HU207988B - Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU207988B
HU207988B HU885405A HU540588A HU207988B HU 207988 B HU207988 B HU 207988B HU 885405 A HU885405 A HU 885405A HU 540588 A HU540588 A HU 540588A HU 207988 B HU207988 B HU 207988B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydroxy
acid
propyl
phenyl
Prior art date
Application number
HU885405A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54110A (en
Inventor
Nagy Peter Literati
Bela Balazs
Maria Boross
Gizella Zsila
Lajos Abraham
Gyoergy Blasko
Bela Gachalyi
Attila Almasy
Gabor Nemeth
Jenoe Szilbereky
Original Assignee
Biorex Kutato Fejlesztoe Kft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biorex Kutato Fejlesztoe Kft filed Critical Biorex Kutato Fejlesztoe Kft
Priority to HU885405A priority Critical patent/HU207988B/hu
Priority to IL9200089A priority patent/IL92000A/en
Priority to CA002000830A priority patent/CA2000830C/en
Priority to DE68913737T priority patent/DE68913737T2/de
Priority to UA4830570A priority patent/UA34412C2/uk
Priority to US07/499,318 priority patent/US5147879A/en
Priority to PCT/HU1989/000048 priority patent/WO1990004584A1/en
Priority to KR1019900701346A priority patent/KR0154117B1/ko
Priority to EP89911590A priority patent/EP0417210B1/en
Priority to PT92041A priority patent/PT92041B/pt
Priority to SU894830570A priority patent/RU2093508C1/ru
Priority to PL89281898A priority patent/PL164547B1/pl
Priority to GR890100669A priority patent/GR1002253B/el
Priority to JP1510821A priority patent/JPH0819078B2/ja
Priority to AU44186/89A priority patent/AU620460B2/en
Priority to IE336489A priority patent/IE65113B1/en
Priority to AT89911590T priority patent/ATE102603T1/de
Priority to ES8903542A priority patent/ES2020030A6/es
Priority to NO902703A priority patent/NO178148C/no
Priority to FI903075A priority patent/FI93214C/fi
Priority to DK199001497A priority patent/DK175584B1/da
Publication of HUT54110A publication Critical patent/HUT54110A/hu
Priority to US07/906,402 priority patent/US5296606A/en
Priority to US08/072,765 priority patent/US5328906A/en
Publication of HU207988B publication Critical patent/HU207988B/hu
Priority to HU95P/P00117P priority patent/HU210821A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány eljárás új O-(3-amino-2-hidroxi-propil)hidroximsav halogenidek előállítására.
Az anyagcsere megbetegedések körében igen gyakori a diabetes mellhús előfordulása, melynek fő tünete a szervezet szénhidrát anyagcsere egyensúlyának megbomlása. A diabetes mellhúst gyakran kísérik kóros érrendszeri elváltozások, például végtagi érszűkületek, a szemfenék ereinek kóros elváltozásai stb. Míg a magas vércukorszint csökkentésére az inzulin mellett ma már számos hatásos gyógyszert ismerünk, addig az alapbetegséghez kapcsolódó diabeteszes angiopátia kezelése terén a jelenleg forgalomban lévő készítményekkel csak igen szerény eredmények érhetők el. Ennek oka, hogy a diabetes mellhús fellépésével az erek adrenerg receptorai megváltoznak, emiatt gyógyszeres kezelés hatására a nem diabeteszes egyénben lévő erekhez viszonyítva eltérő adrenerg reakciók lépnek fel [Natúré New Biology, 243, No. 130, 176. (1973); Szemészet, lll, 23, (1974); Endocrinology, 93, 752. (1973)]. A diabeteszes egyénnél az erek adrenerg alfa receptorai az anyagcsere kvantitatív növelésére béta receptorokká alakulnak át.
Az anyagcsere kvalitatív megváltozása eseten kísérletes és emberi diabetesben az a helyzet áll elő, hogy az alfa-agonisták (például a noradrenalin) továbbra is hatásosak maradnak, de ez a hatás speciális, csak diabetesben ható béta-blokkolókkal kivédhető. Ez a legelső funkcionális elváltozás, amely diabetesben kimutatható. Alloxán (hexahidropirimidin-tetraon) hozzáadása után 24 órával már kimutatható. A diabetesben egy tökéletlen alfa,béta receptor-átalakulás - melynek oka esetleg egy eredetitől eltérő, „Falsch” modulátor anyag képződése - szerepel az elváltozások kiindulópontjaként.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek, ahol X jelentése halogénatom,
R1 é.s R2 jelentése egymástól, függetlenül hidrogénatom, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
R1 és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt 5-7 tagú, telített, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzáltgyűrűt, mely adott esetben 17 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltak, vagy N-(l-4 szénatomos)-alkil-piperazinil- vagy morfolinocsoportot alkot,
R3 jelentése fenil-, naftil-, piridilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R4 jelentése fenilcsoport, m jelentése 0, 1 vagy 2, és n jelentése 0, 1 vagy 2.
hidroximsav-halogenid-származékok, melyek az egészséges erek adrenerg reakcióit nem, vagy csak kismértékben befolyásolják, ugyanakkor a diabetes mellhús hatására elváltozott adrenerg receptorokra erős hatást fejtenek ki. E hatás elsősorban szelektív β-blokkoló hatás fellépésében nyilvánul meg, ezért a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek alkalmasak a diabéteszes angiopátia gyógyszeres befolyásolására.
A normál-P-blokkolók (Inderal, Visken) a diabetikus angiopathia terápiájában kontraindikáltak.
Diabetes szelektív adrenerg receptor blokkolókat csak a 177578 számú, „Eljárás új 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-amidoxim-származékok előállítására” című magyar szabadalmi leírás ismertet.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű hidroximsav-halogenid származékok és sóik előállítására oly módon, hogy
a) valamely (III) általános képletű aldoximot- ahol R3 és R4, valamint m és n jelentése a fenti - bázis jelenlétében valamely (IV/A), illetve (IV/B) általános képletű aminnal - ahol R1 és R2 jelentése a fenti és X halogénatomot jelent - reagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű aldoxim-származékot- ahol
R3, R4, m és n jelentése a fenti izolálás után vagy anélkül halogénező szerekkel, előnyösen szervetlen savkloridokkal reagáltatjuk, és az így kapott (VIII) általános képletű hidroximsav-halogenidet - ahol
R3, R4, X, m és n a fenti közvetlenül vagy észter-vegyületeken keresztül vizeslúgos közegben hidrolízisnek vetjük alá, vagy
b) a (VII) általános képletű aldoxim-származékot ahol
R3, R4, m és n jelentése a fenti izolálás után vagy anélkül halogénező szerekkel, előnyösen szervetlen savkloridokkal reagáltatjuk, és a kapott (VIII) általános képletű hidroximsav-halogenidet közvetlenül vagy észtervegyűleteken keresztül vizeslúgos közegben hidrolízisnek vetjük alá, vagy
c) egy (VIII) általános képletű hidroximsav-halogenidet- ahol
R3, R4, X, m és n a fenti közvetlenül vagy észter-vegyületeken keresztül vizeslúgos közegben hidrolízisnek vetjük alá, vagy
d) a (II) általános képletű amidoxim-származékokat
- ahol
R3, R4, m és n a fenti nátrium-nitrit és HX általános képletű sav jelenlétében
- ahol
X halogénatomot jelentdiazotáljuk és a kapott diazóniumsót a HX általános képletű savval 0-15 °C hőmérsékleten kezeljük, majd a kívánt esetben a kapott szabad bázisokat szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatva savaddíciós sókká alakítjuk.
Az a) eljárás végrehajtásánál előnyösen úgy járunk el, hogy a reakciót vizes közegben, víztartalmú szerves oldószerben (például vizes alkoholban) vagy szerves oldószerekben, előnyösen 0-140 °C-on végezzük.
Eljárhatunk az a) eljárás szerint úgy is, hogy vízmentes alkoholos közegben alkálialkoholátokkal a (III) általános képletű aldoximok sóit képezzük, majd a sókhoz a (IV/A), illetve (IV/B) általános képletű aminok alkoholos oldatát csepegtetjük. A reakciót előnyösen 0-100 C-on, keverés közben hajtjuk végre.
Ezen eljárásunk más változata szerint vízzel nem elegyedő szerves oldószerben (például benzol, toluol,
HU 207988 Β xilol), alkálihidroxidokkal, előnyösen nátrium vagy káliumhidroxiddal képezzük a (III) általános képletű aldox írnok sóit. A sóképzést az oldószer forrpontján hajtjuk végre és a felszabaduló vizet a rendszerből azeotróposan távolítjuk el, ezt követően az oldószer forrpontján adjuk hozzá a (IV/A), illetve (IV/B) általános képletű aminok oldatát.
A találmány szerinti vegyületek propanol láncának 2. szénatomja királis, így az anyagok racém és optikailag aktív (+ vagy - forgatású) formában létezhetnek. Míg akirális körülmények között szintetizálva racém vegyületeket kapunk, királis kiindulási anyagokat használva, vagy a racém vegyületeket megfelelő - kémiai vagy fizikai - módszerekkel reszolválva a megfelelő optikailag aktív származékok is előállíthatok. Ilyen királis kiindulási anyagok lehetnek pl. a kereskedelemben hozzáférhető királis epiklórhidrin és származékai [pl. (S)-(+)-epichlorohidrine (Aldrich, 36,158-5), (2R)- vagy (2S)-glycidyl tosylate (Aldrich, 30,051-9 és 30,052-7) stb.], amelyeket az alapbejelentés II, IV/A, IV/B vagy VI kiindulási anyagai bármelyikének előállításában alkalmazva kialakíthatjuk a propil láncban a kívánt konfigurációjú kiralitási centrumot. Ezek a lehetőségek a racém vegyületekkel teljesen azonos kémiai eljárásokkal valósíthatók meg. A racém vegyületek reszolválása már további eljárások kifejlesztését igényli: ezeknek egy megvalósítási módját mutatják be a 19. és 20. példák.
Eljárásunk a) változatának további megoldása szerint a reakciót vizes közegben hajtjuk végre oly módon, hogy a (IVA), illetve (IVB) általános képletű vegyületekhez keverés közben aldoximok vizes-lúgos oldatát vagy szuszpenzióját adjuk. A reakciót előnyösen 060 °C-on végezzük, és a reakcióelegyhez az aldoximot 5-20 °C-os, vizes alkáli-hidroxid-oldatban oldott vagy szuszpendált formában adjuk. E reakciót szerves oldószer-víz elegyben is végezhetjük, például oly módon, hogy a (IVA), illetve (IVB) általános képletű vegyület alkoholos vagy dioxános oldatához az aldoxim vizeslúgos oldatát vagy szuszpenzióját csepegtetjük. A reakció fordított adagolási sorrendben is végrehajtható, ilyenkor az aldoxim vizes-lúgos oldatához vagy szuszpenziójához adagoljuk a másik vegyületet.
A kapott (VII) általános képletű vegyületeket a szokásos módon izoláljuk, általában vizes közeg alkalmazása esetén extrakció útján, majd az oldószer szárítása és lepárlása után a (VII) általános képletnek megfelelő aldoxim származékot szervetlen sav halogenidekkel, mint például PC1S, SOC12, POCl3-mal, 1-5 órán keresztül forraljuk oldószer, célszerűen halogénezett oldószerek (például CHC13) jelenlétében, vagy anélkül. A (VIII) általános képletű vegyületet az elegy vizes lúggal történő lúgosítása után extrakcióval különítjük el.
A (VIII) általános képletű vegyület jellegét tekintve a láncban halogénezett hidroximsav-halogenid származék. A (VIII) általános képletű vegyületből nukleofil szubsztitúcióval a korábban ismertetett egy- vagy kétlépéses reakció úton jutunk (I)-hez, ugyanis a hidroximsav-halogenid halogénje nukleofil reakcióra nem érzékeny, s így a hidrolízis a másik halogénre nézve rendkívül szelektív.
A d) eljárásnál (II) általános képletű amidoximokat - melyeket a 177578 sz. magyar szabadalmi leírás szerint állítunk elő - diazotálásos reakcióba visszük NaNO2 és HX jelenlétében vizes közegben. A reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a hőmérséklet (-5)-(+10) °C között legyen és így az „elfőzéses” reakció is végbemenjen.
A reakciótermékeket a reakcióelegyből a szokásos módon izoláljuk, vizes közeg alkalmazása esetén kristályosítás vagy extrakció útján. Szerves oldószerek alkalmazásánál kristályosítást vagy az oldószer lepárlását követő vizes mosást és extrakciót alkalmazunk. A termékeket sóik formájában is elkülöníthetjük, vagy az elkülönített bázisokból egyenérték ásványi vagy szerves savval, előnyösen a gyógyászatban szokásos, nem toxikus savak felhasználásával sókat képezünk, illetve kívánt esetben sóikból a bázisokat felszabadítjuk.
Az (I) általános képletű új vegyületek általános βblokkoló hatásait (dózisok: 1,5,10,20 mg/kg iv.) altatott macska kísérletekben vizsgáltuk. A kísérletekben mértük a vérnyomást, a pulzusfrekvenciát, valamint az anyagok bal kamrai kontraktilitásra való hatását. Referencia anyagként Inderalt (l-izopropil-amino-3-(l-naftiloxi)propán-2-ol)-t alkalmaztunk (dózisok: 0,05, 0,1, 0,2, 1,0 mg/kg iv.).
Az (I) általános képletű új vegyületek diabetes-szelektív, kórosan modulált β-blokkoló hatásának vizsgálatát patkány aorta-spirál preparátum [J. Pharmacol. Exp. Therap., 158, 531. (1967)] végeztük, A kísérletes diabéteszt 70 mg/kg iv., 1 ml/kg Streptozotocinnal [2(3-nitrozo-3-metil-ureido)-2-dezoxi-D-glükóz] idéztük elő. Pozitív reakciónak azt vettük, ha a noradrenalin kumulatív dózisainak (a izgató) hatását a vizsgált anyag a kontroll (Streptozotocinnal nem kezelt) preparátumon nem befolyásolta, míg a diabeteszes aortán gátolta. Á találmány szerint előállított vegyületeknél 106 - 10-5 mól/1 dózisnál általában szelektív hatás jelentkezett, ami diabeteszes teszteken erős, normál teszteken nem, vagy csak gyengén jelentkező noradrenalint gátló hatás fellépésében nyilvánul meg.
Kísérleteket végeztünk annak megállapítására, hogy a Streptozotocinnal kezelt diabéteszes állatok aorta spirál preparátumain az Inderal kivédi-e a noradrenalin okozta összehúzódásokat. Kontrollként olyan állatokat alkalmaztunk, melyeket Streptozotocinnal nem kezeltünk. Kísérleteink során lényegében az irodalomban (Endocrimology, Vol 93, No. 3 1973) leírtakkal azonos eredményekre jutottunk, miszerint az a izgató noradrenalin hatását az Inderal diabétesz teszteken kivédte, míg a normál teszteken nem.
Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek (dózishatárokat lásd fent) az altatott macskán gyenge általános β-receptor blokkolónak bizonyultak. A referens β-blokkoló Inderalhoz képest a vizsgált vegyületek általában mintegy két-három nagyságrenddel gyengébb hatást mutattak a β-izgató izoprenalin [D,L-l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-izopropilamino-etanol] hatásainak gátlásában.
Inderal macskán 0,2 mg-1 mg tartományban erősen gátolja a 0,5 gg/kg izoprenalin hatásait. Hasonló
HU 207 988 Β gátlást az (I) általános képletű vegyületeknél 20 mg/kg-os dózisnál tapasztaltunk.
Mind az (1) általános képletű vegyületek, mint az Inderal 10~6 mól/1 tartományban jobbra tolja a noradrenalin kumulatív dózishatás görbét, ami ilyen kísérleti körülmények esetén gátlást jelent. Anyagcsere egészséges állatokon az (I) általános képletű vegyületek gyakorlatilag hatástalanok. Az Inderal ugyanilyen állatokon, az előző dózisban hatástalan, vagy kissé fokozza a noradrenalin hatását. Ez a normális anyagcseréje állatok épp β-receptorainak gátlása miatt van. A β-receptor izgalom ugyanis a normál éren a meglévő tónus ernyedését, α-izgalomnál pedig a tónus fokozását okozza.
Az (I) általános képletű O-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav halogenidek előnyösen alkalmazhatók a diabeteses mikro- és makro angiopátia összes válfajában, ezen belül különösen a diabeteses retinopátia és a diabeteses nefropátia kezelésére, A fenti vegyületek e betegségeknél gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. E gyógyszerkészítmények diabetes közvetlen veszélye esetén preventív jelleggel, és a betegség kialakulásának stádiumában, továbbá akut esetekben is egyaránt felhasználhatók.
Az (I) általános képletű hidroximsav-halogenidek kizárólag diabetes kialakulásának stádiumában levőknél, illetve diabeteses betegeknél hatnak, nem diabeteses egyéneknél hatástalanok.
Az (I) általános képletű vegyületek diabeteses egyének perifériás érrendszerére is különösen kedvező hatásúak.
A találmány további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozása nélkül.
1. példa
2,3 g nátriumot 200 ml abszolút alkoholban feloldunk, majd 12,1 g benzaldoximot adunk hozzá. A forrási hőmérsékleten becsepegtetjük a 9,3 g epiklórhidrinből és 8,5 g piperidinből ismert úton készített 3-piperidino-2-hidroxi-l-klór-propán 50 ml abszolút alkoholos oldatát. A reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a kiváló sót szobahőmérsékleten szűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk. A lepárlási maradékhoz 100 ml 5%-os nátriumhidroxid oldatot adunk, az olajos terméket benzollal extraháljuk. A benzolos extraktum szárítását és bepárlását követően 8,2 g O-(3-piperidino-2-hidroxi-lpropil)-benzaldoximot kapunk. A termék hidrokloridját izopropanolos oldatból sósavgáz bevezetésével vagy sósavas alkohol hozzáadásával választjuk le. Op.: 137 °C (izopropanolból).
Analízis: C15H23C1N2O2 Móltömeg: 298,81 számított: talált:
C = 60,29 60,35
H = 7,76 8,00
N = 9,37 9,25
Cl = 11,86 11,90
2,98 g O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-benzaldoximot 20 ml tionilkloridban 3 órán keresztül forraljuk, majd bepároljuk. A kapott O-(3-piperidino-2klór-l-propíl)-benzhidroxírnsavkloridot' kb. 100 ml
20%-os vizes lúggal történő lúgosítás után (pH =11) kloroformos extrakcióval nyerjük ki. A kloroformos extraktumot Na2SO4-os szárítás után bepároljuk, majd a maradék olaj-szerit terméket több módon alakíthatjuk át (I) általános képletnek megfelelő vegyületté:
a) 3,4 g olajos terméket 20 ml 20%-os NaOH-val 55-60 °C-on 2 órán keresztül, kevertetés közben hidrolizáljuk, benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot szilárd szárítószerrel szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékra 50 ml sósavas etil-acetátot öntünk. Kevertetés közben az O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-benzbidroxim-savklorid hidrokloridja válik ki.
Tömeg: 2,1 g [a bázis NMR adatai, CDC13: 7,48,0 m (5H); 3,9-4,4 m (3H); 2,2-2,8 m (6H); 1,31,8 m (6H); 3,5 s (OH)].
Op.: 140-142 ’C (izopropanolból).
Analízis: Ci5H22Cl2N2O2 Móltömeg: 333,25 Számított: Talált:
C = 54,22 53,12
H = 6,37 6,26
N = 8,43 8,19
Cl = 21,14 20,84
b) 0,81 g (4,74 mmól) AgNO3-t 4 ml vízben oldunk, majd keverés közben 0,19 g NaOH (4,74 mmól) 3 ml vízben készült oldatát csepegtetjük hozzá. A kivált AgOH csapadék vizes szuszpenzióját 1,5 g (4,74 mmól) O-(3-piperidino-2-klór-l -propil)benzhidroximsavkloriddal 3 órán keresztül 50 °C-on kevertetjük. A szuszpenziót ezután benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumot Na2SO4-gyel szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, majd a sóképzést az a) pontban ismertetett módon végezzük. Kitermelés: 95%. A termék fizikai adatai az a) pontban leírtakkal megegyezik.
c) 3,0 g (9,49 mmól) 0-(3-piperidino-2-klór-l-propil)-benzhidroximsavkloridot 10 ml etanolban oldunk, majd keverés közben 0,86 g (1,05 x 10~2 mól) nátriumacetát 15 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá és az elegyet 50 ’C-on 3 órán keresztül kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük és a bepárlási maradékot benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumot Na2SO4-gyel szárítjuk és bepároljuk. 2,12 g olajos O-(3-piperidino-2-acetoxi-l-propil)-benzhidroximsavkloridot kapunk. A kapott észtert 20 ml etanolban oldjuk, majd 20 ml vizet adunk hozzá. Az elegyhez 0,25 g NaOH 20 ml vízzel készült oldatát hozzáöntjük. 40 ’Con 1 óráig kevertetjük, majd a reakcióelegyet benzollal extraháljuk, a benzolos fázist Na2SO4-gyel szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékból az a) pontban ismertetett módon sót képzünk. Kitermelés: 90%. Az a) pontban ismertetett minőségű terméket kapunk.
2. példa
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 3-piridil-aldoxim és 3-piperidino-2-hidroxi-l-klór-propán reakciójával az 0-(3-piperidino-2-hidroxi-1 -propil)-3-piridilaldoximot állítunk elő, majd ugyancsak az 1. példában leírtak alapján az O-(3-piperidino-2-hidroxi-1 -propil)3-piridil-aldoximot tionilkloriddal reagáltatjuk. A tionilklorid bepárlással történő eltávolítása után a bepárlási maradékhoz izopropanolt adva kristályosítjuk
HU 207 988 Β az O-(3-piperidino-2-klór-l-propil)-3-piridil-hidroximsavkloridot, dihidro-klorid só formájában. Op.: 142 °C (izopropanolból). Kitermelés: 85%.
Analízis: C14H2iCl4N3O Móltömeg: 389,15 Számított: Talált:
C - 43,21 42,97
H - 5,44 5,62
N = 10,79 10,59
Cl - 36,44 36,80
Eljárhatunk úgy is, hogy a fenti módon előállított O-(3-piperidino-2-klór-l-propil)-3-piridil-hidroximsavklorid-dihidrokloridot nem izoláljuk, hanem a bepárlási maradékhoz pH = 11-ig az 1. példában leírtak szerint, 10%-os nátrium-hidroxidot adunk, majd a kapott elegyet CHCl3-al extraháljuk. A kloroformos fázist szárítjuk, bepároljuk, majd az 1. példában leírt módok valamelyikét alkalmazva [1. a), b), c)] hidrolizáljuk, ezt követően benzollal extraháljuk, NaSO4-el szárítjuk a benzolos oldatot és bepároljuk. A bepárlási maradékot acetonban oldjuk és maleinsav hozzáadásával a keletkező O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-3-piridil-hidroximsavklorid maleátot szűréssel izoláljuk. [A bázis NMR adatai, CDC13: 9,03; 8,59; 8,00; 7,1-7,4; 3,84 s (3H); 2,1-2,7 (6H); 1,1-1,8 (6H); 5,28 s (OH).]
Op.: 125 °C (acetonból). Kitermelés: 65%:
Analízis: ClgH24ClN3O6 Móltömeg 413,79
Számított: Talált:
C = 52,24 52,26
H = 5,84 5,99
N = 10,15 9,87
Cl = 8,55 8,46
3. példa
3,5 g (10 mmól) O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-benzamidoxim dihidrokloridhoz 5 °C-on 40 mmól hidrogénkloridot (37%-os sósav) adagolunk intenzív kevertetés közben. 5 ml dioxán hozzáadása után sósjeges hűtést alkalmazva, az elegyet 0 °C-ra hűtjük. Hőfoktartás mellett 1,5 óra alatt hozzácsepegtetünk 1,38 g (20 mmól) NaNO2 6 ml vizes oldatát, majd még 4 órán keresztül szobahőmérsékleten intenzíven kevertetjük. A savas reakcióelegyet 10%-os nátriumhidroxiddal pH = 11-ig lúgosítjuk, majd 80-100 ml benzollal extraháljuk. A benzolos fázist Na2SO4-en szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékból sósavval telített etil-acetáttal képezzük az O-(3-piperidino-2hidroxi-l-propil)-benzhidroximsav-klorid hidroklorid sóját, melyet szűréssel izolálunk. Op.: 139-141 °C (izopropanolból).
Analízis: C15H22C12N2O2 Móltömeg: 333,25 Számított: Talált:
C = 54,22 54,62
H = 6,37 6,16
N = 8,43 8,09
Cl =21,14 20,71
4. példa
Mindenben a 3. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy hidrogén halogenidként HCI helyett hidrogénbromidot alkalmazunk. A keletkező O(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-benzhidroximsav-bromid-hidroklorid só kitermelése: 27%. Op.: 138 °C (izopropanolból).
Analízis:
Ci5H22BrClN2O2 Móltömeg: 377,71
Számított: Talált:
C = 47,63 47,30
H = 5,87 6,19
N = 7,41 7,50
5. példa
A 3. példában leírtak szerint dolgozva O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-nikotinsav-amidoxim-dihidrokloridot diazotálunk. Hidrogénhalogenidként sósavat használunk. A diazotálást és elfőzést követően a kapott O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-3-piridil-hidroximsavkloridból vízmentes szerves oldószerben ekvivalens mennyiségű maleinsav hozzáadásával maleát sót választunk le. Op.: 125 °C (aceton). Kitermelés: 58%.
Analízis: ClgH24ClN3O6 Móltömeg: 413,79 Számított: Talált:
C = 52,24 52,26
H = 5,84 5,99
N = 10,15 9,87
Cl = 8,55 8,46
Az LD50 érték: 110 mg/kg iv. Wistar patkányon.
6. példa
Mindenben az 5. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy hidrogénhalogenidként HCI helyett hidrogénbromidot használunk. A kapott O-(3-piperidino-2-klór-l-propil)-3-piridil-hidroximsavbromid maleát kitermelése: 58%. Op.: 117 °C (aceton).
Analízis: ClgH24BrN3O6 Móltömeg: 457,25
Számított: Talált:
C = 47,36 47,67
H = 5,21 5,31
N = 9,16 8,80
Br = 17,13 16,78
7. példa
Mindenben a 3. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy amidoxim komponensként a diazotálásos reakcióba O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-3,3-difenilpropionsav-amidoxim-dihidrokloridját visszük. A keletkezett O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-3,3-difenilpropionsav hidroximsav klorid hidroklorid kitermelése: 30%. Op.: 149-152 °C (izopropanolból).
[A bázis NMR adatai, DMSO-d6: 7,1-7,6 m (10H);
4,5 tr (14); 3,34 d (2H); J = 7,5 Hz; 3,9 br S (3H); 2,3-3,0 m (6H); 1,3-1,9 m (6H); OH fedve.]
Analízis: C23H3gCl2N2O2 Mólsúly: 437,40
Számított: Talált:
C = 63,15 63,50
H = 6,51 6,79
N = 6,40 6,31
Cl =16,21 16,47
8. példa
Mindenben a 3. példa szerint járunk el, azzal a
HU 207 988 Β különbséggel, hogy kiindulási amidoxim komponensként 0-(3-dietilamino-2-hidroxi-l-propil)-3,3-difenilpropionsav-amidoxim-dibidrokloridot használunk. A kapott 0-(3-dietil-amino-2-hidroxi-l-propiI)-3,3-difenil-propionsav hidroximsav klorid hidrokloríd kitermelése: 32%.
Op.: 155 ’C (izopropanolból).
Analízis: C22H30Cl2N2O2 Móltömeg: 425,40
Számított: Talált:
C = 62,11 62,10
H = 7,10 6,98
N = 7,52 7,45
Cl =16,66 17,00
9. példa
Mindenben a 3. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási amidoxim komponensként O-(3-ízopropilamino-2-hidroxi-l-propil) benzamidoxim-dihidrokloridot használunk. A kapott O-(3izopropilamino-2-hidroxi-l-propil)-benzbidroximsav hidrokloríd kitermelése: 12%. Op.: 122 ’C (izopropanolból).
Analízis: C13H20Cl2N2O2 Móltömeg: 307,22
Számított: Talált;
C = 50,82 51,12
H = 6,56 6,58
N= 9,11 9,05
Cl =23,08 22,89
10. példa
2,3 g nátriumból és 200 ml abszolút alkoholból készített nátrium-etilát oldathoz 24,0 g 3,3-difenil-propionsav-amidoximot adunk és 0-(+10) °C-on 9,3 g epiklórhidrint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 0(+10) ’C-on 8 órán át keverjük, és ezen a hőfokon egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált nátrium-kloridot szűrjük, majd a szűrlethez keverés közben 7,35 g dietil-amint csepegtetünk és 8 órán át szobahőfokon tovább keverjük. A reakcióelegyet ezután felfomaljuk és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 56 ml 5%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk, az olajos anyagot benzollal extrabáljuk. A benzolos oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, a maradékot abszolút alkoholban oldjuk. Sósav-gáz bevezetésére, vagy sósavas alkohol hozzáadására 12,0 g O-(3-dietílamino-2-bidroxi-l-propil)-3,3-difeniI-propionsavamidoxim dihidrokloridot kapunk. Op.: 225 °C (izopropanolból).
Analízis: C22H33N3O2C12 Móltömeg: 442,42 Számított: Talált:
C = 59,72% 59,68%
H = 7,52% 7,55%
Cl = 16,03% 16,07%.
11. példa
3,3-difenilpropionsav amidoximból kiindulva amin komponensként morfolin felhasználásával a 10. példában leírt módon állítjuk elő az O-(3-morfolino-2-hidroxi-l-propil)-3,3-difenil-propionsav-amidoxim-dihidrokloridot.
Op.: 224 °C (izopropanolból).
Analízis: C22H34N3O3C12 Móltömeg: 456,40 Számított: Talált:
C = 57,89% 57,66%
H = 6,85% 7,13%
N = 9,20% 8,95%
Cl = 15,53% 15,15%.
12. példa
Mindenben a 3. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy amidoxim komponensként a diazotálásos reakcióba az 0-(3-morfolino-2-hidroxi-lpropil)-3,3-difenil-propionsav-amidoxim-dihidrokloridját visszük (előállítása a 11. példában). A keletkezett 0-(3-morfolino-2-hidroxi-l-propil)-3,3-difeniI-propionhidroximsav-klorid-hidroklorid kitermelése: 29%.
Op.: 145-147 ’C (izopropanolból).
Analízis: C22H33N2O3C12 Móltömeg; 441,40
Számított: Talált:
C = 59,81% 59,90%
H = 7,48% 7,41%,
N = 6,34% 6,41%,
Cl = 16,08% 15,96%.
13. példa
A 3. példa szerint dolgozva O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetamidoxim-dihidrokloridot diazotálunk. Hidrogén-halogenidként sósavat használunk. A 0-(+15) ’C-on végzett diazotálást követően a diazóniumsó elbomlik („elfőzés”) és közvetlenül az O-(3-piperidino-2-hidroxi-l-propil)-3,4dimetoxi-fenil-acethidroximsav-klorid-hidroklorid sóját kapjuk (olajos végtermék).
A bázis NMR adatai CDCl3-ban felvéve: 6,756,86 m (3H), 4,2-4,25 m (2H), 3^86 s (6H), 3,7-3,9 m (3H), 3,25-3,4 s (1H), 2,3-2,6 m (6H), 1,5-1,75 m (6H).
Analízis: C,8H28O4N2C12 Móltömeg: 407,12
Számított: Talált:
C = 53,08% 53,17%
H = 6,93% 6,88%,
N = 6,88% 6,80%,
Cl =17,41% 17,46%.
14. példa
N-[2-hidrox i-3-(piperidin-1 -il)-propoxi]-2-piridinkarboximidoil-klorid (Z)-2-buténdioát (1:1) Mindenben a 3. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási amidoxim komponensként O-[2-hidroxi-3-(piperidin- l-il)-propil]-2-piridinkarboxamid-oxim dihidroklorídot használunk, és a terméket - hidrokloríd helyett - maleát só formában izoláljuk, acetonos közegben.
Termelés: 1,3 g (31%)
Op.: 61-64 ’C (etil-acetát)
VRK: Rf = 0,67 (réteg: Kieselgel 60: eluens: PhMe
-MeOH-EtOAc-cc. NI14OH 7:6:6:1)
HU 207 988 Β
Analízis: (CigH^N^gCl, számomért (%)];
C = 52,2 51,9
H = 5,8 6,1
N = 10,1 10,2
Spektroszkópiai adatok:
IR [jellemző sávok (cm1) KBr]: 3416, 1670, 1574, 1506,1367,1055,997,991, 864,791,717 'H-NMR [250 MHz, oldószer: DMSO; referens: DMSO = 2,50 (ppm)]: 8,70 d, IH; 7,90 b, 2H; 7,53 m, IH (piridin 6-3/4,5); 6,03 s, 2H (CH = CH); 4,32 bs, 3H (NOCH2 + CHOH); 3,3-3,0 b, 6H (3 X NCH2), 1,75 b, 4H (2 X CH2(3)]; 1,53 b, 2H [CH2(4)j.
I3C-NMR: [63 MHz, oldószer: DMSO; referens: DMSO = 39,3 (ppm)]: 166,8 (COOH); 148,5,125,1,136,8,121,7,149,1 (piridin 2-3-4-56); 135,3 (CH=CH); 137,8 [C(C1) = N]; 76,9 (NOCH2); 63,0 (CHOH); 57,9 (CH-CH2-N); 52,6 [CH2(2)], 21,9 [CH2(3)]; 20,8 [CH2(4)].
15. példa
N-[2-hidroxi-3-(dietil-amino)-propoxi]-3-piridinkarboximidoil-klorid hidroklorid (1:1)
A 3. példával analóg módon járunk el, részletesen az alábbiak szerint:
1,0 g (3,7 mmól) N-[2-hidroxi-3-dietilamino-propoxi]-3-piridin-karboximidamid [CAS (131782—74—6), CA 90 435907] 5 ml víz és 1,8 ml cc. HCl elegyével készült oldatához -5-0 ’C-on hozzácsepegtetjük 0,81 g NaNO2 (11,7 mmól) 3 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet ezen a hőfokon 1 óráig kevertetjük. Hozzáadjuk 0,78 g NaOH 4 ml vízzel készült oldatát, majd a terméket 2 x 10 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 3 x 10 ml vízzel mossuk. Na2SO4-on szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék olajat (0,53 g) 5 ml izopropanolban oldjuk és 0,5 ml = 4 mólos HCl/iPrOH hozzáadásával leválasztjuk a terméket.
Termelés: 0,35 g (29%)
Op.: 117-118’C.
VRK: Rf = 0,66 (réteg:Kieselgel 60 eluens: PhMe-MeOH-EtOAc-cc. NH4OH 7:6:6:1)
Analízis: (C13H21N3O2Cl2szám./mért. (%)]:
C = 48,4 ' 46,4
H = 6,6 6,5
N = 13,0 13,0
Spektroszkópiai adatok:
IR: [jellemző sávok (cm’1) KBr]: 3292, 2959, 2854,
1578, 1475, 1484, 1409, 1273, 1099, 1049, 976,
901,833,704 ’H-NMR: [250 MHz, oldószer: DMSO; referens: DMSO = 2,50 (ppm)]: 10,35 b, IH (NH+); 8,97 d, 8,70 dd, &,Y1 m, 7,55 m, 7,55 m (piridin 2-Ó-4-5-); 6,02 d, IH (OH); 4,45-4,25 m, 3H (NOCH2 + CHOH); 3,4-3,0 m, 6H (3 x NCH2), 2,25 t, 6H (2 x CH3).
’3C-NMR [63 MHz, oldószer: CDC13;referens:CDC13 = 77,0 (ppm)]: 151,0, 128,6, 134,3, 123,1, 148,0 (piridin 2-3-4-5-6); 135,2 [C(C1)=N), 78,2 (NOCH2); 65,5 (CHOH); 55,5 (CH-CH2-N); 47,1 (CH2-CH3); 11,8 (CH3).
16. példa
N-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)-propoxi]-3-piridinkarboximidoil-klorid (Z)-2-buténdioát (1:1) N-[2-hidroxi-3-(pirrolidin-l-il)-propoxi]-3-piridinkarboximidamid dihidrokloridot [CAS (131782—78— 0), CA 90A 435 907] a 15. példa szerint diazotálunk. A terméket etil-acetátos közegben maleát só formában izoláljuk.
Termelés: 0,3 g (25%)
Op.: 89-92 ’C.
VRK: Rf = 0,58 (réteg: Kieselgel 60 eluens: PhMe-MeOH-EtOAc-cc. NH4OH 7:6:6:1)
Analízis: (szám./mért. (%), limit: ± 0,4%):
C = 51,1 50,6
H = 5,5 5,7
N : 10,5 10,1
Spektroszkópiai adatok:
IR: [jellemző sávok (cm-1) KBr]: 3323, 2953, 1585,
1497,1385, 1366,1194, 1070, 1022, 876, 864, 704 ‘H-NMR: [250 MHz, oldószer: DMSO; referens: DMSO = 2,50 (ppm): T = 333 K]: 8,97 d,
8,69 dd, 8,15 m, 7,53 m (piridin 2—6—4—5); 6,03 s,
2H (CH = CH), 4,4-4,2 m, 3H (NOCH2 + CHOH);
3,4 - 3,1 m, 6H (3 x NCH2), 1,9 bs, 4H (2 x CH2 ’3C-NMR: [63 MHz, oldószer: DMSO; referens: DMSO = 39,3 (ppm)]: 166,8 (COOH);
151,3,127,5,134,2,123,5,147,0 (piridin 2-3-4-56); 135,6 (CH = CH), 134,6 [C(C1) = N), 76,7 (NOCH2); 64,2 (CHOH), 55,9 (CH-CH2-N), 53,6 (NCH2), 22,1 (CH2).
17. példa
Az előző példákban leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
N-[2-hidroxi-3-(2,6-dimetil-piperidin-l-il)-propoxi]3-piridin-karboximidoil-kIorid
Op.: 78,5-79 ’C (iPr2O)
VRK: Rf = 0,66 (réteg: Kieselgel 60:eluens: PhMe -MeOH-EtOAc-cc. NH4OH 7:6:6:1)
Analízis: (C16H24N3O2C1, szám./mért. (%)]:
C = 59,0 58,5
H = 7,4 7,5
N = 12,9 12,7
Spektroszkópiai adatok:
IR [jellemző sávok (cm’) KBr]: 3090, 2930, 1580,
1435, 1379, 1307, 1275, 1204, 1094, 1049, 1020,
980,914,714 ’H-NMR [250 MHz, oldószer: CDC13, referens: TMS = 0,0 (ppm)]: 9,09 d, 8,66 dd, 8,12 m, 7,35 m (piridin 2-Ó-4-5-); 4,33 d, 2H (NOCH2); 4,2 b, IH (OH); 3,93 m, IH (CHOH); 2,7 d, 2H (NCH2), 2,6 m,2H(2xNCH); 1,8-1,2 m, 6H (3 X CH2); 1,12 d, 6H (2 x CH3).
’3C-NMR [63 MHz, oldószer:CDC13, referens:
CDC13 = 77,0 (ppm)]: 151,0, 128,7, 134,3, 123,0,
148,0 (piridin 2-3-4-5-6), 135,1 [C(C1) = N], 78,5 (NOCH2); 66,9 (CHOH); 55,2 (NCH2); 59,3 és
57,7 (2 xCH); 33,2 és 32,9 (2 x CH2(3)]; 24,1 [CH2(4)]; 21,9 és 21,6 (2 x CH3).
HU 207 988 Β
N-[2-hidroxi-3-(rnorfolin-1 -il)-propoxi]-3-piridinkarboximidoil-klorid] (Z)-2-buténdioát (1:1).
Op.: 137-138 °C.
VRK: Rf = 0,45 (réteg: Kieselgel 60, eluens :CHCl3-MeOH 9:1)
Analízis: [C17H22N3O7C1, szám./mért (%)]:
C = 49,1 49,2
H - 5,3 5,2
N = 10,1 9,9
Cl = 8,5 8,6
Spektroszkópiai adatok:
IR [jellemző sávok (cm-') KBr]: 3310, 1580, 1483, 1464, 1443, 1354, 1072, 1024,982,670 'H-NMR [250 MHz, oldószer: DMSO; referens: DMSO = 2,50 (ppm)]: 9,00 d, 8,72 dd, 8,18 dd, 7,57 m (piridin 2-6-4-5-), 6,03 s, 2H (CH = CH), 5,9 b, IH (OH), 4,2-4,3 b, 3H (NOCH2 + CH-OH), 3,80 q, 4H (2 x OCH2), 3,0-3,3 b, 6H (3 x NCH2).
i3C-NMR [63 MHz, oldószer; DMSO; referencia; DMSO = 39,3 (ppm)]: 167,0 (COOH), 151,5, 127,8, 134,4, 123,7, 147,2 (piridin 2-3-^5-6), 135,2 (CH = CH); 134,2 [C(C1)=N]; 77,1 (NOCH2), 63,1 (CHOH); 58,4 (C7/2-N); 63,2, 51,7 (morfolin).
N-[2-hidroxi-3-(4-metil-piperazin-l-il)-propoxi]-3piridin-karboximidoil-klorid (Z)-2-buténdioát (1: 2)
Op.: 174-175 ’C.
VRK: Rf = 0,51 (réteg; Kieselgel 60, eluens:
PhMe-MeOH-EtOAc-cc. NH4 7:6:6: 1)
Analízis [C22H29N4O10Cl, szám./mért (%)]:
C = 48,5 47,8
H = 5,4 5,2
N = 10,3 10,1
Spektroszkópiai adatok:
IR [jellemző sávok (cm-1) KBr]: 3207, 1693, 1578, 1456, 1358, 1304, 1020,974, 864,702 ‘H-NMR [250 MHz, oldószer:DMSO; referens:TMS = 0,0 (ppm)]: 8,97 d, 8,72 dd, 8,17 m, 7,56 m (piridin 2-6-4-5-), 6,15 s, 4H (CH = CH), 4,3 m, 2H (NOCH2); 4,05 in, IH (CHOH); 3,25-2,5 m, 16H (5 x NCH2) NCH3,2 x NH+, OH); 11-14 b (2 x COOH).
13C-NMR [63 MHz, oldószer: DMSO; referens: DMSO = 39,3 (ppm)]: 166,8 (COOH); 151,3, 127,9, 134,3, 123,7, 147,1 (piridin 2-3-4-56); 134,2 [C(CI) = N]; 133,2 (CH-CH), 78,0 (NOCH2), 65,7 (CHOH), 59,1 (CH-CH2-N), 52,2, 50,0 (NCH2), 42,3 (CH3)
N-[2-hidroxi-3-(prop-2-il-amino)-propoxi]-3-piridinkarboximidoil-klorid (Z)-2-buténdioát (1: 1)
Op.: 108-109,5 ’C.
VRK: Rf = 0,55 (réteg = Kieselgel 60, eluens :PhMe
-MeOH-EtOAc-cc. NH4OH 7:6:6:1)
Analízis (C]6H22N3O6C1, számomért (%)]:
C = 49,5 ' 48,6
H = 5,7 5,8
N = 10,8 10,4
Spektroszkópiai adatok:
IR [jellemző sávok (cm-1) KBr]: 3200 (b), 1582, 1479, 1383,1358,1200:1119,1057,986,876,700 ‘H-NMR [250 MHz, oldószer: DMSO; referens: DMSO = 2,50 (ppm)]: 9,08 d, 8,72 dd, 8,17 m, 7,57 m (piridin 2-6-4-5-), 8,40 b, 2H (NH2 +), 6,02 s, 2H (CH = CH), 5,9 b, IH (OH), 4,30 d, 2H (NOCH2), 4,19 b, IH (Ctf-OH), 3,10 m, IH és 2,9 tn, IH (NCH2), 3,35 in, IH és 1,23 d, 6H (izopropil) 13C-NMR [63 MHz, oldószer: DMSO; referens: DMSO = 39,3 (ppm)], 167,1 (COOH), 151,5,
127,7, 134,3, 123,7, 147,1 (piridin 2-3-4-5-6), 135,9 (CH = CH); 134,8 [C(C1) = N]; 76,7 (NOCH2), 64,8 (CHOH), 49,7 (CH2-N), 46,2, 18,6 és 17,9 (izopropil)
N-[2-hidroxi-3-(t-butil-amino)-propoxiJ-3-piridinkarboximidoil-klorid (Z)-2-buténdioát (1:1)
Op.: 148,5-149 °C
VRK: Rf = 0,51 (réteg = Kieselgel 60, eluens: PhMe-MeOH -EtOAc-cc. NH4OH 7:6:6:1)
Analízis [C17H24N3O6C1, szám./mért (%)]:
C =50,8 50,8
H = 6,0 6,1
N = 10,5 9,9
Cl = 8,8 8,4
Spektroszkópiai adatok:
IR [jellemző sávok (cm-1) KBr]: 3500-2700 (b), 2986, 1632, 1582, 1470, 1356, 1204, 1124, 1067, 1034, 997,874, 698 'H-NMR [250 MHz, oldószer: DMSO; referens: DMSO = 2,50 (ppm)]: 12,4 b, IH (COOH), 8,98 d, 8,72 dd, 8,17 m, 7,58 m (piridin 2-6-4-5-), 8,35 b, 2H (NH2 +), 6,03 5, 2H (CH = CH), 5,9 b, IH (OH), 4,33 d, 2H (NOCH2), 4,19 b, IH (CH-OH), 3,10 b, IH és 2,88 m, IH (NCH2), 1,3 g, 9H (3 x CH3).
i3C-NMR [63 MHz, oldószer: DMSO; referens:DMSO = 39,3 (ppm)]: 167,0 (COOH), 151,5,
127,7, 134,3, 123,7, 147,1 (piridin 2-3-4-5-6),
135,8 (CH = CH), 134,8 [C(C1) = N], 76,6 (NOCH2), 65,2 (CHOH), 56,2 (CH2-N), 43,4, 24,8 (butil)
N-[2-hidroxi-3-(ciklohexiI-amino)-propoxi-3-piridinkarboximidoil-klorid (Z)-2-buténdioát (1: 1)
Op.: 135,5-136,5 “C.
VRK.: Rf = 0,64 (réteg: Kieselgel 60, eluens : PhMe-MeOH-EtOAc-cc. NH4OH 7:6:6:1)
Analízis [C19H26N3O6C1, szám./mért (%)]:
C= 53,3 53,8
H = 6,1 6,1
N = 9,8 9,8
Spektroszkópiai adatok:
IR [jellemző sávok (cm-1) KBr]: 3500-2700 (b), 2943, 1590, 1454, 1350, 1200, 1040, 1003, 989, 872, 737, 714 ‘H-NMR [250 MHz, oldószer: DMSO; referens: DMSO = 2,50 (ppm)]: 8,98 d, 8,72 dd, 8,17 m, 7,57 m (piridin 2-6-4-5-), 8,4 b, 2H (NH2 +), 6,03 5, 2H (CH = CH), 5,87 b, IH (OH), 4,32 d, 2H (NOCH2), 4,22 m, IH (CH-OH), 3,22,9 m, 3H (NCH2 + NCH), 2,15 - 1,0 m, 10H (5 X CH2).
HU 207 988 Β 13C-NMR [63 MHz, oldószer: DMSO; referens: DMSO = 39,3 (ppm)]: 167,0 (COOH), 151,5,
127,7, 134,3, 123,7, 147,1 (piridin 2-3-4-5-6),
135,8 (CH-CH), 134,8 [C(C1) = N], 76,7 (NOCH2), 64,7 (CHOH), 56,1 (CHz-tT), 45,9 (NCH), 28,5 és 27,8 [2 x CH2(2)], 24,5 és 23,8 [2 x CH2(3)],23,7[CH2(4)]
N-[2-hidroxi-3-(5,6-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokÍnolin-2-il)-propoxi]-3-piridin-karboximidoÍl-klorÍd
Op.: 111,5-112 ’C
VRK: Rf - 0,50 (réteg: Kieselgel: 60, eluens : CHC13 -MeOH 9:1)
Spektroszkópiai adatok:
IR [jellemző sávok (cm1) KBr]: 3132 (b), 2949,2812, 1580, 1514, 1488, 1384, 1289, 1225, 1128, 1053, 994, 922, 845,810,710,700 ’H-NMR [250 MHz, oldószer :CDC13, referens :TMS - 0,0 (ppm)]: 9,08 d, 8,65 d, 8,12 d, 7,35 m (piridin 2-6-4-5), 6,63 s, 6,53 s (Ph), 4,38 d, 2H (NOCH2), 4,22 m, IH (Ctf-OH), 3,65 ABq, 2H (NCH2), 3,83 2xs, 6H (2 x CH3), 3,0-2,6 m, 6H (3 x CH2).
13C-NMR [63 MHz, oldószer: CDC13, referens: CDC13 = 77,0 (ppm)]: 151,1, 128,6, 134,4, 123,1, 148,0 (piridin 2-3-4-5-6), 147,6, 147,2, 126,0, 125,8, 111,3, 109,3 (Ph), 135,4 [C(C1) = N], 78,1 (NOCH2), 65,7 (CHOH), 60,0 (CH2-N), 55,8 (OCH3), 55,6 (N-CH2-Ph), 51,1 (N-CH2-CH2),
28,5 (CH2-CH2-Ph)
18. példa
N-[2-hidroxi-3-(l-piperidinil)-propoxi]-a-(3,4dimetoxi-fenil)-acetimidoil-klorid
3,87 g (10 mmól) N-[2-hidroxi-3-(l-piperidil)propoxi]-a-(3,4-dÍmetoxÍ-benzil)-acetamidin hidrokloridot [CAS (131782-83-7] 15 ml vízben oldunk. Az oldatot —4/—5 ’C-ra hűtjük, hozzáadunk 3,8 ml cc. HCl-t, majd ezen a hőfokon becsepegtetjük 2,76 g (40 mmól) NaNO2 8 ml vízben készült oldatát. Az elegyet további 2 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd 2 g NaOH/8 ml víz oldattal lúgosítjuk. A terméket 3 x 15 ml benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot 15 ml vízzel és 15 ml tel. NaCI oldattal mossuk, Na2SO4-on szárítjuk, és bepároljuk.
A maradék 2,9 g olajat 10 ml etil-acetátban oldjuk, sósavas etil-acetáttal pH = 2-re savanyítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajat 20 ml acetonnal kezelve 0,4 g szilárd, reagálatlan kiindulási anyagot nyerünk vissza.
Az acetonos szűrletet bepároljuk, a maradékot 15 ml vízben oldjuk. Az oldat pH-ját sz. NaHCO3-tal 8-ra állítjuk, majd 3 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot 1 x 10 ml vízzel mossuk, Na2SO4-on szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott 1,27 g (34%) nyers terméket 60 g Kieselgel 60 tölteten aceton-etilacetát 1:1 eleggyel kromatografáljuk.
Termelés: 1,02 g (27,5%) színtelen olaj
VRK: Rf = 0,80 (réteg: Kieselgel 60, eluens: PhMe -MeOH-EtOAc-cc. NH4OH 7:6:6:1)
Spektroszkópiai adatok:
IR [jellemző sávok (cm-1)/z/m]: 3400 (b), 2930, 1605,
1590, 1515, 1460, 1260, 1235, 1145, 1020, 980, 845, 745,655 ’H-NMR [250 MHz, oldószer: CDC13, referens :TMS (ppm)]: 6,82 s, 2H és 6,77 s, IH (fenil), 4,17 m, 2H (NOCH2), 4,05 m, IH (CH), 3,86 2xs, 6H (2 x OCH3), 3,71 s, 2H (Ph-Ctf2), 3,6 b, IH (OH), 2,38 d, 2H (CH-CH2-N), 2,58 m, 2H, 2,37 m, 2H, 1,56 m, 4H és 1,45 m, 2H (piperidin) 13C-NMR [63 MHz, oldószer: CDC13, referens: CDC13 = 77,0 (ppm)]: 149,0, 148,3, 127,1, 121,3, 112,1 és 111,2 (fenil); 139,1 [C(C1)=N], 77,3 (N0CH2), 65,3 (CH), 60,9 (CH-CH2-N), 55,8 (OCH3), 42,3 (Ph-Ctf2), 54,6, 25,9 és 24,1 (piperidin)
19. példa (+) N-[2-hidroxi-3-(piperidin-l-il)-propoxi]-3-piridin-karboximidoil-klorid (Z)-2-buténdioát (1:1) 6,76 g (25 mmól) N-(t-butoxi-karbonil)-(L)-fenilalanin [a továbbiakban BOC-(L)-fenilalanin] 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 4,0 ml trietil-amint adunk, majd a 0 ’C-ra hűtött oldathoz 2,5 ml klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk. Az elegyet ezután 20 percig kevertetjük ezen a hőfokon.
Az így előállított vegyes-anhidrid oldathoz ezután
7,5 g (25 mmól) (±) N-[2-hidroxi-3-(piperidin-l-il)propoxi]-3-piridin-karboximidoil-klorid (alap-bejelentés 2. példa szerinti vegyület) 50 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet szobahőfokon 1 órán át kevertetjük.
A képződött észter izolálása céljából az oldatot 2 x 100 ml 10%-os vizes ecetsavoldattal, majd 1 x 100 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradék olajat 70 ml acetonban oldjuk és az oldathoz 1,5 g maleinsavat adunk. így 2,6 g (3,9 mmól, 16%) (-) N-[2-(N’-BOC(L)-fenilalanil-oxi)-3-(l-piperidinil)-propoxi]-3-piridinkarboximidoil-klorid (Z)-2-buténdioát (1:1) sót nyerünk.
Op.: 146,5-148 ’C.
aD = -23,6° (c = 1. MeOH, 27 ’C)
Analízis (számomért):
C = 58,1 57,4
H = 6,25 6,23
N = 8,47 8,30%.
A vegyület spektroszkópiai vizsgálatai szerint egységes diasztereomer.
Az így nyert sztereó-egységes észterből metanolízissel nyerjük a reszolvált célvegyületet az alábbi módon:
A fenti módon előállított 2,6 g sót 50 ml metanolban 1 órán át forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 25 ml etil-acetáttal kristályosítjuk.
Termelés: 1,59 g (98%)
Op.: 136-137 ’C aD = + 5,6’(c = 1, MeOH, 27 ’C)
A vegyület IR és NMR-spektrumai megegyeznek az alap-bejelentés 2. példa szerinti vegyületével. Királis sift spektroszkópiai vizsgálatok szerint egységes enantiomer.
HU 207 988 Β
20. példa (-) N-[2-hidroxi-3-(piperidin-l-il)-propoxi]-3-piridin-karboximidoil-klorid (Z)-2-buténdioát (1:1) Mindenben az előző példa szerint járunk el, de reszolválószerként BOC-(D)-fenilalanint használunk. Az intermedier észter {(+) N-[2-(N’-BOC-(L)-fenilalanil-oxi)-3-(l-píperidinil)-propoxi]-3-piridin-karboximidoil-klorid (Z)-2-buténdioát (1:1) fizikai adatai:
Termelés: 18%
Op.: 140-147 ’C ctD=-21,5’ (c = l,MeOH,27 ’C)
Analízis (szám./mért.):
C = 58,1 58,2
H = 6,25 6,27
N = 8,47 8,50%.
A végtermék (-) N-[2-hidroxi-3-(piperidin-1 -il)propoxi]-3-piridin-karboximidoil-klorid (Z)-2-buténdioát (1: 1) fizikai adatai:
Termelés: 98%
Op.: 136-137 ’C o$= -6,0° (c = l,MeOH, 27’C)

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű - ahol
    X jelentése halogénatom,
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R’ és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt 5-7-tagú, telített, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált gyűrűt, mely adott esetben 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, N-(l-4 szénatomos)-alkil-piperazino- vagy morfolinocsoportot alkot,
    R3 jelentése fenil, naftil-, piridilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R4 jelentése fenilcsoport, m jelentése 0, 1 vagy 2, és n jelentése 0, 1 vagy 2 hidroximsav-halogenid-származékok és savaddíciós sók előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (III) általános képletű aldoximot - ahol
    R3 és R4, valamint m és n jelentése a fenti bázis jelenlétében valamely (IVA), illetve (IVB) általános képletű aminnal - ahol
    R1 és R2 jelentése a fenti és
    X halogénatomot jelentreagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű aldoxim-származékot - ahol
    R\ R4, m és n jelentése a fenti izolálás után vagy anélkül halogénező szerekkel, előnyösen szervetlen savkloridokkal reagáltatjuk, és az így kapott (VIII) általános képletű hidroximsav-halogenidet - ahol
    R3, R4, X, m és n a fenti közvetlenül vagy észter-vegyületeken keresztül vizeslúgos közegben hidrolízisnek vetjük alá, vagy
    b) a (VII) általános képletű aldoxim-származékot ahol
    R3, R4, m és n jelentése a fenti izolálás után vagy anélkül halogénező szerekkel, előnyösen szervetlen savkloriddal reagáltatjuk, és a kapott (VIII) általános képletű hidroximsav-halogenidet ahol
    R3, R4, X, m és n a fenti közvetlenül vagy észter-vegyületeken keresztül vizeslúgos közegben hidrolízisnek vetjük alá, vagy
    c) egy (VIII) általános képletű hidroximsav-halogenidet - ahol
    R3, R4, X, m és n a fenti közvetlenül vagy észter-vegyületeken keresztül vizeslúgos közegben hidrolízisnek vetjük alá, vagy
    d) a (II) általános képletű amidoxim-származékokat
    - ahol
    R3, R4, m és n a fenti nátrium-nitrit és HX általános képletű sav jelenlétében
    - ahol
    X halogénatomot jelentdiazotáljuk és a kapott diazóniumsót a HX általános képletű savval 0-15 ’C hőmérsékleten kezeljük, majd kívánt esetben a kapott szabad bázisokat szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatva savaddíciós sókká alakítjuk.
  2. 2. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószert, előnyösen vizet, víztartalmú szeges oldószert vagy vizes és szerves oldószerfázist tartalmazó reakcióelegyben végezzük.
  3. 3. Az 1, vagy 2. igénypont szerinti bármelyik eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -10 és +140 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-3. igénypontok bármelyike szerint előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - ahol X, R1, R2, R3, R4, m és n jelentése az 1. igénypont szerinti - a gyógyszerkészítmények előállítására ismert hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával szokásos dózisformává alakítunk.
HU885405A 1988-10-20 1988-10-20 Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components HU207988B (en)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU885405A HU207988B (en) 1988-10-20 1988-10-20 Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
IL9200089A IL92000A (en) 1988-10-20 1989-10-16 The Leads of Acids 0) -3-Amino-2-Hydroxypropyl (Hydroxymic, Their Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
CA002000830A CA2000830C (en) 1988-10-20 1989-10-17 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same
PL89281898A PL164547B1 (pl) 1988-10-20 1989-10-19 Sposób wytwarzania nowych halogenków kwasu 0-/3-amlno-2-hydroksypropylo/-hydroksymowego PL PL PL PL PL PL PL
AU44186/89A AU620460B2 (en) 1988-10-20 1989-10-19 Novel o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same
US07/499,318 US5147879A (en) 1988-10-20 1989-10-19 O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same
PCT/HU1989/000048 WO1990004584A1 (en) 1988-10-20 1989-10-19 Novel o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same
KR1019900701346A KR0154117B1 (ko) 1988-10-20 1989-10-19 0-(3-아미노-2-히드록시프로필) 히드록심산할라이드 및 그의 제조방법
EP89911590A EP0417210B1 (en) 1988-10-20 1989-10-19 Novel o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same
PT92041A PT92041B (pt) 1988-10-20 1989-10-19 Processo para a preparacao de derivados de acido o-(3-amino-2-hidroxipropil)-hidroximico e de composicoes farmaceuticas que os contem
SU894830570A RU2093508C1 (ru) 1988-10-20 1989-10-19 Производные гидроксамовой кислоты и их кислотно-аддитивные соли и способы их получения (варианты)
DE68913737T DE68913737T2 (de) 1988-10-20 1989-10-19 Neue o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximsäurehalogenide und verfahren zur herstellung derselben.
GR890100669A GR1002253B (en) 1988-10-20 1989-10-19 Novel 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same
JP1510821A JPH0819078B2 (ja) 1988-10-20 1989-10-19 新規ｏ‐（３‐アミノ‐２‐ヒドロキシプロピル）‐ヒドロキサム酸ハロゲン化物およびその製造方法
UA4830570A UA34412C2 (uk) 1988-10-20 1989-10-19 Похідні гідроксамової кислоти та способи їх отримання
IE336489A IE65113B1 (en) 1988-10-20 1989-10-19 Novel 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same
AT89911590T ATE102603T1 (de) 1988-10-20 1989-10-19 Neue o-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxims|urehalogenide und verfahren zur herstellung derselben.
ES8903542A ES2020030A6 (es) 1988-10-20 1989-10-20 Procedimiento de preparacion de nuevos haluros del acido o-(3-amino-2-hidroxipropil)-hidroximico.
NO902703A NO178148C (no) 1988-10-20 1990-06-18 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximinsyrehalogenider, og nye mellomprodukter
FI903075A FI93214C (fi) 1988-10-20 1990-06-19 Menetelmä ja välituote lääkeaineina käyttökelpoisten 0-(3-amino-2-hydroksipropyyli)-hydroksi-imiinihappohalidien valmistamiseksi
DK199001497A DK175584B1 (da) 1988-10-20 1990-06-19 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximsyrehalogenider og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende en eller flere af halogeniderne og disses anvendelse
US07/906,402 US5296606A (en) 1988-10-20 1992-07-01 O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same
US08/072,765 US5328906A (en) 1988-10-20 1993-06-07 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same
HU95P/P00117P HU210821A9 (en) 1988-10-20 1995-05-03 Novel 0-(3-amino-2-hydroxypropyll)-hydroximic acid halides and process for preparing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU885405A HU207988B (en) 1988-10-20 1988-10-20 Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT54110A HUT54110A (en) 1991-01-28
HU207988B true HU207988B (en) 1993-07-28

Family

ID=10970243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885405A HU207988B (en) 1988-10-20 1988-10-20 Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5147879A (hu)
EP (1) EP0417210B1 (hu)
JP (1) JPH0819078B2 (hu)
KR (1) KR0154117B1 (hu)
AU (1) AU620460B2 (hu)
CA (1) CA2000830C (hu)
DE (1) DE68913737T2 (hu)
DK (1) DK175584B1 (hu)
ES (1) ES2020030A6 (hu)
FI (1) FI93214C (hu)
GR (1) GR1002253B (hu)
HU (1) HU207988B (hu)
IE (1) IE65113B1 (hu)
IL (1) IL92000A (hu)
NO (1) NO178148C (hu)
PL (1) PL164547B1 (hu)
PT (1) PT92041B (hu)
RU (1) RU2093508C1 (hu)
UA (1) UA34412C2 (hu)
WO (1) WO1990004584A1 (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998043948A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-08 Biorex Kutató És Fejleszto^' Rt. Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE03296B1 (et) * 1994-05-06 2000-10-16 Biorex Kutat� �S Fejleszt� Rt. Hüdroksiimhappe derivaadid, neid sisaldavad ravimsegud ja nende valmistamise protsess
US5665756A (en) * 1994-08-03 1997-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders
HU9502843D0 (en) * 1995-09-29 1995-11-28 Livigene Ltd Pharmaceutical composition
HU222994B1 (hu) 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
US6458371B1 (en) 1995-12-22 2002-10-01 Medgene, Limited Cosmetic composition and a method for the prevention and/or reduction of the photoaging processes of the skin
AU745987B2 (en) * 1995-12-22 2002-04-11 N-Gene Research Laboratories Inc. A cosmetic composition and a method for reducing the ageing processes of skin
HUT78139A (hu) * 1995-12-22 2000-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Készítmény, különösen a bőr öregedési folyamatainak mérséklésére
US6884424B2 (en) 1995-12-22 2005-04-26 N-Gene Research Laboratories Inc. Method for treating the pathological lesions of the skin that develop by ultraviolet radiation of the sunlight
HUT78138A (hu) * 1995-12-22 2000-09-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt Hidroximsavszármazékot tartalmazó készítmény a növénytermesztés elősegítésére és alkalmazása
DE19607960A1 (de) * 1996-03-01 1997-09-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Verfahren zur Herstellung von Ketonoximether durch Boronsäurekupplung
GB9613339D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Kritzinger Ann C Limp bookbinding assembly technique for two books in one pass
UA64716C2 (en) * 1996-08-09 2004-03-15 Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells
HU9701081D0 (en) 1997-06-23 1997-08-28 Gene Research Lab Inc N Pharmaceutical composition of antitumoral activity
AU5296799A (en) * 1998-08-03 2000-02-28 N-Gene Kutato Kft. Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases
HUP9900475D0 (en) * 1999-02-26 1999-04-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component
US6933104B1 (en) 1999-04-23 2005-08-23 Shiva Biomedical, Llc Diagnosis and treatment of human kidney diseases
HUP0001583A2 (hu) * 2000-04-18 2002-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké
MXPA04000324A (es) * 2001-07-17 2004-07-23 N Gene Res Lab Inc Una combinacion farmaceutica sinergistica para la prevencion o tratamiento de diabetes.
HUP0105205A2 (hu) * 2001-11-29 2003-08-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Metformint és egy hidroxilaminszármazékot tartalmazó, gyógyászati készítmény
ES2298438T3 (es) * 2001-12-21 2008-05-16 Rhodia Inc. Composiciones estables combinadas de tensioactivos cationicos y anionicos.
PL371251A1 (en) * 2002-01-11 2005-06-13 Biorex Kutato Es Fejlesztö Rt. Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
HUP0303584A3 (en) * 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
US20080227813A1 (en) * 2006-09-26 2008-09-18 Jack Raymond Barber Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration
US7763601B2 (en) * 2006-11-02 2010-07-27 N-Gene Research Laboratories, Inc. Prevention and treatment of obesity
BRPI0919867A2 (pt) 2008-11-18 2015-12-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd agente terapeutico ou profilatico para uma doenca degenerativa coriorretiniana, e metodo profilatico ou terapeutico para uma doenca degenerativa coriorrentiniana
HUP1100535A2 (en) 2011-09-26 2013-04-29 Bracelia Invest Ltd Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment
HUP1100534A2 (en) 2011-09-26 2013-04-29 Balazs Dr Hazay Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy
KR101995300B1 (ko) 2018-03-30 2019-10-17 주식회사 아세아텍 다목적 관리기용 작업기 탈부착장치
HUP1800298A1 (hu) 2018-08-30 2020-05-28 N Gene Res Laboratories Inc Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére
CN112174853B (zh) * 2020-11-03 2023-07-25 湖南经世新材料有限责任公司 一种氨解法制备（z）-n-羟基苯脒的方法
EP4247792A1 (en) 2020-11-19 2023-09-27 Zevra Denmark A/S Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof
KR20240070616A (ko) * 2021-09-28 2024-05-21 제브라 덴마크 에이/에스 옥심 및 gba 관련 질환의 치료에서의 이의 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670497C3 (de) * 1967-06-06 1973-12-20 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest Isochinohnderivate und Verfahren zu deren Herstellung
HU177578B (en) * 1976-08-27 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives
US4308399A (en) * 1977-08-30 1981-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
EP0369944A1 (de) * 1988-11-18 1990-05-23 Ciba-Geigy Ag Substituierte Oxadiaminobutane
FR2639942B1 (fr) * 1988-12-02 1991-03-29 Sanofi Sa Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HUT54347A (en) * 1989-01-10 1991-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improved process for producing amidoximes

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998043948A1 (en) * 1997-04-03 1998-10-08 Biorex Kutató És Fejleszto^' Rt. Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides

Also Published As

Publication number Publication date
DE68913737T2 (de) 1994-07-28
FI903075A0 (fi) 1990-06-19
DK149790D0 (da) 1990-06-19
RU2093508C1 (ru) 1997-10-20
DK175584B1 (da) 2004-12-13
US5296606A (en) 1994-03-22
IL92000A0 (en) 1990-07-12
NO902703D0 (no) 1990-06-18
IE65113B1 (en) 1995-10-04
PT92041A (pt) 1990-04-30
AU620460B2 (en) 1992-02-20
EP0417210A1 (en) 1991-03-20
US5328906A (en) 1994-07-12
EP0417210B1 (en) 1994-03-09
DE68913737D1 (de) 1994-04-14
JPH0819078B2 (ja) 1996-02-28
JPH03502931A (ja) 1991-07-04
IL92000A (en) 1994-06-24
NO178148C (no) 1996-01-31
KR0154117B1 (ko) 1998-12-01
NO902703L (no) 1990-06-18
AU4418689A (en) 1990-05-14
IE893364L (en) 1990-04-20
KR900701741A (ko) 1990-12-04
US5147879A (en) 1992-09-15
GR1002253B (en) 1996-04-23
GR890100669A (el) 1990-11-29
FI93214C (fi) 1995-03-10
HUT54110A (en) 1991-01-28
NO178148B (no) 1995-10-23
CA2000830C (en) 1997-09-16
WO1990004584A1 (en) 1990-05-03
DK149790A (da) 1990-06-19
UA34412C2 (uk) 2001-03-15
PT92041B (pt) 1995-07-18
CA2000830A1 (en) 1990-04-20
FI93214B (fi) 1994-11-30
PL164547B1 (pl) 1994-08-31
ES2020030A6 (es) 1991-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207988B (en) Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
AU604027B2 (en) Amide derivatives
US4999377A (en) Chemical compounds
AU702832B2 (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
DE69232003T2 (de) Benzanilidderivate als 5-HT1D-Antagonisten
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
JPH10502920A (ja) アリールピペラジンから誘導される新規なピペラジド、それらの製造法、それらの医薬としての使用、およびそれらを含んでなる医薬組成物
CZ61194A3 (en) Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
US6737425B1 (en) N,N-substituted cyclic amine derivatives
JP2001525399A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性作動薬
IE912492A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
US4308399A (en) O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
WO1997010822A1 (en) SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS
JPH0723364B2 (ja) 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体
AU3964393A (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
Baggaley et al. Inhibitors of blood platelet aggregation. Effects of some 1, 2-benzisothiazol-3-ones on platelet responsiveness to adenosine diphosphate and collagen
US5236956A (en) Compounds for the treatment of urinary incontinence
SE503227C2 (sv) Substituerade styrenderivat, förfarande för framställning av dessa samt farmaceutiska kompositioner innehållande desamma
EP0367040B1 (en) Compounds for the treatment of urinary incontinence
SK281387B6 (sk) Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu
US4139621A (en) N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines
JPH0377191B2 (hu)
HU195651B (en) Process for production of new derivatives of phenil acetic acid and medical compounds containing them
US5179089A (en) Isoquinoline compounds, compositions and use
US3487469A (en) 1,2-diaryl-3-(aminomethyl)-3-buten-2-ols and their acyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: BIOREX KUTATO-FEJLESZTOE KFT., HU

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: BIOREX KUTATO ES FEJLESZTOE RT., HU

GB9A Succession in title

Owner name: CYTRX CORPORATION, US

Free format text: FORMER OWNER(S): BIOREX KUTATO ES FEJLESZTOE RT., HU; BIOREX KUTATO ES FEJLESZTOE RT., HU; BIOREX KUTATO-FEJLESZTOE KFT., HU