NO178148B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximinsyrehalogenider, og nye mellomprodukter - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximinsyrehalogenider, og nye mellomprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO178148B
NO178148B NO902703A NO902703A NO178148B NO 178148 B NO178148 B NO 178148B NO 902703 A NO902703 A NO 902703A NO 902703 A NO902703 A NO 902703A NO 178148 B NO178148 B NO 178148B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
defined above
aldoxime
reaction
hydrogen
Prior art date
Application number
NO902703A
Other languages
English (en)
Other versions
NO902703L (no
NO902703D0 (no
NO178148C (no
Inventor
Nagy Peter Literati
Bela Balazs
Maria Boross
Jenoe Szilbereky
Gizella Zsila
Lajos Abraham
Gyoergy Blasko
Bela Gachalyi
Attila Almasi
Gabor Nemeth
Original Assignee
Biorex Kutato Fejlesztoe Kft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biorex Kutato Fejlesztoe Kft filed Critical Biorex Kutato Fejlesztoe Kft
Publication of NO902703L publication Critical patent/NO902703L/no
Publication of NO902703D0 publication Critical patent/NO902703D0/no
Publication of NO178148B publication Critical patent/NO178148B/no
Publication of NO178148C publication Critical patent/NO178148C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye hydroximinsyrehalogenider som kan anvendes i terapien for diabetisk angiopati.
Oppfinnelsens bakgrunn
En av de oftest forekommende metabolismesykdommer er diabetes mellitus hvis hovedsymptom er forstyrrelse av balansen av carbohydratmetabolismen i organismen. Diabetes mellitus er ofte fulgt av patologiske, vaskulære deforma-sjoner, f.eks. vasokonstriksjoner i lemmene, patologisk deformasjon av karene i øyegrunnen, osv. I tillegg til insulin er det kjent et stort antall effektive medisiner på området behandling av diabetisk angiopati forbundet med grunnsykdommen, men de resultater som oppnås ved hjelp av de kommersielt tilgjengelige preprater, er ganske dårlige.
Denne situasjon er forårsaket av det fenomen at diabetes mellitus resulterer i forandringer av de vaskulære adrenerg-reseptorer, og derfor resulterer medisinsk behandling med de kommersielt tilgjengelige medisiner i adrenerg reaksjon som er forskjellig fra de som finner sted i blodkarene hos ikke-diabetespasienter. (Nature New Biology, 243, nr. 130, 276
(1973); Szemészet, 111, 23 (1974); Endocrinology, 93, 752
(1973)). Adrenergreseptorene i blodkar hos diabetespasienter blir omdannet til betareseptorer på grunn av den kvantitative økningen av metabolismen. Frigjøringen av en modulator er ansvarlig for reseptoromdannelsen (Amer. J. Physiol., 218, 869 (1970)). Etter tilsetning av modulatoren til alfa-organet vil alfa-agonistene ikke være aktive lenger da reseptoren er omdannet til beta.
Den opprinnelige alfa-følsomheten kan gjenvinnes ved tilsetning av et spesielt beta-blokkeringsmiddel til organismen.
I tilfelle av kvalitativ forandring av metabolismen
i modell- eller human in vivo-diabetes forblir alfa-agonistene,
f.eks. noradrenalin, effektive, denne effekten kan imidlertid kompenseres ved tilsetning av betablokkere. Dette er den første funksjonelle forandring som er påvisbar i diabetes, f.eks. ved tilsetning av alloxan (hexahydropyrimidin-tetraon), 24 timer etter administreringen. I tilfelle av diabetes tjener en ufullstendig alfa-betareseptoromdannelse - muligens forårsaket av dannelsen av en alternativ, såkalt "Falsen"-modulator - som startpunkt for de patologiske forandringer.
Redegjørelse for oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroximinsyrederivater av generell formel (I)
og salter derav, hvori
X er fluor, klor, brom eller jod,
R<1> er hydrogen eller C1.5-alkyl,
R<2> er Ci.g-alkyl, C^-cycloalkyl eller fenyl, eventuelt
substituert med hydroxy, eller hvor
R<1> og R<2>, tatt sammen med det tilstøtende nitrogenatom, danner en piperidin-, 2,6-dimethylpiperidin-, pyrrolidin-, morfolin-, piperazin- eller 5,6-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolinring,
R<3> er hydrogen, fenyl, naftyl eller pyridyl, eventuelt
substituert med ett eller flere halogen eller alkoxy, R<4> er hydrogen eller fenyl,
R<5> er hydrogen eller fenyl,
m er 0, 1 eller 2, og
n er 0, 1 eller 2.
De nye forbindelser påvirker adrenergreaksjonene i friske blodkar, men viser også en sterk effekt på adrenerg-reseptorer som er deformert av diabetes mellitus. Denne effekten viser seg i første rekke som en selektiv betablokkerende effekt, og forbindelsene med den generelle formel (I) er derfor anvendbare ved medisinsk påvirkning av diabetisk angiopati .
De vanlige betablokkerende midler ["Inderal", 1-(methyl-ethyl-amino)-3-(1-nafthalenyloxy)-2-propanol, "Visken", 4,5-dihydro-2-(5-methyl-2-(1-methyl-ethyl-fenoxy)-methyl-lH-imidazol] er kontraindikert i terapien for diabetisk angiopati.
Diabetes-selektive adrenergreseptorblokkerende forbindelser er beskrevet i ungarsk patent nr. 177.578, "Process for preparing novel OF-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoxim deriva-tives " .
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) et aldoxim av generell formel (III)
hvori R<3>, R<4>, R<5>, m og n er som ovenfor definert, omsettes i nærvær av en base med et amin av formel (IV/A) eller (IV/B) hvori R<1> og R<2> er som ovenfor definert og X er halogen, eller b) et aldoxim av generell formel (III) hvori R<3>, R<4>, R<5>, m og n er som ovenfor definert, omsettes med epiklorhydrin, og at det erholdte aldoxim av generell formel (VI) omsettes med et amin av generell formel (V)
hvori R<1> og R<2> er som ovenfor definert,
og at aldoximderivatene av generell formel (VII)
erholdt ifølge hvilken som helst av fremgangsmåte a) eller b), hvori R<3>, R<4>, R<5>, m og n er som ovenfor definert, etter eller uten isolering, omsettes med uorganiske syreklorider eller halogeneringsmidler, og at de således erholdte hydroximinsyrehalogenider av generell formel (VIII) hydrolyseres i et vandig-alkalisk medium, direkte eller via esterderivatene, eller c) et aldoximderivat av generell formel (II)
hvori substituentene er som ovenfor definert, diazoteres i
nærvær av NaN02 og HX, hvori X er som ovenfor definert, og at det således erholdte diazoniumsalt, uten eller etter isolering, underkastes en "bortkokings"-reaksjon,
og, om ønsket, at de frie baser erholdt under reaksjonen omdannes til syreaddisjonssalt ved omsetning med organiske eller uorganiske syrer, eller at det fra forbindelsene erholdt i form av deres salter dannes de frie baser.
Ifølge en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåte
a) utføres reaksjonen i et vandig medium, i- et vandig, organisk løsningsmiddel, som f.eks. en vandig alkohol, eller i organiske
løsningsmidler, fortrinnsvis ved en temperatur på 0 til 140°C.
Ifølge en annen utførelsesform av fremgangsmåtevariant a) fremstilles saltene av aldoximene med den generelle formel (III) i et tørt, alkoholisk medium med alkali-alkoholater, og deretter tilsettes løsningene av aminene med de generelle formler hhv. (IV/A) og (IV/B), i alkohol til disse. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på
0 til 100°C under omrøring.
Ifølge ytterligere en annen utførelsesform av fremgangsmåtevariant a) fremstilles saltene av aldoximene med den generelle formel (III) i et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, som f.eks. benzen, toluen, xylen, med alkalihydroxyder, fortrinnsvis natrium- eller kaliumhydroxyd. Saltdannelsen utføres ved koketemperaturen for løsningsmidlet, og det vann som dannes under reaksjonen, fjernes kontinuerlig ved azeotrop destillasjon, fulgt av tilsetning av løsningen av forbindelsene med de generelle formler hhv. (IV/A) og
(IV/B).
Ifølge en annen utførelsesform av fremgangsmåtevariant a) utføres reaksjonen i et vandig medium, ved tilsetning av den vandig-alkaliske løsning eller suspensjon av aldoximene under omrøring til forbindelsene (IV/A) eller
(IV/B).
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på
0 til 60°C, og aldoximet tilsettes til reaksjonsblandingen i form av en løsning eller suspensjon med en temperatur på 5 til 20°C i vandig alkaliløsning. Reaksjonen kan også ut-føres i en blanding av vann og et organisk løsningsmiddel, hvori den vandig-alkaliske løsning eller suspensjon av aldoximet tilsettes dråpevis til løsningen av forbindelsen med den generelle formel (IV/A) eller (IV/B) i alkohol eller dioxan. Tilsetningen kan også utføres i omvendt rekkefølge, dvs. den andre reaksjonspartneren tilsettes til den vandig-alkaliske løsning eller suspensjon av aldoximet.
Ifølge prosessvariant b) omsettes aldoximet med den generelle formel (III) med epiklorhydrin i nærvær av en base. Om ønsket, kan den epoxyforbindelse som oppnås under reaksjonen, isoleres, det foretrekkes imidlertid å utføre reaksjonen i ett syntesetrinn uten isolering av mellomproduktet, i vandig medium eller i et organisk løsningsmiddel, vandig organisk løsningsmiddel eller i et to-fasesystem, ved en temperatur på -10 til +60°C, ved å tilsette reagenset i én eller to porsjoner eller dråpevis. Tilsetningsrekkefølgen kan snus, dvs. enten tilsettes alkaliløsningen eller suspensjonen av aldoximet til epiklorhydrinet, eller aldoximet tilsettes til blandingen av epiklorhydrinet og basen. Om ønsket, kan mellomproduktet med formel (VI) separeres ved ekstraksjon med et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann. Det er imidlertid mere foretrukket å omsette forbindelsen med den generelle formel (VI) uten isolering med det tilsvarende amin.
Prosessvariant b) kan også utføres i tørre løsnings-midler, fortrinnsvis tørre alkoholer. I dette tilfelle fremstilles alkalimetallsaltet av aldoximet, passende ved å opp-løse aldoximet i en løsning av alkalialkoholat i alkohol. Etter tilsetningen av epiklorhydrinet får reaksjonsblandingen stå i 1 til 5 dager ved en temperatur på 0 til 20°C, og reaksjonen utføres ved tilsetning av det tilsvarende amin ved omgivelsestemperatur eller ved oppvarming av blandingen. Foruten alkoholen kan også andre organiske løsningsmidler anvendes som tørt løsningsmiddel, f.eks. aceton, dimethyl-sulfoxyd, dimethylformamid, osv., eller blandinger derav.
Forbindelsene med den generelle formel (VII) som er oppnådd ifølge fremgangsmåtene a) eller b), kan isoleres ved hjelp av i og for seg kjente metoder. Dersom det anvendes et vandig medium, utføres isoleringen generelt ved ekstraksjon, fulgt av tørking og fordampning av løsningsmidlet. Deretter kokes aldoximderivatet med formel (VII) med de uorganiske syrehalogenidene, som f.eks. PCl^, SOC^, <p>ocl3
i 1 til 5 timer i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel, fortrinnsvis halogenerte løsningsmidler, som f.eks. CHCl^.
De således oppnådde forbindelsene med den generelle formel (VII) kan isoleres ved å gjøre blandingen alkalisk med vandig alkali, fulgt av ekstraksjon.
Forbindelsen med den generelle formel (VIII) er en hydroximinsyre som er halogenert i kjeden. Det er funnet at halogendelen derav ikke vil inngå i nukleofil substitusjons-reaksjon under reaksjonsbetingelsene, og dannelsen av 0H-gruppen vil derfor gjennomføres selektivt, i ett trinn ved vandig-alkalisk hydrolyse ved en temperatur på 0 til 100°C, fortrinnsvis ved bruk av alkalihydroxyder eller andre metall-hydroxyder, f.eks. sølvhydroxyd, eller i to trinn, først ved å danne en esterdel passende med alkalisalter av lavere carboxylsyrer fulgt av hydrolyse for å oppnå forbindelsene med den generelle formel (I).
Reaksjonsbetingelsene ved fremgangsmåtevariant c) velges slik at temperaturen holdes mellom -5 og +10°C, og således finner også "avkoknings"-reaksjonen sted. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i vann, og mellomprodukt-diazonium-saltet isoleres ikke, men også "avkoknings"-reaksjonen ut-føres ved å velge passende reaksjonsbetingelser for således å oppnå forbindelsene med den generelle formel (I).
Reaksjonsproduktene kan separeres fra reaksjonsblandingen ved hjelp av i og for seg kjente metoder, f.eks. ved krystallisasjon og ekstraksjon, når det anvendes vann som reaksjonsmedium. Når det anvendes organiske løsningsmidler, anvendes krystallisasjon eller fordampning fulgt av vasking med vann og ekstraksjon. Produktene kan isoleres i form av salter derav, eller salter kan dannes fra de isolerte baser ved å anvende molekvivalenter av mineral- eller organiske syrer, fortrinnsvis farmasøytisk godtagbare syrer, eller,
om ønsket, kan de frie basene oppnås fra saltene.
Oppfinnelsen angår også mellomprodukter av generell formel (VIII)
hvori R<2>, R3, R<4>, R<5>, X, m og n er som ovenfor definert.
Den generelle betablokkerende effekt av forbindelsene med den generelle formel (I) ble undersøkt på bedøvede katter. I disse testene ble i tillegg til registrering av blodtrykket og pulshastigheten, også effekten av testmaterialene på den venstre ventrikulære kontraktilitet undersøkt. Som refer-ansemateriale ble det anvendt "Inderal" [l-isopropylamino-3-(nafthyloxy)-propan-2-ol].
Den betablokkerende effekt av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, ble testet på rotte-aortaspiral- og/eller ringpreparat [J. Pharmacol. Exp. Therap. 158, 531 (1967)]. Eksperimentell diabetes ble indusert med "Streptosotocin" [2-(3-nitroso-3-methylureido)-2-deoxy-D-glucose]. Reaksjonen ble vurdert som positiv når den alfastimulerende effekt av noradrenalinet på kontrollpreparatet, dvs. det som ikke er behandlet med "Streptosotocin", ikke ble påvirket, men beskyttet på den diabetiske aorta. I de tester som er utført med forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, opptrådte en generell selektiv effekt som mani-festerte seg i tilfelle av diabetiske tester i en sterk betablokkerende effekt, i tilfelle av normale tester i fravær av eller i nærvær av bare en svak betablokkerende effekt.
Forsøk ble utført for å undersøke om "Inderal" be-skytter de kontraksjoner som induseres ved noradrenalin på aorta-spiralpreparater av diabetiske dyr behandlet med "Streptosotocin". Som kontroll ble det brukt dyr som på for-hånd ikke var behandlet med 'Streptosotocin". De oppnådde resultater stemte i det vesentlige overens med de som er kjent fra litteraturen [Amer. J. Physiol., 218, 869 (1970)], dvs. den alfastimulerende effekt av noradrenalin ble beskyttet av "Inderal" i diabetiske tester, men ikke i de normale tester.
(Endocrinology, vol. 93, nr. 3, sept. 1973).
Det er funnet at forbindelsene med den generelle formel (I) oppviste en svak, generell betablokkerende effekt. Sammenlignet med kontroll-betablokkeringsmidlet "Inderal" oppviste de testede forbindelsene en effekt på to størrelses-ordener mindre ved inhibering av den betablokkerende D,L-1-(3,4-dihydroxy-fenyl)-2-isopropylamino-ethanol.
På samme tid produserte forbindelsene med den generelle formel (I) et signifikant parallellskift til høyre for noradrenalin-dose-responskurven i diabetisk rotte-aortaring (og/eller spiral) i størrelsesordenen av effekten av "Inderal". Dosen av "Inderal" var 0,5 ug/ml, mens dosen av forbindelsene med den generelle formel (I) var 1,0 ug/ml.
0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximinsyrehalogenidene med den generelle formel (I) kan derfor fortrinnsvis anvendés i terapien for eh hvilken som helst type av diabetisk mikro-og makroangiopati, spesielt av diabetisk retinopati og diabetisk nefropati i tilfelle av diabetes mellitus. De ovenstående forbindelser kan anvendes som sådanne eller i form av farmasøytiske preparater. Den ovenstående behandling og de farmasøytiske preparater utgjør også en gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å hindre, og for å behandle de aktive faser av sykdommen, såvel som akutte faser.
Hydroximinsyrehalogenidene med den generelle formel (I) er effektive utelukkende på pasienter i dannelsesstadiet av diabetes, og er ineffektive hos ikke-diabetiske personer.
Den beste måte for utførelse av oppfinnelsen
Foretrukket er de forbindelser med den generelle formel (I) hvor X er klor, m og n er hver 0, R <3>er 3,4-1 2 dimethoxybenzyl, pyridyl, nafthyl eller mdolyl og R og R 1 2
er isopropyl, 2-hydroxyethyl eller t-butyl, eller R og R sammen danner pentamethylen. Spesielt foretrukne, aktive forbindelser er de som er nevnt i de følgende eksempler.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de følgende eksempler.
Eksempel 1
2,3 g natrium ble oppløst i 200 ml absolutt ethanol, og så ble 12,1 g benzaldoxim tilsatt. Ved koketemperatur ble løsningen av 3-piperidino-2-hydroxy-l-klorpropan fremstilt fra 9,3 g epiklorhydrin og 8,5 g piperidin i 50 ml absolutt
ethanol ved i og for seg kjente metoder, tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble kokt i 8 timer under tilbakeløp, det utfelte saltet ble filtrert ved romtemperatur, og løsnings-midlet ble avdestillert i vakuum. Til resten ble det tilsatt 100 ml 51 natriumhydroxyd, og det oljeaktige produkt ble ekstrahert med benzen. Etter tørking og fordampning av benzenekstrakten ble det oppnådd 8,2 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzaldoxim. Hydrokloridet av produktet ble separert fra isopropanolløsningen derav ved å innføre gassformig saltsyre i eller tilsette saltsyre i ethanol til løsningen. Smeltepunkt 137°C (fra isopropanol).
Analyse basert på C15H23C1N202: Molekylvekt 298,81
Beregnet: C 60,29, H 7,76, N 9,37, Cl 11,86;
Funnet: C 60,35, H 8,00, N 9,25, Cl 11,90%.
2,98 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzaldoxim ble kokt i 20 ml thionylklorid i 3 timer. 0-(3-piperidino-2-klor-l-propyl)-benzhydroximinsyrekloridet ble separert ved å tilsette ca. 100 ml 20% vandig base inntil pH = 11 fulgt av ekstraksjon med kloroform. Kloroformekstrakten ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Det oljelignende produkt kan omdannes til forbindelsen med den generelle formel på forskjellige måter: a) 3,4 g oljeaktig produkt ble hydrolysert med 20 ml 20% NaOH ved 55 til 60°C i 2 timer under omrøring, ekstrahert
med benzen, benzenløsningen ble tørket med et fast tørke-middel og deretter fordampet. Til resten ble 50 ml saltsyre i ethylacetat tilsatt. Under omrøring falt hydrokloridet av 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzhydroximinsyreklorid ut.
Utbytte: 2,1 g. NMR (base, CDC13): 7,4-8,0 m (5H); 3,9-4,4 m (3H); 2,2-2,8 m (6H); 1,3-1,8 m (6H); 3,5 s (OH). Smeltepunkt 140-142°C (fra isopropanol).
Analyse: basert på C^<H>22C<l>2N2°2:
Beregnet: C 54,22, H 6,37, N 8,43, Cl 21,14;
Funnet: C 53,12, H 6,26, N 8,19, Cl 20,84%.
b) 0,81 g (4,74 mmol) AgNO^ ble oppløst i 4 ml vann, og under omrøring ble 0,19 g NaOH (4,74 mmol) i 3 ml vann
tilsatt dråpevis. Den vandige suspensjonen av AgOH-bunnfallet
ble omrørt med 1,5 g (4,74 mmol) 0-(3-piperidino-2-klor-l-propyl)-benzhydroximinsyreklorid ved 50°C i 3 timer. Så ble suspensjonen ekstrahert med benzen, benzenskiktet ble tørket med natriumsulfat, filtrert, fordampet og underkastet det saltdannende trinn som er beskrevet i prosess a). Utbytte 95%. De fysikalske data for sluttproduktet er identiske for de i prosess a).
c) 3,0 g (9,49 mmol) 0-(3-piperidino-2-klor-l-propyl)-benzhydroximinsyreklorid ble oppløst i 10 ml ethanol, under
_2
omrøring ble 0,86 g (1,05 x 10 mol) natriumacetat i 15 ml vann tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og resten ble ekstrahert med benzen. Benzenekstrakten ble tørket over natriumsulfat og inndampet for således å gi 2,12 g oljeaktig 0-(3-piperidino-2-acetoxy-l-propyl)-benzhydroximinsyreklorid. Den således oppnådde ester ble oppløst i 20 ml ethanol fulgt av tilsetning av 20 ml vann. 0,25 g NaOH i 20 ml vann ble tilsatt til blandingen og omrørt ved 40°C i 1 time, ekstrahert med benzen, benzenekstrakten ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Salt ble dannet fra resten ifølge fremgangsmåten i prosess a). Utbytte 90%. Kvaliteten på produktet var identisk med den i prosess a).
Eksempel 2
Ved å følge fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 1, men med start fra 3-pyridyl-aldoxim og 3-piperidino-2-hydroxy-l-klorpropan ble 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3-pyridylaldoxim fremstilt, som ble omsatt med thionylklorid ifølge eksempel 1. Etter å ha fjernet thionylkloridet ved fordampning ble isopropanol tilsatt til resten for således å krystallisere 0-(3-piperidino-2-klor-l-propyl)-3-pyridyl-hydroximinsyreklorid i form av dihydrokloridet. Smeltepunkt 142°C (fra isopropanol). Utbytte 85%.
Analyse basert på C14H21C14N30: Molekylvekt = 389,15 Beregnet: C 43,21, H 5,44, N 10,79, Cl 36,44;
Funnet: C 42,97, H 5,62, N 10,59, Cl 36,80%.
Ifølge en annen fremstillingsfremgangsmåte ble
O-(3-piperidino-2-klor-l-propyl)-3-pyridyl-hydroximinsyre-klorid-dihydrokloridet som ble oppnådd som ovenfor, ikke isolert, men i stedet ble 10% NaOH tilsatt til inndampnings-resten til en pH-verdi på 11 ifølge eksempel 1, og den således oppnådde blanding ble ekstrahert med kloroform. Kloro-formskiktet ble tørket, inndampet og deretter hydrolysert ved å anvende en hvilken som helst av fremgangsmåtene a), b) og
c) fra eksempel 1. Hydrolyseblandingen ble ekstrahert med benzen, tørket med natriumsulfat og inndampet. Resten ble
oppløst i aceton fulgt av tilsetning av maleinsyre og isolering av det således oppnådde 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3-pyridyl-hydroximinsyrekloridmaleat ved filtrering. NMR (base, CDC13): 9,03, 8,59, 8,00, 7,1-7,4, 3,84 s (3H), 1,1-1,8 (6H), 5,28 s (OH).
Smeltepunkt 125°C (fra aceton). Utbytte 65%.
Analyse basert på C18H24C1N306: Molekylvekt = 413,79 Beregnet: C 52,24, H 5,84, N 10,15, Cl 8,55;
Funnet: C 52,26, H 5,99, N 9,87, Cl 8,46%.
Eksempel 3
Til 3,5 g (10 mmol) 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim-dihydroklorid ble 40 mmol hydrogenklorid (i 37% form) tilsatt ved 5°C under kraftig omrøring. Etter tilsetning av 5 ml dioxan ble blandingen avkjølt til 0°C ved bruk av salt-is. Ved samme temperatur ble en løsning av 1,38 g (20 mmol) NaN02 i 6 ml vann tilsatt dråpevis i løpet av en periode på 1,5 time fulgt av intensiv omrøring i 4 timer ved omgivelsestemperatur. Den sure reaksjonsblanding ble gjort alkalisk ved tilsetning av 10% natriumhydroxyd inntil det ble oppnådd en pH-verdi på 11 og så ekstrahert med 80 til 100 ml benzen. Benzenskiktet ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Fra resten ble hydrokloridet av 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzhydroximinsyrekloridet dannet ved tilsetning av en mettet løsning av saltsyre i ethylacetat og isolert ved filtrering. Smeltepunkt 139-141°C. Analyse basert på C15H22C12N202: Molekylvekt = 333,25 Beregnet: C 54,22, H 6,37, N 8,43, Cl 21,14;
Funnet: C 54,62, H 6,16, N 8,09, Cl 20,71%.
Eksempel 4
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 3, ble fulgt, men istedenfor saltsyre ble hydrogenbromid anvendt som hydrogenhalogenid for således å oppnå 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzhydroximinsyrebromid-hydrokloridet. Utbytte 27%. Smeltepunkt 138°C (fra isopropanol).
Analyse basert på C15H22<B>rClN202: Molekylvekt 377,71 Beregnet: C 47,63, H 5,87, N 7t41;
Funnet: C 47,60, H 6,19, N 7,50%.
Eksempel 5
Ved å følge fremgangsmåten slik den er beskrevet i eksempel 3, ble 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-nikotin-syre-amidoxim-dihydroklorid diazotert ved å anvende saltsyre som hydrogenhalogenid. Ved å følge diazoterings- og "avkok-nings"-reaksjonen fra 0-(3-piperidino-2-hydroxy-propyl)-3-pyridyl-hydroximinsyrekloridet ble maleatet fremstilt i tørt, organisk løsningsmiddel ved å tilsette en molekvivalent maleinsyre og så separert. Smeltepunkt 125°C (fra aceton). Utbytte 58%.
Analyse basert på C18H24C1N306: Molekylvekt = 413,79 Beregnet: C 52,24, H 5,84, N 10,15, Cl 8,55;
Funnet: C 52,26, H 5,99, N 9,87, Cl 8,46%.
LD^q: 110 mg/kg i.v. på Wistar-rotter.
Eksempel 6
Ved å følge fremgangsmåten slik den er beskrevet i eksempel 5, men ved bruk av hydrogenbromid istedenfor saltsyre som hydrogenhalogenid ble 0-(3-piperidino-2-klor-l-propyl)-3-pyridyl-hydroximinsyrebromidmaleat oppnådd. Utbytte: 58%. Smeltepunkt 117°C (fra aceton).
Analyse basert på C^gH^BrN^Og: Molekylvekt = 457,25 Beregnet: C 47,36, H 5,21, N 9,16, Br 17,13;
Funnet: C 47,67, H 5,31, N 8,80, Br 16,78%.
Eksempel 7
Ved å følge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 3, men ved å anvende 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionsyre-hydroximinsyre-dihydroklorid som amidoximkomponent i diazoteringsreaksjonen ble 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionsyre-hydroximinsyre-dihydroklorid oppnådd.
Utbytte: 30%. Smeltepunkt 149-152°C (fra isopropanol).
NMR (base, DMS0dg): 7,1-7,6 m (10H), 4,5 t (14), 3,34 d (2H), J = 7,5 Hz, 3,9 br s (3H), 2,3-3,0 m (6H), 1,3-1,9 m (6H), OH sjattert.
Analyse basert på C23H30C12N202: Molekylvekt = 437,40 Beregnet: C 63,15, ' H 6,51, N 6,40, Cl 16,21;
Funnet: C 63,50, H 6,79, N 6,31, Cl 16,47%.
Eksempel 8
Ved å følge fremgangsmåten slik den er beskrevet i eksempel 3, men ved bruk av 0-(3-diethylamino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionsyreamidoxim-dihydroklorid som startamidoximkomponent, ble 0-(3-diethylamino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-difenyl-propionsyre-hydroximinsyreklorid-dihydroklorid oppnådd. Utbytte: 32%. Smeltepunkt 155°C (fra isopropanol).
Analyse basert på C22H30C12N202: Molekylvekt = 425,40 Beregnet: C 62,11, H 7,10, N 7,52, Cl 16,66;
Funnet: C 62,10, H 6,98, N 7,45, Cl 17,00%.
Eksempel 9
Ved å følge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 3, men ved anvendelse av 0-(3-isopropylamino-2-hydroxy-1-propyl)-benzamidoxim-dihydroklorid som start-amidoximkomponent, ble 0-(3-isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl)-benz-hydroximinsyre-hydroklorid fremstilt. Utbytte 12%. Smeltepunkt 122°C (fra isopropanol).
Analyse basert på C13H20C12N202: Molekylvekt = 307,22 Beregnet: C 50,82, H 6,56, N 9,11, Cl 23,08;
Funnet: C 51,12, H 6,58, N 9,05, Cl 22,89%.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroximinsyrederivater av generell formel (I) og salter derav, hvori X er fluor, klor, brom eller jod, R<1> er hydrogen eller C^-alkyl, R<2> er C^-alkyl, C^-cycloalkyl eller fenyl, eventuelt substituert med hydroxy, eller hvor R<1> og R<2>, tatt sammen med det tilstøtende nitrogenatom, danner en piperidin-, 2,6-dimethylpiperidin-, pyrrolidin-, morfolin-, piperazin- eller 5,6-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolinring, R<3> er hydrogen, fenyl, naftyl eller pyridyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogen eller alkoxy, R<4> er hydrogen eller fenyl, R<5> er hydrogen eller fenyl, m er 0, 1 eller 2, og n er 0, 1 eller 2, karakterisert ved at a) et aldoxim av generell formel (III) hvori R<3>, R<4>, R<5>, m og n er som ovenfor definert, omsettes i nærvær av en base med et amin av formel (IV/A) eller (IV/B) hvori R<1> og R2 er som ovenfor definert og X er halogen, eller b) et aldoxim av generell formel (III) hvori R<3>, R<4>, R<5>, m og n er som ovenfor definert, omsettes med epiklorhydrin, og at det erholdte aldoxim av generell formel (VI) omsettes med et amin av generell formel (V) hvori R<1> og R<2> er som ovenfor definert, og at aldoximderivatene av generell formel (VII) erholdt ifølge hvilken som helst av fremgangsmåte a) eller b), hvori R<3>, R<4>, R<5>, m og n er som ovenfor definert, etter eller uten isolering, omsettes med uorganiske syreklorider eller halogeneringsmidler, og at de således erholdte hydroximinsyrehalogenider av generell formel (VIII) hydrolyseres i et vandig-alkalisk medium, direkte eller via esterderivatene, eller c) et aldoximderivat av generell formel (II) hvori substituentene er som ovenfor definert, diazoteres i nærvær av NaN02 og HX, hvori X er som ovenfor definert, og at det således erholdte diazoniumsalt, uten eller etter isolering, underkastes en "bortkokings"-reaksjon, og, om ønsket, at de frie baser erholdt under reaksjonen omdannes til syreaddisjonssalt ved omsetning med organiske eller uorganiske syrer, eller at det fra forbindelsene erholdt i form av deres salter dannes de frie baser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser av generell formel (I) hvori X er klor, m og n er hver 0, R<3> er 3,4-dimethoxybenzyl, pyridyl, naftyl eller indolyl, og R<1> og R2 er isopropyl, 2-hydroxyethyl eller t-butyl, eller R<1> og R<2> danner sammen pentamethylen, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Mellomprodukter, karakterisert ved at de har generell formel (VIII) hvori R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, X, m og n er som definert i krav 1.
NO902703A 1988-10-20 1990-06-18 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximinsyrehalogenider, og nye mellomprodukter NO178148C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU885405A HU207988B (en) 1988-10-20 1988-10-20 Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
PCT/HU1989/000048 WO1990004584A1 (en) 1988-10-20 1989-10-19 Novel o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO902703L NO902703L (no) 1990-06-18
NO902703D0 NO902703D0 (no) 1990-06-18
NO178148B true NO178148B (no) 1995-10-23
NO178148C NO178148C (no) 1996-01-31

Family

ID=10970243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO902703A NO178148C (no) 1988-10-20 1990-06-18 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximinsyrehalogenider, og nye mellomprodukter

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5147879A (no)
EP (1) EP0417210B1 (no)
JP (1) JPH0819078B2 (no)
KR (1) KR0154117B1 (no)
AU (1) AU620460B2 (no)
CA (1) CA2000830C (no)
DE (1) DE68913737T2 (no)
DK (1) DK175584B1 (no)
ES (1) ES2020030A6 (no)
FI (1) FI93214C (no)
GR (1) GR1002253B (no)
HU (1) HU207988B (no)
IE (1) IE65113B1 (no)
IL (1) IL92000A (no)
NO (1) NO178148C (no)
PL (1) PL164547B1 (no)
PT (1) PT92041B (no)
RU (1) RU2093508C1 (no)
UA (1) UA34412C2 (no)
WO (1) WO1990004584A1 (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9605376A (es) * 1994-05-06 1998-05-31 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Derivados novedosos de acido hidroximico, composiciones farmaceuticas que los contienen y procesos para preparar los mismos.
US5665756A (en) * 1994-08-03 1997-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders
HU9502843D0 (en) * 1995-09-29 1995-11-28 Livigene Ltd Pharmaceutical composition
HU222994B1 (hu) 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
HUT78139A (hu) * 1995-12-22 2000-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Készítmény, különösen a bőr öregedési folyamatainak mérséklésére
AU745987B2 (en) * 1995-12-22 2002-04-11 N-Gene Research Laboratories Inc. A cosmetic composition and a method for reducing the ageing processes of skin
US6884424B2 (en) 1995-12-22 2005-04-26 N-Gene Research Laboratories Inc. Method for treating the pathological lesions of the skin that develop by ultraviolet radiation of the sunlight
HUT78138A (hu) * 1995-12-22 2000-09-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt Hidroximsavszármazékot tartalmazó készítmény a növénytermesztés elősegítésére és alkalmazása
US6458371B1 (en) 1995-12-22 2002-10-01 Medgene, Limited Cosmetic composition and a method for the prevention and/or reduction of the photoaging processes of the skin
DE19607960A1 (de) * 1996-03-01 1997-09-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Verfahren zur Herstellung von Ketonoximether durch Boronsäurekupplung
GB9613339D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Kritzinger Ann C Limp bookbinding assembly technique for two books in one pass
UA64716C2 (en) * 1996-08-09 2004-03-15 Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells
HU220971B1 (hu) * 1997-04-03 2002-07-29 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
HU9701081D0 (en) 1997-06-23 1997-08-28 Gene Research Lab Inc N Pharmaceutical composition of antitumoral activity
WO2000007580A2 (en) * 1998-08-03 2000-02-17 N-Gene Kutató Kft. Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases
HUP9900475D0 (en) * 1999-02-26 1999-04-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component
US6933104B1 (en) 1999-04-23 2005-08-23 Shiva Biomedical, Llc Diagnosis and treatment of human kidney diseases
HUP0001583A2 (hu) * 2000-04-18 2002-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Egy piridin-1-oxid-származék és eljárás annak átalakítására gyógyászati hatású vegyületekké
ATE386523T1 (de) * 2001-07-17 2008-03-15 N Gene Res Lab Inc Synergistische pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung bzw. prophylaxe von diabetes
HUP0105205A2 (hu) * 2001-11-29 2003-08-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Metformint és egy hidroxilaminszármazékot tartalmazó, gyógyászati készítmény
EP1465584B1 (en) * 2001-12-21 2008-01-23 Rhodia Inc. Combined stable cationic and anionic surfactant compositions
NZ533795A (en) * 2002-01-11 2006-03-31 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
HUP0303584A3 (en) * 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
WO2008039514A1 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Cytrx Corporation Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration
US7763601B2 (en) * 2006-11-02 2010-07-27 N-Gene Research Laboratories, Inc. Prevention and treatment of obesity
WO2010058779A1 (ja) 2008-11-18 2010-05-27 参天製薬株式会社 ピリジン－３－カルバルデヒド ｏ－（ピペリジン－１－イル－プロピル）－オキシム誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜変性疾患の治療剤
HUP1100534A2 (en) 2011-09-26 2013-04-29 Balazs Dr Hazay Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy
HUP1100535A2 (en) 2011-09-26 2013-04-29 Bracelia Invest Ltd Pharmaceutical composition for enhancement of stem cell treatment
KR101995300B1 (ko) 2018-03-30 2019-10-17 주식회사 아세아텍 다목적 관리기용 작업기 탈부착장치
HUP1800298A1 (hu) 2018-08-30 2020-05-28 N Gene Res Laboratories Inc Gyógyszerkombináció béta-receptor blokkolók hatásának módosítására és a mellékhatások csökkentésére
CN112174853B (zh) * 2020-11-03 2023-07-25 湖南经世新材料有限责任公司 一种氨解法制备（z）-n-羟基苯脒的方法
WO2022106614A1 (en) 2020-11-19 2022-05-27 Orphazyme A/S Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof
WO2023053008A1 (en) * 2021-09-28 2023-04-06 Kempharm Denmark A/S Oximes and their use in treatment of gba-related diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670497C3 (de) * 1967-06-06 1973-12-20 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest Isochinohnderivate und Verfahren zu deren Herstellung
HU177578B (en) * 1976-08-27 1981-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4308399A (en) * 1977-08-30 1981-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
EP0369944A1 (de) * 1988-11-18 1990-05-23 Ciba-Geigy Ag Substituierte Oxadiaminobutane
FR2639942B1 (fr) * 1988-12-02 1991-03-29 Sanofi Sa Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HUT54347A (en) * 1989-01-10 1991-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improved process for producing amidoximes

Also Published As

Publication number Publication date
US5147879A (en) 1992-09-15
UA34412C2 (uk) 2001-03-15
US5296606A (en) 1994-03-22
DK149790D0 (da) 1990-06-19
AU4418689A (en) 1990-05-14
NO902703L (no) 1990-06-18
US5328906A (en) 1994-07-12
DK149790A (da) 1990-06-19
DE68913737D1 (de) 1994-04-14
EP0417210B1 (en) 1994-03-09
RU2093508C1 (ru) 1997-10-20
PT92041A (pt) 1990-04-30
IE893364L (en) 1990-04-20
CA2000830A1 (en) 1990-04-20
JPH0819078B2 (ja) 1996-02-28
NO902703D0 (no) 1990-06-18
AU620460B2 (en) 1992-02-20
PT92041B (pt) 1995-07-18
IL92000A0 (en) 1990-07-12
IE65113B1 (en) 1995-10-04
KR900701741A (ko) 1990-12-04
DK175584B1 (da) 2004-12-13
FI903075A0 (fi) 1990-06-19
FI93214C (fi) 1995-03-10
GR1002253B (en) 1996-04-23
ES2020030A6 (es) 1991-07-16
EP0417210A1 (en) 1991-03-20
FI93214B (fi) 1994-11-30
KR0154117B1 (ko) 1998-12-01
CA2000830C (en) 1997-09-16
HUT54110A (en) 1991-01-28
PL164547B1 (pl) 1994-08-31
HU207988B (en) 1993-07-28
IL92000A (en) 1994-06-24
JPH03502931A (ja) 1991-07-04
DE68913737T2 (de) 1994-07-28
GR890100669A (el) 1990-11-29
WO1990004584A1 (en) 1990-05-03
NO178148C (no) 1996-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178148B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximinsyrehalogenider, og nye mellomprodukter
US4187220A (en) New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
DK162629B (da) 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf
CN111943944B (zh) 含乙硫基吡啶联1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
NO126734B (no)
NO153530B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske benzamider.
NO166557B (no) Innretning for omstabling av en bladstabel.
NO144793B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater
NO172287B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-(2-(4-((4-klorfenyl)-fenylmethyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)-eddiksyre og dens dihydroklorid
DK158658B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf
NO764039L (no)
NO165104B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater.
NO773300L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye eddiksyrederivater
NO126914B (no)
US3141019A (en) Chaohj
NO138660B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 3-(piperazinalkyl)-2,4-kinazolindioner
NO124309B (no)
NO792901L (no) Alfa-aryl-alfa,alfa-bis(omega-(disubstituert amino)alkyl)-ag cetamidforbindelser og fremgangsmaate til deres fremstillin
NO792275L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pyrazolo-pyridinderivater
NO122530B (no)
US2841582A (en) Aminoalkyl esters of
CS225004B1 (en) The production of the derivate of 3-amine-delta raised to the square-pyrasoline
US5218117A (en) Process for preparing isoquinoline compounds
NO121584B (no)
NO179041B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, racemiske eller optisk aktive isokinolinderivater