RS49574B - Nova supstituisana [2-1(piperazinil)etoksi]metil jedinjenja - Google Patents
Nova supstituisana [2-1(piperazinil)etoksi]metil jedinjenjaInfo
- Publication number
- RS49574B RS49574B YUP-441/98A YU44198A RS49574B RS 49574 B RS49574 B RS 49574B YU 44198 A YU44198 A YU 44198A RS 49574 B RS49574 B RS 49574B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- piperazinyl
- formula
- group
- ethoxy
- radical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Supstituisana [2-(1-piperazinil)etoksi]metil jedinejnja formule: u kojoj R1 predstavlja –CONH2, -CH, -COOH, -COOM ili –COOR3 grupu, M je alkalni metil i R3je alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika, i R2 predstavlja atom vodonika ili grupu –COR4 ili R5, gde R4 je odabran iz grupe koja obuhvata –OR6 ili –R7, gde R5 predstavlja alil ili alkilaril radikal, R6 predstavlja linearni ili račvast alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil, alkilaril, alkilnitroaril ili alkilhaloaril radikal, i R7 predstavlja haloalkil radikal. Prijava sadrži još 5 zavisnih patentih zahteva, 1 nezavisan patentni zahtev i 4 zavisna patentna zahteva. <patent>
Description
OBLAST TEHNIKE
Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja,
supstituisana [2-(l-piperazinil)etoksi]metil jedinjenja formule:
u kojoj
Ripredstavlja-CONH2, -CN, -COOH, -COOM ili -COOR3grupu, M je alkalni metal i R3je alkil radikal koji ima od ldo 4 atoma ugljenika, i
R2predstavlja atom vodonika ili grupu -COR4 ili R5, gde R4je odabran iz grupe koja obuhvata -ORćili -R7, gde
R5predstavlja alil ili alkilaril radikal,
R$predstavlja linearni ili račvast alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil, alkilaril, alkilnitroaril ili alkilhaloaril radikal, i
R7pedstavlja haloalkil radikal,
na postupak za dobijanje ovih jedinjenja i na njihovo korišćenje za dobijanje jedinjenja formule:
gde Rjima isto značenje kao u formuli (I) i Xi i X2 svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, fluora, hlora i/ili broma. U slučaju gde R| predstavlja-COOH grupu i gde Xipredstavlja atom hlora u položaju 4 i X2predstavlja atom vodonika, jedinjenje formule II je 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]sireetna kiselina formule:
U slučaju gde R, predstavlja -CONH2, -CN, -COOM ili -COOR3grupu, M je alkalni metal i R3je alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika i gde Xipredstavlja atom hlora u položaju 4 i X2je atom vodonika, jedinjenja formula II su vredni intermedijeri za dobijanje 2-[2-[4-[(4-Worofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]sirćetne kiseline formule III, isto kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
STANJE TEHNIKE
2-[244-[(4-hlorofenil)femlmeul]-l-piperazinil]etoksi]sirćetne kiseline dihidrohlorid, proizvod koji je takođe poznat pod opštim međunarodnim imenomcetirizin,opisan je u Kanadskom patentu br. 1,199,918 i uveden je kao medikament za tretiranje alergiskih sindroma za, na primer, hronični i akutni alergijski rinitis, alergijski konjuktivitis, pruritus, urtikariju, itd. U svojoj terapeutskoj primeni, ovaj proizvod potvrđeno je da uglavnom ne poseduje sporedne efekte na centralni nervni sistem, takve kao sto su pospanost, pojačana mentalna performansa, itd. (vidi D.P. TASHKIN et al.,Annals ofAllergy,Part II, 59, (1987), 49-52, isto kao F.M. GENGO et al.,Annals ofAllergy,Part II, 59, (1987), 53-57).
U slučaju gde Ripredstavlja -COOH grupu i gde svaki X| i X2predstavlja atom fluora u položaju 4, jedinjenje formule II je 2-[2-[4-[bis(4-fluoroferril)metil]-l-piperazinil]etoksi]sirćetna kiselina formule:
U slučaju gde R, predstavlja -CONH2, -CN, -COOM ili -COOR3grupu, M je alkalni metal i R3je alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika i gde X| i X2svaki nezavisno predstavlja atom fluora u položaju 4, jedinjenja formule II su vredni intermedijeri za dobijanje 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]sirćetne kiseline formule IV, kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
2-[2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi]sirćetae kiseline dihidrohlorid, proizvod je takođe poznat pod opštim međunarodnim imenomefletirizin.Korišcenje efletirizina za tretiranje rinitisa ili rino-konjuktivitisa alergijskog porekla je bilo sugerirano u više novijih komunikacija( 51" Annual Meeting or American Academy ofAllergy andImmunology,ponovouJ. Allergy Clin. Immunol,95/1 (1995), part 2, abstrakt 229i XV Congress of Allergology and Clinical lmmunology,ponovnou Allergy & Clin. Immunol. News,(1994) suppl. No 2, abstrakti 428, 1136, 1496 i 1864). Ove komunikacije ističu da intranazalna primena efletirazina može da obezbedi efikasni terapeutski tretman rinitisa ili rino-konjuktivitisa alergijskog porekla.
Kanadski patent br. 1,199,918 na ime prijavioca, opisuje sintezu 2-[2-[4-[(4-hlorofenil) fenilmetil]-l-piparazinil]etoksi]sirćetne kiseline i njenog dihidrohlorida. U ovoj sintezi, polazna materija je l-[(4-hlorofenil)fenilmetil]piparazin, koji može da reaguje sa metil (2-hloroetoksi)acetatom ili 2-(2-hloroetoksi)acetamidom radi građenja po istom redosledu metil 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)metil]-l-piperaziml]etoksi]acetata(jedinjenje formule II sa Ri= - COOOCH3. Xt= -Cl (položaj 4) i X2= -H) ili 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenil-metil]-l-piparazinil]etoksi]acetamida (jedinjenje formule II sa Ri= -CONH2, Xi= -Cl (položaj 4) i X2= -H). Ovaj metil estar isto kao i ovaj acetamid može tada da bude podvrgnut hidrolizi sa neorganskom bazom (kalijum ili natrijum hidroksid) radi formiranja soli natrijuma ili kalijuma, koja se lako prevodi u cetirizin i njegov dihidrohlorid.
Kanadaski patent br. 1,320,732, takođe u ime predmetnog prijavioca, daje alteranativni sintetički put za dobijanje 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil)etoksi]sirćetoe kiseline i njenog dihidrohlorida. Prema tom patentu, 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetill-l-piperazinil)etoksi]sirćetna kiselina i njen dihidrohlorid se dobijaju prema postupku koji je okarakterisan time što 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil)etanol reaguje sa haloacetatom alkalnog metala, u prisustvu alkoksida alkalnog metala i time što so alkalnog metala tako dobijena se prevodi u odgovarajuću kiselinu i, gde je to podesno u njen dihidrohlorid.
Kanadski patent br. 1,317,300 takođe u ime predmetnog prijavioca obezbeđuje drugi sintetički postupak koji omogućava dobijanje 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)feniImetil]-l-piperaziniI)-etoksijsirćetne kiseline i njenog dihidrohlorida. Prema tom patentu, 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil)etoksi]sirćetna kiselina i njen dihidrohlorid se dobijaju pomoću postupka koji je okarakterisan time što 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil)etoksi]acetonitril (jedinjenje formule II gde Ri= -CN, Xi= -Cl (položaj 4) i X2= - H) se hidrolizuje u vodenoj, alkoholnoj ili vodeno-alkoholnoj sredini sa bazom ili sa kiselinom, i time što kiselina tako dobijena se prevodi, gde se to želi, u njen dihidrohlorid. 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil)etoksi]acetonitril koji se koristi kao polazna materija se dobija pomoću reagovanja l-[(4-hlorofenil)fenilmetil]piperazina sa 2-haloetoksiacetonitrilom. Ova reakcija se izvodi u prisustvu akceptora kiseline, takvog kao što je karbonat alkalnog metala, i po izboru u prisustvu male količine jodida alkalnog metala radi ubrzavanja reakcije, u inertnom organskom rastvaraču, takvom kao stoje alkohol (na primer, n-butanol. itd.), poželjno na temperaturi u oblasti temperature refluksa.
OPIS PRONALASKA
Usled rastuće terapeutske vrednosti cetirizina i jedinjenja slične strukture, prijavilac je postavio sebi cilj i izvršio istraživačka proučavanja sa ciljem da razvije novi sintetički put do 2-[2-[4-[(4-hlorofeml)fenilmetil]-l-piperazinil)etoksi]sirćetne kiseline i njenih farmaceutski prihvatljivih soli koji treba da učini mogućim dobijanje ovog jedinjenja iz poznatih i/ili lako dostupnih reagenasa i koji dalje treba da obezbedi dobijanje ovog jedinjenja dovoljne čistoće i u ekonomski prihvatljivom prinosu. Šta više, za svrhe pojednostavljenja industrijskog procesa, prijavilac je postavio dalji cilj razvijanja sintetičkog puta koji može da ima manje stupnjeva od poznatih postupaka.
Dodatno, s obzirom na terapeutsku vrednosti drugih jedinjenja formule II, takvih kao što je efietirizin na primer, može da bude podesno da i ova druga jedinjenja budu dobijena prema sličnim postupcima.
Stoga, potrebno je naći prekursore koji, sa druge strane, mogu sami da budu dobijeni lako i jeftino, i sa druge strane mogu da budu prevedeni lako i u velikom prinosu u jedinjenja formule II.
Prijavilac je upravo otkrio familiju jedinjenja, naime supstituisana [2-(l-piperazinil)etoksi] metil jedinjenja koja zadovoljavaju ovaj cilj u potpunosti.
Predmet predmetnog pronalaska su, tako nova jedinjenja, supstituisana [2-(l-piperazinil) etoksi] metil jdinjenja formule:
gde
Ripredstavlja -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ili -COOR3grupa, M je alkalni metal i R3je alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika i
R2predstavlja atom vodonika ili grupu -COR4ili R5, gde R4 je odabran iz grupe koja obuhvata
-OR<s ili -R7, gde
R5predstavlja alii ili alkilaril radikal,
Rćpredstavlja linearni ili razgranati alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil, alkilaril, alkilnitroaril ili alkilhaloaril radikal, i
R7predstavlja haloalkil radikal.
Ova jedinjenja mogu lako da se dobiju pomoću reakcije piparazina formule:
u kojoj R7predstavlja atom vodonika ili grupu -COR4ili -R5, gde R4se bira između grupa - OR«ili -R7, u kojima R3predstavlja alil ili alkilaril radikal, R$predstavlja linearni ili razgranat alkil radikal koji ima od I do 4 atoma ugljenika, haloalkil, alkilaril, alkilnitroaril ili alkilhaloaril radikal, i R7predstavlja haloalkil radikal, sa supstituisanim [2-haloetoksi]metilom formule:
R, predstavlja -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ili -COOR3grupu, M je alkalni metal i R3je alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika i X predstavlja halogen atom. Obično, se koristi jedinjenje formule VI u kojoj X predstavlja atom hlora ili atom joda, mada ova reakcija može takođe da se izvede sa odgovarajućim bromidom. Primećeno je da kada X predstavlja atom joda, podesno je da se radi na prilično niskim temperaturama (ispod 40°C) i tokom relativno kratkog vremenskog intervala (dva časa, na primer).
Ova reakcija se obično izvodi pomoću zagrevanja na temperaturi između 30 i 180°C, tokom više časova, u rastvaraču koji se bira između alifatičnih alkohola, alifatičnih ketona (na primer, metil etil keton), aromatičnih ugljovodonika (na primer, toluen ili ksilen) ili alternativno vode i, u prisustvu akceptora kiseline, takve kao što je tercijarna organska baza (na primer, trietilamin) ili neorganske baze (na primer, natrijum karbonat). Kada se koristi veliki višak piperazina (više od tri ekvivalenta u odnosu na [2-haloetoksi]metil, sam piperazin deluje kao akceptor kiseline i nije neophodno dodati dodatni akceptor kiseline. U najboljem slučaju, piperazin i njegov dihidrohlorid mogu takođe da se koriste u ekvivalentnim količinama.
Uopšteno, u cilju dobijanja supstituisanih [2-(l-piperazinil)etoksimetil jedinjenja predmetnog pronalaska, poželjno je, iz jasnih razloga jednostavnosti, da se koristi piperazin formule V u kojoj R.2predstavlja atom vodonika. Pored svega može da bude mudro da se izvrši zaštita jedne od aminskih funkcija piperazina tokom ove reakcije sa uobičajenom zaštitnom grupom za ovu funkciju u cilju sprečavanja reagovanja piparazina dva puta sa jedinjenjem formule VI. Kao zaštitna grupa za aminsku funkciju, može da bude korišćena bilo koja zaštitna grupa poznata za ovu svrhu stručnjaku u ovoj oblasti.
Sada na kraju, moguće je da se odabere zaštitna grupa koja, posle formiranja jedinjenja formule I, moze da bude selektivno odkinuta prema jednaČini:
Zaštitne grupe koje su naročito podesne u ovom slučaju su, na primer, haloalkil, alkilhaloaril, alkilaril, alkilnitroaril, i alkilhaloaril karbamati, amidi takvi kao što je trifluoroacetamid ili alternativno tercijarni amini, takvi kao N-alilamini ili N-alkilarilamini.
Sa ovim grupama, reakcija za uklanjanje zaštite sa aminske funkcije piperazina moze da se izvede pomoću prostog zagrevanja, pomoću katalitičke hidrogenizacije ili pomoću hidrolize pomoću baze ili pomoću kiseline, prema tehnikama koje su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti.
Prema jednoj varijanti, kao zaštitna grupa za arninsku funkciju, takođe može da bude odabrana grupa koja može da bude otkinuta pod takvim uslovima da, u slučaju gde Ripredstavlja -CONHl -CN, -COOM ili -COORjgrupu, M je alkalni metal i R3je alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika, istovremeno sa reakcijom za uklanjanje zaštite aminske funkcije, grupa Rise prevodi u -COOH grupu, i u slučaju gde Ripredstavlja -COOH grupu, ova -COOH grupa može da bude sačuvana tokom reakcije za uklanjanje zaštite aminske funkcije.
Ova reakcija se izvodi prema sledećoj jednačini:
Zaštitne grupe koje su naročito podesne u ovom slučaju su, na primer, alkil karbamai grupe. Sa takvim karboksilovanim grupama, aminska funkcija piperazina može da bude oslobođena zaštite pomoću zagrevanja tokom više časova u alkoholnoj ili vodenoj sredini u prisustvu neorganske baze ili pomoću nekog drugog odgoavrajućeg postupka koji je poznat stručnjaku u ovoj oblasti.
U dve predhodne jednacine,
R, predstavlja -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ili -COOR3grupu, M je alkalni metal i R3je alkil radikal koji ima od l do 4 atoma ugljenika i
R2predstavlja atom vodonika ili grupu -COR4ili R5, gde R4 je odabran iz grupe koja obuhvata
-OR6ili -R7. gde
R3predstavlja alil ili alkilaril radikal,
R6predstavlja linearni ili razgranati alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil. alkilaril, alkilnitroaril ili alkilhaloaril radikal, i
R7predstavlja haloalkil radikal.
Supstituisana [2-(l-piperazinil)etoksi]metil jedinjenja formule I tako dobijena nalaze svoju glavnu vrednost kao prekursori za dobijanje jedinjenja formule II (ili jedinjenja formula III i IV u slučaju gde R( predstavlja -COOH grupu) koja mogu tako da budu dobijena u dovoljno čistom obliku, u ekonomski prihvatljivom prinosu, u manje stupnjeva i polazeći od istih prekursora, što predstavlja jasnuprednost sa obzirom na jednostavnost industrijskog postupka i smanjenje proizvodnih cena.
Stoga predmetni pronalazak takođe se odnosi na dobijanje jedinjenia formule II (ili jedinjenja formula III i IV u slučaju gde Ripredstavlja -COOH grupu), pomoću reakcije jedinjenja formule I u kojoj Rapredstavlja atom vodonika sa difenil halidom formule VII prema jednačini:
u kojoj
Ripredstavlja -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ili -COOR3grupu, M je alkalni metal i R3je alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika i
X' predstavlja halogen atom odabran iz grupe koja obuhvata hlor, brom i jod,
Xii X2svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, fluora, hlora ili broma.
Ova reakcija se izvodi pomoću reagovanja difenilmetil halida formule VI sa jedinjenjem formule I u molarnim proporcijama između 4:1 i 1:4 tokom perioda vremena između nekoliko minuta i više časova na temperaturi između oko 60 i oko 160°C, u inertnom rastvaraču koji se bira između aUfan'finih alkohola, alifatičnih ketona (na primer, metil etil keton), aromatičnih ugljovodonika (na primer, toleun ili ksilen), alifatičnih nitrila (na primer, acetonitril). Po izboru je moguće da se reakcija izvede u prisustvu akceptora kiseline, takvog kao što je terciama organska baza (na primer trietilamin) ili neorganska baza (na primer natrijum karbonat). Ova reakcija po izboru može da se izvede u prisustvu jodida alkalnog metala. Kao sto je napred navedeno, jedinjenja formule II (u kojoj Ri predstavlja -CONH2, -CN, - COOM ili -COOR3grupu, M je alkalni metal i R3je alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika i X| predstavlja atom hlora u položaju 4 i X2predstavlja atom vodonika) su već
poznata i njihovo prevođenje u 2-[2-[4-[(4-bJorofeoU)f^ ct»ksi]sirćctau kiselinu formule III je već opisano u vodenoj, alkoholnoj ili vodeno-alkoholnoj sredini, i sa
bazom ili sa kiselinom. Šta vise, jedinjenje formule II u kojoj Ripredstavlja -COOH grupu i
X| predstavlja atom hlora u položaju 4 i X2 predstavlja atom vodonika je 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)femlmetil]-l -piperaziml]etoksi]sircema kiselina formule III. Tako, za uzastopno
prevođenje alkil 2-P-[4-[(4-Woorfenil)fenilm (jedinjenje
formule II gde Ri- - COOR3, Xi- -Cl u položaju 4 i X2= -H) ili 2-[2-[4-[(4-Uorofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]acetannda (jedinjenje formule II gde Ri= -CONH2, Xi= -Cl u položaju 4 i X2 - -H) u 2-p-[4-[(4-UorofenU)-femlmetU]-l-piperazinil] etoksi]
sirćetnu kiselinu formule IH, referenca-Kanadski patent br. 1,199,918 i za prevođenje 2-[2-[4-[(4-Worofeml)fenilmetil]-l-piperaziml]etoksi]aceTOniuil (jedinjenje formule II gde Ri= - CN, Xi= -Cl u položaju 4 i X2- -H) referenca - Kanadski patent br. 1,317,300.
Za prevođenje drugih jedinjenja formule II, postupak se izvodi analogno.
Primeri koji slede ilustruju pronalazak bez da ga ograničavaju. U ovim primerima, tačke topljenja su određene pomoću diferencijalne skenirajuce kalorimetrije (D.S.C.) sa temperaturskim gradijentom od 20°C/min. Maseni spektri su snimani saFinnigan MAT TSQ
700mašinom. Spektri nuklearne magnetne rezonace su snimani saBruker- ovommašinom na
250 MHz u dimetil sulfoksidu uz korišćenje tetrametilsilana kao unutrašnjeg standarda. Hemijski pomeraji su dati u6(ppm). Slova s, d, dd, t, q, b i m ozančavaju singlet, dublet, dupli duplet triplet, kvartet, široki pik i multiplet.
PRIMERI
PRIMER I. Dobijanje supstiruisanih [2-(l-pipcraziniI)etoksi]metil jedinjenja formule I
LI. Dobijanje jedinjenja formule I u kojoj Rj * - H.
1.1.1 2-[2-( 1 -piperazinil)etoksi]acetamid.
1.1.1.1.
SmeSa 13,15 g (2-Moroetoksi)acetamida (0,1mola)i 43 g anhidrovanog piperazina (0.5 mola)
u 250 ml toluena se uvede u bocu sa okruglim dnom koja je snabdevena sa vodeno-hlađenim
kondenzatoromimehaničkom mešalicom. Smesa se zagreva na temperaturi refluksa tokom 4
časa. Formiran talog se odfiltrira na topio i rastvaračseiz filtrata odpari pod sniženim
pritiskom do suva. Osatak posle uparavanja se prečišćava pomoću hromatografije na silika
gelu (eluent: 14/5/1 (v/v/v) rastvor dihlorometan/metanol/28% vodeni rastvor amonijaka). Dojiva se 7,4 g 2-[2-(l-piperazinil)etoksi]acetamida u obliku žutog ulja. Prinos: 39%. Maseni spektar: 188 (MH<*>), 99 (NH^HgJN^CHj), 44 (CONH2).
1.1.1.2. (varijanta)
8,6 g (0.1 mola) piperazina. 15,9 g (0,1 mola) piperazin dihidrohlorida, 10,8 ml (0,6 mola) vode i 86 ml metil etil ketona se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od 250 ml koja je snabdevena sa vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Smeša se dovede na temperaturu od 65°C. Tada se u jednoj porciji doda 13,8 g (0,1 mola) (2-hloroetoksi) acetamida. Smeša se održava na temperaturi od 65°C tokom 16 časova. Smeša se ostavi da stoji da se ohladi do sobne temperature, i dve faze se ostave da se razdvoje pomoću ustaljivanja pre njihovog razdvajanja. Niža faza (uljana faza se ne može mešati sa metil etil ketonom) se ispere sa 2 x 25 ml metil etil ketona. Ovo ulje se uzme u 50 ml etanola i ostavi se da se meša tokom 15 minuta. Nagrađen talog (piperazin dihidrohlorid) se odfiltrira i filtrat se koncentmje pod sniženim pritiskom na 50°C na rotirajućem uparivaču. Kao proizvod dobija se 27g žutog ulja koje se prečišćava pomoću preparativne hromatografije na silika gelu (eluent: 82/15/12 (v/v/v/v) smeša dihlorometan/metanol/28% (maseni) vodeni rastvor amonijaka (voda). Konačno se dobija 10,7 g 2-[2-(l-piperazinil)etoksi]acetamida u obliku bezbojnog ulja koje kristališe.
Prinos: 57,1%
NMR: 8: 2,33(4H, m); 2,43 (2H, t, 5,54 Hz); 2,67 (4H, m); 2,79 (IH, bs);
3,53 (2H,t, 5,53 Hz), 3,78 (2H, s); 7,18 (IH, bs); 7,53(1H, bs). Maseni spektar: 188 (MH<*>)
1.1.2. 2- (l-piperazinil)etoksiacetonitril
8,6 g (0,1 mola) piperazina, 15,9 g (0,1 mola) piperazin dihidrohlorida, 0,6 ml vode i 40 ml etanola se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od 250 ml koja je snabdevena sa vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Smeša se dovede na temperaturu od 70°C. Tada se tokom 15 minuta ukapavanjem doda 11,9 g (0,1 mola) (2-hloroetoksi)acetonitrila koji je rastvoren u 48 ml etanola. Smeša se održava na temperaturi od 70°C tokom 16 časova. Smeša se ostavi da stoji da se ohladi do sobne temperature, i tada se ohladi na ledenom kupatilu. Nagrađen talog se tada odfiltriara. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom na rotirajućem uparivaču i ostatak (ulje -i- čvrsta supstanca) se uzme u 50 ml etanola. Smeša se ostavi da se meša tokom 15 minuta. Nagrađen talog (piperazin dihidrohlorid) se odfiltrira i
filtrat se koncentruje pod vakumom na 50°C na rotirajućem uparivaču. Ostatak posle uparavanja se prečišćava pomoću preparativne hromatografije na silika gelu (eluent: 94,5/5/0,5 (v/v/v) smeša dihlorometan/metanol/28% (maseni) vodeni rastvor amonijaka koji se postepeno zamenjuje sa 89/10/1 (v/v/v) smešom istih sastojaka). Konačno se dobija 4,7g 2-(l-piperazinil)etoksiacetonitrila u obliku oranž-obojenog ulja.
Prinos: 27,8%
NMR: 5: 2,36 (4H, m); 2.47 (2H, t, 5,6 Hz); 2.71 (4H, m); 3,6 (2H, t. 5,6 Hz),
4.44 (2H, s).
Maseni spektar: 170 (MH<+>)
1.1.3. Metil 2-(l-piperazinil)etoksiacetat
8,6g (0,1 mola) piperazina, 17,7 g (0,1 mola) piperazin dihidrohlorida, 10,8 ml (0.6 mola) vode i 40 ml metanola se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od 250 ml koja je
snabdevena sa vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Smeša se dovede na temperaturu od 39°C. Tada se tokom 35 minuta ukapavanjem doda 13,8 g (0,1 mola) metil estra (2-hloroetoksi)sirćetne kiseline koji je rastvoren u 17ml metanola. Smeša se održava na temperaturi od 65°C tokom 48 časova. Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i piperazinske soli koje su staložene se odftltriraju. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom na rotirajućem uparivaču 50°C. Dobija se 31,6 g žutog ulja, i ovaj proizvod se prečišćava pomoću preparativne hromatografije na silika gelu (eluent: 94,5/5/0.5 (v/v/v) smeša dihlorometan/metanol/28% (maseni) vodeni rastvor amonijaka koji se postepeno zamenjuje sa 73,5/25/2.5 (v/v/v) smešom istih sastojaka). Konačno se dobija 9.83 g metil 2-(l-piperazinil)etoksiacetata u obliku bezbojnog ulja.
Prinos: 48,6%
NMR: 8: 2,54 (2H, t, 5,6 Hz); 2,60 (4H, m); 2,95 (4H, m); 3,58 (2H, t, 5,6 Hz),
3,65(3H,s); 4,10 (2H, s).
Maseni spektar: 202 (M~)
1.1.4. 2- (1 -piperazinil)etoksisirćetna kiselina
8,6g (0,1 mola) piperazina, 17,7g (0,1 mola) piperazin dihidrohlorida, 50ml vode se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od lOOml koja je snabdevena sa vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Smeša se dovede na temperaturu od 70<Q>C. Tada se tokom 15 minuta ukapavanjem doda 15,2 g (2-hloroetoksi)sirćetne kiseline. Smeša se dovede na temperaturu od 80°C uz mešanje i održava se na ovoj temperaturi tokom 27 časova.
Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i<y>oda se upari pod smženim pritiskom na rotirajućem uparivaču. Ostatak od isparavanja se uzme u 50 ml etanola i održava se na 50°G uz mešanje tokom 45 minuta. Tada se stavi u ledeno kupatilo, meša se tokom jednog časa. Nagrađen talog (piperazin dihidrohlorid) se odfiltrira i rastvarači se upare pod sniženim pritiskom na rotirajućem uparivaču na 50°C. Dobija se 22,4g žutog ulja. lOg ove smeše se prečišćava na 130gAmberlyte IRA- 400smoli. Eluiranje se vrši prvo sa 600mi vode i tada sa 0,5 M vodenim rastvorom amonijum acetata. Frakcije koje sadrže 2-(l-piperazinil)etoksisirćetnu kiselinu ili njene soli se sjedine i iz njih se voda ukloni pod sniženim pritiskom na 60°C na rotirajućem uparivaču. Izdvaja se 18,2g smeše koja sadrži bele kristale i ulje. Ova smeša se uzme u 75ml izopropanola i nerastvoreni kristali se odfiltriraju. Filtrat se zakiseli sa 20ml 9N rastvorom hlorovodonične kiseline u etanolu. Nagrađen talog se brzo odfiltrira, ispere se sa izopropanolom i osuši se na rotirajućem uparivaču pod sniženim pritiskom na 50°C. Dobija se 7,1 g bele čvrste supstance, i ova supstanca se prečišćava pomoću sublimacije amonijum hloridnih soli (4 časa na 135°C pod 0,1 mbara i zatim 8 časova na 150°C pod 0,1 mbara). Tako se dobija 1,4 g 2-(l-piperazinil)etoksirćetne kiseline dihidrohlorida.
Prinos: 12%
NMR: S: 2,36 (2H, t, 4,8 Hz); 3,45(4H, m); 3,53 (4H, m); 3,88 (2H, t, 4,8 Hz);
4,09(2H, s); 10 (IH, bs).
Maseni spektar: 189 (MH*")
Elementarna analiza:
I. 2. Dobijanje jedinjenja formule I gde R2= -CH2-C6H5
1.2.1. 2 - (4-benzil-l-piperazirul)etoksiacetamid
1.2.1.1.
8,8 g (0,05 mola) 1-benzilpiperazina, 7,6g (0,055 mola) (2-hloroetoksi)acetamida, 1 l,7g (0,11 mola) natrijum karbonata, 0,050 g kalijum jodida i 44ml metil etil ketona se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od lOOml koja je snabdevena sa vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Smeša se dovede na temperaturu refluksa i održava se na ovoj temperaturi tokom 20 časova. Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i doda se 50 ml vode. Metil etil keton se tada ukloni pod sniženim pritiskom na rotirajućem uparivaču. Vodena faza se tada ekstrahuje sa 2 x 50 ml dihlorometana. Organske faze se sjedine i tada se isperu sa 25 ml zasićenoe rastvora amonijum hlorida. Rastvor se osuši iznad natrijum sulfata i
tada se profiltrira i koncentruje pod sniženim pritiskom uz korišćenje rotirajućeg uparivaća. Dobija se 14,15 g braon ulja koje kristališe, i ovo ulje se prečišćava pomoću preparativne hromatografije na silika gelu (eluent: 97/3/0,3 (v/v/v) smeša dihlorometan/metanol/28% vodeni rastvor amonijaka).
Konačno se dobija 11,5 g žute čvrste supstancije.
Prinos: 82,9%
Posle rekristalizacije iz etil acetata dobija se 2-(4-benziI-l-piperazinil)etoksiacetamida u obliku bele čvrste supstancije.
Prinos kristalizacije: 81,5%
NMR: 5: 2,40(8H, m); 2,47 (2H, t, 5,58 Hz); 3,44 (2H, s); 3,53 (2H, t, 5,57 Hz);
3,78 (2H, s); 7,19 (IH, bs); 7,31-7,22(5H, m); 7,34(1H, bs).
Maseni spektar: 277 (M<+>)
DSC: početak 74.6°C, Maks 78,6°C.
Elementarna analiza:
1.2.1.2.
8,8g (0,05 mola) 1-benzilpiperazina, 12,6g (0,055 mola) (2-jodo-etoksi)acetamida, 11,7 (0,11 mola) natrijum karbonata i 44 ml metil etil ketona se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od lOOml koja je snabdevena sa vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Smeša se dovede na temperaturu refluksa i održava se na ovoj temperaturi tokom 4 časa.
Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i doda se 75 ml vode. Metil etil keton se tada ukloni pod sniženim pritiskom na rotirajućem uparivaču. Vodena faza se tada ekstrahuje sa 75ml a zatim sa 50ml dihlorometana. Organske faze se sjedine i tada se osuše iznad natrijum sulfata i tada se profiltriraju i koncentruju pod sniženim pritiskom uz korišćenje rotirajućeg uparivača. Dobija se 14,5 g oranž-obojenog ulja koje kristališe, i ovaj proizvod se prečišćava pomoću preparativne hromatografije na silika gelu (eluent: 95,6/4/0,4 (v/v/v) smeša dihlorometan/metanol/28 % vodeni rastvor amonijaka a zatim 93,6/6/0,4 (v/v/v) smeša istih sastojaka). Konačno se dobija 12,7g (91,6%) žute čvrste supstancije. Posle rekristalizacije iz etil acetata dobija se 2-(4-benzil)-i-piperazinil)etoksiacetamid u obliku bele čvrste supstance (prinos kristalizacije: 81,5%).
Analize: vidi Primer 1.2.1.1.
I. 2.2. 2- (4-benzil-l-piperazinil)etoksiacetonitril
8,8 g (0,05 mola) l-benzilpiperazina, 6,6g (0,055 mola) (2-hloro-etoksi)acetonitrila, 11,5g (0,11 mola) natrijum karbonata, 0,5g kalijum jodida i 50ml metil etil ketona se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od lOOml koja je snabdevena sa vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Smeša se dovede na temperaturu od 80°C i održava se na ovoj temperaturi tokom 24 časa. Smeša se zatim ostavi da se ohladi do sobne temperature i tada se razblaži sa 50ml vode i metil etil keton se tada ukloni pod sniženim pritiskom na rotirajućem uparivaču. Vodena faza se tada ekstrahuje sa 2 x 50ml dihlorometana i organske faze se sjedine. Osuše se iznad natrijum sulfata i tada se profiltriraju. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom uz korišćenje rotirajućeg uparivača. Dobija se 14,6g braon ulja koje se prečišćava pomoću preparativne hromatografije na silika gelu (eluent: 97,8/2/0,2 (v/v/v) smeša dihlorometan/metanol/28% vodeni rastvor amonijaka). Konačno se dobija 8,4 g (64,9%) 2-(4-benzil-l-piperazinil)etoksiacetonitrila u obliku oranž obojenog ulja.
NMR: u deuterisanom hloroformu
5: 2,40(8H, m); 2.50 (2H, t, 5,68 Hz); 3,44 (2H, s); 3,61 (2H, t, 5,67 Hz), 4,44 (2H, s);
7,28 (5H. m).
Maseni spektar 259 (M~)
1.2.3. Metil 2-(4-benzil-l-piperazinii)etoksiacetat
lOg (0,057 mola) l-benzilpiperazina, 9,52g (1,1 ekv.) metil (2-hloro-etoksi)acetata, 13,23 g (2,2 eqv.) natrijum karbonata. 0.4 g kalijum jodida i lOOml toluena se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od 250 ml koja je snabdevena vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Smeša se dovede na temperaturu od 100°C i održava se na ovoj temperaturi tokom 36 časova. Smeša se zatim ostavi da se ohladi do sobne temperature i tada se razblaži sa 1 OOml vode i organska faza se odvoji pomoću ustaljivanja. Organska faza se ispere sa lOOml vode i lOOml zasićenog rastvora natrijum hlorida. Osuši se iznad natrijum sulfata i tada se profiltrira i koncentruje na rotirajućem uparivaču pod sniženim pritiskom. Dobija se 18,8 g braon ulja koje se prečišćava pomoću preparativne hromatografije na silika gelu (eluent: 98,9/1/0,1 (v/v/v) smeša dihlorometan/metanol/28% vodeni rastvor amonijaka koja se psotepeno zamenjuje sa 91,2/8/0,8 smešom istih komponenti). Konačno se dobija 0,88 metil 2-(4-benzil-l-piperazinil)etoksiacetata u obliku oranž-obojenog ulja.
Prinos: 65%
NMR: 5: 2,38(8H, m); 2,47 (2H, t, 5,87 Hz); 3,44 (2H, s); 3,56 (2H, t, 5,84 Hz),
3,64(3H, s); 4,09 (2H, s); 7,28 (5H, m).
Maseni spektar: 292 (M<+>)
1.3. Dobijanje jedinjenja formule I u kojoj R?= -COOCHi-C«H5
1.3.1. Benzil 4-(2-karbamoilmetoksiedl)-piperazin-l-karboksilal 6,6g (0,03 mola) benzil piperazin- 1-karboksilata, 7,6g (0,033 mola) (2-jodo-etoksi)-acetamida, 7g (0,033 mola) natrijum karbonata i 33ml metil etil ketona se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od lOOml koja je snabdevena vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Smeša se dovede na temperaturu refluksa i održava se na ovoj temperaturi tokom 5 časova. Smeša se zatim ostavi da se ohladi do sobne temperature i tada se razblaži sa 75ml vode i metil etil keton se tada ukloni pod sniženim pritiskom na rotirajućem uparivaču. Vodena faza se tada ekstrahuje sa 75 ml a zatim sa 50ml dihlorometana i organske faze se sjedine. Osuše se iznad natrijum sulfata i tada se profiltriraju i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom uz korišćenje rotirajućeg uparivača. Dobija se 9,4g bež-obojene čvrste supstance koja se prečišćava pomoću preparativne hromatografije na silika gelu (eluent: 95,4/4/0,4 (v/v/v) smeša dihlorometan/metanol/28% vodeni rastvor amonijaka). Konačno se dobija 7,7 g (79,9%) bele čvrste supstance od koje se 7,5g rekristališe iz 34ml acetona. Izdavaja se 6,6g benzil 4-(2-karbamoilmetoksietil)piperazin-l-karboksilata u obliku belih kristala (prinos kristalizacije: 88%).
NMR: 5: 2,41(4H, m); 2,51 (2H, t); 3,39 (4H, m); 3,56 (2H, t, 5,48 Hz); 3,79(2H, s);
5,08 (2H, s); 7,15 (IH, s el); 7,35(6H, m).
Maseni spektar: 321 (M")
DSC: počinje na 115.09°C. Maks: 125,46°C
počinje na 136.04°C. Maks: 143,86°C
Elementarna analiza
I. 3.2 Benzil 4-(2-cianometoksietil)piperazin-l-karboksilat
6,4g (0,029 mola) benzil piperazin-1-karboksilata, 3,8g (0,0319 mola) (2-hloro-etoksi) acetonitrila, 6,8g (0,0638 mola) natrijum karbonata, 20mg kalijum jodida i 32ml metil etil ketona se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od lOOml koja je snabdevena vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Ova smeša se održava na temperaturi refluksa (80°C) tokom 20 časova. Tada se doda l,7g (0,0145 mola) (2-hloroetoksi)acetonitrila i smeša se održava na temperaturi refluksa tokom sledećih 24 časa. Smeša se zatim ostavi da se ohladi do sobne temperature i tada se razblaži sa 75ml vode i metil etil keton se tada ukloni pod sniženim pritiskom na rotirajućem uparivaču. Vodena faza se tada ekstrahuje sa 75ml a zatim sa 50ml dihlorometana. Organske faze se sjedine i osuše se iznad magnezij um sulfata. Smeša se profiltrira i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom uz korišćenje rotirajućeg
uparivača. Dobija se 10,5 g tamno braon tecnosti, ovaj proizvod se prečišćava pomoću preparativne hromatografije na silika gelu (eluent: 99/1/0,1 (v/v/v) smeša dihlorometan/metanol/28% vodeni rastvor amonijaka koja se postepeno zamenjuje sa 98/2/0,1 smešom istih sastojaka), tako se dobija 7,3g (83%) benzil 4-(2-cianometoksietil)piperazin-l-karboksilata u obliku žute tečnosti.
NMR: 5: 2,39 (4H, m); 2,41 (2H, t, 5,5 Hz); 3,39 (4H, m); 3,63 (2H, t, 5,3 Hz); 4,45(2H, s);
5,07 (2H, s); 7,35 (5H, m).
Maseni spektar: 304 (MH"").
1.4. Dobijanje jedinjenja formule I u kojoj R2= -COOtBu
1.4.1. Terc-butil 4-(2-karbamoilmetoksietil)-piperazin-l-karboksilat 5,6g (0,03 mola) terc-butil piperazin-1-karboksilata, 7,6g (0,033 mola) (2-jodoetoksi)acetamida, 7g (0,033 mola) natrijum karbonata i 28ml metil etil ketona se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od lOOml koja je snabdevena vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Smeša se dovede na temperaturu refluksa i održava se na ovoj temperaturi tokom 2 časa. Smeša se zatim ostavi da se ohladi do sobne temperature i tada se razblaži sa 75 ml vode i metil etil keton se tada ukloni pod sniženim pritiskom na rotirajućem uparivaču. Vodena faza se tada ekstrahuje sa 2 x 50ml dihlorometana. Organske faze se sjedine, isperu se sa 40ml zasićenog vodenog rastvora amonijum hlorida, osuše se
iznad natrijum sulfata i tada se profiltriraju i koncentruju na rotirajućem uparivaču pod sniženim pritiskom. Dobija se 9,7g svetio žute čvrste supstancije koja se prečišćava pomoću preparativne hromatografije na silika gelu (eluent: 98/2/0,2 (v/v/v) smeša dihlorometan/metanol/28% vodeni rastvor amonijaka). Konačno se dobija 7,8g (90,5%) bele čvrste supstance od koje se 7.7g rekristališe iz 15,4ml acetona. Izdavaja se 6,35g terc-butil 4-(2-karbamoil-metoksietil)piperazin-l-karboksilata u obliku belih kristala (prinos kristalizacije: 82,5%).
NMR: 5: 1,39 (9H, s), 2,38(4H, m); 2,49 (2H, t); 3,29 (4H, m); 3,55 (2H, t, 5,5 Hz);
3,75(2H, s); 7,14 (IH, bs); 7,38(1H, bs).
Maseni spektar: 287 (M<+>)
DSC: počinje na 113,7°C, Maks; 117,9°C
počinje na 136,04°C, Maks: 143,86°C
Elementarna analiza
1.4.2. Terc-butil 4- (2-cianometoksieul)piperaziri-l-klfrboksilat 20g (0,107 mola) terc-butil piperazin-1-karboksilata, 14,12g (0,117 mola) (2-hloroetoksi)acetonitrila, 25,04g (0,235 mola) natrijum karbonata, 0,075g kalijum jodida i lOOml metil etil ketona se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od 250 ml koja je snabdevena vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Ova smeša se održava na temperaturi refluksa tokom 78 časova. Smeša se ostavi da se ohladi do 50° C i soli se odfiltriraju. Rastvarači se upare pod sniženim pritiskom na rotirajućem uparivaču. Ostatak se tada uzme u I50ml vode i ekstrahuje se sa 200ml i tada sa lOOml dihlorometana. Organske faze se sjedine i osuše se iznad natrijum sulfata, profiltriraju se i koncentruju se pod sniženim pritiskom uz korišćenje rotirajućeg uparivača. Dobija se 30,5g braon obojenog ulja, ovaj proizvod se prečišćava pomoću preparativne hromatografije na silika gelu (eluent: dihlorometan a zatim 98,9/1/0,1 (v/v/v) smeša dihlorometan/metanol/28 % vodeni rastvor amonijaka koja se postepeno zamenjuje sa 97,8/2/0,2 smešom istih sastojaka). Tako se dobija 25,8 g terc-butil 4-(2-cianometoksietil)piperazin-l-karboksilata u obliku žutog ulja.
Prinos: 89,2%
NMR u deuterisanom hlroformu:
5: 1.44(9H, s), 2.43 (4H, m); 2,62 (2H, t, 5,4 Hz); 3,43 (4H, m); 3,71 (2H, t, 5,4 Hz);
4,28(2H, s).
Maseni spektar: 269 (M').
1.4.3. Terc-butil 4-(2-metoksikarbonilmetoksietii)piperazin-l -karboksilat 7,06g (0,0379 mola) terc-butil piperazin-1-karboksilata, 6,35g (0,0417 mola) metil (2-hioroetoksijacetata, 8,83g (0,083 mola) natrijum karbonata, 0,025g kalijum jodida i 80ml toluena se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od 250ml koja je snabdevena vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Ova smeša se održava na temperaturi refluksa tokom 78 časova. Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i soli se
odfiltriraju. Filtrat se ispere sa 2 x 50ml vode. Vodena faza se ekstrahuje sa 50ml dihloroetana. Organske faze se sjedine i osuše se iznad natrijum sulfata. Smeša se profiltrira i koncentruje se pod sniženim pritiskom uz korišćenje rotirajućeg uparivača. Dobija se 12,72g braon obojenog ulja, ovaj proizvod se prečišćava pomoću preparativne hromatografije na silika gelu (eluent: dihlorometan a zatim 98.9/1/0,1 (v/v/v) smeša dihlorometan/metanol/28 % vodeni rastvor amonijaka i tada 97,2/2/0,2 smeša istih sastojaka). Tako se dobija 7,2g terc-butil 4-(2-metoksikarbonilmetoksietil)piperazin-l-karboksilata u obliku žutog ulja.
Prinos: 62,8%
NMR u deuterisanom hloroformu
5; 1,45(9H, s), 2,45 (4H, m); 2,63 (2H, t, 5,6 Hz); 3,43 (4H, m); 3,68 (2H, t, 5,6 Hz);
3,74(3H,s);4,10(2H, s).
Maseni spektar: 302 (M<*>).
1.5. Dobijanje jedinjenja formule I u kojoj R2= -COOEt
1.5.1. Etil 4-(2-karbamoilmetoksietil)-piperazin-l-karboksilat 1.5.1.1
164g (1.04 mola) etil piperazin-karboksilata, 156,9g (1,14 mola) (2-hloroetoksi)acetamida, 241,7g (2,28 mola) natrijum karbonata, lg kalijum jodida i 200 ml toluena se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od dva litra koja je snabdevena sa vodeno-hladenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Smeša se dovede na temperaturu refluksa i održava se na ovoj temperaturi tokom 3 časa i 30 minuta. Smeša se zatim ostavi da se ohladi do 50°C i doda se 200ml izopropanola. Reakciona smeša se profiltrira i ostatak od filtriranja se ispere sa 150ml
izopropanola. Filtrat se koncentruje na rotirajućem uparivaču pod sniženim pritiskom. Dobija se 277,2g sirovog proizvoda, ovaj proizvod se rekristališe iz 500ml etil acetata. Dobija 219,2g (81,6%) etil (2-karbamoil-metoksietil)piperazin-l-karboksilata u obliku bele čvrste supstancije. NMR: 5: 1,24 (3H, t. 7,05 Hz), 2,46(4H, m); 2,57 (2H, t, 5,2 Hz); 3,44 (4H, m);
3,62 (2H. t, 5,2 Hz); 3,95(2H, s); 4,1 (2H, 9, 7,1 Hz), 5,72 (IH, bs); 7,34(1H, bs).
Maseni spektar: 260 (M<+>)
DSC: počinje na 106,5°C, Maks: 109,7°C
Elementarna analiza
1.5.1.2.
15,13g (2-hloroeteoksi)acetamida (0,11 mola), 14,6ml etil piperazin karboksilata (0,1 mola), 23,3g natrijum karbonata (0,22 mola) i 1,0g kalijum jodida u 25ml toluena se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom koja je snabdevena sa vodeno-hlađenim kondenzatorom i
mehaničkom mešalicom. Ova smeša se održava na temperaturi refluksa tokom 4 časa i ostavi se da se ohladi do sobne temperature. Reakcija se nastavlja još uz mešanje tokom sledećih 16 časova. Doda se lOOml izopropanola i formirana čvrsta supstanca se odfiltrira. Rastvarač se upari iz filtrata pod snižnim pritiskom do suva. Proizvod dobijen posle uparavanja rastvarača se rekristališe iz toluena. Tako se dobija 21,35g etil 4-(2-karbamoilmetoksietil)piperazin-l-karboksilata.
Prinos: 82%
Maseni spektar: 260 (MH<+>), 214 (M<+>- OEt).
I. 5,2. Kalijum 2<4-karbQksietil-l-piperazirjil)etoksiacetat
200g (0,77 mola) etil 4-(2-lcarbamoilmetoksietil)piperazm-l-karboksilata koji je dobijen u Primeru 1.5.1., 216,4g (3,86 mola) kalijum hidroksida i 800ml etanola se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od dva litra koja je snabdevena sa vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Ova smeša se održava na temperaturi refluksa tokom 24 časa. Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i soli se odfiltriraju. Filtrat se koncentruje na rotirajućem uparivaču pod sniženim pritiskom i dobijeno ulje se uzme u 300ml izopropanola. Soli se odfiltriraju na dikalitu i rastvor se ponovo koncentruje na rotirajućem uparivaču pod sniženim pritiskom. Ulje se tada uzme u 1,25 litra etil acetata uz mešanje. Javlja se taloženje. Smeša se hladi na ledenom kupatilu tokom dva časa i tada se proifiltrira. Dobijena bela čvrsta supstancija se osuši u peći. Tako se dobija 23l,8g proizvoda koji sadrži neorganske soli.
PRIMER II. Uklananje zaštite supstituisanih [2-(l-l-piperazinil)etoksi)metil jedinjenja formule I u kojoj R2nije atom vodonika
II. 2. 2- (l-piperazinil)etoksiacetamid
II.2.1.
13,9g (0,05 mola) 2-(4-benzil-l-piperazinil)etoksiacetamida koji je dobijen u primeru 1.2.1 i 139mi etanola se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od 250ml koja je snabdevena vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Dodaju se l,4g paladijuma-na-ugljeniku (10 masenih %) i 15,8g amonijum formata. Smeša se zagreva na 30°C tokom 30 minuta, a zatim na 40°C tokom jednog časa i ponovo na 60°C tokom 30 minuta. Smeša se ostavi da se ohladi do 40°C i profiltrira se kroz diatomejsku zemlju (dikalit). Paladijum se ispere sa etanolom. Filtrat se koncentruje na rotirajućem uparivaču pod sniženim pritiskom. Tako se dobija 9,5g (100%) 2-(l-piperazinil)etoksiacetamida u obliku bezbojnog ulja koje kristališe. Analize odgovaraju onima dobijenim sajedinjenjem dobijenim u Primeru 1.1.1.
II. 3. Iz jedinjenja formule I gde R - -COOCH2-C6H5
II. 3.1. 2- (1 -piperazinil)etoksiacetamid
6,45g (0,02 mola) benzil 4-(2-karbamoiImetoksietil)piperazin-l-karboksilata koji je dobijen u primeru 1.3.1., 0,654g paladijuma-na-ugljeniku i 65ml etanola se uvede uParr- ovucev. Smeša se meša na sobnoj temperaturi na pritisku od 310,26 kPa tokom 4 časa. Tada se profiltrira kroz dikalit, ispere se sa etanolom i filtrat se koncentruje na rotirajućem uparivaču pod sniženim pritiskom. Tako se dobija 3,75g 2-(l-piperazinil)-etoksiacetamida u obliku
bezbojnog ulja koje kristališe. Analize odgovaraju oiiima dobijenim sa jedinjenjem dobijenim u Primeru 1.1.1.
II. 4. Iz jedinjenja formule I gde R = -COOtBu
II. 4.1. 2-(l-piperazinil)etoksiacetamid
I, 4g (0,005 mola) terc-butil 4-(2-karbamoilmetoksietil)piperazin-l-karboksilata koji je dobijen u primeru 1.4.1., i 14ml 3M rastvor hlorovodonične kiseline u etil acetatu se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od 50ml koja je snabdevena sa vodeno hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom dva časa. Talog se odfiltrira i ispere sa etil acetatom. Tako se dobija l,3g (100%) 2-(l-piperazinil)etoksiacetamid dihidrohlorida.
NMR: 5: 3,4 (2H, t, 4,7 Hz), 3,49-3,66(8H, m); 3,81 (2H, t, 4,7 Hz); 3,87 (2H, s);
6,2 (5H, izmenjiv, bm); 7,2-7,7; 10,2.
Maseni spektar: 188 (MH<+>)
II. 4.2. 2-(l-piperazinil)etoksiacetonitril
2,7g (0,010 mola) terc-butil 4-(2-cianometoksietil)piperazin-l-karboksilata koji je dobijen u primeru 1.4.2., se rastvori u 70ml dihlorometana u trogrloj boci sa okruglim dnom koja je snabdevena vodeno-hlađenim kondenzatorom, levkom za ukapavanje i mehaničkom mešalicom. Tokom 30 minuta se doda l,7ml (1,2 ekv.) trimetilsilil jodida koji je rastvoren u 15ml dihlorometana. Na kraju dodavanja, opaža se formiranje taloga. U reakcionu smešu se doda 15ml dihlorometana. Posle 20 minuta na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta se doda lml trimetilsilil jodida koji je rastvoren u lOml dihlorometana. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom još jednog časa i ostavi se da stoji tokom 16 časova na sobnoj temperaturi. Tada se doda 20ml metanola i smeša se mesa tokom 10 minuta. Rastvarači se upare na rotirajućem uparavaču pod sniženim pritiskom na 50°C radi dobijanja 3,5g braon čvrste supstance koja se uzme u 40ml dihlorometana. Smeša se mesa tokom 10 minuta na 35°C. Nagrađen talog se odfiltrira, ispere se sa 2 x 5ml dihlorometana i osuši se. Tako se dobija l,6g (94,6%) 2-(l-piperazinil)etoksiacetonitril cimidrojodida u obliku žute čvrste supstancije. NMR: 5: 3,88 (10H, m); 3,87 (2H, t, 4,9 Hz); 4,57(2H, s); 8,8 (2H, bs).
Elementarna analiza
II.4.3. Metil 2-(l-piperazinil)etoksiacetata
2,0g (0,0066 mola) terc-butil 4-(2-metoksikarbonilmetoksieul)pipera2in-l-karboksilata koji je dobijen u primeru 1.4.3., se rastvori u 5ml etil acetata u trogrloj boci sa okruglim dnom koja je snabdevena vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. U jednoj porciji uz mešanje doda se 20ml 3M rastvora hlorovodonične kiseline u etil acetatu. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Tada se doda 5ml 3M rastvora hlorovodonične kiseline u etil acetatu i tada se mešanje nastavi tokom sledećih 30 minuta. Talog se odfiltrira i ispere se sa 2 x 50ml etil acetata. Tako se dobija l,68g (92%) 2-(l-piperazinil)etoksiacetat dihidrohlorida u obliku bež obojene čvrste supstancije.
NMR: 8: 3,4 (2H, t, 4,8 Hz); 3,47-3,65 ((8H, m), 3,67 (3H, s); 3,92(2H, t, 4,8 Hz);
4,21(2H, s); 10,1 (2H, bs)
Maseni spektar: 202 (M<*>)
II. 4.4. Etil 2-(l-piperazinil)etoksiacetata
2,0g (0,0066 mola) terc-butil 4-(2-metoksikarbonilmetoksietil)piperazin-l-karboksilata koji je dobijen u primeru 1.4.3., se rastvori u lOml etanola u trogrloj boci sa okruglim dnom od 50ml koja je snabdevena vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. U jednoj porciji uz mešanje doda se 1 lml 3,8 M rastvora hlorovodonične kiseline u etanolu. Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i zatim se doda sledećih 1 lml 3,8M rastvora hlorovodonične kiseline u etanolu. Tada se smeša drži na temperaturi refluksa tokom 4 časa. Rastvarač se ukloni na rotirajućem uparivaču pod sniženim pritiskom. Tako se dobija l,86g (97,3%) 2-(l-piperazinil)etoksiacetat dihidrohlorida u obliku svetio žutog ulja koje kristališe. NMR: 8: 1,21(3H, t. 7,1 Hz); 3,37 (2H, t, 4,8 Hz); 3,46 ((4H, m), 3,55 (4H, m);
3,91(2H, t, 4,8 Hz); 4,14(2H, q, 7,1 Hz); 4,18 (2H, s); 10,1 (2H, bs);
12 (IH, bs).
Maseni spektar: 216 (M<T>).
II. 5. Iz jedinjenja formule I gde R = -COOEt
II.5.1. 2-(l-piperazinil)etoksisirćetna kiselina
20g (0,077 mola) Etil 4-(2-karbamoilmetoksietil)-piperazin-l-karboksilata koji je dobijen u primeru 1.5.1 se suspenduje u smešu 20ml vodenog rastvora koji sadrži 37% (maseni %) rastvor hlorovodonične kiseline i 20ml vode u trogrloj boci sa okruglim dnom koja je snabdevena vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom i temperatura smeše se dovede na 50°C uz mešanje. Smeša se ostavi da reaguje na ovoj temperaturi tokom pet časova. Reakciona smeša se ohladi na 0°C i pH smeše se podesi na 6 uz korišćenje 50% rastvora natrijum hidroksida. Voda se upari iz reakcione smeše, prvo prosto pod sniženim
pritiskom a tada još pod sniženim pritiskom, posle dodavanja toluena. Toluen se tada upari pomoću rotirajućeg uparivača i ostatak od uparavanja se uzme u lOOml izopropanola. Formirane soli se odfiltriraju i filtrat se zakiseli pomoću dodavanja 28ml 6N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Voda se upari iz smeše, prvo prosto pod sniženim pritiskom a tada još pod sniženim pritiskom, posle dodavanja 50ml toluena. Toluen se tada upari pomoću rotirajućeg uparivača i ostatak od uparavanja se uzme u 50ml acetona. Formirani beli kristali se odfiltriraju i aceton se upari iz filtrata pod sniženim pritiskom. Tako se dobija ulje koje se koristi bez daljeg prečišćavanja u sledećem stupnju.
Tako dobijeno ulje se rastvori u 75ml 5,5 N rastvora kalijum hidroksida u etanolu i smeša se drži na temperaturi refluksa tokom 48 časova. Doda se lOOml vode i etanol se upari pod sniženim pritiskom, posle čega pH smeše se podesi na 7 sa 36mi 6N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Posle uklanjanja vode pomoću uparavanj pod sniženim pritiskom, ostatak od uparavanja se uzme u izopropanol i čvrste materije se odfiltriraju. Rastavrač se upari iz filtrata i tako dobijeno preostalo ulje se rastvori u 30ml 6N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Voda se ponovo ukloni pomoću uparavanja pod sniženim pritiskom i čvrsta supstanca se uzme u lOOml toluena. Smeša se profiltrira i ispere se sa toluenom. Tako se dobija 9,4g 2-(l-piperazinil)etoksisirćetne kiseline dihidrohlorida.
Prinos (65%)
maseni spektar: 189 (MH<+>), 171 (M-OH), 99 (HNtC^N^CH:).
PRIMER III. Prevođenje grupe Rijedinjenja formule I u karboksilnu kiselinsku grupu
III. 1. 2-(4-benzil-l-piperazinil)etoksisirćetna kiselina
III.l.A.
13,9g (0,05 mola) 2-(4-berizil-l-piperazinil)etoksiacetamida se rastvori u 15ml vode u trogrloj boci sa okruglim dnom od lOOml koja je snabdevena vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Doda se 3 lml (0,375 mola) vodenog 37% rastvora hlorovodonične kiseline. Smeša se zagreva na 60°C tokom jednog časa. Voda se ukloni na rotirajućem uparivaču pod sniženim pritiskom na 60°C. Dobijena bela Čvrsta supstancija se uzme u 75ml acetona i meša se tokom jednog časa na sobnoj temperaturi. Smeša se profiltrira i dobija se 19,7g 2-(4-benzil-l-piperazinil)etoksisirćetne kisleine dihidrohlorida u obliku belih kristala.
Prečišćavanje; 1) Rekristalizaciia: 5g belih kristala se rastvore u uslovima na toplo u 55rnl 9/1 (v/v) izopropanol/voda smeši. Dobija se 2g 2-(4-benzil-l-piperazinil)etoksiacetatnog proizvoda, t.j. 44,8% prinosa. 2) Sublimacija: 2g fino isitnjenih belih kristala se stavi uBuchisublimator. Aparatura se stavi pod vakum (0,2 mmHg) i zagreva se na 150°C tokom 11 časova. Izdavaja se l,65g čistog 2-(4-benzil-l-piperazinil)etoksiacetamog proizvoda, t.j. 92,8% prinosa.
NMR: 5: 3,39 (6H, m), 3,65(4H, m); 3,88 (2H, t, 4,6 Hz); 4,09 (2H, s); 4,34(2H, s d);
7,44 (3H, m); 7,64(2H, m).
Maseni spektar: 278 (M<T>)
Pobijanje slobodne baze:
5g belih kristala se rastvori u 25ml vode, pH rastvora se dovede na vrednost 7 pomoću dodavanja 25ml 1N vodenog rastvora natrijum hidroksida. Voda se eliminiše na rotirajućem uparavaču pod sniženim pritiskom na 60°C i ostatak od uparavanja se uzme u 50ml izopropanola. Smeša se mesa na rotirajućem uparavaču pod sniženim pritiskom na 50°C tokom dva časa. Soli se odifltriraju i filtrat se koncentruje na na rotirajućem uparavaču pod vakumom na 50°C. Tako se dobija 4g oranž obojenog ulja. Ovo ulje se uzme u 40ml acetona i rastvor se meša na 50°C. Soli se odfiltriraju, posle koncentrovanja filtrata dobija se 3,4g (96,3%) 2-(4-benzil-l-ptperazinil)etoksisirćetne kiseline u obliku braon ulja.
NMR: 5: 2,51(4H, m), 2,78(6H, m); 3,54(2H, s); 3,66 (2H, t, 5,4 HJz); 3,92 (2H, s);
7,28 (5H, m).
Maseni spektar: 279 (MH<+>)
DSC: početak 234,05°C, Maks: 237,7°C
Elementarna analiza
III. 1 .B. 2-(l-piperazinil)etoksisirćetna kiselina
2,0g (0,0057 mola) 2-(4-benzil-l-piperazinil)etoksi sirćetne kiseline dihidrohlorida, 0,2g paladijuma-na-ugljeniku i 50ml 8/2 (v/v) etanol/voda smeše se stavi uParr- ovucev. Smeša se meša na sobnoj temperaturi i pritisku od 310,26 kPa tokom pet časova. Smeša se profiltira kroz dikalit, ispere se sa 25ml 8/2 (v/v) etanol/vode smešom i filtrat se koncentruje na rotirajućem uparivaču pod sniženim pritiskom. Izdavaja se l,6g oranž-obojene čvrste supstancije. Ova čvrsta supstancija se uzme u lOml etanola i mesa se tokom jednog časa Posle filtriranja i sušenja izdavaja se 2<l-pi<p>eraziiul)etoksisirćetne kiseline dihidrohlorida u obliku žutili kristala (80,6%). Analize odgovaraju onima dobijenim sa jedinjenjem dobijenim
u Primeru 1.1.4.
ni. 2.1 -stupanjevita hidrolizaioslobađanje zaštite
l,0g (0,00348 mola) terc-butil 4-(2-lcaroamoilmetok3ietil)piperazm-l-karboluUata koji je
dobijen u primeru 1.4.3.i2ml vode se stavi u konusnu bocu od lOml. Doda se 2ml 37%
rastvora hlorovodoničnekiseline ismeša se zagreva na uljanom kupatilu na 60°C tokom
jednog časa. Voda se ukloni na rotirajućem uparivaču podmirnimpritiskom. Ostatakse
uzmeutoluen. Poste uparavanja dobija se svetio žuto obojena čvrsta supstancija. Ova fino
isitnjena čvrsta supstanca se stavi uBuchisublimator. Aparatura se stavi pod vakum (0,3 mm
Hg)izagreva se na 150°C tokom osam časova. Dobija se 800mg (88%) 2-(l-piperazmil)etDksisirćetne kiseline dihidrohlorida u obliku belih kristala. Analize odgovaraju
onima dobijenim sajedinjenjem dobijenim u Primeru 1.1.4.
PRIMER IV. Dobijanje jedinjenja formule II
rV.1 Iz(4-hiorofenil)feiiumetan biorida
IV. 1.12-[(4-[(4-Uorofem^)fenilmetil>l-piperazmU]eto
2,4g(0,01mola) (4-morofeml)fenilmetan biorida, 4,lg (0,022 mola)2-(l-piperazinil)etoksiacetamida koji je dobijen u primeru 1.1.1 i lOml acetonitrila se uvede u
trogrlubocusa okruglim dnom koja je bila snabdevena vodeno-hlađenim kondenzatoromi
mehanićkom mešalicom. Smela se drži na refluksu tokom tri Časa. Smeša se ostavi da se
ohaldidosobne temperatureikoncentruje se podmifenimpritiskom na rotirajućem uparivaču. Ostatak se uzmeu 25mivode. pH rastvora se podesi na 14 sa 1N rastvorom natrijum
hidroksida. Smešasetada ekstrahuje sa 2 x 25 ml dihlorometana. Organske faze se sjedine,
isperu se sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše se iznad natrijum sulfata, profUtriraju
se ikoncentruju se na rotirajućem uparivaču pod sniženim pritiskom na S0°C. Dobija se 4,lg
braon uljaiovaj proizvod se prečišćava pomoću preparativne hromatografije na silika gelu
(eluent: 98/2/0,2 (v/v/v) smeša dihlorometanAnetanol/28% vodeni rastvor amonijakaizatim
97/3(v/v)dihlorometan/metaool smeša). Dobija se 3,2 g (82^%) 2-[(4-[(4-
hlorofml)fcmlmetU)-l-pipera2iriu etoksi]acetamida u obliku bezbojnog ulja koje kristališe.
IV.1.2.2-[2-[4-[(4-MoorfeiuTjfenilni^ kiselina
5,9g (0,025 mola) (4-MorofenU)fenilmetan hlorida, 1 Ug (0,05 mola) kalijum 2-{l-piperazinil)etoksiacetatt i 50ml acetonitrila se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom koja je
bila mabdgVfTU'v^n«vJM«Aimtw VrmriMtMtnmimimffrimiMrmn mHUlipnm SmešaSe drži na
refluksu tokom 16 časova. Smeša se ostavi da se ohaldi do sobne temperature, acetonitril se
odvoji posle izvršenog ustaljivanja i braon čvrsta susptancija se uzme u 50ml vode. Vodena faza i acetonitrilna faza se sjedine i koncentruju se pod sniženim pritiskom na rotirajućem uparivaču. Ostatak (braon čvrsta supstanca) se uzme u 50ml vode i pH rastvora se podesi na 4-5 sa 8ml vodenog 6N rastvora hlorovodonične kiseline. Smeša se tada ekstrahuje sa 2 x 50ml dihlorometana. Organske faze se sjedine, osuše se iznad natrijum sulfata, profiltriraju se i koncentruju se pod vakumom na 50°C. Dobiva se 9,5g braon ulja. Ovo ulje se rastvori u 1 OOml acetona. Doda se 2g Norit-a i smeša se meša tokom 15 minuta na 50°C. Posle filtriranja, dobija se oranž obojen rastvor. Doda se 4,6ml koncentrovane hlorovodonične kiseline (37%). Aceton se upari na rotirajućem uparivaču pod sniženim pritiskom i uljani braon oststak se uzme u lOOml acetona. Opaža se formiranje taloga. Suspenzija se meša tokom 30 minuta na 50°C i tada tokom dva časa na sobnoj temperaturi. Posle filtriranja i sušenja na 50°C, dobija se 5,6g (48,5%) 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetil)-l-piperazinil]etoksi]sirćetne kiseline u obliku bele čvrste supstancije.
rV. 2. Iz bis (4-fluorofenil)metan hlorida
IV.2.1. 2-[2-[bis (4-fluorofenil)metil]-l-piperazinil]etoksi)acetamid
2,43g (0,0102 mola) bis(4-fluorofenil)metan hlorida, 3,84g (0,022 mola) 2-(l-piperazinil)etoksiacetamida i lOml acetonitrila se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od 50ml koja je snabdevena vodeno-hlađeriim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Smeša se drži na refluksu tokom 3 časa. Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Smeša se koncentruje pod vakumom i ostatak se uzme u lOOml vode i lOOml dihlorometana. pH vodene faze se dovede na 14 sa 1N rastvorom natrijum hidroksida. Oraganska faza se odvoji posle izvršenog ustaljivanja i reekstrakcija se tada vrši sa 50ml dihlorometana. Organske faze se sjedine, isperu se sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše se iznad magnezij um sulafta, profiltriraju se i koncentruju na rotirajućem uparivaču na 50°C. Dobija se 4,02g žutog ulja. Ovo ulje se prečišćava pomoću preparativne hromatografije na silika gelu (eluent: 98/1/0,1 (v/v/v) smeša dihlorometan/metanol/28% vodeni rastvor amonijaka koja se postepeno zamenjuje sa 95,6/4/04 (v/v/v) smešom istih sastojaka). Dobija se 2,5g (63,1%) (2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil)-l-piperazinil]etoksi]acetamida u obliku oranž-obojenog ulja.
IV.2.2. 2-[4-[bis(4-fluorofenil)metill-l-DuOerazinilletoksi)sirćetna kiselina
6g (0,025 mola) bis(4-fluorofenil)metan hlorida, 17g (0,075 mola) kalijum 2-(l-piperazinil)etoksiacetata i lOOml acetonitrila se uvede u trogrlu bocu sa okruglim dnom od 250mi koja je snabdevena vodeno-hlađenim kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Smeša se drži na refluksu tokom 10 časova. Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature.
SmcSa se koncentruje pod sniženim pritiskom na rotirajućem uparivaču i ostatak se uzme u lOOml vode. pH vodene faze se dovede na4-5saSml 6Nrastvorom bJorovodomčne kiseline. Smeša se ekstrahuje sa 2 x 50ml diMorometana.Oraganske faze se sjedinei koncentruju pod vakumom na 50°C. Dobijeno ulje se uzme u 5Omiacetona i mešase tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nerastvorni materijal se odfiltrira ifiltrat sekoncentrujenarotirajućem uparivaču pod sniženim pritiskom. Dobija se8,Sgbraon ulja. Ovo ulje se prečišćava pomoću preparativne hromatografije na silika gelu (eluent 89/10/1 (v/v/v) smeša dihlorometan/metanol/28% vodeni rastvoramonijakakoja se postepeno zamenjuje sa 78/20/2 (v/v/v) smešom istih sastojaka). Dobiva se 3,4g (34,8%) 2-[4-[bis(4-fluorofenil)metil)-l-piperazmiljetoksijsirćetne kiseline u obliku bezbojnog ulja.
IV. 3. Iz (4-Uorofenil)fmlmetanbromida
IV. 3.1. (2-[4-[bis (4-fluorofenil)metU]-l-piperazuiil]etolc^
2,85g (0,01 mola) (4-hlorofenil)fenilmetan bromida,4,lg(0,022 mola) 2<1-piperazinil)etoksiacetamida i 1 Omi acetonitrilaseuvede u trogrlu bocusaokruglim dnom od 5Omi koja je snabdevena sa vodeno-hlađenimkondenzatoromimehaničkommešalicom. Smeša se drži na refluksu tokom dvačasa. Smela seostavidase ohladi do sobne temperature. Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskomna rotirajućemuparivaču i ostatak se uzme u 25ml vode i 5Omi dihlorometana. pH vodenefazese dovede na 14sa1N rastvorom natrijum hidroksida. Organska faza se odvoji posle izvršenog ustaljivanja i reeJotrakcija se tada vrši sa 5Omi dihlorometana. Organske fazesesjedine, isperuse sazasićenim rastvorom natrijum hlorida, osuše se iznadmagnezijum sulfata, proifihriraju seitoncentrujese na rotirajućem uparivaču na 50°C. Dobija se 4,14gžutogulja. Ovouljeseprečišćava pomoću preparativne hromatografije na silika gelu (eluent: 98,9/1/0,1 (v/v/v)smešadihlorometan/metanol/28% vodeni rastvor amonijaka koja se postepeno zamenjujesa93,674/0,4 (v/v/v) smešom istih sastojaka). Dobija se 3,4 g (86,5%) (2-[4-[bis(4-fiuorofenM)metil>l-pipcrazinn]etoksi]acetamida u oblikubezbojnog ulja koje kristališe.
Claims (11)
1. Supstituisana [2-(l-piperazinil)etoksi]metil jedinjenja formule:
u kojoj
R, predstavlja -CONH2, -CN, -COOH,-COOMili -CCOR3grupu, M je alkalni metal i R3je alkil radikal koji ima od ldo 4atoma ugljenika,i
R2predstavlja atom vodonika ili grupu -COR4ili R5,gdeR4jeodabraniz grupe koja obuhvata -OR« ili -R7,gde
Rspredstavlja alil ili alkilarilradikal,
R«predstavlja linearni iliračvast alkil radikalkojiimaod 1 do 4 atoma ugljenika. haloalkil, alkilaril,allrilrutroarilili alkilhaloarilradikal,i R7pedstavijahaloalkil radikal:
2.Supstituisano [2-< 1 -piperazirnl)etoksi]metil jedinjenje prema zahtevu1,naznačeno time.sto se bira iz grupe koja obuhvata:2-(l-piperazinil)etoksisirćetnakiselina,2-p-Q-piperazinU)etokai]acctamid,2-(-mperaaanu)etdcMacetoiu't^ metil2-(l-piperazmU)etoksiacetat,etil2-{l-piperazinil)etokaiacetat,2-(4-benzil-piperaziml)etoksiacetamul2-(4-benzil-pipear2dml)eU>ksiacetom metil2-<4-benzit-piperazinti)etoksiacetBt,benzil4^?-hiTtlffmft''"^"^^)PT^»w-1-l«i«^»tmlat,benzil4-{2-cianometoksietil)piperazm-l -karixjio^terc-butil4^-lfHrhwmnnmwtnlf^gtil)r«p«l?t,»^Ti-1 -karboksilat,terc-butil 4-<2-<nanomemksietu)m'perazin-l-karb^terc-butil4-(2-metoksikarbon&rietalc^etil4-{2-karbamoilmetoksietil)piper^^i kalijum2-(4-kiuboksietu-l-pipenšzm^
3. Supstituisana [2-(l-piperazinil)etoksi]raetil jedinjenja prema zahtevu 1,naznačena time,što zaštitna grupa za aminsku funkciju R2 je linearna ili razgranata alkil karboksilna grupa koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika ili alkilaril grupa.
4. Postupak za dobijanje supstituisanih [2-( 1 -piperazinil)etoksi]metil jedinjenja iz bilo kog zahteva 1 do 3,naznačen timešto piperazin formule:
u kojoj R? predstavlja atom vodonika ili grupu -COR4ili -R5, gde R4se bira između grupa -OR*ili -R7,
gde
R3predstavlja alil ili alkilaril radikal,
R«predstavlja linearni ili razgranati alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil, alkilaril, alkilnitroaril ili alkilhaloaril radikal, i
R7predstavlja haloalkil radikal,
reaguje sa supstituisanim [2-haloetoksi]metil jedinjenjem formule:
gde R| predstavlja -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ili -COOR3grupu, M je alkalni metal i R3je alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika i X predstavlja halogen atom.
5. Postupak prema zahtevu 4,naznačen time.što halogen atom koji je predstavljen sa X je atom hlora ili atom joda.
6. Postupak prema nekom od zahteva 4 i 5,naznačen time,što zaštitna grupa za aminsku funkciju R2je linerana ili razgranata alkil karboksilat grupa koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika ili alkilaril grupa.
7. Upotreba supstituisanih [2-( 1 -piperazinil)etoksi]metil jedinjenja formule:
u kojoj
Ripredstavlja -CONH2, -CN, -COOH, -COOM ili -COOR3grupu, M je alkalni metal i Raje alkil radikal koji ima od ldo 4 atoma ugljenika, i
R2predstavlja atom vodonika
za dobijanje jedinjenja formule
gde Ri ima isto značenje kao u formuli (I) i Xii X2svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, fluora, hlora i/ili broma, u reakciji sa difenilmetil halidom formule:
u kojoj X' predstavlja halogen atom koji se bira između atoma hlora, broma ili joda i X| i X2imaju isto značenje kao napred u formuli (II).
8. Postupak za dobijanje jedinjenja formule:
u kojoj
Ripredstavlja -CONH2>-CN, -COOH, -COOM ili -COOR3grupu, M je alkalni metal i R3 je alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika, i Xii X2svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, fluora, hlora i/ili broma,
naznačen timešto supstituisano [2-(l-piperazinil)etoksi]metil jedinjenje formule:
u kojoj
R, predstavlja -CONH2)-CN, -COOH, -COOM ili -COOR3grupu, M je alkalni metal i R3 je alkil radikal koji ima od ldo 4 atoma ugljenika
R2prdstavlja atom vodonika
reaguje sa difenilmetil halidom formule:
u kojoj X' predstavlja halogen atom koji se bira između atoma hlora, broma ili joda i Xi i X2svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, fluora, hlora i/ili broma.
Postupak prema zahtevu 8,naznačen timešto supstituisano [2-(l-piperazinil)etoksi]metil jedinjenje formule I u kojoj R2predstavlje atom vodonika, a koje se koristi, je proizvod reakcije za raskidanje grupe R2supstituisanog [2-(l-piperazini!)etoksi]metil jedinjenja formule I u kojoj R2predstavlje atom vodonika ili grupu -COR4ili -R5, gde se R4bira između grupa -ORsili -R7, u kojoj
R5predstavlja alil ili alkilaril radikal,
R«predstavlja linearni ili račvast alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil, alkilaril, alkilnitroaril ili alkilhaloaril radikal, i R7pedstavlja haloalkil radikal.
10. Postupak prema zahtevu 8, za dobijanje jedinjenja formule:
u kojoj R, predstavlja -CONH2) -CN, -COOH, -COOM ili -COOR3 grupu, M je alkalni metal i R3 je alkil radikal koji ima od ldo 4 atoma ugljenika i X| predstavlja atom hlora u položaju 4 i X2predsatvlja atom vodonika,naznačen timešto uključuje dodatni korak za pripremanje 2-[2-[4-[(4-Worofenil)fenilmetil]-l-piperazinil]etoksi]sirćetne kiseline i/ili njenih farmaceutski prihvatljivih soli, pomoću hidrolize u vodenoj, alkoholnoj ili vodeno-alkoholnoj sredini i uz korišćenje kiseline ili baze.
11. Postupak prema zahtevu 8, za dobijanje jedinjenja formule:
u kojoj R( predstavlja -CONH2, -CN, -COOM ili -COOR3grupu, M je alkalni metal i R3 je alkil radikal koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika i X| i X2svaki nezavisno predstavlja atom fluora u položaju 4,naznačen timešto uključuje dodatni korak za pripremanje 2-[2-[4-[(4-hlorofenil)fenilmetil]-lpiperazinil]etoksi]sirćetne kiseline i/ili njenih farmaceutski prihvatljivih soli, pomoću hidrolize u vodenoj, alkoholnoj ili vodeno-alkohoinoj sredini i uz korišćenje kiseline ili baze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE9600310A BE1010094A3 (fr) | 1996-04-10 | 1996-04-10 | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU44198A YU44198A (sh) | 1999-07-28 |
| RS49574B true RS49574B (sr) | 2007-04-10 |
Family
ID=3889663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-441/98A RS49574B (sr) | 1996-04-10 | 1998-03-28 | Nova supstituisana [2-1(piperazinil)etoksi]metil jedinjenja |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6140501A (sr) |
| EP (1) | EP0927173B1 (sr) |
| JP (1) | JP2000508634A (sr) |
| CN (1) | CN1072661C (sr) |
| AR (1) | AR006761A1 (sr) |
| AT (1) | ATE219067T1 (sr) |
| AU (1) | AU710835B2 (sr) |
| BE (1) | BE1010094A3 (sr) |
| BR (1) | BR9708763A (sr) |
| CZ (1) | CZ295068B6 (sr) |
| DE (1) | DE69713352T2 (sr) |
| DK (1) | DK0927173T3 (sr) |
| EA (1) | EA000831B1 (sr) |
| ES (1) | ES2177965T3 (sr) |
| HU (1) | HU225478B1 (sr) |
| IN (1) | IN186873B (sr) |
| MY (1) | MY118237A (sr) |
| NO (1) | NO311615B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ332057A (sr) |
| PL (1) | PL188819B1 (sr) |
| PT (1) | PT927173E (sr) |
| RS (1) | RS49574B (sr) |
| TR (1) | TR199802025T2 (sr) |
| WO (1) | WO1997037982A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA972973B (sr) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0919550A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| PL200046B1 (pl) * | 1999-11-30 | 2008-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Proces otrzymywania kwasu {2-[4-(α-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo] etoksy}octowego, związki pośrednie oraz proces ich otrzymywania |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US6838052B2 (en) | 2001-06-29 | 2005-01-04 | Symyx Technologies, Inc. | In-situ injection and materials screening device |
| US20040254375A1 (en) * | 2001-07-26 | 2004-12-16 | Ousmane Diouf | Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor |
| US7160513B2 (en) | 2002-12-20 | 2007-01-09 | Symyx Technologies, Inc. | Batch reactor with injection system |
| US20050020608A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-01-27 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline cetirizine monohydrochloride |
| US20040266787A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-12-30 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel amorphous form of [2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenyl methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid and process for the preparation thereof |
| AU2003228011A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-13 | Wockhardt Limited | 2-(2-(4-((4-chlorophenyl) phenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxy)acetic acid monohydrochloride as anti-allergenic compound and process for its production |
| KR100503443B1 (ko) * | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 |
| WO2006050909A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Ucb Farchim Sa | Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them |
| DE602007001620D1 (de) * | 2006-04-10 | 2009-09-03 | Ranbaxy Lab Ltd | Verbesserter Herstellungsprozess für Aripipirazol |
| WO2010046908A2 (en) | 2008-09-17 | 2010-04-29 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH505116A (it) * | 1966-11-21 | 1971-03-31 | Crc Ricerca Chim | Metodo per l'ottenimento di derivati della piperazina |
| GB1184395A (en) * | 1967-03-08 | 1970-03-18 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Substituted Piperazine Derivatives |
| DK154078C (da) * | 1981-02-06 | 1989-05-22 | Ucb Sa | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-(4-(diphenyl-methyl)-1-piperazinyl)ethoxy)-acetamider eller syreadditionssalte heraf |
| GB8827391D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| GB8827390D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
-
1996
- 1996-04-10 BE BE9600310A patent/BE1010094A3/fr active
-
1997
- 1997-03-28 PT PT97915205T patent/PT927173E/pt unknown
- 1997-03-28 US US09/155,977 patent/US6140501A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 DK DK97915205T patent/DK0927173T3/da active
- 1997-03-28 AT AT97915205T patent/ATE219067T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 PL PL97329307A patent/PL188819B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 DE DE69713352T patent/DE69713352T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 EP EP97915205A patent/EP0927173B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 CZ CZ19983151A patent/CZ295068B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 WO PCT/BE1997/000038 patent/WO1997037982A1/fr not_active Ceased
- 1997-03-28 HU HU9901804A patent/HU225478B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 BR BR9708763A patent/BR9708763A/pt active Search and Examination
- 1997-03-28 EA EA199800879A patent/EA000831B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 JP JP9535681A patent/JP2000508634A/ja not_active Ceased
- 1997-03-28 CN CN97193721A patent/CN1072661C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 NZ NZ332057A patent/NZ332057A/xx unknown
- 1997-03-28 TR TR1998/02025T patent/TR199802025T2/xx unknown
- 1997-03-28 AU AU22818/97A patent/AU710835B2/en not_active Ceased
- 1997-03-28 ES ES97915205T patent/ES2177965T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-08 AR ARP970101379A patent/AR006761A1/es active IP Right Grant
- 1997-04-08 MY MYPI97001510A patent/MY118237A/en unknown
- 1997-04-08 ZA ZA9702973A patent/ZA972973B/xx unknown
- 1997-04-09 IN IN919DE1997 patent/IN186873B/en unknown
-
1998
- 1998-03-28 RS YUP-441/98A patent/RS49574B/sr unknown
- 1998-10-09 NO NO19984738A patent/NO311615B1/no unknown
-
2000
- 2000-03-21 US US09/532,159 patent/US6255487B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49574B (sr) | Nova supstituisana [2-1(piperazinil)etoksi]metil jedinjenja | |
| RU2026285C1 (ru) | Способ получения бифенилкарбонитрилов | |
| WO1999001419A1 (en) | Processes for producing 2-aminomalonic acid derivatives and 2-amino-1,3-propanediol derivatives, and intermediates for producing the derivatives | |
| MXPA04005999A (es) | Derivado de piperazina. | |
| SU436494A3 (ru) | Способ получения n,n'-ди[пиpиmидил- | |
| JP2585462B2 (ja) | ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体 | |
| US4895943A (en) | Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane | |
| JPS63145286A (ja) | 二環性イミダゾ−ル誘導体 | |
| SE450120B (sv) | Nya dimetoxikinazolinderivat till anvendning for framstellning av 2(4-substituerade piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazoliner | |
| JPS6355512B2 (sr) | ||
| EP0235345B1 (en) | Indene compounds | |
| JP2678758B2 (ja) | 新規なプロパン誘導体 | |
| KR100468936B1 (ko) | 치환된[2-(1-피페라지닐)에톡시]메틸화합물 | |
| JP3866323B2 (ja) | 新規ｎ−ベンジルベンズアミド誘導体 | |
| Robcrts et al. | PIPERAZINYL) ETHOXY] METHYL | |
| Carlsson et al. | Enamine chemistry—XVIII: The formation of hexahydrochromane-8a-amines by reductive cyclisation of enamines | |
| JP3149279B2 (ja) | シクロプロペノン誘導体 | |
| CA2187197A1 (en) | 5-aminoflavone derivatives | |
| JP3489009B2 (ja) | ホスホン酸ジエステル誘導体 | |
| JP3527255B2 (ja) | ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法 | |
| KR860000671B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산의 피페라지닐 유도체의 제조 방법 | |
| KR790001741B1 (ko) | 안식향산 아미드류의 제조법 | |
| JP3128703B2 (ja) | 発色性化合物の製造方法及びその中間体類並びにそれらの製造方法 | |
| RU2108326C1 (ru) | Способ получения 2-карбокси-3-[2-(диметиламино)этил]-n-метил-1h-индол-5-метансульфонамида или его сложных эфиров | |
| JP2004026652A (ja) | β−アルコキシアクリロニトリル誘導体 |