MXPA05004365A - Nuevas diamidas del acido pirimidin -4, 6 - dicarboxilico para la inhibicion selectiva de colagenasas. - Google Patents

Nuevas diamidas del acido pirimidin -4, 6 - dicarboxilico para la inhibicion selectiva de colagenasas.

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Abstract

Diamidas del acido pirimidin-4, 6-dicarboxilico de la formula I (ver formula (I)) son adecuadas para inhibir selectivamente colagenasas (MMP 13). Por lo tanto, las diamidas del acido pirimidin-4, 6-dicarboxilico se pueden utilizar para tratar enfermedades articulares degenerativas.

Description

NUEVAS DIAMIDAS DEL ÁCIDO PIRIMIDIN-4.6-DICARBOXÍLICO PARA LA INHIBICIÓN SELECTIVA DE COLAGE NASAS La invención se refiere a nuevas diamidas del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico y a su uso para la inhibición selectiva de la colagenasa (MMP 13). Por lo tanto, las diamidas del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico se pueden utilizar para tratar enfermedades articulares degenerativas. Se sabe que las diamidas del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico y los N-óxidos de pirídina 2,4-sustituidos inhiben las enzimas prolin-hidroxilasa y lisin-hidroxilasa, generando de esta forma una inhibición de la biosíntesis de colágeno al ejercer una influencia sobre la reacción de hidroxilación específica del colágeno (documentos EP 0418797; EP 0463592). Esta inhibición de la biosíntesis de colágeno tiene como consecuencia la formación de una molécula de colágeno no funcional, sub-hidroxilada, que las células sólo pueden liberar al espacio extracelular en pequeña cantidad. Además, el colágeno sub-hidroxilado no se puede incorporar a la matriz de colágeno y resulta degradado muy fácilmente por proteólisis. Como consecuencia de estos efectos, disminuye la cantidad global de colágeno que se deposita de forma extracelular. Se sabe de las solicitudes de patente WO 02/064571 y WO 02/064080, que ciertas diamidas del ácido piridin-2,4-dicarbox(lico y diamidas del ácido pirimi-din-4,6-dicarboxílico pueden ser inhibidores alostéricos de MMP 13. En enfermedades tales como osteoartrosis y reumatismo, se produce una destrucción de la articulación, estando causada dicha destrucción, en particular, por la degradación proteolítica del colágeno debido a las colagenasas. Las colagenasas pertenecen a la superfamilia de las metalopro-teinasas (MP) o metaloproteinasas de matriz (MMP). Bajo condiciones fisiológicas, las MMP escinden colágeno, laminina, proteoglicanos, elastina o gelatina y desempeñan, por tanto, un papel importante en el tejido óseo y conjunti-vo. Se ha descrito una larga serie de diferentes inhibidores de las MMP y/o colagenasas (documentos EP 0606046; WO 94/28889). Los inhibidores conocidos de MMP sufren a menudo el inconveniente de carecer de especificidad necesaria para inhibir solamente una clase de MMP. Como resultado, la mayoría de los inhibidores de MMP inhiben simultáneamente varias MMP, porque la estructura del dominio catalítico en las MMP es similar. En consecuencia, los inhibidores tienen la propiedad inaceptable de actuar sobre muchas enzimas, incluidas las que tienen una función vital (Massova I., et al., The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095). Con el objetivo de encontrar compuestos eficaces para tratar las enfermedades del tejido conjuntivo, se ha encontrado ahora que los compuestos que se utilizan de acuerdo con la invención son potentes inhibidores de la metaloproteinasa de matriz 13, en tanto que carecen esencialmente de efecto sobre las MMP 3 y 8. Por lo tanto, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula y/o todas las formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier relación, y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, en la que para el caso a): R1 es un átomo de hidrógeno o -alquil-(Ci-C6), R2 es -alquil-(Ci-C6), en el que alquilo está una, dos o tres veces sustituido con 1. alquil-(Ci-C6)-0-ar¡l-(C6-Ci4), 2. alquil-(C0-C6)-N(R8)-C(O)-O-alquil-(Ci-C6), en donde R8 es (I) un átomo de hidrógeno, o (II) alquil-(Ci-C6), 3. -(C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, (I) un átomo de hidrógeno, o (II) alquilo (Ci-C6), o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros, en el que un heteroátomo de la serie oxígeno, azufre y nitrógeno puede sustituir también uno o dos átomos de carbono adicionales y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden estar no sustituidos o estar sustituidos, de forma independiente entre sí, con alquilo-(Ci-C6), 4. aril-(C6-Ci4), en donde arilo está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con: 4.1) -CH2-C(0)-0-R8, en donde R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 4.2) -alquil-(C0-C6)-C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen los significados anteriormente mencionados, 4.3) -alquil-(Co-Ce)-C(0)-NH-CN, 4.4) -O-alquil-(C0-C6)-C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen los significados anteriormente mencionados, 4.5) -S(0)y-alquil-(Ci-C6)-C(0)-R8, en donde R8 tienen el significado anteriormente mencionado e y es 1 ó 2, 4.6) -S(O)z-alquil-(CrC6)-C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen los significados anteriormente mencionados y z es 0, 1 ó 2, 4.7) -alquil-(C0-C6)-C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C6)-N(R9)-(R10), en donde R8, R9 y R10 tienen los significados anteriormente mencionados, 4.8) -C(O)-N(R8)-alquil-(C0-C6)-Het, en donde R8 tienen el significado anteriormente mencionado y Het es un sistema de anillo heterocíclico, saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico, de 3 a 10 miembros, que contiene 1 , 2 6 3 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes de la serie nitrógeno, oxigeno y azufre y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con a. halógeno, b. ciano, c. nitro, d. hidroxilo, e. amino, f. -C(0)-0-alquilo-(Ci-C6), g. -C(0)-OH, h. -alqu¡lo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, i. -0-alqu¡l-(C C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres ves con halógeno, 4.9) -C(O)-N(R8)-alquil-(C0-C6)-arilo-(C6-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), 4.10) -CH2-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen los significados anteriormente mencionados, 4.11) -(CH2)y-N(R8)-C(0)-alquilo-(Ci-C6) , en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente en-tre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i) e Y es 1 ó 2; 4.12) -(CH2)x-N(R8)-C(0)-alqui Co-C6)-arilo-(C6-Ci4, en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i) y x es 0, 1 , 2, 3 64, 4.13) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-alquil-(C0-C6)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i) y x es 0, 1 , 2, 3 ó 4, 4.14) -(CH2)x-N(R8)-C(0)-0-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i) y x es 0, 1 , 2, 3 ó 4, 4.15) -(CH2)x-N(R8)-C(0)-0-alquil-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i) y x es 0, 1 , 2, 3 ó 4, 4.16) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-alquil-(C0-C6)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y x es 0, 1 , 2, 3 ó 4, 4.17) -(CH2)X-N(R8)-C(0)-N(R11 )-R12, en donde R8 y x tienen los significados anteriormente mencionados y R1 1 y R12 son idénticos o dife-rentes y son, independientemente entre sí, 4.17.1 un átomo de hidrógeno, 4.17.2 alquilo-(CrC6), 4.17.3 alquil-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), 4.17.4 alquil-(C0-C6)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), 4.17.5 -C(0)-alquilo-(CrC6), 4.17.6- C(0)-alquil-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4), 4.17.7- C(O)-alquil-(C0-C6)-Het, 4.17.8- S02-alquilo-(Ci-C6), 4.17.9- S02-alquil-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4) , 4.17.10- SO2-alquil-(C0-C6)-Het 4.18) -(CH2)x-N(R8)-S(0)2-alquil-(Co-Ce)-arilo-(Ce-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a( a i) y x y R8 tienen el significado anteriormente mencionado, 4.19) -(CH2)x-N(R8)-S(0)2-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y x y R8 tienen el significado anteriormente mencionado, 4.20) -(CH2)x-N(R8)-S(0)2-N(R8)-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y x y R8 tienen el significado anteriormente mencionado, independientemente entre sí, 4.21) -(CH2)x-N(R8)-S(0)2-N(R8)-alqu¡l-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i) y x y R8 tienen el significado anteriormente mencionado, independientemente entre sí, 4.22) -(CH2)x-N(R8)-S(0)2-N(R8)-alqu¡l-(Co-C6)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y x y R8, independientemente entre sí, tienen el significado anteriormente mencionado. 4.23) -(CH2)x-N(R8)-C(0)-N(R8)-S02-R13, en donde x y R8, independientemente entre sí, tienen el significado anteriormente mencionado, y R13 es alquilo-(Ci-Ce) o alquil-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4), 4.24) -S(0)2-N(R8)-alquil-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 4.25) S(0)2-N(R8)-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y R8 tiene el significado ante-nórmente mencionado, 4.26) -S(0)2-N(R8)-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 4.27) -S(0)2-alquil-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), 4.28) -S(0)2-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), 4.29) -O-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), o 4.30) -Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), o 4.31) -fenilo, en donde el anillo fenilo está no sustituido o está una, dos o tres veces sustituido con 4.31.1 halógeno, 4.31.2 alquilo-(Ci-C6), 4.31.3-0-alquilo-(Ci-C6), 4.31.4-S(0)2-R16, en donde R16 es alquilo-(Ci-C6)o -NH2, 5. -C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados 4.1) a 4.31), ó 4.8) a) a 4.8) i), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, o 6. -C(O)-N(R8)-alquil-(C0-C6)-Het, en donde Het tiene el significado anteriormente mencionado y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados 4.1 ) a 4.31) ó 4.8 a) a 4.8) i), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, o 7. -NH-arilo-(C6-Ci4) , en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radica-les anteriormente mencionados 4.1 ) a 4.30) ó 4.8) a) a 4.8) i), o 8. -NH-Het, en donde Het tiene el significado anteriormente mencionado y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados 4.1) a 4.31 ) 0 4.8) a) a 4.8) i), R3, R4, R5, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 1. un átomo de hidrógeno, 2. halógeno, 3. alquilo-(Ci-Ce), en donde alquilo está no sustituido o está sus-tituido una, dos o tres veces con halógeno, 4. -0-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, con halógeno, o 5. -S-alquilo-(Ci-C6), o R4 y R5 o R5 y R6 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso, independientemente entre sí, un anillo de 5 ó 6 miembros que es aromático o saturado y que contiene cero, uno o dos heteroátomos de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde el anillo está no sustituido o está sustituido, en uno o varios átomos de carbono, una o dos veces, con halógeno, y los otros radicales R3, R6 y R7 o R3, R4 y R7 tienen el significado anteriormente mencionado de 1. a 5. o, en el caso b) R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo-(Ci-C6), R2 es alquilo-(Ci-Ce), en donde alquilo está sustituido una, dos o tres veces con 1.-C(0)-0-R8\ en donde R8' es 1.1) un átomo de hidrógeno, o 1.2) alquilo-(Ci-C6), 2. alquil-(Ci-C6)-0-R8', en donde R8' tiene el significado anteriormente mencionado, 3. arilo-(C6-Ci4), en donde arilo está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con 3.1) alquil-(C2-C6)-C(0)-0-R8', en donde R8' tiene el significado anteriormente mencionado 3.2) en donde R8' tiene el significado anteriormente mencionado 3.3) -N(R14)-(R15), en donde R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros, en el que un heteroátomo de la serie oxígeno, azufre y nitrógeno puede reemplazar también uno o dos átomos de carbono adicionales y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden estar no sustituidos o estar sustituidos con alquilo-(Ci-C6), independientemente entre sí, 3.4) -(CH2)k-N(R9')-(R10'), en donde k es 2, 3, 4 ó 5 y R9' y R10' son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 3.4.1) hidrógeno, o 3.4.2) alquilo-(Ci-C6), o R9' y R10' forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros, en el que un heteroátomo de la serie oxígeno, azufre y nitrógeno puede reemplazar también uno o dos átomos de carbono adicionales y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden estar no sustituidos o estar sustituidos con alqu¡lo-(Ci-C6), independientemente entre sí, 3.5) -O-alquil-(C2-C6)-N(R9')-R10', en donde R9' y R10" tienen el significado anteriormente mencionado, 3.6) -N(R8')-C(0)-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con 3.6.1) halógeno, 3.6.2) ciano, 3.6.3) nitro, 3.6.4) hidroxilo, 3.6.5) amino, 3.6.6) -C(0)-0-alquilo-(Ci-C6), o 3.6.7) -C(0)-OH, y R8' tiene el significado anteriormente mencionado, 3.7 fenilo, en donde el anillo fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con 3.7.1 ) halógeno, 3.7.2) -alquilo-(Ci-C6), 3.7.3) -0-alquilo-(Ci-C6), 3.7.4) -S(0)2-R16\ en donde R16' es alquilo-(Ci-Ce) o -NH2, 4. Het, en donde Het es un sistema de anillo heterocíclico, saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico, de 3 a 10 miembros, que contiene 1, 2 6 3 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con 4.1) halógeno, 4.2) ciano, 4.3) nitro, 4.4) hidroxilo, 4.5) amino, 4.6) -C(0)-0-alquilo-(Ci-C6), 4.7) -C(0)-OH, 4.8) -alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, 4.9) -0-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, 4.10) piridilo, o 4.11) fenilo, en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una o más veces, e independientemente entre sí, con un radical de la serie halógeno, al coxi-(Ci-Ce) y alquilo-(Ci-C6), y R4 y R5 o R5 y R6 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso, independientemente entre sí, un anillo de 5 ó 6 miembros que está saturado y contiene uno o dos heteroátomos de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde el anillo está no sustituido o está sustituido una o dos veces con halógeno, y los otros radicales R3, R6 y R7 o R3, R4 y R7 son hidrógeno, con la condición de que esté excluido el anillo benzo[1 ,3]dioxol. ichael Murria demostró que los compuestos que contienen un anillo de benzo[1 ,3]dioxol no sustituido como radical, inhiben las enzimas hepáticas del citocromo P450 (Michael Murria, Current Drug Metabolism 2000, 67-84). Se considera que este radical es responsable de estos significativos efectos toxicológicos. Por esta razón, se le ha excluido en los compuestos de la fórmula I. La invención se refiere también a un compuesto de la fórmula I en la que, para el caso a) R1 es hidrógeno o alquilo (Ci-C6), R2 es alquilo-(CrC6), en donde alquilo está sustituido una, dos o tres veces con 1. alquil-(Ci-C6)-0-arilo-(C6-Ci4), 2. alquil-(Co-C6)-N(R8)-C(0)-0-alquilo-(Ci-C6), en donde R8 es i) un átomo de hidrógeno, ii) alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con -NH2, -CN, -OH, -C(0)-OH, -C(0)-0-alquilo-(CrC6). -C(0)-NH-OH, NO2 o halógeno, o iii) OH, 3. -C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, i) un átomo de hidrógeno, o ii) alquilo-(Ci-C6), o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros, en el que un heteroátomo de la serie oxígeno, azufre o nitrógeno puede reemplazar también uno o dos átomos de carbono adicionales y, en el caso del nitrógeno, los átomos de ni-trógeno pueden estar no sustituidos o estar sustituidos con alquilo-(Ci-C6), independientemente entre sí, 4. -fenilo, en donde fenilo está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con 4.1) alquil-(Co-C6)-C(0)-0-R8, en donde R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 4.2) alquil-(C0-C6)-C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen el significado anteriormente mencionado, 4.3) alquil-(C0-C6)-C(O)-NH-CN, 4.4) alquil-(Co-C6)-C(0)-alqu¡l-(Co-C6)-Het, en donde Het es un radical del grupo: azepina, azetidina, aziridina, bencimidazol, benzofurano, benzo[1 ,4]diox¡na, 1 ,3-benzodioxol, 4H-benzo[1 ,4]oxazina, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, quinazolina, quinolina, quinoxalina, cromano, cinolina, 1 ,2-diazepina, 1 ,3-diazepina, 1 ,4-diazepina, 1 ,4-dioxina, dioxol, furano, imidazol, indazol, indol, isoquinolina, isocromano, isoindol, isotiazol, isoxazol, morfolino, 1 ,2-oxazina, 1 ,3- oxazina, 1 ,4-oxazina, oxazol, oxirano, piperazina, piperidina, ftalazina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, piridoimidazol, piridopiridina, piridopirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrazol, 1 ,2-tiazina, 1 ,3-tiazina, 1 ,4-tiazina, tiazol, tiomorfolina, tiofeno, tiopirano, 1 ,2,3-triazina, 1 ,3,5-triazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,2,3-triazol o 1 ,2,4-triazol, y en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con a) halógeno, b) ciano, c) nitro, d) hidroxilo, e) amino, f) -C(0)-0-alquilo-(CrC6), g) -C(0)-OH h) -alquilo-(C-i-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, i) -0-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o -N(R9)-(R10), j) =0 k) -Het, en donde Het se define como antes, I) -alquenilo-(C2-C6), en donde alquenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o -N(R9)-(R10), o m) -alquinilo-(C2-C6), en donde alquinilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno o -N(R9)-(R10), 4.5) alquil-(Co-C6)-C(0)-alquil-(Co-C6)-OH, 4.6) -O-alquil-(C0-C6)-C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen el significado anteriormente mencionado, 4.7) alquil-(C0-C6)-C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C6)-N(R9)-(R10), en donde R8, R9 y R10 tienen el significado anteriormente mencionado, 4.8) alquil-(Co-C4)-N(R8)-S(0)2-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het se define como antes y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con los radicales anteriormente mencionados a) a m), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 4.9) alquil-(Co-C4)-S(0)2-alquil-(Co-C6)-fenilo-(C6-Ci4), en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.10) alquil-(Co-C6)-C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C6)-Het, en donde R8 tiene el significado anteriormente mencionado y Het tiene el significado anteriormente mencionado y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.1 1 ) alquil-(Co-C6)-C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C6)-fenilo-(C6-Ci4), en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.12) alquil-(Co-C6)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen el significado anteriormente indicado, 4.13) -(CH2)y-N(R8)-C(0)-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), e y es 1 ó 2, 4.14) alquil-(Co-C4)-N(R8)-C(0)-alqu¡l-(Co-C6)-fenilo-(C6-Ci4), en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.15) alquil-(Co-C4)-N(R8)-C(0)-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.16) alquil-(C0-C4)-N(R8)-C(O)-O-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.17) alquil-(Co-C4)-N(R8)-C(0)-0-alquenilo-(Ci-C6), en donde alquenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.18) alquil-(C0-C4)-N(R8)-C(O)-O-alquinilo-(Ci-C6), en donde alquinilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.19) alquil-(C0-C4)-N(R8)-C(0)-0-alquil-(Co-C6)-fenilo-(C6-Ci4), en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.20) alquil-(C0-C4)-N(R8)-C(0)-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het es como se ha definido antes y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21) alquil-(C0-C4)-N(R8)-C(0)-alquil-(Co-C6)-N(R1 1)-R12, en donde R8 tiene el significado anteriormente mencionado y R11 y R12 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 4.21.1 un átomo de hidrógeno, 4.21.2 alquilo-(Ci-Cs), 4.21.3 alquil-(Co-C6)-fenilo-(C6-Ci4), en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.4 alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het es como se ha definido antes y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.5 -C(0)-alquilo-(CrC6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.6 -C(0)-cicloalquilo-(C3-C6), en donde cicloalquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.7 -C(0)-alquil-(Co-C6)-fenilo-(C6-Ci4), en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente en-tre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.8 -C(0)-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het es como se ha definido antes y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.9 -S02-alquilo-(Co-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.10 -NH-S02-alquilo-(Co-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.11 -S02-alquil-(Co-C6)-fenil-(C6-Ci4)-alquilo-(Co-C6), en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.12 -S02-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het es como se ha definido antes y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, in-dependientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.22) -0-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het es como se ha definido antes y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), o 4.23) alquil-(Co-C4)-Het, en donde Het es como se ha definido antes y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 5. -C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C6)-fenilo, en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados 4.1) a 4.23) ó 4.4) a) a 4.4) m), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, o 6. -C(O)-N(R8)-alquil-(C0-C6)-Het, en donde Het es azepina, azetidina, aziridina, bencimidazol, benzofurano, benzo[1 ,4]dioxina, 1 ,3- benzodioxol, 4H-benzo[1 ,4]oxazina, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, quinazolina, quinolina, quinoxalina, cromano, cinolina, 1 ,2-diazepina, 1 ,3-diazepina, 1 ,4-diazepina, 1 ,4-dioxina, dioxol, furano, imidazol, indazol, indol, isoquinolina, isocromano, isoindol, isotiazol, isoxazol, morfolina, 1 ,2-oxazina, 1 ,3-oxazina, 1 ,4-oxazina, oxazol, oxirano, piperazina, piperidina, ftalazína, pí-rano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, piridoimidazol, piridopiri-dina, piridopirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrazol, 1 ,2-tiazina, 1 ,3-tiazina, 1 ,4-tiazina, tiazol, tiomorfolina, tiofeno, tiopirano, 1 ,2,3-triazina, 1 ,3,5-triazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,2,3-triazol o 1 ,2,4-triazol, y Het está no sustituido o está susti-tuido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados 4.1) a 4.4) ó 4,4) a) a 4.4) 9, y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, R3, R4, R5, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 1. un átomo de hidrógeno, 2. halógeno, 3. alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o 4. -0-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o R4 y R5 o R5 y R6 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso, independientemente entre sí, un anillo de dioxano, dioxol, dihidrofurano o de furano, en donde el anillo está no sustituido o está sustituido, en uno o varios átomos de carbono, una o dos veces, con halógeno, y los otros radicales R3, R6 y R7 o R3, R4 y R7 tienen los significados anteriormente mencionados de 1 . a 4, 0. para el caso b) R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo-(C-i-C4), R2 es alqu¡lo-(Ci-C4), en donde alquilo está sustituido una, dos o tres veces, con 1 . -C(0)-0-R8\ en donde R8' es 1 .1) un átomo de hidrógeno o 1.2) alquilo-(Ci-C4), 2. alquil-(Ci-C4)-0-R8', en donde R8' tiene el significado anteriormente mencionado, 3. fenilo, en donde fenilo está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con 3.1) alquil-(C2-C4)-C(0)-0-R8', en donde R8' tiene el significado anteriormente mencionado, 3.2) -0-alquil-(Ci-C4)-C(0)-0-R8', en donde R8' tiene el significado anteriormente mencionado, 3.3) -N(R14)-(R15), en donde R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical que puede ser un derivado de pirrolidina, piperidina, pirazolidina, pirazina, tetrazina, imidazolidina, pipera-zina, isoxazolidina, morfoiina, isotiazolidina o tiomorfolina y, en el caso del ni- trógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente entre sí, estar no sustituidos o estar sustituidos con alquilo-(Ci-C-i), 3.4) -<CH2)k-N(R9')-( 10'), en donde k es 1, 2, 3, 4 ó 5 y R9' y R10' son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 3.4.1) un átomo de hidrógeno, o 3.4.2) alquilo-(Ci-C6), o R9' y R10' forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical que puede ser un derivado de pirrolidina, piperidína, pirazo-lidina, pirazina, tetrazina, imidazolidina, morfolina, isotíazolidina o tiomorfoiina y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente entre sí, estar no sustituidos o estar sustituidos con alquilo-(Ci-C4) 3.5) en donde R9' y R10' tienen el significado anteriormente mencionado 3.6) -N(R8')-C(0)-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no susti-tuido o está sustituido una, dos o tres veces con 3.6.1) halógeno, 3.6.2) ciano, 3.6.3) nitro, 3.6.4) hidroxilo, 3.6.5) amino, 3.6.7) -C(0)-0-alquilo-(Ci-C6), o 3.6.8) -C(0)-OH, y R8' tiene el significado anteriormente mencionado 3.7) fenilo, en donde el anillo fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, con 3.7.1) halógeno, 3.7.2) alquilo-(Ci-C6), 3.7.3) -0-alquilo-(Ci-C6), o 3.7.4) -S(0)2-R16', en donde R16' es alqu¡lo-(d-C6) o -NH2, 4. Het, en donde Het es azepina, azetidina, aciridina, bencimida-zol, benzofurano, benzo[1,4]dioxina, 1 ,3-benzodioxol, 4H-benzo[1 ,4]oxazina, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, quinazolina, quinolina, quinoxalina, cromano, cinolina, 1 ,2-diazepina, 1 ,3-diazepina, 1 ,4-diazepina, 1 ,4-dioxina, dioxol, furano, imidazol, indazol, ¡ndol, isoquinolina, isocromano, isoindol, iso-tiazol, isoxazol, morfolina, 1 ,2-oxazina, 1 ,3-oxazina, 1 ,4-oxazina, oxazol, oxi-rano, piperazina, piperidina, ftalazina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piri-dina, pirimidina, piridoimidazol, piridopiridina, piridopirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrazol, 1 ,2-tiazina, 1 ,3-tiazina, 1 ,4-tiazina, tiazol, tiomorfolina, tiofeno, tiopira-no, 1 ,2,3-triazina, 1 ,3,5-triazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,2,3-triazol o 1 ,2,4-triazol, y Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con 4.1 ) halógeno, 4.2) ciano, 4.3) nitro, 4.4) hidroxilo, 4.5) amino, 4.6) -C(0)-0-alquilo-(CrC6), 4.7) -C(0)-OH, 4.8) alqu¡lo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, 4.9) -0-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, 4.10) piridilo, o 4.11 fenilo, en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con un radical de la serie halógeno, alcoxi-(Ci-Ce) y alquilo-(Ci-C6), y R4 y R5 o R5 y R6 forman, junto con el anillo fenilo y los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso, independientemente entre sí, un sistema de anillo de la serie benzo[1 ,4]d¡oxano, 2,3-dihidrobenzofurano y 2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol, y los otros radicales R3, R6 y R7 o R3, R4 y R7 son átomos de hidrógeno. La invención se refiere también a un compuesto de la fórmula I en la que, para el caso a), R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es alquilo-(Ci-C3), en donde alquilo está sustituido con 1. fenilo, en donde fenilo está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con 1.1) -CH2-C(0)-0-R8, en donde R8 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, 1.2) alqu¡lo-(C0-C6)-C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 son un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical que puede ser un derivado de pirrolidina, piperidina, pirazo-lidina, pirazina, tetrazina, imidazolidina, piperazina, isoxazolidina, morfolina, isotiazolidina o tiomorfolina y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente entre sí, estar no sustituidos o estar sustituidos con alquilo-(Ci-C4), 1.3) alquilo-(C0-C4)-C(O)-NH-CN, 1.4) -O-alquil-(C0-C6)-C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen el significado mencionado anteriormente bajo 1.2), 1.5) alquilo-(Co-C6)-C(0)-N(R8)-alquil-(C0-C6)-N(R9)-(R10), en donde R8, R9 y R10 tienen el significado anteriormente mencionado, 1.6 -C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C2)-Het, en donde R8 tiene el signifi-cado anteriormente mencionado y Het es azepina, azetidina, aziridina, benci-midazol, benzofurano, benzo[1 ,4]dioxina, 1 ,3-benzodioxol, 4H-benzo[1 ,4]-oxazina, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, quinazolina, quinolina, qui-noxalina, cromano, cinolina, 1 ,2-diazepina, 1 ,3-diazepina, 1 ,4-diazepina, 1 ,4-dioxina, dioxol, furano, imidazol, indazol, indol, isoquinolina, isocromano, isoindol, isotiazol, isoxazol, morfolina, 1,2-oxazina, 1 ,3-oxazina, 1,4.oxazina, oxazol, oxirano, piperazina, piperidina, ftalazina, pirano, pirazina, pirazol, piri-dazina, piridina, pirimidina, piridoimidazol, piridopiridina, piridopirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrazol, 1 ,2-tiazina, 1 ,3-tiazina, 1 ,4-tiazina, tiazol, tiomorfolina, tio- feno, tiopirano, 1 ,2,3-triazina, 1 ,3,5-triazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,2,3-triazol o 1,2,4-triazol y Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con a) halógeno, b) ciano, c) nitro, d) hidroxilo, e) amino, f) -C(0)-0-alquilo-(Ci-C4), g) -C(0)-OH, h) -alquilo-(Ci-C4), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, i) -0-alquilo-(Ci-C4), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o 1.7) -C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C4)-fenilo, en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a 1), 1.8) -CH2-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen el significado anteriormente mencionado, 1.9) -(CH2)y-N(R8)-C(0)-alquilo-(Ci-C4), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), e y es 1 ó 2, 1.10) -(CH2)x-N(R8)-C(0)-alquil-(Co-C2)-fen¡lo, en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y x es 0, 1 ó 2, 1.11) -(CH2)x-N(R8)-C(0)-alquil-(Co-C2)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sf, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y x es 0, 1 ó 2, 1.12) -{CH2)x-N(R8)-C(0)-0-alquilo-(Ci-C4), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre si, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y x es 0, 1 ó 2, 1.13) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-alquil-(C0-C4)-fen¡lo, en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y x es 0, 1 ó 2, 1.14) -(CH2)x-N(R8)-C(0)-alquil-(Co-C4)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente en-tre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y x es 0, 1 ó 2, 1.15) -(CH2)x-N(R8)-C(0)-N(R11)-R12, en donde R8 y x tienen los significados anteriormente mencionados y R11 y R12 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 1.15.1 un átomo de hidrógeno, 1.15.2 metilo, etilo, propilo o butilo, 1.15.3 alqu¡l-(Co-C2)-fenilo, en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), 1.15.4 alquil-(Co-C2)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), 1.15.5 -C(0)-alquilo-(Ci-C4), 1.15.6 -C(O)-alquil-(C0-C2)-fen¡lo, 1.15.7 -C(O)-alquil-(C0-C2)-Het, 1.15.8 -S02-alquilo-(Ci-C4), 1.15.9 -S02-alquil-(Co-C4)-fenilo, o 1.15.10-SO2-alquil-(C0-C2)-Het, R3, R4, R5, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 1. un átomo de hidrógeno, 2. halógeno, 3. alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sus-tituido una, dos o tres veces con halógeno, 4. -0-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o R4 y R5 o R5 y R6 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, independientemente entre sí, un anillo de dioxano, dioxol, dihidrofurano o de furano, y los otros radicales R3, R6 y R7 o R3, R4 y R7 tienen los significados anteriormente mencionados de 1. a 4., o, para el caso b) R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es alquilo-(Ci-Cz), en donde alquilo está sustituido una, dos o tres veces con 1. -C(0)-0-R8', en donde R8' es 1.1) un átomo de hidrógeno, o 1.2) alquilo-(CrC2), 2. fenilo, en donde fenilo está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con 2.1) -O-alquil-(C2-C4)-N(R9')-R10', en donde R9' y R10' son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, o R9' y R10] forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical que puede ser un derivado de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomor-folina y, en el caso de piperazina, el segundo átomo de nitrógeno puede estar sustituido con metilo o etilo, 2.2) -0-alquilo-(Ci-C2)-C(0)-0-R8', en donde R8' es, indepen-dientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, o 2.3) -N(R14)-(R15), en donde R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical que puede ser un derivado de pirrolidina, piperidina, pirazolidina, piracina, tetracina, imidazolidina, pipera-cina, isoxazolidina, morfolina, isotiazolidina o tiomorfolina, y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente entre sí, estar no sustituidos o estar sustituidos con metilo o etilo, 2.4) -(CH2)k-N(R9')-(R10'), en donde k es 2, 3 ó 4 y R9' y R10' son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, o R9' y R10' forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical que puede ser un derivado de pirrolidina, piperidina, pipera-cina, morfolina o tiomorfolina y, en el caso de piperacina, el segundo átomo de nitrógeno puede estar sustituido con metilo o etilo, y R4 y R5 o R5 y R6 forman, junto con el anillo fenilo y los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso, independientemente entre sí, un sistema de anillo de la serie benzo[1 ,4]dioxano, 2,3-dihidrobenzofurano y 2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol, y los otros radicales R3, R6 y R7 o R3, R4 y R7 son átomos de hidrógeno. La invención se refiere también a un compuesto de la fórmula I tal como 4-(3-metoxibencilamida)-6-(4-propilcarbamoil-bencilamida) del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-(4-isopropilcarbamoil-bencilamida)-6-(3-metoxibencilamida) del ácido pirimídin-4,6-carboxílico, éster carboxiamino-isopropílico de [4-({[6-(3-metoxibencilcar-bamoil)-pirimidina-4-carbonil]amino}metil)-fenilo], 4-(3-metoxibencilamida)-6-[(2-fenoxi-etil)amida] del ácido pirimi-din-4,6-carboxílico, éster carboxiamino-metílico de (5-{[6-(3-metoxibencil-carba-moil)pir¡midina-4-carbonil]am¡no}pentilo), 4-[4-(2-dimeti amino-et¡lcarbamo¡l)-bencilarn¡da]-6-(3-metox¡ben-cilamida) del ácido pirimidin^.e-carboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-il-metil)-amida]-6-[4-(2-dimetila-minoetilcarbamoil)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-(3-cloro-4-fluorobencilamida)-6-[4-(2-dimetilaminoetil-carba-moil)bencilamida) del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-dimetilcarbamoil-metilanriida-6-(3-iTietoxibencilanriida) del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, éster carboxiamino-terc-butílico de [4-({[6-(3-aminobencil-carba-moil)pirimidina-4-carbonil]amino}metil)-fenilo], 4-(3-clorobencilamida)-6-(4-fluoro-3-metilbencilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2-cloropiridin-4-il-metil)amida]-6-(4-fluoro-3-metilbencilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxíl¡co, 4-bencilamida-6-(4-fluoro-3-metilbencilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-[(piridin-4-il-metil)-amida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-(pir¡din-3-il-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-{4-[2-(4-metilpiperacin-1-il)-2-oxoet¡l]bencilamida} del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilam¡da)-6-[4(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi) bencilamida del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-(4-dietilcarbamoil-metoxibencilamida)-6-(4-fluoro-3-metilben-cilamida) del ácido pir¡midin-4,6-carboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-[4-(isopropilcarbamoil-metil) bencilamida del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-{4-[(2-morfolin-4-il-etilcar-ba-moil)metil]benci lamida} del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-(4-dietilcarbamoil-metilbencilamida)-6-(4-fluoro-3-metil-bencila-mida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-[4-(isopropil-carbamoil-metoxi) bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-[(piridin-3-il-metil)amida] del ácido pi-rimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-({[(piridin-4-il-metil)-carbamoil]metil} amida) del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-({[(2-cloropiridin-4-il-metil)carbamoil]-metil}amida)-6-(3-metoxi-bencilamida) del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-(3-cloro-4-fluorobencilamida)-6-({[(2-clorop¡r¡din-4-il-metil) car-bamo¡l]metil}am¡da) del ácido pir¡midin-4,6-carboxílico, éster carboxiamino-isobutílico de [4-({[6-(3-metoxibencil-carba-mo¡l)p¡rim¡d¡na-4-carbonil]amino}metil)fen¡lo], éster carboxiamino-etílico de [4-({[6-(3-metoxibencil-carbamoil) pirimidina-4-carbonil]amino}metil)-fenilo], éster carboxiamino-alílico de [4-({[6-(3-metoxibencil-carbamoil) pirimidina-4-carbonil]amino}metil)-fenilo], 4-(3-cloro-4-fluorobencilamida)-6-[4-(1-metilpiperidin-3-il-oxi)ben-cilamida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-(3-cloro-4-fluorobencilamida)-6-({[(piridin-3-il-metil)-carbamoil] metiljamida) del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-[4-(2-morfolin-4-il-etil-carbamoil) ben-cilamida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etil-carbamoil) ben-cilamida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[(2,3-dihidroxibenzo[1 ,4]dioxin-6-il-metil)-amida]-6-[(2'-sulfa-moil-bifenil-2-il-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[(tiofen-2-il-metil) amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[(5-metilfuran-2-il-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-](2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[(5.metilfuran-2-il-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[(2,3-d¡hidrobenzofuran-5-il-metil)am¡da]-6-[(5-pir¡din-2-il-tiofen-2-¡l-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[(piridin-3-il-metil) amida]del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzo[1 ^]dioxin-6-il-metil)amida]-6-](piridin-3-il-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-n2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-il-metil)amida]-6-[(5-metilfuran-2-il-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-¡l-metil)amida]-6-[(tiofen-2-¡l-me-til)amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[(5-metilisoxazol-3-il-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-](2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[(2,5-dimetilfuran-3-¡l-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[(6-aminopiridin-3-il-metil)am¡da]-6-[2,3-dihidrobenzo-furan-5-il-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[(1-metil-1H-pirrol-2-il-metil)amida] del ácido pirimidin- ,6-carboxílico, 4-[(1 H-benzoimidazol-2-il-metil)amida]-6-[(2,3-dihidro-benzo-fu-ran-5-il-met¡l)am¡da] del ácido pir¡midin-4,6-carboxíl¡co, 4-[(2,3-dihidroxibenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[(piracin-2-il-metil) amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[(2,3-difluorobenzo[1 ,3]dioxol-5-il-metil)amida]-6-[(piridin-4-il-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, éster metílico del ácido ({6-[2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il-metil)carbamoil]pirimidina-4-carbonil}amino)acético, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[(2-metil-1 H-im¡da-zol-4-il-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[(2-piridin-2-il-etil) amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[(2,3-d¡ idrobenzofuran-5-il-metil(amida]-6-{[3-(-florofenil)-1 H-pirazol-4-il-metil]amida} del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-il-metil)amida]-6-[4-(3-dimetil-aminopropoxi)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[(2,3-di idrobenzo[1 ,4]diox¡n-6-il-metil)amida]-6-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-il-metil)amida]-6-[3-(2-dimetil-aminoetoxi)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-](2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[(piridin-4-il-metil) amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-(3-cloro-4-fluorobencilamida)-6-(4-[3'-inetilsulfonil]-ureidoben-cilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxíl¡co, 4-(3-metoxibencilamida)-6-[4-(4-oxop¡peridina-1-carbonil)-bencil-amida del ácido pirimid¡n-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-[4-(4-oxopiperidina-1-carbonil) bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[4-(4-oxopiperidina-1-carbonil)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[-(4-hidroxip¡peridina-1-carbonil)-bencilamida]-6-(3-metoxiben-cilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[4-(4-hidro-xipiperi-dina-1-carbonil)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-[4-(4-hidroxipiperidina-1-carbo-nil)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-[4-(tiomorfolina-4-carbonil) bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxí-lico, 4-(3-metoxibencilamida) — 6-[4-(tiomorfolina-4-carbonil)-bencil-amida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[4-(tiomorfolina-4-carbonil)bencilamida] del ácido pir¡midin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-[4-(3-oxopiperacina-1-carbonil)-bencil-amida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-met¡l)amida]-6-[4-(3-oxop¡peracina-1-carbonil)bencilamida] del ácido pir¡midin-4,6-d¡carboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-[4-(3-oxop¡peracina-1-car-bonil)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-met¡l)am¡da]-6-[4-(2-hidro-x¡etilcar-bamoil)bencilamida] del ácido pirim¡d¡n-4,6-d¡carboxílico, 4-(4-fluoro-3-met¡lbencilamida)-6-[4-(2-h¡droxietilcarba-mo¡l)ben-cilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-{4-[(piridin-4-il-metil)carba-moil]bencilamlda} del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-cianocarbamoil-bencilamida)-6-(4-fluoro-3-metilbencil-amida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-[4-(3-morfolin-4-il-propil-carbamoil) bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-](2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[4-(3-morfo-lin-4-il-propilcarbamoil)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-[4-(4-metilpiperacina-1-carbo-nil)bencilamida] del ácido pirimídin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-{4-[(piridin-4-il-metil) carbamoil]bencilamida} del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilairiida)-6-(4-[3'-metilsulfonil]-ureidoben-cilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-(4-[3-metil-sulfonil] ureidobencilamida) del ácido plrim¡d¡n-4,6-dicarboxílico, 4-(4-N-cianocarbamoil-bencilamida)-6-[(2,3-dihidrobenzo-furan-5-¡l-metil)amida] del ácido p¡riimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-N-cianocarbamoil-bencilamida)-6-(3-metoxibencilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbenc¡lamida)-6-[4-morfolina-4-carbonil)-bencil-amida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibencilarnida)-6-(3-[3'-metilsulfonil]ureido-bencilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxíl¡co, 4-(4-hidroxicarbamoil-bencilamida)-6-(3-metoxibencilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[4-(hidroxi-carbamoil -metilcarbamoil)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)arriida]-6-[4-(1-rrietilp¡peridin-3-il-oxi)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-[4-(2-piperacin-1-il-etilcarba-moil)bencilamida], 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-(4-hidroxicarbamoil-bencila-mida) del ácido pirimid¡n-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidroxibenzofuran-5-il-metil)amida]-6-(4- idroxi-carbamoil-bencilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-[4-(1-metilpiperidin-3-il-oxi)benc¡lamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-terc-butilcarbamoil-bencilamida)-6-(3-metoxibencil-amida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-{4-[metil-(1-metilpiperidin-4¡l)carba-moil]bencilamida} del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, ácido {4-[({6-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)-carba-moil] pirimi-din-4-carbonil}amino)metil]benzoilamino}- acético, 4-(4-fluoro-3-metilbencilannida)-6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-{4-[4-(2-dimetilaminoetil)p¡perazina-1-carbonil]bencil-amida}-6-(3-metoxibencilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibenc¡lamida)-6-(4-[3'-metilsulfonil]ureidoben-cilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-[3-(2-morfolin-4-il-etilcarba-moil) ben-cilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, ácido [4-({[6-(4-fluoro-3-metilbencilcarbamoil)pirimidin-4-carbonil] amino}-metil)benzoilamino]-acético, 4-(3-metoxibencilamida)-6-[4-(2-piperacin-1-il-acetilami-no)ben-cilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-[4-(2-morfolin-4-il-etilcarba-moil)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, éster metílico del ácido [4 — ({[6-(4-fluoro-3-metilbencil-carbamoil)pirimidin-4-carbonil]amino}-metil)benzoilamino]-acét¡co, 4-(3-metoxibencilam¡da)-6-[3-morfolina-4-carbon¡l)benc¡ l-amida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-{4-[(piperidin-4-il-metil)carba-moil] bencilamida} del ácido pirimidin-4,6-d¡carboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-[4-(piperidin-4-il-carbamoil)-bencila-mida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-[4-(piperidin-4-il-carbamoil) bencilamida] del ácido p¡rimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-met¡lbencilamida)-6-{4-[metil-(1-metilpiperi-din-4-il) carbamoil]bencilamida} del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo [1 ,4]oxacin-7-il-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-fluoro-3-metilbencilamida)-6-{4-[(piperidin-4-il-metil) carba-moil]bencilamida} del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-[4-(4-metilpiperacina-1-carbo-nil) bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-[4-(4-piridin-4-il-piperac¡na-1-carbonil) bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-[4-(2-morfolin-4-il-acetilamino)-ben-cilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[4-(morfolin-4-car-bonil)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxíl¡co, 4-(3-metoxibencilamida)-6-(4-[p-toluenosulfonil]ureido-bencila-mida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-tnetil)amida]-6-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-¡l-metil)amida]-6-[4-(2-pirro-lidin-1-il-etilcarbamoil)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-(4-[3'-fenilsulfonil]ureidoben-cilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-met¡l)amida]-6-[4-(2-morfo-lin-4-il-etilcarbamoil)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-d¡hidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[4-(2-pirro-lidin-1-il-etoxi)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[4-(3-ciclohexano-carbonilure¡do)bencilamida]-6-(3-meto-xibencilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-{4-[3-(piridina-3-carbonil)urei-do] ben-cilamida} del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[4-(3-isobutilureido)bencilamida]-6-(3-metoxibencilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-[4-(2-pirrolidin-1-il-acetil-amino) benci-lamida] del ácido pirimid¡n-4,6-dicarboxílico, 4-[(4-clorotiofen-2-il-metil)amida]-6-[(2,3-dihidrobenzo-furan-5-il-metil)amida] del ácido pirimid¡n-4,6-d¡carboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-{4-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)-acetila-mino]bencilamida} del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[(tiofen-3-il-metil) amida] del ácido pirlm¡din-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]— 6-[(3-metil-tiofen-2-il-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[(5-metiltio-fen-2-il-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[4-(2-dimetilam¡noacetilamino)bencilarriida]-6-(3-metoxi-ben-cilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[4-(2-morfo-lin-4-il-oxi)bencilamida] del ácido pirim¡d¡n-4,6-d¡carboxíl¡co, 4-[4-(3-ciclohexilureido)bencilamida]-6-(3-metoxibencil-amida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-{4-[3-(2,6-dicloropiridin-4-il)ureido]-bencilamida}-6-(3-metoxi-bencilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[4-(3-terc-butilureido)bencilamida]-6-(3-metoxibencil-amida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, éster carboxiamino-but-2-inílico de [4-({[6-(3-metoxiben-cilcaitamoil)pirimidina-4-carbonil]arnino}metil)-fenilo], 4-(4-etanosulfpnilamino-bencilamida)-6-(3-metoxibencilaiTiida) del ácido pirimid¡n-4,6-d¡carboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-[4-tiofeno-2-sulfonilamino)-benc¡l-amida] del ácido pir¡m¡din-4,6-d¡carbox¡l¡co, 4-(3-metoxibencilamida)-6-[4-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil-am¡no)bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, éster carboxiamino-metílico de [4-({[6-(3-metoxibencilcar-bamoil)pirimidin-4-carbonil]amino}metil)-fenilo], éster carboxiamino-prop-2-inílico de [4-({[6-(3-metoxiben-cilcartDamoil)pirimidina-4-carbonil]amino}metil)-fenilo], éster carboxiamino-2-metoxietílico de [4-({[6-(3-metoxiben-cil arbamoil)pirimidin^-carbonil]amino}metil)-fenilo], éster carboxiamino-4-fluorofenílico de [4-)}]6-(3-metoxi-bencilcarbamoil)pirimidina-4-carbonil]amino}metil)-fenilo], 4-[4-(3-benzoilureido)bencilamida]-6-(3-metoxibencilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, éster carboxiamino-but-2-inílico de [3-({[6-(3-metoxiben-cilcarbamoil)pirimidina-4-carbonil]amino}metil)-fenilo], éster carboxiamino-prop-2-inílico de [3-({[6-(3-metoxiben-dlcarbamoil)pirimidina-4-carbonil]amino}metil)-fenilo], éster carboxiamino-isopropílico de [3-({[6-(3-metoxibencil-carbamoil)pirimidina-4-carbonil]amino}metil)-fenilo], 4-(3-cloro-4-fluorobencilamida)-6-[4-(pirrolidin-1-il-etil-carba-moil)benc¡lamida] del ácido pirimid¡n-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibenc¡lamida)-6-[4-(morfolina-4-carbonil)bencil-amida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-{4-[(p¡r¡din-4-¡l-rnetil)carba-moil] benci-lamida} del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-cloro-4-fluorobencilamida)-6-(4-dietilcarbamoil-bencilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-cloro-4-fluorobencilamida)-6-[4-(morfolina-4-carbonilben-cilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-(clor0-5-fluorobencilamida)-6-[4-(2-morfolin-4-il-etil-carbamoil) bencilamida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-{4-[2-(2,6-dimetilpiperidin-1 -il)-2-oxoetil]bencilamida}-6-(4-fluoro-3-metilbencilamida) del ácido pir¡midin-4,6-dicarboxílico, 4-(3-metoxibencilamida)-6-[4-(1 -metilpiperidin-3-il-oxi)-bencilamida] del ácido pirímidin-4,6-dicarboxílico, 4-(4-dietilcarbamoil-bencilamida)-6-(3-metoxibencilanriida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, 4-[(2-cloropiridin-4-il-metil)amida]-6-[(2,3-dihidrobenzo-furan-5-il-metil)amida] del ácido pirimidin-4,6-dicarbox[lico, 4-(3-cloro-4-fluorobencilamida)-6-(4-metanosulfonil-amino-bencilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, o 4-(4-metanosulfonil-bencilamida)-6-(3-rnetoxibencilamida) ácido pirimidin-4,6-dicarbox[lico. La invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula y/o todas las formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier relación, y/o una sal fisiológicamente tolerable del compuesto de la fórmula I, para preparar un producto far-macéutico para la prevención y el tratamiento de enfermedades en cuyo curso interviene un incremento de la actividad de la metaloproteinasa de matriz 13. El término "halógeno" se entiende que significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alquilo" se entiende que significa, en el sentido más extenso posible, radicales de hidrocarburos cuya cadena de carbonos es lineal o ramificada, o que están compuestos por grupos hidrocarburo cíclicos, o por combinaciones de grupos lineales y cíclicos. Por ejemplo, radicales de hidrocarburos lineales y ramificados pueden ser metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, tere-butilo, pentilo o hexilo, en tanto que los grupos ciclicos pueden ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y una combinación de radicales lineales y cíclicos puede ser ciclopropil-metilo, ciclobutil-metilo o ciclopen-til-metilo. Sin embargo, alquilo puede estar insaturado de manera sencilla o múltiple tal como alquenilo-(C2-C6), por ejemplo, etileno, propileno, buteno, metilpropeno, ¡sobutileno, 1 ,3-butadieno o 1 ,3-pentadieno, o alqu¡nilo-(C2-C6), por ejemplo, acetileno, propileno, butina, 2-metil-3-hexina, 1 ,4-pentadiína o 2-hexen-4-ina. La expresión "alqu¡lo-(C0-C6)" se entiende que significa radicales de hidrocarburos cuya cadena de carbonos es lineal o ramificada y contiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, tere-butilo, pentilo o hexilo. "Alquilo-Co" es un enlace covalente. Se entiende que la expresión "arilo-(C6-Ci4)" significa radicales de carbono aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de radicales de arilo (C6-C14) son fenilo, naftilo, por ejemplo, 1-naftilo y 2-naftilo, bifenililo, por ejemplo, 2-bifenililo, 3-bifenililo y 4-bifenililo, antrilo y fluorenilo. Radicales arilo preferidos son radicales bifenililo, radicales naftilo y, en particular, radicales fenilo. La expresión "R4 y R5 o R5 y R6 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso, independientemente entre sí, un anillo de 5 ó 6 miembros que es aromático o saturado y que contiene cero, uno o dos heteroátomos de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre" se entiende que significa sistemas de anillo que pueden ser derivados de dioxol, pirrol, pirrolidina, piridina, piperidina, dioxano, tetrahidropiridina, pirazol, imida-zol, plrazolina, imldazolina, pirazolidina, imidazolidina, piridacina, pirimidina, piracina, piperacina, pirano, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxotiolano, tiopirano, tiazol, isotiazol, 2-isotiazolina, isotiazolidina o tiomorfolina.
Se entiende que el término "Het" significa un sistema de anillo heterocíclico, de 3 a 10 miembros, saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico, que contiene 1 , 2 6 3 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre. En el sistema de anillo heterocíclico, mono-cíclico o bicíclico, subyacente, Het contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de anillo. El sistema de anillo monocíclico puede ser un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. En el Het bicíclico, dos anillos pueden estar unidos entre sí, siendo posible que uno de los anillos sea un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, y el otro, un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros. Un grupo Het bicíclico puede estar compuesto, por ejemplo, por 8, 9 ó 10 átomos de anillo. Het comprende sistemas de anillo heterocíclicos saturados que no poseen ningún doble enlace en los anillos, así como sistemas de anillo heterocíclicos insaturados, incluidos sistemas de anillo heterocíclicos mono-insaturados y poli-insaturados, que poseen uno o más dobles enlaces y forman un sistema de anillo estable. Los anillos insaturados pueden estar parcialmente insaturados o formar un sistema aromático. EL grupo Het contiene heteroátomos idénticos o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de hetero-ciclos a partir de los que se puede derivar el grupo Het son acridinilo, azocini-lo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazo-lilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazoli-lo, bencimidazalínilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cro-menilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H-6H-1 ,5,2-ditiacinilo, dihidrofuro-[2,3-bjtetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolicinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, iso-cromanilo, ¡soindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazoli-lo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxatiinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo, piperacinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, piracinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piri-dinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazo-linilo, quinolinilo, 4H-quinolicinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurani-lo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1 ,2,5-tiadacinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo y xantenilo. Se prefieren azepina, azetidina, aziridina, bencimidazol, benzofu-rano, benzo[1 ,4]dioxina, 1 ,3-benzodioxol, 4H-benzo[1,4]oxazina, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, quinazolina, quinolina, quinoxalina, cromano, cino-lina, 1 ,2-diazepina, 1 ,3-diazepina, 1 ,4-diazepina, 1 ,4-dioxina, dioxol, furano, imidazol, indazol, indol, isoquinolina, ¡socromano, isoindol, isotiazol, isoxazol, morfolina, 1 ,2-oxazina, 1 ,3-oxazina, 1 ,4-oxazina, oxazol, oxirano, piperazina, piperidina, ftalacina, pirano, piracina, pirazol, piridacina, piridina, pirimidina, piridoimidazol, piridopiridina, piridopirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrazol, 1 ,2-tiazina, 1 ,3-tiazina, 1 ,4-tiazina, tiazol, tiomorfolina, tiofeno, tiopirano, 1 ,2,3-triazina, 1,3,5-triazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,2,3-triazol o 1 ,2,4-triazol, etc., así como sistemas de anillo resultantes de los heterociclos enumerados, estando estos últimos unidos, o fusionados con un anillo carbocíclico, por ejemplo derivados benzo fusionados, ciclopenta fusionados, ciciohexa fusionados o ciclohepta fusionados de estos heterociclos. Heterociclos de nitrógeno adecuados pueden estar también presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias, en los que un átomo de nitrógeno adecuado está alquilado con radicales alquilo-(C-i-C4). Los grupos Het pueden estar no sustituidos o estar sustituidos de acuerdo con las definiciones enumeradas. Se entiende que la expresión "R9 y R10 o R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros, en donde un heteroátomo de la serie oxígeno, azufre y nitrógeno puede reemplazar también uno o dos átomos de carbono adicionales" significa radicales que pueden ser derivados de imidazolídina, isotiazolidina, isoxazolidina, morfolina, piperacina, piperidina, piracina, pirazolidina, pirrolidi-na, tetracina o tiomorfolina. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II a) con un compuesto de la fórmula Illa ó lllb en donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados indicados en la fórmula I e Y es halógeno, hidroxilo o alcoxi-(Ci-C4) o, junto con el grupo carbonilo, forma un éster activo o un anhídrido mixto, formándose un compuesto de la fórmula I y convirtiendo los productos de reacción, cuando resulte apropiado, en sus sales fisiológicamente tolerables, o b) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula Illa ó lllb para dar un compuesto de la fórmula IVa ó (IVa) (IVb) en donde R1 a R7 tienen los significados indicados en la fórmula I e Y es halógeno, hidroxilo o alcoxi-(CrC4) o, junto con el grupo carbonilo, forma un éster activo o un anhídrido mixto, y purificando el compuesto de la fórmula IVa ó IVb, cuando resulte apropiado, y convirtiéndolo, entonces, con un compuesto de la fórmula Illa ó lllb en un compuesto de la fórmula I. La preparación de compuestos según la fórmula I, y la preparación de las sustancias de partida necesarias para este propósito, en tanto las sustancias no estén disponibles en el comercio, se describen de forma más detallada a continuación. Los compuestos según la invención se preparan, de la forma más sencilla, mezclando los dos componentes, es decir, el derivado de pirimi-dina según la fórmula (II) y la amina según la fórmula Illa ó lllb, en cantidades equimolares, y haciéndolas reaccionar a temperaturas entre -30°C y 150°C, preferentemente entre 20°C y 100°C, para dar el compuesto de la fórmula IVa ó IVb, y haciendo reaccionar, seguidamente, los compuestos de la fórmula IVa ó IVb, de manera análoga, con hasta una cantidad equimolar de amina según la fórmula lllb ó Illa. El final de la reacción se puede determinar, por ejemplo, por medio de una cromatografía de capa fina o HPLC-MS. Una variante de este método comprende llevar a cabo la reacción en un disolvente adecuado, tal como éter dietílico, dimetoxietano o tetrahidrofurano, hidrocarburos clorados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tricloroetileno o tetracloro-etileno, benceno o tolueno, o también disolventes polares tales como dimetil-formamida, acetona o dimetil-sulfóxido. En este caso, las temperaturas de reacción se encuentran entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, prefiriéndose especialmente temperaturas en el intervalo de temperatura ambiente a 130°C. La reacción puede tener lugar también mediante un anhídrido mixto tal como cloroformiato de etilo, o mediante un éster activo, tal como és-ter de paranitrofenilo (Y = CICH2-COO ó N02-C6H4-0). En la bibliografía se dan a conocer y describen métodos apropiados.
Asimismo, un compuesto de la fórmula II o un compuesto de la fórmula IVa ó IVb puede reaccionar con una amina de la fórmula Illa ó lllb si Y es OH y el correspondiente ácido carboxílico se activa in situ usando reactivos de acoplamiento habituales. Ejemplos de estos reactivos de acoplamiento son carbo dimidas tales como diciclohexil-carbodümida (DCC) o diisopropil-carbodiimida (DCI), o ?,?'-carbonil-diazoles tales como N.N'-carbonil-diimidazol, o una sal de uronio tal como tetrafluoroborato de O-((ciano(etoxicarbonil)metilen)amino-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio (TOTU) o hexa-fluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uron¡o (HATU). Se conocen métodos apropiados. Si las aminas de la fórmula Illa ó lllb no están disponibles en el comercio, se les puede preparar a partir de compuestos de partida apropiados, disponibles en el comercio, usando métodos conocidos en la bibliografía. Ejemplos de compuestos de partida adecuados para aminas son nitrilo, compuestos nitro, carboxamidas, ésteres de ácidos carboxílicos, ácidos carboxílicos, aldehidos y bromuros. Nitrilos, compuestos nitro y carboxamidas se pueden reducir a aminas usando métodos conocidos. Los ácidos carboxílicos y ésteres de ácidos carboxílicos se pueden convertir en carboxamidas. Los aldehidos se pueden convertir directamente en aminas por medio de ami-nación reductiva usando NH-Ac/NaBH^ o se pueden convertir inicialmente en las oximas usando hidroxilamina, para convertirlas en las aminas por reducción.
Cuando es apropiado, la reacción puede tener lugar en presencia de bases. Ejemplos de bases adicionales adecuadas son carbonatos o hidrógeno-carbonatos tales como carbonato sódico o carbonato de potasio o hidrógeno-carbonato sódico o hidrógeno-carbonato de potasio, o aminas ter-ciarías tales como trietilamina, tributilamina o diisopropilamina etílica, o aminas heterocíclicas tales como N-alquil-morfolina, piridina o quinolina, o dialquil-anilinas. Cuando resulte apropiado, los productos y, en particular, el compuesto de la fórmula IVa ó IVb, se puede procesar, por ejemplo, por extracción o cromatografía, por ejemplo a través de gel de sílice. El producto aislado puede recristalizar y, cuando sea apropiado, hacerlo reaccionar con un ácido adecuado para dar una sal fisiológicamente tolerable. Ejemplos de ácidos adecuados son: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídri-co, así como también ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácido per-clórico, o ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido pro-piónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido fenilacétíco, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido 4-aminobenzoico, ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico o ácido ascórbico. En el caso que no estén disponibles en el comercio, los compuestos de partida de la fórmula Illa ó lllb se pueden sintetizar fácilmente (por ejemplo, Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum [Organicum, curso básico práctico en química orgánica], 15a edición, VEB Deutscher Ver-lag der Wissenschaften, 1976; en la pág. 822, índice de métodos, se puede encontrar una síntesis de las diferentes posibilidades). Los compuestos de partida de la fórmula (II) se obtienen, por ejemplo, usando métodos conocidos de la bibliografía para convertir el ácido pirimldin-4,6-dicarboxílico en el correspondiente haluro de pirimidina-4,6-dicarbonilo, preferentemente cloruro de dicarbonilo, preferentemente en presencia de un catalizador tal como dimetilformamida. Este haluro ácido se puede hacer reaccionar entonces, por ejemplo, con un alcohol adecuado, por ejemplo, alcohol paranitrobencílico, para dar el correspondiente éster activo, o también con alcoholes inferiores, tales como metanol o etanol, para dar los ésteres correspondientes. El ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico se puede convertir inicialmente también, mediante la presencia añadida de un ácido car-boxílico adecuado o de un éster de ácido carboxílico tal como cloroformiato etílico, en un anhídrido mixto que, entonces, se hace reaccionar con las aminas del compuesto de las fórmulas Illa ó lllb y IVa ó IVb para dar los productos según la invención. Igualmente, se describe en la bibliografía un método apropiado. El ácido pirim¡din-4,6-dicarboxílico se prepara usando métodos conocidos de la bibliografía, por ejemplo, oxidando 4,6-dimetilpirimidina que, por su parte, se puede obtener, por ejemplo, por hidrogenación catalítica de 2-mercapto-4,6-dimetílpirimidina disponible en el comercio.
En tanto que los compuestos de la fórmula I permiten formas diastereoisómeras o enantiómeras y se acumulan como sus mezclas en la síntesis que se selecciona, la separación en los estereoisómeros puros se alcanza por cromatografía sobre un material de soporte opcionalmente quiral o, siempre que el compuesto racémico de la fórmula I sea capaz de la formación de sal, cristalizando de manera fraccionada las sales diastereoisómeras que se forman, usando una base o ácido ópticamente activo como sustancia auxiliar. Ejemplos de fases estacionarias quirales adecuadas para la separación por cromatografía de capa fina o de columna de los enantiómeros son soportes de gel de sílice modificado (lo que se denomina fases Pirkle), así como carbohidratos de alto peso molecular, tales como triacetil-celulosa. Tras la derivatización apropiada, conocida para el experto en la técnica, se pueden utilizar métodos de cromatografía de gas sobre fases estacionarias quirales con fines analíticos. Para separar los enantiómeros de los ácidos carboxílicos racémicos, se forman las sales diastereoisómeras, que difieren en solubilidad, usando una base ópticamente activa, normalmente disponible en el comercio, tal como (-)-nicotina, (+) y (-)-feniletilamina, bases de quinina, L-lisina o L- y D-arginina, se aisla en forma de sólido el compuesto más escasamente soluble, se separa del licor madre el diastereoisómero más fácilmente soluble y se aís-lan los enantiómeros puros de las sales diastereoisómeras obtenidas de esta forma. Los compuestos racémicos de la fórmula I que contienen un grupo básico, tal como un grupo amino, se pueden convertir, en lo que, en principio, es la misma manera, en los enantiómeros puros usando ácidos ópticamente acti- vos tales como ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido D- y L-tartárico, ácido D- y L-láctico y ácido (+) y (-)-mandélico. Los compuestos quirales que contienen funciones alcohol o amina también se pueden convertir en los correspondientes ésteres o amidas usando aminoácidos adecuadamente activados u, op-cionalmente N-protegidos, enantioméricamente puros o, por el contrario, los ácidos carboxílicos quirales se pueden convertir en las amidas usando aminoácidos enantioméricamente puros carboxi l-protegidos, o en los correspondientes ésteres quirales usando ácidos hidroxil-carboxílicos enantioméricamente puros tales como ácido láctico. La quiralidad del radical aminoácido o alcohol que se ha introducido en forma enantioméricamente pura se puede utilizar, entonces, para separar los isómeros separando los diastereoisómeros que ahora están presentes por medio de cristalización o cromatografía en fases estacionarias adecuadas y, después de ello, empleando métodos adecuados para eliminar, una vez más, el resto de la molécula quiral incluida. Productos ácidos o básicos del compuesto de la fórmula I pueden estar presentes en forma de sus sales o en forma libre. Se prefieren las sales fisiológicamente tolerables, por ejemplo, sales de metales alcalinos o sales de metales alcalino-térreos o hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, hemisulfatos, todos los posibles fosfatos y, también, sales de los aminoácidos, bases naturales o ácidos carboxílicos. Las sales fisiológicamente toleradas se preparan de una forma en si conocida a partir de compuestos de la fórmula I, incluyendo sus formas estereoisómeras que son capaces de formar sales. Los ácidos carboxílicos forman sales estables de metales alcalinos, de metales alcalino-térreos o de amonio opcionalmente sustituidas con reactivos básicos tales como hidróxi-dos, carbonatos, hidrógeno-carbonatos, alcóxidos y amoniaco o bases orgánicas, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etanolamina o trietanolamina, u otros aminoácidos básicos, por ejemplo, lisina, omitina o arginina. En tanto los compuestos de la fórmula I poseen grupos básicos, se pueden preparar también sales estables por adición de ácidos, utilizando ácidos fuertes. Para este propósito resultan adecuados ácidos tanto inorgánicos como orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, áci-do metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 4-bromo-bencenosulfónico, ácido ciclohexil-amidosulfónico, ácido trifluoro-metilsulfónico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico y ácido trifluoroacético. Como consecuencia de sus propiedades farmacológicas, los compuestos de la fórmula I son adecuados para la prevención y el tratamiento de todas aquellas enfermedades en cuya evolución interviene un incremento de la actividad de la metaloproteinasa de matriz 3. Estas enfermedades incluyen enfermedades articulares degenerativas, tales como osteoartrosis, espondilosis o pérdida de cartílago tras un traumatismo articular o un período relativamente prolongado de inmovilización articular después de lesiones del menisco o de rótula, o ruptura de ligamentos. Incluyen también enfermedades del tejido conjuntivo tales como colagenosis, enfermedades periodontales, trastornos de la cicatrización de heridas y en- fermedades crónicas del aparato locomotor, tales como artritis inflamatoria, de origen inmunológico o metabólico, agudas y crónicas, artropatías, mialgias y trastornos del metabolismo óseo o enfermedades oncológicas tales como el cáncer de mama. Los productos farmacéuticos según la invención se pueden administrar por inyección subcutánea, intraarticular, intraperitoneal o intravenosa. Se prefiere la inyección intraarticular. Asimismo, es posible la administración rectal, oral, por inhalación o transdérmica. La invención se refiere también a un proceso para preparar un producto farmacéutico, en el que al menos un compuesto de la fórmula I se lleva a una forma adecuada de administración junto con un vehículo farmacéuticamente apropiado y fisiológicamente tolerado y, cuando resulta adecuado, otros compuestos activos apropiados, aditivos o sustancias auxiliares. Los compuestos de la fórmula I se mezclan con los aditivos, tales como sustancias portadoras, estabilizantes o diluyentes inertes, que son adecuados para el propósito y se llevan a formas adecuadas de administración tales como comprimidos, comprimidos de cubierta azucarada, cápsulas de gelatina dura, suspensiones acuosas, alcohólicas u oleosas, o soluciones acuosas u oleosas, usando los métodos habituales. Los ejemplos de sustan-cias portadoras inertes que se pueden utilizar son goma arábiga, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En este sentido, la preparación se puede efectuar en forma de gránulos secos o gránulos húmedos. Ejemplos de sustancias portadoras o disolventes oleosos adecuados son aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Para la administración subcutánea, intraarticular, intraperitoneal o intravenosa, los compuestos se llevan, si se desea, a solución, suspensión o emulsión utilizando las sustancias adecuadas para este fin, tales como solubi-lizantes, emulsionantes u otras sustancias auxiliares. Ejemplos de disolventes adecuados son solución fisiológica de cloruro sódico o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol o glicerol y, adicionalmente, soluciones de azúcar tales como soluciones de glucosa o manitol, o también una mezcla compuesta por los diferentes disolventes mencionados. También se utilizan coadyuvantes habituales tales como sustancias portadoras (vehículos), desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes de revestimiento, agentes de hinchamiento, deslizantes o lubricantes, saborizan-tes, edulcorantes y solubilizantes. Sustancias auxiliares que se emplean con frecuencia y que se pueden mencionar son carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, proteína láctea, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de bacalao, aceite de girasol, aceite de cacahuete o aceite de semillas de sésamo, polietilenglicol y disolventes tales como agua estéril y alcoholes monohídricos o polihídricos, tales como glicerol. Los compuestos de la fórmula I se preparan, preferentemente, como preparaciones farmacéuticas y se administran en unidades de dosificación, conteniendo cada unidad una dosis definida del compuesto de la fórmula I como componente activo. Con este fin, los compuestos de la fórmula I se pueden administrar por vía oral en dosis de 0,01 mg/kg/dia a 25,0 mg/kg/día, preferentemente desde 0,01 mg/kg/día a 5,0 mg/kg/día, o por vía parenteral en dosis desde 0,001 mg/kg/día hasta 5 mg/kg/día, preferentemente desde 0,001 mg/kg/día a 2,5 mg/kg/día. La dosificación se puede incrementar también en casos graves. No obstante, dosis menores resultan también adecuadas en muchos casos. Estos valores se refieren al tratamiento de adultos. La invención se explica más detalladamente con la ayuda de ejemplos. Ejemplo 1 : f4-(ff6-(fluoro-3-metilbencilcarbamoinDirimidina-4-carbonillamino metihfeniDacetato de etilo a)6-(4-fluoro-3-metilbencilcarbamoil)pirimidin-4-carboxilato de metilo Se disolvieron 8,81 g (0,045 mol) de pin'midin-4,6-dicarboxilato dimetílico en 200 mi de DMF, tras lo cual se añadieron 6,25 g (0,045 mol) de 4-fluoro-3-met¡lbencilamina y la mezcla se agitó a 60°C durante 48 horas (h). El disolvente se separó al vacío y el residuo se recogió en acetato etílico. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico y HCI 0,5N y, a continuación, se secó (MgS04). Después de filtrar y evaporar el disolvente al vacío, el residuo se agitó en isopropanol. El resultado fue 8,75 g de producto, sometido a posterior reacción sin purificación adicional. b) Ácido 6-(4-fluoro-3-metilbencilcarbamoil)pirimidin-4-carboxílico Se recogieron 8,75 g (0,02 mol) de 6-(4-fluoro-3-metilbencilcarbamoil)-pirim¡din-4-carboxilato de metilo (70%) en 150 mi de etanol, tras lo que se agregaron 1 ,889 g (0,022 mol) de NaOH en 6 mi de agua. Después de 3 horas (h) a temperatura ambiente, el disolvente se separó bajo presión reducida y se añadió agua al residuo; entonces, la solución se llevó a pH < 2 con HCI conc. El precipitado se filtró con succión y se secó. El resultado fue 5,5 g (94%) de ácido 6-(4-fluoro-3-metilbencilcarbamoil)pirimidin-4-carboxílico. MS (ES+): m/e = 289,09. c) (4-Aminometilfenil)acetato de etilo Se disolvieron 0,5 g (2,6 mmol) de (4-cianofenil)acetato de etilo en 70 mi de solución de amonio etanólico y se hidrogenó, a temperatura ambiente y bajo presión estándar, sobre níquel Raney. Después de 45 minutos, la mezcla se filtró y evaporó. El resultado fue 0,42 g (82%) de (4-aminometilfenil)acetato de etilo. MS (ES+): m/e = 194,11. d) [4-({[6-(4-fluoro-3-metilbencilcarbamoil)pirimidina-4-carbonil] aminojmetil) feniljacetato de etilo Se disolvieron 1 ,3 g (4,5 mmol) de ácido 6-(fluoro-3-metilbencilcarbamoil)pirimidin-4-carboxílico y 1 ,042 g (5,4 mmol) de (4- am¡nometilfen¡l)acetato de etilo en 30 mi de DMF, tras lo cual se agregaron 1 ,02 g (4,9 mmol) de diciciohexil-carbodiimida y 0,607 g (4,5 mmol) de hidroxibenzotriazol a 5°C. La mezcla se agitó durante 5 horas (h) y se filtró con succión. El disolvente se separó al vacío y el residuo se recogió en acetato etílico; esta solución se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó (MgS0 ), se filtró y evaporó bajo presión reducida. EL resultado fue 2,66 g de producto, que se purificó adicional-mente mediante HPLC preparativa. MS (ES+): m/e = 464,19. Ejemplo 2: Ácido [4-ii[6-f4-fluoro-3-metilbencilcarbamoinDirimidina-4-carbo-nillamino!metih fenillacético Se recogieron 2,4 g (5,2 mmol) de [4-({[6-$-fluoro-3-metilbencilcarbamoil)pirimidina-4-carbonil]amino}metil)-fenil]acetato de etilo en 150 mi de agua, tras lo cual se agregaron 10 mi de agua y 0,227 g (5,7 mmol) de NaOH. Después de 5 días de agitación a temperatura ambiente, el disol-vente se separó bajo presión reducida y el residuo se agitó con etanol y se separó por filtración. El resultado fue 1 ,51 g (67%) de ácido [4-({[6-(4-fluoro-3-metilbencilcarbamoil)pirimidina-4-carbonil]amino}metil)-fenil]acético. MS (ES+): m/e = 436,15.
Ejemplo 3: 4-(4-dietilcarbamoil-bencilamidaV6-(3-metoxibencilamida del ácido Dirimidin-4.6-dicarboxilico a) Síntesis del ácido 6-(3-metoxibencilcarbamoil)-pirimidin-4-carboxílico Se disolvieron 26 g (88 mmol) de 6-(3-metoxibencilcar-bamoil)pirimidin-4-carboxilato de metilo (preparado haciendo reaccionar piri-midin-4,6-d¡carboxilato dimetílico con 3-metoxibencilamina) en 100 mi de te-trahidrofurano, tras lo cual se agregaron 104 mi (1 ,2 equivalentes) de una solución acuosa 1 molar de hidróxido de litio, agitando entonces la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. La mayoría del disolvente empleado se separó por destilación bajo presión reducida y los productos secundarios insolubles se retiraron por filtración del residuo; seguidamente, el filtrado se acidificó con una solución al 20% de ácido cítrico. En este sentido, el ácido 6-(3-metoxibencilcarbamoil)pirimidin-4-carboxílico cristalizó en forma de cristales de color amarillo pálido, que se separaron por filtración. El resultado fue 19 g (66,2 mmol) de ácido 6-(3-metoxibencilcarbamoil)pirimidin-4-carboxílico (rendimiento, 75% del teórico; MS (ES+): m/e = 287,8). b) 4-({[6-(3-metoxibencilcarbamoil)pirimidina-4-carbonil]-amino} metil)benzoato de metilo Se disolvieron 4,3 g de ácido 6-(3-metoxibencil-carbamoil)pirimidin-4-carboxílico (15 mmol) de a) en 50 mi de N,N-dimetilformamida absoluta, tras lo cual se agregaron consecutivamente a 0°C y bajo agitación 3,3 g (16,5 mmol) de benzoato-hidrocloruro de metil 4-(aminometilo), 5,4 g (16,5 mmol) de tetrafluoroborato de O-[(cianoetoxicarbonil-met¡len)amino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU) y 4,6 mi de trietilamina (33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y, a continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Para el procesamiento, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo se recogió en 100 mi de diclorometano. La fase orgánica se lavó con 100 mi de una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico y, a continuación, se lavó tres veces con sendos 100 mi de agua. Después de secar la fase orgánica con Na2S0 , se separó el disolvente por destilación bajo presión reducida. El residuo oleoso se trituró con un poco de éter dietílico, durante lo cual cristalizaron cristales incoloros. Después de filtrar el producto de reacción y lavarlo con n-pentano, se obtuvieron 6,6 g de 4-({[6-(3-metoxibencilcarbamoil)pirimidina-4-carbonil]amino}metil)-benzoato] de metilo (cristales de color amarillo pálido). De acuerdo con el análisis de LC-MS, la pureza del producto de reacción es 88% ( S (ES+): m/e = 435,2). c) Ácido 4-({[6-(3-metoxibencilcarbamoil)pirimidiria-4-carbonil] amino}metil) benzoico Se disolvieron 6,6 g del éster metílico preparado en b) en 100 mi de tetrahidrofurano, tras lo cual se agregaron 36 mi (2,4 equivalentes) de una solución 1 molar de hidróxido de litio, agitando entonces la mezcla de reacción durante 4 horas mientras el disolvente se sometía a reflujo. Seguidamente, se separó el disolvente por destilación bajo presión reducida. Después de agregar 50 mi de agua, la mezcla se filtró a través de un auxiliar de filtro de Celite® y el filtrado se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2n. El producto de reacción precipitó tras la acidificación y se separó por filtración. El resultado fue 3,05 g de ácido 4-({[6-(3-metoxibencilcarbamoil)pirimidina-4-carbonil]amino}benzoico, cristales de color amarillo pálido [rendimiento 48% del teórico; MS (ES+): m/e = 421,31]. d) 4-(4-dietilcarbamoilbencilamida)-6-(3-metoxibencilamida) del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico Se disolvieron 420 mg de ácido 4-({[6-(3-metoxibencil-carbamoil)pirimidina-4-carbonil]amino}metil)benzoico de c) en 5 mi de N,N-dimetilformamida absoluta, tras lo cual se agregaron consecutivamente, a 0°C y bajo agitación, 115 µ? de dietilamina, 361 mg de tetrafluoroborato de O-[(cianoetoxicarbonil-metilen)amino]-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TOTU) y 153 µ? de trietilamina, y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y, luego, a temperatura ambiente durante 12 horas.
Para el procesamiento, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo se recogió en 100 mi de diclorometano. La fase orgánica se lavó con 30 mi de una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico y, a continuación, se lavó tres veces con sendos 30 mi de agua. Después de secar la fase orgánica con Na2S0 , el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo oleoso se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (40-63 µ) usando acetato etílíco/n-heptano, en relación de mezcla 2:1 , como fase móvil. Después de separar el disolvente por destilación, se obtuvo un residuo oleoso que cristalizó lenta-mente después de añadir un poco de éter dietílico. El resultado fue 270 mg de 4-(4-dietilcarbamoil-bencilamida)-6-(3-metoxibencilamida) de ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico, en forma de cristales incoloros (rendimiento 57% del teórico [MS(ES+): m/e = 476,40]). Ejemplo 62 4-fí2.3-dihidrobenzofuran-5-¡l-metil)am¡da-6-r(DÍridin-4-il-metin amidal del ácido DÍrimidin-4.6-dicarboxílico a) Síntesis del ácido 6-[(piridin-4-il-metil)carbamoil]-pirimidin-4-carboxílico Se disolvieron 9,7 g (35,7 mmol) de 6-[(piridin-4-il-metil)carbamoil]pirimidin-4-carboxilato de metilo (preparado haciendo reaccio- nar pirimidin-4,6-dicarboxilato de dimetilo con piridin-4-il-metilamina)en 80 ml de tetrahidrofurano y 40 ml de agua, tras lo cual se agregaron 40 ml de una solución acuosa 1 molar de NaOH, agitando seguidamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Para el procesamiento, la mezcla de reacción se concentró, en un evaporador rotatorio y bajo presión reducida, la mitad del volumen original. A continuación, se acidificó el residuo con 22 ml de una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico y la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad en el evaporador rotatorio. El resultado fue 12,2 g de un producto sólido incoloro, que se hizo reaccionar directamente a continuación, según se describe en 62 b). b) 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[(piridin-4-il-metil) amida] del ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico Se disolvieron 12,2 g del compuesto preparado en 62 a) en 150 ml de DMF absoluta, tras lo cual se agregaron consecutivamente, bajo agitación de la mezcla a 0°C, 6,63 g (35,7 mmol) de hidrocloruro de 5-aminometil-2,3-dihidrobenzofurano, 11 ,7 g (35,7 mmol) de tetrafluoroborato de O-((ciano(etoxicarbonil)metilen)amino-1 ,1 ,3,3-tetrame-til-uronio (TOTU) y 20 ml de trietilamina. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 4 horas. Para el procesamiento, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo se recogió en 200 ml de diclorometano. Se lavó, entonces, la fase orgánica dos veces con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico y una vez con agua, y luego se secó con sulfato sódico; a continuación, se separó el disolvente bajo presión reducida en un evaporador rotatorio. El producto de reacción, que se acumuló como residuo oleoso, cristalizó en forma de cristales de color rosa después de añadir un poco de éter dietílico. Para purificarlo adicionalmente, se recristal izó dos veces en sendos 200 mi de isopropanol. El resultado fue 10 g (25,6 mmol) de 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[(piridln-4-il-met¡l)amida] del ácido pirimíd¡n-4,6-d¡carboxílico (rendimiento 72% del teórico, basado en las dos etapas de reacción; MS (ES+): 390,08). RMN-1H (400 MHz, de-DMSO): d = 3,13 (t, J = 8,6 Hz,2H), 4,42 (d, J = 6,4 Hz,2H), 4,48 (t, J = 8,6 Hz,2H), 4,54 (d, J = 6,4 Hz,2H), 6,69 (d, J = 8 Hz,1H), 7,07 (m, 1H), 7,22 (m, 1 H), 7,31 (m, 2H), 8,46 (m, 1 H), 8,50 (m, 2H), 9,47 (m, 1 H), 9,58 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 9,80 (t, J = 6,4 Hz, 1H). Ejemplo 117: 4-[í2.3-dih¡drobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-r4-('morfoli-na-4-carbonihbencilamidal del ácido Dirimidin-4.6-dicarboxílico a) Síntesis del ácido 6-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)carbamoil]-pirimidin-4-carboxílico Se disolvieron 16,1 g (51 mmol) de 6-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-il-metil)carbamoil]pirimidin- -carboxilato de metilo (preparado haciendo reaccionar pirimidin-4,6-dicarboxilato de dimetilo con 5-aminometil-2,3-dihidrobenzofurano) en 150 mi de tetrahidrofurano, tras lo cual se agregaron 62 mi de una solución acuosa 1 molar de LiOH, agitando seguidamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Para el procesamiento, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida en un evaporador rotatorio. El producto bruto se recogió, entonces, en 100 mi de agua y tras la adición de carbón activo, se filtró esta so-lución a través de una capa de clarificación de Celite®. El licor madre resultante se acidificó luego mediante la adición de una solución 2N de HCI acuoso, precipitando como consecuencia el producto de reacción lentamente en forma de cristales incoloros. Después de haber filtrado y secado el producto de reacción, se obtuvieron 8,3 g (27 mmol) de un producto sólido incoloro, haciendo reaccionar este producto adicionalmente de forma directa para dar 117 b); rendimiento 53% del teórico. MS (ES+): 300,1 b) Síntesis de 4-[({6-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)-carbamoil]pirimidina-4-carbonil}amino)metil]benzoato de metilo Se disolvieron 4,7 g (15,7 mmol) del compuesto preparado en a) en 30 mi de DMF absoluta, tras lo cual se agregaron consecutivamente 3,5 g (17,3 mmol) de 4-aminometil-benzoato de metilo, 5,7 g (17,3 mmol) de tetra- fluoroborato de 0-((ciano(etoxicarbonil)metilen)amino-1 ,1 ,3,3-tetra-metil-uronio (TOTU) y 4,8 mi de trietilamina, mientras se agitaba la mezcla a 0°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 8 horas. Para el procesamiento, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo se recogió en 100 mi de diclorometano. La fase orgánica se lavó, a continuación, dos veces con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico y una vez con agua y se secó, luego, con sulfato sódico; seguidamente, se separó el disolvente bajo presión reduci-da en un evaporador rotatorio. El producto de reacción, que se acumuló como un residuo oleoso, cristalizó en forma de cristales de color amarillo pálido después de la adición de un poco de éter dietílico. El resultado fue 6,8 g (15,2 mmol) de 4-[({6-](2,3-dihidrobenzofuran-5-il-met¡l)carbamoil}pirimidina-4-carbo-nil)amino)metil]benzoato de metilo, rendimiento 97% del teórico. MS (ES+): 447,1. c) Ácido 4-[({6-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)-carbamoil] piri-midina-4-carbonil}amino)metil]benzoico Se suspendieron 6,28 g (14 mmol) de 4-[({6-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)-carbamoil]pirimidina-4-carbonil}amino)metil] benzoato de metilo (véase 117 b) en 150 mi de tetrahidrofurano y 70 mi de agua, tras lo cual se agregaron 16,9 mi de una solución acuosa 1N de NaOH, agi- tando, a continuación, la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Para el procesamiento, la mezcla de reacción se concentró, en un evaporador rotatorio y bajo presión reducida, a un volumen de aprox. 50 mi, tras lo que se agregaron 100 mi de agua helada. Seguidamente, la mezcla se acidificó con una solución acuosa 2N de HCI, con lo que el producto de reacción precipitó en forma de cristales de color amarillo pálido. Después de filtrar el producto de reacción, lavarlo con un poco de agua y secarlo, se obtuvieron 5,4 g (12,5 mmol) de un producto sólido inco-loro, haciendo reaccionar adicionalmente este producto de forma directa para dar 117 d); rendimiento: 89% del teórico. MS (ES+): 433,2. RMN- H (400 Hz, d6-D SO): d = 3,13 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,07 (m, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,44 (m, 2H), 7,88 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 8,47 (d, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 9,46 (d, J = 1 ,3 Hz, 1 H), 9,56 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 9,76 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 12,90 (s ancho, 1 H). d) 4-[(2,3-dihidrobenzofuran-5-il-metil)amida]-6-[4-morfolina-4-carbolil)bencil-amida] del ácido p¡rimidin-4,6-dicarboxílico Se disolvieron 432 mg (1 mmol) del compuesto preparado en c) en 5 mi de DMF absoluta, tras lo cual se agregaron consecutivamente 96 µ? (1 ,1 mmol) de morfolina, 361 mg (1 ,1 mmol) de tetrafluoroborato de O-[(ciano(etoxi-carbonil)metilen)amino-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TOTU) y 155 µ? de trietilamina, mientras se agitaba la mezcla a 0°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 8 horas. Para el procesamiento, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo se recogió en 30 mi de diclorometano. A continuación, se lavó la fase orgánica dos veces con una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato sódico y una vez con agua, y se secó con sulfato sódico; se separó, entonces, el disolvente bajo presión reducida en un evaporador rotatorio. El producto bruto, que se acumuló como un residuo oleoso, se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (40-63 µ; fase móvil: acetato etílico/metanol = 20/1). Después de separar la fase móvil por destilación bajo presión reducida, se obtuvo un producto de reacción oleoso que cristalizó en forma de cristales incoloros tras la adición de éter dietílico. Se obtuvieron 340 mg (0,68 mmol) de cristales incoloros, rendi-miento 68% del teórico. MS (ES+): 502,27. RMN-1H (500 MHz, d6-DMSO): d = 2,60 (m 2H), 3,4-3,6 (m ancho, 8H), 4,42 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1H), 7,88 (m, 4H), 8,46 (m 1 H), 9,46 (m, 1H), 9,57 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 9,75 (t, J = 6,5 Hz, 1H). De manera comparable, se prepararon los siguientes compuestos. 75 ?? 82 EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS: Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de la colaaenasa humana 3 (MMP-13). Esta proteína se obtiene como una proenzima inactiva de INVI-TEK, Berlín (N° de Catálogo 30 100 803). Activación de la proenzima: Se incuban 2 partes en volumen de la proenzima con 1 parte en volumen de solución APMA a 37°C durante 1 ,5 horas. La solución APMA se prepara a partir de una solución de 10 mmol/l de acetato p-aminofenilmercúrico en 0,1 mmol/l de NaOH, diluyendo con 3 partes en volu-men de tampón tris/HCI, pH 7,5 (véase más adelante). El pH se ajusta a entre 7,0 y 7,5 mediante la adición de 1 mmol/l de HCI. Después de haber activado la enzima, se diluye a una concentración de 1 ,67 µ9(??? usando el tampón tris/HCI. Para medir la actividad enzimática, se incuban 10 µ? de solución enzimática durante 15 minutos con 10 µ? de una solución tamponada al 3% (en volumen) de dimetil-sulfóxido (reacción 1 ). Para medir la actividad de inhibición enzimática, se incuban 10 µ? de solución enzimática con 10 µ? de una solución tamponada al 3% (en volumen) de dimetil-sulfóxido que contiene el inhibidor de la enzima (reacción 2). En el caso de las reacciones 1 y 2, la reacción enzimática se controla por espectroscopia de fluorescencia (328 nm (extinción)/393 nm (emisión)), después de añadir 10 µ? de una solución acuosa al 3% (en volumen) de dimetil-sulfóxido que contiene 0,75 mmol del sustrato/l.
La actividad enzimática se muestra como incremento de extinción/minuto. El efecto del inhibidor se calcula como inhibición porcentual usando la fórmula siguiente: % de inhibición = 100 - [(incremento de extinción/minuto en la reacción 2)/(incremento de la extinción/minuto en la reacción 1) x 100] La Cl50, es decir, la concentración inhibitoria necesaria para inhibir la actividad enzimática en 50%, se determina gráficamente trazando las inhibiciones porcentuales a diferentes concentraciones del inhibidor. La solución tampón contiene 0,05% de Brij (Sigma, Deisenhofen, Alemania) y 0,1 mol de tris/HCI/l, 0,1 mol de NaCI/l y 0,01 mol de CaCI2/l (pH = 7,5). La solución enzimática contiene 1,67 µg del dominio enzimático/ml. La solución de sustrato contiene 0,75 mmol/l del sustrato fluoro-génico (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Alemania). La siguiente Tabla 2 muestra los resultados.
TABLA 2: Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de la colaaenasa neutrófila humana (MMP-8) v de la Estromelisina humana G ??-3) Las enzimas colagenasa neutrófila humana y Estromelisina humana, preparadas como dominios catalíticos activos, se llevaron a cabo según se describe en Weithmann et al., Inflamm. Res., 46 (1997), páginas 246-252. La medición de la actividad enzimática y la determinación del efecto inhibitorio de la actividad enzimática se llevaron a cabo también de la forma descrita en dicha publicación. Al determinar la colagenasa neutrófila humana y la Estromelisina humana, los compuestos descritos en los Ejemplos anteriores tuvieron, en cada caso, valores de CI50 superiores a 100.000 nM. Estos compuestos care-cen, por lo tanto, prácticamente de actividad en lo que respecta a la inhibición de MMP 3 y 8.

Claims (4)

REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula I y/o todas las formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier relación, y/o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de la fórmula I, en la que para el caso a) R1 es un átomo de hidrógeno o -alquil-(Ci-C6), R2 es -alquil-(Ci-C6), en el que alquilo está una, dos o tres veces sustituido con 1.alqull-(Ci-C6)-0-ar¡l-(C6-Ci4), 2.alquil-(Co-C6)-N(R8)-C(0)-0-alquil-(Ci-C6), en donde R8 es (i) un átomo de hidrógeno, o (ii) -alquil-(d-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con -NH2, -CN. -OH, -C(0)-OH, -C(0)-0-alquil-(Ci-C6), -C(0)-NH-OH, N02 o halógeno, o (iii) OH, 3. -(C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, (i) un átomo de hidrógeno, o (ii) -alquil-(Ci-C6), o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros, en el que un heteroátomo de la serie oxígeno, azufre y nitrógeno puede reemplazar también uno o dos átomos de carbono adicionales y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden estar no sustituidos o estar sustituidos, de forma independiente entre sí, con alquilo-(Ci-C6), 4. -aril-(C6-Ci4), en donde arilo está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con 4.1) -fenilo, en donde el anillo de fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con 4.1.1) halógeno, 4.1.2) -alquilo-(Ci-C6), 4.1.3) -0-alquilo-(Ci-C6), 4.1.4) -S(0)2-R16, en que R16 es alquilo- (Ci-C6) o -NH2, 4.2) -alquil-(C0-C6)-C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen los significados anteriormente mencionados, 4.3) -alquil-(C0-C6)-C(O)-NH-CN, 4.4) -alquil-(C0-C6)-C(0)-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het es un sistema de anillo heterocíclico, saturado o insaturado, monocíclico o bicícli-co, de 3 a 10 miembros, que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con, a) halógeno, b) ciano, c) nitro, d) hidroxilo, e) amino, f) -C(0)-0-alquilo-(Ci-C6) g) -C(0)-OH, h) -alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, i) -0-alquil-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o -N(R9)-(R10), j) =0, k) -Het, I) -alquenilo-(C2-C6), en donde alquenilo está no susti-tuido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o -N(R9)-(R10), o m) -alquinilo-(C2-C6), en donde alquinilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o -N(R9)-(R10), 4.5) -alquil-(Co-C6)-C(0)-alquil-(Co-C6)-OH, 4.6) -O-alquil-(C0-C6)-C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen los significados anteriormente mencionados, 4.7) -S(0)y-alquil-(Ci-C6)-C(0)-0-R8, en donde R8 tiene el significado anteriormente mencionado, e y es 1 ó 2, 4.8) -S(O)z-alquil-(Ci-C6)-C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen los significados anteriormente mencionados, y z es cero, 1 ó 2, 4.9) -alquil-(Co-C6)-C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C6)-N(R9)-(R10), en donde R8, R9 y R10 tienen los significados anteriormente mencionados, 4.10) -alquil-(Co-C6)-C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C6)-Het, en donde R8 tiene el significado anteriormente mencionado y Het tiene el significado anteriormente mencionado y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.1 ) -alquil-(Co-C6)-C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.12) -alquil-(Ci-C6)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o -alquilo-(Ci-C6) o -alquil-(C0-C6)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 o 7 miembros, en donde un heteroátomo de la serie oxígeno, azufre y nitrógeno puede reemplazar también a uno o dos átomos de carbono adicio-nales y, en el caso de nitrógeno, los átomos de nitrógeno, independientemente uno de otro, no sustituidos o sustituidos con -alquilo-(Ci-C6), pueden tener el significado antes mencionado, ? 104 4.13) -(CH2)y-N(R8)-C(0)-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), e y es 1 ó 2, 4.14) -alquil-(C0-C4)-N(R8)-C(0)-alquil-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4), 5 en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.15) -alquil-(Co-C4)-N(R8)-C(0)-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independíentelo mente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.16) -alquil-(C0-C4)-N(R8)-C(O)-O-alquilo-(Ci-C6),en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.17) -alquil-(Co-C4)-N(R8)-C(0)-0-alquenilo-(Ci-C6), en 15 donde alquenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.18) -alquil-(Co-C4)-N(R8)-C(0)-0-alquinilo-(Ci-C6), en donde alquinilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, inde- 20 pendientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.19) -alquil-(C0-C4)-N(R8)-C(0)-0-alquil-(Co-C6)-arilo-(C6- C14), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.20) -alquil-(C0-C4)-N(R8)-C(0)-0-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21) -alquil-(Co-C4)-N(R8)-C(0)-alquil-(Co-C6)- N(R11)-R12, en donde R8 tiene el significado anteriormente mencionado y R11 y R12 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 4.21.1) un átomo de hidrógeno, 4.21.2) -alquilo-(Ci-C6), 4.21.3) -alquil-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre si, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.4) -alqu¡l-(Co-C6)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.5) -C(0)-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independiente-mente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.6) -C(0)-cicloalquilo-(C3-C6), en donde cicloalquílo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.7) -C(O)-alquil-(C0-C6)-arilo-(C6-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.8) -C(O)-alquil-(C0-C6)-Het, en donde Het está no susti-tuido o está sustituido una, dos o tres veces, independiente-mente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.9) -S02-alquilo-(Co-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independiente-mente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.10) -NH-S02-alquilo-(Co-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.11) -S02-alquil-(Co-C6)-aril-(C6-Ci4)-alquilo-(Co-C6), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, inde-pendientemente entre si, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.12) -SO2-alquil-(C0-C6)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anterior-mente mencionados a) a m), 4.22) -alquil-(Co-C4)-N(R8)-S(0)2-alquil-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m),y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 4.23) -alquil-(Co-C4)-N(R8)-S(0)2-alquil-(C0-C6)-Het,en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 4.24) -alquil-(Co-C4)-N(R8)-S(0)2-N(R8)-alquilo-(CiC6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 4.25) -alquil-(C0-C4)-N(R8)-S(0)2-N(R8)-alquil-(Co-C6)-arilo-(Ce-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 4.26) -alquil-(C0-C4)-N(R8)-S(0)2-N(R8)-alquil-(Co-C6)-Het en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, indepen-dientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 4.27) -alquil-(C0-C4)-N(R8)-C(O)-N(R8)-SO2-R13, en donde R8 tiene el significado anteriormente mencionado y R13 es -alquilo-(Ci-C6) o -alquil-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4), 4.28) -alquil-(C0-C4)-S(0)2-N(R8)-alquil-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 4.29) -alqu¡l-(C0-C4)-S(0)2-N(R8)-alquil-(Co-C6)-Het,en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 4.30) -alquil-(Co-C4)-S(0)2-N(R8)-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 4.31 -alquil-(Co_C4)-S(0)2-alquil-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.32) -alquil-(Co-C4)-S(0)2-alquil-(Co-C6)-Het, endonde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.33) -0-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.34) -alquil-(Co-C4)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 5. -C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C6)-arilo-(C6-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados 4.1) a 4.35) ó 4.4) a) a 4.4) m), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 6. -C(O)-N(R8)-alquil-(C0-C6)-Het, en donde Het tiene el significado antes mencionado y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados 4.1) a 4.35) ó 4.4) a) a 4.4) m), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 7. -NH-arilo-(C6-Ci4), en donde arilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radica-les anteriormente mencionados 4.1) a 4.35) ó 4.4) a) a 4.4) m), 8. -NH-Het, en donde Het tiene el significado anteriormente mencionado y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados 4.1) a 4.35) ó 4.4) a) a 4.4) m), R3, R4, R5, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 1. un átomo de hidrógeno, 2. halógeno, 3. -alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, 4. -O-alquilo-(Ci-CG), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o 5. -S-alquilo-(Ci-C6), o R4 y R5 o R5 y R6 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso, independientemente entre sí, un anillo de 5 ó 6 miembros que es aromático o saturado y contiene cero, uno o dos heteroátomos de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde el anillo está no sustituido o está sustituido, en uno o vahos átomos de carbono, una o dos veces, con halógeno, y los otros radicales R3, R6 y R7 o R3, R4 y R7 tienen los significados anteriormente mencionados de 1. a 5. o para el caso b) R1 es un átomo de hidrógeno o -alquilo-(Ci-C6), R2 es -alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está sustituido una, dos o tres veces con 1. -C(0)-0-R8', en donde R8' es 1.1) un átomo de hidrógeno, o 1.2) -alquilo-(Ci-C6), 2. -alquil-(Ci-C6)-0-R8', en donde R8' tiene el significado anteriormente mencionado, 3. -arilo-(C6-C-i4), en donde arilo está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con 3.1) -alquil-(C2-C6)-C(0)-0-R8', en donde R8' tiene el signifi-cado anteriormente mencionado, 3.2) -0-alquil-(Ci-C6)-C(0)-0-R8', en donde R8' tiene el significado anteriormente mencionado, 3.3) -N(R15)-(R 5), en donde R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros, en el que un heteroátomo de la serie oxigeno, azufre y nitrógeno puede reemplazar también uno o dos átomos de carbono adicionales y, en el caso de nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente entre sí, estar no sustituidos o estar sustituidos con alquilo-(C-i-C6), 3.4) -(CH2)k-N(R9')-(R10'), en donde k es 2, 3, 4 ó 5 y R9' y R10' son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 3.4.1) hidrógeno, o 3.4.2) -alquilo-(Ci-C6), o R9' y R10' forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros, en el que un heteroátomo de la serie oxígeno, azufre y nitrógeno puede reemplazar también uno o dos átomos de carbono adicionales y, en el caso de nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente entre sí, estar no sustituidos o estar sustituidos con alquilo (C -Ce), 3.5) -O-alquilo-(C2-C6)-N(R9')-R10\ en donde R9" y R10' tienen el significado anteriormente mencionado, 3.6) -N(R8')-C(0)-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con 3.6.1) halógeno, 3.6.2) ciano, 3.6.3) nitro, 3.6.4) hidroxilo, 3.6.5) amino, 3.6.6) -C(0)-0-alquilo-(Ci-C6), o 3.6.7) -C(0)-OH, y R8' tiene el significado anteriormente mencionado 3.7) -fenilo, en donde el anillo fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con 3.7.1 ) halógeno, 3.7.2) -alquilo-(Ci-C6), 3.7.3) -0-alquilo-(Ci-C6), 3.7.4) -S(0)2-R16\ en donde R16' es alquilo-(Ci-C6) o - NH2, 4. Het, en donde Het es un sistema de anillo heterocíclico, saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico, de 3 a 10 miembros, que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con 4.1) halógeno, 4.2) ciano, 4.3) nitro, 4.4) hidroxilo, 4.5) amino, 4.6) -C(0)-0-alquilo-(Ci-C6), 4.7) -C(0)-OH, 4.8) -alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, 4.9) -0-alquilo-(Gi-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, 4.10) piridilo, o 4.1 1 ) fenilo, en donde fenilo está no sustituido o está sustituido, una o más veces, e independientemente entre sí, con un radical de la serie halógeno, -alcoxi-(Ci-Ce) y -alquilo-(Ci-C6), y R4 y R5 o R5 y R6 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso, independientemente entre sí, un anillo de 5 ó 6 miembros que está saturado y contiene uno o dos heteroátomos de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde el anillo está no sustituido o está sustituido, en uno o varios átomos de carbono, una o dos veces, con halógeno, y los otros radicales R3, R6 y R7 o R3, R4 y R7 son hidrógeno, con la condición de que queda excluido el anillo benzo[1 ,3]dioxol no sustituido. 2.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 , en el que para el caso a) R1 es un átomo de hidrógeno o -alquilo-(Ci-C6), R2 es -alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está sustituido una, dos o tres veces con
1. -alquil-(Ci-C6)-0-arilo-(C6-Ci4), 2. -alquil-(Co-C6)-N(R8)-C(0)-0-alquilo-(Ci-C6), en donde R8 es i) un átomo de hidrógeno, ii) -alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con NH2, -CN, -OH, -C(0)-OH, -C(0)-0-alquilo-(Ci-C6), -C(0)-NH-OH, N02 o halógeno, o iii) -OH, 3. -C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, i) un átomo de hidrógeno, o (ii) -alquilo-(CrC6), o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros, en el que un heteroátomo de la serie oxígeno, azufre y nitrógeno puede reemplazar también uno o dos átomos de carbono adicionales y, en el caso de nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente entre sí, estar no sustituidos o estar sustituidos con alquilo (Ci-Ce), 4. fenilo, en donde fenilo está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con 4.1) -alquil-(Co-C4)-Het, en donde R8 tiene el significado anteriormente mencionado y Het tiene el significado anteriormente mencionado y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.2) -alquil-(C0-C6)-C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen el significado anteriormente mencionado, 4.3) -alquil-(C0-C6)-C(O)-NH-CN, 4.4) -alquil-(Co-C6)-C(0)-alquil-(C0-C6)-Het, en donde Het es un radical del grupo: azepina, azetidina, aziridina, bencimidazol, benzofurano, benzo[1 ,4]dioxina, 1 ,3-benzodioxol, 4H-benzo[1 ,4]oxazina, benzoxazol, ben-zotiazol, benzotiofeno, quinazolina, quinolina, quinoxalina, cromano, cinolina, 1 ,2-diazepina, 1 ,3-diazepina, 1 ,4-diazepina, 1 ,4-dioxina, dioxol, furano, imida-zol, indazol, indol, isoquinolina, isocromano, isoindol, isotiazol, isoxazol, mor-folino, 1 ,2-oxazina, 1 ,3- oxazina, 1 ,4-oxazina, oxazol, oxirano, piperazina, pi-peridina, ftalazina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, piri-doimidazol, piridopiridina, piridopirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrazol, 1 ,2-tiazina, 1 ,3-tiazina, 1 ,4-tiazina, tiazol, tiomorfolina, tiofeno, tiopirano, 1 ,2,3-triazina, 1 ,3,5-triazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,2,3-triazol o 1 ,2,4-triazol, y en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con a) halógeno, b) ciano, c) nitro, d) hidroxilo, e) amino, f) -C(0)-0-alquilo-(Ci-C6), g) -C(0)-OH, h) -alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, i) -0-alquilo-(d-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o -N(R9)-(R10), J) =0, k) -Het, en donde Het se define como antes, I) -alquenilo (C2-C6), en donde alquenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o -N(R9)-(R10), o m) -alquinilo (C2-C6), en donde alquinilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o -N(R9)-(R10) 4.5) -alquil-(Co-C6)-C(0)-alquil-(Co-C6)-OH, 4.6) -O-alquil-(C0-C6)-C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen el significado anteriormente mencionado, 4.7) -alquil-(Co-C6)-C(0)-N(R8)-alquil-(C0-C6)-N(R9)-(R10), en donde R8, R9 y R10 tienen el significado anteriormente mencionado, 4.8) -alquil-(C0-C4)-N(R8)-S(0)2-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het es como se ha definido antes y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, 4.9) -alquil-(Co-C4)-S(0)2-alquil-(Co-C6)-fen¡lo-(C6-Ci4), en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.10) -alquil-(Co-C6)-C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C6)-Het, en donde R8 tiene el significado anteriormente mencionado y Het tiene el significado anteriormente mencionado y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.11 ) -alquil-(Co-C6)-C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C6)-fenilo-(C6- C14), en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.12) -alquil-(Co-C6)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen el significado anteriormente mencionado, 4.13) -(CH2)y-N(R8)-C(0)-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), e y es 1 ó 2, 4.14) -alquil-(Co-C4)-N(R8)-C(0)-alquilo-(Co-C6Henilo-(C6-C14), en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4. 5) -alquil-(Co-C4)-N(R8)-C(0)-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.16) -alquil-(C0-C4)-N(R8)-C(O)-O-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.17) -alquilo-(Co-C4)-N(R8)-C(0)-0-alquenilo-(Ci-C6), en donde alquenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.18) -alquil-(Co-C4)-N(R8)-C(0)-0-alquinilo-(Ci-C6), en donde alquinilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.19) -alquil-(C0-C4)-N(R8)-C(0)-0-alquil-(Co-C6)-fenilo-(Ci- Ce), en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.20) -alquil-(Co-C4)-N(R8)-C(0)-0-alquil-(C0-C6)-Het, en donde Het es como se ha definido antes y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21) -alquil-(Co-C4)-N(R8)-C(0)-alquil-(Co-C6)-N(R11)-R12, en donde R8 tiene el significado anteriormente mencionado y R11 y R12 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 4.21.1) un átomo de hidrógeno, 4.21.2) -alquilo-(Ci-C6), 4.21.3) -alquilo-(Co-C6)-fenilo-(C6-Ci4), en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.4) -alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het es como ha defini-do antes y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencio-nados a) a m), 4.21.5) -C(0)-alquil-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.6) -C(0)-cicloalquilo-(C3-C6), en donde cicloalquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.7) -C(0)-alquil-(Co-C6)-fenilo-(C6-Ci4), en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.8) -C(O)-alquil-(C0-C6)-Het, en donde Het es como se ha definido antes y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.9) -S02-alquilo-(Co-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.10) -NH-S02-alquilo-(Co-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.11) -S02-alquil-(Co-C6)-fenil-(C6-Ci4), alquilo (C0-C6), en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.21.12) -S02-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het es como se ha definido antes y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 4.22) -0-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het es como se ha definido antes y está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a m), 5. -C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C6)-fenilo, en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados 4.1) a 4.23) ó 4.4) a) a 4.4 m), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, o 6. -C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C6)-Het, en donde Het es azepina, azetidina, aziridina, bencimidazol, benzofurano, benzo[1 ,4]dioxina, 1 ,3-benzodioxol, 4H-benzo[1.4]oxazina, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, quinazolina, quinolina, quinoxalina, cromano, cinolina, 1 ,2-diazepina, 1 ,3-diazepina, 1,4-diazepina, 1 ,4-dioxina, dioxol, furano, imidazol, indazol, indol, isoquinolina, isocromano, isoindol, isotiazol, isoxazol, morfolina, 1 ,2-oxazina, 1 ,3-oxazina, 1 ,4-oxazina, oxazol, oxirano, piperazina, piperidina, ftalazina, pi-rano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, piridoimidazol, piridopiri-dina, piridopirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrazol, 1 ,2-tiazina, 1 ,3-tiazina, 1 ,4-tiazina, tiazol, tiomorfolina, tiofeno, tiopirano, 1 ,2,3-triazina, 1 ,3,5-triazina, 1,2,4-triazina, 1 ,2,3-triazol o 1 ,2,4-triazol, y Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados 4.1) a 4.4) ó 4,4) a) a 4.4) m), y R8 tiene el significado anteriormente mencionado, R3, R4, R5, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 1. un átomo de hidrógeno, 1. halógeno, 2. -alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o 3. -0-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o R4 y R5 o R5 y R6 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso, independientemente entre sí, un anillo de dioxano, dioxol, dihidrofurano o de furano, en donde el anillo está no sustituido o está sustituido, en uno o varios átomos de carbono, una o dos veces, con halógeno, y los otros radicales R3, R6 y R7 o R3, R4 y R7 tienen los significados anteriormente mencionados de 1. a 4, o para el caso b) R1 es un átomo de hidrógeno o -alquilo-(Ci-C4), R2 es -alquilo-(Ci-C4), en donde alquilo está sustituido una, dos o tres veces con 1. -C(0)-0-R8', en donde R8' es 1.1) un átomo de hidrógeno, o 1 .2) -alquilo-(Ci-C4), 2. -alquil-(Ci-C4)-0-R8', en donde R8' tiene el significado anteriormente mencionado, 3. fenilo en donde fenilo está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con 3.1 ) -alquil-(C2-C4)-C(0)-0-R8', en donde R8' tiene el significado anteriormente mencionado, 3.2) -0-alquil-(Ci-C4)-C(0)-0-R8', en donde R8' tiene el significado anteriormente mencionado, 3.3) -N(R14)-(R15), en donde R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical que puede ser un derivado de pirrolidina, piperidina, pirazolidina, pirazina, tetrazina, imidazolina, piperazina, isoxazolidina, morfolina, isotiazolidina o tiomorfolina y, en el caso de nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente entre sí, estar no sustituidos o estar sustituidos con alquilo (Ci-C ), 3.4) -(CH2)k-N(R9')-(R10'), en donde k es 2, 3, 4 ó 5 y R9' y R10' son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 3.4.1) un átomo de hidrógeno, o 3.4.2) -alquilo-(Ci-C6), o R9' y R10' forman, junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical que puede ser un derivado de pirrolidina, piperidina, pirazolidina, pirazina, tetrazina, imidazolidina, piperazina, isoxazolidina, morfolina, isotiazolidina o tiomorfolina y, en el caso de nitrógeno, los átomos de ni-trógeno pueden, independientemente entre sí, estar no sustituidos o estar sustituidos con alquilo-(Ci-C4), 3.5) -O-alquil-(C2-C6)-N(R9')-R10', en donde R9' y R10" tienen el significado anteriormente mencionado, 3.6) -N(R8')-C(0)-alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con 3.6.1) halógeno, 3.6.2) ciano, 3.6.3) nitro, 3.6.4) hidroxilo, 3.6.5) amino, 3.6.6) -C(0)-0-alquilo-(Ci-C6), o 3.6.7) -C(0)-OH, y R8' tiene el significado anteriormente mencionado, 3.7) -fenilo, en donde el anillo fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con 3.7.1 ) halógeno, 3.7.2) -alquilo-(Ci-C6), 3.7.3) -0-alquilo-(Ci-C6), o 3.7.4) -S(0)2-R16', en donde R16' es alquilo-(Ci-C6) o - NH2, 4. Het, en donde Het es azepina, azetidina, aziridina, benci-midazol, benzofurano, benzo[1 ,4]dioxina, 1 ,3-benzodioxol, 4H-benzo[1 ,4]oxazina, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, quinazolina, quino-lina, quinoxalina, cromano, cinolina, 1 ,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, 1 ,4-dioxina, dioxol, furano, imidazol, indazol, indol, isoquinolina, isocromano, isoindol, isotiazol, isoxazol, morfolino, 1 ,2-oxazina, 1 ,3- oxazina, 1 ,4-oxazina, oxazol, oxirano, piperazina, piperidina, ftalazina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, piridoimidazol, piridopiridina, piridopiri-midina, pirrol, pirrolidina, tetrazol, 1 ,2-tiazina, 1 ,3-tiazina, 1 ,4-tiazina, tiazol, tiomorfolina, tiofeno, tiopirano, 1 ,2,3-triazina, 1 ,3,5-triazina, 1,2,4-triazina, 1 ,2,3-triazol o 1 ,2,4-triazol, y en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con 4.1) halógeno, 4.2) ciano, 4.3) nitro, 4.4) hidroxilo 4.5) amino, 4.6) -C(0)-0-alquilo-(Ci-Ce), 4.7) -C(0)-OH, 4.8) -alquilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, 4.9) -0-alquilo-(CrC6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, 4.10) piridilo, o 4.11) fenilo, en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con un radical de la serie halógeno, -alcoxi-(Ci-Ce) y -alquilo-(Ci-C6), y R4 y R5 o R5 y R6 forman, junto con el anillo fenilo y los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso, independientemente entre sí, un sistema de anillo de la serie benzo[1 ,4]dioxano, 2,3-dihidrobenzofurano y 2,2-difiuorobenzo[1 ,3]dioxol, y los otros radicales R3, R6 y R7 o R3, R4 y R7 son átomos de hidrógeno. 3.- Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 ó 2, en la que para el caso a), R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es -alquilo-(CrC3), en donde alquilo está sustituido con 1. fenilo, en donde fenilo está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con 1.1) -alquilo-(C0-C6)-C(O)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 son un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical que puede ser un derivado de pirrolidina, piperidina, pi-razolidina, pirazina, tetrazina, imidazolidina, piperazina, isoxazolidina, morfoli-na, isotiazoiidina o tiomorfolina y, en el caso de nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente entre sí, estar no sustituidos o estar sus-tituidos con alquilo-(Ci-C4), 1.2) -alquilo-(C0-C4)-C(O)-NH-CN, 1.3) -0-alquil-(Co-C6)-C(0)-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen el significado anteriormente mencionado en 1.1), 1.4) -alquil-(Co-C6)-C(0)-N(R8)-alquil-(Co-C6)-N(R9)-(R10), en donde R8 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo, R9 y R10 tienen el significado anteriormente mencionado, 1.5) -C(O)-N(R8)-alquil-(C0-C2)-Het, en donde R8 tiene el significado anteriormente mencionado y Het es azepina, azetidina, aziridina, benci- midazol, benzofurano, benzo[1 ,4]dioxina, 1 ,3-benzodioxol, 4H-benzo[1 ,4]-oxazina, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, quinazolina, quinolina, qui-noxalina, cromano, cinolina, 1 ,2-diazepina, 1 ,3-diazepina, 1 ,4-diazepina, 1,4-dioxina, dioxol, furano, imidazol, indazol, indol, isoquinolina, isocromano, ¡soindol, isotiazol, isoxazol, morfolina, 1 ,2-oxazina, 1 ,3-oxazina, 1 ,4-oxazina, oxazol, oxirano, piperazina, piperidina, ftalazina, pirano, pirazina, pirazol, piri-dazina, piridina, pirimidina, piridoimidazol, piridopiridina, piridopirimidina, pirrol, pirrolidina, tetrazol, 1 ,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1 ,4-tiazina, tiazol, tiomorfolina, tio-feno, tiopirano, 1 ,2,3-triazina, 1 ,3,5-triazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,2,3-triazol o 1 ,2,4-triazol y Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con a) halógeno, b) ciano, c) nitro, d) hidroxilo, e) amino, f) -C(0)-0-alquilo-(Ci-C4), g) -C(0)-OH, h) alquilo-(Ci-C4), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, i) -0-alquilo-(Ci-C4), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o 1.6) -C(O)-N(R8)-alquil-(C0-C4)-fenilo, en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), 1.7) -CH2-N(R9)-(R10), en donde R9 y R10 tienen el sig-niñeado anteriormente mencionado, 1.8) -(CH2)y-N(R8)-C(0)-alquilo-(Ci-C4), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), e y es 1 ó 2, 1.9) -<CH2)x-N(R8)-C(0)-alquil-(Co-C2)-fenilo, en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sf, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y x es 0, 1 ó 2, 1.10) -<CH2)x-N(R8)-C(0)-alquil-(Co-C2)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y x es 0, 1 ó 2, 1.11) -(CH2)x-N(R8)-C(0)-0-alquilo-(C -C4), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y x es 0, 1 ó 2, 1.12) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-alquil-(C0-C4)-fenilo, en donde fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y x es 0, 1 ó 2, 1.13) -(CH2)x-N(R8)-C(0)-alquil-(Co-C4)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), y x es 0, 1 ó 2, 1.14) -(CH2)x-N(R8)-C(0)-N(R11)-R12, en donde R8 y x tienen los significados anteriormente mencionados y R11 y R12 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 1.14.1) un átomo de hidrógeno, 1.14.2) metilo, etilo, propilo o butilo, 1.14.3) -alquil-(Co-C2)-fenilo, en donde fenilo está no susti-tuido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), 1.14.4) -alquil-(Co-C2)-Het, en donde Het está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con los radicales anteriormente mencionados a) a i), 1.14.5) -C(0)-alquilo-(Ci-C4), 1.14.6) -C(O)-alquil-(C0-C2-)-fenilo, 1.14.7) -C(O)-alquil-(C0-C2)-Het, 1.14.8) -S02-alquilo-(Ci-C4), 1.14.9) -S02-alquil-(Co-C4)-fenilo, o 1.14.10) -SO2-alquil-(C0-C2)-Het, R3, R4, R5, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, 1. un átomo de hidrógeno,
2. halógeno,
3. -alqu'ilo-(Ci-C6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno,
4. -0-alquilo-(CrC6), en donde alquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces con halógeno, o R4 y R5 o R5 y R6 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, independientemente entre sí, un anillo de dioxano, dioxol, dihidrofurano o de furano, y los otros radicales R3, R6 y R7 o R3, R4 y R7 tienen los significados anteriormente mencionados de 1. a 4., o, para el caso b), R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es alquilo-(Ci-C2), en donde alquilo está sustituido una, dos o tres veces con 1. -C(0)-0-R8', en donde R8' es 1.1) un átomo de hidrógeno, o 1.2) -alquilo-(Ci-C2), 2. fenilo, en donde fenilo está sustituido una, dos o tres veces, independientemente entre sí, con 2.1) -O-alqu¡l-(C2-C4)-N(R9')-R10', en donde R9' y R10' son, independientemente entre si, un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, o R9' y R10' forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical que puede ser un derivado de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina y, en el caso de piperazina, el segundo átomo de nitrógeno puede estar sustituido con metilo o etilo, 2.2) en donde R8' es, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, o 2.3) -N(R14)-(R15), en donde R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical que puede ser un derivado de pirrolidina, piperidina, pirazolidina, pirazina, tetrazina, imidazolidina, piperazina, isoxazolidina, morfolina, isotiazolidina o tiomorfolina, y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente entre si, estar no sustituidos o estar sustituidos con metilo o etilo, 2.4) -ÍCH2)k-N(R9,)-(R10,)l en donde k es 2, 3 ó 4 y R9' y R10' son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, o R9' y R10' forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical que puede ser un derivado de pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina y, en el caso de piperazina, el segundo átomo de nitrógeno puede estar sustituido con metilo o etilo, y R4 y R5 o R5 y R6 forman, junto con el anillo fenilo y los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso, independientemente entre sí, un sistema de anillo de la serie benzo[1 ,4]dioxano, 2,3-dihidrobenzofurano y 2,2-difluorobenzo[1 ,3]dioxol, y los otros radicales R3, R6 y R7 o R3, R4 y R7 son átomos de hidrógeno. 4.- Un compuesto de la fórmula I según una o va as de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se selecciona uno de los siguientes compuestos 4-(3-metoxibencilamida)-6-(4-propilcarbamoil-bencilamida) del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, 4-(4-isopropilcarbamoil-bencilamida)-6-(3-metoxibencilamida) del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, éster carboxiamino-isopropílico de [4-({[6-(3-metoxibenc¡lcarbamoil)-pirimidina-4-carbonil]amino}metil)-fenilo], 4-(3-metoxibencilamida)-6-[(2-fenoxi-etil)amida] del ácido pirimidin-4,6-carboxílico, éster carboxiamino-metílico de (5-{[6-(3-metoxibencil-carbamoil)p¡rimidina-4-carbonil]am¡no}pentilo),
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