NO174928B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive enoletere av 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive enoletere av 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd Download PDFInfo
- Publication number
- NO174928B NO174928B NO884543A NO884543A NO174928B NO 174928 B NO174928 B NO 174928B NO 884543 A NO884543 A NO 884543A NO 884543 A NO884543 A NO 884543A NO 174928 B NO174928 B NO 174928B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- pyridyl
- dioxide
- carboxylic acid
- acid amide
- Prior art date
Links
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 title description 5
- WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N lornoxicam Chemical compound OC=1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 claims description 14
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 6-chloro-4-(1-ethoxycarbonyloxy)ethoxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid amide -1,1-dioxide Chemical compound 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- NFOWLFRYMWBISR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl]oxy]ethyl carbonate Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OCCOC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 NFOWLFRYMWBISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000009454 functional inhibition Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive enoletere av 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e )-l,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd.
I US-patent 4 180 662 omtales antiinflammatorisk virksomme analgetika. Av de i dette US-patent omtalte stoffer har 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-( 2-pyridyl )-2H-tieno(2 ,3-e )-l ,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-l,1-dioksyd (klortenoksikam) vist seg som spesielt virksom. Denne forbindelse kan imidlertid, betinget ved dens polare og sure struktur i sjeldne tilfeller frembringe irritasjoner av gastrointestinalkanalen. Topiske formuleringen av dette stoff har den ulempe at de bare i utilstrekkelig grad trenger gjennom huden og plagg som bæres på har tendens til å bli farget av den intense gule fargen.
Fra EP-patent 0 147 177 er det kjent oksikamenoletere. De i dette EP-patent omtalte enoletere har imidlertid den ulempen at den farmakologiske aktivitet av disse enoletere er mindre enn aktiviteten av de uforetrede oksikamer.
Overraskende ble det nå funnet at enoletrene i henhold til oppfinnelsen som er fargeløse og derfor også egner seg for topiske anvendelser, har en større farmakologisk aktivitet enn det uforetrede klortenoksikam.
Oppfinnelsens gjenstand er følgelig en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I
der R betyr ( C^ C^ )-alkyl,
karakterisert ved at et salt av klortenoksikam med formel II
der M<+> betyr et alkali- eller jordalkalikation eller tetraalkylammonium, omsettes med en forbindelse med formel
III
der R har ovennevnte betydning og X betyr halogen, i et reaksjonsinert polart aprotisk oppløsningsmiddel.
Det her anvendte uttrykk (C1-C4)-alkyl betegner rettlinjede eller forgrenede mettede hydrokarbonrester med 1-4 kar-bonatomer, som f.eks. metyl, etyl, isopropyl, tert.butyl. Med halogen forstås klor, brom eller jod.
En foretrukket enkeltforbindelse er: 6-klor-4-(l-etoksykarbonyloksy)etoksy-2-metyl-N-(2-pyridy1)-2H-tieno(2,3-e)-l,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd.
De nødvendige salter av klortenoksikam kan anvendes isolert, men det er bedre å frembringe dem in situ ved tilsetning av minst en ekvivalent av en sterk base som f.eks. alkalihydri-der eller alkalikarbonater til reaksjonsoppløsning.
Omsetningen av forbindelsene med formel II med en forbindelse med formel III finner sted i et reaksjonsinert, polart, aprotisk, vannfritt oppløsningsmiddel som f.eks. DMF, DMSO, aceton, 2-butanon etc. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og ligger mellom værelsestemperatur og det respektivt anvendte oppløsningsmiddels kokepunkt. Reaksjonsvarigheten er avhengig av reaksjonstemperaturen og den avspaltbare gruppe X, vanligvis ligger den mellom 2 og 30 timer. Reaksjonen lar seg akselerere ved tilsetning av natriumjodid (Finckelstein-reaksjon), idet NaJ anvendes i et inntil tre ganger overskudd, referert til alkyleringsmidlet.
Foretrukne reaksjonsbetingelser er omsetningen av klortenok-sikamet med forbindelser med formel III i aceton som oppløsningsmiddel og natrium- eller kaliumkarbonat som base i et 3-4 ganger overskudd ved tilbakeløpstemperatur og NaJ som reaksjonsakselerator, idet det anvendes 1,5-2 mol NaJ pr.mol alkyleringsmiddel.
Klortenoksikam kan fremstilles ifølge US-patent 4 180 662. Forbindelsene med formel III er enten handelsvanlige eller kan fremstilles ifølge E. Muller, 3. Liebigs. Ann. Chem. 258, 50 (1890) eller ifølge EP-Patent 0 147 177.
De nye forbindelser med formel I viser i in vitro modeller en fremragende betennelseshemmende aktivitet.
På grunn av denne farmakologiske egenskap kan de nye forbindelser anvendes alene eller i blanding med andre virksomme stoffer i form av vanlige galeniske tilberedninger til betennelseshemming og smertebekjempelse ved sykdommer som rheuma.
Den betennelseshemmende egenskap kan bestemmes ved hjelp av generelt kjente standardmetoder som eksempelvis Carrageenan-indusert rottepote-svellingsprøve. I denne prøve (eksempel 2), hvor det ble sammenlignet en enoleter av klortenoksikam, nemlig 6-klor-4-(1-etoksykarbonyloksy)etoksy)-2-metyl-N-(2-pyr idyl ) -2H-1ieno(2,3-e)-l,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-l,1-dioksyd, piroksikam (2-metyl-N-(2-pyridyl)-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyreamid-l,1-dioksyd) og en enoleter av piroksikam, nemlig 4-((1-etoksykarbonyloksy)etoksy)-2-metyl-N-( 2-pyridyl )-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd på deres betennelseshemmende aktivitet, viste det seg at under de angitte forsøksbetingelser var det bare med enoleteren av kloroksikam mulig å oppnå en 80%-ig betennelseshemming. Fra verdiene for den 50#-ige betennelseshemming lar det seg avlede at enoleteren av klortenoksikam er omtrent dobbelt så virksom som klortenoksikam, mens enoleteren av piroksikam er vesentlig svakere virksom som piroksikam. Det viser seg da følgende rekke med avtagende betennelseshemmende potens: klortenoksikam-etoleter/klortenoksikam/piroksikam/- piroksikam-enoleter.
Forbindelsene med formel I kan administreres alene eller i forbindelse med andre farmasøytisk aktive stoffer, idet innholdet av forbindelsen med formel I ligger mellom 0,1 og 99$. Vanligvis foreligger de farmasøytisk aktive forbindelser i en blanding med egnede inerte hjelpe- og/eller bærerstoffer eller fortynningsmidler.
Spesielt kan farmasøytiske preparater inneholde forbindelsene som blir fremstilt med analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med andre terapeutisk verdifulle stoffer. Med disse kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksempelvis formuleres sammen med de ovenfor angitte hjelpe-og/eller bærerstoffer eller fortynningsmidler til kombina-sj onspreparater.
Eksempel 1
6-klor-4-(1-etoksykarbonyloksy)etoksy)-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-l,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd. 10 g (26,9 mmol) 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno-(2,3-e)-l,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-l,1-dioksyd, 9,29 g (99,5 mmol) kaliumkarbonat og 15,1 g (99,5 mmol) 1-kloretyletylkarbonat oppvarmes i 150 ml aceton i 20 timer "under tilbakeløp. Deretter tilsettes 24,5 g (163,3 mmol) natriumjodid og oppvarmes ytterligere 5 timer under til-bakeløp. Deretter frasuges det utfelte natriumklorid, filtratet inndampes og fordeles mellom 100 ml metylenklorid og 100 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning. Fasene skilles og den organiske fase vaskes med 100 ml vann og 20 ml 3%- ig natriumbisulfitoppløsning. Det tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes. Det dannede oljeaktige råprodukt (17,5 g) filtreres over kiselgel (100 g kiselgel 60, kornstørrelse 0,04 - 0,063 mm, elueringsmiddel: metylenklorid : etylacetat = 9 : 1). Det fåes 10,1 g lysorange krystaller. Disse oppløses ved koking i 17 ml dioksan, oppløsningen blandes med 0,6 g aktivkull og filtreres deretter varmt. Det avkjøles og blandes med 40 ml dietyl-eter. De utfelte fargeløse krystaller frasuges, vaskes med eter og tørkes ved 50°C/l mbar.
Utbytte: 6,3 g fargeløse krystaller (48$ av det teoretiske) Smeltepunkt: 148°C (under spalting)
<1->H-NMR (CDC13):
delta (ppm): 8,9 (s bred, 1H, -NH-), 8,3 (m, 2H, Py-H), 7,8 (m, 1H, Py-H), 7,2 (s, 1H, Th-H), 7,1 (m, 1H, Py-H), 6,5 (q, 1H, 0-CH-O), 4,1 (q, 2H, -CH2-), 3,2 (s, 3H, N-CH3), 1,7 (d, 3H, -CH-CH3), 1,2 (t, 3H, -CH2-CH3).
<13>C-NMR (CDCI3):
delta (ppm): 157,9, 153,1, 150,5, 147,9, 142,1, 137,9, 135,9, 135,5, 134,9, 126,6, 121,1, 120,1, 113,9, 100,1, 64,4, 36,7,, 19,9, 13,8.
Eksempel 2:
Carrageenan-indusert rottepote-svellingsprøve.
Den betennelseshemmende virkning av prøvestoffene ble undersøkt ved deres hemmevirkning på Carrageenan-indusert rottepote-svelling.
Som prøvestoffer tjente:
Klortenoksikam (6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e )-l,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-l,1-dioksyd)
Klortenoksikam- enoleter (6-klor-4-(1-etoksykarbonyloksy)-etoksy ) - 2-metyl -N- ( 2-pyridyl )-2H-tieno( 2 ,3-e )-l ,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd)
Piroksikam (2-metyl-N-(2-pyridyl)-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyreamid-l,1-dioksyd)
Piroksikam- enoleter (4-(1-etoksykarbonyloksy )etoksy)-2-metyl-N-(2-pyridyl )-2H-l,2-benzotiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd).
Før forsøksbegynnelsen ble volumet av høyre rottebakpote bestemt pletysmometrisk og fastholdt i ml vannfortrenging. Prøvestoffene ble applisert som suspensjon i 0,5$-ig karboksymetylcellulose oralt ved hjelp av sluksonde. Doseringen utgjorde 0,3/1,0/3,0 og 10 mg/kg legemsvekt. Pr. stoff og dose resp. kontroll ble det undersøkt 8 dyr. Etter 1 time ble betennelsen utløst ved en injeksjon på 0,05 ml av en 2%- ig oppløsning av Lambda Carrageenan i 0, 9% NaCl i den høyre bakpoten på forsøksdyret. 3 og 4 timer etter betennel-sesutløsningen ble det foretatt en ytterligere pletysmometrisk volumbestemmelse av høyre rottebakpote. Betennel-seshemmingen angis i Fra disse verdier utregnes den 80#-ige og 50^-ige I HD (Inhibition Dosis). (80$ I HD angir den dose i mg/kg legemsvekt som er i stand til å inhibere en betennelse inntil 80%).
80 % IHD- verdier: 50 % IED- verdier:
Eksempel 3:
Fremstilling av en klortenoksikam-enoleter-gel-charge.
I et Fryma-prosessanlegg oppløses 8 g 6-klor-4-(1-etoksykar-bonyl ok sy )etoksy)-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-l,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-l,1-dioksyd i 4717 g etanol og 2082 g vann. I denne oppløsning innføres porsjonsvis 167 g karbopol under omrøring. Etter tilsetning av 139 g luvitol EHO nøytraliseres blandingen med en av 83 g diisopropylamin, 833 g etanol og 833 g vann tilberedt oppløsning og innstilles deretter med en av 28 g diisopropylamin, 555 g etanol og 555 g vann bestående oppløsning på en pH-verdi på 7,5. Gelen fylles i tuber.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med formel I der R betyr ( C^ C^ )-alkyl,karakterisert ved at et salt av klor- tenoksikam med formel II der M<+> betyr et alkali- eller jordalkalikation eller tetraalkylammonium, omsettes med en forbindelse med formel III der R har ovennevnte betydning og X betyr halogen, i et reaksjonsinert polart aprotisk oppløsningsmiddel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT285587 | 1987-10-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO884543D0 NO884543D0 (no) | 1988-10-12 |
| NO884543L NO884543L (no) | 1989-05-02 |
| NO174928B true NO174928B (no) | 1994-04-25 |
| NO174928C NO174928C (no) | 1994-08-03 |
Family
ID=3541372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO884543A NO174928C (no) | 1987-10-29 | 1988-10-12 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive enoletere av 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927821A (no) |
| EP (1) | EP0313935B1 (no) |
| JP (1) | JP2588598B2 (no) |
| KR (1) | KR970011395B1 (no) |
| CN (1) | CN1019577B (no) |
| AT (1) | ATE109152T1 (no) |
| AU (1) | AU613416B2 (no) |
| CA (1) | CA1314883C (no) |
| CZ (1) | CZ278281B6 (no) |
| DD (1) | DD275689A5 (no) |
| DE (1) | DE3850845D1 (no) |
| DK (1) | DK168384B1 (no) |
| ES (1) | ES2056868T3 (no) |
| FI (1) | FI86855C (no) |
| HU (1) | HU201082B (no) |
| IL (1) | IL87951A (no) |
| MY (1) | MY103782A (no) |
| NO (1) | NO174928C (no) |
| NZ (1) | NZ226477A (no) |
| PL (1) | PL150950B1 (no) |
| SK (1) | SK278141B6 (no) |
| SU (1) | SU1591813A3 (no) |
| UA (1) | UA5916A1 (no) |
| YU (1) | YU48037B (no) |
| ZA (1) | ZA887731B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT399880B (de) * | 1992-07-03 | 1995-08-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue thienothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0658559A1 (de) * | 1993-12-14 | 1995-06-21 | Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. | Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren |
| DE4400867A1 (de) * | 1994-01-14 | 1995-07-20 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue Thienothiazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US5538966A (en) * | 1994-01-21 | 1996-07-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Carbonic anhydrase inhibitors |
| US6254057B1 (en) * | 1998-10-22 | 2001-07-03 | Integra Dynamics Inc. | Valve control system |
| AT413944B (de) * | 2003-05-27 | 2006-07-15 | Binder Eva Dkfm | Verwendung von oxicam-verbindungen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| EP0103142B1 (de) * | 1982-09-09 | 1987-04-22 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate |
| US4551452A (en) * | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
-
1988
- 1988-10-06 NZ NZ226477A patent/NZ226477A/xx unknown
- 1988-10-06 IL IL87951A patent/IL87951A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-10-12 NO NO884543A patent/NO174928C/no unknown
- 1988-10-12 MY MYPI88001131A patent/MY103782A/en unknown
- 1988-10-13 CA CA000580051A patent/CA1314883C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-14 ES ES88117090T patent/ES2056868T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-14 EP EP88117090A patent/EP0313935B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-14 AT AT88117090T patent/ATE109152T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-14 DE DE3850845T patent/DE3850845D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-17 ZA ZA887731A patent/ZA887731B/xx unknown
- 1988-10-18 US US07/262,499 patent/US4927821A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-20 CZ CS886951A patent/CZ278281B6/cs unknown
- 1988-10-20 SK SK6951-88A patent/SK278141B6/sk unknown
- 1988-10-25 YU YU199288A patent/YU48037B/sh unknown
- 1988-10-27 CN CN88107381A patent/CN1019577B/zh not_active Expired
- 1988-10-27 AU AU24403/88A patent/AU613416B2/en not_active Ceased
- 1988-10-27 PL PL1988275523A patent/PL150950B1/pl unknown
- 1988-10-27 KR KR1019880014013A patent/KR970011395B1/ko active IP Right Grant
- 1988-10-27 DD DD88321145A patent/DD275689A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 HU HU885638A patent/HU201082B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 UA UA4356752A patent/UA5916A1/uk unknown
- 1988-10-28 DK DK600188A patent/DK168384B1/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-28 FI FI884976A patent/FI86855C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 SU SU884356752A patent/SU1591813A3/ru active
- 1988-10-28 JP JP63271064A patent/JP2588598B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2003284808B2 (en) | The derivatives of pyridone and the use of them | |
| UA43841C2 (uk) | Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі | |
| CN102822190B (zh) | 哺乳动物的类固醇代谢物 | |
| SK142495A3 (en) | Carbazole derivatives, process for preparing the same, pharmaceutical compositions containing the same and their use | |
| NO158871B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av pyridazinderivater. | |
| DE3035086C2 (no) | ||
| EP3280711A1 (en) | Novel pyridinium compounds | |
| NO174928B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive enoletere av 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd | |
| US4464384A (en) | 2-Phenylimidazo[2,1-b]benzothiazole compounds, salts thereof, process of producing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0417957B2 (no) | ||
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
| JP2726999B2 (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US3836656A (en) | Substituted purines as hypolipidemics | |
| DK162050B (da) | Pyrazolderivater med ergolinskelet eller salte deraf, deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling af de farmaceutiske praeparater | |
| EP0718290A1 (en) | Carboxyalkyl heterocyclic derivatives | |
| JP6843845B2 (ja) | １，４−ジ−（４−メチルチオフェニル）−３−フタロイルアゼチジン−２−オンおよびその誘導体 | |
| US4305938A (en) | 2,8-Disubstituted-10-hydroxy-5,5-dimethyl-tetrahydro-and hexahydro-5H-[1]-benzopyrano[4,3-c]pyridines, compositions and use | |
| RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| NZ200779A (en) | 4-alpha,5-alpha-epoxy-3,20-dioxopregnane-2-alpha | |
| KR0154283B1 (ko) | 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체 | |
| NO810021L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-(polyhaloalkyl)-1h-imidazol-2-methanoler | |
| US3468889A (en) | O-and/or s-nicotinoyl diacylthiamines and acylation process for preparing the same | |
| JPH05331164A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性イソインドール誘導体 | |
| NO783529L (no) | Nye derivater av tiazolin. |