CN1033809A

CN1033809A - 6-氯-4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并(2，3-e)-1，2-噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物烯醇醚类化合物，其制备方法及应用

Info

Publication number: CN1033809A
Application number: CN88107381A
Authority: CN
Inventors: 迪特·本德; 弗兰茨·罗芬斯基; 胡伯特·皮特·费尔伯
Original assignee: Cl Pharma AG
Current assignee: Cl Pharma AG
Priority date: 1987-10-29
Filing date: 1988-10-27
Publication date: 1989-07-12
Also published as: EP0313935A3; AU2440388A; KR890006657A; FI86855B; YU48037B; YU199288A; JPH01149792A; AU613416B2; PL275523A1; CN1019577B; PL150950B1; NO884543L; NO174928B; DD275689A5; HUT50837A; DE3850845D1; IL87951A; FI86855C; US4927821A; DK600188D0

Abstract

本发明涉及新类型的6-氯-4-羟基-2-甲基 -N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并(2，3-e)-1，2-噻嗪 -3-羰基酰胺1，1-二氧化物烯醇醚类化合物，其通式为：

其中R表示(C₁-C₆)-烷基，(C₅-C₇)-环状烷基或苄基；以及它们的制备方法。该类新化合物具有抗炎活性并适用于风湿病的治疗。

Description

本发明涉及新类型6-氯-4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-噻吩并（2，3-e）-1，2-噻嗪-3-羧基酰胺1.1-二氧化物烯醇醚类化合物，它们的制备方法及作为抗炎药物的应用。

在美国专利说明书4，180，662中叙述了抗炎止痛药，该美国专利说明书中所描述的物质，6-氯-4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-噻吩并（2，3-e）-1，2-噻嗪-3-羧基酰胺1.1-二氧化物（chlortenoxicam）已经被证实有特效。然而，由于该化合物的极性及酸性结构，在极少数病例中，可能会引起胃肠道刺激。该物质的局部应用的配方有缺点，它们的皮肤穿透作用不理想，并且强烈的黄色会沾污复盖的布料。

欧洲专利说明书0，147，177中叙述了喜康（oxicam）的烯醇醚类化合物，该欧洲专利说明书中描述的烯醇醚类化合物有缺点，然而，这些烯醇醚的药理活性低于未醚化的oxicam类化合物的活性。

本发明中的烯醇醚类化合物意外地被证实具有比未醚化的chlortenoxicam更高的药理活性，该烯醇醚类化合物是无色的，因而适于局部应用。

因此，本发明涉及通式Ⅰ化合物

其中R表示（C₁-C₆）-烷基，（C₅-C₇）-环状烷基或苄基。

在此处，术语（C₁-C₆）-烷基指带有1～6个碳原子的直链的或支链的饱和烃基，例如，甲基，乙基，异丙基，叔丁基及戊基。囟素可认为是氯，溴或碘。

一个更可取的个别化合物为：6-氯-4-（1-（乙氧羰基氧基）乙氧基）-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-噻吩并（2，3-e）-1，2-噻嗪-3-羧基酰胺1.1-二氧化物。

通式Ⅰ化合物可用下列方法制备，在对该反应是惰性的，极性非质子性溶剂中，将通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应，得到通式Ⅰ化合物。

通式Ⅱ化合物为chlortenoxicam的盐

其中，M⁺表示一个碱金属阳离子或碱土金属阳离子或季铵离子。

在通式Ⅲ化合物中

R含义同上，而X表示囟素。

所需chlortenoxicam的盐最好用从反应液中分离出来的产品。然而，这些盐可通过向反应液中加入至少等当量的强碱而制成，所用强碱可以是碱金属氢化物或碱金属碳酸盐，反应在极性的、质子惰性的、对反应惰性的无水溶剂中进行。例如，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，丙酮，2-丁酮等等。反应温度并不是关键，它可选在室温至所用溶剂沸点的范围内。

反应时间取决于反应温度和离去基团X;通常在2～30小时之间。可通过加入碘化钠使反应速度加快（Finckelstein反应），碘化钠用量取决于烷化剂，可选在0.5～3倍过量的范围内。最佳的反应条件是：以丙酮为溶剂、过量的碳酸钠或碳酸钾为碱、在回流温度下，用chlortenoxicam同通式Ⅲ化合物反应，并加入大约1.5倍过量（相对烷化剂而言）的碘化钠。

可依照美国专利说明书4，180，662中的方法，制备chlortenoxicam。通式Ⅲ化合物可以从市场上购买，也可以依照H.Muller，J，Liebigs Ann.Chem 258，50（1890）的方法或依照欧洲专利说明书0，147，177中的方法制备。

在体外模型中，新类型的通式Ⅰ化合物具有显著的抗炎活性。

基于此药理学性质，该类新化合物可单独或混同其他活性物质，配制成常规的药物制剂，用于消除风湿病之类疾病引起的炎症和疼痛。

可用熟知的标准方法测定抗炎活性，例如用角叉菜胶透导的鼠爪肿胀试验。

在该实验中（实例2），将chlortenoxicam，chlortenoxicam的烯醇醚、即6-氯-4-（1-（乙氧羰基氧基）乙氧基）-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-噻吩并（2，3-e）-1，2-噻嗪-3-羧基酰胺1.1-二氧化物，炎痛喜康（2-甲基-N-（2-吡啶基）-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，2-二氧化物）及炎痛喜康的烯醇醚、即4-（1-乙氧羰基氧基）乙氧基）-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1.1-二氧化物的抗炎活性加以比较，可发现在给定的实验条件下，只有chlortenoxicam的烯醇醚的炎症抑制率达80%。以炎症抑制率达50%时的用药量而言，可推断出chlortenoxicam的烯醇醚的活性，几乎是chlortenoxicam活性的2倍，而炎痛喜康的烯醇醚的活性远远低于炎痛喜康。按抗炎效力依次递减排列如下：

chlortenoxicam的烯醇醚/chlortenoxicam/炎痛喜康/炎痛喜康的烯醇醚

将通式Ⅰ化合物用于哺乳动物，特别是人类，它们可按常规的方式服用，例如，口服或不经肠道服用。最好采用口服和局部用药，口服的每日剂量大约0.5～100mg，最好为1.0～10mg。然而，根据病人的身体状况和年龄，所用通式Ⅰ合适的化合物，病情以及配方的性质，担任治疗的医生也可开出剂量超过或低于此范围的处方。在局部应用时，通式Ⅰ化合物的浓度在0.01～3%之间。

通式Ⅰ化合物可以单独服用，或与其他药用活性物质一起服用，通式Ⅰ化合物的含量在0.1～99%之间。通常提供的是，该药用活性化合物与适当的惰性辅助剂和/或赋形剂或稀释剂组成的混合物。所用赋形剂或稀释剂可以是，如药剂学允许用的溶剂，动物胶，阿拉伯胶，乳糖淀粉、硬脂酸镁，滑石，植物油，聚（亚烷基）二醇，凡士林等。

该药剂制品可以是固态的，例如，片剂、包衣片剂、栓剂、胶囊等等;可以是半固态的，例如，软膏，凝胶;也可以是液态的，例如，溶液，悬浮液或乳浊液。如果适用的话，可将其灭菌并加入辅助剂，如防腐剂，稳定剂，乳化剂，调节渗透压用的盐等等。

尤其是药物制剂可以含有与其它治疗上有用物质相结合的本发明中的化合物。本发明中这些化合物能与上述辅助剂和/或赋形剂或稀释剂配制成复方。

实例1

6-氯-4-（1-（乙氧羰基氧基）乙氧基）-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-噻吩并（2，3-e）-1，2-噻嗪-3-羧基酰胺1.1-二氧化物

将10g（26.9mmol）的6-氯-4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-噻吩并-（2，3-e）-1，2-噻嗪-3-羧基酰胺1.1-二氧化物，9.29g（99.5mmol）的碳酸钾及15.1g（99.5mmol）的碳酸1-氯乙基乙酯，在150ml丙酮中加热回流20小时。然后，加入24.5g（163.3mmol）的碘化钠，该混合物再加热回流5小时。之后，滤除沉淀出来的氯化钠，将滤液蒸干，使残余物分布于100ml二氯甲烷和100ml饱和碳酸氢钠溶液中，分出有机相并用100ml水及20ml 3%浓度的亚硫酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。所得油状粗品（17.5g）用硅胶过滤（100g硅胶60，粒度0.04～0.063mm，洗脱剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1），得到10.1g淡橙色结晶。将该结晶溶于17ml沸腾的二氧六环中，向该溶液中加入0.6g活性炭，然后将溶液热过滤。冷却滤液，加入40ml乙醚。滤集沉淀出的无色结晶，经乙醚洗涤，干燥（50℃/1mbar），产率：6.3g无色结晶（理论值的48%）。

熔点：148℃（分解）

¹H-NMR（CDCl₃）：

数据（ppm）：8.9（s broad;1H;-NH-）;8.3（m;2H;Py-H）;7.8（m;1H;Py-H）;7.2（s;1H;Th-H）;7.1（m;1H;Py-H）;6.5（q;1H;O-CH-O）;4.1（q;2H;-CH₂-）;3.2（s;3H;N-CH₃）;1.7（d;3H;-CH-CH₃）;1.2（t;3H;-CH₂-CH₃）.

¹³C-NMR（CDCl₃）：

数据（ppm）：157.9;153.1;150.5;147.9;142.1;137.9;135.9;135.5;134.9;126.6;121.1;120.1;113.9;100.1;64.4;36.7;19.9;13.7.

实例2

角叉菜胶诱导的鼠爪肿胀试验

通过测试被试物对经角叉菜胶诱导的鼠爪肿胀的抑制作用，来测定它们的抗炎作用。

所用被测物质为：

chlortenoxicam（6-氯-4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-噻吩并（2，3-e）-1，2-噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物）

chlortenoxicam的烯醇醚（6-氯-4-（1-（乙氧羰基氧基）乙氧基）-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-噻吩并（2，3-e）-1，2-噻嗪-3-羧基酰胺1.1-二氧化物）

炎痛喜康（2-甲基-N-（2-吡啶基）-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1.1-二氧化物）

炎痛喜康的烯醇醚（4-（1-（乙氧羰基氧基）乙氧基）-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1.1-二氧化物）

在实验前，用器官充满度测量法测定大鼠右后爪的体积，并记录下所显示的水毫升数。

将被测物质悬浮于0.5%浓度的羧甲基纤维素中，用胃管经口服给药。剂量为0.3/1.0/3.0和10毫克/每公斤体重。每种被测物质的剂量组及对照组动物数均为8只。给药一小时后，向实验动物的右后爪注射0.05ml角叉菜胶（Lambda carrageenan）浓度为2%、NaCl浓度为0.9%的溶液，以诱发炎症。3至4小时后炎症形成，再用器管充满度测量法测定大鼠右后爪的体积。炎症抑制程度以百分数值表示，从该数值算出80%及50%的IHD（抑制剂量）。（80% IHD表示以毫克/每公斤体重为单位的剂量，该剂量下的炎症抑制率可达到80%。）

80% IHD值

被测物质注射角叉菜胶注射角叉菜胶几何平均值

3小时后（mg/kg） 4小时后（mg/kg）（mg/kg）

chlortenoxicam 3.01 3.03 3.02

的烯醇醚

chlortenoxicam n.r n.r n.r

炎痛喜康 n.r n.r n.r

的烯醇醚

n.r：未能达到80%的抑制率。

50% IHD值

被测物质注射角叉菜胶注射角叉菜胶几何平均值

3小时后（mg/kg） 4小时后（mg/kg）（mg/kg）

chlortenoxicam 0.23 0.36 0.29

的烯醇醚

chlortenoxicam 0.35 0.60 0.46

炎痛喜康 3.88 5.06 4.43

炎痛喜康大于10 大于10 大于10

的烯醇醚

实例3：

批量制备chlortenoxicam烯醇醚的凝胶

在一台FRYMA加工设备中，将8g的6-氯-4-（1-（乙氧羰基氧基）乙氧基）-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-噻吩并（2，3-e）-1，2-噻嗪-3-羧基酰胺1.1-二氧化物溶于4，717g乙醇及2，082g水中。在搅拌下分批加入167g聚羧乙烯，在加入139g Luvitol EHO之后，用由83g二异丙基胺，833g乙醇及833g水组成的溶液中和该批产品，再用含有28g二异丙基胺，555g乙醇及555g水的溶液将该产品pH值调至7.5。将该凝胶装填到管子中。

Claims

1、具有通式

的化合物，

其中R表示(C₁-C₆)-烷基，(C₅-C₇)-环状烷基或苄基。

2、6-氯-4-（1-乙氧羰基氧基）乙氧基）-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-噻吩并-（2，3-e）-1，2-噻嗪-3-羧基酰胺1.1-二氧化物。

3、通式Ⅰ化合物的制备方法。

该方法特征为，在对该反应惰性的，极性非质子性溶剂中，将具有通式Ⅱ的chlortenoxicam盐与通式Ⅲ化合物反应，制得通式Ⅰ化合物。

通式Ⅱ化合物为chlortenoxicam的盐

其中M表示一个碱金属阳离子或碱土金属阳离子或季铵离子。

在通式Ⅲ化合物中

R的含义同上所述而X表示囟素。

4、含有在“权利要求1”项内所提出权利要求的通式Ⅰ化合物以治疗炎症的有效剂量与药剂学允许用的赋形剂，载体或稀释剂一起组成药物组合物。

5、含有在“权利要求1”项内所提出权利要求的通式Ⅰ化合物以治疗炎症的有效剂量与其它有治疗活性的化合物及药剂学允许用的赋形剂，载体或稀释剂一起组成药物组合物。

6、治疗炎症的方法，即“权利要求1”项内所提出权利要求的通式Ⅰ化合物以有效剂量与药剂学允许用的赋形剂，载体或稀释剂一起给病人服用。