NO173140B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO173140B NO173140B NO901069A NO901069A NO173140B NO 173140 B NO173140 B NO 173140B NO 901069 A NO901069 A NO 901069A NO 901069 A NO901069 A NO 901069A NO 173140 B NO173140 B NO 173140B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- triazolo
- thieno
- group
- diazepine
- pyrido
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 pyridiyl Chemical group 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 3
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002425 furfuryl group Chemical group C(C1=CC=CO1)* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N ginkgolide-b Chemical compound O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- DSEDVLWGAMXCRK-UHFFFAOYSA-N 14-(2-chlorophenyl)-11-hydrazinyl-N-(4-methoxyphenyl)-8-thia-5,10,13-triazatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-1(9),2(7),10,13-tetraene-5-carbothioamide Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=NCC(=NC2=C1C1=C(S2)CN(CC1)C(NC1=CC=C(C=C1)OC)=S)NN DSEDVLWGAMXCRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSILVZTTOCWMZ-UHFFFAOYSA-N 14-(2-chlorophenyl)-8-thia-5,10,13-triazatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-1(9),2(7),13-trien-11-one Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=NCC(NC2=C1C1=C(S2)CNCC1)=O LZSILVZTTOCWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBOYUZXRQESIO-UHFFFAOYSA-N 8-thia-5,10,13-triazatricyclo[7.5.0.02,7]tetradeca-1(14),2(7),3,5,9,12-hexaen-11-one Chemical compound N=1C(C=NC=C2C=1SC1=C2C=CN=C1)=O WFBOYUZXRQESIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- XLFQYTHTLBVJFT-UHFFFAOYSA-N ac1miki3 Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 XLFQYTHTLBVJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFURNKUHTQBWJK-UHFFFAOYSA-N ac1miptz Chemical compound C1N(C(=S)NC(C)C)CCC2=C1SC(N1C(C)=NN=C1CN=1)=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl YFURNKUHTQBWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPHGNEXXUMRJBG-UHFFFAOYSA-N ac1mipu1 Chemical compound C1=2C=3CCN(C(=O)NC(C)(C)C)CC=3SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl RPHGNEXXUMRJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKHBZDOTXWIJPX-UHFFFAOYSA-N ac1mipu2 Chemical compound C1=2C=3CCN(C(=S)NC(C)(C)C)CC=3SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl RKHBZDOTXWIJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWSRVXSMCIFSQU-UHFFFAOYSA-N ac1mipum Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=S)NC1CCCCC1 VWSRVXSMCIFSQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJNTUNHVNICUER-UHFFFAOYSA-N ac1mipuq Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJNTUNHVNICUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLMICSXIBTPHY-UHFFFAOYSA-N ac1mipuu Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=O)NS(=O)(=O)N1CCOCC1 FKLMICSXIBTPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- WBGAFGNZNGJVNW-UHFFFAOYSA-N rocepafant Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=S)N1CC(SC=2N3C(C)=NN=C3CN=C(C3=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C3CC1 WBGAFGNZNGJVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av tieno-triazolo-diazepin-derivater som er særlig interessante som anti-astmatiske, anti-allergiske midler og som gastrointestinale
beskyttelsesmidler.
Oppfinnelsen angår mer spesielt fremstillingen av tieno-triazolo-diazepinderivater med formelen:
hvor Y står for oksygen eller svovel og R står for
- en lavere rett alkenylgruppe opp til C5,
- en rett eller forgrenet alkylgruppe opp til C20, eller cyklisk gruppe opp til C6/
- en fenyl-substituért rettkjedet alkylgruppe
opp til C5, hvor fenylgruppen eventuelt kan være metyl-substituert,
- en kinolyl- eller furfurylgruppe,
- en fenylgruppe som er substituert med én til tre alkyl-grupper eller lavere alkoksygrupper opp til C5, en fenoksy-gruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe opp til C5, eller ett eller to fluor- eller kloratomer eller
trifluormetylgrupper eller,
- og en sulfonylgruppe substituert med fenyl eller med furyl, tienyl, pyrrolyl, pyridiyl, kinolyl eller morfolinyl,
og terapeutisk akseptable salter derav.
Hva som tidligere er kjent på dette felt, kan illustreres gjennom US-patent 4 621 083 (eller E.P. 176 927) hvor tieno-triazolo-diazepin med PAF-antagonistisk aktivitet er omtalt.
Denne nye forbindelse oppviser en PAF-antagonistisk virkning som er fra ti til tusen ganger høyere enn virkningen av diazepiner omtalt i ovennevnte patent, og har også en mer potent effektivitet.
I henhold til oppfinnelsen kan disse forbindelsene lett fremstilles ved under nitrogensirkulasjon å omsette tieno-triazolo-diazepinforbindelsen med formel A: i et svakt støkiometrisk overskudd av det passende R-N=C=Y-derivat, hvor R og Y er som definert ovenfor, i et protisk oppløsningsmiddel, under tilbakeløpsbehandling i 0,5 til 24 timer, hvoretter den resulterende forbindelse med formel B:
omsettes under nitrogensirkulasjon i et aprotisk oppløsnings-middel med et svakt støkiometrisk overskudd av hydrazin-hydrat ved en temperatur på mellom 0°C og romtemperatur i 5 minutter
opp til 1 time, og tilslutt cykliseres, under
nitrogensirkulasjon i et protisk oppløsningsmiddel, den oppnådde forbindelse med formel C:
med fire støkiometriske ekvivalenter av trietylortoacetat ved romtemperatur i 15 minutter til 3 timer, og deretter under tilbakeløpsbehandling i 0,5 til 5 timer.
Utgangsforbindelsen med formel (A) kan fremstilles som beskrevet i de følgende trinn:
I - ( 2- klor) benzoylmetyl- cyanid
I en passende reaktor ble det under nitrogensirkulasjon ved -70°C tilsatt 7 liter vannfri THF og 115,9 g (1,36 mol)
tørket cyaneddiksyre. Blandingen ble deretter dråpevis tilsatt 1715 ml (2,74 mol) av en 1,6M oppløsning butyllitium i heksan, hvorunder temperaturen fikk stige fra -70°C til 0°C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i en time.
Deretter ble reaksjonsblandingen på nytt avkjølt til -70°C og dråpevis tilsatt en oppløsning av 120 g (0,685 mol) 2-klorbenzoylklorid i 1 liter vannfri THF. Etter omrøring i en time ved konstant -70°C fikk temperaturen i løpet av en time anta 0°C. Reaksjonsblandingen ble deretter dråpevis tilsatt 3 liter IN HCl-oppløsning og ble etter omrøring noen minutter, ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble vasket med en 10% vandig natriumbikarbonatoppløsning, deretter med en mettet natriumkloridoppløsning og deretter tørket og filtrert, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 135 g residuum. Krystallisasjonen ble foretatt ved tilsetning av diisopropyleter, hvorpå produktet ble frafiltrert og vasket med heksan for å gi 97,2 g av tittelforbindelsen (utbytte 79%).
II - 2- amino- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( etoksykarbonyl)- 4, 5, 6, 7-tetrahydro- pyrido r 3, 4- bltiofen
En 2-liters Erlenmeyer-kolbe forsynt med en kjøler, ble tilsatt 85,5 g (0,501 mol) N-karbetoksy-4-piperidon, 90 g (0,501 mol) av (I), 19,3 g (0,600 mol) svovelblomme og 44,4 g (0,501 mol) morfolin i 550 ml metanol. Blandingen ble tilbake-løpsbehandlet i 1 time. Etter fordampning av 250 ml opp-løsningsmiddel, ble den ønskede forbindelse utfelt, frafiltrert, vasket med etanol og deretter med dietyleter og tørket for å gi 155,4 g (85%) av tittelforbindelsen.
III - 2-( bromacetamido)- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( etoksykarbonyl)-4, 5, 6, 7- tetrahydro- pyrido[ 3, 4- b] tiofen
En 5-liter reaktor forsynt med passende utstyr inklusiv dråpetrakt, ble tilsatt 2,5 liter kloroform og 146 g (0,400 mol) av (II). Deretter ble 87,7 g (0,43 mol) bromacetylbromid som befant seg i dråpetrakten tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, deretter vasket med 300 ml isavkjølt vann, hvorpå den organiske fase ble tørket med vannfri magnesiumsulfat og filtrert. Kloroformen ble fordampet og residuet utgnidd med etanol. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med etanol, deretter med dietyleter og så tørket for å gi 184,6 g (95%) av tittelforbindelsen.
IV - 2-( aminoacetamido)- 3-( 2- klorbenzoyl)- 6-( etoksykarbonyl)-4, 5, 6, 7- tetrahydro- pyrido[ 3, 4- b] tiofen
En 5-liter reaktor forsynt med gassinnløp ble tilsatt 174,8 g (0,36 mol) av (III) og 3 liter THF. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C og ammoniakkgass, som på forhånd var tørket over kaliumhydroksyd, ledet inn i 8 timer. (60 g ammoniakk ble absorbert). Blandingen ble omrørt over natten ved 0°C og deretter ble 2 liter THF fordampet under redusert trykk, hvorpå 750 ml etylacetat ble tilsatt. Etter dekantering, ble den organiske fase vasket én gang med 300 ml 10% natriumklorid-oppløsning, tre ganger med 300 ml vann og deretter tørket med vannfri magnesiumsulfat. Etter filtrering, ble en del av oppløsningsmidlet fordampet i en rotasjonsfordamper. Bunnfallet fikk stå over natten i kjøleskap. Etter filtrering, ble bunnfallet vasket med dietyleter og tørket for å gi 119 g av tittelforbindelsen. Den gjenværende organiske fase ble konsentrert og behandlet med en blanding av 1,5 liter dietyleter/THF (3:1 volumdeler) for å gi 14,6 g av tittelforbindelsen (totalutbytte 88%).
V - 5-( 2- klorfenyl)- 8-( etoksykarbonyl)- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 3H
pyrido[ 4', 3' :4, 5] tieno[ 3, 2- f] l, 4- diazepin- 2- on.
I en 2-liter reaktor forsynt med røreverk, kjøle- og oppvarmingsinnretninger ble det under nitrogensirkulasjon tilsat 126,6 g (0,3 mol) (IV) og 800 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Etter kontroll av at alt utgangsmateriale var omsatt, ble en del av pyridinet fordampet i en rotasjonsfordamper under redusert trykk.
Den oppnådde (mørkebrune) olje ble oppløst i 1 liter etanol. Etter avkjøling i et isbad, ble det oppnådd et bunnfall som ble frafiltrert, vasket med etanol og diisopropyloksyd for å gi 101,3 g (83,6%) av tittelforbindelsen.
VI - Fremstilling av 5-( 2- klorfenyl)- 8-( etoksykarbonyl)- 6, 7, 8, 9
tetrahydro- 3H- pyrido[ 4', 3' :4, 5] tieno[ 3, 2- f] 1, 4-diazepin- 2- tion
I en 3-liter reaktor forsynt med passende hjelpeanordninger, ble det tilsatt 93 g (0,230 mol) av (V) og 1,75 liter pyridin. Etter oppløsning ble 56,3 g (0,25 mol) fosforpentasulfid tilsatt og reaksjonsblandingen deretter omrørt i 3 timer ved 80-85°C. Pyridinet ble deretter fordampet og det oppnådde residuum behandlet med isvann. Blandingen ble deretter ekstrahert med metylenklorid, tørket med vannfri magnesiumsulfat, filtrert, inndampet og behandlet med dietyleter. Det resulterende produkt ble frafiltrert og behandlet med 700 ml acetonitril. Suspensjonen ble oppvarmet til 60°C i 30 minutter, hvorpå den fikk avkjøles. Etter filtrering og vask med acetonitril og deretter med dietyleter, ble residuet tørket for å gi 80,2 g (83%) av tittelforbindelsen.
8
VII - Fremstilling av 5-( 2 klorfenyl)- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 3H-pyrido[ 4', 3' :4, 5] tieno[ 3, 2- f] l, 4- diazepin- 2- tion
En 2-liter reaktor forsynt med passende hjelpeanordninger ble tilsatt 71,4 g (0,17 mol) av (VI), 116 g (1,30 mol) pelletert kaliumhydroksyd (85%) og 1 liter av en blanding av etanol/vann (19/1 volumdeler). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Etter kontroll av at alt utgangsmaterialet var omsatt, ble etanolen fordampet og residuet behandlet med is-vann. Blandingen ble deretter ekstrahert to ganger med kloroform. Den vandige fase ble surgjort til pH 6,5 med eddiksyre og pH justert til 7,5 ved tilsetning av natriumbikarbonat. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket to ganger med vann, to ganger med etanol og én gang med eter, og deretter under tilbakeløp vasket med 500 ml av en blanding av diklormetan/etanol (3/1 volumdeler) i 30 minutter. Etter filtrering, vask med dietyleter og tørking under redusert trykk, ble det oppnådd 47,3 g av tittelforbindelsen (utbytte 80%).
Utgangsforbindelsen hvor Y=S oppnås ved å omsette forbindelse (V) med et middel som avspalter beskyttelsesgruppen.
VIII - Fremstilling av 5-( 2- klorfenyl)- 6, 7, 8, 9- tetrahydropyrido-[ 4', 3 ' :4, 5] tieno[ 3, 2- f] 1, 4- diazepin- 2- on.
I en reaktor forsynt med oppvarmingsanordninger ble det under nitrogensirkulasjon tilsatt 94,5 g (0,234 mol) av (V), 152,1 g (2,34 mol) pelletert 90% kaliumhydroksyd og 900 ml etylenglykol-monoetyleter. Blandingen ble oppvarmet til kokepunktet i løpet av 1 time og holdt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Oppløsningen ble deretter tilsatt til 1,2 kg knust is og surgjort med saltsyre (d=118) til pH 5,3. Kaliumkarbonat ble deretter tilsatt for å justere pH til 8,3. Oppløsningen ble deretter ekstrahert tre ganger med 500 ml metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med 450 ml av en 10% vandig natrium-kloridoppløsning, tørket med vannfri magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det resulterende residuum ble behandlet med diisopropyleter. Etter vasking med diisopropyleter og tørking, ble det oppnådd 55,9 g av tittelforbindelsen (utbytte=72%). • Oppfinnelsen vil bli ytterligere illustrert gjennom de etterfølgende eksempler: Eksempel 1
6-(2-klorfenyl)-9-[4-(metoksy)fenyltiokarbamoyl]-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3<1>:4,5]tieno[3,2-f]1,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin
Y=S R=4-(metoksy)fenyl-
1. trinn A -) B:
Fremstilling av: 5-(2-klorfenyl)-8-[(4-(metoksy)fenyltio-karbamoyl]-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-tion.
I en 1-liter reaktor forsynt med røreverk og avkjølings-anordninger ble det under nitrogensirkulasjon tilsatt 40 g (0,115 mol) av 5-(2-klorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido-[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-tion (93%) og 500 ml metanol.
Deretter ble 18,5 ml (0,123 mol) parametoksyfenylisotio-cyanat tilsatt tii den orange-farvede suspensjonen som deretter ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Etter kontroll av at alt utgangsmateriale var omsatt, ble blandingen avkjølt. Etter filtrering ble residuet vasket med etanol og deretter med diisopropyloksyd og tørket over natten ved 65°C for å gi 49 g (83%) av tittelforbindelsen.
2. trinn B -) C:
Fremstilling av: 5-(2-klorfenyl)-8-[4-(metoksy)fenyl-tio-karbamoyl]-2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3 ' : 4,5 ] - tieno[3,2-f]-1,4-diazepin.
En 1-liter reaktor forsynt med omrørings- og kjøle-anordninger ble under nitrogensirkulasjon tilsatt 40 g (0,078 mol) 5-(2-klorfenyl)-8 [4-(metoksy)fenyl-tiokarbamoyl]-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3<1>:4,5]tieno[3,2-f]-l,4-diazepin-2-tion og 350 ml tetrahydrofuran. Deretter ble blandingen avkjølt til 10°C og tilsatt 4,1 ml (0,081 mol) hydrazinhydrat i løpet av 15 minutter. Det ble derved oppnådd en rød-brun oppløsning med et mørkt svakt bunnfall som ble frafiltrert. Deretter ble 9/10 av tetrahydrofuranet fordampet og residuet tilsatt 400 ml absolutt etanol. Utfelling skjedde etter innføring av en kimkrystall. Blandingen ble omrørt på et isbad i 1 time. Bunnfallet ble deretter frafiltrert, vasket med etanol og deretter med diisopropyloksyd og tørket over natten under redusert trykk ved 65°C for å gi 29,7 g av tittelforbindelsen. Vaskevæskene ble konsentrert og det resulterende residuum behandlet med etanol, filtrert, vasket med etanol og deretter med dietyleter for å gi 4,5 g av tittelforbindelsen (totalutbytte 86%).
3. trinn C -) Tittelforbindelse:
Fremstilling av 6-(2-klorfenyl)-9-[4-(metoksy)fenyl-tio-karbamoyl]-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]-tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin.
En 1 liter reaktor forsynt med omrørings- og kjøle-anordninger ble under nitrogensirkulasjon tilsatt 25,5 g (0,05 mol) 5-(2-klorfenyl)-8-[4-(metoksy)fenyltiokarbamoyl]-2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3<1>:4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diazepin og 500 ml absolutt etanol. Deretter ble 37 ml (0,20 mol) trietylortoacetat tilsatt. Etter 30 minutter ble oppløsningen rød, og den ble deretter tilbakeløpsbehandlet i 2 timer (utfelling startet ved 70°C).
Blandingen ble deretter avkjølt til 10°C, hvorpå bunnfallet ble frafiltrert, vasket med etanol og deretter med dietyleter og tørket under redusert trykk ved 90°C for å gi 24,6 g (92%) av tittelforbindelsen.
De etterfølgende forbindelser er blitt fremstillet som beskrevet i Eksempel 1 når Y=S. Når Y=0 utføres reaksjonen også i tre trinn under samme betingelser som beskrevet i Eksempel 1, men ved å gå ut fra 5-(2-klorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,4-diazepin-2-on [i stedet for 5-(2-klorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4<1>,3':4,5]tieno-[3,2-f]-l,4-diazepin-2-tion] og omsette dette med det passende isocyanatderivat i stedet for isotiocyanatet.
Eksempel 2
6-(2-klorfenyl)-9-(4-metoksy)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4<1>,3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin
Y = 0 R = (4-metoksy)fenyl-
Eksempel 3
6-(2-klorfenyl)-9-tert-butylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = tertbutyl-
Eksempel 4
6-(2-klorfenyl)-9-tert-butyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = tertbutyl-
Eksempel 5
6-(2-klorfenyl)-9-heksadecyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5](tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a])-1,4-diazepin
Y = S R = heksadecyl
Eksempel 6
6-(2-klorfenyl)-9-isopropylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3":4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = isopropyl-
Eksempel 7
6-(2-klorfenyl)-9-isopropyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = -isopropyl-
Eksempel 8
6-(2-klorfenyl)-9-(3,4,5-trimetoksy)fenylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = (3,4,5-trimetoksy)fenyl-
Eksempel 9
6-(2-klorfenyl)-9-(3,4,5-trimetoksy)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin
Y = S R = (3,4,5-trimetoksy)fenyl-
Eksempel 10
6-(2-klorfenyl)-9-(4-tertbutyl)fenylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = (4-tertbutyl)fenyl-
Eksempel 11
6-(2-klorfenyl)-9-(4-tert-butyl)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (4-tert-butyl)fenyl-
Eksempel 12
6-(2-klorfenyl)-9-(2-trifluormetyl)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3<1>:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (2-trifluormetyl)fenyl-
Eksempel 13
6-(2-klorfenyl)-9-(3-trifluormetyl)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (3-trifluormetyl)fenyl-
Eksempel 14
6-(2-klorfenyl)-9-(4-trifluormetyl)fenylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin
Y = 0 R = (4-trifluormetyl)fenyl-
Eksempel 15
6-(2-klorfenyl)-9-(4-trifluormetyl)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (4-trifluormetyl)fenyl-
Eksempel 16
6-(2-klorfenyl)-9-(4-fluor)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4<*>,3<1>:4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (4-fluor)fenyl-
Eksempel 17
6-(2-klorfenyl)-9-(2,3-diklor)fenylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = (2,3-diklor)fenyl-
Eksempel 18
6-(2-klorfenyl)-9-(4-fenoksy)fenylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3<1>:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = (4-fenoksy)fenyl-
Eksempel 19
6-(2-klorfenyl)-9-(alfa-metyl)fenetyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin
Y = S R = (alfa-metyl)fenetyl-
Eksempel 20
6-(2-klorfenyl)-9-(beta-metyl)fenetyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (beta-metyl)fenetyl-
Eksempel 21
6-(2-klorfenyl)-9-(4-metylsulfonyl)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (4-metylsulfonyl)fenyl-
Eksempel 22
6-(2-klorfenyl)-9-(2,4-di-tert-butyl)fenyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (2,4-di-tert-butyl)fenyl-
Eksempel 23
6-(2-klorfenyl)-9-benzylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4*,3': 4, 5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = benzyl-
Eksempel 24
6-(2-klorfenyl)-9-(2-furfuryl)tiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (2-furfuryl)-
Eksempel 25
6-(2-klorfenyl)-9-(3-kinolyl)tiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4<*>,3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (3-kinolyl)-
Eksempel 26
6-(2-klorfenyl)-9-cykloheksyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4 ',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = cykloheksyl-
Eksempel 27
6-(2-klorfenyl)-9-cykloheksylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4",3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = cykloheksyl-
Eksempel 28
6-(2-klorfenyl)-9-allyltiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = allyl-
Eksempel 29
6-(2-klorfenyl)-9-(2,4-difluor)fenylkarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4<1>,3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = (2,4-difluor)fenyl-
Eksempel 30
6-(2-klorfenyl)-9-(fenylsulfonyl)tiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = fenylsulfonyl-
Eksempel 31
6-(2-klorfenyl)-9-(2-furyl-sulfonyl)tiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3<*>:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = (2-furyl)sulfonyl
Eksempel 32
6-(2-klorfenyl)-9-(2-tienyl-sulfonyl)karbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4<1>,3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = 2-(tienyl)sulfonyl
Eksempel 33
6-(2-klorfenyl)-9-(2-pyrrolyl-sulfonyl)tiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3<1>:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = 2-(pyrrolyl)sulfonyl
Eksempel 34
6-(2-klorfenyl)-9-(3-pyridyl-sulfonyl)karbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = 3-(pyridyl)sulfonyl
Eksempel 35
6-(2-klorfenyl)-9-(4-kinolyl-sulfonyl)tiokarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3 *:4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S R = 4-(kinolyl)sulfonyl
Eksempel 36
6-(2-klorfenyl)-9-(4-morfolinyl-sulfonyl)karbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyl-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = 0 R = 4-(morfolinyl)sulfonyl
Toksisitet
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er ikke giftige for mus ved oral dosering av 1 g/kg. Ved i.p. administrasjon til mus hadde bare forbindelsene i Eksemplene 10, 17, 18 og 33 en LD50-verdi som utgjorde mellom 0,4 og 1 9/kg, mens alle øvrige var uten toksisk virkning ved 1 g/kg.
Farmakologi
Forskjellige farmakologiske bestemmelser, som er omtalt i det følgende, er foretatt på disse forbindelsene:
1) Hemming av blodplateaggregasjon indusert av PAF.
Dette forsøk ble foretatt etter fremgangsmåten til R. Kinlough. Rathbone, J.P. Cazenave, M. Packham og F. Mustard,
Lab. Invest. 48, 98, 1980. I denne undersøkelse ble det
benyttet New Zealand-kaniner (New Zealand-hannkaniner med en gjennomsnittsvekt på 5 kg). Bestemmelsene ble foretatt med et chrono-log Coultronics aggregometer ved 57°C forbundet med en skriver. Resultatene av disse undersøkelsene (i molare konsentrasjoner) er angitt i Tabell I i den midtre kolonne.
2) Hemming av bindingen til benzodiazepinreseptorer
Interessen i tidligere forsøk bygger på resultater oppnådd gjennom følgende: når en forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen har en benzodiazepin-lignende struktur, er det viktig å kontrollere hvorvidt den spesifikke benzodiazepin-aktivitet ikke skulle fremkomme ved doser som hindret blod-plateaggregas j on.
Forsøket er foretatt etter fremgangsmåten til Mohler H. & Richard J.G. "Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interaction in vitro", Nature, vol. 294, 763-765, 1981.
Forsøket er utført på rottehjerner inkubert i 1,5 timer
ved 4°C under bruk av <3>H-RO-15-1788 og <3>H-R0-5-4864 (NEN) som tracere og RO-15-4788 og RO-5-4864 som referanse-antagonister.
Resultatene i molkonsentrasjoner er angitt i høyre kolonne
i Tabell I.
3) Virkning på PAF- induserte bronkospasmer
Intravenøs injeksjon av PAF i anestetiserte marsvin induserer en bronkokonstriksjon med en leukopeni og trombocyto-peni, i henhold til fremgangsmåten beskrevet i S. Desquand, C. Touvay, J. Randon, V. Lagente, B. Vilain, I. Maridonneau-Parini, A. Etienne, J. Lefort, P. Braquet & B. Vargaftig. "Interference of BN 52021 (Ginkolide B) with the bronchopulmonary effeets of PAF-acether in the guinea-pig" Eur. J. Pharmacol. 127 : 83-95, 1986.
Hartley hann-marsvin (400-450 g)(Charles River) anestetisert med uretan (2 g/kg i.p.), ble deretter trakeotomert og gitt kunstig åndedrett med en pumpe som ga 70-80 slag/min. 1 ml luft/100 g per slag. Et kateter for injeksjon ble ført inn i vena jugularis, og et annet for blodprøvetakning innført i arteria carotis. Startmotstanden ble.holdt konstant under et trykk på 10 cm vannsøyle i henhold til fremgangsmåten av Konzett & Rossler, og overskuddsluften ble målt med en bronko-spasme-transducer (UGO Basile) sammen med en registrerings-anordning (Gemini). Forsøksdyrene ble på forhånd gitt en i.v. injeksjon av pancuronium (Pavulon) for å hemme deres spontane respirasjon.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen og referanseforbindelsen WEB 2086 (se ovennevnte Boehringer-patent) ble fremstillet som suspensjoner i "gummi-vann" og gitt oralt 1 time før stimulering med PAF.
Bronkokonstriksjonen ble vurdert ved beregning av A x 100
B
hvor A står for indusert bronkokonstriksjon i millimeter og B står for maksimal bronkokonstriksjon i millimeter. Resultatene er angitt i Tabell II.
Presentasjon - Posologi
Ved humanterapeutisk anvendelse administreres de nye forbindelser fortrinnsvis per os. Foretrukne administrasjons-former innbefatter tabletter, gelatinkapsler og lignende. Vanlig dosering er fra 50 mg til 500 mg per dag, avhengig av tilfellet.
Den foretrukne enhetsdose er 50 mg i en tilberedning med passende bæremidler og hjelpestoffer.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater med formel:hvor Y står for oksygen eller svovel og R står for - en lavere rett alkenylgruppe opp til C5, - en rett eller forgrenet alkylgruppe opp til C20, eller cyklisk gruppe opp til C6, - en fenyl-substituert rettkjedet alkylgruppe opp til C5/ hvor fenylgruppen eventuelt kan være metyl-substituert, - en kinolyl- eller furfurylgruppe, - en fenylgruppe som'er substituert med én til tre alkyl-grupper eller lavere alkoksygrupper opp til C5, en fenoksy-gruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe opp til C5, eller ett eller to fluor- eller kloratomer eller trifluormetylgrupper eller, - og en sulfonylgruppe substituert med fenyl eller medfuryl, tienyl, pyrrolyl, pyridiyl, kinolyl eller morfolinyl, karakterisert ved aten tieno-triazolo-diazepinforbindelse med formel Aomsettes under nitrogensirkulasjon, med et svakt støkiometrisk overskudd av det passende R-N=C=Y- derivat, hvor R og Y er som definert ovenfor, i et protisk oppløsningsmiddel, under tilbakeløpsbehandling i 0,5 til 24 timer, hvoretter den resulterende forbindelse med formel B:omsettes under nitrogensirkulasjon i et aprotisk oppløsnings-middel med et svakt støkiometrisk overskudd av hydrazin-hydrat ved en temperatur på mellom 0°C og romtemperatur i 5 minutter opp til ca. 1 time, og den derved oppnådde forbindelse med formel C:tilslutt cykliseres, under nitrogensirkulasjon i et protisk oppløsningsmiddel med fire støkiometriske ekvivalenter trietylortoacetat ved romtemperatur i 15 minutter til 3 timer, og deretter under tilbakeløpsbehandling i 0,5 til 5 timer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO901069A NO173140C (no) | 1990-03-07 | 1990-03-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO901069A NO173140C (no) | 1990-03-07 | 1990-03-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO901069D0 NO901069D0 (no) | 1990-03-07 |
| NO901069L NO901069L (no) | 1991-09-09 |
| NO173140B true NO173140B (no) | 1993-07-26 |
| NO173140C NO173140C (no) | 1993-11-03 |
Family
ID=19892964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO901069A NO173140C (no) | 1990-03-07 | 1990-03-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO173140C (no) |
-
1990
- 1990-03-07 NO NO901069A patent/NO173140C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO901069L (no) | 1991-09-09 |
| NO901069D0 (no) | 1990-03-07 |
| NO173140C (no) | 1993-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO173784B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepinderivater | |
| NO166367B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-1,4-diazepiner. | |
| EP0183994B1 (de) | Tricyclische Pyridonderivate | |
| NO173607B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| DK149816B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| SUGIYAMA et al. | Condensed Thienopyrimidines. II.: Synthesis and Gastric Antisecretory Activity of Thiazole and Polymethylene Condensed Thienopyrimidine Derivatives | |
| FI76810C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. | |
| US4172134A (en) | Benzo [B]thienopyridines, process for their preparation and therapeutic compositions containing same | |
| NO173606B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| CZ290678B6 (cs) | 3-Substituované 3,4,5,7-tetrahydropyrrolo[3´,4´: 4,5]thieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, způsob jejich přípravy a použití | |
| NO173140B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| NL9000627A (nl) | Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines. | |
| CA2013516C (en) | Preparation process of new thieno-triazolo-diazepine | |
| IE900807A1 (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| NO173504B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| WO2001003644A9 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction | |
| AT394562B (de) | Verfahren zur herstellung neuer thieno-triazolodiazepine | |
| FI95035C (fi) | Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinien valmistusmenetelmä | |
| SE507189C3 (sv) | Framstaellningsfoerfarande foer nya tieno-triazolo-diazepin-foereningar | |
| FI93120C (fi) | Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä | |
| DE4015136A1 (de) | Verfahren zur herstellung von thieno-triazolo-diazepinderivaten | |
| JPH0686458B2 (ja) | 新規なチェノ‐トリアゾロ‐ジアゼピン誘導体の製造法 | |
| NZ233573A (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| IE901582A1 (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| PL141085B1 (en) | Process for preparing derivatives of azepine-/1,2-a/-pyrimidine and its addition salts with acids |