JP4564359B2 - 選択的にコラゲナーゼを阻害する新規ピリミジン−4,6−ジカルボン酸ジアミド - Google Patents
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Description
R1は水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
R2は−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−(C1−C6)−アルキル−O−(C6−C14)−アリール、
2.−(C0−C6)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル(ここでR8は
i)水素原子または
ii)−(C1−C6)−アルキルである)、
3.−(C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は同一または異なって互いに独立して
i)水素原子または
ii)−(C1−C6)−アルキルであるか、あるいは
R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は1または2個の更なる炭素原子を置換することが可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換される)、
4.1)−CH2−C(O)−O−R8(ここでR8は上記の意味を有する)、
4.2)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.3)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、
4.4)−O−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.5)−S(O)y−(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−R8(ここでR8は上記の意味を有し、yは1または2である)、
4.6)−S(O)z−(C1−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記の 意味を有し、zは0、1または2である)、
4.7)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)(ここでR8、R9およびR10は上記の意味を有する)、
4.8)−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでR8は上記の意味を有し、Hetは窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1、2または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する未置換であるか、または互いに独立して
a)ハロゲン、
b)シアノ、
c)ニトロ、
d)ヒドロキシル、
e)アミノ、
f)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
g)−C(O)−OH、
h)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンにより1、2または3回置換される)、
i)−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンにより1、2または3回置換される)により1、2または3回置換される3−〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和複素環式環系である)、
4.10)−CH2−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.11)−(CH2)y−N(R8)−C(O)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてyは1または2である)、
4.12)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3
回置換され、そしてxは0、1、2、3または4である)、
4.13)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてxは0、1、2、3または4である)、
4.14)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてxは0、1、2、3または4である)、
4.15)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてxは0、1、2、3または4である)、
4.16)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてxは0、1、2、3または4である)、
4.17.1)水素原子、
4.17.2)−(C1−C6)−アルキル、
4.17.3)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換される)、
4.17.4)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換される)、
4.17.5)−C(O)−(C1−C6)−アルキル、
4.17.6)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール、
4.17.7)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het、
4.17.8)−SO2−(C1−C6)−アルキル、
4.17.9)−SO2−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール、
4.17.10)−SO2−(C0−C6)−アルキル−Hetであり、
4.18)−(CH2)x−N(R8)−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回 置換され、そしてxおよびR8は上記の意味を有する)であり、
4.19)−(CH2)x−N(R8)−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてxおよびR8は互いに独立して上記の意味を有する)、
4.20)−(CH2)x−N(R8)−S(O)2−N(R8)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてxおよびR8は互いに独立して上記の意味を有する)、
4.21)−(CH2)x−N(R8)−S(O)2−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてxおよびR8は互いに独立して上記の意味を有する)、
4.23)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−N(R8)−SO2−R13(ここでxおよびR8は互いに独立して上記の意味を有し、R13は−(C1−C6)−アルキルまたは−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリールである)、
4.24)−S(O)2−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリール
は未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.25)−S(O)2−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、ま
たは互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.26)−S(O)2−N(R8)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または 互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.27)−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換される)
、
4.28)−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換される)、
4.29)−O−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換される)、
4.30)−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換される)、または
4.31)−フェニル(ここでフェニル環は未置換であるか、または
4.31.1)ハロゲン、
4.31.2)−(C1−C6)−アルキル、
4.31.3)−O−(C1−C6)−アルキル、または
4.31.4)−S(O)2−R16(ここでR16は(C1−C6)−アルキルまたは−NH2である)により1、2または3回置換される)、
6.−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは上記の意味を有し、未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.31)または4.8)a)〜4.8)i)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
7.−NH−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.30)または4.8)a)〜4.8)i)により1、2または3回置換される)、
8.−NH−Het(ここでHetは上記の意味を有し、未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.31)または4.8)a)〜4.8)i)により1、2または3回置換される)により1、2または3回置換され、
R3、R4、R5、R6およびR7は同一または異なって互いに独立して
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、
4.−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、または
5.−S−(C1−C6)−アルキルであり、あるいは
R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になって互いに独立して芳香族または不飽和であり、酸素、窒素または硫黄からなる群より選択される0、1または2個のヘテロ原子を含有する5−または6−員の環を形成し、当該環は未置換であるか、1個または幾つかの炭素原子でハロゲンにより1または2回置換され、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は上記1.〜5.の意味を有し;
R1は水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
R2は−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−C(O)−O−R8'(ここでR8'は
1.1)水素原子または
1.2)−(C1−C6)−アルキルである)、
2.−(C1−C6)−アルキル−O−R8'(ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは互いに独立して
3.1)−(C2−C6)−アルキル−C(O)−O−R8'(ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.2)−O−(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−R8'(ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.3)−N(R14)−(R15)(ここでR14およびR15はそれらが結合している窒素原子と一緒
になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は1または2個の炭素原子と置換可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換される)、
3.4)−(CH2)k−N(R9')−(R10')(ここでkは2、3、4または5であり、R9'およびR10'は同一または異なって互いに独立して
3.4.1)水素または
3.4.2)−(C1−C6)−アルキルであり、あるいは
R9'およびR10'はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は1または2個の炭素原子と置換可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換される)、
3.6)−N(R8')−C(O)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または
3.6.1)ハロゲン、
3.6.2)シアノ、
3.6.3)ニトロ
3.6.4)ヒドロキシル、
3.6.5)アミノ、
3.6.6)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、または
3.6.7)−C(O)−OHにより1、2または3回置換され、そしてR8'は上記の意味を有する)、
3.7)−フェニル(ここでフェニル環は未置換であるか、または
3.7.1)ハロゲン、
3.7.2)−(C1−C6)−アルキル、
3.7.3)−O−(C1−C6)−アルキル、
3.7.4)−S(O)2−R16'(ここでR16'は(C1−C6)−アルキルまたは−NH2である)により1、2または3回置換される)により1、2または3回置換される)、
4.1)ハロゲン、
4.2)シアノ、
4.3)ニトロ、
4.4)ヒドロキシル、
4.5)アミノ、
4.6)−C(O)−O(C1−C6)−アルキル、
4.7)−C(O)−OH、
4.8)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンによ
り1、2または3回置換される)、
4.9)−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、
4.10)ピリジル、または
4.11)フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−(C1−C6)−アルコキシおよび−(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される基により1回またはそれ以上置換される)により1、2または3回置換される3−〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和複素環式環系である)により1、2または3回置換され、
R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になって互いに独立して酸素、窒素または硫黄からなる群より選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5−または6−員の飽和環を形成し、当該環は未置換であるか、1個または幾つかの炭素原子でハロゲンにより1または2回置換され、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は水素であるが、但し未置換ベンゾ[1,3]ジオキソール環は除外される]の化合物および/または式Iの化合物のすべての立体異性体および/または任意の比率でのこれらの異性体の混合物、および/または式Iの化合物の生理学的に許容される塩に関する。
R1は水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
R2は−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−(C1−C6)−アルキル−O−(C6−C14)−アリール、
2.−(C0−C6)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル(ここでR8は
i)水素原子
ii)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して−NH2、−CN、−OH、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、−C(O)−NH−OH、NO2またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、または
iii)OHである)、
3.−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は同一または異なって互いに独立して
i)水素原子または
ii) −(C1−C6)−アルキルであるか、あるいは
R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は1または2個の炭素原子と置換可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換される)、
4.1)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−O−R8(ここでR8は上記の意味を有する)、
4.2)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.3)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、
4.4)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される基であり、そしてHetは未置換であるか、または互いに独立して
a)ハロゲン、
b)シアノ、
c)ニトロ、
d)ヒドロキシル、
e)アミノ、
f)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
g)−C(O)−OH、
h)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、
i)−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により1、2または3回置換される)、
j)=O、
k)−Het(ここでHetは上記のように定義される)、
l)−(C2−C6)−アルケニル(ここでアルケニルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により1、2または3回置換される)、
m)−(C2−C6)−アルキニル(ここでアルキニルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により1、2または3回置換される)により1、2または3回置換される)、
4.6)−O−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.7)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)(ここでR8、R9およびR10は上記の意味を有する)、
4.8)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHet は上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.9)−(C0−C4)−アルキル−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3 回置換される)、
4.10)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでR8は
上記の意味を有し、そしてHetは上記の意味を有し、未置換であるか、または互いに独立して上 記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.11)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.12)−(C0−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.13)−(CH2)y−N(R8)−C(O)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換され、そしてyは
1または2である)、
4.14)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.15)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.17)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルケニル(ここでアルケニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.18)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキニル(ここでアルキニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.19)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.20)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C0−C6)−アルキル−Het(ここで Hetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−N(R11)−R12(ここでR8は上記の意味を有し、R11およびR12は同一または異なって互いに独立して
4.21.1)水素原子、
4.21.2)−(C1−C6)−アルキル、
4.21.3)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.4)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.5)−C(O)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.6)−C(O)−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.9)−SO2−(C0−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.10)−NH−SO2−(C0−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.11)−SO2−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−フェニル−(C0−C6)−アルキル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.12)−SO2−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは上記のように定義され、未
置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)である)、
4.22)−O−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、または
4.23)−(C0−C4)−アルキル−Het(ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)により1、2または3回置換される)、
6.−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールであり、そしてHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.4)または4.4)a)〜4.4)m)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)により1、2または3回置換され、
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、または
4.−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)であり、あるいは
R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になって互いに独立してジオキサン、ジオキソール、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、当該環は未置換であるか、1個または幾つかの炭素原子でハロゲンにより1または2回置換され、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は上記1.〜4.の意味を有し;
R1は水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
R2は−(C1−C4)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−C(O)−O−R8'(ここでR8'は
1.1)水素原子または
1.2)−(C1−C4)−アルキルである)、
2.−(C1−C4)−アルキル−O−R8'(ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.フェニル(ここでフェニルは互いに独立して
3.1)−(C2−C4)−アルキル−C(O)−O−R8'(ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.2)−O−(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−R8'(ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.3)−N(R14)−(R15)(ここでR14およびR15はそれらが結合している窒素原子と一緒
になってピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラジン、テトラジン、イミダゾリジン、ピペラジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導される基を形成し、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C4)−アルキルにより置換される)、
3.4)−(CH2)k−N(R9')−(R10')(ここでkは2、3、4または5であり、そしてR9'およびR10'は同一または異なって互いに独立して
3.4.1)水素原子または
3.4.2)−(C1−C6)−アルキルであり、あるいは
R9'およびR10'はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラジン、テトラジン、イミダゾリジン、ピペラジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導される基を形成し、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C4)−アルキルにより置換される)、
3.5)−O−(C2−C6)−アルキル−N(R9')−R10'(ここでR9'およびR10'は上記の意味を有する)、
3.6.1)ハロゲン、
3.6.2)シアノ、
3.6.3)ニトロ
3.6.4)ヒドロキシル、
3.6.5)アミノ、
3.6.7)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、または
3.6.8)−C(O)−OHにより1、2または3回置換され、そしてR8'は上記の意味を有する)、
3.7)−フェニル(ここでフェニル環は未置換であるか、または
3.7.1)ハロゲン、
3.7.2)−(C1−C6)−アルキル、
3.7.3)−O−(C1−C6)−アルキル、または
3.7.4)−S(O)2−R16'(ここでR16'は(C1−C6)−アルキルまたは−NH2である)により1、2または3回置換される)により1、2または3回置換される)、
4.Het(ここでHetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールであり、そしてHetは未置換であるか、または互いに独立して
4.2)シアノ、
4.3)ニトロ、
4.4)ヒドロキシル、
4.5)アミノ、
4.6)−C(O)−O(C1−C6)−アルキル、
4.7)−C(O)−OH、
4.8)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、
4.9)−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、
4.10)ピリジル、または
4.11)フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−(C1−C6)−アルコキシおよび−(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される基により1、2または3回置換される)により1、2または3回置換される)により1、2または3回置換され、
R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合しているフェニル環および炭素原子と一緒になって互いに独立してベンゾ[1,4]ジオキサン、2,3−ジヒドロベンゾフランおよび2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソールからなる群より選択される環系を形成し、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は水素原子である式Iの化合物に関する。
R1は水素原子であり、
R2は−(C1−C3)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.フェニル(ここでフェニルは互いに独立して
1.1)−CH2−C(O)−O−R8(ここでR8は水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである)、
1.2)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、あるいは
R9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラジン、テトラジン、イミダゾリジン、ピペラジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導される基を形成し、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C4)−アルキルにより置換される)、
1.3)−(C0−C4)−アルキル−C(O)−NH−CN、
1.4)−O−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記1.2の意味を有する)、
1.5)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)(ここでR8、R9およびR10は上記の意味を有する)、
1.6)−C(O)−N(R8)−(C0−C2)−アルキル−Het(ここでR8は上記の意味を有し、Hetはアゼピン、 アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールであり、そしてHetは未置換であるか、または互いに独立して
b)シアノ、
c)ニトロ、
d)ヒドロキシル、
e)アミノ、
f)−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、
g)−C(O)−OH、
h)−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、
i)−O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)により1、2または3回置換される)、
1.7)−C(O)−N(R8)−(C0−C4)−アルキル−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換される)、
1.8)−CH2−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
1.9)−(CH2)y−N(R8)−C(O)−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてyは1または2である)、
1.10)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−(C0−C2)−アルキル−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてxは0、1または2である)、
1.11)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−(C0−C2)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてxは0、1または2である)、
1.12)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてxは0、1または2である)、
1.14)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてxは0、1または2である)、
1.15)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−N(R11)−R12(ここでR8およびxは上記の意味を有し、そしてR11およびR12は同一または異なって互いに独立して
1.15.1)水素原子、
1.15.2)メチル、エチル、プロピルまたはブチル、
1.15.3)−(C0−C2)−アルキル−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換される)、
1.15.4)−(C0−C2)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換される)、
1.15.5)−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
1.15.6)−C(O)−(C0−C2)−アルキル−フェニル、
1.15.7)−C(O)−(C0−C2)−アルキル−Het、
1.15.8)−SO2−(C1−C4)−アルキル、
1.15.9)−SO2−(C0−C4)−アルキル−フェニル、または
1.15.10)−SO2−(C0−C2)−アルキル−Hetである)により1、2または3回置換される)により置換され、
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、
4.−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)であり、あるいは
R4およびR5またはR5およびR6は互いに独立してそれらが結合している炭素原子と一緒になってジオキサン、ジオキソール、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は上記1.〜4.の意味を有し;
R1は水素原子であり、
R2は−(C1−C2)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−C(O)−O−R8'(ここでR8'は
1.1)水素原子または
1.2)−(C1−C2)−アルキルである)、
2.フェニル(ここでフェニルは互いに独立して
2.1)−O−(C2−C4)−アルキル−N(R9')−R10'(ここでR9'およびR10'は互いに独立して水素原子、メチルまたはエチルであり、あるいはR9'およびR10'はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンから誘導される基を形成し、ピペラジンの場合、第2の窒素原子はメチルまたはエチルにより置換される)、
2.2)−O−(C1−C2)−アルキル−C(O)−O−R8'(ここでR8'は互いに独立して水素原子、メチルまたはエチルである)、
2.3)−N(R14)−(R15)(ここでR14およびR15はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラジン、テトラジン、イミダゾリジン、ピペラジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導される基を形成し、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、メチルまたはエチルにより置換される)、
2.4)−(CH2)k−N(R9')−(R10')(ここでkは2、3または4であり、R9'およびR10'は同一または異なって互いに独立して水素原子、メチルまたはエチルであり、あるいは
R9'およびR10'はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンから誘導される基を形成し、ピペラジンの場合、第2の窒素原子はメチルまたはエチルにより置換される)により1、2または3回置換される)により1、2または3回置換され;
R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合しているフェニル環および炭素原子と一緒になって互いに独立してベンゾ[1,4]ジオキサン、2,3−ジヒドロベンゾフランおよび2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソールからなる群より選択される環系を形成し、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は水素原子である式Iの化合物に関する。
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(4−プロピルカルバモイルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−イソプロピルカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノイソプロピルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[(2−フェノキシ
エチル)アミド]、
(5−{[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}ペンチル)カルボキシアミノメチルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−ジメチルカルバモイルメチルアミド6−(3−メトキシベンジルアミド)、
[4−({[6−(3−アミノベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノt−ブチルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロベンジルアミド)6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)アミド]6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−ベンジルアミド6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[(ピリジン−4−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−{4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ジエチルカルバモイルメトキシベンジルアミド)6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−{4−[(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)メチル]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ジエチルカルバモイルメチルベンジルアミド)6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(イソプロピルカルバモイルメトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[(ピリジン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−({[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]メチル}アミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−({[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]メチル}アミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−({[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]メチル}アミド)、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノエチルエステル、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノアリルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−({[(ピリジン−3−イルメチル)カルバモイル]メチル}アミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[(2'−スルファモイルビフェニル−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(チオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルフラン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルフラン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルフラン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[(チオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(2,5−ジメチルフラン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(6−アミノピリジン−3−イルメチル)アミド]6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)アミド]6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(ピラジン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−4−イルメチル)アミド]、
({6−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)カルバモイル]ピリミ
ジン−4−カルボニル}アミノ)酢酸メチルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−{[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]アミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−4−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−(4−[3'−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(チオモルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(チオモルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−{4−[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−シアノカルバモイルベンジルアミド)6−(4−フ
ルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(3−モルホリン−4−イルプロピルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロピルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−(4−[3'−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−(4−[3−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−N−シアノカルバモイルベンジルアミド)6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−N−シアノカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(3−[3'−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ヒドロキシカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(ヒドロキシカルバモイルメチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−ピペラジン−1−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−(4−ヒドロキシカルバモイルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−(4−ヒドロキシカルバモイルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−t−ブチルカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−{4−[メチル−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ベンジルアミド}、
{4−[({6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボニル}アミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}酢酸、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−{4−[4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−カルボニル]ベンジルアミド}6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(4−[3'−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[3−(2−モルホリ
ン−4−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
[4−({[6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}−メチル)ベンゾイルアミノ]酢酸、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−ピペラジン−1−イルアセチルアミノ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
[4−({[6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)ベンゾイルアミノ]酢酸メチルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−{4−[メチル−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−{4−[(ピペリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イルアセチルアミノ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(4−[p−トルエンスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)−アミド]6−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−シクロヘキサンカルボニルウレイド)−ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−{4−[3−(ピリジン−3−カルボニル)ウレイド]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−イソブチリルウレイド)ベンジルアミド]6
−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−ピロリジン−1−イルアセチルアミノ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(4−クロロチオフェン−2−イルメチル)アミド]6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−{4−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)アセチルアミノ]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)ア
ミド]6−[(チオフェン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(3−メチルチオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルチオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(2−ジメチルアミノアセチルアミノ)−ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−シクロヘキシルウレイド)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−{4−[3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)ウレイド]ベンジルアミド}6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−t−ブチルウレイド)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノブタ−2−イニルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−エタンスルホニルアミノベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルアミノ)ベンジルアミド]、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノメチルエステル、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノプロパ−2−イニルエステル、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノ2−メトキシエチルエステル、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノ4−フルオロフェニルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−ベンゾイルウレイド)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
[3−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノプロパ−2−イニルエステル、
[3−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノイソプロピルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(
2−ピロリジン−1−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−{4−[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−(4−ジエチルカルバモイルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−{4−[2−(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ベンジルアミド}6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ジエチルカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)アミド]6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−(4−メタンスルホニルアミノベンジルアミド)、または
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−メタンスルホニルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)
のような式Iの化合物に関する。
反応させて式Iの化合物を生成し、その反応生成物を場合によりそれらの生理学的に許容される塩に変換する、あるいは
テル、カルボン酸、アルデヒドおよびブロミドである。ニトリル、ニトロ化合物およびカルボキサミドは知られている方法を使用してアミンに還元することができる。カルボン酸およびカルボン酸エステルはカルボキサミドに変換することができる。アルデヒドはNH4Ac/NaBH4ヲ使用シテ還元的アミノ化によりアミンに直接変換することができ、または最初にヒドロキシルアミンを使用してオキシムに変換し、次に還元によりアミンに変換することができる。
ロースである。
関節内注射が好ましい。経腸、経口、吸入または経皮投与もまた可能である。
8.81g(0.045モル)のジメチルピリミジン−4,6−ジカルボキシレートを200mlのDMFに溶解し、その後6.25g(0.045モル)の4−フルオロ−3−メチルベンジルアミンを加え、混合物を60℃で48時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル中に取った。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および0.5N HClで洗浄し、乾燥(MgSO4)した。ろ過し、真空下で溶媒を蒸発させた後、残留物をイソプロパノール中で攪拌した。これにより8.75gの生成物を得、それをさらに精製することなく次の反応に付した。
8.75g(0.02モル)のメチル6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボキシレート(70%)を150mlのエタノール中に取り、その後6mlの水中における1.89g(0.022モル)のNaOHを加えた。室温で3時間後、溶媒を減圧下で除去し、水を残留物に加えた;次に溶液を濃HClでpH<2にした。沈殿物を吸引ろ過し、乾燥した。これにより5.5g(94%)の6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボン酸を得た。MS(ES+):m/e=289.09
0.5g(2.6ミリモル)のエチル(4−シアノフェニル)アセテートを70mlのエタノール性アンモニア溶液に溶解し、室温で標準圧力下、ラネーニッケル上で水素化した。45分後、混合物をろ過し、蒸発させた。これにより0.42g(82%)のエチル(4−アミノメチルフェニル)アセテートを得た。MS(ES+):m/e=194.11
1.3g(4.5ミリモル)の6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボン酸および1.042g(5.4ミリモル)のエチル(4−アミノメチルフェニル)アセテートを30mlのDMFに溶解し、その後5℃で1.02g(4.9ミリモル)のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび0.607g(4.5ミリモル)のヒドロキシベンゾトリアゾールを加えた。混合物を5時間攪拌し、吸引ろ過した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル中に取った;この溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。これにより2.66gの生成物を得、それを分取用HPLC法によりさらに精製した。MS(ES+):m/e = 464.19
[4−({[6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]酢酸
26g(88ミリモル)のメチル6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボキシレート(ジメチルピリミジン−4,6−ジカルボキシレートを3−メトキシベンジルアミンと反応させることにより製造した)を100mlのテトラヒドロフランに溶解し、その後104ml(1.2当量)の水酸化リチウム水溶液(1モル)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。
次に、使用した溶媒の大部分を減圧下で留去し、不溶性の副生成物を残留物からろ去した;次にろ液を20%クエン酸水溶液で酸性にした。6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボン酸が淡黄色の結晶形態で結晶化し、それをろ過した。
これにより19g(66.2ミリモル)の6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボン酸(理論量の75%収率;MS(ES+):m/e=287.8)を得た。
a)からの4.3gの6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボン酸(15ミリモル)を50mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、その後3.3g(16.5ミリモル)のメチル4−(アミノメチル)ベンゾエート塩酸塩、5.4g(16.5ミリモル)のO−[(シアノエトキシカルボニルメチレン)アミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)および4.6mlのトリエチルアミン(33ミリモル)を0℃で攪拌しながら連続して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次に室温で12時間攪拌した。
後処理のため、溶媒を減圧下でろ去し、残留物を100mlのジクロロメタン中に取った。有機相を100mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次にそれぞれ100mlの水で3回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下でろ去した。油状残留物を少量のジエチルエーテルで摩砕すると、その間に無色の結晶が結晶化した。反応生成物をろ過し
、n−ペンタンで洗浄した後、6.6gのメチル4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)ベンゾエート(淡黄色の結晶)を得た。LC−MS分析により反応生成物の純度は88%(MS(ES+): m/e=435.2)であった。
b)で製造した6.6gのメチルエステルを100mlのテトラヒドロフランに溶解し、その後36ml(2.4当量)の水酸化リチウム溶液(1モル)を加え、次に溶媒を還流しながら反応混合物を4時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下でろ去した。50mlの水を加えた後、混合物をCelite(登録商標)ろ過助剤を通してろ過し、ろ液を2N塩酸水溶液で酸性にした。酸性化で反応生成物が沈殿し、それをろ過した。
これにより3.05gの4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸;淡黄色の結晶[理論量の48%収率;MS(ES+):m/e = 421.31]を得た。
c)からの420mgの4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸を5mlの無水N,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、そ
の後115μlのジエチルアミン、361mgのO−[(シアノエトキシカルボニルメチレン)アミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)および153μlのトリエチルアミンを0℃で攪拌しながら連続して加え、反応混合物を0℃で1時間、次に室温で12時間攪拌した。
後処理のため、溶媒を減圧下で留去し、残留物を100mlのジクロロメタン中に取った。有機相を30mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、それぞれ30mlの水で3回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。油状残留物を移動相として2:1比で混合する酢酸エチル/n−ヘプタンを使用するシリカゲル(40〜63μ)上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を留去した後、油状残留物を得、この残留物は少量のジエチルエーテルを加えるとゆっくりと結晶化した。
これにより270mgのピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ジエチルカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド);無色の結晶(理論量の57%収率[MS(ES+):m/e=476.40])を得た。
9.7g(35.7ミリモル)のメチル6−[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボキシレート(ジメチルピリミジン−4,6−ジカルボキシレートをピリジン−4−イルメチルアミンと反応させることにより製造した)を80mlのテトラヒドロフランおよび40mlの水に溶解し、その後40mlのNaOH水溶液(1モル)を加え、次に反応混合物を室温で2時間攪拌した。
後処理のため、反応混合物を回転エバポレーターにより減圧下で濃縮して元の容量の半分にした。次に残留物を22mlの2N塩酸水溶液で酸性にし、反応混合物を回転エバポレーターで濃縮乾固した。
これにより12.2gの無色の固体生成物を得、それをさらに62b)に記載のようにして直接反応させた。
62a)で製造した12.2gの化合物を150mlの無水DMFに溶解し、その後混合物を0℃で攪拌しながら6.63g(35.7ミリモル)の5−アミノメチル−2,3−ジヒドロベンゾフラン塩酸塩、11.7g(35.7ミリモル)のO−[(シアノエトキシカルボニルメチレン)アミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)および20mlのトリエチルアミンを連続して加えた。添加が完了した後、反応混合物を0℃で1時間、室温で4時間攪拌した。
後処理のため、溶媒を減圧下で留去し、残留物を200mlのジクロロメタン中に取った。次に、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した;次に、溶媒を回転エバポレーターにより減圧下で除去した。油状残留物として得られた反応生成物は少量のジエチルエーテルを加えるとピンク色の結晶形態で結晶化した。それをさらに精製するために、それぞれ200mlのイソプロパノールから2回再結晶した。
これにより10g(25.6ミリモル)のピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−4−イルメチル)アミド](両方の反応工程に基づいて理論量の72%収率;MS(ES+):390.08)を得た。
1H−NMR (400 MHz, d6−DMSO):δ= 3.13 (t, J = 8.6 Hz,2H), 4.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.54 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 6.69 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.31 (m, 2 H), 8.46 (m, 1 H), 8.50 (m 2 H), 9.47 (m, 1 H), 9.58 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 9.80 (t, J = 6.4 Hz, 1 H)。
16.1g(51ミリモル)のメチル6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボキシレート(ジメチルピリミジン−4,6−ジカルボキシレートを5−アミノメチル−2,3−ジヒドロベンゾフランと反応させることにより製造した)を150mlのテトラヒドロフランに溶解し、その後62mlのLiOH水溶液(1モル)を加え、次に反応混合物を室温で2時間攪拌した。
後処理のため、反応混合物を減圧下、回転エバポレーターで濃縮した。次に、粗生成物を100mlの水中に取り、活性炭を加えた後、この溶液をCelite(登録商標)清澄層を通してろ過した。次に、得られた母液を2N HCl水溶液を加えることにより酸性にすると無色の
結晶形態で反応生成物がゆっくりと沈殿した。
反応生成物をろ過し、乾燥した後、8.3g(27ミリモル)の無色の固体生成物を得、この生成物をさらに直接反応させて117bを得た;理論量の53%収率。
MS(ES+):300.1
a)で製造した4.7g(15.7ミリモル)の化合物を30mlの無水DMFに溶解し、その後混合物を0℃で攪拌しながら3.5g(17.3ミリモル)のメチル4−アミノメチルベンゾエート、5.7g(17.3ミリモル)のO−[(シアノエトキシカルボニルメチレン)アミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)および4.8mlのトリエチルアミンを連続して加えた。添加が完了した後、反応混合物を0℃で1時間、室温で8時間攪拌した。
後処理のため、溶媒を減圧下で留去し、残留物を100mlのジクロロメタン中に取った。次に、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した;溶媒を回転エバポレーターにより減圧下で除去した。油状残留物として得られた反応生成物は少量のジエチルエーテルを加えると淡黄色の結晶形態で結晶化した。
これにより6.8g(15.2ミリモル)のメチル4−[({6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボニル}アミノ)メチル]ベンゾエートを得た。理論量の97%収率。
MS(ES+):447.1
6.28g(14ミリモル)のメチル4−[({6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボニル}アミノ)メチル]ベンゾエート(117bを参照)を150mlのテトラヒドロフランおよび70mlの水中で懸濁し、その後16.9mlの1N NaOH水溶液を加え、反応混合物を室温で24時間攪拌した。
後処理のため、反応混合物を回転エバポレーターにより減圧下で濃縮して約50mlの容量にし、その後100mlの氷水を加えた。次に、混合物を2N HCl水溶液で酸性にすると反応生成物が淡黄色の結晶形態で沈殿した。
反応生成物をろ過し、少量の水で洗浄し、乾燥した後、5.4g(12.5ミリモル)の無色の固体生成物を得、この生成物をさらに直接反応させて117dを得た;収率:理論量の89%。MS(ES+):433.2
1H−NMR (400 MHz, d6−DMSO):δ= 3.13 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.43 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.59 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.88 (m, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.46 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 9.56 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 9.76 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 12.90 (br s, 1H)
c)で製造した432mg(1ミリモル)の化合物を5mlの無水DMFに溶解し、その後混合物を0℃で攪拌しながら96μl(1.1ミリモル)のモルホリン、361mg(1.1ミリモル)のO−[(シアノエトキシカルボニルメチレン)アミノ]−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)および155μlのトリエチルアミンを連続して加えた。添加が完了した後、反応混合物を0℃で1時間、室温で8時間攪拌した。
後処理のため、溶媒を減圧下で留去し、残留物を30mlのジクロロメタン中に取った。次に、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した;溶媒を回転エバポレーターにより減圧下で除去した。油状残留物として得られた粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(40〜63μ;移動相:酢酸エチル/メタ
ノール=20/1)により精製した。減圧下で蒸留することにより移動相を除去した後、油状反応生成物を得、この反応生成物はジエチルエーテルを加えると無色の結晶形態で結晶化した。
340mg(068ミリモル)の無色の結晶を得た。理論量の68%収率。
MS(ES+):502.27
1H−NMR (500 MHz, d6−DMSO):δ= 2.60 (m, 2 H), 3.4−3.6 (br m, 8 H), 4.42 (d,
J = 6.5 Hz, 2 H), 4.48 (t, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.56 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 6.68
(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.88 (m, 4 H), 8.46 (m, 1 H), 9.46 (m, 1 H), 9.57 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 9.75 (t, J = 6.5 Hz, 1H)
ヒトコラゲナーゼ3(MMP−13)の触媒ドメインの酵素活性の定量
このタンパク質はINVITEK, Berlinから不活性プロ酵素(カタログNo. 30 100 803)とし
て得られる。プロ酵素の活性化:
2容量部のプロ酵素を1容量部のAPMA溶液と一緒に37℃で1.5時間インキュベートする。APMA溶液は0.1ミリモル/LのNaOH中における10ミリモル/Lのp−アミノフェニル酢酸第二水銀溶液を3容量部のトリス/HCl緩衝液(pH7.5)で希釈することにより調製される(下記参照)。1ミリモル/LのHClを加えることによりpHを7.0〜7.5に調整する。酵素を活性化した後、それをトリス/HCl緩衝液で1.67μg/mlの濃度まで希釈する。
阻害率(%) = 100−[(反応2における消光/分の増加量)/(反応1における消光/分の増加量)×100]
IC50、すなわち酵素活性を50%阻害するのに必要な阻害剤濃度は種々の阻害剤濃度での阻害百分率をプロットすることによりグラフで定量される。
活性な触媒ドメインとして調製される酵素ヒト好中球コラゲナーゼおよびヒトストロメリシンはWeithmannらのInflamm Res, 46, 第246〜252頁(1997年)に記載のようにして処理した。酵素活性の測定および酵素活性に対する阻害剤の阻害効果の定量もまた、この文献に記載のようにして行なった。
ヒト好中球コラゲナーゼおよびヒトストロメリシンを定量した結果、上記実施例の化合物はそれぞれ100 000nMより大きいIC50値を示した。したがって、これらの化合物はMMP3および8の阻害に関して実質的に活性がない。
Claims (5)
- 式I
式中、a)の場合:
R1は水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
R2は−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−(C1−C6)−アルキル−O−(C6−C14)−アリール、
2.−(C0−C6)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル(ここでR8は
i)水素原子、
ii)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、互いに独立して−NH2、−CN、−OH、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、−C(O)−NH−OH、NO2またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、または
iii)OHである)、
3.−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は同一または異なって互いに独立して
i)水素原子または
ii)−(C1−C6)−アルキル
であるか、あるいはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は1または2個の更なる炭素原子を置換することが可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換
される)、
4.−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは互いに独立して
4.1)−フェニル(ここでフェニル環は未置換であるか、または
4.1.1)ハロゲン、
4.1.2)−(C1−C6)−アルキル、
4.1.3)−O−(C1−C6)−アルキル、または
4.1.4)−S(O)2−R16(ここでR16は(C1−C6)−アルキルまたは−NH2である)
により1、2または3回置換される)、
4.2)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.3)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、
4.4)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het[ここでHetは窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1、2または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する未置換であるか、または互いに独立して
a)ハロゲン、
b)シアノ、
c)ニトロ、
d)ヒドロキシル、
e)アミノ、
f)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
g)−C(O)−OH、
h)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンにより1、2または3回置換される)、
i)−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により1、2または3回置換される)、
j)=O、
k)−Het、
l)−(C2−C6)−アルケニル(ここでアルケニルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により1、2または3回置換される)、または
m)−(C2−C6)−アルキニル(ここでアルキニルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により1、2または3回置換される)
により1、2または3回置換される3−〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和複素環式環系である]、
4.5)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−(C1−C6)−アルキル−OH、
4.6)−O−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.7)−S(O)y−(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−R8(ここでR8は上記の意味を有し、yは1または2である)、
4.8)−S(O)z−(C1−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記の意味を有し、zは0、1または2である)、
4.9)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)(ここでR8、R9およびR10は上記の意味を有する)、
4.10)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでR8は上記の意味を有し、Hetは上記の意味を有し、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.11)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.12)−(C1−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は同一または異なって互いに独立して水素原子または−(C1−C6)−アルキルである)、あるいは−(C0−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子はまた1または2個の更なる炭素原子と置換可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換されることができる)、
4.13)−(CH2)y−N(R8)−C(O)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換され、そしてyは1または2である)、
4.14)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.15)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.16)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.17)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C2−C6)−アルケニル(ここでアルケニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.18)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C2−C6)−アルキニル(ここでアルキニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.19)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.20)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−N(R11)−R12(ここで R8は上記の意味を有し、R11およびR12は同一または異なって互いに独立して
4.21.1)水素原子、
4.21.2)−(C1−C6)−アルキル、
4.21.3)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.4)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.5)−C(O)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.6)−C(O)−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.7)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.9)−SO2−(C0−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.10)−NH−SO2−(C0−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、
または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.11)−SO2−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール−(C0−C6)−アルキル(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.12)−SO2−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)であり、
4.22)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.23)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換
され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.24)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−S(O)2−N(R8)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.25)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−S(O)2−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.26)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−S(O)2−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.27)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−N(R8)−SO2−R13(ここでR8は上記の意味を有し、R13は−(C1−C6)−アルキルまたは−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリールである)、
4.28)−(C0−C4)−アルキル−S(O)2−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.29)−(C0−C4)−アルキル−S(O)2−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.30)−(C0−C4)−アルキル−S(O)2−N(R8)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.31)−(C0−C4)−アルキル−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.32)−(C0−C4)−アルキル−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.33)−O−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.34)−(C0−C4)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)
により1、2または3回置換され、
5.−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.34)または4.4)a)〜4.4)m)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
6.−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは上記の意味を有し、未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.34)または4.4)a)〜4.4)m)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
7.−NH−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.34)または4.4)a)〜4.4)m)により1、2または3回置換される)、
8.−NH−Het(ここでHetは上記の意味を有し、未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.34)または4.4)a)〜4.4)m)により1、2または3回置換される)
により1、2または3回置換され、
R3、R4、R5、R6およびR7は同一または異なって互いに独立して
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、
4.−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、または
5.−S−(C1−C6)−アルキル
であり、あるいはR4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になって互いに独立して芳香族または飽和であり、酸素、窒素または硫黄からなる群より選択される0、1または2個のヘテロ原子を含有する5−または6−員の環を形成し、当該環は未置換であるか、1個または幾つかの炭素原子でハロゲンにより1または2回置換され、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は上記1.〜5.の意味を有し;あるいは
b)の場合:
R1は水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
R2は−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−C(O)−O−R8'(ここでR8'は
1.1)水素原子または
1.2)−(C1−C6)−アルキルである)、
2.−(C1−C6)−アルキル−O−R8'(ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは互いに独立して
3.1)−(C2−C6)−アルキル−C(O)−O−R8'(ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.2)−O−(C1−C6)−アルキル−C(O)−O−R8'(ここでR8'は上記の意味を有する)
、
3.3)−N(R14)−(R15)(ここでR14およびR15はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は1または2個の更なる炭素原子と置換可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換される)、
3.4)−(CH2)k−N(R9')−(R10')(ここでkは2、3、4または5であり、R9'およびR10'は同一または異なって互いに独立して
3.4.1)水素または
3.4.2)−(C1−C6)−アルキル
であり、あるいはR9'およびR10'はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は1または2個の更なる炭素原子と置換可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換されることができる)、
3.5)−O−(C2−C6)−アルキル−N(R9')−R10'(ここでR9'およびR10'は上記の意味を有する)、
3.6)−N(R8')−C(O)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または
3.6.1)ハロゲン、
3.6.2)シアノ、
3.6.3)ニトロ
3.6.4)ヒドロキシル、
3.6.5)アミノ、
3.6.6)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、または
3.6.7)−C(O)−OH
により1、2または3回置換され、そしてR8'は上記の意味を有する)、
3.7)−フェニル(ここでフェニル環は未置換であるか、または
3.7.1)ハロゲン、
3.7.2)−(C1−C6)−アルキル、
3.7.3)−O−(C1−C6)−アルキル、
3.7.4)−S(O)2−R16'(ここでR16'は(C1−C6)−アルキルまたは−NH2である)
により1、2または3回置換される)
により1、2または3回置換される)、
4.Het(ここでHetは窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1、2または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有する未置換の、または
4.1)ハロゲン、
4.2)シアノ、
4.3)ニトロ、
4.4)ヒドロキシル、
4.5)アミノ、
4.6)−C(O)−O(C1−C6)−アルキル、
4.7)−C(O)−OH、
4.8)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、
4.9)−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、
4.10)ピリジル、または
4.11)フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−(C1−C6)−アルコキシおよび−(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される基により1回またはそれ以上置換される)
により1、2または3回置換される3−〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和複素環式環系である)
により1、2または3回置換され、そして
R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合している炭素原子と一緒になって互いに独立して酸素、窒素または硫黄からなる群より選択される1または2個のヘテロ原子を含有する5−または6−員の飽和環を形成し、当該環は未置換であるか、1個または幾つかの炭素原子でハロゲンにより1または2回置換され、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は水素であるが、
但し未置換ベンゾ[1,3]ジオキソール環は除外される。 - a)の場合:
R1は水素原子または−(C1−C6)−アルキルであり、
R2は−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−(C1−C6)−アルキル−O−(C6−C14)−アリール、
2.−(C0−C6)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル(ここでR8は、
i)水素原子
ii)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して−NH2、−CN、−OH、−C(O)−OH、−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、−C(O)−NH−OH、NO2またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、または
iii)−OH
である)、
3.−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は同一または異なって互いに独立して
i)水素原子、または
ii) −(C1−C6)−アルキル
であるか、あるいはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5−、6−または7−員の飽和環を形成し、ここで酸素、硫黄および窒素からなる群より選択されるヘテロ原子は1または2個の更なる炭素原子と置換可能であり、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C6)−アルキルにより置換されることができる)であり、
4.フェニル(ここでフェニルは互いに独立して
4.1)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは下記のように定義され、未置換であるか。または互いに独立して下記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.2)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.3)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−NH−CN、
4.4)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される基であり、そしてHetは未置換であるか、または互いに独立して
a)ハロゲン、
b)シアノ、
c)ニトロ、
d)ヒドロキシル、
e)アミノ、
f)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
g)−C(O)−OH、
h)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、
i)−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により1、2または3回置換される)、
j)=O、
k)−Het(ここでHetは上記のように定義される)、
l)−(C2−C6)−アルケニル(ここでアルケニルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により1、2または3回置換される)、
m)−(C2−C6)−アルキニル(ここでアルキニルは未置換であるか、ハロゲンまたは−N(R9)−(R10)により1、2または3回置換される)
により1、2または3回置換される)、
4.5)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−(C 1 −C6)−アルキル−OH、
4.6)−O−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.7)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)(ここでR8、R9およびR10は上記の意味を有する)、
4.8)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、
4.9)−(C0−C4)−アルキル−S(O)2−(C0−C6)−アルキル−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.10)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでR8は上記の意味を有し、そしてHetは上記の意味を有し、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.11)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.12)−(C1−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
4.13)−(CH2)y−N(R8)−C(O)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換され、そしてyは1または2である)、
4.14)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.15)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.16)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアル
キルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.17)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C2−C6)−アルケニル(ここでアルケニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.18)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C2−C6)−アルキニル(ここでアルキニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.19)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C0−C6)−アルキル−フェニル(
ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.20)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−O−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21)−(C0−C4)−アルキル−N(R8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−N(R11)−R12(ここでR8は上記の意味を有し、R11およびR12は同一または異なって互いに独立して
4.21.1)水素原子、
4.21.2)−(C1−C6)−アルキル、
4.21.3)−(C0−C6)−アルキル−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.4)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.5)−C(O)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.6)−C(O)−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.7)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.8)−C(O)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.9)−SO2−(C0−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.10)−NH−SO2−(C0−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、
または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.11)−SO2−(C0−C6)−アルキル−フェニル−(C0−C6)−アルキル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)、
4.21.12)−SO2−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)
である)、
4.22)−O−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetは上記のように定義され、未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜m)により1、2または3回置換される)
により1、2または3回置換される)、
5.−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.22)または4.4)a)〜4.4)m)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)、または
6.−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−Het(ここでHetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールであり、そしてHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基4.1)〜4.22)または4.4)a)〜4.4)m)により1、2または3回置換され、そしてR8は上記の意味を有する)
により1、2または3回置換され、
R3、R4、R5、R6およびR7は同一または異なって互いに独立して
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、または
4.−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)
であり、あるいはR4およびR5またはR5およびR6は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって互いに独立してジオキサン、ジオキソール、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、該環は未置換であるか、1個または幾つかの炭素原子でハロゲンにより1または2回置換され、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は上記1.〜4.の意味を有し;あるいは
b)の場合:
R1は水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
R2は−(C1−C4)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−C(O)−O−R8'(ここでR8'は
1.1)水素原子または
1.2)−(C1−C4)−アルキル
である)、
2.−(C1−C4)−アルキル−O−R8'(ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.フェニル(ここでフェニルは互いに独立して
3.1)−(C2−C4)−アルキル−C(O)−O−R8'(ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.2)−O−(C1−C4)−アルキル−C(O)−O−R8'(ここでR8'は上記の意味を有する)、
3.3)−N(R14)−(R15)(ここでR14およびR15はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラジン、テトラジン、イミダゾリジン、ピペラジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導されることができる基を形成し、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C4)−アルキルにより置換されることができる)、
3.4)−(CH2)k−N(R9')−(R10')(ここでkは2、3、4または5であり、そしてR9'およびR10'は同一または異なって、そして互いに独立して
3.4.1)水素原子または
3.4.2)−(C1−C6)−アルキル
であり、あるいはR9'およびR10'はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラジン、テトラジン、イミダゾリジン、ピペラジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導されることができる基を形成し、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C4)−アルキルにより置換されることができる)
であり、
3.5)−O−(C2−C6)−アルキル−N(R9')−R10'(ここでR9'およびR10'は上記の意味を有する)、
3.6)−N(R8')−C(O)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または
3.6.1)ハロゲン、
3.6.2)シアノ、
3.6.3)ニトロ
3.6.4)ヒドロキシル、
3.6.5)アミノ、
3.6.7)−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、または
3.6.8)−C(O)−OH
により1、2または3回置換され、そしてR8'は上記の意味を有する)、
3.7)−フェニル(ここでフェニル環は未置換であるか、または
3.7.1)ハロゲン、
3.7.2)−(C1−C6)−アルキル、
3.7.3)−O−(C1−C6)−アルキル、または
3.7.4)−S(O)2−R16'(ここでR16'は(C1−C6)−アルキルまたは−NH2である)
により1、2または3回置換される)
により1、2または3回置換される)、
4.Het(ここでHetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールであり、そしてHetは未置換であるか、または互いに独立して
4.1)ハロゲン、
4.2)シアノ、
4.3)ニトロ、
4.4)ヒドロキシル、
4.5)アミノ、
4.6)−C(O)−O(C1−C6)−アルキル、
4.7)−C(O)−OH、
4.8)−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、
4.9)−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、
4.10)ピリジル、または
4.11)フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−(C1−C6)−アルコキシおよび−(C1−C6)−アルキルからなる群より選択される基により1、2または3回置換される)
により1、2または3回置換され、
R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合しているフェニル環および炭素原子と一緒になって互いに独立してベンゾ[1,4]ジオキサン、2,3−ジヒドロベンゾフランおよび2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソールからなる群より選択される環系を形成し、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は水素原子である
請求項1記載の式Iの化合物。 - a)の場合:
R1は水素原子であり、
R2は−(C1−C3)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.フェニル(ここでフェニルは互いに独立して
1.1)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は水素原子、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、あるいはR9およびR10はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラジン、テトラジン、イミダゾリジン、ピペラジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導されることができる基を形成し、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、または(C1−C4)−アルキルにより置換されることができる)、
1.2)−(C0−C4)−アルキル−C(O)−NH−CN、
1.3)−O−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記1.1の意味を有する)、
1.4)−(C0−C6)−アルキル−C(O)−N(R8)−(C0−C6)−アルキル−N(R9)−(R10)(
ここでR8は水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、R9およびR10は上記の意味を有する)、
1.5)−C(O)−N(R8)−(C0−C2)−アルキル−Het(ここでR8は上記の意味を有し、Hetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、1,3−ベンゾジオキソール、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、クロマン、シンノリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、1,4−ジオキシン、ジオキソール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソクロマン、イソインドール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、フタラジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピリドイミダゾール、ピリドピリジン、ピリドピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールであり、そしてHetは未置換であるか、または互いに独立して
a)ハロゲン
b)シアノ、
c)ニトロ、
d)ヒドロキシル、
e)アミノ、
f)−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、
g)−C(O)−OH、
h)−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、
i)−O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)
により1、2または3回置換される)、
1.6)−C(O)−N(R8)−(C0−C4)−アルキル−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換される)、
1.7)−CH2−N(R9)−(R10)(ここでR9およびR10は上記の意味を有する)、
1.8)−(CH2)y−N(R8)−C(O)−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてyは1または2である)、
1.9)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−(C0−C2)−アルキル−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてxは0、1または2である)、
1.10)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−(C0−C2)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてxは0、1または2である)、
1.11)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてxは0、1または2である)、
1.12)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキル−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてxは0、1または2である)、
1.13)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−O−(C0−C4)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換され、そしてxは0、1または2である)、
1.14)−(CH2)x−N(R8)−C(O)−N(R11)−R12(ここでR8およびxは上記の意味を有し、そしてR11およびR12は同一または異なって互いに独立して
1.14.1)水素原子、
1.14.2)メチル、エチル、プロピルまたはブチル、
1.14.3)−(C0−C2)−アルキル−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、
または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換される)、
1.14.4)−(C0−C2)−アルキル−Het(ここでHetは未置換であるか、または互いに独立して上記の基a)〜i)により1、2または3回置換される)、
1.14.5)−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
1.14.6)−C(O)−(C0−C2)−アルキル−フェニル、
1.14.7)−C(O)−(C0−C2)−アルキル−Het、
1.14.8)−SO2−(C1−C4)−アルキル、
1.14.9)−SO2−(C0−C4)−アルキル−フェニル、または
1.14.10)−SO2−(C0−C2)−アルキル−Het
である)
により1、2または3回置換される)
により置換され、
R3、R4、R5、R6およびR7は同一または異なって互いに独立して
1.水素原子、
2.ハロゲン、
3.−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)、
4.−O−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはハロゲンにより1、2または3回置換される)
であり、あるいはR4およびR5またはR5およびR6は互いに独立してそれらが結合している炭素原子と一緒になってジオキサン、ジオキソール、ジヒドロフランまたはフラン環を形成し、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は上記1.〜4.の意味を有し;あるいは
b)の場合:
R1は水素原子であり、
R2は−(C1−C2)−アルキルであり、ここでアルキルは
1.−C(O)−O−R8'(ここでR8'は
1.1)水素原子または
1.2)−(C1−C2)−アルキル
である)、
2.フェニル(ここでフェニルは互いに独立して
2.1)−O−(C2−C4)−アルキル−N(R9')−R10'(ここでR9'およびR10'は互いに独立して水素原子、メチルまたはエチルであり、あるいはR9'およびR10'はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンからの基を形成し、ピペラジンの場合、第2の窒素原子はメチルまたはエチルにより置換されることができる)、
2.2)−O−(C1−C2)−アルキル−C(O)−O−R8'(ここでR8'は互いに独立して水素原子、メチルまたはエチルである)、
2.3)−N(R14)−(R15)(ここでR14およびR15はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピラジン、テトラジン、イミダゾリジン、ピペラジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、イソチアゾリジンまたはチオモルホリンから誘導されることができる基を形成し、窒素の場合、その窒素原子は互いに独立して未置換であるか、メチルまたはエチルにより置換されることができる)、
2.4)−(CH2)k−N(R9')−(R10')(ここでkは2、3または4であり、R9'およびR10'は同一または異なって互いに独立して水素原子、メチルまたはエチルであり、あるいはR9'およびR10'はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンからの基を形成し、ピペラジンの場合、第2の窒素原子はメチルまたはエチルにより置換されることができる)
により1、2または3回置換される)
により1、2または3回置換され;
R4およびR5またはR5およびR6はそれぞれ、それらが結合しているフェニル環および炭素原子と一緒になって互いに独立してベンゾ[1,4]ジオキサン、2,3−ジヒドロベンゾフランおよび2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソールからなる群より選択される環系を形成し、そして他の基R3、R6およびR7またはR3、R4およびR7は水素原子である
請求項1または2記載の式Iの化合物。 - 次の化合物の1つが選択される請求項1〜3の何れか1項に記載の式Iの化合物:
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(4−プロピルカルバモイルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−イソプロピルカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノイソプロピルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[(2−フェノキシエチル)アミド]、
(5−{[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}ペンチル)カルボキシアミノメチルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(2−ジメチルアミノエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−ジメチルカルバモイルメチルアミド6−(3−メトキシベンジルアミド)、
[4−({[6−(3−アミノベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノt−ブチルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロベンジルアミド)6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)アミド]6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−ベンジルアミド6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[(ピリジン−4−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−(ピリジン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−{4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ジエチルカルバモイルメトキシベンジルアミド)6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(イソプロピルカルバモイルメチル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−{4−[(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)メチル]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ジエチルカルバモイルメチルベンジルアミド)6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(イソプロピルカルバモイルメトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[(ピリジン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−({[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]メチル}アミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−({[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]メチル}アミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−({[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]メチル}アミド)、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノイソブチルエステル、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノエチルエステル、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノアリルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−({[(ピリジン−3−イルメチル)カルバモイル]メチル}アミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[(2'−スルファモイルビフェニル−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(チオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルフラン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルフラン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルフラン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[(チオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルイソオキサゾール−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(2,5−ジメチルフラン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(6−アミノピリジン−3−イルメチル)アミド]6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)アミド]6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(ピラジン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−4−イルメチル)アミド]、
({6−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボニル}アミノ)酢酸メチルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−{[3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イルメチル]アミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[4−(3−ジメチルアミノプロポキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)アミド]6−[3−(2−ジメチルアミノエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(ピリジン−4−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−(4−[3'−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(4−オキソピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(チオモルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(チオモルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(チオモルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−{4−[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−シアノカルバモイルベンジルアミド)6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(3−モルホリン−4−イルプロピルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロピルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−{4−[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−(4−[3'−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−(4−[3−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−N−シアノカルバモイルベンジルアミド)6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−N−シアノカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(3−[3'−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ヒドロキシカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(ヒドロキシカルバモイルメチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−ピペラジン−1−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−(4−ヒドロキシカルバモイルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−(4−ヒドロキシカルバモイルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−t−ブチルカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−{4−[メチル−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ベンジルアミド}、
{4−[({6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)カルバモイル]ピリミジン−4−カルボニル}アミノ)メチル]ベンゾイルアミノ}酢酸、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−{4−[4−(2−ジメチルアミノエチル)ピペラジン−1−カルボニル]ベンジルアミド}6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(4−[3'−メチルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[3−(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
[4−({[6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}−メチル)ベンゾイルアミノ]酢酸、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−ピペラジン−1−イルアセチルアミノ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
[4−({[6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)ベンゾイルアミノ]酢酸メチルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[3−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−{4−[(ピペリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[4−(ピペリジン−4−イルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−{4−[メチル−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−[(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)6−{4−[(ピペリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イルアセチルアミノ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(4−[p−トルエンスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)−アミド]6−[4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−(4−[3'−フェニルスルホニル]ウレイドベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−シクロヘキサンカルボニルウレイド)−ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−{4−[3−(ピリジン−3−カルボニル)ウレイド]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−イソブチリルウレイド)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2−ピロリジン−1−イルアセチルアミノ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(4−クロロチオフェン−2−イルメチル)アミド]6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−{4−[2−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)アセチルアミノ]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−メチル)アミド]6−[(チオフェン−3−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(3−メチルチオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[(5−メチルチオフェン−2−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(2−ジメチルアミノアセチルアミノ)−ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]6−[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−シクロヘキシルウレイド)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−{4−[3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)ウレイド]ベンジルアミド}6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−t−ブチルウレイド)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノブタ−2−イニルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−エタンスルホニルアミノベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルアミノ)ベンジルアミド]、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノメチルエステル、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノプロパ−2−イニルエステル、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノ2−メトキシエチルエステル、
[4−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノ4−フルオロフェニルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[4−(3−ベンゾイルウレイド)ベンジルアミド]6−(3−メトキシベンジルアミド)、
[3−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノブタ−2−イニルエステル、
[3−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノプロパ−2−イニルエステル、
[3−({[6−(3−メトキシベンジルカルバモイル)ピリミジン−4−カルボニル]アミノ}メチル)フェニル]カルボキシアミノイソプロピルエステル、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(2−ピロリジン−1−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−{4−[(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイル]ベンジルアミド}、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−(4−ジエチルカルバモイルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(モルホリン−4−カルボニル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルカルバモイル)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−{4−[2−(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]ベンジルアミド}6−(4−フルオロ−3−メチルベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−メトキシベンジルアミド)6−[4−(1−メチルピペリジン−3−イルオキシ)ベンジルアミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−ジエチルカルバモイルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)アミド]6−[(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)アミド]、
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミド)6−(4−メタンスルホニルアミノベンジルアミド)、または
ピリミジン−4,6−ジカルボン酸4−(4−メタンスルホニルベンジルアミド)6−(3−メトキシベンジルアミド)。 - マトリックスメタロプロテイナーゼ13の活性増加が関与する疾患であって、変形性関節症、脊椎症、関節外傷後の軟骨損失または半月板若しくは膝蓋骨損傷から選択される変形性関節疾患、捻挫の後の比較的長期の関節固定、膠原病、歯周病または創傷治癒障害から選択される結合組織の疾患、炎症性の免疫学的に確認された、または代謝的に確認された急性または慢性の関節炎、関節症または筋肉痛から選択される運動器官の慢性疾患、骨代謝障害或いは乳ガンである疾患を治療するための、請求項1〜4の何れか1項に記載の式Iの化合物を含有する医薬組成物。
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