SK695188A3 - Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent - Google Patents
Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent Download PDFInfo
- Publication number
- SK695188A3 SK695188A3 SK6951-88A SK695188A SK695188A3 SK 695188 A3 SK695188 A3 SK 695188A3 SK 695188 A SK695188 A SK 695188A SK 695188 A3 SK695188 A3 SK 695188A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pyridyl
- methyl
- carboxylic acid
- chloro
- dioxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- -1 Enolether amide Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N lornoxicam Chemical compound OC=1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 11
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 8
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 8
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 8
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 8
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNNNRTHFDVJELR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CSN1 BNNNRTHFDVJELR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HIHUVROYMLDGIT-UHFFFAOYSA-N 2H-thieno[2,3-e]thiazine-3-carboxylic acid Chemical compound S1NC(=CC2=C1C=CS2)C(=O)O HIHUVROYMLDGIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRHODCMROOROS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SNC(C(=O)O)=CC2=C1 YBRHODCMROOROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
Enoléter amidu kyseliny .1, l-.dioxo-6-chlór-4-hydroxy-2-metylN-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazín-3-karboxylovej, spôsob jeho výroby
Oblasť techniky
Vynález sa týka enoléteru amidu kyseliny l,l-dioxo-6chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-l,2tiazínkarboxylovej, spôsobu jeho výroby a jeho použitia. Túto látku je možné použiť vo farmaceutických prostriedkoch ako liečivo s protizápalovým účinkom.
Doterajší stav techniky
V US patentovom spise č. 4 180 662 sa opisujú protizápalové účinné analgetiká. Ako zvlášť účinná látka je v uvedenom patentovom spise opísaný amid kyseliny l,l-dioxo-6chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno-(2,3-e)-1,2tiazín-3-karboxylovej (chlórtenoxicam). Táto zlúčenina však môže vyvolať v niektorých prípadoch vzhľadom k svojej polárnej a kyslej štruktúre podráždenie žalúdočného a črevného systému. Farmaceutické prostriedky na miestne podanie s obsahom tejto látky majú tú nevýhodu, že kožou prechádzajú len pomaly a okrem toho sfarbujú odev intenzívne žlto.
Z európskeho patentového spisu č. 147 177 sú známe enolétery oxicamu. Tieto látky však majú tú nevýhodu, že ich farmakologická účinnosť je nižšia než účinnosť pôvodnej neeterifikovanej zlúčeniny.
Teraz bolo neočakávane zistené, že vyššie uvedený enoléter má väčšiu farmakologickú účinnosť než neeterifikovaný chlortenoxicam a okrem toho je bezfarebný, takže je možné ho použiť na miestne podanie.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je enoléter amidu kyseliny 1,1-dioxo2
6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno-(2,3-e)-
1,2-tiazín-3-karboxylovej vzorca I
(I)
Podstatu vynálezu tvorí aj spôsob výroby tejto látky, v tom, že sa chlórtenoxicam prevedie pridaním ekvivalentu bázy s obsahom alkalického kovu, až 4-násobného prebytku tejto bázy v polárnom pri teplote varu reakčného rozpúšťadla pod soľ chlórtenoxicamu vzorca II ktorý spočíva aspoň jedného s výhodou 3aprotickom rozpúšťadle, inertnom za reakčných podmienok, teplote miestnosti až spätným chladičom na
(II)
kde
M+ znamená katión a súčasne sa uvádza alkalického do reakcie kovu so zlúčeninou vzorca III
Cl
I ch3 -ch-o-c-o- C2H5 (III) n
pričom sa na uľahčenie reakcie do reakčnej zmesi pridá jodid sodný až v trojnásobnom prebytku, vztiahnuté na alkylačné činidlo.
Soli chlórtenoxicamu, ktoré sú východiskovými látkami je možné použiť ako také, avšak výhodnejšie je použiť tieto látky v prítomnosti aspoň jedného ekvivalentu bázy, napríklad hydridu alebo uhličitanu alkalického kovu.
Reakcia zlúčenín II so zlúčeninami vzorca III sa vykonáva v polárnom, aprotickom, bezvodom rozpúšťadle, ktoré je inertné sa reakčných podmienok, ako napríklad v dimetylformamide, dimetylsulfoxide, acetóne, 2-butanóne a podobne. Reakčná teplota nie je kritická, reakciu je možné vykonávať medzi laboratórnou teplotou a teplotou varu použitého rozpúšťadla. Trvanie reakcie závisí na reakčnej teplote a obvykle je v rozmedzí 2 až 30 hodín. Reakciu je možné priaznivo ovplyvniť pridaním j odídu sodného (Finckelsteinova reakcia) , pričom táto látka sa pridáva v stechiometrickom množstve až trojnásobnom prebytku, vztiahnuté na množstvo alkylačného činidla.
S výhodou sa reakcia vykonáva v acetóne ako rozpúšťadle za použitia uhličitanu sodného alebo draselného ako bázy v trojnásobnom až štvornásobnom pri teplote varu pod spätným chladičom za prítomnosti 1,5 až 2 molov jodidu sodného na 1 mol alkylačného činidla.
Východiskový chlórtenoxicam je možné získať spôsobom, ktorý bol opísaný v US patentovom spise č. 4 180 662. Zlúčeniny vzorca III sa buď bežne dodávajú alebo je ich možné ľahko vyrobiť spôsobom podľa publikácie H. Muller, J. Liebigs Ann. Chem 258, 50 (1890) alebo podľa európskeho patentového spisu č. 147 177.
Zlúčeniny vzorca I majú pri skúškach na modeloch in vitro protizápalový účinok.
Vzhľadom na túto vlastnosť možno získané zlúčeniny použiť ako také alebo v zmesi s inými účinnými látkami na výrobu galenických farmaceutických prostriedkov na zmiernenie zápalu a bolesti pri ochorení reumatického pôvodu.
Protizápalové vlastnosti je možné preukázať všeobecne známymi štandardnými metódami, napríklad testom, pri ktorom sa vyvoláva na labke potkana opuch podaním Carrageenanu. Pri tomto teste, ktorý je opísaný v príklade 2, bola porovnávaná protizápalová účinnosť chlórtenoxicamu, enoléteru chlórtenoxicamu t-j· amidu kyseliny 1,l-dioxo-6-chlór-4-(1-(etoxykarbonyloxy)-etoxy)-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-
1,2-tiazín-3-karboxylovej, piroxicamu (amidu kyseliny 1,1dioxo-2-metyl-N-(2-pyrídyl)-4-hydroxy-2H-l,2-benzotiazín-3karboxylovej a enoléteru piroxicamu t.j. amidu kyseliny 1,1dioxo-4-(1-(etoxykarbonyloxy)-etoxy)-2-metyl-N-(2-pyridyl)2H-1,2-benzotiazín-3-karboxylovej. Bolo dokázané, že pri uvedených podmienkach pokusu bolo možné dosiahnuť 80% zmiernenie zápalu len za použitia chlórtenoxicamu. Z hodnôt pre 50% zmiernenie zápalu je možné odvodiť, že enoléter chlórtenoxicamu je približne dvakrát taký účinný ako chlórtenoxicam, avšak enoléter piroxicamu má podstatne slabší účinok než piroxicam. Je teda možné porovnávané látky zoradiť podľa ich protizápalového účinku v klesajúcom rade nasledujúcim spôsobom: enoléter chlórtenoxicamu, chlórtenoxicam, piroxicam a enoléter piroxicamu.
Zlúčeniny vzorca I je možné použiť u cicavcov, zvlášť u človeka, napríklad perorálne alebo parenterálne bežným spôsobom. Pri perorálnom podaní sa pohybuje denná dávka účinných látok v rozmedzí 0,5 až 100 mg, s výhodou 1,0 až 10 mg. Ošetrujúci lekár však môže použiť aj nižšie alebo vyššie dávky v závislosti na celkovom stave a veku chorého, na použitej zlúčenine vzorca I, na povahe ochorenia a na type použitého farmaceutického prostriedku. Pri miestnom podaní sa pohybuje koncentrácia zlúčeniny vzorca I v rozmedzí 0,01 až 3 %.
Zlúčeniny vzorca I je možné podávať ako také alebo v spojení s inými, farmaceutický účinnými látkami, pričom obsah zlúčenín vzorca I sa pohybuje v rozmedzí 0,1 až 99 %. Obvykle sa používajú účinné látky v zmesi s inertnými nosičmi alebo riedidlami a/alebo pomocnými látkami, ako sú farmaceutický inertné rozpúšťadla, želatína, arabská guma, mliečny cukor, škrob, stearan horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykol, vazelína a podobne.
Farmaceutické prostriedky môžu mať tuhú formu, môže teda ísť o tablety, dražé, čipky, kapsle a podobne, polotuhú formu, napríklad masti alebo gély alebo kvapalnú formu, ako roztoky, suspenzie alebo emulzie. Môžu byť sterilizované a obsahovať pomocné látky, ako konzervačné, stabilizačné alebo emulgačné riedidla, soli na zmenu osmotického tlaku a podobne.
fi f!
i
Farmaceutické prostriedky môžu získanú, spôsobom podľa vynálezu aj obsahovať účinnú látku, v kombinácii s ďalšími účinnými látkami.
Vynález bude vysvetlený nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Amid kyseliny 1,l-dioxo-6-chlór-4-(1-(etoxykarbonyloxy)-etoxy)-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazín-3-karboxylovej g, 26,9 mmol amidu kyseliny 1,l-dioxo-6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazín-3-karboxylovej , 9,29 g, 99,5 mmol uhličitanu draselného a 15,1 g,
99,5 mmol 1-chlóretyletylkarbonátu sa zohrieva v 150 ml acetónu 20 hodín na teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá ešte 24,5 g, 163,3 mmolu jodidu sodného a zmes sa zohrieva ešte 5 hodín na Teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa vyzrážaný chlorid sodný oddelí filtráciou za odsávania, filtrát sa odparí a delí medzi 100 ml metylénchloridu a 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Obe fázy sa oddelia a organická fáza sa premyje 100 ml vody a 20 ml 3% roztoku hydrogénsiričitanu sodného. Potom sa organická fáza vysuší síranom sodným, odfiltruje a odparí. Získaný olej ovitý surový produkt v množstve 17,5 g sa odfiltruje cez 100 g silikagélu (Kieselgel 60) so strednou veľkosťou častíc 0,04 až 0,063 mm. Ako elučné činidlo sa použije zmes metylénchloridu a etylacetátu v pomere 9:1. Získa sa
10,1 g svetlooranžových kryštálov. Tieto kryštály sa rozpustia za varu v 17 ml dioxánu, roztok sa zmieša s 0,6 g aktívneho uhlia a potom sa za horúca odfiltruje. Potom sa roztok ochladí a pridá sa 40 ml diétyléteru. Vyzrážané bezfarebné kryštály sa odfiltrujú za odsávania, premyjú sa éterom a potom sa sušia pri teplote 50 °C a pri tlaku 0,1 kPa.
Týmto spôsobom sa vo výťažku 48 % ' získa 6,3 g výsledného produktu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 148 °C za rozkladu.
^H-NMR (CDCl^): delta (ppm): 8,9 (s, široký, 1H, -NH-), 8,3
| (m, | 2H, | Py-H), 7,8 (m, 1H, Py-H), 7,2 (s, 1H, Th-H), | |
| 7,1 | (m, | 1H, | Py-H), 6,5 (q, 1H, O-CH-O), 4,1 (q, 2H, |
| 2H, | -CH | 2) > | 3,2 (s, 3H, N-CH3), 1,7 (d, 3H, -CH-CH3) |
| 1,2 | (t, | 3H, | -ch2-ch3). |
13C-NMR (CDC13): delta (ppm): 157,9, 153,1, 150,5, 147,9, 142,1, 137,9, 135, 9, 135,5, 134,9, 126,6, 121,1, 113,9, 100,1, 64,4, 36,7, 19,9, 13,7.
Príklad 2
Test na opuch labky u potkana po podaní Carrageenanu
Protizápalová účinnosť skúmaných látok bola skúšaná podľa ich schopnosti zmierňovať opuch labky potkana, vyvolanej podaním Carrageenanu.
Boli použité nasledujúce látky:
chlórtenoxicam - amid kyseliny 1,l-dioxo-6-chlór-4-hydroxy-
2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-l,2-tiazín-3karboxylovej, enoléter chlórtenoxicamu- (amidu kyseliny 1,l-dioxo-6-chlór-
4-(1-(etoxykarbonyloxy)etoxy)-2-metyl-N-(2-pyridyl)2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazín-3-karboxylovej, piroxicam - amid kyseliny 1,l-dioxo-2-metyl-N-(2-pyridyl)-4hydroxy-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxylovej a enoléter piroxicamu - amid kyseliny 1,l-dioxo-4-(1-(etoxykarbonyloxy) etoxy)-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzotiazín-3-karboxylovej.
Pred začiatkom pokusu bol pletyzmograficky zmeraný objem pravej zadnej labky potkana a bol vyjadrený v ml vody.
Skúmaná látka bola podaná perorálne prehítacou sondou vo forme suspenzie v 0,5% karboxymetylcelulóze. Dávky boli 0,3, 1,0, 3,0 a 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Pre jednotlivé látky aj pre kontrolné pokusy boli použité skupiny po ôsmich potkanoch. Po jednej hodine bol potom vyvolaný zápal injekciou 0,05 ml 2% roztoku Lambda Carrageenanu v 0,9% chloride sodnom do pravej zadne labky pokusného zvieraťa. Po 3 a 4 hodinách po vyvolaní zápalu bolo vykonávané ďalšie pletyzmograf ické meranie objemu pravej zadne labky potkana. Zmiernenie zápalu bolo vyjadrené v percentách. Zo získaných hodnôt bola vypočítaná 80% a 50% IHD (inhibičná dávka). 80% inhibičná dávka je tá dávka účinnej látky v mg/kg telesnej hmotnosti, pri ktorej dochádza k zmierneniu zápalu na 80 %.
Výsledky uvedených pokusov sú zhrnuté v nasledujúcich
| tabuľkách: | |||
| 80% IHD: | |||
| Látka | 3 h po podaní | 4 h po podaní | geometrická |
| Carrageenanu | Carrageenanu | stredná hod- | |
| mg/kg | mg/kg | nota mg/kg | |
| chlórtenoxicam | |||
| enoléter | 3,01 | 3,03 | 3,02 |
| chlórtenoxicam | n. e | n. e | n. e |
| piroxicam | n. e | n. e | n. e |
| piroxicam | |||
| enoléter | n. e | n. e | n. e |
| n.e - nebolo možné dosiahnuť |
| 50% IHD: | 4 h po podaní Carrageenanu mg/kg | geometrická stredná hodnota mg/kg | |
| Látka | 3 h po podaní Carrageenanu mg/kg | ||
| chlórtenoxicam | |||
| enoléter | 0,23 | 0,36 | 0,29 |
| chlórtenoxicam | 0,35 | 0,60 | 0,46 |
| piroxicam | 3,88 | 5,06 | 4,43 |
| piroxicam | |||
| enoléter | g.a. 10 | g.a. 10 | g.a. 10 |
g.a.
vyššia než
Príklad 3
Spôsob výroby gélu s obsahom chlórtenoxicam-enoléteru
V príslušnom zariadení (FRYMA) sa rozpustí 8 g H ηΐ-άινκοamidu kyseliny f6-chlór-4-(1-(etoxykarbonyloxy)etoxy)-
2- metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno-(2,3-e)-l,2-tiazín-3-karboxy- lovej v 4,717 g etanolu a 2,082 g vody. Do tohto roztoku sa pridá 167 g Carbopolu po častiach za miešania. Potom sa pridá 139 g Lutivolu EHO a zmes sa neutralizuje roztokom 83 g diizopropylamínu, 833 g etanolu a 833 g vody a potom sa upraví na pH 7,5 zmesou 28 g diizopropylamínu 555 g etanolu a 555 g vody. Potom sa gél plní do túb.
Príklad 4 g, 26,9 mmol amidu kyseliny 1, l-dioxo-6-chlór-4-hydroxy-2-mety 1-N- (2-pyridyl) -2H-tieno- (2,3-^e) -1,2-benzotiazín-
3- karboxylovej, 6,36 g, 60,0 mmol uhličitanu sodného a 15,2 g, 99,5 mmol 1-chlóretyletylkarbonátu sa zohrieva v 275 ml dimetylformamidu 10 hodín pri teplote 80 ’C. Nakoniec sa pridá 43,5 g, 290 mmol jodidu sodného a zmes sa zohrieva 10 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Vyzrážaný chlorid sodný sa oddelí filtráciou za odsávania, filtrát sa odparí a delí medzi 100 ml etylacetátu a 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Ďalšie spracovanie zmesi sa potom vykonáva rovnakým spôsobom ako v príklade
1.
Týmto spôsobom sa vo výťažku 41,9 % získa 5,5 g bezfarebných kryštálov zlúčeniny, ktorá je totožná s výsledným produktom z príkladu 1.
Príklad 5 g, 26,9 mmol amidu kyseliny l,l-dioxo-6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno-(2,3-e)-l,2-benzotiazín10
3-karboxylovej, 14,9 g, 107,8 mmol uhličitanu draselného a 4,1 g, 27,0 mmol 1-chlóretyletylkarbonátu sa zohrieva v 300 ml 2-butanónu celkom 2, 5, 10, 20 a 25 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Nakoniec sa pridá ešte
4,5 g, 30 mmol j odídu sodného a zmes sa zohrieva ešte ďalšiu hodinu na teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa vyzrážaný chlorid sodný oddelí filtráciou za odsávania, filtrát sa odparí a potom sa delí medzi 100 ml chloroformu a 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Ďalšie spracovanie reakčnej zmesi sa vykonáva obdobným spôsobom ako v príklade 1.
Výsledky uvedeného postupu sú zhrnuté v nasledujúcej tabulke 1.
| výťažok | Tabúľ | k a 1 | ||||
| 2 | 3 | celková reakčná doba (h) | 26 | |||
| 6 | 11 | 21 | ||||
| v gramoch | 1,1 | 1,5 | 2,5 | 3,6 | 4,8 | 5,0 |
| v % | ||||||
| - | 8,4 | 11,4 | 19,1 | 27,4 | 36,6 | 38,1 |
Príklad 6
Opakuje sa spôsob, uvedený v príklade 1 s tým rozdielom, že sa cyklizácia vykonáva pri teplote 20, 30 alebo 40 °C. Získané výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabulke 2.
Tabulka 2 reakčná teplota °C
| výťažok | 20 | 30 | 40 |
| v gramoch | 0,4 | 1,2 | 2,6 |
| v % ' | 3,0 | 9,1 | 19,8 |
r v
Claims (8)
1. Enoléter amidu kyseliny l,l-dioxo-6-chlór-4-hydroxy-
2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno-(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboxylovej vzorca I (I)
2. Spôsob výroby enoléteru amidu kyseliny l,l-dioxo-6chlór-4-h.ydroxy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno-(2,3-e)-1,2tiazín-3-karboxylovej vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že sa chlórtenoxicam prevedie pridaním aspoň jedného ekvivalentu bázy s obsahom alkalického kovu, s výhodou 3- až 4-násobného prebytku tejto bázy v polárnom aprotickom rozpúšťadle, inertnom sa reakčných podmienok, pri teplote miestnosti až teplote varu reakčného rozpúšťadla pod spätným chladičom na soľ chlórtenoxicamu všeobecného vzorca II kde
M+ znamená katión alkalického kovu (ii) a súčasne sa uvádza do reakcie so zlúčeninou vzorca III
Cl
I ch3 -ch-o-c-o- c2h5 (III) pričom sa na uľahčenie reakcie do reakčnej zmesi pridá jodid sodný v až trojnásobnom prebytku, vztiahnuté na alkylačné činidlo.
3. Spôsob podľa m, že ako báza sa nároku 2, vyznačujúci s použije uhličitan alkalického kovu.
4. Spôsob tým, že podľa ako báza sa použije uhličitan nárokov 2 a 3, v y z n a č u j ú c draselný.
5. Spôsob tým, že s
podmienok, sa použije acetón.
podľa nárokov 2 až 4, v y z ako polárne rozpúšťadlo, inertné za u j ú c reakčných
6. Spôsob podľa nárokov 2 až 5, vyznačuj úci sa tým, že reakcia soli chlórtenoxicamu so zlúčeninou vzorca III sa vykonáva pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom.
7. Spôsob podľa nárokov 2 až 6, vyznačuj úci sa tým, že sa pridá 1,5 až 2,0 móly jodidu sodného na 1 ml alkylačného činidla.
8. Farmaceutický prostriedok s protizápalovým účinkom, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje enoléter amidu kyseliny 1,l-dioxo-6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboxylovej v kombinácii s bežnými pomocnými látkami a/alebo nosičmi alebo riedidlami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT285587 | 1987-10-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK695188A3 true SK695188A3 (en) | 1996-02-07 |
| SK278141B6 SK278141B6 (en) | 1996-02-07 |
Family
ID=3541372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK6951-88A SK278141B6 (en) | 1987-10-29 | 1988-10-20 | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n- -(2-pyridyl)-2h-thieno(2,3-e)1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927821A (sk) |
| EP (1) | EP0313935B1 (sk) |
| JP (1) | JP2588598B2 (sk) |
| KR (1) | KR970011395B1 (sk) |
| CN (1) | CN1019577B (sk) |
| AT (1) | ATE109152T1 (sk) |
| AU (1) | AU613416B2 (sk) |
| CA (1) | CA1314883C (sk) |
| CZ (1) | CZ278281B6 (sk) |
| DD (1) | DD275689A5 (sk) |
| DE (1) | DE3850845D1 (sk) |
| DK (1) | DK168384B1 (sk) |
| ES (1) | ES2056868T3 (sk) |
| FI (1) | FI86855C (sk) |
| HU (1) | HU201082B (sk) |
| IL (1) | IL87951A (sk) |
| MY (1) | MY103782A (sk) |
| NO (1) | NO174928C (sk) |
| NZ (1) | NZ226477A (sk) |
| PL (1) | PL150950B1 (sk) |
| SK (1) | SK278141B6 (sk) |
| SU (1) | SU1591813A3 (sk) |
| UA (1) | UA5916A1 (sk) |
| YU (1) | YU48037B (sk) |
| ZA (1) | ZA887731B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT399880B (de) * | 1992-07-03 | 1995-08-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue thienothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0658559A1 (de) * | 1993-12-14 | 1995-06-21 | Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. | Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren |
| DE4400867A1 (de) * | 1994-01-14 | 1995-07-20 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue Thienothiazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US5538966A (en) * | 1994-01-21 | 1996-07-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Carbonic anhydrase inhibitors |
| US6254057B1 (en) * | 1998-10-22 | 2001-07-03 | Integra Dynamics Inc. | Valve control system |
| AT413944B (de) | 2003-05-27 | 2006-07-15 | Binder Eva Dkfm | Verwendung von oxicam-verbindungen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| ATE26720T1 (de) * | 1982-09-09 | 1987-05-15 | Hoffmann La Roche | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-derivate. |
| US4551452A (en) * | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
-
1988
- 1988-10-06 NZ NZ226477A patent/NZ226477A/xx unknown
- 1988-10-06 IL IL87951A patent/IL87951A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-10-12 MY MYPI88001131A patent/MY103782A/en unknown
- 1988-10-12 NO NO884543A patent/NO174928C/no unknown
- 1988-10-13 CA CA000580051A patent/CA1314883C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-14 EP EP88117090A patent/EP0313935B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-14 AT AT88117090T patent/ATE109152T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-14 ES ES88117090T patent/ES2056868T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-14 DE DE3850845T patent/DE3850845D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-17 ZA ZA887731A patent/ZA887731B/xx unknown
- 1988-10-18 US US07/262,499 patent/US4927821A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-20 CZ CS886951A patent/CZ278281B6/cs unknown
- 1988-10-20 SK SK6951-88A patent/SK278141B6/sk unknown
- 1988-10-25 YU YU199288A patent/YU48037B/sh unknown
- 1988-10-27 CN CN88107381A patent/CN1019577B/zh not_active Expired
- 1988-10-27 KR KR1019880014013A patent/KR970011395B1/ko active IP Right Grant
- 1988-10-27 PL PL1988275523A patent/PL150950B1/pl unknown
- 1988-10-27 AU AU24403/88A patent/AU613416B2/en not_active Ceased
- 1988-10-27 DD DD88321145A patent/DD275689A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 HU HU885638A patent/HU201082B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 JP JP63271064A patent/JP2588598B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-28 FI FI884976A patent/FI86855C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 SU SU884356752A patent/SU1591813A3/ru active
- 1988-10-28 UA UA4356752A patent/UA5916A1/uk unknown
- 1988-10-28 DK DK600188A patent/DK168384B1/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1375127A3 (ru) | Способ получени производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов | |
| RU2241000C2 (ru) | Гетероциклические соединения с замещенной фенильной группировкой, способ их получения (варианты), фармацевтические препараты на их основе и способ ингибирования секреции желудочной кислоты | |
| AT392790B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2,3-dihydro-2-oxo-1h-imidazo-(4,5-b)-chinolinyletherderivaten und den pharmazeutisch vertraeglichen salzen davon | |
| EP1226143B1 (de) | Imidazopyridinderivate als phosphodiesterase vii-hemmer | |
| AU712173B2 (en) | New compounds | |
| DD216929A5 (de) | Verfahren zur herstellung von thiazolidinderivaten | |
| SU1574177A3 (ru) | Способ получени производных 4,5-дигидрооксазолов | |
| SK695188A3 (en) | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent | |
| DE2718707A1 (de) | Isothiazolopyridine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| DE2952594A1 (de) | Disulfidverbindungen | |
| DE2804518C2 (de) | 5-[3,6-Dihydro-1(2H)-Pyridyl]-2 oxo-2H-[1,2,4]-oxadiazolo-[2,3-a]-pyrimidin-7-carbamate | |
| DE2852088A1 (de) | Substituierte pyrrolidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| JPS5953493A (ja) | 新規なチエノ−チアゾ−ル誘導体 | |
| DE69909592T2 (de) | Verwendung von thiadiazolo[4,3-a]pyridine derivaten | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| DE3149710A1 (de) | Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| FI77028C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 4-(1-imidatzolylmetyl)kanelsyrahydroklorid- monohydrat. | |
| DE60107852T2 (de) | Thienopyrrolidinone | |
| JPS6350355B2 (sk) | ||
| DE3222779C2 (sk) | ||
| CS221527B2 (en) | Method of preparation of n-/1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl/2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamide | |
| SU1001855A3 (ru) | Способ получени 2-замещенных-1н-фенантро[9,10- @ ]имидазолов или их солей | |
| US4156009A (en) | Diazepine derivatives | |
| EP0158083A2 (de) | Arzneimittel | |
| JPS58170779A (ja) | ピリジン誘導体 |