NO311615B1 - Nye substituerte [2-(1-piperazinyl)etoksy]metylforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse av slike - Google Patents

Nye substituerte [2-(1-piperazinyl)etoksy]metylforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse av slike Download PDF

Info

Publication number
NO311615B1
NO311615B1 NO19984738A NO984738A NO311615B1 NO 311615 B1 NO311615 B1 NO 311615B1 NO 19984738 A NO19984738 A NO 19984738A NO 984738 A NO984738 A NO 984738A NO 311615 B1 NO311615 B1 NO 311615B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperazinyl
denotes
formula
ethoxy
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO19984738A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984738L (no
NO984738D0 (no
Inventor
Guy Duchene
Michel Deleers
Guy Bodson
Genevieve Motte
Francoise Lurquin
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of NO984738D0 publication Critical patent/NO984738D0/no
Publication of NO984738L publication Critical patent/NO984738L/no
Publication of NO311615B1 publication Critical patent/NO311615B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser, nemlig substituerte [2-(1-piperazinyl)etoksy]metylforbindelser med formel
hvor
Ri betegner en CONH2-, CN-, COOH-, COOM- eller COOR3-
gruppe, der M er et alkalimetall og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer; og
R2 betegner et hydrogenatom eller en COR4- eller R5-gruppe der R4 er OR6,hvor
R5 betegner et allyl- eller alkylarylradikal,
R6 betegner et lineært eller forgrenet alkylradikal
med fra 1 til 4 karbonatomer eller et Ci-4-alkylfenylradikal,
en fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser og deres anvendelse ved fremstilling av forbindelser med formel
hvor Ri har de samme betydninger som i formel I, og X: og X2 uavhengig av hverandre representerer et hydrogen-, fluor-, klor-eller bromatom. Når Ri betegner en COOH-gruppe og når Xx betegner et kloratom i posisjon 4 og X2 betegner et hydrogenatom, er for-
bindelsen med formel II 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmetyl] -1-piperazinyl]etoksy]eddiksyre med formel
Når Rx betegner en CONH2-, CN-, COOM- eller COOR3-gruppe der M er et alkalimetall og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer, og når Xx betegner et kloratom i posisjon 4 og X2 betegner et hydrogenatom, er forbindelsene med formel II verdifulle mellomprodukter for fremstilling av 2-[2-[4-[ (4-klorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl]etoksy]eddiksyre med formel III, så vel som farmasøytisk akseptable salter derav. 2-[2-[4-[ (4-klorfenyl) fenylmetyl]-1-piperazinyl]etoksy]eddiksyredihydroklorid, et produkt som også er kjent under det vanlige internasjonale navn cetirizin, er beskrevet i kanadisk patent nr. 1 199 918 og er blitt introdusert som et medikament for behandling av aller-giske symptomer, f.eks. kronisk og akutt allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, pruritus, urticaria etc. Ved dets terapeutiske anvendelse har dette produkt vist seg å være bemerkel-sesverdig fri for bivirkninger på sentralnervesystemet, slik som døsighet, svekket mental ytelse etc. (Se D. P. TASHKIN et al., Annals of Allergy, Part II, 59, (1987), 49-52, samt F. M. GENGO et al., Annals of Allergy, Part II, 59, (1987), 53-57).
Når Ri betegner en COOH-gruppe og når Xi og X2 begge betegner et fluoratom i posisjon 4, er forbindelsen med formel II 2-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperazinyl]etoksy]eddik-syre med formel
Når Ri betegner en CONH2-, CN-, COOM- eller COOR3-gruppe, der M er et alkalimetall og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer, og når Xx og X2 begge betegner et fluoratom i posisjon 4, er forbindelsene med formel II verdifulle mellomprodukter for fremstilling av 2- [2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperazinyl]etoksy]eddiksyre med formel IV, så vel som farma-søytisk akseptable salter.
2-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperazinyl]-etoksy]eddiksyredihydroklorid er også kjent under det vanlige internasjonale navn efletirizin. Anvendelsen av efletirizin for behandling av rhinitt eller rinokonjunktivitt med allergisk opprinnelse er blitt antydet i flere nylige rapporter (det 51. år-lige møte i American Academy of Allergy and Immunology, gjengitt i J. Allergy Clin. Immunol., 95/1 (1995), part 2, Abstract 229 og den XV. kongress for Allergology and Clinical Immunology, gjengitt i Allergy & Clin. Immunol. News, (1994) suppl. nr. 2, abstracts 428, 1136, 1496 og 1864). Disse rapporter indikerer at den intranasale administrering av efletirizin kan gi en effektiv terapeutisk behandling av rhinitt eller rinokonjunktivitt av allergisk opprinnelse. Kanadisk patent nr. 1 199 918 tilhørende den foreliggende patentsøker, beskriver syntese av 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl] etoksy]eddiksyre og dens dihydroklorid. Ved denne syntese er startmaterialet l-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]piperazin, som kan omsettes med metyl-(2-kloretoksy)acetat eller 2-(2-kloretoksy)acetamid for å danne hhv. metyl-2-[2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl]etoksy]-acetat (forbindelse med formel II der Rx = COOCH3, Xi = Cl
(posisjon 4) og X2 = H) eller 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-1- piperazinyl]etoksy]acetamid (forbindelse med formel II der Ri = CONH2, Xi = Cl (posisjon 4) og X2 = H) . Både denne metylester og dette acetamid kan deretter hydrolyseres med en uorganisk base (kalium- eller natriumhydroksid) for å danne natrium- eller kal-iumsaltet som lett kan omdannes til cetirizin og dets dihydroklorid.
Kanadisk patent nr. 1 320 732, også tilhørende foreliggende patentsøker, gir en alternativ syntesevei for frem-stillingen av 2- [2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl]-etoksy]eddiksyre og dens dihydroklorid.
Ifølge dette patent fremstilles 2-[2-[4-[ (4-klorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl]etoksy]eddiksyre og dens dihydroklorid ved en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at
2- [4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl]etanol omsettes med et alkalimetall-halogenacetat i nærvær av et alkalimetallalkoks-id, og ved at det således oppnådde alkalimetallsalt omdannes til den tilsvarende syre og eventuelt til dets dihydroklorid.
Kanadisk patent 1 317 300, også tilhørende foreliggende patentsøker, tilveiebringer en annen syntese som muliggjør fremstilling av 2-[2-[4-[(4-klorfenyl) fenylmetyl]-1-piperazinyl]-etoksy]eddiksyre og dens dihydroklorid.
Ifølge dette patent fremstilles 2-[2-[4-[ (4-klorfenyl) fenylmetyl]-1-piperazinyl]etoksy] eddiksyre og dens dihydroklorid ved en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl]etoksy]acetonitril (forbindelse med formel II der Ri = CN, Xx = Cl (posisjon 4) og X2 = H) hydrolyseres i et vandig, alkoholisk eller vandig-alkoholisk medium og med en base eller en syre, og ved at den således oppnådde syre eventuelt omdannes til dens dihydroklorid.
2-[2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl]-etoksy]acetonitril anvendt som startmateriale fremstilles ved å omsette 1-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]piperazin med et 2-halogen-etoksyacetonitril. Denne reaksjon utføres i nærvær av en syreakseptor, slik som et alkalimetallkarbonat, og eventuelt i nærvær av en liten mengde alkalimetalljodid for å akselerere reaksjonen, i et inert organisk løsningsmiddel, slik som en alkohol (f.eks. n-butanol etc), fortrinnsvis ved en temperatur i til-bakeløpstemperaturområdet.
Gitt den økende terapeutiske verdi for cetirizin og for forbindelser med lignende struktur, satte patentsøkeren seg det mål å utvikle en ny syntesevei til 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)fenyl-metyl]-1-piperazinyl] etoksy] eddiksyre og farmasøytisk akseptable salter derav, som ville gjøre det mulig å fremstille denne forbindelse fra kjente og/eller lett tilgjengelige reagenser, og som dessuten ville tilveiebringe denne forbindelse med tilstrekkelig renhet og med et økonomisk akseptabelt utbytte. For å for-enkle industrialiseringen av prosessen var det dessuten et mål å utvikle en syntesevei med færre trinn enn i de kjente prosesser.
Gitt den terapeutiske verdi for andre forbindelser med formel II, slik som f.eks. efletirizin, ville det dessuten være fordelaktig at disse andre forbindelser kunne fremstilles i overensstemmelse med vesentlig lignende prosesser.
Det er følgelig nødvendig å finne forløpere som på den ene side kan fremstilles lett og økonomisk, og som på den andre side kan omdannes lett og med høye utbytter til forbindelser med formel II. Søker har nettopp funnet frem til en familie med forbindelser, nemlig substituerte [2-(1-piperazinyl)etoksy]metyl-forbindelser, som tilfredsstiller dette mål fullstendig.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således substituerte [2-(1-piperazinyl)etoksy]metylforbindelser med formel
hvor
Ri betegner en CONH2-, CN-, COOH-, COOM- eller COOR3-gruppe, der M er et alkalimetall og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatorner; og
R2 betegner et hydrogenatom eller en COR4- eller R5-gruppe,
hvor R4 er OR6,hvor
R5 betegner et Ci-4-alkylf enylradikal,
R6 betegner et lineært eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer eller et Ci-4-alkylfenylradikal.
Med oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser ved å omsette et piperazin med formel
hvor
R.2 betegner et hydrogenatom eller en COR4- eller R5-gruppe,
hvor R4 er 0R6, hvor R5 betegner et Cx.4-alkyl f enyl-radikal, R6 betegner et lineært eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer eller et Ci_4-alkylfenylradikal,
omsettes med en substituert [2-halogenetoksy]metylforbindelse med formel
hvor Ri betegner en CONH2-, CN-, COOH-, COOM- eller COOR3-gruppe der M er et alkalimetall og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer og X betegner et halogenatom.
Vanligvis anvendes en forbindelse med formel VI hvor X betegner et klor- eller jodatom, men denne reaksjon kan også ut-føres med det tilsvarende bromid. Det er blitt observert at når X betegner et jodatom er det fordelaktig å arbeide ved ganske lave temperaturer (under 40 °C) og i forholdsvis kort tid (f.eks.
2 timer) .
Denne reaksjon utføres vanligvis ved oppvarming til mellom 30 og 180 °C i flere timer, i et løsningsmiddel, valgt blant alifatiske alkoholer, alifatiske ketoner (f.eks. metyletylketon), aromatiske hydrokarboner (f.eks. toluen eller xylen) eller alternativt i vann og i nærvær av en syreakseptor, slik som en tertiær organisk base (f.eks. trietylamin) eller en uorganisk base (f.eks. natriumkarbonat). Når det anvendes et stort overskudd av piperazin (mer enn 3 ekvivalenter i forhold til [2-halogenetoksy]metyl) virker selve piperazinet som syrereseptor og det er ikke vesentlig å tilsette en ytterligere syreakseptor. Et piperazin og dets dihydroklorid kan med fordel også anvendes i ekvivalente mengder. Generelt, for å fremstille de substituerte [2-(1-piperazinyl)etoksy]metylforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, vil det for enkelhets skyld åpenbart være foretrukket å anvende et piperazin med formel VI hvor R2 betegner et hydrogenatom. Det kan allikevel vise seg å være klokt å beskytte én av aminfunksjonene i piperazinet under denne reaksjon med en konvensjonell beskyttende gruppe for denne funksjon, for å forhindre at piperazinet reagerer to ganger med forbindelsen med formel VI.
Som beskyttende gruppe for aminfunksjonen kan det be-nyttes enhver beskyttende gruppe kjent av fagfolk for dette formål .
Med dette formål er det mulig å velge en beskyttende gruppe som, etter dannelse av forbindelsen med formel I, selek-tivt kan avspaltes i overensstemmelse med reaksjonsligningen:
Beskyttende grupper som er spesielt egnede i dette tilfelle er f.eks. halogenalkyl-, alkylhalogenaryl-, alkylaryl-, alkylnitroaryl- og alkylhalogenarylkarbamater, amider som tri-fluoracetamid eller alternativt tertiære aminer, slik som N-allylaminer eller N-alkylarylaminer.
Med disse grupper kan reaksjonen for avbeskyttelse av aminfunksjonen på piperazinet utføres ved hjelp av en enkel oppvarming, ved katalytisk hydrogenering eller ved hydrolyse ved hjelp av en base eller en syre, i overensstemmelse med velkjente teknikker for fagfolk.
Ifølge en variant kan det også som beskyttende gruppe for aminfunksj onen velges en gruppe som, når Rx er en CONH2-, CN-, COOM- eller COOR3-gruppe, der M er et alkalimetall og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer, kan avspaltes samtidig med reaksjonen for avbeskyttelse av aminfunksjonen ved at gruppen Rx omdannes til en COOH-gruppe, og når Ri betegner en COOH-gruppe, så bevares denne COOH-gruppe under reaksjonen for avbeskyttelse av aminfunksjonen.
Denne reaksjon utføres i overensstemmelse med reak-sj onsligningen:
Beskyttende grupper som er spesielt egnede i dette tilfelle er f.eks. alkylkarbamatgrupper.
Med slike karboksylerte grupper kan aminfunksjonen på piperazinet avbeskyttes ved oppvarming i flere timer i alkoholisk eller vandig medium i nærvær av en uorganisk base, eller ved hjelp av enhver annen konvensjonell metode kjent av fagfolk.
I de to foregående reaksjonsligninger betegner
Ri en CONH2-, CN-, COOH-, COOM- eller COOR3-gruppe, der M er et alkalimetall og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer; og
R2 betegner et hydrogenatom eller en COR4- eller R5-gruppe hvor R4 er OR6,hvor
R5 betegner et Ci-4-alkylf enylradikal,
R6 betegner et lineært eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer eller et Ci-4-alkylf enylradikal.
De således fremstilte substituerte [2-(1-piperazinyl)-etoksy]metylforbindelser med formel I har den viktigste verdi som forløpere for fremstilling av forbindelser med formel II (eller forbindelser med formel III og IV i det tilfelle hvor Ri betegner en COOH-gruppe), hvilke forbindelser således kan fremstilles med tilstrekkelig renhet og med et økonomisk akseptabelt utbytte, ved hjelp av færre trinn og med start fra de samme forløpere. Dette representerer en vesentlig fordel med hensyn til forenkling av den industrielle prosess og reduksjon av produksjonskostnader.
Med oppfinnelsen tilveiebringes i henhold til dette anvendelse av [2-(1-piperazinyl)etoksy]metylforbindelser som angitt i krav 7.
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel II (eller forbindelser med formel III og IV i det tilfellet at Ri betegner en COOH-gruppe), ved å omsette en forbindelse med formel I hvor R2 betegner et hydrogenatom, med et difenylmetylhalogenid med formel VII, i overensstemmelse med reaksjonsligningen:
hvor
Ri betegner en CONH2-, CN-, COOH-, COOM- eller COOR3-gruppe, der M er et alkalimetall og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer; og
X' betegner et halogenatom valgt blant klor, brom og jod, Xi og X2 betegner uavhengig av hverandre et hydrogen-, fluor-,
klor- eller bromatom.
Denne reaksjon utføres ved omsetning av difenylmetyl-halogenidet med formel VI med forbindelsen med formel I i molare proporsjoner på mellom 4:1 og 1:4 i et tidsrom mellom noen få minutter og flere timer og ved en temperatur mellom 60 og 160 °C, i et inert løsningsmiddel valgt blant alifatiske alkoholer, alifatiske ketoner (f.eks. metyletylketon), aromatiske hydrokarboner (f.eks. toluen eller xylen), alifatiske nitriler (f.eks. acetonitril). Det er eventuelt mulig å utføre reaksjonen i nærvær av en syreakseptor, slik som en tertiær organisk base (f.eks. trietylamin) eller en uorganisk base (f.eks. natriumkarbonat). Denne reaksjon kan eventuelt utføres i nærvær av et alkalimetalljodid.
Anvendelse av forbindelsene med formel II, hvor Rx betegner en CONH2-, CN-, COOM- eller COOR3-gruppe, der M er et alkalimetall og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer, Xx betegner et kloratom i posisjon 4 og X2 betegner et hydrogenatom, er til fremstilling av 2-[2-[ (4-klorfenyl)fenyl-metyl]-1-piperazinyl] etoksy] eddiksyre og/eller farmasøytisk akseptable salter derav, ved hydrolyse i et vandig, alkoholisk eller vandig-alkoholisk medium og ved anvendelse av en syre eller en base. Forbindelsen med formel II hvor Ri betegner en COOH-gruppe og Xx betegner et kloratom i posisjon 4 og X2 betegner et hydrogenatom, er dessuten 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)fenyl-metyl]-1-piperazinyl] etoksy] eddiksyre med formel III. Tilsvarende anvendes forbindelsene med formel II hvor Xi og X2 begge betegner et fluoratom, til fremstilling av 2-[2-[(4-fluorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl]etoksy]eddiksyre og/eller farma-søytisk akseptable salter derav, ved hydrolyse i et vandig, alkoholisk eller vandig-alkoholisk medium og ved anvendelse av en syre eller en base. For den etterfølgende omdannelse av alkyl-2-[2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl]etoksy] - acetat (forbindelse med formel II der R = COOR3, Xi = Cl i posisjon 4 og X2 = H) eller 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl]etoksy]acetamid (forbindelse med formel II der Rx = CONH2, Xi = Cl i posisjon 4 og X2 = H) til 2- [2- [4- [ (4-klor- - f enyl) fenylmetyl]-1-piperazinyl] etoksy] eddiksyre med formel III, skal det således refereres til kanadisk patent 1 199 918, og for omdannelse av 2-[2-[4- [ (4-klorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl] - etoksy] acetonitril forbindelse med formel II der Ri = CN, Xi = Cl i posisjon 4 og X2 = H) , skal det refereres til kanadisk patent nr. 1 317 300.
For omdannelsen av de andre forbindelser med formel II utføres fremgangsmåten analogt.
De etterfølgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse. I disse eksempler ble smeltepunktene bestemt ved differensiell skanningskalorimetri (DSC) med en temperaturgrad-ient på 20 °C/minutt. Massespektrene ble registrert med en "Finn-igan MAT TSQ 700"-maskin. Kjernemagnetisk resonans(NMR)spektrene ble registrert med en "Bruker"-maskin ved 250 MHz i dimetylsul-foksid ved anvendelse av tetrametylsilan som intern standard. De kjemiske skifter er angitt i 8 (ppm) . Bokstavene s, d, dd, t, q, b og m angir hhv. en singlett, en dublett, en doblet dublett, en triplett, en kvartett, en bred topp og en multiplett.
Eksempler
Eksempel I
Fremstilling av substituerte [ 2-( 1- piperazinyl) etoksy] metyl-forbindelser med formel I
1.1. Fremstilling av forbindelser med formel I der R2 = H I.1.1. 2-[ 2-( 1- piperazinyl) etoksy] acetamid
1.1.1.1. En blanding av 13,15 g (2-kloretoksy) acetamid (0,1 mol) og 43 g vannfritt piperazin (0,5 mol) i 250 ml toluen, innføres i en rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstem-peraturen i 4 timer. Det dannede bunnfall filtreres fra i varm tilstand og filtratets løsningsmiddel avdampes under redusert trykk til tørrhet. Inndampingsresten renses ved kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: 14/5/1) (volum/volum/volum) diklormetan/metanol/28 % vandig ammoniakkløsning). Det oppnås 7,4 g 2-[2-(1-piperazinyl)etoksy] acetamid i form av en gul olje. Utbytte: 39 %.
Massespektrum: 188 (MH+) , 99 (HN(C4H8)N<+> = CH2) , 44 (CONH2) .
1.1.1.2. (variant).
8,6 g (0,1 mol) piperazin, 15,9 g (0,1 mol) piperazindihydroklorid, 10,8 ml (0,6 mol) vann og 86 ml metyletylketon innføres i en 2 50 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk.
Blandingen oppvarmes til en temperatur på 65 °C. 13,8 g (0,1 mol) (2-kloretoksy)acetamid tilsettes deretter i en enkel porsjon. Blandingen opprettholdes ved 65 °C i 16 timer. Blandingen tillates å avkjøles til romtemperatur og de to faser separeres etter henstand. Den lavere fase (oljefase som ikke er bland-bar med metyletylketonet) skyldes med 2 x 25 ml metyletylketon. Denne olje oppløses i 50 ml etanol og omrøres i 15 minutter. Det dannede bunnfall (piperazinhydroklorid) filtreres fra og filtratet konsentreres under redusert trykk ved 50 °C på en rotasjonsfordamper Det oppnås 27 g av en gul olje og dette produkt renses ved preparativ kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: 82/15/1/2 (volum/volum/volum/volum) blanding av diklormetan/- metanol 128 % (vekt) vandig ammoniakkløsning/vann) . Det oppnås til sist 10,7 g [2-(1-piperazinyl)etoksy]acetamid i form av en fargeløs olje som krystalliserer. Utbytte: 57,1 %.
NMR: 8: 2,33 (4H, m); 2,43 (2H, t, 5,54 Hz); 2,67 (4H, m); 2,79 (1H, bs); 3,53 (2H, t, 5,53 Hz), 3,78 (2H, s); 7,18 (1H, bs) ; 7,53 (1H, bs).
Massespekter: 188 (MH+) .
1.1.2. 2- ( 1- piperazinyl) etoksyacetonitril
8,6 g (0,1 mol) piperazin, 15,9 (0,1 mol) piperazindihydroklorid, 0,6 ml vann og 40 ml etanol innføres i en 250 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blandingen oppvarmes til en temperatur på 70 °C. 11,9 g (0,1 mol) (2-kloretoksy)acetonitril opp-løses i 48 ml etanol tilsettes deretter dråpevis i løpet av 15 minutter. Blandingen opprettholdes ved 70 °C i 16 timer. Blandingen tillates å avkjøles til romtemperatur og avkjøles deretter på'et isbad. Det dannede bunnfall filtreres fra. Filtratet konsentreres under redusert trykk på en rotasjonsfordamper og resten (olje + fast materiale) oppløses i 50 ml etanol. Blandingen hensettes under omrøring i 15 minutter. Det dannede bunnfall (piperazindihydroklorid) filtreres fra og filtratet konsentreres under vakuum ved 50 °C på en rotasj onsfordamper.
Inndampingsresten renses ved preparativ kxomatografi på kiselgel (elueringsmiddel: 94,5/5/0,5 (v/v/v) blanding av diklormetan/metanol/2 8 % (vekt) vandig ammoniakkløsning som gradvis erstattes av en 89/10/1 (v/v/v) blanding av de samme bestanddeler) . Det oppnås således 4,7 g 2-(1-piperazinyl)etoksyacetonitril i form av en oransjefarget olje. Utbytte: 2 7,8 %. NMR: 8: 2,36 (4H, m); 2,47 (2H, t, 5,6 Hz); 2,71 (4H, m); 3,6 (2H, t, 5,6 Hz); 4,44 (2H, s).
Massespekter: 170 (MH+) .
1.1.3. Metyl- 2-( 1- piperazinyl) etoksyacetat
8,6 g (0,1 mol) piperazin, 17,7 g (0,1 mol) piperazindihydroklorid, 10,8 ml (0,6 mol) vann og 4 0 ml metanol, innføres i en 250 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannav-kjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blandingen oppvarmes til en temperatur på 3 9 °C. 13,8 g (0,1 mol) av metylesteren av (2-kloretoksy)eddiksyre oppløst i 17 ml etanol tilsettes deretter dråpevis i løpet av 3 5 minutter. Blandingen opprettholdes ved 65 °C i 48 timer. Blandingen tillates å avkjøles til romtemperatur og piperazinsaltene som er blitt utfelt filtreres fra. Filtratet konsentreres under redusert trykk på en rotasjonsfordamper ved 50 °C. Det oppnås 31,6 g av en gul olje som renses ved preparativ kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: 94,5/5/0,5 (v/v/v) blanding av diklormetan/metanol/28 % (vekt) vandig ammoniakkløsning som gradvis erstattes med en 73,5/25/2,5 blanding av de samme bestanddeler). Det oppnås 9,83 g metyl-2-(1-piperazinyl)etoksyacetat i form av en fargeløs olje. Utbytte: 48,6 %.
NMR: 5: 2,54 (2H, t, 5,6 Hz); 2,60 (4H, m); 2,95 (4H, m); 3,58 (2H, t, 5,6 Hz); 3,65 (3H, s) ; 4,10 (2H, s) .
Massespektre: 202 (M+-) .
1.1.4. 2- ( 1- piperazinyl) etoksyeddiksyre
8,6 g (0,1 mol) piperazin, 17,7 g (0,1 mol) piperazindihydroklorid og 50 ml vann innføres i en 100 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blandingen oppvarmes til en temperatur på
70 °C. 15,2 g (2-kloretoksy)eddiksyre tilsettes deretter dråpevis i løpet av 15 minutter. Blandingen bringes til en temperatur på 80 °C under omrøring og opprettholdes ved denne temperatur i 27 timer. Blandingen tillates å avkjøles til romtemperatur og vannet avdampes under redusert trykk på en rotasjonsfordamper. Fordampningsresten oppløses i 50 ml etanol og opprettholdes ved 50 °C under omrøring i 45 minutter. Den plasseres deretter på et isbad og omrøres i én time. Det dannede bunnfall (piperazindihydroklorid) filtreres deretter fra og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk på en rotas j onsfordamper ved 50 °C. Det oppnås 22,4 g av en gul olje. 10 g av denne blanding renses på 130 g Amberlite IRA-400 resin. Elueringen utføres først med 600 ml vann og deretter med vandig 0,5 M ammoniumacetatløsning. Fraksjonene inneholdende 2-(1-piperazinyl)etoksyeddiksyre eller dens salt kombineres og vannet fjernes under redusert trykk ved 60 °C på en rotasjonsfordamper. Det gjenvinnes 18,2 g av en blanding inneholdende hvite krystaller og en olje. Denne blanding oppløses i 75 ml isopropanol og de uoppløselige krystaller filtreres fra. Filtratet surgjøres med 2 0 ml av en 9 N-oppløsning av saltsyre i etanol. Det dannede bunnfall avfiltreres hurtig, vaskes med isopropanol og tørkes på en rotasjonsfordamper under redusert trykk ved 50 °C. Det oppnås 7,1 g av et hvitt, fast materiale som renses ved sublimasjon av ammoniumkloridsaltene (4 timer ved
135 °C under 0,1 mbar og deretter i 8 timer ved 150 °C under 0,1 mbar). Det oppnås således 1,4 g 2-(1-piperazinyl)etoksyeddiksyre-dihydroklorid. Utbytte: 12 %.
NMR: 8: 2,36 (2H, t, 4,8 Hz); 3,45 (4H, m); 3,53 (4H, m); 3,88 (2H, t, 4,8 Hz); 4,09 (2H, s) ; 10 (1H, bs) .
Massespektre: 189 (MH+) .
Grunnstoffanalyse:
1.2. Fremstilling av forbindelser med formel I der R2 =
- CH2- C6H5
1.2.1. 2-( 4- benzyl- 1- piperazinyl) etoksyacetamid 1.2.1.1. 8,8 g (0,05 mol) 1-benzylpiperazin, 7,6 g (0,055 mol)
(2-kloretoksy)acetamid, 11,7 g (0,11 mol) natriumkarbonat, 0,050 g kaliumjodid og 44 ml metyletylketon, utføres i en 100 ml
trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blandingen oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen og opprettholdes ved denne temperatur i 2 0 timer. Blandingen tillates å avkjøles til romtemperatur og tilsettes 50 ml vann. Metyletylketonet fjernes deretter under redusert trykk på en rotasjonsfordamper. Den vandige fase ekstraheres deretter med 2 x 50 ml diklormetan. De organiske faser kombineres og vaskes med 25 ml mettet ammonium-kloridløsning. Løsningen tørkes over natriumsulfat og filtreres og konsentreres deretter under redusert trykk ved anvendelse av en rotasjonsfordamper. Det oppnås 14,15 g av en brun olje som krystalliserer, og denne olje renses ved preparativ kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: 97/3/0,3 (v/v/v) blanding av diklormetan/metanol/28 % vandig ammoniakk) . Det oppnås 11,5 g av et gult, fast materiale. Utbytte: 82,9 %.
Etter rekrystallisering fra etylacetat isoleres 2-(4-benzyl-1-piperazinyl)etoksyacetamidet i form av et hvitt, fast materiale. Krystalliseringsutbytte: 81,5 %.
NMR: 8: 2,40 (8H, m); 2,47 (2H, t, 5,58 Hz); 3,44 (2H, s); 3,53 (2H, t, 5,57 Hz); 3,78 (2H, s); 7,19 (1H, s b); 7,31-7,22 (5H, m); 7,34 (1H, bs).
Massespekter: 277 (M+1) .
DSC: Start 74,6 °C, maks 78,6 °C.
Grunnstoffanalyse:
1.2.1.2. 8,8 g (0,05 mol) 1-benzylpiperazin, 12,6 g (0,055 mol)
(2-jodetoksy)acetamid, 11,7 g (0,11 mol) natriumkarbonat og 44 ml metyletylketon innføres i en 100 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blandingen oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen og opprettholdes ved denne temperatur i 4 timer. Blandingen tillates å avkjøles til romtemperatur og tilsettes 75 ml vann. Metyletylketonet fjernes deretter under redusert trykk på en rotasjonsfordamper. Den vandige fase ekstraheres deretter med 75 ml og deretter 50 ml diklormetan. De organiske faser kombineres og tørkes over natriumsulfat og filtreres deretter og
konsentreres under redusert trykk på en rotasjonsfordamper. Det oppnås 14,5 g av en oransjefarget olje som krystalliserer, og dette produkt renses ved preparativ kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: 95,6/4/0,4 (v/v/v) blanding av diklormetan/metanol/28 % vandig ammoniakkløsning, etterfulgt av en 93,6/6/0,4 (v/v/v) blanding av de samme bestanddeler. Til sist oppnås 12,7 g (91,6 %) av et gult, fast materiale. Etter rekrystallisering fra etylacetat isoleres 2-(4-benzyl-1-piperazinyl)etoksyacetamid i form av et hvitt, fast materiale (krystalliseringsutbytte: 81,5 %).
Analyser: Se eksempel 1.2.1.1.
1.2.2. 2-( 4- benzyl- 1- piperazinyl) etoksyacetonitril
8,8 g (0,05 mol) 1-benzylpiperazin, 6,6 g (0,055 mol)
(2-kloretoksy)acetonitril, 11,5 g (0,11 mol) natriumkarbonat, 0,5 g kaliumjodid og 50 ml metyletylkeraton, innføres i en 100 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Temperaturen i blandingen bringes til 80 °C og opprettholdes i 24 timer. Blandingen tillates deretter å avkjøles til romtemperatur og fortynnes deretter med 50 ml vann, og metyletylketonet elimineres på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Den vandige fase ekstraheres med 2 x 50 ml diklormetan og de organiske faser kombineres. De tørkes over natriumsulfat og filtreres deretter. Filtratet konsentreres på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Det oppnås 14,6 g av en brun olje som renses ved preparativ kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: 97,8/2/0,2 (v/v/v) blanding av diklormetan/metanol/28 % vandig ammoniakkløsning). 8,4 g (64,9 %) 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-etoksyacetonitril oppnås i form av en oransjefarget olje.
NMR: i deuterert kloroform,
8: 2,40 (8H, m); 2,50 (2H, t, 5,68 Hz); 3,44 (2H, s); 3,61 (2H, t, 5,67 Hz); 4,44 (2H, s); 7,28 (5H, m).
Massespektre: 259 (M<+->).
1.2.3. Metyl- 2-( 4- benzyl- l- piperazinyl) etoksyacetat
10 g (0,057 mol) 1-benzylpiperazin, 9,52 g
(1,1 ekvivalenter) metyl-(2-kloretoksy)acetat, 13,23 g
(2,2 ekvivalenter) natriumkarbonat, 0,4 g kaliumjodid og 100 ml toluen innføres i en 250 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blandingen oppvarmes ved 100 °C i 36 timer. Blandingen tillates deretter å avkjøles til romtemperatur, 100 ml vann tilsettes deretter og den organiske fase separeres ved henstand. Den organiske fase vaskes med 10 0 ml vann og 100 ml mettet natriumkloridløsning. Den tørkes over natriumsulfat og filtreres deretter og konsentreres på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Det oppnås 18,8 g av en brun olje som renses ved preparativ kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: 98,9/1/0,1 (v/v/v) blanding av diklormetan/metanol/2 8 % vandig ammoniakkløsning, som gradvis erstattes med en 91,2/8/0,8 volumprosent blanding av de samme komponenter). 10,8 g metyl-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)etoksyacetat oppnås i form av en oransjefarget olje. Utbytte: 65 %.
NMR: 5: 2,38 (8H, m); 2,47 (2H, t, 5,87 Hz); 3,44 (2H, s); 3,56 (2H, t, 5,84 Hz); 3,64 (3H, s); 4,09 (2H, s); 7,28 (5H, m). Massespektre: 292 (M+-) .
1.3. Fremstilling av forbindelser med formel I der R2 =
- COOCHz-CsHs
1.3.1. Benzyl- 4 -( 2- karbamoylmetoksyetyl) piperazin- 1-karboksylat
6,6 g (0,03 mol) benzylpiperazin-l-karboksylat, 7,6 g (0,033 mol) (2-jodetoksy)acetamid, 7 g (0,066 mol) natriumkarbonat og 33 ml metyletylketon innføres i en 100 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blandingen oppvarmes til til-bakeløpstemperaturen og opprettholdes ved denne temperatur i-5 timer. Blandingen tillates å avkjøles til romtemperatur, 75 ml vann tilsettes deretter og metyletylketonet fjernes på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Den vandige fase ekstraheres med 75 ml og deretter 50 ml diklormetan og de organiske faser kombineres. De tørkes over natriumsulfat og filtreres, og filtratet konsentreres deretter på en rotasj onsfordamper under redusert trykk. Det oppnås 9,4 g av et beige-farget, fast materiale som renses ved preparativ kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: 95,4/4/0,4 (v/v/v) blanding av diklormetan/metanol/2 8 % vandig ammoniakkløsning). Det oppnås 7,7 g (79,9 %) av et hvitt, fast materiale og 7,5 g av dette rekrystalliseres fra 35 ml aceton. 6,6 g benzyl-4-(2-karbamoylmetoksyetyl) piperazin-1-karboksylat gjenvinnes i form av hvite krystaller (krystalliseringsutbytte: 88 %) .
NMR: 5: 2,41 (4H, m) ; 2,51 (2H, t) ; 3,39 (4H, m) ; 3,56 (2H, t, 5,48 Hz); 3,79 (2H, s) ; 5,08 (2H, s) ; 7,15 (1H, s el.); 7,35 (6H, m) .
Massespektre: 321 (M<+>")
DSC: Start: 115,09 °C, maks: 125,46 °C
Start: 136,04 °C, maks: 143,86 °C
Grunnstoffanalyse:
1.3.2. Benzyl- 4 -( 2 - cyanometoksyetyl) piperazin- 1- karboksylat 6,4 g (0,02 9 mol) benzylpiperazin-1-karboksylat, 3,8 g (0,0319 mol) (2-kloretoksy)acetonitril, 6,8 g (0,0638 mol) natriumkarbonat, 20 mg kaliumjodid og 32 ml metyletylketon innføres i en 100 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og mekanisk røreverk. Denne blanding ble oppretthold ved tilbakeløpstemperatur (80 °C) i 20 timer. 1,7 g (0,0145 mol) (2-kloretoksy)acetonitril tilsettes deretter og blandingen opprettholdes ved tilbakeløpstemperaturen i ytterligere 24 timer. Den tillates å avkjøles til romtemperatur og tilsettes 75 ml vann, og metyletylketonet fjernes deretter på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Den vandige fase ekstraheres med 75 ml og deretter 50 ml diklormetan. De organiske faser kombineres og tørkes over natriumsulfat. Blandingen filtreres og filtratet konsentreres på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Det oppnås 10,5 g av en mørkebrun væske som renses ved preparativ kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: 99/1/0,1 (v/v/v) blanding av diklormetan/metanol/28 % vandig ammoniakkløsning, som gradvis erstattes med en 98/2/0,1 volum% blanding av de samme bestanddeler. 7,3 g (83 %) benzyl-4-(2-cyanometoksyetyl) piperazin-1-karboksylat oppnås i form av en gul væske.
NMR: 8: 2,39 (4H, m); 2,54 (2H, t, 5,5 Hz); 3,39 (4H, m); 3,63 (2H, t, 5,3 Hz); 4,45 (2H, s) ; 5,07 (2H, s) ; 7,35 (5H, m) . Massespektre: 304 (MH+) .
1.4. Fremstilling av forbindelser med formel I der R2 =
- COOtBu
1.4.1. Tert- butyl- 4 -( 2- karbamoylmetoksyetyl) piperazin- 1-karboksylat
5,6 g (0,03 mol) tert-butyl-piperazin-1-karboksylat, 7,6 g (0,033 mol) (2-jodetoksy)acetamid, 7 g (0,066 mol) natriumkarbonat og 2 8 ml metyletylketon, innføres i en 100 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blandingen opprettholdes ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Den tillates å avkjøles til romtemperatur og tilsettes 75 ml vann, og metyletylketonet fjernes deretter på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Den vandige fase ekstraheres med 2 x 50 ml diklormetan. De organiske faser kombineres, vaskes med 40 ml mettet vandig ammoniumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Det oppnås 9,7 g av et blekgult, fast materiale som renses ved preparativ kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: 98/2/0,2 (v/v/v) blanding av diklormetan/metanol/28 % vandig ammoniakk-løsning) . Det oppnås 7,8 g (90,5 %) av et hvitt, fast materiale og 7,7 g av dette rekrystalliseres fra 15,4 ml aceton. Det gjenvinnes til slutt 6,35 g tert-butyl-4-(2-karbamoylmetoksyetyl)piperazin-1-karboksylat i form av hvite krystaller (krystalliseringsutbytte: 82,5 %).
NMR: 8: 1,39 (9H, s); 2,38 (4H, m); 2,49 (2H, t); 3,29 (4H, m) ; 3,55 (2H, t, 5,5 Hz); 3,75 (2H, s) ; 7,14 (1H, bs) ; 7,38 (1H,-bs) .
Massespektre: 287 (M<+>').
Start DSC: 113,7 °C, maks: 117,9 °C.
Grunnstoffanalyse:
1.4.2. Tert- butyl- 4- ( 2- cyanometoksyetyl) piperazin- 1-karboksylat 2 0 g (0,107 mol) tert-butyl-piperazin-1-karboksylat, 14,12 g (0,117 mol) (2-kloretoksy)acetonitril, 25,04 g (0,235 mol) natriumkarbonat, 0,075 g kaliumjodid og 100 ml metyletylketon, innføres i en 250 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 78 timer. Blandingen tillates å avkjøles til 50 °C og saltene filtreres fra. Løsningsmidlene avdampes på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Resten oppløses i 150 ml vann og ekstraheres med 200 ml og deretter 100 ml diklormetan. De organiske faser kombineres, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Det oppnås 30,5 g av en brunfarget olje som renses ved preparativ kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan, etterfulgt av en 98,9/1/0,1 (v/v/v) blanding av diklormetan/metanol/28 % vandig ammoniakkløsning som gradvis erstattes av en 97,8/2/0,2 volum% blanding av de samme bestanddeler). 25,8 g tert-butyl-4-(2-cyanometoksyetyl)piperazin-1-karboksylat oppnås i form av en gul olje. Utbytte: 8 9,2 %.
NMR i deuterert kloroform:
8: 1,44 (9H, s); 2,43 (4H, m); 2,62 (2H, t, 5,4 Hz); 3,43 (4H, m); 3,71 (2H, t, 5,4 Hz); 4,28 (2H, s).
Massespektre: 269 (M<+>-).
1.4.3. Tert - butyl - 4 - ( 2 - met oksykarbonylmet oksye tyl) piperazin- 1 -
karboksylat
7,06 g (0,0379 mol) tert-butyl-piperazin-1-karboksylat, 6,35 g (0,0417 mol) metyl-(2-kloretoksy) acetat, 8,83 g (0,08"3 mol) natriumkarbonat, 0,025 g kaliumjodid og 80 ml toluen, innføres i en 250 ml trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 78 timer. Blandingen tillates å avkjøles til romtemperatur og saltene filtreres fra. Filtratet vaskes med 2 x 50 ml vann. Den vandige fase
ekstraheres med 50 ml diklormetan. De organiske faser kombineres og tørkes over natriumsulfat. Blandingen filtreres og filtratet konsentreres på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Det
oppnås 12,72 g av en brunfarget olje som renses ved preparativ kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan, etterfulgt av en 98,9/1/0,1 (v/v/v) blanding av
diklormetan/metanol/2 8 % vandig ammoniakkløsning, og deretter en 97,2/2/0,2 volum% blanding av de samme bestanddeler. Det oppnås 7,2 g tert-butyl-4-(2-metoksykarbonylmetoksyetyl)-piperazin-1-karboksylat i form av en gul olje. Utbytte: 62,8 %.
NMR (i deuterert kloroform):
8: 1,45 (9H, s); 2,45 (4H, rn); 2,63 (2H, t, 5,6 Hz); 3,43 (4H, m) ; 3,68 (2H, t, 5,6 Hz); 3,74 (3H, s) ; 4,10 (2H, s) . Massespektre: 302 (M<+->)
1.5. Fremstilling av forbindelser med formel I der R2 =
- COOEt
1.5.1. Etyl- 4-( 2- karbamoyletoksyetyl) piperazin- 1- karboksylat 1.5.1.1. 164 g (1,04 mol) etylpiperazinkarboksylat, 156,9 g (1,14 mol) (2-kloretoksy)acetamid, 241,7 g (2,28 mol) natriumkarbonat, 1 g kaliumjodid og 200 ml toluen, innføres i en 2 liter trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blanding oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 3 timer og 30 minutter. Blandingen tillates å avkjøles til 50 °C og tilsettes 200 ml isopropanol. Reaksjonsblandingen filtreres og filtreringsresten vaskes med 150 ml isopropanol. Filtratet konsentreres på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Det oppnås 277,2 g råprodukt som rekrystalliseres fra 500 ml etylacetat. Det isoleres 219,2 g (81,6 %) etyl-(2-karbamoylmetoksyetyl)piperazin-1-karboksylat i form av et hvitt, fast materiale.
NMR: 8: 1,24 (3H, t, 7,05 Hz); 2,46 (4H, m); 2,57 (2H, t,
5,2 Hz); 3,44 (4H, m); 3,62 (2H, t, 5,2 Hz); 3,95 (2H, s); 4,1 (2H, 9, 7,1 Hz); 5,72 (1H, bs); 7,34 (1H, bs).
Massespektre: 260 (MH+) .
DSC: Start: 106,5 °C. Maks. 109,7 °C
Grunnstoffanalyse:
1.5.1.2. 15,13 g (2-kloretoksy)acetamid (0,11 mol), 14,6 ml etylpiperazinkarboksylat (0,1 mol), 23,3 g natriumkarbonat (0,22 mol) og 1,0 g kaliumjodid i 25 ml toluen, innføres i en rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløps-temperaturen i 4 timer og tillates å avkjøles til romtemperatur. Reaksjonen fortsettes under omrøring i ytterligere 16 timer. 100 ml isopropanol tilsettes og det dannede faste materiale filtreres fra. Filtratet inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det oppnådde produkt etter avdamping av løsningsmidlene rekrystalliseres fra toluen. Det isoleres 21,35 g etyl-4-(2-karbamoylmetoksyetyl)piperazin-1-karboksylat. Utbytte: 82 %. Massespektre: 260 (MH+) , 214 (M<+> - OEt) . 1.5.2. Kalium- 2-( 4- karboksyetyl- 1- piperazinyl) etoksyacetat 2 00 g (0,77 mol) etyl-4-(2-karbamoylmetoksyetyl)-piperazin-1-karboksylat fremstilt under eksempel 1.5.1., 216,4 g (3,86 mol) kaliumhydroksid og 800 ml etanol innføres i en 2 liter trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 24 timer. Blandingen tillates å avkjøles til romtemperatur og saltene filtreres fra. Filtratet konsentreres på en rotasjonsfordamper under redusert trykk og den oppnådde olje oppløses i 300 ml isopropanol. Saltene filtreres fra på dicalitt og løsningen konsentreres på nytt på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Oljen oppløses i I, 25 1 etylacetat under omrøring. Det dannes et bunnfall. Blandingen avkjøles på et isbad i 2 timer og filtreres deretter. Det oppnådde hvite, faste materiale tørkes i en ovn. 231,8 g inneholdende uorganiske salter isoleres.
Eksempel II
Avbeskyttelse av substituerte [ 2-( 1- piperazinyl) etoksy] metyl-forbindelser med formel I hvor R2 ikke er et hydrogenatom II. 2. 2-( 1- piperazinyl) etoksyacetamid
II.2.1. 13,9 g (0,05 mol) 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)etoksyacetamid fremstilt under eksempel 1.2.1. og 13 9 ml etanol, innføres i en 250 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. 1,4 g palladium på aktivt karbon (10 vekt%) og 15,8 g ammoniumformiat tilsettes deretter. Blandingen oppvarmes ved 3 0 °C i 3 0 minutter, ved 40 °C i én time og deretter ved 60 °C i 30 minutter. Blandingen tillates å avkjøles til 40 °C og filtreres gjennom diatoméjord (dicalitt). Palladiumet vaskes med etanol. Filtratet konsentreres på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Det oppnås 9,5 g (100 %) 2-(1-piperazinyl)etoksyacetamid i form av en fargeløs olje som krystalliserer.
Analysene tilsvarer de oppnådde med forbindelsen fremstilt under eksempel I.1.1.
11. 3 . Fra forbindelser med formel I der R = - COOCH2- C6H5 II.3.1. 2-( 1- piperazinyl) etoksyacetamid
6,45 g (0,02 mol) benzyl-4-(2-karbamoylmetoksyetyl)-piperazin-1-karboksylat, fremstilt under eksempel 1.3.1. ,
0,654 g palladium på aktivt karbon og 65 ml etanol, innføres i et Parr-rør. Blandingen omrøres ved romtemperatur ved et trykk på 310,26 kPa i 4 timer. Blandingen filtreres gjennom dicalitt, vaskes med etanol og filtratet konsentreres på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. 3,75 g (100 %) 2-(1-piperazinyl)etoksyacetamid gjenvinnes i form av en fargeløs olje som krystalliserer.
Analysene tilsvarer de oppnådde med forbindelsene fremstilt under eksempel I.1.1.
II.4. Fra forbindelser med formel I der R = - COOtBu
II.4.1. 2-( 1- piperazinyl)- etoksyacetamid
1,4 g (0,005 mol) tert-butyl-4-(2-karbamoyletoksyetyl ) piperazin- 1-karboksylat , fremstilt under eksempel 1.4.1. og 14'ml av en 3 M-løsning av saltsyre i etylacetat, innføres i en 50 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Bunnfallet filtreres fra og vaskes med etylacetat. Det oppnås 1,3 g (100 %) 2-(1-piperazinyl)-etoksyacetamid-dihydroklorid.
NMR: 5: 3,4 (2H, t, 4,7 Hz); 3,49-3,66 (8H, m); 3,81 (2H, t, 4,7 Hz); 3,87 (2H, s); 6,2 (5H, utskiftbar, bm); 7,2-7,7; 10,2. Massespektre: 188 (MH+) .
II.4.2. 2-( 1- piperazinyl) etoksyacetonitril
2,7 g (0,010 mol) tert-butyl-4-(2-cyanometoksyetyl)-piperazin-1-karboksylat, fremstilt under eksempel 1.4.2., opp-løses i 70 ml diklormetan i en 250 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator, en dryppetrakt og et mekanisk røreverk. 1,7 ml (1,2 ekvivalenter) trimetyl-silyljodid oppløst i 15 ml diklormetan tilsettes i løpet av 3 0 minutter. Ved slutten av tilsetningen observeres dannelse av et bunnfall. 15 ml diklormetan tilsettes til reaksjonsblandingen. Etter 20 minutter ved romtemperatur tilsettes 1 ml tri-metylsilyljodid oppløst i 10 ml diklormetan i løpet av 10 minutter. Blandingen omrøres ved romtemperatur i ytterligere 1 time og hensettes i 16 timer ved romtemperatur. 2 0 ml metanol tilsettes deretter og blandingen omrøres i 10 minutter. Løsningsmidlene avdampes på en rotasjonsfordamper under redusert trykk ved 50 °C for å gi 3,5 g av et brunt, fast materiale som oppløses i 40 ml diklormetan. Blandingen omrøres i 10 minutter ved 35 °C. Det dannede bunnfall filtreres fra, skylles med 2x5 ml diklormetan og tørkes. Det oppnås 1,6 g (94,6 %) 2-(l-piperazinyl)etoksyacetonitril-dihydrojodid i form av et gult, fast materiale.
NMR: 8: 3,88 (10H, m); 3,87 (2H, t, 4,9 Hz); 4,57 (2H, s);
8,8 (2H, bs) .
Massespektre: 169 (M<+>").
Grunnstoffanalyse:
II'.4.3. Metyl- 2- ( 1- piperazinyl) etoksyacetat
2 g (0,0066 mol) tert-butyl-4-(2-metoksykarbonyl-metoksyetyl)piperazin-1-karboksylat, fremstilt under eksempel 1.4.3., oppløses i 5 ml etylacetat i en 50 ml trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. 2 0 ml av en 3 M-oppløsning av saltsyre i etylacetat tilsettes i en enkel porsjon under omrøring. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 0 minutter. 5 ml av en 3 M-oppløsning av saltsyre i etylacetat tilsettes deretter og om-røringen fortsettes i 30 minutter. Bunnfallet filtreres fra og vaskes med 2 x 5 ml etylacetat. Det oppnås 1,68 g (92 %) metyl-2-(1-piperazinyl)etoksyacetat-dihydroklorid i form av et beigefarget, fast materiale.
NMR: 8: 3,4 (2H, t, 4,8 Hz); 3,47-3,65 (8H, m); 3,67 (3H, s); 3,92 (2H, t, 4,8 Hz); 4,21 (2H, s); 10,1 (2H, s).
Massespekter: 202 (M+-) .
II.4.4 Etyl- 2-( 1- piperazinyl) etoksyacetat
2 g (0,0066 mol) tert-butyl-4-(2-metoksykarbonyl-metoksyetyl)piperazin-1-karboksylat, fremstilt under eksempel I. 4.3., oppløses i 10 ml etanol i en 50 ml trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. 11 ml av en 3,8 M-oppløsning av saltsyre i etanol tilsettes i en enkel porsjon under omrøring. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter og tilsettes ytterligere 11 ml av en 3,8 M-oppløsning av saltsyre i etanol. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperaturen i 4 timer. Løsningsmidlet fjernes på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Det oppnås 1,86 g (97,3 %) etyl-2-(1-piperazinyl)-etoksyacetat-dihydroklorid i form av en blekgul olje som krystalliserer.
NMR: 8: 1,21 (3H, t, 7,1 Hz); 3,37 (2H, t, 4,8 Hz); 3,46 (4H, m); 3,55 (4H, m); 3,91 (2H, t, 4,8 Hz); 4,14 (2H, q, 7,1 Hz); 4,18 (2H, s); 10,1 (1H, bs); 12 (1H, bs).
Massespektre: 216 (M<+>").
II. 5 . Fra forbindelser med formel I der R2 = - COOEt
II.5.1. 2-( 1- piperazinyl) etoksyeddiksyre
20 g (0,077 mol) etyl-4-(2-karbamoylmetoksyetyl)-piperazin-1-karboksylat, fremstilt under eksempel 1.2, suspen-deres i en blanding av 2 0 ml av en vandig løsning inneholdende 3 7 vekt% saltsyre og 2 0 ml vann, i en rundbunnet kolbe utstyrt med et mekanisk røreverk og en vannavkjølt kondensator, og temperaturen i blandingen bringes til 50 °C under omrøring. Blandingen hensettes for å reagere ved denne temperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0 °C og pH i blandingen justeres til 6 ved anvendelse av vandig 50 % natrium-hydroksidløsning. Vannet avdampes fra reaksjonsblandingen, først kun under redusert trykk og deretter, fremdeles under redusert trykk, etter tilsetning av toluen. Toluenet avdampes deretter ved hjelp av en rotasjonsfordamper og fordampingsresten oppløses deretter i 100 ml isopropanol. De dannede salter filtreres fra og filtratet surgjøres ved tilsetning av 28 ml 6 N vandig saltsyreløsning. Vannet avdampes fra blandingen, først kun under redusert trykk og deretter, fremdeles under redusert trykk, etter tilsetning av 50 ml toluen. Toluenet avdampes deretter ved hjelp av en rotasjonsfordamper og fordampingsresten oppløses deretter i 50 ml aceton. De dannede hvite krystaller filtreres fra og acetonet avdampes fra filtratet under redusert trykk. Det oppnås således en olje som anvendes uten ytterligere rensing i det følgende trinn.
Oljen oppløses i 75 ml av en 5,5 N-oppløsning av kaliumhydroksid i etanol og blandingen oppvarmes ved tilbake-løpstemperaturen i 28 timer. 100 ml vann tilsettes og etanolen avdampes under redusert trykk, hvoretter pH i blandingen justeres til 7 med 3 6 ml 6 N vandig saltsyreløsning. Etter fjerning av vannet ved avdamping under redusert trykk oppløses inndampingsresten i isopropanol og de faste materialer filtreres fra. Løsningsmidlet avdampes fra filtratet og den resterende olje oppløses i 30 ml 6 N vandig saltsyreløsning. Vannet fjernes på nytt ved avdamping under redusert trykk og det faste materiale oppløses i 100 ml toluen. Blandingen filtreres og vaskes med toluen. Det oppnås 9,4 g 2-(1-piperazinyl) etoksyeddiksyre-dihydroklorid. Utbytte (65 %). Massespektre: 189 (MH+) , 171 (M-OH) ; 99 (HN (C4H8) N+=CH2) .
Eksempel III
Omdannelse av gruppen Rx i forbindelsene med formel I til en karboksylsyregruppe
Ill.l. 2-( 4- benzyl- l- piperazinyl) etoksyeddiksyre
III.l.A. 13,9 g (0,05 mol) 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)etoksyacetamid oppløses i 15 ml vann i en 100 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. 31 ml (0,375 mol) vandig 37 % saltsyreløsning tilsettes. Blandingen omsettes ved 60 °C i én time. Vannet fjernes på en rotasjonsfordamper under redusert trykk ved 60 °C. Det oppnådde hvite, faste materiale oppløses i 75 ml aceton og omrøres i én time ved romtemperatur. Blandingen filtreres og det oppnås 19,7 g 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)etoksyeddiksyre-dihydroklorid i form av hvite krystaller.
Rensing
1) Rekrystallisering: 5 g av de hvite krystaller oppløses under varme betingelser i 55 ml av en 9/1 (volum/volum) isopropanol/vannblanding. 2 g 2-(4-benzyl-l-piperazinyl ) etoksyeddiksyreprodukt gjenvinnes, dvs. 4,8
% utbytte.
2) Sublimasjon: 2 g finmalte, hvite krystaller plasseres i en Biichi-sublimator. Apparaturen plasseres under vakuum (0,2 mmHg) og oppvarmes ved 150 °C i 11 timer. Det gjenvinnes 1,65 g rent 2-(4-benzyl-l-piperazinyl) etoksyeddiksyreprodukt, dvs. 92,8 % utbytte.
NMR: 8: 3,39 (6H, m); 3,65 (4H, m); 3,88 (2H, t, 4,6 Hz); 4,09 (2H, s) ; 4,34 (2H, s d) ; 7,44 (3H, m) ; 7,64 (2H, m) . Massespektre: 278 (M<+->).
Fremstilling av den frie base
5 g hvite krystaller oppløses i 25 ml vann. pH i opp-løsningen bringes til 7 ved tilsetning av 2 5 ml vandig 1 N natriumhydroksidløsning. Vannet fjernes på en rotasjonsfordamper under redusert trykk ved 60 °C og inndampingsresten oppløses i 50 ml isopropanol. Blandingen omrøres på en rotasjonsfordamper ved 50 °C i 2 timer. Saltene filtreres fra og filtratet konsentreres på en rotasj onsfordamper under vakuum ved 50 °C. Det oppnås 4 g av en oransjefarget olje. Denne olje oppløses i 40 ml aceton og løsningen omrøres ved 50 °C. Saltene filtreres fra og, etter konsentrering av filtratet, oppnås 3,4 g (96,3 %) 2-(4-benzyl-l-piperazinyl) etoksyeddiksyre i form av en brun olje.
NMR: 8: 2,51 (4H, m); 2,78 (6H, m); 3,54 (2H, s); 3,66 (2H, t, 5,4 Hz); 3,92 (2H, s); 7,28 (5H, m).
Massespektre: 279 (MH+) .
DSC: Start 234,05 °C, maks: 237,7 °C.
Grunnstoffanalyse:
111.1. B. 2 - ( 1- piperazinyl) etoksyeddiksyre
2 g (0,0057 mol) 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)etoksyeddiksyre -dihydroklorid, 0,2 g palladium på aktivt karbon og 50 ml av en 8/2 (volum/volum) etanol/vannløsning plasseres i et Parr-rør. Blandingen omrøres ved romtemperatur og ved trykk på 310,26 kPa i 5 timer. Blandingen filtreres gjennom dicalitt, vaskes med 2 5 ml av en 8/2 (volum/volum) etanol/vannløsning og filtratet konsentreres på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. 1,6 g av et oransjefarget, fast materiale gjenvinnes. Dette faste materiale oppløses i 10 ml etanol og omrøres i én time. Etter filtrering og tørking gjenvinnes 1,2 g 2-(1-piperazinyl)etoksyeddiksyre-dihydroklorid i form av gule krystaller (80,6 %). Analysene tilsvarer de oppnådde med forbindelsene fremstilt under eksempel 1.1.4.
111.2. Ett- trinns hydrolyse og avbeskyttelse
1 g (0,00348 mol) tert-butyl-4-(2-karbamoylmetoksyetyl)piperazin-1-karboksylat, fremstilt under eksempel 1.4.3. , og 2 ml vann plasseres i en 10 ml konisk kolbe. 2 ml 37 % saltsyreløsning tilsettes og blandingen oppvarmes på et oljebad ved 60 °C i én time. Vannet fjernes på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Resten oppløses i toluen. Etter inndamping oppnås 1,1 g av et blekgult, fast materiale. Dette finmalte faste materiale plasseres i en Buchi-sublimator. Apparaturen plasseres under vakuum (0,3 mmHg) og oppvarmes ved 150 °C i 8 timer. 800 mg (88 %) 2-(1-piperazinyl)etoksyeddiksyre-dihydroklorid og oppnås i form av hvite krystaller.
Analysene tilsvarer de oppnådde med forbindelsen fremstilt under eksempel 1.1.4.
Eksempel IV
Fremstilling av forbindelser med formel II
IV. 1. Fra ( 4- klorfenyl) fenylmetanklorid
IV.1.1. 2- [ ( 4-[( 4- klorfenyl) fenylmetyl)- 1- piperazinyl]- etoksy] acetamid
2,4 g (0,01 mol) (4-klorfenyl)fenylmetanklorid, 4,1 g (0,022 mol) 2-(1-piperazinyl)etoksyacetamid, fremstilt under eksempel I.1.1., og 10 ml acetonitril innføres i en 100 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt konden-
sator og et mekanisk røreverk. Blandingen tilbakeløpskokes i 3 timer. Blandingen tillates å avkjøles til romtemperatur og konsentreres under redusert trykk på en rotasjonsfordamper. Resten oppløses i 25 ml vann. pH i løsningen bringes til 14 med
1 N NaOH-løsning. Blandingen ekstraheres deretter med 2 x 25 ml diklormetan. De organiske faser kombineres, vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres på en rotasjonsfordamper under redusert trykk ved 50 °C. Det oppnås 4,1 g av en brun olje som renses ved preparativ kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: 98/2/0,8 (v/v/v) blanding av diklormetan/metanol/28 % vandig ammoniakkløsning, etterfulgt av en 97/3 (volum/volum)
diklormetan/metanolblanding). Det oppnås 3,2 g (82,5 %) 2-[(4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl)-1-piperazinyl]etoksy]acetamid i form av en fargeløs olje som krystalliserer.
IV.1.2. 2-[ 2-[ 4- [ ( 4- klorfenyl) fenylmetyl]- 1- piperazinyl]-etoksy] eddiksyre
5,9 g (0,025 mol) (4-klorfenyl)fenylmetanklorid, 11,3 g (0,05 mol) kalium-2-(1-piperazinyl)etoksyacetat og 50 ml acetonitril, innføres i en 100 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blandingen tilbakeløpskokes i 16 timer. Blandingen tillates å avkjøles til romtemperatur, acetonitrilen separeres fra etter henstand og det brune, faste materiale oppløses i 50 ml vann. Den vandige fase og acetonitrilfasen kombineres og konsentreres på en rotasjonsfordamper under redusert trykk. Resten (brunt, fast materiale) oppløses i 50 ml vann og pH i løsningen bringes til 4-5 med 8 ml vandig 6 N saltsyreløsning. Blandingen ekstraheres deretter med 2 x 50 ml diklormetan. De organiske fase kombineres, tørkes over natriumsulfat, filteret og konsentreres under vakuum ved 50 °C. Det oppnås 9,5 g av en brun olje. Denne olje oppløses i 100 ml aceton, 2 g Norit tilsettes og blandingen omsettes i 15 minutter ved 50 °C. Etter filtrering oppnås en oransjefarget løsning. 4,6 ml konsentrert (3 7 %) HCl tilsettes. Acetonet avdampes på en rotasjonsfordamper under redusert trykk og den oljeaktige, brune rest oppløses i 100 ml aceton. Dannelsen av et bunnfall observeres. Suspensjonen omrøres i 3 0 minutter ved 3 0 °C og deretter i 2 timer ved
romtemperatur. Etter filtrering og tørking ved 50 °C oppnås 5,6 g (48,5 %) 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl]etoksy]eddiksyre i form av et hvitt, fast materiale.
IV. 2. Fra bis( 4- fluorfenyl) metanklorid
IV.2.1. ( 2-[ 4-[ bis( 4- fluorfenyl) metyl]- 1- piperazinyl] etoksy)- acetamid 2,43 g (0,0102 mol) bis(4 - fluorfenyl)metanklorid, 3,84 g (0,022 mol) 2-(1-piperazinyl)etoksyacetamid og 10 ml acetonitril, innføres i en 50 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et magnetisk røreverk. Blandingen tilbakeløpskokes i 3 timer. Blandingen tillates å avkjøles til romtemperatur. Blandingen konsentreres under vakuum og resten oppløses i 100 ml vann og 100 ml diklormetan. pH i den vandige fase bringes til 14 med 1 N NaOH-løsning. Den organiske fase separeres etter henstand og reekstraksjon utføres deretter med 50 ml diklormetan. De organiske faser kombineres, vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres på en rotasjonsfordamper ved 50 °C. Det oppnås 4,0 g av en gul olje som renses ved preparativ kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: 98,9/1/0,1 (v/v/v) blanding av diklormetan/metanol/28 % vandig ammoniakkløsning, gradvis erstattet av en 95,6/4/0,4 (v/v/v) blanding av de samme bestanddeler). Det oppnås 2,5 g (63,1 %) (2-[4-[bis (4-fluorfenyl)metyl]-1-piperazinyl]etoksy)acetamid i form av en oransjefarget olje. IV.2.2. ( 2- [ 4-[ bis( 4- fluorfenyl) metyl]- 1- piperazinyl]- etoksy]) eddiksyre 6 g (0,025 mol) bis(4-fluorfenyl)metanklorid, 17 g-(0,075 mol) kalium-2-(1-piperazinyl)etoksyacetat og 100 ml acetonitril, innføres i en 250 ml trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et mekanisk røreverk. Blandingen tilbakeløpskokes i 10 timer og tillates deretter å avkjøles til romtemperatur. Blandingen konsentreres under redusert trykk på en rotasjonsfordamper og resten oppløses i 100 ml vann. pH i den vandige fase bringes til 4-5 med 5 ml 6 N HCl-løsning. Blandingen ekstraheres med 2 x 50 ml diklormetan. De organiske faser kombineres og konsentreres under vakuum ved 5 0 °C. Den oppnådde olje oppløses i 50 ml aceton og omrøres i 3 0 minutter ved romtemperatur. Det uoppløselige materiale filtreres fra og filtratet konsentreres på en rotasjonsfordamper under reduser trykk. Det oppnås 8,5 g av en brun olje som renses ved preparativ kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: 89/10/1 (v/v/v) blanding av diklormetan/metanol/2 8 % vandig ammoniakkløsning, gradvis.erstattet av en 78/20/2 blanding av de samme bestanddeler. Det oppnås 3,4 g (34,8 %) 2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperazinyl]etoksy]eddiksyre i form av en fargeløs olje.
IV. 3. Fra ( 4- klorfenyl) fenylmetanbromid
IV.3.1. ( 2- [ 4- [ bis( 4- fluorfenyl) metyl]- 1- piperazinyl] etoksy)- acetamid
2,85 g (0,01 mol) (4-klorfenyl)fenylmetanbromid, 4,1 g (0,022 mol) 2-(1-piperazinyl)etoksyacetamid og 10 ml acetonitril, innføres i en 50 ml trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en vannavkjølt kondensator og et magnetisk røreverk. Blandingen tilbakeløpskokes i 2 timer. Blandingen tillates å avkjøles til romtemperatur. Blandingen konsentreres på en rotasjonsfordamper under redusert trykk og resten oppløses i 25 ml vann og 50 ml diklormetan. pH i den vandige fase bringes til 14 med 1 N NaOH-løsning. Den organiske fase separeres etter henstand og reekstraksjon utføres deretter med 50 ml diklormetan. De organiske faser kombineres, vaskes med mettet natrium-kloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres på en rotasj onsfordamper ved 50 °C. Det oppnås 4,14 g av en gul olje som renses ved preparativ kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: 98,9/1/0,1 (v/v/v) blanding av diklormetan/metanol/28 % vandig ammoniakkløsning, gradvis erstattet av en 95,6/4/0,4 (v/v/v) blanding av de samme bestanddeler. Det oppnås 3,4 g (86,5 %) (2-[4-[bis(4-fluorfenyl)metyl]-1-piperazinyl]etoksy)acetamid i form av en fargeløs olje som krystalliserer.

Claims (11)

1. Substituerte[2 -(1-piperazinyl)etoksy]metylforbindelser, karakterisert ved at de har formelen hvor Ri betegner en CONH2-, CN-, COOH-, COOM- eller COOR3- gruppe, der M er et alkalimetall og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer; og R2 betegner et hydrogenatom eller en COR4- eller R5-gruppe der R4 er 0R6, hvor R5 betegner et Ci-4-alkylfenylradikal, og R6 betegner et lineært eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer eller et Ci-4-alkylfenylradikal .
2. Substituert [2-(1-piperazinyl)etoksy]metylforbindelse, karakterisert ved at den er valgt blant 2-(1-piperazinyl)etoksyeddiksyre, 2-[2-(1-piperazinyl)etoksy] acetamid, 2-(1-piperazinyl)etoksyacetonitril, metyl-2-(1-piperazinyl) etoksyacetat, etyl-2-(1-piperazinyl)etoksyacetat, 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)etoksyacetamid, 2-(4-benzyl-l-piperazinyl)etoksyacetonitril, metyl-2-(4-benzyl-l-piperazinyl)etoksyacetat, benzyl-4-(2-karbamoylmetoksyetyl)piperazin-1-karboksylat, benzyl-4 - (2 -cyanometoksyetyl) piperazin-1 -ka.rboksylat, tert-butyl-4-(2-karbamoylmetoksyetyl)piperazin-1-karboksylat, tert-butyl-4-(2-cyanometoksyetyl)piperazin-1-karboksylat, tert-butyl-4 -(2-metoksykarbonylmetoksyetyl)piperazin-1-karboksylat, etyl-4 -(2-karbamoylmetoksyetyl)piperazin-1-karboksylat, og kalium-2-(4-karboksyetyl-1-piperazinyl)etoksyacetat.
3. Substituerte [2-(1-piperazinyl)etoksy]metylforbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er en beskyttelses-gruppe for aminfunksjonen, valgt blant lineære eller forgrenede alkylkarbamatgrupper som har 1 til 4 karbonatomer, og alkyl-fenylgrupper.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte [2-(l-piperazinyl)etoksy]metylforbindelser med formel hvor Ri betegner en CONH2-, CN-, COOH-, COOM- eller COOR3- gruppe, der M er et alkalimetall og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer; og R2 betegner et hydrogenatom eller en COR4- eller R5-gruppe der R4 er 0R6, hvor R5 betegner et Ci-4-alkylf enylradikal, R6 betegner et lineært eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer eller et Ci-4-alkylfenylradikal, karakterisert ved at en piperazinforbindelse med formel hvor R2 betegner et hydrogenatom eller en COR4- eller R5-gruppe, hvor R4 er 0R6 hvor R5 betegner et Cj.-4 alkyl f enyl-radikal, R6 betegner et lineært eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer eller et Ci-4-alkylfenylradikal, omsettes med en substituert [2-halogenetoksy]metylforbindelse med formel hvor Rx betegner en CONH2-, CN-, COOH-, COOM- eller COOR3-gruppe der M er et alkalimetall og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer og X betegner et halogenatom.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at halogenatomet represen-tert ved X er et klor- eller jodatom.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved at R2 er en beskyttelses-gruppe for aminfunksjonen og velges blant lineære og forgrenede alkylkarbamatgrupper som har fra 1 til 4 karbonatomer, og alkyl-fenylgrupper.
7. Anvendelse av substituerte [2-(1-piperazinyl)etoksy]-metylforbindelser med formel hvor Ri betegner en CONH2-, CN-, COOH-, COOM- eller COOR3- gruppe, der M er et alkal imet all og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer; og R2 betegner et hydrogenatom, til fremstilling av forbindelser med formel hvor Ri har de samme betydninger som i formel (I) og Xj og X2 uavhengig av hverandre betegner et hydrogen-, fluor-, klor-og/eller bromatom, ved omsetning med et difenylmetylhalogenid med formel hvor X' betegner et halogenatom valgt blant klor, brom eller jod og Xi og X2 har den samme betydning som i formel (II) .
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel hvor Ri betegner en CONH2-, CN-, COOH-, COOM- eller COOR3-gruppe, der M er et alkalimetall og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer og Xx og X2 uavhengig av hverandre betegner et hydrogen-, fluor-, klor- og/eller bromatom, karakterisert ved at en substituert [2-(1-piperazinyl)etoksy]metylforbindelse med formel hvor Rx betegner en CONH2-, CN-, COOH-, COOM- eller COOR3- gruppe, der M er et alkalimetall og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer; og R2 betegner et hydrogenatom, omsettes med en difenylmetylhalogenid med formel hvor X<1> betegner et halogenatom valgt blant klor, brom eller jod og Xj. og X2 uavhengig av hverandre betegner et hydrogen-, fluor-, klor- og/eller bromatom.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at den substituerte [2-(l-piperazinyl)etoksy]metylforbindelse med formel I, hvor R2 betegner et hydrogenatom, er produktet fra reaksjonen for av-spalting av gruppen R2 fra en substituert [2-(1-piperazinyl)-etoksy]metylforbindelse med formel I hvor R2 betegner et hydrogenatom eller en gruppe COR4 eller R5 der R4 er 0R6, hvor R5 betegner et allyl- eller alkylfenylradikal, R6 betegner et lineært eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer eller Ci-4- alkyl f enyl-radikal .
10. Anvendelse av forbindelser med formel hvor Ri betegner en CONH2-, CN-, COOM- eller COOR3-gruppe, der M er et alkalimetall og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer og Xi betegner et kloratom i posisjon 4 og X2 betegner et hydrogenatom, fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge krav 8, til fremstilling av 2-[2-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl]etoksy]eddiksyre og/eller farmasøytisk akseptable salter derav, ved hydrolyse i et vandig, alkoholisk eller vandig-alkoholisk medium og ved anvendelse av en syre eller en base.
11. Anvendelse av forbindelser med formel hvor Ri betegner en CONH2-, CN-, COOM- eller COOR3-gruppe, der M er et alkalimetall og R3 er et alkylradikal med fra 1 til 4 karbonatomer og Xi og X2 begge betegner et fluoratom i posisjon 4, fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge krav 8 for fremstilling av 2-[2-[4-[bis(4-flourfenyl)fenylmetyl]-1-piperazinyl]etoksy]eddiksyre og/eller farmasøytisk akseptable salter derav, ved hydrolyse i vandig, alkoholisk eller vandig-alkoholisk medium og anvendelse av en syre eller base.
NO19984738A 1996-04-10 1998-10-09 Nye substituerte [2-(1-piperazinyl)etoksy]metylforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse av slike NO311615B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE9600310A BE1010094A3 (fr) 1996-04-10 1996-04-10 Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues.
PCT/BE1997/000038 WO1997037982A1 (fr) 1996-04-10 1997-03-28 Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyle substitues

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984738D0 NO984738D0 (no) 1998-10-09
NO984738L NO984738L (no) 1998-12-08
NO311615B1 true NO311615B1 (no) 2001-12-17

Family

ID=3889663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984738A NO311615B1 (no) 1996-04-10 1998-10-09 Nye substituerte [2-(1-piperazinyl)etoksy]metylforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse av slike

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6140501A (no)
EP (1) EP0927173B1 (no)
JP (1) JP2000508634A (no)
CN (1) CN1072661C (no)
AR (1) AR006761A1 (no)
AT (1) ATE219067T1 (no)
AU (1) AU710835B2 (no)
BE (1) BE1010094A3 (no)
BR (1) BR9708763A (no)
CZ (1) CZ295068B6 (no)
DE (1) DE69713352T2 (no)
DK (1) DK0927173T3 (no)
EA (1) EA000831B1 (no)
ES (1) ES2177965T3 (no)
HK (1) HK1018779A1 (no)
HU (1) HU225478B1 (no)
IN (1) IN186873B (no)
MY (1) MY118237A (no)
NO (1) NO311615B1 (no)
NZ (1) NZ332057A (no)
PL (1) PL188819B1 (no)
PT (1) PT927173E (no)
RS (1) RS49574B (no)
TR (1) TR199802025T2 (no)
WO (1) WO1997037982A1 (no)
ZA (1) ZA972973B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0919550A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-02 Ucb, S.A. Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride
IL124195A (en) * 1998-04-23 2000-08-31 Chemagis Ltd Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid
JP4763954B2 (ja) * 1999-11-30 2011-08-31 エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ ｛２−［４−（α−フェニル−ｐ−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝酢酸の製法及びそのための新規な中間体
US6977301B1 (en) 2001-05-29 2005-12-20 Ucb, S.A. Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide
US7199241B1 (en) 2001-05-29 2007-04-03 Ucb, S.A. Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide
US6838052B2 (en) 2001-06-29 2005-01-04 Symyx Technologies, Inc. In-situ injection and materials screening device
WO2003009849A1 (en) * 2001-07-26 2003-02-06 Ucb, S.A. Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor
US7160513B2 (en) 2002-12-20 2007-01-09 Symyx Technologies, Inc. Batch reactor with injection system
US20050020608A1 (en) * 2003-03-25 2005-01-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline cetirizine monohydrochloride
US20040266787A1 (en) * 2003-03-25 2004-12-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel amorphous form of [2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenyl methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid and process for the preparation thereof
AU2003228011A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-13 Wockhardt Limited 2-(2-(4-((4-chlorophenyl) phenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)acetic acid monohydrochloride as anti-allergenic compound and process for its production
KR100503443B1 (ko) * 2004-02-02 2005-07-22 한림제약(주) 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법
WO2006050909A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Ucb Farchim Sa Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them
DE602007001620D1 (de) * 2006-04-10 2009-09-03 Ranbaxy Lab Ltd Verbesserter Herstellungsprozess für Aripipirazol
US20110172425A1 (en) * 2008-09-17 2011-07-14 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines
KR101418404B1 (ko) 2012-01-06 2014-07-10 한미약품 주식회사 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
KR102226833B1 (ko) 2013-06-28 2021-03-12 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH505116A (it) * 1966-11-21 1971-03-31 Crc Ricerca Chim Metodo per l'ottenimento di derivati della piperazina
GB1184395A (en) * 1967-03-08 1970-03-18 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Substituted Piperazine Derivatives
NO155805C (no) * 1981-02-06 1987-06-10 Ucb Sa Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
GB8827391D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
GB8827390D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9901804A3 (en) 2000-06-28
ES2177965T3 (es) 2002-12-16
BE1010094A3 (fr) 1997-12-02
US6140501A (en) 2000-10-31
NZ332057A (en) 2000-03-27
EP0927173B1 (fr) 2002-06-12
EP0927173A1 (fr) 1999-07-07
US6255487B1 (en) 2001-07-03
IN186873B (no) 2001-12-01
HU225478B1 (en) 2006-12-28
CN1072661C (zh) 2001-10-10
RS49574B (sr) 2007-04-10
MY118237A (en) 2004-09-30
PL329307A1 (en) 1999-03-15
HUP9901804A2 (hu) 1999-09-28
AU710835B2 (en) 1999-09-30
WO1997037982A1 (fr) 1997-10-16
YU44198A (sh) 1999-07-28
BR9708763A (pt) 1999-08-03
EA000831B1 (ru) 2000-04-24
DE69713352T2 (de) 2003-02-20
HK1018779A1 (en) 2000-01-07
PT927173E (pt) 2002-11-29
DK0927173T3 (da) 2002-09-16
CZ295068B6 (cs) 2005-05-18
NO984738L (no) 1998-12-08
PL188819B1 (pl) 2005-04-29
CN1215395A (zh) 1999-04-28
ATE219067T1 (de) 2002-06-15
AU2281897A (en) 1997-10-29
NO984738D0 (no) 1998-10-09
EA199800879A1 (ru) 1999-02-25
TR199802025T2 (xx) 1999-01-18
AR006761A1 (es) 1999-09-29
JP2000508634A (ja) 2000-07-11
DE69713352D1 (en) 2002-07-18
CZ315198A3 (cs) 1999-03-17
ZA972973B (en) 1997-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311615B1 (no) Nye substituerte [2-(1-piperazinyl)etoksy]metylforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse av slike
US4988814A (en) Tertiary alkyl functionalized piperazine derivatives
EP0395313B1 (en) Tertiary alkyl functionalized piperazine derivatives
SK133198A3 (en) Piperazine and piperidine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL161379B1 (pl) S p o só b wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylom etylo]-1-piperazynylo] etoksy]octow ego i jego dichlorowodorku PL PL
US5318970A (en) Isoxazole compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof and medical uses thereof
NZ225520A (en) Benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions
JP6568221B2 (ja) ベンゾオキサゾールオキサジンケトン系化合物の製造方法及びその中間体と結晶形
NO311572B1 (no) Nye barbitursyrederivater, farmasöytiske midler inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse av slike forbindelser tilfremstilling av et farmasöytisk middel
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
HU190827B (en) Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines
CS228910B2 (en) Method of preparing new substituted alkyleneiminophenylalkyl amides of phenylalkane carboxylic acids
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
US3726880A (en) Organic amides and methods for their production
NO126914B (no)
CA2038962A1 (en) Aminobenzene compounds, their production and use
CA2140229A1 (en) N-cycloalkylpiperazine derivatives, methods of obtaining them and pharmaceutical compositions containing them
DK156059B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af guanidinderivater
Robcrts et al. PIPERAZINYL) ETHOXY] METHYL
KR100928776B1 (ko) (ｒ)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 또는 이의 염의제조방법
NZ570633A (en) Flurophenoxy-piperazine derivatives
CA2143449A1 (en) Optically active carboxamide derivative
JPH06100540A (ja) ５−イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
KR100468936B1 (ko) 치환된[2-(1-피페라지닐)에톡시]메틸화합물
JPH05148234A (ja) アルカン酸誘導体