DK154891B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thieno-thiazolderivater og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte. - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af thieno-thiazolderivater og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte. Download PDFInfo
- Publication number
- DK154891B DK154891B DK373783A DK373783A DK154891B DK 154891 B DK154891 B DK 154891B DK 373783 A DK373783 A DK 373783A DK 373783 A DK373783 A DK 373783A DK 154891 B DK154891 B DK 154891B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- thieno
- tetrahydro
- amino
- azepine
- thiazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Aerodynamic Tests, Hydrodynamic Tests, Wind Tunnels, And Water Tanks (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 154891 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thieno-thiazol-derivater med den almene formel I: /CH0 ·» S—_^NH0
5 < YTjJ
\ch2^SvS (I) samt deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, nemlig en virkning på hjerte og kredsløb, men navnlig en hjertefrekvenssænkende virkning.
15 I ovennævnte almene formel er: A en gruppe med formlen 2Q CH0 - S 2 R - N , nch2- CH0 -S 2
25 R - N
N
eller CH0-CH0-/ Z λ
R - N
30 X hvor; R er et hydrogenatom, en alkyl- eller alkanoylgruppe med 1-5 C’-atomer, en alkenylgruppe med 3-5 C-atomer, en alkoxycarbonylgruppe med ialt 2-5 C-atomer eller 35 en eventuelt med et halogenatom substitueret aralkyl-gruppe med 7-11 C-atomer.
2
DK 154891 B
Den foreliggende opfindelse angår således 2-amino-6, 7 , 8,9-tetrahydro-5H-thiazolo[4*,5's5,4]thieno[2,3-d]-azepin-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',51:5,4]-thieno[3,2-c]pyridin-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-thia-5 zolo[4',5':5,4]thieno[2,3-c]pyridin-, 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-thiazolo[41,5':5,4]thieno[2,3-c]azepin- og 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-thiazolo[4’,51:5,4]thieno-[3,2-c]azepin-derivater med ovennævnte almene formel.
Blandt de i definitionen af gruppen R nævnte be-10 tydninger kommer for eksempel følgende i betragtning: et hydrogenatom, en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, n-pentyl-, neopentyl-, tert,pentyl-, formyl-, acetyl-, propionyl-, n-butanoyl-, n-pentanoyl-, 2-methyl-propionyl-, pivaloyl-, allyl-, 15 crotyl-, penten-2-yl-, penten-3-yl-, methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, n-propoxycarbonyl-, isopropoxycarbonyl-, n-butoxycarbony1-, isobutoxycarbonyl-, tert.butoxycarbo-nyl-, benzyl-, 1-phenylethyl-, 2-phenylethyl-, 3-phenyl-propyl-, naphthylmethyl-, chlorbenzyl-, brombenzyl-, 20 fluorbenzyl-, 1-chlorphenylethyl-, 2-bromphenylethyl-eller 3-chlorphenylpropylgruppe.
Foretrukne forbindelser er imidlertid 2-amino-6, 7 , 8,9-tetrahydro-5H-thiazolo[4*,5';5,4]thieno[2,3-d]-azepin-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo£4,,5,;5r4] — 25 thieno[3,2-c]pyridin-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo [4 ! ,5' : 5, 4] thieno [2, 3-c] pyridin- og 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-thiazolo[4·,5':5,4]thieno[2,3-c]azepin-de-rivaterne med ovennævnte almene formel, hvor: R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, 30 en alkanoylgruppe med 1-3 C-atomer, en alkoxycarbonyl-gruppe med ialt 2-4 C-atomer, en eventuelt med et chlor- eller bromatom substitueret benzylgruppe eller en allylgruppe, og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med 35 uorganiske eller organiske syrer.
Særligt foretrukne forbindelser blandt de omhandlede er imidlertid 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-thia- 3
DK 154891 B
zolo[4',5':5,4]thieno[2,3-d]azepin- og 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo [4', 51:5,4] thieno [2,3-c] pyridin-deri-vaterne med ovennævnte almene formel I, hvor: R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 C-atomer, 5 en allyl- eller benzylgruppe, og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved: 10 a) Omsætning af en eventuelt i reaktionsblandingen dannet thiophen med den almene formel II: κ' Ί ([ ^ (II) 15 CH2 NH2 hvor A er som ovenfor defineret, med eventuelt i reaktionsblandingen dannet dirhodan.
Omsætningen gennemføres fortrinsvis i et opløs-20 ningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding såsom iseddike, eddikesyre/vand, dioxan/eddikesyre, methanol, tetrahydrofuran eller fortyndet saltsyre, ved temperaturer mellem ^5 og 50°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem Q og 25°c.
25 Det til omsætningen nødvendige dirhodan bliver hensigtsmæssigt fremstillet dels ved oxidation af hydro-genrhodanid, for eksempel ved hjælp af chlor, brom, et tungtmetalsalt, såsom kobbersulfat, eller anodisk oxidation, hvilket hydrogenrhodanid på sin side frigøres fra 30 et salt af hydrogenrhodanid, fortrinsvis et alkalimetalsalt, såsom natrium- eller kaliumsaltet, ved hjælp af en syre, såsom eddikesyre, saltsyre eller svovlsyre, dels ved dekomponering af et tilsvarende tungtmetalsalt, såsom kobberdirhodanid, 35 Endvidere kan en forbindelse med den almene formel II dannes i reaktionsblandingen ved decarboxylering af en tilsvarende 2-amino-3-carboxy-forbindelse eller ved hydrolyse og efterfølgende decarboxylering af en tilsva-
DK 154891 B
4 rende alkoxycarbonylamino-forbindelse i nærværelse af en syre, såsom trifluoreddikesyre, iseddike/hydrogenbromid eller dioxan/hydrogenchlorid.
b) Til fremstilling af forbindelser med den almene 5 formel X, hvor R er en eventuelt med en (C^-C^)alkylgrup-pe substitueret methylgruppe:
Reduktion af en forbindelse med den almene formel III: ..
/ CH2^-^ —-- NH2 10 A |l I i (III) CH2 hvor A er en gruppe med formlen: 15 ^CH2 - - CH2CH2-
R, - N , R. - N eller R, - N
1 \ 1 \ 1 \ ch2 - hvor R-^ er en (C-^-C^).alkanoylgruppe eller en kulsyreester-20 gruppe, såsom ethoxycarbonyl-, phenoxycarbonyl’- eller benzyloxycarbonyl-gruppen.
Reduktionen gennemføres i nærværelse af et hydrid og hensigtsmæssigt i et egnet opløsningsmiddel, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan eller pyridin/te-25 trahydrofuran, ved temperaturer mellem 0 og 100°C, for’- ... trinsvis ved kogetemperaturen for det anvendte opløs-ningsmiddel. Reduktionen gennemføres fortrinsvis med lithiumaluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, lithium-borhydrid, et natrium-acyloxyborhydrid, såsom natrium-30 acetoxyhorhydrid, eller pyridin-boran.
De vundne forbindelser med den almene formel I kan endvidere overføres i deres syreadditionssalte, navnlig i deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kan for eksempel anvendes 35 saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, maleinsyre eller fumar-syre.
DK 154891B
5
De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser med de almene formler II og III, der kan benyttes som råprodukter, vindes ved fra litteraturen kendte fremgangsmåder, f.eks. ved Vilsmeier-reaktion af en tilsvarende 5 cyklisk keton, overføring af den således vundne chlor-formylforbindelse over dens oxim til den tilsvarende nitril, omsætning af den vundne nitril med en thioglycol-ester og efterfølgende ringslutning. De herved vundne estre kan efter hydrolyse derefter decarboxyleres. For-1Q bindeiserne med de almene formler II og III er delvis genstand for den europæiske ansøgning 82 100 745.7 fra 18. februar 1981, der er offentliggjort 25. august 1982 under offentliggørelsesnummeret 0 058 341, eller de kan fremstilles ved de deri beskrevne fremgangsmåder.
15 Som allerede nævnt udviser de hidtil ukendte for bindelser med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte værdifulde farmakologiske egenskaber og navnlig, foruden en påvirkning af blodtrykket, en stærk hjertefrekvenssænkende virkning.
20 Eksempelvis er følgende forbindelser undersøgt for deres biologiske egenskaber; A = 7-ethyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-thiazolo [4', 5'; 5.4] thieno[2,3-d]azepin-dihydrochlorid, B - 2-amino-7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-thiazolo-25 [4',5':5,4]thieno[2,3-d]azepin, C = 7-allyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-thiazolo[4',5': 5.4] thieno[2,3-d]azepin-dihydrochlorid, D = 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-7-isopropyl-5H-thiazolo-[4',5':5,4]thieno[2,3-d]azepin-dihydrochlorid, 3Q E = 6-eth.yl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',51: 5.4] thieno[2,3-c]pyridin-dihydrochlorid, F = 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-propyl-thiazolo[4 *,5 *: 5.4] thieno[2,3-d]pyridin-dihydrochlorid, G = 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-methyl-thiazolo[4’,5'; 35 5,4]thieno[2,3-c]pyridin-dihydrochlorid og H = 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5H-thiazolo[41,5';5,4]-thieno[2,3-d]azepin-dihydrochlorid.
6
DK 154891 B
1. Virkning på blodtryk og hjertefrekvens Metodik På intakte, narkotiserede rotter blev kredsløbsforandringerne efter intravenøs injektion af forsøgsforbin-5 delserne registreret..
Forsøgsbeskrivelse
Hanrotter med en vægt på ca. 200 g blev narkotiseret med pentobarbital (50 mg/kg i.p.). Dyrene åndede spontant over en indbundet trachealkanyle. Blodtryksmålingen fore- 10 gik fra en A.carotis ved hjælp af en elektro-mekanisk trykomformer. Pulsbølgen aktiverede en tachograf, der kontinuerligt registrerede hjertefrekvensen. Begge parametre blev optegnet på en polygraf. Forsøgsforbindelser blev injiceret over et kateter i en V.jugularis.
15 Forsøgsforbindelserne førte ved 3 mg/kg i.v. efter kortvarig indledende blodtryksstigning til langvarig tryksænkning. Hjertefrekvensen blev sænket tydeligt og langvarigt. De maksimale værdier fremgår af nedenstående tabel.
20
Forbin- mg/kg Blodtryk i mm Hg g^kv^s- delse . presso- depresso- sænkning . . 1 *v’ risk: fase. risk fase. slag/minut 25 A 3 +52 - 18 - 90 B 3 - 25 - 95 C 3 +17 - 15 -150 D 3 + 23 - 20 - 78 3Q E 3 + 30 - 29 -108 F 3 +16 - 12 - 65 G 3 +46 - 30 - 95 H 1,5 + 38 - 34 -100 35
DK 154891 B
7 2. Virkning på præsynaptiske a-adrenoreceptorer: Hæmning af den elektrisk udløste techycardi Metodik
Ved adrenerge nerveender findes et autoregulations-5 system for noradrenalinfrigøring. Pirring af præsynaptiske α-adrenoreceptorer virker hæmmende på noradrenalin-frigøringen og dermed begrænsende på den adrenerge neurotransmission. Ved stimulering af disse "feedback-receptorer" afsvækkes følgelig effekten af en given adrenerg 10 pirring ved resultat-organet.
På modellen med den elektrisk pirrede spinalrotte afsvækkes den ved hjertet elektrisk inducerede tachycar-di af præsynaptisk a-mimetisk virksomme forbindelser.
• For sø'gsbe skrive Ise 15 Hanrotter med en vægt på 350-400 g blev narkotise ret med pentobarbital (50 mg/kg i.p.), vagotomeret, behandlet med atropin (1 mg/kg s.c.) og tracheal-kanyleret. Efter enukleation af et øje blev orbita gennemstukket, hjernen ødelagt og en metalstav skubbet frem gennem ryg-20 marvskanalen. Dyrene fik kunstig ånding og blev forbehandlet med gallamin (4 mg/kg i.v.). Den anvendte metalstav havde en diameter på 2/5 mm og var isoleret (ind-brændings-emaljeretl. Fra 7.-8. cm målt fra spidsen var Staven blank. Dette blanke stykke kom ved stavens frem-25 skubning til at ligge på højde med den sidste hals- og første brysthvirvel, Mod en modelektrode, der var ind-stukket i dyrets nakkehud, blev der pirret supramaksimalt med en stimulator (firkantimpulser 5QV, 2 ms, 0,2 Hz, pirringsvarighed 25 sj , 3Q Blodtrykket måltes fra en A.carotis ved hjælp af en elektro-mekanisk trykomformer. Pulsbølgen aktiverede en tachograf, der kontinuerligt gengav hjertefrekvensen.
Begge signaler blev registreret på en flerkanalskriver.
Der blev angivet den dosis (D^g) , der hæmmede den 35 elektrisk inducerede tachycardi med 50%.
8
DK 154891 B
Hæmning af elektrisk Forbindelse udløst tachycardi ...........°5.0...........
5 A 290 ug/kg i.v.
3. Virkning på post synapt iste a-adrenoreceptorer: Blodtrykstigning på spinalrotte 10 Metodik På spinalrotte-model måltes den efter pirring af postsynaptiske α-adrenoreceptorer indtrædende blodtryksstigning ,
For sø gsbet ingei s er 15 Hanrotter med en vægt på 2Q0-25Q g blev narkotise ret (1,2 g/kg uretban i.p., 1 mg/kg atropin s.c.l.
Derefter fulgte åbning af rygmarvskanalen. Derefter blev rygmarven gennemtrængt ved C^, og medulla oblongata og hjernen blev ødelagt med en metalsonde. Dyre-20 ne fik kunstig ånding. I en jugularvene blev der indbundet et polyethylen-kateterf registreringen af blodtrykket foregik fra en A.carotis på en Grass-polygraf ved hjælp af et Statham-element.
Der blev angivet den dosis (D^q), der hævede det 25 arterielle blodtryk ca. 30 mm Hg.
i---
Forbindelse BJ odtrykstigenae virkning D30 3Q A 145 μg/kg i.v.
H 0,36 mg/kg i.v.
4, Akut toxicitet
Den akutte toxicitet af forsøgsforbindelserne be-35 stemtes på mus efter oral eller intravenøs indgift (observationstid: 14 dage): 9
DK 154891 B
Forbindelse LD50 A 34 mg/kg i.v. 320 mg/kg p.o.
F > 300 mg/kg p.o.
5 -- På grund af deres farmakologiske egenskaber egner de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I samt deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte sig 10 til behandling af hjerte- og kredsløbssygdomme, pectangi-nøse lidelser samt til sænkning af hjertefrekvensen. Hertil kan forbindelserne, eventuelt i kombination med andre virksomme forbindelser, indarbejdes i de sædvanlige galeniske præparatformer, såsom dragée, tabletter, kaps-15 ler, suppositorier eller opløsninger. Enkeltdosen andrager fra 0,02 til 0,15 mg/kg legemsvægt, fortrinsvis 0,02-0,08 mg/kg legemsvægt 1 til 3 gange dagligt.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler .
20
Fremstilling af udgangsforbindelser:
Eksempel A
2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-c]azepin-3,7-25 dicarboxylsyre-diethylester.
3,7 g (0,02 mol) Hexahydro-azepinon-(4)-1-carboxyl-syre-ethylester blev sammen med 2,26 g (0,02 moll cyan-eddikesyreethylester og 0,65 g (0,02 mol) svovl suspenderet i 20 ml ethanol. I denne suspension blev der under 30 omrøring inddryppet 5 ml morpholin, hvorved temperaturen steg til ca. 30°C. Derefter blev der omrørt i yderligere 3 timer ved 50°C og henstillet natten over ved stuetemperatur. Den næste dag blev det udfældede faste produkt frasuget og omkrystalliseret af isopropylalkohol.
35 Udbytte: 3,6 g (58% af det teor.)
Smp.: 104-106°C
Beregnet: C: 53,86 H: 6,41 N: 8,98 S; 10,25 Fundet: 53,90 6,40 9,04 10,32 10
DK 154891 B
Eksempel· B
2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-3-carboxylsyre-methylester-hydrochlorid.
Til en opløsning af 41 g (0,15 mol) 5-brom-hexa-5 hydro-azepinon-(4)-hydrobromid i 90 ml methanol blev der ved 10-15°C i løbet af 25 minutter dryppet en opløsning af 11,1 g (0,15 mol) natriumhydrosulfid i 120 ml methanol. Efter yderligere 20 minutters omrøring ved 10-15°C blev der tilsat 14,9 g (0,15 mol) cyaneddikesyremethyl-10 ester. Under stærk omrøring blev der derefter i løbet af 20 minutter tildryppet 21,9 g (0,3 mol) diethylamin, hvorved den indre, temperatur steg fra 8 til 26°C. Derefter blev der omrørt i yderligere 2 timer ved 4Q°C. Efter afkøling blev der inddampet i vakuum, og inddampningsre-15 sten blev optaget i fortyndet natriumhydroxid og udrystet med chloroform. Chloroformfaserne blev vasket med fortyndet natriumhydroxid og vand, tørret over natriumsulfat og inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev chromato-graferet på en silicagelsøjle (chloroform/methanol/vandig 20 ammoniak = 7:4;0,25). Efter samling af de passende fraktioner blev der inddampet i vakuum. Inddampningsresten blev optaget i methanol, og hydrochloridet blev udfældet med isopropanolisk saltsyre og frasuget. Det tungtopløse-lige salt blev udkogt to gange med methanol.
25 Udbytte: 5,4 g (13,7% af det teor.)
Smp.: fra 256°C (dek.)
Beregnet: C: 45,71. H:. 5,.75 N: 10,66 Cl;. 13,49 S;12,20 Fundet; 45,67 5,81 10,64 13,50 12,Q4
30 Eksempel C
2-(N-tert.Butyloxycarbonyiamino)-6-propyl-5,6,7,8-tetra-hydro-4H-thieno[2,3-d]azepin.
8,5 g (0,0335 mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-6-propyl-4H-thieno[2,3-d]azepin-2-carboxylsyre-hydrazid blev opløst i 35 70 ml 2N saltsyre og diazoteret med en opløsning af 2,8 g (0,04 mol) natriumnitrit i 10 ml vand ved fra -5°C til 0°C. Der blev efterrørt 50 minutter ved 0°C, og den dan-
DK 154891B
11 nede tykke krystalgrød blev underlagt med 150 ml methyl-enchlorid. Derefter blev der tildryppet 40 ml kone.ammoniakopløsning, methylenchloridfasen blev fraskilt, og det vandige lag blev ekstraheret flere gange med methyl-5 enchlorid. De samlede methylenchlorid-faser blev tørret over natriumsulfat og inddampet på rotationsfordamper ved en badtemperatur på 30°C. Derefter blev der yderligere to gange tilsat benzen og inddampet i vakuum.
Udbytte af azid: 8,5 g (95,8% af det teor.), lyse-10 brun olie.
Stoffet (0,032 mol) blev opløst i 25 ml absolut dioxan og i løbet af 30 minutter dryppet til en til 90°C opvarmet blanding af 30 ml absolut dioxan og 2,9 g (0,0385 mol) tert.butylalkohol, hvorved der indtrådte en 15 livlig nitrogenudvikling. Derefter blev der opvarmet yderligere 1,5 time til kogning og henstillet til afkøling natten over. Den næste dag blev der inddampet i vakuum, og inddampningsresten blev chromatograferet på en silicagelsøjle (ethylacetat/ethanol/konc.vandig ammo-20 niak = 0,2:7:0,7), Efter samling af de passende fraktioner blev der inddampet i vakuum.
Udbytte; 5,5 g (55% af det teor.)
Smp.: 141-143°C.
25 Eksempel D
6-Ethyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]aze-pin-dihydrobromid.
2,0 g (0,0068 mol) 6-Ethyl-2-(N-tert.butyloxyear-bonylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin 30 blev under indføring af tørt nitrogen under omrøring og afkøling til 0°C indført i 18 ml af en 4Q%'s iseddike-hydrogenbromid-opløsning. Efter 3 timers omrøring ved 0°C blev der tildryppet 60 ml absolut ether, omrørt 15 minutter og fradekanteret. Efter flere tilsætninger af absolut 35 ether og fradekantering blev det til at begynde med klæbrige stof krystallinsk og frasugeligt. Det blev efterva-sket flere gange med absolut ether og tørret i exsiccator over phosphorpentoxid.
12
DK 154891 B
Udbytte: 1,8 g (75% af det teor.)
Smp.: fra 50°C (dek.)
Beregnet: C: 33,54 H: 5,07 N: 7,82 Br: 44,62 S: 8,95
Fundet: 33,80 5,29 7,36 44,30 8,84 5 Analogt med eksemplerne A-D blev der fremstillet følgende forbindelser: 2-Amino-6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]aze- pin-3-carboxylsyre-ethylester-hydrochorid
Udbytte: 23% af det teor.
10 Smp.: 228-229°C (dek.)
Beregnet: C: 58,93 H: 6,32 N: 7,63 Cl: 9,66 S: 8,74
Fundet: 58,64 6,32 7,36 9,34 8,52 6-Ethyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]aze-15 pin-3-carboxylsyre-ethylester-oxalat Udbytte: 32% af det teor.
Smp.: 173-174°C (dek.)
Beregnet: C: 50,27 H: 7,19 N: 7,82 S: 8,94 Fundet: 50,25 6,36 7,64 9,23 20 6-Allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]aze-pin-3-carboxylsyre-ethylester Udbytte: 26,1% af det teor., rød olie Beregnet: molsp-ids· m/e = 280 25 Fundet: molspids m/e = 280 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-3,6-dicarboxylsyré-d'iethylester og 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-c]azepin-3,7-30 dicarboxylsyre-diethylester Udbytte: 16,1% af det teor.
Smp.: 122-125°C
Beregnet: C: 53,83 H: 6,45 N: 8,97 S: 10,26 Fundet: 54,00 6,35 9,16 10,06 35
DK 154891 B
13 2- (N-tert.Butyloxycarbonylami.no) -5,6,1,8-tetrahydro-6-isopropyl-4H-thieno[2,3-d]azepin Udbytte: 38,5% af det teor.
Beregnet: C: 61,90 H: 8,44 N: 9,02 S: 10,33 5 Fundet: 61,68 8,56 9,18 10,19 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-isopropyl-4H-thieno[2,3-d]- azepin-dihydrobromid
Udbytte: 83,5% af det teor.
10 Beregnet: C: 35,50 H: 5,42 N: 7,53 S: 8,61 Br; 42,94
Fundet: 35,19 5,63 7,64 8,32 42,51 6-Allyl-2-(N-tert.butyloxycarbonylamino)-5,6,7,8-tetra-hydro-4H-thieno[2,3-d]azepin 15 Udbytte: 29,6% af det teor.
Smp.; 135-137°C
Beregnet: C: 62,31 H: 7,84 N: 9,08 S: 10,39
Fundet: 62,40. 7,93 9,06 10,50 20 6-Allyl-2-amino-5,. 6,7,8-tetrahydro-4H-thieno [2,3-d] azepin-dihydrobromid Udbytte: 83,3% af det teor.
Smp.: fra 50°C (dek.)
Beregnet: C:· 35,'69 H: 4,90 N: 7,57 Br; 43,18 S: 8,66 25 Fundet: 35,70 5,33 6,95 42,70 8,36 2-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno-[2,3-d]azepin-dihydrobromid Udbytte: 75% af det teor.
30 Smp.: fra 225°C (dek.)
Beregnet: molspids m/e = 292/294 (1 Cl)
Fundet: molspids m/e = 292/294 (1 Cl) 6-Benzyl-2-(N-tert.butyloxycarbonylamino)-5,6,7,8-tetra-35 hydro-4H-thieno[2,3-d]azepin
Udbytte: 45% af det teor., gul olie Beregnet: molspids m/e =358
Fundet; molspids m/e = 358 14
DK 154891 B
2-Amino-6-benzyl-5,6,7,8-yetrahydro-4H-thieno[2,3-d]aze- pin-dihydrobromid
Udbytte: 84% af det teor.
Smp.: 232-234°C
5 Beregnet: C: 42,87 H: 4,80 N: 6,67 Br: 38,03 S: 7,63
Fundet: 42,90 4,87 6,37 37,90 7,80 6- Ethyl-2-(N-tert.butyloxycarbonylamino)-5,6,7,8-tetra-hydro-4H-thieno[2,3-d]azepin 10 Udbytte: 30,5% af det teor.
Smp.: 149-151°C
Beregnet: C: 60,78 H: 8,16 N: 9,45 S: 10,82 FUndet: 61,00 8,22 9,40 11,04 15 5-Ethyl-2-(N-tert.butyloxycarbonylamino)-5,6,7,8-tetra-hydro-4H-thieno[3,2-c]azepin Udbytte: 67,5% af det teor.
Smp.: 154-156°C
20 5-Ethyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[3,2-c]aze-pin-dihydrobromid
Udbytte: 100% af det teor. (hygroskopisk)
Smp.: Sintring fra 1Q0°C, fra 210°C (dek.).
25 Fremstilling af slutprodukter:
Eksempel 1 7- Ethyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-thiazolo[4*,5*;5,4] -thieno[2,3-d]azepin-dihydrochlorid.
30 16,9 (0,063 mol) 6-Ethyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahy- dro-4H-thieno[2,3-d]azepin-dihydrochlorid blev omrørt i 200 ml iseddike under tilsætning af 10 ml vand indtil fuldstændig opløsning. Derefter blev der tilsat en opløsning af 36,6 g (0,37 mol) kaliumrhodanid i 40 ml vand, og en 35 opløsning af 10,0 g brom (0,063 mol) i 30 ml iseddike blev langsomt tildryppet. Efter at reaktionen var aftaget, blev der efterrørt en time og henstillet natten over. Efter frafiltrering af uopløseligt materiale blev
DK 154891 B
15 der inddampet i vakuum, den sorte inddampningsrest blev digereret flere gange med varmt vand og hver gang frasuget over Celite. De samlede vandige filtrater blev indstillet alkalisk med kone.ammoniak, afkølet i isvand, og 5 det udfældede faste produkt blev frasuget og vasket 2 gange med koldt vand. Efter tørring blev stoffet omrørt 3 timer i chloroform ved stuetemperatur, frasuget, vasket med koldt chloroform og tørret.
De lysebrune krystaller blev opløst i varm metha-10 nol under tilsætning af noget chloroform og syrnet med ethanolisk saltsyre. Efter afkøling i isvand blev dihy-drochloridet frasuget og tørret.
Udbytte: 6 g (30% af det teor.)
Smp.: 256°C (dek.) 15 Beregnet: C: 40,49 H: 5,25 Cl: 21,73 N; 12,88 S: 19,65
Fundet: 40,60 5,12 21,55 13,01 19,50
Eksempel 2 2-Amino-7’-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-thiazolo[4', 5'; 20 5,4]thieno[2,3-d]azepin.
Fremstillet' ud fra 2-amino-6-benzyl-5,6,7,8-tetra-hydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-dihydrochlorid, kaliumrhoda-nid og brom analogt med Eksempel 1.
Udbytte; 56% af det teor.
25 Smp.: 191-192°C.
Beregnet; C; 60,92 H: 5,43 N: 13,32 S: 20,33 Fundet: 61,24 5,53 12,97 20,45
Eksempel 3 3 0 2-hmino-7- (4-chlorbenzyl) -6,7,8,9-tetrah.ydro-5H-thiazolO" [41,51:5,4]thieno[2,3-d]azepin-dihydrochlorid.
Fremstillet ud fra 2-amino-6- (4-chlorbenzyl) -5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-dihydrochlorid, kaliumrhodanid og brom analogt med Eksempel 1.
35 Udbytte: 12% af det teor.
Smp.; 22Q°C (dek.)
Beregnet: C: 45,45 H: 4,29 Cl; 25,15 N: 9,94 S; 15f17
Fundet: 45,60 4,15 25,10 1Q,Q2 15,35 16
DK 154891 B
Eksempel 4 2-Amino-7-propyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-thiazolo[41,5': 5.4] thieno[2,3-d]azepin-dihydrochlorid.
Fremstillet ud fra 2-amino-6-propyl-5,6,7,8-tetra-5 hydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-dihydrochlorid, kaliumrhoda-nid og brom analogt med Eksempel 1.
Udbytte: 22% af det teor,
Smp.: 230-233°C (dek.)
Beregnet: C: 42,35 H: 5,63 Cl: 20,83 N: 12,35 S: 18,84 10 Fundet: 42,25 5,79 20,45 12,50 18,95
Eksempel 5 2-Amino-7-isopropyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-thiazolo[41,5’: 5.4] thieno[2,3-d]azepin-dihydrochlorid.
15 Fremstillet ud fra 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-6- isopropyl-4H-thieno[2,3-d]azepin-dihydrochlorid, kalium-rhodanid og brom analogt med Eksempel 1.
Udbytte: 28% af det teor.
Smp.: 243-245°C (dek.) 20 Beregnet: C: 42,35 H; 5,63 Cl; 20,83 N: 12,35 S: 18,84
Fundet: 42,35 6,00 21,00 12,27 18,85
Eksempel 6 7-Ethyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo [4',5':5,4]·!-2 5 thieno[3,2-c]pyridin-dihydrochlorid.
Fremstillet ud fra 2-amino-5-ethyl-4,5,6,7-tetra-hydro-thieno[3,2-c]pyridin, kaliumrhodanic og brom analogt med Eksempel 1.
Udbytte: 24% af det teor.
30 Smp.; > 250°C
Beregnet: C: 38,46 H; 4,84 Cl: 22,71 N: 13,46 S; 2Q,53
Fundet: 38,68 4,90 22,52 13,41 20,30
Eksempel 7 35 2-Amino-7-propyl-5,6,7,8-tetrahydrO’-thiazolo[4' r5' ; 5,. 4 ] — thieno[3,2-c]pyridin-dihydrochlorid.
17
DK 15489 1 B
Fremstillet ud fra 2-amino-5-propyl-4,5,6,7-tetra-hydro-thieno[3,2-c]pyridin, kaliumrhodanid og brom analogt med Eksempel 1.
Udbytte: 29% af det teor.
5 Smp.: 252-255°C (dek.)
Beregnet: C: 40,49 H: 5,25 Cl: 21,73 N: 12,88 S: 19,65
Fundet: 40,45 5,30 21,70 13,02 19,65
Eksempel 8 10 2-Amino-7-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4*,5': 5,4]thieno[3,2-c]pyridin-dihydrochlorid.
Fremstillet ud fra 2-amino-5-isopropyl-4,5,6,7-te-trahydro-thieno[3,2-c]pyridin, kaliumrhodanid og brom analogt med Eksempel 1.
15 Udbytte: 23% af det teor.
Smp.: 271-273°C (dek.)
Beregnet: C: 40,49 H: 5,25 Cl: 21,73 N: 12,88 S: 19,65 FUndet: 40,71 5,21 21,72 12,91 19,43 20 Eksempel 9 7-Allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5':5,4]-thieno[3,2-c]pyridin-dihydrochlorid.
Fremstillet ud fra 5-allyl-2-amino-4,5,6,7-tetra-hydro-thieno[3,2-c]pyridin, kaliumrhodanid og brom ana-25 logt med Eksempel 1.
Udbytte: 22% af det teor.
Smp.: 246-247°C (dek.)
Beregnet: C: 40,74 H: 4,66 Cl; 21,87 N; 12,96 S: 19,77
Fundet: 40,52 4,90 21,80 13,06 19,77 30
Eksempel 10 2-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-thiazolo[4»,51;5,4]thieno-[2,3-d]azepin-7-carboxylsyreethylester-hydrochlorid.
7,6 g (0,025 mol) 2-Amino-6-carbethoxy-5,6,7,8-35 tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-3-carboxylsyre-natrium-salt (fremstillet ved forsæbning af 7,8 g (0,025 mol) 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro^4H-thieno[2,3-d]azepin-3,6-di-darboxylsyre-diethylester med natriumhydroxid) blev op- • (
DK 154891B
18 løst i 125 ml iseddike, og der blev tilsat 7,3 g (0,075 mol) kaliumrhodanid og 12,5 ml vand. Til reaktionsblandingen blev der under omrøring dråbevis sat en opløsning af 4 g (0,025 mol) brom i 17 ml iseddike, og der blev 5 omrørt videre 3 timer ved stuetemperatur. Derefter blev der hældt i 500 ml vand, gjort alkalisk med koncentreret vandig ammoniak og ekstraheret 5 gange med chloroform.
De samlede chloroformekstrakter blev vasket 3-4 gange med vand, tørret med natriumsulfat og kaliumcarbonat og 10 inddampet i vakuum. Den faste inddampningsrest blev renset chromatografisk 2 gange på en silicagelsøjle (150 ml, chloroform/methanol = 100:3 og chloroform/ethylacetat = 17:3). Efter inddampning af de passende fraktioner i vakuum blev inddampningsresten opløst i en chloroform/me-15 thanol-blanding = 10:1 og syrnet med isopropanolisk saltsyre. Derefter blev reaktionsblandingen inddampet igen i vakuum, inddampningsresten blev opkogt i ethylacetat og frasuget efter afkøling i isvand.
Udbytte: 1,7 g (20,4% af det teor.) 20 Smp.: 212°C (dek.)
Beregnet: C: 43,17 H: 4,83 Cl; 10,62 N: 12,59 S; 19,21
Fundet: 43,31 5,01 10,75 12,79 19,45
Eksempel 11 25 2-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-thiazolo[4,,5';5,4]thieno-[2,3-d]azepin-dihydrochlorid.
Fremstillet ud fra 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-3-carboxylsyre-natriumsalt, kaliumrhodanid og brom analogt med Eksempel 10.
30 Udbytte: 22,3% af det teor.
Smp.: > 310°C.
Beregnet; C: 36,24 H: 4,39 Cl; 23,77 N; 14,09 S; 21,50
Fundet: 36,01 4,58 ’ 23,60 13,75 21,3Q
35
DK 154891 B
19
Eksempel 12 7- Allyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-thiazolo[4 *,5 *: 5.4] thieno[2,3-d]azepin-dihydrochlorid.
Fremstillet ud fra 6-allyl-2-amino-5,6,7,8-tetra- 5. hydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-3-carboxylsyre-natriumsalt, kaliumrhodanid og brom analogt med Eksempel 10.
Udbytte: 15% af det teor.
Smp.: 232-233°C (dek.)
Beregnet: C: 42,60 H: 5,06 Cl: 20,96 N: 12,42 S: 18,95 10 Fundet: 42,89 4,96 20,80 12,78 18,80
Eksempel 13 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-isopropyl-thiazolo [41,51: 5.4] thieno[2,3-c]pyridin-dihydrochlorid.
15 Fremstillet ud fra 2-amino-6-isopropyl-4,5,6,7- tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin-3-carboxylsyre-natriumsalt, kaliumrhodanid og brom analogt med Eksempel 10.
Udbytte: 24,5% af det teor.
Smp.: 250°C (dek.) 20 Beregnet: C: 40,49 H: 5,25 Cl: 21,73 N: 12,88 S: 19,65
Fundet: 40,54 5,26 21,80 13,08 19,45
Eksempel 14 6-Allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4",5':5,4]-2 5 thieno[2,3-c]pyridin-dihydrochlorid.
Fremstillet ud fra 6-allyl-2-amino-4,5,6,7-tetra-hydro-thieno[2,3-c]pyridin-3-carboxylsyre-natriumsalt, kaliumrhodanid og brom analogt med Eksempel 10.
Udbytte: 7% af det teor.
30 Smp.: 165°C (dek.)
Beregnet: C: 40,74 H: 4,66 Cl: 21,87 N: 12,96 S: 19,77
Fundet: 40,60 4,79 21,88 12,96 19,70 35
DK 154891 B
20
Eksempel 15 6-Ethyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo [4',5':5,4]-thieno[2,3-c]pyridin-dihydrochlorid.
Fremstillet ud fra 6-ethyl-2-amino-4,5,6,7-tetra-5 hydro-thieno[2,3-c]pyridin-3-carboxylsyre-natriumsalt, kaliumrhodanid og brom analogt med Eksempel 10.
Udbytte: 12% af det teor.
Smp.: 237°C (dek.)
Beregnet: C: 38,46 H: 4,84 Cl: 22,71 N: 13,46 S: 20,54 10 Fundet: 38,25 4,84 22,40 13,40 20,20
Eksempel 16 2-Amino-6-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5':5,4]-thieno[2,3-c]pyridin-dihydrochlorid.
15 Fremstillet ud fra 2-amino-6-propyl-4,5,6,7-tetra- hydro-thieno[2,3-c]pyridin-3-carboxylsyre-natriumsalt, kaliumrhodanid og brom analogt med Eksempel 10.
Udbytte: 12% af det teor.
Smp.: 224°C (dek.) 20 Beregnet: C: 40,49 H: 5,25 Cl: 21,73 N: 12,88 S: 19,65
Fundet: 40,64 5,41 21,54 13,28 19,90
Eksempel 17 2-Amino-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5':5,4]-25 thieno[2,3-c]pyridin-dihydrochlorid.
Fremstillet ud fra 2-amino-6-methyl-4,5,6,7-tetra-hydro-thieno[2,3-c]pyridin-3-carboxylsyrenatriumsalt, kaliumrhodanid og brom analogt med Eksempel 10.
Udbytte: 4% af det teor.
30 Smp.: 260-262°C (dek.)
Beregnet: C: 36,24 H: 4,39 Cl: 23,77 N; 14,09 S; 21,50
Fundet: 36,15 4,37 23,65 13,96 21,40 35
DK 154891 B
21
Eksempel 18 6-Acetyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[41,5':5,4]-thieno[2,3-c]pyridin-hydrochlorid.
Fremstillet ud fra 6-acetyl-2-amino-4,5,6,7-tetra-5 hydro-thieno[2,3-c]pyridin-3-carboxylsyre-natriumsalt, kaliumrhodanid og brom analogt med Eksempel 10.
Udbytte: 5% af det teor.
Smp.: 215°C (dek.)
Beregnet: C: 41,44 H: 4,17 Cl: 12,23 N: 14,50 S: 22,13 10 FUndet: 41,77 3,98 12,42 14,50 22,00
Eksempel 19 2-Amino-7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4',5':5,4]-thieno[3,2-c]pyridin-dihydrochlorid.
15 Fremstillet ud fra 2-amino-6-methyl-4,5,6,7-tetra- hydro-thieno[3,2-c] pyridin-3-carboxylsyre-natriumsalt, kaliumrhodanid og brom analogt med Eksempel 10.
Udbytte: 5,4% af det teor.
Smp.: 259—260°C (dek.) 20 Beregnet: molspids m/e = 225
Fundet: molspids m/e = 225
Eksempel 20 2-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-7-methyl-5H-thiazolo[4‘,5’: 25 5,4]thieno[2,3-d]azepin-dihydrochlorid.
3 g (0,01 mol) 2-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-thiazolo [41,5 1:5,4] thieno [ 2,3-d] azepin-7-carboxylsyre-ethylester blev opløst i 30 ml absolut tetrahydrofuran og ved stuetemperatur langsomt under omrøring dryppet til 30 en suspension af 3 g (0,08 mol) lithiumaluminiumhydrid i 50 ml absolut tetrahydrofuran. Temperaturen af reaktionsblandingen blev herunder holdt lavere end 30°C ved lejlighedsvis afkøling i isvand. Der blev omrørt i yderligere 6 timer ved stuetemperatur og henstillet natten over.
35 Den næste dag blev der under isafkøling langsomt tildryppet 18 ml ethylacetat, således at temperaturen holdtes under 25°C. Til slut blev der forsigtigt tilsat 10 ml
DK 154891 B
22 vand og 3 ml 10%'s natriumhydroxidopløsning. Hydroxidbundfaldet blev frasuget over Celite og vasket flere gange med varm chloroform/methanol-blanding eller chloroform. Efter inddampning af filtratet vandtes 3 g af en 5 viskos, mørk olie, der blev renset ved søjlechromatogra-fi på silicagel (chloroform/methanol/konc.vandig ammoniak = 8,5:1,5:0,15). Efter inddampning af de passende fraktioner blev inddampningsresten opløst i isopropanol og syrnet med isopropanolisk saltsyre. Det udfældede di-10 hydrochlorid blev frasuget og vasket med kold isopropanol.
Udbytte: 0,55 g (18% af det teor.)
Smp.: 271-273°C (dek.)
Beregnet: C: 38,46 H: 4,84 Cl: 22,71 N: 13,46 S: 20,53 15 Fundet: 38,80 4,50 22,90 13,37 20,55
Eksempel 21 2-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-6-methyl-5H-thiazolo[4,,5': 5,4]thieno[2,3-c]azepin-dihydrochlorid.
20 Fremstillet ved reduktion af 2-amino-6-carbethoxy- 6,7,8,9-tetrahydro-5H-thiazolo[4',51:5,4]thieno[2,3-c] -azepin med lithiumaluminiumhydrid analogt med Eksempel 20.
Udbytte: 26% af det teor.
25 Smp.: 217-220°C (dek.)
Beregnet: C: 38,46 H: 4,84 Cl: 22,71 N; 13,46 S; 20,53
Fundet 38,25 4,99 22,50 13,54 20,25
Eksempel 22 3Q 6-Ethyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo£4* r5*;5,4] — thieno[2,3-c]pyridin-dihydrochlorid.
Fremstillet ved reduktion af 6-acetyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[4*,5’;5,4]thieno[2,3-c]pyri-din med lithiumaluminiumhydrid analogt med Eksempel 2Q.
35 Udbytte: 29% af det teor.
Smp.: 237°C (dek.)
Beregnet: molspids m/e =239 Fundet: molspids m/e =239
DK 154891 B
23
Eksempel 23 8-Etiiyl^2~amino--6,7,8,.9->-tetraiiydro-5H-thiazalo [4',5': 5,4]thieno[3,2-c]azepin'-dihydrochlorid*
Fremstillet ud fra 5-ethyl’-2'-amino-5,6,7/8^tetra-5 hydro^4H-thieno[3,2-c]azepin’-dihydrobromid, kaliumrhoda-nid og brom analogt med Eksempel 1,
Udbytte: 21% af det teor.
Smp.: 241-242°C (dek.)
Beregnet: C; 40,49 H: 5,25 Cl,· 21,73 N; 12,88 S: 19,65 10 Fundet: 40,97 5,34 22,05 13,07 20,15
Eksempel 24 2^Amino-'-7’- (2~chlorbenzyi) -=-6,7,8,9-tetrahydro^5H-thiazo3o~ [4* ,51 i5,4]thieno[2,3’-d]azepin-dihydrochlorid.
15 Fremstillet ud fra 2-amino=-6^ (2-chlorbenzyl) - 5,6,7,8-tetrahydro-4H-thieno[2,3-d]azepin-dihydrochlorid, kaliumrhodamid og brom eller kobbersulfat som oxidations-middel analogt med Eksempel 1.
- Udbytte: 18% af dét teor.
20 Smp.: 203-2Q6°C (dek.)
Beregnet: C; 45,45 H: 4,29 N: 9,94 S: 15,17 Fundet: 45,21 4,17 9,83 15,15.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af thie-no-thiazol-derivater med den almene formel I: Xch2/^ hvor A er en gruppe med formlen; 10 CH_- CH9- CH--CH.,- /2 /2 /22 R - N , R - N eller R - N X- 15 hvor R er et hydrogenatom, en alkyl- eller alkanoylgrup-pe med 1-5 C-atomer, en alkenylgruppe med 3-5 C-atomer, en alkoxycarbonylgruppe med ialt 2-5 C-atomer eller en eventuelt med et halogenatom substitueret aralkylgruppe med 7-11 C-atomer, 20 eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at a) en eventuelt i reaktionsblandingen dannet for-25 bindelse med formlen IX: CH~-^ ^ H / Ylf tul ^CE2^s^m2 30 hvor A er som ovenfor defineret, omsættes med eventuelt i reaktionsblandingen dannet dirhodan, eller b) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor R er en eventuelt med en (C^-C^)alkylgruppe sub- 35 stitueret methylgruppe, en forbindelse med formlen XII: DK 154391 B CH. NHn / 2\_ A Η |[ Il (in) NyCH2 ^ N 5 hvor A er en gruppe med formlen: /CH2” /CH2- ^CH2CH2- R, - N , R, - N eller R, - N 1 \ 1 \ 1 N, 10 ch2- hvor R^ er en (C^-C^)alkanoylgruppe eller en kulsyre-estergruppe, reduceres, og at, om ønsket, en således vundet forbindelse med form-15 len I overføres i et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres i et opløsnings- 20 middel.
3. Fremgangsmåde ifølge krav la) og 2, kende- . . - tegnet ved', åt omsætningen gennemføres ved tempera turer mellem -5 og 50°C, fortrinsvis ved temperaturer mellem 0 og 25°C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav lb) og 2, kende- tegnet ved, at reduktionen gennemføres med et hy-drid,
5. Fremgangsmåde ifølge krav lb, 2 og 4, kendetegnet ved, at omsætningen gennemføres ved tempera- 30 turer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis ved kogetemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at der fremstilles 7-ethyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-thiazolo[4',5’j 35 5,4]thieno[2,3-d]azepin eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3230696 | 1982-08-18 | ||
| DE19823230696 DE3230696A1 (de) | 1982-08-18 | 1982-08-18 | Neue thieno-thiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK373783D0 DK373783D0 (da) | 1983-08-16 |
| DK373783A DK373783A (da) | 1984-02-19 |
| DK154891B true DK154891B (da) | 1989-01-02 |
| DK154891C DK154891C (da) | 1989-05-29 |
Family
ID=6171122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK373783A DK154891C (da) | 1982-08-18 | 1983-08-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thieno-thiazolderivater og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4575504A (da) |
| EP (1) | EP0103158B1 (da) |
| JP (1) | JPS5953493A (da) |
| KR (1) | KR840005818A (da) |
| AT (1) | ATE18228T1 (da) |
| AU (1) | AU562253B2 (da) |
| CA (1) | CA1200240A (da) |
| DD (1) | DD210690A5 (da) |
| DE (2) | DE3230696A1 (da) |
| DK (1) | DK154891C (da) |
| ES (2) | ES524990A0 (da) |
| FI (1) | FI76810C (da) |
| GB (1) | GB2125403B (da) |
| GR (1) | GR78685B (da) |
| HU (1) | HU187118B (da) |
| IE (1) | IE55871B1 (da) |
| NO (1) | NO832964L (da) |
| NZ (1) | NZ205312A (da) |
| PT (1) | PT77208B (da) |
| SU (1) | SU1158046A3 (da) |
| ZA (1) | ZA836090B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8800891D0 (en) * | 1988-01-15 | 1988-02-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB8909132D0 (en) * | 1989-04-21 | 1989-06-07 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9025890D0 (en) * | 1990-11-28 | 1991-01-09 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| SI1778243T1 (sl) * | 2004-06-30 | 2013-03-29 | Athersys, Inc. | Substituirani derivati azepina, kot modulatorji receptorja serotonina |
| BG66008B1 (bg) * | 2005-02-01 | 2010-10-29 | Cooperative Clinical Drug Research And Development Ag | Лекарствен препарат с изменено освобождаване |
| US7893051B2 (en) | 2006-01-19 | 2011-02-22 | Athersys, Inc. | Thiophenyl and pyrrolyl azepines as serotonin 5-HT2c receptor ligands and uses thereof |
| WO2011110219A1 (en) * | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Synthon Bv | A process for making prasugrel |
| SG11201504749TA (en) | 2012-12-21 | 2015-07-30 | Abt Holding Co | Benzazepines as serotonin 5-ht2c receptor ligands and uses thereof |
| US9309262B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-12 | Abt Holding Company | Thienylindole azepines as serotonin 5-HT2C receptor ligands and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790549A (fr) * | 1971-10-26 | 1973-02-15 | Daiichi Seiyaku Co | Derives de thiazoloquinoleine et leur procede de preparation |
| DE2722416A1 (de) * | 1977-05-18 | 1978-11-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue thiazolo-pyridine |
| US4220776A (en) * | 1978-12-21 | 1980-09-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | N-(Pyridothienopyrazol)amides |
| GB2031426B (en) * | 1978-09-28 | 1983-01-12 | Yoshitomi Pharmaceutical | Imidazo(2',1':2,3)thiazolo(5,4-c)pyridines and related compounds |
| US4275065A (en) * | 1979-06-21 | 1981-06-23 | American Home Products Corporation | Modulating the immune response with 2-substituted-3-hydroxythiazolo[2,3-b]be |
| ZA821020B (en) * | 1981-02-18 | 1983-10-26 | Thomae Gmbh Dr K | Azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
-
1982
- 1982-08-18 DE DE19823230696 patent/DE3230696A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-07-15 FI FI832582A patent/FI76810C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-09 DE DE8383107831T patent/DE3362301D1/de not_active Expired
- 1983-08-09 EP EP83107831A patent/EP0103158B1/de not_active Expired
- 1983-08-09 AT AT83107831T patent/ATE18228T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-16 SU SU833632073A patent/SU1158046A3/ru active
- 1983-08-16 DD DD83253994A patent/DD210690A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-16 PT PT77208A patent/PT77208B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-08-16 KR KR1019830003809A patent/KR840005818A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-08-16 GR GR72224A patent/GR78685B/el unknown
- 1983-08-16 DK DK373783A patent/DK154891C/da active
- 1983-08-17 GB GB08322164A patent/GB2125403B/en not_active Expired
- 1983-08-17 HU HU832891A patent/HU187118B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-08-17 CA CA000434806A patent/CA1200240A/en not_active Expired
- 1983-08-17 IE IE1923/83A patent/IE55871B1/xx unknown
- 1983-08-17 AU AU18070/83A patent/AU562253B2/en not_active Ceased
- 1983-08-17 ES ES524990A patent/ES524990A0/es active Granted
- 1983-08-17 JP JP58150109A patent/JPS5953493A/ja active Pending
- 1983-08-17 NO NO832964A patent/NO832964L/no unknown
- 1983-08-17 NZ NZ205312A patent/NZ205312A/en unknown
- 1983-08-18 ZA ZA836090A patent/ZA836090B/xx unknown
-
1984
- 1984-02-21 ES ES529893A patent/ES529893A0/es active Granted
- 1984-09-12 US US06/649,898 patent/US4575504A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ205312A (en) | 1986-02-21 |
| FI832582A (fi) | 1984-02-19 |
| EP0103158A1 (de) | 1984-03-21 |
| DK373783D0 (da) | 1983-08-16 |
| KR840005818A (ko) | 1984-11-19 |
| HU187118B (en) | 1985-11-28 |
| PT77208B (de) | 1986-03-21 |
| IE831923L (en) | 1984-02-18 |
| GB2125403B (en) | 1985-10-02 |
| AU1807083A (en) | 1984-02-23 |
| PT77208A (de) | 1983-09-01 |
| NO832964L (no) | 1984-02-20 |
| FI832582A0 (fi) | 1983-07-15 |
| GB8322164D0 (en) | 1983-09-21 |
| ES8500953A1 (es) | 1984-11-01 |
| DK373783A (da) | 1984-02-19 |
| GR78685B (da) | 1984-09-27 |
| IE55871B1 (en) | 1991-02-14 |
| ZA836090B (en) | 1985-04-24 |
| EP0103158B1 (de) | 1986-02-26 |
| DK154891C (da) | 1989-05-29 |
| DE3362301D1 (en) | 1986-04-03 |
| DE3230696A1 (de) | 1984-02-23 |
| DD210690A5 (de) | 1984-06-20 |
| CA1200240A (en) | 1986-02-04 |
| ATE18228T1 (de) | 1986-03-15 |
| ES8405013A1 (es) | 1984-05-16 |
| ES529893A0 (es) | 1984-11-01 |
| FI76810C (fi) | 1988-12-12 |
| AU562253B2 (en) | 1987-06-04 |
| US4575504A (en) | 1986-03-11 |
| GB2125403A (en) | 1984-03-07 |
| JPS5953493A (ja) | 1984-03-28 |
| FI76810B (fi) | 1988-08-31 |
| ES524990A0 (es) | 1984-05-16 |
| SU1158046A3 (en) | 1985-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI292400B (en) | Mglur1 antagonists as therapeutic agents | |
| US5378848A (en) | Condensed imidazopyridine derivatives | |
| SU1560056A3 (ru) | Способ получени производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US6159962A (en) | 3-substituted 3,4-dihydro-thieno[2,3-D]pyrimidine derivatives and production and use of the same | |
| NO861643L (no) | Nye 8-fenylxantiner og fremgangsmaate for deres fremstilling. | |
| RU2392279C2 (ru) | Производные пиримидобензимидазола и их применение в качестве агонистов или антагонистов рецепторов меланокортинов | |
| NO315855B1 (no) | Kondenserte 1,2,4-tiadiazinderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling,anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, samtfarmasöytiske preparater som omfatter derivatene, og fremgangsmåte for fremstilling avpreparatene | |
| JP2000510154A (ja) | 三環系ベンゾアゼピンバソプレシン拮抗薬 | |
| IE43224B1 (en) | Improvements in or relating to tetrahydro thieno-pyridine derivatives, process for their preparation and therapeutic composition containing same | |
| NO129205B (da) | ||
| CA1288097C (en) | 2-substituted-e-fused-¬1,2,4|triazolo-¬1,5- c|pyrimidines pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| DK154891B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thieno-thiazolderivater og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte. | |
| DK149816B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| US6355647B1 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use | |
| US3474099A (en) | 4-piperazinyl thienobenzothiazepines | |
| CA1172631A (en) | Pyrazines, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4931436A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4581448A (en) | Thienotriazines | |
| US4593099A (en) | (Tetrazolyl) thienopyridinones | |
| NO165294B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1h-tetrazol-5-yl)thieno(2,3-d)pyrimidin-4(3h)-oner. | |
| NO173140B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| IE52493B1 (en) | Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines |