DK156059B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af guanidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af guanidinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK156059B
DK156059B DK229480AA DK229480A DK156059B DK 156059 B DK156059 B DK 156059B DK 229480A A DK229480A A DK 229480AA DK 229480 A DK229480 A DK 229480A DK 156059 B DK156059 B DK 156059B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mixture
phenyl
hours
prepared
hydroiodide
Prior art date
Application number
DK229480AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK229480A (da
Inventor
Krishna G Dave
Thomas George
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK229480A publication Critical patent/DK229480A/da
Publication of DK156059B publication Critical patent/DK156059B/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

i
DK 156059 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte guanidinderivater med den almene formel
Ph. - N = C - N=4 ) 5 I N-/ (I) /N\ *3 < nr2 hvori Ph betyder usubstitueret eller med C(1-4)-alkyl, C(l-4)-alkoxy, halogen eller trifluormethyl substitueret phenyl, og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, betyder pyrrolidino, piperidino, der eventuelt er 10 substitueret i 4-stillingen med phenyl, morpholino, som ved carbonatornerne i nabostilling til oxygenatomet kan være substitueret med methylgrupper, eller piperazino, som kan være substitueret i 4-stillingen med C(l-4)-alkyl eller C(l-4)-alkoxycarbonyl, og R3 betyder hydrogen, 15 methyl eller ethyl, eller de tautomere forbindelser eller salte deraf.
C(l-4)-Alkylgrupper er ligekædede eller forgrenede alkylgrupper, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl.
20 Gruppen -NR^R2 betyder eksempelvis pyrrolidino, piperidino, 4-phenylpiperidino, morpholino, 2,6-dimethyl-morpholino, piperazino, N-methyl-, N-methoxycarbonyl-eller N-ethoxycarbonylpiperazin.
C(l-4)-Alkoxy er f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy, 25 isopropoxy eller n-butoxy.
Halogenatomer er først og fremmest fluor, chlor eller brom, men kan dog også være iod.
2
DK 156059B
De omhandlede forbindelser kan som følge af den foreliggende tautomeri, når R3 betyder hydrogen, foreligge i tautomere former. De tautomere forbindelser kan 5 udtrykkes ved følgende formler:
Ph - HH - C = N_L i ' | ' (la) R1 R2 eller
Ph - N = C - NH i 1 (Ib)
| ^N_X
/N\ R1 R2
Forbindelserne med den almene formel I og deres syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer har værdi-10 fulde farmakologiske egenskaber, især hypoglykæmisk virkning, som kan påvises ved hjælp af rotter med normalt stofskifte efter oral indgift af doser på fra 10 mg/kg samt ved hjælp af rotter, som ved hjælp af infektion af streptozotocin er bragt i en diabetes-lignende stofskifte-15 tilstand, jf. A. Junod et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
126, 201-205 (1967). Sænkningen af blodsukkerspejlet er ikke ledsaget af hyper1actatæmi. Tilsvarende virkninger kan også opnås med marsvin, hamstere og rhesusaber. De farmakologiske resultater karakteriserer forbindelserne 20 med den almene formel 1 og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte såsom antidiabetika, som kan anvendes til oral behandling af hyperglykæmi hos pattedyr, især til behandling af Diabetes mellitus.
Ganske særligt interessante er forbindelser med formlen
DK 156059 B
3 I, hvori Ph betyder en eventuelt med C(1-4)-alkyl, som f.eks. methyl eller ethyl, C(l-4)-alkoxy som f.eks. methoxy eller ethoxy, halogen som f.eks. chlor eller brom 5 eller trifluormethyl substitueret phenylgruppe, hvori gruppen -NR1R2 eksempelvis betyder pyrrolidino, piperidino, 4-methyl- eller 4-phenylpiperidino, morpholino, 2,6-dimethylmorpholino, piperazino, N-methyl, N-methoxy- 10 carbonylpiperazin, og R3 betyder hydrogen, methyl eller ethyl, de tautomere forbindelser og salte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen 15 Ph - N = C - Z (II)
X
med en forbindelse med formlen H-X' (Illa), hvori Ph har den ovenfor angivne betydning, en af grupperne X og X' betyder gruppen -NR^R2 som defineret ovenfor, og den 20 anden af grupperne X-X' betyder gruppen
-O
R3 som defineret ovenfor, og Z betyder halogen, C(1-4)-alkyl-thio eller C(l-4)-alkoxy, eller b) omsætter et guanidinsalt med formlen
25 Ph - N = C - NH2 * HA
(IV)
Ri r2 hvori Ph, og R2 har de ovenfor angivne betydninger, og
DK 156059 B
4 HA betyder en syre, med en forbindelse med den almene formel
-O
H
5 hvori Y betyder C(l-4)-alkoxy, og isolerer slutproduktet på fri form eller på saltform.
Omsætningerne gennemføres f.eks. i en alkohol som opløsningsmiddel, fortrinsvis i en lavere alkanol, såsom ethanol, isopropanol eller tert-butanol, især dog i en 10 ether, såsom diethylether eller tetrahydrofuran, eller i acetonitril ved temperaturer fra stuetemperatur op til og fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Omsætningerne kan dog gennemføres i en lukke't reaktionsbeholder under tryk, f.eks. i et bomberør eller i 15 en autoklav ved højere temperaturer. Guanidinderivaterne med den almene formel I fås i form af salte, som f.eks. ved alkalisk hydrolyse kan overføres i de tilsvarende fri baser. Ved omsætningen af forbindelserne ved den almene formel II med aminen med den almene formel HNR1R2 anvendes 20 aminen fortrinsvis i støkiometrisk overskud, f.eks. i et molforhold på 1:1,05 til 1:2,0 eller derover. Ved anvendelse af et lille overskud af aminen eller et syreadditionssalt kan det være hensigtsmæssigt desuden at anvende en støkiometrisk ækvivalent mængde af en tertiær 25 alkylamin, f.eks. triethylamin eller N-ethyldiisopropyl-amin for at forøge reaktionshastigheden.
Forbindelserne med den almene formel I fremstilles hensigtsmæssigt på den måde, at man omsætter et lactamsalt med den ovenfor anførte formel V med et guanidinderivat 30 med den ovenfor anførte formel IV, i støkiometriske mængder. Omsætningerne gennemføres fortrinsvis i et vandfrit, organisk opløsningsmiddel. Som organisk opløsningsmiddel
DK 156059 B
5 kan eksempelvis anvendes lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol, isopropanol eller tert-butanol, ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, lavere haloge-5 nerede carbonhydrider, såsom chloroform, methylenchlorid og 1,2-dichlorethan, samt aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen. Sædvanligvis gennemføres omsætningen ved temperaturer, som ligger fra -20 op til 50°C, fortrinsvis fra 0°C op til stuetemperatur.
10 Det på saltform fremkomne reaktionsprodukt med den almene formel I overføres i den fri base ved basisk hydrolyse, f.eks. ved tilsætning af et alkalimetal- eller jordalka-limetalhydroxid eller -carbonat.
Udgangsforbindelserne er kendte forbindelser, eller 15 såfremt de er hidtil ukendte forbindelser, kan de fremstilles på i og for sig kendt måde. Hvor det er hensigtsmæssigt, er de anvendte udgangsforbindelser beskrevet i tilknytning til den beskrevne fremgangsmåde.
Forbindelserne med den almene formel II, hvori Z betyder 20 en lavalkylthiogruppe, kan eksempelvis fremstilles ud fra de tilsvarende thiourinstoffer med den almene formel
O
Ph-HN-C-N = C i (VII) II ^ S i R3 idet man omsætter disse med en af de ovenfor anførte reaktionsdygtige estere af en lavere alkanol.
25 Omsætningen gennemføres i et af de ovenfor anførte organiske opløsningsmidler. Fortrinsvis anvender man som opløsningsmiddel en ether, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, en keton, f.eks. acetone eller 2-
DK 156059 B
6 butanon, et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, f.eks. chloroform eller methylenchlorid, eller en lavere alkanol, f.eks. methanol eller ethanol. Særligt velegnet er et 5 alkylhalogenid i methanol eller ethanol. Sædvanligvis anvendes alkyleringsmidlet i mindst ækvimolær mængde. Alkyleringen kan eventuelt gennemføres ved stuetemperatur eller ved højere temperaturer og om nødvendigt i en lukket reaktionsbeholder.
10 Forbindelser med den almene formel VII kan fremstilles ud fra de ovenfor anførte og kendte iminoforbindelser med formlen 0 H - N = C i (III) NN_/ R3 ved omsætning med et eventuelt substitueret phenylisothio- 15 cyanat med formlen Ph-NCS i et af de ovenfor anførte, indifferente organiske opløsningsmidler, fortrinsvis i benzen, methylenchlorid eller chloroform, ved temperaturer på fra 0eC til stuetemperatur i løbet af 2-24 timer i ækvimolære mængder.
20 Forbindelserne med formlen II, hvori Z som fraspaltelig gruppe betyder halogen, fortrinsvis chlor, fremstilles ved fremgangsmåden ifølge E. Kiiile, Angew. Chem., Intern. Ed., bind 8 (1969), side 24-26, idet man omsætter et isocyanid-dihalogenid med formlen 25 Ph - N = C - Cl (VIII)
Cl 7
DK 156059B
med en amin med formlen iiNR^Rg i nærværelse af en trialk-ylamin, såsom triethylamin, i et indifferent, aprotisk, vandfrit opløsningsmiddel. Forbindelserne med formlen VIII 5 kan også foreligge i form af immoniumchlorider. Som opløsningsmiddel anvender man f.eks. en ether, f.eks. en diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, f.eks. chloroform eller methylen-chlorid, eller et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen, 10 toluen eller xylen. Forbindelserne med den almene formel VIII er kendte forbindelser og kan fremstilles analogt med fremgangsmåden beskrevet i Angew. Chem., Intern. Ed., bind 6 (1967), side 649.
Forbindelserne med den almene formel II, hvori den fra-15 spaltelige gruppe Z betyder halogen, kan let omdannes på kendt måde til forbindelser med formlen II, hvori Z betyder en lavalkoxygruppe.
Den beskrevne fremgangsmåde kan gennemføres på sædvanlig måde ved stuetemperatur, under afkøling eller opvarmning, 20 ved normaltryk eller forhøjet tryk, og, om nødvendigt, i nærværelse eller fraværelse af et fortyndingsmiddel, en katalysator eller et kondensationsmiddel. Om nødvendigt kan omsætningerne også gennemføres i en indifferent gasatmosfære, f.eks. nitrogen.
25 I fremstillede forbindelser kan man inden for rammerne af definitionen af slutprodukterne indføre, omdanne eller fraspalte substituenter.
Alt efter fremgangsmådebetingelserne og udgangsmaterialerne fremstiller man slutprodukterne i fri form eller i form 30 af salte deraf, især syreadditionssalte, som ligeledes er omfattet af opfindelsen. Syreadditionssaltene af forbindelserne med formlen I kan på i og for sig kendt måde overføres i de fri forbindelser, f.eks. med basiske midler, såsom alkalimetalbaser eller ionbyttere. På den
DK 156059 B
8 anden side kan de fremstillede fri baser danne salte med organiske eller uorganiske syrer. Til fremstilling af syreadditionssalte anvendes især sådanne syrer, som er 5 egnede til dannelse af terapeutisk anvendelige salte. Som eksempler på sådanne syrer kan nævnes hydrogenhalogenid-syrer, svovlsyrer, phosphorsyrer, salpetersyre, perchlor-syre, aliphatiske, alicycliske, aromatiske eller hetero-cycliske carboxyl- eller sulfonsyrer, såsom myresyre, 10 eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, -hydroxymaleinsyre eller pyrodruesyre, phenyleddikesyre, benzoesyre, p-aminobenzoesyre, anthranilsyre, p-hydroxy-benzoesyre, salicylsyre eller p-aminosalicylsyre, 15 embonsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, hydroxy-ethansulfonsyre, ethylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naphthalensulfonsyre eller sulfanilsyre, methionin, tryptophan, lysin eller arginin.
Disse eller andre salte af forbindelserne med formlen I, 20 f.eks. picraterne, kan også anvendes til rensning af de fremstillede fri baser, idet man overfører de fri baser i salte, som isoleres, hvorefter baserne atter frigøres fra saltene. Som følge af det nære slægtskab mellem de omhandlede forbindelser i fri form og i form af deres salte skal 25 der i det foregående og efterfølgende ved de frie forbindelser i henseende til opfindelsen også forstås de tilsvarende salte.
Forsøgsrapport A
Den hypoglykæmiske virkning af nedenstående forbindelser 30 bestemmes og sammenlignes.
Undersøgte forbindelser: I. N-hexahydro-2(IH)-azocinyliden-N'-phenyl-4-morpholin-carboximidamid-sulfat
DK 156059 B
9 II. N-2-hexahydro-lH-azepinyliden-N'-phenyl-1-morpholin-carboximidamid-sulfat (kendt fra svensk fremlæggelsesskrift nr. 423.628).
5 b) Fremgangsmåde I
Hunmus (vægt: 20-25 g), som ikke har fået foder i 18 timer, opdeles tilfældigt i tre grupper og behandles som anført i nedenstående tabel 1. Forbindelserne I og II opløses i en normal natriumchloridopløsning og administre-10 res oralt med en dosering på 25 mg/kg. Blodprøver udtages fra det retroorbitale veneplexus henholdsvis 3 og 6 timer efter administrering af forbindelsen, som skal undersøges. Blodsukkerindholdet bestemmes i en auto-analysator ifølge ferricyanid-fremgangsmåden.
15 Resultaterne i tabel 1 viser, at de undersøgte forbindelsers blodsukkersænkende virkning er stort set den samme efter 3 timer. Forskelle indtræder ved undersøgelse af virkningens varighed. Efter 6 timers forløb giver forbindelse I en blodsukkersænkning på 12%, hvorimod forbin-20 delse II giver en bl odsukker sænkning på 34%. Ved doser på 12,5 mg/kg konstateres ingen virkning for de to forsøgsforbindelser.
Tabel 1 Påvisning af hypoglykæmisk virkning af forbindelserne I og 25 II på mus af stammen MAG.
Behandling Tid efter oral indgift _3 timer_6 timer
NaCl-opløsning
Blodsukker (mg/dl) n=8 128 ±15 95 ± 16 30 Forbindelse I (5 mg/kg) n=8
Blodsukker (mg/dl) 71 ± 6 84 ± 8(*) % reduktion (sænkning) 45 12 10
DK 156059B
Behandling Tid efter oral indgift _3 timer_6 timer
Forbindelse II (25 mg/kg) n=8 5 Blodsukker (mg/dl) 70 ± 3 63 ± 4 % reduktion (sænkning) 45 34 (*) ikke signifikant n = (antal dyr pr. kontrolgruppe)
10 c) Fremgangsmåde II
Hunrotter af stammen Charles Foster, som ikke er fodret i 18 timer, inddeles tilfældigt i tre grupper og behandles som anført i nedenstående tabel 2. Forbindelserne I og II opløses i almindelig natriumchloridopløsning og admini-15 streres oralt i doser på 25 mg/kg. Blodprøverne udtages fra den retroorbitale veneplexus henholdsvis 4 og 8 timer efter administreringen af forsøgsforbindelsen. Blodsukkerindholdet bestemmes ved hjælp af en auto-analysator ifølge ferricyanid-fremgangsmåden.
20 Det fremgår af de i tabel 2 anførte resultater, at de undersøgte forbindelsers blodsukkersænkende virkning er stort set den samme efter 4 timers forløb. Forskelle optræder ved undersøgelse af virkningens varighed. Efter 8 timers forløb fremkalder forbindelse I en reduktion i den 25 blodsukkersænkende virkning fra 28% til 18%, hvorimod virkningen af forbindelsen II stort set er konstant i 8 timer. Ved doser på 12,5 mg/kg iagttages ingen virkning for de to forsøgsforbindelser.
Påvisning af hypoglykæmisk virkning af forbindelserne I og II på rotter af stammen Charles Foster.
11
DK 156059 B
Tabel 2 5 Behandling Tid efter oral indgift _4 timer_8 timer
NaCl-opløsning
Blodsukker (mg/dl) n=8 85 ± 4 84 ± 4
Forbindelse I (25 mg/kg) n=6 10 Blodsukker (mg/dl) 62 ± 1 69 ± 2 % reduktion (sænkning) 28 18
Forbindelse II (25 mg/kg) n=6
Blodsukker (mg/dl) 61 ± 3 58 ± 2 % reduktion (sænkning) 28 31 15 - n = (antal dyr pr. kontrolgruppe)
Konklusion
Den hypoglykæmiske virkning kan på basis af fremgangsmåderne b) og c) betegnes som lige god for forbindelserne I 20 og II ved samme dosering henholdsvis 3 og 4 timer efter administreringen, hvorimod der optræder forskelle i forbindelsernes hypoglykæmiske virkning efter henholdsvis 6 og 8 timer.
På grundlag af den lavere hypoglykæmiske virkning efter 25 henholdsvis 6 og 8 timer har forbindelse I en væsentlig kortere halveringstid end forbindelse II. I fagkredse, jf. J.M. Stowers, "Modern Approach to Diabetes mellitus",
Brit. Med. Journ. 28 (1976), side 509-511, betragter man kortere halveringstider som en ønskelig fordel for at 30 modvirke den uønskede polyglykæmi, som fører til hypoglykæmisk chok og hypoglykæmisk coma på grund af lang halveringstid.
12
DK 156059B
Forsøgsrapport B
Nedenstående forbindelsers hæmning af gluconeogenesen undersøges og sammenlignes.
5 a) Undersøgte forbindelser: I. N-hexahydro-2(IH)-azocinyliden-N’-phenyl-4-mor-pholin-carboximidamid-sulfat II. N-2-hexahydro-lH-azepinyliden-N1-phenyl-1-mor-pholin-carboximidamid-sulfat (kendt fra SE-frem7 10 læggelsesskrift nr. 423.628).
b) Fremgangsmåde
Rotter af Charles Foster, som ikke har fået foder i 18 timer, inddeles tilfældigt i tre grupper. Dyrene i gruppe 1 anvendes som kontroldyr, og dyrene i gruppe 2 og 3 15 indgives oralt ved hjælp af en mavesonde 25 mg/kg af forsøgsforbindelserne I og II. 2 timer senere indgives l-^C-alanin (specifik aktivitet 81 mci/mm) intravenøst i doser på 2 /tCi/100 g legemsvægt til dyrene. 35 minutter senere aflives dyrene, hvorefter blodet samles, og seru-20 met isoleres ved centrifugering.
Det opnåede serum deproteiniseres ifølge J. Awapara, Ant. Biochem. Biophys. 19, side 172 (1948). Indholdet af ^C-alanin fjernes ved at det deproteiniserede serum behandles med en ionbytter "Dowex-l-azetat" og "Dowex-50-R". Radio-25 aktiviteten i serumet bestemmes (måles), og nedbrydningen pr. minut (dpm) for 0,1 ml serum angives. Ved denne fremgangsmåde bestemmes således omdannelsen af ^C-alanin til l^C-glucose. Forsøgsresultaterne er anført i nedenstående tabel 3 og angiver virkningen af forbindelserne I 30 og II på gluconeogenesehæmningen hos rotter in vivo.
DK 156059 B
13
Tabel 3
Behandling Dosis Antal Serumglucose Radioaktivtet mg/kg rotter mg/dl af serumglucose 5 _p.o._______dmp/0,1 ml serum
Kontrol (vand) 10 86 ± 5,8 1230 ± 55
Forbindelse I 25 10 74 ± 3,6 1100 ± 58
Forbindelse II 25 9 69 ± 4,5 855 ± 79 10 --
Konklusion
Resultaterne i tabel 3 viser, at forbindelsen II tydeligt hæmmer gluconeogenesen in vivo hos rotter, hvorimod forbindelse I ikke udviser hæmmende virkning. Det er kendt 15 blandt fagfolk, at gluconeogenesehæmningen er en uønsket virkning ved behandling af diabetikere, jf. F. Davidoff,
New Engl. J. Med., 289 (3), side 141-146.
De efterfølgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
20 Eksempel 1
Til en suspension af 8 g N-phenyl-l-pyrrolidin-carboximid-amid-hydroiodid i 30 ml acetonitril sættes 4 g 3,4,5,6,7,8--hexahydro-2-methoxyazocin. Blandingen opvarmes i 12 timer under kraftig omrøring på et vandbad. Acetonitrilet fordam-25 pes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af acetone og ethylacetat. På denne måde fås N-hexahydro-2(IH)-azocinyliden-N1-phenyl-l-pyrrolidin-carboximidamid-hydroiodid med formlen 14
DK 156059 B
O"r"O ·” o som smelter ved 242°C.
Udgangsforbindelsen til ovenstående syntese fremstilles på følgende måde; Til en suspension af 15 g N-phenyl-S-methyl-5 -isothiourinstof-hydroiodid i 50 ml acetonitril sættes 7 g pyrrolidin. Blandingen koges under omrøring i 15 timer med tilbagesvaling. Acetonitrilet fordampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af isopropanol og ethylacetat. På denne måde fremstilles N-phenyl-10 -1-pyrrolidin-carboximidamid-hydroiodid, som smelter ved 165°C.
Eksempel 2
Til en suspension af 6 g N-phenyl-l-piperidincarboximidamid--hydroiodid i 20 ml acetonitril sættes 3 g 3,4,5,6,7,8-hexa-15 hydro-2-methoxyazocin. Blandingen koges på et vandbad i 12 timer under tilbagesvaling og omrøres kraftigt. Acetonitrilet fordampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af isopropanol og ethylacetat. På denne måde fremstilles N-hexahydro-2(IH)-azocinyliden-N'-phenyl-20 -1-piperidincarboximidamid-hydroiodid, som smelter ved 205°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde; Til en suspension af 15 g N-phenyl-S-methyl-isothiourinstof-hydroiodid i 50 ml acetonitril sættes 8 g piperidin. Blandingen koges under omrøring i 15 timer med tilbagesvaling. Acetonitrilet 25 fordampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af isopropanol og ethylacetat. På denne måde fremstilles N-phenyl-l-piperidincarboximidamid-hydro-iodid, som smelter ved 135°C.
i 15
DK 156059B
Eksempel 3
Til en suspension af 10 g N-phenyl-4-morpholin-carboximidamid--hydroiodid i 15 ml acetonitril sættes 5,6 g 3,4,5,6,7,8-hexa-hydro-2-methoxyazocin. Blandingen opvarmes på et vandbad un-5 der kraftig omrøring i 12 timer. Acetonitrilet fordampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af acetone og ethylacetat. På denne måde fremstilles N-hexahydro-2(IH)-azocinyliden-N'-phenyl-4-morpholin-earbox-imidamid-hydroiodid, som smelter ved 260°C.
10 Den tilsvarende base og dens salte fremstilles på følgende måde: Til en suspension af 4 g N-hexahydro-2(IH)-azocinyli-den-N'-phenyl-4-morpholin-carboximidamid-hydroiodid i 50 ml methylenchlorid sættes under omrøring 10 ml 10%'s vandig natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag isoleres og ind-15 dampes under formindsket tryk. På denne måde fås den fri base, som efter omkrystallisation fra en blanding af methy-lenchlorid og hexan smelter ved 130°C.
Tartrat:
Til en opløsning af 3,1 g af den fri base i 30 ml acetone sæt-20 tes 2 g tørret og renset d-vinsyre i acetone. Det udskilte produkt vaskes flere gange med diethylether og acetone.
Remanensen omkrystalliseres af acetone. På denne måde fremstilles N-hexahydro-2(IH)-azocinyliden-N'-phenyl-4-morpholin-carboximidamid-tartrat, som smelter ved 105°C.
25 Sulfat:
Til en opløsning af 3 g af den fri base i 30 ml af en blanding af methylenchlorid og acetone sættes under omrøring 10 g svovlsyre i methylenchlorid. Produktet udskilles i form af hvide krystaller. Efter omkrystallisation fra en blanding 30 af isopropanol og acetone får man N-hexahydro-2(IH)-azociny-liden-N'-phenyl-4-morpholin-carboximidamid-sulfat, som smelter ved 210°C.
p-Toluensulfonat:
Til en opløsning af 3,2 g af den fri base i 30 ml af en bian- 16
DK 156059B
1/8 g p-toluensulfonsyre. Produktet udskilles i form af farveløse krystaller. Efter omkrystallisation fra isopropanol får man N-hexahydro-2(IH)-azocinyliden-N'-phenyl-4-morpholin--carboximidamid-p-toluensulfonatet, som smelter ved 198°C.
5 Hydrochlorid:
En opløsning af 4 g af den fri base i 40 ml isopropanol syr-nes med hydrogenchlorid i isopropanol. Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af isopropanol og acetone. På denne må-10 de fremstilles N-hexahydro-2(lH)-azocinyliden-N,-phenyl-4-morpholin-carboximidamid-hydrochlorid, som smelter ved 210°C.
Methansulfonat;
Til en opløsning af 1,6 g af den fri base i methylenchlorid 15 sættes 0,5 g methansulfonsyre i methylenchlorid. Produktet udskilles i form af farveløse krystaller. Efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og acetone får man N--hexahydro-2(IH)-azocinyliden-N'-phenyl-4-morpholin-carbox-imidamid-methansulfonat, som smelter ved 212°C.
20 Det ved denne syntese anvendte udgangsmateriale fremstilles på følgende måde:
Til en suspension af 29 g N-phenyl-S-methyl-isothiourinstof--hydroiodid i 90 ml acetonitril sættes 11 g morpholin. Blandingen omrøres og koges i 15 timer under tilbagesvaling.
25 Acetonitrilet afdestilleres under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ethylacetat. På denne måde fremstilles 1-(4-morpholinyl)--N-phenyl-carboximidamid-hydroiodid, som smelter ved 182°C.
Eksempel 4 30 Til en suspension af 4 g 4,N-diphenylpiperidin-carboximid-amid-hydroiodid i 15 ml acetonitril sættes under omrøring 2 g 3,4,5,6,7,8-hexahydro-2-methoxyazocin. Blandingen opvarmes på et vandbad i 12 timer og omrøres kraftigt. Acetonitrilet fordampes under formindsket tryk, og remanensen om-35 krystalliseres fra en blanding af acetone og ethylacetat.
DK 156059 B
17 På denne måde fremstilles N-hexahydro-2(lH)-azocinyliden--4,N,-diphenyl-piperidincarboximidamid-hydroiodid/ som smelter ved 228-230°C.
Udgangsmaterialet til denne syntese fremstilles på følgende 5 måde:
Til en suspension af 10 g N-phenyl-S-methyl-isothiourinstof--hydroiodid i 30 ml acetonitril sættes under omrøring 7 g 4-phenylpiperidin. Blandingen koges i 15 timer under tilbagesvaling. Acetonitrilet fordampes under formindsket tryk,, 10 og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af isopropa-nol og ethylacetat. På denne måde fremstilles 4,N-diphenyl-piperidin-carboximidamid-hydroiodid, som smelter ved 151°C.
Eksempel 5
Til en suspension af 3,5 g N-phenyl-2,6-dimethyl-4-morpho-15 lin-carboximidamid-hydroiodid i 10 ml acetonitril sættes under omrøring 1,5 g 3,4,5,6,7,8-hexahydro-2-methoxyazocin. Blandingen opvarmes på et vandbad i 12 timer og omrøres kraftigt. Acetonen fordampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og aceto-20 ne. På denne måde fremstilles N-hexahydro-2(IH)-azocinyliden--N'-phenyl-2,6-dimethyl-4-morpholincarboximidamid-hydroiodid, som efter omkrystallisation fra en blanding af isopropanol og ethylacetat smelter ved 235°C.
Udgangsmaterialet til denne syntese fremstilles på følgende 25 måde:
Til en suspension af 15 g N-phenyl-S-methyl-isothiourinstof--hydroiodid i 50 ml acetonitril sættes 9 g 2,6-dimethyl-mor-pholin. Blandingen koges under omrøring i 15 timer ved tilbagesvaling. Acetonitrilet fordampes under formindsket tryk, og 30 remanensen omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlo-rid og ethylacetat. På denne måde fremstilles N-phenyl-2,6--dimethyl-4-morpholincarboximidamid-hydroiodid, som smelter ved 208-2l0°C.
DK 156059B
18
Eksempel 6
Til en suspension af 8,2 g N'-(l-methyl-hexahydro-2(IH)-azo-cinyliden)-N-phenyl-S-methyl-isothiourinstof-hydroiodid i 30 ml acetonitril sættes under omrøring 3 g morpholin. Blan-5 dingen koges under tilbagesvaling i 36 timer på et oliebad. Acetonitrilet fordampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og acetone. På denne måde fremstilles Ν'-(l-methyl-hexahydro-2(IH)--azocinyliden)-N-phenyl-4-morpholincarboximidamid-hydroiodid, 10 som efter omkrystallisation fra en blanding af isopropanol og ethylacetat smelter ved 198°C.
Udgangsmaterialet til ovenstående syntese fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 14 g l-methyl-3,4,5,6,7,8-hexahydroazo-15 cin-2-on i 50 ml methylenchlorid sættes under afkøling 40 g triethyloxoniumfluorborat i 50 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen omrøres i 18 timer i en nitrogenatmosfære. Derpå ledes ammoniak til blandingen i 3 timer. Reaktionsblandingen henstilles i 30 timer ved stuetemperatur, og opløsningsmid-20 let fordampes under formindsket tryk på et vandbad ved en temperatur på 40°C. Det rå l-methyl-2-imino-3,4,5,6,7,8~ -hexahydroazocin opløses i 50 ml acetonitril, og under omrøring ved stuetemperatur tilsættes 12 g phenylisothiocyanat i 30 ml acetonitril. Det hvide krystallinske materiale, som 25 udskilles i næsten 2 timer, omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og isopropanol. På denne måde fremstilles N-phenyl-N'-(l-methyl-hexahydro-2(IH)-azocinyliden)-thiourin-stof, som smelter ved 123-125°C.
‘Til en opløsning af 14 g N-phenyl-N'-(1-methyl-hexahydro-30 -2(IH)-azocinyliden)-thiourinstof i 50 ml dioxan sættes drå bevis under omrøring 10 g methyliodid i 30 ml dioxan. Blandingen opvarmes i 3 timer på et vandbad. Dioxanen fordampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og acetone. På denne måde frem-35 stilles Ν'-(l-methyl-hexahydro-2(IH)-azocinyliden)-N-phenyl- „__.... .______. - ....... . , . .„r-O^ 19
DK 156059B
Eksempel 7
Til en suspension af 3,5 g N-(p-fluorphenyl)-4-morpholin-carboximidamid-hydroiodid i 10 ml acetonitril sættes under omrøring 2,5 g 3,4,5,6,7,8-hexahydro-2-methoxyazocin, og 5 blandingen opvarmes på et dampbad i 12 timer under kraftig omrøring. Acetonitrilet fordampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af isopropa-nol og acetone. På denne måde fremstilles N-hexahydro-2(IH)--azocinyliden-N'-(p-fluorphenyl)-4-morpholincarboximidamid-10 -hydroiodid, som smelter ved 245°C.
Det ved denne syntese anvendte udgangsmateriale fremstilles på følgende måde: Til en suspension af 7,5 g N-(p-flnorphe-nyl) -S-methyl-isothiourinstof-hydrochlorid i 30 ml acetonitril sættes 3 g morpholin. Blandingen koges under omrøring 15 i 15 timer ved tilbagesvaling. Acetonitrilet fordampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af acetone og ethylacetat. På denne måde fremstilles N-(p-fluorphenyl)-4-morpholincarboximidamid-hydroiodid, som smelter ved 210°C.
20 Eksempel 8
Til en suspension af 2,5 g N-(m-trifluormethylphenyl)-4-mor-pholincarboximidamid-hydroiodid i 15 ml acetonitril sættes under omrøring 1,5 g 3,4,5,6,7,8-hexahydro-2-methoxyazocin. Blandingen omrøres på et vandbad og koges i 12 timer under 25 tilbagesvaling. Acetonitrilet fordampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af di-ethylether og ethylacetat. På denne måde fremstilles N-hexa-hydro-2(IH)-azocinyliden-N'-(m-trifluormethylphenyl)-4-mor-pholincarboximidamid-hydroiodid, som omdannes til den fri 30 base, som igen omdannes til p-toluensulfonatet. Efter omkrystallisation fra acetone smelter produktet ved 202°C.
Udgangsmaterialet til denne syntese fremstilles på følgende måde: Til en opløsning af 11 g N-(m-trifluormethylphenyl)--thiourinstof i 30 ml dioxan sættes 8 g methyliodid i 20 ml 35 dioxan. Reaktionsblandingen opvarmes på et vandbad i 3 timer.
DK 156059 B
20
Dioxanet fordampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af isopropanol og ethylace-tat. På denne måde fremstilles N-(m-trifluormethylphenyl)--S-methyl-isothiourinstof-hydroiodid, som smelter ved 220°C.
5 En suspension af 9 g N-(m-trifluormethyl-phenyl)-S-methyl--isothiourinstof-hydroiodid i 30 ml acetonitril sættes 3 g morpholin. Blandingen koges under omrøring i 15 timer med tilbagesvaling. Acetonitrilet fordampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af ace-10 tone og ethylacetat. På denne måde fremstilles (m-trifluor-methylphenyl) -4-morpholincarboximidamid-hydroiodid, som smelter ved 220°C.
Eksempel 9
Til en suspension af 3,5 g N-p-tolyl-4-morpholincarboximid-15 amid-hydroiodid i 15 ml acetonitril sættes under omrøring 2 g 3,4,5,6,7,8-hexahydro-2-methoxyazocin. Blandingen opvarmes på et vandbad i 12 timer under kraftig omrøring. Acetonitrilet fordampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af acetone og ethylace-20 tat. På denne måde fremstilles N-hexahydro-2(IH)-azocinyli-den-N'-p-tolyl-4-morpholincarboximidamid-hydroiodid med smp. 240°C.
Udgangsmaterialet til ovenstående syntese fremstilles på følgende måde: Til en suspension af 9 g N-p-tolyl-S-methyl-25 -isothiourinstof-hydroiodid i 30 ml acetonitril sættes 3,5 g morpholin. Blandingen koges under omrøring i 15 timer med tilbagesvaling. Acetonitrilet fordampes under formindsket tryk, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af isopropanol og ethylacetat. På denne måde fremstilles N-p-30 -tolyl-4-morpholincarboximidamid-hydroiodid, som smelter ved 218-220°C.
Eksempel 10
Til en suspension af 3 g N-phenyl-1-(4-carbethoxypiperazin)--carboximidamid-hydrochlorid i 200 ml acetonitril sættes 2,8 g
DK 156059 B
21 l-aza-2-methoxy-l-cycloocten, og blandingen koges i 12 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk, og remanensen tritureres med ethylacetat.
På denne måde fås N-hexahydro-2(IH)-azocinyliden-N*-phenyl-5 -1-(4-carbethoxypiperazin)-carboximidamid-hydrochlorid i form af et farveløst fast materiale, som efter omkrystallisation fra acetonitril smelter ved 248-249°C.
Udgangsmaterialet til ovenstående syntese fremstilles på følgende måde: Til en opløsning af 8,7 g S-methyl-phenyliso-10 thiourinstof-hydroiodid i 30 ml isopropanol sættes 9,6 g N-carbethoxypiperazin i 15 ml isopropanol, og opløsningen koges i 18 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk, og remanensen vaskes med petroleumsether. På denne måde fremstilles N-phenyl-1-(4-15 -carbethoxy-piperazin)-carboximidamid-hydroiodid, som efter omkrystallisation fra en blanding af isopropanol og ethylacetat smelter ved 218-219°C.
Det ovenfor fremstillede produkt behandles med mættet vandig kaliumcarbonatopløsning, og blandingen ekstraheres med me-20 thylenchlorid. Ekstrakten tørres over vandfrit natriumsulfat, filtreres, og opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Den fremkomne remanens behandles med hydro-genchlorid i isopropanol. På denne måde fremstilles N-phe-nyl-1-(4-carbethoxypiperazin)-carboximidamid-hydrochlorid, 25 som efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og ethylacetat smelter ved 251-252°C.
Eksempel 11
En blanding af 2,2 g N-(p-methoxyphenyl)-1-(4-carbethoxy-pi-perazin)-carboximidamid-hydroiodid og 1,4 g 3,4,5,6,7,8-hexa-30 hydro-2-methoxyazocin opløses i 7 ml acetonitril, og opløsningen koges i 10 timer under tilbagesvaling. Den klare opløsning afkøles, og det dannede bundfald frafiltreres. På denne måde fremstilles N-hexahydro-2(IH)-azocinyliden-N*--(p-methoxyphenyl)-1-(4-carbethoxy-piperazin)-carboximidamid-35 -hydroiodid, som efter omkrystallisation fra en blanding af . J· A M ·!“ 4- 4. 4 1 J—* r-W A 4- A A A 4— A 4— ΑΑΙΑ 1 4* AA AA TTAjfl 0 4 1 0 4 0
DK 156059 B
22
Det ovenfor anvendte udgangsmateriale fremstilles på følgende måde:
En blanding af 10 g p-anisidin-hydrochlorid og 12,25 g kali-umthiocyanat opvarmes i 100 ml ethanol i 16 timer. Reaktions-5 blandingen afkøles og filtreres. Remanensen vaskes med vand og omkrystalliseres fra methanol. Der dannes et fast materiale, som smelter ved 226°C, og som består af p-methoxyphenyl-thiourinstof. 5,3 g af denne forbindelse opvarmes med 10 ml methyliodid i 20 ml acetone i 8 timer til 50°C. Reaktions-10 blandingen afkøles, bundfaldet frafiltreres og vaskes med acetone. På denne måde fremstilles S-methyl-N-(p-methoxy-phenyl)-isothiourinstof-hydroiodid, som smelter ved 165-166°C.
En blanding af 6,4 g S-methyl-N-(p-methoxyphenyl)-isothiourinstof-hydroiodid og 6,2 g N-carbethoxy-piperazin i 50 ml ace-15 tonitril koges i 10 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk, og remanensen tri-tureres med ethylacetat. På denne måde fremstilles N-(p--methoxyphenyl)-1-(4-carbethoxypiperazin)-carboximidamid--hydroiodid, som efter omkrystallisation fra acetonitril 20 smelter ved 156-157°C.
Eksempel 12
Til en opløsning af 2,4 g N-phenyl-1-(4-methyl-piperazin)--carboximidamid-hydroiodid i 6 ml acetonitril sættes under omrøring 2,3 g 3,4,5,6,7,8-hexahydro-2-methoxyazocin, og der 25 koges i 12 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles og fortyndes med 10 ml ethylacetat. Der dannes et amorft fast materiale, som efter triturering med acetone bliver krystallinsk. På denne måde fremstilles N-hexahydro-2(IH)-azocinyliden-N'-phenyl-1-(4-methylpiperazin)-carboximid-30 amid-hydroiodid, som efter omkrystallisation fra acetonitril smelter ved 222-223°C.
Det ved ovenstående syntese anvendte udgangsmateriale fremstilles på følgende måde:
En blanding af 10 g S-methyl-phenylisothiourinstof-hydroiodid 35 og 7,6 g N-methylpiperazin opløses i 50 ml isopropanol, og
DK 156059 B
23 opløsningen koges i 10 timer under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet fordampes under formindsket tryk. Remanensen behandles med petroleumsether. På denne måde dannes l-(4-methyl-piperazin)-N-phenyl-carboximidamid-hydroiodid, som efter 5 omkrystallisation fra en blanding af acetonitril og &thyl-acetat smelter ved 231-232°C.

Claims (2)

  1. 5 I (I) *1 \ R3 hvori Ph betyder usubstitueret eller med C(1-4)-alkyl, C(l-4)-alkoxy, halogen eller trifluormethyl substitueret phenyl, Ri og R2 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, betyder pyrrolidino, piperidino, der eventuelt er 10 substitueret i 4-stillingen med phenyl, morpholino, som ved carbonatomerne i nabostilling til oxygenatomet kan være substitueret med methylgrupper, eller piperazino, som kan være substitueret i 4-stillingen med C(l-4)-alkyl eller C(l-4)-alkoxycarbonyl, og R3 betyder hydrogen, 15 methyl eller ethyl, eller de tautomere forbindelser eller salte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen Ph - N = C - Z (II) X 20 med en forbindelse med formlen H-X' (Illa), hvori Ph har den ovenfor angivne betydning, en af grupperne X og X' betyder gruppen -NR1R2, som defineret ovenfor, og den anden af grupperne X og X' betyder gruppen -O *3 DK 156059B som defineret ovenfor, og Z betyder halogen, C(1-4)-alkyl-thio eller C(l-4)-alkoxy, eller b) omsætter et guanidinsalt med formlen
  2. 5 Ph - N = C - NH2 · HA (IV) R1 r2 hvori Ph, og R2 har de ovenfor angivne betydninger, og HA betyder en syre, med en forbindelse med den almene 10 formel H hvori Y betyder C(l-4)-alkoxy, og isolerer slutproduktet på fri form eller på saltform.
DK229480AA 1979-05-29 1980-05-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af guanidinderivater DK156059B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH499379 1979-05-29
CH499379 1979-05-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK229480A DK229480A (da) 1980-11-30
DK156059B true DK156059B (da) 1989-06-19

Family

ID=4286083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK229480AA DK156059B (da) 1979-05-29 1980-05-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af guanidinderivater

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4626537A (da)
EP (1) EP0020303B1 (da)
JP (1) JPS55160764A (da)
KR (2) KR840002309B1 (da)
AT (1) ATE15189T1 (da)
CS (2) CS220327B2 (da)
CY (1) CY1442A (da)
DD (1) DD151163A5 (da)
DE (1) DE3071029D1 (da)
DK (1) DK156059B (da)
ES (1) ES8103031A1 (da)
FI (1) FI75154C (da)
GR (1) GR68377B (da)
HK (1) HK80788A (da)
HU (1) HU183145B (da)
IL (1) IL60161A (da)
NO (1) NO153850C (da)
PL (2) PL126790B1 (da)
PT (1) PT71313A (da)
SG (1) SG33688G (da)
SU (2) SU1222191A3 (da)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8312665D0 (en) * 1983-05-09 1983-06-15 Ici Plc 4,4'-alkylenedipiperidine derivatives
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
ES2132393T3 (es) * 1993-03-23 1999-08-16 Astra Ab Derivados de guanidina utiles en terapeutica.
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
MXPA04011557A (es) * 2002-05-23 2005-07-05 Chiron Corp Compuestos de quinazolinona sustituida.
CA2523015A1 (en) * 2003-05-23 2004-12-29 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE423628B (sv) * 1976-03-19 1982-05-17 Mcneilab Inc Sett att framstella heterocykliska guanidinderivat med terapeutisk verkan

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH513849A (de) * 1967-02-27 1971-10-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Pyrrolinverbindungen
DE2205744A1 (de) * 1972-02-08 1973-08-09 Thomae Gmbh Dr K Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung
US3840524A (en) * 1973-04-25 1974-10-08 Richardson Merrell Inc Alpha-cycloalkylbenzyl lactamimides
US4126621A (en) * 1973-08-09 1978-11-21 Richardson-Merrell Inc. Substituted cycloalkyl lactamimides
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
CS225804B2 (cs) * 1976-03-19 1984-02-13 Mcneilab Inc Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE423628B (sv) * 1976-03-19 1982-05-17 Mcneilab Inc Sett att framstella heterocykliska guanidinderivat med terapeutisk verkan

Also Published As

Publication number Publication date
FI75154B (fi) 1988-01-29
FI801690A (fi) 1980-11-30
DD151163A5 (de) 1981-10-08
PL124028B1 (en) 1982-12-31
SU1222191A3 (ru) 1986-03-30
IL60161A0 (en) 1980-07-31
ATE15189T1 (de) 1985-09-15
DK229480A (da) 1980-11-30
ES491926A0 (es) 1981-02-16
SU1227111A3 (ru) 1986-04-23
KR840002310B1 (ko) 1984-12-17
PL224523A1 (da) 1981-02-13
SG33688G (en) 1989-01-27
CY1442A (en) 1989-03-10
KR840002309B1 (ko) 1984-12-17
NO153850B (no) 1986-02-24
IL60161A (en) 1984-05-31
ES8103031A1 (es) 1981-02-16
PL126790B1 (en) 1983-08-31
JPS55160764A (en) 1980-12-13
KR830002716A (ko) 1983-05-30
NO801585L (no) 1980-12-01
HK80788A (en) 1988-10-14
DE3071029D1 (en) 1985-10-03
EP0020303A1 (de) 1980-12-10
GR68377B (da) 1981-12-28
PT71313A (de) 1980-06-01
CS220327B2 (en) 1983-03-25
EP0020303B1 (de) 1985-08-28
US4626537A (en) 1986-12-02
HU183145B (en) 1984-04-28
FI75154C (fi) 1988-05-09
NO153850C (no) 1986-06-04
CS220336B2 (en) 1983-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880000968B1 (ko) 1, 2-디아미노 시클로부텐-3, 4-디온 및 그의 제조방법
US4528291A (en) 2-(4&#39;-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility
US4879301A (en) Antiallergic and antiinflammatory benzothiazolinone derivatives
HU213113B (en) Process for producing 2-aminobenzoxazole and 2-amino-benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS61148178A (ja) チエニルチアゾ−ル化合物
US5059601A (en) Imidazolone derivatives with activity on central nervous system and antihypertensive activity, preparation methods thereof, and pharmaceutical compositions containing them
US5258397A (en) 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
SK282703B6 (sk) Benzoxazinónový derivát, jeho použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze
CA1207763A (en) Chemical process for preparing subtituted 3,4- diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine h.sub.2-receptor antagonist activity
IE912492A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
FI91752C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylipiperatsinyylialkyleenifenyylisubstituoitujen heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
US4891375A (en) Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds
DK156059B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af guanidinderivater
US4522943A (en) Chemical compounds
US4104388A (en) 3-Substituted benzisothiazole, 1,1-dioxides
DE69519315T2 (de) Aminoalkyl Benzoxazolinone und Benzothiazolinone, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen
US4104387A (en) 3-(Arylcycloiminoalkyl)benzisothiazole 1,1-dioxides
US4526973A (en) Chemical compounds
NO124430B (da)
DK149947B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4738960A (en) 1,3,4-Thiadiazole derivatives and pharmaceutical preparations useful as inhibitors for histamine-H2 receptors
DK175200B1 (da) Broforbundne bicycliske imider med en 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butylgruppe knyttet til imidnitrogenatomer og antipsykotisk farmaceutiske præparater indeholdende disse

Legal Events

Date Code Title Description
PHB Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons