NO138660B

NO138660B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye 3-(piperazinalkyl)-2,4-kinazolindioner

Info

Publication number: NO138660B
Application number: NO3283/73A
Authority: NO
Inventors: Robert Ford Parcell
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1972-08-21
Filing date: 1973-08-20
Publication date: 1978-07-10
Also published as: GB1379188A; AR200736A1; FI57937C; AT327923B; FR2196803B1; ES418036A1; DK132758C; AU5942073A; NL7311458A; DE2342028A1; AU476177B2; PH9220A; DK132758B; FR2196803A1; CA990293A; IL43033A; ATA722773A; US3819630A; IL43033A0; JPS4985077A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en anålogifremgangsmåte ved fremstilling av nye 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-kinazolindion-forbindelser med den generelle formel:

eller syreaddisjonssalter derav, hvor R<1> er ethyl, propyl eller isopropyl, n er 4, 5 eller 6, og X og Y er hver hydrogen eller methoxy.

I henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles fremgangsmåteforbindelsene ved å omsette et o-aminobenzamid med formelen: eller et salt derav, hvor R<1>, n, X og Y er som ovenfor angitt, med fosgen (COC^) • Fremgangsmåten er en ringslutningsreaks jon, og hydrogenklorid dannes under reaksjonen. Noen passende oppløsnings-midler for anvendelse ved denne prosess er hydrocarboner som benzen, toluen og xylen, klorerte hydrocarboner som kloroform, carbontetra-klorid, 1,2-diklorethan, 1,1,2-triklorethan, 1,1,2,2-tetraklorethan og klorbenzen, ethere som dioxan og diethylenglycol-dimethylether, og blandinger av disse. Et foretrukket oppløsningsmiddel er 1,2-diklorethan. Reaktantene kan anvendes i omtrent ekvimolare mengder, skjønt det foretrekkes å anvende et overskudd av fosgen. Tiden og temperaturen ved reaksjonen er ikke kritisk, og vanlige betingelser er en temperatur på 50 - 150°C eller tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet i 1 - 16 timer. Foretrukne betingelser er å tilsette fosgenet ved værelsetemperatur og derpå oppvarme reaksjons-blandingen ved 80 - 120°C i 1 - 4 timer. Produktet isoleres som et syreaddisjonssalt eller som en fri base efter innstilling av pH efter behov.

Utgangsmaterialer som kreves for den foregående fremgangsmåte, kan fremstilles ved en rekke metoder. Eksempelvis omsettes et l-(o-alkylthiofenyl)-piperazin med formelen:

med et bromnitril med formelen: i nærvær av kaliumcarbonat, og produktet reduseres med lithiumaluminiumhydrid fulgt av hydrolyse for å få en l-(aminoalkyl)-4-(o-alkylthiofenyl)-piperazinforbindelse med formelen: Det sistnevnte produkt omsettes med en isatoinsyreanhydridforbindelse med formelen:

for å danne en o-aminobenzamidforbindelse som anvendes som utgangsmateriale i ovenstående fremgangsmåte.

I henhold til en annen reaksjonsrekke overføres et benzoesyre-derivat med formelen:

til syrekloridet ved omsetning med thionylklorid, og syrekloridet omsettes med en 1-(aminoalkyl)-4-(o-alkylthiofenyl)-piperazinfor-bindelse med den ovenfor viste formel, og produktet fra reaksjonen behandles med en base for å danne en o-nitrobenzamidforbindelse med formelen:

Det sistnevnte produkt omsettes med hydrogen i nærvær av en Raney-nikkelkatalysator for å danne et o-aminobenzamid som anvendes som utgangsmateriale i ovenstående fremgangsmåte. I de ovenstående formler er R^", n, X og Y som ovenfor angitt.

De frie baser av fremgangsmåteforbindelsene danner syreaddisjonssalter med en rekke organiske og uorganiske syrer. Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter dannes med slike syrer som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, salicylsyre, maleinsyre, malinsyre, melkesyre, gluconsyre og pamoinsyre. I de fleste tilfelle er salter med en ekvivalent syre stabile kjemiske derivater. De frie baser og deres saltformer kan overføres til hverandre ved innstilling av pH . De frie baser dannes ved alkalisering, og sy.readdis jons salt ene dannes ved surgjøring. De skiller seg i oppløselighetsegenskaper, men i alminnelighet er de ellers ekvivalente for oppfinnelsens formål.

Fremgangsmåteforbindelsene kan.eksistere! i vannfri farm såvel som i solvatert, innbefattende hydratisert, form. I alminnelighet er den hydratiserte form og den solvatiserte form med farmasøytisk godtagbare oppløsningsmidler ekvivalente med den vannfrie eller usolvatiserte form for oppfinnelsens formål.

Fremgangsmåteforbindelsene er nye forbindelser av verdi som farmakologiske midler og særlig som sent ralnervesy st em-depres s ive midler. Eksempelvis er de cerebraldepressive midler som undertrykker bevegelsesaktivitet. Ved den anvendbare prøve måles bevegelses-aktiviteten hos rotter ved å anbringe hver av en gruppe rotter i et lite strengbur opphengt i en lang, bøyelig spiralfjær på en slik måte at det beveges opp og ned i respons til hver bevegelse eller forandring i balanse hos dyret. Bevegelsen av hver rotte registreres kumulativt. Behandling av en rotte med desoxyefedrin alene bevirker en økning i bevegelsesaktivitet og en derav følgende økning i bevegelsen av buret. Ved utførelse av dette forsøk gies en forsøks-forbindelse ad subcutan eller oral vei, og 15 minutter senere gies en standarddose av desoxyefedrin, 2,4 mg/kg, subcutant. Rottene anbringes straks i burene og får være der i 2 timer. Effektiviteten av en forsøksforbindelse som et cerebral-depressivt middel bedømmes i henhold til følgende skala hvor prosentene er prosent undertrykning av desoxyefedrin-bevirket aktivitet: 1+ = 15-30%; 2+ = 30-50%;

3+ = 50-75%; 4+ = mere enn 75%. Noen resultater erholdt med representative foretrukne fremgangsmåteforbindelser er som følger. 3-[4-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2,4-(lH,3H)-kinazolindion-monohydroklorid; 4+ ved 12,5 mg/kg, subcutan eller oral administrasjon.

En annen måte ved hvilken den sentralnervesystem-depressive aktivitet av fremgangsmåteforbindelsene kan demonstreres, er ved å måle deres evne til å undertrykke en unngåelsesoppførsel til hvilken forsøksdyrene er blitt tilvent. Aktivitet ved denne type av prøve er i overensstemmelse ned såkalt "sterke" psykosedativer eller anti-psykotisk aktivitet. Rotter læres opp til å forlate et for-søkskammer for å unngå et elektrisk sjokk gitt av gulvet i kammeret.

En forbindelse betraktes for å være aktiv i denne prøve hvis den undertrykker den tilvente oppførsel hos opplærte rotter til å for-

late kammeret før det elektriske sjokk gies. I alminnelighet oppviser fremgangsmåteforbindelsene,en god grad av aktivitet (median-effektiv dose) ved denne prøve ved doser på 3 - 6 mg/kg, ad intra-peritoneal vei, et doseområde i hvilket den kjente forbindelse, klorpromazin, oppviser en lignende grad av aktivitet. 6,7-dimethoxy-3-[4-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-l-piperazinyl]-butyl]-2,4-(lH,3H)-kinazolindion, oppviser imidlertid en lignende grad av aktivitet ved en høyere dosering, noe over 12 mg/kg.

US patent nr. 3.274.194 angår nært beslektede forbindelser,

men det er intet i denne publikasjon som antyder innføring av en o-alkylthiogruppe på fenylpiperazinogruppen, som er et vesentlig trekk ved foreliggende fremgangsmåteforbindelser.

Det er utført sammenligningsforsøk mellom en forbindelse fremstilt ifølge foreliggende fremgangsmåte som er et hydroklorid

av forbindelsen hvor n er 4» R er propyl og både X og Y er hydrogen, og den nærliggende forbindelse som mangler propylthio-gruppen.

Metoden anvendt ved denne undersøkelse, er beskrevet

detaljert av Poschel, B. P. H. og Ninteman, F. W. Hypothalamic seif-stimulation: its suppression by blockade of norepinephrine biosynthesis and reinstatement by methamphetamine. Life Sciences,

5» 11-16, 1966. 1 korthet går metoden ut på å anvende 9 albino hanrotter som trykker på en vektstang i individuelle forsøks-

kaniner e for å få en belønnende elektrisk stimulering av den posterior laterale hypothalamus via intrakraniale elektroder. Intensiteten av den elektriske stimulering ble satt ved 40 \ iA

for alle rotter for å frembringe nesten maksimale belønningsvirk-ninger fra hypothalamus.

Alle rotter ble prøvet i avbalansert orden på f remgangsmåte-forbindelse I (3-[4-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-but yl]-2,4-(lH,3H)-kinazolindion-monohydroklorid) og den kjente forbindelse I (3~[4-[(4~fenyl)-piperazinyl]-butyl]^2,4-(1H,3H)-kinazolindion, og drogemedium (methocel-oppløsning). Disse be-handlingsmidler ble alltid administrert intraperitonealt 60 minutter efter begynnelsen av forsøkene og varte alltid i minst 7 timer. Drogedosene var 10 mg/kg (base) og ble injisert som fine suspensjoner i 0,2% methocel-oppløsning (4000 cP). Minst 5 dager hengikk mellom forsøk med forskjellige droger på hver rotte.

For å bedømme virkningen frembrakt ved behandlingene ble antallet av selvstimuleringer gjort av rotten i løpet av hver halvtime under forsøket, tabulert. En kurve av gjennomsnitts-verdiene for denne tabulering av data er vist på vedlagte figur 1. Som figur 1 viser, var gradene av selvstimulering i det vesentlige like i alle tre forsøk før behandlingene. Dessuten sees under kontrollbetingelsen (methocel) utmerket stabilitet av selvstimuleringsgraden efter en moderat nedgang i løpet av de første 90 minutter av forsøket.

Sammenlignet med kontrollbetingelsen svekket begge droger graden av selvstimulering over hele forsøkenes varighet. Av vesentlig betydning viser imidlertid figur 1 at forbindelse I ga en meget høyere virkning enn forbindelse II, og at denne forskjell mellom drogene nådde et maksimum ved 2 timer, 2,5 timer og 3 timers avlesning av prøvene. Ved disse halvtimers perioder var svekkelsen av selvstimuleringsgraden ved forbindelse I 8»7, 4>6

og 3>9 ganger større enn den bevirket av forbindelse II. Ved andre avlesningsperioder var forskjellen i favær av forbindelse I noe mindre, skjønt den alltid fremdeles var betraktelig. Over hele 6-timersperioden som fulgte drogeadministreringen, ga forbindelse I et gjennomsnitt på 2,7 ganger større nedgang i respons enn forbindelse II. Forsøksmetoden anvendt her (se ovenfor) for å sammenligne forbindelse i og II er et etablert mål på anti-psykotisk drogeaktivitet (Stein, L., og Wise, c. D. Possible etiology of schizophrenia: progressive damage to the noradrenergic reward system by 6-hydroxy-dopamine. Science, 17, 1032-1036, 1971).

I løpet av en 6-timers periode efter drogeadministrering viste forbindelse I et gjennomsnitt på 2,7 ganger større aktivitet i forsøket enn forbindelse II. I løpet av 1,5-timersperioden da forbindelse I var ved sin største aktivitet, var denne forskjell mellom drogene 4 ganger eller større. Det kan derfor sluttes at forbindelse I viser en betraktelig sterkere antipsykotisk aktivitet i mennesker enn forbindelse II.

Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.

Eksempel 1

11 g fosgen føres inn i en oppløsning av 32,7 9 o-amino-N-[4-[4~[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid i 250 ml 1,2-diklorethan. Et voluminøst bunnfall dannes. Blandingen fortynnes med 50 ml N,N-dimethylformamid og oppvarmes ved 90 - 100°C i 3 timer. Den dannede oppløsning inndampes under nedsatt trykk for å fjerne 1,2-diklorethanet, og residuet fortynnes efter hverandre med 50 ml methanol, 50 ml 20%-ig natriumhydroxydoppløsning og 1 liter vann, under kraftig omrøring. Det uoppløselige produkt oppsamles på et filter, vaskes med vann og tørres. Det er 3_[4-[4-[o-(propyl-thio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2,4~(1H,3H)-kinazolindion,

smp. 151 - 153°C efter krystallisasjon fra toluen-heptan. En opp-løsning av denne frie base i isopropylalkohol behandles med et lite overskudd av tørt hydrogenklorid, og det uoppløselige produkt oppsamles på et filter. Det er monohydrokloridsaltet med smp. 2o5 - 207°C efter krystallisasjon fra absolutt ethanol. Et salt med citronsyre fåes ved å omsette den frie base med citronsyre i methanoloppløsning.

Eksempel 2

En oppløsning av o-amino-N-[5-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-pentyl]-benzamid fremstilles in situ ved å tilsette 16,5 g isatonsyreanhydrid til en oppløsning av 32,1 g l-(5-amino-pentyl)-4-(o-propylthiofenyl)-piperazin i 250 ml 1,2-diklorethan og oppvarme og omrøre blandingen ved 80 - 90°C i 1,5 timer. Oppløs-ningen avkjøles til 20°C, og 11 g fosgen tilsettes. Denne reaksjons-blanding omrøres og oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer og inndampes så under nedsatt trykk. Residuet rystes med 1500 ml ether,

og overskudd av fortynnet vandig natriumhydroxyd inntil oppløsning er i det vesentlige fullstendig. Den organiske fase fraskilles, tørres, omrøres med trekull og filtreres. Filtratet inndampes til et volum på 300 ml og avkjøles. Det uoppløselige produkt oppsamles på et filter, vaskes med ether og med petrolether og tørres. Det er 3-[5-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-pentyl]-2,4-(1H,3H)-kinazolindion, smp. 128 - 131°C. De følgende ytterligere produkter fremstilles på lignende måte.

Fra o-araino-N-[6-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-hexyl]-benzamid (fremstilt in situ fra 33,5 g l-(6-aminohexyl)-4-(o-propylthiofenyl)-piperazin) er produktet 3-[6-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-hexyl]-2,4-(1H,3H)-kinazolindion. En oppløs - ning av denne frie base i isopropylalkohol behandles med et lite overskudd av tørt hydrogenklorid, og det uoppløselige produkt oppsamles på et filter. Det er monohydrokloridsaltet med smp. 116 - 148°C efter krystallisasjon fra isopropylalkohol-ether (produktet erholdes som et hydrat).

Fra o-amino-N-[4-[4-[o-(isopropylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid (fremstilt in situ fra 30,7 9 l-(4-aminobutyl)-4-(o-isopropylthiofenyl)-piperazin), er produktet 3-[4-[4-[o-(iso-propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2,4~(1H,3H)-kinazolindion. En oppløsning av denne frie base i isopropylalkohol behandles med et lite overskudd av tørt hydrogenklorid, og det uoppløselige produkt oppsamles på et filter. Det er monohydrokloridsaltet med smp. 219 - 220°C efter krystallisasjon fra methanol.

Fra o-araino-N-[4-[4-[o-(ethylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid (fremstilt in situ fra 29,3 9 l-(4-aminobutyl)-4-(o-ethylthi of enyl)-piperazin), er produktet 3-[4_[4-[o-(ethylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2,4~(1H,3H)-kinazolindion. En oppløs - ning av denne frie base i isopropylalkohol behandles med et lite overskudd av tørt hydrogenklorid, og det uoppløselige produkt oppsamles på et filter. Det er monohydrokloridsaltet med smp. 239 - 245°C efter krystallisasjon fra methanol.

Eksempel 3

En oppløsning av rått 2-amino-3-methoxy-N-[4-[4-[o-(propyl-thio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid (fremstilt som beskrevet nedenfor fra 19,7 g 3-methoxy-2-nitrobenzoesyre) i 250 ml 1,2-diklorethan behandles med 11 g fosgen, og den dannede blanding omrøres og oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer og inndampes så under nedsatt trykk. Residuet rystes med 250 ml toluen, og overskudd av fortynnet vandig natriumhydroxyd inntil oppløsning er i det vesentlige fullstendig. Den organiske fase fraskilles, tørres, inndampes til et volum på 150 ml og fortynnes med petrolether. Det uoppløselige produkt oppsamles på et filter. Det er 8-methoxy-3-[4-[4-[o-(propyl-thio )-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2,4-(1H,3H)-kinazolindion, med smp. 137 - 139°C efter krystallisasjon fra toluen-petrolether.

Produktet fremstilt på lignende måte fra 2-amino-4,5-dimethoxy-N-[4-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid er 6,7-dimethoxy-3-[4-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2,4-(1H,3H)-kinazolindion, med smp. 164 - l66°C efter krystallisasjon fra ethanol.

Utgangsmaterialene kan fåes som følger. En blanding av 19»7 g 3-methoxy-2-nitrobenzoesyre og 50 ml thionylklorid oppvarmes ved 90 - 100°C inntil gassutvikling opphører. Overskudd av thionylklorid fjernes ved destillasjon under nedsatt trykk, og residuet av 3~ methoxy-2-nitrobenzoylklorid oppløses i 200 ml diklormethan og tilsettes under omrøring og avkjøling til en oppløsning av 30,7 9 l-(4-aminobutyl)-4-(o-propylthiofenyl)-piperazin i 300 ml diklormethan. Oppløsningsmidlet fordampes under nedsatt trykk, og residuet rystes

med 250 ml toluen og overskudd av fortynnet vandig natriumhydroxyd inntil oppløsning er i det vesentlige fullstendig. Den organiske fase fraskilles, tørres og inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får et residuum av 3_methoxy-2-nitro-N-[4-[4-[o-(propylthio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid som en olje. En blanding av denne olje med 300 ml methanol, 100 ml tetrahydrofuran og 2 g Raney-nikkelkatalysator rystes ved værelsetemperåtur med hydrogen ved 3,5 kg/cm trykk inntil 3 molekvivalenter hydrogen er absorbert. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får 2-amino-3-methoxy-N-[4-[4-[o-(propyl-thio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid som anvendes som utgangsmateriale i ovenstående fremgangsmåte. Likeledes er, ved å anvende

22,7 g 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzoesyre istedenfor 3-methoxy-2-nitro-benzoesyre, produktet 2-amino-4,5-dimethoxy-N-[4-[4-[o-(propylthio)-

fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid.

Utqanqsmaterialer

Fremstillingen av noen av utgangsmaterialene er beskrevet i eksemplene som de hører til. Andre utgangsmaterialer og mellom-produkter kan fremstilles som beskrevet nedenfor.

En blanding av 236 g 1-(o-propylthiofenyl)-piperazin, 155 g 4-brombutyronitril, 200 g vannfritt kaliumcarbonat og 800 ml 2-butanon omrøres og oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer, avkjøles så og filtreres. Filtratet inndampes under nedsatt trykk, og residuet oppløses i 1 liter ether. Etheroppløsningen som inneholder 4~(o-propylthiofenyl)-1-piperazinbutyronitril, vaskes med vann, tørres omhyggelig og tilsettes langsomt til en omrørt oppslemning a 42 g lithiumaluminiumhydrid i 2 liter ether. Den dannede blanding omrøres og oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer, avkjøles så og behandles efter hverandre med 44 ml vann, 33 ml 20%-ig vandig natrium hydroxyd og 157 ml vann. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til et residuum av l-(4-aminobutyl)-4-(o-propylthiofenyl)-piperazin som en olje som renses ved destillasjon under nedsatt trykk, kokepunkt 158 - l63°C ved 0,08 mm. De følgende ytterligere produkter fåes ved å gjøre de angitte endringer i den foregående fremgangsmåte. Fra 236 g 1-(o-isopropylthiofenyl)-piperazin, er produktet l-(4-aminobutyl)-4-(o-isopropylthiofenyl)-piperazin med kokepunkt 170 - 172°C ved 0,4 mm. Fra 222 g 1-(o-ethylthiofenyl)-piperazin er produktet 1-(4-aminobutyl)-4~(o-ethylthiofenyl)-piper-azin med kokepunkt 150 - 152°C ved 0,1 mm. Fra 236 g l-(o-propyl-thiofenyl)-piperazin og 185 g 6-bromhexannitril (6-bromcapronitril) er produktet l-(6-aminohexyl)-4-(o-propylthiofenyl)-piperazin med kokepunkt 176 - 180°C ved 0,1 mm.

16,5 g isatoinsyreanhydrid tilsettes til en oppløsning av 30,7 g 1-(4-aminobutyl)-4-(o-propylthiofenyl)-piperazin i 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen hensettes ved værelsetemperatur under leilighetsvis omrøring i 30 minutter, og oppvarmes så ved 90 - 100C i 30 minutter. Den erholdte oppløsning inndampes under nedsatt trykk, hvorved man får et residuum av o-amino-N-[4-[4-[o-(propyl-thio)-fenyl]-1-piperazinyl]-butyl]-benzamid med smp. 75 - 79°C eft< krystallisasjon fra toluen-petroléther.

Claims

Anålogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:

eller et syreaddisjonssalt derav, hvor R er ethyl, propyl eller isopropyl, n er 4, 5 eller 6, og X og Y er hver hydrogen eller methoxy, karakterisert ved at et o-aminobenzamid med formelen:

eller et salt derav, hvor R<1>, n, X og Y er som ovenfor angitt, omsettes med fosgen, og produktet isoleres som den frie base eller et salt derav.