TWI316512B

TWI316512B - Novel pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selectively inhibiting collagenases

Info

Publication number: TWI316512B
Application number: TW092129976A
Authority: TW
Inventors: Otmar Klingler; Reinhard Kirsch; Jorg Habermann; Klaus-Ulrich Weithmann; Christian Engel; Bernard Pirard
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2002-11-02
Filing date: 2003-10-29
Publication date: 2009-11-01
Also published as: HRP20050382B1; NO20052628L; HRP20050382A2; EP1560815A1; RU2005116847A; MY135375A; KR101050680B1; AU2003301847A1; JP4564359B2; CA2504153C; CO5700759A2; PE20040605A1; JP2006513158A; RU2344129C2; BR0315055A; DK1560815T3; HK1083503A1; PL375044A1; ES2298621T3; DE50309381D1

Description

1316512 五、發明說明（1) 本發明係關於新穎的嘧啶-4,6-二羧酸二醯胺類、及其用於選擇性抑制膠原酶（MMP 13)的用途。因此，該嘧啶-4,6-二羧酸二醯胺類是用來治療退化性關節疾病。已知的是：嘧啶-4,6-二羧酸二醯胺類及2,4-經取代的吡 5 11定N-氧化物抑制酵素脯氨酸經基酶及離氨酸經基酶，並且藉著對膠原蛋白特定之羥基化反應的影響，因而引起膠原蛋白生化合成的抑制（EP 0418797 ; EP 0463592)。膠原蛋白生化合成的抑制造成無功能、經經基化之膠原蛋白分子的形成，而細胞只釋出小量該分子到細胞外的空間。另 10 外，經經基化之膠原蛋白不被加入到膠原蛋白基質中，並且非常容易蛋白水解地分解。這些影響的結果是:在細胞外沉積之膠原蛋白的整體份量減少。從專利申請書WO 02/064571及WO 02/064080已知的是：某些嘧啶-2,4-二羧酸二醯胺類及嘧啶-4,6-二羧酸二醯胺類可為MMP13的 15 變構(allosteric)抑制劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在如骨關節炎及風濕病的疾病中，發生了關節的破壞，特別是此破壞乃由於膠原酶之膠原蛋白的蛋白水解分解所造成的。膠原酶屬於金屬蛋白酶(MP)或基質金屬蛋白酶(MMP)總科。在生理條件下，MMPs切斷膠原蛋白、 20 層黏蛋白（laminin)、蛋白多醣(proteoglycans)、彈力蛋白或明膠，並且因此在骨骼及連接組織上扮演重要的角色。已經揭示了大量MMPs及/或膠原酶的不同抑制劑（EP 0 606 046 ; W0 94/28889)。已知的MMP抑制劑經常遭遇到的缺點是缺之牽涉只抑制一類MMPs的特定性。結果是：大 25 部份的MMP抑制劑同時抑制幾種MMPs，因為在MMPs 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1316512 五、發明說明（2 ) 中催化區域之結構類似。έ士果θ .心吐丨、._口果疋.忒抑制劑具有作用在酵素上的不想要性質，包夕

(M〇SS〇VaI.等人，FASEB期刊⑽啦如 ^ I 1075-1095)。 z， 5 努力發現用來治療連接組織疾病的有效化合物中在已發現了：根據本發明使用的化合物絲質金屬蛋白酶 h的強力抑制劑’而基本上在MMPs 3卩8上不具有效力。因此，本發明係關於式丨的化合物： 0 0 R7 R1.

⑴ 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 及/或式I化合物的的所有立體異構形式、及/或這些形式以任何比率的混合物、及/或式丨化合物的生理可忍受鹽’其中：情况a)是： R, 是氫原子或-(CVQ)-烷基，疋（C】-C6)-炫基’其中烧基是以下列做___、二或三取代： 1. -(Ci-C6.)-烧基-〇-(C6-C|4)-芳基， 2. -(C〇-C6)-烧基,(1^8)-(:(0)-0-((:,-(^)-炫基中R8是 i) 氫原子或 ii) -(C|-Cf〇-烧基， -4- 其本Ά張ψ國國家標準(cns)a4規格（2丨(> 2()7公楚 1316512 A7 I----------- B7 五、發明說明（3 ) —(C(〇)-N(R9HR10)’ 其中 R9 及 Rl0 是相同不同的’並且互相獨立為 s 0 氫原子或 -(Ci-Cf,)-烧基，或 R9及R丨〇與鍵結其上的氤原子一起形成5_、或7-員飽和環’其中來自氣、疏、及^系列的雜原子也可置換一或兩個另外碳原子，並且在氮的情況下，氮原子可互相獨立為未經取代的、或經（C^-CfO-烷基取代， 4. -(C^-Ci4)-芳基，其中芳基是互相獨立地以下列做一、二或三取代： 4.1) -CH2-C(0)-R8，其中R8具有上述的意義’ 4.2) -(C〇-C6)-烷基-C(0)-N(R9)-(R1〇)，其中 R9 及R10具有上述的意義， 4.3) -(Co-C^)-烧基-C(0)-NH-CN， 4.4) -〇-(C0-C6)-烧基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中 R9及R10具有上述的意義， 4.5) -SCOVCCVCfi)-烷基-C(0)-0-R8，其中 R8 經濟 % 20 慧| 財 I 1 1 % 25 製具有上述的意義，並且y是1或2， 4.6) -S(0)z-(CrC6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中R9及R10具有上述的意義，並且z是 0、1 或 2， 4.7) -(CirCft)-院基-C(0)-N(R8)-(C(rCfs)-院基-N(R9)-(R10)，其中 R8、R9 及 R10 具有上述的意義， -5- 本纸張坨度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 x 297公釐） A7 B7 1316512 五、發明說明（4) 4.8) -C(0)_N(R8HC(rC。)·燒基彻，其中 r8 具有上述的意義’並且Het為飽和或飽和的單環或雙環、3_至丨〇-員雜環系統，其包含 1、2或3個相同或不同之來自氮、氧及硫乐列的環雜原並且是互相獨立地以下列做一、二或三取代： a) 鹵素、 b) 氰基、 c) 硝基、 10152025 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 d) 經基、 e) 胺基、 f) -C(0)-0-(CrC6)-烷基、 g) —C(0)-0H ' li) -(CrC6)-烷基’其中烷基是以鹵素做一、二或三取代， i) 烷基，其中烷基是為未經取代的、或以鹵素做一、二或三取代， 4·9) 完基-(C(s-Ci4)-芳基’ 其中芳基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至i)基團做一、二或三取代， 4.10) -CH2-N(R9)-(Rl〇)，其中 R9 及 R10 具有上述的意義， 4.11) -(CH2)y-N(R8)-C(0)-(CrC6)-烷基，其中烷基是未經取代的、或互相獨立地以上述a) 至i)基團做一、二或三取代’並且y是丨或 -6- 本紙張尺度適用屮國國家標準(CNS)A4規格（2丨X 297公t ) 1316512 五、發明說明（ο 2， 4.12) -(CH2)X-N(R8)-C(0)-(C〇-Cf,)-^ ^-(C6-C14)- 芳基，其中芳基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至i)基團做一' 二或三取代， 5 並且X是0、1'2、3或4， 4.13) -(CH2)x-N(R8)-C(0)-(C„-C6)-、Jt 基-Het，其中Het是未經取代的、或互相獨立地以上述 a)至i)基團做一、二或二取代，並且X是 0、 1、2、3 或 4， 10 414HCH2)x-N(R8)-C(〇HCrC6)-烷基，其中烷基是未經取代的、或互相獨立地以上述a) 至i)基團做一、二或三取代，並且X是〇、 1、 2 ' 3 或 4， 4.15) -(CH2)x-N(R8)-C(0)-〇-(C〇-C6)- ^ ^ -(C6- 15 C14)·芳基’其中芳基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至i)基團做一、二或三取代’並且X是〇'1、2、3或4， 4.16) -(CH2)x-N(R8)-C(0)-〇-(C(rC6)-烧基 _Het，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中Het是未經取代的、或互相獨立地以上 20 述a)至丨·）基團做一、二或三取代的，並且x 是 0 ' 1、2、3 或 4， 4-17HCH2)x-N(R8)-C(0)-N(Rl])-Rn,其中 R8 及X具有，上述的意義，並且R11及R12是相同或不同的’並且互相獨立為： -5 4.1 7.丨）鼠原子、本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（210x 297公；i ) 1316512 A7 B7

IOU2025 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4」7.2)-(CrC6)^基、 4.17.3) -(C〇-C6)-烷基 _(c6_C|4)_芳基，其中方基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至丨）基團做一、二或三取代， 4.17.4) -(C„-C6)-烷基-Het，其中 Het 是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至 0基團做一、二或三取代-， 4.17.5) -。(〇)-(。1-。6)-炫基、 4_17_6)—C(〇HC(rC6)-烧基-(c6_C|4)_芳基、 4.17.7) —C(0Hc(>-C6)-、j:完基_Het、 4.17.8) -S02-(C|-C6)-烧基、 4·17·9) -S〇2-(C0-C6)-烷基-(c6_Cl4)_芳基、 4-17.10) -S02-(C„-C6)-烷基-Het， 4.18) -(CH2)x-N(R8)-S(0)2-(C(rC6)_ 烷基 _(Cfi_c i4)_ 芳基，其中芳基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至i)基團做一、二或三取代，並且X及R8具有上述的意義， 4.19) -(CH2)x-N(R8)-S(0)2-(C〇_Cfi)_ 烷基 _Het，其中Het疋未經取代的、或互相獨立地以上述 a)至i)基團做一、二或三取代，並且χ及 R8具有上述的意義， 4.20) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C|-C6)-烧基，其中:基疋未經取代的、或互相獨立地以上述a)至i)基團做一、二或三取代，並且χ 本紙張尺墁適W屮國國家標準(CNS)Α4規格（2丨(）·\ 297公餐）

1316512 五、發明說明（7 ) 及R8互相獨立地具有上述的意義， 4.2丨）-(〇42)、-叫118)-3(0)2-叫118)-((：。-(：6)-烷基- (Cf>-C μ)-芳基，其中芳基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至i)基團做一、二或三 5 取代’並且X及R8互相獨立地具有上述的意義， 4.22) -(CH2)x-N(R8)-S(0)2-N(R8)-(C„-C6)-烷基_ Het，其中Het是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至i)基團做一、二或三取代，並 10 且x及R8互相獨立、具有上述的意義， 4.23) -(CH2)x-N(R8)-C(0)-N(R8)-S02-R13，其中 X及R8互相獨立地具有上述的意義，並且 R13 為-(CrC6)-烷基或-(C„-C6)-烷基-(C6-Cl4)-芳基， 15 4.24)-S(〇)2-N(R8HC(l-C6)-烧基-(c6-cl4)-芳基，其中芳基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至i)基團做一、二或三取代，並且 R8具有上述的意義，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4.25) S(0)2-N(R8)-(C〇-C6)-烧基-Het，其中 Het 是 20 未經取代的、或互相獨立地以上述a)至丨）基團做一、二或三取代，並且R8具有上述的意義， 4.26) -8(0)2-1^(1^8)-((^-0烧基，其中炫基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至丨）基團 25 做一、二或三取代，並且R8具有上述的意本紙張尺;i適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 x 2<>7公楚） 1316512

W 5 義’4.27) -S(0)2-(C(l-Cr,)-：^_((VC|4)4&^" 基是未經取代的、或互相獨立地以上述a) 至1)基團做一、二或三取代， 4.28) -S(0)2-(C(rC6)-烷基-Het，其中 Het 是未經取代的、或互相獨立地以上述幻至丨）基團做一、一或三取代， 4.29) -〇-Het，其中Het是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至！）基團做一、二或三取代， 4.30) -Het，其中Het是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至i)基團做一、二或三取代，或 4.31) ·苯基，其中該笨環是未經取代的、或以下列做或三取代裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 2 4.31.1) 鹵素、 4.31.2) -(C丨-C6)-烷基、 4.31.3) 院基、 4.31.4) -S(0)2-R16，其中 R16 是-(C,-C6)-烧. 基或-NH2， 5. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未經取代的、或互相獨立地以上述4.1) 至4.31)、或4.8) a)至4.8) 1)的基團做一 '二或三取代，並且R8具有上述的意義，或 6. -C(0)-N(R8)-(C(rC6)-院基-Het，其中 Het 具有 -10- 本紙張R度適用屮國國家標準(CNS)A4规格（21(L\ 297公釐）線· 131651，

%^部智慧財產局員工消費合作社^^^ 上述的意義’並且互相獨立地以上述41)至 4.3 1) '或4.8) a)至4.8)丨·）的基團做―、二或三取代’並且R8具有上述的意義，或 5 λ —NH_(CkCn)-芳基，其中芳基是未經取代的、或互相獨立地以上述4.1)至4.30)、或4.8) a)至 4.8)丨')的基團做一、二或三取代，或 8. -NH-Het，其中Met具有上述的意義，並且是未經取代的、或互相獨立地以上述4 ])至4 31)、 Iq 或4.8) a)至4.8) i)的基團做一、二或三取代，民4、R5、R6及R7是相同或不同的，並且互相獨立為： 1. 氫原子、 2. 鹵素、丨5 3. _(C|-C6)-烧基’其中烧基是未經取代的、或以鹵素做一、二或三取代， 4. 烷基，其中烷基是未經取代的 '或以鹵素做一、二或三取代，或 5. -S-CQ-Ce)-烷基，或 2〇民4及R5、或R5及R6互相獨立地與其在各情況下所鍵 %的碳原子一起，形成5-、6-或7-員環，其為芳香族或紀和的，並且包括零、一或兩個來自氧、氬或硫系列的雜原子，其中邊環為未經取代的、或在一或幾個碳原子上以i素、及R3、R6及R7的其他基團做一或二取代，或R3、R4及R7具有上述1.至5.的意義；本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4规格（2丨(U 2lJ7公髮）

A7 1316512 ---- 五、發明說明（ι(») 或情況b): R I 是氫原子或-(C 1基， R2 是（CrCO-烷基’其中烷基是以下列做—、二或三取代： 5 I . -C(0)-0-R8’，其中 R8’為丨.丨）氫原子或 1.2) -(Q-CO-烷基 2. -(Ci-C4)-烧基-O-R8’，其中R8’具有上述的意義，丨〇 3.笨基，其中笨基是互相獨立地以下列做一、二或三取代： 3.1) -(C2-C4)-’^^-C(0)-0-R8’，其中 Rg’具有上述的意義， 3.2) —0-(Ci_C4)-院基-C(0)-0-R8，，其中 R8’且 15 有上述的意義， 3.3) -N(R14)-(R15)，其中 R14 及 R15 與其所鍵經濟部智慧財產局員工消赀合作社印製結的氮原子一起，形成5-、6-或7-員飽和環’其中來自氧、硫及氮系列的雜原子也可置換一或兩個另外碳原子，並且在氮的 20 情況下，氮原子可互相獨立地為未經取代的、或經-(Ci-Cft)-；):完基取代， 3.4) -(CH2)k-N(R9’)-(Rl〇，），其中 k 為 2、3、4 或5，並且R9’及R10’是相同或不同的，並且互相獨立為 25 3.4.1) 虱原子或 -12- 本紙伥汶吱適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公t ) 1316512

5 ,0 5 R9’及R丨〇,與其所鍵結、6七7。Μ, 忒原子—起，形成5- -或7-貝飽和環’其中來列的蝕；s 1 L 与乳、硫、及Ιι系 :=子也可置換一或兩個另外 :的情況下，說原子可互相獨立為未、的、或互相獨立地經-(CVCA烷基取代，代 3.5) -〇-(C2-C6)-烷基-N(R9，）_Ri(r，甘二具中R9, 及R10’具有上述的意義， 3’6) -NCRS’VC^OHCi-Ce)-烷基，其中烷美 ^ 經取代的、或以下列做一、二或三取代疋未 3-6.1)鹵素、 3.6.2) 氰基、 3.6.3) 硝基、 3.6.4) 經基、 3.6.5) 胺基、 3.6.6) -C(0)-0-(Ci-Cis)·炫•基、或 3.6.7) -C(0)-0H，並且R8’具有上述的土經濟部智慧財產局員工消赀合作社印製 ο 2 5 2 義 3.7)-笨基，其中該笨基環是未經取代白勺下列做一、二或三取代： 3.7.1) 鹵素、 3.7.2) -(Ci-CfO-'j：完基、 3.7.3) -CKQ-CfO-烷基、或 3.7.4) —S(0)2-R16,，其中 R16,是基或-NH2，或 )-¾ 本紙張尺度適用屮國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 2(/7公t ) 1316512

10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

Het ’其中Het為飽和或未飽和單環或雙環， 3-至10-員雜環系統，其包含丨、2或3個相同或不同之來自氮、氡及疏系列的環雜原子’並且為未經取代的、或以下列做一 '一或三取代：4.1) 鹵素、4.2) 氰基、 4.3) 硝基、 4.4) 經基、 4.5) 胺基、 4.6) -C(0)-〇-(C|_C6)_烷基、 4.7) -C(0)-〇H、 4·8) -(CVC6)-烷基，其中烷基是未經取代的、或以鹵素做一、二或三取代， 4.9) -〇-(CrC6)-烷基，其中烷基是未經取代的、或以鹵素做一、二或三取代， 4.10) 吡啶基，或 4.11) 笨基，其中該笨基是未經取代的、或互相獨立地以鹵素、-(匕/士烷氧基及_ (Ci-C6)·；!:元基做一或多取代，並且 =及R5、或R5及R6互相獨立地與其在各情況 ^鍵結㈣原子-起，形成5.或6_員環，其為匕0的，亚且包含一或兩個來自氧、的雜原子，豆令哕瑗或车L 孔4石^r、列 ::士％為未經取代的、或在—或幾灭原子上“素、及R3、R6及W的其他基團 ^紙張 U 顧 f _ i^(CNS)A4 ⑽ 裝訂 1316512

15又 ΙΟ 15 經濟部智慧財產局P、工消赀合作社印製 20 A二取代’或R3、RUR7為氫’其限制條件為未經取代的笨並[彳，3]二噁茂環被排除。 ,参可•暴瑞（Michael Murray)顯示：包含未經取代之笨 =[H —尨茂環為基團的化合物抑制細胞色素P450肝臟酵素（麥可•慕瑞，現行藥物代謝（currentDrugMetab0丨⑸… -，67 84)。違基團被5忍為是這些重大毒性影響的原因。為此理由，其被排除在式I化合物之外。本發明也係關於式I化合物，其中情況約為：疋氫原子或-(Ci-C6)-、j：完基、疋-(Ci-CfO-烷基’其中烧基是以下列做一、二或三取代： ! . -(CrC6)-烷基-〇-(c6-Cl4)-芳基、 2. -(C„-C6)-烧基-N(R8)-C(0)-〇-(CrC6)-院基，其中R8是 0 氫原子 U) -(CrC6)-烷基’其中烷基是未經取代的、或互相獨立地以-NH2、-CN、-OH、-C(o)-〇H、-(3(0)-0-((^-(:6)-烷基、_C(0)-NH-OH、N〇2或鹵素做一、二或三取代，或 iii) OH > 3· -(C(O)-N(R9)-(R10)，其中 R9 及 R10 是相同或不同的，並且互相獨立為 i)氫原子或 1 i) _ (C1 - C r>)-炫基，或 R9及Rl〇與鍵結其上的氮原子一起，形成5_、 R1 R2 25 -15.

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6_或7-員飽和環，其中來自氧、硫及氮系列的雜原子也可置換一或兩個另外碳原子’並且疒氮的情況下，氮原子可互相獨立為来經取代的、或經（CrC6)-烷基取代， 4.本基，其中笨基是互相獨立地以下列做—、— 或三取代： 4.1) —(C〇-C6)-;l：完基-C(0)-R8，其中 R8 具有上吨的意義， · 4.2) -(C(rC6)-^^-C(0)-N(R9)-(Rl〇) ’ 其中民9 10Μ2025 經濟部智慧財產局員工洎費合作社印% 及R10具有上述的意義， 4.3) -(C〇-C6)-烧基-C(0)-NH-CN， 4.4) -(C0-C6)-炫基-C(O)-(C0-C6)-烧基-Het，其中

Het是選自氮雜草（azepine)、一氣四園 (azetidine)、氣丙。定（aziridine)、笨並坐、笨並吱喃、笨並[1,4]戴奥辛（dioxin)、1，3_笨並二 σ惡茂、4H-苯並[1,4]1¾11 秦（oxazine)、笨並噁唑、苯並噻唑、苯並噻吩、喹唑嘴、口έ σ林、口奎喔σ林（quinoxaline)、色滿、肉口林 (cinnolme)、1,2-二氮雜草、1,3-二氮雜草、 M-二氮雜草、M-戴奥辛、二噁茂、吱喃、σ米嗤、吲°坐、叫丨哚、異α奎σ林、異色滿、異吲哚、異嘍唑、異噁唑、嗎咁、丨，2_ °惡α秦、丨，3-°惡°秦、丨；4-°惡4·、。惡。坐、環氡乙说（oxirane)、哌嗉、哌。定、2,3_二氮染茶(phthalazine)、0比喃、°比啳、。比•坐' 0達 -16- 木紙張Κ度適Hi屮四國家標準(CNS)A4規格（2丨0 297公釐） 1316512 五、發明說明（|〇 0秦、。比σ定、口密σ定、4匕哆咪σ坐、0比哆。比α定、〇比0多0密σ定、口各、外匕0各烧、四嗤、丨，2- 口塞 °秦、丨，3-°塞。秦、1，4-σ塞嗉、4:°坐、硫基嗎 0林' 口塞吩、硫基口比喃、丨，2,3-三u秦、1,3,5-三群的基團，其中Het為未經取代的、或互相獨立地以下列做一、二或三取代： a) 鹵素、 b) 氰基、 10 c)硝基、 d) 經基、 e) 胺基、 f) _C(0)_0_(Cl_C6)-烷基、 g) -C(0)-0H、 15 h) -(CrC6)-烷基，其中烷基是未經取代的、或以ii素做一、二或三取代，經濟部智慧財產局S工消货合作社印制^ 1) -0-((^-(：6)-烷基，其中烷基為未經取代的、或以ί素或-N(R9)-(R 1 0)做一、二或三取代， 2〇 J) =〇 ' k) -Het，其中Het是上述定義的， l) -(c2-c6)-烯基，其中烯基為未經取代的、或以鹵素或-N(R9)-(R10)做一、二或三取代，或 25 m) -(C2-C6)-炔基，其中炔基為未經取代 -17- 本紙張尺坟適用屮國國家標準(CNS>A4規格（210 297公釐） 1316512 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（16) d) 羥基、 e) 胺基、 f) _C(〇)-〇-(C,-C6)-烷基、 g) -C(0)-0H、 5 h) -(CVCd-烷基，其中烷基是未經取代的、或以鹵素做一、二或三取代’ i) -0-(CrC6)-烷基，其中烷基為未經取代的、或以鹵素或-N(R9)-(R10)做一、二或三取代， ίο j) =〇 ' k) -Het，其中Het是上述定義的， l) -(C2-C6)-烯基，其中烯基為未經取代的、或以鹵素或-N(R9)-(R10)做一、二或三取代，或 15 m) -(C2-C6)-炔基，其中炔基為未經取代的、或以鹵素或-N(R9)-(R10)做一、二或三取代， 4.5) -(C〇-C6)-烷基-C(0)-(C〇-C6)-烷基-OH， 4.6) -0-(C〇-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中 20 R9及R10具有上述的意義， 4.7) -(C〇-C6)-烷基-C(0)-N(R8)-(C〇-C6)-烷基-N(R9)-(R10) ’ 其中 R8、R9 及 R10 具有上述的意義， 4.8) -(C〇-C4)-烷基-N(R8)-S(0)2-(C〇-C6)-烧 -18-

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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1316512

明說明三取代， 4.12) -(Cii-C(>)-'j:完基 _n(R9)-(R|〇) ’ 其中 R9 及 R10具有上述的意義， 4.13) -(CH2)v-N(R8)-C(0)-(CrC6)-、j:完基，其中烷基疋未經取代的、或互相獨立地以上述a) 至m)基團做一、二或三取代，並且y是！或2， 4.14) -(C(rC4)-烷基-N(R8)-C(〇)-(C(,-C6)/J^S- 10:12202' 經濟部智慧財產局負工消費合作社学 (Cfi-CM)-笨基’其中笨基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至m)基團做—、二或三取代， 4.1 5) -(C()-C4)-烷基-N(R8)-C(0)-((VC6)-烷基-

Het ’其中Het是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至m)基團做一、二或三取代， 4.16) -(C『C4)-炫基·ΝβδΚχΟΗα-Κ)-烷基，其中烷基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至m)基團做一、二或三取代， 4.17) -(C()-C4)-烧基烯基，其中稀基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至m)基團做一、二或三取代， 4.18) -(Cu-C4)-烷基-N(R8)-C(0)-(Ci-Cr>)-炔基，其中快基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至m)基團做一、二或三取代， 4.19) -(CirC4)-烷基-N(R8)-C(〇)-(CVC6)-烷基- (C6_CM)-笨基’其中笨基是未經取代的、或 -19- 木紙张尺度適用屮図國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1316512

五、發明說明 18 經濟部智慧財產局員工消赀合作社印製 10152025 互相獨立地以上述a)至m)基團做一、二或三取代， 4 2〇)-(CVC4)-烷基-N(R8)-C(0)-(CVC6)-烷基-Het，其中Het是上述定義的，並且是未經取代的、或互相獨立地以上述幻至m)基團做一、二或三取代， 4.2l)-(c(rC4)-烧基-N(R8)-C(0)-(CfrC6)-N(Rl 1)· R12，其中R8具有上述的意義，·並且Rn 及R12是相同或不同的’並且互相獨立為： 4.21.1) 氫原子、 4.21.2) -(CrCfi)-烷基、 4.21.3) -(C(rC6)-;l^基-(C6-Cl4)-笨基，其中本基疋未經取代的、或互相獨立地以上述a)至m)基團做—、二或三取代， 4.21.4) -(C„-C6)-烷基-Het’ 其中 Het 是如上疋義的’並且為未經取代的、或互相獨立地以上述4至ra)基團做一、二或三取代， 4.21.5) 一(：(〇)-((^-(：6)-烷基’其中烷基為未經取代的、或互相獨立地以上述基團a)至m)做一、二或三取代，4-21.6) -環院基，其中環烷基為未經取代的 '或互相獨立地以上述基團a)至m)做— ' 二或三取 . -20-

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I 唯 1316512 A7 B7 五、發明說明（19) 代， 4.21.7) —C(0)-(Cii-C(,)-;i完基-(Cr,-C|4)-笨基’ 其中笨基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至m)基團做一、二 5 或三取代， 4.21.8) —C(0)-(C(i-Cr、)_炫基-Het ’ 其中 Het 是如上定義的，並且為未經取代的、或互相獨立地以上述a)至m) 基團做一、二或三取代， 10 4.21.9) —S〇2-(C〇-C6) -院基’其中火完基是未經取代的、或互相獨立地以上述a) 至m)基團做一、二或三取代， 4.21.10) -NH-S02-(C〇-C6)-烷基，其中烷基是未經取代的、或互相獨立地以上 15 述a)至m)基團做一、二或三取代， 4.21.1 1) -S〇2-(CirCf；)-院基-(C(5-Ci4)-苯基- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (c〇-c6)-烷基，其中笨基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至m) 20 基團做一、二或三取代， 4.21.12) —S02-(C„-C6)-烷基-Het，其中 Het 是如上定義的，並且為未經取代的、或互相獨立地以上述a)至m) 基團做一、二或三取代， 25 4.22) -0-(C(i-C())-炫基-Het ’ 其中 Het 是如上定 -21- 本纸張尺4適用中國國家標準(CNS)A4覘格（21(1 297公t ) 1316512

經濟部智慧財產局員工消費合作社印氣義的’並且是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至m)基團做一、二或三取代，或 -(C〇-C4)-烧基-Het’其中Het是如上定義的，並且是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至m)基團做一、二或三取代， -C(0)-N(R8)-(C„-Cfi)-烷基-笨基，其中笨基是未紐取代的、或互相獨立地以上述4.1)至4.2 3)、或4_4) a)至4.4) m)的基團做一' 二或三取代，並且R8具有上述的意義，或 •-C(0)-N(R8)-(C»-C6)-烷基-Het ’ 其中 Het 為氮雜草、一氮四園、氣丙α定、笨並咪α坐、笨並吱喃、笨並Π，4]戴奥辛、1,3-笨並二。惡茂、4Η-苯並[1，4]。惡嗉、笨並噪唑、苯並噻唾、笨並嗔吩、喹哇啉、喳咁、喹喔啉 '色滿、肉啉、 1，2-—氮雜草、丨，3_二氮雜草、〗，4_二氮雜草、 1，4-戴奥辛、二η惡茂、u夫喃、ρ米唆、3引σ坐、吨哚、異。奎σ林、異色滿、異。引哚、異嗔σ坐、異鳴唾、嗎咁、1,2-噁4、1,3-噁嗉、丨，4_噁4、。惡。坐、環氧乙從、α辰η秦、喻α定、2,3 -二氮染萘、吡喃、吡4、吡唑、噠嗉、吡啶、嘧啶、吡哆咪唑、吡哆嘧啶、吡咯、吡咯烷、四唑、I,】· 嗔嗉、丨，3-噻嗉、1,4-噻啳、噻唑、硫基嗎。林、口塞吩、硫基吼喃、1,2,3-三嗔、丨3,5-三π秦、 1，2,4-二啳、丨，2,3-三吐或1，2,4-三嗤，並且He. 為未經取代的、或互相獨立地以上述4丨）至 -22- 本紙乐& & 關家鮮(CNS)A4規格（2 U) x 297公f ) 10 15 20 25

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•-3)、或4.4) a)至4.4) m)的基圑做或 15 經濟部智慧財產局員工消货合作社印製 20 D, 取代，並且R8具有上述的意義， ' R4 ^ Rs Π 為：、6及R7是相同或不同的，並且互相獨立 1 ·氫原子、 2·鹵素、 (Ci-C6)-烷基，其中烷基是未經取代的、或以鹵素 ^ 、一或三取代，或 1〇〇_(C|-C6)_烷基’其中烷基是未經取代的、或以鹵素做―、二或三取代，或 R4 及 p $ 社、或R5及互相獨立地與其在各情況下所鍵二的碳原子一起，形成二噁烷、二噁茂、二氫呋喃或呋 ^南J署，甘,^ 乂 '、中該環為未經取代的、或在一或幾個碳原子上甴素、及R3、R6及R7的其他基團做一或二取代，或 R3、R4及R7具有上述1至4的意義；或情况b): 民1 是鼠原子或-(C1-C4)-院基，是（CrC6)-烷基，其中烷基是以下列做一、二或三取代： 1. -C(0)-0-R8’，其中 R8,為 1.丨）氫原子或 1.2) -(C1-C4)-烧基 2. -(CrC4)-烷基-0-R8’，其中R8’具有上述的意 25 義，本纸张KJ4適用屮國國家標準<CNS>A4规格（210 x 297公* )

1316512 μ _________B7五、發明說明（22) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 5 0 5 1 1 2 3 ·笨基’其^苯基是互相獨立地以下列做一、二或三取代： 3.1) -(C2-C4)-烧基-C(0)-〇-R8’，其中則’具有上述的意義， 3.2) —〇-(Ci_C4)-院基-C(〇)-〇-R8’，其中 Rg’具有上述的意義， 3.3) -N(R14)-(R15)，其中 R14 及 r15 與其所鍵結的氮原子一起，形成一個可自.吼咯烷、 0辰咬、°比》坐烧、。比嗓、四嗪、0米唾烧、唆嗪、異噁唑烷、嗎啉、異噻唑啉或硫基嗎咁衍生的基團’並且在氮的情況下，氮原子可互相獨立地為未經取代的、或經_(Ci_ C4)-烧基取代， 3.4) -(CH2)k-N(R9’)-(Rl〇’）’ 其中 k 為 2、3、4 或5，並且R9’及Rl〇’是相同或不同的，並且互相獨立為 3-4.1)氫原子或 3.4.2) -(CVC6)·烧基，或 R9’及R10’與其所鍵結的氮原子一起，形成一個可自吡咯烷、哌啶、吡唑烷、吡嗪、四嗪、咪唑烷、哌嗪、異噁唑烷、嗎咁、異噻唑啉或硫基嗎咁衍生的基團，並且在氮的情況下，氮原子可互相獨立為未經取代的、或經-(CrCO-烷基取代， 3.5) -0-(C2-C6)-烧基-N(R9，)-Rl〇’，其中 R9，及 -24-

經濟部智慧財產局員工消赀合作社印製 1316512 Α7 Β7 五、發明說明（23) 及R10’具有上述的意義， 3.6) -NeS’VC^OHCj-Cr,)-烷基，其中烷基是未經取代的、或以下列做一、二或三取代： 3.6.1) 鹵素、 5 3.6.2)氰基、 3.6.3) 硝基、 3.6.4) 羥基、 3.6.5) 胺基、 3.6.6) -(3(0)-0-((^-(^)-烷基、或 10 3.6.7) -C(0)-0H，並且R8’具有上述的意義， 3.7) -苯基，其中該苯基環是未經取代的、或以下列做一、二或三取代： 3.7.1) 鹵素、 15 3.7.2) -(C丨_C6)_烷基、 3.7.3) 完基、或 3.7.4) —S(〇)2-R16’，其中 R16’是-(CrCcO-'j：完基或-NH2， 4. Het，其中Het是氮雜草、一氣四圜、氣丙11定、 20 笨並。米吐、苯並吱喃、笨並[1,4]戴奥辛、1,3-笨並二嚼茂、4H-笨並[1，4]°惡。秦、苯並。惡。坐、笨並。塞σ坐、笨並σ塞吩、喧嗤σ林、°查σ林、α奎喔ΰ林、色滿、肉啉、1,2-二氮雜草、丨，3-二氮雜草、_1,4-二Ιΐ雜草、丨,4-戴奥辛、二σ惡茂、吱σ南、1σ圭、 25 °引吐、°引α朵、異。查α林、異色滿、異W哚、異°塞 -25- 本纸張尺/i適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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唑' 異噁唑嗎唯，2-噁嗉、丨，3-噁嗉、丨，4-噁 °秦、°惡。坐、J萝爵7 h 乙燒、哌啳、哌啶、2,3-二氮染奈、吡喃、吡喑、 t唑、°達4、吡啶、嘧啶、吡哆咪唑、吡哆疋、吡哆嘧啶 '吡咯、吡咯 '大元 '四唑、丨2-唭。A , ,Α *、丨，3-嗜4、丨，4-噻嗉、嗜唆、硫基嗎啡、嗔 _ 々、硫基α比喃、丨，2,3-三。秦、 nf，5_、二嗉、1,2,4-三嗉、丨，2,3-三唑或丨，2,4-三唑，並且Het為未經取代的、或互柏獨立地以下歹丨J 4敁—' -^ 10 或 .取代： 15 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 20 25 4.丨）鹵素、 4.2) 氰基、 4.3) 硝基、 4.4) 羥基、 4.5) 胺基、 4.6) -C(0)-〇-(C|_C6)_ 烷基、 4.7) —C(〇)-〇H、 4.8) -(CrC6)-院基’其中燒基是未經取代的、或以鹵素做一、二或三取代， 4.9) —〇-(Cl-C6)_烷基’其中烷基是為未經取代的、或以齒素做—、二或三取代， 4.10) 吡咬基、或 4.")笨基’ *中該笨基是未經取代的、或互相獨立地以齒素、-(C|-C6)-烷氧基及-(C丨-C6)_ 烷基系列的基團做二或二取代，並且 R4及R5、或R5及R6與其在各情況下所鍵結的 -26- 木紙張& /:i適屮國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1316512 A7 _____B7 五、發明說明（25 笨基環及碳原子一起’互相獨立地形成來自[丨，4] 一烧' 2,3-二氫基笨並吱喃及2,2-二敗基笨並 [丨，3] — °惡茂系列、及R3、R6及R7其他基團的環系統’或R3、R4及R7為氫原子。本發明也係關於式I化合物，其中情況約為： RI 是氫原子， R2 是-(匚丨-〇-^完基’其中'j:完基是以下列取代：丨.笨基’其中該笨基是未經取代的、或互相獨立丨〇地以下列做一、二或三取代： 1.1) —CH2-C(Q)-〇-R8，其中 R8 為氫、曱基、乙基、丙基或丁基， 1.2) -(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中 R9 及RJ0為氫原子、甲基、乙基、丙基或丁 15 基，或 R9及R10與鍵結其上的氮原子一起，形成一個可自吡咯烷、哌啶、吡唑烷、吡嗔、四π秦、11米0坐烧（imidazolidine)、喻。定、里。亞 °坐烧（isoxazolidine)、嗎咐、異〇塞0坐口林 2〇 (isothiazolidine)或硫基嗎咐衍生的基團，並且在氮的情況下，氮原子可互相獨立地為未經取代的、或經(Ci-C4)-烷基取代， 1.3) -(C„-C4)-烷基-C(0)-NH-CN， 4.4) -◦-(Cd-Cf,)-烧基-C(0)-N(R9)-(R 1 〇)，其中 25 R9及R10具有上述丨.2)的意義，木紙张尺4適丨Ιί屮國國家標準(CNS)A4規柊（2丨0 X 297公釐）

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1316512 A7 B7 五、發明說明） 1 .5) -(C„-C6)-烷基-C(0)-N(R8)-(CVC6)-烷基-N(R9)-(R10) ’ 其中 R8、R9 及 R10 具有上述的意義， 1.6) —C(0)-N(R8)-(C„-C2)-烷基-Het，其中 R8 具 5 有上述的意義，並且Het為氮雜草、一氮四圚、氮丙°定、笨並°米°坐、苯並吱喃、苯並 [1，4]戴奥辛、1,3-苯並二噁茂、4H-笨並[1,4] °惡σ秦、笨並鳴σ坐、笨並嗔σ坐、笨並σ塞吩、喧唾°林、。查^林、啥喔淋、色滿、肉淋、1,2-10 二氮雜草、1,3-二氮雜草、1,4-二氮雜草、 1.4- 戴奥辛、二α惡茂、吱喃、°米σ坐、弓丨α坐、吲哚、異喳σ林、異色滿、異吲π朵、異π塞 σ坐、異坐、嗎σ林、丨，2-。惡°秦、丨，3-。惡口秦、 1.4- °惡0秦、。惡唆、環氧乙'j：完、喻α秦、嗓。定、 15 2,3-二氮染莕、吼喃、α比α秦、σ比峻、α達嗜、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製吼α定、°密α定、σ比哆°米σ坐、批哆°比σ定、σ比哆口密α定、Π比咯、α比σ各烧、四α坐、1 ,2-嗔σ秦、 1,3-噻嗉、1,4-噻嗉、噻唑、硫基嗎啉、噻吩、硫基σ比喃、1,2,3-三α秦、1,3,5-三嗜、 20 1,2,4-三嗉、1,2,3-三唑或1,2,4-三唑，並且

Het為未經取代的、或互相獨立地以下列做一、二或三取代： a) 鹵素、 b) 氰基、 25 C)硝基、 -28- 本纸張尺度適用屮國國家標準(CNS)A4規格（21(>.\ 297公釐） 1316512 A7 B7 五、發明說明（27 ) d) 經基、 e) 胺基、 i)-C(0)-〇-(C|-C4)-烧基、 g) —C(0)-0H ' - 丨i) -(CI-C4)-；):完基，其中览基是未經取代的' 或以鹵素做一、二或三取代， i) -〇-(C|-C4)-、j：完基，其中院基是為未經取代的、或以鹵素做一、二或三取代， 1.7) -C(0)-N(R8)-(C()-C4)-烷基-笨基，其中笨基 10 是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至i) 基團做一、二或三取代， 1.8) -CH2-N(R9)-(Rl〇)，其中 R9 及 Rl〇具有上述的意義， 1.9) -((^2)^(118)-0(0)-((:,-00-烷基，其中烷基 15 是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至i) 基團做一、二或三取代，並且y是丨或2，經濟部智慧財產局3工消费合作社印製 1.10) -(CH2)X-N(R8)-C(〇HC„-C2)-烷基-笨基，其中苯基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至i)基團做一、二或三取代，並且X是 20 0、1 或 2， 1.11) -((^2\-叫118)-(：(0)-((^-(32)-烷基-如（，其中Het是未經取代的、或互相獨立地以上述 a)至i)基團做一、二或三取代，並且χ是 0、1 或 2， 25 烷基，其中烧 -29- 本紙張尺哎適丨丨丨中國國家標準(CNS)A4规格（210 .\ 297公笼） 1316512 A7 B7 五、發明說明（2f〇 — 基是未經取代的、或互相獨立地以上述a) 至0基團做-、二或三取代，並且χ是〇、 1或2， l」3)-(CH2)x-N(R8)_C(0)_(c(rC4)_烷基_ 笨基，其 5 中笨基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至1)基團做一、二或三取代，並且X是 0、1 或 2， l-l4)-(CH2)x-N(R8)-C(0)-(C<rC4)-、烷基 _Het，其中Het是未經取代的、或互相獨立地以上述 10 a)至丨）基團做一 '二或三取代，並且x是 0、1 或 2， 1.15)-(CH2)x-N(R8)-C(0)-N(Rn)-Ri2，其中 R8 及X具有上述的意義，並且RH及R12是相同或不同的，並且互相獨立為： 15 1.15.1)氫原子、 1.15.2) 曱基、乙基、丙基或丁基、 1.15.3) -(C〇-C2)-烧基-苯基，其中笨基是未經濟部智慧財產局P、工消費合作社印製經取代的、或互相獨立地以上述a) 至i)基團做一、二或三取代， 20 1.1 5.4) -(C()-C2)-烧基-Het ’ 其中 Het 是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至 i)基團做一、二或三取代， 1 .15.5) -C^OHCrCJ-烷基、 1.15.6)-C(0)-(C(rC2)-烷基-笨基、 25 1.1 5.7) -C(0)-(C()-C2)-坑基-Het、 -30- 衣紙張1¾適H]中國國家標準<CNS)A4規格（21(> 297公t) 經齊部智慧財產局員工消赀合作社印製 1316512 A7 B7 五、發明說明（29 ) 1.15.8) -S02-(C丨-C4)-烷基、 1.15.9) -5〇2-((^)-〔4)-}完基-笨基、或 1.15.10) —S02-(C„-C2)-烷基-Het， R3 ' R4 ' R5、R6及R7是相同或不同的，並且互相獨立 5 為： 1. 氫原子、 2. 鹵素、 3. -(CrCfO-烷基，其中烷基是未經取代的、或以鹵素做一、二或三取代， 1 〇 4. - ◦ - (C | - C 6)-院基，其中炫基是未經取代的、或以1¾ 素做一、二或三取代，或 R4及R5、或R5及R6互相獨立地與其所鍵結的碳原子一起，形成二噁烧、二噁茂、二氫基呋喃或呋喃環、及 R3、R6及R7的其他基團，或R3、R4及R7具有上述1. 15 至4.的意義；或情況b): R1 是氫原子， R2 是-(C1-C2)-少完基’其中烧基是以下列做一、二或 20 三取代： 1. -C(0)-0-Rf，其中 R8’為 1.1) 氫原子或 1.2) -(CrC2)-烷基 ' 2.苯基，其中該苯環互相獨立地以下列做一、 25 二或三取代，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21U X 297公t )

A7 B7 M) 1316512 五、發明說明 -.1) -〇-(C2-C4)_烧基-N(R9’）-Rl〇’，其中 Rg，及RIO’互相獨立為氫原子、曱基或乙基’或R9 ’及R丨0 ’與其所鍵結的氮原子一起，形成一個可自吡嘻烧、.哌啶、喻 5 嗉、嗎咁或硫基嗎咁衍生的基團，並且在哌嗉的情況下’第二個氮原子可以甲基或乙基取代， 2.2) —0-(C|-C2)-烧基-C(0)-R8’，其中 Rg’互相獨立為氫原子、甲基或乙基，或 1〇 2.3) -N(R14)-(R15)’ 其中 R14 及 R15 與其所鍵結的ll原子一起’形成一個可自。比略烧、 0底。定、α比唑烧、吡嗉、四嗉、咪唾院、呢啶、異噁唑烷、嗎咁、異噻唑啉或硫基嗎咁衍生的基團，並且在氮的情況下，氮原 15 子可互相獨立地為未經取代的、或以甲基或乙基取代， 2.4) _(CH2)k-N(R9’)-(Rl〇’），其中 k 為 2、3 或經濟部智慧財產局員工消赀合作社印製 4，並且R9及R10’是相同或不同的，並且互相獨立為氫原子、曱基或乙基，或 2〇 R9’及R10’與其所鍵結的氮原子一起，形成一個可自吡咯烷、哌啶、哌嗉、嗎啩、或硫基嗎咁衍生的基團，並且在哌嗉的情況下’第二個氮原子可以曱基或乙基取代，並且 25 R4及R5、或R5及R6與其在各情況下所鍵結的笨基環 -32- 本纸張义4適用屮國國家標準(CNS)A4规格（ 210 X 297公釐） 1316512 A7 B7 五、發明說明（Μ) 及碳原子一起’互相獨立地形成來自苯並μ,4]二噁烷' 2,3-二氫基苯並呋喃及2,2-二氟基笨並[1,3]二噁茂系列、及R3、R6及R7其他基團的環系統，或R3、R4及R7 為氫原子。 5 本發明也係關於式I化合物，如：。密咬-4,6-叛酸4-(3-曱氧基苄基酿胺）6-(4-丙基胺甲醯基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-羧酸4-(4-異丙基胺曱醯基苄基醯胺）6-(3-甲氧基辛基醯胺）、 10 [4-({[6-(3-曱氧基苄基胺甲醯基）嘧啶-4-羰基]胺基}曱基)- 笨基]羧胺基異丙酯、嘧啶-4,6-羧酸4-(3-曱氧基苄基醯胺）6-[(2-笨氧基乙基）醯胺]、 (5-([6-(3-甲氧基苄基胺甲醯基）嘧啶_4_羰基]胺基}戊基)-15 羧胺基甲酯、嘧啶-4,6-羧酸4-[4-(2-二甲基胺乙基胺甲醯基)-苄基醯胺] 6-(3-曱氧基苄基醯胺）、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基苯並[1,4]戴奥辛-6-基甲基)-醯胺]6-[4-(2-二甲基胺乙基胺曱醯基）苄基醯胺]、 20 嘧啶-4,6-羧酸4-(3-氣基-4_氟基苄基醯胺）6-[4-(2-二曱基胺乙基胺曱醯基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-羧酸4-二曱基胺曱醯基甲基醯胺6(3-曱氧基苄基酿胺）、 [4-(U6-(3-胺基苄基胺甲醯基）嘧啶-4-羰基]胺基丨甲基)-笨 25 基]绩胺基第三-丁醋' -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21(>,x 297公釐） 1316512 五、發明說明（32 ) 嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-氯基苄基醯胺）6-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2-氣基吡啶-4-基甲基）醯胺]6-(4-氟基-3 -甲基辛基酿胺）、 5 嘧啶-4,6-二羧酸4-苄基醯胺6-(4-氟基-3-曱基苄基醯胺）、 °密。定-4,6-二複酸4-(4-氣基-3-曱基+基酿胺）6-[(°比11定_4-基曱基）醯胺]、 ' °密°定-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基酿胺）6-(吡咬_3_基 1〇曱基）醯胺]、 °密°定-4,6-缓酸4-(4-敗基-3-甲基辛基醯胺）6-{4-[2-(4-曱基味π秦_ 1 -基）-2-氧代乙基]+基趨胺}、嘧啶-4,6-羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6_[4_(2-嗎〇林_ 4-基-2-氧代乙基）苄基醯胺]、 15嘧啶-4,6-羧酸4-(4-二乙基胺甲醯基甲氡基苄基醯胺）6_ (4-氟基-3-甲基苄基醯胺） °密°定-4,6-敌酸4-(4-氟基-3-曱基予基醒胺）6_[4-(異丙基胺甲醯基甲基）苄基醯胺]、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 °’&'°定-4,6-缓酸4-(4-氟基-3-曱基苄基隨胺）6-{4-[(2-嗎咁- 2〇 4-基乙基胺甲醯基）甲基]苄基醯胺}、嘧啶-4,6-羧酸4-(4-二乙基胺甲醯基曱基苄基醯胺）6_(4_ 氟基-3-曱基苄基醯胺）、 °治啶-4,6-羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6_[4_(2-嗎咁_ 4-基-2-氧代乙基）苄基醯胺]、 °&啶-4,6-複酸4-(4-氟基-3-曱基苄基醯胺）6_[4_(異丙基胺 -34- 本紙張尺度適用中國國家標.(CNS)A4規格（2丨()x 297公釐） 1316512 A7 B7 五、發明說明（33) 曱醯基曱氧基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-曱基苄基醯胺）6-[(吡啶-3-基甲基）驢胺]、嘧啶-4,6-羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-(丨[(吡啶-4-基甲基) 5 胺甲醯基]曱基丨醯胺）、嘧啶-4,6-羧酸4-({[(2-氣基吡啶-4-基甲基）胺甲醯基]-甲基丨醯胺）6-(3-曱氧基苄基醯胺）、 °密°定-4,6-叛酸4-(3-氣基-4-氟基节基酿胺）6-({[(2-氣基υ比啶-4-基曱基）胺曱醯基]曱基}醯胺）、 10 [4-({[6-(3-曱氧基苄基胺甲醯基）嘧啶-4-羰基]胺基丨曱基）- 本基]叛胺基異丁 S旨、 [4-(丨[6-(3-甲氧基苄基胺甲醯基）嘧啶-4-羰基]胺基丨甲基)-苯基]羧胺基乙酯、 [4-({[6-(3-甲氧基苄基胺甲醯基）嘧啶_4_羰基]胺基}甲基)-15 笨基]羧胺基烯丙酯、嘧啶-4,6-羧酸4-(3-氣基-4-氟基苄基醯胺）6-[4-(1-曱基哌。定-3-基氧基）+基酿胺]、經齊部智慧財產局員工消費合作社印製嘧啶-4,6-羧酸4-(3-氣基-4-氟基苄基醯胺）6-({[(吡啶-3-基曱基）胺曱醯基]曱基丨醯胺）、 2〇嘧啶-4,6-羧酸4-(3-曱氧基苄基醯胺）6-[4-(2-嗎咁-4-基乙基胺曱醯基）苄基醯胺]' 嘧啶-4,6-羧酸4-(3-曱氧基苄基醯胺）6-[4-(2-吡咯烷-】-基-乙基胺曱醯基）苄基醯胺]、嘧啶-4,(5-羧酸4-[(2,3-二氫基笨並[1,4]戴奥辛-6-基甲基)_ 25 醯胺]6-[(2’-胺磺醯基聯笨基-2-基甲基）醯胺]; -3 5- 本纸張尺度適用屮國國家標準(CNS)A4規格（2丨(> X 297公釐） 1316512 A7 _ B7 五、發明說明（34) 嘴α定-4,6-複酸4-[(2,3-二氫基苯並D夫喃_5_基曱基）醯胺]6-[(嗜吩-2-基甲基）醯胺]、嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基笨並呋喃_5_基甲基）醯胺]6-[(5-甲基呋喃-2-基甲基）醯胺]、 5 嘴。定-4,6-複酸4-[(2,3-二氫基笨並呋喃_5_基甲基）醯胺]6- [(5-。比咬-2-基°塞吩-2-基曱基）酿胺]、嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基笨並呋喃_5_基甲基）醯胺]6-[(吡啶-3-基曱基）醯胺]: - 嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基笨並[〗，4]戴奥辛_6_基曱基)-丨0 醯胺]6-[(吡啶-3-基甲基）醯胺]、嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基笨並[1,4]戴奧辛_6_基甲基)-醯胺]6-[(5-曱基呋喃-2-基曱基）醯胺]、嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基笨並[1,4]戴奥辛_6_基甲基）-醯胺]6-[(噻吩-2-基曱基）醯胺]: 15 嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基笨並呋喃_5_基曱基）醯胺]6-[(5-甲基異噻唑_3_基曱基）醯胺]、嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基曱基）醯胺]6-[(1-曱基-1H-吡唑-4-基曱基）醯胺]、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基）醯胺]6-20 [(2,5-二甲基呋喃-3-基曱基）醯胺]; 嘧啶-4,6-羧酸4-[(6-胺基吡啶-3-基甲基）醯胺]6-[(2,3-二氫基笨並呋喃-5-基甲基）醯胺]; 11密啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基笨並呋喃-5-基甲基）醯胺]6-[(丨-曱基-1 H-°比唑-2-基曱基）醯胺]、 25 嘧啶-4,6-羧酸4-[(1Η-苯並咪唑-2-基甲基）醯胺]6-[(2,3- -36- 木紙張適用屮國國家標準(CNS)A4縣（21U 297公楚） 1316512 ；五、發明說明（35) 二氫基笨並呋喃-5-基甲基）醯胺]、嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基曱基)醯胺]6-[(吡嗪-2-曱基）醯胺]、嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,2-二氟基苯並[1，3]二噁茂-5-基甲基)-5 醯胺]6-[(吡啶-4-基甲基）醯胺]、 ({6-[(2,3·二氫基苯並[1,4]戴奥辛-6-基甲基）胺曱醯基]嘧啶-4-羰基}胺基）醋酸曱酯、嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基笨並呋喃-5-基甲基）醯胺]6-[(2-甲基-1H-咪唑-4-基曱基）醯胺]、 10 嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基）醯胺]6- [(2-吡啶-2-基乙基）酿胺]、嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)醯胺]6-{[3-(4-氟基苯基)-1Η-吡唑-4-基曱基]醯胺}; 嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基苯並[1，4]戴奥辛-6-基甲基)-15 醯胺]6-[4-(3-二甲基胺丙氧基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基苯並[1，4]戴奥辛-6-基甲基)-醯胺]6-[4-(2-二甲基胺乙氧基）苄基醯胺]、經濟部智慧財產局員工消费合作社印製嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基苯並[1，4]戴奥辛_6_基甲基)-醯胺]6-[3-(2-二甲基胺乙氧基）苄基醯胺]、 20 嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基）醯胺]6-[(吡啶-4-基曱基）醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-氣基-4-氟基苄基酿胺）6-(4-[3’-甲基磺基]脲基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-[4-(4-氧代-哌 25 啶-1-羰基）苄基醯胺]、 .-37- 士 Atefcp 由由明鏽古嫌灌/Τ^Μ<2、Α/1进故V 007人\脒、 A7 B7 1316512 五、發明說明（36 ) 嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-曱基苄基醯胺）6-[4-(4-氧代哌啶-1-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基）醯胺] 6-[4-(4-氧代哌啶-1-羰基）苄基醯胺]、 5 嘧啶-4,6-二羧酸4-[4-(4-羥基哌啶-1-羰基）苄基醯胺]6-(3-曱氧基苄基酿胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基曱基）醯胺] 6-[4-(4-羥基哌啶-1-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-[4-(4-羥基 10 哌啶-1-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-[4-(硫基嗎咁-4-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-[4-(硫基嗎咁-4-羰基）节基醢胺]、 15 嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5_基甲基)醯胺] 6-[4-(硫基嗎啡-4-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-曱氧基苄基醯胺）6-[4-(3-氧代-哌啶-1-羰基）苄基醯胺]、經濟部智慧財產局員工消费合作社印製嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基曱基）醯胺] 20 6-[4-(3-氧代哌嗪-1-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-[4-(3-氧代哌嗪-1-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基）醯胺] 6-[4-(2-羥基乙基胺甲醯基）苄基醯胺]、 25 嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-[4-(2-羥基 -38- 士站电：备由士闭明史 4# ifl 故 r 01Π V 007 人\ 搞、 A7 1316512 B7_ 「五、發明說明（37) 乙基胺甲醯基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-{4-[(吡啶-4-基甲基)胺曱醯基]苄基醯胺}、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氰基胺甲醯基苄基醯胺）6-(4-氟基-5 3-曱基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-[4-(3-嗎咁-4-基丙基胺甲醯基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二y氫苯並呋喃-5-基甲基）醯胺] 6-[4-(3-嗎咁-4-基-丙基胺甲醯基）苄基醯胺]、 10 嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-[4-(4-甲基哌啶-1-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3_二氫基苯並呋喃-5-基甲基)醯胺] 6-{4-[(吡啶-4-基甲基)胺甲醯基]苄基醯胺}、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-曱基苄基醯胺）6-(4-[3’-甲 15 基磺基]脲基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)酿胺] 6-(4-[3-甲基磺基]脲基苄基醯胺）、經濟部智慧財產局8工消费合作杜印製嘧啶-4,6-二羧酸4-(4小-氰基胺曱醯基苄基醯胺）4-[(2,3-二乳基笨並咬喃-5-基甲基）酿胺]、 20 嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-N-氰基胺甲醯基苄基醯胺）6-(3-甲氧基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-曱基苄基醯胺）6-[4-(嗎咁-4-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-(3-[3’-甲基磺基] 25 脲基苄基醯胺）、 -39- 士眘成田由繍噸穷嫌谯ϋ敁roin v ocn /\雜、

1316512 I 五、發明說明（38) 嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-羥基胺曱醯基苄基醯胺）6-(3-甲氧基苄基醯胺）、嘧啶-4,6·二羧酸4·[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺] 6-[4-(羥基胺曱醯基曱基胺甲醯基）苄基醯胺]、 5 嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺] 6-[4-(1-甲基哌啶-3-基氧基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-曱基苄基醯胺）6-[4-(2-哌嗪-1-基乙基胺甲醯基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-[4-(羥基胺 10 甲醯基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基曱基)-醯胺] 6-[4-(羥基胺甲醯基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-[4-(1-甲基哌啶-3-基氧基）苄基醯胺]、 15 嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-第三-丁基胺甲醯基苄基醯胺）6-(3- 甲氧基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-{4-[曱基-(1-甲基哌啶-4-基）胺甲醯基]苄基醯胺}、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [4-[({6-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基）胺甲醯基]嘧啶-20 4-羰基}胺基）甲基]胺甲醯基胺基]醋酸、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基胺曱醯基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-{4-[4-(2-二甲基胺乙基）哌嗪-1-羰基] 苄基醯胺} 6-(3-甲氧基苄基醯胺）、 25 嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-曱基苄基醯胺）6-(4-[3’-甲基磺基] -40- 士紅 2ΪΙΡ 奋；* 田由拥供！古嫌淮 A/liS 故 roiftv 007、 A7 1316512 --——_B7_—_ 五、發明說明（Μ ) 腺基+基酿胺）、嘧啶_4,6_二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6_[4_(2_嗎咁_4_基乙基胺甲酸基）苄基醯胺]、丨4-(丨[6-(4-氟基-3-曱基苄基胺甲醯基）嘧啶_4_羰基]胺基卜 5曱基）笨@1基胺基]醋酸、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-曱氧基苄基醯胺）6_[4_(2_哌嗉_丨_基乙醯基胺基）苄基醯胺]、疋-4,6- 一幾酸4-(4-氟基-3-甲基+基醯胺）6-[4-(2-嗎咐-4-基-乙基胺甲醯基）苄基醯胺]、 10 [Μ丨[6-(4-氟基-3-曱基苄基胺曱醯基）α密咬_4_羰基]胺基卜甲基）笨醯基胺基]醋酸曱酯、 °治°定-4,6-二叛酸4-(3-甲氡基辛基醒胺）6-[3-(嗎°林-4-幾基) 辛基酿胺]、 °泛;°定-4,6-二缓酸4-(3-曱氧基:^1基酸胺）6-{4-[(13底11定-4-基 15 曱基）胺曱醯基]苄基醯胺}、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-曱氡基苄基醯胺）6-[4-(哌啶-4-基胺曱醯基）苄基醯胺]、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-曱基苄基醯胺）6-[4-(哌啶_ 4-基胺曱醯基）苄基醯胺]、 20 嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-曱基苄基醯胺）6-{4-[曱基_ U-曱基哌啶-4-基）胺曱醯基]苄基醯胺}、 °密°定-4,6-二叛酸4-(4-亂基-3-曱基辛基醯胺）6-[(4-甲基_ '4-二氫基-2H-苯並[M]噁4-7-基曱笨）醯胺]、 °密u定-4,6-二叛酸4-(4-氟基-3 -甲基节基酿胺）6 - {4-[(味。定_ 25 4 -基曱基）胺甲醯基]辛基醯胺}、 -41- 本纸乐尺坟適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨(> '\ 297公t) 1316512 A7 B7 五、發明說明（4〇) 嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-曱氧基苄基醯胺）6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-[4-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-羰基）苄基醯胺]、 5 嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-曱氧基苄基醯胺）6-[4-(2-嗎咁-4-基乙醯基胺基）节基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺] 6-[4-(嗎咁-4-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-曱氧基苄基醯胺）6-(4-[對-甲苯磺 10 基]脲基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氩基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺] 6-[4-(4-曱基哌嗪-1-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺] 6-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基胺甲醯基）苄基醯胺]、 15 嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-(4-[3’_苯基磺基] 脲基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺] 6-[4-(2-嗎咁-4-基乙基胺曱醯基）苄基醯胺]、經濟部智慧財產局具工消費合作社印製嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺] 20 6-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-[4-(3-環己烷羰基脲基）-苄基醯胺]6-(3-甲氧基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-曱氧基苄基醯胺）6-{4-[3-(吡啶-3-羰基)脲基]节基醯胺}、 25 嘧啶-4,6-二羧酸4-[4-(3-異丁醯基脲基）苄基醯胺]6-(3-甲 -42- 士执ρ办：耜由士田田金播浓/pmc、A/iia故赫、 A7 B7 [316512 五、發明說明（4! 氧基节基酸胺）、嘧啶_4,6_二羧酸4-(3-曱氧基苄基醯胺）6-[4-(2-吡咯烷-1-乙醯基胺基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(4-氯基噻吩-2-基甲基）醯胺]6-[(2,3-5 二氫基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-曱氧基苄基醯胺）6-{4<2-(2-氧代-吡咯烷-1-基）乙醯基胺基]节基醯胺}、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺] 6-[(噻吩-3-基甲基）醯胺]、 10 嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺] 6-[(3-曱基噻吩-2-基曱基）醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺] 6-[(5-甲基噻吩-2-基甲基)醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-[4-(2_二甲基胺基乙醯基胺基)-苄基醯 15 胺]6-(3-甲氧基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺] 6-[4-(2-嗎咁-4-基乙氧基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-[4-(3-環己基脲基)-苄基醯胺]6-(3-甲氧基苄基醢胺）、 20 嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-[3-(2,6-二氯基吡啶-4-基)脲基]苄基醯胺）6-(3-曱氧基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-[3-(第三-丁基脲基）苄基醯胺]6-(3-甲氧基苄基醯胺）、 [4-({[6-(3-甲氧基苄基胺甲醯基)嘧啶-4-羰基]胺基}甲基)-25 苯基]羧胺基丁-2-炔酯、 -43- I f i 訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製士由1ZEP存：备田ibECtBR它Μ准姐故广ΟΙΠ v 001人乂样、 A7 1316512 ------------_ 五、發明說明（' 山0疋-4,6-二羧酸4-(4-乙烷磺基胺基苄基醯胺）6_(3_甲氧基苄基酿胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4_(3_甲氧基苄基醯胺）6_[(4_噻吩_2_磺基胺基）节基酿胺]、 3 A 二羧酸4-(3-曱氧基苄基醯胺）6-[4-(2,2,2-三氟乙院磺基胺基）苄基醯胺]、 [4_({[6-(3-曱氧基苄基胺曱醯基）嘧啶_4_羰基]胺基）曱基）_ 笨基]羧胺基甲酯、 [4-(丨[6-(3-曱氧基苄基胺甲醯基）嘧啶_4_羰基]胺基丨甲基)_ 10 笨基]羧胺基丙-2-炔酯、 [4-( {[6-(3-甲氡基苄基胺甲醯基）嘧啶_4_羰基]胺基丨甲基)_ 笨基]羧胺基2-曱氧基乙酯、 [4-(丨[6-(3-曱氧基苄基胺甲醯基）嘧啶_4_羰基]胺基丨甲基)_ 本基]叛胺基4 -氟基笨醋、 15 嘧啶_4,6·二羧酸4-[4-(3-苯醯基脲基）苄基醯胺]6-(3-甲氧基苄基酿胺）、 [3-( {[6-(3-甲氧基苄基胺甲醯基）嘧啶_4_羰基]胺基丨甲基)_ 笨基]羧胺基丁-2-炔酯、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [3-(丨[6-(3-曱氧基苄基胺曱醯基）嘧啶_4_羰基]胺基丨曱基）_ 2〇笨基]叛胺基丙-2-快自旨、 [3-(丨[6-(3-曱氧基苄基胺曱醯基）嘧啶-4-羰基]胺基}曱基）-笨基]羧胺基異丙酯、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-氣基-4-氟基苄基醯胺）6-[4-(2-吡咯 i完-卜乙基胺甲酿基）午基酿胺]、 25 嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-曱氧基苄基醯胺）6-[4-(嗎咁-4-羰基) -44- 本紙張尺坟適用屮國國家標準(CNS)A4規格（2IU X 297公釐） 1316512 A7 B7 五、發明說明（43) 苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-甲氡基苄基醯胺）6-丨4-[(吡啶-4-曱基）胺甲醯基]苄基醯胺}、 '’密。定-4,6-二缓酸4-(3-氣基-4-氣基+基酿胺）6-(4-二乙基 5 胺曱醯基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-氣基-4-氟基苄基醯胺）6-[4-(嗎啩-4-羰基）苄基醯胺]、 '1密。定-4,6-二叛酸4-(3-氯基-4-氣基午基酿胺）6-[4-(2-嗎咁-4-基乙基胺甲醯基）苄基醯胺]、 10 嘧啶-4,6-二羧酸4-{4-[2-(2,6-二曱基哌啶-1-基）-2-氧代-乙基]苄基醯胺丨6-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-曱氧基苄基醯胺）6-[4-(丨-甲基-哌啶-3-基氧基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-二乙基胺曱醯基苄基醯胺）6-(3-甲 15 氧基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2-氣基吡啶-4-基曱基）醯胺]6-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺]、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製嘧啶-4,6-二羧酸4_(3-氣基-4-氟基苄基醯胺）6_(4-甲烷磺基胺基午基酿胺）'或 2〇嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-甲烷磺基苄基醯胺）6-(3-甲氧基苄基醯胺）。本發明也係關於式丨化合物的用途：

木紙張尺/i適闹屮國國家標準(CNS)A4規格（2u) χ 2()7公爱）

五、發明說明 1316512 及/或式I化合物的的所有立體異構形式、及/或這些形式 ❹何比率的混合物、及/或式I化合物的生理可忍受跑’用來產生預防及治療牽涉到基質金屬蛋白酶|3活性增加過程之疾病的醫藥品d 5 術語”齒素”被了解為氟、氣、漠或蛾的意義。以取廣的可能意義而言，術語”烷基”被了解為碳鏈為直鏈或有分支之烴基團、或其由環狀烴基團組成、或直鏈及環狀基團組合的意義。例如：直鍵及有分支的煙基團可為甲基'乙基、丙基、異·丙基、丁基、第三_丁基、經濟部智慧財產局員 X 消 t 合作社印製 ⑴^基或己基，而環狀基團可為環丙基、環丁基、環戊基或 %己基，並且直鏈及環狀基團的組合可為環丙基甲基、次丁基甲基或環戊基甲基。然而，烷基也可為單或多重未飽和的，如>(C2-Cfi)-烯基，例如：乙烯基、丙烯基、丁 _烯基、甲基丙烯基、異丁烯基 '丨,3_丁二烯基或丨，3_戊二 b烯基，或-(CVC6)-炔基，例如·乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-甲基-3-己炔基、戊二炔基或2_己稀_4_块基。術語’’-(CVC6)-烷基，，被了解成碳鏈為直鏈或有分支、並且包含從1至6個碳原子之烴基團的意義，例如甲基、乙基、丙基、異-丙基、丁基、第三_丁基 '戊基或己 20 基。”-C。-;!：完基’’為共價鍵。術語’’-(Q-Cm)-芳基，，被了解成環中具有從6至丨4個碳原子的芳香族碳基團的意義。_(C6_Ci4)_芳基基團的實例為笨基、萘基，例如：卜萘基及2_萘基；聯笨基，例如：2-聯笨基、3-聯苯基及4_聯笨基；蒽基及芴基 25 (fkl〇reny丨）。聯笨基團、萘基團及特別是笨基團是較佳^ -46- 本紙张尺沒過用屮關家標準(CNS>A4規格（21 〇 X 297公：Ϊ )；--------- !316512 —--- 五、發明說明 A7 B7 45 芳基基團。術語”R4及R5、或R5及r6互相獨立地與其在各情況下所鍵結的碳原子一起，形成5_或6_員環，其為芳香族或飽和的，並且包含零、一或兩個來自氡、氮或硫系 )列的雜原子”被了解成環系統的意義，該環系統其衍生自一％、茂、吼。坐、。比洛烧、吼^定、唆。定、丨，4_二氧陸圜、四氫吡啶、吡唑、咪唑、吡唑咁、咪唑咁、吡唑烷、咪唾院、嘴4、。密。定、吼嗉、呢嗔、吡喃、吱喃 '二氮咬喃、四氫呋喃、噁唑、異噁唑、2_異噁唑、異噁唑烷' 10嗎咁、〇xothl〇lane、硫基吡喃、噻唑、異嗜唑、2_異噻吐啡、異嗜唑烷（lsothiazoudine)或硫基嗎咁。術語”Het”被了解成飽和或未飽和單環或雙環、3-或 I 〇-貝雜環環系統的意義，其包含卜2或3個來自氮、經濟部智慧財產局員工消費合作社印爽

1316512 五 ' 發明說明（46) =ocnly丨、笨並咪唑基、笨並呋喃基、笨並硫基呋喃基、笨並硫基笨基、笨並噁唑基、笨並噻唑基、笨並三唑基、笨並四唑基、笨並異噁唑基、笨並異噻唑基、笨並咪唑烷基、咔唑基、4aH_咔唑基、咔咁基、色滿基、色 3滿烯基、肉啉基、十氫喳11林基、2H-6H-丨，5,2-二噻4基、二氫furo[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、一氡二氮二烯伍園基（furazanyl)、咪唑烷基、咪唑咁基、咪唑基、1H_吲唑基、吲哚咁基、吲哚嗉基、吲哚基、3H_吲哚基、異苯並呋喃基、異色滿基、異吲唑基' 異吲哚咁基、異吲哚 ίο 基、異4 11林基（苯並咪唑基）、異噻唑基、異噁唑基、嗎啡基、萘唆基、八氫異。奎咐基、σ惡二吐基、ι,2,3_π惡二。坐基、丨，2,4-噁二唑基、1，2,5-噁二唑基、ΐ，3,4-噁二唑基、經濟部智慧財產局員工消赀合作社印制^ °惡σ坐院基、。惡。坐基、。惡唆。定基、喷。定基、菲^定基 (phenanthridinyl)、二氮菲基、兩苯並嘴、啶基、笨基噻嗪丨5 基' phenoxathnny卜苯基噁嗪基、2,3-二氮染蓁基、吡 4基 '吡。定基、蝶。定基、purynyl、吡喃基、吡嗉基、0比唑坑基、吡唑咁基、吡唑基、噠嗉基、吡哆噁唑、吼。多咪唑、吡哆噻唑、吡啶烷基' 吡啶基、嘧啶基、吡洛院基、。比略咐基、2H- °比略基、咐洛基、^奎吐π林基 20 (quinazolinyl)、喹咁基、4Η-喹嗉基、苯並〇派嗉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹咁基、四氫喹啉基、6H_ 1，2,5-。塞°達嗉基（也13(132111丫丨）、1，2,3-噻二嗤基、1，2,4-嗔二唑基、丨，2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基及吨基 (xanthenyl) ° 25 較佳的是：氮雜草、一氮四圜、氤丙啶、笨並咪σ坐、 -48- 木紙讥尺玟適闹屮國1家標準(CNS)A4覘格（2丨(> 297公釐） 1316512 B7 五、發明說明 15 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 20 25 丨夫：、ϊ並[1，4]戴奥辛、|,3_笨並二嗯茂，-笨並 .，惡％、笨亚噁唑、笨並噻唑、笨並噻吩、喹唑啉、 4咁'喹喔啉、色滿、 — — ^ 肉林丨，2-—氬雜草、丨，3-二氬雜丨，4-二1雜草、丨，4·戴奥辛、二噁茂、呋喃、咪唑、 %丨唑、吲哚、異喳唯、昱田 ”色滿、兴吲哚、異噃唑、異口惡 …嗎唯、1,2.対、υ令秦、以令秦十坐、環氧乙烧、°辰°秦、°底°定、2,3-二氮染蒸、价价吼達嗉、吡啶、嘧啶”"咪唑、吡，比啶、吨。多嘧 =、°比洛”比略院、四m料、u_ag4、M_嗔 '、/塞。坐、硫基嗎°林、嗔吩、硫基吼喃、以3-三嗜、 — 4、1，2,4_二嗔、I，2,3-三唑或 1,2,4-三唑等，及 :結„碳環之所列雜環造成的環系統，例如這 Γ的笨亚w合、環戊基融合、環己基融合或環庚基岫口：生物。適當的氮雜環也可存在為 Ν-氧化物、或為四級|安鹽，盆中摘冬备、、田虱原子以（C丨-c4)-烷基基團烷化。 Het基團根據所列之定義可為未經取代的或經取代的。術語，划及RH)、或R14及Rl5與其所鍵結的氮原力幵/成5_、6-或7-員飽和環，其中來自氡、硫、氮;τ'列的雜原子也可置換一或兩個另外碳原子”被了解 ::二生自米唑烷、異噻唑烷、異噁唑烷、嗎咁、哌啳、匕坐比唑烷、吡咯烷、四唑、或硫基嗎唯之團的意義。弋化5物可被製備，是例如將式丨I化合物 -49- 裝訂線本紐㈣中關αι<Τ x297 公 t ) 1316512 A7 B7 五、發明說明 48 Υ I o=c (Π) Ν a)與式丨Ila或nib化合物反應

RL

NH

Ilia R2 -C—Υ II ο R4 R3

nh2

Illb 10 15 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7具有式I所給的意義，並且Y是鹵素、經基或C|-CU-'丨完氣基’ 或與羰基團一起，形成活性酯或混合酸酐’與所形成的式I化合物一起，並且在適當處反應產物被轉化成其生理可忍受的鹽類，或 b)將式II化合物與式Ilia或Illb化合物反應，產生與式 1 Va或ivb化合物： 0 〇 R3 〇〇 R4 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 20 25

Y R5

Y 其中R1至R7具有式I中所給的意義，並且γ是齒素、羥基或Ci-C4·烷氧基’或與羰基團一起，形成活性酯或混合酸酐，並且在適當處純化式IVa或 IVb化合物’並且然後與式iiIa或IIIb化合物轉化成式I化合物。根據式！的化合物製備、及此目的所需之起始物質 -50- 本紙张&度適用中國國家標準(CNS>A4規格（2川.χ 297公爱）經濟部智慧財產局8工消费合作社印製 1316512 A7 --— _ 五、發明說明（49) 的製備’至此，該物質不是商業上可獲得的，被更詳細地敘述如下。根據本發明之化合物最容易地以混合兩個組份來製備’即:根據式(II)的嘧啶衍生物及根據式Ilia或Ilib的 5 胺’等莫耳份量地並且將其在-30°C及150°C之間的溫度下反應’較佳地是從20°C至lOOt，產生式IVa或ivb 化合物，並且然後以類似的方式，將式IVa或IVb化合物與等莫耳份量之根據式Ilia或Ilib的胺反應。反應之末可以例如藉著薄層色層分析或HPLC-MS測定。此方 10 法的變化包含將反應在適當的溶劑中進行，如：二乙醚、二甲氧基乙烷或四氫呋喃；氣化烴，如：二氣甲烷、氣仿、三氣乙烯或四氣乙烯；笨或曱苯；或其他極性溶劑，如：二甲基甲醯胺、丙酮、或二甲基亞颯。在此情況下，反應溫度是在室溫及溶劑的沸點之間，特佳的溫度 15 範圍是從室溫至13(TC。反應也可以混合酸酐的方式進行，如：氣基甲酸乙酯；或以活性酯的方式’如：對硝基苯酯（Y=C1ch2-COO 或NCVQiLrO)。適當的方法為已知的並且在文獻中被敘述。 20 若Y為OH，式II化合物、或式IVa或IVb化合物也可與式Ilia或Ilib的胺反應，並且相對應之缓酸可使用習用偶合試劑就地活化。這些偶合試劑的實例為羰基二亞醯胺，如：二環己基羰基二亞醯胺（DCC)或二異丙基羰基二亞醯胺（DCI);或N，N，-羰基二唑，如：n，N，-羰基 25二咪唑；或錁鹽，如：四氟硼酸〇-[(氰基乙氧基羰基伸甲 -51-

士《Λ P 田由田田金场故广ΟίΛνΉΠ八林 A7 經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 1316512 r^^^-- 九、發明說明（50) 基）胺基]-N，N,N，，N’-四甲基糖醛酯（TOTU)或六氟基填酸〇一(7'偶氮笨並三唑小基卜1，1，3,3·四甲基錄鹽（HATU) ° 適當的方法為已知。若式Ilia或Illb的胺類不是商業可獲得的，其可從 5 適當的商業可獲得起始化合物、使用從文獻已知的方法來製備。對胺之適當起始化合物的實例為腈類、硝基化合物、羰基醯胺類、羧酸酯類、羧酸類、酸酐類及溴化物。腈類、硝基化合物及羰基醯胺類可使用已知的方法被還原成胺類。羧酸類及羧酸酯類可被轉化成魏基醯胺 10 類。酸酐類可使用NH4Ac/NaBH4、藉著還原胺化被直接轉化成胺類，或另外是起初使用羥基胺被轉化成肟類’ 並然後以還原轉化成胺類。在適當處，反應也可在鹼類存在下進行。適當額外鹼類的實例為碳酸鹽類或碳酸氫鹽類，如:碳酸鈉、或碳 15 酸鉀、或碳酸氫鈉、或碳酸氫鉀；或四級胺類，如：三乙基胺、三丁基胺或乙基二異丙基胺；或雜環胺類，如:N_ 烷基嗎啉、吡啶或4唯、或二烷基苯胺類。在適當處’產物r特別是IVa或IVb化合物，可藉著例如：萃取、或例如：氧化矽膠的色層分析來中止反應。 2〇經單離的產物可被再結晶’並且在適當處，與適當的酸反應’產生生理可忍受鹽。適當酸類的實例為破物酸類’如：虱氯酸及風溴酸，及也為硫酸、碟酸、；g肖酸及過氣酸，或有機酸類’如：甲酸‘、醋酸、丙酸、丁二酸、甘糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、棒樣酸、順丁稀二酸、 25 反丁稀二酸、本基醋酸、苯甲酸、甲院項酸、甲苯績 -52-,

1316512 at B7 五、發明說明) S踅、草酸、4-胺基笨曱酸、萘_ | ,5_二磺酸、或抗壞血式丨Ila或Illb的起始化合物至今不是商業上可獲得的’可谷易地被合成（例如：〇rgamk_, Organisch 5 Cheirusches Grundprakikum [Organicum,有機化學的基礎實施澤程（basic practical course in organic chemistry)], 15 版’ VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976;不同可能性的概論可在方法指引中的822頁上發現）。 10 式（Π)化合物的起始物可藉著使用從文獻中已知的方經濟部智慧財產局員工消費合作社印製法獲得’將嘴啶-4,6-二羧酸轉化成相對應的嘧啶_4,6_二羰基i化物，較佳為二羰基氣化物，較佳是在如：二甲基曱S&胺之觸媒存在下。然後此酸函化物可例如與適當的醇反應，例如：對硝基苄基醇，產生相對應的活性酯、或 15另與如：甲醇或乙醇的低碳醇類，產生相對應的酯類。„密啶-4,6-二羧酸也可在如：氣基甲酸乙酯之適當羧酸或羧酸酯的添加存在下，起初被轉化混合酸酐，其然後與式丨Ila或Illb、及IVa或lVb化合物的胺類反應，產生根據本發明之產物。適當的方法類似地被敘述於文獻中。 20 嘧啶_4,6_二羧酸可使用從文獻已知的方法來製備，例如：氧化4,6-二曱基嘧啶，其可對其部份以催化氫化商業上可獲得之2-硫醇基-4,6-二甲基嘧啶而獲得。至此，式丨化合物容許非對映異構或對映異構形式，並且在合成中形成其混合物，其被選擇、在可選擇 Μ的對掌支㈣質上 '以色層分析達成㈣成純的立體異 -55 3- 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨(K· 297公髮) '------ A7 B7 1316512 五、發明說明（52 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 構物或限制條件著使用光學活性驗或酸做為辅助物寊'耜著分部結晶非對映異構鹽類，而式i消旋化人物能夠形成鹽。用於薄層或管柱色層分析分離對映異：物之適當對掌[U定相的實例是經改f的氧化㈣支撐物 (所謂的柏寇（PnMde)相）、及高分子量碳水化合物，如三乙酿基纖維素。循著對f知此藝者為已知的適#衍生，在對掌固定相上的氣態色層分析方法也可用做分析目的。為了分離消旋羧酸類的對映異構物，不同溶解度的非對映異構鹽類’使用光學活性驗而如商業上可獲得的規則形成，該鹼如：（-)尼古丁、（ + )_及（_)_笨乙基胺；奎寧鹼類、L-離氨酸、或L_及0_精氨酸’較不溶解的組ς: 固體被單離，更溶解的非對映異構物從母液中單離出來，並且純的對映異構物從以此方式獲得之非對映異構物鹽類中分離出來。包含如胺基團之驗性基團的式！消旋化合物’原則上可以相同的方式'使用光學活性酸類，而被轉化成純的對映異構物’該酸如：(+)_樟腦_丨〇_ 磺酸、D-及L-酒石酸、D-及L_乳酸、及（+)及㈠-杏仁酸。包含醇或胺官能基的對掌化合物也可使用適當經活化的、或可選擇地經N_保護之對映異構的純胺基酸類，被轉化成相對應的酯類或醯胺類，或相反地，對掌羧酸類可使用《基保護之對映異構純胺基酸類而被轉化成醯胺類，或使用如：乳酸之對映異構的純羥基羧酸類，而轉成相對應的對掌S旨類。被導人之純對映異構形式胺基酸或3子基團的對|性’ ^後可被用來從非對映異構物中分離出來異構物，而現在存在的非對映異構物藉著結晶或 -54- 1316512 A7 ____ B7 五、發明說明（53) 在適當固疋相上的色層分析被分離，並且之後使用適當的方法再一次排除連附的（entramed)對掌分子團。式I化合物之酸性或驗性產物可以其鹽類的形式或游離的形式存在。較佳的是生理可忍受鹽類，例如：鹼金 )屬鹽類、或鹼土金屬鹽類、或氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、半硫酸鹽、所有可能的磷酸鹽、及胺基酸、天然鹼類或羧酸類的鹽類。經濟部智慧財產局員工消t合作社印製生理可忍受鹽類可以從式I化合物自身已知的方式製備’包括能夠形成鹽的其立體異構形式。羧酸類可以 10如：氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、烷氧化物及氨的鹼性試劑：或例如：三甲基胺、三乙基胺、乙醇胺或三乙醇胺的有機鹼類；或例如：離氨酸、烏氨酸或精氨酸的其他鹼性胺基酸’形成穩定的驗金屬鹽類、驗土金屬鹽類、或可選擇之經取代的銨鹽類。至此，當式〖化合物擁有鹼 15性基團時，穩定酸加成鹽類也可使用強酸類來製備。無機及有機酸類皆適用於此目的，如：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、填酸、曱烧績酸、苯石黃酸、對-甲笨石黃酸、4_溴基笨石黃酸、環己基醯胺基磺酸、三氟甲基磺酸、醋酸、草酸、酒石酸、丁二酸及三氟醋酸。 20 為其藥理性質的結果，式I化合物是適於預防及治療牽涉到基質金屬蛋白酶】3活性增加過程的所有疾病。這些疾病包括退化性關自卩病’如：〇ste〇artilr〇ses、 spondyloses、或關節外傷後續的軟骨流失、或半月軟骨党傷、或膝蓋骨受傷、或韌帶破裂後疾續的相當長期關 25節不靈活。其也包括連接組織的疾病，如：collagenoses、 -55- 本纸张尺坟適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 ,N 297公；t ) 1316512 A7 -----------— B7 五、發明說明（μ ) 15 趣濟部智慧財產局 20 牙周病、傷口恢復干擾；及運動器官的慢性疾病γ =、免疫所造成或代謝所造成的急性及慢性關節炎、關節病變、肌肉疼痛及骨骼代謝的干擾；或癌症疾病，如礼癌。根據本％明之醫藥品可以皮下、關節内 '腹膜内或靜脈注射來施用。、〆 ^關即内注射為較佳。直腸、口服或皮下施用也為可能。本發明也係關於產生醫藥品的方法，其中至少一個式I化合物與醫藥適當及生理可忍受的載體一起，並且在適當處與其他適當活性化合物、添加物、或辅助物胃’被組成適於施用的形式。沾式1化合物與添加物混*，該添加物為適於此目的、’如：載體物質、穩定劑或惰性稀釋劑，並且使用習用方法被組成適於施用的形式，如：藥片、糖塗覆的藥片、 2料囊、水性、醇系或祕料物、或水性或油性二液。可用之惰性載體物質的實例為阿拉伯 =、碳酸鎂、«鉀、乳糖、“糖或㈣，特未澱粉。與此相關的，該製、 ^ Α 农^ j u乾無或濕潤的顆粒爽汽知。適當油性載體物質或溶劑的實、類，如：葵花油或鍾魚肝油。、為&米或動物油如：發消货合作印製㈣下、關節内、腹膜内或使用適於此目的的物質，如：溶右心要物質，將活性化合物製成溶液、劑或其他輔」〇溶劑的實例為生理氣化納溶液：或醇類醇適: ^__ · -56-g, ^ ^#fi(CNS)A4 Τϊ^Τ^ΤΤΐ)

[316512 A7 B7 五、發明說明 10 15 經濟部智慧財產烏員工消費合作社印製 2〇醇及另外的糖溶液，如葡萄糖或甘露糖的溶狀，或所k之不同溶液組成的混合物。 t可使用習用的輔劑’如:載體物質、崩解劑、點合刎：堡覆劑、膨脹劑、助滑劑(g丨丨扣他)、或潤滑劑、香味甜味劑及溶解劑。經常使用及可提及的辅助物^ 為碳酸鎮、二氧化姑、9桃 I十，、 ^礼糖、甘露糖及其他糖類、滑石、牛乳蛋白質、明膠、澱粉、纖維素及其衍生物；動物及蔬菜㈣，如省魚肝油、料油、花生油或芝麻軒油：聚乙二醇；及如：經消毒的水、和單氯、或如甘油之多氫醇類的溶劑。式I化合物較佳地製造成醫藥製劑，並且以劑量單位被施用’各單位包含式I化合物所定義的劑量做為活性成分。為此目的，式丨化合物可以從〇〇 1毫克/公斤/ 天至25.0耄克/公斤/天的劑量口服施用，較佳是從〇毫克/公斤/天至5.0毫克/公斤/天；或以從〇〇〇1毫克/公斤/天至5毫克/公斤/天的劑量非腸胃施用，較佳是從 0.001毫克/公斤/天至2.5毫克/公斤/天。在嚴重的情况下劑量也可被增加。然而，在許多情況下較小的劑量也為適當。這些特色係關於成人的治療。本發明藉著下列實例的輔助更詳細地解釋。實例1: [4-U [6-(4-氟基-3-曱基苄基胺曱醯基）嘧啶-4-羰基]胺基} 甲基）笨基]醋酸乙δ旨裝訂 25 -57- 本紙张又度適用屮國國家標準(CNS)A4規格（210x297公t

經濟部智慧財產局員工消赀合作社印製 1316512 B7 五、發明說明（56 )

| Η 3 0 0 a) 6-(4-氟基-3-甲基苄基胺甲醢基）嘧啶-4-羧酸曱酯 8.81克（0.045莫耳）的嘧啶-4,6-二羧酸二甲酯被溶解於200毫升DMF中，之後添加6.25克（0.045莫耳）的4-氟基-3-甲基苄基胺，並且該混合物在60°C下攪拌48小 10 時（h)。溶劑在真空中被移除，並且殘餘物被溶解於醋酸乙酯。有機相以碳酸氫鈉飽和溶液及0.5當量濃度HC1 洗滌，並且然後乾燥（MgS04)。在過濾並於真空中蒸發溶劑之後，殘餘物在異丙醇中被攪拌。此造成8.75克的產物，其不再任何純化地被加以進一步反應。 15 b) 6-(4-氟基-3-曱基苄基胺曱醯基）嘧啶-4-羧酸 8.75克（0.02莫耳）的6-(4-氟基-3-甲基苄基胺甲醯基) 嘧啶-4-羧酸曱醋（70%)被溶解於150毫升乙醇中，之後添加在6毫升水中的1.89克（0.022莫耳）NaOH。在室溫 20 下3小時（h)之後，溶劑在減壓下被移除，並且添加水到殘餘物中；然後溶液以濃HC1帶到pH <2。沉澱物被吸濾掉並且乾燥。此造成5.5克（94%)的6-(4-氟基-3-甲基苄基胺甲醯基）嘧啶-4-羧酸。MS(ES+): m/e =289.90。 25 c> (4-胺基曱基苯基）醋酸乙酯 , -58- 本紙張尺度適用屮國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐）

1316512 a? B7 五、發明說明（57) 0.5克（2.6毫莫耳）的(4-氰基笨基）醋酸乙酯被溶解於 7()毫升乙醇系氨溶液中’並且在室溫及標準壓力下、阮尼（Raney)鎳上氫化。在45分鐘之後，混合物被過濾並且被蒸發。此造成0.42克（82%)的（4-胺基曱基笨基）醋酸 5 乙 S旨。MS(ES+): m/e =1 94.1 I。 tl) [4-({[6-(4-氟基-3-甲基苄基胺甲醯基）嘧啶_4_羰基]胺基丨甲基）笨基]醋酸乙I旨 1.3克（4.5毫莫耳）的6_(4_氟基_3_甲基苄基胺曱醯基） 10嘧啶-4-羧酸及丨.042克（5.4毫莫耳）的（4-胺基曱基笨基) 醋酸乙酯被溶解於30毫升DMF中，之後在5°C下添加 1.02克（4.9宅莫耳）的二環己基羰基二亞酿胺及〇 6〇7克 (4.5宅莫耳）的輕基本並三。坐。該混合物被攪拌5小時作) 並且被吸濾。溶劑在真空中被移除，並且殘餘物被溶解 15於醋酸乙酯中，此溶液以NaHC03飽和水溶液洗蘇。有機相被乾燥（MgS04)、過濾並於減壓下蒸發。此造成 2.66克的產物，其藉著製備性HpLC的方式被進一步純化。MS(ES+): m/e =464.19。經濟部智慧財產局3工消货合作社印製 20 實例2: [4-(丨[6-(4-氟基-3-曱基苄基胺甲醯基）嘧啶_4_羰基]胺基〉

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ϊ316512 A7 五、發明~—^—- 2.4克（5.2毫莫耳）的[4-(丨[6-(4-氟基-3-甲基苄基胺甲西&基）°密σ定-4·羰基]胺基}甲基）笨基]醋酸乙酯被溶解於 1：50笔升水中’之後添加10毫升水及0.227克（5.7毫莫 _ 的Na〇H。在室溫下攪拌5天之後，溶劑在減壓下被 )移除’並且殘餘物有乙醇地攪拌並被過濾掉。此造成丨^丨克（67%)的[4-({[6-(4-氟基-3-曱基苄基胺甲醯基）嘧定4_叛基]胺基丨甲基）苯基]醋酸。MS(ES+): m/e =436.15。 - ⑴實例3: 嘧啶-4,6-羧酸4-(4-二乙基胺曱醯基苄基醯胺）6_(3_曱氡基午基酿胺）

a)合成6-(3-甲氧基苄基胺甲醯基）嘧啶_4_叛酸 26克（88毫莫耳）的6-(3-曱氧基苄基胺曱醯基）嘧啶_ 4-緩酸曱g旨（以σ密σ定_4,6_二叛酸二甲醋與3-曱氧基午基胺反應來製備）被溶解於丨00毫升四氩呋喃中，之後添加 -0 1 04宅升（1.2當量）的1莫耳農度氫氧化鐘水溶液，並且然後該反應混合物在室溫下攪拌丨8小時。然反所用的大部份溶劑在減壓下被蒸鶴掉，並且不溶解的副產物從殘餘物被過濾掉；然後濾液以2〇%檸檬酸水溶液酸化。與此相關地，6-(3-曱氧基苄基胺甲醯基) 25嘧啶_4_羧酸以灰黃色結晶的形式結晶出來，其被過濾 . -60-^__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4覘格(210x297公f ) ~ ；--

1316512 α7 _ Β7 五 '發明說明（π) 掉。此造成19克（66.2毫莫耳）的6-(3-曱氧基苄基胺甲醯基）嘧啶-4-羧酸（產率75%的理論值：MS(ES+): m/e 二287.8) ° 5 b) [4-(丨[6-(3-曱氧基千基胺甲醯基密嘴-4-幾基]胺基丨曱基）笨曱酸甲酯 4.3克來自a>的6-(3-曱氧基苄基胺甲醯基）嘧啶_4_羧酸（15毫莫耳）被溶解於50毫升的絕對N，N-二曱基曱醯 10 胺中’之後在〇°C下順序添加3.3克（16.5毫莫耳）的4-(胺基甲基）苯甲酸鹽酸鹽、5.4克（16.5毫莫耳）的四氟硼酸0-[(氣基乙氧基幾基伸曱基）胺基]-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基糖醛酯（TOTU)及4.6莫耳三乙基胺（33毫莫耳），並且同時攪拌。該反應混合物在〇°C下攪拌1小時，並且然後 15 在室溫下攪拌12小時。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製為了中止反應，溶劑在減壓下被蒸館掉，並且殘餘物被溶解於100毫升的二氣曱烷中。有機相以100毫升的碳酸氫鈉飽和水溶液洗務，並且然後在各情況下以丨00毫升的水洗蘇三次。在有機相以Na2S04乾燥之後， 20 溶劑在減壓下被蒸傲掉。油狀殘餘物以一些二乙醚石汗磨，在該期間無色結晶被結晶出來。在反應產物被過濾掉並且以正-戊烷洗滌之後，獲得6.6克的[4-(丨[6-(3-甲氧基苄基胺曱醯基）嘧啶-4-羰基]胺基）甲基）苯曱酸|曱酯 (灰黃色結晶）。根據LC-MS分析’反應產物的純度為 25 88%( MS(ES+): m/e =435.2)。 -61- 本紙张尺/ΐ適丨Η中國國家標準(CNSIA4规格（2IU 297公釐） 1316512 A7 ^ B7 五、發明說明（60) Ο 4-({[6-(3·甲氧基苄基胺甲醯基）嘧啶_4_羰基]胺基}曱基）笨甲酸在中製備的6.6克甲酯被溶解於| 〇〇毫升的四氫 5 呋喃中，之後添加36毫升（2.4當量）的I莫耳濃度氫氧化鋰溶液’並且然後該反應混合物地被攪拌4小時，同時回流溶液。之後’溶劑在減壓下被蒸健掉。在添加5 0毫升水之後’混合物經寅氏鹽（Celite®)過濾輔助物過濾，並且濾 10 液以2當量濃度鹽酸酸化。反應產物在酸化時沉澱出來，並且被過濾掉。此造成3.05克的4-({[6-(3-曱氧基苄基胺甲醯基）嘧啶-4-羰基]胺基}甲基）苯甲酸，灰黃色結晶[產率48%的理論值：MS(ES+): m/e =421.31]。 15 cl)嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-二乙基胺甲醯基苄基醯胺）6-(3- 甲氧基苄基醯胺） 420毫克來自c)的4-({[6-(3-曱氧基苄基胺甲醯基）嘧 °定-4-幾基]胺基丨曱基）笨曱酸被溶解於5毫升的絕對 20 Ν,Ν-二曱基甲醯胺中，之後在〇。匚下順序添加115微升的二乙基胺、316毫克的四氟硼酸〇_[(氰基乙氧基羰基伸曱基）胺基]-N，N，N’,N’-四甲基糖醛酯（TOTU)及153微升的三乙基胺並且同時攪拌，並且該反應混合物在〇°c 下攪拌丨小時’且然後在室溫下攪拌12小時。 25 為了中止反應’溶劑在減壓下被蒸餾掉，並且殘餘 . -62- 本紙张度通W中®國象標準(CNS)A4規格（210 X 297公复) 1316512 A7 B7 五、發明說明（οι) 物被浴角牛於丨00宅升的一氣甲規中。有機相以30毫升的碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，並且然後在各情況下以3〇毫升的水洗蘇二-人。在有機相以N S 〇4乾燥之後，溶劑在減壓下被蒸鶴掉。油狀殘餘物在氧化石夕膠（4〇_63微米）上、以管柱色層分析、使用醋酸乙醋/正_庚烧混合比率 2:1做為流動相而純化。溶劑被蒸顧掉之後，獲得油狀殘餘物，在添加一些二乙醚之後，此殘餘物緩慢地被結 ΘΒ 10 此造成270毫克的略咬-4,6-二叛酸4-(4-二乙基-胺曱酿基午基酿胺）6-(3-甲氧基+基酿胺），無色結晶（產率 57%的理論值；MS(ES+): m/e =476.40)]。 15 實例62: 嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基）醯胺]6. [(吡啶-4-基甲基）醯胺]

經蒉部智慧財產局員工消貲合作社印製 20 25 合成6-[(吡啶-4-基甲基）胺曱醯基]嘧啶_4-羧酸 9.7克（35.7毫莫耳）的6-[(吡啶-4-基曱基）胺甲醯基] 嘧啶-4-羧酸曱酯（以嘧啶-4,6-二羧酸二甲酯與吡咬_4_基曱基胺反應來製備）被溶解於80毫升四氫呋喃及4〇毫升水中’之後添加40毫升的1莫耳濃度NaOH水溶液，並且接著該反應混合物在室溫下攪拌2小時。為了中止反應，該反應混合物在轉動蒸發器上及減 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1316512 A7 B7 五、發明說明（62) 壓下被濃縮成原體積的一半。然後殘餘物以22毫升的2 當量濃度鹽酸水溶液酸化，並且該反應混合物在轉動蒸發器上被濃縮至乾。此造成12.2克的無色固體產物，其如62b>中敘述地 5 直接進一步反應。 b)嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃_5_基曱基）醯胺]6-[(吡啶-4-基曱基）醯胺] 在62a)中製備的12.2克化合物被溶解於15〇毫升的 10 絕對DMF中’之後順序添加6.63克（35.7毫莫耳）的5_ 胺甲基-2,3-二氫基苯並呋喃鹽酸鹽、η 7克（35.7毫莫耳）的四氟酸0-[(氰基乙氧基幾基伸甲基）胺基]_ Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基糖醛酯（TOTU)及20毫升三乙基胺，同時混合物在0 °C下擾拌。在添加完成之後，該反應混合 15物在〇°C下攪拌1小時’並且在室溫下攪拌4小時。為了中止反應’溶劑在減壓下被蒸餾掉，並且殘餘物被溶解於200毫升的二氯曱烷中。然後有機相以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌兩次，並然後水洗滌一次，且然後經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以硫酸鈉乾燥；然後溶劑在轉動蒸發器上、減壓下被移 20除。累積為油狀殘餘物的反應產物，在添加一些二乙趟之後以粉紅色的結晶形式結晶出來。為了進一步純化之，其在各情況下從200毫升的異丙醇中結晶兩次。 .此造成10克（25_6毫莫耳）的嘧啶_4,6_二羧酸4_[(2,3_ 二氫基笨並呋喃-5-基曱基）醯胺]6_[(吡啶_4_基甲基）醯 25胺](產率72%的理論值，以兩個反應步驟為基礎； -64- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 \· 297公釐)' --------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1316512 A7 B7 五、發明說明（63) MS(ES+): m/e =390.08)。 iH-NMRGOO 百萬赫茲（MHz), d6-DMS〇）：5 =3.13(t, J=8.6 赫茲 ’ 2H)、4.42(d, J=6.4 赫茲 ’ 2H)、4.48(t, 1U 赫茲，2H)、4_54(d, J=6.4 赫茲，2H)、6.69(d, J=8 5 赫茲 ’ 1H)、7.07(m, 1H) ' 7.22(m, IH)、2H)、 8.46(m, 1H)、8.50(m, 2H)、9.47(m, 1H)、9.58(t, J=6.4 赫茲 ’ 1H)、9.80(t, J=6.4 赫茲，1H)。實例117: 10嘴咬-4,6-叛酸4-[(2,3-二氫基笨並呋喃_5_基甲基）g|胺]6_ [4-(嗎。林-4-羰基）苄基醯胺] 0

a)合成6-[(2,3-二氫基笨並呋喃_5_基曱基）胺甲醯基]_嘧啶-4-羧酸 16.1克（51宅莫耳）的6-[(2,3-二氫基苯並呋喃_5_基甲基）胺曱醯基]嘧啶-4 -羧酸曱酯（以嘧啶_ 4，6 _二羧酸二甲酯 2〇與5-胺曱基-2,3-二氫基苯並呋喃反應來製備）被溶解於 150毫升四氫呋喃中，之後添加62毫升的〗莫耳濃度

LiOH水溶液，並且然後該反應混合物在室溫下搜拌2小時° 為了中止反應’反應混合物在轉動蒸發器上、減壓 25下濃縮。然後在添加活性炭之後，粗製產物被溶解於 -65- 本紙張適时關家標準(CNS)A4規格（2luχ 297公爱一--------

1316512 Λ7 _ B7 五、發明說明（Μ) 100愛升的水中’並且此溶液經寅氏鹽（Ce丨ite⑧）澄清層過渡。然後所得之母液以添加2當量濃度HC1水溶液酸化’而接著反應產物被緩慢地以無色結晶形式結晶。在反應產物被過濾掉並且乾燥之後’獲得8 3克（27 5宅莫耳）的無色固體產物’然後此產物被直接進一步反應而產生117b ;產率53%的理論值。 MS(ES+): =300.卜 h)合成[4-[( {6-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基）胺甲酿 10 基]嘧啶-4-羰基}胺基）曱基]苯甲酸甲酯在a)中製備的4.7克（〗5.7毫莫耳）化合物被溶解於 30毫升的絕對DMF中，之後順序添加3.5克（17.3毫莫耳）的4-胺甲基苯甲酸甲酯、5.7克（17.3毫莫耳）的四氟硼酸〇-[(氱基乙氧基羰基伸甲基）胺基]_N，N，N，,n，_四曱丨5基糖醛酯（TOTU)及4.8毫升三乙基胺，同時混合物在〇 °C下攪拌。在添加完成之後’該反應混合物在〇它下攪拌丨小時，並且在室溫下攪拌8小時。為了中止反應，溶劑在減壓下被蒸餾掉，並且殘餘經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物被溶解於100毫升的二氯甲炫中。然後有機相以碳酸 20 氫鈉飽和水溶液洗滌兩次及水洗滌一次，並且然後以硫酸鈉乾燥；然後溶劑在轉動蒸發器上、減壓下移除。累積為油狀殘餘物的反應產物’在添加· 一些二乙_之後^以 • 灰黃色的結晶形式結晶。此造成6.8克（15.2毫莫耳）的[4-[({6-[(2,3_二氫基苯 25 並呋喃-5-基甲基）胺甲醯基]嘧啶-4-羰基}胺基）曱基]笨甲 -66- 本紙張尺度適用屮國國家標準(CNS)A4規格（210 297公釐） A7 B7 1316512 五、發明說明（μ 醆甲酯，產率97%的理論值。 MS(ES+):447」。 [4-[( {6-[(2,3-二氫基笨並°夫喃-5-基曱基）胺甲酿基]。密啶-4-羰基！胺基）曱基]苯曱酸 6.28克（14毫莫耳）的[4-[(丨6-[(2,3-二氫基笨並呋喃_ 基曱基）胺甲醯基]嘧啶-4-羰基}胺基）曱基]苯曱酸甲醋 (見117b)被懸浮於150毫升的四氫呋喃及70毫升水中，之後添加丨6.9毫升的1當量濃度NaOH水溶液，並且然後該反應混合物在室溫下攪拌24小時。為了中止反應，該反應混合物在轉動蒸發器上及減壓下被濃縮成約50毫升的體積，之後添加丨00毫升的冰水。然後該反應混合物以2當量濃度HC1水溶液酸化，而接著反應產物以灰黃色結晶形式被沉激。反應產物下被過濾掉之後，以一些水洗務並且乾燥，獲得5.4克（12.5毫莫耳）的無色固體產物，而此產物被直接進一步反應而產生117d ;產率：89%的理論值。 MS(ES+): =433.2。 20 lH_NMR(400 百萬赫茲 ’ d6-DMSO): (5 =3.13(t, J=8.7 赫成 ’ 2H)、4.43(d, J=6.1 赫兹 ’ 2H)、4.48(t, J=8.7 赫茲， 2H) ' 4.59(d, J=6.3 赫茲 ’ 2H)、6.69(d，J=8.1 赫茲，、7.07(m，1H)、7.22(m，1H)、7.44(m, 2H)、7.88(m, !H) ' 7.90(m, 1H)、8.47(d, J=1.5 赫茲，1H)、9.46(t, 」J==1.3 赫兹 ’ 1H)、9.56(t，J=6.3 赫g，ih)、9.76(t, .1=6.3 -67- 本紙乐尺度^國國家標準(CNS>A4規格（21(77^97公麓)~~'~~：-：- 裝 ιο 15 經濟部智慧財產局P'工消赀合作社印製訂 1316512 A7 B7 五、發明說明（Γ，6 赫茲，丨 Η)、12.90(寬 s，1Η) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (1>嘧啶-4,6-羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基曱基）醯胺] ()-[4-(嗎吨-4-叛基）+基酿胺] 432毫克（丨毫莫耳）由c)製備的化合物被溶解於5毫升的絕對DMF中，之後順序添加96微升（1.丨毫莫耳）的嗎。林、361毫克（1.1毫莫耳）的四氟，酸0-[(氰基乙氧基羰基伸甲基）胺基]-N，N，N’，N’-四曱基糖醛酯（TOTU)及丨55微升三乙基胺，同時該混合物在0°C下攪拌。在添加完成之後，該反應混合物在0°C下攪拌1小時，並且在室溫下攪拌8小時。為了中止反應’溶劑在減壓下被蒸餾掉，並且殘餘物被溶解於30毫升的二氣甲烷中。然後有機相以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌兩次及以水洗蘇一次，並且以硫酸鈉乾燥：然後溶劑在轉動蒸發器上、減壓下被移除。累積為油狀殘餘物的粗製反應產物，藉著在氧化矽膠（4〇_63 微米；流動相：醋酸乙酯/曱醇=2〇/1)上、以色層分析純化。流動相在減壓下藉著蒸餾被移除掉之後，獲得油狀反應產物，在添加二乙醚之後，反應產物以無色結晶形式被結晶出來。獲得340毫克（〇68毫莫耳）無色結晶，產率68%的理論值。 MS(ES+):=502.27〇 _5 H NMR(5〇〇百萬赫茲，d6-DMSO): (5 =2.60(m，2H) -68- 本紙張尺度適W中國國 A7 1316512 B7 五、發明說明（67) 3.4-3.6(寬 m，8H)、4.42(d, J=6.5 赫茲，2H)、4.48(t， .1 = 8.6 赫茲，2H)、4.56(d，J=6.5 赫茲，2H)、6.68(d, J=8.3 赫茲，1H)、7.07(d，J=6.5 赫茲，IH)、7.22(s, 1H) ' 7.88(m，4H)、8.46(m，1H)、9.46(ιπ，1H)、9.57(t， 5 .1=6.5 赫茲，1H)、9.75(t，J=6.5 赫茲，IH)。下列化合物以可比較的方式製備。經濟部智慧財產局員工消贽合作社印製表1: 實例結構 MS (ESI+) 4 0 0 462.36 5 ο η 462.37 6 0 0 478.34 -69- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（210 .X 297公t) 1316512 五、發明說明（ A'： B? 7

6S

407.36 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格（210x297公t厂；?0一 430.2 491.38 裝 519.36 513.31 372.19 -訂線 1316512 垔齊郎 Η)讨ίθρχ'^φν.〕ί1-: A7 B7

-71- 木紙汛K/i適用中國國家怍迸（（‘NS)A4規格f 21()λ 297公埴） 1316512 A7 B7 五、發明說明（7〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19 fX^n/\nXTxn〇N 〇 0 519.48 20 FX^NVOrW』rC 〇〇 522.41 21 FY^1 Ν^Ν 广Τ〇』Ν' 〇〇 508.44 22 FX^N^CvN^CT^Nr 0 Ο 478.44 23 0 〇 ο 549.50 24 〇 ο 492.45 25 〇〇 506.45 -72 - 木纸张尺吱適用中國固家標準(C’NS)A4規格（210x2*^公坌） 1316512 A 7 B7 絰..：，邨智慧財產咼_v消e'z>"ir

木-汍张尺/ί 屮阅國家標準(CNS)A4规格（2⑴x 2()7公釐） 1316512 五、 B7 發明說明（72 i 經濟部智慧財產局員工消赀合作社印製 35 Μ N Ν C| ◦ Ο 457.29 36 0^! 〇 ^Ν^Ν"χχΝχ^Ν^α0. 533.30 37 0 0 0 517.27 38 560.20 39 y~! o o 395.30 40 co 13 〇 ο o 393.27 41 .CH3 〇 o _—_[ 486.15 | -74- 木纸張尺度適丨丨丨中國國家標準(CNS) A4规格（210 x 297公釐） B7 1316512 五、發明說明（7〇經濟部智慧財產局員工消货合作社印制枚 42 〇 Ο 0 472.12 43 ο ο 390.38 44 ΟυγΟνΧΟ ο ο 406.16 45 HjC Ο ο 409.16 46 〇\^ny〇ynnJCX。〕 0 0 411.17 47 h3c Ν ν ο ο 394.04 48 h3c ti^CVJOO 0 〇 393.28 -75- 木紙张尺4適丨丨1屮國园家標準(CNS)A4规格（2丨〇 X 297公;g ) A 7 IB7 1316512 發明說明（74) 五經濟部智慧財產局P'工消t合作社印製 49 ο 〇 407.10 50 〇〇 405.31 51 f NTCH3 N-^-N b o 392.09 52 Or n^N n^n r^VA - o o 429.12 53 .N 〇 o 391.05 54 X^CrSi 428.14 55 〇 N；"^N ί^Υ，〇、Ί 〇〇 387.18 56 h3c—4 3k N 1 Nf^[ f^iT〇) o o 393.24 一本紙张尺度適用中闽國家標準(CNS>A4规格（210x297公t ) 1316512 五、發明說明（ 57 〇 0 404.36 58 0 ο 473.30 59 Ο Ο 506.26 60 1 〜Χχν〇νΧ〇 0 0 492.39 61 ^ΧΧγΟνΧΧ〕 0 〇 492.31 62 nOlNyCVXO 0 0 390.08 63 yVo^cv^cc ο ο 535.06 广i適用中0國家標準(CNS)A4规格（2丨(）.\2()7公兌） . . A 7 1316512 b7 發明說明五經濟部智慧財產局aH消货合竹社印袈 76 64 Ο 〇 502.19 65 ο ο 503.9 66 αΧ)ΛΟ^«γΟγο00 0 ο 514.15 67 ^AC^HvClr»jCl^ 0 ο 504.14 68 0 0 516.19 69 A^CX/^jO^uOC 0 0 506.16 70 ο^χχ.γ〇γ^χχρ ο ο 508.16 71 〇丨八h人广n fs八Ν ^ Ο UU«yUy〇^X〆 0 ο 506.09 72 Oa〇LwyOtoOo 0 0 518.1 Ί8- 本紙張適州屮國國家標準(CNS)A4规格（2丨0 X 2*)7公坌）裝訂 1316512 五、發明說明（η) 73 Χ^Χλ^γΟγ^υΟι〆 Ο Ο 503.14 74 x/〇LvCv^CX> ο ο 515.14 75 0 0 ο 505.13 75a v^LVCv^O) ο ο 476.14 76 0 η jpi η nrF Ο 0 466.12 77 oAX/vCV^CC Ο 0 513.05 78 Νν1ο^ν〇α: 0 0 464.12 79 Ο 一 Ax^OyjCl〆 0 0 547.16 80 CT^OLvOy^0 0 0 559.18 木纸';!.尺玟適⑴屮國國家標準(CNS)A4规格（21U、297公t ) 1316512 經濟部智慧財產局P'工消赀合作社印製 Μ Β7 五、發明說明（Μ ) 81 /〇Λ〇^κΊίΧ^γυ^Χ 0 Ο 505.13 82 O^O^CvjOO . Ο 0 523.15 83 ，iV〇u^cv〇〇C C 0 515.12 84 WOu^Cv^O) o o 525.28 85 '"^ζΧ/ΚγΟγΟΟΟ 0 o Φ 457.21 86 o H o o 445.13 87 Ιί Μ 0 0 492.39 88 0 0 513.28 -80- 木紙识汶吁適K丨屮[M國家標準(CNS)A4規格（21Ux2>)7公t ) 1316512 A7 B7 五、發明說明（79 ) 89 ο ο 436.18 90 "VK\)_RyCv〇CX) 0 0 505.23 91 0 〇 502.25 92 t^VxW^o: Ο 0 534.21 93 ^O^VCvo0^ Ο 0 438.18 94 ΊνΟ^οΟ) 0 ο 448.15 95 "〇/X^hyOy«^OCf 0 0 492.23 -81- m尺圪適用屮國國家標準(CNS)A4規格（2丨(丨·\ 297公坌） 1316512 A 7 B7 五、發明說明（SO ) 96 ^^^ν〇ν〇α0. ο ο 476.27 97 0 ^ η ^ η 0 0 531.31 98 V^yCv〇C〇 ' 0 ο 490.26 99 η η nrF 0 0 519.28 100 \〜(Λχν\〇0^ I 0 0 560.31 101 ντ^ν〇ν〇α. Ο 0 513.25 102 ri^^i 〇^J 〇 0 0 533.23 -82- 孓纸適出中國园家標準(CNS)A4規格（21丨1 X 21)7公t ) 1316512 A 7 B7 五、發明說明（s!) ^齋^^慧財^^3,'^消^'合^-?1'" 103 Y^O^VoOC 0 0 480.29 104 Η〇ΓΤΧΧ^γ〇^ί〇〇^ 0 0 518.25 105 η rx , rrF 0 0 535.25 106 /"Thn1〇〇^CV〇CCf o o 494.18 107 0 0 0 490.25 108 hCX^VXa^O^aXX。/ 0 c 517.28 109 a’OLvcv^1- o o 503.28 110 ^^X^^OyUOC o o 505.23 -—— 木泜张汶圪逆州屮固园家標準(C:NS)A4规格（21(>λ 297公爱） 1316512 A7 B7 發明說明（ 82 五經濟部智慧財產局員工消赀合作社印製 111 0 0 533.26 112 0 ο 450.31 113 0 0 519.27 114 'CvCO^Op ο /〇 503.24 115 Ο /0 566.25 116 CT^X^^OyUOL。/ 0 0 519.25 117 G’O^C^oCO Ο 0 502.27 118 爲 0 0 589.25 尺/i適;丨1巾a國家標準(CNS)A4规格（2l(rHi7公釐） Φ 訂 1316512 五、發明說明（H3 ) 119 Ο 0 515.36 120 0 0 529.29 121 爲 0 0 575.23 122 0 ο 545.24 123 〇^〇Wxx> ο ο 502.2 125 ο ο 545.25 126 Η rr . η 〇〇 0 ο 540.25 127 々Yrovcv鳥 0 0 505.25 _一 S(- 本紙·;k/u:l適丨丨j中园國家標準(CNS)A4規格（21UX 297公楚） 1316512 A7 B7 五絰齊部智慧时產局p'x-消货合作社印製發明說明（μ

-86- 裝訂木纸汛尺嗖適用屮因國家標準(CNS)A4規格（2丨(）X 2(J7公笔) 1316512五、發明說明（85 ) ^^^^¾)^^¾ 員^;^“^^"·-·*.- 135 G^X^vCv〇a> 0 〇 518.34 136 ο ο 517.49 137 α ο ο 580.35 138 tYO^vCyoO^ ο ο 491.34 139 °γ° XX/^OyUCl。 Ο Ο I 488.22 140 Ο Ο I 484.35 141 S:。 'XXVDyjO^。 0 0 I 538.15 -87- 各紙化尺/i適用十K國家標準(CNS)A4规格（2丨(）X 297公釐） 1316512 經濟部智慧財產局3工消^合汴社印¾ A7 B7 五、發明說明（训） 142 0 0 I 538.34 143 ^X^\C\-kXXd 0 O I 450.34 144 O O I 474.41 145 χχν〇ν〇α。 O 0 I 494.45 146 Φ °^° ΌΟγΟγΟΟίο 0 〇 I 530.43 147 ^ν^ν〇ν〇α0. 0 0 539.23 -88- 木纸张辽.¾適Η丨中S11家標準(CNS)A4规格（2丨ΠΧ297公笼） 1316512 五、發明說明（S7 ) 一1<=|邹皆达財產 ΑΗΜ^-ίν-合ίΐΗ πίϊ 148 ο 0 488.41 149 ο ο 474.41 150 0 ο 478.41 150a ο 0 539.4 151 Ο^ΌΟγΟγΟζΧ〆 0 0 490.43 152 ο^α^^νοα〆 0 0 511.41 153 d>v〇丫 ^α: 0 0 498.36 154 c/o^^xx: 0 0 512.37 _-中淹川t阀國家丨栗準((_:NS>A4覘格（2丨(）x 2V7公釐） 1316512 五、發明說明（ 155 〇 0 555.4 156 νΝ^ F 532.46 157 crou^cv 爲 1 〇〇 490.35 158 〇 o 476.4 159 a ό^^Ο^οΟΟ 〇 O 424.21 160 ΑΧΟγΟγΟΟ：: ο 0 492.12 I 161 ίικ 。”XXa^jCi^XX, 0 0 455.1 本紙張尺圪適用屮國國家標準(CNS)A4規格（210 λ 297公髮） 1316512

五、發明說明樂理實例測定人類膠原酶3(MMP-丨3)之催化區域的酵素活性來自柏林（Berlin) INVITEK(目錄號碼30丨00 803)的此蛋白質以非活性原酶(proenzyme)獲得。活化該原酶： ) 2體積份數的原酶與1體積份數的AMPA溶液在37 C培養1 ·5小時。ApMA溶液是從在ο ι毫莫耳/升’ NaOH中的1〇毫莫耳/升醋酸對_胺基苯基汞鹽溶液中、藉著稀釋3體積份數、pH 7.5的tris/HCl緩衝液製備（見下列）。pH是藉著添加1毫莫耳/升Ηα被調整到7 〇至 1〇 7.5之間。在酵素被活化之後，使用tris/HCl緩衝液，將其稀釋至1.67微克/毫升的濃度。為了測量酵素活性，10微升的酵素溶液以丨〇微升的3%(體積/體積）二甲基亞砜經緩衝溶液培養μ分鐘（反應丨）。為了測量酵素抑制劑活性，1〇微升的酵素溶液以 15包含酵素抑制劑之10微升的3。/。(體積/體積）二曱基亞砜經緩衝溶液培養（反應2)。在反應1及2的情況下，在添加包含0 75莫耳基質/ 升之一甲基亞艰3 %(體積/體積）水溶液之後，酵素反應經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、货光光《晋儀監測（328 ^:微米（消光（extincti〇n))/393毫 20 微米（發射））。酵素活性被描述為消光增加/分鐘。抑制劑的效力使用下式被計算為抑制百分比： %抑制=100-[(反應2中消光增加/分鐘）/反應1中消光增加/分鐘]X 100]。 25丨C5n即為:抑制酵素活性50%所需之抑制劑濃度，是以在 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4覘格（210 X 297公釐） 1316512 A7 B7 90 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明不同抑制濃度下抑制劑百分比作圖而已圖示決定。該緩衝溶液包含 0.05% Bnj(Sigma，Deisenhofen，德國）及0.1莫耳tris/HC卜0.1莫耳NaCl/升及〇.〇丨莫异

CaCh/升（pH=7.5)。酵素溶液包含丨67微克的酵素區域/ 毫升。該基質溶液包含〇 75%毫莫耳/升的螢光性基質（7_甲氡基香豆素-4-基）酿基-pro-Leu-Gly-Leu-3-(2，，4，-二硝基本基）-L-2,3-—胺基丙酸基- Ala-Arg-NH2(Bachem，海德堡 (Heidelberg)，德國）。下表2顯示結果。表2: 實例 ic5〇 MMP13 (毫微莫耳濃度）實例 ic5〇 MMP13 (毫微莫耳濃度）實例 ic5〇 MMP13 (毫微莫耳濃度）實例 ic5〇 MMP13 (毫微莫耳濃度） 3 4 73 25 96 50 126 2.3 4 13 74 30 98 20 127 3.3 6 20 75 70 99 50 128 60 36 10 75a 34 101 2 129 22 39 30 76 23 105 23 135 20 44 200 78 3 106 40 136 20 62 20 82 30 109 50 137 40 63 9 83 5 112 45 138 50 64 10 84 3.2 1 14 50 139 10 -92- 本紙張尺度適用屮國國家標準(CNS)A4規格（21<> X 297公髮） 1316512 A7 ________ B7 五、發明說明（W) 裝 65 I 5 85 3.5 115 20 144 9 66 10 86 2.5 1 17 8 147 3 67 I 5 87 24 118 2.4 150 80 68 22 88 33 119 35 151 9 69 32 89 18 121 30 153 15 70 24 ——— 93 20 122 43 154 22 7I 9 94 20 125 4 158 4 72 10 經濟部智慧財產局員工消货合作社印製測量人類嗜中性膠原酶（MMP-8)之人類基質分解素 (Stromelysm)(MMP-3)及催化區域的酵素活性：人類嗜中性膠原酶及人類基質分解素做為活性催化區 )域而製備’是如 Weithmann 等人在 Inflamm Res, 46 (1997) 246-252頁中敘述地進行。酵素活性的測量及在酵素活性上抑制劑之抑制效力測量也如該出版品所敘述地進行。當測量人類嗜中性膠原酶及人類基質分解素時，在各 ^月况下，上述實例中敘述的化合物具有IC50值大於1〇〇 1〇〇〇0笔微莫耳濃度。因此這些化合物對於抑制MMP 3及 8是的確不具活性。 -93- 才、纸呔尺哎適网中國國家標準(CNS)A4规格（2丨(>.\ 297公釐）

Claims

V -* I

專利申請案第92129976號 ~ ROC Patent Appln. No.92129976 修正後無劃線之申請專利範圍中文本替換頁-附件(二） Amended Claims in Chinese - EnclYIH (民國97年5月和曰_遂呈） (Submitted on May , 2008)

A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍種式I化合物

及/或式I化合物的的所有立體異構形式、及/或這些形式以任何比率的混合物、及/或式I化合物的生理可忍受鹽，其中： 10 R1 是氫原子或-(C〗-C6)-烧基、 R2 是-(CrC6)-烷基’其中烷基是以經-(C6-C14)-芳基做一、二或三取代，其中芳基是互相獨立地以下列做一、二或三取代： 1) -(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10) ’ 其中 R9 及 R10 15 是相同或不同的，並且互相獨立為 i) 氫原子或 ii) -(Ci-Ce)-烧基’或 R9及Rl〇與鍵結其上的氮原子一起，形成5-、6-或7-員飽和環，其中來自氧、硫及氮系列的雜原 2〇子也可置換一或兩個另外碳原子，並且在氮的情況下，氮原子可互相獨立為未經取代的、或經(C!-C6)-烷基取代， 2) -(C〇-C6)-烷基-C(0)-NH-CN， -94 - 本紙張尺度適财國时標準(CNS)A4規格⑵g χ 297公楚）

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 92490範圍-接 1316512 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 3) -O-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中 R9 及 R10具有上述的意義， 4) -(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-N(R9)-(R10)，其中R8為 i) 氫原子 ii) -(CVC6)-烷基，其中烷基是未經取代的、或互相獨立地以-NH2、-CN、-OH、-C(0)-OH、-C(0)-NH-0H、N02、-(3(0)-0-((^-(^)-烷基或鹵素做一、二或三取代，或 iii) OH，且其中R9及R10具有上述之意義， 5) -(C〇-C6)-烷基-C(0)-N(R8)-(C〇-C6)-烷基-Het，其中 R8具有上述的意義，且Het為飽和或未飽和單環或雙環，3-至10-員雜環系統，其包含1、2或3 個相同或不同之來自氮、氧及硫系列的環雜原子，並且為未經取代的、或互相獨立地以下列做一、二或三取代： a) 鹵素、 b) 氰基、 c) 確基、 d) 經基、 e) 胺基、 f) -ccoHHCi-ci 烷基、 -95 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

A8 B8 C8 D8 1316512 六、申請專利範圍 g) -C(0)-0H、 h) -(C1-C6)-烧基，其中烧基是未經取代的、或以鹵素做一、二或三取代， i) -〇-(Ci-C6)-炫基’其中烧基為未經取代的、或 5 以鹵素或-N(R9)-(R10)做一、二或三取代， j) =〇、 k) -Het， l) -(C2-C6)-稀基’其中稀基為未經取代的、或以鹵素或-N(R9)-(R10)做一、二或三取代，或 10 m) -(C2-C6)-快基，其中快基為未經取代的、或以鹵素或-N(R9)-(R10)做一、二或三取代，或 6) -(C〇-C6)-烧基-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烧基-(C6-C14)- 芳基，其中芳基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至m)基團做一、二或三取代， 15 R3、R4、R5、R6及R7是相同或不同的，並且互相獨立 20 為： 1. 氫原子、 2. 鹵素、 3. -(Ci_C6)-烧基5其中烧基是未經取代的、或以鹵 4. 素做一、二或三取代， -〇_(Ci_C6)-烧基，其中烧基是未經取代的、或以 5. 鹵素做一、二或三取代，或 -S-(Ci_C6)-烧基’或 R4及R5、或R5及R6互相獨立地與其在各情況下所鍵 -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1316512 六、申請專利範圍結的碳原子一起，形成5-或6-員環，其為芳香族或飽和的，並且包括零、一或兩個來自氧、氮或硫系列的雜原子，其中該環為未經取代的、或在一或幾個碳原子上以鹵素、及R3、R6及R7的其他基團做一或二取代，或 5 R3、R4及R7具有上述1.至5.的意義。 2.如申請專利範圍第1項中的式I化合物，其中： R1 是氫原子或-(CVQ)-烷基、 R2 是-(Ci-Cg)-炫基’其中烧基是以苯基做一、二或三取代，其中苯基是互相獨立地以下列做一、二或 10 三取代： 1) -(C〇-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中 R9 及 R10 是相同或不同的，並且相互獨立為 i) 氫原子或 ii) -(CkCJ-烷基，或 15 R9及R10與鍵結其上的氮原子一起，形成5-、6- 或7-員飽和環，其中來自氧、硫及氮系列的雜原子也可置換一或兩個另外碳原子，並且在氮的情況下，氮原子可互相獨立為未經取代的、或經 (CVC6)-烷基取代， 20 2) -(C〇-C6)-烷基-C(0)-NH-CN， 3) -0-(C〇-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中 R9 及 R10具有上述的意義， 4) -(CQ-C6)-烷基-C(0)-N(R8)-(Cq-C6)-烷基-N(R9)-(R10)，其中R8為 -97 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Α8 Β8 C8 D8 1316512 六、申請專利範圍 i) 氫原子 ii) -(Ci_C6)-烧基’其中烧基是未經取代的、或互相獨立地以-NH2、-CN、-OH、-C(0)-0H、-C(0)-NH-0H、N〇2、-C(0)-0-(CrC6)-烷基或 5 鹵素做一、二或三取代，或 iii) OH，且其中R9及R10具有上述之意義， 5) -(C〇-C6)-烷基-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-Het，其中 R8具有上述的意義，且Het是選自氮雜草 10 (azepine)、一氮四圜（azetidine)、氮丙口定 (aziridine)、苯並°米嗤、苯並吱喃、苯並[1，4]戴奥辛（dioxin)、1,3-苯並二噁茂、4H-苯並[1，4]噁嗪 (oxazine)、苯並°惡D坐、苯並p塞唾、苯並η塞吩、啥口坐琳、口奎咐、啥喔淋（quinoxaline)、色滿、肉嚇· 15 (cinnoline)、1,2-二氮雜草、1，3-二氮雜草、1,4-二經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氮雜草、1，4-戴奥辛、二°惡茂、吹喃、味唾、ρ引唆、㈣哚、異1»奎嘴、異色滿、異p引哚、異B塞峻、異°惡唾、嗎啉、1,2-噁嗓、1,3-噁嗓、1,4-噁嗪、 °惡。坐、環氧乙烧(oxirane)、味嘻、η底。定、2,3-二氮 20 染萘(phthalazine)、吼°南、吨嗓、吼嗅、嘴嗪、口比咬、T7密。定、Π比今味π坐、π比。多π比咬、σ比。多D密咬、0比 11各、π比洛烧、四唾、1,2-喧嗓、1，3-B塞嗪、1,4-口塞嗪、嗔。坐、硫基嗎咐、D塞吩、硫基σ比喃、1,2,3-三嗪、1，3,5-三嗪、1,2,4-三嗪、1，2,3-三唑或 1，2,4- -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1316512 六、申請專利範圍三唑族群的基團，且其中Het為未經取代的、或互相獨立地以下列做一、二或三取代： a) 鹵素、 b) 氰基、 5 c) 硝基、 d) 經基、 e) 胺基、 f) -ccco-o-cCi-Q)-烷基、 g) -C(0)-0H、 10 h) -(CVC6)-烷基，其中烷基是未經取代的、或以鹵素做一、二或三取代， i) -〇-(Ci_C6)-烧基5其中烧基為未經取代的、或以li素或-N(R9)-(R10)做一、二或三取代， j) =0 ' 15 k) -Het，其中Het是上述定義的， l) -(c2-c6)-烯基，其中烯基為未經取代的、或以鹵素或-N(R9)-(R10)做一、二或三取代，或 m) _(C2-C6)-快基，其中快基為未經取代的、或以鹵素或-N(R9)-(R10)做一、二或三取代， 20 6) -(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)- 苯基，其中苯基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至m)基團做一、二或三取代， R3、R4、R5、R6及R7是相同或不同的，並且互相獨立為： -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

A8 B8 C8 D8 1316512 六、申請專利範圍 1. 氳原子、 2. 鹵素、 3. -((VC6)-烷基，其中烷基是未經取代的、或以鹵素做一、二或三取代，或 5 4. -0-(CrC6)-烷基，其中烷基是未經取代的、或以鹵素做一、二或三取代，或 R4及R5、或R5及R6互相獨立地與其在各情況下所鍵結的碳_原子一起，形成二噁烧、二噁茂、二氳呋喃或吱喃環，其中該環為未經取代的、或在一或幾個碳原子上 10 以鹵素、及R3、R6及R7的其他基團做一或二取代，或 R3、R4及R7具有上述1.至4.的意義。 3.如申請專利範圍第1或2項中的式I化合物，其中： R1 是氫原子， R2 是-(CVQ)-烷基，其中烷基是以苯基取代，其中苯 15 基是互相獨立地以下列做一、二或三取代： 1) -(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中 R9 及 R10 為氫原子、曱基、乙基、丙基或丁基，或 R9及R10與鍵結其上的氮原子一起，形成一個可自吼B各燒、喊。定、π比唾烧、咕°秦、四嗪、咪0坐 20 烧（imidazolidine) 、 °底嗓、異 σ惡 0坐烧 (isoxazolidine)、嗎°林、異°塞α坐。定或硫基嗎π林衍生的基團，並且在氮的情況下，氮原子可互相獨立地為未經取代的、或經(CVQ)-烷基取代， 2) -(C〇-C4)-烷基-C(0)-NH-CN， -100 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1316512 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 4 5 \J 5 10 5 lx 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 -O-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中 R9 及 RIO具有上述的意義， -(C〇-C6)-烧基-C(0)-N(R8)-(C〇-C6)-貌基 _n(R9)_ (R10) ’其中R8為氳、甲基、乙基、丙基或丁基，且R9及R10具有上述的意義， -C(O)-N(R8)-(C0-C2)-烧基-Het，其中 R8 具有上述的思義’並且Het為氮雜草、一氮四圜、氣丙咬、苯並咪唑、苯並呋喃、苯並[1，4]戴奥辛、 1，3-苯並二噁茂、4H-苯並[I,4]噁嗪、苯並噁唑、苯並嗔唾、苯並B塞吩、喧唾琳、4咐、嗤喔淋、色滿、肉啉、1，2-二氮雜草、1，3-二氮雜草、丨，4-一氣雜草、1，4-戴奥辛、二°惡茂、吱喃、咪β坐、吲唑、吲哚、異喳啉、異色滿、異吲哚、異噻嗤、異噁唑、嗎咁、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑、環氧乙烷、哌嗪、哌啶、2,3_二氮染秦、β比喃、吼嘹、π比σ坐、Ί達嗪、吼η定、β密唆、吨哆咪唑、吡哆吡啶 '吡哆嘧啶、吡咯、吡咯烷、四0坐、1，2-喧。秦、1，3-喧嗪、1,4-嗔嗪、嗔》坐、硫基嗎啉、噻吩、硫基吡喃、1，2,3-三嗪、1，3,5-三嗪、1，2,4-三嗪、1，2,3-三唑或1，2,4-三唑，並且 Het為未經取代的、或互相獨立地以下列做一、二或三取代： a) 鹵素、 b) 氰基、 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1316512 六、申請專利範圍 C) 硝基、 d) 經基、 e) 胺基、 f) -C(0)-0-(Ci_C4)-烧基、 5 g) -C(0)-0H、 h) -(CrC4)-烷基，其中烷基是未經取代的、或以鹵素做一、二或三取代， i) -0-(CrC4)_烧基，其中烧基是為未經取代的、或以鹵素做一、二或三取代， 10 6) -C(O)-N(R8)-(C0-C4)-烷基-苯基，其中苯基是未經取代的、或互相獨立地以上述a)至i)基團做一、二或三取代， R3、R4、R5、R6及R7是相同或不同的，並且互相獨立為： 15 1 · 氫原子、 2. 鹵素、 3. -(CrC6)-烧基，其中烷基是未經取代的、或以齒素做一、二或三取代，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4. -〇-(ci_C6)-烷基，其中烷基是未經取代的、或以 20 函素做一、二或三取代，或 R4及R5、或R5及R6互相獨立地與其所鍵結的碳原子一起，形成二噁烷、二噁茂、二氫基呋喃或呋喃環、及 R3、R6及R7的其他基團，或R3、R4及R7具有上述i 至4.的意義。 -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公1) A8 B8 C8 D8 1316512 六、申請專利範圍 4.如申請專利範圍第i至3項中一或多項的式【化合物’其中下列化合物之一是選自：嘧啶-4,6-二羧酸4_(4_二乙基胺曱醯基苄基醯胺甲 5 氧基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-(4-丙基胺甲醯基苄基酸胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-異丙基胺曱醯基苄基醯胺）6_(3_曱氧基节基醯胺）、 10嘧啶-4,6-二羧酸4-[4-(2-二曱基胺乙基胺甲醯基）_苄基醯胺]6-(3-甲氧基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並[1，4]戴奥辛_6_基甲基)-醯胺]6-[4-(2-二曱基胺乙基胺甲醯基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-氣基-4-氟基苄基醯胺）6-[4-(2-二甲 15 基胺乙基胺曱醯基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-{4-[2-(4· 甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]苄基醯胺}、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-[4-(2-嗎唯-4-基-2-氧代乙基）苄基醯胺]、 20 嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-二乙基胺甲醯基甲氧基苄基醯胺) 6-(4-氟基-3-曱基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-曱基苄基醯胺）6-[4-(異丙基胺曱醯基曱基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲.基苄基醯胺）6-{4-[(2-嗎 -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A B c D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1316512 六、申請專利範圍咁-4-基乙基胺曱醯基）甲基]苄基醯胺}、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-二乙基胺曱醯基甲基苄基醯胺）6-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）、嘧啶_4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-[4-(2-嗎 5 啩-4-基-2-氧代乙基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-曱基苄基醯胺）6-[4-(異丙基胺曱醯基曱氧基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-曱氧基苄基醯胺）6-[4-(2-嗎咁-4-基乙基胺曱醯基）苄基醯胺]、 10 嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-[4-(硫基嗎咁-4-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-[4-(硫基嗎咁-4-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氰基胺曱酶基苄基醯胺）6-(4-氟基-15 3-甲基苄基醯胺）、嘧啶_4,6_二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-[4-(3-嗎啡-4-基丙基胺曱醯基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基）醯胺] 6-[4-(3-嗎σ林-4-基-丙基胺甲酿基）节基酿胺]、 20 嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基）苄基醯胺]、嘴σ定-4,6-二竣酸4-[(2,3-二氮基苯並咬喃-5-基甲基）酸胺] 6-{4-[(吡啶-4-基甲基)胺曱醯基]苄基醯胺}、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-沁氰基胺甲醯基苄基醯胺）6-[(2,3- -104 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1316512 g D8 六、申請專利範圍二氫基苯並呋喃-5-基曱基）醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-N-氰基胺曱醯基苄基醯胺）6-(3-曱氧基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-[4-(嗎咁-5 4-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-[4-(2-哌嗪-1-基乙基胺曱醯基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-第三-丁基胺曱醯基苄基醯胺）6-(3-曱氧基苄基醯胺）、 10 嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-{4-[曱基-(1-曱基哌啶-4-基）胺曱醯基]苄基醯胺}、 [4-[({6-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基）胺甲醯基]嘧啶-4-羰基}胺基）甲基]胺甲醯基胺基]醋酸、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-曱基苄基醯胺）6-[4-(2-吡咯 15 烷-1-基-乙基胺曱醯基）苄基醯胺]、嘧啶_4,6_二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-[3-(2-嗎咁-4-基乙基胺甲醯基）苄基醯胺]、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-曱基苄基醯胺）6-[4-(2-嗎咁-4-基-乙基胺甲醯基）苄基醯胺]、 20 [4-({[6-(4-氟基-3-曱基苄基胺曱醯基）嘧啶-4-羰基]胺基}- 甲基）苯醯基胺基]醋酸曱酯、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-[3-(嗎啉-4-羰基) 苄基醯胺]、嘧啶_4,6_二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-{4-[(哌啶-4-基 -105 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A B c D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1316512 六、申請專利範圍曱基）胺曱醯基]节基醯胺}、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-曱氧基苄基醯胺）6-[4-(哌啶-4-基胺甲醯基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-曱基苄基醯胺）6-[4-(哌啶-5 4-基胺曱醯基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-甲基苄基醯胺）6-{4-[曱基-(1-曱基哌啶_4_基）胺曱醯基]苄基醯胺}、嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-氟基-3-曱基苄基醯胺）6-{4-[(哌啶-4-基曱基）胺曱醯基]苄基醯胺}、 10 嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺] 6-[4-(嗎啉-4-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺] 15 6-[4-(4-曱基哌嗪-1-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺] 6-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基胺甲醯基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-[(2,3-二氫基苯並呋喃-5-基甲基)-醯胺] 6-[4-(2-嗎咁-4-基乙基胺曱醯基）苄基醯胺]、 20 嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-氯基-4-氟基苄基醯胺）6-[4-(2-吡咯烷-1-乙基胺甲醯基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-[4-(嗎咁-4-羰基) 苄基醯胺]、嘧啶_4,6_二羧酸4-(3-甲氧基苄基醯胺）6-{4-[(吡啶_4_曱 -106 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

A8 B8 C8 D8 1316512 六、申請專利範圍基)胺曱醯基]苄基醯胺}、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-氣基-4-氟基苄基醯胺）6-(4-二乙基胺甲醯基苄基醯胺）、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-氣基-4-11基苄基醯胺）6-[4-(嗎〇林、 4-羰基）苄基醯胺]、嘧啶-4,6-二羧酸4-(3-氯基-4-氟基苄基醯胺）6-[4-(2-嗎啩-4-基乙基胺曱醯基）苄基醯胺]、或嘧啶-4,6-二羧酸4-(4-二乙基胺甲醢基苄基醯胺）6-(3-甲氧基节基醯胺）。 10 5,一種製備如申請專利範圍第1至4項中任一項之式j 化合物的方法，其中將式II化合物： Ν 0 II C—Y

αι) 15 -C—Υ II 0 a)與式Ilia或Illb化合物反應：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R4 R3

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7具有式j所給的意義，並且Y是鹵素、經基或CrC4-貌氧基，或與羰基團一起，形成活性酯或混合酸酐，與所形 -107 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1316512 六、申請專圍 B8 C8 D8 5 成的式I化合物一起，並且在適當處反應產物被轉化成其生理可忍受的鹽類，或 b)將式II化合物與式IIIa或IIIb化合物反應，產生與式IVa或IVb化合物

0 0

R6 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (IVa) (IVb) 其中R1至R7具有式i中所給的意義，並且γ是鹵素、羥基或CrC4-烷氧基，或與羰基團一起，形成活性酯或混合酸酐，並且在適當處純化式IVa或 ivb化合物，並且然後與式ma或mb化合物轉化成式I化合物。種用於預防及治療牽涉到基質金屬蛋白酶13活性辦加過程之疾病之醫藥品，其包含有效份量之至少一個^ 申請專利範圍第1至4項中任-項的式！化合物，與醫藥適當及生理可忍受的髓物f、添加物、及/或其他活性化合物及輔助物質一起。 7·-種如㈣專利範圍第丨至4項中—或多項之式u =物的用途，用來產生預防及治療牽涉到基質金屬蛋白 a# 13.活性增加過程之疾病的醫藥品。 8.如申請專利範圍第7項中的用冷甘&古貝T的用途，其中牽涉到基質金 -108 - -------- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 15 20 6. A8 B8 C8 D8

六、申請專利範 1316512 广生增加過程之該疾病是退化性關節疾病、逻稞組織的疾病或癌症。圍第8項中的用途，其中該退化性關節 γ丙為月關節病（〇steoarthroses)、椎關節黏連 Γ y s)、或關節外傷後續的軟骨流失、或半月軟 Π舌或膝蓋骨受傷、餘帶破裂後續的相當長期關 =申請專利範圍第8項中的用途，其中該連接組織的 ίο 運原病（Collagenoses)、牙周病、傷口恢復干擾及運動益g的慢性疾病。 =中請專利範圍第1G項中的用途，其中該運動器官 =，病為發炎、免疫所造成或代謝所造成的急性及 =關較、關節錢、肌肉疼獻^代謝的干擾。 2_如巾請專利範圍第8項中的料，其中該癌症為乳經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 109 - 本紙張尺度適用中國國家標準(C>js)A4規格（210x297公爱）