KR20050067212A - 콜라게네이즈의 선택적인 억제를 위한 신규한피리미딘-4,6-디카복스아미드 - Google Patents

콜라게네이즈의 선택적인 억제를 위한 신규한피리미딘-4,6-디카복스아미드 Download PDF

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Abstract

화학식 Ⅰ의 피리미딘-4,6-디카복스아미드는 선택적으로 콜라게네이즈(MMP 13)를 억제하는데 적합하다.
화학식 Ⅰ
따라서 피리미딘-4,6-디카복스아미드는 퇴행성 관절 질환의 치료에 사용될 수 있다.

Description

콜라게네이즈의 선택적인 억제를 위한 신규한 피리미딘-4,6-디카복스아미드{Novel pyrimidine-4,6-dicarboxamides for the selective inhibition of collagenases}
본 발명은 신규한 피리미딘-4,6-디카복실산 디아미드 및 선택적으로 콜라게네이즈(MMP 13)를 억제하기 위한 그들의 용도에 관한 것이다. 따라서 피리미딘-4,6-디카복실산 디아미드는 퇴행성 관절 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
피리미딘-4,6-디카복실산 디아미드 및 2,4-치환된 피리딘 N-옥사이드는 프롤린 하이드록실레이즈 및 라이신 하이드록실레이즈 효소를 억제하고, 그로 인해 콜라겐-특이적인 하이드록시화 반응에 영향을 줌으로써 콜라겐 생합성 억제를 유발한다(EP 제0418797호, EP 제0463592호). 이 콜라겐 생합성 억제는 세포가 세포외로 소량으로만 방출하는 불능적인, 하이드록시화된 콜라겐 분자의 형성을 야기한다. 또한 하이드록시화된 콜라겐은 콜라겐 매트릭스에 흡입될 수 없고, 쉽게 단백질 분해된다. 이들 효과로 인해, 세포외로 석출된 콜라겐의 총량이 감소한다. WO 제02/064571호 및 WO 제02/064080호에는 특정 피리딘-2,4-디카복실산 디아미드 및 피리미딘-4,6-디카복실산 디아미드가 MMP3의 알로스테릭 억제제가 될 수 있다고 기재되어 있다.
골관절염 및 류마티스와 같은 질환에서, 관절의 파괴가 일어나는데 이 파괴는 특히 콜라게네이즈에 의한 콜라겐의 단백질 분해에 의해 야기된다. 콜라게네이즈는 금속단백질분해효소(MP) 또는 매트릭스 금속단백질효소(MMP) 수퍼패밀리에 속한다. 생리학적인 조건하에, MMP는 콜라겐, 라미닌, 프로테오클리칸, 엘라스틴 또는 젤라틴을 분해하고, 따라서 뼈와 결합조직에 중요한 역할을 한다. MMP 및/또는 콜라게네이즈의 다수의 상이한 억제제들이 문헌에 공지되어 있다[참조: EP 제0 606 046호, WO 제94/28889호]. 공지된 MMP 억제제는 종종 MMP의 오직 한 분류만을 억제하는 특이성이 결함된 단점을 갖는다. 따라서, MMP의 촉매 도메인 구조가 비슷하기 때문에 대부분의 MMP 억제제는 동시에 몇몇의 MMP를 억제한다. 결과적으로, 억제제는 생명 기능을 갖는 것들을 포함한 많은 효소의 활동에 바람직하지 않는 성질을 갖게 된다[참조: Massova I., et al., The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095].
결합조직 질환을 치료하는데 효과적인 화합물을 찾기 위하여 노력한 결과, 본 발명에 따라 사용된 화합물이 매트릭스 금속단백질분해효소 13의 강력한 억제제이면서, 필수적으로 MMP 3 및 8에는 영향을 미치지 않는다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 임의 비율의 혼합물 및/또는 화학식 Ⅰ의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
위의 화학식 Ⅰ에서,
경우 a)에서,
R1은 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
R2는 -(C1-C6)-알킬이고, 알킬은
1. -(C1-C6)-알킬-O-(C6-C14)-아릴,
2. -(C0-C6)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-알킬(여기서, R8은
i) 수소 원자 또는
ii) -(C1-C6)-알킬이다),
3. -(C(O)-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10은 동일하거나 상이하고 서로에 대해 독립적으로
i) 수소 원자 또는
ii) -(C1-C6)-알킬이거나,
R9 및 R10은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자가 또한 1 또는 2개의 추가의 탄소 원자를 교체할 수 있고, 질소 원자의 경우 질소 원자가 비치환되거나 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있는 5, 6 또는 7원의 포화 환을 형성한다),
4. -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 서로 독립적으로
4.1) -CH2-C(O)-O-R8(여기서, R8은 상기 언급된 바와 같다),
4.2) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R9)-(R10)(여기서,R9 및 R10 상기 언급된 바와 같다),
4.3) -(C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN,
4.4) -O-(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R9)-(R10)(여기서,R9 및 R10 상기 언급된 바와 같다),
4.5) -S(O)y-(C1-C6)-알킬-C(O)-O-R8(여기서,R8은 상기 언급된 바와 같고 y는 1 또는 2이다)
4.6) -S(O)z-(C1-C6)-알킬-C(O)-N(R9)-(R10)(여기서,R9 및 R10 상기 언급된 바와 같고 z은 0, 1 또는 2이다),
4.7) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-N(R9)-(R10)(여기서, R8, R9 및 R10은 상기에서 언급된 바와 같다),
4.8) -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-Het{여기서, R8은 상기 언급된 바와 같고 Het는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된, 동일하거나 상이한 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하고, 비치환되거나
a) 할로겐,
b) 시아노,
c) 니트로,
d) 하이드록실,
e) 아미노,
f) -C(O)-O-(C1-C6)-알킬,
g) -C(O)-OH,
h) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
i) -O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 3 내지 10원의 헤테로사이클릭 환 시스템이다},
4.9) -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.10) -CH2-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10 상기 언급된 바와 같다),
4.11) -(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 y는 1 또는 2이다),
4.12) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다),
4.13) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다),
4.14) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다),
4.15) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)
4.16) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다),
4.17) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-N(R11)-R12{여기서, R8 및 x는 상기 언급된 바와 같고 R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로
4.17.1) 수소 원자,
4.17.2) -(C1-C6)-알킬,
4.17.3) -(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.17.4) -(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다)
4.17.5) -C(O)-(C1-C6)-알킬,
4.17.6) -C(O)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴,
4.17.7) -C(O)-(C0-C6)-알킬-Het,
4.17.8) -SO2-(C1-C6)-알킬,
4.17.9) -SO2-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴 또는
4.17.10) -SO2-(C0-C6)-알킬-Het이다},
4.18) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 x 및 R8은 상기에서 언급된 바와 같다),
4.19) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 x 및 R8은 상기에서 언급된 바와 같다),
4.20) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 x 및 R8은 서로 독립적으로 상기에서 언급된 바와 같다)
4.21) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 x 및 R8은 서로 독립적으로 상기에서 언급된 바와 같다),
4.22) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 x 및 R8은 서로 독립적으로 상기에서 언급된 바와 같다)
4.23) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-N(R8)-SO2-R13(여기서, x 및 R8은 서로 독립적으로 상기 언급된 바와 같고 R13은 -(C1-C6)-알킬 또는 -(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴이다),
4.24) -S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기에서 언급된 바와 같다),
4.25) S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기에서 언급된 바와 같다),
4.26) -S(O)2-N(R8)-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기에서 언급된 바와 같다),
4.27) -S(O)2-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.28) -S(O)2-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.29) -O-Het(여기서, Het는 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.30) -Het(여기서, Het는 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
4.31) -페닐{여기서, 페닐 환은 비치환되거나 서로 독립적으로
4.31.1) 할로겐,
4.31.2) -(C1-C6)-알킬,
4.31.3) -O-(C1-C6)-알킬 또는
4.31.4) -S(O)2-R16(여기서, R16은 (C1-C6)-알킬 또는 -NH2이다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환될 수 있다}에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다],
5. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 4.1) 내지 4.31) 또는 4.8) a) 내지 4.8) i) 에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기에서 언급된 바와 같다),
6. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 상기 언급된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 4.1) 내지 4.31) 또는 4.8) a) 내지 4.8) i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기 언급된 바와 같다),
7. -NH-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 4.1) 내지 4.30) 또는 4.8) a) 내지 4.8) i) 에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
8. -NH-Het(여기서, Het는 상기 언급된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 4.1) 내지 4.31) 또는 4.8) a) 내지 4.8) i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환될 수 있고,
R3, R4, R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
1. 수소 원자,
2. 할로겐,
3. -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4. -O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
5. -S-(C1-C6)-알킬이거나,
R4 및 R5 또는 R5 및 R6은 서로 독립적으로, 그들이 결합한 탄소 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 포함하고, 비치환되거나 하나 또는 몇몇 탄소 원자에서 할로겐에 의해 1회 또는 2회 치환되는, 5 내지 6원의 방향족 또는 포화 환을 형성하고, 다른 라디칼 R3, R6 및 R7 또는 R3, R6 및 R7은 상기 1. 내지 5.에서 언급된 바와 같거나,
경우 b)에서,
R1은 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
R2는 -(C1-C6)-알킬이고, 알킬은
1. -C(O)-O-R8’(여기서, R8’은
1.1) 수소 원자 또는
1.2) -(C1-C6)-알킬이다),
2. -(C1-C6)-알킬-O-R8’(여기서, R8’은 상기 언급된 바와 같다),
3. -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 서로 독립적으로
3.1) -(C2-C6)-알킬-C(O)-O-R8’(여기서, R8’은 상기 언급된 바와 같다),
3.2) -O-(C1-C6)-알킬-C(O)-O-R8’(여기서, R8’은 상기 언급된 바와 같다),
3.3) -N(R14)-(R15)(여기서, R14 및 R15은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자가 또한 1 또는 2개의 추가의 탄소 원자를 교체할 수 있고, 질소 원자의 경우 질소 원자가 비치환되거나 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있는 5, 6 또는 7원의 포화 환을 형성한다),
3.4) -(CH2)k-N(R9’)-(R10’)(여기서, k는 2, 3, 4 또는 5이고 R9’ 및 R10’은 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
3.4.1) 수소 또는
3.4.2) -(C1-C6)-알킬이거나,
R9’ 및 R10’은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자가 또한 1 또는 2개의 추가의 탄소 원자를 교체할 수 있고, 질소 원자의 경우 질소 원자가 비치환되거나 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있는 5, 6 또는 7원의 포화 환을 형성한다),
3.5) -O-(C2-C6)-알킬-N(R9’)-R10’(여기서, R9’ 및 R10’는 상기 언급된 바와 같다),
3.6) -N(R8’)-C(O)-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은
3.6.1) 할로겐,
3.6.2) 시아노,
3.6.3) 니트로
3.6.4) 하이드록실,
3.6.5) 아미노,
3.6.6) -C(O)-O-(C1-C6)-알킬 또는
3.6.7) -C(O)-OH에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8’은 상기 언급된 바와 같다) 또는
3.7) -페닐{여기서, 페닐은 비치환되거나
3.7.1) 할로겐,
3.7.2) -(C1-C6)-알킬,
3.7.3) -O-(C1-C6)-알킬 또는
3.7.4) -S(O)2-R16’(여기서,R16’은 (C1-C6)-알킬 또는 -NH2이다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다}에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다] 또는
4. Het{여기서, Het는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하고, 비치환되거나
4.1) 할로겐,
4.2) 시아노,
4.3) 니트로,
4.4) 하이드록실,
4.5) 아미노,
4.6) -C(O)-O(C1-C6)-알킬,
4.7) -C(O)-OH,
4.8) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.9) -O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.10) 피리딜 또는
4.11) 페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 할로겐, -(C1-C6)-알콕시 및 -(C1-C6)-알킬으로부터 선택된 라디칼에 의해 서로 독립적으로 1회 이상 치환된다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되는, 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 3 내지 10원의 환 시스템이다}에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
R4 및 R5 또는 R5 및 R6은 서로 독립적으로, 각각의 경우 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 비치환되거나 하나 또는 몇몇의 탄소 원자가 할로겐 및 다른 라디칼 R3, R6 및 R7에 의해 1회 또는 2회 치환되는 5 또는 6원의 환이고, R3, R4 및 R7은 수소이고, 단, 비치환된 벤조[1,3]디옥솔 환은 제외된다.
마이클 머레이는 비치환된 벤조[1,3]디옥솔 환을 라디칼로서 함유하는 화합물이 시토크롬 P450 간 효소를 억제한다는 것을 보여주었다[참조: Michael Murray, Current Drug Metabolism 2000, 67-84]. 상기 라디칼은 이들 심각한 독성 효과를 갖고 있다. 이러한 이유로, 이것은 화학식 I의 화합물에서 제외되었다.
본 발명은 또한
경우 a)에서,
R1이 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
R2가 -(C1-C6)-알킬이고, 알킬은
1. -(C1-C6)-알킬-O-(C6-C14)-아릴,
2. -(C0-C6)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-알킬[여기서, R8은
i) 수소 원자
ii) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나, NH2, -CN, -OH, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C6)-알킬, -C(O)-NH-OH, NO2 또는 할로겐에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
iii) OH이다],
3. -C(O)-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10은 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
i) 수소 원자 또는
ii) -(C1-C6)-알킬이거나,
R9 및 R10은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자가 1 또는 2개의 추가적인 탄소 원자를 교체할 수 있고, 질소 원자의 경우, 비치환되거나 서로 독립적으로 (C1 -C6)-알킬에 의해 치환될 수 있는 5, 6 또는 7원의 포화 환을 형성한다),
4. 페닐[여기서, 페닐은 서로 독립적으로
4.1) -(C0-C6)-알킬-C(O)-O-R8(여기서, R8은 상기 언급된 바와 같다),
4.2) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10 상기 언급된 바와 같다),
4.3) -(C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN,
4.4) -(C0-C6)-알킬-C(O)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조[1,4]디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 4H-벤조[1,4]옥사진, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 크로만, 신놀린, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 1,4-디옥신, 디옥솔, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 이소크로만, 이소인돌, 이소티아졸, 이속사졸, 모르폴린, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸, 옥시란, 피페라진, 피페라딘, 프탈라진, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피리도이미다졸, 피리도피리딘, 피리도피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로
a) 할로겐,
b) 시아노,
c) 니트로,
d) 하이드록실,
e) 아미노,
f) -C(O)-O-(C1-C6)-알킬,
g) -C(O)-OH,
h) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
i) -O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐 또는 -N(R9)-(R10)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
j) =O,
k) -Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같다)
l) -(C2-C6)-알케닐(여기서, 알케닐은 비치환되거나 할로겐 또는 -N(R9)-(R10)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
m) -(C2-C6)-알키닐(여기서, 알키닐은 비치환되거나 수소 또는 -N(R9)-(R10)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)에 의하여 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.5) -(C0-C6)-알킬-C(O)-(C0-C6)-알킬-OH,
4.6) -O-(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10 상기 언급된 바와 같다),
4.7) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-N(R9)-(R10)(여기서, R8, R9 및 R10 상기 언급된 바와 같다),
4.8) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-S(O)2-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기 언급된 바와 같다),
4.9) -(C0-C4)-알킬-S(O)2-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.10) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, R8은 상기 언급된 바와 같고 Het는 상기 언급된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.11) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.12) -(C0-C6)-알킬-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10은 상기 언급된 바와 같다),
4.13) -(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 y는 1 또는 2이다),
4.14) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.15) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.16) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.17) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-알케닐(여기서, 알케닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.18) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-알키닐(여기서, 알키닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.19) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.20) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.21) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-알킬-N(R11)-R12{여기서, R8은 상기 언급된 바와 같고 R11 및 R12는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
4.21.1) 수소 원자,
4.21.2) -(C1-C6)-알킬,
4.21.3) -(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.21.4) -(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.21.5) -C(O)-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.21.6) -C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.21.7) -C(O)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.21.8) -C(O)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.21.9) -SO2-(C0-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.21.10) -NH-SO2-(C0-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.21.11) -SO2-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-페닐-(C0-C6)-알킬(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
4.21.12) -SO2-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이다},
4.22) -O-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
4.23) -(C0-C4)-알킬-Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다],
5. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 4.1) 내지 4.23) 또는 4.4) a) 내지 4.4) m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기 언급된 바와 같다) 또는
6. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조[1,4]디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 4H-벤조[1,4]옥사진, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 크로만, 신놀린, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 1,4-디옥신, 디옥솔, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 이소크로만, 이소인돌, 이소티아졸, 이속사졸, 모르폴린, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸, 옥시란, 피페라진, 피페라딘, 프탈라진, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피리도이미다졸, 피리도피리딘, 피리도피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸이고, Het는 비치환되거나, 상기 언급된 라디칼 4.1) 내지 4.4) 또는 4.4) a) 내지 4.4) m)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기 언급된 바와 같다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
R3, R4, R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
1. 수소 원자,
2. 할로겐,
3. -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
4. -O-(C1-C6)-알킬이거나(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이거나,
R4 및 R5 또는 R5 및 R6은 각각의 경우 그들이 결합된 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 하나 또는 몇몇의 탄소 원자에서 할로겐에 의해 치환되는 디옥산, 디옥솔, 디하이드로푸란 또는 푸란 환을 서로 독립적으로 형성하고 R3, R6 및 R7 또는 R3, R4 및 R7이 상기 1. 내지 4.에서 언급된 바와 같거나,
경우 b)에서,
R1이 수소 원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
R2가 -(C1-C4)-알킬이고, 알킬은
1. -C(O)-O-R8’(여기서, R8’은
1.1) 수소 원자 또는
1.2) -(C1-C4)-알킬이다),
2. -(C1-C4)-알킬-O-R8’(여기서, R8’은 상기 언급된 바와 같다),
3. 페닐[여기서, 페닐은 서로 독립적으로
3.1) -(C2-C4)-알킬-C(O)-O-R8’(여기서, R8’은 상기 언급된 바와 같다),
3.2) -O-(C1-C4)-알킬-C(O)-O-R8’(여기서, R8’은 상기 언급된 바와 같다),
3.3) -N(R14)-(R15)(여기서, R14 및 R15는 그들이 결합한 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페라딘, 피라졸리딘, 피라진, 테트라진, 이미다졸리딘, 피페라진, 이속사졸리딘, 모르폴린, 이소티아졸리딘 또는 티오모르폴린으로부터 유도될 수 있는 라디칼을 형성하고, 질소의 경우, 질소 원자가 비치환되거나 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬에 의해 치환된다),
3.4) -(CH2)k-N(R9’)-(R10’)(여기서, k는 2, 3, 4 또는 5이고 R9’및 R10’은 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
3.4.1) 수소 원자 또는
3.4.2) -(C1-C6)-알킬이거나,
R9’및 R10’은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페라딘, 피라졸리딘, 피라진, 테트라진, 이미다졸리딘, 피페라진, 이속사졸리딘, 모르폴린, 이소티아졸리딘 또는 티오모르폴린으로부터 유도될 수 있는 라디칼을 형성하고 질소의 경우, 질소 원자가 비치환되거나 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬에 의해 치환된다),
3.5) -O-(C2-C6)-알킬-N(R9’)-R10’(여기서, R9’및 R10’은 상기 언급된 바와 같다),
3.6) -N(R8’)-C(O)-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 하기 3.6.1) 내지 3.6.8)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
3.6.1) 할로겐,
3.6.2) 시아노,
3.6.3) 니트로
3.6.4) 하이드록실,
3.6.5) 아미노,
3.6.7) -C(O)-O-(C1-C6)-알킬 또는
3.6.8) -C(O)-OH(여기서, R8’은 상기 언급된 바와 같다) 또는
3.7) -페닐{여기서, 페닐 환은 비치환되거나
3.7.1) 할로겐,
3.7.2) -(C1-C6)-알킬,
3.7.3) -O-(C1-C6)-알킬 또는
3.7.4) -S(O)2-R16’(여기서, R16’은 (C1-C6)-알킬 또는 -NH2이다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다}에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다],
4. Het{여기서, Het는 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조[1,4]디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 4H-벤조[1,4]옥사진, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 크로만, 신놀린, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 1,4-디옥신, 디옥솔, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 이소크로만, 이소인돌, 이소티아졸, 이속사졸, 모르폴린, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸, 옥시란, 피페라진, 피페라딘, 프탈라진, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피리도이미다졸, 피리도피리딘, 피리도피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸이고, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로
4.1) 할로겐,
4.2) 시아노,
4.3) 니트로,
4.4) 하이드록실,
4.5) 아미노,
4.6) -C(O)-O(C1-C6)-알킬,
4.7) -C(O)-OH,
4.8) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.9) -O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4.10) 피리딜 또는
4.11) 페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)-알콕시 및 -(C1-C6)-알킬로부터 선택된 라디칼에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다}에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
R4 및 R5 또는 R5 및 R6이 각각의 경우 그들이 결합된 탄소 원자 및 페닐 환과 함께, 벤조[1,4]디옥산, 2,3-디하이드로벤조푸란 및 2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔으로부터 선택된 환 시스템을 서로 독립적으로 형성하고 다른 라디칼 R3, R6 및 R7 또는 R3, R4 및 R7 수소 원자인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은
경우 a)에서,
R1이 수소 원자이고,
R2가 -(C1-C3)-알킬이고, 알킬은 페닐에 의해 치환되고,
페닐은 서로 독립적으로
1.1) -CH2-C(O)-O-R8(여기서, R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다),
1.2) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이거나,
R9 및 R10은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페라딘, 피라졸리딘, 피라진, 테트라진, 이미다졸리딘, 피페라진, 이속사졸리딘, 모르폴린, 이소티아졸리딘 또는 티오모르폴린으로부터 유도된 라디칼을 형성하고, 질소의 경우, 질소 원자는 비치환되거나 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬에 의해 치환된다),
1.3) -(C0-C4)-알킬-C(O)-NH-CN,
1.4) -O-(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10은 상기 1.2)에서 정의된 바와 같다),
1.5) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-N(R9)-(R10)(여기서, R8, R9 및 R10은 상기 언급된 바와 같다),
1.6) -C(O)-N(R8)-(C0-C2)-알킬-Het{여기서, R8은 상기 언급된 바와 같고 Het는 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조[1,4]디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 4H-벤조[1,4]-옥사진, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 크로만, 신놀린, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 1,4-디옥신, 디옥솔, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 이소크로만, 이소인돌, 이소티아졸, 이속사졸, 모르폴린, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸, 옥시란, 피페라진, 피페라딘, 프탈라진, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피리도이미다졸, 피리도피리딘, 피리도피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸이고, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로
a) 할로겐
b) 시아노,
c) 니트로,
d) 하이드록실,
e) 아미노,
f) -C(O)-O-(C1-C4)-알킬,
g) -C(O)-OH,
h) -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
i) -O-(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다},
1.7) -C(O)-N(R8)-(C0-C4)-알킬-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
1.8) -CH2-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10은 상기 언급된 바와 같다),
1.9) -(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 y는 1 또는 2이다),
1.10) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C2)-알킬-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고, x는 0, 1 또는 2이다),
1.11) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C2)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고, x는 0, 1 또는 2이다),
1.12) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고, x는 0, 1 또는 2이다),
1.13) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고, x는 0, 1 또는 2이다),
1.14) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고, x는 0, 1 또는 2이다) 또는
1.15) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-N(R11)-R12{여기서, R8 및 x 상기 언급된 바와 같고 R11 및 R12는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
1.15.1) 수소 원자,
1.15.2) 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸,
1.15.3) -(C0-C2)-알킬-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
1.15.4) -(C0-C2)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
1.15.5) -C(O)-(C1-C4)-알킬,
1.15.6) -C(O)-(C0-C2)-알킬-페닐,
1.15.7) -C(O)-(C0-C2)-알킬-Het,
1.15.8) -SO2-(C1-C4)-알킬,
1.15.9) -SO2-(C0-C4)-알킬-페닐, 또는
1.15.10) -SO2-(C0-C2)-알킬-Het이다}에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
R3, R4, R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
1. 수소 원자,
2. 할로겐,
3. -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
4. -O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이거나,
R4 및 R5 또는 R5 및 R6이 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 서로 독립적으로 디옥산, 디옥솔, 디하이드로푸란 또는 푸란 환을 형성하고 다른 라디칼 R3, R6 및 R7 또는 R3, R4 및 R7이 상기 1. 내지 4.에서 언급된 바와 같거나,
경우 b)에서,
R1이 수소 원자이고,
R2가 -(C1-C2)-알킬이고, 알킬은
1. -C(O)-O-R8’(여기서, R8’은
1.1) 수소 원자 또는
1.2) -(C1-C2)-알킬이다) 또는
2. 페닐[여기서, 페닐은 서로 독립적으로
2.1) -O-(C2-C4)-알킬-N(R9’)-R10’(여기서, R9’및 R10’은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고, 또는 R9’및 R10’은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페라딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린로부터 유도될 수 있는 라디칼을 형성하고 피페라진의 경우, 두 번째 질소 원자는 메틸 또는 에틸에 의해 치환될 수 있다),
2.2) -O-(C1-C2)-알킬-C(O)-O-R8’(여기서, R8’은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸이다),
2.3) -N(R14)-(R15)(여기서, R14 및 R15은 그들이 결합한 질소 원자와 함께, 피롤리딘, 피페라딘, 피라졸리딘, 피라진, 테트라진, 이미다졸리딘, 피페라진, 이속사졸리딘, 모르폴린, 이소티아졸리딘 또는 티오모르폴린으로부터 유도될 수 있는 라디칼을 형성하고 질소의 경우, 질소 원자는 비치환되거나 서로 독립적으로 메틸 또는 에틸에 의해 치환된다) 또는
2.4) -(CH2)k-N(R9’)-(R10’)(여기서, k는 2, 3 또는 4이고 R9’및 R10’은 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸이거나, R9’및 R10’은 그들이 결합한 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페라딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린로부터 유도될 수 있는 라디칼을 형성하고, 피페라진의 경우, 두 번째 질소 원자는 메틸 또는 에틸에 의해 치환될 수 있다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다]에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
R4 및 R5 또는 R5 및 R6이 각각의 경우 그들이 결합한 탄소 원자 및 페닐 환과 함께 서로 독립적으로 벤조[1,4]디옥산, 2,3-디하이드로벤조푸란 및 2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔로부터 선택된 환 시스템을 형성하고 R3, R6 및 R7 또는 R3, R6 및 R7이 수소원자인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다음과 같은 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다:
피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-(4-프로필-카바모일벤질아미드),
피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-이소프로필카바모일벤질아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드),
[4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 이소프로필 에스테르,
피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[(2-페녹시-에틸)아미드],
(5-{[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}펜틸)카복시아미노 메틸 에스테르,
피리미딘-4,6-카복실산 4-[4-(2-디메틸아미노에틸카바모일)벤질아미드] 6-(3-메톡시벤질아미드),
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)아미드] 6-[4-(2-디메틸아미노에틸카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-[4-(2-디메틸아미노에틸카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-디메틸카바모일메틸아미드 6-(3-메톡시벤질아미드),
[4-({[6-(3-아미노벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 3급-부틸 에스테르,
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-클로로벤질아미드) 6-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2-클로로피리딘-4-일메틸)아미드] 6-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-벤질아미드 6-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[(피리딘-4-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-(피리딘-3-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]벤질아미드},
피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4(2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)벤질아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-디에틸카바모일메톡시벤질아미드) 6-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드),
피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(이소프로필카바모일메틸)벤질아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-{4-[(2-모르폴린-4-일에틸카바모일)메틸]벤질아미드},
피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-디에틸카바모일메틸벤질아미드) 6-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드),
피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)벤질아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(이소프로필카바모일메톡시)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[(피리딘-3-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-({[(피리딘-4-일메틸)카바모일]메틸}아미드),
피리미딘-4,6-카복실산 4-({[(2-클로로피리딘-4-일메틸)카바모일]-메틸}아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드),
피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-({[(2-클로로피리딘-4-일메틸)카바모일]메틸}아미드),
[4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 이소부틸 에스테르,
[4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 에틸 에스테르,
[4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 알릴 에스테르,
피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-[4-(1-메틸피페리딘-3-일옥시)벤질아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-({[(피리딘-3-일메틸)카바모일]메틸}아미드),
피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(2-모르폴린-4-일에틸카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)아미드] 6-[(2'-설파모일바이페닐-2-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(티오펜-2-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(5-메틸푸란-2-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(5-메틸푸란-2-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(5-피리딘-2-일티오펜-2-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(피리딘-3-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)아미드] 6-[(피리딘-3-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)아미드] 6-[(5-메틸푸란-2-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)아미드] 6-[(티오펜-2-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(5-메틸이속사졸-3-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(2,5-디메틸푸란-3-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(6-아미노피리딘-3-일메틸)아미드] 6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)아미드] 6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(피라진-2-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥소l-5-일메틸)아미드] 6-[(피리딘-4-일메틸)아미드],
({6-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)카바모일]피리미딘-4-카보닐}아미노)아세트산 메틸 에스테르,
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(2-피리딘-2-일에틸)아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-{[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]아미드},
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)아미드] 6-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)벤질아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)아미드] 6-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤질아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)아미드] 6-[3-(2-디메틸아미노에톡시)벤질아미드],
피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(피리딘-4-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-(4-[3-메틸설포닐]우레이도벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(4-옥소-피페라딘-1-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(4-옥소피페라딘-1-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(4-옥소피페라딘-1-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[4-(4-하이드록시피페라딘-1-카보닐)-벤질아미드] 6-(3-메톡시벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(4-하이드록시피페라딘-1-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(4-하이드록시피페라딘-1-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(티오모르폴린-4-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(티오모르폴린-4-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(티오모르폴린-4-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(3-옥소-피페라진-1-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(3-옥소피페라진-1-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(3-옥소피페라진-1-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(2-하이드록시에틸카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(2-하이드록시에틸카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-{4-[(피리딘-4-일메틸)카바모일]벤질아미드},
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-시아노카바모일벤질아미드) 6-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(3-모르폴린-4-일프로필카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-{4-[(피리딘-4-일메틸)카바모일]벤질아미드},
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-(4-[3-메틸설포닐]우레이도벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-(4-[3-메틸설포닐]우레이도벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-N-시아노카바모일벤질아미드) 6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-N-시아노카바모일벤질아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(모르폴린-4-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-(3-[3-메틸설포닐]우레이도벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-하이드록시카바모일벤질아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(하이드록시카바모일메틸카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(1-메틸피페리딘-3-일옥시)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(2-피페라진-1-일에틸카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-(4-하이드록시카바모일벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-(4-하이드록시카바모일벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(1-메틸피페리딘-3-일옥시)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-3급-부틸카바모일벤질아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-{4-[메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일]벤질아미드},
{4-[({6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)카바모일]피리미딘-4-카보닐}아미노)메틸]벤조일아미노}아세트산,
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-{4-[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-카보닐]벤질아미드} 6-(3-메톡시벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-(4-[3-메틸설포닐]우레이도벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[3-(2-모르폴린-4-일에틸카바모일)벤질아미드],
[4-({[6-(4-플루오로-3-메틸벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)벤조일아미노]아세트산,
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(2-피페라진-1-일아세틸아미노)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸카바모일)벤질아미드],
[4-({[6-(4-플루오로-3-메틸벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)벤조일아미노]아세트산 메틸 에스테르,
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[3-(모르폴린-4-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-{4-[(피페리딘-4-일메틸)카바모일]벤질아미드},
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(피페리딘-4-일카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(피페리딘-4-일카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-{4-[메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일]벤질아미드},
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-{4-[(피페리딘-4-일메틸)카바모일]벤질아미드},
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(4-피리딘-4-일피페라진-1-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(2-모르폴린-4-일아세틸아미노)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(모르폴린-4-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-(4-[p-톨루엔설포닐]우레이도벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-(4-[3-페닐설포닐]우레이도벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[4-(3-사이클로헥산카보닐우레이도)-벤질아미드] 6-(3-메톡시벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-{4-[3-(피리딘-3-카보닐)우레이도]벤질아미드},
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[4-(3-이소부티릴우레이도)벤질아미드] 6-(3-메톡시벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(2-피롤리딘-1-일아세틸아미노)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(4-클로로티오펜-2-일메틸)아미드] 6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-{4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)아세틸아미노]벤질아미드},
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(티오펜-3-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(3-메틸티오펜-2-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(5-메틸티오펜-2-일메틸)아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[4-(2-디메틸아미노아세틸아미노)벤질아미드] 6-(3-메톡시벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[4-(3-사이클로헥실우레이도)벤질아미드] 6-(3-메톡시벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-{4-[3-(2,6-디클로로피리딘-4-일)우레이도]-벤질아미드} 6-(3-메톡시벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[4-(3-3급-부틸우레이도)벤질아미드] 6-(3-메톡시벤질아미드),
[4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 부트-2-이닐 에스테르,
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-에탄설포닐아미노벤질아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(티오펜-2-설포닐아미노)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐아미노)벤질아미드],
[4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 메틸 에스테르,
[4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 프로프-2-이닐 에스테르,
[4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 2-메톡시에틸 에스테르,
[4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 4-플루오로페닐 에스테르,
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[4-(3-벤조일우레이도)벤질아미드] 6-(3-메톡시벤질아미드),
[3-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 부트-2-이닐 에스테르,
[3-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 프로프-2-이닐 에스테르,
[3-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 이소프로필 에스테르,
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(모르폴린-4-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-{4-[(피리딘-4-일메틸)카바모일]벤질아미드},
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-(4-디에틸카바모일벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-[4-(모르폴린-4-카보닐)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-[4-(2-모르폴린-4-일에틸카바모일)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-{4-[2-(2,6-디메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]벤질아미드} 6-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)벤질아미드],
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-디에틸카바모일벤질아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드),
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2-클로로피리딘-4-일메틸)아미드] 6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드]
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-(4-메탄설포닐아미노벤질아미드) 또는
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-메탄설포닐벤질아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드).
또한, 본 발명은 매트릭스 금속단백질분해효소 13의 활성이 증가되는 질병의 약제학적인 예방 및 치료를 위한, 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 임의 비율의 혼합물 및/또는 화학식 Ⅰ의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로서 이해된다.
용어 "알킬"은, 광의적으로는 탄소 쇄가 직쇄 또는 측쇄이고, 환형 탄화수소 그룹 또는 선형 및 환형 그룹의 조합으로 이루어진 탄화수소 라디칼로서 이해된다. 예를 들어, 선형 측쇄 탄화수소 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 3급-부틸, 펜틸 또는 헥실일 수 있고, 환형 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있고, 선형과 환형 라디칼의 배합물은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸 또는 사이클로펜틸메틸일 수 있다. 그러나, 알킬은 또한 (C2-C6)-알케닐(예: 에틸렌, 프로필렌, 부텐, 메틸프로펜, 이소부틸렌, 1,3-부타디엔 또는 1,3-펜타디엔) 또는 (C2-C6)-알키닐(예: 아세틸렌, 프로필린, 부틴, 2-메틸-3-헥신, 1,4-펜타딘 또는 2-헥센-4-인)과 같이 단일 또는 복합 불포화일 수 있다. "-(C0-C6)-알킬"은 탄소 쇄가 직쇄 또는 측쇄이고 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 탄화수소 라디칼로서 이해되고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 3급-부틸, 펜틸 또는 헥실이다. "-C0-알킬"은 공유결합이다.
용어 "-(C6-C14)-아릴"은 환의 탄소수가 6 내지 14인 방향족 탄소 라디칼로서 이해된다. -(C6-C14)-아릴 라디칼의 예는 페닐, 나프틸(예: 1-나프틸 및 2-나프틸), 바이페닐릴(예: 2-바이페닐릴, 3-바이페닐릴 및 4-바이페닐릴), 안트릴 및 플루오레닐이다. 바이페닐릴 라디칼, 나프틸 라디칼 및, 특히, 페닐 라디칼은 바람직한 아릴 라디칼이다.
용어 "R4 및 R5 또는 R5 및 R6이 각각의 경우 그들이 결합된 탄소 원자와 함께, 서로 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고 방향족 또는 포화된 5 또는 6원의 환을 형성한다"는 디옥솔, 피롤, 피롤리딘, 피리딘, 피페라딘, 디옥산, 테트라하이드로피리딘, 피라졸, 이미다졸, 피라졸린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 피란, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 옥사졸, 이속사졸, 2-이속사졸린, 이속사졸리딘, 모르폴린, 옥소티올란, 티오피란, 티아졸, 이소티아졸, 2-이소티아졸린, 이소티아졸리딘 또는 티오모르폴린으로부터 유도될 수 있는 환 시스템으로서 이해된다.
용어 "Het"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1, 2 또는 3개의 환 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 3 내지 10원의 헤테로사이클릭 환 시스템으로서 이해된다. 기본적인 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템에서, Het는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 환 원자를 포함한다. 모노사이클릭 환은 3, 4, 5, 6 또는 7원의 환일 수 있다. 바이사이클릭 Het에서, 두 환은 서로 연결될 수 있고 한 환이 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환이고 다른 환이 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭일 수 있다. 바이사이클릭 Het 그룹은, 예를 들어 8, 9 또는 10개의 환 원자로 구성될 수 있다. Het는 환에 어떤 이중 결합도 갖고 있지 않은 포화 헤테로사이클릭 환을 포함하고, 또한 하나 이상의 이중결합을 갖고 안정한 환 시스템을 형성하는 단일불포화 및 복합불포화 헤테로사이클릭 환을 포함하는 불포화 헤테로사이클릭 환 시스템도 포함한다. 불포화 환은 부분적으로 불포화이거나 방향족 시스템을 형성할 수 있다. Het 그룹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유한다. Het 그룹이 유도되는 헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H-6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노디아지닐, 펜옥사티이닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 프리이도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, pyr롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 잔테닐이다. 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조[1,4]디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 4H-벤조[1,4]옥사진, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 크로만, 신놀린, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 1,4-디옥신, 디옥솔, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 이소크로만, 이소인돌, 이소티아졸, 이속사졸, 모르폴린, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸, 옥시란, 피페라진, 피페라딘, 프탈라진, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피리도이미다졸, 피리도피리딘, 피리도피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸 등이고, 또한 카보사이클릭 환에 결합되거나 융합됨으로써 상기한 헤테로사이클로부터 생성되는 환 시스템, 예를 들어, 벤조, 사이클로펜타, 사이클로헥사 또는 사이클로헵타가 융합된 헤테로사이클이다. 적합한 질소 헤테로사이클은 또한 적합한 질소 원자가 (C1-C4)-알킬 라디칼로 알킬화된 N-옥사이드 또는 4급 염으로서 존재할 수 있다.
Het 그룹은 열거된 정의에 따라 비치환되거나 치환될 수 있다.
용어 "R9 및 R10 또는 R14 및 R15가 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로 원자가 1 또는 2개의 추가의 탄소 원자로 교체될 수 있는 5, 6 또는 7원의 포화 환을 형성한다"는 이미다졸리딘, 이소티아졸리딘, 이속사졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 피라진, 피라졸리딘, 피롤리딘, 테트라진 또는 티오모르폴린으로부터 유도될 수 있는 라디칼로서 이해된다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어,
(a) 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하고 반응 생성물을, 경우에 따라, 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나,
(b) 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅳa 또는 Ⅳb의 화합물을 수득하고 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 경우에 따라 정제한 후, 화학식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 화합물과 함께 화학식 I의 화합물로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
위의 화학식 Ⅱ, Ⅲa, Ⅲb, IVa 및 IVb에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에서 정의된 바와 동일하고,
Y는 할로겐, 하이드록실 또는 C1-C4-알콕시이거나, 카보닐 그룹과 함께 활성 에스테르 또는 혼합된 무수물을 형성한다.
화학식 Ⅰ에 따른 화합물의 제조 및 이 목적을 위해 필요한 출발 물질의 제조는, 물질을 상업적으로 구입할 수 없는 한에서 하기에 더 상세히 기재한다.
본 발명에 따른 화합물은 대부분, 예를 들어, 화학식 Ⅱ에 따른 피리미딘 유도체와 화학식 Ⅲa 또는 Ⅲb에 따른 아민과 같은 두 구성원을 혼합하고, 그들을 등몰량으로 -30℃ 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃에서 반응시킴으로서 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 수득한 후, 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 동일한 방법으로 등몰량의 화학식 Ⅲa 또는 Ⅲb에 따른 아민과 반응시킴으로써 용이하게 제조된다. 반응의 종결은, 예를 들어, 박막 크로마토그래피 또는 HPLC-MS에 의해 결정될 수 있다. 이 방법의 변형은 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 또는 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 트리클로로에틸렌 또는 테트라클로로에틸렌과 같은 염화 탄화수소, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매, 또는 디메틸포름아미드, 아세톤 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 다른 극성 용매에서 반응시킴을 포함한다. 이 경우, 반응 온도는 실온 내지 용매의 비점이고, 실온 내지 130℃가 특히 바람직하다.
반응은 또한 에틸 클로로포르메이트와 같은 혼합된 무수물 또는 파라니트로페닐 에스테르(Y = ClCH2-COO 또는 NO2-C6H4-O)와 같은 활성 에스테르를 사용하여 수행할 수 있다. 적절한 방법은 문헌에 기재되어 있다.
화학식 II의 화합물, 또는 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물은 Y가 OH이고 상응하는 카복실산이 동일 반응계에서 통상적인 커플링제에 의해 활성화된 경우, 화학식 IIIa 또는 IIIb의 아민과 반응할 수 있다. 이들 커플링제의 예는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 디이소프로필카보디이미드(DCI)와 같은 카보디이미드, 또는 N,N'-카보닐디이미다졸와 같은 N,N'-카보닐디아졸, 또는 O-((시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 같은 우로늄 염이다. 적절한 방법은 알려져 있다.
화학식 IIIa 또는 IIIb의 아민을 상업적으로 구입할 수 없는 경우, 문헌에 알려져 있는 방법을 사용하여 상업적으로 구입할 수 있는 적절한 출발 화합물로부터 제조할 수 있다. 아민을 위한 적절한 출발 화합물의 예는 니트릴, 니트로 화합물, 카복스아미드, 카복실산 에스테르, 카복실산, 알데히드 및 브로마이드이다. 니트릴, 니트로 화합물 및 카복스아미드는 알려진 방법을 사용하여 아민으로 환원될 수 있다. 카복실산 및 카복실산 에스테르는 카복스아미드로 전환될 수 있다. 알데히드는 NH4Ac/NaBH4를 사용하여 환원하는 아민화에 의해 직접적으로 아민으로 전환될 수 있거나, 또는 하이드록시아민을 사용하여 옥심으로 초기에 전환한 후, 환원에 의해 아민으로 전환될 수 있다.
경우에 따라, 반응은 또한 염기의 존재하에 일어날 수 있다. 적절한 첨가 염기는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 탄산염 또는 탄산수소염, 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 에틸 디이소프로필아민과 같은 3급 아민, 또는 N-알킬모르폴린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 헤테로사이클릭 아민, 또는 디알킬아닐린이다.
경우에 따라 생성물, 특히 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물은, 예를 들어, 추출 또는, 예를 들어, 실리카겔을 통한 크로마토그래피에 의해 후처리될 수 있다. 분리된 생성물은 재결정화될 수 있고, 경우에 따라, 적합한 산과 반응시켜 생리학적으로 허용되는 염을 수득할 수 있다. 적합한 산의 예는 다음과 같다: 염산 및 브롬산 및 또는 설폰산, 인산, 질산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 클리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 페닐아세트산, 벤조산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 옥살산, 4-아미노벤조산, 나프탈렌-1,5-디설폰산 또는 아스코르브산과 같은 유기산.
그들을 상업적으로 구입할 수 없는 경우에 한해서, 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물의 출발 화합물은 쉽게 합성될 수 있다[참조: Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum (Organicum, basic practical course in Organic chemistry), 15th Edition, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976; 다른 가능성에 대한 개괄은 방법 목록, p. 822에서 찾을 수 있다].
화학식 II의 출발 화합물은, 예를 들어, 문헌에 기재되어 있는 방법을 사용하여 수득되고, 디메틸포름아미드와 같은 촉매의 존재하에 피리미딘-4,6-디카복실산을 상응하는 피리미딘-4,6-디카보닐 할라이드, 바람직하게는 디카보닐 클로라이드로 전환한다. 이 산 할라이드는 그 후, 예를 들어, 파라니트로벤질 알코올과 같은 적합한 알코올과 반응하여 상응하는 활성 에스테르를 수득하거나 메탄올 또는 에탄올과 같은 다른 저급 알코올과 반응하여 상응하는 에스테르를 수득한다. 피리미딘-4,6-디카복실산은 또한 초기에 적합한 카복실산 또는 에틸 클로로포르메이트와 같은 카복실산 에스테르의 추가적인 존재하에 혼합된 무수물로 전환될 수 있고, 그 후, 화학식 IIIa 또는 IIIb 및 IVa 또는 IVb의 화합물의 아민과 반응하여 본 발명에 따른 생성물을 수득할 수 있다. 적절한 방법은 문헌에 기재된 바와 같다.
피리미딘-4,6-디카복실산은 문헌에 기재된 방법, 예를 들어, 상업적으로 구입할 수 있는 2-머캅토-4,6-디메틸피리미딘의 촉매 수소화에 의해 수득될 수 있는 4,6-디메틸피리미딘의 산화에 의해 제조된다.
화학식 I의 화합물이 부분입체이성질체 또는 거울상 이성질체 형태를 허용하고 선택된 합성에서 그들의 혼합물로서 생기는 경우에 한해서, 순수한 입체이성질체로의 분리는, 염을 형성하는 화학식 Ⅰ의 라세믹 화합물이 제공되는, 임의적인 키랄 지지 물질에서의 크로마토그래피에 의해서, 또는 보조 물질로서 임의로 활성 염기 또는 산을 사용하여 형성되는 부분입체이성질체의 분획 결정화에 의해 달성된다. 에난티오머의 박막 또는 컬럼 크로마토그래피 분리에 적합한 키랄 정지상은 변경된 실리카 겔 지지체[퍼클 상(Pirkle phase)이라 불린다] 및 트리아세틸 셀룰로오즈와 같은 고분자량 탄무수물이다. 당해 분야의 숙련자에게 알려진 적절한 유도체화 반응에 따르면, 키랄 정지상에서의 기체-크로마토그래피 방법이 또한 분석의 목적으로 사용될 수 있다. 라세믹 카복실산의 에난티오머를 분리하기 위하여, 용해도가 다른 부분입체이성질체 염이 임의로 활성 염기, 일반적으로 상업적으로 구입이 가능한 (-)-니코틴, (+)- 및 (-)-페닐에틸아민, 퀴논 염기, L-라이신 또는 L- 및 D-아르기닌을 사용하여 형성되고, 덜 용해되는 성분이 고체로 분리되고, 더 쉽게 용해되는 부분입체이성질체가 모액으로 분리되고, 순수한 에난티오머가 이 방법으로 수득된 부분입체이성질체로부터 분리된다. 아미노 그룹과 같은 염기 그룹을 함유하는 화학식 I의 라세믹 화합물은 같은 방법으로 (+)-캄포르-10-설폰산, D- 및 L-타르타르산, D- 및 L-락트산 및 (+) 및 (-)-만델산과 같은 임의의 활성 산을 사용하여 순수한 에난티오머로 전환될 수 있다. 알코올 또는 아민 기를 함유하는 키랄 화합물은 또한 적절하게 활성화된 또는 임의로 N-보호된 순수한 에난티오머성 아미노산을 사용하여 상응하는 에스테르 또는 아미드로 전환될 수 있거나, 반대로, 키랄 카복실산은 카복실-보호된 순수한 에난티오머성 아미노산을 사용하여 아미드, 또는 순수한 락트산과 같은 순수한 에난티오머성 하이드록시 카복실산을 사용하여 상응하는 키랄 에스테르로 전환될 수 있다. 순수한 에난티오머성 형태에 삽입된 아미노산 또는 알코올 라디칼의 키랄성은, 그 후, 현재 존재하는, 결정화 또는 적합한 정지상에서의 크로마토그래피에 의해 분리된 후 적합한 방법을 사용하여 다시 한번 반출된 키랄 분자 부분을 제거하는 부분입체이성질체에 의해 이성질체를 분리하는데 사용될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 산성 또는 염기성 생성물은 그들의 염 또는 유리 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염과 같은 약리학적으로 허용되는 염 또는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 헤미설페이트, 모든 가능한 포스페이트 및 또한 아미노산, 천연 염기 또는 카복실산의 염이 바람직하다.
생리학적으로 허용되는 염은 알려진 방법으로 입체이성질체 형태를 포함하여 염을 형성할 수 있는 화학식 Ⅰ의 화합물로부터 그 자체로 제조된다. 카복실산은, 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드로겐 카보네이트, 알콕사이드 및 암모니아와 같은 염기성 시약 또는, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리에탄올아민과 같은 유기 염기 또는, 예를 들어, 라이신, 오르니틴 또는 아르기닌과 같은 다른 염기성 아미노산과 함께, 안정한 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 임의로 치환된 암모늄 염을 형성한다.
화학식 I의 화합물이 염기성 그룹을 갖고 있는 경우에 한해서, 안정한 산 첨가 염이 또한 강산을 사용하여 제조될 수 있다. 염산, 브롬산, 설폰산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-브로모벤젠설폰산, 사이클로헥실아미도설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산 및 트리플루오로아세트산과 같은 무기 또는 유기 산 모두가 이 목적을 위해 적합한다.
화학식 I의 화합물은 이들의 약리학적 성질때문에, 매트릭스 금속단백질분해효소 13의 활성이 증가되는 모든 질환의 예방과 치료에 적합하다.
이들 질환은 또한 골관절염, 척추굳음증 및 연골 손실에 따른 관절외상과 같은 퇴행성 관절 질환 또는 상대적으로 장기간의 관절 부동에 따른 반월판 손상 또는 무릎뼈 손상, 또는 인대 파열; 아교질증, 치주병 또는 상처 치료 장애와 같은 결합조직 질환; 염증, 면역 결정되거나 대사 결정된 급성 또는 만성 관절염, 관절병, 근육통 및 뼈 대사 장애와 같은 운동기관 질환; 또는 유방암과 같은 암 질환을 포함한다.
본 발명에 따른 약제는 피하 내, 관절 내, 복막 내 또는 정맥 내 주입에 의해 투여될 수 있고, 관절 내 주입이 바람직하다. 또한, 직장, 구강, 흡입 또는 경피 투여도 가능하다.
본 발명은 또한, 적어도 하나의 화학식 Ⅰ의 화합물이 약학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체 및, 경우에 따라, 다른 적합한 활성 화합물, 첨가제 또는 보조제와 함께 투여에 적합한 형태에 포함되는 약제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물을 목적에 적합한 담체 물질, 안정화제 또는 불활성 희석제와 같은 첨가제과 혼합하고, 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알코올성 또는 유성 현탁제 또는 수성 또는 유성 용제로 통상적인 방법을 사용하여 만든다. 사용될 수 있는 불활성 담체 물질의 예는 아라비아 고무, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오즈, 포도당 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이와 관련하여, 제조는 건식 과립 또는 습식 과립으로서 수행할 수 있다. 적합한 유성 담체 물질 또는 용매의 예는 해바라기유 또는 대구간유와 같은 식물성 오일 또는 동물성 오일이다.
피하 내, 관절 내, 복막 내 또는 정맥 내 주입을 위하여, 경우에 따라, 용해제, 유화제 또는 다른 보조 물질과 같은, 이 목적에 적합한 물질을 사용하여 활성 화합물을 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 만든다. 적합한 용액의 예는 생리학적 염화나트륨 용액 또는, 예를 들어, 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤과 같은 알코올 및 추가적으로 포도당 또는 만니톨과 같은 당 용액 또는 언급된 상이한 용액들로 구성된 혼합물이다.
담체 물질, 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽창제, 활주제 또는 윤활제, 방향제, 감미료 및 용해제와 같은 통상적인 첨가제가 또한 사용될 수 있다. 자주 사용되고 언급될 수 있는 보조 물질은 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토오즈, 만니톨 및 다른 당류, 탈크, 유단백질, 젤라틴, 전분, 셀룰로오즈 및 이의 유도체, 대구간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참기름과 같은 동물성 및 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 살균수와 같은 용매 및 글리세롤과 같은 일가 또는 다가 알코올이다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 약제학적 제제로서 제조되고, 각 단위가 활성 성분으로서 정의된 화학식 I의 화합물의 정해진 투여량을 함유하는 투여 단위로 투여되는 것이 바람직하다. 이를 위하여, 화학식 I의 화합물은 0.01mg/kg/일 내지 25.0mg/kg/일, 바람직하게는 0.01mg/kg/일 내지 5.0mg/kg/일의 양으로 경구 투여될 수 있고, 또는 0.001mg/kg/일 또는 5mg/kg/일, 바람직하게는 0.001mg/kg/일 내지 2.5mg/kg/일의 양으로 비경구 투여될 수 있다. 투여량은 또한 중증인 경우 증가될 수 있다. 그러나 많은 경우에 더 적은 양도 충분하다. 이들 수치는 성인의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 하기 실시예에서 보다 상세히 기술된다.
실시예 1
에틸 [4-({[6-(4-플루오로-3-메틸벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]아세테이트
a) 메틸 6-(4-플루오로-3-메틸벤질카바모일)피리미딘-4-카복실레이트
디메틸 피리미딘-4,6-디카복실레이트 8.81g(0.045mol)을 DMF 200ml에 용해시킨 후, 4-플루오로-3-메틸벤질아민 6.25g(0.045mol)을 가하고 혼합물을 48시간 동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 0.5N HCl로 세척한 후, 건조시켰다(MgSO4). 여과 후, 진공하에 용액을 증발시키고, 잔여물을 이소프로판올에서 교반하였다. 이로써 추가 정제과정 없이 추가로 반응시킬 수 있는 목적 생성물 8.75g을 수득하였다.
b) 6-(4-플루오로-3-메틸벤질카바모일)피리미딘-4-카복실산
메틸 6-(4-플루오로-3-메틸벤질카바모일)-피리미딘-4-카복실레이트(70%) 8.75g(0.02mol)을 에탄올 150ml에 용해시킨 후, 물 6ml 중의 NaOH 1.89g(0.022mol)을 가했다. 실온에서 3시간 후, 용매를 감압하에 제거하고 물을 잔여물에 가하였다; 그 후, 용액을 농축 HCl을 사용하여 pH 2 이하로 만들었다. 침전물을 흡입으로 여과하고 건조시켰다. 이로써, 6-(4-플루오로-3-메틸벤질카바모일)피리미딘-4-카복실산 5.5g(94%)를 수득하였다. MS (ES+): m/e = 289.09
c) 에틸 (4-아미노메틸페닐)아세테이트
에틸 (4-시아노페닐)아세테이트 0.5g(2.6mmol)을 실온에서 표준압하에 라니 니켈하에, 에탄올성 암모니아 용액 70ml에 용해시키고 수소화시켰다. 45분 후, 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 이로써, 에틸 (4-아미노메틸페닐)아세테이트 0.42g(82%)을 수득하였다. MS (ES+): m/e = 194.11
d) 에틸 [4-({[6-(4-플루오로-3-메틸벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]아세테이트
6-(4-플루오로-3-메틸벤질카바모일)피리미딘-4-카복실산 1.3g(4.5mmol) 및 에틸 (4-아미노메틸페닐)아세테이트 1.042g(5.4mmol)을 DMF 30ml에 용해시킨 후, 5℃에서 디사이클로헥실카보디이미드 1.02g(4.9mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 0.607g(4.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고 흡입 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다; 이 용액을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에 증발시켰다. 이로써, 생성물 2.66g을 수득하고, 예비 HPLC를 사용하여 추가로 정제했다. MS (ES+): m/e = 464.19
실시예 2
[4-({[6-(4-플루오로-3-메틸벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]아세트산
에틸 [4-({[6-(4-플루오로-3-메틸벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]아세테이트 2.4g(5.2mmol)을 물 150ml에 용해시킨 후, 물 10ml 및 NaOH 0.227g(5.7mmol)을 가하였다. 5일 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고 잔여물을 에탄올과 교반하고 여과하였다. 이로써, [4-({[6-(4-플루오로-3-메틸벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]아세트산 1.51g(67%)을 수득하였다. MS (ES+): m/e = 436.15
실시예 3
피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-디에틸카바모일벤질아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드)
a) 6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카복실산의 합성
메틸 6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카복실레이트 26g(88mmol)(디메틸 피리미딘-4,6-디카복실레이트를 3-메톡시벤질아민과 반응시킴으로써 제조된다)을 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시키고 1몰의 수산화리튬 수용액 104ml(1.2당량)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
그 후, 사용된 용액의 대부분을 감압하에 증류시키고 불용성 부산물을 잔여물로부터 여과시켰다; 그 후, 여과물을 20% 시트르산 수용액으로 산성화시켰다. 이와 관련하여, 6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카복실산이 담황색 결정 형태로 결정화되고, 이를 여과하였다.
이로써, 6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카복실산 19g(66.2mmol)(수율: 이론치의 75%; MS (ES+): m/e = 287.8)을 수득하였다.
b) 메틸 4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)벤조에이트
a)로부터의 6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카복실산 4.3g(15mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 50ml에 용해시킨 후, 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 3.3g(16.5mmol), O-[(시아노에톡시카보닐메틸렌)아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 5.4g(16.5mmol) 및 트리에틸아민 4.6ml(33mmol)를 0℃에서 교반하면서 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다.
후처리를 위하여, 용매를 감압하에 증류시키고 잔여물을 디클로로메탄 100ml에 용해시켰다. 유기 상은 탄산수소나트륨 포화 수용액 100ml로 세척한 후, 각 경우 물 100ml로 3회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4를 사용하여 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류시켰다. 무색 결정을 결정시키는 동안 유성 잔여물을 소량의 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 반응 생성물을 여과하고 n-펜탄으로 세척한 후, 메틸 4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)벤조에이트(담황색 결정) 6.6g이 수득되었다. LC-MS 분석에 따르면, 반응 생성물의 순도는 88%(MS (ES+): m/e = 435.2)이다.
c) 4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)벤조산
b)에서 제조된 메틸 에스테르 6.6g을 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시킨 후, 수산화리튬 1몰 용액 36ml(2.4당량)를 가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 용매를 환류시키면서 교반하였다.
그 후, 용액을 감압하에 증류시켰다. 물 50ml를 가한 후, 혼합물을 Celite® 필터를 통하여 여과하고 2N 염산 수용액으로 산성화시켰다. 반응 생성물을 산성화하면서 침전시키고 여과하였다.
이로써, 담황색 결정의 4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)벤조산 3.05g을 수득하였다[수율: 이론치의 48%; MS (ES+): m/e = 421.31].
d) 피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-디에틸카바모일벤질아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드)
c)로부터 수득한 4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)벤조산 420mg을 무수 N,N-디메틸포름아미드 5ml에 용해시킨 후, 디에틸아민 115㎕, O-[(시아노에톡시카보닐메틸렌)아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 361mg 및 트리에틸아민 153㎕를 0℃에서 교반하면서 연속적으로 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다.
후처리를 위하여, 용매를 감압하에 증류시키고 잔여물을 디클로로메탄 100ml에 흡입시켰다. 유기 상은 탄산수소나트륨 포화 수용액 30ml로 세척한 후, 각 경우 물 30ml로 3회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4를 사용하여 건조시킨 후, 용액을 감압하에 증류시켰다. 유성 잔여물을 이동상으로서 혼합비 2:1의 에틸 아세테이트/n-헵탄을 사용하여 실리카 겔(40 내지 63㎛)에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증류시킨 후, 유성 잔여물이 수득되었고, 소량의 디에틸 에테르를 가한 후, 잔여물이 천천히 결정화된다.
이로써, 무색 결정의 피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-디에틸카바모일벤질아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드) 270mg이 수득되었다(수율: 이론치의 57% [MS (ES+): m/e = 476.40]).
실시예 62
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(피리딘-4-일메틸)아미드]
a) 6-[(피리딘-4-일메틸)카바모일]피리미딘-4-카복실산의 합성
메틸 6-[(피리딘-4-일메틸)카바모일]피리미딘-4-카복실레이트(디메틸 피리미딘-4,6-디카복실레이트와 피리딘-4-일메틸아민을 반응시킴으로써 제조된다) 9.7g(35.7mmol)을 테트라하이드로푸란 80ml 및 물 40ml에 용해시킨 후, 1몰의 NaOH 수용액 40ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 연속적으로 교반하였다.
후처리를 위하여, 반응 혼합물을 회전식 농축기에서 감압하에 원액의 반으로 농축시켰다. 그 후, 잔여물을 2N 염산 수용액 22ml로 산성화시키고 반응 혼합물은 회전식 농축기에서 건조되도록 농축시켰다.
이로써, 62b)에서 기재된 바와 같이 직접적으로 추가 반응되는 무색 고체 생성물 12.2g을 수득하였다.
b) 피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(피리딘-4-일메틸)아미드]
62a)에서 제조된 화합물 12.2g을 무수 DMF 150ml에 용해시킨 후, 5-아미노메틸-2,3-디하이드로벤조푸란 하이드로클로라이드 6.63g(35.7mmol), O-[(시아노에톡시카보닐메틸렌)아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 11.7 g(35.7mmol) 및 트리에틸아민 20ml를, 0℃에서 혼합물을 교반하면서 연속적으로 가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 4시간 동안 실온에서 교반하였다.
후처리를 위하여, 용매를 감압하에 증류시키고 잔여물을 디클로로메탄 200ml에 용해시켰다. 그 후, 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 2회, 물로 1회 세척한 후 황산나트륨으로 건조시켰다; 용액을 회전식 농축기에서 감압하에 제거하였다. 분홍색 결정 형태의 유상 잔여물인 반응 생성물을 소량의 디에틸 에테르를 첨가하여 결정화하였다. 추가 정제를 위하여 이소프로판올 200ml로 각각 2회 재결정화시켰다.
이로써, 피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(피리딘-4-일메틸)아미드] 10g(25.6mmol)을 수득하였다(수율: 이론치의 72%, 두 반응 단계 모두를 기준으로 함; MS (ES+): 390.08).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ= 3.13 (t, J = 8.6 Hz,2H), 4.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.54 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 8.46 (m, 1 H), 8.50 (m 2 H), 9.47 (m, 1 H), 9.58 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 9.80 (t, J = 6.4 Hz, 1 H)
실시예 117
피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(모르폴린-4-카보닐)벤질아미드]
a) 6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)카바모일]-피리미딘-4-카복실산의 합성
메틸 6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)-카바모일]피리미딘-4-카복실레이트(디메틸 피리미딘-4,6-디카복실레이트를 5-아미노메틸-2,3-디하이드로벤조푸란과 반응시킴으로써 제조된다) 16.1g(51mmol)을 테트라하이드로푸란 150ml에 용해시킨 후, 1몰의 LiOH 수용액 62ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
후처리를 위하여, 반응 혼합물을 회전식 농축기에서 감압하에 농축시켰다. 그 후, 조악한 생성물을 물 100ml에 흡입시키고, 활성 목탄을 가한 후, 이 용액을 Celite® 정화막을 통하여 여과하였다. 그 후, 생성된 모액을 2N HCl 수용액을 가하여 산성화시키고, 이와 관련하여, 반응 생성물을 무색 결정의 형태로 침전시켰다.
반응 생성물을 여과하고 건조시킨 후, 무색 고체 생성물 8.3g(27mmol)이 수득되었고, 그 후 이 생성물을 직접적으로 추가 반응시켜 화합물 117b를 수득하였다; 수율: 이론치의 53%.
MS (ES+): 300.1
b) 메틸 4-[({6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)카바모일]피리미딘-4-카보닐}아미노)메틸]벤조에이트의 합성
a)에서 제조된 화합물 4.7g(15.7mmol)을 무수 DMF 30ml에 용해시킨 후, 혼합물을 0℃에서 교반하면서 메틸 4-아미노-메틸벤조에이트 3.5g(17.3mmol), O-[(시아노에톡시카보닐메틸렌)아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 5.7g(17.3mmol) 및 트리에틸아민 4.8ml를 연속적으로 가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 8시간 동안 실온에서 교반하였다.
후처리를 위하여, 용매를 감압하에 증류시키고 잔여물을 디클로로메탄 100ml에 용해시켰다. 그 후, 유기 상을 탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 물로 1회 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다; 그 후, 용액을 회전식 농축기에서 감압하에 제거하였다. 담황색 결정 형태의 유상 잔여물인 반응 생성물을 소량의 디에틸 에테르를 첨가하여 결정화하였다.
이로써, 메틸 4-[({6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)카바모일]피리미딘-4-카보닐}아미노)메틸]벤조에이트 6.8g(15.2mmol)을 수득하였다. 수율: 이론치의 97%.
MS (ES+): 447.1
c) 4-[({6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)카바모일]피리미딘-4-카보닐}아미노)메틸]벤조산
메틸 4-[({6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)카바모일]피리미딘-4-카보닐}아미노)메틸]벤조에이트(117b 참조) 6.28g(14mmol)을 테트라하이드로푸란 150ml 및 물 70ml에 현탁시킨 후, 1N NaOH 수용액 16.9ml를 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다.
후처리를 위해서, 반응 혼합물을 회전식 농축기에서 감압하에 부피가 약 50ml가 되도록 농축시킨 후, 빙수 100ml를 가하였다. 그 후, 혼합물을 2N HCl 수용액으로 산성화시키고, 이와 관련하여 반응 생성물이 담황색 결정 형태로 침전되었다.
반응 생성물을 여과한 후, 소량의 물로 세척하고 건조시켜, 무색 고체 생성물 5.4g(12.5mmol)을 수득하였다; 이를 추가 반응시킴으로써 직접적으로 화합물 117d을 수득한다. 수율: 이론치의 89%.
MS (ES+): 433.2
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ= 3.13 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.43 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.88 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.46 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 9.56 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 9.76 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 12.90 (br s, 1H)
d) 피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(모르폴린-4-카보닐)벤질아미드]
c)에서 제조된 화합물 432mg(1mmol)을 무수 DMF 5ml에 용해시킨 후, 모르폴린 96㎕(1.1mmol), O-[(시아노에톡시카보닐메틸렌)아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 361mg(1.1mmol) 및 트리에틸아민 155㎕를 혼합물을 0℃에서 교반하면서 연속적으로 가하고, 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 8시간 동안 교반하였다.
후처리를 위하여, 용매를 감압하에 증류시키고, 잔여물을 디클로로메탄 30ml에 용해시켰다. 그 후, 유기 상은 탄산수소나트륨으로 2회, 물로 1회 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다; 그 후, 용매를 회전식 농축기에서 감압하에 제거하였다. 실리카 겔에서의 크로마토그래피(40 내지 63㎛); 이동상: 에틸 아세테이트/메탄올 = 20/1)를 사용하여, 유상 잔여물로서 생성된 조악한 생성물을 정제하였다. 이동상을 감압하에 증류시킴으로써 제거한 후, 유성 반응 생성물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르를 가한 후 무색 결정 형태로 결정화한다.
무색 결정 340mg(068mmol)이 수득되었다. 수율: 이론치의 68%.
MS (ES+): 502.27
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 2.60 (m, 2 H), 3.4 -3.6 (br m, 8 H), 4.42 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.56 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.88 (m, 4 H), 8.46 (m, 1 H), 9.46 (m, 1 H), 9.57 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 9.75 (t, J = 6.5 Hz, 1 H)
하기 화합물을 동일한 방법으로 제조하였다.
약리학적 실시예
인간 콜라게네이즈 3 (MMP-13)의 촉매적 도메인의 효소 활성의 측정
이 단백질은 INVITEK[Berlin(Catalogue No. 30 100 803)]으로부터 불활성 효소전구체로서 수득된다. 효소전구체의 활성화:
효소전구체 2용적부를 APMA 용액 1용적부와 37℃에서 1.5시간 동안 항온처리한다. APMA 용액은 NaOH 0.1mmol/L 중의 p-아미노페닐수은 아세테이트 용액 10mmol/L를 pH 7.5(하기 참조)의 트리스/HCl 버퍼 3용적부로 희석시킴으로써 제조된다. pH는 1mmol/L HCl을 가하여 7.0 내지 7.5로 조절한다. 효소가 활성화된 후, 트리스/HCl 버퍼를 사용하여 1.67mg/mL의 농도로 희석된다.
효소 활성을 측정하기 위하여, 효소 용액 10ml를 디메틸 설폭사이드의 3%(v/v) 완충 용액 10ml와 15분 동안 항온처리한다(반응 1). 효소 억제제 활성을 측정하기 위하여 효소 용액 10ml를 효소 억제제를 함유하고 있는 디메틸 설폭사이드 3%(v/v) 완충 용액 10ml와 배양시킨다(반응 2).
반응 1과 반응 2 모두의 경우에, 효소 반응은 기질 0.75mmol/L을 함유하는 디메틸 설폭사이드의 3%(v/v) 완충 용액 10ml를 가한 후, 형광 분광법[328nm(소광)/393 nm(발광)]에 의해 관찰된다.
효소 활성은 소광/분에서의 증가로서 나타난다.
억제제의 효과는 하기 수학식을 사용하여 억제율(%)로서 계산된다:
억제율(%) = 100 -[(반응 2에서의 소광/분에서의 증가)/(반응 1에서의 소광/분에서의 증가)x100]
The IC50, 즉, 효소 활성을 50% 억제하는데 필요한 억제제의 농도는 상이한 억제제 농도의 억제율을 플롯하여 도식적으로 결정된다.
버퍼 용액은 0.05% Brij(Sigma, Deisenhofen, Germany) 및 트리스/HCl/L, NaCl 0.1mol/L 및 CaCl2 0.01mol/L(pH = 7.5)을 함유한다.
효소 용액은 효소 도메인 1.67㎍/mL을 함유한다.
기질 용액은 플루오로제닉 기질(7-메톡시코우마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Germany) 0.75mmol/L를 함유한다.
하기 표 2가 결과를 나타낸다.
실시예 IC50 MMP13 (nM) 실시예 IC50 MMP13 (nM) 실시예 IC50 MMP13 (nM) 실시예 IC50 MMP13 (nM)
3 4 73 25 96 50 126 2.3
4 13 74 30 98 20 127 3.3
6 20 75 70 99 50 128 60
36 10 75a 34 101 2 129 22
39 30 76 23 105 23 135 20
44 200 78 3 106 40 136 20
62 20 82 30 109 50 137 40
63 9 83 5 112 45 138 50
64 10 84 3.2 114 50 139 10
65 15 85 3.5 115 20 144 9
66 10 86 2.5 117 8 147 3
67 15 87 24 118 2.4 150 80
68 22 88 33 119 35 151 9
69 32 89 18 121 30 153 15
70 24 93 20 122 43 154 22
71 9 94 20 125 4 158 4
72 10
인간 호중구 콜라게네이즈(MMP-8) 및 인간 스트로멜리신(MMP-3)의 촉매적 도메인의 효소 활성의 측정
활성 촉매적 도메인으로서 제조된 인간 호중구 콜라게네이즈 및 인간 스트로멜리신에 대해 문헌[참조: Weithmann et al., Inflamm. Res, 46 (1997), pages 246-252]에 기재되어 있는 바와 같이 수행되었다. 효소 활성 측정 및 효소 활성 억제제의 억제효과의 측정은 또한 상기 문헌에서 기재된 바와 같이 수행되었다.
인간 호중구 콜라게네이즈 및 인간 스트로멜리신을 측정할 때, 상기 실시예에 기재된 화합물은 각 경우 100,000nM 이상의 IC50값을 갖았다. 이들 화합물은 따라서 MMP 3 및 8을 억제하는 점에 있어서는 실질적으로 활성이 없다.

Claims (8)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 및/또는 화학식 Ⅰ의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및/또는 이들 형태의 임의 비율의 혼합물 및/또는 화학식 Ⅰ의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 Ⅰ에 있어서,
    경우 a)에서,
    R1은 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
    R2는 -(C1-C6)-알킬이고, 알킬은
    1. -(C1-C6)-알킬-O-(C6-C14)-아릴,
    2. -(C0-C6)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-알킬[여기서, R8은
    i) 수소 원자,
    ii) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나, -NH2, -CN, -OH, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C6)-알킬, -C(O)-NH-OH, NO2 또는 할로겐에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
    iii) OH이다],
    3. -C(O)-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10은 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
    i) 수소 원자 또는
    ii) -(C1-C6)-알킬이거나,
    R9 및 R10은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자가 1 또는 2개의 추가의 탄소 원자를 교체할 수 있고, 질소의 경우, 질소 원자가 비치환되거나 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있는 5, 6 또는 7원의 포화 환을 형성한다),
    4. -(C0-C6)-아릴[여기서, 아릴은 서로 독립적으로
    4.1) -(C0-C6)-알킬-C(O)-O-R8(여기서, R8은 상기 언급된 바와 같다),
    4.2) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10 상기 언급된 바와 같다),
    4.3) -(C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN,
    4.4) -(C0-C6)-알킬-C(O)-(C0-C6)-알킬-Het{여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로
    a) 할로겐,
    b) 시아노,
    c) 니트로,
    d) 하이드록실,
    e) 아미노,
    f) -C(O)-O-(C1-C6)-알킬,
    g) -C(O)-OH,
    h) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    i) -O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐 또는 -N(R9)-(R10)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    j) =O,
    k) -Het,
    l) -(C2-C6)-알케닐(여기서, 알케닐은 비치환되거나 할로겐 또는 -N(R9)-(R10)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
    m) -(C2-C6)-알키닐(여기서, 알키닐은 비치환되거나 할로겐 또는 -N(R9)-(R10)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)에 의하여 1회, 2회 또는 3회 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 포함하는, 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 3 내지 10원의 헤테로사이클릭 환 시스템이다},
    4.5) -(C0-C6)-알킬-C(O)-(C0-C6)-알킬-OH,
    4.6) -O-(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10 상기 언급된 바와 같다),
    4.7) -S(O)y-(C1-C6)-알킬-C(O)-O-R8(여기서, R8은 상기 언급된 바와 같고, y는 1 또는 2이다),
    4.8) -S(O)z-(C1-C6)-알킬-C(O)-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10는 상기 언급된 바와 같고 z는 0, 1 또는 2이다),
    4.9) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-N(R9)-(R10)(여기서, R8, R9 및 R10은 상기 언급된 바와 같다),
    4.10) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, R8은 상기 언급된 바와 같고 Het는 상기 언급된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.11) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.12) -(C0-C6)-알킬-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10 상기 언급된 바와 같다),
    4.13) -(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 y는 1 또는 2이다),
    4.14) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.15) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.16) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.17) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-알케닐(여기서, 알케닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.18) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-알키닐(여기서, 알키닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.19) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.20) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-알킬-N(R11)-R12{여기서, R8은 상기 언급된 바와 같고 R11 및 R12는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
    4.21.1) 수소 원자,
    4.21.2) -(C1-C6)-알킬,
    4.21.3) -(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21.4) -(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21.5) -C(O)-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21.6) -C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21.7) -C(O)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21.8) -C(O)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21.9) -SO2-(C0-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21.10) -NH-SO2-(C0-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21.11) -SO2-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴-(C0-C6)-알킬(여기서, 아릴은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
    4.21.12) -SO2-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이다},
    4.22) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-S(O)2-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기 언급된 바와 같다),
    4.23) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-S(O)2-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기 언급된 바와 같다),
    4.24) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기 언급된 바와 같다),
    4.25) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기 언급된 바와 같다),
    4.26) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기 언급된 바와 같다),
    4.27) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-N(R8)-SO2-R13(여기서, R8은 상기 언급된 바와 같고 R13은 -(C1-C6)-알킬 또는 -(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴이다),
    4.28) -(C0-C4)-알킬-S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기 언급된 바와 같다),
    4.29) -(C0-C4)-알킬-S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기 언급된 바와 같다),
    4.30) -(C0-C4)-알킬-S(O)2-N(R8)-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기 언급된 바와 같다),
    4.31) -(C0-C4)-알킬-S(O)2-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.32) -(C0-C4)-알킬-S(O)2-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.33) -O-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.34) -(C0-C4)-알킬-Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
    4.35) -페닐{여기서, 페닐 환은 비치환되거나,
    4.35.1) 할로겐,
    4.35.2) -(C1-C6)-알킬,
    4.35.3) -O-(C1-C6)-알킬 또는
    4.35.4) -S(O)2-R16(여기서, R16은 (C1-C6)-알킬 또는 -NH2이다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다}에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다],
    5. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 4.1) 내지 4.35) 또는 4.4) a) 내지 4.4) m)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기에서 언급된 바와 같다)
    6. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 상기 언급된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 4.1) 내지 4.35) 또는 4.4) a) 내지 4.4) m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기 언급된 바와 같다),
    7. -NH-(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 비치환되거나 상기 언급된 라디칼 4.1) 내지 4.35) 또는 4.4) a) 내지 4.4) m)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
    8. -NH-Het(여기서, Het는 상기 언급된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 4.1) 내지 4.35) 또는 4.4) a) 내지 4.4) m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
    R3, R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
    1. 수소 원자,
    2. 할로겐,
    3. -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4. -O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
    5. -S-(C1-C6)-알킬이거나,
    R4 및 R5 또는 R5 및 R6은 각각의 경우 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 비치환되거나 하나 또는 몇몇의 탄소 원자에서 할로겐 원자에 의해 1회 또는 2회 치환된 5 또는 6원의 방향족 또는 포화 환을 형성하고 라디칼 R3, R6 및 R7 또는 R3, R4 및 R7은 상기 1. 내지 5.에 언급된 바와 같거나,
    경우 b)에서,
    R1은 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
    R2는 -(C1-C6)-알킬이고, 알킬은
    1. -C(O)-O-R8’(여기서, R8’은
    1.1) 수소 원자 또는
    1.2) -(C1-C6)-알킬이다),
    2. -(C1-C6)-알킬-O-R8’(여기서, R8’은 상기 언급된 바와 같다),
    3. -(C6-C14)-아릴[여기서, 아릴은 서로 독립적으로
    3.1) -(C2-C6)-알킬-C(O)-O-R8’(여기서, R8’은 상기 언급된 바와 같다),
    3.2) -O-(C1-C6)-알킬-C(O)-O-R8’(여기서, R8’은 상기 언급된 바와 같다),
    3.3) -N(R14)-(R15)(여기서, R14 및 R15는 그들이 결합한 질소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로 원자가 1 또는 2개의 추가의 탄소 원자를 교체할 수 있고, 질소의 경우, 질소 원자가 비치환되거나 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있는 5, 6 또는 7원의 포화 환을 형성한다),
    3.4) -(CH2)k-N(R9’)-(R10’)(여기서, k는 2, 3, 4 또는 5이고 R9’및 R10’는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
    3.4.1) 수소 원자 또는
    3.4.2) -(C1-C6)-알킬이거나,
    R9’및 R10’은 그들이 결합한 질소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로 원자가 1 또는 2개의 추가의 탄소 원자를 교체할 수 있고, 질소의 경우, 질소 원자가 비치환되거나 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있는 5, 6 또는 7원의 포화 환을 형성한다),
    3.5) -O-(C2-C6)-알킬-N(R9’)-R10’(여기서, R9’및 R10’은 상기 언급된 바와 같다),
    3.6) -N(R8’)-C(O)-(C1-C6)-알킬{여기서, 알킬은 비치환되거나
    3.6.1) 할로겐,
    3.6.2) 시아노,
    3.6.3) 니트로
    3.6.4) 하이드록실,
    3.6.5) 아미노,
    3.6.6) -C(O)-O-(C1-C6)-알킬 또는
    3.6.7) -C(O)-OH(여기서, R8’은 상기 언급된 바와 같다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다} 또는
    3.7) -페닐{여기서, 페닐 환은 비치환되거나
    3.7.1) 할로겐,
    3.7.2) -(C1-C6)-알킬,
    3.7.3) -O-(C1-C6)-알킬 또는
    3.7.4) -S(O)2-R16’(여기서, R16’은 (C1-C6)-알킬 또는 -NH2이다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다}에 의해 1회 2회 또는 3회 치환된다] 또는
    4. Het{여기서, Het는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 포함하고, 비치환되거나
    4.1) 할로겐,
    4.2) 시아노,
    4.3) 니트로,
    4.4) 하이드록실,
    4.5) 아미노,
    4.6) -C(O)-O(C1-C6)-알킬,
    4.7) -C(O)-OH,
    4.8) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.9) -O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.10) 피리딜 또는
    4.11) 페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)-알콕시 및 -(C1-C6)-알킬로부터 선택된 라디칼에 의해 1회 이상 치환된다)에 의해 서로 독립적으로 치환되는, 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 3 내지 10원의 헤테로사이클릭 환 시스템이다}에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
    R4 및 R5 또는 R5 및 R6은 각각의 경우 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 서로 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 비치환되거나 환의 하나 또는 몇몇의 탄소 원자가 할로겐에 의해 1회 또는 2회 치환된 5 내지 6원의 포화 환이고, 다른 라디칼 R3, R6 및 R7 또는 R3, R4 및 R7은 수소이고, 단 불포화 벤조[1,3]디옥솔 환은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    경우 a)에서,
    R1이 수소 원자 또는 -(C1-C6)-알킬이고,
    R2가 -(C1-C6)-알킬이고, 알킬은
    1. -(C1-C6)-알킬-O-(C6-C14)-아릴,
    2. -(C0-C6)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-알킬[여기서, R8은
    i) 수소 원자
    ii) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나, -NH2, -CN, -OH, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C6)-알킬, -C(O)-NH-OH, NO2 또는 할로겐에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
    iii) OH이다],
    3. -C(O)-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10은 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
    i) 수소 원자 또는
    ii) -(C1-C6)-알킬이거나,
    R9 및 R10은 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자가 1 또는 2개의 추가적인 탄소 원자를 교체할 수 있고, 질소 원자의 경우, 비치환되거나 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬에 의해 치환될 수 있는 5, 6 또는 7원의 환을 형성한다),
    4. 페닐[여기서, 페닐은 서로 독립적으로
    4.1) -(C0-C6)-알킬-C(O)-O-R8(여기서, R8은 상기 언급된 바와 같다),
    4.2) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10 상기 언급된 바와 같다),
    4.3) -(C0-C6)-알킬-C(O)-NH-CN,
    4.4) -(C0-C6)-알킬-C(O)-(C0-C6)-알킬-Het{여기서, Het는 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조[1,4]디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 4H-벤조[1,4]옥사진, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 크로만, 신놀린, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 1,4-디옥신, 디옥솔, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 이소크로만, 이소인돌, 이소티아졸, 이속사졸, 모르폴린, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸, 옥시란, 피페라진, 피페라딘, 프탈라진, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피리도이미다졸, 피리도피리딘, 피리도피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼이고, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로
    a) 할로겐,
    b) 시아노,
    c) 니트로,
    d) 하이드록실,
    e) 아미노,
    f) -C(O)-O-(C1-C6)-알킬,
    g) -C(O)-OH,
    h) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    i) -O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐 또는 -N(R9)-(R10)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)
    j) =O,
    k) -Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같다),
    l) -(C2-C6)-알케닐(여기서, 알케닐은 비치환되거나 할로겐 또는 -N(R9)-(R10)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
    m) -(C2-C6)-알키닐(여기서, 알키닐은 비치환되거나 수소 또는 -N(R9)-(R10)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다},
    4.5) -(C0-C6)-알킬-C(O)-(C0-C6)-알킬-OH,
    4.6) -O-(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10 상기 언급된 바와 같다),
    4.7) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-N(R9)-(R10)(여기서, R8, R9 및 R10 상기 언급된 바와 같다),
    4.8) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-S(O)2-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기 언급된 바와 같다),
    4.9) -(C0-C4)-알킬-S(O)2-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.10) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, R8은 상기 언급된 바와 같고 Het는 상기 언급된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.11) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.12) -(C0-C6)-알킬-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10 상기 언급된 바와 같다),
    4.13) -(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 y는 1 또는 2이다),
    4.14) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.15) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.16) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.17) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-알케닐(여기서, 알케닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.18) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-알키닐(여기서, 알키닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.19) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.20) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21) -(C0-C4)-알킬-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-알킬-N(R11)-R12{여기서, R8은 상기 언급된 바와 같고 R11 및 R12는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
    4.21.1) 수소 원자,
    4.21.2) -(C1-C6)-알킬,
    4.21.3) -(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21.4) -(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21.5) -C(O)-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21.6) -C(O)-(C3-C6)-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21.7) -C(O)-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21.8) -C(O)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21.9) -SO2-(C0-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21.10) -NH-SO2-(C0-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.21.11) -SO2-(C0-C6)-알킬-(C6-C14)-페닐-(C0-C6)-알킬(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
    4.21.12) -SO2-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이다},
    4.22) -O-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
    4.23) -(C0-C4)-알킬-Het(여기서, Het는 상기에서 정의된 바와 같고 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다],
    5. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 4.1) 내지 4.23) 또는 4.4) a) 내지 4.4) m)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기 언급된 바와 같다) 또는
    6. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-Het(여기서, Het는 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조[1,4]디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 4H-벤조[1,4]옥사진, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 크로만, 신놀린, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 1,4-디옥신, 디옥솔, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 이소크로만, 이소인돌, 이소티아졸, 이속사졸, 모르폴린, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸, 옥시란, 피페라진, 피페라딘, 프탈라진, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피리도이미다졸, 피리도피리딘, 피리도피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸이고, Het는 비치환되거나, 상기 언급된 라디칼 4.1) 내지 4.4) 또는 4.4) a) 내지 4.4) m)에 의해 서로 독립적으로 1회, 2회 또는 3회 치환되고 R8은 상기 언급된 바와 같다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
    R3, R4, R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
    1. 수소 원자,
    2. 할로겐,
    3. -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
    4. -O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고,
    R4 및 R5 또는 R5 및 R6이 각각의 경우 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 서로 독립적으로 디옥산, 디옥솔, 디하이드로푸란 또는 푸란 환을 형성하고, 당해 환은 비치환되거나 하나 또는 몇몇의 탄소 원자에서 할로겐에 의해 1회 또는 2회 치환되고 R3, R6 및 R7 또는 R3, R4 및 R7이 상기 1. 내지 4.에서 언급된 바와 같거나,
    경우 b)에서,
    R1이 수소 원자 또는 -(C1-C4)-알킬이고,
    R2가 -(C1-C4)-알킬이고, 알킬은
    1. -C(O)-O-R8’(여기서, R8’은
    1.1) 수소 원자 또는
    1.2) -(C1-C4)-알킬이다),
    2. -(C1-C4)-알킬-O-R8’(여기서, R8’은 상기 언급된 바와 같다),
    3. 페닐[여기서, 페닐은 서로 독립적으로
    3.1) -(C2-C4)-알킬-C(O)-O-R8’(여기서, R8’은 상기 언급된 바와 같다),
    3.2) -O-(C1-C4)-알킬-C(O)-O-R8’(여기서, R8’은 상기 언급된 바와 같다),
    3.3) -N(R14)-(R15)(여기서, R14 및 R15는 그들이 결합한 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페라딘, 피라졸리딘, 피라진, 테트라진, 이미다졸리딘, 피페라진, 이속사졸리딘, 모르폴린, 이소티아졸리딘 또는 티오모르폴린으로부터 유도될 수 있는 라디칼을 형성하고, 질소의 경우, 질소 원자가 비치환되거나 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬에 의해 치환된다),
    3.4) -(CH2)k-N(R9’)-(R10’)(여기서, k는 2, 3, 4 또는 5이고 R9’및 R10’는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
    3.4.1) 수소 원자 또는
    3.4.2) -(C1-C6)-알킬이거나,
    R9’및 R10’은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페라딘, 피라졸리딘, 피라진, 테트라진, 이미다졸리딘, 피페라진, 이속사졸리딘, 모르폴린, 이소티아졸리딘 또는 티오모르폴린으로부터 유도될 수 있는 라디칼을 형성하고 질소의 경우 ,질소 원자가 비치환되거나 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬에 의해 치환된다),
    3.5) -O-(C2-C6)-알킬-N(R9’)-R10’(여기서, R9’및 R10’은 상기 언급된 바와 같다),
    3.6) -N(R8’)-C(O)-(C1-C6)-알킬{여기서, 알킬은 비치환되거나
    3.6.1) 할로겐,
    3.6.2) 시아노,
    3.6.3) 니트로
    3.6.4) 하이드록실,
    3.6.5) 아미노,
    3.6.7) -C(O)-O-(C1-C6)-알킬 또는
    3.6.8) -C(O)-OH(여기서, R8’은 상기 언급된 바와 같다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다} 또는
    3.7) -페닐{여기서, 페닐 환은 비치환되거나
    3.7.1) 할로겐,
    3.7.2) -(C1-C6)-알킬,
    3.7.3) -O-(C1-C6)-알킬 또는
    3.7.4) -S(O)2-R16’(여기서, R16’은 (C1-C6)-알킬 또는 -NH2이다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다}에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다] 또는
    4. Het[여기서, Het는 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조[1,4]디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 4H-벤조[1,4]옥사진, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 크로만, 신놀린, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 1,4-디옥신, 디옥솔, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 이소크로만, 이소인돌, 이소티아졸, 이속사졸, 모르폴린, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸, 옥시란, 피페라진, 피페라딘, 프탈라진, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피리도이미다졸, 피리도피리딘, 피리도피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸이고, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로
    4.1) 할로겐,
    4.2) 시아노,
    4.3) 니트로,
    4.4) 하이드록실,
    4.5) 아미노,
    4.6) -C(O)-O(C1-C6)-알킬,
    4.7) -C(O)-OH,
    4.8) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.9) -O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    4.10) 피리딜 또는
    4.11) 페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 할로겐, -(C1-C6)-알콕시 및 -(C1-C6)-알킬로부터 선택된 라디칼에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다]에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
    R4 및 R5 또는 R5 및 R6이 각각의 경우 그들이 결합된 탄소 원자 및 페닐 환과 함께 서로 독립적으로 벤조[1,4]디옥산, 2,3-디하이드로벤조푸란 및 2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔을 형성하고, 다른 라디칼 R3, R6 및 R7 또는 R3, R4 및 R7이 수소 원자인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서
    경우 a)에서,
    R1이 수소 원자이고,
    R2가 -(C1-C3)-알킬이고, 알킬은 페닐에 의해 치환되고,
    페닐은 서로 독립적으로
    1.1) -CH2-C(O)-O-R8(여기서, R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다),
    1.2) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10 은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이거나,
    R9 및 R10은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페라딘, 피라졸리딘, 피라진, 테트라진, 이미다졸리딘, 피페라진, 이속사졸리딘, 모르폴린, 이소티아졸리딘 또는 티오모르폴린으로부터 유도된 라디칼을 형성하고, 질소의 경우, 질소 원자가 서로 독립적으로 비치환되거나 (C1-C4)-알킬에 의해 치환된다),
    1.3) -(C0-C4)-알킬-C(O)-NH-CN,
    1.4) -O-(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10은 1.2)에서 정의된 바와 같다),
    1.5) -(C0-C6)-알킬-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-알킬-N(R9)-(R10)(여기서, R8, R9 및 R10은 상기 언급된 바와 같다),
    1.6) -C(O)-N(R8)-(C0-C2)-알킬-Het{여기서, R8은 상기 언급된 바와 같고 Het는 아제핀, 아제티딘, 아지리딘, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조[1,4]디옥신, 1,3-벤조디옥솔, 4H-벤조[1,4]-옥사진, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 크로만, 신놀린, 1,2-디아제핀, 1,3-디아제핀, 1,4-디아제핀, 1,4-디옥신, 디옥솔, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 이소퀴놀린, 이소크로만, 이소인돌, 이소티아졸, 이속사졸, 모르폴린, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸, 옥시란, 피페라진, 피페라딘, 프탈라진, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피리도이미다졸, 피리도피리딘, 피리도피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 테트라졸, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 티아졸, 티오모르폴린, 티오펜, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸이고, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로
    a) 할로겐
    b) 시아노,
    c) 니트로,
    d) 하이드록실,
    e) 아미노,
    f) -C(O)-O-(C1-C4)-알킬,
    g) -C(O)-OH,
    h) -(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
    i) -O-(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다},
    1.7) -C(O)-N(R8)-(C0-C4)-알킬-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    1.8) -CH2-N(R9)-(R10)(여기서, R9 및 R10 상기 언급된 바와 같다),
    1.9) -(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고 y는 1 또는 2이다),
    1.10) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C2)-알킬-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고, x는 0, 1 또는 2이다),
    1.11) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C2)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고, x는 0, 1 또는 2이다),
    1.12) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C1-C4)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고, x는 0, 1 또는 2이다),
    1.13) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고, x는 0, 1 또는 2이다),
    1.14) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C4)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고, x는 0, 1 또는 2이다) 또는
    1.15) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-N(R11)-R12{여기서, R8 및 x는 상기 언급된 바와 같고 R11 및 R12는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
    1.15.1) 수소 원자,
    1.15.2) 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸,
    1.15.3) -(C0-C2)-알킬-페닐(여기서, 페닐은 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    1.15.4) -(C0-C2)-알킬-Het(여기서, Het는 비치환되거나 서로 독립적으로 상기 언급된 라디칼 a) 내지 i)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    1.15.5) -C(O)-(C1-C4)-알킬,
    1.15.6) -C(O)-(C0-C2)-알킬-페닐,
    1.15.7) -C(O)-(C0-C2)-알킬-Het,
    1.15.8) -SO2-(C1-C4)-알킬,
    1.15.9) -SO2-(C0-C4)-알킬-페닐 또는
    1.15.10) -SO2-(C0-C2)-알킬-Het이다}에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
    R3, R4, R5, R6 및 R7이 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로
    1. 수소 원자,
    2. 할로겐,
    3. -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다) 또는
    4. -O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다)이고,
    R4 및 R5 또는 R5 및 R6이 그들이 결합된 탄소와 서로 독립적으로 디옥산, 디옥솔, 디하이드로푸란 또는 푸란 환을 형성하고, 다른 라디칼 R3, R6 및 R7 또는 R3, R4 및 R7이 상기 1. 내지 4.에서 언급된 바와 같거나,
    경우 b)에서,
    R1이 수소 원자이고,
    R2가 -(C1-C2)-알킬이고, 알킬은
    1. -C(O)-O-R8’(여기서, R8’은
    1.1) 수소 원자 또는
    1.2) -(C1-C2)-알킬이다) 또는
    2. 페닐[여기서, 페닐은 서로 독립적으로
    2.1) -O-(C2-C4)-알킬-N(R9’)-R10’(여기서, R9’및 R10’은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸이고 또는 R9’및 R10’은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페라딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린로부터 유도될 수 있는 라디칼을 형성하고 피페라진의 경우, 두 번째 질소 원자는 메틸 또는 에틸에 의해 치환될 수 있다),
    2.2) -O-(C1-C2)-알킬-C(O)-O-R8’(여기서, R8’은 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸이다),
    2.3) -N(R14)-(R15)(여기서, R14 및 R15은 그들이 결합한 질소 원자와 함께, 피롤리딘, 피페라딘, 피라졸리딘, 피라진, 테트라진, 이미다졸리딘, 피페라진, 이속사졸리딘, 모르폴린, 이소티아졸리딘 또는 티오모르폴린으로부터 유도될 수 있는 라디칼을 형성하고 질소의 경우, 질소 원자는 서로 독립적으로 비치환되거나 메틸 또는 에틸에 의해 치환된다) 또는
    2.4) -(CH2)k-N(R9’)-(R10’)(여기서, k는 2, 3 또는 4이고 R9’및 R10’은 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로 수소 원자, 메틸 또는 에틸이거나,
    R9’및 R10’은 그들이 결합한 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페라딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린로부터 유도될 수 있는 라디칼을 형성하고, 피페라진의 경우, 두 번째 질소 원자는 메틸 또는 에틸에 의해 치환될 수 있다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다]에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환되고,
    R4 및 R5 또는 R5 및 R6이 각각의 경우 그들이 결합된 탄소 원자 및 페닐 환과 함께 서로 독립적으로 벤조[1,4]디옥산, 2,3-디하이드로벤조푸란 및 2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔로부터의 환 시스템을 형성하고, 다른 라디칼 R3, R6 및 R7 또는 R3, R4 및 R7이 수소 원자인 화학식 Ⅰ의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물:
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-(4-프로필카바모일 벤질아미드),
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-이소프로필카바모일벤질아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드),
    [4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 이소프로필 에스테르,
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[(2-페녹시에틸)아미드],
    (5-{[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}펜틸)카복시아미노 메틸 에스테르,
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[4-(2-디메틸아미노에틸카바모일)벤질아미드] 6-(3-메톡시벤질아미드),
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)아미드] 6-[4-(2-디메틸아미노에틸카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-[4-(2-디메틸아미노에틸카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-디메틸카바모일메틸아미드 6-(3-메톡시벤질아미드),
    [4-({[6-(3-아미노벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 3급-부틸 에스테르,
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-클로로벤질아미드) 6-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2-클로로피리딘-4-일메틸)아미드] 6-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-벤질아미드 6-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[(피리딘-4-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-(피리딘-3-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]벤질아미드},
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4(2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-디에틸카바모일메톡시벤질아미드) 6-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드),
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(이소프로필카바모일메틸)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-{4-[(2-모르폴린-4-일에틸카바모일)메틸]벤질아미드},
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-디에틸카바모일메틸-벤질아미드) 6-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드),
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(이소프로필카바모일메톡시)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[(피리딘-3-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-({[(피리딘-4-일메틸)카바모일]메틸}아미드),
    피리미딘-4,6-카복실산 4-({[(2-클로로피리딘-4-일메틸)카바모일]메틸}아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드),
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-({[(2-클로로피리딘-4-일메틸)카바모일]메틸}아미드),
    [4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 이소부틸 에스테르,
    [4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 에틸 에스테르,
    [4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 알릴 에스테르,
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-[4-(1-메틸피페리딘-3-일옥시)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-({[(피리딘-3-일메틸)카바모일]메틸}아미드),
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(2-모르폴린-4-일에틸카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)아미드] 6-[(2'-설파모일바이페닐-2-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(티오펜-2-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(5-메틸푸란-2-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(5-메틸푸란-2-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(5-피리딘-2-일티오펜-2-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(피리딘-3-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)아미드] 6-[(피리딘-3-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)아미드] 6-[(5-메틸푸란-2-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)아미드] 6-[(티오펜-2-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(5-메틸이속사졸-3-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(2,5-디메틸푸란-3-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(6-아미노피리딘-3-일메틸)아미드] 6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)아미드] 6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(피라진-2-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥소l-5-일메틸)아미드] 6-[(피리딘-4-일메틸)아미드],
    ({6-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)카바모일]피리미딘-4-카보닐}아미노)아세트산 메틸 에스테르,
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(2-피리딘-2-일에틸)아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-{[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]아미드},
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)아미드] 6-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)아미드] 6-[4-(2-디메틸아미노에톡시)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일메틸)아미드] 6-[3-(2-디메틸아미노에톡시)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(피리딘-4-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-(4-[3-메틸설포닐]우레이도벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(4-옥소피페라딘-1-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(4-옥소피페라딘-1-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(4-옥소피페라딘-1-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[4-(4-하이드록시피페라딘-1-카보닐)벤질아미드] 6-(3-메톡시벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(4-하이드록시피페라딘-1-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(4-하이드록시피페라딘-1-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(티오모르폴린-4-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(티오모르폴린-4-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(티오모르폴린-4-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(3-옥소피페라진-1-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(3-옥소피페라진-1-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(3-옥소피페라진-1-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(2-하이드록시에틸카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(2-하이드록시에틸카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-{4-[(피리딘-4-일메틸)카바모일]벤질아미드},
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-시아노카바모일벤질아미드) 6-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(3-모르폴린-4-일프로필카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-{4-[(피리딘-4-일메틸)카바모일]벤질아미드},
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-(4-[3-메틸설포닐]우레이도벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-(4-[3-메틸설포닐]우레이도벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-N-시아노카바모일-벤질아미드) 6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-N-시아노카바모일-벤질아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(모르폴린-4-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-(3-[3-메틸설포닐]우레이도벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-하이드록시카바모일벤질아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(하이드록시카바모일메틸카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(1-메틸피페리딘-3-일옥시)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(2-피페라진-1-일에틸카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-(4-하이드록시카바모일벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-(4-하이드록시카바모일벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(1-메틸피페리딘-3-일옥시)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-3급-부틸카바모일벤질-아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-{4-[메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일]벤질아미드},
    {4-[({6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)카바모일]피리미딘-4-카보닐}아미노)메틸]벤조일아미노}아세트산,
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-{4-[4-(2-디메틸아미노에틸)-피페라진-1-카보닐]벤질아미드} 6-(3-메톡시벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-(4-[3-메틸설포닐]우레이도벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[3-(2-모르폴린-4-일에틸카바모일)벤질아미드],
    [4-({[6-(4-플루오로-3-메틸벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)벤조일아미노]아세트산,
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(2-피페라진-1-일아세틸아미노)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸카바모일)벤질아미드],
    [4-({[6-(4-플루오로-3-메틸벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)벤조일아미노]아세트산 메틸 에스테르,
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[3-(모르폴린-4-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-{4-[(피페리딘-4-일메틸)카바모일]벤질아미드},
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(피페리딘-4-일카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[4-(피페리딘-4-일카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-{4-[메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)카바모일]벤질아미드},
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-[(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드) 6-{4-[(피페리딘-4-일메틸)카바모일]벤질아미드},
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(4-피리딘-4-일피페라진-1-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(2-모르폴린-4-일아세틸아미노)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(모르폴린-4-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-(4-[p-톨루엔설포닐]우레이도벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-(4-[3-페닐설포닐]우레이도벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[4-(3-사이클로헥산카보닐우레이도)-벤질아미드] 6-(3-메톡시벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-{4-[3-(피리딘-3-카보닐)우레이도]벤질아미드},
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[4-(3-이소부티릴우레이도)-벤질아미드] 6-(3-메톡시벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(2-피롤리딘-1-일아세틸아미노)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(4-클로로티오펜-2-일메틸)아미드] 6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-{4-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)아세틸아미노]벤질아미드},
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-메틸)아미드] 6-[(티오펜-3-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(3-메틸티오펜-2-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[(5-메틸티오펜-2-일메틸)아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[4-(2-디메틸아미노아세틸아미노)벤질아미드] 6-(3-메톡시벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드] 6-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[4-(3-사이클로헥실우레이도)벤질-아미드] 6-(3-메톡시벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-{4-[3-(2,6-디클로로피리딘-4-일)우레이도]벤질아미드} 6-(3-메톡시벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[4-(3-3급-부틸우레이도)벤질아미드] 6-(3-메톡시벤질아미드),
    [4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 부트-2-이닐 에스테르,
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-에탄설포닐아미노벤질-아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(티오펜-2-설포닐아미노)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(2,2,2-트리플루오로에탄설포닐아미노)벤질아미드],
    [4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 메틸 에스테르,
    [4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 프로프-2-이닐 에스테르,
    [4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 2-메톡시에틸 에스테르,
    [4-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 4-플루오로페닐 에스테르,
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[4-(3-벤조일우레이도)벤질아미드] 6-(3-메톡시벤질아미드),
    [3-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 부트-2-이닐 에스테르,
    [3-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 프로프-2-이닐 에스테르,
    [3-({[6-(3-메톡시벤질카바모일)피리미딘-4-카보닐]아미노}메틸)페닐]카복시아미노 이소프로필 에스테르,
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(모르폴린-4-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-{4-[(피리딘-4-일메틸)카바모일]벤질아미드},
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-(4-디에틸카바모일벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-[4-(모르폴린-4-카보닐)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-[4-(2-모르폴린-4-일에틸카바모일)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-{4-[2-(2,6-디메틸피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]벤질아미드} 6-(4-플루오로-3-메틸벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-메톡시벤질아미드) 6-[4-(1-메틸피페리딘-3-일옥시)벤질아미드],
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-디에틸카바모일벤질아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드),
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-[(2-클로로피리딘-4-일메틸)아미드] 6-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일메틸)아미드]
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(3-클로로-4-플루오로벤질아미드) 6-(4-메탄설포닐아미노벤질아미드) 또는
    피리미딘-4,6-디카복실산 4-(4-메탄설포닐벤질아미드) 6-(3-메톡시벤질아미드).
  5. (a) 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하고 반응 생성물을, 경우에 따라, 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나,
    (b) 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅳa 또는 Ⅳb의 화합물을 수득하고 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 경우에 따라 정제한 후, 화학식 Ⅲa 또는 Ⅲb의 화합물과 함께 화학식 I의 화합물로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲa
    화학식 Ⅲb
    화학식 Ⅳa
    화학식 Ⅳb
    위의 화학식 Ⅱ, Ⅲa, Ⅲb, IVa 및 IVb에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에서 정의된 바와 동일하고,
    Y는 할로겐, 하이드록실 또는 C1-C4-알콕시이거나, 카보닐 그룹과 함께 활성 에스테르 또는 혼합된 무수물을 형성한다.
  6. 효과적인 양의 제1항 내지 4항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물 하나 이상을 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체 물질, 첨가제 및/또는 다른 활성 화합물 및 보조 물질과 함께 포함하는 약제.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의, 매트릭스 금속단백질분해효소 13의 활성이 증가되는 질병의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  8. 제7항에 있어서, 매트릭스 금속단백질분해효소 13의 활성이 증가되는 질환이 골관절염, 척추굳음증 및 연골 손실에 따른 관절외상과 같은 퇴행성 관절 질환 또는 상대적으로 장기간의 관절 부동에 따른 반월판 손상 또는 무릎뼈 손상, 또는 인대 파열; 아교질증, 치주병 또는 상처 치료 장애와 같은 결합조직 질환; 염증, 면역 결정되거나 대사 결정된 급성 또는 만성 관절염, 관절병, 근육통 및 뼈 대사 장애와 같은 운동기관 질환; 또는 유방암과 같은 암 질환을 포함하는 용도.
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