JPS5953493A - 新規なチエノ−チアゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 で示される新規なテエンーチアソゝ−ル、４ｇ　ｉｔｊ
：　（本、−ｆ：の酸付加塩、特に無機「Ｕま有機酸Ｖ
（」：ろぞの生理学的に許容されうる酸旧加塩、そＪｌ
らＤルＶ造方法およびこ１１らの化合物を、へ有するｌ
へ薬組成物に関する。 本発明によるや「川、化合物相有用な薬理学的件′ｌ゛
」、すなわち心臓および循環器系に対する作用、特に心
拍数減少活性を有する。 」二ｉ己一般式において、 八は式 ％式％ Ｒ＆：Ｉ水素原子、１〜５個の炭素ｌＧ（子を・有する
アルキルまた乞１．フルカッイル基、３〜５個の炭素原
子谷・イー■するアルケニル基、全部で２〜５個の炭素
原子４・有するアルコキシカルボニル基または７〜１１
飼の炭素原子否有１２、場合ＶＣよりハロヶゝン原子で
置換されていてもよいアラルキル基を表わす。 惺−〕で、本発明は前記−・般式の２〜°ｊ′ミノ−６
゜７、ε３，９−テトラヒトｏ　−５１７−ナアゾ”　
［４’＃５’：５，４］チエノ［２，３−（ｊｌアビピ
′ン、２−アミノ−５，６、７＃　Ｂ−テトラヒトＶ」
−チアゾロ（４’　＋　５’　：　Ｅ”Ｉ　＋　４　］
ナチェノ６＋２−Ｃ）ピリジン、２−アミノ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−チアゾロ［４’、　５’：　５
．４　）チェノ〔２゜３−Ｃ〕ビリシン、２−アミノ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［：４
’、５′：５゜４〕チエノ（２，３−ｃ）アゼピンおよ
び２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
チアゾロ［４’、５’：５，４）チェノ［３，２−（！
］アゼピン誘導体に関する。 前記−＋；ＩＨＲの定６・後は、たとえば水素原子、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、！】−ブ
チル、イソブチル、第６デチル、ｎ−ペンチル、ネオペ
ンチル、第６ペンチル、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ｎ−シタノイル、１】−ペンタノイル、２−メチ
ルプロピオニル、ピバロイル、アリル、クロチル、ペン
テン−２−イル、ペンテン−５−イル、メトキシカルＩ
Ｒニル、エトキシヵルホニル、ｎ−プロポキシカル１１
ぐニル、−ｒソプロボキシカルポニル、ｎ−ブトキシカ
ルボニル、イソブトキシカル＋：　＝　／ｌ／、第３　
フｌ−キシカルボニル、ヘンシル、１＋フエニルエチル
、２−７ェニルエチル、６−フェニルプロピル、ナフチ
ルメチル、クロルベンジル、ブロモベンジル、フルオロ
ベンジル、１−クロルフェニルエチル、２−ブロモフェ
ニルエチルまた？：ｊ：　３−　クロルフェニループロ
ビルノ、１；を捜ｆｖでき；！、）○ しかしながら、好ましいｆヒ合物はそのＲが水素１ｉバ
ｒ−１ｉ〜４閏の炭素原子を有するアルキル基、１〜ろ
蘭Ｑ）炭素原子を有するアルカノイル基、全部で２〜４
個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、鳴装置
より塩素または臭素原子で置換さｈていてもよいベンジ
ル基、′またはアリル基を表わす上記一般式Ｉ＆）２−
アミノ−６，７，８゜９−テトラヒドロ−５１１−チア
ゾロ［：４’、５’：５゜４〕チエノ〔２，ろ−ｄ〕ア
ビピン、２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−
チアゾロ〔４１゜５’　ａ　５　＋　４　］チェノ［３
，２−Ｃ：］ピリジン、２−アミノ−５，６，７，８−
テトジヒドローチアゾロ［１１’、５’：５，４：］チ
ェノ（２，３−Ｃ〕ピリジンおよび２−アミノ−６，７
，８，９−テトラヒドロ−５１１−チアゾロ［４’、５
’：５，４）チェノ［：２，３−Ｃ〕アアミン誘導ｆ、
ｌ＝　：Ｉ・・」二びス１ｌｒｊ　ｌ、喝−または有機
酸によるその酸付加塩、特にその生］Ｊ１１学的に許容
されつる塩である。 しかしながら、本発明の特に好ましいｆ［−合物ｄ１そ
のＲが水素原子、１〜３個の炭素原子をイＪするアルキ
ル基、アリルまたはベンジル基奮表わず−１−記一般式
■の２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ
−チアゾロ［４’、　５’：　５．４　］チェノ［２，
３−（１：］アアミノおよび２−アミノ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−チアゾ８口〔４′。 ５’：５，４］チェノＣ２，３−Ｃ″Ｉピリジン１湾ヘ
リ体および無機または有機酸によるその生理学的に許容
されうる酸付加塩である。 本発明に従い、これらの新規ｆ［″、合物に１次の方法
により？！）られる： ａ）場合により反応混合物中で生成させ／こ一般式 （式中へは前記定義りとおりである）のチオフェンを場
合により反応混合物中で生成させたジチオ嶋　　シアノ
ケ゛ンと反応させることによる。 この反応は氷酢酸、酢酸／水、ジオキサン／酢ｔｋ１メ
タノール、テトラ上１２０フランまたは稀塩酸σ）よう
なｍ媒′または溶媒混合物中で、−５〜５０℃のｒ晶度
、好ましくは０〜２５°Ｃの温度で行なうと好−ましい
。 反心しく必侵なジチメシアノゲンはチオシアン酸を、た
とえば硫酸銅りような重金属塩、塩素また一臭素で酸化
することにより、またはアノードによる酸化により生成
させると好ましく、チオシアン酸はチオシアン酸Ｏ塩、
好ましくはナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカ
リ金属塩から酢酸、塩酸または硫酸のような酸を使用し
て、またけジテオシアン醒銅のような相当する重金属の
分；す・Ｃにより遊離させる。 さらにまた、一般式Ｈの化合物は和尚する２−アミノ−
６−カルボキシ化合′４ｇを脱カルボキシル化すて）か
、捷だにＬ相当するアルコキシカルボニルアミンｆヒ合
物をトリフルオロｎ’ｌ酸、氷Ｉ’ｌｌ；　１１り、貼
ＩＩ。 水素酸またにｒジオキサン／ｊ藷１峡り）よう’／ｉ　
ｉ＋＜り）〆Ｉ自白下加水分解および脱カルボキシルｆ
１ン４．／）こ、ｊ−（ｔ−より、反応混合物中で製造
できる。 ｂ）そのＲが１〜４飼の炭素ハｊｔ−Ｉ′−奮イＪする
゛ｌ′ルキル基により場合にＪ、ｊ月〆１″挨さ７１．
でいでも、１−いメチル基を表わす一般式Ｔ　り）化合
物な・・１１ツ浩すＺ）ｌｔめに、 一般式 （式中Ａは式 ＣＩ＋２−１　　　　１７こを１ の基を表わし、そｌ〜で Ｒ１は１〜５個Ｖ）炭素ｊう（子音イ」するアルカノ−
ｆル左４グこＣｊ工トギシカルポニル、フェノキシカル
ミζニル贅た（」ベンジルオキシカルボニル基Ｏような
炭Ｃ１ワニスチル基を表わす） ２）化合物を貸元することによる。 こり）還元ｒ１水素ｆヒ物の存在下に、そして好壕しく
＆−１ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
ツンーまたし、１ビ′リジン／テトラヒドロフランのよ
うな通描な俗媒の存在下Ｖこ、０〜１００’Ｃの温度、
好ｔ　Ｌ　＜け使用する浴媒Ｏ沸とう温度で行なう。し
かしながら、還元をリチウムアルミニウム水素ｆヒ物、
ナトリウムアルミニウム水素化物、リチウムホウ素水素
化物、ナトリウムアシルオキシホウ素水素化物（／ｊと
えばナトリウムアセトキシホウ−（も水素化！ｔ４〕Ｉ
　）　ｔたけぎりジン／ポランを使用して行なうと好ま
しい。 ｆ！Ｊられだ一般式Ｉの化合物はまた無機または有（曵
酸によりそのｊＲ句加地、特にその生理学的に許′ｒｔ
されうるｋＦＩＡに変換できる０１［４当な酸と（〜て
に１、ｌことえは鳩酸、臭化水素酸、（訛嘔、リン酸、
乳酸、クエン１１夕、ンヒζ石１俊、マレインＣ１Ｚ−
またはフマール酸を包きする。 粗生成物として使用できる、Ｉ’ｊξ料物］１′■どし
−（−用いる一般式ＩＴおよびＩＩＩの１１−合物し１
文献から既知σ）方法により、たとえば相当する」１．
を状ケトンをつ゛・ｆルスメイーヤー反応に付し、１（
）らｉまたクロルポルミル化合物をオキシムを経て相当
する二）　ＩＪルに変換し、生成するニトリルをチオグ
リコールエステルと反応させ、次いで反応生ｈＶ、物を
埠１：　ｉ　し！ると−とにより得られる。こＱ〕よう
に１７で得られたエステルシフ１−次いで加水分Ｍｉ４
の後に、脱カルボキシルｆ］：することができる。一般
式Ｉｌ先・よひ１１１ノ）１Ｆ二合物ソ〕若干は発行Ｊ
６１［］　０５８３４１により１９８２年８月２５日付
で発行された１９８１年２　Ｊｌ　１８日付出願”　−
ロア　ハ４＆　昨出願第１３２１０１１　７４５．７号
にｍｌ載されているか、甘たけそこに記載の方法により
侯造できる。 すでに前ｆｉｒｊ　シフ’こよりに、式Ｉの新規化合物
１．・、ｊ−びその生理学的にｄ１容されうる酸伺加塔
ｉ１：　；ｆｒ用／７桑理学的件；１ケ、特に’ｊｊｌ
ｉ力な心拍数減少前１４−，１１；びに血圧に対する作
用を有する。 １′／すと（７て、次り）化合物について下記のとおり
のそれらり）生物学的性質を試験した： Ａ＝７−エナルー２−アミノ−６，７，８，９−テトう
し１８０−５１１−チア・アロ［４’、５’：５゜４〕
ブエノ〔２，ろ−ｄ〕アービビン２塩酸塩、１３＝２−
アミノ−７−ペンシル−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５ＴＩ−チア・アロ［４’、５’：５．４〕ナエノ［
２、’　３−　ｄ　］アゼピン、〔：ニア−アリル−２
−アミノ−６，７，８，９−テトラヒトｃ１−５１４−
チア・戸口［４’、５’　　：　５゜４〕チエノＣ２、
３−ｄ〕アゼピン２塩酸塩、１）＝・２−アミノ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−７−−１ソプロビル−５１
１−グーアゾ８口〔４′。 εｉ’：５，４］ナエノ［２，３−（ｌアゼぎン２　」
ｒ、、Ｙ酸」工１−１ ｅ＝６−エチル−２−アミノ−５，６，７，８−テトラ
ヒ１０−チつ゛・アロ［４’、５’：５．４Ｅリーｎ）
Ｃ２＋　　３−　ｃ　］　ｅ・リジン２」甚ｏ　１＋Ａ
　。 ■・・＝？−アミ７ノー５　、　６　、　７　、８−テ
トシヒドロー６−ブ０ピ゛ルーナアゾロＣ４′＋　５’
：　ｂ　＋４］チエノ［２，３−ｃ〕ピリジン２１；Ｈ
，＋　１１＋４　Ｉｌ、：、（）＝２−アミノ−５，６
，７，８−テトラヒトＩＪ−６−メチル−チアゾロ［４
’、　５′：　５　、４　’］チェノ［２，３−Ｃ″ｌ
ｌピリジン２Ａ４自ｔ　＋ｒｓ　１′、−、＋−び Ｈ＝２−アミノ−５，６，７，ε３−テトラヒドロ−５
１■−チア１アロＣ４’　、　５’　：　５　、４　’
１チェノ（２、３−ｄ、　　）　　フ′　１ど　ビ　ン
　２１話Ｃ１し１話。 方法： 完全麻酔したラットで、被験物’ｔ’Ｊをｆｊｆｆ脈江
則ｌ〜た後Ｑ）楯■４における変化を記録する。 ｇ　県？導１ｊＱｉｉ１三−，ｙＨ！　：体ｉ？：　２
　ｎ　ＯＦのＪｉｌｔり）ラットをベンドパルビタール
５　（１ｍｙ　／　Ｉぐｔ）、　　ｉ、、ｐ、）で麻酔
する。１１９）物ｔＪ定酢１ｄに固定した気管カテーテ
ルを通して自発的に吋り之させる。血圧に［電気槻械圧
力変１・良器を（Ｊｌ川するＡ。 カロチス（ｃａｒｏｔｉｓ　）で測定する；脈拍ｔ、１
心拍数を連４７シ的に記録するタコグラフでｉ、ν発さ
け−た○両方のパラメーターをポ′リグラフ’Ｔ：　Ｎ
ｌ：録−４ろ。７１９　ｉ、４・１４物質はカテーテル
を通して■、頚動脈中に注入する。 禎験物質は３　ｎｒｙ　７ｋｇの投与量で投与（静脈投
与、ｊ、、ｖ、）すると、血圧０短時間０初期増加が生
じ、次いで血圧７′）キらに長時間持続する降下が生じ
る０心拍数は長時間にわたり著しく低下する○最大値を
下表に示す： ２、　シナプス前部０α−アドレノセブター（（−月−
ｊる作用： 電気的に誘発てΣせた頻脈り）抑止 方法： アドレナリン作用性神経末端にノルアドレナリン放出に
係る自己１！Ｊ　Ｔ４１ｉ糸がある。シナラプス前部α
−アドレルセゾタしＯ刺戟はツルア１−レナリン放出に
対１７抑市的に作用し、従つ−Ｃアドレナリン作用性神
経伝達を限定する従って、こＪｌらり）［フィードバッ
クレセゾクー」を刺１戊すると、Ｌｌ”４、答する器管
に対する一定のアドレナリン作用性刺戟））作用効果召
・減じることができる。電気刺戟ｌ、／（スピナルラッ
トに１．・いて、心臓に１１１．置市に計１６さｄ−た
頻脈０」シナプス前部α−凝ｊ＞！ｊ活性゛６イｊす５
イ、物ｌ−■により減じられろ。 試験ｉ７）　ｆ＋・細： 体重６５０〜４　ＣＩ　ＯｇｎＪｔ　Ｖ）ラツ１、をベ
ン１パルビタール（５０ｍｇ／　ｌｔｙ　、　ｉ、１・
）１゛ハ１：酔

【２、辻ｔ、Ｉｌ神経を３ａトノｔし、
ア　ト　ロ　ピ′ン　（１・・ｒ、ｔ　／　ＩｃＵ　％
　　皮　１・］ｊ之Ｉバｓ、ｃ、）で処ＩＡ’ｆ、　Ｌ
、次いで気管力テープ１合１・１０１勾。 一方り眼を（Ｉ：４出した後、眼窩に穴をあけ、脳を破
購し、次いで背柱管に金属棒を押し通す。動物は人＝［
呼吸芒せ、ガラミン（４ｍｇ／ｋｇ、１．ｖ、）で前処
置する。直径２．５ｍｍの絶縁（焼付はエナメル処理〕
した金属１１（ヲ使用する。この棒の先端から７（、’
ｍから８　ｃｍ　ｉで金（グ１を露出させる。この露出
部分を棒苓：挿入したときに、最後０頚椎および第１胸
（１１１の（ｒｒ　Ｉｉ“°ｔにくるようにする。動物
の頚の皮膚に挿入したカウンター−電極に対抗する刺戟
器により１伎大刺戟を与える（平方−波長パルス５０Ｖ
、２Ｉｎθ；　０．２　＋１Ｚ；刺戟持続時間２５秒）
。 血圧は゛屯気槻（！１（曲用力変換器によりＡ、カロチ
スで測定する。パルス波長は心拍数を連続的に記録する
クコ〃゛〕７で生じさせる。両方の信号を多１１１；己
峰Ｂ汁でｈ己ンにする０ ’ｌｔ、ｊ置市に誘発されたδ・Ｉｉ脈を５［］％抑止
する投与１、ｉ　（ｎ５ｏ）を測定する。 ６、　シナプス後部α−ア１２レノＬ／ヒッ０ター（【
゛対Ｊ−る作用： 方法： シナジス後部α−アドレルセーｊターの刺戟器に生起す
る血圧上昇をスピナルラットで１ｌｉｌｌ定Ｊ−る〇試
験の詳細 体重２００〜２５０　ｇの雄り）ラットを麻酔する（ウ
レタン１．２ｇ／に９、股１［空内投１ｉ−１ｊ−Ｔ’
ニアトロピンｉ　ｒｎｙ　７ｋｇ、　　ｅ、ｃ、）　（
＋次いで背髄中心’ｉ？Ｓ・リノ開する。背’ｔｆｉを
Ｃ］および延髄の＞　ｆ＋’ｔ、　ｌｉ’ｆで！、す１
ＩＪｒ　Ｌ、）１１４を金属プローブで破壊する。動物
１人−１１ｕｆ１吸さＷる。、ｌ（リエチレン製カテー
テルを“１・ｒ１静脈１／Ｃ１Ｎ’＋ｊｆ　シ、血圧を
グラス（Ｇｒａｏθ）ボリグ、ンフ十のスノー−一タム
（Ｓｔａｔｈａｍ　）素子によりＡ、力ｒＩチスからｉ
ｔｌ　’、　４’、）’。 する。 動脈血圧を３０１＋ｌＩｎ　）ＴＥ（−１＝　Ｊｌ心ｕ
、乙４１２　”ｊｌ、：（１）４Ｂｇ　）を測定する。 ４、急１１冑性 ワシ験物質の急は毒性をマウスにおいて、経口（ｐ　、
　ｏ、）またｉ、ｔ　ｈ’ｌ脈投再投与、ｖ、）り）後
に測定する（観庭ｊす［間：１４日間）。 それらの薬理学的性質に基づき、一般式Ｉの新規な化合
物おＪ：びその生理学的に許容されうる酸付加Ｊぶは心
ルよ、しよび循環器系不調、狭心症挟患および心拍数を
低下させるだめの処置に適している。 この目的には、これらり）化合物な・、場合によりそ２
〕１１Ｉ　Ｖ）　７＋’ｉ、１′１　！吻１１とともに
、常用ノ）調剤製剤の形、１ことえは岐１ジ錠剤、實剤
、カプセル剤、座薬またはＲｊ液にすることができる。 個人投与りは１日１〜３回、０．０２〜０．１５　ｍｙ
／　（１：、　ｊｌｊ　１　ｋｇ、ｌｔｒ　、）Ｌ　＜
は［１，０２〜０．０８　ｍｙ１体２Ｒ１ｋｇである。 次側は本発明をさらに詳細に説明するものであるＯ 例Ａ ジエチル２−アミノ−５，６，７，８−テトレ−ヒドロ
−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ）−アレ゛ピ′ンー３，７
−ジカルポキシレート エチルへキザヒＩＳローアゼピノン−（４）−１−カル
ボキシレート３．７　ｇ（（１，ｆｉ＋　２モル）をエ
チルシアンアセテート２．２６　ｇ（ｎ、［１２モル）
ｉ、・、１び硫黄０．６５　ｇ（（：］、［ｌｌ２　モ
ル）　Ｌ　ｌ−モｃ・ｔ−、エチルアル”　−ル２　Ｆ
ｌ　ｍｅ中に絢ミｚ蜀１−る。こＦ）　ｆｌｉｔ、？ｊ
ｉｉ　ｌｌに４＝ルポリン５　ｍｌを攪拌しながら滴下
（７て加える。この際に温度は約３０　’０に」ニタノ
する。次いで、γＩＡば物をさらに５時間５０°Ｑ　′
ｒ：４．ｎ、拌し、室幅で一１ｋにわたり放１ｄする０
翌口に、沈殿した固（−４，生成物を吸引開城し、イソ
ゾロピ′ルアルコールから再結晶させる。 収　＋、＋　　　：　　　！＞、６　　、！ｉｌ　　　
（シ■６．泊　１辻　り）　５　８　襲　　）　　；融
点：１０４〜１０６°Ｃ； 元素分析： ｉｔ　Ｊ？値：　　ｃ　５３．８６　　Ｈ６，４１Ｎ　
８．９８　　ｓ　１０．２５実測値：　　　５３．９０
　６．４０　９．０４　１０．３２（シリ　Ｂ メチルアルコール１２０　ｍｅ中の硫化水素ナトリウム
１１．１　＆　（０，１５モル）の溶液を、メチルアル
コール９０　ｍｅ　中の５−　、＋ロモーヘキサヒドロ
ーアゼビノンー（４）−ヒドロプロミド４１Ｎ（０，１
５モル）０Ｍ液に１０〜１５°Ｃで２５分間１ヅ内に滴
下して加える。混合物を１０〜１５℃でさらに２０／Ａ
間］７１拌した後に、そこにメチルシアンアセテート１
４．９．！７　（０，１５モル）を加える。 次いでジエチルアミン２１．９　ｇ（０，３モル）′ｆ
ｒ：激（７く攪拌１７なから、２［］分以内に滴下して
加える。 内部譚、１．！３：ｉＪ：ε３°０から２６°Ｃに上昇
する。混合物を次いで４０℃でさらに２時間１１ノ押す
”＋ｎ７ｉｉ却代（（、減圧で蒸発させ、残留物を補水
ＩＣ＆　ｆｌ；すトリウムｔ’（ｉ液中に取り、クロロ
ホルムで抽出する。クロロポルム相を補水酸化す）　Ｉ
Ｊウノ・お、ｒび水で？ｉｌ、浄（７、硫酸ナトＩＪウ
ム上で乾燥させ、次にｒｈｂＩ　ＩＥ蒸発４ｆＴ　Ｊ：
り濃縮する。残留物ン・シリカク°ゝルカラム十でりｒ
Ｊマドグラフィ処理する（クロロホルム・／メタノール
／水１４Ｌ７７モ＝７＝　７　：　４　：　［１，２５
）　。相当−Ｊ−る留分を集めた後に、これを減圧蒸発
さぜる。残留物をメタノール中に１１′ｌす、イソフ０
ロバノール１′１塩岐で塩酸塩を沈殿させ、吸引ｄ、９
取する。容易＆＜−。 溶解しないこの基音メタノールで２回、煎出する。 収ｆｉｉ’　：　　５．４　Ｅｌ　　（理論ｌＩｉの１
６．７％　）；融点＝２５６℃から（分Ｊ’＋’ｌ’　
）　？元素分析゛： ｉｔ　３Ｊｆ直　：　　　　０４５．７１　　１４５．
７５　　１・ｌＨｌ、６６　　　（１’１３．４’／１
３１２．２０ 実測値：　　　４５．６７　５．８１’　　１ｉ’１．
６４１３．５１’１１２、ｎ４ 例Ｃ ２−（Ｎ　−ｔＪＬろブチルオキシカルボニルアミノ）
５，６．７．８−テトラヒνロ−６−プロビル−４１■
−チェノ［２，３−ｄ〕アゼピン−２−カルボンｒ・１
女ヒドラジド８．５　ｙ（０，０３３５モル）を２　Ｎ
　ＪＡＮ　ｒ１’！　７０　ｍｌに溶解し、次イテ水１
０＊＋ｇ中（ｒ）　亜（「［Ｃ酸ナトリウム２．８　、
？　Ｃ［１，０４モル）の１Ｍ液で一５〜Ｄ℃でジアゾ
化する。７昆合物を０　’Ｃで５０分間攪拌し、生成し
た濃厚な結晶スラリーを塩化メチレン１５０ηノｅで層
に分ｐｊｌさせる。次いで磯アンモニア（ｅＪ　ｇ　４
０　ｍｅ　１．ｚ滴下して加え、塩化メチレン相を分離
除去し、水性相を塩（５メチレンで数回抽出する。集め
た塩ｆヒメチレン相を硫酸す）・リウム上で乾燥させ、
ｂｎ’ｃの浴温度で回転蒸発器中で蒸発により濃縮する
。次いで、蒸発残留物をベンセ゛ンと２回７１も合し、
次に減圧下に蒸発させる。 アジドの収用°：ε（，５ｇ（理：５’ｉｌ’！ｊ″り
）９５．８係）、淡ｆ１じ急曲状９？り。 この生成物（０，（１３２モル）を無水ジオキサン２５
就に溶解ｔ、、３０分以内に、無水ジオキーリン３０ｍ
ｇと第３ブチルアルコール２．９　、！／　（［１，ｒ
ｌ　、”＋　０５モル）とｆ７）９００Ｃに加熱した？
１１４合！ＩＬ、／ＩＩ／Ｃ滴下して加える。窒素が激
ｌ〜く発生する。？ｌＬｎ物を次いでさらに１．５時間
、加熱沸とうさぜ、−夜（（わたり？イ）却させる。翌
日、減圧下に蒸発ｊ（：Ｊ　Ｊ１！！ｉ　ｌ／、残ｆｊ
？物を・シリカケ９ルカラム上でクロマトグラフィ処理
する（酢酸エチル／エチル−アルコール／　１．Ｊ　ｚ
ｋ　性アンモニア二〇、２　：　７　：　０．７　）。 相当する留分苓・採取［７た装、減圧下に蒸発器Ａｆ：
ｉする。 収量：　５．５　ｇ（］！１！論Ｙ、：り）５５襲）、
融点：１４１〜１４ろ１ｌｃ ｆシリ　１） ピン２臭化水素酸塩 ６−ニチルー２−　（Ｎ−第６ブナルオギシーカルポニ
ルアミノ）　　５．６　＋　７　、ン３−テ［・ラヒＩ
Ｓロー４　ＩＩ−チェノ［２、３−ｄ　：］アゼピン２
．０ｇ（０，１１ＩＦ　６８　モル）を４０％氷１４’
ｉｉ　ｒＭ　／只ｆ［二水素１．ン浴液１８＋ｎｌ！に
、乾燥窒素を導入し、攪拌し、そして０℃に冷却しなが
ら、加える。０　’Ｃで６時間攪拌した後に、そ−こに
無水エーテル６０　ｍｌを滴下ｌ〜で加え、生成する混
合物を１５分間（清拌し、次いでデカンテーションする
。無水エーテルを加え、沼、合物を数回デカンテーショ
ンした後に、初期に粘着性の物質が結晶になり、吸引濾
取できるようになる。無水エーテルで数回洗浄し、デシ
ケータ−中で五酸化リン上で乾燥させる。 収ＩＡ：１．８．！ｉ’（理論￥、”ｒ　ｏ）７５％）
、融点：５０℃から（分解）、 元素分析： 言１！　　イ直　：　　　　ａ３３．５４　　　Ｈ５，
０７Ｎ７．８２　　　Ｂｒ　　４４．６２Ｅｌ　８．９
５ 実測値：　　　３３．８０　５．２９　７．３６　　４
４．３０Ｂ、Ｅ３４ ｉりｌ　Ａ〜］〕と同様にして、次の化合物を製造する
：エチル２−アミノ−６−ベンジル−５、６、７゜εう
−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ［２，、’５−ｄ）アゼ
ピン−３−カルボキシレートＪＭｖｔｊｆ、収率：理論
ｂｉの２３％、 融点：２２８〜２２９°Ｃ（分′解）、元素分析： 計算値：　　Ｃ３Ｆ３．９３　１１６．３２　１−１７
．６３　（：ｅｑ、６６８８．７４ 実測値：　　　５８．６４　　／）、３２　７．３６９
．３４８．５２ エチル６−エチル−２−アミノ−！５．６　＋　７　。 ８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ［２，３−ｄ〕アゼピ
ン−５−カルボキシレート　シュウ酸ｈＫ　−。 収率：理論量り）３２係、 ｋ、川魚　：１７３　〜１７４　　Ｕ（分　角了　）　
、元素分析： 言１３１’　ｆ直　：　　　　ａ　５　（Ｌ２７　　　
Ｈ６，１９Ｎ　７Ｊ３２　　６１８．９４実画値：　　
　５０．２５　６．３６　７．６４　９．２３エテル６
−アリル−２−アミノ−５，６，７゜８−テトラヒドロ
−４１１−チエノ〔２，３−ｄ〕アセゝビン−３−カル
ボキシレート、 収率：理論Ｉｄの２６．１　％、赤色油状物、削〕）値
：分子イオンピークｍ／θ＝　２８　［１実測Ｉｌ／１
′：分子・ｒオンビークｍ／ｅ＝２８０ジエチル２−ア
ミノ−５，６，７，８−テトラに１・ゝロー４　Ｈ−チ
ェノ［２ｊ３−ｄ〕アゼ２ンー５．６−ジカルポキシレ
ート伜よび ジエチル２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ゛
ロー４　）］−チェノ〔２，３−Ｃ〕アゼピン−５，７
−ジカルア１ぐキシレート、 収率：理論量の１６．１％、 融点：１２２〜１２５°Ｃ１ 元素分析： ｄｌ　ρ）　［直　：　　　　Ｃ５３，８３Ｈ６，４５
Ｈ８，９７８１０，２６実測饋：　　　５４．００　６
．３５　９．１６　１０．０６２−　（ＩＪ　−第５ゾ
ナルオキシカルボニルアミノ）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−６−イツゾロビルー４１（−チェノ［２，５
−（ｔ）アゼピン、収率：埋１ｉ１ｉＩｉ　＋７：Ｈの
３Ｂ、５係、元素分析： Ｒ１与゛）１直　：　　　　Ｃ６１，９［］　　　ｎ８
．４４　　　Ｈ９，［１２ｓｌｏ、３３実ｉ則ｆｉ１ｊ
　　：　　　　　　６１６８　　　　ε３．５６　　９
．１８　　　１０．１９２−アミノ−５，６，７，８−
テトラヒドロ−６−イツプロビルー４　Ｉ＋−プＪ）Ｌ
　２　、　、’ｌ　−ｔｌ　１アゼピン２臭（（Ｓ水素
酸３Ａｌ！、 収率：理論＋１３−Ｉ７）ε３３．５−矛、元素分析： 言１算値：　　Ｃ３５，５ｒｌ　　Ｈ５，４２Ｈ７，り
、’ｓ　　ｓ８．６’ｌＢｒ４２．シ４ 実測値：　　　３５．１９　５．Ａ３　７．６４　　）
３．６２４２．５１ ６−−ｒ　ＩＪ　ルー　２−　（Ｎ−第３ブナルオキシ
力ルボニルアミノ）　−５、６、７、８−テトラヒｌ；
’　ｒｒ−４Ｈ−チェノＣ２，５−ｄ　）アゼピン、収
率：理論ｌＪｔり）２９．６％、 融点：１６５〜１６７℃、 元素力（斤： 計算値：　　　Ｃ６２，６１Ｈ７，８４Ｎ　９．１１８
　　ｓ　１　［１，３９実測値：　　　、６２．４０　
７．９３　９．ＦＩ　６　１１’１．５　ＩＪ６−アリ
ル−２−フミン−５，（Ｓ、７．＋３−テトラヒトＩＪ
　−４Ｈ−チェノ〔２，ろ−ａ、　）アー（う゛し′ン
２臭化水累酸塩、 収率：理論量の８３．６％、 ｒ、ＩＨ点：５０°Ｃから（力Ｍ）、 元素分析： 訓３ン値：　　Ｃ３５，’６９　　Ｈ４，９０Ｈ７，５
７Ｂｒ４ろ、１８Ｅ１８．６６ 実測値：　　　ろ５．７０　　５．３３　　６．９５４
２．７０８．３６ ２−アミノ−６−（４−クロル−ベンジル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ［２，、’Ｓ−ｄ
’：ｌアービビン２臭化水素酸塩、収率：理論量の７５
係、 融点：２２５℃から（分解）、 ｄロー値：分子イオンビークｍ／θ−２９２／２９４（
Ｉ　Ｃ，ｉ！　） 実測値二分子イオンビ′−りｍ／ｅ　＝２９２／２９４
（Ｉ　Ｃ１−） ６−ベンジル−２−（Ｎ−ｆＪＴ３ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４）（
−チェノ（２，３−１１）アゼピン、収率：理ｆｔ５ｉ
ｉ　ｉＩｉの４５％、黄色油状物、ｉｔ　＜−’　ｆ＋
＋’ｒ、　：分子・ｆオンｔ−りｍ／ｅ−ろ５８実側値
：分子イオンビークＩｎ／ｅ　＝　３５　ｆ−１２−ア
ミノ−６−ベンジル−５，６，７，ε３−テトラヒドロ
−４Ｈ−チェノ〔２，ろ−（１〕アゼピン２臭化水素酸
塩、 収率：理論量の８４係、 融点：２３２〜２３４℃、 元素分析： 計算値：　　（３４２，８７）ｘ　４．８０　　Ｎ　６
．６−７　　旧゛３８．［］　３Ｓ　７．６３ 実測値：　　　４２．９０　４．８７　６．、’）７　
　３７．９＋１７．８０ ６−ニチルー２−（Ｎ−ｉ３デナルオキシノノルボニル
アミノ）　−５、６、７、）（−テトラヒドロ−４Ｉ（
−チェノ（２、３−ｄ、　］アＩ（゛ビン、収率：理論
ｈ１の３０．５％、 融点：１４９〜１５１°Ｃ１ 元素分析： 計算値：　　Ｃ６［１，７８Ｈ８，１６＋１．４５　　
ｓｌ［１，０２実側値：　　　６１．００　　Ｂ、２２
　９．４ｎ　　１１．［Ｉ４５−エチル−２−（ｒ＋−
第３プナル」キンノノノ１ボニルアミノ）−５，６，７
，８−テトラヒドロ−４■（−チェノ［３，２−ｃ）ア
ゼピン、収率：理論１ｊ５ｉ　（ｎ　６７−５％、融点
：１５４〜１５６℃。 ５−エチル−２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−チェノ〔ろ、２−Ｃ：］アゼピン２臭化水素
酸塩、 収率：理論ｊｉ’ｆ７）　１００チ（吸湿性）、融点：
１００’Ｃから焼結、２１０から（分解〕。 例１ ６−エチル−２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−チェノ（２、３’　−（１）アゼピン２３Ｍ
酸塩１６．９１　（０，０６３モル）を氷酢酸２　［］
　Ｏｍｌ中に、水１０　ｍｌの添加とともに攪拌してυ
１１え、兄全にｒＢ　解する。次いで、水４０ｔｎε中
のカリウムチオシアネート３６．６９　（０，３７モル
）の溶液をそこにゆっくり滴下して加える。反応が終了
した後に、混合物を１時間攪拌し、−夜にわたり放置す
る。不ｍ性物質を酌去した後に、残留物を減圧下に蒸発
置網し、黒色の蒸発残留物を温水で数回すりまぜ、各回
毎にセライト」二で吸引緒過する。集めた水性濾液な濃
アンモニアでアルカリ性にし、次いで氷水中で冷却させ
、沈殿１．た固体生成物を吸引濾取し、冷水で２回流ｆ
ｉ＋する。乾ｔ・ｉ；後に、生成物をクロロホルム中で
室温で６時間（１）拌し、次いで吸引濾取ｌ〜、冷クロ
ロボルムで洗ＩＩ−ＹＩし、次いで乾燥さぜる。 淡褐色結晶を若干のクロロポルムを加えで、熱いメタノ
ールにに４解し、エタノール性」ｖｘ　酸で酸性にする
。氷水中で冷却した後に、２塩酸塩を吸引濾取し、次に
乾燥させる。 収ｈｌ’、　：　６　ｆｌ　（埋ｊｆｌｌｆｆ量゛の３
０チ）、融点＝２５６℃（分解）、 元素分析： 計算値：　　０４０．４９　１１５．２５　（！Ｍ２１
．７３　１０２．８ＢＳ　１９．６５ 実測値：　　　４ｎ、６０　５．１２　２１．５５　１
３．０１１９．５０ 例２ ｆｌＵ　１　ト同様にして、２−アミノ−６−ベンジル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ［２，
３−ｄ）アゼピン２塩酸塩、カリウムチオシアネートお
よび臭素から製造する。 収率：理論ｈＬ　！７′）５６チ、 融点：１９１〜１９２℃、 元素分析： ｉ１’Ｊ３値：　　０６０．９２　　Ｈ５，４３Ｎ１３
．３２８２０．３３実測値：　　　６１．２４　５．５
３　１２．９７　２０．４５例３ ビン２　ｊ、ｊＴ酸塩 例１と同様にして、２−アｄノー６−（４−クロルベン
ジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ
〔２，ろ−ｄ〕アゼピン２Ｊ）、に酸塩、カリウムチオ
シアネートおよび臭素からＱｌｌ造する。 収率：理論量０１２％、 融点：２２０ｕＣ（分解）、 元素分析： 計算値：　　０４５．４５　　Ｈ４，２９ＣＣ２５，１
５Ｎ９．９４８１５．１７ 実測１直：　　　４５．６０　４．１５　２５．１ｎ　
　　［Ｊ１２１５．３５ 例４ 例１と同様ＶＣシて、２−アミノ−６−）０ロビル−５
，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ［２，３−
ｄ〕アゼピン２塩ｔし塩、カリウムチオシアネートおよ
び臭素から製造する。 収率：理論量の２２俤、 融点：２６０〜２ろろ°Ｃ（分解）、 元素分析： 計３）値：　　０４２．３５　　Ｂ５．６３　ｔＪ２０
．８３　　Ｎ１２．３５ｓ　１８．８４ 実測値：　　　４２．２５　５．７９　２０．４５　１
２．５０１８．９５ １列　５ 」スＫ Ｍ　１ど同様にして、２−アミノ−５，６，７゜８−テ
トラヒドロ−６−イソプロビルー４　ＩＩ−チェノＣ２
、３−４）アゼＶン２　ｊｈ　ａ　ｔＭ　、カリウムテ
オシアネ−１・および尺素から製造する。 収率　：　矧！　論　１ｊ’Ｉ　　り）　２８　係　、
融点＝２４３〜２４５°Ｃ（分解）、 元素分析： 計３目直：　　（！４２．ろ５　　Ｂ５．６３　（コｊ
ｊ２０．８３　　Ｎ　１２．３５ｓ　１　Ｂ、８４ 実測値　：　　　　　４２．３５　　　６．ｎ（１２１
，［１ｒｌ　　　　１ソ２゛２７１８．８５ 例６ トラヒｌｙローチアψ°口（４’　、　５’　：　５　
、４　）チェノ〔３ｊ２−（りピリジｙ　２　Ｊ２Ｋ　
ｒｌ！　ＪＪＪ例１と同様にして、２−アミノ−５−工
・Ｊ−ルー４．５．６．７−チトラヒド［」−ナエ、）
〔６，２−〇〕ピ′リジン、カリウムチオシアネ−１−
：ｔｉ−よび臭素から製造する。 収率：理論量り）２４％、 融点：　）　２５０　”Ｏｌ 元素分析： 計拝１直　＝　　　０３　Ｆ（，４６ｎ４．８４　　　
ＣＢ２．７１　　　Ｎ１３．４６ｓ２０．５３ 実測値：　　　３８．６８　４．９０　２２．ｂ２　１
３．４−１２　（１，３０ しＢ７ 二〕［３，２−Ｃ：Ｖ′ソリジン塩酸塩例１と同様にし
て、２−アミノ−５−７’ロビル−４，５，６，７−チ
トラヒドローテエノ〔６゜２−Ｃ″］　ＬＪ’リジン、
カリウムチオシアネートおよび臭素から製造する。 収率：理論用°の２９％、 融点＝２５２〜２５５°Ｃ（分解〕、 元素分析： 旧３１．値：　　Ｃ４１１，４９Ｂ５．２５　Ｃｆ２１
．７６　Ｎ１２．８８Ｓ１９．６５ 実１１１１Ｈｉｆｊ　　：　　　　’　　４０．４５　
　　　５．３［１２’１．７０　　　　１　３．０２１
９．６５ 例８ １列１と１４株にして、２−アミノ−５−イソゾロぎル
ー４，５．６ｊ７−デトラヒドローチエノ［３，２−ｃ
ｌｌピリジン、カリウムチオシアネートト・よび臭素か
ら製造する。 収率：理論量の２３係、 融点：　２７１〜２７３　’Ｃ（分１ｑＹ　）、元素分
析： 計丼値：　　Ｃ４０，４９ｉＴ５．２５　Ｃ，（！２１
．７３　１＋１２．ｌ１８８１９．６５ 実測値：　　　４　［１，７１５，２１２１，７２１２
，９１１９，４３ 例９ 例１と同様にして、５−アリル−ソーアミノ−４，５，
６，７−チトラヒドローチエノ〔６，２−ｃ〕ピリジン
、カリウムチ刈シアネ−１・［、・よひ臭素から製造す
２）。 収率：理論用の２２係、 融点：２４６〜２４７℃（分１’ｊ’ｉ　）、元素分析
： 計事ンｆ直　：　　　　０４１’１．７４　　１１４．
６６　　　ＣＩ！２１．ε３７　　１１１２．９／）ｓ
１９．７７ 実（則（直　：　　　　　　４０．５２　　　４．９ｒ
ｌ　　　　２１．８０　　　１３．０（Ｓｌ　９．７７ １シＩＩ　　１　　ｒ） エチル２−アミノ−６、７、８、，９−テトラヒＰ　ｏ
　　７５　　ＩＩ−二　ｙ−，７Ｈ−シー１Ｃ−−４／
−、−ビ；−５．４−エゴー１ヒーノ　〔本−４う、−
■−〕−１−詔−粕−４ニー７　７−＊ユ化ノに？１千
６ビートＪ１４酵−ｊ昼 ソーアミノ−６−カルボエトキシ−５、６、７゜８−テ
トラヒドロ−４１（−チェノ［２，３−ｄ）アービピン
ー３−カルボン嘔り）ナトリウム塩（ジエチル２−アミ
ノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ［２
，３−ｄ〕アゼピン−３，６−カルボキシｌ／−１・７
．８　、！ｉ’　（０，０２５モル）を水１５１２比ナ
トリウノ−（ｔＦ　７（ｋでケン化することにより製造
する）　７．６　、＜／　（［］、０２５モル）を氷酢
ｄ　１２５　ｍｌにγ７・テカイし、カリウノ・チオシ
アネート７．６ｇ（（１，０７５モル）および水１２．
５　ｍｅ　’ｉｙ加える。氷［’ｌ’ｌ’　ｌ”ｌ１２
１７　ｍｅ中の臭素４　、！／　（０，（１２５モル）
　ノ酊液を反応混合物しこかきまぜ汁から滴下して加え
、生成する混ｆす物を室温でさらに６時間撹拌する。次
い−Ｃ１水５〔１０ηｌＩ！中に注き入１１、ゼ員水１
゛１ア／七ニアでアルカリ１生にし、次にクロロホルＡ
　−（’、　！′）回抽出する。集めたクロロポルム抽
１１旨１に召゛水−で３〜／１回洸ンＪ’　Ｌ　、ｔｊ
ｆ　ｉｉマナトリウムお、１ひ炭「ルカリウムで化１シ
こさせ、次いで減月二下ｉ／ｒズ・Ｋ発ｆノ１′＜、［
，１１゛・ｒ　”Ｊ−る。固１１・残留物なシリカデル
力ラム上Ｏうロマトクラノイにより２回梢製する（１５
０ηｌＣ；クロ「」ポルノ・／メタ、ノール＝　１０　
ｎ　：　３　：ｔｉ−，１びクロｔｊホノ１〕、／　［
’ｌ＋１１：ンエナルー１７：３，１゜相当する留分含
、１．・（圧蒸発させたイ【に、残Ｗｔ物をクロロホル
ノ・／メタノ・−ル（１ト合物（１ｔｌ　：　１　）に
ｔｃ、ｒＭ’し７、イソソＩ　ｒＪノぐノール１′１」
訂を俊で１佼性にず乙。？にいで、反応化１．２７．　
！ｌ勿を・内（月θ、に圧下に魚介γ１役縮し、残留物
を酢ｉＶ　」ニチ／ｌ・１１ヒＣ＋ｉｉ（出し、氷水中
で冷却した陵にｌｉ！＆引ｉ！Ｘ、ｔ　’ｌ’ｌ　４る
。 収ｂｉ：１．７　Ｍ　（理論１．：り）２Ｄ、／ｌφ）
、融点：２１２°Ｃ（力ｊ・Ｊ・ｒ）、 元系分析： 計讐値：　　０４３．１７　　Ｔ］４．＋（３（、’Ｎ
［１，６２１１１２，り’７’Ｓ１．２１ 実測１１［ｉ　：　　　　１１３．３１　　５．［］　
１　　　’ｌ　１１７５＋　　　’Ｉソ、／ソ１９．４
５ １タリ　１１ ン二１−ミー／−二−６，、、−’ｚ−＋−８工乳二ニ
ズニトラー竺」ζど−−）列１０と１司様にして、２−
アミノ−５，６，７゜８−テトラヒドロ゛ロー４　Ｈ−
チェノ［２，３−１ｉ’：１アセ゛ビン−乙−カルポン
酸のナトリウム塩、力１Ｊウムテメシアネートおよび臭
素から製造する０１し４名在　：　理１ｔｌ和　ｊＨ’
Ｈり’）　　２　２．３　　リ６　、融点：）３１０”
”〔）、 元素分析： 計算値：　　ｃ３６．２４　　Ｈ４，３９Ｃ，Ｌ２ろ、
７７　　ｔｉ１４．０９Ｓ　２１．５０ 割Ｉｌｌ　ｆ＋じ　　５６．０１　４．５８　２ろ、６
０　１３．７５２１．３０ ８２リ　１２ 一７ニブーソーノーーー？二一ハノ−二５．−７−□」
よ？ご−７１・　？　ｌニード−顆　ゆ　）４ニー２−
−７ブーーーリ４ε−！−〉錘；−ゆ−−ムー４】オ已
ノー＜　　２−、−６７−ｄ−］、、−］７−竺−−４
２３蔓」区牢例１０と同様にして、６−アリル−２−’
７’ミノー５．６．７．８−テトラヒドロ−４）（−チ
ェノ［２’、　３−　’１１　）アゼピン−６−カルボ
ン酸のナトリウム塩、カリウムチオシアネート」、・よ
ひ史上から製造する。 収率：理論惜り）１５ｑ６、 融点：２３２〜２３５’（３（分ＩＱＩ　）、元素分析
： 計ｐ値：　　ｎ４２．６［１１］５．ｌ１６　Ｃｆ！２
１１．９６　　Ｎ１２．４２１、ｔ　１　Ｂ、９５ 実測値：　　　４２．８９　４．９６　２＋１．Ｂｎ　
　　１２．ハ３１８．１３０ １ンリ　１　？５ 例１０と同様にして、２−アミノ−６−−ｆノグロビル
−４．５．６．７−チトラヒド「Ｉ−ブコニノ［２，３
−ｃ）Ｘ！：リジン−６一カル・１ζンｌｉ２９−）す
１リウム１品、カリウムグーメシアネ−１・Ｉ’ｒ　、
ｆ　Ｏ’　しｆ−から製造する。 収率：理論量り）２４．５係、 融点：２５０°Ｇ”Ｃ分解）、 元素分析： 計　ｉ７．　ｆ直　：　　　　０４０．４９　　　Ｈ５
，２５（Ｊ２１．７３　　　Ｎ１２．８８Ｓ１９．６５ 実６川（直　：　　　　　　４［］、５４　　　　５．
２６　　　　２１．８０　　　　１３．０８１９．４５ １シリ　１４ （ｙＩｌｌ　ｎと同様にして、６−アリル−２−アミノ
−４，５，６，７−チトラヒドローチエノ〔２゜３−ｃ
］ピリジン−６−カルボンＨｖ＞ナトリウム塩、カリウ
ムチオシアネートおよび臭素から製造する。 収ＬＡ４　：　理ｔ：１ｉｉｉ　ｊｉ　（’）　７　％
、融点：１６５°Ｃ（分Ｍ）、 元素分析： 計算値：　　ｃ４［］、７４　１１４．６６　Ｌ：＆２
１．８７　　Ｎ’１２．９６Ｓ１９．７７ 実測値：　　　４０．６０　４．７９　２１．８８　１
：２．９６１９．７０ し０１５ 例１０と同様にして、６−エチル−２−アミノ−４，５
，６，７−チトラヒドローチコーノ〔２゜６−Ｃ〕ぎリ
ジン−６−カルボンＩ’＋ゼのすトリウへ塩、カリウム
チオシアネート・および臭素か１“）、ｉ！’（ｊ’ｊ
１工する。 収率：理論量ｎ１２多、 融点＝２６７°Ｃ（分解）、 元素分析： 計算ｆ１α：　　Ｃ３Ｂ、４６　　ｎ　４．ε（４（“
ｌ−２２，７１Ｎ　１　、’）、４６０２０．５４ 実測値：　　　３Ｂ、２５　４．七４４　２２．４０　
１３．４（１２０，２［＋ １シ１］　１６ 例１０と同４５Ｊ）にして、２−アミノ−６−ブロビル
ー４．５．６．７−チトラヒドローテエノ〔２゜ろ−Ｃ
〕ピリジン−ろ−カルボン酸のナトリウム塩、カリウム
チオシアネートおよび臭素から製造する。 収率：理論［遣の１２％、 ＬｉｌＤ点：２２４°Ｏ（分ｈｉ）、 元素分析： ｉＮ’？値：　　ａ４１１．４９　　Ｈ５，２５ＣＪ２
１．７５　　Ｎ　１２．８８８１９．６５ 実σ用イ直　：　　　　　　　１４＋３．６４　　　　
５．４１　　　　２１．５４　　　　１３．２８１９．
９０ １タリ　１７ 例１０と同様にして、２−アミノ−６−メチル−４，５
，６，７−チトラヒドローチエノ〔？。 ろ−Ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸のすｌ・リウム塩、
カリウムチオシアネートお」、び臭素から製；、ｉ１７
する。 収率：理論量（７′）４饅、 融点：２６０〜２６２８Ｃ（分解）、 元素分析： 計ｐ°値：　　０３６．２４　　Ｈ４，３９’Ｍ２？＞
、７７　１０４．ｒ１９Ｅ＋２１．５０ 実測値：　　　３６．１５　４．３７　２ろ、／）５　
１３．９６２１．４　＋１ 例１８ Ｖ／！Ｉ　１０と同様にして、６−アセテルー２−アミ
ノ、　４　、５　、６　、７−チトラヒドローナゴノ〔
２゜６−ｃ〕ビリジニ／−６−カルシボン自メＱ〕ナす
リウノ、ＪＭ　、プノリウムテオシアネート、ｊ、・、
ｌ：び只暑−／ノ・１ン甲゛！　、’、ＩＬする。 収率：理論量の５％、 融小：２１５°Ｃ（分解）、 元素分析： 計算値：　　ｆ１４１．４４　　Ｈ４，１７Ｃ，Ｚ１２
．２３　　Ｎ１４．５０Ｓ２２．１３ 実ｄ用（直　：　　　　　　４１．７７　　　　３．９
８　　　　１２．４２　　　　１４．５０２２．００ し０１９ ［Ｐ！ｌ　１０と同ａｔに１７で、２−アミノ−６−メ
チル−４，５，６，７−チトラヒドローテエノ〔３゜２
−Ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸のナトリウム塩、カリ
ウムナオシアネートおよび臭素から製造する。 １区　謬４−　　二　ＰＩ！、ＲＩ看　ｈ士　の　５．
４　係　、Ｍ１＋＋点：２５９〜２６０°Ｃ（分解）、
ｉ１′算値：夕〕子イオンピークｍ／ｅ＝　２２５実測
値：分子イオンビークｒｎ／・・−２２５例２０ エチル２−アミノ−６、７、８、９−テトラしｌ−ロー
５　Ｈ−チアゾロ［４’、５’：５．４’ｌｌチエノ（
２，３−ｄ）アゼピン−７−カルボキンし／−１・３　
ｇ（０，０１モル）を無水テトラヒドロフラン３０ｒｎ
εに済解し、無水テトラヒドロンラン５　（’Ｉ　ｍｌ
中のリチウムアルミニウム水ｉｆヒ物３ｇ（１１，０８
モル）Ｖ′）懸濁液に室温で攪拌１．在から、ゆっくり
滴下して加える・反応ンＩＬ合物の温度Ｑ−１氷水中で
１１．５時冷却することにより３０°Ｃ以下に保持する
。混合物を次いで室温でさらに６時間（１１拌し、−夜
にわたり放＋１ｆｆｉする。翌日、酢酸エテル１８ηｒ
ｅを水冷却して温度を２５°Ｃ以下に保持しながらゆっ
くり加える。最後に、水１０　＋ｎｅおよび１０％水酸
化ナトリウム溶液３　ｍｌを注意して加える。ヒドロキ
シ沈殿をセライト上で吸引濾過し、クロロホルムとメタ
ノールとの熱い混合物で、またはクロロホルムで鶴回洗
浄する。（１ｖ液を蒸発させた後に、残留する粘性暗色
油状物５ｇをシリカゾル上のカラムクロマドグ２フイに
より精製する（クロロホルム／メタノール／磯水性アン
モニア＝　８．５　：　１．５　：０．１５）。相当す
る留分を蒸発させた後に、残留物をインゾロパノールに
浴解し、イソゾロパノール性塩酸で酸性にする。沈殿し
た２塩酸塩を吸引間取し、冷イソプロパツールで洗浄す
る。 収１ｉｔ：０．５！Ｍ（理論量の１８％）、融点：２７
１〜２７３℃（分解）、 元素分析： 計３１．値：　　０３Ｂ、４６　　Ｈ４，８４（４２２
，７１Ｈ１３，４６８２０，５５ 実測値：　　　３Ｂ、８０　４．５０　２２．９０　１
３．３７２０．５５ 例２１ ６−メチル−５ＴＩ−チアゾロＣ４’、　５’：　５　
、４）チェノ［２，３−０１アゼピン２塩酸車例２０と
同様にして、２−アミノ−６−ツ）　ａ、ｌζエトキシ
−６，７，８，９−テトラヒドロ−５日−チアゾロ［４
’、５’：５．４］チエノ［２，６−Ｃ〕アゼピンをリ
テウムアルミニウノ・水素化′吻で還元することにより
製造する。 収率：理論を霞の２６チ、 融点＝２１７〜２２　［１℃（分解）、元素分析： 計算値：　　０３８．４６　Ｈ４，８４ＣＩ！、２２．
７１　　Ｎ１３．４６８２　ｒｌ、５３ 実測値：　　　３Ｂ、２５　４．９９　２２．５０　１
３．５４２　Ｆｌ、２５ 例２２ 例２０と同様にして、６−アセテルー２−アミノ−５，
６，７，８−テトラヒドローナアゾロ（４’、５’：５
．４］チエノ［２，３−Ｃ）ビ′リジンをリチウムアル
ミニウム水素１１１物で１〜ｉノ＋：　Ｉ／でψゾノへ
する。 収率：理論１．１の２９％、 融点：２３７°Ｃ（分解）、 ８１’　３’Ｊ　ｆｌｒ＋−：分子イオンビークｍ／ｅ
　＝　２３９実ｉ！ｉ１１値：分子イオンピークｍ／θ
＝２３９１シ１２３ １シリ１と同様にして、５−エチル−２−アミノ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チェノ（３，２−ｃ
）アゼピン２臭比水素酸塩、カリウムチオシアネートお
よび臭素から製造する。 収率：理論１１．の２１係、 融点：２４１〜２４２℃（分解）、 元素分析： ＨＩ幻−（直　：　　　　ｃ４ｔ、］、４９　　１１５
．２５　　（Ｊ２１．７３　　　Ｎ１２．８８ｓ　１９
．６５ 実ｉ！＋１１１直　：　　　　　　４０．９７　　　　
５．３４　　　　２２．０５　　　　１３．０７２０．
１５ 例２４ ２−アミノ−７−（２−クロルベンジル）−６゜レリ１
と同様にして、２−アミノ−６−（２−クロルベンジル
）−５，６，７，８−テトラヒト【Ｊ−４Ｈ−チェノ［
２，３−ｄ）アセ゛ビン２　ｊＡＮ　＋Ｍχ塩、カリウ
ムチオシアネートおよび酸化剤と１７て１ｊｌｊ　ｆ唆
銅または臭素から製造する。 １戊　率　　二　刈１　論　ｈｌ　７）　１　８　％　
、融点＝２０６〜２（）６℃（分ｊケ「）、元素分析： 計算値：　　０４５．４５　　Ｈ４，２９Ｎ９．９４　
　ｆ！１１５．１７実測値：　　　４５．２１　　４．
１７　９．８３　　’１５．１５（＋ｌｌ１ 組成二　錠剤芯１個は次り成分を含有する；活性物質　
　　　　　　５．Ｏｑ 乳糖　　　　　　　　　３３．５ｍｐ トウモロコシデンゾン　　　　　　　　１０．０ｍｇケ
ゞラチン　　　　　　　　１．ＬＩＴｎｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　０．５り５０．０１ｎｙ 製造方法： 活性物質と乳１ＪＳおよびトウモロコシデンゾンとの？
ＩＬ合物を１０％グゞラテン水浴液により１　ｍｓ篩に
通して顆粒にし、４０°Ｃで乾燥させ、次いでこの篩に
通して再度粉砕する。かくして得られた顆粒をステアリ
ンＩＶマグネシウムと混合し、圧縮して錠剤芯ン・形Ｉ
Ｉν、する。この組成物は暗室で製造せねばならない。 芯の重Ｍ　：　５０’ｙ バンチ：　５１ＵＩ、凸形。 かくして生成された錠剤芯を基本的に糖およびタルクよ
りなＺ）被（″９何で常法に従い被覆する。仕」二けた
扱ＩＴｈ　ｉ？　’（＋・ピースワックスで磨く。 ＭＮ錠の−ｇ　ｉｉ　：　１　（Ｊ　０１１Ｉｉ／　０
例Ｉｆ −含有どｔ−今滴剤 一朝盛二　滴剤浴液１００　ｍｌは次り）成分４片イＪ
’−Ｊる；メチルｐ−オキシベンゾニー）　　　　　　
ｎ、［１３５，！／プロピルｐ−オキシベンゾエート［
］汀１５〃アニソール　　　　　　　　　［ｉ、　［１
５ｇメン］・−ル　　　　　　　　　日−（３６ｇ純エ
タノール　　　　　　　１１１．０．９活性物質　　　
　　　　　　　［１５ｇクエン酸　　　　　　　　　　
　［１，７ｇ２［耀リン酸ナトリウム・２１１２（’）
　　　　　　［＋、３ｙシクジミン酸ナトリウム　　　
　　　　　　１．１１　、！／グリセロール　　　　　
　　１５．［１ｇ蒸　留水　　　　　　　　　全ＩＩＩ
　’ｈ−１旧ｈｒＩｏ（’、−Ｊ’２Ａｊ’＋製造方法
： ｐ−オキシベンツゝエート、アニソール１．・、ｔ　Ｏ
・メント−ルをエタノールにｍ角”ｔする（ｉ６ｆｆＩ
）。 ｒ、：’ｅ：　１！ｆ’ｉ物Ｊｐｊ、活性物Ｔｉおよび
シフラミン酸ナトリウノ、を蒸留水にＩ／ｉφＩｆｉ４
Ｌ、グリセロールを加える（爵１１シＩ！　）。 （１ｊ　ｆ（’ｉ　（を（￥１１Ｖ　Ｔｌ中にＩＪ押し
ながら加え、混合物を蒸留水で指定（１１にする。什」
二げられたドロップｆｉ　ｉイ！ｉ、をノ尚当なフィル
ターに通して濾過する。このドロップ浴液ｉＬ光から遮
断１〜、保進気体下に製造し、ビン１占めしなければな
らない。 しＩＪ　Ｉｌｌ バーＩＴ　ｕｌｓ薬 座薬１１１．’ｉｌは次の成分を含有する：活性物ｌ！
ｉ１０．Ｏｒｕｔ １７０　Ｃｌ　、Ｏｍｇ 製ｊ青方ｌノ：、： 微粉末にした活性物質を４〔ビＣに冷却り、　ｋ　（ｉ
＝　ｌ：ｉ１！座桑基材中に浸漬均質機を用いてｊｉ′
ｂ拌し々かＣ）ｊＪｌｌえる。この塊を３５　’Ｃで僅
かに冷却１．／こ型中に注入する。 座薬の重ｆｆｌ：：１．７９゜ 例■ アンフ０ル１飼＆：Ｊ：次の成分を含・ＩＪする；活性
物質　　　　　　　　　　　５．０８・７クエン１眩　
　　　　　　　　　　　７．０〃＋：ｒ第２リン酸す１
リウム・２１７２０　　　　　　５．０ｍｙピロ硫酸ナ
トリウム　　　　　　　　　　　１．ｃＩｍＱ蒸　留水
　　　　　　　　　　　全ｊｌｉ、”（ｒ’　１．０　
ｍｅｋコする：１；製造方法： 緩衝物質、活性物′ｌ！ｊおよびピロｆＩＩｆ　Ｍすｌ
・リウムを００２気流下に冷却した沸とうさぜ／こ水１
１曙−ＣＩＩＦｉ次ｍ解する。浴液を沸とうさｔ！−だ
水で指定（１：に１７、（１５ｊ過しで、全ての発熱性
物質を除去する。 ビン詰め：？ＦＩ色アンジアングル気体雰囲気下に充填
する； 滅菌：１２０°Ｃで２０分間。 こり）アンプルｉＲ＃ｉＸは暗室で製造【−、ビン詰め
しなＶｌれげならない。 １りＩＪ　Ｖ 有被ギμ錠剤 錠剤、ｉ；　１個Ｖｊ二次の成分を含有する：活性物質
　　　　　　　　　　１．０ｒａｐ乳　　糖　　　　　
　　　　　　　　　　　３５．５■トウモロコシデンゾ
ン　　　　　　　　１２．０Ｉｎ？ケ゛ラチ７　　　　
　　　　　　　１．０■ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　０．５ｍｔ５０．０ＩＱ 製、；ケ方法： １シＵ　Ｉと同様にする。 １ＬＯ重ｌｉｔ　＠　　　　　５　Ｄ　Ｔｌ１ｌｉ＋バ
ンチ：　　　　５　ａｔ眉、凸形 被覆錠の重耽：１００ｍｚ 代理人　浅　伺　　　皓 第１頁の続き ・■：゛Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番
号（Ｃ０７Ｄ　５１３／１４ ２２３．１００　　　　　　　　　　　　７１６９−４
　Ｃ２７７１００７３３０−４Ｃ ３３３１００）　　　　　　　　　　　　８２１４−４
Ｃ・跨発　明　者　ゲルハルト・グリス ドイツ連邦共和国ビベラッハ１ ショベルベグｌ ■発　明　者　ヴオルフガング・グレルドイソ連邦共和
国ビベラツハ１ アムリスビルストラーセ７ 、か発　明　者　ルドルフ・フルナウスドイソ連邦共和
国ビベラッハ１ シルケルストラーセ１９ 老発　明　者　パルター・コビンガー オーストリア国ウィーン・ベル ゴフエルガツセ２７ ・参発　明　者　ルドウイソグ・ピヒラーオーストリア
国ウィーン・グス ハウスストラーセ２４−２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式 〔式中Ａは式 ０Ｈ２−、または の基を表わし、そして Ｒは水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキルま
   たはアルカノイル基、３〜５個の炭素原子を有するアル
   ケニル基、全部で２〜５個の炭素原子を有するアルコキ
   シカルボニル基または７〜１１個の炭素原子を４１し、
   場合によりハロゲン原子で置換されていてもよいアラル
   キル基を表わす〕で示されるテエンーナアゾール誘導体
   およびその酸付加塩。 （２）　　そのＲが水素原子、１〜４個の炭素原子を有
   するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルカノ
   イル基、全部で２〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
   カルボニル基、場合により塩素または臭素原子で置換さ
   れていてもよいベンジル基またはアリル基である一般式
   Ｉの２−アミノ−６゜７．８．９−テトラヒドロ−５Ｈ
   −チアゾロ〔４−５’：５．４］チエノ［２，３−（Ｍ
   アゼピン、２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ
   −チアゾロ（４’、５’：５．４）チェノ［３，２−ｃ
   〕ピリジン、２−アミノ−５，６，７，８〜テトラヒド
   ロ−チアゾロ〔４′、５′＝５．４〕チエノ〔２゜３−
   Ｃ〕ピリジンおよび２−アミノ−６、７ｊ８゜９−テト
   ラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ（４’、　５’：　５゜４〕
   チェノＣ２，５−Ｑ〕アゼピンおよび２−アミノ−６，
   ７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［４’、５
   ’：５゜４〕チエノ（３，２−ｃ）アゼピン誘導体およ
   びその酸伺加塩から選ばれる特許請求の範囲第１項の化
   合物。 （３）そ９）　Ｒが水素原子、１〜６個の炭素原子を有
   するアルキル裁寸たはアリル昔たはベンジル基である一
   般式Ｉの２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−
   ５ｎ−チアゾロＣ４’、５’：５．４”１チＩ／［２，
   ３−ｄ］アゼピンおよび２−アミノ−５，，６，７，８
   −テトラヒドロ−チアゾロ〔４′。 ５’：５．４）チェノ（２，３−ｃ）ピリジン誘導体お
   よびその無機または有機酸による酸付加塩から選ばれる
   特許請求の範囲第１項の化合物。 （４）　　そのＲが特許請求の範囲第６項に定義のとお
   りである一般式■の２−アミノ−６，７，８，９−テト
   ラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ（４’、　５’：　５　。 ４〕チエノ（２，３−ｄ）アゼぎン誘導体およびその無
   を浅または有機酸による酸伺加塩から選ばれる特ａ′ｌ
   ・請求の範囲第１項の化合物。 （５）　　そのＲが特許請求の範囲第６項に定義のとお
   りである一般式■の２−アミノ−５，６，７，８−テト
   ラヒＩＪローチアゾロ（４’、５’：５，４）テ１　／
   　（２，５−ｃ　３　ピリジン誘導体およびその無磯捷
   たは有機酸による酸１寸加塩から選ばれる特許請求の範
   囲第１項の化合物。 （６）７−エチル−２−アミノ−６，７，８，９−テト
   ラヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［４’、　５’：　５　、４
   １チ１／（２，３−ｄ）７ゼビンーまたｉｔ　１．）＋
   （Ｉｒ、Ｊ　ｔ　／ｃｔ、＋有機酸によるその酸伺加塩
   である特許ｔｈ’７求のＲ・１１囲第１項の化合物。 （７）　　無機゛または有機酸にょる製桑的にａ′］−
   容ざノ１うる酸伺加塩である特許Ｍｌ’！求の範囲ｔ＋
   ’口ｖｌの山ｉ’、’ｉ−！ｌυＩ＋’＋（８）　　一
   般式 〔式中Ａけ式 の基を表わし、ぞして Ｒは水素原子、１〜５個の炭素ノリｔ−／−治−有する
   アルキルまたはアルカノイル基、６〜５飼１／）炭）（
   、原子を有するアルケニル基、全部で２〜５個の炭素原
   子を有するアルコキシカル４ぐニル基または７〜１１個
   の炭素ｊも〔子を有し、場合によりハロゲン原子で１６
   換されていてもよいアラルキル基を表わす〕で示される
   チェノ−チアゾール銹導体または無機またけ有機酸６′
   Ｃよるその生理学的に許容されうる酸付加ｊ＋’＝Ａを
   、１＋１１＋またｔｊ゛それ以上の不活性」■体および
   （−マたは）　ｆｒδ釈剤とともに含有する医薬組成物
   。 （！Ｊ）一般式 〔式中Ａは式 ０１１２−　・　　　　　　　捷たけ を表わし、そして Ｒは水素原子、１〜５閏の炭素原子をイｊ’　−Ｊ”　
   ｌｒアルキルまたはアルカノイル基、３〜５個の炭素馬
   し子を有するアルケニル基、全部で２〜５個σ）炭素原
   子を有するアルコキシカルボニル基またし１７〜１１個
   の炭素原子を有し１、場合に」：リハロクーゞンｊ（λ
   子で置換されていてもよいアラルギル基を表わす〕で示
   されるテエンーテアソゝ−ル誘導体」・・よびぞグ）酸
   付加塩、特に無機捷たけ有機酸によるその生理学的に許
   容されうる酸付加塩の製造方法であって、ａ）場合によ
   り反応混合物中で生成させた、一般式 （式中Ａは前記定義のとおりである）の化合物４、場合
   により一反応混合物中で生成させたジチオシアノゲンと
   反応させるか、−マたは １〕）そのＲが１〜４個の炭素ハル子肴有するアルキル
   基により場合によりＩｉ、Ｙ換さｉ１／こメチル）＋、
   ”　？＋・表わす一般式Ｉ　９）化合物を製造するため
   に、一般式 （式中人は式 ０基を表わし、そ１７て Ｒ１は１〜５昭Ｏ炭素原子を有するアルカノイル基−ま
   たは炭酸エステル基を表わす）０化合物を還元する、 そして所望により、こり）ようにして得られた一般式■
   の化合物をぞの酸イ１加ｊ’８に％特にその生理学的に
   許芥されうる酸・ト」加塩に無機または有機酸により’
   Ａｌ　ｌ、’ｊ％すること全特徴とする方法。 （１０）　　反応を耐媒中で行なう特許請求の範囲第２
   項ノ）方法。 （１１）　　反応を−５〜５０　”ａり）ｉｘｒｌｌ、
   ｃｆ、好；目−、＜　４ｊ’　ｔｌ　−２５°Ｏｎ　温
   ＩＬで行なう特１’ｆ’ｆ　Ｎｉ’ｉ求ノ範囲ｒｊ゛！
   ９　、ｏ′ＪＩＩ　）または２１１１０項の方法。 ＋１２１　　反応を水素化物ニ、１：り行なう％　ｉ’
   ｒ　ｌｌ’ｆ求。）範囲第９項１〕）またけ第１０項の
   方法１）（１３１反応１−　［１〜１０００に　１７）
   　？Ｍ度Ｔ′、好−１Ｌ　＜　）、＋１史用浴剤の沸と
   う温度で行斤う特Ｎ’ｌ’　ｆｆｌ’７求のｆｌｉｊｊ
   囲第９項ｂ〕、第り［］項１／ζＶ１第１２　、！ｊ１
   の方法。