CZ295068B6 - Nové substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny - Google Patents
Nové substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295068B6 CZ295068B6 CZ19983151A CZ315198A CZ295068B6 CZ 295068 B6 CZ295068 B6 CZ 295068B6 CZ 19983151 A CZ19983151 A CZ 19983151A CZ 315198 A CZ315198 A CZ 315198A CZ 295068 B6 CZ295068 B6 CZ 295068B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- piperazinyl
- radical
- ethoxy
- group
- formula
- Prior art date
Links
- -1 [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyl compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 12
- YBFVLFFNIMSQBP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylethoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COCCN1CCNCC1 YBFVLFFNIMSQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- TWFOPCLHVOVQAV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCN1CCNCC1 TWFOPCLHVOVQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BOYYEFKLRCHMJF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylethoxy)acetonitrile Chemical compound N#CCOCCN1CCNCC1 BOYYEFKLRCHMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XXZHYLFLLRYKQK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethoxy]acetamide Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 XXZHYLFLLRYKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- KNFXXAGQEUUZAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl ethaneperoxoate Chemical compound CCOOC(C)=O KNFXXAGQEUUZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BAWMMJAUVBLLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 92
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 36
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 10
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 10
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229950003420 efletirizine Drugs 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COCCCl KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- GQFCLJZQECVTDO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetonitrile Chemical compound ClCCOCC#N GQFCLJZQECVTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- IMEVEDSBOIHODZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(2-amino-2-oxoethoxy)ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCN(CCOCC(N)=O)CC1 IMEVEDSBOIHODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUANNRPZRJUELZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-chlorobenzene hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 SUANNRPZRJUELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIXOHJNEMYJWPD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-[(4-fluorophenyl)methyl]benzene hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 ZIXOHJNEMYJWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJXXJVYOCJCZKE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylethoxy)acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)COCCN1CCNCC1 BJXXJVYOCJCZKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUAXUQWFVKCCSC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1CC1=CC=CC=C1 PUAXUQWFVKCCSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBAKHIDRFYZRKO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCN(CCOCC#N)CC1 SBAKHIDRFYZRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJYVAVPLKOTKJP-UHFFFAOYSA-N N-(2-iodoethoxy)acetamide Chemical compound C(C)(=O)NOCCI YJYVAVPLKOTKJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAZMTYGAHNDDKD-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NOCCN1CCN(CC1)C(C1=CC=C(C=C1)F)C1=CC=C(C=C1)F OAZMTYGAHNDDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chloroethoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COCCCl RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- WXWIMPBZLTYCJI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)COCCN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 WXWIMPBZLTYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDFSDZZMRSYKMV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-chlorobenzene hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(Cl)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 ZDFSDZZMRSYKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNCVJFBOOVJMKU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethoxy]acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1CC1=CC=CC=C1 LNCVJFBOOVJMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRARKRBRWNQTNV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzylpiperazin-1-yl)ethoxy]acetonitrile Chemical compound C1CN(CCOCC#N)CCN1CC1=CC=CC=C1 XRARKRBRWNQTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetamide Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)N)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQWVDUUIOCFXPO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 HQWVDUUIOCFXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N Cetirizine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PGLIUCLTXOYQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- PBFHEVQZWGALAG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(2-amino-2-oxoethoxy)ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CCOCC(N)=O)CC1 PBFHEVQZWGALAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCCCl MHXJETVNZPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBOYDHFRWOKWBB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperazin-1-ylethoxy)acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=O)COCCN1CCNCC1 MBOYDHFRWOKWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OETBNQPHEXAZBU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-amino-2-oxoethoxy)ethyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)COCCN1CCN(C(O)=O)CC1 OETBNQPHEXAZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQLGEOUNHVCNH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)ethyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)COCCN1CCN(C(O)=O)CC1 UCQLGEOUNHVCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- PBXKJGGVZBTYJO-UHFFFAOYSA-N N-(2-piperazin-1-ylethoxy)acetamide Chemical compound C(C)(=O)NOCCN1CCNCC1 PBXKJGGVZBTYJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- FKDOZESJFRCKTJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(2-amino-2-oxoethoxy)ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1CCOCC(N)=O FKDOZESJFRCKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- BNYNCBVQMOPPBI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-piperazin-1-ylethoxy)acetate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)COCCN1CCNCC1 BNYNCBVQMOPPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-BKFZFHPZSA-N potassium-44 Chemical compound [44K] ZLMJMSJWJFRBEC-BKFZFHPZSA-N 0.000 description 1
- AARQKYYCCDQHEW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-ethoxyacetate Chemical compound [K+].CCOCC([O-])=O AARQKYYCCDQHEW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových substituovaných [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylových sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. představuje skupinu -CONH.sub.2.n., -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR.sub.3.n., M představuje alkalický kov a R.sub.3.n. představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů; a R.sub.2.n. představuje atom vodíku nebo skupinu -COR.sub.4.n. nebo -R.sub.5.n., kde R.sub.4.n. je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -OR.sub.6.n. nebo -R.sub.7.n., kde R.sub.5.n. představuje allylový nebo alkylarylový radikál, R.sub.6.n. představuje přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, haloalkylový radikál, alkylarylový radikál, alkylnitroarylový radikál nebo alkylhaloarylový radikál a R.sub.7.n. představuje haloalkylový radikál, způsobu přípravy těchto sloučenin a jejich použití pro přípravu sloučenin, které jsou samy cennými meziprodukty pro přípravu 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]octové kyseliny nebo 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenyl)-methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.ŕ
Description
Nové substituované [2-(l-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká nových substituovaných [2-(l-piperazinyl)ethoxy]methylových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Dihydrochlorid 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny, produkt který je znám pod obvyklým mezinárodním jménem cetirizin, je popsán v kanadském patentu 1 199 918 a byl představen jako lék pro léčení alergických syndromů, například chronické a akutní alergické rinitidy, alergické konjunktivitidy, svědění, kopřivky a podobně. Při terapeutické aplikaci se ukázalo, že tento produkt je pozoruhodným způsobem prostý vedlejších účinků na centrální nervový systém, jako jsou ospalost, snížená duševní výkonnost a podobně, (viz D.P. TASHKIN a kol., Annals of Allergy, Part II, 59, (1987), 49-52, stejně tak jako F.M. GENCO a kol., Annals of Allergy, Part II, 59, (1987), 53-57).
Dihydrochlorid 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenyl)methyl]-l-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny je také znám pod obvyklým mezinárodním názvem efletirizin. Použití efletirizinu pro léčení rinitidy nebo rino-konjuktivitidy alergického původu bylo navrženo v několika nedávných zprávách (51st Annual Meeting nebo Americal Academy of Allergy and Immunology, přetištěno v J. Allergy Clin. Immunol., 95/1 (1995), part 2, Abstract 229 a XVth Congress of Allergology and Clinical Immunology, přetištěno v Allergy & Clin. Immunol. News, (1994) suppl. No. 2, abstracts 428, 1136, 1496 and 1864). Tyto zprávy naznačují, že intranasální podávání efletirizinu může přinést účinné léčení rinitidy nebo rino-konjunktivitidy alergického původu.
Kanadský patent 1 199 918, znějící na jméno přihlašovatele, popisuje syntézu 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy] octové kyseliny a jejího dihydrochloridu.
Kanadský patent 1 320 732, podaný jménem téhož přihlašovatele, podává alternativní cestu syntézy pro přípravu 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]-ethoxy]octové kyseliny a jejího dihydrochloridu.
Podle tohoto patentuje 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]octová kyselina a její dihydrochlorid připraven způsobem, který je charakterizován tím, že 2-[2-[4-[(4chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethanol je sloučen s haloacetátem alkalického kovu v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu a tím, že sůl alkalického kovu, která je takto získána je přeměněna na odpovídající kyselinu a ta, pokud je to žádoucí na její dihydrochlorid.
Uváží-li se rostoucí terapeutická hodnota cetirizinu a sloučenin podobné struktury, přihlašovatel si stanovil cíl a podnikl příslušné výzkumné studie pro nalezení nových cest syntézy 2—[2—[4— [(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí, které by umožnily získat tuto sloučeninu žňových a/nebo snadno dostupných reagentů a která by navíc poskytla tuto sloučeninu s dostatečnou čistotou a s ekonomicky přijatelným výtěžkem. Navíc, s cílem zjednodušení průmyslového provedení způsobu si přihlašovatel položil jako cíl vyvinout způsob syntézy, který by měl méně kroků než známý způsob.
S uvážením terapeutické hodnoty dalších sloučenin obecného vzorce II, jako je například efletirizin, by bylo výhodné, kdyby tyto další sloučeniny mohly být připraveny v zásadě podobným způsobem.
V důsledku toho bylo notné nalézt prekurzory, kteří by na jedné straně mohli být sami připraveni snadno a ekonomicky a na druhé straně by mohli být přeměněni snadno a s vysokým výtěžkem na sloučeniny obecného vzorce II.
Skupina sloučenin, substituované [2-(l-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny podle předloženého vynálezu, vyhovuje plně těmto cílům.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nových sloučenin, substituovaných [2-ýl-piperazinyl)ethoxy]methylových sloučenin obecného vzorce I
(I) ve kterém
Ri představuje skupinu -CONH2, -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR3, M představuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů; a
R2 představuje atom vodíku nebo skupinu -COR4 nebo -R5, kde R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -OR^ nebo -R7, kde
Rs představuje allylový nebo alkylarylový radikál,
R6 představuje přímý nebo rozvětvený alkylový radikál který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atom, haloalkylový radikál, alkylarylový radikál, alkylnitroarylový radikál nebo alkylhaloarylový radikál a
R7 představuje haloalkylový radikál, dále se týká způsobu přípravy těchto sloučenin a jejich použití pro přípravu sloučenin obecného vzorce II
ve kterém
Ri má stejný význam jako v obecném vzorci I a Xi a X2 nezávisle na sobě představují atom 5 vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo atom brómu. V případě, že R| představuje skupinu
-COOH a X] představuje atom chlóru v poloze 4 a X2 představuje atom vodíku, sloučenina obecného vzorce II je 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]-octová kyselina obecného vzorce III
V případě, že Ri představuje skupinu -CONH2, -CN, -COOM nebo -COOR3, M představuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů a Xi představuje atom chlóru v poloze 4 a X2 atom vodíku, sloučeniny obecného vzorce II jsou cenné meziprodukty pro přípravu 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxyJoctové kyseliny obecného vzorce III, stejně tak jako jejích farmaceuticky přijatelných solí.
Dihydrochlorid 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny, produkt který je také znám pod obvyklým mezinárodním jménem cetirizin, je popsán v kanadském patentu 1 199 918 a byl představen jako lék pro léčení alergických syndromů, například chronické a akutní alergické rinitidy, alergické konjunktivitidy, svědění, kopřivky a podobně. 20 Při terapeutické aplikaci se ukázalo, že tento produkt je pozoruhodným způsobem prostý vedlejších účinků na centrální nervový systém, jako jsou ospalost, snížená duševní výkonnost a podobně. (viz. D.P. TASHKIN a kol., Annals of Allergy, Part II, 59, (1987), 49-52, stejně tak jako F.M. GENGO a kol., Annals of Allergy, Part II, 59, (1987), 53-57).
V případě, že Ri představuje skupinu -COOH a Xi a X2 každý představují atom fluoru v poloze 4, sloučenina obecného vzorce II je 2-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]ethoxyoctová kyselina obecného vzorce IV
V případě, že R] představuje skupinu -CONH2, -CN, -COOM nebo - COOR3, M představuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů a X] a X2 každý představují atom fluoru v poloze 4, sloučeniny obecného vzorce II jsou cenné meziprodukty pro přípravu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenyl)methyl]-l-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny obecného vzorce IV stejně tak jako jejích farmaceuticky přijatelných solí.
Dihydrochlorid 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenyl)methyl]-l-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny je také znám pod obvyklým mezinárodním názvem efletirizin. Použití efletirizinu pro léčení rinitidy nebo rino-konjunktivitidy alergického původu bylo navrženo v několika nedávných zprávách (51st Annual Meeting nebo Američan Academy of Allergy and Immunology, přetištěno v J. Allergy Clin. Immunol., 95/1 (1995), part 2, Abstract 229 a XVth Congress of Allergology and Clinical Immunology, přetištěno v Allergy & Clin. Immunol. News, (1994) suppl. No. 2, abstracts 428, 1136, 1496 and 1864). Tyto zprávy naznačují, že intranasální podávání efletirizinu může přenést účinné léčení rinitidy nebo rino- konjunktivitidy alergického původu.
Kanadský patent 1 199 918, znějící a jméno přihlašovatele, popisuje syntézu 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny a jejího dihydrochloridu. V této syntéze je výchozím materiálem l-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]piperazin, který může být sloučen s (2chlorfenyl)fenylmethyl]piperazin, který může být sloučen s (2-chloroethoxy)acetátem methylu nebo 2(2-chloroethoxy)acetamidem aby vytvořil 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyljethoxyjacetát methylu (sloučeninu obecného vzorce II s R] = -COOCH3, X] = -Cl (poloha 4) a X2 = -H) nebo 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]acetamid (sloučeninu obecného vzorce II s Ri = -CONH2, Xi = -Cl (poloha 4) a X2 = -H). Tento methylester stejně tak jako tento acetamid mohou potom být podrobeny hydrolýze anorganickou bází (hydroxid draselný nebo sodný) aby se vytvořila sodná nebo draselná sůl, která je ihned přeměněna na cetirizin a jeho dihydrochlorid.
Kanadský patent 1 320 732, podaný jménem téhož přihlašovatele, podává alternativní cestu syntézy pro přípravu 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]-ethoxy]octové kyseliny a jejího dihydrochloridu.
Podle tohoto patentuje 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]octová kyselina a její dihydrochlorid připraven způsobem, který je charakterizován tím, že 2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethanol je sloučen s haloacetátem alkalického kovu v přítomnosti alkoxidu alkalického kovu a tím, že sůl alkalického kovu, která je takto získána je přeměněna na odpovídající kyselinu a ta, pokud je to žádoucí na její dihydrochlorid.
-4CZ 295068 B6
Kanadský patent 1 317 300, podaný jménem téhož přihlašovatele, podává další způsob syntézy, který umožňuje připravit 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-pipera-zinyl]ethoxy]octovou kyselinu a její dihydrochlorid.
Podle tohoto patentu jsou 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]octová kyselina a její dihydrochlorid připraveny způsobem, ve kterém je 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]-acetonitril (sloučenina obecného vzorce II s R] = -CN, X] = -Cl (poloha 4) a X2 = -H) hydrolyzován ve vodném, alkoholickém nebo vodném-alkoholickém prostředí a s bází nebo s kyselinou a takto získaná kyselina je přeměněna, pokud je to žádoucí, na její dihydrochlorid.
2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]acetonitril, použitý jako výchozí materiál, je získán tím, že se nechá reagovat l-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]piperazin s 2-haloethoxyacetonitril.
Tato reakce je prováděna v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je uhličitan alkalického kovu a popřípadě v přítomnosti malého množství jodidu alkalického kovu pro urychlení reakce, v inertním organickém rozpouštědle jako je alkohol (například n-butanol a podobně), výhodně při teplotě v oblasti teploty zpětného toku.
Uváží-li se rostoucí terapeutická hodnota cetirizinu a sloučenin podobné struktury, přihlašovatel si stanovil cíl a podnikl příslušné výzkumné studie pro nalezení nových cest syntézy 2-[2-[4[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny a jejích farmaceuticky přijatelných solí, které by umožnily získat tuto sloučeninu z nových a/nebo snadno dostupných reagentů a která by navíc poskytla tuto sloučeninu s dostatečnou čistotou a s ekonomicky přijatelným výtěžkem. Navíc, s cílem zjednodušení průmyslového provedení způsobu si přihlašovatel položil jako cíl vyvinout způsob syntézy, který by měl méně kroků než známý způsob.
Navíc, s uvážením terapeutické hodnoty dalších sloučenin obecného vzorce II, jako je například efletirizin, by bylo výhodné, kdyby tyto další sloučeniny mohly být připraveny v zásadě podobným způsobem.
V důsledku toho bylo nutné nalézt prekurzory, kteří by na jedné straně mohli být sami připraveni snadno a ekonomicky a na druhé straně by mohli být přeměněni snadno a s vysokým výtěžkem na sloučeninu obecného vzorce II.
Přihlašovatel objevil, že jistá skupina sloučenin, substituované [2-(l-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny, vyhovuje plně těmto cílům.
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy jako nové sloučeniny substituované [2-(l-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny obecného vzorce I
R2--NN—CH2-CH-O—CHj-Ες ve kterém
Ri představuje skupinu -CONH2, -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR3, M představuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů; a
-5CZ 295068 B6
R2 představuje atom vodíku nebo skupinu -COR4 nebo -R5, kde R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -OR6 nebo -R7, kde
R5 představuje allylový nebo alkylarylový radikál, představuje přímý nebo rozvětvený alkylový radikál který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, haloalkylový radikál, alkylarylový radikál, alkylnitroarylový radikál nebo alkylhaloarylový radikál a
R7 představuje haloalkylový radikál.
Tyto sloučeniny mohou být snadno získány reakcí piperazinu obecného vzorce V
NH (V) ve kterém R2 představuje atom vodíku nebo skupinu -COR4 nebo -R5, kde R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -ORĎ nebo -R7, kde
R5 představuje allylový nebo alkylarylový radikál,
Re představuje přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, haloalkylový radikál, arylarylový radikál, alkylnitroarylový radikál nebo alkylhaloarylový radikál a
R7 představuje haloalkyl, se substituovaným [2-haloethoxy]methylem obecného vzorce VI
X-CH2-CH
R, (VI) ve kterém Ri představuje skupinu -CONH2, -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR3, M představuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů a X představuje atom halogenu. Obvykle je použita sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém X představuje atom chloru nebo atom jódu, ale tato rekce může také být prováděna s odpovídajícím bromidem. Bylo pozorováno, že pokud X představuje atom jódu, ale tato reakce může také být prováděna s odpovídajícím bromidem. Bylo pozorováno, že pokud X představuje atom jódu, je výhodné pracovat při značně nízkých teplotách (pod 40 °C) a po relativně krátkou dobu (například 2 hodiny).
Tato reakce je obecně prováděna zahříváním na teplotu v rozmezí od 30 °C do 180 °C po dobu několika hodin v rozpouštědle, zvoleném ze souboru, zahrnujícího alifatické alkoholy, alifatické ketony (například methylethylketon), aromatické uhlovodíky (například toluen nebo xylen) nebo alternativně ve vodě a v přítomnosti akceptoru kyseliny jako je temámí organická báze (například triethylamin) nebo anorganická báze (například uhličitan sodný). Pokud je použit velký přebytek piperazinu (více než tři ekvivalenty vzhledem k [2-haloethoxy]methylu), piperazin sám působí jako akceptor kyseliny a není nutné přidávat další akceptor kyseliny. Výhodně může být piperazin a jeho dihydrochlorid použit v ekvivalentním množství.
Obecně je pro přípravu substituované [2-(l-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny podle vynálezu výhodné, že zřejmého původu jednoduchosti, použít piperazin obecného vzorce V ve kterém R2 představuje atom vodíku. Může se nicméně ukázat užitečným chránit jednu z aminových
-6CZ 295068 B6 funkcí piperazinu v průběhu této reakce obvyklou ochrannou skupinou pro tuto funkci s cílem zabránit, aby piperazin reagoval dvakrát se sloučeninou obecného vzorce VI.
Jako ochranná skupina pro aminovou funkci může být použita libovolná ochranná skupina, známá odborníkům v oboru.
Pro tento účel je možné zvolit ochrannou skupinu, která po vytvoření sloučeniny obecného vzorce I může být selektivně odštěpena postupem podle následujícího schématu:
/
HN \
Jako způsoby ochrany, které jsou mimořádně vhodné pro tento účel, lze vytvořit například haloalkylový, alkylhaloarylový, alkylarylový, alkylnitroarylový nebo alkylhaloarylový karbaminan, amidy jako je trifluoroacetamid nebo také terciální aminy, jako jsou N-allylaminy nebo N-alkylarylaminy.
Při použití těchto skupin může být rekce deprotekce aminové funkce piperazinu prováděna prostým zahřátím, katalytickou hydrogenaci nebo hydrolýzou pomocí báze nebo kyseliny použitím technik, které jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru.
V jedné variantě provedení může být jako ochranná skupina pro aminovou funkci zvolena taková skupina, která může být odštěpena za takových podmínek, že v případě, že R] představuje skupinu -CONH2, -CN, -COOM nebo -COOR3, M představuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, je současně s reakcí deprotekce aminové funkce skupina R] přeměněna na skupinu -COOH a v případě, že R] představuje skupinu -COOH, takto -COOH skupina je uchovávána v průběhu deprotekce aminové funkce.
Tato reakce je prováděna podle následující rovnice:
/“λ
R2--N N—CHrCH£-0—CH~Rj
HN N—CH-CH,-0—CH;—COOH
Mezi způsoby ochrany, které jsou v tomto případě obzvláště vhodné, lze vytvořit například alkylkarbaminanové skupiny.
Při použití takových karboxylovaných skupin může být aminová funkce piperazinu zbavena ochrany zahříváním po dobu několika hodin v alkoholickém nebo vodném prostředí v přítomnosti anorganické báze nebo jakémkoli jiným obvyklým způsobem, známým odborníkům voboru.
Ve dvou předchozích rovnicích
Ri představuje skupinu -CONH2, -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR3, M představuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů; a
R2 představuje atom vodíku nebo skupinu -COR4 nebo -R5, kde R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -OR6 nebo -R7, kde
R5 představuje allylový nebo alkylarylový radikál,
Re představuje přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, kteiý obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, haloalkylový radikál, alkylarylový radikál, alkylnitroarylový radikál nebo alkylhaloarylový radikál a
R7 představuje haloalkylový radikál.
Substituované [2-(l-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny obecného vzorce I takto připravené jsou cenné hlavně jako prekurzory pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II (nebo sloučeniny obecného vzorce III a IV v případě, že Ri představuje skupinu -COOH), které mohou být takto připraveny v dostatečné čistotě, s ekonomicky přijatelným výtěžkem, s menším počtem kroků a vycházejíce z téhož prekurzoru, což představuje významnou výhodu, která zjednodušuje průmyslový způsob výroby a snižuje výrobní náklady.
V důsledku toho se předložený vynález také týká přípravy sloučenin obecného vzorce II (nebo sloučenin obecného vzorce III a IV v případě, že Ri představuje skupinu -COOH) reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje atom vodíku, s difenylmethylhalidem obecného vzorce VII podle následující rovnice:
-8CZ 295068 B6
(VII)
X’ + HN N—CH^CHrO w
(I) ch2-R1
(II) nebo (III) nebo (IV) ve které
Ri představuje skupinu -CONH2, -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR3, M představuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů; a
X' představuje atom halogenu zvoleného ze souboru, zahrnujícího atom chlóru, atom brómu a atom jódu,
Xi a X2 nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru nebo atom brómu.
Tato reakce je prováděna tím, že se nechá reagovat difenylmethylhalid obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce I v molárním poměru od 4:1 do 1:4 po dobu od několika minut do několika hodin při teplotě od asi 60 °C do asi 160 °C, v inertním rozpouštědle zvoleném ze souboru, zahrnující alifatické alkoholy, alifatické ketony (například methylethylketon, aromatické uhlovodíky (například toluen nebo xylen), alifatické nitrily (například acetonitril). Je popřípadě možné provádět reakci v přítomnosti kyselého akceptoru jako je terciární organická báze (například triethylamin) nebo anorganická báze (například uhličitan sodný). Tato reakce může být popřípadě prováděna v přítomnosti jodidu alkalického kovu.
Jak bylo ukázáno výše, sloučeniny obecného vzorce II (ve kterém Rj představuje skupinu -CONH2, -CN, -COOM nebo -COOR3, M představuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, Xi představuje atom chlóru v poloze 4 a X2 atom vodíku) jsou již známy a jejich přeměny na 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-pipera
-9CZ 295068 B6 zinyl]ethoxy]octovou kyselinu obecného vzorce III byla již popsána ve vodném, alkoholickém nebo vodném-alkoholickém prostředí a s bází nebo s kyselinou. Navíc sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Ri představuje skupinu -COOH a Xt představuje atom chlóru v poloze 4 a X2 atom vodíku, je 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]octová kyselina obecného vzorce III.
Proto je referencí pro následnou konverzi 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinylJethoxyjacetátu alkylu (sloučenina obecného vzorce II se kterém Ri = -COOR3, X] = -Cl v poloze 4 a X2 = -H) nebo 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]-acetamidu (sloučenina obecného vzorce II ve kterém Ri = -CONH2, X] = -Cl v poloze 4 a X2 = -H) na 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]octovou kyselinu obecného vzorce III, kanadský patent 1 199 918 a pro konverzi 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]acetonitrilu (sloučenina obecného vzorce II ve kterém Rj = -CN, Xj -Cl v poloze 4 a X2 = -H), je referencí kanadský patent 1 317 300.
Pro konverzi dalších sloučenin obecného vzorce lije způsob prováděn analogicky.
Příklady provedení vynálezu
Příklady které následují ilustrují vynález, aniž by jej jakýmkoli způsobem omezovaly. V těchto příkladech byly teploty tání určeny diferenciální skanovací kalorimetrií (D.S.C.) s teplotním gradientem 20 °C/min. Hmotová spektra byla zaznamenávána přístrojem Finnigan MAT TSQ 700. Spektra nukleární magnetické resonance (NMR) byla zaznamenávána Brukerovým přístrojem při 250 MHz v dimethylsulfoxidu s použitím tetramethylsilanu jako vnitřního standardu. Chemické posuny jsou zaznamenány v δ (ppm). Písmena s, d, dd, t, q, b a m označují singlet, doublet, dvojitý doublet, triplet, quadruplet, široký pík a multiplet.
Příklad I. Příprava substituované [2-(l-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny obecného vzorce I.
1.1. Příprava sloučenin obecného vzorce I ve kterém 1¾ = -H.
1.1.1. 2—[2—(l-piperazinyl)ethoxy]acetamid.
1.1.1.1
Směs 13,15 g (2-chloroethoxy)acetamidu (0,1 molu) a 43 g bezvodého piperazinu (0,5 mol) v 250 ml toluenu je vloženo do baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs je zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Vytvořený precipitát je odfiltrován pokud je horký a rozpouštědlo filtrátu je odpařeno za sníženého tlaku do sucha. Odpařené reziduum je čištěno chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 14/5/1 (objemově) dichlormethan/methanol/28% vodný roztok ammonia). Bylo získáno 7,4 g 2-[2-(l-piperazinyl)ethoxy]acetamidu ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 39%.
Hmotové spektrum: 188 (MH+), 99 (HN(C4H8)N+=CH2), 44 (CONH2)
-10CZ 295068 B6
1.1.1.2. (varianta).
8,6 g (0,1 molu) piperazinu, 15,9 g (0,1 molu) dihydrochloridu piperazinu, 10,8 ml (0,6 mol) vody a 86 ml methylethylketonu bylo vloženo do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem.
Směs byla zahřáta na teplotu 65 °C. Potom bylo vjediné dávce přidáno 13,8 g (0,1 mol) (2-chloroethoxy)acetamidu. Směs byla udržována při teplotě 65 °C po dobu 16 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a obě fáze byly potom ponechány, aby se oddělily usazováním předtím, než byly odděleny. Spodní fáze (olejovitá fáze, která se nemísila s methylethylketonem) byla promyta 2 x 25 ml methylethylketonu. Tento olej byl vyjmut v 50 ml ethanolu a byl ponechán za míchání po dobu 15 minut. Vytvořený precipitát (dihydrochlorid piperazinu) byl odfiltrován a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku při teplotě 50 °C v rotační odparce. Bylo získáno 27 g žlutého oleje, který byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: směs 82/15/1/2 (objemově) dichlormethanu/methanolu/28% (hmotnostně) vodného roztoku ammonia/vody). Nakonec bylo získáno 10,7 g [2-(l-piperazinyl)ethoxyjacetamidu ve formě bezbarvého oleje, který krystalizoval.
Výtěžek: 57,1%
NMR: δ: 2,33 (4H, m); 2,43 (2H, t, 5,54 Hz); 2,67 (4H, m); 2,79 (1H, bs); 3,53 (2H, t, 5,53 Hz), 3,78 (2H, s); 7,18 (1H, bs); 7,53 (1H, bs).
Hmotové spektrum: 188 (MH+)
1.1.2. 2-( l-piperazinyl)ethoxyacetonitril.
8,6 g (0,1 mol) piperazinu, 15,9g (0,1 mol) dihydrochloridu piperazinu, 0,6 ml vody a 40 ml ethanolu bylo vloženo do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřáta na teplotu 70 °C. Potom bylo po kapkách přidáno 11,9 g (0,1 mol) (2-chloroethoxy)acetonitrilu rozpuštěného v 48 ml ethanolu v průběhu 15 minut. Směs byla udržována při teplotě 70 °C po dobu 16 hodin. Směs bylo ponecháno ochladnout na teplotu okolí a potom byla ochlazena na ledové lázni. Vytvořený precipitát byl potom odfiltrován. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku v rotační odparce a reziduum (olej + pevná látka) bylo vyjmuto v 50 ml ethanolu. Směs byla ponechána za míchání po dobu 15 minut. Vytvořený precipitát (dihydrochlorid piperazinu) byl odfiltrován a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku při teplotě 50 °C v rotační odparce.
Odpařené reziduum bylo čištěno preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 94,5/5,0,5 (objemově) směs dichlormethanu/ethanolu/28% vodný roztok (hmotnostně) amonia postupně nahrazený směsí 89/10/1 (objemově) týchž složek). Takto bylo získáno 4,7 g 2-(lpiperazinyl)ethoxyacetonitrilu ve formě oranžově zbarveného olej.
Výtěžek: 27,8%
NMR: δ: 2,36 (4H, m); 2,47 (2H, t, 5,6 Hz); 2,71 (4h, m); 3,6 (2H, t, 5,6 Hz); 4,44 (2H, s).
Hmotové spektrum: 170 (MH ).
1.1.3. 2-(l-piperazinyl)ethoxyacetát methylu.
8,6 g (0,1 mol) piperazinu, 17,7 g (0,1 mol) dihydrochloridu piperazinu, 10,8 ml (0,6 mol) vody a 40 ml methanolu bylo vloženo do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřáta na teplotu 39 °C. Potom bylo přidáno po kapkách 13,8 g (0,1 mol) methylesteru (2-chloro-ethoxy)octové kyseliny
-11 CZ 295068 B6 rozpuštěné v 17 ml methanolu po dobu 35 minut. Směs byla udržována při teplotě 65 °C po dobu 48 hodin.
Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a piperazinové soli, které precipitovaly, byly odfiltrovány. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku v rotačním odparce při teplotě 50 °C. Bylo získáno 31,6 g žlutého oleje, který byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: směs 94,5/5,0,5 (objemově) dichloromethanu/methanolu/28% (hmotnostně) vodného roztoku ammonia postupně nahrazená 73,5/25/2,5 (objemově) směsí týchž složek). Bylo získáno 9,83 g 2-(l-piperazinyl)ethoxyacetátu methylu ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek. 48,6%
NMR: δ: 2,54 (2H, t, 5,6 Hz); 2,60 (4H, m); 2,95 (4H, m); 3,58 (2H, t, 5,6 Hz); 3,65 (3H, s); 4,10 (2H, s).
Hmotové spektrum: 202 (M+)
1.1.4. 2-(l-piperazinyl)ethoxyoctová kyselina.
8,6 g (0,1 mol) piperazinu, 17,7g (0,1 mol) dihydrochloridu piperazinu a 50 ml vody bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřáta na teplotu 70 °C. Potom bylo přidáno po kapkách
15,2 g (2-chloroethoxy)octové kyseliny v průběhu 15 minut. Směs byla zahřáta na teplotu 80 °C za míchání a byla udržována při této teplotě po dobu 27 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a voda byla odpařena za sníženého tlaku v rotační odparce. Odpařené reziduum bylo vyjmuto v 50 ml ethanolu a udržováno při teplotě 50 °C za míchání po dobu 45 minut. Potom bylo umístěno do ledové lázně a bylo mícháno po dobu 1 hodiny. Vytvořený precipitát (dihydrochlorid piperazinu) potom byl odfiltrován a rozpouštědla byla odpařena za sníženého tlaku v rotační odparce při teplotě 50 °C. Bylo získáno 22,4 g žlutého oleje. 10 g této směsi bylo čištěn na 130 g pryskyřice Amberlyte IRA-400. Eluce byla prováděna nejprve 600 ml vody a potom vodným roztokem 0,5 M octanu amonného. Frakce obsahující 2-(l-piperazinyl)ethoxyoctovou kyselinu nebo její sůl byly sloučeny a voda byla odstraněna za sníženého tlaku při teplotě 60 °C v rotační odparce. Bylo získáno 18,2 g směsi obsahující bílé krystaly a olej. Tato směs byla vyjmuta v 75 ml isopropanolu a nerozpustné krystaly byly odfiltrovány. Filtrát byl okyselen 20 ml 9N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Vytvořený precipitát byl rychle chlorovodíkové v ethanolu. Vytvořený precipitát byl rychle odfiltrován, promýván isopropanolem a sušen v rotační odparce za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Bylo získáno 7,1 g bílé pevné látky a tato pevná látka byla čištěna sublimací solí chloridu amonného (4 hodiny při teplotě 135 °C za tlaku 0,1 mbar a potom 8 hodin při teplotě 150 °C za tlaku 0,1 mbar). Takto bylo získáno dihydrochloridu 1,4 g 2-(l-piperazinyl)ethoxyoctové kyseliny.
Výtěžek: 12%.
NMR: δ: 2,36 (2H, t, 4,8 Hz); 3,45 (4H, m); 3,53 (4H, m); 3,88 (2h, t, 4,8 Hz); 4,09 (2H, s); 10 (1H, bs).
Hmotové spektrum: 189 (MH+)
Elementární analýza:
Atom CH
Vypočteno [%] 36,796,95
Nalezeno [%] 36,577,07
10,73
10,69
- 12CZ 295068 B6
1.2. Příprava sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R = -CH2-C6H5.
1.2.1.2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)ethoxyacetamid.
1.2.1.1.
8,8 g (0,05 mol) 1-benzylpiperazinu, 7,6 g (0,055 mol) (2-chloroethoxy)acetamidu, ll,7g (0,11 mol) uhličitanu sodného, 0,050 g jodidu draselného a 44 ml methylethylketonu bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřáta na teplotu zpětného toku a byla udržována při této teplotě po dobu 20 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a bylo přidáno 50 ml vody. Methylethylketon potom byl odstraněn za sníženého tlaku v rotační odparce. Vodná fáze byla potom extrahován 2 x 50 ml dichlormethanu. Organická fáze byly spojeny a byly promývány 25 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Roztok byl sušen nad síranem sodným a potom filtrován a koncentrován za sníženého tlaku použitím rotační odparky. Bylo získáno 14,15 g hnědého oleje, který krystalizoval a tento olej byl čištěn preparativní chromatografíí na silikagelu (vymývací rozpouštědlo 97/3/0,3 (objemově) směs dichíormethanu/methanolu/28% vodného amonia). Bylo získáno 11,5 g žluté pevné látky. Výtěžek: 82,9%. Po rekrystalizací z ethylacetátu, byl získán 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyacetamid ve formě bílé pevné látky.
Krystalizační výtěžek: 81,5%.
NMR: δ: 2,40 (8H, m); 2,47 (2H, t, 5,58 Hz); 3,44 (2H, s); 3,53 (2H, t, 5,57 Hz); 3,78 (2H, s); 7,19 (1H, s b); 7,31-1,22 (5H, m); 7,34 (1H, bs).
Hmotové spektrum: 277 (M+').
DSC: Začátek 74,6 °C, Max 78,6 °C.
| Elementární analýza: | |||
| Atom | C | H | N |
| Vypočteno [%] | 64,95 | 8,36 | 15,15 |
| Nalezeno [%] | 65,12 | 8,70 | 15,10 |
| 1.2.1.2. |
8,8 g (0,05 mol) 1-benzylpiperazinu, 12,6 g (0,055 mol) (2-iodo-ethoxy)acetamidu, ll,7g (0,11 mol) uhličitanu sodného a 44 ml methylethylketonu bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřáta na teplotu zpětného toku a byla udržován při této teplotě po dobu 4 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a bylo přidáno 75 ml vody. Methylethylketon byl potom odstraněn za sníženého tlaku v rotační odparce. Vodná fáze byla potom extrahována 75 ml a potom 50 ml dichlormethanu. Organická fáze byly spojeny a sušeny nad síranem sodným a potom filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku v rotační odparce. Bylo získáno 14,5 g oranžově zbarveného oleje, který krystalizoval a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografíí na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 95,6/4/0,4 (objemově) směs dichlormethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia následovaná 93,6/6/0,4 (objemově) směsí týchž složek). Nakonec bylo získáno 12,7 g (91,6%) žluté pevné látky. Po rekrystalizací z ethylacetátu byl získán 2-(4benzyl-l-piperazinyl)ethoxyacetamid ve formě bílé pevné látka (krystalizační výtěžek: 81,5%).
Analýza, viz Příklad 1.2.1.1.
- 13 CZ 295068 B6
1.2.2. 2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)ethoxyacetonitril.
8,8 g (0,05 molu) 1-benzylpiperazinu, 6,6 g (0,055 molu) (2-chloro-ethoxy)acetonitrilu, 11,5 g (0,11 molu) uhličitanu sodného, 0,5 g jodidu draselného a 50 ml methylethylketonu bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Teplota směsi byla zvýšena na 80 °C a byla udržována po dobu 24 hodin. Směs byla pak ponechána ochladnout na teplotu okolí a potom byla zředěna 50 ml vody a methylethylketon byl eliminován v rotační odparce za sníženého tlaku. Vodná fáze byla extrahována 2 x 50 ml dichloromethanu a organické fáze byly spojen. Byly potom sušeny nad síranem sodným a pak filtrovány. Filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 14,6 g hnědého oleje a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografíí na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 97,8/2/0,2 (objemově) směs dichlormethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia). Bylo získáno 8,4 g (64,9%) 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxy-acetonitrilu ve formě oranžově zbarveného oleje.
NMR: v deuterovaném chloroformu, δ: 2,40 (8H, m); 2,50 (2H, t, 5,68 Hz); 3,44 (2H, s); 3,61 (2H, t, 5,67 Hz); 4,44 (2H, s); 7,28 (5H, m).
Hmotové spektrum: 259 (M+)
1.2.3. 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyacetát methylu.
lOg (0,057 mol) 1-benzylpiperazinu, 9,52 g (1,1 ekviv.) (2-chloro-ethoxy)acetátu methylu, 13,23 g (2,2 ekviv.) uhličitanu sodného, 0,4 g jodidu draselného a 100 ml toluenu bylo vloženo do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 36 hodin. Směs byla potom ponechána chladnout na teplotu okolí a potom bylo přidáno 100 ml vody a organická fáze byla odseparována osazováním. Organická fáze byla promývána 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Potom byla sušena nad síranem sodným a pak filtrována a koncentrována v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 18,8 g hnědého oleje a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografíí na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 98,8/1/0,1 (objemově) směs dichloromethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia která byla postupně nahrazena 91,2/8/0,8 směsí týchž složek). Bylo získáno 18,8g 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyacetátu methylu ve formě oranžově zbarveného oleje.
Výtěžek: 65%.
NMR: 8: 2,38 (8H, m); 2,47 (2H, t, 5,87 Hz); 3,44 (2H, s); 3,56 (2H, t, 5,84 Hz); 3,64 (3H, s); 4,09 (2H, s); 7,28 (5H, m).
Hmotové spektrum: 292 (M+ )
1.3. Příprava sloučeniny obecného vzorce 1 ve kterém 1¾ = -COOCH2-C6H5
1.3.1. 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát benzylu.
6,6 g (0,03 mol) piperazin-l-karboxylátu benzylu, 7,6 g (0,033 mol) (2-iodoethoxy)acetamidu, 7 g (0,066 mol) uhličitanu sodného a 33 ml methylethylketonu bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřáta na teplotu zpětného toku a byla udržována při této teplotě po dobu 5 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí, pak bylo přidáno 75 ml vody a methylethylketon byl odstraněn v rotační odparce za sníženého tlaku. Vodná fáze byla extrahována 75
-14CZ 295068 B6 a potom 50 ml dichlormethanu a organická fáze pak byly spojeny. Potom byly sušeny nad síranem sodným a pak filtrovány a filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku.
Bylo získáno 9,4 g béžové zabarvené pevné látky a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 95,4/4/0,4 (objemově) směs dichlormethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia). Bylo získáno 7,7 g (79,9% bílé pevné látky a 7,5 g této látky bylo rekrystalizováno z 34 ml acetonu. Bylo získáno 6,6 g 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylátu benzylu ve formě bílých krystalů (krystalizační výtěžek: 88%).
NMR: δ: 2,41 (4H, m); 2,51 (2H, t); 3,39 (4H, m); 3,56 (2H, t, 5,48 Hz); 3,79 (2H, s); 5,08 (2H, s); 7,15 (1H, s el.); 7,35 (6H, m).
Hmotové spektrum: 321 (M+ ).
DSC: Začátek: 115,09 °C, Max: 125,46 °C
Začátek: 136,04 °C, Max: 143,86 °C.
Elementární analýza:
| Atom | C | H | N |
| Vypočteno [%] | 59,79 | 7,21 | 13,07 |
| Nalezeno [%] | 59,97 | 7,47 | 12,98 |
1.3.2. 4-(2-kyanomethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát benzylu.
6,4 g (0,029 mol) piperazin-l-karboxylátu benzylu, 3,8 g (0,0319 mol) (2-chloroethoxy)acetonitrilu, 6,8 g (0,0638 mol) uhličitanu sodného, 20 mg jodidu draselného a 32 ml methylethylketonu bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Tato směs byla udržována při teplotě zpětného toku (80 °C) po dobu 20 hodin. Pak bylo přidáno 1,7 g (0,00145 mol) (2-chloroethoxy)acetonitrilu a směs byla udržována při teplotě zpětného toku po dobu dalších 24 hodin. Potom byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a pak bylo přidáno 75 ml vody a methylethylketon byl odstraněn v rotační odparce za sníženého tlaku. Vodná fáze byla extrahována 75 a potom 50 ml dichloromethanu. Organická fáze byly spojeny a byly sušeny nad síranem sodným. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku.
Bylo získáno 10,5 g tmavě hnědé tekutiny a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 99/1/0,1 (objemově) směs dichlormethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia postupně nahrazená 98/2/0,1 směsí týchž složek). Bylo získáno 7,3 g (83%) 4-(2-kyanomethoxyethyl)piperazin-l-karboxylátu benzylu ve formě žluté tekutiny.
NMR: δ: 2,39 (4H, m); 2,54 (2H, t, 5,5 Hz); 3,39 (4H, m); 3,63 (2H, t, 5,3 Hz); 4,45 (2H, s); 5,07 (2H, s); 7,35 (5H, m).
Hmotové spektrum: 304 (MH+).
1.4. Příprava sloučeniny obecného vzorce I ve kterém 1¾ = -COOtBu.
1.4.1 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát terč -butylu.
5,6 g (0,3 mmol) piperazin-l-karboxylátu Zerc.-butylu, 7,6 g (0,033 mol) (2-jodoethoxy)acetamidu, 7 g (0,066 mol) uhličitanu sodného a 28 ml methylethylketonu bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla udržována při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Potom byla pone-
-15 CZ 295068 B6 chána ochladnout na teplotu okolí a pak bylo přidáno 75 ml vody a methylethylketon byl odstraněn v rotační odparce za sníženého tlaku. Vodná fáze byla extrahována 2 x 50 ml dichloromethanu.
Organické fáze byly spojeny, promývány 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 9,7 g bledě žluté pevné látky a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografíí na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 98/2/0,2 (objemově) směs dichlormethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia). Bylo získáno 7,8 g (90,5%) bílé pevné látky, ze které bylo 7,7 g rekrystalizováno z 15,4 ml acetonu. Nakonec bylo získáno 6,35 g 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylátu /erc.-butylu ve formě bílých krystalů (krystalizační výtěžek: 82,5%).
NMR: δ: 1,39 (9H, s); 2,38 (4H, m); 2,49 (2H, t); 3,29 (4H, m); 3,55 (2H, t, 5,5 Hz); 3,75 (2H, s); 7,14 (1H, bs); 7,38 (1H, bs).
Hmotové spektrum: 287 (M+ ).
DSC: Začátek 113,7 °C, Max: 117,9 °C.
Elementární analýza:
| Atom | C | H | N |
| Vypočteno [%] | 54,33 | 8,77 | 14,62 |
| Nalezeno [%] | 54,73 | 8,95 | 14,84 |
1.4.2 4-(2-kyanomethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát /erc.-butylu.
g (0,107 mol) piperazin-l-karboxylátu terč -butylu, 14,12 g (0,117 mol) (2-chloroethoxy)acetonitrilu, 25,04 g (0,235 mol) uhličitanu sodného, 0,075 g jodidu draselného a 100 ml methylethylketonu bylo vloženo do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 78 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na 50 °C a soli byly odfiltrovány. Rozpouštědla byla odpařena v rotační odparce za sníženého tlaku. Reziduum bylo vyjmuto v 150 ml vody a bylo extrahováno 200 ml a potom 100 ml dichloromethanu. Organické fáze byly spojeny, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 30,5 g hnědě zbarveného oleje a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografíí na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan a potom 98,9/1/0,1 (objemově) směs dichlormethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia která byla postupně nahrazena 97,8/2/0,2 směsí týchž složek). Bylo získáno 25,8 g 4-(2-kyanomethoxyethyl)piperazin-l-karboxylátu /erc.-butylu ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 89,2%
NMR v deuterovaném chloroformu.
δ: 1,44 (9H, s); 2,43 (4H, m); 2,62 (2H, t, 5,4 Hz); 3,43 (4H, m); 3,71 (2H, t, 5,4 Hz); 4,28 (2H, s).
Hmotové spektrum: 269 (M+).
1.4.3. 4-(2-methoxykarbonylmethoxyethyl)-piperazin-l-karbo-xylát /erc.-butylu.
7,06 g (0,0379 mol) piperazin-l-karboxylátu /erc.-butylu, 6,35 g (0,0417 mol) (2-chloroethoxy)acetátu methylu, 8,83 g (0,083 mol) uhličitanu sodného, 0,025 g jodidu draselného
-16CZ 295068 B6 a 80 ml toluenu bylo vloženo do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 78 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a soli byly odfiltrován. Filtrát byl promýván 2 x 50 ml vody. Vodná fáze byla extrahována 50 ml dichlormethanu. Organické fáze byly spojeny a byly sušeny nad síranem sodným. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 12,72 g hnědě zbarveného oleje a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografíi na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: dichlormethan a potom 98,9/1/0,1 (objemově) směs dichlormethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia a potom 97,2/2/0,2 směs týchž složek). Bylo získáno 7,2 g 4-(2-methoxykarbonylmethoxyethyl)-piperazin-l-karboxylátu terc.-butylu ve formě žlutého oleje.
Výtěžek: 62,8%
NMR (v deuterováném chloroformu):
δ: 1,45 (9H, s); 2,45 (4H, m); 2,63 (2H, t, 5,6 Hz); 3,43 (4H, m); 3,68 (2H, t, 5,6 Hz); 3,74 (3H, s); 4,10 (2H, s).
Hmotové spektrum: 302 (M+).
1.5. Příprava sloučeniny obecného vzorce I ve kterém 1¾ = -COOEt.
1.5.1. 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát ethylu.
1.5.1.1.
164 g (1,04 mol) piperazinkarboxylátu ethylu, 156,9 g (1,14 mol) (2-chloroethoxy)acetamid, 241,7 g (2,28 mol) uhličitanu sodného, 1 g jodidu draselného a 200 ml toluenu bylo vloženo do 2 1 tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin 30 minut. Směs byla ponechána ochladnout na 50 °C a bylo přidáno 200 ml isopropanolu. Reakční směs byla filtrována a filtrační reziduum bylo promýváno 150 ml isopropanolu. Filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 277,2 g hrubého produktu a tento produkt byl rekrystalizován z 500 ml ethylacetátu. Bylo získáno 219,2 (81,6%) (2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylátu ethylu ve formě bílé pevné látky.
NMR: δ: 1,24 (3H, t, 7,05 Hz); 2,46 (4H, m); 2,57 (2H, t, 5,2 Hz); 3,44 (4H, m); 3,62 (2H, t,
5,2 Hz); 3,95 (2H, s); 4,1 (2H, 9, 7,1 Hz); 5,72 (IH, bs); 7,34 (IH, bs).
Hmotové spektrum: 260 (MH+).
DSC: Začátek 106,5 °C. Max: 109,7 °C
Elementární analýza:
AtomC
Vypočteno [%]50,95
Nalezeno [%]50,81
H
8,16
8,53
16,20
16,09
1.5.1.2.
15,13 g (2-chloroethoxy)acetamidu (0,11 mol), 14,6 ml piperazinkarboxylátu ethylu (0,1 mol), 23,3 g uhličitanu sodného (0,22 mol) a 1,0 g jodidu draselného v 25 ml toluenu bylo vloženo do baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanický míchadlem. Směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin a byla ponechána ochladnout na
- 17CZ 295068 B6 teplotu okolí. Reakce pokračovala dále za stálého míchání po dobu dalších 16 hodin. Bylo přidáno 100 ml isopropanolu a vzniklé pevné materiály byly odfiltrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno z filtrátu za sníženého tlaku do sucha. Produkt získaný po odpaření rozpouštědel byl rekrystalizován z toluenu. Bylo získáno 21,35 g 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylátu ethylu.
Výtěžek: 82%.
Hmotové spektrum: 260 (MH+), 214 (M+ -OEt).
I. 5.2
2-(4-karboxyethyl-l-piperazinyl)ethoxyacetát draselný.
200 g (0,77 mol) 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)-piperazin-l-karboxylátu ethylu připraveného v Příkladu 1.5.1, 216,4 g (3,86 mol) hydroxidu draselného a 800 ml ethanolu bylo vloženo do 2 1 tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a soli byly odfiltrovány. Filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku a získaný olej byl vyjmut v 300 ml isopropanolu. Soli byly odfiltrovány na dicalitu a roztok byla znovu koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku. Olej byl vyjmut v 1,25 1 ethylacetátu za míchání. Objevil se precipitát. Směs byla ochlazována v ledové lázni po dobu 2 hodin a potom filtrována. Získaná pevná látka byla sušena v peci. Bylo získáno
231,8 g produktu, obsahujícího anorganické soli.
Příklad II. Odstranění ochrany u substituované [2-(l-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je jiný než atom vodíku.
II. 2. 2-( 1 -piperazinyl)ethoxylacetamid.
11.2.1 13,9g (0,05 mol) 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyacetamidu, připraveného vPříkladu
1.2.1 a 139 ml ethanolu bylo vloženo do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Potom bylo přidáno 1,4 g paládia na aktivním uhlí (10% hmotnostně) a 15,8 g mravenčanu amonného. Směs byla zahřívána při teplotě 30 °C po dobu 30 minut a potom při teplotě 40 °C po dobu 1 hodiny a znovu při teplotě 60 °C po dobu 30 minut. Směs byla ponechána ochladnout na 40 °C a byla filtrována přes křemelinový filtr (dicalit). Paládium vylo vymyto ethanolem. Filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 9,5g (100 %) 2-(l-piperazinyl)ethoxyacetamidu ve formě bezbarvého oleje, který krystalizoval.
Analýza odpovídá analýze, získané v případě sloučeniny připraven v Příkladu 1.1.1.
II.3. Ze sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R =-COOCH2-C6H5.
II.3.1. 2-(l-piperazinyl)ethoxyacetamid.
6,45 g (0,02 mol) 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylátu benzylu připraveného vPříkladu 1.3.1., 0,654 g paládia na aktivním uhlí a 65 ml ethanolu bylo vloženo do Parrovy trubice. Směs byla míchána při teplotě okolí za tlaku 310,26 kPa po dobu 4 hodin. Potom byla filtrována přes dicalit, promývána ethanolem a filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 3,75 g (100%) 2-(l-piperazinyl)ethoxyacetamidu ve formě bezbarvého oleje, který krystalizoval.
Analýza odpovídá analýze, získané v případě sloučeniny, připravené v Příkladu 1.1.1.
-18CZ 295068 B6
II.4. Ze sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R =-COOtBu.
II.4.1. 2-(l-piperazinyl)ethoxyacetamid.
1,4 g (0,005 mol) 4-(2-kaarbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylátu terc.-butylu, připraveného v Příkladu 1.4.1 a 14 ml 3M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu bylo vloženo do 50 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Precipitát byl odfiltrován a byla promýván ethylacetátem. Bylo získáno 1,3 g (100%) dihydrochloridu 2-(l-piperazinyl)ethoxyacetamidu.
NMR: 8: 3,4 (2H, t, 4,7 Hz); 3,49-3,66 (8H, m); 3,81 (2H, t, 4,7 Hz), 3,87 (2H, s); 6,2 (5H záměnné, bm); 7,2-7,7; 10,2.
Hmotové spektrum: 188 (MH+).
Π.4.2. 2-(l-piperazinyl)ethoxyacetonitril.
2,7g (0,010 mol) 4-(2-kyanomethoxyethyl)piperazin-l-karboxylátu terč -butylu připravené v Příkladu 1.4.2. bylo rozpuštěno v 70 ml dichlormethanu v 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem, kapací nálevkou a mechanickým míchadlem.
1,7 ml (l,2ekviv.) trimethylsilyl jodidu, rozpuštěného v 15 ml dichlormethanu, bylo přidáno v průběhu 30 minut. Na konci přidávání bylo pozorováno vytváření precipitátu. Do reakční směsi bylo přidáno 15 ml dichloromethanu. Po 20 minutách při teplotě okolí byl v průběhu 10 minut přidán 1 ml trimethylsilyl jodidu rozpuštěného v 10 ml dichloromethanu. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu další 1 hodiny a byla ponechána v klidu po dobu 16 hodin při teplotě okolí. Potom bylo přidáno 20 ml methanolu a směs byla míchána po dobu 10 minut. Rozpouštědla byla odpařena v rotační odparce za sníženého tlaku při teplotě 50 °C, což dalo 3,5 g hnědé pevné látky, která byla vyjmuta v 40 ml dichlormethanu. Směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě 35 °C. Vytvořený precipitát byl odfiltrován, promýván 2 x 5 ml dichlormethanu a sušen. Bylo získáno 1,6 g (94,6%) dichlorjodidu 2-(l-piperazinyl)ethoxyacetonitrilu ve formě žluté pevné látky.
NMR: δ: 3,88 (10 H, m); 3,87 (2H, t, 4,9 Hz); 4,57 (2H, s); 8,8 (2H, bs)
Hmotové spektrum: 169 (M+ ).
| Atom | C | H | N |
| Vypočteno [%] | 22,61 | 4,03 | 9,89 |
| Nalezeno [%] | 22,84 | 4,14 | 9,88 |
II.4.3 2-(l-piperazinyl)ethoxyacetát methylu.
g (0,0066 mol) 4-(2-methoxykarbonylmethoxyethyl)-piperazin-l-karboxylátu terč.-butylu připraveného v Příkladu 1.4.3. bylo rozpuštěno v 5 ml ethylacetátu v 50 ml tříhrdlé baňce s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. 20 ml 3M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu bylo přidáno jako jediná dávka za míchání. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 30 minut. Potom bylo přidáno 5 ml 3M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu a míchání pokračovalo po dobu 30 minut. Precipitát byl odfiltrován a byl promýván 2 x 5 ml ethylacetátu. Bylo získáno 1,68 g (92%) dihydrochloridu 2(l-piperazinyl)ethoxylacetátu methylu ve formě béžově zbarvené pevné látky.
NMR: δ: 3,4 (2H, t, 4,8 Hz), 3,47-3,65 (8H, m); 3,67 (3h, s); 3,92 (2H, t, 4,8 Hz); 4,21 (2H, s);
10,1 (2H, bs).
-19CZ 295068 B6
Hmotové spektrum: 202 (M+ ).
11.4.4.2- (l-piperazinyl)ethoxyacetát ethylu.
g (0,0066 mol) 4-(2-methoxykarbonylmethoxy-ethyl)piperazin-l-karboxylátu fórc.-butylu, připraveného v Příkladu 1.4.3. bylo rozpuštěno v 10 ml ethanolu v 50 ml tříhrdlé baňce s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátem a mechanickým míchadlem. 11 ml 3,8M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu bylo přidáno jako jediná dávka za míchání. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 30 minut bylo přidáno dalších 11 ml 3,8M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 1,86 g (97,3%) dihydrochloridu 2-(l-piperazinyl)-ethoxyacetátu ethylu ve formě bledě žlutého oleje, který krystalizoval.
NMR: δ: 1,21 (3H, t, 7,1 Hz); 3,37 (2H, t, 4,8 Hz); 3,46 (4H, m); 3,55 (4H, m); 3,91 (2H, t,
4,8 Hz); 4,14 (2H, q, 7,1 Hz); 4,18 (2H, s); 10,1 (1H, bs); 12 (1H, bs).
Hmotové spektrum: 216 (M+').
II.5. Ze sloučeniny obecného vzorce I ve kterém 1¾ = -COOEt.
11.5.1.2- (l-piperazinyl)ethoxyoctová kyselina.
g (0,77 mol) 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)-piperazin-l-karboxylátu ethylu, připraveného v Příkladu 1.2 bylo suspendováno ve směsi 20 ml vodného roztoku, obsahujícího 37 % hmotnostních kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody v baňce s kulatým dnem vybavené mechanickým míchadlem a vodou chlazeným kondenzátorem a teplotu směsi byla zvýšena na 50 °C za míchání. Směs byla ponechána reagovat při této teplotě po dobu 5 hodin. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a pH směsi bylo upraveno na 6 použitím 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Voda byla z reakční směsi odpařena, nejprve prostě za sníženého tlaku a potom, stále za sníženého tlaku, po přidání toluenu. Toluen byl potom odpařen pomocí rotační odparky a odpařené reziduum pak bylo vyjmuto v 100 ml isopropanolu. Vytvořené soli byly odfiltrovány a filtrát byl okyselen přidáním 28 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Voda byla ze směsi odpařena, nejprve prostě za sníženého tlaku a potom, stále za sníženého tlaku, po přidání 50 ml toluenu. Toluen byl potom odpařen pomocí rotační odparky a odpařené reziduum potom bylo vyjmuto v 50 ml acetonu. Vytvořené bílé krystaly byly odfiltrovány a aceton byl z filtrátu odpařen za sníženého tlaku. Tímto způsobem byl získán olej, který byl použit bez dalšího čištění v následujícím kroku. Takto získaný olej byl rozpuštěn v 75 ml 5,5N roztoku hydroxidu draselného v ethanolu a směs byla zahřívána při teplotě zpětného toku po dobu 28 hodin. Bylo přidáno 100 ml vody a ethanolu byl odpařen za sníženého tlaku, poté bylo pH směsi upraveno na 7 pomocí 36 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po odstranění vody odpařením za sníženého tlaku bylo odpařené reziduum vyjmuto v isopropanolu a pevná látka byla odfiltrována. Rozpouštědlo bylo z filtrátu odpařeno a reziduální olej, který byl takto získán, byl rozpuštěn v 30 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Voda byla opět odstraněna odpařením za sníženého tlaku a pevná látka byla vyjmuta v 100 ml toluenu. Směs byla filtrována a byla promývána toluenem. Byl získáno 9,4 g dihydrochloridu kyseliny 2-(l-piperazinyl)-ethoxyoctové.
Výtěžek (65%)
Hmotové spektrum:
189 (MH+), 171 (ΜΌΗ), 99 (HN(C4H8)N+=CH2).
-20CZ 295068 B6
Příklad III. Přeměna skupiny Ri sloučenin obecného vzorce I na skupinu karboxylové kyseliny.
III. 1. 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyoctová kyselina.
III. 1 .A. 13,9 g (0,05 molu) 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyacetamidubylo rozpuštěno v 15 ml vody v 100 ml tříhrdlé baňce s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Bylo přidáno 31 ml (0,375 mol) vodného 37% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Voda byla odstraněna v rotační odparce za sníženého tlaku při teplotě 60 °C. Získaná bílá pevná látka byla vyjmuta v 75 ml acetonu a byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Směs byla filtrována a bylo získáno 19,7 g dihydrochloridu kyseliny 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyoctové ve formě bílých krystalů.
Čištění:
1) Rekrystalizace: 5 g bílých krystalů bylo rozpuštěno za zvýšené teploty v 55 ml 9/1 (objemově) směsi isopropanol/voda. Byly získány 2g 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyoctové kyseliny, což znamená 44,8% výtěžek.
2) Sublimace: 2 g jemně rozemletých bílých krystalů bylo umístěno do Bůchiho sublimátoru. Přístroj byl umístěn pod snížený tlak (0,2 mm Hg) a zahříván při teplotě 150 °C po dobu 11 hodin. Bylo získáno 1,65 g čisté kyseliny 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyoctové, což znamená 92,8% výtěžek.
NMR: δ: 3,39 (6H, m); 3,65 (4H, m); 3,88 (2H, t, 4,6 Hz); 4,09 (2H, s); 4,34 (2H, s d); 7,44 (3H, m); 7,65 (2H, m).
Hmotové spektrum: 278 (M+).
Příprava volné báze:
g bílých krystalů bylo rozpuštěno v 25 ml vody. pH roztoku bylo upraveno na 7 přidáním 25 ml vodného roztoku IN hydroxidu sodného. Voda byla odstraněna v rotační odparce za sníženého tlaku při teplotě 60 °C a odpařené reziduum bylo vyjmuto v 50 ml isopropanolu. Směs byla míchána v rotační odparce při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin. Soli byly odfiltrovány a filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Bylo získáno 4 g oranžově zbarveného oleje. Tento olej byl vyjmut v 40 ml acetonu a roztok byl míchán při teplotě 50 °C. Soli byly odfiltrovány a po koncentraci filtrátu bylo získáno 3,4 g (96,3%) 2-(4-benzyl-lpiperazinyl)ethoxyoctové kyseliny ve formě hnědého oleje.
NMR: δ: 2,51 (4H, m); 2,78 (6H, m); 3,54 (2H, s); 3,66 (2H, t, 5,4 Hz); 3,92 (2h, s); 7,28 (5H, m).
Hmotové spektrum: 279 (MH+).
DSC: Začátek 234,05 °C, Max: 237,7 °C
AtomC
Vypočteno [%]51,29
Nalezeno [%]51,38
H
6,89
7,16
N
7,98
7,94
III.l.B. 2-(l-piperazinyl)ethoxyoctová kyselina.
g (0,0057 mol) dihydrochloridu 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyoctové kyseliny, 0,2 g paládia na aktivním uhlí a 50 ml 8/2 (objemově) roztoku ethanol/voda bylo umístěno do Patrový tru-21 CZ 295068 B6 biče. Směs byla míchána při teplotě prostředí a při tlaku 310,26 kPa po dobu 5 hodin. Směs byla filtrována před dicalit, promývána 25 ml 8/2 (objemově) roztoku ethanol/voda a filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku.
Bylo získáno 1,6 g oranžově zbarvené pevné látky. Tato pevná látka byla vyjmuta v 10 ml ethanolu a míchána po dobu 1 hodiny. Po filtraci a sušení bylo získáno 1,2 g dihydrochloridu 2-(lpiperazinyl)ethoxyoctové kyseliny ve formě žlutých krystalů (80,6%).
Analýza odpovídá analýze, získané v případě sloučeniny, připravené v Příkladu 1.1.4.
III. 2 Hydrolýza odstranění ochrany vjednom kroku.
g (0,00348 mol) 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)-piperazin-l-karboxylátu /erc.-butylu, připraveného v příkladu 1.4.3 a 2 ml vody bylo umístěno do 10 ml kónické baňky. Byly přidány 2 ml 37% roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs byla zahřívána na olejové lázni při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Voda byla odstraněna v rotační odparce za sníženého tlaku. Reziduum bylo vyjmuto v toluenu. Po odpaření bylo získáno 1,1 g bledě žluté pevné látky. Tato jemně namletá pevná látka byla umístěna do Bůchiho sublimátoru. Přístroj byl umístěn do sníženého tlaku (0,3 mm Hg) a zahříván na teplotu 150 °C po dobu 8 hodin. Bylo získáno 800 mg (88%) dihydrochloridu kyseliny 2-(l-piperazinyl)ethoxyoctové ve formě bílých krystalů.
Analýza odpovídá analýze, získané v případě sloučeniny, připravené v Příkladu 1.1.4.
Příklad VI. Příprava sloučenin obecného vzorce II.
IV. 1. Příprava z (4—chlorfenyl)fenylmethan chloridu.
IV. 1.1 2-[(4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl)-l-piperazinyl]ethoxy]acetamid.
2,4 g (0,01 mol) (4-chlorfenyl)fenylmethan chloridu, 4,1 g (0,0022 mol) 2-(l-piperazinyl)ethoxyacetamidu, připraveného v Příkladu 1.1.1. s 10 ml acetonitrilu bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a byla koncentrována za sníženého tlaku v rotační odparce. Reziduum bylo vyjmuto v 25 ml vody. pH roztoku bylo upraveno na 14 přidáním IN roztoku NaOH. Směs byla potom extrahována 2 x 25 ml dichlormethanu. Organické fáze byly spojeny, promývány nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány v rotační odparce za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Bylo získáno 4,1 g hnědého oleje a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografií na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 98/2/0,2 (objemově) směs dichlormethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia následovaná směsí 97/3 (objemově) dichloromethan/methanol). Bylo získáno 3,2 g (82,5%) 2[(4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl)-l-piperazinyl]ethoxy]acetamidu ve formě bezbarvého oleje, který krystalizoval.
IV. 1.2. 2-[2-[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]octová kyselina.
5,9 g (0,025 mol) (4-chlorfenyl)fenylmethan chloridu, 11,3 g (0,05 mol) 2-(l-piperazinyl)ethoxyacetátu draselného a 50 ml acetonitrilu bylo vloženo do 100 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí, acetonitril byl odseparován poté, co došlo k jeho usazení a hnědá pevná látka byla vyjmuta v 50 ml vody. Vodná fáze a acetonitrilová fáze byly spojeny a koncentrovány v rotační odparce za sníženého tlaku. Reziduum (hnědá pevná látka) byla vyjmuta v 50 ml vody a pH roztoku bylo upraveno na 4-5 přidáním 8 ml vodného 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs byla potom
-22CZ 295068 B6 extrahována 2 x 50 ml dichloromethanu. Organické fáze byly spojeny, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Bylo získáno 9,5 g hnědého oleje. Tento olej byl rozpuštěn v 100 ml acetonu. Byly přidány 2 g Noritu a směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě 50 °C. Po filtraci byl získán oranžově zbarvený roztok. Bylo přidáno 4,6 ml koncentrované (37%) HC1. Aceton byl odpařen v rotační odparce za sníženého tlaku a olejovité hnědé reziduum bylo vyjmuto v 100 ml acetonu. Bylo pozorován vytváření precipitátu. Suspenze byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 50 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Po filtraci a sušení při teplotě 50 °C bylo získáno 5,6 g (48,5%) 2-[2[4-[(4-chlorfenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
IV.2. Příprava z bis(4-fluorofenyl)methan chloridu.
IV.2.1 (2-[4-[bis(4-fluorofenyl)methyl]-l-piperazinyl]ethoxy)acetamid.
2,43 g (0,0102 mil) bis(4-fluorofenyl)methan chloridu, 3,84 g (0,022 mol) 2-(l-piperazinyl)ethoxyacetamidu a 10 ml acetonitrilu bylo vloženo do 50 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem magnetickým míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku a reziduum bylo vyjmuto v 100 ml vody a 100 ml dichloromethanu. pH vodné fáze bylo upraveno na 14 pomocí IN roztoku NaOH. Organická fáze byla odseparována poté, co došlo k usazení a opětná extrakce potom byla prováděna 50 ml dichloromethanu. Organické fáze byly spojeny, promývány nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány v rotační odparce při teplotě 50 °C. Bylo získáno 4,02 g žlutého oleje a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografíí na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 98,9/1/0,1 (objemově) směs dichloromethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia postupně nahrazena 95,6/4/0,4 (objemově směsí týchž složek). Bylo získáno 2,5 g (63,1%) (2-[4-[bis(4-fluorofenyl)methyl] l-piperazinyl]ethoxy]acetamidu ve formě oranžově zbarveného oleje.
IV.2.2. (2-[4-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-l-piperazinyl]ethoxy)octová kyselina g (0,025 mol) bis(4-fluorofenyl)methan chloridu, 17 g (0,075 mol) 2-(l-piperazin)ethoxyacetátu draselného a 100 ml acetonitrilu bylo vloženo do 250 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 10 hodin a byla potom ponechána ochladnout na teplotu okolí. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku v rotační odparce a reziduum bylo vyjmuto v 100 ml vody. pH vodné fáze bylo upraveno na 4-5 pomocí 5 ml 6N roztoku HC1. Směs byla extrahována 2 x50ml dichloromethanu. Organické fáze byly spojeny a koncentrovány za sníženého tlaku při teplotě 50 °C. Získaný olej byl vyjmut v 50 ml acetonu a míchán po dobu 30 minut při teplotě okolí. Nerozpustný materiál byl odfiltrována a filtrát byl koncentrován v rotační odparce za sníženého tlaku. Bylo získáno 8,5 g hnědého oleje a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografíí na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 89/10/1 (objemově) směs dichloromethanu/methanolu/28% vodného roztoku ammonia postupně nahrazená 78/20/2 (objemově) směsí týchž složek). Bylo získáno 3,4 g (34,8%) 2-[4-[bis(4-fluorofenyl)methyl]-l-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
IV.3. Příprava z (4-chlorfenyl)fenylmethan bromidu.
IV.3.1. (2-[4-[Bis(4-fluorofenyl)methyl]-l-piperazinyl]ethoxy)acetamid.
2,85 g (0,01 mol) (4-chlorfenyl)fenylmethan bromidu, 4,1 g (0,022 mol) 2-(l-piperazinyl)ethoxyacetamidu a 10 ml acetonitrilu bylo vloženo do 50 ml tříhrdlé baňky s kulatým dnem vybavené vodou chlazeným kondenzátorem a magnetickým míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí. Směs byla koncentrována v rotační odparce za sníženého tlaku a reziduum bylo vyjmuto v 25 ml vody a 50 ml dichloromethanu. pH vodné fáze bylo upraveno na 14 pomocí IN roztoku NaOH. Organická fáze byla odseparována poté, co došlo k usazení a opětná extrakce potom byla provedena 50 ml dichloromethanu. Organické fáze byly spojeny, promývány nasyceným roztokem chloridu sodného, Sušeny nad síranem hořečnatým, filtrát a koncentrovány v rotační odparce při teplotě 50 °C. Bylo získáno 4,14 g žlutého oleje a tento produkt byl čištěn preparativní chromatografíí na silikagelu (vymývací rozpouštědlo: 98,9/1/0,1 (objemově) směs dichlormethan/methanol/28% vodný roztok ammonia postupně nahrazená 95,6/4/0,4 (objemově) směsí týchž složek). Bylo získáno 3,4 g (86,5%) (2-[4-[bis(4-fluorofenyl)methyl]-l-piperazinyl]-ethoxy)acetamidu ve formě bezbarvého oleje, který krystalizoval.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované [2-(l-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny obecného vzorce IR,—N ve kterémRi představuje skupinu —CONH2, -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR3, M představuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů; aR2 představuje atom vodíku nebo skupinu -COR4 nebo -R5, kde R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -OR6 nebo -R7, kdeR5 představuje allylový nebo benzylový radikál,R6 představuje přímý nebo rozvětvený alkylový radikál který obsahuje od 1 do 4 uhlíkové atomy, haloalkylový radikál s přímým nebo rozvětveným alkylem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylový radikál aR7 představuje haloalkylový radikál s přímým nebo rozvětveným alkylem s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
- 2. Substituovaná [2-(l-piperazinyl)ethoxy]methylová sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru, zahrnujícího2-( l-piperazinyl)ethoxyoctovou kyselinu,2—[2—(1 -piperazinyl)ethoxy]acetamid,2-(l-piperazinyl)ethoxyacetonitril,2-( l-piperazinyl)ethoxyacetát methylu,2-( l-piperazinyl)ethoxyacetát ethylu,2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)ethoxyacetamid,2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyacetonitril,2-(4-benzyl-l-piperazinyl)ethoxyacetát methylu,4-(2-karbamoylmethoxyehyl)piperazinyl-l-karboxylát benzylu, 4-(2-kyanomethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát benzylu, 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát terč, butylu, 4-(2-kyanomethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát /erc.-butylu, 4-(2-methoxykarbomethylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát /erc.-butylu, 4-(2-karbamoylmethoxyethyl)piperazin-l-karboxylát ethylu a 2-(4-karboxyethyl-l-piperazinyl)ethoxyacetát draselný.
- 3. Substituované [2-(l-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny podle nároku 1, ve kterých ochranná skupina aminové funkce R2 je představována alkylkarboxylátovou skupinou s přímým nebo rozvětveným alkylem s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinou.
- 4. Způsob přípravy substituovaných [2-(l-piperazinyl)ethoxy]methylových sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že piperazin obecného vzorce V R2---\ ,NH (V) ve kterém R2 představuje atom vodíku nebo skupinu -COR4 nebo -R5, kde R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupinu -OR^ nebo -R7, kdeR5 představuje allylový nebo benzylový radikál,R6 představuje přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, který obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, haloalkylový radikál s přímým nebo rozvětveným alkylem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo benzylový radikál aR7 představuje haloalkylový radikál s přímý nebo rozvětveným alkylem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, se nechá reagovat s substituovaným [2-haloethoxy]methylem obecného vzorce VIX-CH2-CH2-O-CH2-Ri (VI) ve kterém Rj představuje skupinu -CONH2, -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR3, M představuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů a X představuje atom halogenu.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že atom halogenu představovaný symbolem X je atom chlóru nebo atom jódu.
- 6. Způsob podle jednoho z nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že ochranná skupina aminové funkce R2 je představována alkylkarboxylátovou skupinou s přímým nebo rozvětveným alkylem s 1 až 4 uhlíkovými atomy alkylarylovou skupinou.-25CZ 295068 B6
- 7. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II (II) ve kterém Ri představuje skupinu -CONH2, -CN, -COOH, -C00M nebo -COOR3, M předsta5 vuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů a X| a X2 nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru a/nebo atom brómu, vyznačující se tím, že substituovaná [2-(l-piperazinyl)ethoxy]methylová sloučenina obecného vzorce I (I)10 ve kterémRi představuje skupinu -CONH2, -CN, -COOH, -COOM nebo -COOR3, M představuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů,15 R2 představuje atom vodíku, se nechá reagovat s difenylmethylhalidem obecného vzorce VII (VII)-26CZ 295068 B6 ve kterém X' představuje atom halogenu, zvolený ze souboru, zahrnujícího atom chlóru, atom brómu nebo atom jódu a X] a X2 nezávisle na sobě představují atom vodíku, atom fluoru, atom chlóru a/nebo atom brómu.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyzna ču j ící se tí m , že substituovaná [2-(l-piperazinyl)ethoxyjmethylová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje atom vodíku, která je použita, je produktem reakce pro odštěpení skupiny R2 substituované [2-(l-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje atom vodíku nebo skupinu -COR4 nebo -R5, kde R4 je zvoleno ze souboru, zahrnujícího skupiny -OR6 nebo -R7, kdeR5 představuje allylový nebo alkylarylový radikál,Re představuje přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, haloalkylový radikál, alkylarylový radikál, alkylnitroarylový radikál nebo alkylhaloarylový radikál aR7 představuje haloalkylový radikál.
- 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že X] představuje atom chloru v poloze 4 a X2 představuje atom vodíku nebo X] a X2 oba představují atom fluoru v poloze 4.
- 10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že zahrnuje, pokud v takto získané sloučenině obecného vzorce II R] představuje skupinu -CONH2, -CN, -C00M nebo -COOR3, M představuje alkalický kov a R3 představuje alkylový radikál, který obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, další krok přípravy odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, kde R představuje skupinu COOH a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, hydrolýzou ve vodném, alkoholickém nebo vodném-alkoholickém prostředí použitím kyseliny nebo báze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE9600310A BE1010094A3 (fr) | 1996-04-10 | 1996-04-10 | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ315198A3 CZ315198A3 (cs) | 1999-03-17 |
| CZ295068B6 true CZ295068B6 (cs) | 2005-05-18 |
Family
ID=3889663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983151A CZ295068B6 (cs) | 1996-04-10 | 1997-03-28 | Nové substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6140501A (cs) |
| EP (1) | EP0927173B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000508634A (cs) |
| CN (1) | CN1072661C (cs) |
| AR (1) | AR006761A1 (cs) |
| AT (1) | ATE219067T1 (cs) |
| AU (1) | AU710835B2 (cs) |
| BE (1) | BE1010094A3 (cs) |
| BR (1) | BR9708763A (cs) |
| CZ (1) | CZ295068B6 (cs) |
| DE (1) | DE69713352T2 (cs) |
| DK (1) | DK0927173T3 (cs) |
| EA (1) | EA000831B1 (cs) |
| ES (1) | ES2177965T3 (cs) |
| HU (1) | HU225478B1 (cs) |
| IN (1) | IN186873B (cs) |
| MY (1) | MY118237A (cs) |
| NO (1) | NO311615B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332057A (cs) |
| PL (1) | PL188819B1 (cs) |
| PT (1) | PT927173E (cs) |
| RS (1) | RS49574B (cs) |
| TR (1) | TR199802025T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997037982A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA972973B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0919550A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| US6908999B2 (en) * | 1999-11-30 | 2005-06-21 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of {2-[4-α-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy} acetic acid and novel intermediates therefor |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US6838052B2 (en) | 2001-06-29 | 2005-01-04 | Symyx Technologies, Inc. | In-situ injection and materials screening device |
| AU2002325355B8 (en) * | 2001-07-26 | 2007-10-25 | Ucb | Process for the preparation of 2-(2-(4-BIS(4-fluorophenyl)methyl-piperazin-1-YL)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor |
| US7160513B2 (en) | 2002-12-20 | 2007-01-09 | Symyx Technologies, Inc. | Batch reactor with injection system |
| US20040266787A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-12-30 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel amorphous form of [2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenyl methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid and process for the preparation thereof |
| US20050020608A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-01-27 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline cetirizine monohydrochloride |
| US20060258684A1 (en) * | 2003-05-21 | 2006-11-16 | Singh Prasad S | 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid monohydrochloride as anti-allergenic compound and process for its production |
| KR100503443B1 (ko) * | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 |
| WO2006050909A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Ucb Farchim Sa | Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them |
| EP1845088B1 (en) * | 2006-04-10 | 2009-07-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the preparation of aripipirazole |
| US20110172425A1 (en) * | 2008-09-17 | 2011-07-14 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH505116A (it) * | 1966-11-21 | 1971-03-31 | Crc Ricerca Chim | Metodo per l'ottenimento di derivati della piperazina |
| GB1184395A (en) * | 1967-03-08 | 1970-03-18 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Substituted Piperazine Derivatives |
| FI75816C (fi) * | 1981-02-06 | 1988-08-08 | Ucb Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid. |
| GB8827390D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| GB8827391D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
-
1996
- 1996-04-10 BE BE9600310A patent/BE1010094A3/fr active
-
1997
- 1997-03-28 DK DK97915205T patent/DK0927173T3/da active
- 1997-03-28 WO PCT/BE1997/000038 patent/WO1997037982A1/fr active IP Right Grant
- 1997-03-28 CZ CZ19983151A patent/CZ295068B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 EP EP97915205A patent/EP0927173B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 DE DE69713352T patent/DE69713352T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 AU AU22818/97A patent/AU710835B2/en not_active Ceased
- 1997-03-28 HU HU9901804A patent/HU225478B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 EA EA199800879A patent/EA000831B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 ES ES97915205T patent/ES2177965T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 US US09/155,977 patent/US6140501A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 AT AT97915205T patent/ATE219067T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 PT PT97915205T patent/PT927173E/pt unknown
- 1997-03-28 PL PL97329307A patent/PL188819B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 TR TR1998/02025T patent/TR199802025T2/xx unknown
- 1997-03-28 CN CN97193721A patent/CN1072661C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 JP JP9535681A patent/JP2000508634A/ja not_active Ceased
- 1997-03-28 BR BR9708763A patent/BR9708763A/pt active Search and Examination
- 1997-03-28 NZ NZ332057A patent/NZ332057A/xx unknown
- 1997-04-08 MY MYPI97001510A patent/MY118237A/en unknown
- 1997-04-08 AR ARP970101379A patent/AR006761A1/es active IP Right Grant
- 1997-04-08 ZA ZA9702973A patent/ZA972973B/xx unknown
- 1997-04-09 IN IN919DE1997 patent/IN186873B/en unknown
-
1998
- 1998-03-28 RS YUP-441/98A patent/RS49574B/sr unknown
- 1998-10-09 NO NO19984738A patent/NO311615B1/no unknown
-
2000
- 2000-03-21 US US09/532,159 patent/US6255487B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295068B6 (cs) | Nové substituované [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methylové sloučeniny | |
| JP3036786B2 (ja) | ピペラジン誘導体類 | |
| EP0109562B1 (en) | Succinimide derivatives and their production | |
| EP0395313B1 (en) | Tertiary alkyl functionalized piperazine derivatives | |
| PL161379B1 (pl) | S p o só b wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylom etylo]-1-piperazynylo] etoksy]octow ego i jego dichlorowodorku PL PL | |
| FR2655988A1 (fr) | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| JPH0550496B2 (cs) | ||
| US5179108A (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| SU772484A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей | |
| JP3159526B2 (ja) | ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製法及びその用途 | |
| JP3161892B2 (ja) | インドール−７−カルボキサミド誘導体 | |
| US5364849A (en) | 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives | |
| US4001228A (en) | 2-thiol-4,5-diphenyloxazole s-derivatives | |
| US5166156A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| US3819630A (en) | 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-quinazolinedione compounds and methods for their production | |
| CA2173693A1 (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| US5234924A (en) | Benzothiazine and benzothiazole compounds useful as analgesics | |
| JP4763954B2 (ja) | ｛２−［４−（α−フェニル−ｐ−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝酢酸の製法及びそのための新規な中間体 | |
| CA2038962A1 (en) | Aminobenzene compounds, their production and use | |
| SE450120B (sv) | Nya dimetoxikinazolinderivat till anvendning for framstellning av 2(4-substituerade piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazoliner | |
| Robcrts et al. | PIPERAZINYL) ETHOXY] METHYL | |
| EP0664799A1 (en) | Amide derivatives | |
| KR100468936B1 (ko) | 치환된[2-(1-피페라지닐)에톡시]메틸화합물 | |
| EP0301549A1 (en) | 1-[2-(Phenylmethyl)phenyl]-piperazine compounds, a process for preparing them and pharmaceutical compostions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090328 |