DE2342028A1 - 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-chinazolindione - Google Patents

3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-chinazolindione

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DE2342028A1
DE2342028A1 DE19732342028 DE2342028A DE2342028A1 DE 2342028 A1 DE2342028 A1 DE 2342028A1 DE 19732342028 DE19732342028 DE 19732342028 DE 2342028 A DE2342028 A DE 2342028A DE 2342028 A1 DE2342028 A1 DE 2342028A1
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propylthio
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Robert Ford Parcell
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

IMt. ING. F. WUKSTIIOFF
I)U. K. v. 1»KO1I M ANN UH. ING. 1). BKJlKIiXS I)IPI,. ING. It. GOKTZ PATIlIfTANKiLIE
8MOKCHBIiIIU SCMWISIdJiKHTlIASSlS ii
TKtKPON (0811) oesöoi
TKI.KX 3 24 070
TKLKtHIAMMK 1 PHOTKCTΡΛΤΚΝΤ MUNCKKN
1A-43 486
Beschreibung zu der Patentanmeldung
PARKE, DATIS & COMPANY
Detroit, Michigan 48232, U.S.A.
betreffend
~( 1 "PiperazinylalIcyl)-2,4-cMriazolindione.
Die Erfindung betrifft neue Chinazolinverbindungen und besonders neue 3-(1~Piperazinylalkyl)-2,4~ohinazolindionverbindungen, die in 4-Stellung des Piperazinrings substituiert sind, sowie F-Methylderivate und Salze dieser Verbindungenj sowie Verfahren zur Herstellung der angegebenen Verbindung,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form ihrer freien Base dargestellt werden durch die IOrmel
— 2 —
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- 2 - . 1A-43 486
1 ρ
in der R eine Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, R ein Y/asserstoffatom oder eine Methylgruppe, η 4, 5 oder 6 und X und Y jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in denen R ein Wasserstoffatom ist (sowohl in Form der freien Base als auch der Salze), können hergestellt werden durch Umsetzung eines ο-Aminobenzamias der Formel
EH—C
S-R
oder eines Salzes davon mit Phosgen (COCIp), wobei R , n, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben» Das Verfahren ist eine Ringschlußreaktion und Chlorwasserstoff wird im Laufe der Reaktion freigesetzt. Einige geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, 1,1,2-Irichloräthan, 1,1,2,2,-Tetrachloräthan und Chlorbenzol, Äther, wie Dioxan und Diäthylenglykoldimethyläther und deren Gemische· Ein bevorzugtes lösungsmittel ist 1,2-Dichloräthan,, Die Reaktionsteilnehmer können in ungefähr äquimolaren Mengen eingesetzt werden, obwohl es bevorzugt ist, einen Überschuß an Phosgen zu verwenden. Die Reaktionszeit und Temperatur sind nicht kritisch und übliche Bedingungen sind eine Temperatur von 50 bis 1500C oder Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungs-
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mittels und Zeiten von 1 bis 16 ho Bevorzugte Bedingungen sind,das Phosgen bei Raumtemperatur zuzusetzen und dann das Reaktionsgemisch 1 bis 4 h auf 80 bis 1200C zu erhitzen. Das Produkt wird, als Säureadditionssalz oder als freie Base nach Die für
die oben angegebene Umsetzung eingesetzten Ausganssubstanzen können nach einer Anzahl von Verfahren hergestellt werden. Z.B. wird ein 1-(o-Alkylthiophenyl)piperazin der Formel
CH2-OH
Έ UH
^S-R
umgesetzt mit einem Bromnitril der Formel
Br— (CH0) CH
in Gegenwart von Kaliumcarbonat und das Produkt mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und anschließend hydrolysiert, wobei man ein 1-(Aminoalkyl)-4-(o-alkylthiophenyl)piperazin der Formel
—CH
erhält ο Diese Verbindung wird umgesetzt mit einem Isatonsäureanhydrid der Formel
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U-43 486
wobei eine o-Aminobenzamidverbindung entsteht, die als Ausgangs sub stanz; für das oben angegebene Verfahren verwendet wird. Nach einer anderen Reaktionsfolge wird ein Benzoesäurederivat der Formel
COOH
durch. Umsetzung mit Thionylchlorid umgewandelt in das Säure— Chlorid und das Säurechlorid umgesetzt mit einer 1-(Aminoalkyl)-4-(o~alkylthiophenyl)piperazin-Verbindung der oben angegebenen Formel und das Reaktionsprodukt wird mit einer Base behandelt, wobei man eine o-Nitrobenzamid-Verbindung der Formel
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erhält. Dieses Produkt wird mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator umgesetzt·, wobei man das als Ausgangssubstanz in dem oben angegebenen Verfahren verwendete ο-Aminobenzamid erhält. In den oben angegebenen Formeln haben R , n, X und Y die angegebene Bedeutung.
ρ Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R eine
Methylgruppe bedeutet (in Form der freien Base oder als Salz) x hergestellt werden durch Umsetzung einer erfindungsgemäßen Verbindung, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet (vorzugsweise in Form der freien Base) mit einem N,-I:T-Di(niederAlkyl)-formamid-dimethylacetal der Formel x können
(nieder Alkyl)2N—OH(OCH5)2
Das IT,IT-Di(nieder alkyl)formamid-dimethylacetal dient als Methylierungsmittel. Der bevorzugte Reaktionsteilnehmer ist N,K-Dimethylformamid-dimethylacetal.Einige Beispiele für geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie 1,2-Dichloräthan, 1,1,2,2,-Tetrachloräthan und Chlorbenzol, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthylenglykol-dimethyläther und deren Gemische. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Dioxan. Die Reaktionszeit und Temperatur sind nicht kritisch und eine Temperatur von 50 bis 1500C oder die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und Reaktionszeiten von 1 bis 48 h sind geeignet. Bevorzugte Bedingungen sind 80 bis 1200C und 16 bis 24 h. Die Reaktionsteilnehmer können in ungefähr äquimolaren Mengen eingesetzt werden, obwohl ein Überschuß an II,N-Di(nieder alkyl)formamid-dimethylacetal bevorzugt ist« Das Produkt wird nach der Einstellung des pH-Wertes als Säureadditionssalz oder freie Base isoliert»
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Die erfindungsgemäßen freien Basen bilden Säureadditionssalze mit einer Vielzahl organischer und anorganischer Säuren., Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze werden gebildet mit Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Milchsäure, Glukonsäure und Pamoasäure. In den meisten Fällen sind Salze mit einem Äquivalent Säure sfebils chemische Derivate. Die freien Basen und ihre Salze sind durch Einstellung des pH-Wertes ineinander umwandelbar. Die freien Basen werden hergestellt durch Alkalischmachen und die Säureadditxonssalze durch Ansäuern,, sie unterscheiden sich in. der Löslichkeit, sind aber sonst für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in wasserfreier Form sowie solvatisiert, einschließlich hydratisiert; vorliegen. Im allgemeinen sind die hydratisieren und mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln solvatisierten Formen den wasserfreien oder nicht solvatisierten Formen für die erfindung3gemäßen Zwecke äquivalent „
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als phamakologische Mittel geeignet und besonders als das zentrale Nervensystem dämpfende Mittel bzw. Beruhigungsmittel. Z.B. sind sie cerebrale Beruhigungsmittel, die die motorische Aktivität dämpfen können. Bei dem anwendbaren Test wird die motorische Aktivität von Ratten gemessen, indem man jede einer Gruppe von Ratten in einen kleinen Drahtkäfig setzt, der an einer langen flexiblen Spiralfeder so aufgehängt ist, daß er sich als Reaktion auf jede Bewegung oder Änderung des Gleichgewichts de3 Tieres auf und nieder bewegt. Die Bewegung einer Ratte wird kumulativ notiert. Die Behandlung einer Ratte mit
— 7 _
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Desoxyephedrin allein führt zu einer Zunahme der motorischen Aktivität und einer damit verbundenen Zunahme der Bewegung des Käfigs. Bei Durchführung des Verfahrens wird eine zu untersuchende Verbindung subkutan oder oral und 15 min später subkutane eine Standarddosis von 2,4 mg/kg Desoxyephe'drin verabreicht „ Die Ratten werden sofort in die Käfige gesetzt und dort 2 h gelassen. Die Wirksamkeit einer zu untersuchenden Verbindung als cerebrales Beruhigungsmittel wird nach der folgenden Skala bewertet, wobei die Prozentsätze die prozentuale Unterdrückung der durch Desoxyephedrin verursachten Aktivität bedeuten: 1+ = 15-30 $>\ 2+ = 30-50 i<>\ 5+ = 50-75 5&5 4+ = > 75 i°· Einige für repräsentative bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen erhaltene Ergebnisse sind die folgenden: 3-/?-/4~-^o-(rropylthio)phenyl7-1~ piperazinyl7-butyl7-2,4(1H,3H)-chinazolindion-monohydrochloridf 4+ bei 12,5 mg/kg, subkutan oder oral. 1-Methy1-5-.^-</4-,^ö-(propylthio)phenyl7-1-piperazinyl7butyl7-2,4-(1H,3H)-chinazolindionj 4+ bei 50 mg/kg, subkutan oder oral.
Eine andere Art, die das zentrale Nervensystem dämpfende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen, besteht darin, daß man ihre Fähigkeit mißt, eine Ausweichreaktion zu unterdrücken, auf die die Tiere konditioniert worden sind« Eine Aktivität bei einem derartigen Test stimmt überein mit der sogenannten hauptsächlichen Tranquilizer«oder antipsychotischen Aktivität. Den Ratten wurde beigebracht., eine Kammer zu verlassen, um einen elektrischen Schock zu vermeiden, der von dem Boden der Kammer ausginge Eine Verbindung wird dann-als aktiv in diesem Versuch angesehen, wenn sie das erlernte Verhalten der Ratten, die Kammer zu verlassen, bevor der elektrische Schock auftritt, unterdrückte Im allgemeinen besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute Aktivität (mittlere wirksame Dosis) bei diesem Test bei Dosen von
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
11g Phosgen wurden in eine Lösung von 32,7 g o-Ainino-N-^-^i-^o-(propylthio)phenyl7-1-piperazinyl/butyl/benzamid in 250 cmJ 1,2-Dichloräthan geleitet. Es entstand ein voluminöser Niederschläge Das Gemisch wurde mit 50 cm Ν,ΐί-Dimethylformamid verdünnt und 3 h auf 90 bis 10O0G erhitzt. Die entstehende -Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um das 1,2-Dichloräthan zu entfernen und der Rückstand nach und nach mit 50 enr Methanol, 50 cm 20 ?£-iger Natriumhydroxidlösung und einem Liter Wasser unter heftigem Rühren verdünnt» Das unlösliche Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet* Es war 3-^i-/4"-/o-(Propylthio)phenyl7 -1-pipera2inyl7butyl7-2,4(iH,3H)-chinazolindion; Fp. 151-1530C nach Umkristallisieren aus Toluol-Heptan.» Eine Lösung dieser freien Base in Isopropanol wurde mit einem geringen Überschuß troeknem Chlorwasserstoff behandelt und das unlösliche Produkt abfiltriert. Es war das Monohydrochlorid, Pp. 205-2070C nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanolo Ein Salz mit Zitronensäure wurde erhalten durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in methanolischer Lösung»
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Beispiel 2
Eine Lösung von o-Amino-N-^5-/?-/o-(propylth.io)phenyl7-1-piperazinyl7pentyl7benzamid wurde in situ hergestellt durch Zugabe von 16,5 g Isatosäureanhydrid zu einer Lösung von 32,1 g 1-(5-Aminopentyl)-4-(o-propylthiophenyl)piperazin in 250 cm 1,2-Diehloräthan und Erhitzen des Gemisches 1 1/2 h auf 80 bis 900C unter Rühren. Die Lösung wurde auf 200G abgekühlt und 11g Phosgen zugegeben. Das Reaktionsgem'isch wurde 4 h unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und unter vermindertem-Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1500 omJ Äther und einem Überschuß an verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid geschüttelt, bis im wesentlichen vollständige Lösung eingetreten war. Di"e organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, mit Aktivkohle gerührt und filtriert» Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 300 cm eingedampft und gekühlt» Das unlösliche Produkt wurde abfiltriert, mit Äther und mit Petroläther gewaschen und getrocknet«- Es war 3-/5-/i-(/o-(Propylthio)phenyl7-1-piperazinyl7pentyl7-2j4(1H,3H)-chinazolindionj Fpο 128-1310Co Die folgenden weiteren Produkte wurden entsprechend hergestellt.
Aus o-Araino-N-^-^/i-Zo-(propylth±o)phenyl7~1-piperazinylT-hexyl7benzamid(hergestellt in situ aus 33»5 g 1-(6-Aminohexyl)-4-(o-~propylthiophenyl)piperazin), war das Produkt 3-/j&-fö~fö- (Propylthio) phenyl7- 1 -piperazinylj7- hexyl7-2,4 — (1H,3H)-chinazolindiono Eine Lösung dieser freien Base in Isopropanol wurde mit einem leichten Überschuß trocknem Chlorwasserstoff behandelt und das unlösliche Produkt auf einem Filter gesammelt. E3 war das-Monohydrochlorid, Fp0 bis 1480C, nach Umkristallisieren aus Isopropylalkohol-Äther (Produkt als Hydrat erhalten).
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Au3 o-Amino-N-^-^f-^Q-(isopropylthio)phenyl/-1 piperazinyl7butyl7benzamid (hergestellt in. situ aus 30,7 g 1_(4-Aminobutyl)-4-(o-isopropylthiophenyl)piperazin),war das Produkt 3-^4"—^4-^o-(Isopropylthio)phenyT7-1-piperaziny l7-butyl7~2,4(iH,3H}-chinazolindion. Eine Lösung dieser freien Base in Isopropanol wurde mit einem leichten Überschuß trocknem Chlorwasserstoff behandelt und das unlösliche Produkt auf einem Filter gesammelt. Es war das Monohydrochloridsalz, Fp. 219 bis 22O0C nach Umkristallisieren aus Methanol.
Aus o-Amino-H-</4"-/4-/ö"-(äthylthio)phenyl7-1-piperazinyl7-~ butyl7benzamid (hergestellt in situ aus 29,3 g 1-(4-Aminobutyl)-4-(c~äthylthiophenyl)piperazin) war das Produkt 3-/4"-/4"-/ö- (Äthylthio) phenyl/-1 -piperazinyl7butyl7-2,4 (1H, " 3H)-chinazolindion. Eine Lösung dieser freien Base in Isopropanol wurde mit einem leichten Überschuß trocknem Chlorwasserstoff behandelt und das unlösliche Produkt abfiltrierto Es war das Monohydrochlorid, Fp o 239 bis 245°C nach Umkristallisieren aus Methanol"»
Beispiel 3
Eine Lösung von rohem 2-Amino-3_methoxy-If-/4"-/4"--/o-(propylthio)phenyl7-1-piperazinyl7butyl7benzamid (hergestellt wie unten beschrieben aus 19,7 g 3-Methoxy-2-nitrobenzoe-
■2
säure) in 250 cm 1,2-Dichloräthan wurde mit 11 g Phosgen behandelt und das entstehende Gemisch unter Rühren 4 h auf RUckflußtemperatur erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampfte Der Rückstand wurde mit 250 cm Toluol und überschüssigem verdünnten wäßrigen Natriumhydroxid geschüttelt, bis die Lösung im wesentlichen vollständig war. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, auf ein Volumen von 150 cm eingeengt und mit Petrolather verdünnt. Das unlösliche
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Produkt wurde auf einem Filter gesammelt. Es war 8-Methoxy-3 /2f-/2f-^(propylthio)pheiiyl7-1-piperazinyl7butyl7-2,4( 1H, 3H) chinazolin&ionj Fp, 137-139°C nach Umkristallisieren aus Toluol-Petroläther. Das entsprechend hergestellte Produkt aus 2-Amino-4,5-dimethoxy-H-^?-^?- piperazifiyj7butyl7benzamid ?/ar 6,7-(propylthio)phenyl7*-1-piperazinyl7butyl7~2,4{ 1H, 3H)-china~ zolindion} Fp. 164-1660C nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Die Ausgangssubstanzen können folgendermaßen hergestellt werden! Sin Gemisch von 19,7 g 3~Methoxy-2-nitrobenzoesäure und 50 οία* Thionylchlorid wird auf 90 bis 100°0 erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhört, überschüssiges Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand von 3-Methoxy~2~nitrobenzoylchlorid in 200 cm Dichlormethai gelöst und unter HUhren und Kühlen zu einer Lösung von 30,7 g 1-(4-Aminobutyl)-4-(o-propylthiophenyl)piperaiz;in in 300 cm Dichlormethan gegeben. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 250 cm Toluol und überschüssigem wäßrigen Natriumhydroxid geschüttelt, bis die Lösung nahezu vollständig ist. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3*
als Öl. Ein Gemisch dieses Öls mit 300 enr Methanol, 100 cm Tetrahydrofuran und 2 g Raney-Hickel als Katalysator wird bei Raumtemperatur mit einem Wasserstoffdruck von 3»5 kg/cm (50 psi) geschüttelt, bis 3 Mol-Äquivalent Wasserstoff absorbiert sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das FiI--trat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2-Amino 3-methoxy-i?-/4-/4-^o-(propylthio/phenyl/-1-piperazinyljbutyl7benzamiafals Ausgangssubstanz für das oben angegebene Verfahren verwendet wird. Ähnlich erhält man beim Einsetzen
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von 22,7 g 3»4--Dimethoxy~6-nitrobenzoesäure anstelle der 3-Methoxy-2-n±trobenzoesäure 2-Amino-4,5-dimethoxy-N-
Beispiel 4
Eine Lösung-von 30-g 3-/?-/?-/ö-(Propylthio)phenyl7--1~ . piperazinyl7butyl7-2,4 (1H,3H)-chinazolindion und'25 g N,N-Dimethylformamid-dimethyl-acetal in 100 cm Dioxan wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 250 cm Toluol gelöst und die Lösung mit V/asser gev/aschen, getrocknet und auf ein Volumen von 125 cm eingedampft und mit einem Überschuß von Petroläther verdünnt. Das unlösliche Produkt wurde a.uf einem Filter gesammelt. Es war 1-Methyl~3-^?~^i-^ö-(propylthio)-' phenyl7-1-piperazinyl7butyl7'-2,4(iH,3H)-chinazolindion; I1Pe 98-99°C nach Umkristallisieren aus Toluol-Petroläther0 Das Hydrochlorid und Citrat wurden durch Umsetzung der freien Base mit Chlorwasserstoff in Isopropanol bzw» Zitronensäure in Methanol erhaltene -
Nach dem oben angegebenen allgemeinen Verfahren, aber ausgehend von 19 g 6,7-Dimethoxy-3-/^~/i~^o-(propylthio)phenyl7~ -1-piperazinyl7butyl7-2,4(iH,3H)-chinazolindion, 15 g N,N-Dimethylformamid-dimetlr/l-acetal, und 50 cm Dioxan, war das Produkt 6,7-Dimethoxy-1-methyl-3-/4-/4-</ö-(propylthio)phenyl7- -1~piperazinyl7butyl7-2,4(1H,3H)-chinazolindion; Fp0 140-1420C nach Umkristallisieren aus Äthylacetato Das Hydrochlorid und Citrat wurden wie oben beschrieben hergestellte
Die Herstellung einiger Ausgangssubstanzen wurde in den entsprechenden Beispielen beschriebene Andere Ausgangssubstanzen und Zwischenprodukte können folgendermaßen hergestellt werden://Sin G-emisch aus 236 g 1-(o-Propylthiophenyl)-piperazin,
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155 g 4-Brombutyronitril, 200 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 800 cm5 2-Butanol wird 1β h unter Rühren und Rückfluß erhitzt.,, dann, abgekühlt und filtriert.· Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 1 1 Äther gelöst. Die Ätherlösung, enthaltend 4-(o-Propylthiophenyl) -1-piperazinbutyronitril wird mit Wasser gewaschen, sorgfältig getrocknet und langsam unter Rühren zu einer Aufschlämmung von 42 g Lithiumaluminiumhydrid in 2 1 iither gegebene Das entstehende Gemisch wird 4 h unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann abgekühlt und nacheinander mit
"5 3
44 cm Wasser, 33 cm wässrigem Hatriumhydroxid und 157 cm Wasser behandelt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man einen Rückstand von 1—(4-Aminobutyl)-4-(o-propylthiophenyl)piperazin als öl erhält, das durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt wird, 158-1630O bei 0,08 mme Die folgenden weiteren Produkte werden erhalten durch Ersatz der entsprechenden Ausgangsmaterialien in den vorhergehenden Verfahren» Aus 236 g 1-(o-Isopropylthiophenyl)piperazin ist das Produkt 1-(4-Aminobutyl)-4-(o-isopropylthiophenyl)piperazini Kp» 170-1720C bei 0,4 nun? Aus 222 g 1-(o-Äthylthiophenyl)piperazin ist das Produkt 1-(4-Afflinobutyl)-4-(o-äthylthiophenyl)piperazin; Kp0 15O-152°O bei 0,1 mm. Aus 236 g 1-(o-Propylthiophenyl)piperazin und 185 g 6-Bromhexan-nitril-(6-bromcapronitril) ist das Produkt 1-(6-Aminohexyl)-4-(o-propylthiophenyl)piperazin; Kp. 176-180°C bei 0,1 mm.
16,5 g Isatonsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 30,7 g 1-(4-Aminobutyl)-4-(o-propylthiophenyl)piperazin in 200 cm Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird unter gelegentlichem Rühren 30 min bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 30 min auf 90 bis 1000G erhitzte Die entstehende Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält
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- 14 - " 1A-43 486'
als Rückstand o-Amino-N-^?-^?-/o-(propylthio)phenyl7-1-piperazinyl7butyl7benzamidi Fp. 75-79°C nach Umkristallisieren aus Toluol-Petroläthero
Patentanspruch
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Claims (4)

  1. Patente ns ρ r ü c h e
    \i\) 3-(i-Piperazinylalkyl)-2,4-chinazolindione der formel
    S-R
    1 2
    in der R eine Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, n, 4, 5 oder und X und Y jev/eils ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
  2. 2.) 3-[A- [4-to- (Propylthio)phenyl]- 1-piperazinylJ-butyl]-2,4 (IH,3H) chinazolindion und dessen Säureadditionssalze, besonders das Monohydrochlorid.
  3. 3.) l-Methyl-3-[4-[4-[o-(propylthio)phenyl] - l-piperazinyl]-butyl]-2,4(IH,3H)-ohinazolindion.
  4. 4.) 6,7-Dimethoxy-l-methyl-3- [4-ß^-(propylthio) -phenyl] -1 piperazinyl]butyl -2,4(IH,3H)-chinazolindion.
    409810/1220
DE19732342028 1972-08-21 1973-08-20 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-chinazolindione Withdrawn DE2342028A1 (de)

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US00282332A US3819630A (en) 1972-08-21 1972-08-21 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-quinazolinedione compounds and methods for their production

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3879395A (en) * 1973-10-23 1975-04-22 Parke Davis & Co 3-(1-Piperazinylalkylamino)-2-cycloalken-1-one compounds and methods for their production
US4268511A (en) * 1980-03-11 1981-05-19 Berri-Balzac 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications
EP0040793B1 (de) * 1980-05-22 1985-08-28 Masayuki Ishikawa Chinazolindion-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren pharmazeutische Verwendung
JPS58159480A (ja) * 1982-03-17 1983-09-21 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
JPS5955878A (ja) * 1982-09-24 1984-03-31 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
JPS60169467A (ja) * 1984-02-10 1985-09-02 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
US4711883A (en) * 1985-09-30 1987-12-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkylquinazolin-2,4-(1H,3H) diones, methods of preparation, compositions and method of use
US5160727A (en) * 1990-02-13 1992-11-03 Warner-Lambert Company Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274194A (en) * 1963-03-29 1966-09-20 Miles Lab Quinazolinedione derivatives

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