NO178148B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximinsyrehalogenider, og nye mellomprodukter - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximinsyrehalogenider, og nye mellomprodukter Download PDFInfo
- Publication number
- NO178148B NO178148B NO902703A NO902703A NO178148B NO 178148 B NO178148 B NO 178148B NO 902703 A NO902703 A NO 902703A NO 902703 A NO902703 A NO 902703A NO 178148 B NO178148 B NO 178148B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- defined above
- aldoxime
- reaction
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 18
- -1 3-Amino-2-Hydroxypropyl Chemical group 0.000 title claims description 11
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 22
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCC(C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- KRSWPODJYNXIJP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical group C1NCCC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 KRSWPODJYNXIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229940095990 inderal Drugs 0.000 description 7
- 230000000053 inderal effect Effects 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 5
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 5
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 4
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 3
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIQBRZPCJGQSDL-UHFFFAOYSA-N 1-(benzylideneamino)oxy-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CON=CC1=CC=CC=C1 RIQBRZPCJGQSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGMZDGBNMCELOE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CN1CCCCC1 IGMZDGBNMCELOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- TUBWECTZDGRTQY-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCC1)CC(C[ClH]C(C1=CC=CC=C1)=NO)Cl Chemical compound N1(CCCCC1)CC(C[ClH]C(C1=CC=CC=C1)=NO)Cl TUBWECTZDGRTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VTWKXBJHBHYJBI-SOFGYWHQSA-N (ne)-n-benzylidenehydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- HEYSRYRYZNGDRS-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)\C=C/C(O)=O HEYSRYRYZNGDRS-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- PJMNYEKCXFVGOW-UHFFFAOYSA-N 1-[ethyl(methyl)amino]-3-naphthalen-1-yloxypropan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CN(C)CC)=CC=CC2=C1 PJMNYEKCXFVGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012072 active phase Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- UKHWJBVVWVYFEY-UHFFFAOYSA-M silver;hydroxide Chemical compound [OH-].[Ag+] UKHWJBVVWVYFEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229940063670 visken Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye hydroximinsyrehalogenider som kan anvendes i terapien for diabetisk angiopati.
Oppfinnelsens bakgrunn
En av de oftest forekommende metabolismesykdommer er diabetes mellitus hvis hovedsymptom er forstyrrelse av balansen av carbohydratmetabolismen i organismen. Diabetes mellitus er ofte fulgt av patologiske, vaskulære deforma-sjoner, f.eks. vasokonstriksjoner i lemmene, patologisk deformasjon av karene i øyegrunnen, osv. I tillegg til insulin er det kjent et stort antall effektive medisiner på området behandling av diabetisk angiopati forbundet med grunnsykdommen, men de resultater som oppnås ved hjelp av de kommersielt tilgjengelige preprater, er ganske dårlige.
Denne situasjon er forårsaket av det fenomen at diabetes mellitus resulterer i forandringer av de vaskulære adrenerg-reseptorer, og derfor resulterer medisinsk behandling med de kommersielt tilgjengelige medisiner i adrenerg reaksjon som er forskjellig fra de som finner sted i blodkarene hos ikke-diabetespasienter. (Nature New Biology, 243, nr. 130, 276
(1973); Szemészet, 111, 23 (1974); Endocrinology, 93, 752
(1973)). Adrenergreseptorene i blodkar hos diabetespasienter blir omdannet til betareseptorer på grunn av den kvantitative økningen av metabolismen. Frigjøringen av en modulator er ansvarlig for reseptoromdannelsen (Amer. J. Physiol., 218,
869 (1970)). Etter tilsetning av modulatoren til alfa-organet vil alfa-agonistene ikke være aktive lenger da reseptoren er omdannet til beta.
Den opprinnelige alfa-følsomheten kan gjenvinnes ved tilsetning av et spesielt beta-blokkeringsmiddel til organismen.
I tilfelle av kvalitativ forandring av metabolismen
i modell- eller human in vivo-diabetes forblir alfa-agonistene,
f.eks. noradrenalin, effektive, denne effekten kan imidlertid kompenseres ved tilsetning av betablokkere. Dette er den første funksjonelle forandring som er påvisbar i diabetes, f.eks. ved tilsetning av alloxan (hexahydropyrimidin-tetraon), 24 timer etter administreringen. I tilfelle av diabetes tjener en ufullstendig alfa-betareseptoromdannelse - muligens forårsaket av dannelsen av en alternativ, såkalt "Falsen"-modulator - som startpunkt for de patologiske forandringer.
Redegjørelse for oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroximinsyrederivater av generell formel (I)
og salter derav, hvori
X er fluor, klor, brom eller jod,
R<1> er hydrogen eller C1.5-alkyl,
R<2> er Ci.g-alkyl, C^-cycloalkyl eller fenyl, eventuelt
substituert med hydroxy, eller hvor
R<1> og R<2>, tatt sammen med det tilstøtende nitrogenatom, danner en piperidin-, 2,6-dimethylpiperidin-, pyrrolidin-, morfolin-, piperazin- eller 5,6-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolinring,
R<3> er hydrogen, fenyl, naftyl eller pyridyl, eventuelt
substituert med ett eller flere halogen eller alkoxy, R<4> er hydrogen eller fenyl,
R<5> er hydrogen eller fenyl,
m er 0, 1 eller 2, og
n er 0, 1 eller 2.
De nye forbindelser påvirker adrenergreaksjonene i friske blodkar, men viser også en sterk effekt på adrenerg-reseptorer som er deformert av diabetes mellitus. Denne effekten viser seg i første rekke som en selektiv betablokkerende effekt, og forbindelsene med den generelle formel (I) er derfor anvendbare ved medisinsk påvirkning av diabetisk angiopati .
De vanlige betablokkerende midler ["Inderal", 1-(methyl-ethyl-amino)-3-(1-nafthalenyloxy)-2-propanol, "Visken", 4,5-dihydro-2-(5-methyl-2-(1-methyl-ethyl-fenoxy)-methyl-lH-imidazol] er kontraindikert i terapien for diabetisk angiopati.
Diabetes-selektive adrenergreseptorblokkerende forbindelser er beskrevet i ungarsk patent nr. 177.578, "Process for preparing novel OF-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoxim deriva-tives " .
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) et aldoxim av generell formel (III)
hvori R<3>, R<4>, R<5>, m og n er som ovenfor definert, omsettes i nærvær av en base med et amin av formel (IV/A) eller (IV/B) hvori R<1> og R<2> er som ovenfor definert og X er halogen, eller b) et aldoxim av generell formel (III) hvori R<3>, R<4>, R<5>, m og n er som ovenfor definert, omsettes med epiklorhydrin, og at det erholdte aldoxim av generell formel (VI)
omsettes med et amin av generell formel (V)
hvori R<1> og R<2> er som ovenfor definert,
og at aldoximderivatene av generell formel (VII)
erholdt ifølge hvilken som helst av fremgangsmåte a) eller b), hvori R<3>, R<4>, R<5>, m og n er som ovenfor definert, etter eller uten isolering, omsettes med uorganiske syreklorider eller halogeneringsmidler, og at de således erholdte hydroximinsyrehalogenider av generell formel (VIII) hydrolyseres i et vandig-alkalisk medium, direkte eller via esterderivatene, eller c) et aldoximderivat av generell formel (II)
hvori substituentene er som ovenfor definert, diazoteres i
nærvær av NaN02 og HX, hvori X er som ovenfor definert, og at det således erholdte diazoniumsalt, uten eller etter isolering, underkastes en "bortkokings"-reaksjon,
og, om ønsket, at de frie baser erholdt under reaksjonen omdannes til syreaddisjonssalt ved omsetning med organiske eller uorganiske syrer, eller at det fra forbindelsene erholdt i form av deres salter dannes de frie baser.
Ifølge en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåte
a) utføres reaksjonen i et vandig medium, i- et vandig, organisk løsningsmiddel, som f.eks. en vandig alkohol, eller i organiske
løsningsmidler, fortrinnsvis ved en temperatur på 0 til 140°C.
Ifølge en annen utførelsesform av fremgangsmåtevariant a) fremstilles saltene av aldoximene med den generelle formel (III) i et tørt, alkoholisk medium med alkali-alkoholater, og deretter tilsettes løsningene av aminene med de generelle formler hhv. (IV/A) og (IV/B), i alkohol til disse. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på
0 til 100°C under omrøring.
Ifølge ytterligere en annen utførelsesform av fremgangsmåtevariant a) fremstilles saltene av aldoximene med den generelle formel (III) i et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, som f.eks. benzen, toluen, xylen, med alkalihydroxyder, fortrinnsvis natrium- eller kaliumhydroxyd. Saltdannelsen utføres ved koketemperaturen for løsningsmidlet, og det vann som dannes under reaksjonen, fjernes kontinuerlig ved azeotrop destillasjon, fulgt av tilsetning av løsningen av forbindelsene med de generelle formler hhv. (IV/A) og
(IV/B).
Ifølge en annen utførelsesform av fremgangsmåtevariant a) utføres reaksjonen i et vandig medium, ved tilsetning av den vandig-alkaliske løsning eller suspensjon av aldoximene under omrøring til forbindelsene (IV/A) eller
(IV/B).
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på
0 til 60°C, og aldoximet tilsettes til reaksjonsblandingen i form av en løsning eller suspensjon med en temperatur på 5 til 20°C i vandig alkaliløsning. Reaksjonen kan også ut-føres i en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, hvori den vandig-alkaliske løsning eller suspensjon av aldoximet tilsettes dråpevis til løsningen av forbindelsen med den generelle formel (IV/A) eller (IV/B) i alkohol eller dioxan. Tilsetningen kan også utføres i omvendt rekkefølge, dvs. den andre reaksjonspartneren tilsettes til den vandig-alkaliske løsning eller suspensjon av aldoximet.
Ifølge prosessvariant b) omsettes aldoximet med den generelle formel (III) med epiklorhydrin i nærvær av en base. Om ønsket, kan den epoxyforbindelse som oppnås under reaksjonen, isoleres, det foretrekkes imidlertid å utføre reaksjonen i ett syntesetrinn uten isolering av mellomproduktet, i vandig medium eller i et organisk løsningsmiddel, vandig organisk løsningsmiddel eller i et to-fasesystem, ved en temperatur på -10 til +60°C, ved å tilsette reagenset i én eller to porsjoner eller dråpevis. Tilsetningsrekkefølgen kan snus, dvs. enten tilsettes alkaliløsningen eller suspensjonen av aldoximet til epiklorhydrinet, eller aldoximet tilsettes til blandingen av epiklorhydrinet og basen. Om ønsket, kan mellomproduktet med formel (VI) separeres ved ekstraksjon med et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann. Det er imidlertid mere foretrukket å omsette forbindelsen med den generelle formel (VI) uten isolering med det tilsvarende amin.
Prosessvariant b) kan også utføres i tørre løsnings-midler, fortrinnsvis tørre alkoholer. I dette tilfelle fremstilles alkalimetallsaltet av aldoximet, passende ved å opp-løse aldoximet i en løsning av alkalialkoholat i alkohol. Etter tilsetningen av epiklorhydrinet får reaksjonsblandingen stå i 1 til 5 dager ved en temperatur på 0 til 20°C, og reaksjonen utføres ved tilsetning av det tilsvarende amin ved omgivelsestemperatur eller ved oppvarming av blandingen. Foruten alkoholen kan også andre organiske løsningsmidler anvendes som tørt løsningsmiddel, f.eks. aceton, dimethyl-sulfoxyd, dimethylformamid, osv., eller blandinger derav.
Forbindelsene med den generelle formel (VII) som er oppnådd ifølge fremgangsmåtene a) eller b), kan isoleres ved hjelp av i og for seg kjente metoder. Dersom det anvendes et vandig medium, utføres isoleringen generelt ved ekstraksjon, fulgt av tørking og fordampning av løsningsmidlet. Deretter kokes aldoximderivatet med formel (VII) med de uorganiske syrehalogenidene, som f.eks. PCl^, SOC^, <p>ocl3
i 1 til 5 timer i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel, fortrinnsvis halogenerte løsningsmidler, som f.eks. CHCl^.
De således oppnådde forbindelsene med den generelle formel (VII) kan isoleres ved å gjøre blandingen alkalisk med vandig alkali, fulgt av ekstraksjon.
Forbindelsen med den generelle formel (VIII) er en hydroximinsyre som er halogenert i kjeden. Det er funnet at halogendelen derav ikke vil inngå i nukleofil substitusjons-reaksjon under reaksjonsbetingelsene, og dannelsen av 0H-gruppen vil derfor gjennomføres selektivt, i ett trinn ved vandig-alkalisk hydrolyse ved en temperatur på 0 til 100°C, fortrinnsvis ved bruk av alkalihydroxyder eller andre metall-hydroxyder, f.eks. sølvhydroxyd, eller i to trinn, først ved å danne en esterdel passende med alkalisalter av lavere carboxylsyrer fulgt av hydrolyse for å oppnå forbindelsene med den generelle formel (I).
Reaksjonsbetingelsene ved fremgangsmåtevariant c) velges slik at temperaturen holdes mellom -5 og +10°C, og således finner også "avkoknings"-reaksjonen sted. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i vann, og mellomprodukt-diazonium-saltet isoleres ikke, men også "avkoknings"-reaksjonen ut-føres ved å velge passende reaksjonsbetingelser for således å oppnå forbindelsene med den generelle formel (I).
Reaksjonsproduktene kan separeres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av i og for seg kjente metoder, f.eks. ved krystallisasjon og ekstraksjon, når det anvendes vann som reaksjonsmedium. Når det anvendes organiske løsningsmidler, anvendes krystallisasjon eller fordampning fulgt av vasking med vann og ekstraksjon. Produktene kan isoleres i form av salter derav, eller salter kan dannes fra de isolerte baser ved å anvende molekvivalenter av mineral- eller organiske syrer, fortrinnsvis farmasøytisk godtagbare syrer, eller,
om ønsket, kan de frie basene oppnås fra saltene.
Oppfinnelsen angår også mellomprodukter av generell formel (VIII)
hvori R<2>, R3, R<4>, R<5>, X, m og n er som ovenfor definert.
Den generelle betablokkerende effekt av forbindelsene med den generelle formel (I) ble undersøkt på bedøvede katter. I disse testene ble i tillegg til registrering av blodtrykket og pulshastigheten, også effekten av testmaterialene på den venstre ventrikulære kontraktilitet undersøkt. Som refer-ansemateriale ble det anvendt "Inderal" [l-isopropylamino-3-(nafthyloxy)-propan-2-ol].
Den betablokkerende effekt av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, ble testet på rotte-aortaspiral- og/eller ringpreparat [J. Pharmacol. Exp. Therap. 158, 531 (1967)]. Eksperimentell diabetes ble indusert med "Streptosotocin" [2-(3-nitroso-3-methylureido)-2-deoxy-D-glucose]. Reaksjonen ble vurdert som positiv når den alfastimulerende effekt av noradrenalinet på kontrollpreparatet, dvs. det som ikke er behandlet med "Streptosotocin", ikke ble påvirket, men beskyttet på den diabetiske aorta. I de tester som er utført med forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, opptrådte en generell selektiv effekt som mani-festerte seg i tilfelle av diabetiske tester i en sterk betablokkerende effekt, i tilfelle av normale tester i fravær av eller i nærvær av bare en svak betablokkerende effekt.
Forsøk ble utført for å undersøke om "Inderal" be-skytter de kontraksjoner som induseres ved noradrenalin på aorta-spiralpreparater av diabetiske dyr behandlet med "Streptosotocin". Som kontroll ble det brukt dyr som på for-hånd ikke var behandlet med 'Streptosotocin". De oppnådde resultater stemte i det vesentlige overens med de som er kjent fra litteraturen [Amer. J. Physiol., 218, 869 (1970)], dvs. den alfastimulerende effekt av noradrenalin ble beskyttet av "Inderal" i diabetiske tester, men ikke i de normale tester.
(Endocrinology, vol. 93, nr. 3, sept. 1973).
Det er funnet at forbindelsene med den generelle formel (I) oppviste en svak, generell betablokkerende effekt. Sammenlignet med kontroll-betablokkeringsmidlet "Inderal" oppviste de testede forbindelsene en effekt på to størrelses-ordener mindre ved inhibering av den betablokkerende D,L-1-(3,4-dihydroxy-fenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
På samme tid produserte forbindelsene med den generelle formel (I) et signifikant parallellskift til høyre for noradrenalin-dose-responskurven i diabetisk rotte-aortaring (og/eller spiral) i størrelsesordenen av effekten av "Inderal". Dosen av "Inderal" var 0,5 ug/ml, mens dosen av forbindelsene med den generelle formel (I) var 1,0 ug/ml.
0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximinsyrehalogenidene med den generelle formel (I) kan derfor fortrinnsvis anvendés i terapien for eh hvilken som helst type av diabetisk mikro-og makroangiopati, spesielt av diabetisk retinopati og diabetisk nefropati i tilfelle av diabetes mellitus. De ovenstående forbindelser kan anvendes som sådanne eller i form av farmasøytiske preparater. Den ovenstående behandling og de farmasøytiske preparater utgjør også en gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å hindre, og for å behandle de aktive faser av sykdommen, såvel som akutte faser.
Hydroximinsyrehalogenidene med den generelle formel (I) er effektive utelukkende på pasienter i dannelsesstadiet av diabetes, og er ineffektive hos ikke-diabetiske personer.
Den beste måte for utførelse av oppfinnelsen
Foretrukket er de forbindelser med den generelle formel (I) hvor X er klor, m og n er hver 0, R <3>er 3,4-1 2 dimethoxybenzyl, pyridyl, nafthyl eller mdolyl og R og R 1 2
er isopropyl, 2-hydroxyethyl eller t-butyl, eller R og R sammen danner pentamethylen. Spesielt foretrukne, aktive forbindelser er de som er nevnt i de følgende eksempler.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de følgende eksempler.
Eksempel 1
2,3 g natrium ble oppløst i 200 ml absolutt ethanol, og så ble 12,1 g benzaldoxim tilsatt. Ved koketemperatur ble løsningen av 3-piperidino-2-hydroxy-l-klorpropan fremstilt fra 9,3 g epiklorhydrin og 8,5 g piperidin i 50 ml absolutt
ethanol ved i og for seg kjente metoder, tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble kokt i 8 timer under tilbakeløp, det utfelte saltet ble filtrert ved romtemperatur, og løsnings-midlet ble avdestillert i vakuum. Til resten ble det tilsatt 100 ml 51 natriumhydroxyd, og det oljeaktige produkt ble ekstrahert med benzen. Etter tørking og fordampning av benzenekstrakten ble det oppnådd 8,2 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzaldoxim. Hydrokloridet av produktet ble separert fra isopropanolløsningen derav ved å innføre gassformig saltsyre i eller tilsette saltsyre i ethanol til løsningen. Smeltepunkt 137°C (fra isopropanol).
Analyse basert på C15H23C1N202: Molekylvekt 298,81
Beregnet: C 60,29, H 7,76, N 9,37, Cl 11,86;
Funnet: C 60,35, H 8,00, N 9,25, Cl 11,90%.
2,98 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzaldoxim ble kokt i 20 ml thionylklorid i 3 timer. 0-(3-piperidino-2-klor-l-propyl)-benzhydroximinsyrekloridet ble separert ved å tilsette ca. 100 ml 20% vandig base inntil pH = 11 fulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformekstrakten ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Det oljelignende produkt kan omdannes til forbindelsen med den generelle formel på forskjellige måter: a) 3,4 g oljeaktig produkt ble hydrolysert med 20 ml 20% NaOH ved 55 til 60°C i 2 timer under omrøring, ekstrahert
med benzen, benzenløsningen ble tørket med et fast tørke-middel og deretter fordampet. Til resten ble 50 ml saltsyre i ethylacetat tilsatt. Under omrøring falt hydrokloridet av 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzhydroximinsyreklorid ut.
Utbytte: 2,1 g. NMR (base, CDC13): 7,4-8,0 m (5H); 3,9-4,4 m (3H); 2,2-2,8 m (6H); 1,3-1,8 m (6H); 3,5 s (OH). Smeltepunkt 140-142°C (fra isopropanol).
Analyse: basert på C^<H>22C<l>2N2°2:
Beregnet: C 54,22, H 6,37, N 8,43, Cl 21,14;
Funnet: C 53,12, H 6,26, N 8,19, Cl 20,84%.
b) 0,81 g (4,74 mmol) AgNO^ ble oppløst i 4 ml vann, og under omrøring ble 0,19 g NaOH (4,74 mmol) i 3 ml vann
tilsatt dråpevis. Den vandige suspensjonen av AgOH-bunnfallet
ble omrørt med 1,5 g (4,74 mmol) 0-(3-piperidino-2-klor-l-propyl)-benzhydroximinsyreklorid ved 50°C i 3 timer. Så ble suspensjonen ekstrahert med benzen, benzenskiktet ble tørket med natriumsulfat, filtrert, fordampet og underkastet det saltdannende trinn som er beskrevet i prosess a). Utbytte 95%. De fysikalske data for sluttproduktet er identiske for de i prosess a).
c) 3,0 g (9,49 mmol) 0-(3-piperidino-2-klor-l-propyl)-benzhydroximinsyreklorid ble oppløst i 10 ml ethanol, under
_2
omrøring ble 0,86 g (1,05 x 10 mol) natriumacetat i 15 ml vann tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og resten ble ekstrahert med benzen. Benzenekstrakten ble tørket over natriumsulfat og inndampet for således å gi 2,12 g oljeaktig 0-(3-piperidino-2-acetoxy-l-propyl)-benzhydroximinsyreklorid. Den således oppnådde ester ble oppløst i 20 ml ethanol fulgt av tilsetning av 20 ml vann. 0,25 g NaOH i 20 ml vann ble tilsatt til blandingen og omrørt ved 40°C i 1 time, ekstrahert med benzen, benzenekstrakten ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Salt ble dannet fra resten ifølge fremgangsmåten i prosess a). Utbytte 90%. Kvaliteten på produktet var identisk med den i prosess a).
Eksempel 2
Ved å følge fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 1, men med start fra 3-pyridyl-aldoxim og 3-piperidino-2-hydroxy-l-klorpropan ble 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3-pyridylaldoxim fremstilt, som ble omsatt med thionylklorid ifølge eksempel 1. Etter å ha fjernet thionylkloridet ved fordampning ble isopropanol tilsatt til resten for således å krystallisere 0-(3-piperidino-2-klor-l-propyl)-3-pyridyl-hydroximinsyreklorid i form av dihydrokloridet. Smeltepunkt 142°C (fra isopropanol). Utbytte 85%.
Analyse basert på C14H21C14N30: Molekylvekt = 389,15 Beregnet: C 43,21, H 5,44, N 10,79, Cl 36,44;
Funnet: C 42,97, H 5,62, N 10,59, Cl 36,80%.
Ifølge en annen fremstillingsfremgangsmåte ble
O-(3-piperidino-2-klor-l-propyl)-3-pyridyl-hydroximinsyre-klorid-dihydrokloridet som ble oppnådd som ovenfor, ikke isolert, men i stedet ble 10% NaOH tilsatt til inndampnings-resten til en pH-verdi på 11 ifølge eksempel 1, og den således oppnådde blanding ble ekstrahert med kloroform. Kloro-formskiktet ble tørket, inndampet og deretter hydrolysert ved å anvende en hvilken som helst av fremgangsmåtene a), b) og
c) fra eksempel 1. Hydrolyseblandingen ble ekstrahert med benzen, tørket med natriumsulfat og inndampet. Resten ble
oppløst i aceton fulgt av tilsetning av maleinsyre og isolering av det således oppnådde 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3-pyridyl-hydroximinsyrekloridmaleat ved filtrering. NMR (base, CDC13): 9,03, 8,59, 8,00, 7,1-7,4, 3,84 s (3H), 1,1-1,8 (6H), 5,28 s (OH).
Smeltepunkt 125°C (fra aceton). Utbytte 65%.
Analyse basert på C18H24C1N306: Molekylvekt = 413,79 Beregnet: C 52,24, H 5,84, N 10,15, Cl 8,55;
Funnet: C 52,26, H 5,99, N 9,87, Cl 8,46%.
Eksempel 3
Til 3,5 g (10 mmol) 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim-dihydroklorid ble 40 mmol hydrogenklorid (i 37% form) tilsatt ved 5°C under kraftig omrøring. Etter tilsetning av 5 ml dioxan ble blandingen avkjølt til 0°C ved bruk av salt-is. Ved samme temperatur ble en løsning av 1,38 g (20 mmol) NaN02 i 6 ml vann tilsatt dråpevis i løpet av en periode på 1,5 time fulgt av intensiv omrøring i 4 timer ved omgivelsestemperatur. Den sure reaksjonsblanding ble gjort alkalisk ved tilsetning av 10% natriumhydroxyd inntil det ble oppnådd en pH-verdi på 11 og så ekstrahert med 80 til 100 ml benzen. Benzenskiktet ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Fra resten ble hydrokloridet av 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzhydroximinsyrekloridet dannet ved tilsetning av en mettet løsning av saltsyre i ethylacetat og isolert ved filtrering. Smeltepunkt 139-141°C. Analyse basert på C15H22C12N202: Molekylvekt = 333,25 Beregnet: C 54,22, H 6,37, N 8,43, Cl 21,14;
Funnet: C 54,62, H 6,16, N 8,09, Cl 20,71%.
Eksempel 4
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 3, ble fulgt, men istedenfor saltsyre ble hydrogenbromid anvendt som hydrogenhalogenid for således å oppnå 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzhydroximinsyrebromid-hydrokloridet. Utbytte 27%. Smeltepunkt 138°C (fra isopropanol).
Analyse basert på C15H22<B>rClN202: Molekylvekt 377,71 Beregnet: C 47,63, H 5,87, N 7t41;
Funnet: C 47,60, H 6,19, N 7,50%.
Eksempel 5
Ved å følge fremgangsmåten slik den er beskrevet i eksempel 3, ble 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-nikotin-syre-amidoxim-dihydroklorid diazotert ved å anvende saltsyre som hydrogenhalogenid. Ved å følge diazoterings- og "avkok-nings"-reaksjonen fra 0-(3-piperidino-2-hydroxy-propyl)-3-pyridyl-hydroximinsyrekloridet ble maleatet fremstilt i tørt, organisk løsningsmiddel ved å tilsette en molekvivalent maleinsyre og så separert. Smeltepunkt 125°C (fra aceton). Utbytte 58%.
Analyse basert på C18H24C1N306: Molekylvekt = 413,79 Beregnet: C 52,24, H 5,84, N 10,15, Cl 8,55;
Funnet: C 52,26, H 5,99, N 9,87, Cl 8,46%.
LD^q: 110 mg/kg i.v. på Wistar-rotter.
Eksempel 6
Ved å følge fremgangsmåten slik den er beskrevet i eksempel 5, men ved bruk av hydrogenbromid istedenfor saltsyre som hydrogenhalogenid ble 0-(3-piperidino-2-klor-l-propyl)-3-pyridyl-hydroximinsyrebromidmaleat oppnådd. Utbytte: 58%. Smeltepunkt 117°C (fra aceton).
Analyse basert på C^gH^BrN^Og: Molekylvekt = 457,25 Beregnet: C 47,36, H 5,21, N 9,16, Br 17,13;
Funnet: C 47,67, H 5,31, N 8,80, Br 16,78%.
Eksempel 7
Ved å følge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 3, men ved å anvende 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionsyre-hydroximinsyre-dihydroklorid som amidoximkomponent i diazoteringsreaksjonen ble 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionsyre-hydroximinsyre-dihydroklorid oppnådd.
Utbytte: 30%. Smeltepunkt 149-152°C (fra isopropanol).
NMR (base, DMS0dg): 7,1-7,6 m (10H), 4,5 t (14), 3,34 d (2H), J = 7,5 Hz, 3,9 br s (3H), 2,3-3,0 m (6H), 1,3-1,9 m (6H), OH sjattert.
Analyse basert på C23H30C12N202: Molekylvekt = 437,40 Beregnet: C 63,15, ' H 6,51, N 6,40, Cl 16,21;
Funnet: C 63,50, H 6,79, N 6,31, Cl 16,47%.
Eksempel 8
Ved å følge fremgangsmåten slik den er beskrevet i eksempel 3, men ved bruk av 0-(3-diethylamino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionsyreamidoxim-dihydroklorid som startamidoximkomponent, ble 0-(3-diethylamino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionsyre-hydroximinsyreklorid-dihydroklorid oppnådd. Utbytte: 32%. Smeltepunkt 155°C (fra isopropanol).
Analyse basert på C22H30C12N202: Molekylvekt = 425,40 Beregnet: C 62,11, H 7,10, N 7,52, Cl 16,66;
Funnet: C 62,10, H 6,98, N 7,45, Cl 17,00%.
Eksempel 9
Ved å følge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 3, men ved anvendelse av 0-(3-isopropylamino-2-hydroxy-1-propyl)-benzamidoxim-dihydroklorid som start-amidoximkomponent, ble 0-(3-isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl)-benz-hydroximinsyre-hydroklorid fremstilt. Utbytte 12%. Smeltepunkt 122°C (fra isopropanol).
Analyse basert på C13H20C12N202: Molekylvekt = 307,22 Beregnet: C 50,82, H 6,56, N 9,11, Cl 23,08;
Funnet: C 51,12, H 6,58, N 9,05, Cl 22,89%.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroximinsyrederivater av generell formel (I)
og salter derav, hvori
X er fluor, klor, brom eller jod,
R<1> er hydrogen eller C^-alkyl,
R<2> er C^-alkyl, C^-cycloalkyl eller fenyl, eventuelt
substituert med hydroxy, eller hvor
R<1> og R<2>, tatt sammen med det tilstøtende nitrogenatom, danner
en piperidin-, 2,6-dimethylpiperidin-, pyrrolidin-, morfolin-, piperazin- eller 5,6-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolinring,
R<3> er hydrogen, fenyl, naftyl eller pyridyl, eventuelt
substituert med ett eller flere halogen eller alkoxy,
R<4> er hydrogen eller fenyl,
R<5> er hydrogen eller fenyl,
m er 0, 1 eller 2, og
n er 0, 1 eller 2,
karakterisert ved at a) et aldoxim av generell formel (III) hvori R<3>, R<4>, R<5>, m og n er som ovenfor definert, omsettes i
nærvær av en base med et amin av formel (IV/A) eller (IV/B)
hvori R<1> og R2 er som ovenfor definert og X er halogen, eller b) et aldoxim av generell formel (III) hvori R<3>, R<4>, R<5>, m og n er som ovenfor definert, omsettes med epiklorhydrin, og at det erholdte aldoxim av generell formel (VI)
omsettes med et amin av generell formel (V)
hvori R<1> og R<2> er som ovenfor definert,
og at aldoximderivatene av generell formel (VII) erholdt ifølge hvilken som helst av fremgangsmåte a) eller b), hvori R<3>, R<4>, R<5>, m og n er som ovenfor definert, etter eller uten isolering, omsettes med uorganiske syreklorider eller halogeneringsmidler, og at de således erholdte hydroximinsyrehalogenider av generell formel (VIII)
hydrolyseres i et vandig-alkalisk medium, direkte eller via esterderivatene, eller c) et aldoximderivat av generell formel (II)
hvori substituentene er som ovenfor definert, diazoteres i nærvær av NaN02 og HX, hvori X er som ovenfor definert, og at det således erholdte diazoniumsalt, uten eller etter isolering, underkastes en "bortkokings"-reaksjon,
og, om ønsket, at de frie baser erholdt under reaksjonen omdannes til syreaddisjonssalt ved omsetning med organiske eller uorganiske syrer, eller at det fra forbindelsene erholdt i form av deres salter dannes de frie baser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser av generell formel (I) hvori
X er klor,
m og n er hver 0,
R<3> er 3,4-dimethoxybenzyl, pyridyl, naftyl eller
indolyl, og
R<1> og R2 er isopropyl, 2-hydroxyethyl eller t-butyl, eller R<1> og R<2> danner sammen pentamethylen, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Mellomprodukter,
karakterisert ved at de har generell formel (VIII)
hvori R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, X, m og n er som definert i krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU885405A HU207988B (en) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
PCT/HU1989/000048 WO1990004584A1 (en) | 1988-10-20 | 1989-10-19 | Novel o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO902703L NO902703L (no) | 1990-06-18 |
NO902703D0 NO902703D0 (no) | 1990-06-18 |
NO178148B true NO178148B (no) | 1995-10-23 |
NO178148C NO178148C (no) | 1996-01-31 |
Family
ID=10970243
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO902703A NO178148C (no) | 1988-10-20 | 1990-06-18 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximinsyrehalogenider, og nye mellomprodukter |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5147879A (no) |
EP (1) | EP0417210B1 (no) |
JP (1) | JPH0819078B2 (no) |
KR (1) | KR0154117B1 (no) |
AU (1) | AU620460B2 (no) |
CA (1) | CA2000830C (no) |
DE (1) | DE68913737T2 (no) |
DK (1) | DK175584B1 (no) |
ES (1) | ES2020030A6 (no) |
FI (1) | FI93214C (no) |
GR (1) | GR1002253B (no) |
HU (1) | HU207988B (no) |
IE (1) | IE65113B1 (no) |
IL (1) | IL92000A (no) |
NO (1) | NO178148C (no) |
PL (1) | PL164547B1 (no) |
PT (1) | PT92041B (no) |
RU (1) | RU2093508C1 (no) |
UA (1) | UA34412C2 (no) |
WO (1) | WO1990004584A1 (no) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX9605376A (es) * | 1994-05-06 | 1998-05-31 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Derivados novedosos de acido hidroximico, composiciones farmaceuticas que los contienen y procesos para preparar los mismos. |
US5665756A (en) * | 1994-08-03 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders |
HU9502843D0 (en) * | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
HU222994B1 (hu) | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
HUT78139A (hu) * | 1995-12-22 | 2000-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Készítmény, különösen a bőr öregedési folyamatainak mérséklésére |
AU745987B2 (en) * | 1995-12-22 | 2002-04-11 | N-Gene Research Laboratories Inc. | A cosmetic composition and a method for reducing the ageing processes of skin |
US6884424B2 (en) | 1995-12-22 | 2005-04-26 | N-Gene Research Laboratories Inc. | Method for treating the pathological lesions of the skin that develop by ultraviolet radiation of the sunlight |
HUT78138A (hu) * | 1995-12-22 | 2000-09-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt | Hidroximsavszármazékot tartalmazó készítmény a növénytermesztés elősegítésére és alkalmazása |
US6458371B1 (en) | 1995-12-22 | 2002-10-01 | Medgene, Limited | Cosmetic composition and a method for the prevention and/or reduction of the photoaging processes of the skin |
DE19607960A1 (de) * | 1996-03-01 | 1997-09-04 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Ketonoximether durch Boronsäurekupplung |
GB9613339D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Kritzinger Ann C | Limp bookbinding assembly technique for two books in one pass |
UA64716C2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells | |
HU220971B1 (hu) * | 1997-04-03 | 2002-07-29 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
HU9701081D0 (en) | 1997-06-23 | 1997-08-28 | Gene Research Lab Inc N | Pharmaceutical composition of antitumoral activity |
WO2000007580A2 (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-17 | N-Gene Kutató Kft. | Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases |
HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
US6933104B1 (en) | 1999-04-23 | 2005-08-23 | Shiva Biomedical, Llc | Diagnosis and treatment of human kidney diseases |
HUP0001583A2 (hu) * | 2000-04-18 | 2002-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké |
ATE386523T1 (de) * | 2001-07-17 | 2008-03-15 | N Gene Res Lab Inc | Synergistische pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung bzw. prophylaxe von diabetes |
HUP0105205A2 (hu) * | 2001-11-29 | 2003-08-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Metformint és egy hidroxilaminszármazékot tartalmazó, gyógyászati készítmény |
EP1465584B1 (en) * | 2001-12-21 | 2008-01-23 | Rhodia Inc. | Combined stable cationic and anionic surfactant compositions |
NZ533795A (en) * | 2002-01-11 | 2006-03-31 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
HUP0303584A3 (en) * | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
DE10351448A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
WO2008039514A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Cytrx Corporation | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
US7763601B2 (en) * | 2006-11-02 | 2010-07-27 | N-Gene Research Laboratories, Inc. | Prevention and treatment of obesity |
WO2010058779A1 (ja) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | 参天製薬株式会社 | ピリジン-3-カルバルデヒド o-(ピペリジン-1-イル-プロピル)-オキシム誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜変性疾患の治療剤 |
HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
HUP1100535A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Bracelia Invest Ltd | Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment |
KR101995300B1 (ko) | 2018-03-30 | 2019-10-17 | 주식회사 아세아텍 | 다목적 관리기용 작업기 탈부착장치 |
HUP1800298A1 (hu) | 2018-08-30 | 2020-05-28 | N Gene Res Laboratories Inc | Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére |
CN112174853B (zh) * | 2020-11-03 | 2023-07-25 | 湖南经世新材料有限责任公司 | 一种氨解法制备(z)-n-羟基苯脒的方法 |
WO2022106614A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-27 | Orphazyme A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
WO2023053008A1 (en) * | 2021-09-28 | 2023-04-06 | Kempharm Denmark A/S | Oximes and their use in treatment of gba-related diseases |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1670497C3 (de) * | 1967-06-06 | 1973-12-20 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest | Isochinohnderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
HU177578B (en) * | 1976-08-27 | 1981-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives |
US4187220A (en) * | 1977-08-30 | 1980-02-05 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
US4308399A (en) * | 1977-08-30 | 1981-12-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
EP0369944A1 (de) * | 1988-11-18 | 1990-05-23 | Ciba-Geigy Ag | Substituierte Oxadiaminobutane |
FR2639942B1 (fr) * | 1988-12-02 | 1991-03-29 | Sanofi Sa | Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
HUT54347A (en) * | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
-
1988
- 1988-10-20 HU HU885405A patent/HU207988B/hu unknown
-
1989
- 1989-10-16 IL IL9200089A patent/IL92000A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-17 CA CA002000830A patent/CA2000830C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 US US07/499,318 patent/US5147879A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 PL PL89281898A patent/PL164547B1/pl unknown
- 1989-10-19 IE IE336489A patent/IE65113B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-19 JP JP1510821A patent/JPH0819078B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-19 UA UA4830570A patent/UA34412C2/uk unknown
- 1989-10-19 RU SU894830570A patent/RU2093508C1/ru active
- 1989-10-19 EP EP89911590A patent/EP0417210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 WO PCT/HU1989/000048 patent/WO1990004584A1/en active IP Right Grant
- 1989-10-19 KR KR1019900701346A patent/KR0154117B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-19 AU AU44186/89A patent/AU620460B2/en not_active Expired
- 1989-10-19 PT PT92041A patent/PT92041B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-19 DE DE68913737T patent/DE68913737T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-19 GR GR890100669A patent/GR1002253B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-10-20 ES ES8903542A patent/ES2020030A6/es not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-18 NO NO902703A patent/NO178148C/no unknown
- 1990-06-19 FI FI903075A patent/FI93214C/fi active IP Right Grant
- 1990-06-19 DK DK199001497A patent/DK175584B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-01 US US07/906,402 patent/US5296606A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-07 US US08/072,765 patent/US5328906A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO178148B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximinsyrehalogenider, og nye mellomprodukter | |
US4187220A (en) | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
DK162629B (da) | 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
CN111943944B (zh) | 含乙硫基吡啶联1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
NO126734B (no) | ||
NO153530B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske benzamider. | |
NO166557B (no) | Innretning for omstabling av en bladstabel. | |
NO144793B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater | |
NO172287B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-(4-((4-klorfenyl)-fenylmethyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)-eddiksyre og dens dihydroklorid | |
DK158658B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
NO764039L (no) | ||
NO165104B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater. | |
NO773300L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater | |
NO126914B (no) | ||
US3141019A (en) | Chaohj | |
NO138660B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 3-(piperazinalkyl)-2,4-kinazolindioner | |
NO124309B (no) | ||
NO792901L (no) | Alfa-aryl-alfa,alfa-bis(omega-(disubstituert amino)alkyl)-ag cetamidforbindelser og fremgangsmaate til deres fremstillin | |
NO792275L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater | |
NO122530B (no) | ||
US2841582A (en) | Aminoalkyl esters of | |
CS225004B1 (en) | The production of the derivate of 3-amine-delta raised to the square-pyrasoline | |
US5218117A (en) | Process for preparing isoquinoline compounds | |
NO121584B (no) | ||
NO179041B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, racemiske eller optisk aktive isokinolinderivater |