JPH02256675A

JPH02256675A - 環状グアニジン誘導体、抗潰瘍剤及びその製法

Info

Publication number: JPH02256675A
Application number: JP31388089A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Tomiyama; 剛冨山; Itaru Tomiyama; 冨山　格; Tadashi Shirai; 忠白井; Shuichi Wakabayashi; 修一若林; Tomoyuki Kawai; 智之河合; Naoto Kamiyama; 上山　直人; Motoharu Sonegawa; 元治曽根川
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1988-12-28
Filing date: 1989-12-01
Publication date: 1990-10-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、抗潰瘍剤として有用な新規な環状グアニジン
誘導体とその製法、並びに、該誘導体をｇＩ造する為の
中間体として有用な新規化合物及びその製法とに関する
。（従来技術及び問題点）従来の抗潰瘍剤は、主として、抗コリン作用に基づく胃
液分泌抑制作用若しくは、抗ヒスタミン作用による胃液
分泌抑制作用を発現する物質が用いられていた。しかし、近年、■１の膜輸送を行なう［８”、　Ｋ”ｌ
＾ＴＰアーゼの作用によって分泌された１１１にＣ１−
が作用して、胃酸（ＨＣＩ）を生成する過程において、
この

【Ｈｌ、に”　ＩＡＴＰアーゼの酵素作用を直接阻
害することによって、胃液分泌を抑制するようにはたら
く抗潰瘍剤が強く望まれている。（解決手段）本発明は、このような背景の下に、プロトンーボタシウ
ム＾ＴＰアーゼ阻害剤を探求した末になされたものであ
る。本発明に係る化合物は、−数式（り：＾−３−Ｒ・・・・・・（１）〔但し、式中、＾は、ピリド【１″、２’；３．４］イ
ミダゾＨ，２−ａ）−７，８，９，１０，１１−ペンタ
ヒドロ−シクロへブトイミダゾール−１３−イル（式Ｉ
ｓ）；（但し、式中、Ｒ１は低級アルキル基、又は置換
若しくは非置換フェニル基を、Ｒ）は低級アルキル基を
、夫々表わす、以下、同じ、）；２−置ｆＬ＝９−アルキルー９１１−イミダゾ【１．２
−１】ベンズイミダゾール−３−イル（−数式１　ｅ）
；２−置換−シクロヘプトＣｄ］イミダゾ（１，２−ａ
］　　イミダゾール−３−イル（−最大１ｂ）；（但し
、Ｒ３は前記に同じ、Ｒ□は低級アルキル基を表わす、
以下、同じ、）；又は、６−置換−！−アルキルーＩ１１−イミダゾ〔ｌ
、２−ａｌイミダゾール−５−イル（−数式１ｄ）；（
Ｒ＋、　Ｒｚは前記に同じ、）を表わす、又、Ｒは低級アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、アルカノイル基、アルカノイル基、ジアル
キルアミノアルキル基、シアノアルキル基、アルコキシ
カルボニルアルキル基、カルボキシアルケニル基、アル
コキシカルボニル基、アルコキシアルキルカルボニル基
、ジアルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノチ
オカルボニル基、フェノキシアルキルカルボニル基、ピ
ペリジノアルキル基、ピリジンカルボニル基、Ｒｔｌｌ
若しくは非置換ベンゾイル基、又は、置換若しくは非置
換ベンジル基を表わす、】で示される新規環状グアニジ
ン誘導体、又は、医薬上許容されるその酸付加塩である
。上記において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルカノイル、アルケノイル、アルコキシ等は、　Ｃ＋〜
５位の相当量を意味し、例えば、低級アルキル基とは、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基等
を意味し、他の基もこれに準する。従って、ジアルキル
アミノアルキル基とは、ジメチルアミノエチル基、ジエ
チルアミノエチル基等を意味する。又、Ｒ７の置換フェ
ニル基の置換基としては、低級アルキル基、アルコキシ
基、ハロゲン基等を例示することができる。上記−取代（りで示される化合物は、−ａ式（Ｉ　）：〔＾−５−ｈ　　　・・・・・・（り（但し、式中、＾は前記に同じ、）で示される化合物と、−取代（Ｉ）：Ｘ−Ｒ・・・・・・（ｉｔ）（但し、Ｒは前記に同じ、Ｘはハロゲン基を表わす、）
で示される化合物を反応させるこ゛とにより得られる。 −ａ式菖の化合物は新規化合物であって、ジスルフィド
類の製法［Ｒ，Ｊ、Ｌａｕｆｅｒ、　Ｕ、Ｓ、Ｐ、３，
４７９．４０７（Ｃｈｅｗ、＾ｈｓｔ、７２３１０５０
］に基づいて、−ａ式■；＾−Ｈ・・・・・・（Ｒ１）（但し、＾は前記に同じ、）で示される化合物と、−取代（Ｖ）：Ｘ−３−３−Ｘ　　・・・・・・（Ｖ）（Ｘはハロゲン
基を表わす、）で示されるサルファーモノハライドと反応させることに
より得られる。 −ｍ弐■において、＾が前記式（１ｍ）である場合の化
合物に相当する、ピリド［１’、２’！３．４）イミダ
ゾＣ１，２−Ｒ３−７，８，９，１０，１１−ペンタヒ
ドロ−シクロヘアトイミダゾール（ＮＡ）は、新規物質
であって、下記のようにして得られる。１１ち、２−ハ
イドロキシシクロへ１トイミダゾール（Ｖｌ）を還元し
て化合物（■）とし、これをクロル化して化合物（１）
としたのち、該化合物（Ｗ）を、２−ピコリルクロライ
ド・１（ＣＩと反応させて、化合物（ＩＫ）としたのち
、この化合物（ＩＸ）を塩酸の存在下で、エタノール中
で閑環することにより目的とする化合物（■禽）に導く
ことができる。Ｃ以下余白）（Ｖｌ）＋１（ＩＶａ）以下に原料化合物中の新規化合物として、式（ｍＶ　Ａ
）で示される化合物と一般式Ｉに属する化合物とを例示
する。（１）　　ピリド［１’、２°：３，４］イミダゾ

【ｌ
、２−處１７．８．９゜１０．１１−ペンタヒドロ−シ
クロへブトイミダゾール（２）　　ビス１３．１３’−ピリド［１’、２’：３
．４］イミダゾ〔！、２−１１７，８．９．１０．１１
−ペンタヒドローシクロへブトイミダゾール−ジスルフ
ィド（３ン　　ビス３．３’−２−フェニル−シクロへブト
［ｄｌイミダゾ［１，２−ａｌイミダゾールージスルフ
イ　　ド（４）　　ビス３．３’−２−（４−メトキシフェニル
）−シクロへブト［ｄｌイミダゾ（１，２−ａｌイミダ
ゾール−ジスルフィド（５ン　ビス３，３°−２−（Ｊ−フルオロフェニルク
ロヘプトＣｄ］イミダゾ［１．２−ａｌイミダゾール−
ジスルフィド（６）ビス３．３’−２−（４−クロロフェニル）−シ
クロへブトＣｄ］イミダゾ［１．２−ａｌイミダゾ−ル
ージスルフィドビス３．３’−２−フェニル−７−イゾプロビルーシク
ロヘブト［ｄｌイミダゾ［１，２−ａｌイミダゾール−
ジスルフィドビス３．３’−　２−　（４−フルオロフェニル）−７
−イゾプロビルーシクロヘブト［ｄｌイミダゾ［１．２
−ａｌイミダゾール−ジスルフィドビス３．３’−　２
−メチル−シクロへブト（ｄｌイミダゾ［１．２−１］
イミダゾール−ジスルフィド（工０）ビス３．３’−２−メチル−７−イゾブロビルーシクロ
ヘブト［ｄｌイミダゾ［１．２−１］イミダゾール−ジ
スルフィドビス３．３’−２．９−ジメチル−９１１−イミダゾ［
１．２−　１１ベンズイミダゾール−ジスルフィドビス３．３’−２−フェニル−９−メチル−９１１−イ
ミダゾ［１．２−　１］ベンズイミダゾール−ジスルフ
ィドビス５．５’−１．６−シメチルーＩＩ＋ーイミダゾ［
１．２−１］イミダゾール−ジスルフィド（１４）　　
ビス５．５’−１−メチル−６−フェニル−１１１−イ
ミダゾ［１，２−ａｌイミダゾール−ジスルフィド尚、−ｍ式（ｒｌｌ）において、＾が前記−数式（Ｉｂ
）である場合の２−ｉ！ＪＡ−シクロヘプト（ｄｌイミ
ダゾ［１．２−　１３イミダゾールは，Ｎ．＾ｂｅ等の
方法（（ｌｕｌｌ。ＣｈＣａ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ．　５６．　３７０３−
１４（１９８３））により得ることができる。この際，化合物（４）、（５）、（６）のように、−数
式（Ｉｂ）のＲ＋が置換基を有するフェニル基である場
合は、当該置換基を有するα−ブロモ−、アセトフェノ
ンを用いることにより、又、化合物（９）の２−メチル
体は、α−プロモーアセトフェノンの代りに，クロロア
セトンを用いることにより、更に、化合物（７）、（８
）、（ｌＯ）の場合は、ｌ！置換−アミノシクロヘアト
イミダゾールを用いることにより、夫々，同様に得るこ
とができる。 −ｍ式（■）：＾−Ｈ　において、＾が前記−数式（Ｉ
Ｃ）である場合の２−置換−９−アルキル−９Ｉ！−イ
ミダゾ〔１，２〜ｇ）ベンズイミダゾールは、Ａ．　Ｌ
Ｓ：ｍｏｎｏｖ等の方法（Ｋｈｉｍｌｃｔｅｒｏｔｓｉ
ｋｌ．　Ｓｏｅｄｉｎ．。 ■７０，　８３８−４１ｉ仁＾．υ．　ＩＱ９７３９Ｆ
）により得ることができる。更に、−ｍ式（Ｎ）：＾−１１　において、＾が前記−
ｍ式（Ｉａ）である場合の６−置換−１−アルキル−Ｉ
Ｉ（−イミダゾ［１．２−　１１イミダゾールは、Ｌ．
　Ｆ。）１ｉ目ｃｒの方法［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｃｓ＋．、　　
１５．　４１５（１９７２）］により得られる．−数式
（夏）の化合物と一般式（■）の化合物との反応は、還
元剤の存在下で行なう．還元剤としてはＮａＢ）１４が
好ましいが、その他の水素化物の還元剤も用いられる．
溶媒としてはアルコール、テトラヒドロフラン等が用い
られるが、その他に反応に不活性な溶媒を用いることが
できる．反応は室温ないし加熱により進行する．反応生
成物は、通常行なわれる方法、例えば再結晶、カラムク
ロマトグラフィー等によって精製される。以下に、−ｍ式（Ｉ）に含まれる本願化合物を例示する
。（１Ｇ）（Ｉ７）（１日）１３−シアノメチルチオ−ピリド（１’、　２’　：３
．４］イミダゾ〔ｌ、２−ユ］−７．８．９．１Ｇ、１
１−ペンタヒドロ−シクロへブトイミダゾール１３−（２−プロペニル）チオ−ピリド（１’、２°：
３．４］イミダゾ［１，２−ｉｌ−７，８，９，１Ｇ、
　１１−ペンタヒドロ−シクロへブトイミダゾール１３
−　（２Ｅ、Ｚ−ブテニル）チオ−ピリドＨ’、２’：
３．４　］イミダゾ【１．２−禽］　−７，８，９，１
０，１１−ペンタヒドロ−シクロへブトイミダゾール１
３−　（２−プロピニル）チオ−ピリド（１’、２’：
３．４］イミダゾＥ１．２−１］　−７，８，９，１０
，１１−へンタヒドローシクロへブトイミダゾール！３
〜（２−ブチ二ルンチオーピリドｒ１”、２’：３゜４
〕イミダゾ［１，２−議］−７，８，９，１０，１１−
ペンタヒドロ−シクロへブトイミダゾール１３−（アセチル）チオ−ピリド［１’、２’：３．４
］イミダゾ【！、２−１］−７，８，９，１０，１１−
ペンタヒドロ−シクロへブトイミダゾール・フマール酸
塩１３−（プロピオニル）チオ−ピリド［１’、２’：３
．４１イミダゾ（１，２−ｍ］−７，８，９，１０，１
１−ペンタヒドロ−シクロへブトイミダゾール・フマー
ル酸塩（２２）　　１３−（２−ジメチルアミンエチル）チオ
ーピリドＨ’、２″：３．４１イミダゾＮ、２−ａｌ−
７，８゜９、１０．１！−ペンタヒドロ−シクロへ７ト
イミダゾールＣ２３＞　　１３−（２−（１−ピペリジノ）エチル】
チオ−ピリドＨ’、２’：３．４］イミダゾ［１，２−
１］−７，８゜９、１０．１１−ペンタヒドロ−シクロ
へブトイミダゾール（２４）　　１３−（メトキシカルボニルメチル）チオ
−ピリドｒｌ’、２”７３．４３イミダゾ

【ｌ、２−處
〕−７，８゜９、１０．１１−ペンタヒドロ−シクロへ
ブトイミダゾール（２５）　　１３−（ジメチルアミノカルボニル）チオ
ービリドロ゛、２°：３．４１イミダゾ（１，２−ａｌ
　−７，８゜９、　ｔｏ、　１１−ペンタヒドロ−シク
ロへブトイミダゾール（２６）１３−（ジメチルアミノチオカルボニル）チオ
（２日）一ピリド（ｉ’、２’＋３．４］イミダゾ（１，２−＠
ｌ　−７、８，’Ｉ１．１０．１１−ペンタヒドロ−シ
クロヘプトイミダゾール１３〜（Ｑ−（Ｎ−１０ピオニルアミノ）ベンジル】チ
オ−ピリド（１’、２’：３，４］イミダゾ

【１．２−
ユ］−７，８，９，１０，１１−ペンタヒドロ−シクロ
へブトイミダゾール３−メチルチオ−２−フェニル−シクロヘプト［ｄｌイ
ミダゾ（１，２−＋１］イミダゾール３−（プロピル）
チオ−２−フェニル−シクロヘプト［ｄ］イミダゾ［１
，２−ａ］イミダゾール３−（２−プロペニル）チオ−
２−フェニル−シクロヘプト［ｄ］イミダゾ［１，２−
ｍ１イミダゾール３−（２−ε、２−ブテニル）チオ−２−フェニル−シ
クロヘプト［ｄｌイミダゾ［１，２ａＪイミダゾール３−（２−プロピニル）チオ−２−フェニル−シクロヘ
プトＣｄ］イミダゾ［１，２−ａｌイミダゾール（３３）　　３−（２−ブチニル）チオ−２−７エニル
ーシクロヘプト［ｄｌイミダゾＮ、２−ａｌイミダゾー
ル（３４）３−（アセチル）チオ−２−フェニル−シクロ
ヘプト［ｄｌイミダゾ［１，２−ａｌイミダゾール（３
５）　　３−（プロピオニル）チオ−２−フェニル−シ
クロヘプト（ｄｌイミダゾ（１，２＝象］イミダゾールＣ３Ｇ＞　　３−（ピバロイル）千オー２−フェニルー
シクロへブト［ｄｌイミダゾ［１，２−ａｌイミダゾー
ル（３７）　　３−（アクリロイル）チオ−２−フェニル
−シクロヘプト（ｄ）イミダゾ［１，２−ａｌイミダゾ
ール（３８）　　３−（クロトノイル）チオ−２−フェニル
−シクロへブト［ｄｌイミダゾ［１，２−ｉ］イミダゾ
ール（３９）　　３−（２−ジメチルアミノエチル）チオ−
２−フェニル−シクロヘプト［ｄｌイミダゾ【１．２−
＠］イミダゾール３−　（２−（１−ピペリジノ）エチル】チオ−２−フ
ェニル−シクロヘプト（ｄｌイミダゾ〔ｌ、２−１１イ
ミダゾール３−シアノメチルチオ−２−フェニル−シクロへブト［
ｄｌイミダゾ［１，２−ｆｉ）イミダゾール３−（メトキシカルボニルメチル）チオ−２−フェニル
−シクロヘプト［ｄｌイミダゾ

【ｌ、２−−］イミダゾ
ール３−（メトキシアセチル）千オー２−フェニルーシクロ
ヘプト［ｄｌイミダゾ［Ｌ２−”］イミダゾール３−（３−メトキシプロピオニル）チオ−２−フェニル
−シクロヘプト［ｄｌイミダゾ〔１，２−１〕イミダゾ
ール３−（ジメチルアミノカルボニル）チオ−２−フェニル
−シクロヘプト（ｄｌイミダゾ〔１，２−１〕イミダゾ
ール３−（ジメチルアミノチオカルボニル）チオ−２−フヱ
ニルーシクロヘプト［ｄｌイミダゾ［１，２−ｉ］イミ
ダゾール３−（エトキシカルボニル）チオ−２−フェニル−シク
ロヘプト［ｄ］イミダゾ［１，２−１１イミダゾール３−（ピコリニル）チオ−２−フェニル−シクロヘプト
［ｄｌイミダゾ［１，２−１１イミダゾール３−（ベンゾイル）チオ−２−フェニル−シクロヘプト
［ｄｌイミダゾＥｌ、、２−！］イミダゾール３−　（０−（Ｎ−１０ピオニルアミノ）ベンジル】チ
オ−２−フェニル−シクロヘプトＣｄ］イミダゾ［１，
２−１１イミダゾール３−（ブチリル）千オー２−フェニルーシクロヘプト［
ｄｌイミダゾ（１，２−ａｌイミダゾール３−（プロピ
オニル）チオ−２−フェニル−７−イツプロピルーシク
ロヘプト［ｄｌイミダゾ［１，２−８３イミダゾール３−（バレリル）チオ−２−フェニル−７−イツプロピ
ルーシクロヘツト［ｄｌイミダゾ〔１゜２−ａ】イミダ
ゾール３−（プロピオニル）チオ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−シクロヘプト［ｄｌイミダゾ

【１．２−ａｌイミ
ダゾール３−（アセチル）千オー（４−フルオロフェニル）−シ
クロへブト［ｄｌｌイミダゾ１．２−亀］イミダゾール３−（プロピオニル）千オー２−（４−フルオロフェニ
ル）−シクロヘプトＣｄ）イミダゾ【！、２−１】イミ
ダゾール３−（アセチル）チオ−２−（４−クロロフェニル）−
シクロヘプトＣｄ］イミダゾ［１，２−１１イミダゾー
ル３−（プロピオニル）チオ−２−（４−クロロフェニル
）−シクロへブト［ｄ］イミダゾ［１，２−１１イミダ
ゾール３−（プロピオニル）チオ−２−（４−フルオロフェニ
ル）−７−イツプロビルーシクロヘプト

【ｄ】イミダゾ
Ｈ，２−ａ］イミダゾール３−（２Ｅ−２−カルボキシ
−２−エチニル）チオ−２−メチル−シクロへブト［ｄ
ｌイミダゾ［１，２−！］イミダゾール（６１）　　３−（２−１０ベニル）チオ−２−メチル
−シクロへブト［ｄｌイミダゾ（１，２−１１イミダゾ
ール（６２）　　３−（２Ｅ、Ｚ−２−ブテニル）チオ−２
−メチル−シクロヘプト［ｄｌイミダゾＥｌ、２−ａ］
イミダゾール（６３）３−（プロピニル）チオ−２−メチル−シクロ
へブト［ｄ］イミダゾＥｌ、２−４３イミダゾール（６
４）　　３−（２−ブチニル）チオ−２−メチル−シク
ロへブトＣｄ）イミダゾ［１，２−＋ｔｌイミダゾール（６５）　　３−（アセチル）チオ−２−メチル−シク
ロヘプト［ｄｌイミダゾ［１，２−ａｌイミダゾール（
６６）　　３−（１０ピオニル）チオ−２−メチル−シ
クロへブトＣｄ］イミダゾ

【ｌ、２〜１】イミダゾール（（ｉ７）３−（ブチリル）チオ−２−メチル−シクロ
へ１１−［ｄｌイミダゾ（１，２−１１イミダゾール（
７０ン３−（ピバロイル）千オー２−メチルーシクロヘプト［
ｄｌイミダゾ［１，２−ａｌイミダゾール３−（クロト
ノイル）チオ−２−メチル−シクロへブト［ｄｌイミダ
ゾ［１，２ａｌイミダゾール３−〔ジメチルアミンエチル）チオ−２−メチル−シク
ロへ１＋−［ｄ］イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール３−　［２−（１−ピペリジノ）エチル】チオ−２−メ
チル−シクロへブト（ｄｌイミダゾ［１，２−ａ〕イミ
ダゾール３−（メトキシアセチル）チオ−２−メチル−シクロヘ
プト［ｄ］イミダゾ［１，２−１１イミダゾール３−（ジメチルアミノカルボニル）千オー２−メチルー
シクロへブト［ｄｌイミダゾ（１，２−１］イミダゾー
ル３−（ジメチルアミノチオカルボニル）千オー２−メチ
ルーシクロへブト［ｄｌイミダゾ〔１，２−スＪイミダ
ゾール（７５）　　３−（３−メトキシプロピオニル）千オー
２−メチルーシクロへブト［ｄｌイミダゾｃｔ＋ｚ−ａ
］イミダゾール（７（ｉ）３−（ビコリノイル）チオ−２−メチル−シ
クロヘプトＣｄ］イミダゾ［１，２−ａ）イミダゾール（７７）　　３−（ベンゾイル）千オー２−メチルーシ
クロへブト［ｄ］イミダゾ［１，２−ａｌイミダゾール
（７８）　　３−［２−（Ｎ−プロピオニル）アミノベ
ンジルコチオ−２−メチル−シクロヘプト（ｄ］イミダ
ゾ〔ｌ、２〜！］イミダゾール（７’ｌｌ）　　３−（シアノメチル）チオ−２−メチ
ル−シクロヘプト［ｄｌイミダゾ［１，２−ａ］イミダ
ゾール（８０）　　３−（メトキシカルボニルメチル）千オー
２−メチルーシクロヘプト［ｄｌイミダゾ［１，２−ａ
〕イミダゾール（８１）　　３−（イソブチリル）チオ−２−メチル−
シクロへブト［ｄｌイミダゾ［１，２−ａ］イミダゾー
ル（８Ｇ）３−（バレリル）チオ−２−メチル−シクロヘプト（ｄ
ｌイミダゾ［１，２−１］イミダゾール３−（４−メト
キシベンゾイル）チオ−２−メチル−シクロヘプト［ｄ
ｌイミダゾＨ，２−ａ］イミダゾール３−（４−フルオロベンゾイル）チオ−２−メチル−シ
クロヘプト［ｄ］イミダゾ［１，２−＋ａ］イミダゾー
ル３−（４−クロロベンゾイル）チオ−２−メチル−シク
ロヘプトＣｄ］イミダゾ［１，２−ｍ１イミダゾール３−（ベンゾイル）チオ−２−メチル−７−イツブロビ
ルーシクロヘプト［ｄｌイミダゾ

【１゜２−１］イミダ
ゾール３−（プロピオニル）チオ−２−フェニル−〇−メチル
ー９■−イミダゾＥｌ、２−ａ）ベンズイミダゾール３−（プロピオニル）チオ−２，９−ジメチル−９１１
−イミダゾ［１，２−１］ベンズイミダゾール３−（メ
トキシメチルカルボニル）チオ−２−フェニル−９−メ
チル−９１１−イミダゾ〔１，２−ａｌベンズイミダゾ
ール（９０）　　５二（プロピオニル）チオ−６−フェニル
−１−メチル−１１１−イミダゾ［１，２−１］イミダ
ゾール（９１）　　５−（プロピオニル）チオ−１，６−シメ
チルーｌ１１−イミダゾ【１．２−１】イミダゾール（
！１１２）５−（フェノキシアセチル）チオ−６−フェ
ニル−！−メチルー１１（−イミダゾ［１，２−！］イ
ミダゾール上記（１）〜（９２）の化合物は、以下において化合物
（１）〜化合物（９２）として引用される。 −数式（１）の化合物は、後記するように！！ｏＭな〔
■゛、に０〕八丁Ｐｍ５ｃ阻害作用と、胃酸分泌抑制作
用を示すものであって、−数式（１）の化合物は、その
まま遊ｉｌｌ！塩基か、又は医薬上許容される酸、例え
ば塩酸、硫酸などの鉱酸、或いはコハク酸、フマール酸
などの有機酸と反応させ、これらの酸付加塩の形で投与
することも可能である。投与する剤型としては、経口剤
成いは非経口剤のいづれをも選択できる。又、投与量は
患者の年齢、症状等により異なるが、−ｍには成人１日
当りｔｏａｇ〜５０〇−ｇの範囲で用いることにより、
所期の効果が期待できる。以下に、本願抗潰瘍剤の製剤例を示す。ｃ′ｇ！剤例１１　　顆粒剤化６物１８　　　　５０ｍｇラクトーゼ　　　　４０ｍｇコーンスターチ　　５７−ｇメチルセルロース　　３ｍ −ご　　　計　　　　　　１５０−≦ 上記組成の混合物を常法により顆粒剤とする。ｒ製剤例２〕　錠剤化合物４８３０鳳Ｃラクトーゼ　　　　　　　　３０ｍ＋にコーンスターチ
　　　　　　４５■にマグネシウムスーアレート　　２■ 合　　　計　　　　　　　　　　　　　１１ＱＩａｇ上
記組成の混合物を常法に基づき錠剤とする。以下に本願化合物の薬理試験例及び製造実施例を掲げる
。

【薬理試験例１】ラット急性前ろう管法による胃酸分泌抑制作用の検定胃液分泌の測定は、渡辺等の方法（Ｙ、１Ｊａｔａｎａ
ｂｅｃｔ、ｘｌ、　ＥｘｐｅｎｃｎｔＩｍ　３２．９４
６　Ｎ９７６））に従って行なった。１Ｊｉｓｔｅｒ系雄性ラツトを２４時間絶食して使用し
た。ラットに薬物を経口投与し、その２時間後にウレタ
ン麻酔（１，２ｇ／ににｉ、ｐ、）Ｌ、気管カニユーレ
を挿入した。頚部食道と幽門を結紮後、前胃に二重ポリ
エチレン製カニユーレを挿入した。胃カニユーレを介し
て５１）の５ａｌｉｎｅで１５分毎に胃内を洗浄し、洗
浄液中の酸濃度を０．ＯＩＮ　Ｎａ０Ｉｌ溶液で滴定し
て求めた。酸分泌刺激薬として１ｌｉｓｔａａｉｎｅ・
２１１ＣＩ（１０■ｇ／ｋｇ）を用い、薬物経口投与４
時間後に皮下投与した。薬効評価は、１ｌｉｓｔａｓｉ
ｎｅによる胃液分泌亢進に対する斎物の抑制パーセント
として求め、結果を表１に示す。表１

【薬理試験例２コ（Ｈｌ、に勺ＡＴＰアーゼ活性の抑制作用の検定（ｌｌ
’、　Ｋ”）ＡＴＰｍｓｅ活性についての抑制作用をＦ
。Ｆｃ１ｌｃｎｉｕｓ等の方法［Ｎａｔｕｒｅ　２９０１
５９−ＩＯ＋　（１９８１））により測定した＊　（ｌ
＋＋、　Ｋ”）ＡＴＰａｇｅは、豚の胃粘膜から調整し
た。被検薬は２ｓ＋ＭのＡＴＰａｓｃ、４ｏｌＩＭのト
リス緩衝液（ｐＨ７，４）、２朧ハのＭｇＣ１，及び１
０ｍｇのＭＣＩと共に３７℃でインキュベートされた。ＡＴＰｉｓｅの作用により生成してくる無機燐酸塩を測
定した。結果を表２に示す。（以下余白）表２【実施例１】ピリド［１’、２’：３．４］イミダゾ［１，２−ａ］
　−７，８，９゜ｔｏ、１１−ペンタヒドロ−シクロへ
ブトイミダゾール（化合物り（１）　１．４．５．　Ｇ、　７．８−ヘキサヒドロ−
２−ハイドロキシ−シクロへブトイミダゾールＣ＠０５０％阻止濃度２−ハイドロキシ−シクロへブトイミダゾール＋（ｉｇ
にメタノール５００腸ｇを加え、酸化白金０．２ｇと共
に水素気流中室温で激しく撹拌する。　１（ｉ時間後に
得られた乳白色懸濁液を加熱還流後、Ｖ過を行なう、不
溶物にメタノール２００ｍｆｆを加え再び加熱抽出し、
濾過を行なう、Ｆ液を合し、減圧濃縮する。得られた黄
色粉末をアルコール５０ｍｇで洗ったのちＰ取する。　
１４．６ｇの目的物を得る。融点２７２℃（分解） ■２−クロルー１．４，５，６．７．８−へキサヒドロ
口へブトイミダゾールシフ ■１−ピコリルー２−クロルー４．５．６．７．８−ペ
ンタヒドロ−シクロへブトイミダゾール（１）で得た化合物３．８ｇにＰＯＣ１ｉ４９．７ｇと
ジメチルアニリン４．０３ｇを加え、８０℃で一夜反応
する０反応液を減圧′ａ縮した後、残留物を氷水にあけ
、Ｎ１１（ＣＯ，で中和後、クロロホルムで抽出する。溶媒を留去したのち、残留物をシリカゲルカラム〔溶出
液：酢エチ（酢酸エチル、以下同じ）】を用い精製を行
なう、　１．１５ｇの目的物を得る（無色針状晶）。融点２１４．０〜２１５．３℃ （以下余白） ■で得た化合物３．５ｇをジメチルホルムアミド３０ｍ　（ｌに溶かし、ＮａＨ（５５％）２．５ｇを加
え、室温で１０分撹拌を行なう、この混液に水冷下で２
−ピコリルクロライド塩酸塩３．４ｇを加えたのち、室
温で１．５時間撹拌を行なう、飽和食塩水ｔｓｏｍｇに
反応液を注ぎ、酢エチ２００■ｇで抽出後、水洗、脱水
（Ｎａｔｓｏ４）ｆ＆、溶媒を減圧留去する。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［溶出液：酢エチーヘキサ
ン（１：１）］で精製を行ない、４．７ｇの無色油状物
を得る。Ｎ、Ｓ、（ｇ／ｃ）；２６１（Ｍ勺１２２５（Ｂ、Ｐ、
）　２０Ｂ、　　１６９．　１４３゜１１８、９３．７
Ｂ、　（ｉ５．５１＋Ｒ（ｃ−−’）；２９１４．　２８４２．　　Ｉｓり
０．　１４６７、　１４３４．　１３９５゜１３４７、
７５０．６８１（以下余白） ■ピリド（１’、２’：３，４］イミダゾ［１，２＝凰
］−７，８，’Ｉｔ、１０．１１−ペンタヒドロ−シク
ロへブトイミダゾール１２％塩酸−エタノール６０Ｉｌ！２中に■で得た化合
物８．６ｇを加え、封管中で室温で３０分反応させたの
ち、８０℃で１．７時間反応させる。冷後１反応液を減
圧濃縮する。残留物に水１００ｍＲを加え炭酸アルカリ
でアルカリ性とし、エーテル２００ｍｇで抽出する。エ
ーテル抽出液は溶媒を留去したのち、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：酢エチ）で精製する。６
．７ｇの目的物（帯緑黄・色粉末）を得る。駁点１１３．５〜１１４．５℃ Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｃ）２２５（Ｍ″、　　Ｂ、Ｐ、）　　
１９６．　　ｔ７１．　１３２．　１０５゜９１、７８
．６５ＩＲ（Ｋ［ｌｒ、　ｃｌＩＩ−’）；３０９４．　２９
０４．２８３６．　１６２９．　１５９６゜１４４３、
　１３１４．７２６（以下余白）〔実施例２］ビス１３．１３’−ピリド［１’、２°：３．４］イミ
ダゾ

【１．２−　ａｌ−７，８，９，１０，１１−ペン
タヒドロ−シクロへブトイミダゾール−ジスルフィド（
化合物２）ピリド［１°、２’：３．４］イミダゾ［１
，２−ａｌ　−７，８，９゜１０、１１−ペンタヒドロ
−シクロへブトイミダゾール（０，３２ｇ）をテトラヒ
ドロフラン（２Ｇ１１ρ）（こｉ容解後、水冷下でサル
ファーモノクロライト（０，０７７ｇ）を滴下し、反応
液を室温で２時間ｆｊ！　ｔ’Ｆ後、−夜装置する。生
じた析出物をシリカゲｌしを用し）カラムクロマトグラ
フィーを行なう、溶出液Ｊまクロロホルム・メタノール
（２０：１）を用いる。　０．２６８ｇ　（７４％）の
目的物を得る。融点１７４〜１７６℃（分解）Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｃ）　　２５Ｇ（Ｍ”／２）、　　２２
３．　１２２（Ｂ、Ｐ、）、　　１０５゜９１、７８ＩＲ（ｃｍ−’）　２９１４．　１５？５．　１２１２
．７５０．６６６実施例２と同様にして次の化合物を得
た。〔実施ＰＡ３］ビス３．３’−２−フェニル−シクロヘプト［ｄｌイミ
ダゾ［１，２−ｍｌイミダゾール−ジスルフィド（化合
物３）〔実施例４］ビス３．３°−２−（４−メトキシフェニル）−シクロ
へブト［ｄｌイミダゾ［１，２−ａｌイミダゾールージ
スルワイド（化合物４）融点２２２−２２４℃ 〔実１１例５１ビス３．３’−２−（４−フルオロフェニル）−シクロ
ヘプト［ｄｌイミダゾ（１，２−ｍｌイミダゾール−ジ
スルフィド（化合物５）融点２５０℃ 融点２８０℃以上【実施例６】ビス３．３°−２−（４−クロロフェニル）−シクロへ
ブト［ｄコイミダゾＥｌ、２−ｍｌイミダゾール−ジス
ルフィド（化合物６）融点２８０℃以上〔実施例９］ビス３．３”−２−メチル−シクロへブト［ｄｌイミダ
ゾ［１，２−１１イミダゾール−ジスルフィド（化合物
９）〔実施例７〕ビス３．３°−２−フェニル−７−イツプロビルーシク
ロヘプト［ｄ〕イミダゾ［１，２−ｍｌイミダゾール−
ジスルフィド（化合物７）融点１９８〜１９９℃

【実施例８】ビス３．３’−２−（４−フルオロフェニル）−７−イ
ツプロビルーシクロヘプト［ｄｌイミダゾ［Ｌ　２−ｍ
ｌイミダゾール−ジスルフィド（化合物８）融点１２２
〜１２４℃ （以下余白）融点２１３℃（分解）

【実施例１０１ビス３．３’−２−メチル−７−イツプロピルーシクロ
へ１ｌ−Ｃｄ］イミダゾ（１，２−ｍｌイミダゾール−
ジスルフィド（化合物１０）融点１８３℃／ｄ【実施例１１］ビス３．３’−２，９−ジメチル−９Ｈ−イミダゾ日、
２−ａ】ベンズイミダゾール−ジスルフィド（化合物１
１）

【実施例１３］ビス５，５°−１，６−シメチルー１ｌｌ−イミダゾ〔
１，２−ａ３イミダゾール−ジスルフィド（化合物１３
）融点１８１〜１８３℃ 〔実施例１２］ビス３，３°−２−フェニル−９−メチル−９Ｈ−イミ
ダゾＣ１，２−ｓ３ベンズイミダゾール−ジスルフィド
（化合物１２）融点１４６〜１４８℃ 【実施例１４］ビス５．５’−１−メチル−６−フェニル−Ｉｌｌ−イ
ミダゾｔｔ、ｚ−ａ〕イミダゾール−ジスルフィド（化
合物１４）融点２０８〜２１０℃ 融点１９９〜２００℃ 【実施例１５】１３−シアノメチルチオ−ピリド［１’、２°：３．４
］イミダゾ【１．２−聰］−７．８．９．１０．１１−
ペンタヒドロ−シクロへブトイミダゾール（化合物１５
）０．５１２ｇのビス１３．１３’−ピリド［１’、２
’：３．４］イミダゾＨ，２−ａｌ　−７，８、！Ｉｆ
、　１０．１１−ペンタヒドロ−シクロへ１トイミダゾ
ール−ジスルフィドをテトラヒドロフラン（Ｉｌｌ）と
メタノール（０，０５１）に溶かし、０．０７２ｇのＮ
工［＋１１４を室温で加えたのち、５分間撹拌後、ブロ
モアセトニトリル（０，１４＠ｊ２　）を加え３０分反
応を行なう０反応後、飽和塩化アンモンを加え、１時間
撹拌を行なったのち、酢エチで抽出を行なう、酢エチ抽
出液を飽和食塩水で洗ったのち、乾１（Ｎ約５Ｏａｉ後
、溶媒を留去する。シリカゲルを用いカラムクロマトグ
ラフィーを行なう。溶出液は酢エチ：ヘキサン（５：２）を用いる。０、３３　ｇ　（５５，７％）の目的物を黄色結晶とし
て得る。融点１４５〜１４７℃ Ｍ、　Ｓ、　（ｍ／ｅ）２９（ｉ（Ｍ″）、　２５６（
［１，Ｐ、）、　２２３．１９６．１２２゜７８、５１＋Ｒ（ＫＢｒ法　Ｃ１１−’）３２５６．　２９１４．
　２８４２．　１５９０．　１５１５゜１３１１、　７
４１Ｎ、　ｌ’１．　Ｒ（δ　）１．６〜２．１（６１１，
園、　　Ｃ）ＩｚＸ３）、　　２．７〜３．１（２１１
、ＩＩ、　　　Ｃｌ１ｚ）、　　３．１〜３．４（２＋
１．　　ｍ、　　　Ｃ１ｂ）、　　３．３５１（２１１
，ｓ、５ＣＪ）８　Ｇ、３〜Ｇ、（ｉ（ＩＨ，ｔ−１ｉ
ｋｅ）、０．８〜？、１（１１１，龜）、　　７．４〜
７．６（Ｉｌｌ、　　ｄ）、　　７．９〜８．２（ＩＩ
Ｉ、　　ｄ−１ｉｋｃ）実施例１５の方法に準じて、表３に掲げる化合物が得ら
れた。（以下余白）表３手続補正臼１゜２゜３゜事件の表示平成１年特許願第３１３８８０号発明の名称環状グアニジン誘導体、抗潰瘍剤及びその製法補正をす
る者事件との関係　特許出願人名　称　寿製薬　株式会社４゜

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式：Ａ−Ｓ−Ｒ［但し、式中、Ａは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ （Ｒ＿１は低級アルキル基又は置換若しくは非置換フェ
ニル基を、Ｒ＿２は低級アルキル基、Ｒ＿３はＨ又は低
級アルキル基を、夫々表わす）を表わし、Ｒは低級アル
キル基、アルケニル基、アルキニル基、アルカノイル基
、アルケノイル基、ジアルキルアミノアルキル基、シア
ノアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カル
ボキシアルケニル基、アルコキシカルボニル基、アルコ
キシアルキルカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニ
ル基、ジアルキルアミノチオカルボニル基、フェノキシ
アルキルカルボニル基、ピペリジノアルキル基、ピリジ
ンカルボニル基、置換若しくは非置換ベンゾイル基、又
は、置換若しくは非置換ベンジル基を、表わす。］で示される環状グアニジン誘導体、又は、医薬上許容さ
れるその酸付加塩。
（２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｒはアルケニル基、アルキニル基、アル
カノイル基、シアノアルキル基、ジアルキルアミノアル
キル基、ピペリジノアルキル基、アルコキシカルボニル
アルキル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ジアルキ
ルアミノチオカルボニル基、又は、Ｎ−アルカノイルア
ミノベンジル基を表わす。］で示される環状グアニジン誘導体、又は、医薬上許容さ
れるその酸付加塩。
（３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｒ＿１は低級アルキル基又はアルキル、
アルコキシ若しくはハロゲンの置換基を有することのあ
るフェニル基を、Ｒ＿３はＨ又は低級アルキル基を、Ｒ
は低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アル
カノイル基、アルケノイル基、ジアルキルアミノアルキ
ル基、ピペリジノアルキル基、シアノアルキル基、アル
コキシカルボニルアルキル基、アルコキシアルキルカル
ボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、ジアルキル
アミノチオカルボニル基、アルコキシカルボニル基、ピ
リジンカルボニル基、置換若しくは非置換ベンゾイル基
、Ｎ−アルカノイルアミノベンジル基又はカルボキシア
ルケニル基を、夫々表わす。］で示される環状グアニジ
ン誘導体、又は、医薬上許容されるその酸付加塩。
（４）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｒ＿１は低級アルキル基又はアルキル置
換基を有することのあるフェニル基を、Ｒ＿２は低級ア
ルキル基を、Ｒはアルカノイル基又はアルコキシアルキ
ルカルボニル基を、夫々表わす。］で示される環状グア
ニジン誘導体、又は、医薬上許容される酸付加塩。
（５）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｒ＿１は低級アルキル基又はアルキル、
アルコキシ若しくはハロゲンの置換基を有することのあ
るフェニル基を、Ｒ＿２は低級アルキル基を、Ｒはアル
カノイル基又はフェノキシアルキルカルボニル基を、夫
々表わす。］で示される環状グアニジン誘導体、又は、医薬上許容さ
れるその酸付加塩。
（６）特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載され
た化合物を有効成分として含有する抗潰瘍剤。
（７）一般式：Ａ−Ｓ−Ｓ−Ａ［但し、式中、Ａは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ （Ｒ＿１は低級アルキル基、アルキル、アルコキシ若し
くはハロゲンの置換基を有することのあるフェニル基を
、Ｒ＿２は低級アルキル基を、Ｒ＿３はＨ又は低級アル
キル基を、夫々表わす。）を表わす。］で示されるジス
ルフィド誘導体。
（８）一般式：Ａ−Ｓ−Ｓ−Ａ［但し、Ａは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ （Ｒ＿１は低級アルキル基又はアルキル、アルコキシ若
しくはハロゲンの置換基を有することのあるフェニル基
、Ｒ＿２は低級アルキル基、Ｒ＿３はＨ又は低級アルキ
ル基）を表わす。以下この項において同じ。］で示されるジスルフィド誘導体に一般式：Ｒ−Ｘ（Ｘはハロゲン基を、Ｒは低級アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、アルカノイル基、アルケノイル基、
ジアルキルアミノアルキル基、シアノアルキル基、アル
コキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルケニル基
、アルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニ
ル基、ジアルキルアミノチオカルボニル基、フェノキシ
アルキルカルボニル基、ピペリジノアルキル基、ピリジ
ンカルボニル基、置換若しくは非置換ベンゾイル基又は
置換若しくは非置換ベンジル基を、夫々表わす。）で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式
：Ａ−Ｓ−Ｒ（但し、Ａ、Ｒは前記に同じ。）で示される環状グアニジン誘導体の製造方法。
（９）一般式：Ａ−Ｈ（但し、式中、Ａは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ （Ｒ＿１は低級アルキル基又は置換又は非置換フェニル
基を、Ｒ＿２は低級アルキル基を、夫々表わす。以下こ
の項で同じ。）で示される化合物に一般式：Ｘ−Ｓ−Ｓ−Ｘ（Ｘはハロゲン基）で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式
：Ａ−Ｓ−Ｓ−Ａ（但し、Ａは前記に同じ。）で示されるジスルフィド誘導体の製造方法。
（１０）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｘはハロゲン基を表わす。）で示される化合物をアルコール性ハロゲン化水素で処理
して閉環することを特徴とする、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される環状グアニジン誘導体の製造方法。
（１１）ピリド［１’，２’；３，４］イミダゾ［１，
２−ａ］−７，８，９，１０，１１−ペンタヒドロ−シ
クロヘプタイミダゾール。