DE4015136A1 - Verfahren zur herstellung von thieno-triazolo-diazepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von thieno-triazolo-diazepinderivaten

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DE4015136A1
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pyrido
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Pierre Braquet
Andre Esanu
Jean-Pierre Laurent
Jacques Pommier
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thieno-triazolo-diazepinderivaten, die insbesondere als Antiischämika, Antiasthmatika und Antiallergika sowie als Mittel für den gastro-indestinalen Schutz von Interesse sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere zur Behandlung von Ischämie von Interesse.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Thieno-triazolo-diazepinderivaten der allgemeinen Formel A
worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; eine Phenylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe; oder einen Furan- oder Thiophenring darstellt, sowie von therapeutischen Salzen davon.
Erfindungsgemäß können diese Verbindungen einfach durch Behandlung einer Thieno-triazolo-diazepinverbindung der Formel B
mit einer stoichiometrischen Menge RSCH₂COOH-Derivat C, worin R wie oben definiert ist, in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines leichten stoichiometrischen Überschusses an Dicyclohexylcarbodiimid bei einer Temperatur von 0 bis 60°C und danach in der Umsetzung der resultierenden Verbindung der Formel
worin R wie oben definiert ist, mit 3 bis 5 stoichiometrischen Äquivalenten Hydrazinhydrat in einem protischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50°C und schließlich in der Cyclisierung in einem protischen Lösungsmittel der so erhaltenen Verbindung der Formel
mit einem oder mehreren stoichiometrischen Äquivalenten Triorthoacetat bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung unter Erhalt des Thieno-triazolo-diazepinderivats der allgemeinen Formel A, worin Y ein Sauerstoffatom ist, und gegebenenfalls in der weiteren Vornahme eines Sulfurierungsschritts [D→D′], der in der Umsetzung des Thieno-diazepinderivats der Formel D mit 3 bis 5 stoichiometrischen Äquivalenten Phosphorpentasulfid in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10°C bis Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung unter Erhalt des entsprechenden Thieno-triazolo-diazepins, worin Y für ein Schwefelatom steht, hergestellt werden. Die entsprechende Reaktionssequenz ist im beigeschlossenen Zeichnungsblatt 1 aufgeführt.
Die Reaktion des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Thieno-triazolo-diazepine werden vorzugsweise in einem trockenen und wasserfreiem Medium durchgeführt.
Der Stand der Technik auf dem Gebiet der Erfindung wird durch US- Patent 46 21 083 (oder EP-1 76 927) wiedergegeben, worin Thieno-triazolo-diazepine mit PAF-antagonistischer Wirkung beschrieben sind.
Die neuen Verbindungen haben eine PAF-antagonistische Wirksamkeit, die 10- bis 1000mal größer ist, als die der im oben genannten Patent beschriebenen Diazepine, und auch eine größere Effektivität.
Der Erhalt der Ausgangsverbindung B ist in der folgenden Sequenz von Herstellungsbeispielen (I bis VI) beschrieben, die in Zeichnungsblatt 2 wiedergegeben ist.
I - (2-Chlor)benzoylmethylcyanid
7 l wasserfreies THF und 115,9 g (1,36 mol) zuvor getrocknete Cyanessigsäure wurden in einen geeigneten Reaktor unter einem Stickstoffatom bei -70°C gegossen. Darauf wurde tropfenweise 1,715 ml (2,74 mol) einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan zugeführt, wobei die Temperatur von -70°C auf 0°C ansteigen gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann eine Stunde gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung erneut auf -70°C abgekühlt und eine Lösung von 120 g (0,685 Mol) 2-Chlorbenzoylchlorid in 1 l wasserfreiem THF tropfenweise hinzugefügt.
Nach einstündigem Rühren bei konstant -70°C wurde die Temperatur von -70°C für eine Stunde ansteigen gelassen. Danach wurde tropfenweise 3 l 1N HCL-Lösung hinzugefügt und nach Rühren über einige Minuten die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10%iger wäßriger Bicarbonatlösung gewaschen, danach mit einer gesättigten Natriumchloridlösung getrocknet, filtriert und danach das Lösungsmittel unter Erhalt von 135 g Rückstand abgedampft. Die Kristallisation wurde durch Zugabe von Diiospropylether bewirkt und das Produkt abfiltriert und unter Erhalt von 97,2 g der Titelverbindung mit Hexan gewaschen (Ausbeute 79%).
II - 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydropyri-do[3,4-b]thiophen
In einem Zweiliter-Erlenmeyerkolben mit einem Kühler wurden 85,5 g (0,501 Mol) N-Carbethoxy-4-piperidon, 90 g (0,501 Mol) (I), 19,3 g (0,600 Mol) Schwefelblüte und 44,4 g (0,501 Mol) Morpholin in 550 ml Methanol gegegen. Die Mischung wurde 1 Stunde refluxiert. Nach Verdampfen von 250 ml des Lösungsmittels fiel die erwünschte Verbindung aus, wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, danach mit Diethylether und unter Erhalt von 155,4 g (85%) der Titelverbindung getrocknet.
III - 2-(Bromacetamido)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetr-ahydropyrido[3,4-b]thiophene
In einen mit geeigneter Ausrüstung und einem Tropftrichter ausgestatteten Fünfliterreaktor wurden 2,5 l Chloroform und 146 g (0,400 Mol) (II) gegeben.
Danach wurde 87,7 g (0,43 Mol) im Tropftrichter enthaltenes Bromacetylbromid tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 300 ml Eiswasser gewaschen, wonach die organische Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert wurde. Das Chloroform wurde abgedampft und unter Rückstand mit Ethanol behandelt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, danach mit Diethylether und unter Erhalt von 184,6 g (95%) der Titelverbindung getrocknet.
IV - 2-(Aminoacetamido)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)-4,5,6,7-tet-rahydropyrido[3,4-b]thiophen
In einen mit einem Gaseinleiter ausgestatteten Fünfliterreaktor wurde 174,8 g (0,36 Mol) (III) und 3 l THF gegossen. Die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt und danach zuvor über Calciumhydroxid getrocknetes gasförmiges Amoniak hinzugefügt. Die Zugabe wurde über 8 Stunden durchgeführt. (60 g Amoniak wurden absorbiert). Die Mischung wurde über Nacht bei 0°C gerührt, wonach 2 l THF unter vermindertem Druck abgedampft und 750 ml Ethylacetat hinzugefügt wurden. Nach dem Dekantieren wurde die organische Phase einmal mit 300 ml einer 10%igen Natriumchloridlösung, dreimal mit 300 ml Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer teilweise abgedampft. Der Niederschlag wurde über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen.
Nach der Filtration wurde der Niederschlag mit Diethylether gewaschen und unter Erhalt von 119 g der Titelverbindung getrocknet. Die verbliebene organische Phase wurde konzentriert und mit einer Mischung aus 1,5 l Diethylether/THF (3/1 nach Volumen) unter Erhalt von 14,6 g der Titelverbindung (Gesamtausbeute 88% behandelt.
V - 5-(2-Chlorphenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-on
In einen mit einem Rührer, Kühler und einer Heizvorrichtung ausgestatteten Zweiliterreaktor unter einem Stickstoffstrom wurden 126,6 g (0,3 Mol) (IV) und 800 ml Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden refluxiert.
Nach der Prüfung, daß alles Ausgangsmaterial abreagiert war, wurde das Pyridin in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck teilweise abgedampft.
Das erhaltene (dunkelbraune) Öl wurde mit einem Liter Ethanol aufgelöst. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert wurde, mit Ethanol und Diisopropyloxid gewaschen wurde, und 101,3 g (83,6%) der Titelverbindung ergab.
VI - 5-(2-Chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-on
In einem mit einer Heizvorrichtung ausgestatteten Reaktor unter Stickstoff wurden 94,5 g (0,234 Mol) V, 151,1 g (2,34 Mol) pelletisiertes Kaliumhydroxid (90%) und 900 ml Ethylenglykolmonoethylether gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmt und eine Stunde unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde dann auf 1,2 g zerstoßenes Eis gegeben und mit Salzsäure (d=1,18) auf pH 5,3 angesäuert. Danach wurde Kaliumcarbonat zugefügt, um auf pH 8,3 einzustellen. Die Lösung wurde dann dreimal mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit 450 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Diisopropylether behandelt. Nach Waschen mit Diisopropylether und Trocknen wurden 55,9 g der Titelverbindung (Ausbeute 72%) erhalten.
Zweite Sequenz von Herstellungsbeispielen (I′-II′): Herstellung von Isopropylthioessigsäure (RSCH₂CO₂H-Derivat, worin R=Isopropyl).
I′ - Ethyl-isopropylthioacetat
In einen mit geeigneten Einrichtungen ausgestatteten Einliterreaktor wurden 300 ml Methanol und 24,5 g (0,333 Mol) Isopropylthiol gegeben.
Danach wurden 57,3 g (0,333 Mol) Ethylbromacetat bei Raumtemperatur tropfenweise hinzugfügt und die Mischung 4 Stunden immer bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden tropfenweise 135 ml 2,5 N Natriumhydroxidlösung zugegeben, ohne daß der pH-Wert einen Wert von mehr als 7 bis 7,5 erreichte. Nanach wurde die Mischung über Nacht gerührt und dann das Methanol abgedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser behandelt und die erhaltene Mischung mit 350 ml Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde einmal mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung gewaschen, danach dreimal mit Wasser und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration und dem Eindampfen am Rotationsverdampfer wurden 46 g der Titelverbindung (85% Ausbeute) erhalten.
II′ - Isopropylthioessigsäure
In einen mit geeigneten Einrichtungen ausgestatteten Zweiliterreaktor wurden 40 g (0,246 Mol) Ethylisopropylthioacetat und 380 ml Methanol gegeben. Danach wurde eine Lösung von 20,7 g (0,369 Mol) Kaliumhydroxid und 380 ml Wasser tropfenweise hinzugefügt. Die Temperatur stieg und wurde dann 2 Stunden auf 35 bis 38°C gehalten. Danach wurde das Methanol abgedampft und der resultierende Rückstand mit etwa 500 ml Eiswasser behandelt. Die Lösung wurde dann durch Zugabe einer 10%igen Salzsäurelösung auf pH 3 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene Verbindung wurde aus 200 ml einer Mischung aus Diisopropylacetat/Diisopropylether (4/6 nach Volumen) kristallisiert. Die Lösung wurde heiß filtriert und Kristallisieren gelassen. Nach der Filtration und Wäsche mit Diisopropyloxid wurden 26,7 g der Titelverbindung erhalten (Ausbeute 80,5%).
Die Erfindung erschließt sich näher aus der Beschreibung der folgenden Beispiele.
Beispiel 1 6-(2-Chlorphenyl)-9-isopropylthiomethylcarbonyl-7,8,9,10-tetra­ hydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-tria­ zolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y=O; R=isopropyl Schritt 1: B+C→D Herstellung von 5-(2-Chlorphenyl)-8-(isopropylthiomethylcarbonyl)- 6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]1,4-diazepin- 2-on
In einen mit geeigneten Einrichtungen ausgestatteten Zweiliterreaktor wurden 49,8 g (0,150 Mol) 5-(2-Chlorphenyl)- 6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin- 2-on und 250 ml Dichlorethan gegeben. Die Suspension wurde auf 5°C abgekühlt. Dann wurden gleichzeitig 34 g (1,75 Mol) Carbodicyclohexylimid, 400 ml Dichlorethan, 20,1 g (0,150 Mol Isopropylthioessigsäure und 400 ml Dichlorethan hinzugefügt, wobei die Temperatur auf 10°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten in einem Eisbad stehengelassen, dann auf Raumtemperatur gebracht und zur Homogenisierung auf 50°C erwärmt. Danach wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Dichlorethan abgedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde mit 600 ml N,N-Dimethylformamid behandelt. Dann wurde 140 ml Wasser hinzugefügt und die Mischung 2 Stunden gerührt. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und die Lösung mit N,N-Dimethylformamid gewaschen. Das N,N-Dimethylformamid wurde teilweise abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Eiswasser behandelt, wobei Ausfällung auftrat. Dann wurde 0,150 Mol Essigsäure hinzugefügt und die Mischung gerührt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer 10%igen wäßrigen Essigsäurelösung, mit Wasser und dann mit 10%iger wäßriger Natriumdicarbonatlösung gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und dann mit 600 ml siedendem Ethylacetat behandelt. Die Lösung wurde abgekühlt und 3 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Nach der Filtration, Wäsche mit Ethylacetat und dann mit Diethylether sowie Trocknung wurde 45,7 g der Titelverbindung erhalten (Ausbeute 68%).
Schritt 2: D→E Herstellung von 5-(2-Chlorphenyl)-8-(isopropylthiomethylcarbonyl)-2- hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2- f]1,4-diazepin
In einen mit geeigneten Einrichtungen ausgestatteten Zweiliterreaktor unter Stickstoff wurden 42,5 g (0,095 Mol) 5-(2- Chlorphenyl)-8-(isopropylthiomethylcarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro- 3H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]1,4-diazepin-2-on, 1 l Methanol und 19,6 g (0,376 Mol) Hydrazinhydrat gegeben. Die Suspension wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur (25°C) stehengelassen. Das Vorhandensein von Ausgangsmaterial wurde durch CCM-Analyse nachgewiesen. Deshalb wurde die Mischung 30 Minuten auf 40°C erhitzt und danach zur Vervollständigung der Reaktion 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten.
Die Mischung wurde filtriert und nach der Wäsche mit Methanol und mit Diethylether 36,4 g der Titelverbindung erhalten (Ausbeute 83%).
Schritt 3: E→A: Titelverbindung Herstellung von 6-(2-Chlorphenyl)-9-isopropylthiomethylcarbonyl- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]- 1,2,3-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
In einem mit einer Kühleinrichtung ausgestatteten Einliterreaktor unter Stickstoff wurden 32,4 g (0,070 Mol) 5-(2-Chlorphenyl)-8- (isopropylthiomethylcarbonyl)-2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin, 600 ml Methanol und 45 g (0,028 Mol) Triethylorthoacetat gegeben. Die Suspension wurde 90 Minuten refluxiert; nach 15 minütigem Refluxieren wurde eine Lösung erhalten und nach 45 Minuten Refluxieren trat ein Niederschlag auf. Das gesamte Ausgangsmaterial hatte reagiert. Die Mischung wurde dann abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gewaschen und dann mit Diethylether. Nach dem Trocknen bei Raumtemperatur und danach bei 110°C über Nacht unter vermindertem Druck wurden 30,3 g der Titelverbindung (Ausbeute 89%) erhalten.
Beispiel 2 6-(2-Chlorphenyl)-9-isopropylthiomethylthiocarbonyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-tria­ zolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y=S R=isopropyl Schritt 1: A→B Herstellung von 5-(2-Chlorphenyl)-8-(isopropylthiomethylcarbonyl)- 6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin- 2-on
Diese Reaktion ist im Detail in Beispiel 1 (erster Schritt) beschrieben.
Schritt 2: D→D′ Herstellung von 5-(2-Chlorphenyl)-8- (isopropylthiomethylthiocarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-thion
In einen mit geeigneten Einrichtungen ausgestatteten Fünfliterreaktor unter Stickstoff wurden 40,3 g (0,090 Mol) 5-(2- Chlorphenyl)-8-(isopropylthiomethylcarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro- 3H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-on und 1,25 l 1,2-Dimethoxyethan gegeben. Die Suspension wurde auf 60°C aufgewärmt und dann mit 87,1 g (0,392 Mol) Phosphorpentasulfid und 65,4 g (0,785 Mol) Natriumbicarbonat versetzt. Die Zugabe wurde in 15 Minuten durchgeführt. Dann wurde die Temperatur 90 Minuten bei 70°C gehalten. Da die CCM-Analyse Zwischenproduktspuren zeigte, wurde die Mischung danach noch 30 Minuten refluxiert, um die Reaktion zu vollenden. Danach wurde die Reaktion auf 15°C abgekühlt und mit 2,5 l Eiswasser versetzt. Die Mischung wurde dann in ein Becherglas von 5 l gegossen, in das eine 0,4 N Natriumcarbonatlösung gegeben wurde, um pH 8 zu erreichen. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, mit Ethanol und dann mit Diethylether gewaschen und mit 1 l Dichlormethan behandelt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert. Danach wurde die Mischung mit 300 ml Dichlormethan gewaschen und das Dichlormethan danach abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Acetonitril behandelt und dann über Nacht in einem Eiskasten stehengelassen.
Nach der Filtration, Wäsche mit Acetonitril und dann mit Diethylether und Trocknung wurden 28,1 g der Titelverbindung erhalten (Ausbeute 65%).
Schritt 3: D′→E Herstellung von 5-(2-Chlorphenyl)-8- (isopropylthiomethylthiocarbonyl)-2-hydrazino-6,-7,8,9-tetrahydro- 3H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin
In einen mit geeigneten Einrichtungen ausgestatteten Zweiliterreaktor unter Stickstoff wurden 19,7 g (0,041 Mol) 5-(2- Chlorphenyl)-8-(isopropylthiomethylthiocarbonyl)-6,7,8,9- tetrahydro-3H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,4-f]-1,4-diazepin-2-thion, 500 ml Methanol und 8,22 g (0,162 Mol) Hydrazinhydrat gegeben. Die Suspension wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur (25°C stehengelassen. Das Vorhandensein von Ausgangsmaterial wurde durch CCM-Analyse nachgewiesen. Deshalb wurde die Mischung 30 Minuten auf 40°C erwärmt und dann eine Stunde zur Vollendung der Reaktion bei Raumtemperatur gehalten. Die Mischung wurde filtriert, und nach der Wäsche mit Methanol und mit Diethylether wurden 16,4 g der Titelverbindung erhalten (Ausbeute 84%).
Schritt 4: E→A Herstellung von 6-(2-Chlorphenyl)-9- isopropylthiomethylthiocarbonyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
In einen mit Kühleinrichtungen ausgestatteten Einliterreaktor unter Stickstoff wurden 12 g (0,025 Mol) 5-(2-Chlorphenyl)-8- (isopropylthiomethylcarbonyl)-2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro- 3H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin, 250 ml Methanol und 14,1 g (0,100 Mol) Triethylorthoacetat gegeben.
Die Suspension wurde 90 Minuten refluxiert; nach 15 minütigem Refluxieren wurde eine Lösung erhalten und nach 45 Minuten Refluxieren ein Niederschlag. Das gesamte Ausgangsmaterial hatte reagiert. Die Mischung wurde dann abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert, mit Methanol und danach mit Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen bei Raumtemperatur und danach bei 110°C über Nacht unter vermindertem Druck wurden 11,1 g der Titelverbindung erhalen (Ausbeute 88%).
Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt, wie in Beispiel 1, worin Y=O, und wie in Beispiel 2, worin Y=S, beschrieben, jedoch ausgehend von dem geeigneten RSCH₂CO₂H-Derivat.
Beispiel 3
6-(2-Chlorphenyl)-9-tert-butylthiomethylcarbonyl-7,8,9,10-tetrahydro-- 1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo [4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=tert-butyl.
Beispiel 4
6-(2-Chlorphenyl)-9-tert-butylthiomethylthiocarbonyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo [4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=tert-butyl
Beispiel 5
6-(2-Chlorphenyl)-9-(hexadecylthiomethylcarbonyl-7,8,9,10-tetrahydro-- 1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo [4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=hexadecyl
Beispiel 6
6-(2-Chlorphenyl)-9-(hexadecylthiomethylthiocarbonyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo [4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=hexadecyl
Beispiel 7
6-(2-Chlorphenyl)-9-(phenylthiomethylcarbonyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo [4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=phenyl
Beispiel 8
6-(2-Chlorphenyl)-9-(phenylthiomethylthiocarbonyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo [4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=phenyl
Beispiel 9
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-methoxyphenylthiomethylcarbonyl)-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo [4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=4-methoxyphenyl
Beispiel 10
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-methoxyphenylthiomethylthiocarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=4-methoxyphenyl
Beispiel 11
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3,4-dimethoxyphenylthiomethylcarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=3,4-dimethoxyphenyl
Beispiel 12
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3,4-dimethoxyphenylthiomethylthiocarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=3,4-dimethoxyphenyl
Beispiel 13
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3,4,5-trimethoxyphenylthiomethylcarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=3,4,5-trimethoxyphenyl
Beispiel 14
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3,4,5-trimethoxyphenylthiomethylthiocarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=3,4,5-trimethoxyphenyl
Beispiel 15
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,3,4-trimethoxyphenylthiomethylcarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=2,3,4-trimethoxyphenyl
Beispiel 16
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,3,4-trimethoxyphenylthiomethylthiocarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=2,3,4-trimethoxyphenyl
Beispiel 17
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-tert-butylphenylthiomethylcarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=4-tert-butylphenyl
Beispiel 18
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-tert-butylphenylthiomethylthiocarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=4-tert-butylphenyl
Beispiel 19
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-trifluormethylphenylthiomethylcarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=2-trifluormethylphenyl
Beispiel 20
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-trifluormethylphenylthiomethylthiocarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=2-trifluormethylphenyl
Beispiel 21
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3-trifluormethylphenylthiomethylthiocarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=3-trifluormethylphenyl
Beispiel 22
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3-trifluormethylphenylthiomethylthiocarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=3-trifluormethylphenyl
Beispiel 23
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-trifluormethylphenylthiomethylcarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=4-trifluormethylphenyl
Beispiel 24
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-trifluormethylphenylthiomethylthiocarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H- pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=4-trifluormethylphenyl
Beispiel 25
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-fluorphenylthiomethylcarbonyl)-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=4-fluorphenyl
Beispiel 26
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-fluorphenylthiomethylthiocarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=4-fluorphenyl
Beispiel 27
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,3-dichlorphenylthiomethylcarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=2,3-dichlorphenyl
Beispiel 28
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,3-dichlorphenylthiomethylthiocarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=2,3-dichlorphenyl
Beispiel 29
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-phenoxyphenylthiomethylcarbonyl)-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=4-phenoxyphenyl
Beispiel 30
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-phenoxyphenylthiomethylthiocarbonyl)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=4-phenoxyphenyl
Beispiel 31
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-furylthiomethylcarbonyl)-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=2-furyl
Beispiel 32
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-furylthiomethylthiocarbonyl)-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=2-furyl
Beispiel 33
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-thienylthiomethylcarbonyl)-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=O; R=2-thienyl
Beispiel 34
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-thienylthiomethylthiocarbonyl)-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y=S; R=2-thienyl
Toxizität
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind an Mäusen in einer Dosis von 1 g/kg per os, auf dem IP- oder oralen Weg nicht toxisch.
Pharmacologie
An diesen Verbindungen wurden verschiedene pharmacologische Bestimmungen vorgenommen; sie werden wie folgt zusammengefaßt.
1) Inhibierung der durch PAF induzierten Blutplättchenaggregation
Dieses Experiment wurde nach dem Verfahren von R. Kinlough. Rathbone, J. P. Cazenave, M. Packham und F. Mustard, Lab. Invest. 48, 98, 1980 durchgeführt. In diesem Text werden Neuseeland- Kaninchen verwand (männliche Neuseeland-Kaninchen eines durchschnittlichen Gewichts von 5 kg).
Zur Bestimmung werden an einem mit einem graphischen Aufzeichnungsgerät gekoppelten Chronolog Coultronics Aggregometer bei 57°C vorgenommen; die Ergebnisse dieser Bestimmung (in Molekularkonzentrationen) sind in Tabelle I in der mittleren Spalte wiedergegeben.
2) Inhibierung der Bindung an Benzodiazepinrezeptoren
Die Bedeutung der vorstehenden Experimente hängt von den in diesen Experimenten erhaltenen Ergebnisse ab: Da die erfindungsgemäßen Verbindungen eine benzodiazepinähnliche Struktur haben, ist es wichtig, zu prüfen, ob bei der Dosis, bei der die Blutplättchenaggregation inhibiert wird, eine spezifische Benzodiazepinwirkung auftritt.
Daher wurde dieses Experiment nach der Methode von H. Mohler und J. G. Richard, "Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interaction in vitro", Nature, vol. 294, 763-765, 1981, durchgeführt.
Das Experiment wurde unter Verwendung von ³H-RO-15-1788 und ³H-RO-5-4864 (NEN) als Tracern und RO-15-4788 und RO-5-4864 als Referenzantagonisten an 1 h 30 bei 4°C inkubierten Rattenhirnen durchgeführt.
Die Ergebnisse in molekularen Konzentrationen sind in Tabelle I in der rechten Spalte wiedergegeben.
3) Globale Ischämie an Wüstenmäusen
Für diesen Test wurden männliche Wüstenmäuse (gerbilles) mit Brietal in einer Dosis von 35 mg/kg IP anästhetisiert; danach wurden beide Carotiden 10 Minuten geklammert, dann die Klammerung aufgehoben. Die behandelten Tiere erhielten jeweils 10 mg/kg der Verbindung eines der Beispiele.
Eine Woche später wurden die Tiere getötet und beide Hippokampen entnommen, gewogen und bei -80°C eingefroren.
Nach Zerstoßen mit 1 ml Tris-HCL von pH 7,4 innert 30 s. wurden aliquote Anteile von jeweils 50µl dieser Präparierung in jeweils 1 ml Tris-HCL-Puffer 1 h bei 25°C inkubiert, der 2 nM ³H-PK 11195 (90 Ci/mMol, NENE, Deutschland) enthielt.
Für jede Zubereitung wurden 3 Bestimmungen gemacht. Die Dichte der Omega-3-Stellen (durch den spezifischen ³H-PK 11195-Markierer markiert) werden in f-Mol PK 11195/mg Frischgewebe ausgedrückt und in prozentualen Schutz, im Vergleich zur Kontrolle, umgerechnet.
Die Ergebnisse dieses Experiments sind in der folgenden Tabelle II wiedergegeben.
Darreichung - Posologie
In der Humantherapie werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht. Bevorzugte Formel der Verabreichung schließen Tabletten, Gelatine-Kapseln und dergleichen ein. Die übliche Posologie reicht von 50 mg bis 500 mg pro Tag, je nach Fall. Die bevorzugte Einheitsdosis ist 50 mg, zusammen mit geeigneten Trägern und Mitteln. Sie können auf dem Injektionsweg verabreicht werden. Die übliche Posologie reicht von 5 mg bis 100 mg pro Tag, je nach Fall. Einheitsdosen beinhalten 1 bis 20 mg.
Tabelle IA
Tabelle IB
Tabelle IC
Beispiele
Globaler Schutz in %
1
54.2***
2 36.3**
3 34.3**
4 38.1**
5 29.4**
6 27.8**
7 14.8 NS
8 26.2*
9 31.2**
10 10.3 NS
11 46.5***
12 34.1**
13 32.1**
14 19.7 NS
15 35.8**
16 29.3**
17 11.1 NS
18 12.6 NS
19 45.6***
20 32.7**
Beispiele
Globaler Schutz in %
21
34.1**
22 48.1***
23 37.5**
24 38.7**
25 14.7 NS
26 26.5*
27 33.3**
28 35.3**
29 51.6***
30 16.1NS
31 36.2**
32 30.3**
33 24.8*
34 34.7**

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von Thieno-triazolo-diazepinderivaten der Formel A worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; eine Phenylgruppe, unsubstituiert oder substituiert durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppe; oder einen Furan- oder Thiophenring darstellt, welches in der Umsetzung einer Thieno-triazolo-diazepinverbindung der Formel B mit einer stoichiometrischen Menge RSCH₂COOH-Derivat C, worin R wie oben definiert ist, in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines leichten stoichiometrischen Überschusses an Dicyclohexylcarbodiimid bei einer Temperatur von 0 bis 60°C und danach in der Umsetzung der resultierenden Verbindung der Formel worin R wie oben definiert ist, mit 3 bis 5 stoichiometrischen Äquivalenten Hydrazinhydrat in einem protischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50°C und schließlich in der Cyclisierung in einem protischen Lösungsmittel der so erhaltenen Verbindung der Formel mit einem oder mehreren stoichiometrischen Äquivalenten Triorthoacetat bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung unter Erhalt des Thieno-triazolo-diazepinderivats der allgemeinen Formel A, worin Y ein Sauerstoffatom ist, und gegebenenfalls in der weiteren Vornahme eines Sulfurierungsschritts [D→D′] besteht, der in der Umsetzung des Thieno-diazepinderivats der Formel D mit 3 bis 5 stoichiometrischen Äquivalenten Phosphorpentasulfid in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10°C bis Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung unter Erhalt des entsprechenden Thieno-triazolo-diazepins, worin Y für ein Schwefelatom steht, besteht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Raktionsschritte vorzugsweise in einem trockenen und wasserfreien Medium durchgeführt werden.
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