FI57937B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-kinazolindion-foereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-kinazolindion-foereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI57937B FI57937B FI2591/73A FI259173A FI57937B FI 57937 B FI57937 B FI 57937B FI 2591/73 A FI2591/73 A FI 2591/73A FI 259173 A FI259173 A FI 259173A FI 57937 B FI57937 B FI 57937B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- piperazinyl
- phenyl
- piperazine
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
f-'-'Ί Γβΐ ««kuulutusjulkaisu c n 0-7 n VäFjft v1) utlAgg NI NQSSKRI FT F 7 9 5 7 C ^«Patentti ayonnetty 10 11 1900 oeddelat (51) K».ik?/int,a.3 C 07 D 239/96 // C 07 D 4-03/06 SUOMI —FINLAND (21) ^»nttlhtksmu» —Pit«rt«n»eta»n| 2591/73 (22) H>k«ml*pVvl —AraeknlRgadli 20.08.73 (23) AlkupJUvi—GlHl(h«t*da| 20.08.73 (41) Tullut JulklMkil — BINIt offwttllg 22 02 Jk
Patentti- ja rekisterihän Itu» /44) NlhtavaMpanon |a kuuL|ulkalam pvm. —
Patent» och regi»ter«tyrel»an 7 AmOktn uthgd oeh utMkrHten publicerad 31.07.80 (32)(33)(31) Pyydetty auetkaet—Begirt prlerltac 21.06.72 USA(US) 282332 (71) Parke, Davis & Company, Joseph Campau Avenue at the River, Detroit,
Michigan 1+8207, USA(US) (72) Robert Ford Parcell, Ann Arbor, Michigan, USA(US) (7^) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5I+) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 3-(l~piperatsinyylialkyyli)- 2,4-kinatsoliinidioniyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 3-(l7piperazinylalkyl)~ 2, l+-kinazoli ndion-föreningar Tämä keksintö koskee menetelmää uusien kinatsoliiniyhdisteiden tai näiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joiden kaava on 0 /ch2“Ch2X^ JL x
^ N N - (CHo) - N
^ X 0 N \
N/ N I * Y
S - R · H 1 · .
Tässä kaavassa R tarkoittaa etyyliä, propyyliä tai isopropyyliä, n lukua 4, 5 tai 6, ja kukin ryhmistä X ja Y vetyä tai metoksia.
Keksinnön mukainen menetelmä tunnetaan siitä, että o-aminobents-amidin, jonka kaava on 2 57937 /Ch2-ch2X ο χ M - (CH2)n - NH - C ^ |T ch2-ch2/ I || n
S - R1 H2N ^ \ Y
tai sen suolan annetaan reagoida fosgeenin (C0C19) kanssa, jolloin R , n, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saatu tuote eristetään vapaana emäksenä tai sen suolana. Menetelmä on renkaansul-kureaktio ja reaktiossa muodostuu kloorivetyä. Tässä menetelmässä käytettäviä sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi, hiili-tetrakloridi, 1,2-dikloorietaani, 1,1,2-trikloorietaani, 1,1,2,2-tetrakloorietaani ja klooribentseeni; eetterit, kuten dioksaani ja dietyleeniglykolidimetyylieetteri ja näiden seokset. Edullinen liuotin on 1,2-dikloorietaani. Reaktiokomponentteja voidaan käyttää suunnilleen ekvimolaarisina määrinä vaikkakin on edullista käyttää fosgeenin ylimäärää. Reaktioaika ja lämpötila eivät ole kriittisiä ja normaalit reaktio-olosuhteet vastaavat 50-150°C:n lämpötilaa tai liuottimen palautuslämpötilaa sekä 1-16 tunnin reaktioaikaa. On edullista lisätä fosgeeni huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen kuumentaa reaktioseosta 80-120°C:ssa 1-4 tuntia. Tuote eristetään hap-poadditiosuolana tai vapaana emäksenä tarvittaessa pH-arvon säätämisen jälkeen.
Edellisessä prosessissa tarvittavat lähtöaineet voidaan valmistaa eri menetelmien mukaisesti. Annetaan esimerkiksi 1-(o-alkyyli-tiofenyyli)-piperatsiinin, jonka kaava on
/CH2-ch2X
0..N NH
xch2-ch2·^ III
IS - R1 reagoida brominitriilin kanssa, jonka kaava on
Br - (CH9) λ - CN IV
i n-1 3 57937 kaliumkarbonaatin läsnäollessa ja pelkistetään tuote litiumaluminium-hydridillä ja sen jälkeen hydrolysoidaan l-iaminoalkyylii-M-io-alkyylitiofenyyli)-piperatsiini-yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on ^CH2 - CH2\
ΛΙ N - (CH0) - NH0 V
/V \ / 2 n 2 j XCH2 - CH2^
Viimemainittu tuote saatetaan reagoimaan isatoiini-anhydridiyhdxs-teen kanssa, jonka kaava on
T^V
* o edellämainitussa menetelmässä lähtöaineena käytettävän kaavan II mukaisen o-aminobentsamidiyhdisteen valmistamiseksi. Erään toisen peaktiosarjän mukaisesti muutetaan bentsoehappojohdannainen, jonka kaava on χ
VyC00H
Y
•x' happokloridiksi reaktiolla tionyylikloridin kanssa, ja happokloridi saatetaan reagoimaan edellä esitetyn kaavan V mukaisen l-(aminoal-kyyli)-4-(o-alkyylitiofenyyli)-piperatsiini-yhdisteen kanssa ja reaktiotuotetta käsitellään emäksellä o-nitrobentsamidiyhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on h 57937 CH9-CH9\ o y N-CCH^-C^/ jj ^ ch2-ch2/ I viii li^L-S - R1 02N^^\ y
Viimemainittu kaavan VIII mukainen tuote saatetaan reagoimaan vedyn kanssa Raney-nikkeli-katalysaattorin läsnäollessa edellämainitussa menetelmässä lähtöaineena käytettävän kaavan II mukaisen o-amino- ... . 1 bentsamidin valmistamiseksi. Edellä mainituissa kaavoissa R , n, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä.
Keksinnön mukaisesti valmistetut vapaat emäkset muodostavat happoadditiosuoloja lukuisten orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat ne, jotka on muodostettu sellaisten happojen, kuten kloorivedyn, bromi-vedyn, rikki-, typpi-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, viini-, sukkiini-, salisyyli-, maleiini-, mallini-, maito-, glukoni- ja pamoe-hapon kanssa. Suolat, jotka on muodostettu yhden ekvivalentin kanssa happoa ovat yleensä pysyviä kemiallisia johdannaisia. Vapaat emäkset ja niiden suolamuodot voidaan muuttaa toisikseen säätämällä pH. Vapaat emäkset muodostetaan tekemällä alkaliseksi ja happoaddi-tiosuolat tekemällä happamaksi. Ne eroavat liukoisuusominaisuuksil-taan, mutta ovat yleensä muussa suhteessa samanarvoisia keksinnön tarkoituksia varten.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet voivat esiintyä sekä vedettömässä muodossa että solvatoidussa ja hydratussa muodossa. Yleensä ovat hydratut muodot ja solvatoidut muodot farmaseuttisesti hyväksyttävien liuottimien kanssa ekvivalentteja vedettömien tai solvatoimattomien muotojen kanssa keksinnön tarkoituksia varten.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat uusia kemiallisia yhdisteitä, jotka ovat arvokkaita farmakologisia aineita erityisesti keskushermostoa vaimentavina aineina. Ne ovat esimerkiksi serebraalisesti vaimentavia aineita, jotka heikentävät motoorista aktiviteettia. Suoritetussa kokeessa mitataan rottien motoorinen aktiviteetti sijoittamalla kukin rotta pieneen teräslankahäkkiin, joka on kiinnitetty pitkään taipuisaan kierrejouseen siten, että se liikkuu ylöspäin ja alaspäin eläimen kunkin liikkeen tai tasapaino-muutoksen mukaan. Kunkin rotan liikkeet määritetään kumulatiivisesti. Kun rottaa käsitellään pelkällä desoksiefedriinillä motoorinen 5 57937 aktiviteetti kasvaa ja tämän mukana häkin liikkeet voimistuvat:. Kokeessa annetaan koeyhdistettä subkutaanisesti tai oraalisesti ja minuuttia myöhemmin standardiannos desoksiefedri iniä, 2,4 mg/kg subkutaanisest i. Rotat sijoitetaan välittömästi häkkeihin ja annetaan olla 2 tuntia. Koeyhdisteen tehokkuutta serebraalisena vaimentavana aineena arvostellaan käyttämällä seuraavaa asteikkoa, jossa %-luvut vastaavat desoksiefedriini-indusoidun aktiviteetin prosentuaalista vähenemistä: 1+ =15-30 %; 2+ =30-50 %; 3+ =50-75 %; 4 + = yli 7 5%.
_ Seuraavassa esitetään tulos, joka on saatu tyypilliselle ja edulliselle yhdisteelle : 3-(4-(4-(o-(propyylitio)-fenyyli)-1-p Lpe-ratsinyyli)- butyyli)-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidioni-monohydrokloridi ; 4+ annoksen ollessa 12,0 mg/kg subkutaanisesti tai oraalisesti annettuna .
Toinen tapa jolla voidaan osoittaa keksinnön mukaisilla yhdisteillä olevan vaimentava vaikutus keskushermostoon käsittää sen, että mitataan niiden kyky ehkäistä sellainen välttämiskäyttäytyminen johon koe-eläimet on totutettu. Tämäntyyppinen aktiviteetti liittyy nk. rauhoittavaan tai anti-psykoottiseen aktiviteettiin.
Rotat on koulutettu poistumaan koekammiosta kammion lattian antaman sähkäshokin välttämiseksi. Yhdisteen katsotaan olevan aktiivinen tässä kokeessa jos se ehkäisee koulutettujen rottien ehdollisen käyttäytymisen poistua kammiosta ennenkuin sähköshokki on annettu. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on yleensä hyvä aktiviteetti (keskimääräinen tehokas annos) tässä kokeessa. 3-6 mg/kg:n intraperitoneaa-lisesti annettuina annoksina, joka annos on sitä suuruusluokkaa, jossa tunnetulla aineella, klooripromatsiinilla, on vastaavansuuruinen aktiviteetti. 6,7-dimetoksi-3-(4-(4-(o-(propyylitio)-fenyyli)- „ 1-piperatsinyyli)-butyyli)-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionilla on kui tenkin tähän verrattava aktiviteetti annosten ollessa suuremmat, hieman yli 12 mg/kg.
US-patenttijulkaisusta 3 274 194 tunnetaan läheistä sukua keksintömme mukaisesti valmistetuille aineille olevia 3-(1-piperatsi-nyylialkyyli)-2,4-kinatsoliinidioni-yhdisteitä, joilla on rauhoittava vaikutus. Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen A
6 57937 o A n-ch0ch„ch0ch9-n t^vi \^\SCH2CH2CH3 u h . HC1
ja mainitun US-patenttijulkaisun mukaisesti valmistetun lähimmän yhdisteen B
O
vaikutuksia on vertailtu antipsykoottisen vaikutuksen mittaamiseksi. Käytetty menetelmä on kuvattu yksityiskohtaisesti julkaisussa Poschel, B.P.H. ja Ninteman, F.W., Hypothalamic selv-stimulation: its suppression by blockade of norepinephirine biosynthesis and reinstatement by methamphetamine. Life Sciences, 5, 11-16, 1966. Menetelmässä käytettiin albiino-urosrottia, jotka painoivat tankoa yksittäisissä tutkimushäkeissään niin, että ne saavat sen tuloksena takimmaisen lateraalisen hypotalamuksen sähköisen stimuloinnin kallonsisäisten elektrodien avulla. Sähköisen stimuloinnin intensiteetti oli asetettu HO yA:ksi kaikille rotille hypotalamuksen likimain maksimaalisten reaktioiden aikaansaamiseksi. Kaikille rotille tehtiin kokeet yhdisteellä A, yhdisteellä B sekä kantajalla (methocel-liuos). Koeaineet annostettiin intraperitoneaialisesti 60 minuuttia kokeen alkamisesta ja koe kesti vähintään 7 tuntia. Annos oli 10 mg/kg (emäs) ja se annettiin hienona suspensiona 0,2 % methocel-liuoksessa (4000 centipoise). Erilaisilla aineilla suoritettavien kokeiden välinen aika oli ainakin viisi päivää kullakin rotalla. Koetulokset: Käsittelyn tehon määrittämiseksi laskettiin rottien aiheuttamat itsestimuloinnit kulloinkin puolen tunnin kuluessa kokeen aikana. Yhteenveto kokeen tuloksien keskiarvoista esitetään kuviossa käyränä. Kuviosta käy ilmi että itsestimulaatio oli pääasiassa sama kaikille kolmelle näytteelle ennen koetta. Lisäksi saadaan kontrolli-aineella (methocel) hyvä stabiliteetti itsestimulaatioiden lukumäärässä, joka määrä pienenee kohtalaisesti kokeen 90:n ensimmäisen minuutin aikana.
7 57937
Verrattuna kontrolliaineeseen antoivat molemmat aineet pienemmän lukumäärän itsestimulointeja kokeen kuluessa. Kuviosta nähdään selvästi, että yhdisteellä A oli paljon suurempi vaikutus kuin yhdisteellä B ja että tämä aineiden välinen ero oli suurimmillaan kokeiden kestettyä 2 tuntia, tuntia ja 3 tuntia. Kyseisten puolien tuntien aikana oli itsestimulaatioiden lukumäärän vähenemä yhdisteellä A 8,7, 4,6 ja 3,9 kertaa suurempi kuin yhdisteellä B. Muina aikaväleinä oli ero tosin pienempi, mutta kuitenkin aina selvä. Aineiden antamisen jälkeisinä kuutena tuntina oli keskimääräinen vähenemä ^ yhdisteellä A 2,7 kertaa suurempi kuin yhdisteellä B.
Yhdisteen A ja yhdisteen B vertailuun käytetty koe on hyvin tunnettu antipsykoottisen vaikutuksen mittaamiseen tarkoitettu (Stein, L. ja Wise, C.C., Possible etiology of schizophrenia: progressive damage to the noradrenergic reward system by 6-hydroxydopa-mine. Science, 171, 1032-1036, 1971). Aineiden antamisen jälkeisinä kuutena tuntina oli, kuten jo mainittiinkin, yhdisteellä A keskimäärin 2,7 kertaa suurempi vaikutus kuin yhdisteellä B. Niiden \\ tunnin aikana, jolloin yhdisteellä A oli suurin vaikutus, oli aineiden välinen ero 4-kertainen tai suurempi. Tämän vuoksi voidaankin päätellä, että yhdisteellä A on olennaisesti suurempi antipsykoot-tinen vaikutus ihmiseen kuin yhdisteellä B.
Keksintö havainnollistetaan seuraavissa esimerkeissä:
Esimerkki 1:
Fosgeenia (11 g) johdetaan liuokseen, jossa on 32,7 g o-amino-N-(4-f4-(o-(propvvlitio)-fenvvli)-1-piperatsinvvli)-butyyli)-bents-- amidia 250 ml:ssa 1,2-dikloorietaania. Muodostuu kuohkea sakka. Seos laimennetaan 50 ml:11a N,N-dimetyyliformamidia ja kuumennetaan 90-100°C:ssa 3 tuntia. Jäljelle jäävä liuos haihdutetaan alennetussa ^ paineessa 1,2-dikloorietaanin poistamiseksi ja jäännös laimennetaan peräkkäin 50 ml:11a metanolia, 50 ml:11a 20 %:sta natriumhydroksidi-liuosta ja litralla vettä, samalla voimakkaasti hämmentäen. Liukenematon tuote kerätään suodattimelle, pestään vedellä ja kuivataan. Se on 3- (4-(4-(o-(propyylitio)-fenyyli)-1-piperatsinyyli)-butyyli)-2,4-(lH,3H)-kinatsoliinidionia, sul.p. 151-153°C kiteyttämisen jälkeen tolueeni-heptaanista. Tämän vapaan emäksen isopropyylialkoholiuosta käsitellään pienellä ylimäärällä kuivaa kloorivetyä ja 1 lukeneina!on tuote kerätään suodattimelle. Tämä on sen monohydrokloridisuola, sul.p. 205-207°C kiteyttämisen jälkeen absoluuttisesta etanolista. Suola sitruunahapon kanssa saadaan antamalla vapaan emäksen reagoida sitruunahapon kanssa metanoliliuoksessa.
8 5 7 9 3 7
Esimerkki 2: o-amino-N-(5-(4-(o-(propyylitio)-fenyyli)-1-piperatsinyyli)-pentyyli)bentsamidin liuos valmistetaan in situ lisäämällä 16,5 g isatoiinianhydridiä liuokseen, jossa on 32,1 g 1-(5-aminopentyyli)- 4-(o-propyylitiofenyyli)-piperatsiinia 250 ml:ssa 1 ,2-dikloori-etaania ja kuumentamalla ja hämmentämällä seosta 80-90°C:ssa 1-1/2 tuntia. Liuos jäähdytetään 20°C:seen ja lisätään 11 g fosgeenia. Reaktioseosta hämmennetään ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia ja haihdutetaan sitten alennetussa paineessa. Jäännös ravistellaan 1500 ml :11a eetteriä ja ylimäärällä laimeata vesipitoista natriumhydroksidia kunnes liukeneminen on tapahtunut pääasiassa täydellisesti. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, hämmennetään hiilen kanssa ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan 300 ml:n tilavuuteen ja jäähdytetään. Liukenematon tuote kerätään suodattimelle, pestään eetterillä ja petrolieetterillä ja kuivataan. Se on 3-(5-(4-(o-(propyylitio)fenyyli)-1-piperatsinyyli)pentyyli)-2 ,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionia, sul.p. 128-131°.
Vastaavalla 1a/alla valmistetaan seuraavat tuotteet: o-amino-N-(6-(4-(o-(propyylitio)fenyyli)-1-piperatsinyyli)-heksyyli)bentsamidista (valmistettu in situ 33,5 g:sta 1-(6-aminoheksyyli)-4-(o-propyylitiofenyyli)piperatsiinia), tuote on 3-(6-(4-(o-(propyylitio)fenyyli)-1-piperatsinyyli)-heksyyli)-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidioni. Tämän vapaan emäksen isopropyylialko-holiliuosta käsitellään pienellä ylimäärällä kuivaa kloorivetyä ja liukenematon tuote kerätään suodattimelle. Se on monohydroklo-ridisuola, sul.p. 116-148°C. kiteyttämisen jälkeen isopropyyli-alkoholi-eetteristä (tuote saatu hydraattina).
o-amino-N-(4-(4-(o-(isopropyylitio)fenyyli)-1-piperatsinyyli)-butyyli bentsamidista (valmistettu in situ 30,7 g:sta 1-(4-amino-butyyli)-4-(o-isopropyylitiofenyyli)piperatsiinia) 3-(4-(4-(o-(iso-propyylitio)fenyyli)-1-piperatsinyyli)butyyli)-2,4-(1H,3H)-kinatsolii-nidioni. Tämän vapaan emäksen isopropyylialkoholiliuosta käsitellään pienellä ylimäärällä kuivaa kloorivetyä ja liukenematon tuote kerätään suodatt i.melle . Se on monohydrokloridisuola, sul.p.
210-220°C. kiteyttämisen jälkeen metanolista.
o-amino-N-(4-(4-(o-(etyylitio)fenyyli)-1-piperatsinyyli)-butyyli)-bentsamidista (valmistettu in situ 29,3 g:sta 1-(4-aminobutyyli)-4-(o-etyylitiofenyyli)piperatsiinia) tuote on 3-(4-(4-(o-(etyylitio)fenyyli)-1-piperatsinyyli)butyyli)-2,4(1H,3H)- 9 57937 kinatsoliinidioni. Vapaan emäksen isopropyylialkoholiliuosta käsitellään pienellä ylimäärällä kuivaa kloorivetyä ja liukenematon tuote kerätään suodattimelle. Se on monohydrokloridisuola, sul.p. 239-245°C kiteyttämisen jälkeen metanolista.
Esimerkki 3:
Liuosta, jossa on raakaa 2-amino-3-metoksi-N-(4-(4-(o-(pro-pyylitio)fenyyli)-1-piperatsinyyli)butyyli)bentsamidia (valmistettu kuten selitetään jälempänä 19,7 g:sta 3-metoksi-2-nitro-bentsoehappoa) 250 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, käsitellään 11 g:lla _ fosgeenia ja saatua seosta hämmennetään ja kuumennetaan palautus- jäähdyttäen 4 tuntia ja haihdutetaan sitten alennetussa paineessa. Jäännös ravistellaan 250 ml: n kanssa tolueenia ja ylimäärällä lai-^ mennettua vesipitoista natriumhydroksidia kunnes liukeneminen on tapahtunut pääasiassa täydellisesti. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan, väkevöidään 150 ml:n tilavuuteen ja laimennetaan petro-lieetterillä. Liukenematon tuote kerätään suodattimelle. Se on 8-metoksi-3- (4- (4- (o-(propyylitio )fenyyli) -1-piperatsinyyli) -tutyyli)-2,4-(1H,3H)-kinatsoliinidionia; sul.p. 137-139°C, kiteyttämisen jälkeen tolueeni-petrolieetteristä. Vastaavalla tavalla 2- amino-4,5-dimetoksi-N- (4- (4- (o-(propyylitio)fenyyli)-1-piper-atsinyyli)butyyli)bentsamidista valmistettu tuote on 6,7-dime-toksi-3-(4-(4-(o-(propyylitio)fenyyli)-1-piperatsinyyli)-butyyli)-2,4(1H,3H)-kinatsoliinidionia, sul.p. 164-166°C kiteyttämisen jälkeen etanolista.
Lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavalla tavalla. Seosta, - jossa on 19,7 g 3-metoksi-2-nitrobentsoehappoa ja 50 ml tionyyli- kloridia kuumennetaan 90-100°C:ssa kunnes kaasun muodostuminen lakkaa. Ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan tislaamilla alen-_ netussa paineessa ja 3-metoksi-nitrobentsoyylikloridin jäännös liuotetaan 200 ml.‘aan dikloorimetaania ja lisätään samalla hämmentäen ja jäähdyttäen liuokseen, jossa on 30,7 g 1-(4-aminobutyyli)- 4-(o-propyylitiofenyyliJpiperatsiinia 300 ml:ssa dikloorimetaania. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös ravistellaan. 250 ml:n kanssa tolueenia ja ylimäärän kanssa laimeata vesipitoista natriumhydroksidia kunnes liukeneminen on tapahtunut pääasiassa täydellisesti. Orgaaninen faasi erotetaan,kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan jäännöksenä 3- metotei.-2-nitro-N- (4- (4- (o-(prppyylitio)-fenyyli) -1-piperatsi-nyyli)butyyli)bentsamidi öljynä. Tämän öljyn seosta 300 ml:n
V
n V,' 10 57937 kanssa metanolia, 100 ml:n kanssa tetrahydrofuraania ja 2 g:n kanssa Raney-nikkeli-katalysaattoria, ravistellaan huoneen lämpö-tilassa vedyn kanssa n. 3,5 kg/cm :n paineessa kunnes 3 molekyyli-ekvivalenttia vetyä on imeytynyt. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 2-amino-3-metoksi-N- (4- (4- (o- (propyylitio)fenyyli) -1-piper-atsinyyli)-butyyli)bentsamidia jota käytetään lähtöaineena edellämainitussa menetelmässä. Vastaavasti käytettäessä 22,7 g 3,4-dimetoksi-6-nitrobentsoehappoa 3-metoksi-2-nitro-bentsoehapon asemesta tuote on 2-amino-4,5-dimetoksi-N-(4-(4-(o-(propyylitio) fenyyli)-1-piperatsinyyli)butyyli)bentsamidi.
Lähtöaineet:
Eräiden lähtöaineiden valmistus on selitetty vastaavissa esimerkeissä. Muut lähtöaineet ja välituotteet voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa on 236 g 1-(o-propyylitiofenyyli)-piperatsiinia, 155 g 4-bromibutyronitriiliä, 200 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 800 ml 2-butanonia, hämmennetään ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 16 tuntia, jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan litraan eetteriä. Eet-teriliuos , joka sisältää 4-(o-propyylitiofenyyli)-1-piperatsiini-butyronitriiliä, pestään vedellä, kuivataan huolellisesti ja lisätään hitaasti hämmennettyyn lietteeseen, jossa on 42 g litium-aluminiumhydridiä 2 litrassa eetteriä. Saatua seosta hämmennetään ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jäähdytetään ja käsitellään peräkkäin 44 ml :11a vettä, 33 ml :11a 20%:sta natrium-hydroksidia ja 157 ml :11a vettä. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan, jolloin jäännöksenä saadaan 1 -(4-aminobutyyli)-4-(o-propyylitiofenyyli)-piperatsiini öljynä, joka puhdistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, k.p. 158-163°C (0,08 mm). Saadaan Seuraavat tuotteet tekemällä mainitut substituutio edellisessä menetelmässä. 236 g:sta 1-(o-isopropyylitiofenyyli)-piperatsiinia saadaan tuotteena 1-(4-aminobutyyli)-4-(o-isopropyylitiofenyyli) piperatsiini, k.p. 170-172°C/0,4 mm. 222 g:sta 1-(o-etyylitiofenyyli)-piperatsiinia saadaan tuotteena 1-(4-aminobutyyli)-4-(o-etyylitiofenyyli )-piperatsiini, k.p. 150-152°C/0,1 mm. 236 g:sta 1-(o-propyylitiofenyyli)piperatsiinia ja 185 g:sta 6-bromiheksaaninit-riiliä (6-bromikapronitriiliä) saadaan tuotteena 1-(6-aminohek-syyli)-4-(o-propyylitiofenyyli)piperatsiinia, k.p. 176-18O°C0O,1 mm.
Claims (1)
11 5 7937 Isatoiinianhydridiä (16,5 g) lisätään liuokseen, jossa on 30,7 g 1-(4-aminobutyyli)-4-(o-propyylitiofenyyli)piperatsiinia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa samalla aika ajoin hämmentäen 30 minuuttia, ja kuumennetaan sitten 90-100°C:ssa 30 minuuttia. Saatu liuos haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin jäännöksenä saadaan o-amino-N-(4-(4-(o-(propyylitio)-fenyyli)-1-piperatsinyyli)-butyyli)-bentsamidi, sul.p. 75-79°C kiteyttämisen jälkeen tolueeni-petroli-eetteristä. Patenttivaatimus: Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 3-(1-piperatsinyylial-kyyli)-2,4-kinatsoliinidionien, joiden kaava on 0 ch2-ch2X ^ J · (CH2 »n - f Oi Γ X ^CH,-CH,-^ 1 JL vJ Il 2 2 NS / \ 1 t V o - R1 H • 1 jossa R tarkoittaa etyyliä, propyyliä tai isopropyyliä, n lukua 4, 5 tai 6 ja kukin tähteistä X ja Y vetyä tai metoksia, tai niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että o-aminobentsamidin, jonka kaava on -W-* CH9-CH9x. 0 2· ^ N. M Y .. N N - (CH2 )n - NH - C. ^ l| il 11 - R1 H9N^^\ z Y Λ jossa R , n, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä tai sen suolan annetaan reagoida fosgeenin kanssa, ja tuote eristetään vapaana emäksenä tai suolana.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28233272 | 1972-08-21 | ||
| US00282332A US3819630A (en) | 1972-08-21 | 1972-08-21 | 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-quinazolinedione compounds and methods for their production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57937B true FI57937B (fi) | 1980-07-31 |
| FI57937C FI57937C (fi) | 1980-11-10 |
Family
ID=23081024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2591/73A FI57937C (fi) | 1972-08-21 | 1973-08-20 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-kinazolindion-foereningar |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3819630A (fi) |
| JP (1) | JPS4985077A (fi) |
| AR (1) | AR200736A1 (fi) |
| AT (1) | AT327923B (fi) |
| AU (1) | AU476177B2 (fi) |
| BE (1) | BE803800A (fi) |
| CA (1) | CA990293A (fi) |
| CH (1) | CH586695A5 (fi) |
| DE (1) | DE2342028A1 (fi) |
| DK (1) | DK132758C (fi) |
| ES (1) | ES418036A1 (fi) |
| FI (1) | FI57937C (fi) |
| FR (1) | FR2196803B1 (fi) |
| GB (1) | GB1379188A (fi) |
| IE (1) | IE38102B1 (fi) |
| IL (1) | IL43033A (fi) |
| NL (1) | NL7311458A (fi) |
| NO (1) | NO138660C (fi) |
| PH (1) | PH9220A (fi) |
| SE (1) | SE398120B (fi) |
| ZA (1) | ZA735728B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3879395A (en) * | 1973-10-23 | 1975-04-22 | Parke Davis & Co | 3-(1-Piperazinylalkylamino)-2-cycloalken-1-one compounds and methods for their production |
| US4268511A (en) * | 1980-03-11 | 1981-05-19 | Berri-Balzac | 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications |
| EP0040793B1 (en) * | 1980-05-22 | 1985-08-28 | Masayuki Ishikawa | Novel quinazoline-dione compounds, process for production thereof and pharmaceutical use thereof |
| JPS58159480A (ja) * | 1982-03-17 | 1983-09-21 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規なフエニルピペラジン誘導体 |
| JPS5955878A (ja) * | 1982-09-24 | 1984-03-31 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規なフエニルピペラジン誘導体 |
| JPS60169467A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規なフエニルピペラジン誘導体 |
| US4711883A (en) * | 1985-09-30 | 1987-12-08 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1H,3H) diones, methods of preparation, compositions and method of use |
| US5160727A (en) * | 1990-02-13 | 1992-11-03 | Warner-Lambert Company | Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3274194A (en) * | 1963-03-29 | 1966-09-20 | Miles Lab | Quinazolinedione derivatives |
-
1972
- 1972-08-21 US US00282332A patent/US3819630A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-08-20 GB GB3932673A patent/GB1379188A/en not_active Expired
- 1973-08-20 ES ES418036A patent/ES418036A1/es not_active Expired
- 1973-08-20 DK DK457173A patent/DK132758C/da active
- 1973-08-20 AR AR249617A patent/AR200736A1/es active
- 1973-08-20 AU AU59420/73A patent/AU476177B2/en not_active Expired
- 1973-08-20 CH CH1194973A patent/CH586695A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-20 SE SE7311297A patent/SE398120B/xx unknown
- 1973-08-20 JP JP48093222A patent/JPS4985077A/ja active Pending
- 1973-08-20 IE IE1437/73A patent/IE38102B1/xx unknown
- 1973-08-20 NO NO3283/73A patent/NO138660C/no unknown
- 1973-08-20 DE DE19732342028 patent/DE2342028A1/de not_active Withdrawn
- 1973-08-20 NL NL7311458A patent/NL7311458A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-08-20 CA CA179,161A patent/CA990293A/en not_active Expired
- 1973-08-20 AT AT722773A patent/AT327923B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-08-20 FI FI2591/73A patent/FI57937C/fi active
- 1973-08-20 FR FR7330161A patent/FR2196803B1/fr not_active Expired
- 1973-08-20 IL IL43033A patent/IL43033A/en unknown
- 1973-08-20 BE BE134748A patent/BE803800A/xx unknown
- 1973-08-21 ZA ZA00735728A patent/ZA735728B/xx unknown
- 1973-09-26 PH PH15053*UA patent/PH9220A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1379188A (en) | 1975-01-02 |
| AR200736A1 (es) | 1974-12-13 |
| FI57937C (fi) | 1980-11-10 |
| AT327923B (de) | 1976-02-25 |
| FR2196803B1 (fi) | 1976-05-14 |
| ES418036A1 (es) | 1976-03-01 |
| DK132758C (da) | 1976-08-23 |
| AU5942073A (en) | 1975-02-20 |
| NL7311458A (fi) | 1974-02-25 |
| DE2342028A1 (de) | 1974-03-07 |
| AU476177B2 (en) | 1976-09-16 |
| PH9220A (en) | 1975-07-10 |
| DK132758B (da) | 1976-02-02 |
| FR2196803A1 (fi) | 1974-03-22 |
| CA990293A (en) | 1976-06-01 |
| IL43033A (en) | 1976-09-30 |
| ATA722773A (de) | 1975-05-15 |
| US3819630A (en) | 1974-06-25 |
| IL43033A0 (en) | 1973-11-28 |
| JPS4985077A (fi) | 1974-08-15 |
| IE38102B1 (en) | 1977-12-21 |
| CH586695A5 (fi) | 1977-04-15 |
| NO138660C (no) | 1978-10-18 |
| BE803800A (fr) | 1973-12-17 |
| IE38102L (en) | 1974-02-21 |
| NO138660B (no) | 1978-07-10 |
| ZA735728B (en) | 1975-04-30 |
| SE398120B (sv) | 1977-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69230926T2 (de) | Benzimidazolonderivate als 5-HT1A und 5-HT2-Antagonisten | |
| DE69007429T2 (de) | Isoindolonderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| DE69809187T2 (de) | Metalloproteinase-Inhibitoren | |
| US4788204A (en) | Pharmacologically active amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6111955B2 (fi) | ||
| US6084098A (en) | Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| NO155805B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. | |
| KR20080046209A (ko) | Ｃｃｒ3 수용체 리간드로서의 신규한 아미노-알킬-아미드 유도체 | |
| FI57937C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-kinazolindion-foereningar | |
| US5179108A (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| DE68905216T2 (de) | Hetera-aliphatische carboxamide. | |
| CZ295068B6 (cs) | Nové substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny | |
| JPH0723364B2 (ja) | 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体 | |
| JPH02138266A (ja) | ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体 | |
| DE69411589T2 (de) | Indol, indolin und chinolin derivate mit einer 5ht1d antagonistischen wirkung | |
| WO1999043670A1 (en) | Benzylpiperazinyl- and benzylpiperidinyl ethanone derivatives, their preparation and their use as dopamine d4 receptor antagonists | |
| US4360674A (en) | Naphth[1,2-d]imidazoles | |
| KR860001819B1 (ko) | 헥사히드로-트란스-피리도인돌 유도체의 제조 방법 | |
| AU644281B2 (en) | Novel thiazole derivatives | |
| CZ173294A3 (en) | Alkyl derivatives of trazodone, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof and its use | |
| Unangst et al. | 2‐Indolyl ketone synthesis | |
| US5272157A (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application | |
| US3185705A (en) | 2-phenyl-5, 5-di-esters and di-amides of 2-pyrroline and the corresponding pyrrolidines | |
| US3806510A (en) | 4(orthoalkylthio phenyl)piperazin-1-yl hydantoins |