NO780059L - Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser og preparater inneholdende disse - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser og preparater inneholdende disse

Info

Publication number
NO780059L
NO780059L NO780059A NO780059A NO780059L NO 780059 L NO780059 L NO 780059L NO 780059 A NO780059 A NO 780059A NO 780059 A NO780059 A NO 780059A NO 780059 L NO780059 L NO 780059L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
group
hydrogen
Prior art date
Application number
NO780059A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacob Adriaan Van Zorge
Original Assignee
Acf Chemiefarma Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acf Chemiefarma Nv filed Critical Acf Chemiefarma Nv
Publication of NO780059L publication Critical patent/NO780059L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/59—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with at least one of the bonds being to sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme■•.
forbindelser og preparater inneholdende disse.
Foreliggende oppfinnelse angår nye farmasøytiske preparater med aktivitet mot magesår, visse oksimeterderivater for anvendelse i nevnte preparater samt fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser.
I J. Org. Chem. 34, 3635 (1969) er det beskrevet fremstillingen av o(-metoksyimino og df-benzyloksyimino-4-pyridinacetonitrill (O-metyl og O-bénzyl 4-pyridinglyoksylonitrill) og Of-metoksyimiio-4-pyridinacetamid, men ingen farmakologisk aktivitet ble nevnt.
I hollandsk patentsøknad 76.09792 ble det beskrevet oksimeteren a-cyano-metoksyimino-fenylacetonitrill som en anta-gonist mot herbicid aktivitet.
■ Man åhar nå funnet at visse oksimét.ere avledet av heterocykliske ketoner har aktivitet'mot magesår, dvs. de hemmer utskillelsen av magesyre og/eller stimulerer dannelse av nye slimhinner, og at disse forbindelser og farmasøytiske preparater inneholdende dem kan brukes ved behandling av forskjellige magelidelser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således et farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse med følgende formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, hvor Het er en heteroaromatisk gruppe (substituert eller usubstituert),
inneholdende et eller, flere hitrogenatomer-som heteroatomer og .
ikke fler enn to ringer;
X er et hydrogenatom eller en cyano, trifluormetyl eller en amidogruppe med formelen -C(A)NR 1R 2, hvor A er oksygen eller
2
svovel, R er hydrogen eller en C, .-alkylgruppe, R er hydrogen eller en C-^-alkylgruppe, ,yeller R 1 og R<2>sammen med ni-trogenatomet til hvilket de er knyttet, danner en 5- eller 6-atomheterocyklisk ring, hvor:et annet heteroatom kan være til stede; og R er C1_g-alkyl, C^_g-eykbalkyl, C^_g-cykloalkylalkyl, Cj.g"alkenyl, C^_1+-alkynyl, fenyl-C1_^-alkyl, fenylgruppen kan eventuelt være substituert med en eller flere C^_g-alkyl, halogen,- C, ^-alkoksy, nitro, cyanb eller trifluormetylgrupper, en karbamidoalkylgruppe med formelen.-(CH5)C(0)NR^R hvor: m er 1 eller 2,RJer hydrogen eller C, ,-alkyl, R er hydrogen eller C-^-alkyl eller Rv og R tilsamen med det
nitrogenatom til hvilket de er forbundet, kan danne en 5-
eller 6-atomhetero„cjyklisk ring hvor et annet heteroatom kan
være tilstede, eller cyano-C1_^-alkyl;
eller et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt av sådan, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel.
En gruppe forbindelser med formel I er den hvor X
og R er som definert ovenfor, og Het er pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridinyl, imdazo-pyridinyl, quinoksalinyl,; quinazolinyl, quinolinyl eller iso-quinolinyi-gruppe, og hvor disse grupper eventu-. elt kan være substituert med eia eller flere C1_g-alkylgrupper, halogenatomer eller C^_g-alkoksygrupper, og N-oksyder og/eller farmasøytisk akseptable salter av disse.
-En annen undergruppé forbindelse med formel I, er
en hvor X og. R er som definert ovenfor, og Het er pyrazinyl,
pyrimidinyl, imidazo-pyridinyl, quinoksalinyl, quinozolinyl, .quiriolinyl. eller iso-quinolihylgruppe, og hvor nevnte grupper eventuelt kan være substituert med en éllér flere C^g-alkyl, halogen eller C^g-alkoksygrupper, og N-oksyder og/eller, farmasøy-tisk akseptable salter av disse forbindelser.
En annen undergruppe forbindelse med formel I, er de hvor.Het er pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridinyl, imidazo-pyridinyl,- quinoksalinyl,. quinazolinyl eller quinolinylgruppe og hvor disse grupper eventuelt er substituert med en eller flere C^g-ålkyl, halogen eller C^g-alkoksygrupper, X er et hydrogenatom eller en cyano, trifluormetyl eller en gruppe med formelen
-C(A)NR 1R 2 hvor A er oksygen eller svovel, R 1 er hydrogen eller
p
en C1_jj-alkylgruppe, R er hydrogen eller en ^-alkylgruppe eller R"*" og R^ kan sammen med det nitrogenåtom til' hvilket de er festet, danne en-5- eller 6-atomheterocyklisk ring, og R er
,C1_g-alkyl, C^_g-cykloalkyl, C^_g-cykloalkylalkyl eller en fenyl-alkylgruppe og farmasøytisk akseptable salter av disse.
Eksempler på'Het-grupper er pyrazinyl, 2-j 4- eller 5-pyrimidinyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2- eller 3-imidazo(1,2-aJ-pyridinyl, 2-quinoxalinyl, 2-, 3- eller 4-quinplinyl eventuelt substituert, med 6- eller 7-metyl, klor .eller raetoksy, og 1-, 3~eller 4-isoquinolinyl.. Het-gruppen er fortrinnsvis pyrazinyl,
2- eller 4-pyridinyl eller 3-imidazofl,2-a)pyridinyl, hvorav pyrazinyl og 2-pyridinyl er spesielt foretrukket, og mest foretrukket er pyrazinyl. .X er fortrinnsvis cyano, trifluormetyl, -#|?hiokarba-moyl, (-CÉSjNHg), N,N,-dietylamin6thiokarbonyl eller morfolinothiokarbonyl, og cyano er mest foretrukket..
Eksempler på R-grupper er metyl, etyl, n- eller iso-propyl, n- eller tert-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexyl-metyl, allyl, propargyl, benzyl, eventuelt substituert med p-metyl,
p-klor, p-metoksy, p-nitro,,p-trifluormetyl, p-cyano, ferietyl, karbamoylmetyl (CH2C(0)NH2)»dimetylaminokarbonylmetyl, cyanometyl og lignende. R er fortrinnsvis metyl, etyl, allyl, propargyl, benzyl, fenetyl eller cyanometyl, og:metylgruppen er mest foretrukket.
Eksempler på N-oksyder er N-oksydéne av en forbindelse, med formel I,, hvor Het-gfuppen er pyrazinyl eller 2-pyridinyl. ■ . \
Farmasøytisk akseptable salter innbefatter terapeutisk passende syresalter og kvarternære addisjonssalter. Blant de farmasøytisk akseptable syrer som kan brukes for dannelse av
addisjonssalter, er uorganiske syrer såsom saltsyre, hydrobrom-syre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyrer, og organiske syrer som sitronsyre, eddiksyre, oksalsyre, fumarsyre, melkesyre, rav-syre, tartarsyre og metansulfonsyre, og av disse er saltsyre, svovelsyre og metansulfonsyre foretrukket..
Et eksempel på kvarternære addisjonssalter er met-jodidsaltet av forbindelser med formel I.
Det fremgår av det ovenstående at en spesielt bruk-bar gruppe av forbindelser med formel I, er de med formel I':
hvor
Het' er pyrazinyl, 2- eller 4-pyridinyl eller 3-imidazo(l,2-a}pyridinyl;
X' er cyano, thiokarbamoyl eller morfolihothiokarbonyl og
R' "' er metyl, etyl, allyl, propargyl, cyanometyl, benzyl eller fenetyl;
og syreaddisjonssalter av. disse.
Het'er fortrinnsvis pyrazinyl, X<1>er cyano og R» er metyl, etyl, allyl, propargyl eller benzyl, og metyl er mest fore^trukket.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I' er følgende: Q-metoksyiminopyrazinacetonitrill (mest foretrukket),C{-metoksyimino-2-pyridinacetonitrill, Cf-metoksyimino-4-pyridinacetonitrill, 0f-metoksyimino-3-imidazo[l, 2-a] pyridinacetonitrill, <É-metoksyimino-4-quinolinacetonitrill, Of-e.toksyiminopyrazinacetonitrill, ,. af-ally loksyiminopyrazinacetonitrill, of-propargyloksyiminopyrazinacet onitrill, Ot-benzyloksyiminopyrazinacetonitrill og cf-cyanometyloksyiminoacetonitrill. De farmakologiske egenskaper og den farmakologiske aktivitet for forbindelser med formel I (og deres N-oksyder og salter) vil variere méd type. av gruppene .Het, .X og R. Således vil noen forbindelser ha større farmakologisk aktivitet enn andre. -Noen forbindelser har relativt lav farmakologisk aktivitet (f.eks. når X er en karboksamidogruppe), men disse kan brukes som mellomprodukter for fremstilling av andre mer aktive forbindelser med formel I.
Det tør være innlysende at forbindelser med fomfil I kan eksistere i to forskjellige former (E- og 3-isome'rer). Alle slike.former inngår i oppfinnelsen.
Forbindelser med formel I (bortsett fra crmet°ksy-imino-4-pyridinacetonitrill,C(-benzyloksyimino-4-pyridinacetonitrill og (J(-metoksyimino-4-pyridinacetamid) og deres N-oksyder og farmasøytisk akseptable salter av disse, er nye og inngår således i foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser med formel I (som r det etterfølgende
også vil innbefatte N-oksydene og de farmasøytisk akseptable sal-tene) kan fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er; kjente for fremstillingen av denne type forbindelser, eller analoge fremgangsmåter.
En egnet, fremgangsmåte for fremstilling av ehforbindelse med formel I består i at man reagerer en forbindelse med formel II: hvor Het og X er som definert ovenfor i forbindelse med formel I og Mer et hydrogen eller et alkalimetallatom, med en forbindelse med formel III:
hvor R er som definert ovenfor, og Y er en egnet avspaltende gruppe såsom klorid, bromid, jodid eller en tosyloksygruppe.
Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel såsom metanol, etanol^aceton, metyletylketon1, dioxan, dimetylglykol-eter eller dimetylformamid.. Hvis M i formel II representerer et hydrogenatom, 'kan det være fordelaktig å bruke et syrebindende ' middel i reaksjonsblandingen. Egnede eksempler på. syrebindende midler er alkalimetallhydrider, hydroksydér, karbonater og alk-oksyder, tertiære aminer, pyridin og lignende. Reaksjpnsbetingel-sene er som for disse' typer reaksjoner. Vanligvis vil reaksjons-temperaturen være mellom romtemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen.
Omdannelsen av pksimforbindelsen (II).til forbindelsen (I) utføres vanligvis ved en alkylering med et alkyl, cyklo-alkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkynyl, fenylalkyl, karbamido- . alkyl, karboksyalkyl eller cyanoalkylhalogenid, såsom klorid, bromidet eller jodidet, i nærvær av f.eks. natriumhydrid eller et alkalimetallhydroksyd eller alkoksyd, fortrinnsvis natriummet oksyd, oppløst i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid eller metylalkohol.
Omdannelsen av forbindelsene I og II når X er en cyanogruppe, til en tilsvarende karboksamid eller thioåmidogruppé, kan skje ved hjelp av vanlige fremgangsmåter så langt disse ikke påvirker andre grupper. Egnet kan cyanogruppen omdannes til en thioamidgruppe ved behandling av forbindelsen med yhydrogenstølfid,
og hvis ønskelig fulgt av en alkylering f.eks. med et dialkylsul-
fat. En annen fremgangsmåte innbefatter at man omdanner cyano-forbindelsen til det tilsvarende karboksamid på vanlig måte, og hvis ønskelig at man så behandler den fremstilte forbindelsen med fosforpentasulfid.
Omdannelsen av den fremstilte forbindelsen med. formel I når R er karboksyaikyl, til forbindelsen hvor R er karbamido-alkyl, kan skje på vanlig måte.
En annen egnet fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I,- innbefatter at man reagerer en forbindelse med formel IV: hvor Het og X er som definert ovenfor, og C = Q-er en karbonylgruppe eller en beskyttet karbonylgruppe, med et 0-sub$tituert hydroksylaminderivat med formel V:
eller et salt av denne, og hvor R er som definert ovenfor.
Egnede beskyttede karbonylgrupper er f.eks. ketaler og oksimer.<:>Q er fortrinnsvis oksygen. Hvis Q.er en alkylen-dioksygruppe, så er den fortrinnsvis etylendioksy.
Reaksjonen kan utføres under de reaksjonsbetingelser som vanligvis brukes•for,slike typer reaksjoner. Reaksjonen ut-føres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel såsom en alkohol, dioxan, diraetylformamid, tetrahydrofuran eller pyridin.
Forbindelsen medformel V tilsettes.fortrinnsvis i form av et syresalt, fortrinnsvis et hydroklorid, til en forbindelse med formel IV som fortrinnsvis er oppløst i pyridin.
Den.foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I vil generelt være avhengig av den forbindelse man ønsker å fremstille.
Det tør være innlysende at en rekke reaksjonstrinn slik disse er utført ovenfor, kan utføres i en annen sekvens eller ■ samtidig eller uten isolering av mellomprodukter, og alle disse variasjoner inngår således i oppfinnelsen. Således kan innføring av gruppen R i forbindelser med formel I slik dette ér forklart ovenfor ved hjelp av reaksjonen mellom forbindelsen med formel IV og forbindelsen med formel V, også utføres ved å reagere forbindelsen IV med en forbindelse med formel VI: hvor Z er en gruppe som lar seg erstatte med eller omdanne til R, og hvor R er som definert ovenfor. Den fremstilte forbindelsen med formel VII:
hvor Het, X og Z er som definert ovenfor, kan så omdannes til en forbindelse med formel I.
N-oksydene (av forbindelsene med formel I) blir fortrinnsvis fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel I med et peroksyd, f.eks. hydrogenperoksyd, benzoylperoksyd eller en lignende forbindelse, og hydrogenperoksyd er foretrukket. Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis i et; inert oppløsningsmiddel såsom eddiksyre, propionsyre eller lignende, ved temperaturer varierende mellom 5,0 og 90°C.
N-oksydene kan også fremstilles.ved å reagere en forbindelse med formel IV, hvor Het er N-oksydet av den tidligere de-, finerte heterogruppe (istedenfor heterbgruppen selv), med et hydroksylaminderivat med formel V på den måte som tidligere er bé-skrevet.
De farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles på . vanlig måte.
Separasjonen av E- og Z-isomerer kan utføres på vanlig måte, fortrinnsvis ved kolonnekromatografi.
Fremstillingen av de intermediære oksimforbindélser med formel II og deres salter kan skje ved fremgangsmåter som er kjent for fremstillingen,av disse typer forbindelser eller analoge, fremgangsmåter. Noen av oksimforbindelsene med formel II er kjente. Således er det i J. Org. Chem. 26, 3769 (1961) beskrevet fremstillingen av oksimene med formel II, hvor Het er 2-pyridinyl, 2-(3-metylpyridinyl), 4-pyridinyl, 4-quinolinyl og X er cyano.
En foretrukket, fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel II,. innbefatter at man reagerer en forbindelse med formel'VIII:
hvor Het er som definert ovenfor og X"'" er en cyano, trif luormetyl eller amido eller thioamidogruppe med-en forbindelse med formel -C(A)NR1R 2 , hvor A er oksygen eller svovel, R<1>bg R<2>er de samme eller forskjellige, C^_j|-alkylgrupper eller sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, kan danne en 5_ eller 6-atomheterocyklisk ring hvor et annet heteroatom kan være tilstede, med' en egnet nitrittforbindelse..
Egnede nitrittforbindelser innbefatter salpetersyre-utviklende salter eller estere. Hvis metylengruppen i fra utgangsforbindelsen (VIII) er relativt aktiv, f.eks. når Het er pyrazinyl og X1 er en cyånogruppe, så vil det. vanlige og foretrukne oppløs-ningsmiddel være iseddik..
Når metylengruppen i utgangsforbindelsen (VIII) er relativt mindre aktiv, dvs. hvis. -CHjXVgruppen ikke er i en cf-eller en. -f-stilling med hensyn til minst et nitrogenatom i den heterocykliske gruppen Het, f.eks. hvis Het er en 3-pyridylgruppe, . så vil egnede nitrittforbindelser for omdannelse av forbindelser med formel VIII til forbindelser med formel II innbefatte alkyl-nitrittet, fortrinnsvis n-butylnitritt, i et egnet oppløsnings-middel, fortrinnsvis metylalkohol,•i nærvær av et alkalimetall-alkoksyd, fortrinnsvis natriummetoksyd. Etter surgjøring, f.eks. med éddiksyre, kan forbindelsen med formel II isoleres.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av oksimér med formel II, innbefatter at man reagerer en forbindelse med formel IX: ' hvor Het og X er som definert ovenfor, og Q1 er oksygen eller alkylendioksy, fortrinnsvis etylendioksy med.hydroksylamin. Reaksjon3betingelsene er som vanlig for denne type reaksjoner.
I de ovennevnte reaksjoner kan visse reaksjonstrinn utføres i en annen rekkefølge eller samtidig og uteri isolering av mellomprodukter, og alle disse muligheter og variasjoner inngårr i oppfinnelsen. Hvis f.eks. innføringen av oksimgruppen
i forbindelse med formel II utføres med alkylnitritt, så kan det følgende alkyleringstrinn utføres uten at man'isolerer oksimforbindelsen (II), ved at manuutelater surgjøringstrinnét og til-setter alkyl, cykloalkyl etc. halogenidet til reaksjonsmediet,
pg hvor 'dette er gjort svakt alkalisk for den senere reaksjonen.
Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan være i form av tabletter, kapsler, pulvere, granulater, aerosoler eller flytende preparater, f.eks. som en oral eller steril parenteral oppløsning i form' av suspensjoner. Opparbeidelsen av nevnte farmasøytiske preparater vil.være avhengig av den aktivitet som vises av den valgte forbindelse med formel II, og andre faktorer såsom hvilken type tera-pi som Ønskes eller den type tilførselsmåte som er ønskelig.
Tabletter og kapsler for oral tilførsel kan være i form av enhetsdoser, og kan inneholde vanlige tilsetninger såsom bindemidler, fyllstoffer, smøremidler, nedbrytningsmidler og fuktende midler og lignende. Tablettene kan videre være belagt på velkjent måte. Orale flytende preparater kan være i form åv vandige eller oljeaktige suspensjoner., oppløsninger,..emulsjoner, siruper eller eliksirer eller kan brukes som et tørrprodukt som kan tilsettes vann eiier en annen egnet væske før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde vanlige additiver, såsom suspen-deringsmidler, emulgeringsraidler, ikke-vandige væsker (som kan innbefatte spiselige oljer), konserveringsmidler pg hvis ønskelig, vanlige smakstilsetningér eller fargestoffer.
Por parenteral tilførsel kan man opparbeide doserings-former i form av væsker ved å anvende forbindelser med formel I. og en steril væske. Forbindelsen, avhengig av .væsken og den an- ;
vendte konsentrasjon, kari enten suspenderes eller oppløses i. væsken. Ved fremstilling av oppløsninger kan forbindelsen først oppløses og så filtérsteriliseres før den fylles i en egnet ampulle som
deretter lukkes.
Fordelaktig kan andre midler såsom lokalt bedøvelses-middel, konserveringsmiddel og buffere oppløses i væsken. Påren-terale suspensjoner fremstilles på samme måte bortsett fra at
forbindelsen suspenderes i væsken istedenfor at den oppløses i denne, og ved at steriliseringen ikke kan utføres ved filtrering.
Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering over-, for etylenoksyd før den suspenderes i den sterile væsken. Fordelaktig kan et overflateaktivt middel eller et fuktende middel tilsettes preparatet for å .lette en jevn fordeling av forbindelsen. Preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være i form av en, aerosol for oral tilførselj eller som et mikro-fint pulver . for inhalering. '
Det tør være innlysende at doseringen vil være avhengig av den forbindelse som brukes og den type lidelse som skal'behandles.. Generelt kan. man si at dosen vil variere fra 100 mg
og opptil ca. 25 g pr. døgn pr. pasient.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse for magelidelser hos mennesker som innbefatter at-man tilfører pasienten en effektiv mengde av en forbindelse med formel I. Den effektive mengden vil selvsagt variere alt avhengig av magesårets type, vekten på pasienten og den spesielle forbindelse man bruker.
De følgende, eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
oc- hydroksyiminopyrazinacetonitrill (mellomprodukt)
32 g pyrazinacetonitrill fremstilt som beskrevet i britisk<p>åtent nr. 1.021.397 ble oppløst i 250 ml iseddik. Opp-løsningen ble-rørt, og 1,2 ekvivalenter, dvs. 22,3 g natriumnitritt
.. ble •.tilsatt i små mengder, mens temperaturen ble holdt under 20°C. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt ved temperatur i ytterligere to timer. Den forønskede forbindelse skilte seg del-vis ut fra reaksjonsblandingen. Ved fordampning av oppløsnings-. midlet under redusert trykk fikk man et fast stoff som ved omkry-stal.lisering fra varmt vann ga of-hydroksyirainopyrazinacetonitrill
(35 g, 88.5?)..' Smeltepunkt >192°C (dekomponering).
EKSEMPEL 2
a. ' tt- hydr6ksyimino- 2- pyridinacetonitrill (mellomprodukt)
På samme måte som beskrevet i eksempel 1, men ved å anvende 2-pyridinacetonitrill, fikk man fremstilt tittelforbindelsen i et utbytte på 80 %.. Sméititepunkt 209°G (dekomponering) etter utkrystallisering fra metanol/vann.
På samme måte ble. de følgende -hydroksyiminoaceto-nillderivater fremstilt:
EKSEMPEL 3
a» cc- hydroksyimino- 3- pyridinacetonitrill (mellomprodukt)
En rørt oppløsning av natriumetoksyd i vannfri etanol fremstilt fra 5 g natrium og 50 ml vannfri etanol ble tilsatt
24 g 3-pyridinacetonitrill, fulgt av en dråpevis tilsetning av 21, g nylig destillert n-butylnitritt. Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere en time og det utfelte natriumsaltet av oksiumet ble frafiltrert og vasket med eter. Det frie oksim ble fremstilt ved å surgjøre en vandig oppløsning av saltet og utføre en omkrystallisering fra vann. Utbyttet 17 g (58 %) av tittelforbindeLsen. Smeltepunkt 232i-238°C under'dekomponering. Vanligvis ble saltet brukt_ direkte i de etterfølgende reaksjoner.
På samme måte ble de følgende of-hydroksyiminoaceto-nitrillderivater fremstilt:
eksempel 4 a. , 0f- hydroksyimino- N, N- dimetyl- 2- pyridinthi6acetamid (mellomprodukt) På lignende måte som beskrevet■• i eksempel 1, men ved
å gå ut fra N,N-dimetyl-2-pyridinthioacetamid.istedenfor pyra-zinacetpnitrili, ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt på 120-121°C.
Utgangsforbindelsen kan fremstilles på en rekke måter, se f.eks. tysk Offenlegungsschrift 20 32 738, Organic Reactions
III, kap. 2 og R. Wegler et al i "Neuere Methoden der Pråparativen Organischen Chemie", vol. III, kap. 1 (s. 31).
På lignende måte ble dé følgende forbindelser fremstilt: b. o^hydroksyinino-N,N-dietyl-2-pyridinthioacetkmid<+>
c• orhydroksyimino-4-(2-pyridinylthioacety1)morfolin
(smeltepunkt 213-21'4°C dekomponering)
d. Of-hydroksyimino-4-(pyrazinylthioacetyl)morfolin+
+Ikke renset *, .
Råproduktet ble brukt direkte i de neste reaksjoner.
EKSEMPEL 5
or- metoksyiminopyrazinacetonitrill 35 g orhydroksyiminopyrazinacetonitrill fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble tilsatt 1,1 ekvivalenter natriummetoksyd i 300 ml metanol, og blandingen ble kokt under tilbake-løp. i to timer. Natriumsaltet av oksimet ble utskilt som et
fast stoff med en lys okerfarge. 1,5 ekvivalenter*dvs. 52 g metyljodid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp inntil det faste stoff forsvant og man'fikk en mørke-brun oppløsning. Metanolen ble fordampet under.redusert trykk,
og residuet ble ristet med vann og etyiacetat. Det organiske lag ble utskilt' og tørket over magnesiurasulfat. Fordampning av opp-løsningsmidlet ga et mørkt residuum, og dette ble destillert under redusert trykk og omkrystallisert fra petroleter (kokepunkt 40-60°C), inneholdende ca. 10 % eter, eller renset ved kromatografi på. en Si02-kolonne (cyklohexan-etylacetat 2:1), og deretter utkrystallisert fra petroleter (kokepunkt 40-60°C) inneholdende ca. 10 % eter.
Gf-metoksyiminopyrazinacetonitrillet ble oppnådd i et
utbytte på 75 % (29 g),: smeltepunkt 63-64°C.
Fra dets NMR-spektrum viste det seg at denne forbindelsen var Z-isomeren. E-isomeren kan fremstilles ved foto-kjemisk isomeriséring i benzen, fulgt av en kolonnekromatografi
av den fremstilte' blanding (silisiumdioksydgel med cyklohexan-etylacetat 3:1 som elueringsmiddel). Smeltepunkt 64-65°C etter omkrystallisering fra petroleter.(40-60°C).
EKSEMPEL 6
a. oc- metoksyimino- 2- pyrBihacétonitrill
På lignende ..måte som .beskrevet i eksempel 5»men ved
å gå ut fra of-hydroksyimino-2-pyridinacetonitrill, fremstilt som beskrevet i eksempel 2,' ble tittelforbindelsen fremstilt i et .utbytter på.90 %. Smeltepunkt etter utkrystallisering fra petroleter (kokepunkt 4o-6.0°c) var 68-69°C.
På samme måte ble følgende oksimetere fremstilt:
EKSEMPEL ?
2- pyridinyltrifluormetylketon, O- metyloksim
En blanding av 8,5 g 2-pyridinyltrifluormetylketon (tetrahedron 27, 1221 (1972)), 6 g O-metylhydroksylaminhydroklorid og 6 ml pyridin ble kokt under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under redusert trykk, og residuet utrørt i vann og etylacetat. Det organiske lag ble utskilt og. tørket over magnesiumsulfat.
Fordampning av oppløsningsmidlet og destillasjon under redusert trykk ga det forønskede produkt som en fargeløs olje, kokepunkt 90-91°C/l4.
EKSEMPEL 8
tf- metoksyimino- 2- pyridinthioacetamid ( Z- isomer)
En oppløsning av 1,23 g hydrogensulfid og 5,86 g d-metoksyimino-2-pyridinacetonitriIl i 50 ml pyridin,ble rørt i et lukket kar i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under redusert trykk, og residuet utkrystallisert fra en blanding av metanol og eter. Utbytte 0,6 g, smeltepunkt 155-156°C.
EKSEMPEL 9
a* rt~ metoksyiminopyrazinacetamid ( Z- isomer)
6-yO g a-metoksyiminopyrazinacetonitrill Z-isomer ble oppløst i 35 ml metanol. En oppløsning av 4 g'kaliumhydroksyd i lo ml. vann ble tilsatt og den mørke reaksjoirsblanding ble rørt i
en time ved 40°C. Størstedelen av metanolen ble så fordampet under redusert trykk.
Surgjøring og etterfølgende filtrering av bunnfallet ga Z-armetoksyiminopyrazinacetamid som ble omkrystallisert fra vann. Smeltepunkt•l88-190oC, utbytte 3,1 g..
På samme måte fikk man fremstilt følgende forbindelser: b..c^-metoksyiihino-2-pyridinylåcetamid, Z-isomer, smeltepunkt l47~l48<Q>C c. crmetoksyimino-2-pyridinylacetamid, E-isomer, smeltepunkt 123-124°C d. ø^metoksyimino-4,-pyridinylacetamid, smeltepunkt 147-148°C. EKSEMPEL 10-ot- metoksyimino- 2- pyridinthioacetamid ( Z- isomer) . Den samme forbindelsen som beskrevet i eksempel 8, ble fremstilt ved å behandle det tilsvarende karboksamid (eksempel 9b) med P2S5i pyridin (kfr. tysk Offenlegungsschrift 20 32 738).
EKSEMPEL 11 N- metyl- a- metoksyimino- 2- pyridinacetamid ( E- og Z- isomer)
Z-ormetoksyimino-2-pyridineddiksyremetylester (5 g)
og en oppløsning av 15 ml metylamin ble rørt ved 60°C inntil forbindelsen var' fullstendig oppløst. Vannet ble fordampet under redusert trykk, og residuet orakrystallisert fra toluen. Dette ga 3,0 g N-metyi-crnietoksyimino-2-pyridinacetamid, Z-isomeren, smeltepunkt 132-133°C. E-isomeren ble fremstilt på samme måte, men man gikk ut fra den tilsvarende E-esteren.. Smeltepunkt for E-isomeren var 91-93°C. De nevnte a-metoksy-imino-2-pyridineddiksyremetyl-estereneble fremstilt ved å oppløse .15 g av de tilsvarende qrhydroksyimino-2-pyridineddiksyreetylestere i 150 ml metanol, inneholdende 5,4 g natriummetoksyd. 20 g metyljodid ble tilsatt, og blandingen kokt under tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residuet behandlet med eter og vann. Eterlaget ble skilt ut og tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet ga oÉ-metoksyimino-2-pyridineddiksyremetylester (Z- og E-isomeren henholdsvis) som en fargeløs olje. Oksimforbindelsen ble fremstilt ved å omdanne
2-pyridineddiksyreetylesteren til ctrhy&roksyiminoderivatet ved hjelp av opplysninger i litteraturen (G. v. Zijl et al,<J. Org. Chem. 26, 3375 (1961)). I motsetning til det som er angitt i litteraturen .fikk man en blanding av E- og Z-isomerene. Blandingen kunne lett skilles ved fraksjonert utkrystallisering og/eller kolorinekromatografi (silisiumdioksydgel med cyklohexan-etylacetat 1:1 som elueringsmiddel)-.
Z-isomeren smeltepunkt 102-104°c (metanol)
E-isomeren smeltepunkt 144-146°C (metanol).
EKSEMPEL 12
Pyrazinkarboksaldehyd, O- metyloksim
På lignende måte som beskrevet i eksempel 7, men ved å gå ut frå pyrazinkarboksaldehyd (J. Org. Chem. 37, 111 (1972)), fikk man fremstilt tittelforbindelsen i et utbytte på '60 %. Smeltepunkt 40-4l°C.
EKSEMPEL 13 .. Pyrazinkarboksaldehyd, O- metyloksim En oppløsning av pyrazinkarboksaldehyddietylacetal, 3,6 g, og 1,7 g O-metylhydroksylaraihhydroklorid i 25 ml alkohol ble kokt under tilbakeløp i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet behandlet med kloroform og en vandig oppløs-ning av natriumbikarbonat. Kloroformlage.t ble utskilt og tørket-over^imagnesiumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet og utkrystallisering av den gjenværende olje fra petroleter (kokepunkt 40-60°C) ga tittelforbindelsen i eri mengde på 1,3 g.
Smeltepunkt 40-4l°C.
EKSEMPEL , 14
a. ct- metoksyimino- 2- pyrazinacetonitrill- 4- oksyd ( Z- isomer)
En blanding av 4 g Z-(j(-metoksyiminopyrazinacétonitrill, 15 ml eddiksyre og 15 ml 30% hydrogenperoksyd i vann ble holdt
i,».! på 70°C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og behandlet med vann og kloroform. Kloroformlaget ble utskilt og
tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av. oppløsningsmidlet og gjentatte utkrystalliseringer fra alkohol ga Z-Ct-metoksyimino-2-pyrazinacetonitrill-4-oksyd, smeltepunkt l44-l45°C.
På lignende måte fikk man fremstilt:
b.Ormetoksyimino-2-pyridinylacetonitrill-l-oksyd, smeltepunkt
103-105°C
EKSEMBÉL 15
0L- metoksyimino- 2- pyrazinacetonitrill- 4- met jodid
En blandingAav 3>0 g crmetoksyimindpyrazinacetonitrill Z-isomeren og 10 ml metyljodid ble kokt under tilbakeløp over natten. Overskudd av metyljodid ble avdestillert, og residuet omkrystallisert fra en blanding av metanol og toluen, og dette ga Z-isomeren av ot-metoksyimino-2-pyrazlnacetonitrill-4-metjodid (4,7 g), smeltepunkt l47-l48°C (dekomponering).
Farmakologiske data
1. Aktivitet mot magesår
Denne aktivitet ble bedømt ved hemming av indometacin-induserte mageskader hos rotter ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av Elegbe (Israeli J. Med. Sei.. (1974), 16,. 1451).
Rotter ble sultet over natten, deretter gitt indométa-cin subkutinøst (15 mg/kg) og obdusert 5 timer senere. Magesekken ble - inflatert med 0, 9% saltoppløsning, skåret langs den store kurve, spilt ut og bedømt for skader ved hjelp av følgende system:
1-3 avhengig av graden av erytem og svak blødning.
4-6 avhengig av graden av.slimhinneerosjon.
7-9 avhengig av dybden på skade på magesekken.
Grupper på 7 rotter ble brukt for hvert behandlings-nivå av forbindelsen, pg'en lignende gruppe fikk. kun den sterile væsken som en kontroll. Forbindelsen eller væsken bie tilført.'oralt 30 minutter før og 2 minutter etter doseringen med indometa-cin. Midlere verdier pr. behandling ble oppnådd ved å bruke det ovennevnte system bg Marin Witney-prøven ble anvendt for signifikans mellom nevnte verdier.. Den midlere hemming av skade på magesekken fra en rekke eksperimenter er vist i tabell 1. Doseringen
var 100 mg/kg-'kroppsvekt oralt,.,
2-- Effektene på magesyresekresjbnen hos rotter hvor magémunnen:
var ombundet Mari brukte.fremgangsmåten som er beskrevet av Shay et al (Gastroéntérol "(1945) 26, 9,06) . Etter'sultning over nattén ble mageporten på en rot.te ombundet under halotanbedøvelse, og forbindelsen eller bare væsken bie tilført intråduodenalt, pg man lot så rottene komme seg igjen. De ble obdusert. 3 timer senere bg magesyren ble fjernet. Etter måling»av sekresjonsvolumet, ble dets hydrogenionekonsentrasjonjH+, bestemt ved titrering med 0,05N NaOH til- pH 7. Man brukte grupper på 4-6 dyr for hver behandling, og den hemmende effekten av forbindelsen ble fastslått ved å sammenligne de middelverdier som ble oppnådd sammen med de - tilsvarende verdier fra en kontrollgruppe' som båre fikk væsken. Students^prøve ble anvendt'for bedømmelse ,av signifikans mellom gruppene. • Den midlere verdi for hemming som, ble oppnådd i en. rekke eksperimenter>er vist i tabell 2, og doseringen var igjen 100 mg/kg kroppsvekt i.-d."
3. Toksisitet
Ingen skadelige effekter ble observert med enkle-doser av forbindelsen nr. 5 (Z-isomeren) i en mengde på opptil 536 eller 824 mg/kg kroppsvekt i raus og rotter henholdsvis. Den akutte orale mediané letale dose av forbindelsen nr. 5 var 1268 mg/kg hos hannmus og 2311 mg/kg hos hannrotter.

Claims (40)

1.. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved å innbefatte en forbindelse méd følgende formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, hvor Het er en heteroaromatisk gruppe inneholdende et eller flere nitrogenatomer som heteroatomer,b g ikke mer enn to ringer: X er hydrogen eller en cyano, trifluormetyl eller en amidogruppe -12 1 med formelen -C(A)NR R , hvor A er oksygen eller svovel, R er 2 hydrogen eller Cn ..-alkylgruppe, R er hydrogen eller C. - ,.-alkylgruppe eller R og R kan sammen méd det nitrogenatom. til hvilket de er.knyttet, danne en 5~ eller 6-atomhetero- cyklisk ring hvor et annet heteroatom kan være tilstede; og R er C^ g-alkyl, C( -_g-cykloalkyl, C,__g-cykioalkylalkyl, C^ .g- alkenyl, C^ _^ -alkynyl, fenyl-C^_^-alkyl og hvoi* fenylgruppen eventuelt kan være substituert med en eller flere C^ _g-alkyl, halogen, C, ,--alkoksy, nitro, cyano eller trifluormetylgrupper, -1-0 -- jj ét karbamido.alkylgruppe med formelen -(CH«) C(0)NR>R hvor 3 ' d m 4 m er 1 eller 2, R er hydrogen eller C. ,-alkyl, R er hydrogen .. •':■■• 3 n eller C^ _^ -alkyl eller R og R kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de ér knyttet, danne en 5~ eller 6-atomheterocyklisk ring hvor ét annet heteroatom kan være tilstede, eller cyano-C1 _j -alkyl; eller et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt av dette, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved å innbefatte en forbindelse med formel (I) hvor Het er pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridinyl, imidazo-pyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, quinoiinyl eller iso-quinolinylgruppe hvor gruppene eventuelt kan være substituert med en eller flere C1 _g-alkyl, halogen eller C1 _g-alkoksygrupper og X og R er . som definert ni krav 1, eller et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt av dette, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel.
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved å innbefatte en forbindelse med formel (I) hvor Het er pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridinyl, imidazo-pyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl eller quinolinylgruppe eventuelt substituert med en eller flere C^ g-alkyl, halogen eller alkoksygrupper, X er et hydrogenatom eller én cyano, trifluormetyl eller en gruppe med formelen -C(A)NR R hvor A er oksygen ■ 1 2 eller svovel, R er hydrogen eller en C. ,,-alkylgruppe, R er 12 hydrogen eller C1_^-alkyl eller R og R kan sammen med det nitrogenatom til hvilket, de er knyttet, danne en 5- eller 6-atomheterocyklisk ring, og .R er C^g-alkyl, Cj-_g-cykloalkyl, C^ _g-cykloalkylalkyl eller en fenyl-C^ _^ -alkylgruppe, eller et farmasøytisk aksep- '. tabelt salt av dette, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bære stoff eller fortynningsmiddel.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at Het i forbindelse méd formel (I) er pyrazinyl, 2- eller 4-pyridinyl eller 3_imidazo[l,2-a)pyridinyl; X er cyano, thiokarbamoyl eller morfolinothiokarbonyl, og R er metyl, etyl, allyl, propargyl, cyanometyl, benzyl eller fenetyl.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er of-metoksyiminopyrazinacetonitrill.
6. " Farmasøytisk-preparat ifølge krav. 3, karakterisert ved at forbindelsen med formél (I) -er cf-metoksyimino-2-pyridinacet oni.t rill.
7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) erfl t-metoksyimino-4-pyridinacétonitrill.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at.forbindelsen med formel (I) er a-metoksyimino-3-imidazo ( l,2-a] pyridinacetonitrill.
9. Farmasøytisk prepa'^at ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er Ot-metoksyimino-4-quinolinacetoni trill.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, k a r a k- ■t e r i s e r t v e d at forbindelsen med formel. (I) er o(-etoksyiminopyrazinacetonitrill.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) erCC -allyloksyiminopyrazinacetonitrill.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav2, kara' k-... t e r i s e r t v é d . at'forbindelsen medformel (I) erGÉ -propargyloksyiminopyrazinacetonitrill.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er Æ-benzyloksyiminopyrazinacetoiritrill....
14.. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen med formel (I) er CE-cyanometyloksyiminoacetonitrill.
15.. Farmasøytisk preparat ifølge ethvert av kravene 1-14, karakterisert ved at forbindelsen med formel I i alt vesentlig er i form av E- eller Z-isomeren.
16. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved følgende formel (I):
eller et N-oksyd av denne, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av, nevnte forbindelse eller nevnte N-oksyd, hvor Het er en heteroaromatisk gruppe inneholdende ét eller flere nitro genatomer som heteroatomer og ikke mer enn to ringer; X er et hydrogenatom eller en cyano, trifluormetyl eller en amidogruppe med formelen -C(A)NR 1R 2 , hvor A er oksygen eller 1 2 svovel, R er hydrogen eller C, -alkyl., R er hydrogen eller C1_lj-alkyl eller R 1 og R kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, danne en 5- eller 6-atomheterocyklisk ring hvor et annet heteroatom kan være tilstede; og R er C^ gralkyl, C^_g-cykloalkyl,.C,__g-cykloalkylalkyl, C^_g- alkenyl, C^_|j-alkynyl, fenyl-C1_^-alkyl og hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med en eller flere C^ _g-alkyl, halogen, C, /--alkoksy, nitro, cyano eller trifluormetylgrupperi en karbamidoalkylgruppe med formelen -(CH~) C(0)NR^R , hvor t .. d m u m er 1 eller 2, R er hydrogen eller CL ,-alkyl, R er hydrogen 3 4 eller C^_^-alkyl eller R og R kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er knyttet, danne en 5- eller 6-atomheterb-cyklisk ring hvor et annet heteroatom kan være tilstede, eller cyano-c1_^-alkyl; dog ekskluderende crmetoksyimino-4-pyridinacetonitrill, ct" Denzyl~ oksyimino-4-pyridinacetonitrill ogQf -metoksyimino-4-pyridinacetamid..
17. Forbindelse ifølge krav. 1, k a r a k t e r i s é r t ved at Het er pyrazinyl, pyrimidinyl> pyridinyl, imidazo-pyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, quinoliriyl eller iso-quino linylgruppe hvor gruppene kan være substituert med en eller flere C1 _g-alkyl, halogen eller C^ g-alkoksygrupper og X og R er som definert i. krav 16.
18. <;> Forbindelse med formel (I) ifølge krav 16, k a-rakterisért ved at Het er pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridinyl, imidazo-pyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl eller en quinolinylgruppe eventuelt substituert med en eller flere C1 _g-alkyl, halogen eller C^ _g-alkoksygrupper, X er hydrogen eller cyano, trifluormetyl eller en gruppe med formelen -C(A)NR 1R 2 hvor A er oksygen eller svovel, R 1er hydrogen eller R C., . ^og -aRlk^ yklgarn upspamem, eR n 2 meed r hdyet drnogiten rogeelnlaer tom en tiCl ^_h^v-aillkkyet lgrdue pper e k <e> n <l> y <l> t <er> tet, danne en 5- eiler 6-atomheterocyklisk ring, og Rer C^ _g-alkyl, C^ _g-cykloalkyl, C^ _g-cykloalkylalkyl eller en fenyl-C1_^-alkylgruppe, bg farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser.
19. Forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved at Het er pyrazinyl, 2- eller 4-pyridinyl eller 3-imidazo(1,2-å)pyridinyl, X er cyano, thiokarbamoyl eller morfo-. linothiokarbonyl og R er metyl, etyl, allyl, propargyl, cyanometyl, benzyl eller fenetyl.
20. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved å være ct-metoksyiminopyrazinacetonitrill.
21. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved å være cc-metoksyimino-2-pyridinacetonitriil.
22. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved å være cr-metoksyimino-3-imidazo[l,2-a)pyridinacetonitrill.
23. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved å være a-metoksyimino-4-quinolinacetonitrill.
24. Kjemisk forbindelse, karakterisert v e d å være a-etqksyiminopyrazinacetonitrill.
25. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved å være CÉ-allyloksyiminopyrazinacetonitrill. -
26. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved å væreQf -propargyloksyiminopyrazinåcetonitrill.
27. Kjemisk forbindelse, k;arakterisert v e d å være cf-benzyloksyiminopyrazinacetonitrill.
28. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved å være Qf-cyanometyloksyiminoactonitrill.
29. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 16 til 28, karakterisert ved ialt vesentlig å være i form. av E- eller Z-isomeren.
30..Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 16, karakterisert ved at man reagerer en forbindelse med formel (II):
hvor Het og X er som definert i krav 16 og M er et hydrogenatom eller et alkalimétallatom, med en forbindelse med formel (III): R - Y (III) hvor R er som definert i krav .16 og Y er en avspaltende gruppe.
31.. Fremgangsmåte ifølge krav 30, karakterisert ved at Y er klorid, bromid, jodid eller en tosyloksygruppe.
32. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 16, karakterisert ved at man omdanner en forbindelse ifølge krav 16 til en annen forbindelse .ifølge krav 16 ved et eller flere trinn.
33. Fremgangsmåte ifølge krav 32, karakterisert ved at X er cyano i en av de nevnte forbindelser, mens X er et karboksamido eller thioamido i nevnte andre forbindelse. ~
34. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 16, karakterisert ved at. man omdanner en forbindelse med formel (IV):
hvor Het og X er som definert i krav 16 og C = Q er en karbonyl gruppe eller en beskyttet karbonylgruppe, med et O-substituert hydroksylaminderivat med formel (V):
eller et salt av denne, hvor R er som definert i krav 16.
35. Fremgangsmåte ifølge krav 34, karakterisert ved at den beskyttede karbonylgruppen.i forbindelsen med formel (IV), er en alkylendioksy eller oksimgruppe.
36. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge krav 16, karakterisert Ved at man reagerer en forbindelse med formel (IV) som definert i krav 34 med en forbindelse med formel (VI):
hvor Z er en gruppe som er erstattbar med eller lar seg omdanne til R, hvor R er som. definert i krav 16, og omdanner den fremstilte forbindelsen med formel (VII):
til en,forbindelse ifølge krav 16.
37. Fremgangsmåte for fremstilling av et N-oksyd ifølge krav 16, karakterisert ved at man reagerer en forbindelse med formel (I) med et peroksyd.
38. Fremgangsmåte for fremstilling av et N-oksyd ifølge krav 16, karakterisert ved at man reagerer et N-oksyd av en forbindelse med formel (IV), hvor Het er som definert i krav 16, med et hydroksylaminderivat med formel (V) slik dette er definert i krav 34.
39- ""■ Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 30 til 38, . karakterisert ved at man danner et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller kvarternært addisjonssalt som angitt i krav 16.
40. Fremgangsmåte.ifølge ethvert.åv kravene 30 til 39> k a rå k te r i s e r t v ed at man separerer de indivi-duelle E- og Z-isomerene fra en blanding av isomerene.
NO780059A 1977-01-07 1978-01-06 Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser og preparater inneholdende disse NO780059L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB624/77A GB1600969A (en) 1977-01-07 1977-01-07 Heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO780059L true NO780059L (no) 1978-07-10

Family

ID=9707624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO780059A NO780059L (no) 1977-01-07 1978-01-06 Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser og preparater inneholdende disse

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4327213A (no)
JP (1) JPS5387362A (no)
AU (1) AU3216578A (no)
BE (1) BE862699A (no)
CA (1) CA1093074A (no)
DE (1) DE2800316A1 (no)
DK (1) DK7278A (no)
FR (2) FR2420344A1 (no)
GB (1) GB1600969A (no)
IT (1) IT1111405B (no)
LU (1) LU78814A1 (no)
NL (1) NL7800169A (no)
NO (1) NO780059L (no)
NZ (1) NZ186144A (no)
SE (1) SE7800114L (no)
ZA (1) ZA7888B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE871889A (fr) * 1977-11-14 1979-05-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Derives de l'acide cephalosporanique, procedes pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant
US4352804A (en) * 1978-07-25 1982-10-05 Acf Chemiefarma Nv Oxime ethers, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4347372A (en) * 1978-09-01 1982-08-31 Ciba-Geigy Corporation Benzoxazolyl-glyoxylonitrile-2-oxime ether derivatives
FR2480752A1 (fr) * 1980-04-21 1981-10-23 Cherqui Jean Nouveaux composes derives de la phenylthiazolylcetone, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en contenant
ZA836241B (en) * 1982-09-02 1985-03-27 Ici Australia Ltd Herbicidal cyclohexane-1,3-dione derivatives
DE3369979D1 (en) * 1983-01-24 1987-04-09 Duphar Int Res Benzoylurea compounds, and pesticidal compositions comprising same
MX9300875A (es) 1992-02-20 1993-08-31 Smithkline Beecham Plc Procedimiento para la preparacion de compuestos azabiciclicos.
DE4206353A1 (de) * 1992-02-29 1993-09-02 Basf Ag Cyanooximether, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
ATE177426T1 (de) * 1992-06-17 1999-03-15 Upjohn Co Pyrridino-, pyrrolidino- und azepino- substituierte oxime als antiatherosklerosemittel und antihypercholesterolemiemittel
US6525067B1 (en) * 1999-11-23 2003-02-25 Pfizer Inc Substituted heterocyclic derivatives
KR101994007B1 (ko) * 2012-07-12 2019-06-27 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 옥심 치환 아미드 화합물 및 유해 생물 방제제

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH368169A (de) * 1957-11-11 1963-03-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Aminoalkoxyverbindungen
GB993746A (en) 1961-06-30 1965-06-02 Raschig Gmbh Dr F Pyridinealdoxime-1-oxide derivatives
US3371090A (en) * 1964-09-16 1968-02-27 Pfizer & Co C Novel antibacterial agents
CH455386A (de) * 1965-01-22 1968-07-15 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
CH511850A (de) * 1966-12-21 1971-08-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Benz(b)chinoliziniumsalzen
BE708316A (no) * 1966-12-21 1968-06-20
US3692835A (en) * 1967-04-05 1972-09-19 Jan Van Dijk Pharmacologically active amino-ethyl oximes
OA02732A (fr) * 1967-05-13 1968-12-15 Fisons Pest Control Ltd Pesticides.
US4009274A (en) * 1971-10-29 1977-02-22 John Wyeth & Brother Limited Certain 3-pyridinecarbonitriles, derivatives thereof and anti-ulcer compositions containing same
US3845064A (en) * 1972-10-24 1974-10-29 Wyeth John & Brother Ltd Piperidinethioamides
GB1419080A (en) * 1972-12-29 1975-12-24 Cheminova As Chemical compounds having juvenile hormone activity
CH624552A5 (no) 1975-09-04 1981-08-14 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
CA1093074A (en) 1981-01-06
US4327213A (en) 1982-04-27
ZA7888B (en) 1978-12-27
FR2420344A1 (fr) 1979-10-19
SE7800114L (sv) 1978-07-08
DK7278A (da) 1978-07-08
NZ186144A (en) 1981-01-23
DE2800316A1 (de) 1978-07-20
IT7867018A0 (it) 1978-01-06
NL7800169A (nl) 1978-07-11
LU78814A1 (de) 1979-04-09
FR2450817A1 (fr) 1980-10-03
JPS5387362A (en) 1978-08-01
FR2420344B1 (no) 1982-07-09
GB1600969A (en) 1981-10-21
IT1111405B (it) 1986-01-13
AU3216578A (en) 1979-07-12
BE862699A (nl) 1978-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7452899B2 (en) Gamma-secretase inhibitors
JP4550584B2 (ja) 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
JPH0433789B2 (no)
NO170484B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater
CZ342595A3 (en) Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
JP2001526220A (ja) 置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
MX2008001020A (es) Un monohidrato de pirrolo[1-2-b]pirazol piridin quinolin substituido como inhibidor de factor de crecimiento de transformacion-beta (tgf-beta).
JP2005533858A (ja) 化合物
JPH04503212A (ja) ５―リポキシゲナーゼ阻止剤としての４―ヒドロキシチアゾール
NO136793B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte 1,2,4-triazolderivater.
CZ49399A3 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
NO780059L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser og preparater inneholdende disse
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
DE69007891T2 (de) 5,11-Dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2&#39;,3&#39;-e][1,4]diazepin-6-one und -thione und ihre Verwendung bei der AIDS-Vorbeugung oder -Behandlung.
NO157175B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner.
JPS6258355B2 (no)
NO792445L (no) Oksimetere, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt preparater inneholdende nevnte etere
DE69002079T2 (de) 5,11-Dihydro-6H-dipyrido [3,2-b:2&#39;,3&#39;-e]diazepin-6-one und deren Verwendung in der Vorbeugung und Behandlung von AIDS.
NO792444L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme oksimetere
US4232161A (en) 4-[6-(2-Chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-diethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazole
EP0171739B1 (en) Imidazo[1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation
EP0352946A1 (en) Triazole antifungal agents
NO854276L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolo-karbamater.
DK159435B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesyrederivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
DK149947B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf