MXPA04005999A - Derivado de piperazina. - Google Patents

Derivado de piperazina.

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MXPA04005999A
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Abstract

La presente invencion se refiere a un derivado de piperazina representado por la formula (1) en donde n es un entero de 1 a 8; R1 representa hidrogeno o alquilo de C1-10; A representa CH o nitrogeno; Ar1 representa fenilo o fenilo substituido; e Y representa un grupo representado por la formula Y1 - Y2 - Ar2 o Y3 - Y4 (Ar5) - Ar6) o una sal farmaceuticamente aceptable del derivado. El derivado de piperazina novedoso tiene actividad antagonista del receptor de MC4.

Description

DERIVADO DE PIPERAZINA Campo Técnico.
Esta invención se refiere a un agente terapéutico para la neurosis por ansiedad o depresión que comprende como un ingrediente, activo, un antagonista del receptor de MC4, y a un derivado de piperazina novedoso que tienen actividad antagonista del receptor de MC4.
Antecedentes de la Invención.
Avances recientes en la fisiología patológica sugieren que el estrés es profundamente concerniente en el mecanismo de inicio de la neurosis por ansiedad y depresión. La disfunción del sistema neuroendocrino, representa la disfunción del sistema hipot á lamo -† h ipófes i s -adr ena 1 que se conoce como una reacción intracerebral originada por el estrés. Con este antecedente, los neuropépt ido s son recientemente originados como la causa del origen de la depresión o de la ansiedad los cuales se encuentran en el hipotálamo y afectan el sistema neuroendocrino.
Tales neuropéptidos incluyen el factor de liberación de cort i co t rop i a (CRF) , pro-opiome 1 anocort ina (POMC) y lo similar. Las melanocortinas producidas de POMC [hormona adrenocort i cot rópi ca (ACTH) y la hormona de la estimulación de la célula de melanina (MSH) son los neuropéptidos principales en el hipotálamo; sin embargo, lo que aún no se ha informado que tales sustancias actúan en los receptores de melanocort ina que están incluidos en las reacciones del estrés como también en la depresión y la neurosis de ansiedad. Los receptores de melanocortina están clasificados en los cinco subtipos de MCI y MC5. Entre estos subtipos, los agonistas y antagonistas selectivos del tipo del péptido tienen informado para el subtipo del receptor de melanocortina del MC4, aunque no se ha hecho en antagonistas y agonistas del tipo 'no-péptido. Es un objeto de esta invención proporcionar compuestos novedosos que tienen actividad antagonista contra el subtipo del receptor de melanocortina de MC4.
Descripción de la Invención Los inventores de la presente invención han hecho estudios intensos y diligentes en lo relacionado a los subtipos del receptor de melanocortina con la depresión y neurosis de ansiedad y con reacción del estrés asi como también como con los derivados de piperazina novedosos. Consecuentemente, se descubre que ciertos derivados de piperazina tienen excelente actividad antagonista del receptor de MC4, en donde esta invención ha sido completada . Esta invención se describe abajo Esta invención se refiere a un derivado de piperazina representada por la fórmula (1) : Fórmula (1) [:» J En donde n representa un entero de 1 a 8; R representa un átomo de hidrógeno, o un grupo de alquilo de C i - 1 o ; A representa CH 0 un átomo de nitrógeno; Ar1 representa un grupo de fenilo, o un grupo de fenilo substituido con 1 a 3 grupos arbitrariamente seleccionados de un grupo de alquilo de Ci-io, un grupo de alcoxi de Ci-io/ un grupo aralquiloxi, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- o di- s ub s t i t uido con un grupo de alquilo de Ci-6, un grupo t r i f luo r orne t i 1 o , un grupo trif luorometoxi, un grupo ciano, un grupo carbamoilo o un grupo fenilo; e Y es un grupo representado por la fórmula Y1-Y2-Ar2 en donde Y1- Y2 representa un enlace sencillo, un átomo de oxigeno, C(=0) , CH=CH-N(R2) o N(R2)-C(=0) (en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo de Ci-i0) ; y Ar2 representa un grupo de f t a 1 imido- 1 - i lo , un grupo de diebenzofuranilo, un grupo de cicloalquilo de C3-10, un grupo de oxacicloalquilo de C2-9, un grupo de lactam-l-ilo de C2-9, un grupo lH-quina zolina-2 , 4 -dion-l-ilo, o un grupo representado por la siguiente fórmula : en donde D, E, y G que pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representa CH o un átomo de nitrógeno; X1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de alquilo de O?- ? 0 , un grupo de alcoxi de Ci-io, un grupo de hidroxilo, un grupo de amino, un grupo de carbamoilo, un grupo de alquiltio de Ci_5, o un grupo de fenilo, y Ar3 representa un grupo de fenilo, un grupo de naftilo, un grupo de fenoxi, o alternativamente, un grupo de fenilo, naftilo o fenoxi substituidos con 1 a 3 grupos arbitrariamente seleccionados de un grupo de alquilo de Ci-io, un grupo de alcoxi de Ci-io, un grupo de aralquiloxi, un grupo de hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- o di - sub s t i t ui do con un grupo de alquilo de Ci_5, un grupo de trifluorometilo, un grupo de t r i f 1 uororne t o i , un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un grupo fenilo, o un grupo representado por la siguiente fórmula: en donde L, M y P pueden ser los mismo o diferentes y cada uno representa CH, NH, un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno, o un átomo de azufre; y X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de alquilo de Ci-i0, un grupo de alcoxi de Ci_i0, un grupo de hidroxilo, un grupo aniño, un grupo de carbamoilo, un grupo de alquiltio de C 1-5, o un grupo fenilo, o un grupo representado por la siguiente fórmula: En donde I, J y K pueden ser los mismo o diferentes y cada uno representa CH, NH, un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; X1 es como se ha definido previamente, y Ar4 representa un grupo fenilo o un grupo fenilo substituido con 1 a 3 grupos arbitrariamente seleccionado de un grupo de alquilo de Ci_10, un grupo de alcoxi de Ci-io, un grupo de aralquiloxi, un grupo de hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo de amino, un grupo de amino mono- o di-substituido con un grupo de alquilo de Ci-5, un grupo t r i flúororne t i 1 o , un- grupo t r i f1 uo rorne t ox i , un grupo ciano, un grupo carbamoilo, o un grupo fenilo, o un grupo representado por la siguiente fórmula: En donde Y3- Y representa CH2-C(Ra)) [en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, o un grupo representado por la fórmula CO2R15 o la fórmula CON(Rb)Rc (en donde Rb y Rc pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, o un grupo de alquilo de C1-10) ] , CH =CH o C(=0)-CH, y Ar5 y Ar6 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representan un grupo de fenilo o un grupo de fenilo substituido con 1 a 3 grupos arbitrariamente seleccionados de un grupo de alquilo de Ci-10, un grupo de alcoxi de C1-10, un grupo de aralquiloxi, un grupo de hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- o d i - s ub s t i t u i do con un grupo de alquilo de C1-5. un grupo t r i f luor orne t i 1 o , un grupo t r if luorometoxi , un grupo ciano, un grupo carbamoilo, o un grupo de fenilo, o un grupo que forma junto con el átomo de carbono adyacente, un grupo representado por la siguiente fórmula: En donde Rd y Re cada uno representan un grupo arbitrariamente seleccionados de un átomo de hidrógeno, un grupo de alcoxi de Ci-i0, un grupo de aralquiloxi, un grupo de hidroxi lo , un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo de amino mono- o di - subs t i t ui do , con un grupo de alquilo de C1-5, un grupo trifluorometilo, un grupo t r i f luo r orne t oxi , un grupo ciano, un grupo carbamoilo, o un grupo fenilo, Ra es como se ha definido previamente, y o y p son cada uno un entero de 1 a 3, 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Pueden existir los e s t e r eo i s óme ro s y los isómeros óticos de los derivados de piperazina de esta invención, los cuales también están comprendidos por esta invención. De conformidad a esta invención, para el grupo de fenilo substituido con 1 a 3 grupos arbit ariamente seleccionados del grupo de alquilo de Ci-10, un grupo de alcoxi de C1-10, un grupo de aralquiloxi, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo -nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- ó di-sust ituido con grupos de alquilo de C1-6, un grupo trifluorometilo, un grupo trif luorometoxi , un grupo ciano, un grupo carbamoilo ó un grupo fenilo que pueden ser, por ejemplo como se menciona un grupo 2 -me t i 1 f en i 1 o , un grupo 3-me t i 1 f en i lo , un grupo 4 -me t i 1 f en i lo , un grupo 2 - etilfenilo, un grupo 3 -et i 1 feni 1 o , un grupo 4- etilfenilo, un grupo 2 -prop i 1 feni 1 o , un grupo 3-propi 1 f enilo , un grupo 4 -prop i 1 fen i lo , un grupo 4- i soprop i 1 feni 1 o , un grupo 4 - 1 e r t - bu t i 1 f en i 1 o , un grupo 2 -met oxi fen i lo , un grupo 3-me t oxi f eni lo , un grupo 4 -me t ox i 1 fen i 1 o , un grupo 4 - e t o x i 1 fe n i 1 o , un grupo 4 -isopropoxi fenilo , un grupo 4-benciloxifeni lo, un grupo -hidroxifenilo , un grupo 2 - f 1 uo r o fen i 1 o , un grupo 3 - f luo ro f e ni 1 o , un grupo 4-f 1 uoro f eni 1 o , un grupo 2 , 4 -di f 1 uoro fen i lo , un grupo 3 , 4-di f 1 uo ro f en i 1 o , un grupo 3,5 -difluorofenilo, un grupo 2 - el oro f en i lo , un grupo 3-fluorof enilo, un grupo - el oro fen i lo , un grupo 2-bromof enilo, un grupo 3-bromof enilo, un grupo 4 -bromofenilo, un grupo 4 - ni t ro fen i lo , un grupo 4 -ami no fen i 1 o , un grupo 4-dimetilaminof enilo, un grupo 4 -trifluorometilfenilo, un grupo 4-t ri f 1 uororne t ox i feni lo , un grupo 4-cianofenilo, un grupo 4 -carbamoi 1 fenilo, un grupo 4 -bi f eni lo , et c Para el grupo fenilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno pueden por e j emp 1 o ser mencionados un grupo 2 - f 1 uoro f eni 1 o , un grupo 3-f luo rofen i lo , un grupo 4 - f luorof eni lo , un grupo 2,4-difluorofenilo, un grupo 3 , 4 -di f luoro f eni lo , un grupo 3 , 5 -d i fluo ro f e i 1 o , un grupo 2,4,6- t r i f luo rof eni 1 o , un grupo 2 - clorof en i 1 o , un grupo 3-clorof enilo, un grupo 4 -c 1 or of en i 1 o , un grupo 2-bromof enilo , un grupo 3-bromofenilo, un grupo 4-bromofenilo, etc. Para el grupo fenilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados arbitrariamente de un grupo de álquilo de Ci_io, un grupo de alcoxi de Ci-io, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- ó di - su s t i t uido con grupos alquilo de Ci-g, un grupo trifluorometilo, un grupo t rif luoromet oxi , un grupo ciano, un grupo carbamoilo, ó un grupo fenilo que pueden ser por ejemplo mencionados un grupo 2 -met i lfenilo , un grupo 3 -me t i 1 f eni 1 o , un grupo 4 -me t i 1 f en i lo , un grupo 2-etilfenilo, un grupo 3 - e t i 1 f en i 1 o , un grupo 4-etilfenilo, un grupo 2 -propi 1 f e i lo , un grupo 3-pr op i 1 f eni 1 o , un grupo -propi 1 f eni lo , un grupo 4-i sop r op i 1 f eni 1 o , un grupo 4 - 1 e r t -bu t i 1 f en i 1 o , un grupo 2-metoxif enilo, un grupo 3 -me t oxi fe i 1 o , un grupo 4 -me t oxi 1 f en i lo , un grupo 4 -etoxilfeni lo , un grupo -isopropoxi fenilo , un grupo 2 - f 1 uo r o f eni 1 o , un grupo 3 - 1 r i f 1 uo r o f e n i 1 o , un grupo 4 - f 1 u o r o f eni 1 o , un grupo 2 , 4 -di f 1 uor of en i lo , un grupo 3, 4-di f 1 uor o f e n i 1 o , un grupo 3 , 5 - di f 1 uo r o f eni 1 o , un grupo 2 - c 1 o r o f eni 1 o , un grupo 3-clorof enilo, un grupo -cloro f en i 1 o , un grupo 2-bromof eni lo , un grupo 3 -bromo f en i 1 o , un grupo 4 -b romo f eni 1 o , un grupo 4 -ni t ro f eni lo , un grupo 4-aminofenilo, un grupo 4 -dimet i 1 ami no f en i 1 o , un grupo 4-trifluorometilfenilo, un grupo 4-trifluorometoxifeniio, un grupo cianofenilo, un grupo -carbamoilf enilo, un grupo 4-bifenilo, etc Para el grupo fenilo sustituido con 1 a 3 grupos arbitra iamente seleccionados de un grupo de alquilo de Ci-io, un grupo a 1 coxi de Ci-io, un át orno de halógeno, un grupo t r i f luorome t i 1 o , un grupo t r i f luo r orne t o i , ó un grupo carbamoilo pueden por ejemplo mencionarse un grupo 2 -me t i 1 f en i 1 o , un grupo 3 -me t i 1 f en i 1 o , un grupo 4 -met i 1 f eni lo , un grupo 2-etilfenilo, un grupo 3 -e t i 1 f eni 1 o , un grupo 4-etilfenilo, un grupo 2-propilfenilo, un grupo 3 -prop i 1 f en i 1 o , un grupo 4 -propi 1 f en i lo , un grupo 4-i s opr opi 1 f en i 1 o , un grupo 4 - 1 er t -but i 1 f en i lo , un grupo 2 -metoxi f eni lo , un grupo 3-me t oxi f eni 1 o , un grupo -me t oxi 1 fen i 1 o , un grupo 4-etoxilfenilo, un grupo 4 - i s opropox i f en i lo , un grupo 2 - f 1 uo r ofen i 1 o , un grupo 3 - f luoro f eni 1 o , un grupo - f 1 uor o f en i 1 o , un grupo 2 , 4 -d i flúor o fen i lo , un grupo 3,4-difluorofenilo , un grupo 3 , 5 -di f 1 uo o f en i 1 o , un grupo 2-clorof eni lo, un grupo 3-clorof enilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 2 -bromo f en i 1 o , un grupo 3 -bromo feni lo , un grupo 4 -bromof eni lo , un grupo - 1 r i f luo rome t i 1 feni lo , un grupo 4- trifluorometoxifenilo, un grupo carbamoilfenilo, et c . Para el grupo naftilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados arbitrariamente de un grupo de alquilo de Ci_io/ un grupo alcoxi de Ci_io, un grupo aralquiloxi, un grupo hidroxilo, un grupo halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono-ó d i - su s t i t ui do con un grupo alquilo de Ci-6, un grupo t r i f luo rorne t i 1 o , un grupo t r i f luoromet oxi , un grupo carbamoilo, ó un grupo fenilo que pueden por ejemplo ser mencionados un grupo 2-metilnaf talen-1-ilo, un grupo 3-metilnaftalen-l-ilo, un grupo 4-met i 1 na ft a 1 en- 1 - i 1 o , un grupo 2 -e t i lna f t alen- 1 - i lo , un grupo e t i lnaf t alen- 1 - i 1 o , un grupo 4-etilnaf talen-l-ilo, un grupo 2 -pr op i 1 na ft a 1 en - 1 - i lo , un grupo 3 - propi'lna f t a 1 en- 1 - i lo , un grupo 4-prop i lna fta 1 en - 1 - i 1 o , un grupo 2 -me t o ina ft a 1 en- 1 -ilo, un grupo 3 -me t o i na ft a len- 1 - i lo , un grupo 4-me to x i na ft a 1 en- 1 - i lo , un grupo metoxinaftalen- 1- i lo , un grupo 4 - e t ox ina f t a 1 e n- 1 - i 1 o , un grupo 4-i s o ropox ina ft al en - 1 - i lo , un grupo 4-benc i 1 oxina fta 1 en- 1 - i 1 o , un grupo 4 -h i drox i n f t a 1 en- 1-ilo, un grupo 2 - f 1 uo r ona f t a 1 en - 1 - i 1 o , un grupo 3- f luoronaftalen-l-ilo, un grupo 4-fluoronaf talen-1-ilo, un grupo 2 -cío roña ft al en - 1 - i 1 o , un grupo 3-cloronaf talen-l-ilo, un grupo 4-cloronaftalen-l-ilo, un grupo bromonaftalen-l-ilo, un grupo 3-bromonaftalen-l-ilo, un grupo 4-bromonaftalen-l-ilo, un grupo 4 -ni t roña f t a len - 1 - i 1 o , un grupo 4-ami ona f t a len- 1 - i 1 o , un grupo 4-dimetilaminonaftalen- 1-ilo , un grupo 4-t r i f luo rorne t i 1 na ft a len- 1 - i 1 o , un grupo 4-t i f 1 uo rorne t ox i na f t a 1 en- 1 - i 1 o , un grupo 4-c i anona f t a len- 1 - i 1 o , un grupo 4-carbamoilnaf talen-l-ilo, un grupo 4 - fenil na ft a 1 en- 1 - i 1 o , etc. Para el grupo fenoxi sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados arbitrariamente de- un grupo alguilo de Ci_io, un grupo alcoxi de Ci_10, un grupo aralquiloxi, un grupo hidroxilo, un grupo halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- ó disustituido con un -grupo alquilo de Ci-6, un grupo t r i f luo rorne t i lo , un grupo t r i f 1 uororne t o i , un grupo ciano, un grupo carbamoilo, ó un grupo fenilo puede por ejemplo mencionarse un grupo 2 -me t i 1 feno i , un grupo 3 -me t i 1 feno i , un grupo 4 -met i 1 fenoxi , un grupo 2-etilfenoxi , un grupo 3 - e t i 1 feno i , un grupo -et il fenoxi , un grupo 2 -propi 1 fenoxi , un grupo 3- propilf enoxí , un grupo -propi 1 f enoxi , un grupo 2-metoxi f enoxi , un grupo 3 -metoxi f enoxi , un grupo 4-metoxilf enoxi , un grupo 4 -e t ox 1 f enoxi , un grupo 4- isopropoxifenoxi, un grupo 4 -benciloxi f enoxi , un g rupo 4 -hidroxi f enoxi , un grupo 2-fluorofenoxi, un grupo 3-fluorofenoxi , un grupo 4-fluorofenoxi, un grupo 2 - el or o feno xi , un grupo 3-cloro'f enoxi, un grupo -clorof enoxi , un grupo 2-bromofenoxi, un g r upo 3 -b rorno f eno i , un grupo 4 - r orno f enoxi , un g rupo -ni tro f enoxi , un grupo 4-aminof enoxi, un grupo 4-dimetilaminofenoxi, un grupo 4 -trifluorometilfenoxi, un grupo 4-trifluorometoxifenoxi, un grupo 4-cianof enoxi, un grupo 4-carbamoilfenoxi, un grupo 4-f enilf eno xi , etc. El grupo alquilo de Ci -4 , y el grupo alquilo de Ci-io cada uno se refiere a un grupo- de alquilo de cadena recta- ó ramificada. El grupo alquilo de Ci-4 es por e emplo, un ; grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo tert-butilo ó lo similar. El grupo alquilo de C4-10 es por ejemplo un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo etilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 1 -et i lbut i lo , un grupo heptilo, un grupo isoheptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo ó lo similar. El grupo alcoxi de Ci-io se refiere a un grupo alcoxi de cadena recta- ó ramificada y es por e emplo un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo, isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopent iloxi , un grupo hexiloxi, un grupo heptiloxi, un grupo octiloxi, un grupo noniloxi, un grupo deciloxi, ó lo similar. El grupo cicloalquilo de C3-10 se refiere a un grupo de ci cloalquilo monociclico ó policicl ico y es, por e j emplo un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo , un grupo c i c 1 opent i 10 , un grupo ciclohexilo , un grupo c i c lohept i 10 , un grupo ciclooctilo , un grupo ciclononilo, un grupo ciclodecilo, un grupo amamant an- 1 - i lo , un grupo adamantan-2 - ilo ó lo similar . El grupo oxac i G 1 o a 1 qu i 1 o de C2-9 se refiere a un grupo cicloalquilo en dónde uno de los átomos de carbono del anillo está reemplazado por un átomo de oxígeno y es por ejemplo un grupo oxiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo t e t r ah i dro f u rani lo , un grupo tetrahidropiranilo, un grupo oxepanilo, un grupo oxocanilo, un grupo oxonanilo, un grupo oxecanilo ó lo similar. El grupo alquiltio de Cx-5 se refiere a un grupo alquiltio de cadena recta- ó de cadena ramificada y es, por ejemplo un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo i s op r op i 11 i o , un grupo butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo pentiltio, un grupo isopentiltio ó lo similar. Los grupos amino mono- y di - sus t i tu ido s con grupos de alquilo de Ci_6 cada uno se refiere a un grupo amino sustituido con grupos alquilo de cadena recta- ó ramificada y son, por ejemplo un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo dipropi lamino , ó lo similar. El átomo de halógeno se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, ó un átomo de yodo. Las sales farmacéuticamente aceptables de ésta invención son por 'ejemplo, las sales con un ácido mineral tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ó ácido fosfórico ó sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumáfico, ácido maléico, ácido metanosulfónico ó ácido bencenosul fónico . Los compuestos de la Fórmula (1) se pueden preparar de conformidad a los Procedimientos de las Preparaciones Generales 1 a 8 como se describe abajo. Sin embargo, los métodos para la preparación de los compuestos de esta invención no se limitan a estos procedimientos. En los esquemas de reacción posteriores, Ar1, Ar4, Ar5, Ar6,. A, Y, D, E, G, I, J, K, X1 son como se han mencionado anteriormente., Y5 representa Y con la condición de que el grupo carbonilo está excluido, X4 representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, ó un átomo de yodo, R4 representa un grupo de protección convencional de amino tal como un grupo etox i ca rboni lo ó un grupo benc i 1 ox i ca rbon i lo , R5 representa un grupo alquilo de Ci-io, el grupo Boc representa un grupo t e rt -but oxi carbón i lo , y el símbolo * significa que es ópticamente activo. (Procedimiento de Preparación General 1) Agente de reducciór CD (3) Agente de y— ? 1 halogenación o „ , sulfonación \ / r * HO~( — · V—f o) V N ^NR ' "— <4) (9) El compuesto (1) se deja que reaccione con el compuesto (2) en la presencia ó ausencia de una base en un disolvente inerte para formar el compuesto (3) y luego el grupo oarbonilo se puede reducir en un disolvente inerte para sintetizar el compuesto (4) . El compuesto (4) se deja reaccionar con un agente de halogenación ó un agente de sulfonación tal como un halogenuro de alquilsulfonilo ó un halogenuro de arilsulfonilo en la presencia ó ausencia de una base en un disolvente inerte, ! con lo cual el grupo idroxilo se convierte a un grupo que se elimina adecuado. El compuesto (6) luego se puede sintetizar mediante la reacción con el derivado de piperazina (5) en la presencia ó ausencia de una base en un disolvente inerte. En seguida el compuesto (6) se somete a la desprotección del grupo amino para formar el compuesto (7) , y luego la reacción con el compuesto (8) en la presencia ó ausencia de una base en un disolvente inerte que puede producir el compuesto (9) de ésta invención. La base como se usa en la presente se refiere a, por ejemplo una amina tal como t r ie t i lami na , di i s opr opi 1 e t i lami na , ó piridina, ó una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de. potasio ó hidruro de sodio, la reducción se refiere a por ejemplo la reducción bajo condiciones ácidas, neutras ó alcalinas usando un agente de reducción de boro, tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de litio, L-Selectride ó K-Select ride , ó un agente de reducción de aluminio tal como hidruro de aluminio litio, Red-Al ó hidruro de di i sobu t i 1 lumi n i o , el agente de halogenación se refiere a por ejemplo, un agente de halogenación convencional para el alcohol tal como cloruro de tionilo, bromuro de tionilo ó cloruro de fosfonilo. El agente de sulfonación representado por un halogenuro de a lqu i 1 s ul foni 1 o ó un halogenuro de a r i 1 s ul f oni 1 o se refiere a, por ejemplo un agente de sulfonación convencional para el alcohol tal como cloruro de me t ano s ul foni 1 o , cloruro de benceno s ul foni lo , cloruro de toluenosulfonilo ó cloruro de t ri f lurome tanosul fon i lo .. Los disolventes inertes son por ejemplo, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter de dietilo y t e t rah i dro furano , hidrocarburos tales como tolueno y benceno, disolventes de hidrocarburo halogenados tales como cloroformo y diclorometano , dimetilformamida, acetonitrilo, agua, y una mezcla de estos disolventes .
(Procedimiento de Preparación General 2) ( 1 0) (1 3 ) ( 1 4 ) {1 5) Desprotección ( 1 9 ) El compuesto (13) se puede sintetizar mediante el tratamiento del compuesto (10) con una base en un disolvente inerte, la reacción con el compuesto (11) para formar el compuesto (12) y luego el tratamiento del compuesto con un ácido en un disolvente inerte. Después el compuesto (13) se convierte al compuesto (14) mediante hidrogenación en un disolvente inerte, el último compuesto se condensa con el compuesto (2) en un disolvente inerte para sintetizar el compuesto (15) . El grupo Boc del compuesto (15) se desprotege en un disolvente inerte y se le permite que reaccione con un agente de alquilación en la presencia ó ausencia de una base en un disolvente inerte para realizar la conversión al compuesto (16) . El compuesto (1? ) luego se puede sintetizar mediante la desprotección de un grupo amino. Después el compuesto (17) se convierte al compuesto (18) mediante la reducción del grupo amido del primer compuesto en un disolvente inerte, el compuesto (19) de ésta invención se puede obtener mediante la reacción del compuesto (18) con el compuesto (8) en la presencia ó ausencia de una base en un disolvente inerte. Las bases como se usan en la presente son por ejemplo amidas de metal, tal como diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida de sodio y hexametildisilazida de potasio, hidruros de metal tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio, aminas orgánicas tales como t rietilamina , di i s opr opi le t i lamina , y piridina y las bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Los ácidos como se usan en la presente son por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosul fónico, ácido me t ano s ul f ón i co , ácido t r i f 1 uo r oa cé t i co y ácido fórmico. La hidrogenación como se usa en la presente se refiere a la reacción que emplea un catalizador de metal comúnmente usado tal como pa ladio-carbono , negro de paladio, hidróxido de paladio, dióxido de platino ó níquel Raney en un disolvente inerte bajo atmósfera de hidrógeno. Para la desprotección de un grupo de protección-amino tal como el grupo Boc, se puede usar el método como se describe en Grupos de Protección en Síntesis Orgánica por Teodora W. Greene y Peter G.M. Wuts. El agente de . alquilación como se usa en la presente se refiere a por ejemplo un halogenuro de alquilo tal como yoduro de metilo, yoduro de etilo, 1 -bromopropano ó 2 -bromopropano ó un sulfato de alquilo tal como sulfato de dimetilo ó sulfato de dietilo. La reducción como se usa en la presente se refiere a, por ejemplo la reducción bajo condiciones ácidas, neutras ó básicas usando un agente de reducción de boro tal como diborano, ó un agente de reducción de aluminio tal como hidruro de aluminio litio, Red-Al ó hidruro de di i s obu t i 1 1 umi i o . Los disolventes inertes como se usan en la presente son, por ejemplo alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como . éter de dietilo y tetrahidrof urano, hidrocarburos tales como tolueno y benceno, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano , dime t i 1 f o rmami da , acet oni t ri lo , agua, y una mezcla de éstos disolventes .
(Procedimiento de Preparación General 3) Agente de reducción (22) (23) El compuesto (20) que se obtiene mediante el Procedimiento de Preparación General 1 ó 2 se condensa con el compuesto (21) en un disolvente inerte para formar el compuesto (22) , y el grupo amido en el compuesto (22) se reduce en un disolvente inerte para preparar el compuesto (23) de ésta invención. La condensación como se usa en la presente se refiere a, por ejemplo la amidación mediante un hidracido, tal como ácido clorhídrico, ó ácido bromhídrico, la amidación a través de un anhídrido mezclado usando clorocarbonato de etilo ó clorocarbonato de isobutilo, ó la amidación que usa un agente de condensación tal como l-(3,3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1,3-diciclohéxilcarbodíimida, difenilfosforilazida, cianofosfato de dietilo ó carbonildiimidazol . La reducción como se usa en la presente se refiere a, por ejemplo la reducción bajo condiciones ácidas, neutras ó básicas usando un agente de reducción de boro tal como dibor'ano, ó un agente de reducción de aluminio tal como hidruro de litio aluminio, Red-Al ó hidruro de diisobutilaluminio. Los disolventes inertes como se usan en la presente son, por ejemplo alcoholes tal como metanol y etanol, éteres tal como éter de dietilo y tetrahidrofurano, hidrocarburos tales como tolueno y benceno, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano , dimet i 1 formamida , a cet oni t r i lo , agua, y una mezcla de éstos disolventes .
(Procedimiento de Preparación General 4) (20) (23) El compuesto (20) se obtiene mediante los Procedimientos de Preparación General 1 ó 2 y el compuesto (24) se trata con un agente de reducción en la presencia de un ácido en un disolvente inerte para preparar el compuesto (23) de ésta invención. Los ácidos como se usan en la presente son, por ejemplo ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico , ácido me t ano s u 1 fón i co , ácido t ri f luoroacét ico , ácido fórmico y ácido acético. El agente de reducción como se usa en la presente se refiere a por ejemplo un agente de reducción de boro tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio ó borohidruro de litio. Los disolventes inertes como se usan en la presente son por ejemplo, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter de dietilo y t e t r ah i dro furano , hidrocarburos tales como tolueno y benceno, hid ocarburos halogenados tales como cloroformo y di c lor ornet ano , dime t i 1 formamida , acet oni t r i 1 o , agua y una mezcla de estos disolventes .
(Procedimiento de Preparación General 5) ( 2 7 ) ( 2 8 ) El compuesto (20) que se obtiene mediante los Procedimientos de Preparación General 1 ó 2 y el compuesto (25) ó el compuesto (26) se dejan que reaccionen con un derivado de formaldehido en la presencia de un ácido en un disolvente inerte para preparar el compuesto (27) ó el compuesto (28) de ésta invención. El derivado de formaldehido como se usa en la presente se refiere a formalina, paraformaldehido, 1 f 3-dioxolan ó lo similar. Los ácidos como se usan en la presente, son, por ejemplo ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido p-t oluenosulfónico, ácido me t a no s u 1 f óni co , ácido t r i f 1 uo r oacét i co , ácido fórmico y ácido acético. Los disolventes inertes como se usan en la presente son por ejemplo, alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter de dietilo y t etrahidrofurano, hidrocarburos tales como tolueno y benceno, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y dic 1 or oraet ano , dimetilformamida , acet on i t r i 1 o , agua y una mezcla de estos disolventes.
(Procedimiento de Preparación 6) ( 2 9 ) ( 3 0 ) El compuesto (17) que se obtiene mediante el Procedimiento de Preparación General 2 se condensa con el compuesto (21) en un disolvente inerte para formar el compuesto (29) y el grupo de amido en el compuesto (29) se · reduce en un disolvente inerte para preparar el compuesto (30) de ésta invención. La condensación como se usa en la presente invención se refiere a por ejemplo, la amidación a través de un hidracido tal como ácido clorhídrico ó ácido bromhídrico, amidación a través de un anhídrido mezclado usando clorocarbonato de etilo ó clorocarbonato de isobutilo, ó la amidación que usa un agente de condensación tal como l-(3,3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1,3-diciclohexilcarbodiimida , difenilfosforilazida, cianofosfato de dietilo ó carbonildiimidazol. La reducción como se usa en la presente se refiere a por ejemplo, la reducción bajo condiciones ácidas, neutras ó básicas usando un agente de reducción de boro tal como diborano, ó un agente de reducción de aluminio tal como hidruro de aluminio litio, Red-Al ó hidruro de diisobutil aluminio. Los disolventes inertes como se usan en la presente son, por ejemplo alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter de dietilo y t e t r ahi dro f ura no , hidrocarburos tales como tolueno y benceno, hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano , dimetilformamida , acetonitrilo , agua, y una mezcla de éstos disolventes.
(Procedimiento de Preparación General 7) Agente de halogenación . { 1 ) Cierre del anillo ( 3 2 ) { 3 3 ) El compuesto (31) que se obtiene mediante los Procedimientos de Preparación General 1 ó 2 se deja que reaccione con un agente de halogenación en un disolvente inerte para formar el compuesto (32) , y el compuesto (32) se somete a un cierre de anillo para preparar el compuesto (33) de ésta invención. El agente de 'halogenación como se usa en la presente se refiere a cloro, bromo, yodo, N-clorosuccinimida , N-bromosuccinimida , N-yodosuccinimida ó lo similar. El cierre del anillo se refiere a por ejemplo la formación de un anillo he t e r o c i c 1 i co mediante la reacción con un reactivo tal como acetamida, urea, tiourea, acetamidina ó feni lamidina en la presencia ó ausencia de una base. Las bases como se usan en la presente son por ejemplo, aminas orgánicas tales como trietilamina , diisopropilamina y piridina, y bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio, idróxido de potasio e hidruro de sodio. Los disolventes inertes son, por ejemplo alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter de dietilo y tetrahidrofurano, hidrocarburos tales como tolueno y benceno, disolventes de hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y dic 1 oróme taño , dimetilformamida, a cet on i t r i lo , agua y mezcla de éstos disolventes.
Procedimiento de Preparación General Cierre del anillo El compuesto (31) que se obtiene mediante los Procedimientos de Preparación General 1 ó 2 se deja que reaccione con pirrolidina y dime t i 1 formami da dime t i'l ace tal en un disolvente inerte para formar el compuesto (34) y el compuesto (34) se somete al cierre del anillo para preparar el compuesto (33) de ésta invención ó el compuesto (35) de ésta invención . El cierre del anillo como se usa en la presente se refiere a, por ejemplo la formación de un anillo he t e roc i c 1 i co mediante la reacción con un reactivo tal como formamida, formiato de amonio, urea, tiourea, guanidina ó hidrazina en la presencia ó ausencia de una base. Las bases como se usan en la presente son, por ejemplo aminas orgánicas tales como t r i e t i 1 amina , diisopropilet ilamina y piridina y bases orgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, e hidruro de sodio. Los disolventes inertes son por ejemplo alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter de dietilo y tetrahidrofurano, hidrocarburos tales como tolueno y benceno, disolventes de hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y dicloromet ano , dimetilformamida, acetonitrilo, agua y una mezcla de éstos disolventes. (Procedimiento de Preparación General 9) . El compuesto ópticamente activo (9) , (19) , (23) , (27) , (28) , (30) , (33) ó (35) de conformidad a ésta invención se pueden obtener mediante la resolución de cada uno de los racematos del compuesto (9) , (19) , (23) , (27) , (28) , (30) , (33) ó (35) de conformidad a esta invención a través de la resolución óptica general que usa un agente de resolución quiral ácido ó a través de la resolución óptica con HPLC, ; usando una fase estacionaria quiral . Alternativamente, el compuesto ópticamente activo (9) se puede sintetizar mediante la resolución de un racemato del compuesto intermedio sintético (6) ó (7) a través de la resolución óptica usando un agente de resolución quiral ácido ó con HPLC usando una fase estacionaria quiral, seguido por el método descrito en el Procedimiento de Preparación General 1. Además el compuesto ópticamente activo (19) se puede sintetizar mediante la resolución de un racemato del compuesto intermedio sintético (15) , (16) , (17) ó (18) a través de la resolución óptica usando un agente de resolución quiral ácido ó con HPLC usando una fase estacionaria quiral, seguido por el método descrito en el Procedimiento de Preparación General 2. El compuesto ópticamente activo (23) se puede sintetizar mediante la resolución de un racemato del compuesto intermedio sintético (20) ó (22) a través de la resolución óptica que usa un agente de resolución quiral ácido ó con HPLC que usa una fase estacionaria quiral, seguido por el método descrito en el Procedimiento de Preparación General 3 ó 4. El compuesto ópticamente activo (27) ó (28) se puede sintetizar mediante; la resolución de un racemato del compuesto intermedio sintético (20) a través de la resolución óptica usando un agente de resolución quiral ácido ó con HPLC usando una fase estacionaria quiral, seguido por el método descrito en el Procedimiento de Preparación General 5. El compuesto ópticamente activo (30) se puede sintetizar mediante la resolución de un racemato del compuesto intermedio sintético (17) ó (19) a través de la resolución óptica usando un agente de resolución quiral ácido ó con HPLC usando una fase estacionaria quiral seguido por el método descrito en el Procedimiento de Preparación General 6. El compuesto ópticamente activo (33 se puede sintetizar mediante la resolución de un racemato del compuesto intermedio sintético (31) ó (32) a través de la resolución óptica que usa un agente de resolución quiral ácido ó con HPLC que usa una fase estacionaria quiral, seguido por el método descrito en los Procedimientos de Preparación General 7 u 8. El compuesto Dptimamente activo (35) se puede sintetizar mediante la resolución de un racemato del compuesto intermedio sintético (31) a través de la resolución óptica usando un agente de resolución quiral ácido ó con HPLC usando una fase estacionaria quiral, seguido por el método descrito en el Procedimiento de Preparación General 5. El agente de resolución quiral ácido como se usa en la presente se refiere a un ácido orgánico y ópticamente activo tal como ácido (+) ó (-) -di-p-toluoiltartárico, ácido ( + ) ó ( - ) -mandél ico , ácido ( + ) ó ( - ) - camf ór ico ó ácido ( + ) ó (-)- camforsulfónico. La fase estacionaria quiral como se usa en la presente es un derivado tal como éster de celulosa, un carbamato de celulosa, un carbamato de amilasa, un éter crown, ó polimetacrilato.
(Procedimiento de Preparación General 10) 3 } Sustancia (i) 3 ß ) Sustancia ópticamente ópticamente activa activa Agente HN NR Ar' halogenación o HN NR ^ ( 2 ) HQ. sulfonación ( 5 ) -N NR Sustancia ópticamente activa Sustancia Sustancia ópticamente ópticamente activa activa ? Q } Sustancia ópticamente El alcohol ópticamente activo (36) se puede obtener mediante la reducción asimétrica del compuesto (1) en un disolvente inerte. El compuesto ópticamente activo (4) se puede sintetizar mediante la epoxidación del compuesto (36) en la presencia ó ausencia de una base en un disolvente inerte, seguido por la reacción con el compuesto (2) en un disolvente inerte. Enseguida, el compuesto ópticamente activo (9) de ésta invención se puede obtener del compuesto ópticamente activo (4) de la misma manera como las etapas de preparación del compuesto (9) a partir del compuesto (4) como se describe en el Proceso de Preparación General 1. La reducción asimétrica como se usa en la presente se refiere a la reducción con un complejo de boran-tet rahidrof urano usando como un grupo auxiliar asimétrico, un oxazaborolidina tal como. ( R ) - 5 , 5 -di f eni 1 -2 -me t il-3,4-propano-l,3,2-oxazaborolidina ó ( S ) - 5 , 5 -di f eni 1 - 2 - 3 , 4 -pr opa no-1 , 3 , 2 -oxa z abo r olidina , la reducción usa un hidruro de metal ópticamente activo tal como (R)-B-3-pinanil- 9-boraciclo [ 3.3.1 ] nonano , ( S ) - B- 3 -pina n i 1 - 9 -boraciclo [ 3.3.1 ] nonano , (-)-clorodii s op i no camf en i lborano, ( + )-clorodiisopinocamfenilborano, (R, R) -2 , 5-dimetilborano , ( S , S ) -2 , 5 - dime t i lbo r ano , (R)-BINAL-H ó (S) -BINAL-H, ó la hidrogenación asimétrica que usa un catalizador de metal ópticamente activo tal como el complejo de BINAL- lutenio . Las bases como se usan en la presente son por ejemplo aminas orgánicas tales como t r i e t i 1 amina , diisopropi leti lamina y pirídína, bases inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, e hidruro de sodio, amidas de metal tales como di i s op r o i 1 ami da de litio, hexame t i ldi s i 1 a z ida de litio, hexame t i 1 di s i 1 a z ida de sodio y hexame t i 1 di s i la z ida de potasio e hidruros de metal tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio. Los disolventes inertes son, por ejemplo alcoholes tales como metanol y etanol, éteres tales como éter de dietilo y t e t r ah i dr o f ur ano , hidrocarburos tales como tolueno y benceno, disolventes de hidrocarburo halogenado tales como cloroformo y dic 1 oróme t ano , dime t i 1 f ormamida , acetonitrilo, agua y una mezcla de éstos disolventes.
(Procedimiento de Preparación General 11) Sustancia ópticamente Agente de reducción 38) Sustancia ópticamente activa 2 g Sustancia ópticamente El compuesto ópticamente activo (39) de ésta invención se puede obtener del compuesto ópticamente activo (7) que se prepara de conformidad al Procedimiento de Preparación General 10 de la misma manera como en las etapas del Procedimiento de Preparación General 3. (Procedimiento de Preparación General 12) Sustancia ópticamente activa ópticamente (39) activa El compuesto ópticamente activo (39) de ésta invención se puede obtener del compuesto ópticamente activo (7) que se puede preparar de conformidad al Procedimiento de Preparación General 10 de la misma manera como en las etapas del Procedimiento de Preparación General 4.
(Procedimiento de Preparación General 13) ( Sustancia ópticamente Derivado de formaldehido . activa C 1 ) El compuesto ópticamente activo (40) ó (41) de ésta invención se puede obtener del compuesto ópticamente activo (7) que se puede preparar de conformidad al Procedimiento de Preparación General 10 de la misma manera como en las etapas del Procedimiento de Preparación General 4.
(Procedimiento de Preparación General Agente de halogénación .
I i\ Sustancia 0· ¿* i ópticamente (43) Sustancia ópticamente activa El compuesto ópticamente activo (44) de ésta invención se puede obtener a partir del compuesto ópticamente activo (42) que se puede preparar de conformidad al Procedimiento de Preparación General 10 de la misma manera como en las etapas del Procedimiento de Preparación General (7) .
(Procedimiento de Preparación General 15) Ár1 O DMF (OMe) ; — 7 — N (CHgJn-CHa-JL-Ar4 V ./ p rcolidina Cierre del anillo Sustancia (45) ?ópticamente activa activa El compuesto ópticamente activo (44) ó (46) de esta invención se puede obtener a partir del compuesto ópticamente activo (42) que se puede preparar de conformidad al Procedimiento de Preparación General 10 de la misma manera como en las etapas del Procedimiento de Preparación General Los compuestos de ésta invención se pueden administrar oral ó parenteralmente . Las formas de dosificación para la administración pueden incluir tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, polvos finos, grageas, ungüentos, cremas, emulsiones, suspensiones, supositorios, inyecciones, etc. Y todas las formas de dosificación se puede preparar de conformidad a técnicas de formulación convencional (por ejemplo, los métodos como se describe en la Farmacopea Japonesa 14a Ed. ) . Estas formas de dosificación se pueden seleccionar adecuadamente dependiendo de los síntomas y de la edad del paciente así como también de los propósitos terapéuticos. En la obtención de las preparaciones farmacéuticas, en varias formas de dosificación, se pueden usar excipientes comunes (por ejemplo celulosa cristalina, almidón, lactosa, manitol, etc. ) , aglutinantes (por ejemplo hidroxipropilcelulo'sa , polivinilpirrolidona, etc. ) , lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, etc. ) , agentes de s in t egr a do t e s (por ejemplo carboximetilcelulosa de calcio, etc.) y otros. La dosis para un compuesto de ésta invención puede ser l-2000mg/día en el tratamiento de un adulto, y se puede proporcionar una vez ó en varias formas divididas diariamente. La dosis puede ser aumentada ó reducida adecuadamente dependiendo de la edad, el peso del cuerpo y los síntomas del paciente .
La mejor forma de llevar a cabo la invención.
Esta invención se describirá más completamente por vía de los siguientes ejemplos, aunque la invención no se limitará a los mismos. Ejemplo 1 Síntesis del tetraclorhidrato de l-[2- (4-fluorofenil) -2 - (4-isopropil-piperazino) etil] -4 - ( 3 -bi f en i 1 - 2 - i 1 -p r op i 1 ) p ipe r a z i na (compuesto 1 en la Tabla 1 ) . (1) 2 - cloro- '- fluoroacetofenona (8.6g) y 1-etoxicarbonilpiperazina (16. Og) en 60ml de cloroformo se calientan bajo reflujo por tres horas. Después del enfriamiento, la solución de la reacción a la temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida a la cual amoniaco acuoso concentrado se le adiciona, y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el secado se concentra bajo presión reducida con lo cual se obtiene l-etoxicarbonil-4- [2- (4-f luorof eni 1 ) -2 -oxoeti 1 ] piperaz ina cruda. A la 1-etoxicarbonil-4- [2- (4-fluorofenil) - 2 -oxoetil ] piperazina cruda asi obtenida disuelta 80ml de etanol se adiciona 2. Og de borohidruro de sodio y una gota de una solución de hidróxido de potasio acuosa al 5% disuelta en 10ml de agua. Se calienta a 50°C., por 1 hora. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, agua luego se le adiciona y se extrae con éter. La capa orgánica se la a con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. Una solución de ácido clorhídrico /acetato de etilo 4M se le adiciona al residuo y se concentra bajo presión reducida. El sólido resultante se lava con éter, con lo cual se obtiene 18. Og del clorhidrato de 1 -e t ox i carbón i 1 - 4 - [ 2 - ( 4 - f luoro f en i 1 ) -2-hidroxietil] piperazina . (2) A 10. Og del clorhidrato de 1 - e t ox i c a rbon i 1 -4 - [ 2 - ( 4 - f 1 uorofeni 1 ) -2 -hidroxie t i 1 ] pipe r a z ina se le adiciona 30ml de benceno y 3.3ml de cloruro de tionilo. Se agita a 50°C. , por 10 minutos. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, a la cual se le adiciona amoniaco acuoso al 25% agua, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración y del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida con lo cual se obtiene 10. Og de 1-etoxicarbonil-4- [2-cloro-2- (4-f 1 uo r o f eni 1 ) et i 1 ] p ipe r a z i na . (3) A 10. Og de 1 -et oxicarbon i 1 - 4 - [ 2 - c 1 or o- 2 - ( 4 -f 1 uo r o f en i 1 ) et i 1 ] p ipe r a z ina disuelta en 50ml de benceno se le adiciona 12.1 g, del diclorhidrato de 1 - i s opr op i lp iper a z ina y 21.3ml de diisopropiletilamina. Se agita a 65°C. , por 6 horas. A la solución de la reacción, sé le adiciona una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 4.1) con lo cual se obtiene 9.6g del 1- etoxicarbonil-4-[2-(4-fluorofenil)-2-(4-i s oprop i lp ipera zino ) e t i 1 ] p ipera z i na , en forma de aceite . (4) A 6.2g l-etoxicarbonil-4- [2- (4-f luorof enil-2- (4-isopropilpiperazino) e t i 11 piperazina disuelta en 15ml de etanol se le adiciona 6.2g de hidróxido de potasio. Se calienta bajo reflujo por 1 hora. Después del enfriamiento, la solución de la reacción a la temperatura ambiente, agua se le adiciona a la misma, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidra. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida con lo cual se obtiene 5.7g de la 1- [2- (4-fluorofenil) -2- (4- i sopr opi lpiperazina) etil] -piperazina cruda. (5) A 0.30g de 1- [2- (4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazina') etil] piperazina disuelta en 5ml de dimetilformamida se le adiciona 0.24g del ácido 3 -bi feni 1 - 2 - i 1 -propiónico , 0.21g del clorhidrato de 1- (3, 3-dimctilaminopropil) -3-etilcarbodimida, 0.18g del monohidrato del 1 -h i drox i -be z ot i a zol y 0.14g de t r i e t i lamina . Se agita a la temperatura ambiente durante la noche. A la solución de la reacción se le adiciona una solución de bicarbonato de sodio acuosa y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 1:1) , con lo cual se obtiene 0.34g del aceite de 1- [ 2 - (4-fluorofenil) -2 - (4-isopropilpiperazina) etil] - 4 - (3-bifenil-2-ilpropionil)piperazina. (6) A 0.30g de la 1 - [ 2 - ( 4 -f luorof enil ) -2 - ( -isopropilpiperazíno) etil] -4- (3-bifenil-2-i lpropi oni 1 ) -pipera z ina disuelta en 2.5ml de tetrahidrofurano se le adiciona 21ml del hidruro de. aluminio litio. Se calienta bajo reflujo por . 30 minutos. Después del enfriamiento, la solución de la reacción a la temperatura ambiente, lml del amoniaco acuoso al 25% se le adiciona al mismo. Los precipitados asi formados se filtran a través de celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida, y el residuo se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 1:1) , con lo cual se obtiene 0.19g del aceite de 1- [2- (4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] - 4 - (3-bifenil-2- ilpropil) -piperazina. (7) A 0.19g de 1 - [ 2 - ( 4 - fluoro f eni 1 ) - 2 - ( 4 -isopropilpiperazino) etil] -4- (3-bifenil-2-ilpropil) -piperazina disuelta en 4ml de etanol, se le adiciona lml de una solución de ácido clorhídrico 4 /1,4-dioxano. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y luego el residuo se cristaliza de acetato de e t i lo /me t ano 1. Los cristales se recuperan mediante filtración y se lavan con acetato de etilo, con lo cual se obtiene 0.20g del t e t r a c 1 o rh i dr a t o de 1- [2- (4-f luorof enil ) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4- (3-bifenil-2-ilpropil) -piperazina. Las estructuras y los datos de las propiedades físicas para este compuesto y los compuestos obtenidos de una manera similar son mencionados en la Tabla 1. Ejemplo 2 Síntesis del tet raclorhidrato de l-[2- (4-f luorof enil) -2- (4-isopropil-piperazino) etil] -4- ( 3 -b i f eni 1 - 2 - i 1 a 1 i 1 ) pipe r a z ina (compuesto 39, en la Tabla 1) . (1) ? 0.33g de 1 - [ 2 - ( 4 - f 1 uo r o f eni 1 ) -2 - ( 4 - isopropilpiperazino) etil]piperazina obtenida en el ejemplo 1 (4), disuelta en 5ml de dime t i 1 f o rmamida se adiciona 0.33g de 2- (3-bromopropenil) ifenilo y 0.19g de diisopropil-etilamina. Se agita a la temperatura ambiente por 2 horas. A la solución de reacción se le adiciona una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidra. Después de la filtración, del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica sobre una columna de cromatografía mediante gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 1:1), con lo cual se obtiene 0.15 del aceite de l-[2-(4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4 - ( 3 -bifenil-2-ilalil) iperazina. (2) A 0.15 g de 1- [2- ( 4-f luorofenil ) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4- (3-bifenil-2-ilalil) -piperazina disuelta en 4ml de etanol que se adiciona lml de una solución de ácido clorhídrico 4M/ 1 , 4 -dioxano . La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y luego, el residuo se cristaliza de acetato de e t i lo /me t anol . Los cristales se recuperan mediante filtración y se lavan con acetato de etilo, con lo cual se obtienen 0.14g del tetraclorhidrato de 1- [ 2- ( 4 - f luoro feni 1 ) - 2 - (4-isopropilpiperazino) etil] -4- (3-bifenil-2- ilalil) -piperazina. Las estructuras y los datos de las propiedades físicas para este compuesto y los compuestos obtenidos de una manera similar se muestran en la 'Tabla 1. Ejemplo 3 Síntesis del tetraclorhidrato de l-[2-(4- fluorofenil) -2-4-isopropil-piperazino) etil] -4 - [3- (4' -cianobifenil-2-il)propil] -piperazina (compuesto 21, en la Tabla 1 ) . (1) A 0.67 g de 1 - [ 2 - ( 4 - f1 uoro f en i 1 ) - 2 - ( 4 - i sopropi lpipera z ino ) e t i 1 ] p ipe r a z i na obtenida en el Ejemplo 1 (4) se disuelve en 5mi de cloruro de metileno se adiciona 0.57 g de 2'-(3- oxoprop i 1 ) bi feni 1 - 4 - ca rbon i t r i 1 o , 0.66g de ácido acético y 0.51 g de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agita a la temperatura ambiente por 30 minutos. A la solución de la reacción se le adiciona una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio acuosa y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 1: 1) , con lo cual se obtiene 0.75g de un aceite de l- [2- (4-fluorofenil) -2 - (4-isopropilpiperazino) etil] - 4 - [3' - (4' -cianobifenil-2-il) propil] piperazina. (2) A 0.75 g de 1 - [ 2 - ( - f luoro fen i 1 ) - 2 - ( 4 -isopropilpiperazina) etil] -4- [3- (4' - cianof enil-2-i 1 ) -propi 1 ] pipera z ina que se disuelve en 4 mi de etanol se le adiciona lml de una solución de ácido clorhídrico 4 /l,4-dioxano. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y luego, el residuo se cristaliza con acetato de e t i 1 o/metanol . Los cristales se recuperan mediante filtración y se lavan con acetato de etilo con lo cual se obtienen 0.74g del tetraclorhidrato de 1-[2 - (4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4 - [ 3 - [ 4 ' - cianobife,nil-2-il ) propil ] piperazina . Las estructuras y los datos de las propiedades físicas para este compuesto y los compuestos obtenidos en una manera similar se muestran en la Tabla 1. Ejemplo 4 Síntesis del tetraclorhidrato de l-[2- (4- fluorofenil) -2- { -isopropilpiperazino ) etil] - 4 - [ 3 - ( 4 ' -carbamoilbifenil-2-il)propil] -piperazina (compuesto 22 en la Tabla 1) . (1) A 0.15g de 1 - [ 2 - ( - f luorof enil ) -2 - ( 4 -isopropilpiperazino) etil] -4- [3- (4' - cianobif enil-2-i 1 ) -p r op i 1 ] p iper a z ina se disuelve en 1.5ml de tert-butanol se le adiciona 50mg de hidróxido de potasio. Se calienta bajo reflujo por 30 minutos. Después del enfriamiento, la solución de la reacción a la temperatura ambiente, una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada se le adiciona al mismo; y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidra. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante croma ografía en columna sobre gel de sílice (Chromatorex H, hexano: acetato de etilo = 1:1) , con lo cual se obtiene O.llg del aceite de l- [2- (4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4 - [ 3 -( 4 ' - carbamoi Ib i fen i 1-2-il ) propil ] piperazina . (2) A 0.10g de 1 - [ 2 - ( 4 - f 1 uor of en i 1 ) - 2 - ( 4 -isopropilpiperazina) etil ] -4 - [3- ( 4 ' -carbamo i lbi f enil -2 - i 1 ) -pr op i 1 ] pi pe r a z i na se disuelve en 4ml de etanol se le adiciona lml de ácido clorhídrico 4 M/ 1 , 4 - di oxano . La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y luego, el residuo se cristaliza de acetato de e t i 1 o /me t ano 1. Los cristales se recuperan . mediante filtración y se lava con acetato de etilo, con lo cual se obtienen 0.10g del tetraclorhidrato de 1- [2- (4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4 - [ 3 - [ 4 ' -carbamoi lbi f en i 1-2-il) propil] piperazina. Las estructuras y los datos de las propiedades físicas para este compuesto y los compuestos obtenidos de una manera similar son ' conocidos en la Tabla 1. Ejemplo 5 Síntesis del tetraclorhidrato de l-[2- (4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4 - [ 3 - (2-carbamoil-4-feniltiazol-5-il) -propil] piperazina (Compuesto 85 en la Tabla 1) (1) La , 1- [2- (4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4- [3- (2-etoxicarbonil-4-f en i 11 i a zo 1 - 5 - il ) propi 1 ] piper a z i na (0.15g) se obtiene de la misma manera como en el ejemplo 2, que se disuelve en 5ml de una solución de amoniaco/etanol saturada y se le deja reposar durante la noche. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica sobre una columna de cromatografía en gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 4:1) con lo cual se obtienen 0.15g del aceite de 1- [2- (4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4- [3- (2-carbamoil-4-fenil-tiazol-5-il) propil] piperazina . (2) A 0.13g de 1 - [ 2 - ( 4 - f luo r o f en i 1 ) - 2 - ( 4 -isopropilpiperazino) etil] -4- [3- (2-carbamoil-4-f en i 1 - 1 i a z o 1 - 5 - i 1 ) pr opi 1 ] pipera z ina disuelta en 4ml de etanol se le adiciona una solución de ácido clorhídrico 4M/1, 4-dioxano. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y luego, el residuo se cristaliza de acetato de e t i 1 o /me ta no 1. Los cristales se recuperan mediante filtración y se lavan con acetato de etilo con lo cual se obtiene 0.15g del tetraclorhidra to de l-[2-(4-f luorof enil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] - 4 -[3 - (2-carbamoil-4-feniltiazol-5-il)propil]piperazina. Las estructuras y los datos de las propiedades físicas para este compuesto y los compuestos obtenidos de una manera similar son mostrados en la Tabla 1. Ejemplo 6 Síntesis del tetraclorhidrato de l-[2-(4-fluorofenil) -2 - (4-isopropilpiperazino) etil ] - 4 - [ 3 - (4-feniltiazol-5-il)propil]-piperazina ( Compuesto 81 en la Tabla 1) . (1) A 0.14g de 1 - [ 2 - ( 4 - f 1 uo ro f en i 1 ) - 2 - ( -isopropilpiperazino) etil] -4- [3- (2-etoxicarbonil-4-fen i 1 - 1 i a z ol - 5 - i 1 ) p opi 1 ] pipera z i na obtenida de la misma manera como en el ejemplo 2, disuelta en 5ml de etanol, se le adiciona 0.28ml de una solución de hidróxido de sodio acuosa 1M. Se calienta bajo reflujo por 5 horas. Después del enfriamiento, la solución- de la reacción a la temperatura ambiente, 3ml de la solución del ácido clorhídrico 4M/1,4-dioxano se le adiciona al mismo; y se agita durante la noche. La solución de reacción se concentra bajo presión reducida. Una solución de hidróxido de sodio de sodio acuoso 1 se le adiciona al residuo, y luego, se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se la a -con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidra. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 4:1) con lo cual se obtiene 90mg del aceite de l-[2-(4- fluorof enil) -2 - (4-isopropilpiperazino) etil] -4- [ 3 - (4-feniltiazol-5-il) propil] -piperazina . (2) A 90mg de 1 - [ 2 - ( 4 - f luor ofenil ) -2 - ( 4 - isopropilpiperazino) etil] -4- [3- (4-feniltiazol-5- i 1 ) -pr opi 1 ] p ipera z ina disuelta en 4m de etanol se 'le adiciona lml de la solución del ácido clorhídrico 4M/1, 4-dioxano. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y luego, el residuo se cristaliza con acetato de e t i 1 o /me t ano 1. Los cristales se recuperan mediante filtración y se lavan con acetato de etilo, con lo cual se obtiene 95mg del t et racl orh idr a t o de l-[2- (4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] - 4 - [3-(4-feniltiazol-5-il)propil]piperazina. Las estructuras y los datos de las propiedades físicas para este compuesto y los compuestos se obtienen de la misma manera se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 7 Síntesis del t et ra c lo rhi d r a t o de l-[2-(4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4 - [ 3 - (2-hidroximetil-4-feniltiazol-5-i 1 ) propi 1 ] pipe ra z ina (Compuesto 83,. en la Tabla 1) . (1) A 0.15g de 1 - [ 2 - ( 4 - f 1 uor of en i 1 ) - 2 - ( 4 -isopropilpiperazino) etil] -4- [3- (2-etoxicarbonil-4-f eni 11 i a zo 1 - 5 - i 1 ) prop il ] pipera z ina se obtiene dé la misma manera como en el Ejemplo 2, se disuelve en 3ml de etanol se le adiciona 2img del borohidruro de sodio. Se agita durante la noche. A la solución de la reacción se le adiciona una solución de bicarbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía en gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 4:1) con lo cual se obtiene O.llg del aceite de l-[2- (4-fluorofenil) -2- ¡ 4 - i s o pr opilpiperazino) etil] -4- [ 3 -(2-hidroximetil-4-feniltiazol-5-il) propil] iperazina . (2) A 0.10g de 1- [ 2 - ( -f luorof eni 1 ) -2 - ( 4 -isopropilpiperazino) etil] -4- [3- (2-hidroximetil-4-feni 1 - 1 i a z ol - 5 - i 1 ) pr opi 1 ] piper a z ina se disuelve en 4ml de etanol se le adiciona lml de la solución del ácido clorhídrico/1, 4-dioxano. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y luego, el residuo se cristaliza de acetato de eti lo/metanol . Los cristales se recuperan mediante filtración y se lavan con acetato de etilo con lo cual se obtiene O.llg del t et raclorhidra to de l-[2- (4-fluorofenil) -2 - (4-isopropil-piperazino) etil] - 4 - [ 3- ( 2-hidroximetil-4-feniltiazol-5- il) propil] piperazina. Las estructuras y los datos de las propiedades físicas para este compuesto y los compuestos obtenidos de una manera similar se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 8 Síntesis del pentaclorhidrato de l-[2- (4-fluorofenil) -2- (4-isopropil-piperazino) etil] - 4- [ 3 - (2-amino-4-fenilpirimidin-5-il) -propil] piperazina (Compuesto 94, en la Tabla 1) (1) A 2.50g de 1 - [ 2 - ( 4 - f 1 uo r o f en i 1 ) -2 - ( 4 -isopropilpiperazino.) etil] - 4- (5-oxo-5-f enilpentil) -piperazina obtenida de la misma manera como en el Ejemplo 2, se disuelve en 7ml de la dimet i 1 f ormamida se le adiciona 7 mi de N, N-dimetilfo rmamida dime t i 1 ace t a 1 y 7ml de pirrolidina. Se calienta bajo reflujo por 3 horas. Después del enfriamiento, la solución de la reacción a la temperatura ambiente, una solución de bicarbonato de sodio acuosa se le adiciona al mismo; y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidra. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía en gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 4.1) , con lo cual se obtiene 2.95g del aceite de 1- [2- ( -f luorofenil) -2 - (4-isopropil-piperazino9etil] -4-(4-benzoil-5-pirrolidin-l-ilpent-4-enil) piperazina. (2) la 1- [2- ( 4-f luorof enil ) -2- ( 4-isopropilpiperazino) etil] -4- (4-benzoil-5-pirrolidin-l-ilpent-4-enil)piperazina ( 0.50 g ) se disuelve en 5ml de etanol. A esta solución se le adiciona 91mg del clorhidrato de guanidina y 54mg del hidróxido de potasio en etanol., mientras que se filtra. La solución de la reacción se agita a la temperatura ambiente por 3 días y luego se calienta el reflujo por 9 horas. Después de enfriamiento de la solución de la reacción a la temperatura ambiente, una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada se adiciona a la misma, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se seca sobre sulfato de sodio anhidra. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice ( Chroma torex NH, hexano: acetato de etilo = 4:1) , con lo cual se obtiene el aceite de l- [2-94-fluorofenil) - 2 - (4-isopropilpiperazino) etil] -4 - ( 4 -benzoil-5-pirrolidin-l-ilpent-4-enil) piperazina. (2) 1- [2- (4-f luorofenil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4- (4-benzoil-5-pirrolidin-1 - ilpent- 4 -eni 1 ) piper az ina (0.50g) se disuelve en 5ml de etanol. A esta solución se le adiciona 91mg de clorhidrato de guanidina y 54mg de hidróxido de potasio en etanol mientras que se filtra. La solución de la reacción se agita a la temperatura ambiente por 3 días y luego se calienta bajo reflujo por 9 horas. Después del enfriamiento de la solución de la reacción a la temperatura ambiente, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se le adiciona a la misma, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, del agente de filtración, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 3:1), con lo cual se obtiene 1 - [ 2 - ( 4 - fluorof eni 1 ) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4- [3- (2-amino-4-fenilpiridimidin-5-il)propil]piperazina. (3) A 0.20g de 1 - [ 2 - ( 4 -f luorof en i 1 ) -2 - ( 4 -isopropilpiperazino) etil] -4- [3- (2-amino-4-f eni lp i r imid in- 5 - i 1 ) propi 1 ] pipe r a z i na disuelta en mi de etanol se le adiciona lml de una solución de ácido clorhídrico 4M/1, 4-dioxano. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida y luego el residuo se cristaliza con acetato de etilo/metanol . Los cristales se recuperan mediante filtración y se lavan con acetato de etilo con lo cual se obtiene 0.19g del pentaclorhidrato de l-[2-(4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazino9eti] -4- [ 3 -(2-amino-4-fenilpirímidin-5-il) -propil] piperazina . Las estructuras y los datos de las propiedades físicas para este compuesto y los compuestos obtenidos de la misma manera se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 9 Síntesis del pentaclorhidrato de l-[2-(4- f luorof enil) - 2 - (4-isopropilpiperazino) etil] - 4 - [3 - ( 4 -f eni lp i r imid in - 5- i 1 ) prop i 1 ] -pipe ra z ina (Compuesto 93 de la Tabla 1) . (1) A 0.50g de la 1 - [ 2 - ( 4 - f luorof enil ) -2 - ( 4-isopropilpiperazino) etil] -4- (4-benzoil-5-pirrolidin-1 - i 1 -pe t - 4 - en i 1 ) pipera z ina obtenida en el Ejemplo 8- (l) , 0.55g del formiato de amonio, 5ml de formamida y 0. lml de agua se le adicionan. Se agita a 180°C. , por 2 horas. Después del enfriamiento, la solución de la reacción a la temperatura ambiente, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se le adiciona a la misma; y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en 'Columna sobre gel de sílice, ( Chr orna torex , NH, hexano: acetato de etilo = 4:1) , con lo cual se obtiene 0.16g del aceite de l-[2- (4-fluorofenil) - 2- (4-isopropil) iperazina) etil] - 4- [ 3 -(4-fenilpirimidin-5-il) -propil] piperazina . (2) A 0.16g de 1 - [ 2 - ( 4 - f 1 uor o f en i 1 ) -2 - ( -isopropilpiperazino) etil] -4- [3- (4-fenilpirimidin-5- il ) -propil ] piperazina se disuelve en 4ml de etanol que se le adiciona Iml de ácido clorhídrico 4M/1,4-dioxano. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida y luego el residuo se cristaliza con acetato de et ilo/metanol . Los cristales se recuperan mediante filtración y se lavan con acetato de etilo con lo cual se obtiene 0.15g del pent aclorhidrato de 1 - [ 2 - ( 4 - f luorofeni 1 ) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4 - [3 - ( 4 -fenilpirimidin-5-il)propil]piperazina. Las estructuras y los datos de las propiedades físicas para este compuesto y los compuestos obtenidos en forma similar se muestran en la Tabla 1.
• Ejemplo 10 Síntesis del tet raclorhidrato de l-[2-(4-f luorof enil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] - [3 - (2-amino-4-f eniltiazol-5-il ) -propil] piperazina (Compuesto 84 en la Tabla 1) . (1) 1- [2 - (4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazino] -4 - ( 5 -oxo- 5 - f en i lpent i 1 ) piper a z ina (0.20g) obtenida de la misma manera como en el Ejemplo 2, se disuelve en 8ml de un disolvente mezclado de cloroformo y ácido acético (2:1) . A esta solución se le adiciona en porciones 47mg de bromo disuelto en 2ml del disolvente mezclado de cloroformo y ácido acético (2:1) , en 10 minutos. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida con lo cual se obtiene 0.22g del aceite de 1 - [ 2 - ( 4 - f 1 uo ro f e ni 1 ) - 2 - (4-isopropilpiperazino)etil] -4- (4-bromo-5-oxo-5-fenilpentil) piperazina. (2) A 0.20g de 1- [2 - ( - f luorof eni 1 ) -2- ( 4 -isopropilpiperazino) etil] -4- (4-bromo-5-oxo-5-f eni lpentil ) -piperazina se disuelve en 2ml de etanol que se le adiciona 19mg de tiourea. Se calienta bajo reflujo por 1 hora. Después del enfriamiento de la solución de la reacción a la temperatura ambiente, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se le adiciona a la misma, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice (Chromatorex NII, hexano: acetato de etilo - 3:1) , con lo cual se obtiene 70mg del aceite de l-[2-(4-f luorof enil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4 - [3 - ( 2 -araino-4 -f eniltiazol-5-il) propil] piperazina . (3) A 70mg de 1 - [ 2 - { 4 - f luorof eni 1 ) - 2 - ( 4 -isopropilpiperazino) etil] -4- [3- (2-amino-4-feniltiazol-5-il) propil ] piperazina disuelta en 4ml de etanol, se le adiciona lml de ácido clorhídrico 4M/1, -dioxano. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y luego el residuo se cristaliza con acetato de étilo/metanol . Los cristales se recupera mediante filtración y se lavan con acetato de etilo, con lo cual se obtiene 70mg del tet raclorhidrato de 1 - [ 2 - ( 4 - f luorof eni 1 ) - 2 - (· 4 - ' isopropilpiperazino) etil] - 4- [3 - (2-amin.o-4-f luorof enil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4- [3 - ( 2 -amino-4-feniltiazol-5-il) propil] piperazina . Las estructuras y los datos de las propiedades físicas para este compuesto y los compuestos obtenidos de una manera similar se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 11 Síntesis del tet raclorhidrato de l-[2- (4-f luorof enil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4 - [3 - ( 3-hidroxi-5-fenil-lH-pirazol-4-) -propil] piperazina (Compuesto 92 en la Tabla 1) . (1) A 0.13g de 1- [ 2 - ( 4 - f luorof enil ) -2- ( -isopropilpiperazino) etil ] -4- (4-etoxicarbonil-5-oxo- 5-fenilpentil ) piperaz ina obtenida de la misma manera como en el ejemplo 2, se disuelve en 2ml de etanol que se le adiciona 0.12g del hidrato de hidrazina. Se calienta bajo reflujo por 3 horas. Después del enfriamiento, la solución de la reacción a la temperatura ambiente, una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio que se le adiciona a la misma, se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturad de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica en una columna de cromatografía sobre gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 3.1) , con lo cual se obtiene O.llg del aceite de 1 - [ 2 - ( 4 - f luoro f eni 1 ) -2 -(4-isopropilpiperazino) etil] -4- [3- (3-hidroxi-5-fenil-lH-pirazol-4-il)propil]piperazina. (2) A O.llg . de 1 - [ 2 - ( 4 -f luprof eni 1 ) -2 - ( 4 -isopropilpiperazino) etil] -4- [3- ( 3-hidroxi-5-fenil- 1 H-pi r a zol - - 1 ) pr opi 1 ] pipe r a z ina se disuelve en 4ml de etanol que se le adiciona lml de la solución de ácido clorhídrico 4M/ 1 , 4 -dioxano . La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y luego, el residuo se cristaliza de acetato de etilo/metanol . Los cristales se recuperan mediante filtración y se lavan con acetato de etilo, con lo cual se obtiene 0.10g de tetraclorhidrato de l-[2- (4-fluorofenil) -2 - (4-isopropilpiperazino) etil] -4 - [ 3 - (3-hidroxi-5-fenil-lH-pirazol-4- il) propil] piperazina . Las estructuras y los datos de las propiedades físicas para este compuesto y los compuestos obtenidos de la misma manera se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 12 Síntesis del tetraclorhidrato de l- [2- (4-fluorofenil) -2 - (4-isopropilpiperazino) etil] -4 - [3 - [ 2 - (2-aminotiazol-4-il) fenil] -propil]píperazina (Compuesto 60, en la Tabla 1) . (1) A 0.55g de 1 - [ 2- ( 4 - f luorof enil ) -2- ( -isopropilpiperazino) etil] -4 - [3 - ( 2 -acetilf enil) propiondl] -piperazina obtenida de la misma manera como en las etapas para el ejemplo 1- (5) se le adiciona 1.3mi de la solución del ácido bromhídrico al 25 /ácido acético y 5ml de cloroformo. Se agita por 10 minutos. A la solución se le adiciona en porciones una solución de cloroformo (2ml) de 0.21g de bromo. La solución de la reacción se agita a la temperatura ambiente por 1 hora, y luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 10ml de etanol, al cual se le adiciona 0.25g de tiourea; y se caliente bajo reflujo por 30 minutos. Después del enfriamiento de la solución de la reacción a la temperatura ambiente, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se le adiciona; y se extrae con acetato de etilo. La capa orgá ica se lava con una solución acuosa saturado de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante una columna de cromatografía sobre gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 1: 1) con lo cual se obtiene 0.44g del aceite de l-[2-(4-fluorofenil) -2 - (4-isopropilpiperazino) etil] -4- [3- [ 2 -(2-aminotiazol-4-iL) fenil]propionil]piperazina. (2) A 0.34g de 1 - [ 2 - ( 4 - f 1 uo r o f eni 1 ) -2 - ( -isopropilpiperazino) etil] -4- [3- [2- (2-aminotiazol-4-i 1 ) - f en i 1 ] pr op ion i 1 ] p ipe ra z i na disuelta en 5ml de t etrahidrof urano se le adiciona 23mg de hidruro de aluminio litio. Se calienta bajo reflujo por 1 hora. Después del enfriamiento, la solución de la reacción a la temperatura ambiente, lml del amoniaco acuoso al 25% se le adiciona a la misma. El precipitado resultante se filtra mediante filtración con Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 4:1) con lo cual se obtiene 0.22g del aceite de 1 - [ 2 - ( 4 - f luo r o f en i 1 ) - 2 - ( 4 -isopropilpiperazino) etil] -4- [3- [2- (2-aminotiazol-4-i 1 ) f eni 1 ] pr opi 1 ] p i pe r a z i na . (3) A 0.19g de 1 - [ 2 - ( 4 - f luorof enil ) -2- ( 4 -isopropilpiperazino) etil] -4- [3- [2- (2-aminotiazol-4-i 1 ) - f eni 1 ] pr opi 1 ] p ipe r a z ina se disuelve en 4ml de etanol que se le adiciona lml de una solución de ácido clorhídrico 4M/1, 4-dioxano. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y luego, el residuo se cristaliza con acetato de et ilo/metanol . Los cristales se recuperan mediante filtración y se la. an con acetato de etilo con lo cual se obtiene 0.20g del t etraclorhidrato de l- [2-(4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4 - [ 3 -[2- (2-aminotiazol-4-il) f enil] ropil] piperazina. Las estructuras y los datos de las propiedades físicas para este compuesto y los compuestos obtenidos de una manera similar se muestran en la Tabla 1. E j emplo 13. Síntesis del tet raclorhidrato de l-[2-(4-fluorofenil) -2 - (4-isopropilpiperazino) etil] -4 - [ 3 - ( 4 ' - flurofenil-2-il) -3-oxopropil] piperazína (Compuesto 4'6 en la Tabla 1) . (1) A 5.7g de 1- [2 - ( - f luorof enil ) -2- ( 4 -isopropilpiperazino) etil)piperazina obte ida en el Ejemplo l- (4) cisuelta en 40ml de etanol se le adiciona 20ml de una solución de ácido clorhídrico 4M/1, -dioxano. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y luego, el sólido resultante se lava con acetato de etilo con lo cual se obtiene 5.3g del tetraclorhidrato de l-[2- (4-f luorof enil ) -2 - ( 4 -isopropilpiperazino) etil] piperazxna . (2) A 0.50g del tetraclorhidrato de l-[2-[4-f luorof enil ) -2 - ( 4 -isopropilpiperazino1) etil ] piperazina se le adiciona 0.27g de 2 -ace t i 1 - 4 ' - f luo r obi f eni 1 o , 0. lml de ácido clorhídrico concentrado, 3ml de 1, 3-dioxolan y 5ml de di e t i lenog 1 ico 1. Se agita a 150 °C . , . por 30 minutos. Después del enfriamiento de la solución de reacción a temperatura ambiente, se le adiciona tolueno. Se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 10:1) , y Wakogel C200, cloroformo: metanol = 20:1) , con lo cual se obtiene 80mg del aceite de l-[2- (4-fluorofenil) - 2- (4-isopropilpiperazino) etil) -4 - [ 3 - (4' - fluorobifenil-2-il) -3-oxopropil] iperazina . (3) A 80mg de 1- [2- ( 4-f luorofenil ) -2- ( 4-isopropilpiperazino) etil] -4- [3- (4' - fluorobifenil-2-i 1 ) - 3 - oxopr opi 1 ) p i per a zina disuelta en 4ml de etanol, se le adiciona lml de una solución de ácido clorhídrico 4M/1 , 4-dioxano . La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y luego, el residuo se cristaliza con acetato de etilo/metanol. Los . cristales se recuperan mediante filtración y se lavan con acetato de etilo, con lo cual se obtiene 65mg del tet raclorhidrato de . l-[2-(4-f luorofenil) - 2 - (4-isopropilpiperazino) etil] -4- [3-(4'-fluorobifenil-2-il) -3-oxo-propil] piperazina .
Ejemplo 14 Síntesis del triclor idrato de 1- [2- (4-f luorof enil) -2 - (l-isopropilpiperazin-4-il) etil] -4- [3-bifenil-2-i lpropi 1 ) piperazina (Compuesto 29 en la Tabla 1) (1) A 48.3ml de di i soprop i 1 ami na disuelto en 200ml de tetrahidrofurano se le adiciona en porciones a 0 ° C . , 137m1 de de una solución de n-butil litio 2.5M/hexano. A la solución de a reacción se le adiciona en porciones 100ml de 25.2g del ácido p-f luoroacético en tetrahidrofurano y luego 28.4ml de triamida de hexametilf osf órico (H PA) se le adiciona. La solución de reacción se deja que llegue a la temperatura ambiente, y se agita por 30 minutos. La solución de la reacción se enfría a 0°C , a lo cual se le adiciona 32.5g de 1-tert-but oxi c a rboni 1 - 4 -p ipe r idona en tetrahidrofurano (100ml) se le adiciona en porciones. Después de le deja que la solución de la reacción se eleve a la temperatura ambiente, y se agita por 3 horas. A la solución de la reacción se le adiciona agua; y se extrae con acetato de etilo. La capa acuosa se hace ácida mediante la adición de sulfato ácido de potasio, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. Se le adiciona éter, al residuo; y se agita a la temperatura ambiente. Los cristales asi separados se recuperan mediante filtración y luego se lavan con éter con lo cual se obtiene 30. Og de 1 - 1 e r t -bu t ox i ca rbon i 1 - 4 - [carboxi- (4-fluorofenil) me t i 1 ] -4-hidroxipiperidina en forma de polvo. (2) A una suspensión de 30. Og de 1-tert-butoxicarbonil-4- [carboxi- (4-fluorofenil)metil] - 4 -hidroxipiperidina en 60ml de cloroformo se le adiciona en porciones a 0°C. , 60ml de ácido sulfúrico concentrado. La solución de la reacción se calienta bajo reflujo por 3 horas y se enfria a 0°C. A la solución de la reacción se le adiciona 400ml de una solución acuosa 4M del hidróxido de sodio, 200ml de 1,4-dioxano y 22.2g de di - 1 e r t -but i ldi carbona t o . Después de la agitación, la solución de reacción a la temperatura ambiente por 30 minutos, se hace ácida mediante la adición de sulfato ácido de potasio y se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante una columna de cromatografía sobre gel de sílice (WAKOGEL C200, cloroformo: metanol = 10:1) , con lo cual se obtiene 28.3g del aceite de 1-tert-butoxicarbonil-4 - [carboxi- (4-f luorofenil) metil] - 3 , 6 -dihidro-2H-piridina. (3) A 28.3g de 1 - 1 e r t -bu t oxi ca rboni 1 - 4 - [ 4 -c a rbox i - ( 4 - f luorof eni 1 ) me t i 1 ] -3, 6-dihidro-2H-piridina disuelto en 300ml de metanol se le adiciona 2.80g de hidróxido de paladio/carbono ; y se agita a la temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno por 2 días. El catalizador se filtra mediante filtración sobre Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida con lo cual se obtiene 28. Og del 1-tert-butoxicarbonil-4- [carboxi- (4-f luorofenil) -metil] -piperidina cruda. (4) A 9.2 g del 1 - 1 ert-but oxica rboni 1 - 4 - [ ca rboxi - ( 4 -f luorof eni 1 ) met il ] piperidina en 100ml de dime t i 1 f o rmami da se- le adiciona 6.6g del clorhidrato de 1 - ( 3 , 3 -dime t i laminop r opi 1 ) - 3 - e t i 1 ca r bodi imi da , 6.3g de hidrato de 1 -hidrox i -ben zo t r i a z o 1 y 4.5ml de trietilamina . Se agita a la temperatura ambiente por 3 horas. A la solución de la reacción s ele adiciona una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 4:1) , con lo cual se obtiene 11. Og de un aceite de 1 -benc i 1 ox i ca rbo i 1 - 4 - [ 2 - ( 1 -tert-butoxicarbonilpiperidin-4-il) - 2 - [ 4 -fluorofenil) acetil] piperazina. (5) A 10.6 de 1 -benci 1 o i c a rbon i 1 - 4 - [ 2 - ( 1 - 1 e r t -butoxicarbonilpiperidin-4-il) - 2- ( 4 -f luo r o f eni 1 ) ace t i 1 ] -p ipera z ina disuelto en 100ml de metanol se le adiciona 50ml de una solución de de ácido clorhídrico 4M/1 , 4 -dioxano . Se agita a la temperatura ambiente por 1 hora. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida. Acetato de etilo se le adiciona al residuo, y se lava con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1M y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro . Después e la filtración, del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 100ml de dime t i 1 f o r mami da , al cual se le adiciona 2.95ml de 2 - yodopr opano y 8.1g de carbonato de potasio, y se agita a la temperatura ambiente durante la noche. A la solución de la reacción se le adiciona acetato de etilo, y se lava con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, del agente se secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante una columna de cromatografía sobre gel de sílice (Chromatorex NH, hexano : acetato de etilo = 4:1) , con lo cual se obtiene 6.2g del aceite de i-benciloxicarbonil-4- [2- (4-fluorofenil) -2 - ( 1 -isopropilpiperidin-4-il) acetilpiperazina. (6) A 6.1 g de 1 -benc i 1 ox i ca rboni 1 - 4 - { 2 - ( 4 -flúor ofenil) -1- (1-isopropilpiperidin- 4 i 1 ) ace t i lpiperaz ina , disuelta en 60ml de metanol se le adiciona 0.60g de hidróxido de paladio/carbono . Se agita a la 'temperatura ambiente bajo, una atmósfera de nitrógeno durante la noche. El catalizador se filtra, mediante la filtración sobre Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida con lo cual se obtiene 4.80g del aceite de 2- (4-fluorofenil) -1- (l-isopropilpiperidin-4-il) - 1 -piperazin-l-etiletanona . (7) A 0.30g de 2- (4-f luorofenil) -2- (1-isopropilpiperidin-4-il)-l-piperazin-l-etiletanona disuelta en 5ml de dime t i 1 f ormamida s ele adiciona 0.22g de ácido 3 -bi feni 1- 2 - i lpr opi óni co , 0.20g de clorhidrato de 1 - ( 3 , 3 -dime t i 1 aminopropi 1 ) - 3 -etilcarbodiimida, 0.20g del hidrato de 1-hidroxibenzotr iazol y 0.1 ml de t i e t i lami na . Se agita a la temperatura ambiente por 3 horas. A la solución de la reacción se le adiciona una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 2.1) , con lo cual se obtiene 0.30g del aceite de 3-bifenil-2-il-l-[4-[2- (4-fluorofenil)-2- (l-isopropilpiperidin-4-il) acetil] piperazin-1-il ] propano-l-ona . (8) A 0.28g de 3-bif eni 1 - 2 - i 1- 1- [ 4 - [ 2- ( 4-f luorofenil ) - 2- (l-isopropilpiperidin-4-il) acetil] -pipe r a z in- 1 - i 1 ] pr opano - 1 -ona disuelto en 5ml de t etrahidrof urano se le adiciona 40mg de hidruro de aluminio litio. Se calienta al reflujo por 30 minutos. Después del enfriamiento, la solución de reacción a la temperatura ambiente, lml de amoniaco acuso al 25% se le adiciona. A los precipitados resultantes se filtran mediante filtración con Celite. El filtrado luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante una columna de cromatografía sobre gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo 4 = 1) , con lo cual se obtiene 0.20g de un aceite de l- [2- ( 4-f luorof enil ) -2- (l-isopropilpiperidin-4-il) etil] -4 - (3-bifenil-2-ilpropil) piperazina. (9) A 0.18g de 1 - [ 2 - ( 4 -f luorof eni 1-2 - ( 1-isopropilpiperidin-4-il) etil] -4- (3-bifenil-2-i lpr opi 1 ) -pipe r a z ina disuelta en 4ml de etanol, se le adiciona lml de una solución de ácido clorhídrico 4M/1, 4-dioxano. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida y luego el. residuo se cristaliza con acetato de e t i 1 o /me t ano 1. Los cristales . se recuperar mediante filtración y se lavan con acetato de etilo, con lo cual se obtiene 0.20g del t riclorhidrato de 1 - [ 2 - ( 4 - f 1 uor o f en i 1 ) -2 -(l-isopropilpiperidin-4-il) etil] -4- (3-bifenil-2-i lpr opi 1 ) -pipe ra z ina .
Las estructuras y los datos de las propiedades físicas para este compuesto y los compuestos obtenidos de una manera similar se muestran en la Tabla 1.
Ej emplo 15 Síntesis del t riclorhidrato de 1 - [ 2 - ( 4 - f 1 uor o f eni 1 ) -2 - (l-isopropilpiperidin-4-il) e t i 1 } - 4 - (4-ciclooctil-4 - oxobu t i 1 ) p ipe ra z ina (Compuesto 101, Tabla 1) . (1) A 4.1g de 2 - ( 4 -f 1 uorof eni 1 ) -2 - ( 1-isopropilpiperidin-4-il) -1-piperazin-l-iletanona obtenida en el ejemplo 14-(6) disuelta en 40ml de tetrahidrof urano se le adiciona 0.45g de hidruro de aluminio litio. Se calienta bajo reflujo por 30 minutos. Después del enfriamiento, la solución de la reacción a la temperatura ambiente, 5ml de amoníaco acuoso al 25% se le adiciona al mismo. Los precipitados resultantes se filtran, sobre Celite. El filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice ( Chr orna t o r ex , NH, cloroformo: metanol = 50:1) , con lo cual se obtiene el aceite de 1- [ 2 - ( 4 - f luor o f eni 1 ) -2 - ( 1 -isopropilpiperidin-4-il)etil]piperazina. (2) A 0.30g de 1 - { 2 - ( - f luo r o f e n i 1 ) - 2 - ( 1 - i s opr op i lpiper idin-4 - i 1 ) e t i 1 ] piper a z ina disuelta en 3mi de , -dime t i 1 f orraamida se le adiciona 0.35g de 4-bromo-l-ciclooctilbutan-l-ona y 0.31ml de d i i s opr opi 1 e t i lamina . Se agita a 70 °C . , por 3 horas. Después del enfriamiento, la solución de reacción a la temperatura ambiente, acetato de etilo se le adiciona a la misma. Luego se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después e la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante una columna de cromatografía sobre gel de sílice (Chromatorex NH, hexano: acetato de etilo = 4.1) , con lo cual se obtiene 0.29g del aceite de l-[2-(4-fluorofenil) -2 - (l-isopropilpiperidin-4-il) etil] - 4 -(4-ciclooctil-4-oxobutil)piperazina. (3) A 0.29g . de 1- [ 2- ( -f luorof eni 1 ) -2 - ( 1-isopropilpiperidin-4-il) etil] -4- (4-ciclooctil-4-oxobut i 1 ) -p i pe r a z i na disuelta en 4ml de etanol se le adiciona lml de una solución de ácido clorhídrico 4M/ 1 , 4 -dioxano . La solución de la reacción . se concentra bajo presión reducida, y luego el residuo se cristaliza con acetato de e t i 1 o /me t anol . Los cristales se recuperan mediante filtración y se lavan con acetato de etilo, con lo cual se obtiene 0.28g del t r iclorhidrato de 1 - [ 2 - ( 4 - f luor o f eni 1 ) - 2 - (l-isopropilpiperidin-4-il) etil] -4- (4-ciclooctil-4-oxobutil ) -piperazina .
E j empl o 16 Síntesis del clorhidrato de 1 - [ 2 - ( 4 - f luor'o f eni 1 ) -2 - (l-isopropilpiperidin-4-il) etil] -4 - [3 - (4' -fluorobifenil-2-il)-3-oxopropil] -piperazina (Compuesto 47 en la Tabla 1) . (1) A 3.4g de 1 - [ 2 - ( 4 - f luor ofeni 1 ) -2 - ( 1 -i s opropi lpiper idin - 4 - i 1 ) e t i 1 ] piper a z ina obtenida en el Ejemplo 15-(1) , disuelta en 40ml de etanol se le adiciona 10ml de una solución de ácido clorhídrico M/ 1 , 4 -dioxano . La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y luego, el residuo se cristaliza con acetato de etilo/metariol. Los cristales se recuperan mediante filtración y se lavan con acetato de etilo, con lo cual se obtiene 3.6g del t riclorhidrato de 1 - [ 2 - ( 4 - f luoro fen i 1 ) - 2 -(l-isopropilpiperidin-4-il) etil] piperazina (2) A 0.50g del tetraclorhidrato de l-[2- (4-fluorofenil)-2-(l-isopropilpiperidin-4-il > piperazina, 0.27g de 2 - ace t i 1 - 4 ' - f luo robi f en i 1 , O.lml de ácido clorhídrico concentrado, 3mi de 1,3-dioxolan y 5ml de dietileno glicol se le adiciona. Se agita a 150°C., por 30 minutos. Después del enf iamiento, la solución de la reacción a la temperatura ambiente, se le adiciona tolueno. Luego se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante una columna de cromatografía sobre gel de sílice ( Chromatorex , NH, hexano: acetato de etilo = 10:1) , y AKOGEL C200, cloroformo: metanol = 20:1) , con lo cual se obtiene 80mg del aceite de l-[2- (4-fluorofenil) -2 - (4-isopropilpiperidin-4-il) etil] - 4 - [3- (4' - fluorobifenil-2-il) -3-oxo-propil] píperazina . (3) A 80mg de 1 - [ 2 - ( 4 - f luo r o f eni 1 ) -2 - ( 4 -isopropilpiperidin-4-il) etil] -4- [3- (4' -f 1 uo r ob i f eni 1 - 2 - i 1 ) - 3 -oxo-propi 1 ] piper a z i n a disuelta en 4 mi de etanol se le adiciona 10ml de una solución de ácido clorhídrico 4M/1, -dioxano . La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y luego, el residuo se cristaliza con acetato de et ilo/metanol . Los cristales se recuperan mediante filtración y luego se lavan con acetato de etilo con lo cual se obtiene 75mg del triclorhidrato de l-[2- (4-fluorofenil)-2 - (l-isopropilpiperidin-4-l)etil] - 4 - [3 - (4' -fluorobifenil-2-il) -3-oxo-propil] piperidina .
E j emplo 17 Síntesis del tet raclorhidrato de l-[2-(4-f luorof enil) -2- (4-isopropil-piperazino) etil] -4- (4 , 4 -bis (4-f luorofenil) -4-carboxibutil] iperazina (Compuesto 104, Tabla 1) (1) 1- [2- (4-f luorofenil) -2- (4-isopropil-piperazino) etil] -4- [4 , 4-bis - (4-f luorof enil) - 4 -met oxi - carboxibut i 1 ] p ipe r a z i na (0.50g) se obtiene de la misma manera como en el Ejemplo 2, se disuelve en 20ml de ácido clorhídrico. Se calienta bajo reflujo durante la noche. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, con lo cual se obtiene 0.44g del tet raclorhidrato de l-[2- (4-f luorofenil) - 2- (4-i.sopropilpiperazino) etil] - 4- (4, 4 -bis- (4-f luorofenil) -4-carboxibutil] piperazina. Las estructuras y los datos de las propiedades físicas para este compuesto y los compuestos obtenidos de la misma manera se muestran en la Tabla 1. E j emplo 18 Síntesis del tet raclorhidrato de l-[2- (4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -4 - [4, 4 -bis- (4-fluorofenil) -4-carbamoilbutil] piperazina (Compuesto 105, Tabla 1) . (1) A 0.20g de 1 - [ 2 - ( 4 - f 1 uorof eni 1 ) - 2 - ( 4 -isopropilpiperazin) etil] -4- [4, 4-bis (4-fluorofenil) -4 -carboxibutil ] pipera zina obtenida en el Ejemplo 17 disuelta en 5ml de cloruro de tionilo se le adiciona 0. lml de dimetilf ormamida . Se agita a 80 °C . , por 2 horas. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 5ml de t etrahidrof urano, al cual 5ml de amoniaco acuoso concentrado se le adiciona. Se agita a la temperatura ambiente, por 2 horas. El acetato de etilo se adiciona a la solución de la reacción y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración del agente de secado, el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante columna de cromatografía sobre gel de sílice (Chromatotex NH, hexano: acetato de etilo = 1:1) , con lo cual se obtiene 80mg del aceite de 1 - [ 2 - ( 4 - f 1 uo ro f en i 1 ) - 2 - (4-isopropilpiperazino)etil] -4 - [4, 4 -bis- ( 4 -fluorofenil) -4-carbamoilbutil] piperazina. (2) A 80rag de ' 1 - [ 2 - ( 4 - f luorof en i 1 ) - 2 - ( 4 -isopropilpiperazino) etil] -4- [4, -bis- ( 4 -f 1 uorofeni 1 ) - 4 - ca r bamo i lbu t i 1 ] pipera z ina di suelta en 4ml de etanol se le adiciona 1ml de una solución de ácido clorh idr i co / 1 , 4 -di oxano . La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y luego el residuo se cristaliza con acetato de e t i 1 o/me t anol . Los cristales se recuperan mediante filtración y luego se lavan con acetato de etilo, con lo cual se obtiene 75mg del t e t r a c lor hidra t o de 1- [2- (4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperazino) etil] -[4, 4-bis (4-fluorofenil) -4-carbamoilbutil] piperazina. Las estructuras y los datos de las propiedades físicas para este compuesto y los compuestos obtenidos de una manera similar se muestran en la Tabla 1. 90 9 * 1 Comentarios de la tabla 1 iPr= isopropilo; MeOH= metanól; EtOH = etanol, AcOEt = Acetato de etilo *2: Sal del ácido clorhídrico *3: Sal del ácido maléico * 4 : compue s t o 55 XH R N (300MHz, C DC13 ) ; 1.02 (d,6H, J= 6.2Hz), 1.42-1.55 (m,2H), 1.94-2.83 ( G?,23?), 3.49 (t,3H, J= 6.4Hz), 6.92-7.01 (m,2H), 7.10 -7.46 (m,HH), 7.79-7.88 (m,2H) ESIMS (positivo) 579 (M+H)+ *5 Compuesto 74 H RMN (300MHz, C DC 13 ) ; 1.01 (d, 6H, J= 7.5Hz) , 1.40 (m,2H) , 1.98 (m,2H) ; 2.10-2.90 (m,21H) , 3.53 (t, 1H; J = 7.2Hz) , 3.86 (t, 1H, J = 7.8Hz) , 6.80-7.03 (m, 8H) , 7.10-7.24 (m, 4H) . ESIMS (positivo) 579 (M+H)+ *6: compuesto 87 XH RMN (300MHz, CDCI3 ) ; 1.02 (d, 6H, J = 6.4 H z ) ; 1.70-1.88 (m,2H), 2.30-3.05 (mr24H) , 3.59 (t, 1H, J = 7.0Hz) , 6.92-7.66 (m,9H) ESIMS (positivo) 535 (M+H)+ *7 Compuesto 88 1H RMN (300MHz, CDC13) ; 1-02 (d, 6H, J = 6.4Hz) , 1.72-1.82 (m,2H) , 2.25-2.93 (m,23H) , 3.54 (t, 1H, J = 6.4Hz) , 6.97 (t, 2H, J = 8.7Hz) , 7.15-7.38 (m,7H) , 8.97 (brs, 1H) , 10.17 (brs, 1H) *8 compuesto 104 lH RMN (300MHz, DMSO-d6) ; 1.22 (d,6H, J = 7.5Hz) , 1.46 (m,2H) , 2.22 (m,lH) , 2.38 (m,2H) , 2.70 (m,lH) , 3.1-3.8 (m,18H) , 4.18 (m, lH) , 4.56 (m,lH) , 7.18 (m,4H) , 7.30 (m,2H) , 10.34 (brs,lH) , 11.68 (brs, lH) . *9 Compuesto 105 XH RMN (300MHz, CDC13) ; 1.00 (d, 6H, J = 7.5Hz) , 1.26 (m,2H) , 2.2-2.7 ( m , 22 H ) , 2.38 (m,2H) , 2.82 (dd, 1H, J = 11.0, 5.0Hz) , 3.52 (t, 1H, J = 5.0Hz) , 5.38 (brs, 1H) , 6.00 (brs,lH) , . 6.9-7.0 (m,5H) , 7.18 (m, 2H) , 7.2-7.3 (m, 5H) ESIMS (positivo) 622 ( +H)+ *10 compuesto 107 tH RMN (300MHz, DMSO-d6) ; 1.20 (m,8H) , 12.16 (m,lH) , 2.36 (m,2H) , 2.62 (m,lH) , 3.0-3.07 (m,18H) , 4.10 (m,lH) , 4.46 (m,lH) , 7.10 (m,4H) , 7.2-7-.4 (m,8H) *11 Compuesto 106 XH RMN (300MHz, CDC13) 0.9-1.9 (m,8H) , 1.8-2.6 (m,22H) , 2.96 (dd, 1H, J = 11.0, 5.0Hz) , 3.48 (t, 1H, J = 5.0Hz) , 5.18 (brs, 1H) , 5.50 (brs, 1H) , 6.9-7.3 (m, 12H) . ESIMS (positivo) 600 (M+H)+ Ejemplo de Prueba (Prueba para el enlazamiento al receptor de MC4) La prueba para el enlazamiento al receptor de MC4 se lleva a cabo de conformidad al método descrito en Farmacología y Toxicología, 79, 161-165, 1996. Las membranas celulares de HEK-293 expresan al receptor MC4 humano, que lo vende BioLinks K.K. Las membranas celulares se homogenizan en una solución reguladora de Tris-clorhídrico (pH 7.4) , que contiene ácido e t i lenodi ami no t e t r acé t i co 2mM, lOmM de cloruro de calcio y 100 µ? de fluoruro de fenilsulfonilo . El material homogéneo se centrifuga a 48,000xg a 4°C, por 20 minutos. El precipitado obtenido mediante filtración se vuelve a homogeni zar en la misma solución reguladora, y luego el material homogéneo se centrifuga a 48,000xg a 4 °C. , por 20 minutos. Esta manipulación se repite dos veces. El precipitado se vuelve a suspender en la solución reguladora del ácido r i s - c 1 orhidr ico (pH 7.4), que contiene ácido e t i 1 enodi ami no t et r a cé t ico 2mM, cloruro de calcio lOmM, fluoruro de feni lme t i 1 s u 1 fon i 1 o de ???µ? y albúmina de suero de bovino al 0.1% de manera que se proporciona una concentración de proteina de 100 g/ml. La suspensión se usa para la prueba de enlazamiento como un espécimen de membrana cruda. El espécimen de la membrana cruda (0.25ml, 25 g de proteina) se deja que reaccione con [ 125I ] le4-D-Phe7-a-MSH (concentración final de 0.2nM) a 25°C, por 120 minutos. Después de que se completo la reacción, la solución de la reacción se filtra mediante succión en un filtro de papel fibra de vidrio GF/C en una solución reguladora de ácido Tris-clorhidrico 50mM que contienen 0.5% de suero de bovino (pH 7.4) por medio de colector celular para la prueba de enlazamiento del receptor. La radioactividad en los papeles filtro se mide usando uno ?-contador. La cantidad de enlazamiento en la presencia de ?µ? N le4 - D- Phe7-a-MSH se define como un enlazamiento no especifico, mientras que el enlazamiento especifico se define mediante la resta del enlazamiento no especifico del enlazamiento total, es decir el enlazamiento en la ausencia de 1 µ? Nle4-D-Phe7- -MSH . Un fármaco para que se pruebe se disuelve en una solución de DMSO al 100% y se le adiciona al espécimen de la membrana simultáneamente con [12 I] Nle4-D-Phe7-a-MSH . Los valores de IC50 se calculan de la curva de inhibición a concentraciones de desde 10~8 a 10~5. Consecuentemente, el Compuesto 86 en la Tabla 1, muestra un valor de 162nM, por e j emplo .
Aplicación Industrial.
Los compuestos de esta invención tienen actividad antagónica contra los receptores de MC4 , y son útiles como un agente terapéutico para la depresión y la neurosis de la ansiedad.

Claims (1)

106 REIVI DICACIO ES l.-Un derivado de ' piperazina representado por la siguiente fórmula: En donde n representa un entero de 1 a 8; ' R representa un átomo de hidrógeno, o un grupo de alquilo de Ci_10; A representa CH o un átomo de nitrógeno; Ar1 representa un grupo de fenilo, o un grupo de fenilo substituido con 1 a 3 grupos arbitrariamente seleccionados de un grupo de alquilo de Ci-io, un grupo de alcoxi de Ci_10, un grupo aralquiloxi, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- o di-subs t it uido con un grupo de alquilo de Ci-6, un grupo trif luorometilo , un grupo t r i f luorometoxi , un grupo ciano, un grupo carbamoilo o un grupo fenilo; e Y es un grupo representado por la fórmula Y1-Y2-Ar2 en donde Y1- Y2 representa un enlace sencillo, un átomo de oxigeno, C(=0), CH=CH-N(R2) o N(R )-C(=0) (en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de alquilo de Ci-i0) ; y Ar2 107 representa un grupo de ftalimido- 1 - i lo , un grupo de diebenzofuranilo, un grupo de cicloalquilo de C3_io, un grupo de oxacicloalquilo de C?-g, un grupo de lactam-l-ilo de C2-9, un grupo lH-quina zol ina-2 , -dion-l-ilo, o un grupo representado por la siguiente fórmula : En donde D, E, y G que pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representa CH o un átomo de nitrógeno; X1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de alquilo de C1-10, un grupo de alcoxi de C1-10, un grupo de hidroxilo, un grupo de amino, un grupo de carbamoilo, un grupo de alquiltio de Cj-s, o un grupo de fenilo, y Ar3 representa un grupo de fenilo, un grupo de naftilo, un grupo de fenoxi,. o alternativamente, un grupo de fenilo, naftilo o fenoxi substituidos con 1 a 3 grupos arbitrariamente seleccionados de un grupo de alquilo de Ci-io, un grupo de alcoxi de Ci-i0 / un grupo de aralquiloxi, un grupo de hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- o di - s ubs t i t u i do con un grupo 108 de alquilo de Ci_5, un grupo de i f 1 uororne t i lo , un grupo de trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un grupo fenilo, o un grupo representado por la siguiente fórmula: En donde L, M y P pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representa CH, NH, un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno, o un átomo de azufre; y X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de alquilo de Ci-io, un grupo de alcoxi de Ci-i0, un grupo de hidroxilo, un grupo amino, un grupo de carbamoilo, un grupo de alquiltio de C1- 5 , o un grupo fenilo, o un grupo representado por la siguiente fórmula: En donde I, J y K pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representa CH, NH, un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; X1 es como se ha definido previamente, y Ar4 representa un grupo fenilo o un grupo fenilo substituido con 1 a 3 109 grupos arbitrariamente seleccionado de un grupo de alquilo de Ci-i0, un grupo de alcoxi de Ci-io, un grupo de aralquiloxi, un grupo de hidroxilo, un átomo de' halógeno, un grupo nitro, un grupo de amino, un grupo de amino mono- o di-substituido con un grupo de alquilo de C1-5 , un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo carbamoilo, o un grupo fenilo, o un grupo representado por la siguiente fórmula: Ar5 Are En donde Y3- Y 4 representa CH2-C(Ra) ) [en donde Ra representa un átomo de hidrógeno, o un grupo representado por la fórmula C02Rb o la fórmula CON(Rb)Rc (en donde Rb y Rc pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, o un grupo de alquilo de C1-10) ] , CH=CH o C(=0)-CH, y Ar5 y Ar6 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representan un grupo de fenilo o un grupo de fenilo substituido con 1 a 3 grupos arbitrariamente seleccionados de un grupo de alquilo de Ci-10, un grupo de alcoxi de C1-10, un grupo de aralquiloxi, un grupo de hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo 110 amino mono- o di-substituido con un grupo de alquilo de C1-5, un grupo trif luorometilo , un grupo trif luorometoxi, un grupo ciano, un grupo carbamoilo, o un grupo de fenilo, o un grupo que forma junto con el átomo de carbono adyacente, un grupo representado por la siguiente fórmula: En donde Rd y Re cada uno representan un grupo arbitrariamente seleccionados de un átomo de hidrógeno, un grupo de alcoxi de Ci-io, un grupo de aralquiloxi, un grupo de hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo de amino mono- o di-substituido, con un grupo de alquilo de C1-5, un grupo t rifluorometilo , un grupo trif luorometoxi , un grupo ciano, un grupo carbamoilo, o un grupo fenilo, Ra es como se ha definido previamente, y o y p so cada uno un entero de 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo . 2. -El derivado de piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde Ar2 es cualquiera de un 111 grupo f t al imi do- 1 - i lo , un grupo dibenzofuranilo, un grupo cicloalquilo de C3_10, un grupo de oxacxcloalquilo de C2-9, un grupo lact am- 1 - i 1 o de C2- 9, un grupo ??-quina z o 1 i na- 2 , 4 -di on - 1 - i 1 o , o un grupo representado por las siguientes fórmulas: En donde Ar3 y Ar4 son como se ha definido antes; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-10, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo carbamoilo, un grupo alquiltio de C1-5, o un grupo fenilo; y X3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógen , un grupo de alquilo de C1-10, o un grupo de alcoxi de Ci-i0- 3. -El derivado de piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en donde Y es un grupo representado por la fórmula Y1-Y2-Ar2, en donde Ar2 es un grupo representado por la siguiente fórmula: 112 en donde X3 y Ar3 son como se ha definido anteriormente. 4. -El derivado de piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 3, en donde n es un entero de 1 a 4 , R1 es un grupo de alquilo de Ci_4; Ar1 es un grupo fenilo substituido con 1 a 3 átomos de halógeno; Y1-Y2 es un enlace sencillo, C(=0) , o CH=CH; y Ar2 es un grupo representado por la siguiente fórmula: En donde Ar3 es un grupo de fenilo, un grupo naftilo, un grupo fenoxi, o un grupo fenilo substituido con 1 a 3 grupos arbitrariamente seleccionados de un grupo alquilo de Ci-io, un grupo alcoxi de Ci-i0, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- o disubstituido con un grupo alquilo de Ci_6, un grupo trifluorometilo, un grupo t r i f luor orne t ox i , un. grupo 113 ciano, un grupo carbamoilo, o un grupo fenilo. 5. -El derivado de piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 3, en donde n es un entero de 1 a 3 , R1 es un grupo alquilo de Ci-4, Ar1 es un grupo fenilo substituido con 1 a 3 átomos de halógeno, Y1-Y2 es CH2-CH2, o CH=CH, y Ar2 es un grupo representado por la siguiente fórmula: En donde Ar3 es un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo fenoxi, o un grupo fenilo substituido con 1 a 3 grupos arbitrariamente seleccionado de un grupo de alquilo de Ci_i0, un grupo alcoxi de Ci-io, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- o di-subst ituido con un grupo de alquilo de Ci-s, un grupo t r i f 1 uo rome t i 1 o , un grupo t r i f luor orne t oxi , un grupo ciano, un grupo carbamoilo o un grupo fenilo. 6. -El derivado de piperazino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la rei indicación 3, en donde n es un entero de 2 a 5, R1 es un grupo e alquilo de C1-4, Ar1 es un grupo 114 fenilo substituido con 1 a 3 átomos de halógeno, Y -Y2 es un enlace sencillo, y Ar2 es un grupo representado por la siguiente fórmula: En donde Ar3 e s un grupo de fenilo, un grupo naftilo, un grupo fenoxi, o un grupo fenilo substituido con 1 a 3 grupos arbitrari amenté seleccionados de un grupo alquilo de Ci-io/ un grupo alcoxi de Ci-io , un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo amino mono- o disubstituido con un grupo alquilo de Ci-6, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi , un grupo ciano, un. grupo carbamoilo, o un grupo fenilo. 7. -El derivado de piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 3, en donde n es un entero de 1 a 3, R1 es un grupo alquilo de C1-4, Ar1 es un grupo fenilo substituido con 1 a 3 átomos de halógeno, Y1-Y2 es C(=0) , y Ar2 es un grupo representado por la siguiente fórmula: 115 en donde Ar3 es un grupo fenilo o un grupo fenilo substituido con 1 a 3 átomos de halógeno. 8. -El derivado de piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 3, en donde n es 3, A es un átomo de nitrógeno, R1 es un grupo de alquilo de C1- 4 , Ar1 es un grupo de fenilo substituido con 1 a 3 átomos de halógeno, Y1-Y2 es un enlace sencillo, y Ar2 es cualquiera de los grupos representado por la siguientes fórmulas: En donde Ar4 es un .grupo fenilo, y R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo de C1-10, un grupo de hidroxilo, un grupo de amino, un grupo carbamoilo, un grupo de alquiltio de Ci_5, o un grupo fenilo. 9. -El derivado de piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 2, en donde n es 4, R1 es un grupo 116 alquilo de C 1-4 / A es un átomo de nitrógeno, Ar1 es un grupo fenilo substituido con 1 a 3 átomos de halógeno, e Y es un grupo representado por el grupo -Ar2 en done un enlace sencillo, y Ar es un grupo de cicloalquilo de C3-i0. 10. -El derivado de piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 2, en donde n es 3, R1 es un grupo alquilo de C1-4 , A es un átomo de nitrógeno, Ar1 es un grupo fenilo substituido con 1 a 3 átomos de halógeno, Y es un grupo representado por el grupo Y1-Y2-Ar2, en donde Y1-Y2 es C(=0), y Ar2 es un grupo de cicloalquilo de C3 - 1o.· 11. -El derivado de piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en donde n es un entero de 1 a 3 , R1 es un grupo de alquilo de Ci-¿, A es un átomo de nitrógeno, Ar1 es un grupo fenilo substituido con 1 a 3 átomos de halógeno, e Y es un grupo representado por la siguiente fórmula: donde Y3-Y4 es CH2-CH o CH=C; y Ar5 y Ar6 pueden los mismos o diferentes y cada uno es un grupo 117 fenilo o un grupo fenilo substituido con 1 a 3 grupos arbitrariamente seleccionados de un grupo alquilo de Ci_io , un grupo alcoxi de Ci-io, un átomo de halógeno, un grupo t r i f 1 uo rorne t i lo , un grupo t rif luorometoxi o un grupo de carbamoilo. 12. -El derivado de piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en donde n es 2, R1 es un grupo alquilo de C1- , A es un átomo de nitrógeno, Ar1 es un grupo fenilo substituido con 1 a 3 átomos de halógeno, e Y es un grupo representado por la siguiente fórmula: en donde Y3-Y4 es C(=0)-CH; y Ar5 y Ar6 pueden ser los mismos o diferentes y cada uno es un grupo fenilo, o un grupo fenilo substituido con 1 a 3 átomos de halógeno. t 13. -El uso del derivado de piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, como un antagonista del receptor MC4. 14. -Un agente terapéutico para la neurosis por ansiedad, o depresión, el cual comprende como un 118 ingrediente activo, el derivado de piperazina o una sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
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