DE68913737T2 - Neue o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximsäurehalogenide und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents

Neue o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximsäurehalogenide und verfahren zur herstellung derselben.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hydroximinsäurehalogenide, die Herstellung derselben, pharmazeutische Zusammensetzungen, die obige neue Verbindungen als aktive Inhaltsstoffe enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen in der Therapie der diabetischen Angiopathie.
  • Eine der häufigsten Stoffwechselkrankheiten ist Diabetes mellitus. Deren Hauptsymptom ist die Störung des Gleichgewichts des Kohlenhydratstoffwechsels im Organismus. Diabetes mellitus wird oft begleitet von pathologischen Gefäßveränderungen, beispielsweise Gefäßverengungen in den Gliedmaßen, pathologische Veränderungen der Augenhintergrundgefäße und dergleichen. Obwohl zusätzlich zu Insulin eine große Anzahl von wirksamen Arzneimitteln bekannt ist, sind auf dem Feld der Behandlung der diabetischen Angiopathie, die mit der Grundkrankheit assoziiert ist, die Ergebnisse, die durch handelsübliche Zusammensetzungen ermöglicht werden, relativ schlecht. Diese Situation wird durch das Phänomen verursacht, daß Diabetes mellitus zu Veränderungen der adrenergen Rezeptoren der Gefäße führt, und infolgedessen die medizinische Behandlung mit handelsüblichen Medikamenten zu einer adrenergen Reaktion führt, die sich von der in den Blutgefäßen nicht-diabetischer Patienten stattfindenden unterscheidet. (Nature New Biology, 243, Nr. 130, 276 (1973); Szemészet, 111, 23 (1974); Endocrinology, 93, 752 (1973)). Die adrenergen Rezeptoren der Blutgefäße diabetischer Patienten wandeln sich aufgrund des quantitativen Anstiegs des Stoffwechsels in β-Rezeptoren um. Für diese Umwandlung der Rezeptoren ist die Freisetzung eines Modulators verantwortlich (Amer.J.Physiol., 218, 869 (1970)). Nach der Addition des Modulators an das α-Organ ist der α-Agonist nicht mehr aktiv, da der Rezeptor in einen β-Rezeptor umgewandelt wurde.
  • Die ursprüngliche α-Sensibilität kann wieder hergestellt werden, indem ein spezielles β-blockierendes Mittel in den Organismus eingebracht wird.
  • Im Fall einer qualitativen Änderung des Stoffwechsels im Modell oder in-vivo im menschlichen Diabetes bleibt der α-Agonist, beispielsweise Noradrenalin, wirksam, dieser Effekt kann jedoch durch die Zugabe von β-blockierenden Mitteln kompensiert werden. Dieses ist die erste funktionelle Änderung, die bei Diabetes nachweisbar ist, beispielsweise durch Zugabe von Alloxan (Hexahydropyrimidin-tetraon), 24 Stunden nach der Verabreichung. Im Falle von Diabetes dient eine unvollständige α-β-Rezeptorumwandlung - möglicherweise aufgrund der Bildung eines alternativen, sogenannten "falsch"-Modulators - als Ausgangspunkt der pathologischen Veränderungen.
  • Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Formel (I), worin
  • X ein Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod,
  • R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl,
  • R² ein C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;Cycloalkyl oder Phenyl, jeweils gegebenenfalls mit Hydroxy substituiert, bedeuten, und
  • R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Ring, gegebenenfalls zusätzliche Stickstoff und/oder Sauerstoffatome enthaltend bilden, wobei der Ring außerdem gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensiert ist,
  • R³ Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl ist, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen oder Alkoxygruppen,
  • R&sup4; Wasserstoff oder Phenyl,
  • R&sup5; Wasserstoff oder Phenyl bedeuten, und
  • m 0, 1 oder 2, und
  • n 0, 1 oder 2 betragen,
  • die adrenergen Reaktionen gesunder Blutgefäße nicht wesentlich oder nur leicht beeinflussen, aber eine starke Wirkung auf die durch Diabetes mellitus verformten adrenergen Rezeptoren haben. Diese Wirkung erscheint in erster Linie als eine selektive β-blockierende Wirkung. Infolgedessen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nützlich für die medizinische Beeinflussung der diabetischen Angiopathie.
  • Die üblichen β-blockierenden Mittel (Inderal, 1-Methylethylamino)-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol, Visken, 4,5-Dihydro- 2-(5-methyl-2-[1-methylethylphenoxy]-methyl)-1H-imidazol) sind bei der Therapie der diabetischen Angiopathie kontraindiziert.
  • Diabetes-selektiv adrenerge Rezeptoren blockierende Verbindungen sind in dem ungarischen Patent No. 177 578, (entsprechend U.S. Patent US-A-4 308 399 und AT-B-355 554) "Verfahren zur Herstellung neuer O-(3-Amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivate" beschrieben. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze. Entsprechend dem Verfahren
  • a) wird ein Aldoxim der allgemeinen Formel (III), worin R³, R&sup4;, R&sup5;, m und n wie oben definiert sind, in Anwesenheit einer Base mit einem Amin der allgemeinen Formel (IV/A) bzw. (IV/B) umgesetzt, worin R¹ und R² wie oben definiert sind, und X ein Halogen bedeutet, oder
  • b) wird ein Aldoxim der allgemeinen Formel (III), worin R¹, R², R³, m und n wie oben definiert sind, mit Epichlorhydrid umgesetzt wird und man das so erhaltene Aldoximderivat der allgemeinen Formel (VI) mit einem Amin der allgemeinen Formel (V), worin R¹ und R² wie oben definiert sind, reagieren läßt, um die Aldoximderivate der allgemeinen Formel (VII) zu erhalten, und
  • die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) nach den oben genannten Verfahren a) oder b) mit anorganischen Säurehalogeniden oder anderen Halogenierungsmitteln umgesetzt werden, beispielsweise POX&sub3;, SOX&sub3;, PX&sub5; - wobei X ein Halogen ist - um die Halogenderivate der allgemeinen Formel (VIII) zu erhalten, und durch Ersetzen der Halogenatome an der aliphatischen Kette durch Hydroxylgruppen, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden; oder
  • c) ein Amidoximderivat der allgemeinen Formel (II) in Anwesenheit von NaNO&sub2; und HX diazotiert wird - wobei X ein Halogen ist - und einer "Verdampfungs"-Reaktion unterzogen wird.
  • Falls gewünscht können die freien Basen der allgemeinen Formel (I) in die Säureadditionssalze durch Umsetzen mit organischen oder anorganischen Säuren überführt werden, oder die als Salz erhaltenen Verbindungen können in die freien Basen überführt werden.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens a) wird die Reaktion in einem wäßrigen Medium, in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel wie wäßrigem Alkohol oder in organischem Lösungsmittel, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 ºC bis 140 ºC durchgeführt.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verfahrensvariante a) werden die Salze der Aldoxime der allgemeinen Formel (III) in trockenen alkoholischen Medien mit Alkalialkoholaten gebildet und anschließend die Lösung der Amine der allgemeinen Formeln (IV/A) bzw. (IV/B) in Alkohol zu diesen hinzugefügt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 ºC bis 100 ºC unter Rühren ausgeführt.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Verfahrensvariante a) werden die Salze der Aldoxime der allgemeinen Formel (III) in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, mit Alkalihydroxiden, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid gebildet. Die Salzbildung wird bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt, und das im Verlauf der Reaktion gebildete Wasser wird kontinuierlich durch azeotrope Destillation entfernt, gefolgt von der Zugabe der Lösung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (IV/A) bzw. (IV/B).
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Verfahrensvariante a) wird die Reaktion in einem wäßrigen Medium durchgeführt, indem zu den Verbindungen (IV/A) oder (IV/B) die wäßrig-alkalische Lösung oder Suspension der Aldoxime unter Rühren hinzugefügt wird.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 ºC bis 60 ºC durchgeführt und das Aldoxim wird zu dem Reaktionsgemisch in Form einer Lösung oder Suspension mit einer Temperatur von 5 ºC bis 20 ºC in einer wäßrigen Alkalilösung hinzugefügt. Die Reaktion kann gleichfalls in einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, wobei zu der Lösung der Verbindung mit der allgemeinen Formel (IV/A) oder (IV/B) in Alkohol oder Dioxan die wäßrig-alkalische Lösung oder Suspension der Aldoxime tropfenweise hinzugefügt wird. Die Zugabe kann ebenso in umgekehrter Reihenfolge ausgeführt werden, d. h. zu der wäßrig-alkalischen Lösung oder Suspension des Aldoxims wird der andere Reaktionspartner hinzugefügt.
  • Gemäß Verfahrensvariante b) wird ein Aldoxim der allgemeinen Formel (III) mit Epichlorhydrin in Anwesenheit einer Base umgesetzt. Falls gewünscht kann die im Verlauf der Reaktion erhaltene Epoxidverbindung isoliert werden, bevorzugt wird die Reaktion in einer Synthesestufe, ohne das Zwischenprodukt zu isolieren, in einem wäßrigen Medium oder einem organischen Lösungsmittel, einem wäßrig-organischen Lösungsmittel oder in einem Zweiphasensystem, bei einer Temperatur von -10 ºC bis +60 ºC, durch Zugabe des Reagens in einem oder zwei Anteil(en) oder tropfenweise ausgeführt. Die Reihenfolge der Zugabe kann umgekehrt werden, d. h. entweder wird die alkalische Lösung oder Suspension der Aldoxime zu Epichlorhydrin hinzugefügt, oder das Aldoxim wird zu der Mischung des Epichlorhydrins und einer Base hinzugefügt. Falls gewünschte kann das Zwischenprodukt der Formel (VI) durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel abgetrennt werden. In noch bevorzugterer Weise setzt man jedoch die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) ohne deren Isolierung mit dem entsprechenden Amin um.
  • Die Verfahrensvariante b) kann ebenfalls in trockenen Lösungsmitteln, vorzugsweise trockenen Alkoholen, ausgeführt werden. In diesem Fall wird das Alkalimetallsalz des Aldoxims gebildet, geeigneterweise durch Lösen des Aldoxims in einer Lösung von Alkalialkoholat in Alkohol. Nach der Zugabe des Epichlorhydrins wird das Reaktionsgemisch für 1 bis 5 Tage bei einer Temperatur von 0 ºC bis 20 ºC stehengelassen und anschließend die Reaktion durch Zugabe des entsprechenden Amins bei Raumtemperatur oder durch Erwärmen der Mischung weitergeführt. Neben dem Alkohol können als trockene Lösungsmittel ebenso andere organische Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, etc. oder deren Mischungen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), erhalten gemäß den Verfahren a) oder b), können durch an sich bekannte Verfahren isoliert werden. Im Falle der Verwendung eines wäßrigen Mediums wird die Isolierung im allgemeinen durch Extraktion ausgeführt, gefolgt durch Trocknen und Abziehen des Lösungsmittels. Anschließend wird das Aldoximderivat der Formel (VII) mit anorganischen Säurehalogeniden wie PCl&sub5;, SOCl&sub2; oder POCl&sub3; für 1 bis 5 Stunden in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise halogenierten Lösungsmitteln wie CHCl&sub3; gekocht. Die so erhaltene Verbindung mit der allgemeinen Formel (VII) kann isoliert werden, indem die Mischung mit wäßrigem Alkali basisch gemacht wird, gefolgt von einer Extraktion.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) ist ein in der Kette halogenierte Hydroximinsäure. Es wurde gefunden, daß deren Halogenanteil unter den Reaktionsbedingungen keine nukleophilen Substitutionsreaktionen eingeht, und dementsprechend die Bildung der OH-Gruppe selektiv in einer Stufe ausgeführt werden kann durch wäßrig-alkalische Hydrolyse bei einer Temperatur von 0 ºC bis 100 ºC, indem vorzugsweise Alkalihydroxide oder andere Metallhydroxide, beispielsweise Silberhydroxid, verwendet werden, oder in zwei Stufen, zunächst durch Bildung einer Estergruppe, geeigneterweise mit den Alkalisalzen niedrigerer Carbonsäuren, gefolgt von Hydrolyse, zur Gewinnung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
  • Die Reaktionsbedingungen der Verfahrensvariante c) sind so gewahlt, daß eine Temperatur zwischen -5 ºC und +10 ºC aufrechterhalten wird und so die "Verdampfungs"-Reaktion ebenfalls stattfindet. Vorzugsweise wird die Reaktion in Wasser ausgeführt, wobei das intermediäre Diazoniumsalz nicht isoliert, aber die "Verdampfungs"-Reaktion durchgeführt wird, indem geeignete Reaktionsbedingungen zum Erhalt der Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) gewählt werden.
  • Die Reaktionsprodukte können durch bekannte Verfahren aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden, beispielsweise durch Kristallisation und Extraktion, wenn Wasser als Reaktionsmedium genutzt wird. Wenn organische Lösungsmittel benutzt werden, wird die Kristallisation oder Evaporation, gefolgt von Waschen mit Wasser und Extraktion angewendet. Die Produkte können in Form ihrer Salze isoliert werden oder aus den isolierten Basen können Salze unter Verwendung molarer Äquivalente von Mineraloder organischen Säuren gebildet werden, vorzugsweise pharmazeutisch geeigneter Säuren, oder falls gewünscht, können aus den Salzen die freien Basen erhalten werden.
  • Die allgemeine β-blockierende Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde an betäubten Katzen untersucht. In diesen Versuchen wurde neben der Aufzeichnung des Blutdrucks und der Pulsfrequenz außerdem die Wirkung des Untersuchungsmaterials auf die Kontraktilität des linken Ventrikels untersucht. Als Bezugsmaterial wurden Inderal (1-Isopropylamino-3-(naphthyloxy)-propan-2-ol) verwendet.
  • Die β-blockierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden am Spiral- oder ringförmigen Aortenpräparat von Ratten untersucht (J.Pharmacol.Exp.Therap. 158, 531 (1967)). Der experimentelle Diabetes wurde mit Streptosotocin induziert (2-(3-Nitroso-3-methylureido)-2-desoxy-D-glucose). Die Reaktlon wurde als positiv gewertet, wenn die α-stimulierende Wirkung von Noradrenalin auf das Kontrollpräparat, d. h. das nicht mit Streptosotocin behandelte, nicht beeinflußt war, aber die Wirkung auf die diabetische Aorta verhindert war. In den mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ausgeführten Untersuchungen trat eine allgemein selektive Wirkung auf, die sich im Falle der diabetischen Tests in einer starken, im Falle der normalen Tests in Anwesenheit oder in Abwesenheit einer nur leichten β-blockierenden Wirkung, manifestierte.
  • Es wurden Versuche durchgeführt, um zu untersuchen, ob in den Spiral-Aortapräparaten diabetischer Tiere, die mit Streptosotocin behandelt waren, das Inderal die Noradrenalin-induzierten Kontraktionen verhindert. Als Kontrolle wurden Tiere, die vorher nicht mit Streptosotocin behandelt waren, verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse bestätigten im wesentlichen die aus der Literatur bekannten (Amer.J.Physiol., 218, 869 (1970)), d. h. die α-stimulierende Wirkung von Noradrenalin wurde durch Inderal in diabetischen Tests verhindert, aber nicht in normalen Untersuchungen (Endocrinology, Bd. 93, Nr. 3, Sept. 1973).
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einen leichten allgemeinen β-blockierenden Effekt zeigen. Im Vergleich mit dem β-blockierenden Inderal als Kontrolle zeigten die untersuchten Komponenten eine Wirkung, die bei der Inhibition des β-blockierenden D,L-1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-ethanols zwei Größenordnungen kleiner war.
  • Gleichzeitig verursachten die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine signifikante parallelverschiebung nach rechts der Noradrenalin-Dosis-Wirkungskurve am diabetischen Ratten-Aortenring (und/oder spirale) in der Größenordnung der Inderal-Wirkung. Die Dosis von Inderal war 0,5 Mikrogramm/ml, während die Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 1,0 Mikrogramm/ml betrug.
  • Dementsprechend können die O-(3-Amino-2-hydroxypropyl)hydroximinsäurehalogenide der allgemeinen Formel (i) vorzugsweise in der Therapie jeder Art von diabetischer Mikro- und Makroangiophathie angewandt werden, insbesondere von diabetischer Retinopathie und diabetischer Nephropathie im Fall von Diabetis mellitus. Die vorstehend genannten Verbindungen können als solche oder in der Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Die oben genannte Behandlung und die pharmazeutischen Zusammensetzungen stellen ebenfalls ein Ziel der vorliegenden Anmeldung dar. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur Vorbeugung, zur Behandlung in der aktiven Phase der Krankheit genauso wie in akuten Fällen eingesetzt werden.
  • Die Hydroximinsäurehalogenide der allgemeinen Formel (I) wirken ausschließlich bei Patienten im Stadium der Ausbildung von Diabetes und sind unwirksam an nicht-diabetischen Personen.
    • Beste Ausführungsweisen der Erfindung:
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher X Chlor, m und n jeweils 0, R³ 3,4-Dimethoxybenzyl, Pyridyl, Naphthyl oder Indoly, und R¹ und R² Isopropyl, 2-Hydroxyethyl oder t-Butyl bedeuten, oder R¹ und R² zusammen Pentamethylen bilden. Besonders bevorzugte aktive Verbindungen sind diejenigen, die in den folgenden Beispielen genannt werden.
  • Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter veranschaulicht. Dies ist jedoch so zu verstehen, daß der Schutzumf ang in keiner Weise auf den in den Beispielen offenbarten Gegenstand beschränkt ist.
    • Beispiel 1
  • 2,3 g Natrium wurden in 200 ml abs. Ethanol gelöst und dann 12,1 g Benzaldoxim zugefügt. Beim Siedepunkt wurde die Lösung von 3-Piperidino-2-hydroxy-1-chlorpropan, die aus 9,3 g Epichlorhydrin und 8,5 g Piperidin in 50 ml abs. Ethanol mittels an sich bekannter Verfahrensweisen hergestellt war, tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, das ausgefallene Salz wurde bei Raumtemperatur abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 100 ml 5 %iges Natriumhydroxid zugefügt und das ölige Produkt mit Benzol extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen des Benzolextraktes wurden 8,2 g des O- (3-Piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-benzaldoxims erhalten. Das Hydrochlorid des Produktes wurde aus seiner Isopropanollösung abgetrennt, indem gasförmiger Chlorwasserstoff zugeführt oder Salzsäure in Ethanol zu der Lösung zugefügt wurde.
  • Schmelzpunkt: 137 ºC (aus Isopropanol).
  • Molekulargewicht: 298,81
  • Analyse basierend auf C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;ClN&sub2;O&sub2;:
  • berechnet: C 60,29 H 7,76 N 9,37 Cl 11,86
  • gefunden: C 60,35 H 8,00 N 9,25 Cl 11,90 %
  • 2,98 g O-(3-Piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-benzaldoxim wurden in 20 ml Thionylchlorid 3 Stunden gekocht. Das O-(3-Piperidino-2-chlor-1-propyl)-benzhydroximinsäurechlorid wurde durch Zugabe von etwa 100 ml 20 %iger wäßriger Base bis zum Erreichen von etwa pH = 11 abgetrennt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Das ölartige Produkt kann auf verschiedenen Wegen in die Verbindung der allgemeinen Formel umgewandelt werden:
  • a) 3,4 g des öligen Produkts wurden mit 20 ml 20 %iger NaOH bei 55 ºC bis 60 ºC für 2 Stunden unter Rühren hydrolysiert, mit Benzol extrahiert, die Benzollösung wurde mit einem festen Trocknungsmittel getrocknet und anschließend abgedampft. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Salzsäure in Ethylacetat zugefügt. Unter Rühren wurde das Hydrochlorid des O-(3-Piperidino-2- hydroxy-1-propyl)-benzhydroximinsäurechlorids ausgefällt.
  • Ausbeute: 2,1 g; NMR (Basis, CDCl&sub3;): 7,4-8,0 m (5H); 3,9- 4,4 (3H); 2,2-2,8 m (6H); 1,3-1,8 m (6H); 3,5 s (OH).
  • Schmelzpunkt: 140-142 ºC (aus Isopropanol)
  • Analyse basierend auf C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;:
  • berechnet: C 54,22 H 6,37 N 8,43 Cl 21,14
  • gefunden: C 53,12 H 6,26 N 8,19 Cl 20,84 %
  • b) 0,81 g (4,74 mmol) AgNO&sub3; wurden in 4 ml Wasser gelöst und unter Rühren 0,19 g NaOH (4,74 mmol) in 3 ml Wasser tropfenweise zugefügt. Die wäßrige Suspension des AgOH-Niederschlags wurde mit 1,5 g (4,74 mmol) O-(3-Piperidino-2-chlor-1-propyl)benzhydroximinsäurechlorid bei 50 ºC für 3 Stunden gerührt. Dann wurde die Suspension mit Benzol extrahiert, die Benzolschicht mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, abgedampft und der in dem Verfahren a) beschriebenen Salzbildungsstufe unterzogen. Ausbeute: 95 %. Die physikalischen Daten des Endprodukts sind identisch mit denjenigen in Verfahren a).
  • c) 3,0 g (9,49 mmol) O-(3-Piperidino-2-chlor-1-propyl)-benzhydroximinsäurechlorid wurden in 10 ml Ethanol gelöst, unter Rühren 0,86 g (1,05 x 10² Mole) Natriumacetat in 15 ml Wasser zugefügt und die Mischung für 3 Stunden bei 50 ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, dabei wurden 2,12 g des öligen O-(3-Piperidino-2-acetoxy-1-propyl)benzhydroximisäurechlorids erhalten. Der so erhaltene Ester wurde in 20 ml Ethanol gelöst, gefolgt von der Zugabe von 20 ml Wasser. 0,25 g NaOH in 20 ml Wasser wurden zu der Mischung zugefügt und für 1 Stunde bei 40 ºC gerührt, mit Benzol extrahiert, und der Benzolextrakt mit Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Aus dem Rückstand wurde gemäß der Methode von Verfahren a) das Salz gebildet. Ausbeute: 90 %. Die Qualität des Produkts war mit derjenigen aus Verfahren a) identisch.
    • Beispiel 2
  • Dem Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben folgend, aber ausgehend von 3-Pyridylaldoxim und 3-piperidino-2-hydroxy-1- chlorpropan wurde das O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-3- pyridylaldoxim hergestellt, das mit Thionylchlorid gemäß Beispiel 1 umgesetzt wurde. Nach der Entfernung des Thionylchlorids durch Abdampfen wurde Isopropanol zum Rückstand zugefügt, um so das O-(3-piperidino-2-chlor-1-propyl)-3-pyridylhydroximinsäurechlorid in Form des Dihydrochlorids zu kristallisieren.
  • Schmelzpunkt 142 ºC (aus Isopropanol)
  • Ausbeute: 85 %
  • Molekulargewicht: 389,15
  • Analyse basierend auf C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;Cl&sub4;N&sub3;O:
  • berechnet: C 43,21 H 5,44 N 10,79 Cl 36,44
  • gefunden: C 42,97 H 5,62 N 10,59 Cl 36,80 %.
  • Nach einer anderen Herstellungsweise wurde das O-(3-Piperidino-2-chlor-1-propyl)-3-pyridylhydroximinsäurechlorid-dihydochlorid, das wie vorstehend genannt erhalten wurde, nicht isoliert, sondern zu dem Abdampfrückstand 10 %ige NaOH bis zum Erreichen des pH = 11 zugefügt, in Übereinstimmung mit Beispiel 1, und die so erhaltene Mischung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde getrocknet, abgedampft und anschließend unter Verwendung einer der Verfahren a), und c) des Beispiels 1 hydrolysiert. Die Hydrolysemischung wurde dann mit Benzol extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, gefolgt von der Zugabe von Maleinsäure und der Isolation des so erhaltenen O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-3-pyridylhydroximinsäurechlorid-maleats durch Filtration.
  • NMR (Base, CDCl&sub3;): 9,03, 8,59, 8,00, 7,1-7,4, 3,84 s (3H), 1,1-1,8 (6H), 5,28 s (OH)
  • Schmelzpunkt 125 ºC (aus Aceton)
  • Ausbeute: 65 %
  • Molekulargewicht: 413,79
  • Analyse basierend auf C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O&sub6;:
  • berechnet: C 52,24 H 5,84 N 10,15 Cl 8,55
  • gefunden: C 52,26 H 5,99 N 9,87 Cl 8,46 %
    • Beispiel 3
  • Zu 3,5 g (10 mmol) O-(3-Piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-benzamidoxim-dihydrochlorid wurden bei 5 ºC unter heftigem Rühren 40 mmol Salzsäure (in 37 %iger Form) zugefügt. Nach der Zugabe von 5 ml Dioxan wurde die Mischung auf 0 ºC unter Verwendung einer Eis/Salz-Mischung abgekühlt. Bei derselben Temperatur wurde eine Lösung von 1,38 g (20 mmol) NaNO&sub2; in 6 ml Wasser tropfenweise über einen Zeitraum von 1,5 Stunden zugefügt, gefolgt von 4 Stunden intensiven Rührens bei Raumtemperatur. Das saure Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 10 %igem Natriumhydroxid bis zum Erreichen des pH = 11 alkalisch gemacht und dann mit 80 bis 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Aus dem Rückstand wurde das Hydrochlorid des O-(3-Piperidino- 2-hydroxy-1-propyl)-benzhydroximinsäurechlorids durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Salzsäure in Ethylacetat gebildet und durch Filtration isoliert.
  • Schmelzpunkt: 139-141 ºC
  • Molekulargewicht: 333,25
  • Analyse basierend auf C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;:
  • berechnet: C 54,22 H 6,37 N 8,43 Cl 21,14
  • gefunden: C 54,62 H 6,16 N 8,09 Cl 20,71 %
    • Beispiel 4
  • Es wurde dem Verfahren gemäß Beispiel 3 gefolgt, aber anstelle von Salzsäure wurde Wasserstoffbromid als Wasserstoffhalogenid verwendet, so daß das O-(3-piperidino-2-hydroxy-1- propyl)-benzhydroximinsäurebromidhydrochlorid erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt 138 ºC (aus Isopropanol)
  • Ausbeute: 27 %.
  • Molekulargewicht: 377,71
  • Analyse basierend auf C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;BrClN&sub2;O&sub2;:
  • berechnet: C 47,63 H 5,87 N 7,41
  • gefunden: C 47,60 H 6,19 N 7,50 %
    • Beispiel 5
  • Dem Verfahren gemäß Beispiel 3 folgend wurde das O-(3-Piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-nikotinsäureamidoxim-dihydrochlorid diazotiert, indem Salzsäure als wasserstoffhalogenid verwendet wurde. Anschließend an die Diazotierung und die "Verdampfungs"-Reaktion wurde aus dem O-(3-piperidino-2-hydroxypropyl)-3-pyridyl-hydroximinsäurechlorid das Maleat in getrocketem organischen Lösungsmittel durch Zugabe des molaren Aquivalents von Maleinsäure gebildet und dann abgetrennt. Schmelzpunkt 125 ºC (aus Aceton)
  • Ausbeute: 58 %.
  • Molekulargewicht: 413,79
  • Analyse basierend auf C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;ClN&sub3;O&sub6;:
  • berechnet: C 52,24 H 5,84 N 10,15 Cl 8,55
  • gefunden: C 52,26 H 5,99 N 9,87 Cl 8,46 %
  • LD&sub5;&sub0;: 110 mg/kg i.v. an Wistar-Ratten.
    • Beispiel 6
  • Dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren folgend, aber unter Verwendung von Wasserstoffbromid anstelle der Salzsäure als Wasserstoffhalogenid, wurde das O-(3-Piperidino-2-chlor-1- propyl)-3-pyridyl-hydroximinsäurebromid-maleat erhalten.
  • Schmelzpunkt: 117 ºC (aus Aceton)
  • Ausbeute: 58 %
  • Molekulargewicht: 457,25
  • Analyse auf basierend C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;BrN&sub3;O&sub6;:
  • berechnet: C 47,36 H 5,21 N 9,16 Br 17,13
  • gefunden: C 47,67 H 5,31 N 8,80 Br 16,78 %
    • Beispiel 7
  • Dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren folgend, aber unter Verwendung von O-(3-Piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-3,3-diphenylpropionsäure-hydroximinsäure-dihydrochlorid als Amidoximkomponente in der Diazotierungsreaktion, wurde das O-(3-Piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-3,3-diphenyl-propionsäurehydroximinsäure-dihydrochlorid erhalten.
  • Schmelzpunkt 149-152 ºC (aus Isopropanol)
  • Ausbeute: 30 %
  • Molekulargewicht: 437,40
  • NMR (Basis, DMSOd&sub6;): 7,1-7,6 m (10H), 4,5 t (14), 3,34 d (2H), J = 7,5 Hz, 3,9 br s (3H), 2,3-3,0 m (6H), 1,3-1,9 m (6H), OH (beschattet)
  • Analyse basierend auf C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;:
  • berechnet: C 63,15 H 6,51 N 6,40 Cl 16,21
  • gefunden: C 63,50 H 6,79 N 6,31 Cl 16,47 %
    • Beispiel 8
  • Dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren folgend, aber unter Verwendung von O-(3-Diethylamino-2-hydroxy-1-propyl)-3,3-diphenylpropionsäureamidoxim-dihydrochlorid als Ausgangs-Amidoximverbindung, wurde das O-(3-Diethylamino-2-hydroxy-1-propyl)-3,3-diphenyl-propionsäurehydroximinsäurechlorid-dihydrochlorid erhalten.
  • Schmelzpunkt 155 ºC (aus Isopropanol)
  • Ausbeute: 32 %
  • Molekulargewicht: 425,40
  • Analyse basierend auf C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;:
  • berechnet: C 62,11 H 7,10 N 7,52 Cl 16,66
  • gefunden: C 62,10 H 6,98 N 7,45 Cl 17,00 %
    • Beispiel 9
  • Dem Verfahren in Beispiel 3 beschrieben folgend, aber unter Verwendung von O-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-1-propyl)-benzamidoxim-dihydrochlorid als Ausgangs-Amidoximverbindung, wurde das O-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-1-propyl)-benzhydroximinsäure-hydrochlorid hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 122 ºC (aus Isopropanol)
  • Ausbeute: 12 %
  • Molekulargewicht: 307,22
  • Analyse basierend auf C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;:
  • berechnet: C 50,82 H 6,56 N 9,11 Cl 23,08
  • gefunden: C 51,12 H 6,58 N 9,05 Cl 22,89 %

Claims (8)

1. Hydroximinsäurederivate der allgemeinen Formel (I)
und Salze derselben, worin
X ein Halogen wie Fluor, Chlor, Brom und Jod,
R¹ ein Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl,
R² ein C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder Phenyl, gegebenenfalls mit Hydroxygruppen substituiert oder
R¹ und R² in Verbindung mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bilden, der gegebenfalls ein zusätzliches Stickstoff- und/oder Sauerstoffatom enthalten kann, wobei der Ring ebenso mit einem Benzolring kondensiert sein kann,
R³ Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen- oder Alkoxygruppen,
R&sup4; Wasserstoff oder Phenyl,
R&sup5; Wasserstoff oder Phenyl bedeuten, und
m 0, 1 oder 2, und
n 0, 1 oder 2 betragen.
2. Verfahren zur Herstellung der Hydroximinsäurederivate der Formel (I) und Salze derselben gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
a) ein Aldoxim der allgemeinen Formel (III)
worin R³, R&sup4;, R&sup5;, m und n gemäß Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart einer Base mit einem Amin der Formel
worin R¹ und R² gemäß Anspruch 1 definiert sind und X ein Halogen bedeutet, oder
b) ein Aldoxim der allgemeinen Formel (III), worin R³, R&sup4;, R&sup5;, m und n gemäß Anspruch 1 definiert sind, mit Epichlorhydrin umgesetzt wird, und das so erhaltene Aldoxim der allgemeinen Formel (VI)
mit einem Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt wird,
worin R¹ und R² wie oben definiert sind, und die Aldoximderivate der allgemeinen Formel (VII)
erhalten nach einem der Verfahren a) oder b), wobei R³, R&sup4;, R&sup5;, m und n wie oben definiert sind, nach ihrer Isolierung oder ohne sie zu isolieren, mit anorganischen Säurechloriden oder Halogenierungsrnitteln umgesetzt werden und die so erhältlichen Hydroximinsäurehalogenide der allgemeinen Formel (VIII),
in einem wäßrigen alkalischen Medium direkt oder über die Esterderivate hydrolysiert werden, oder
c) ein Aldoximderivat der allgemeinen Formel (II)
wobei die Substituenten wie oben definiert sind, in Anwesenheit von NaNO&sub2; und HX diazotiert werden, wobei X wie oben definiert ist, und das so erhaltene Diazoniumsalz nach seiner Isolierung oder ohne es zu isolieren einer "Verdampfungs"- Reaktion unterzogen wird, und, falls gewünscht, die im Verlauf der Reaktion erhaltenen freien Basen durch Umsetzen mit organischen oder anorganischen Säuren in die Säureadditionssalze überführt werden, oder aus den in Form ihrer Salze erhaltenen Verbindungen die freien Basen geformt werden.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2a), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser, eine Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel oder eine Mischung, die eine wäßrige und eine organische Lösungsmittelphase enthält, verwendet wird.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2a) bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von -10 ºC bis 140 ºC ausgeführt wird.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X, m und n gemäß Anspruch 1 definiert sind.
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, mit vorzugsweise speziell beta-blockierender Wirkung im Falle von Diabetes, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Inhaltsstoffe einen oder mehrere der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), definiert gemäß Anspruch 1, aufweisen.
8. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Therapie von Diabetes.
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