NO792444L - Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme oksimetere - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme oksimetere

Info

Publication number
NO792444L
NO792444L NO792444A NO792444A NO792444L NO 792444 L NO792444 L NO 792444L NO 792444 A NO792444 A NO 792444A NO 792444 A NO792444 A NO 792444A NO 792444 L NO792444 L NO 792444L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
group
alkyl
pyridinyl
Prior art date
Application number
NO792444A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacob Adriaan Van Zorge
Original Assignee
Acf Chemiefarma Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acf Chemiefarma Nv filed Critical Acf Chemiefarma Nv
Publication of NO792444L publication Critical patent/NO792444L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virk-
somme oksimetere.
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske preparater med anti-mavesåraktivitet, visse oksimeterderivater for bruk i disse preparater, samt fremgangsmåte til fremstilling av nevnte derivater.
I Farmaco. Ed. Sei. 19,668-702 (1964), Chem. Abstr. 61, 10545e (1964) , er fenyl-2-pyridinylketon, O-dimetylaminoetyloksim-metiodid beskrevet, og denne forbindelse viste acetylkolin-antagonistisk aktivitet. Saltene av det tertiære amin skulle ha papaverin-lignende aktivitet in vitro.
I U.S.-patent nr. 3.205.234 er det angitt en rekke N-oksyder av pyridinylketori-O-hydrokarbonoksimer hvor hydrokarbon-gruppen kan være mettet eller umettet acyklisk alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk alkyl eller aralifatisk, inneholdende opptil 12 karbonatomer. N-oksydene sies å være aktive og egnet som anti-inflammatoriske midler og legemiddel-potensiatorer (f.eks. potensiering av barbiturat-indusert søvn hos dyr), skjønt denne angivelse er ikke understøttet av noen farmakologiske data.
Ifølge det ovennevnte patent fremstilles N-oksydene ved omsetning av et tilsvarende pyridinylketon-O-hydrokarbonoksim med et peroksyd. Oksimeter-utgangsforbindelsene er bare beskrevet som mellomprodukter. Således er det ikke angitt noen farmakologisk aktivitet for disse forbindelser.
I US-patent 3.290.320 som tilsvarer britisk patent 1.070.964, er det beskrevet fenyl-2-pyridinyl-keton, O-di(m)-etylamino-etyl/propyl-oksimer, hvilke forbindelser viser anti-androgen aktivitet.
I J. Pharm. Sei. 58, 138-141 (1969) beskrives fenyl-2-pyridinylketon, O-di(m)etylaminoetyloksyd; 4-metoksyfenyl-2- tienylketon, O-dimetylaminoetyloksim; og fenyl-2-picolinylketon, O-dimetylaminoetyloksim, og at disse forbindelser viser anti-androgen aktivitet, men den effektive dose er meget nær den toksiske dose.
Det er nå funnet at visse oksimetere avledet fra hetero-cykliske ketoner har anti-mavesåraktivitet i mave-tarmkanalen, f.eks. ved inhibering av mavesyresekresjon og/eller stimulering av slimdannelse, og at farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser kan anvendes for behandling og/eller profylakse av forstyrrelser i mave-tarmkanalen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et farmasøytisk preparat med anti-mavesåraktivitet, og dette preparat omfatter en anti-mavesår effektiv mengde av en forbindelse med formelen:
eller et N-oksyd derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller nevnte N-oksyd, hvor
Het er en 2-, 3- eller 4-pyridinylgruppe, eller en slik gruppe substituert med en eller flere halogenatomer eller C^_galkyl-eller C^_galkoksy-grupper,
Ar er en fenylgruppe eller en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroaromatisk gruppe, eller en slik gruppe substituert med en eller flere halogenatomer eller C^_g alkyl-, C^_g alkoksy-, trifluormetyl- eller hydroksymetylgrupper,
R er C-L_3 alkyl, C3_^alkenyl, C3_4alkynyl, cyano c^_3alkyl, en karbamidoalkylgruppe med formelen -(CH~j C(0)NR R , hvor p.
12 / p
er 1 eller 2, R og R hver er hydrogen eller C, alkyl, eller
12
R og R sammen med nitrogenatomet til hvilket de er festet danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring hvori et annet heteroatom kan være tilstede, eller en aminoalkylgruppe med formelen
3 4 3 4
-(CH„) NR R , hvor q er 2 eller 3, R og R hver er hydrogen ^ q 3 4 eller C^_^alkyl, eller R og R sammen med nitrogenatomen til hvilket de er festet danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring hvori et annet heteroatom kan være tilstede, og m og n er hver 0 eller 1, forutsatt at n+n ikke er 2, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer eller for-tynningsmiddel. Enkelte av forbindelsene med formel I.(og deres N-oksyder . og addisjonssalter) antas å være nye og utgjør et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse. Disse forbindelser er de med formel I hvori Ar er en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroaromatisk gruppe, eller en slik gruppe substituert med en eller flere halogenatomer eller C-J.-6alkyl, C^_g alkoksy, trifluormetyl eller hydroksymetyl. Egnede eller foretrukne forbindelser fra denne gruppe er i det følgende beskrevet i for-hold til farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser.
Forbindelsene med formel I kan være substituert eller usubstituert i Het, som angitt. Det menes imidlertid at en foretrukken klasse av slike forbindelser har Het usubstituert.
Ar som fenylgruppe er fortrinnsvis usubstituert fenyl.
Ar som en heteroaromatisk gruppe er fortrinnsvis 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 4-pyridinyl, hvor 2-tienyl og 2-furyl er mest foretrukket.
R er fortrinnsvis R' hvor R<1>er metyl, etyl, n-propyl, allyl, propargyl, cyanometyl, dimetylaminoetyl eller -propyl, hvorav C^_^alkyl, spesielt metyl, og dimetylaminopropyl er mest foretrukket.
m og n er fortrinnsvis null. Dersom n er 1, er imidlertid gruppen Ar fortrinnsvis fenyl.
De farmasøytiske akseptable salter omfatter syreaddi-sjonssaltene og kvartære addisjonssalter. Blant de terapeutisk hensiktsmessige syrer for dannelse av addisjonssaltene er uor-ganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre, samt organiske syrer, slik som sitronsyre, eddiksyre, oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melke-syre, ravsyre, vinsyre og metansulfonsyre, idet saltsyre, svovelsyre, maleinsyre, fumarsyre og metansulfonsyre er foretrukket.
Det vil forstås at hver forbindelse med formel I kan eksistere i to forskjellige former (E- og Z-isomer). Begge disse former omfattes av oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, representert ved formel I, omfatter frie baser og syre-addisjonssalter, separerte isomere former og blandinger.derav.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I hvor Ar
er fenyl, omfatter 2-, 3- og 4-piperidinylfenylketon, O-metyl, 0-2-N,N-dimetylaminoetyl- og -0-3-N,N,dimetylaminopropyloksimer.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I hvor Ar
er en heteroaromatisk gruppe, omfatter forbindelser med formelen:
hvor Het har den ovenfor angitte betydning, Ar' er 2-tienyl eller 2-furyl og R<1>er metyl eller dimetylaminopropyl.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I<1>er: 2-pyridinyl-2-tienylketon, 0-3-N,N-dimetylaminopropyloksim og 2-furyl-2-pyridinylketon,0-3-N,N-dimetylaminopropyloksim.
Forbindelsene (I) kan fremstilles ifølge i og for seg kjente metoder for fremstilling av denne type forbindelser, eller ved hjelp av analoge metoder.
En egnet metode for fremstilling av en forbindelse med formel I omfatter omsetning av en forbindelse med formelen: hvor Het, Ar, m og n har den ovenfor angitte betydning, og C=Q er en karbonylgruppe eller en beskyttet karbonylgruppe, med et O-substituert hydroksylaminderivat med formelen:
eller et salt derav, hvor R har den ovenfor angitte betydning.
Egnede beskyttede karbonylgrupper er f.eks. ketaler og oksimer. Den foretrukne betydning for gruppen Q er oksygen. Dersom Q er en alkylendioksygruppe, er den fortrinnsvis etylen-dioksy.
Reaksjonen kan utføres under reaksjonsbetingelser som vanligvis benyttes for en slik reaksjonstype. Reaksjonen ut-føres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel slik som en alkohol, dioksan, dimetylformamid, tetrahydrofuran eller pyridin. Reaksjonstemperaturen vil vanligvis være mellom romtemperatur og koketemperaturen for reaksjonsblandingen.
Forbindelsen m tilsettes fortrinnsvis i form av dens syresalt, fortrinnsvis dens hydroklorid, til forbindelsen II, som fortrinnsvis er oppløst i pyridin.
En annen egnet metode for fremstilling av en forbindelse med formel I omfatter omsetning av en forbindelse med formelen: hvor Het, Ar, m og n har den ovenfor angitte betydning, og M er et hydrogen- eller et alkalimetallatom, med en forbindelse med formelen: hvor R har den ovenfor angitte betydning, og Y er en egnet av-spaltningsgruppe, slik som klorid, bromid, jbdid eller tosyloksy-gruppe.
Reaksjonsen kan utføres i et vanlig oppløsningsmiddel, slik som metanol, etanol, aceton, metyletylketon, dioksan, dimetylglykoleter eller dimetylformamid.
Hvis M i formel IV er et hydrogenatom, kan det være hen-siktsmessig å tilsette et syrebindende middel til reaksjonsblandingen. Egnede syrebindende midler er f.eks. alkalimetall-hydrider, hydroksyder, karbonater og alkoksyder, tertiære aminer, pyridin og lignende. Reaksjonsbetingelsene er som vanligvis benyttet for denne type reaksjon. Reaksjonstemperatur vil vanligvis være mellom romtemperatur og koketemperaturen for reaksjonsblandingen.
Omdannelsen av oksimforbindelsen. IV til forbindelsen I bevirkes vanligvis ved alkylering med et alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, karbamidoalkyl-, cyanoalkyl- eller (tert-amino)alkyl-halogenid, slik som kloridet, bromidet eller jodidet, i nærvær av f.eks. natriumhydrid, et alkalimetallhydroksyd eller -alkoksyd, fortrinnsvis natriummetoksyd, oppløst i et egnet opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid eller metylalkohol.
Den foretrukne metode for fremstilling av forbindelser med formel I vil vanligvis avhenge til en viss grad av selve forbindelsen.
For en fagmann vil det være klart at visse beskrevne réaksjonstrinn i flere tilfeller kan utføres i en annen rekkefølge eller samtidig eller uten å isolere mellomprodukter, og disse muligheter omfattes av foreliggende oppfinnelse. Innføringen av gruppen R i forbindelse I ifølge omsetningen av forbindelse II med forbindelsen III, kan også utføres ved omsetning av forbindelse II med en forbindelse med formelen: hvor Z er en gruppe som kan erstattes med eller omdannes til R, idet R har den ovenfor angitte betydning. Den således oppnådde forbindelse med formelen:
hvor Het, Ar, Z, m og n har den ovenfor angitte betydning, kan omdannes til forbindelsen med formel i.
N-oksydene av forbindelsene med formel I fremstilles fortrinnsvis ved omsetning av en forbindelse med formelen I med et peroksydmiddel, f.eks. hydrogenperoksyd, benzoylperoksyd eller en lignende forbindelse, idet hydrogenperoksyd er foretrukket. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert oppløs-ningsmiddel, slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre og lignende, ved en temperatur som vanligvis ligger i området 50-90°C.
N-oksydene kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel II, hvor Het er N-oksydet. av den ovenfor definerte heterogruppe (isteden for selve heterogruppen), med et hydroksylaminderivat med formel III, på beskrevet måte.
Farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles fra forbindelsene med formel I på konvensjonell måte.
Mellomproduktene med formlene II og IV er beskrevet i litteraturen og kan fremstilles ved hjelp av i og for ség kjente metoder.
Fremstillingen av de farmasøytiske preparater vil avhenge av den aktivitet som utvises av den valgte forbindelse med formel I, og av andre faktorer, slik som preferanse på et spesielt terapiområde for en spesiell administrasjonsmåte.
Preparatene kan f.eks. foreligge i former av tabletter, kapsler, pulvere, granulater, pastiller eller flytende preparater, slik som orale eller sterile parenterale oppløsninger eller suspensjoner. Tabletter og kapsler for oral administrasjon kan være i en enhetsdoseform og kan inneholde konvensjonelle eksipienter, slik som bindemidler, fyllstoffer, tablett-smøremidler, dis-integreringsmidler og akseptable fuktemidler og lignende. Tablettene kan belegges på velkjent måte innen farmasøytisk praksis. Orale flytende preparater kan være i form av f.eks. vandige eller oljeaktige suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller andre egnede bærerer før bruk.. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver slik som suspensjonsmidler, emulgeringsmidler, ikke-vandige bærere (som kan omfatte spiselige oljer), preserveringsmidler, og om ønsket, konvensjonelle smaksstoffer eller farge-stoffer, og lignende.
For parenteral administrasjon, fremstilles væskeenhets-doseringsformer under anvendelse av forbindelsen med formel I. og en steril bærer. Forbindelsen kan avhenge av bæreren og den benyttede konsentrasjon, enten suspenderes eller oppløses i bæreren. Ved fremstilling av oppløsninger kan forbindelsen oppløses for injeksjon og filtersteriliseres før fylling i en egnet flaske eller ampulle etterfulgt av forsegling. Hjelpemidler slik som lokalanestetiske midler, preserveringsmidler og buffermidler, kan med fordel oppløses i bæreren. Parenterale suspensjoner fremstilles på vesentlig samme måte med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i bæreren isteden for å oppløses, og sterilisering kan ikke oppnås ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved behandling med etylenoksyd før suspensjon i den sterile
■bærer. Et overflateaktivt middel eller fuktemiddel kan med fordel inkluderes i sammensetningen for å lette ensartet fordeling av forbindelsen.
Preparatene kan være i form av et mikrofint pulver for innblåsning.
Preparatene vil ifølge normal praksis vanligvis væré led-saget av en bruksanvisning for angjeldende medikamentelle behandling.
Den nøyaktige dosering som benyttes ved behandlingen av
de tidligere nevnte tilstander, vil naturligvis avhenge av den aktuelle forbindelse med formel I som anvendes og også av andre faktorer, slik som hvor alvorlig tilstanden som behandles er.
Dosen kan generelt variere fra ca. 100 mg opp til ca. 25 g pr. dag pr. pasient.
Oppfinnelsen omfatter også en fremgangsmåte til behandling og/eller profylakse av gastriske forstyrrelser hos mennesker, hvorved man administrerer en anti-mavesåreffektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et N-oksyd derav, eller et farma-søytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller N-oksydet.
Forbindelsene med formel I vil normalt bli administrert som farmasøytiske preparater.
Den "effektive mengde" vil naturligvis variere med forskjellige faktorer, slik som mavesårets tilstand, pasientens vekt og den spesielle forbindelse med formel I som anvendes.
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser med formel I og deres farmakologiske egenskaper.
Eksempel 1
Fenyl-4-pyridinylketon (18,3 g) og O-metylhydroksylamin-hydroklorid (12 g) oppløst i 200 ml pyridin ble tilbakeløpskokt i 8 timer. Pyridin ble inndampet ved redusert trykk og resten ble behandlet med kloroform og vann. Kloroformlaget ble separert og tørket over magnesiumsulfat. Inndampning av oppløsnings-midlet gav fenyl-4-pyridinylketon, O-metyloksim som en l:l-blanding av E- og Z-isomerene (21,0 g), som ble omdannet til hydro-kloridaddisjonssaltene (smp. 146-149°C).
E- og Z-isomerene kan om ønsket, separeres fra bland-ingen ved søylekromatografi (f.eks. silisiumdioksydgel med cykloheks.an-etylacetat, 3:1, som elueringsmiddel) . Identifi-sering av isomerene ble foretatt ved NMR.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt:
fenyl-2-pyridinylketon, O-metyloksim-HCl, smp. 149-
152°C (E-isomer), (<2>)
fenyl-3-pyridinylketon, O-metyloksim-HCl, smp. 97-99 C (E-isomer) , (3.)
5-fenyl-4-pyridinylketon, O-metyloksim•HC1, smp. 188-190°C (E-isomer), (4)
2-metylfenyl-2-pyridinylketon, O-metyloksim, smp, 97-9 9°C (Z-isomer), (5)
4-metylfenyl-4-pyridinylketon, O-metyloksim•HCl, smp. 155-170°C (E:Z~ 1:1), (6)
4-metoksyfenyl-4-pyridinyl-keton, O-metyloksim-HCl,
smp. 203-205°C (dec.) (Z-isomer), (7)
4-fluorfenyl-4-pyridinylketon, O-metyloksim•HC1,
smp. 198-202°C (Z-isomer), (8)
4-klorfenyl-4-pyridinylketon, O-metyloksim-HCl,
smp. 195-200°C (dec.) (Z-isomer), (9)
3,4-diklorfenyl-4-pyridinylketon, O-metyloksim«HC1,
smp. 229-234°C (dec.) (10)
2-pyridinyl-2-tienylketon, O-metyloksim, olje,
(30% E, 70% Z-isomer) (11)
2- pyridinyl-3-tienylketon, O-metyloksim, olje
(40% E, 60% Z-isomer) (12)
3- pyridinyl-2-tienylketon, O-metyloksim, olje
(50% E, 50% Z-isomer) (13)
4- pyridinyl-2-tienylketon, O-metyloksim,
smp. 47-50°C (25% E, 75% Z-isomer) (14)
2-furyl-2-pyridinylketon, O-metyloksim, olje, (15)
fenyl-2-pyridinylmetylketori, O-metyloksim'HCl,
smp. 77-110°C (16)
di-2-pyridinylketon, O-metyloksim, olje, (17)
4-pyridinyl-4-trifluormetylfenylketon, O-metyloksim-HCl, smp. 183-185°C (18)
4-hydrbksymetylfenyl-4-pyridinylketon, O-metyl-
oksim, smp. 97-100°C (19) Eksempel 2
(20)
Fenyl-4-pyridinylketonoksim (5,4 g) ble omrørt i 50 ml dimetylformamid inneholdende 1,5 g av en 50% dispersjon av natriumhydrid i olje, i 0,5 timer ved romtemperatur. Etter at hydrogenutviklingen var slutt, ble kloracetonitril (2/5 g) til-satt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Størsteparten av dimetylformamidet ble inndampet ved redusert trykk og der-etter ble resten behandlet med eter og vann. Eterlaget ble separert og tørket over magnesiumsulfat. Produktet ble om-krystallisert fra en blanding av eter og petroleumeter (40-60°C) , hvilket ga rent fenyl-4-pyridinylketon, O-cyanometyloksim (4, 9 g, smp. 101,5-103°C) ..
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt:
Fenyl-4-pyridinylketon, 0-etyloksim«HCl,
smp. 174,5-176°C, (21)
Fenyl-4-pyridinylketon, O-allyloksim-HCT,
smp. 164-165°C, (22)
Fenyl-4-pyridinylketon, O-propargyloksim,
smp. 61-62°C, (23) .
Fenyl-2-pyridinylketon, 0-2-N,N-dimetylarninoetyl-oksim«oksalat<*>, smp. 154-156°C, (24)
Fenyl-2-pyridinylketon, 0-3-N,N-dimetylaminopropyl-oksim-oksalat , smp. 14 6-148°C, (25)
Fenyl-3-pyridinylketon, 0-2-N,N-dimetylaminoetyloksim, olje, kp. 143°C/0,01 mm, (26)
Fenyl-3-pyridinylketon, 0-3-N,N-dimetylaminopropyl-oksim, olje, kp. 147°C/0,01 mm, (27)
Fenyl-4-pyridinylketon, 0-2-N,N-dimetylaminoetyloksim-2HCl, smp. 191-193°C (dec), (28)
Fenyl-4-pyridinylketon, 0-3-N,N-dimetylaminopropyl-oksim.2HCl, smp. 197-200°C, (29)
2-pyridinyl-2-tienylketon, 0-3-N,N-dimetylamino-propyloksim, olje, (30)
2-furyl-2-pyridinylketon, 0-3-N,N-dimetylamino-propyloksim, olje. (31)
Fremstilling av forbindelser (24) og (25) er beskrevet i US-patent nr. 3.290.320. Ingen smeltepunkter er imidlertid rapportert for disse forbindelser i patentet.
Eksempel 3
(3<2>)
En blanding av 9,1 g fenyl-4-pyridinylketon, O-metyloksim, 40 ml iseddik og 15 ml 30% hydrogenperoksyd i vann ble oppvarmet natten over på et vannbad ved en temperatur på 70°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved redusert trykk, behandlet
med kloroform og en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat. Kloroformlaget ble separert og tørket.over magnesiumsulfat.
Inndåmpning av oppløsningsmidlet og suksessiv krystallisasjon fra en blanding av eter og petroleumeter (40-60°C) ga den ovenfor angitte forbindelse (6,2 g, smp. 98-99°C).
Farmakologiske data
1. Virkninger på mavesekresjon hos maveport- avsnørt rotte Fremgangsmåten som beskrevet av Shay et al. (Gastroen- terol. _26, 25 906 (1945)) ble benyttet. Etter fasting natten over ble pylorus hos en rotte avsnørt under halotan-anestesi og forsøksforbindelsen eller bare bæreren ble administrert in-traduodenalt og rottene fikk kvikne til. De.ble avlivet 3 timer senere og mavesaften fjernet. Etter måling av sekresjons-volumet ble dets hydrogenionekonsentrasjon [H<+>], bestemt ved titrering med 0,05 n NaOH til pH 7. Grupper på 4-6 dyr ble benyttet ved hver behandling og den inhiberende virkning av forbindelsen ble fastslått ved sammenligning av middelverdiene oppnådd med de fra en på samme måte behandlet kontrollgruppe, men som bare mottok bæreren. Studenters 't'-test ble benyttet for signifikans mellom grupper. Middelverdiene for % inhibering oppnådd for en rekke forsøk er angitt i tabell 1, idet doseringen var 100 mg/kg i.d.
2. Anti- mavesåraktivitet
Denne aktivitet ble bestemt ved inhibering av indometasin-indusert maveskade hos rotter ifølge metoden til Elegbe (Israeli J. Med. Sei. _10, 1451 (1974)).
Rotter ble fastet natten over, gitt indometasin subkutant (15 mg/kg) og avlivet 5 timer senere. Mavene ble fylt med 0,9% saltoppløsning, oppskåret langs den største bueform, utspilt og bedømt for maveskade 'etter følgende system: Bedømmelsesverdi 1-3 ifølge graden av erytem og svak
blødning.
Bedømmelsesverdi 4-6 ifølge graden av slimerosjon. Bedømmelsesverdi 7-9 ifølge dybden av maveskade. Grupper på 7 rotter ble benyttet for hvert behandlings-nivå med testforbindelsen og en lignende gruppe som bare mottok bæreren, ble benyttet for hvert prøvetilfelle. Forbindelsen eller bæreren ble administrert oralt 30 minutter før og 2 timer etter dosering med indometasin. Middelverdier pr. behandling oppnådd under anvendelse av det ovenfor angitte verdibedømmelses-system og Mann Witney-testen ble anvendt for signifikans mellom slike verdier. Den midlere inhibering av maveskade fra en rekke forsøk er vist i nedenstående tabell 2, idet doseringen var 100 mg/kg oralt.

Claims (11)

1. Farmasøytisk preparat med anti-mavesåraktivitet, karakterisert ved at det omfatter en anti-mavesåreffektiv mengde av en forbindelse med formelen:
eller et N-oksyd derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse eller nevnte N-oksyd, hvor Het er en 2-, 3- eller 4-pyridinylgruppe, eller en slik gruppe substituert med en eller flere halogenatomer eller C^ _g alkyl eller C^ _g alkoksy, Ar er en fenylgruppe eller en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroaromatisk. gruppe, eller en slik gruppe substituert med en eller flere halogenatomer eller C-J.-6 alkyl, C^ _^ alkoksy, trifluormetyl eller hydroksymetyl, R er ci _3 alkyl, C^ _4 alkenyl, C^ _4 alkynyl, cyan c^_3 alkyl, en karbamidoalkylgruppe med formelen -(CH~) C(0)NR R , hvor p 12 P er 1 eller 2, R og R hver er hydrogen eller C, v alkyl, eller 12 R og R sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring hvori et annet heteroatom kan være tilstede, eller en aminoalkylgruppe med 3 4 3 4 formelen -(CH„) NR R , hvor q er 2 eller 3, R og R " hver er hydrogen q 3 4 eller C^ _^ alkyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet til hvilket de er festet danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring hvori et annet heteroatom kan være tilstede, og m og n er 0 eller 1, forutsatt at m + n ikke er 2, i forbindelse med en. farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynnings-midel.
2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar er en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroaromatisk gruppe, eller en slik gruppe substituert med en eller flere halogenatomer eller C^_^ alkyl, C^_^ alkoksy, trifluormetyl eller hydroksymetyl, eller et N-oksyd derav.
3. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar er 2-tienyl eller 2-furyl og R er metyl eller dimetylaminopropyl.
4. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar er fenyl og R er metyl, 0-2-N,N-dimetylaminoetyl eller 0-3-N,N-dimetylaminopropyl.
5. Preparat ifølge krav 1,' karakterisert ved at Het er 2-pyridinyl, Ar er fenyl og R er 0-2-N,N-dimetylaminoetyl eller 0-3-N,N-dimetylaminopropyl.
6. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive forbindelse utgjøres av fenyl 4-pyridinyl- ■ keton, 0-2-N,N-dimetylaminoetyloksim.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel:
eller et N-oksyd derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller nevnte N-oksyd, hvor Het er en 2-, 3- eller 4-pyridinylgruppe, eller en slik gruppe substituert med en eller flere halogenatomer eller C^ _g alkyl eller C^ _g alkoksy, Ar er en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroaromatisk gruppe eller en slik gruppe substituert med en eller flere halogenatomer eller C^_g alkyl, C^ _g alkoksy/ trifluormetyl eller hydroksymetyl, R er C^_2 alkyl, C^ _^ alkenyl, C3_4 alkynyl, cyan alkyl, en karbamidoalkylgruppe med formelen -(CH9 ) C(0)NR"''R2, hvor 12 p p er 1 eller 2, R og R hver er hydrogen eller C, alkyl, eller 12 R og R sammen med nitrogenatomet til hvilket de er festet danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring hvoi et annet heteroatom kan være tilstede, eller aminoalkylgruppe med 3 4 3 4 formelen -(CH0) NR R , hvor q er 2 eller 3, R og R hver er q 3 4 hydrogen eller C^_^ alkyl, eller R og R sammen med nitrogenatomet til hvilket de er festet danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring hvori et annet heteroatom kan være tilstede, og m og n hver er 0 eller 1, forutsatt at m + n.ikke er 2.
8. Forbindelse ifølge krav 1-7, karakterisert ved at den i det vesentlige foreligger i form av E- eller Z-isomeren.
9. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse som definert i krav 1 eller 7, karakterisert ved at manA) omsetter en forbindelse med formelen:
hvor Het, Ar, m og n har den i krav 1 angitte betydning, og Q er en karbonylgruppe eller en beskyttet karbonylgruppe, med et 0-substituert hydroksylaminderivat med formelen:
eller et salt derav, hvor R har den i krav 1 angitte betydning, eller B) omsetter en forbindelse med formelen:
hvor Het, Ar, m og n har den i krav 1 angitte betydning, og M er et hydrogenatom eller et alkalimetallatom med en forbindelse med formelen:
hvor R har den i krav 1 angitte betydning, og Y er en av-spaltbar gruppe, eller C) omsetter en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formelen:
hvor Z er en gruppe som kan erstattes med eller omdannes til gruppen R, hvor R har den i krav 1 angitte betydning, og der-etter omdanner den således oppnådde forbindelse med.formelen:
til en forbindelse som definert i krav 1, ellerD ) omsetter en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, med et peroksyd, eller E) omsetter et N-oksyd av en forbindelse med formel (II) med et hydroksylaminderivat med formel (III).
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at den omfatter dannelsen av en farmasøytisk akseptabel syre eller kvartært addisjonssalt som definert i krav 1.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 9-10, karakterisert ved at den også omfatter separering av de enkelte E- og Z-isomerer fra en blanding av isomerer som definert i krav 1..
NO792444A 1978-07-25 1979-07-24 Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme oksimetere NO792444L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7830951 1978-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO792444L true NO792444L (no) 1980-01-28

Family

ID=10498632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO792444A NO792444L (no) 1978-07-25 1979-07-24 Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme oksimetere

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4297359A (no)
EP (1) EP0007679A1 (no)
JP (1) JPS5519288A (no)
AU (1) AU4889979A (no)
DK (1) DK312579A (no)
IL (1) IL57809A0 (no)
NO (1) NO792444L (no)
NZ (1) NZ191091A (no)
ZA (1) ZA793641B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1225092A (en) * 1980-10-10 1987-08-04 Franz Dorn Pyridine and pyrazine derivatives
ZA816850B (en) * 1980-10-10 1982-09-29 Hoffmann La Roche Pyridine and pyrazine derivatives
FR2518089A1 (fr) * 1981-12-11 1983-06-17 Univablot Ethers d'oximes de pyridyl-1 pentanone-3, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicament
CH650253A5 (de) * 1982-03-26 1985-07-15 Hoffmann La Roche Pyridin- und pyrazin-derivate und ihre verwendung als fungizide wirkstoffe.
IT1172404B (it) * 1982-03-31 1987-06-18 Hoffmann La Roche Composti eterociclici
US4963573A (en) * 1985-11-04 1990-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. [[[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]alkanoic acids and esters
US4746671A (en) * 1985-11-04 1988-05-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical use of [[[(3-pyridinyl)methylen]amino]oxy]alkanoic acids and esters
US4786648A (en) * 1986-12-08 1988-11-22 Warner-Lambert Company O-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
JP2765876B2 (ja) * 1988-10-24 1998-06-18 科研製薬株式会社 ピリジルケトオキシムエーテル誘導体
TW266206B (no) * 1993-04-28 1995-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
WO1995026956A1 (fr) * 1994-04-01 1995-10-12 Shionogi & Co., Ltd. Derive d'oxime et bactericide le contenant en tant qu'ingredient actif
US6268312B1 (en) * 1994-04-01 2001-07-31 Shionogi & Co., Ltd. Oxime derivative and bactericide containing the same as active ingredient
US5665756A (en) * 1994-08-03 1997-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Aminoalkyloximes useful in the treatment of depression and obsessive compulsive disorders
US5891895A (en) * 1996-04-15 1999-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Hydroxypyridine derivatives their production and use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3205234A (en) * 1961-06-30 1965-09-07 Upjohn Co Nu-oxides of pyridyl ketone omicron-hydrocarbonoximes
US3290320A (en) * 1963-06-12 1966-12-06 Schering Corp Benzoyl pyridine oximino ethers and methods for their manufacture
FR2328467A2 (fr) * 1975-10-24 1977-05-20 Unicler Derives de la phenyl-vinyl-cetone

Also Published As

Publication number Publication date
NZ191091A (en) 1981-05-01
IL57809A0 (en) 1979-11-30
ZA793641B (en) 1980-07-30
US4297359A (en) 1981-10-27
DK312579A (da) 1980-01-26
AU4889979A (en) 1980-01-31
EP0007679A1 (en) 1980-02-06
JPS5519288A (en) 1980-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO792444L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme oksimetere
US7105534B2 (en) Imidazo[1,2-α]pyridine ether compounds as ion channel modulators
EP1683788B1 (en) Derivatives of pyridone and use thereof
EP0007678B1 (en) Oxime ethers, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1246803A1 (de) Piperidin- und piperazinderivate als 5-ht2a rezeptor antagonisten
IE893654L (en) Pharmaceutical composition containing 1-£mono - or bis¹(trifluoromethyl)-2-pyridinyl| piperazines
US4426526A (en) Alkoxypyridyl alkylamines
WO2003002536A1 (fr) Compose diamine cyclique asymetrique
US4327213A (en) Alpha-hydrocarbonoxyimino-pyrazineacetonitriles
US4018779A (en) Derivatives of 10,11-dihydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyrazolo[4,3-e]pyridine-5(1H)ones
US4666910A (en) (2-phenyl-2-(pyridyl-oxy, or -thio)-ethyl)-amines and salts thereof having anti-depressant properties
EP0352832B1 (en) Compounds with bronchodilator activity
DE69904818T2 (de) Thienodipyridinderivate, ihre herstellung und verwendung
NO316756B1 (no) Indolinderivater, deres fremstilling og anvendelse, og farmasoytiske preparater inneholdende dem
KR900001186B1 (ko) 5-치환된-6-아미노피리미딘 유도체의 제조방법
US4156727A (en) Alkoxy pyridine compounds
CA1185604A (en) Phenethanolamine derivatives
LT3159B (en) Novel thienothiazine derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations
US4528299A (en) 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof
US4564621A (en) α-Aryl-α-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA1140854A (en) Anti-ulcer compositons containing oxime ethers
NO327549B1 (no) Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi
NO174928B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive enoletere av 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd
NO853935L (no) Fremgangsm¨te ved fremstilling av 2-pyridin-thiolderivater
US4639457A (en) Benzocycloheptapyridone compounds for treating congestive heart failure