JPH0426691A

JPH0426691A - チエノ‐トリアゾロ‐ジアゼピン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH0426691A
Application number: JP2120189A
Authority: JP
Inventors: Pierre Braquet; ブラツク・ピエール; Andre Esanu; エサヌ・アンドル; Jean-Pierre Laurent; ローラン・ジヤン‐ピエール; Jacques Pommier; ポミエ・ジヤツク
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 1990-05-09
Filing date: 1990-05-11
Publication date: 1992-01-29
Anticipated expiration: 2009-12-14
Also published as: FR2661911B1; DE4015136A1; AT394563B; NL9001090A; CH681010A5; HK131893A; ATA95790A; JPH06102665B2; LU87734A1; GB9010402D0; GB2243829B; AU620513B2; FR2661911A1; BE1004123A3; GB2243829A; AU5493090A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、抗虚血症剤、抗喘息剤及び抗アレルギー剤と
して、並びに胃腸保護剤（ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）として
、特に有用な新規チエツートリアゾロ−ジアゼピン誘導
体の製造法に関する。本発明の方法で製＝４− 造される前記の新規チエツートリアゾロ−ジアゼピン誘
導体は特に虚血症（ｉｓｃｈｅｍＪ　ａ　）の治療に有
用である。

更に詳しくは、本発明は、次の式（Ａ）：（式中、Ｙは
酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは１〜２０個の炭素
原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基；フェニル基；
１〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基
、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン
原子又はトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基
；又は随意に置換されていてもよいフェノキシ基で置換
されたフェニル基；あるいはフラン環又はチオフェン環
を表わす）で表わされるチエツートリアゾロ−ジアゼピ
ン誘導体及びその医薬的に許容される塩の製造法に関す
る。

本発明の要旨によれば、前記のチエツートリアゾロ−ジ
アゼピン誘導体は、次のようにして容易に製造し得る。

すなわち１次の式（Ｂ）：で表わされるチエツートリア
ゾロ−ジアゼピン化合物と、当量の式Ｒ５ＣＨ２Ｃ０Ｏ
Ｈの化合物（Ｃ）（式中、Ｒは前記と同一の意義を有す
る）とを非プロトン性溶媒中で、当量よりわずかに過剰
量のジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に０〜６
０℃の温度で反応させ、次いで得られた次の式（Ｄ）：
（式中、Ｒは前記と同一の意義を有する）で表わされる
化合物と３〜５当量のヒドラジン水和物とを非プロトン
性溶媒中で室温〜５０℃の温度で反応させ、最後に、こ
のようにして得られた次の式（Ｅ）：Ｃ式中、Ｒは前記
と同一の意義を有する）で表わされる化合物と１〜３当
量のオルト酢酸トリエステルとを非プロトン性溶媒中で
、室温〜反応混合物の還流温度までの温度で環化反応さ
せてＹが酸素原子である場合の前記−数式（Ａ）で表わ
されるチエツートリアゾロ−アゼピン誘導体を製造する
ことによって、且つ場合によっては、前記の式（Ｄ）で
表わされるチエノージアゼピン誘導体と１〜３当量の五
硫化リンとを非プロトン性溶媒中で１０’Ｃ〜反応混合
物の還流温度までの温度で反応させることからなる硫黄
化反応工程〔後記の反応工程図１において式（Ｄ）で表
わされる化合物がら式（Ｄ′）で表わされる化合物を製
造する工程〕を用いて反応を続行して、Ｙが硫黄原子を
表わす場合の対応する前記の式（Ａ）で表わされるチエ
ツートリアゾロ−ジアゼピン誘導体を製造することによ
って、容易に製造し得る。対応する反応の工程を以下の
反応工程図１に示す。

本発明のチエツートリアゾロ−ジアゼピン誘導体の製造
法の諸反応は乾燥した無水の媒体中で行なうのが好まし
い。

本発明の技術分野における先行技術文献としては米国特
許第４．６２１，０８３号明細書（又は欧州特許筒１７
６．９２７号明細書）が挙げられ、それにはＰＡＦ　（
血小板活性化因子）−拮抗活性を有するチエツートリア
ゾロ−ジアゼピンが記載されている。

本発明の方法で製造された上記の式（Ａ）で表わされる
新規化合物は、前記特許明細書に記載された前記のジア
ゼピン類のＰＡＦ−拮抗活性よりも１０〜１０００倍強
いＰＡＦ−拮抗活性を示し、しかもより一層有力な有効
性も示す。

出発原料化合物（Ｂ）の製造について、以下の一連の製
造例（Ｉ〜■）により説明し、その反応工程を以下の反
応工程図２に示す。

−１，０量１目１月クロロベンゾイルメチルシアニド− 無水ＴＨＦ　７Ωと予め乾燥したシアノ酢酸１１５．９
ｇ（１．３６モル）とを入れた。次いで、ヘキサンに溶
解したブチルリチウムの１．６Ｍ溶液１，７１５ｍＱ（
２．７４モル）を滴加した。その間、温度は一７０℃か
らＯ℃迄上昇した。次いでこの反応混合物を１時間撹拌
した。

その後、反応混合物を再度−７０℃に冷却し、これに、
ｉ水ＴＨＦ１ｆｌに２−クロロベンゾイルクロリド１２
０ｇ　（０．６８５モル）を溶解した溶液を滴加した。

−７０℃に保持しながら１時間撹拌した後，温度を１時
間で一７０℃からＯ℃迄上昇させた。次いでＩＮ−ＨＣ
Ｉ溶液３Ｑを滴加し、数分間撹拌した後に、反応混合物
をクロロホルムで抽出した。有機層を１０％炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗滌し、次いで、塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗滌し、乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発さ
せ残溜物１３５ｇを得た。

これにジイソプロピルエーテルを加ることによって結晶
化させ生成物を濾過し、次いでヘキサンで洗滌し標題化
合物９７．２ｇ（収率７９％）を得た。

化ｊ」（転）ｍ遺冷却管を取り付けた２２エルレンマイヤーフラスコに、
メタノール５５０ｍＱに溶解したＮ−カルボエトキシ−
４−ピペリドン８５．５　ｇ　（０．５０１モル）と前
記製造例■で製造した化合物９０　ｇ　（０．５０１モ
ル）と硫黄華１９．３　ｇ　（０．６００モ／Ｌ／）　
トモ）Ｌｔ＊　’Ｊ　ン４４．４ｇ　（０．５０１モル
）とを入れた。この混合物を１時間還流させた。溶媒２
５０ＩＩｌｆｌを蒸発させた後に、生成した所望の化合
物の沈澱を濾過し、エタノールで洗滌し、次いでジエチ
ルエーテルで洗滌し、その後に乾燥して標題化合物１５
５．４　ｇ　（収率８５％）得た。

エン式のの適当な装置及び分液ロートを備えた５Ｑ反応器に、クロ
ロホルム２，５Ωと前記製造例■で製造した化合物１４
６ｇ　（０．４００モル）とを入れた。次いで、分液ロ
ートに入れたブロモアセチルプロミド８７．７ｇ　（０
．４３モル）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹
拌し、次いで氷冷水３００ｍｆｌで洗滌し、得られた有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後に濾過し
た。得られた濾液からクロロホルムを蒸発させ、次いで
残溜物をエタノールで処理した。生成した沈澱を濾過し
、エタノールで洗滌し、次いでジエチルエーテルで洗滌
し、その後に乾燥して標題化合物１８４．６　ｇ　（収
率９５％）を得た。

ン　　　式のしム　　　の　　゛ガス吹込み管を取り付けた５Ω反応器に前記製造例■で
製造した化合物１７４．８　ｇ　（０，３６モル）とＴ
ＨＦ３Ｑを入れた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、次
いで予め水酸化カリウムで乾燥したガス状アンモニアを
加えた。アンモニアの添加は８時間行なった（６０ｇの
アンモニアが吸収された）。得られた混合物を０℃で」
夜撹拌し、その後に減圧下でＴ！（Ｆ２Ｑを蒸発させ、
次いで酢酸エチル７５０ｍｆｆを加えた。デカンテーシ
ョン後に、有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液３００
ｍＱで１回、水３００ＩＩＩＱで３回それぞれ洗滌し、
次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、ロー
タリーエバポレーターで溶媒を一部蒸発させた。次いで
冷蔵庫中に一夜放置し沈澱物を生成させた。沈澱物を濾
過した後に、ジエチルエーテルで洗滌し、次いで乾燥し
標題化合物１１９ｇを得た。残りの有機層を濃縮し、次
いでジエチルエーテル／ＴＨＦ混合物（容量比で３／１
）１．５Ｑで処理し標題化合物１４．６　ｇを得た（全
収率８８％）。

ＭＩＩｔＪＬ！−５−２−クロロフェニル−８−エトキ
シカルボニル−６７８９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロリド４’　３’：４５チエノ３２−ｆ　１４−ジアゼピ
ン−２−オン　　式の　ムの撹拌機、冷却装置及び加熱装置を備えた２Ｑ反応器を窒
素循環下に置き、これに前記製造例■で製造した化合物
１２６．６　ｇ　（０，３モル）とピリジン８００ｍ１
１とを入れた。この反応混合物を１８時間撹拌した。

出発原料が全部反応したことを確認した後に、ロータリ
ーエバポレーターで減圧下にピリジンの一部を蒸発させ
た。

得られた油状物（暗褐色）をエタノール１ａに溶解した
。水浴中で冷却した後に、生成した沈澱を濾過し、エタ
ノール及びジイソプロピルオキシドそれぞれで洗滌し標
題化合物］、０１．３ｇ（収率８３．６％）を得た。

金１１」贋」遺加熱装置を備えた反応器を窒素循環下に置き、これに前
記製造例■で製造した化合物９４．５　ｇ（０，２３４
モル）とペレット状の９０％水酸化カリウム１５２．１
　ｇ　（２，３４モル）とエチレングリコールモノエチ
ルエーテル９００＋ｎＱとを入れた。この混合物を１時
間にわたって還流温度まで加熱し、還流を１時間維持し
た。次いで、得られた溶液を砕氷１．２ｋｇに加え、そ
の後塩酸（ｄ　＝１．１８）でｐＨ５，３に酸性化した
。次いで炭酸カリウムを加えてｐｔ＋を８．３に調整し
た。次いでこの溶液を塩化メチレン５００ｍＱで３回抽
出した。得られた有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液
４５０ｍＱで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、次いで蒸発させた。得られた残溜物をジイソプ
ロピルエーテルで処理した。

ジイソプロピルエーテルで洗浄した後に、乾燥して標題
化合物５５．９　ｇ　（収率７２％）を得た。

出発原料化合物（Ｃ）の製造について、以下の第２の一
連の製造例（１’〜■′）すなわちイソプロピルチオ酢
酸（Ｒ＝イソプロピル基である場合のＲ−３−ＣＨ２Ｃ
ＯＯＨ化合物）の製造例により説明する。

／Ｈ３適当な装置を取り付けたＩＱ反応器に、メタノール３０
０ｍＧとイソプロピルチオール２５　、４ｇ　（０、３
３３モル）を入れた。次いでブロモ酢酸エチル５７．３
ｇ（０，３３３モル）を室温で滴加し、得られた混合物
を室温で４時間攪拌した。次いで２．５Ｎ水酸化ナトリ
ラム水溶液１３５＋＋＋ＱをｐＨ値が７〜７．５以上に
達しないようにして滴加した。その後に、混合物を１夜
攪拌し、次いでメタノールを留去した。残留物を水１０
０＋ｉＱに溶解し、得られた混合物をジエチルエーテル
３５０ｍｆｌで抽出した。得られた有機層を５％水酸化
ナトリウム水溶液で１回洗滌し、次いで３回水洗し、そ
の後無水硫酸マグネシウｔ１で乾燥した。

濾過後、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させて
標題化合物４６ｇ（収率８５％）を得た。

°“＼。□−８−６１□２　Ｃ０２Ｈ（ｃ、／Ｈ３適当な装置を取り付けた２Ｑ反応器に、イソプロピルチ
オ酢酸エチル４０ｇ（０，２４６モル）とメタノール３
８０ｍＱを入れた。次いで、水３８０ｍΩに水酸化カリ
ウム２０．７ｇ（０，３６９モル）を溶解した溶液を滴
加した。

温度を上昇させ１次いで３５〜３８℃で２時間保持した
。その後にメタノールを留去し、得られた残留２〇− 物を氷冷水約５００ｍＱに溶解した。次いで、得られた
溶液を１０％塩酸水溶液を加えることによりｐＨ３に酸
性化した。生成した沈殿物を濾過し、中性を示すまで水
洗し、次いで乾燥した。このようにして得られた化合物
をジイソプロピルアセテート／ジイソプロピルエーテル
（容量比で４／６）混合物２００ｍｆｌを用いて結晶化
させた。溶液を熱濾過し、次いで結晶化させた。濾過し
、ジイソプロピルエーテルで洗滌した後に、標題化合物
２６．７ｇ（収率８０．５％）を得た。

本発明を以下の実施例により更に詳しく説明する。

夫】１帆１：式のしム　　の　− 簗ヨ工艮〔式（Ｂ）の化合物と式（Ｃ）の化合物とがら
式（０）の化合物を製造する工程〕：適当な装置を取り付けた２Ｑ反応器に、５−（２クロロ
フエニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３１１−
ピリド［４’、　３’：４．５）チェノ（３，２−ｆ〕
ｌ、４−ジアゼピン−２−オン４９．８ｇ（０，１５０
モル）とジクロロメタン２５０ｍ桑とを入れた。得られ
た懸濁液を５℃に冷却した。次いで、ジシクロへキシル
カルボジイミド３４ｇ（１，６５モル）とジクロロエタ
ン４００ｍρとイソプロピルチオ酢酸２０．１ｇ（０，
１５０モル）とジクロロエタン４０ｏｍＱとを湿度を１
０°Ｃに維持しながら同時に加えた。混合物を水浴中で
３０分間放置し、次いで温度を室温まで上昇させ、５０
℃に加温し均質化した。その後に、混合物を室温で１夜
攪拌し、次いでジクロロエタン髪留去した。得られた残
留物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６００ｍＱに溶解
した。次いで水１５０ｍ（ｌを加え、混合物を２時間攪
拌した。生成したジシクロヘキシル尿素を濾過し、得ら
れた溶液をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗滌した。

　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを一部留去した。得ら
れた残留物を氷冷水で処理し、沈殿を生じさせた。次い
で、酢酸０．１５０モルを加え、混合物を攪拌した。

沈澱物を濾過し、１０％酢酸水溶液、水次いで１０％炭
酸水素ナトリウム水溶液で順々に洗滌し、減圧乾燥し、
次いで沸騰した酢酸エチル６００ｍＱで処理した。得ら
れた溶液を冷却し、冷蔵庫中に３時間放置した。濾過し
、酢酸エチル次いでジエチルエーテルで順々に洗滌し、
その後に乾燥した後に標題化合物４５．７ｇ（収率６８
％）を得た。

ｌ工■〔化合物（Ｄ）から式（Ｅ）の化合物を製造する
工程〕　：適当な装置を取り付けた２Ｑ反応器を窒素循環下に置き
、これに５−（２−クロロフェニル）−８−（イソプロ
ピルチオメチル−カルボニル）　−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−３Ｈ−ピリド（４’、　３’：４．５）チ
ェノ（３，２−ｆ）■、４−ジアゼピンー２−オン４２
．５ｇ（０，０９５モル）と、メタノールＩＱと、ヒド
ラジン水和物１９．０６ｇ（０，３７６モル）とを入れ
た。得られた懸濁液を室温（２５℃）で９０分間放置し
ておいた。出発原料の有無をＣＣＭ分析で確認した。こ
のようにして混合物を４０℃に３０分間加熱し、次いで
反応が完結するまで室温で１時間保持した。

混合物を濾過し、メタノール次いでジエチルエーテルで
洗滌した後に標題化合物３６．４ｇ（収率８３％）を得
た。

１工役〔式（Ｅ）の化合物から式（Ａ）の化合物層化合
物）を製造する工程〕　：（標冷却装置を取り付けたＩＱ反応器を窒素循環下に置き、
これに５−（２−クロロフェニル）−８−（イソプロピ
ルチオメチル−カルボニル）−２−ヒドラジノ−６゜７
．８．９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド（４’、　３’
：４．５〕　チェノ（３，２−ｆ）１．４−ジアゼピン
３２．４ｇ（０，０７０モル）とメタノール６００社と
オルト酢酸トリエチルエステル４５ｇ（０，２８モル）
とを入れた。得られた懸濁液を９０分間還流した。還流
１５分後に懸濁液が溶液となり、還流４５分後には沈殿
が生じた。出発原料の全部が反応した。次いで混合物を
冷却し、沈殿物を濾過し、メタノール次いでジエチルエ
ーテルで洗滌した。室温で乾燥し、次いで減圧下１１０
℃で１夜乾燥した後に標題化合物３０．３ｇ（収率８９
％）を得た。

外観形状二ベージュ色粉末；融点＝１２２〜１２４℃。

尚、本実施例及び他の実施例で得られた化合物の融点はトラ
トリ（Ｔｏｔｔｏｌｉ）融点測定機を用いて測定した。

第」−工１．〔式（Ａ）の化合物から式（Ｂ）の化合物
を製造する工程〕：＝２６− この工程は実施例１の第１工程と同一であり、反応の詳
細は実施例１の第１工程に記載した。

碧シシ＝程、（式（Ｄ）の化合物がら式（Ｄ′）の化合
物を製造する工程〕：適当な装置を取り付けた５Ｑ反応器を窒素循環下に置き
、これに５−（２−クロロフェニル）−８−（イソプロ
ピルチオメチル−カルボニル）　−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−３Ｈ−ピリド（４’、３’：４，５）チェ
ノ（３，２−ｆ〕Ｉ。

４−ジアゼピン−２−オン４０．３ｇ（０，０９０モル
）と１，２−ジメトキシエタン１．２５　ｆｌとを入れ
た。得られた懸濁液を６０℃に加温し、次いで五硫化リ
ン８７．１ｇ（０，３９２モル）と炭酸水素ナトリウム
６５．４ｇ（０，７８５モル）を加えた。上記の添加は
１５分間で行なった。

次いで温度を７０℃で９０分間保持した。ＣＣＭ分析に
より中間体が痕跡量で存在することが示されたので、反
応を完結させるために混合物を更に３０分間還流した。

その後に、混合物を１５℃まで冷却し、次いで氷冷水２
．５Ｑを加えた。次いで、混合物を５Ｉｌビーカーに入
れ、それに０．４Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
ｐＨ８にした。混合物を３０分間撹拌し、その後に生成
した沈澱物を濾過し、水、エタノール次いでジエチルエ
ーテルで順々に洗滌し、次いでジクロロメタンＩＱに溶
解した。不溶物を濾過した。その後に、混合物をジクロ
ロメタン３００ｍｆｌで洗滌し、次いでジクロロメタン
を留去した。得られた残留物をアセトニトリルに溶解し
、次いで冷蔵庫中に１夜放置した。

濾過後、アセトニトリルで洗滌し、次いでジエチルエー
テルで洗滌し、乾燥して標題化合物２８．１ｇ（収率６
５％）を得た。

１−工Ｉ〔式（Ｄ′）の化合物から式（Ｅ）の化合物を
製造する工程〕：５−２−クロロフェニル−８−イソプロピルチオメチル
−チオカルボニル−２−ヒドラジノ−６７８９−一トラ
ヒドロ−３Ｈ−ピリド４’　３’：４５）チェノ３２−
ｆ適当な装置を取り付けた２Ｑ反応器を窒素循環下に置
き、これに５−（２−クロロフェニ、ル）−８−（イソ
プロピルチオメチル−チオカルボニル）　−６，７，８
，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［：４’、３’：４
．５）チェノ〔３，２ｆ）１．４−ジアゼピン−２−チ
オン１９．７ｇ（０，０４１モル）とメタノール５００
＋ｏＱとヒドラジン水和物８．２２ｇ（０，１６２モル
）とを入れた。得られた懸濁液を室温（２５℃）で９０
分間放置した。出発原料の有無をＣＣＭ分析により確認
した。このようにして、混合物を４０℃に３０分間加熱
し、次いで反応を完結させるために室温で１時間保持し
た。その後混合物を濾過し、メタノールで洗滌し１次い
でジエチルエーテルで洗滌した後に標題化合物ｉｓ、４
ｇ（収率８４％）を得た。

ｌ工丘〔式（Ｅ）の化合物から式（Ａ）の化合物を製造
する工程〕ニーメチルー４Ｈ−ピリド４’　３’：４５チエノ３２−
ｆ　１２４、−　１アゾロ４３−ａ　１４−ジアゼピン
の冷却装置を取り付けたＩＱ反応器を窒素循環下に置き
、これに５−（２−クロロフェニル）−８−（イソプロ
ピルチオメチル−チオカルボニル）−２−ヒドラジノ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４’、
３’：４．５）チェノ［３，２−ｆ〕１．４−ジアゼピ
ン１２ｇ（０，０２５モル）とメタノール２５０ｍ（ｌ
とオルト酢酸トリエチルエステル１６．１ｇ（０，１０
０モル）とを入れた。得られた懸濁液を９０分間還流さ
せた。還流の１５分後には溶液が得られ、還流の４５分
後には沈澱が生じた。出発原料の全部が反応した。次い
で、混合物を冷却し、沈澱物を濾過し、メタノールで洗
滌し、その後にジエチルエーテルで洗滌した。室温で乾
燥し、次いで減圧下１１０℃で１夜乾燥した後に標題化
合物１ｔ、ｔｇ（収率８８％）を得た。外観形状：淡橙
色粉末：融点＝１５７〜１５９℃。

適当なＲ−５−ＣＨ２ＣＯＯＨ化合物を用いて反応を行
なった以外はＹ＝Ｏである場合の化合物については実施
例１に記載のようにして、またＹ＝Ｓである場合の化合
物については実施例２に記載のようにして、以下の化合
物を製造した。

失凰災立６−（２−クロロフェニル）−９〜（ｔｅｒｔ−ブチル
チオメチル−カルボニル）−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド［４’、３’：４，
５）チェノ（３，２−ｆ）１，２．４−トリアゾロ［４
，３−ａ］　１．．４−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）に
おいてＹ＝Ｏ，Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル基である化合物〕
外観形状：黄色粉末；融点：１６９〜１７１℃尖Ｈ孤土６−（２−クロロフェニル）−９−（ｔｅｒｔ−ブチル
チオメチル−チオカルボニル）−７，８，９，１０−テ
トラヒドロ−１−メチル−４１１−ピリド（４’、３’
：４，５）チェノ（３，２−ｆ〕１，２゜４−トリアゾ
ロ［４，３−ａ〕１，４−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）
においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝ｔｅｒｔ−ブチル基である化合
物〕外観形状：淡ベージュ色粉末；融点：１７９〜１８１　
’Ｃ尖１−例」− ６−（２−クロロフェニル）−９−（ヘキサデシルチオ
メチル−カルボニル）−７，８，９，１０−テトラヒド
ロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’：４，５）
チェノ（３，２−ｆ）１，２．４−トリアゾロｌ：４，
３−ａ）　１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）におい
てＹ＝Ｏ，Ｒ＝ヘキサデシル基である化合物〕外観形状
：淡黄白色粉末；融点：２９２℃尖漉皇互６−（２−クロロフェニル）−９−（ヘキサデシルチオ
メチル−チオカルボニル）−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−１メチル−４Ｈ−ピリド［４’、３’：４，５
］チエノ（３，２−ｆｌｌ、２゜４−トリアゾロ（４，
３−ａ）　１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）におい
てＹ＝Ｓ、　Ｒ＝ヘキサデシル基である化合物〕外観形
状：白色結晶質粉末；融点：１７６〜１７７℃災差朋ユ６−（２−クロロフェニル）−９−（フェニル−チオメ
チル−カルボニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ
−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’：４．５：ｌ
チェノｌ：３．２−ｆ）１，２．４−トリアゾロ（４，
３−ａ）　１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）におい
てＹ＝０．　Ｒ＝フェニル基である化合物〕外観形状：
白色粉末；融点：２４３〜２４４℃ス澹−例」ユ６−（２−クロロフェニル）−９−（フェニル−チオメ
チル−チオカルボニル）　−７，８，９，１，０−テト
ラヒドロ−１−＝３２＝６−（２−クロロフェニル）−９−（フェニル−チオメ
チル−チオカルボニル）　−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−１−メチル−４トビリド（４’、３’Ｕ、５）
チェノ［３，２−ｆ：ＩＩ、２゜４−トリアゾロ（４，
３−ａ］　１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）におい
てＹ＝Ｓ、　Ｒ＝フェニル基である化合物〕外観形状：
淡黄白色粉末；融点＝１２７〜１２８℃失庭例」− ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メトキシフェ
ニルチオメチル−カルボニル）−７，８，９，１０−テ
Ｉ−ラヒドロー１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’
：４．５］チエノ［３，２−ｆｌｌ。

２．４−　トリアゾロ（４，３−ａ′３１．４−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝Ｏ，Ｒ＝４−メトキ
シフェニル基である化合物〕外観形状：黄色粉末；融点＝１８０〜１８１℃！Ｊ！潰
旦６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メトキシフェ
ニルチオメチル−チオカルボニル）−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−１−メチル−４１１−ピリド（４’、
３’：４，５）チェノ〔３，２−ｆ）１，２．４−トリ
アゾロ（４，３−ａ’ｌ　１，４−ジアゼピン〔前記の
式（Ａ）においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝４−メトキシフェニル
基である化合物〕外観形状：淡橙色粉末；融点：２１３〜２１５℃末覇潰
旦６−（２−クロロフェニル）−９−（３，４−ジメトキ
シフェニルチオメチル−カルボニル）−７，８，９，１
０−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、
３’：４，５）チェノ〔３，２−ｆ）１，２．４−トリ
アゾロ［４，３−ａ］　１．４−ジアゼピン〔前記の式
（Ａ）においてＹ＝０．　Ｒ＝３．４−ジメトキシフェ
ニル基である化合物〕外観形状：淡黄色粉末；融点：１２０℃尖謄乳Ｕ６−（２−クロロフェニル）−９−（３，４−ジメトキ
シフェニルチオメチル−チオカルボニル）−７，８，９
，１，０−テ１−ラヒドロー１−メチル−４Ｈ−ピリド
（４’、３’：４，５）チェノ（３，２−ｆ）１，２．
４−　トリアゾロ（４，３−ａ）　１．．４−ジアゼピ
ン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝３．４−ジ
メトキシフェニル基である化合物〕外観形状：褐色粉末；融点＝１３０℃ フェニルチオメチル−カルボニル）−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド［４’、３
’：４，５］チェノ１：３．２−ｆｌｌ、２．４−トリ
アゾロ［４，３−ａ］　１．４−ジアゼピン〔前記の式
（Ａ）においてＹ＝Ｏ，Ｒ＝３．４．５−　トリメトキ
シフェニル基である化合物〕外観形状：白色粉末；融点：２４７〜２４９℃尖遼有−
Ｖ６−（２−クロロフェニル）−９−（３，４，５−トリ
メトキシフェニルチオメチル−チオカルボニル）−７，
８，９，１０−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリ
ド［４’、３’：４，５］チエノ［３，２−ｆｌｌ、、
２．４−トリアゾロ［４，３−ａ］　１．４−ジアゼピ
ン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝３．４．５
−１−ジメトキシフェニル基である化合物〕外観形状：ベージュ色粉末；融点：１３０〜１３１℃大
意剪り６−（２−クロロフェニル）−９−（２，３，４−トリ
メトキシフェニルチオメチル−カルボニル）−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド［
４’、３’：４，５］チエノ［３，２−ｆｌｌ、２．４
−トリアゾロ（４，３−ａ）　１．４−ジアゼピン〔前
記の式（Ａ）においてＹ＝Ｏ，Ｒ＝２．３．４−１−リ
メ１〜キシフェニル基である化合物〕外観形状：淡黄色粉末；融点＝２１５〜２２０℃夾奮（
社）巧６−（２−クロロフェニル）−９−（２，３，４−１−
リメトキシフェニルチオメチルーチオ力ルボニル）−７
，８，９，１０テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリ
ド（４’、３’：４，５）チェノ（３，２−ｆ〕１，２
．４−１〜リアゾロ［４，３−ａ〕１．４−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝２．３．４−
　トリメトキシフェニル基である化合物〕外観形状：橙色粉末；融点：１７５℃ 裏鳳剪Ｈ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェニルチオメチル−カルボニル）−７，８，９，
１０−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド［４’
、３’：４，５］チエノ〔３，２ｆ）　］、、］２．４
−トリアゾロ４．３−ａ］１．４−ジアゼピン〔前記の
式（Ａ）においてＹ＝０．　Ｒ＝４−ｔｅｒｔ−ブチル
フェニル基である化合物〕外観形状：黄色粉末；融点：２１４〜ｂ夾施剣−１ｆ１６−（２−クロロフェニル）−９−（４−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェロニルチオメチル−チオカルボニル）−７，８，９，１０
−テ１〜ラヒトロー１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、
３’：４，５）チェノ（３，２−ｆ〕１，２．４−１−
リアゾロ［４，３−ａ：］　１．，４−ジアゼピン〔前
記の式（Ａ）においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝４−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェニル基である化合物〕外観形状：淡橙色粉末；融点＝１８３〜１８６℃失旅叢
旦６−（２−クロロフェニル）−９−（２−トリフルオロ
メチ、ルフェニルチオメチルーカルボニル）−７，８，
９，１０−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（
４’、３’：４，５）チェノ（３，２−ｆ）　１，２．
４−トリアゾロ（４，３−ａ〕１．４−ジアゼピン〔前
記の式（Ａ）においてＹ＝Ｏ，Ｒ＝２−１−リフルオロ
メチルフェニル基である化合物〕外観形状：淡ベージュ色粉末：融点：２２９℃災流遣ｌ
μ ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−１〜リフルオ
ロメチルフエニルチオメチル−チオカルボニル）　−７
，８，９゜１０−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピ
リド［４’、３’：４，５）チェノ［３，２−ｆ］　１
，２．４−１−リアゾロ［４，３−ａ］　１．４−ジア
ゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝２−１
−リフ３フルオロメチルフェニル基である化合物〕外観形状：橙色
粉末；融点＝２４８〜２４９℃′ＬＭ−卸硅６−（２−クロロフェニル）−９−（３−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル−カルボニル）−７，８，９
，１０−テトラヒドロ−１−メチル−４８−ピリド（４
’、３’：４，５）チェノ（３，２−ｆ〕１，２．４−
トリアゾロ（４，３−ａ）　１．４−ジアゼピン〔前記
の式（Ａ）においてＹ＝Ｏ，Ｒ＝３−トリフルオロメチ
ルフェニル基である化合物〕外観形状：黄色粉末；融点：３１１〜３１３℃矢１１互６−（２−クロロフェニル）−９−（３−トリフルオロ
メチルフヱニルチオメチルーチオカルボニル）　−７，
８，９゜１０−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリ
ド（４’、３’：４，５）チェノ（３，２−ｆ）　１，
２．４−１−リアゾロ（４，３−ａ）　１．４−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝３−トリ
フルオロメチルフェニル基である化合物〕外観形状：淡
黄白色粉末；融点：１７７℃＝３８ルフェニルチオメチル−力ルボニル）−７，８，９，１
，０−テト・ジヒドロ−１−メチル−４１１−ピリド（
４’、３’：４，５］チエノ（３，２−ｆ）　１，２．
４−）−リアゾロ〔４，３−ａ）　１．４−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてｖ＝０．　Ｒ＝４−トリフル
オロメチルフェニル基である化合物〕外観形状：白色粉末；融点＝２１０〜２１２℃失差１Ｍ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−１−リフルオ
ロメチルフェニルチオメチル−チオカルボニル）　−７
，８，９゜１０−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピ
リド［４’、３’：４，５］チエノ［３，ｚ−ｆ］＋、
、２．４−１−リアゾロ［４，３−ａ）　１．４−ジア
ゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝４−ト
リフルオロメチルフェニル基である化合物〕外観形状：
明褐色粉末；融点：２３９〜２４１°Ｃ災差ｌ（支）６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フルオロフェ
ニルチオメチル−カルボニル）−７，８，９，１０−テ
ｌ−ラヒドロ＝１−メチル−４Ｈ−ピリド［４’、３’
：４，５］チエノ（３，２−ｆ）］。

２．４−　トリアゾロ（４，３−ａ）　１．４−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝０．　Ｒ＝４−フル
オロフェニル基である化合物〕外観形状：淡黄色粉末；融点＝２００℃ｎ潰川６−（２用クロロフェニル）−９−（４−フルオロフェ
ニルチオメチル−チオカルボニル）−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３
’：４，５］チエノ〔３，２−ｆ）　１．．２．４−ト
リアゾロ（４，３−ａｌ　Ｌ４−ジアゼピン〔前記の式
（Ａ）においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝４−フルオロフェニル基
である化合物〕外観形状：白色粉末；融点：１５４〜１５６℃失り桝ｐ６−（２−クロロフェニル）−９−（２，３−ジクロロ
フェニルチオメチル−カルボニル）−７，８，９，１０
−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３
’：４．５）チェノ（３，２−ｆ）１．２．４−トリア
ゾロ（４，３−ａ）　１．４−ジアゼピン〔前記の式（
Ａ）においてＹ＝Ｏ，Ｒ＝２．３−ジクロロフェニル基
である化合物〕外観形状：淡黄白色粉末；融点＝１６９〜１７０℃失胤
鍾並６−（２−クロロフェニル）−９−（２，３−ジクロロ
フエニ＝４０− ルチオメチルーチオカルボニル）−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’
：４．５）チェノ［３，２−ｆ〕１，２．４−トリアゾ
ロ（４，３−ａ）　１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ａ
）においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝２．３−ジクロロフェニル基
である化合物〕外観形状：黄色粉末；融点：１８７℃ ｚ旅孤刈６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フェノキシフ
ェニルチオメチル−カルボニル）−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’、３’
：４，５）チェノ（３，２−ｆ）１．２．４−　トリア
ゾロ（４，３−ａ）　１，４−ジアゼピン〔前記の式（
Ａ）においてＹ＝０．　Ｒ＝４−フェノキシフェニル基
である化合物〕外観形状：褐色粉末；融点：２９２℃ 尖厳孤堕６−　（２−クロロフェニル）−９−（４−フェノキシ
フェニルチオメチル−チオカルボニル）−７，１１，９
，１０−テトラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４
’、３’：４，５）チェノ（３，２−ｆ）　１，２．４
−トリアゾロＣ４，３−ａ）　１，４−ジアゼピン〔前
記の式（Ａ）においてＹ＝Ｓ、　Ｒ＝４−フェノキシフ
ェニル基である化合物〕外観形状：白色結晶質粉末；融点＝１９２〜１９５℃失
庭孤■ ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−フリルチオメ
チルカルボニル）　−７，８，９，１０−テトラヒドロ
−］−］メチルー４１−ピリド（４’、３’：４．５）
チェノ［３，２−ｆ）　１．２．４−トリアゾＤ　（４
，３−ａ）　１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）にお
いてＹ＝０．　Ｒ＝２−フリル基である化合物〕外観形
状：白色粉末：融点：１２１〜１２２℃夫度災昇６−（２−クロロフェニル）−９−（２−フリルチオメ
チルチオカルボニルチル−４Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］チエノ（３
．２−ｆ）　１，２．４−トリアゾロ（４，３−ａ）　
１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）において’／＝Ｓ
，　Ｒ＝２−フリル基である化合物〕外観形状：ベージ
ュ色粉末；融点＝２４６℃失凰孤川６−（用−クロロフェニル）−９−（２−チエニルチオ
メチル−カルボニル）　−　７．８，９，ｔｏ−テトラ
ヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’，３’：４，
５）チェノ（３，２−ｆ）　１，２．４−トリアゾロ（
４．３−ａ）　１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）に
おいてＹ＝０，　Ｒ＝２−チエニル基である化合物〕外
観形状：白色粉末；融点＝２３７〜２４０℃失五１６−（２−クロロフェニル）−９−（２−チエニルチオ
メチル−チオカルボニル）　−　７．８，９．１０−テ
トラヒドロ−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’，３’：
４，５）チェノ［３．２−ｆ：ｌ　１，２。

４−トリアゾロ［４，３−ａ〕１，４−ジアゼピン〔前
記の式（Ａ）においてＹ＝Ｓ，　Ｒ＝２〜チエニル基で
ある化合物〕外観形状：淡黄白色粉末；融点＝１９８〜
１９９℃嶽−立本発明の方法で製造した前記の式（Ａ）で表わされるチ
エツートリアゾロ−ジアゼピン誘導体はいずれもマウス
に投与量１ｇ／ｋｇ（体重）の経口投与又は腹腔（ＩＰ
）投与では毒性は認められなかった。

粂現に腹本発明の方法で製造した前記の式（Ａ）で表わされるチ
エツートリアゾロ−ジアゼピン誘導体について種々の薬
理試験を行なった。薬理試験の概要は以下の通りである
。

１）　　ＰＡＦで　　させた血小　　　に対するこの試
験はｒＬａｂ、　Ｉｎｖｅｓｔ、Ｊ、　４８．９８（１
９８０）（Ｒ。

ＫＩＮＬＯＵＧＨ，ＲＡＴＨＢＯＮ、Ｊ、Ｐ、ＣＡＺＥ
ＮＡＶＥ、Ｍ、ＰＡＣＫＨＡＭ及びＦ、ＭＩＩＳＴＡＲ
Ｄらの論文）の方法に従って行なった。

この試験にはニューシーラントウサギ（平均体重５ｋｇ
の雄性ニューシーラントウサギ）を使用した。

グラフ記録計を連結したｃｈｒｏｎｏ−１ｏｇ　Ｃｏｕ
ｌｒｏｎｉｃｓ凝集検出計（ａｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）
を用いて５７℃で行なった。測定結果（分子濃度の単位
）は第１表の中央の欄に示した。

２）ベンゾジアゼピン　　　に　　る　ムの旦先の試験の対象（ｉｎｔｅｒｓｓｔ）はこの試験で得ら
れた結果に依存する。

すなわち、本発明の化合物はベンゾジアゼピンに似た構
造を有するので、血小板の凝集が抑制される投与量で特
定のベンゾジアゼピン活性が現われないかどうかを確認
することが重要である。

従って、本試験はＭＯＨＬＥＲＨ，とＲＩＣＩ（ＡＲＤ
　Ｊ、Ｇ、の方法（ｒＮａｔｕｒｅＪ、　２９４．７６
３−７６５（１９８１）　ｒ試験管内（ｉｎ　ｖｉｔｒ
ｏ）での作動薬（ａｇｏｎｉｓｔ）と拮抗薬（ａｎｔａ
ｇｏｎｉｓｔ）のベンゾジアゼピン受容体に対する相互
作用」という題目の論文〕に従って行なった。

この試験は、トレーサー（ｔｒａｃｅｒ）として３Ｈ−
ＲＯ−１５−４７８８と３Ｈ−ＲＯ−５−４８６４（Ｎ
ＥＮ）を使用し、対照拮抗薬としテＲＯ−１，５−４７
８８，！：、　ＲＯ−５−４８６４を使用シテ、４℃で
１．５時間保持（ｉｎｃｕｂａｔｅ）　シたラットの脳
で行なった。尚、ＲＯ−１５−４７８８及びＲＯ−５−
４８６４はロッシュ（Ｒｏｃｈｅ）社が製造した化合物
であり、ベンゾジアゼピン受容体の対照拮抗薬である。

また’）Ｉ−ＲＯ−１，５−４７８８及び３Ｈ−ＲＯ−
５−４８６４はそれぞれ上記の化合物をトリチウム化し
た化合物である。

得ら九た結果を第１表の右欄に分子濃度の単位で示した
。

＝４７− 笈」」１℃ひこの試験では、雄性アレチネズミ（ｇｅｒｂｉｌｌｅ）
にブリエタール（Ｂｒｉｅｔａｌ）　［α−（±）−５
−アリル−１−メチル−５−（１−メチル−２−ペンチ
ニル）バルビッール酸＝４８− を有効成分とする麻酔剤の商品名〕を用いて投与量３５
■／ｋｇを腹腔投与して麻酔をかけ、　その後に両方の
頚動脈を１０分間鉗子で締め、次いで鉗子をはずして血
流を再開した。この処理をしたアレチネズミ各々に前記
実施例のうちの１つの化合物を各々１０■／ｋｇを投与
した。

化合物投与１週間後に、アレチネズミを殺して両方の海
馬（ｈｉｐｐｏｃａｍｐｅｓ）を取り出し、重量を測定
し、−８０℃で凍結させた。

トリス−１１ｃ］緩衝液（ｐＨ７，４）　　１　ｍＱと
共に凍結した海馬組織を３０秒間粉砕した後に、この試
験標本（ｐｒｅｐａｒｔｊｏｎｓ）から各５０μΩづつ
標本を取出し、２ｎＭ（９０Ｃｉ／ミリモル、ＮＥＮＥ
、ドイツ）　３）１−ＰＫ１１１９５を含むトリス１１
Ｃ１緩衝液各　１ｍＱ中で２５℃で１時間保持（ｉｎｃ
ｕｂａｔｅ）　シた。

各標本について、測定を３回行なった。（特定的３Ｈ−
ＰＫ１］１９５マーカーで標識した）オメガ部位３ケ所
（ｏｍｅｇａ　３５ｉｔｅｓ）の濃度をＰＫＩ］１９５
（ｆモル）／新鮮な組織（ｍｇ）で表わし、対照（コン
トロール）群に比べた全体的な虚血症に対する保護率に
換算した。

この試験の結果を次の第■表に示した。

ヒトの治療においては、本発明の方法で製造される前記
の式（Ａ）で表わされるチエツートリアゾロジアゼピン
誘導体は経口投与によって投与するのが好ましい。好ま
しい投与剤形としては錠剤、ゼラチンカプセル剤等が挙
げられる。」二足の場合には投与薬量は通常１日当り（
ｐｅｒ　ｃｌｉｅｍ）５０■〜５００ｆｆ１ｇである。

単位投与量は、適当な担体及び薬剤に一緒にして５０■
であるのが好ましい。

上記のチエツートリアゾロ−ジアゼピン誘導体は注射投
与によって投与してもよい。その場合には、投与薬量は
通常１日当り５ｍｇ〜Ｉ　００ｍｇである。単位投与量
は１〜２０ｍｇである。

＝５２

Claims

【特許請求の範囲】１、次の式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）（式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｒは１〜
２０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基；
フェニル基；１〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖アルキル基、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ
基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基で置換され
たフェニル基；又は随意に置換されていてもよいフェノ
キシ基で置換されたフェニル基；あるいはフラン環又は
チオェン環を表わす）で表わされるチエノ−トリアゾロ
−ジアゼピン誘導体の製造法であって、次の式（Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）で表わされるチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン化合物と
式ＲＳＣＨ＿２ＣＯＯＨの化合物（Ｃ）（式中、Ｒは前
記と同一の意義を有する）とを非プロトン性溶媒中で、
当量よりわずかに過剰量のジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下に０〜６０℃の温度で反応させ、次いで得
られた次の式（Ｄ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ）（式中、Ｒは前記と同一の意義を有する）で表わされる
化合物と３〜５当量のヒドラジン水和物とを非プロトン
性溶媒中で室温〜５０℃の温度で反応させ、最後に、こ
のようにして得られた次の式（Ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ）（式中、Ｒは前記と同一の意義を有する）で表わされる
化合物と１〜３当量のオルト酢酸トリエステルとを非プ
ロトン性溶媒中で、室温〜反応混合物の還流温度までの
温度で環化反応させてＹが酸素原子である場合の前記一
般式（Ａ）で表わされるチエノ−トリアゾロ−ジアゼピ
ン誘導体を製造することからなり、且つ場合によっては
、前記の式（Ｄ）で表わされるチエノ−ジアゼピン誘導
体と１〜３当量の五硫化リンとを非プロトン性溶媒中で
１０℃〜反応混合物の還流温度までの温度で反応させる
ことからなる硫黄化反応工程を用いて反応を続行して、
Ｙが硫黄原子を表わす場合の対応する前記の式（Ａ）で
表わされるチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体を製
造することからなる、前記チエノ−トリアゾロ−ジアゼ
ピン誘導体の製造法。２、前記の諸反応工程を好ましくは乾燥した無水の媒体
中で行なう請求項１記載の製造法。