NO820303L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske pyrroler - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av trisykliske pyrroler og deres salter.

i i Forbindelsene fremstilt i henhold til denne fremgangsmåten brukes i den farmasøytiske industri for fremstilling av medikamenter.

Pyridobenzodiazepin-6-on derivater med en ulcer-inhibering, sekreto-inhibering, anti-tussiv og i noen tilfeller anti-emetisk virkning er krevet i tysk utlegningsskrift DE-AS , 1.795.183 (US-Patent USP 3.743.734) mens pyridobenzodiazepin-5-oner med. en ren anti-tussiv virkning er beskrevet i DE-AS 1.620.523 (USP 3.455.727). Syklopentabenzodiazepinoner med en analgetisk og angstreduserende virkning er beskrevet i tidligere japanske søknad 54-135.788. Videre er trisyliské forbindelser med beroligende og antihypertensiv virkning beskrevet i tysk Offenlegungsschrift DE-OS 2.050.344 (USP 3.598.809).. En klasse nye trisykliske pyrroler som ikke

er nevnt i de nevnte publikasjoner og heller ikke er fore-

slått av disse er nå syntetisert. Disse trisykliske pyrro-

ler har interessante og særlig fordelaktige farmakologiske egenskaper.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av trisykliske pyrroler med den generelle formel I

og deres syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer som erkarakterisert vedat resten -CO-C n H Z~ n-N(R 2 )R3 introduseres i forbindelsene II

j

i et trinn [reaksjon av II med forbindelsene Z-CO-C H~ -N 2 3 n 2n (R )R (III)] eller i to trinn [reaksjon av II med forbindelsene Z-CO-C HU -X (IV) og etterfølgende reaksjon av de re-23sulterende mellomprodukter med aminer H-N(R )R (V)] og at erholdte frie baser dernest konverteres til syreaddisjonssalter eller erholdte syreaddisjonssalter konverteres til

i frie baser,

hvorved

R"*" betegner et hydrogenatom eller en alkylrest I

med 1 til 4 karbonatomer,

R 2betegner et hydrogenatom, en alkylrest med 1 til

4 karbonatomer eller en alkenylrest med 3 til 5 karbonatomer og

R 3 betegner - en alkylrest som har 1 til 4 karbonatomer og eventuelt er substituert av en dialkylaminogruppe med 1 til'4 karbonatomer i hver alkylrest, eller betegner en alkenylrest med 3 til 5 karbonatomer, eller

R 2 og R 3 sammen, med innbefatning av nitrogenatomet til hvilket de er bundet, betegner en pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- eller<p>erhydroazepinoring,

en 1-piperazinylrest som eventuelt er substituert i 4-stillingen av en metyl-, etyl- eller benzylgruppe eller en 1-homopiperazinylrest som eventuelt er substituert i 4-stillingen av en metylgruppe,

4 5 6

R , R og R er identiske eller forskjellige og betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, n betyr 1 eller 2,

Z betegner en spaltningsgruppe og

X betegner et halogenatom.

i Alkylrester med 1 til 4 karbonatomer er metyl-, etyl-, propyl-,

butyl-, isopropyl-, isobutyl-, sek.-butyl- og tert.-butyl-resten.

i

■ i Alkenylrester med 3 til 5 karbonatomer som kan nevnes er al-| lyl- og 2-metallylresten... j

Spaltningsgruppen Z er en gruppe som sammen med karbonylgruppen til hvilken den er bundet danner et reaktivt karbok-i

i sylsyrederiavt. Eksempler på reaktive karboksylsyrederiva- i ter som kan nevnes er syrehalider, estere og anhydrider og blandede anhydrider, f.eks. de som erholdes fra den tilsvar-<1>ende syren (Z-OH) og et kloroformat eller fosforoksytriklorid.

Halogena tomer som kan nevnes er klor--, brom- og jodatomet, fortrinnsvis klor- og bromatomet og særlig kloratomet.

Mulige salter er alle syreaddisjonssaltene. De farmakologisk akseptable salter av de uorganiske og organiske syrene som vanligvis anvendes galenisk kan særlig nevnes. Farmakologisk uakseptable salter som kan erholdes i begynnelsen,

f. eks. som f remgangsmåteprodukter i fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen på en industriell skala konverteres' til farmakologisk akseptable sålter ved fremgangsmåter som er kjente for eksperten.

Egnede farmakologisk akseptable salter er f.eks. hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, fosfat, nitrat, sulfat, acetat, sitrat, glukonat, benzoat og fumarat.

Reaksjonen av forbindelsene II med forbindelsene III utføres på en måte som er kjent per se. Blant de ovenfor nevnte spaltningsgrupper Z er de grupper foretrukket som sammen med karbonylgruppen danner et reaktivt blandet anhydrid. Slike anhydrider erholdes f.eks. ved å omsette de tilsvarende salter (Z=OH). eller salter derav med fosforoksytriklorid eller etylkloroformat i inerte løsningsmidler. Reaksjonen av anhydridene med forbindelsene II utføres fortrinnsvis i inerte, vannfrie løsningsmidler, såsom dimetylformamid, tetra hydrofuran eller dioksan ved lave temperaturer (f.eks. mellom -20° og +10°C).. I i Totrinnsreaksjonen av forbindelsene II med forbindelsene IV<!>og V som er den foretrukne måte for fremstilling av de trisykliske pyrroler I utføres også på en måte som er kjent per: se. Det første trinnet (reaksjon av II med IV). som avkaster mellomproduktene med den generelle formel VI,

utføres fortrinnsvis i inerte, vannfrie løsningsmidler, Eksempler som kan nevnes er: klorinerte hydrokarboner såsom metylenklorid eller kloroform; åpenkjedede eller sykliske etere såsom dietyleter, dietylenglykoldimetyleter, tetrahydrofuran eller særlig dioksan; eller aromatiske hydrokarboner såsom benzen eller toluen.

Spaltningsgruppen Z av forbindelsene IV kan være f.eks., et halogenatom, særlig et kloratom eller gruppen X-C H^-CO-O-. Hvis Z er et halogenatom utføres reaksjonen med fordel i nærvær av et syrebindende middel (protonakseptor).. Eksempler på egnede protonakseptorer som kan nevnes er alkalimetallkarbonater eller bikarbonater, såsom natriumkarbonat eller kalsiumbikarbonat; og tertiære organiske aminer, såsom pyridin, trietylamin eller etyldiisopropylamin.

Reaksjonstemperaturen,som avhenger av spaltningsgruppens natur, til protonakseptoren til reaktantene av løsningsmidlet er vanligvis mellom 20 og 150°C, særlig mellom 50 og 110°C, f.eks. ved kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel. Reaksjonstiden varierer mellom 20 minutter og 60 timer.

Den etterfølgende reaksjon av mellomproduktene VI med ami-nene V utføres med fordel i nærvær av en protonakseptor. Egnede protonakseptorer er f.eks. alkalimetallkarbonater, såsom riatriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller tertiære I aminer, såsom pyridin, trietylamin eller etyldiisopropylamin!.

j For å unngå sidereaksjoner er det også fordelaktig å bruke et overskudd av forbindelsen V som protonakseptoren. I dette tilfellet utføres reaksjonen med f.eks. et 2-gangers til i

I i 5-gangers overskudd av forbindelsen V. i

!

i Reaksjonen utføres i egnede vannfrie løsningsmidler som med fordel er inerte såsom lavere alkoholer (f.eks. metanol,[ etanol eller isopropanol)., åpenkjedede eller sykliske etere (f.eks. tetrahydrofuran eller særlig dioksan), aromatiske hydrokarboner (f. eks. benzen eller særlig to lu en i. eller j klorinerte hydrokarboner (f.eks. metylenklorid).

Reaksjonstemperaturen kan være mellom 0° og 150°C, temperaturer mellom 50° og 110°C - og særlig kokepunktet til det anvendte løsningsmiddel foretrekkes. Avhengig av det anvendte amin er reaksjonstiden mellom noen få minutter og flere timer; om nødvendig kan reaksjonen akselereres ved å tilsette et alkalimetalljodid.

Hvis veldig flyktige aminer anvendes utføres reaksjonen fordelaktig ved lavere temperaturer eller i et lukket appa-rat.

Syreaddisjonssalter erholdes ved å oppløse den frie base i

et egnet løsningsmiddel, f.eks. i et klorinert hydrokarbon, såsom metylenklorid eller kloroform eller en lavmolekylær alifatisk alkohol (etanol eller isopropanol) som inneholder den ønskede syre eller til hvilken den ønskede syre dernest tilsettes.

Saltene isoleres ved filtrering, represipitering, presipi-tering med et ikke-løsningsmiddel for tilsetningen av salter^ eller fordampning av løsningsmiddelet. - I Erholdte salter kan konverteres til frie baser ved behandling med alkali, f.eks. med vandig natriumbikarbonat og de frie j basene kan konverteres tilbake til syreaddisjonssaltene. 1 Pål denne måten kan farmakologisk uakseptable syreaddisjonssalter konvertes til farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.

Foretrukne trisykliske pyrroler som fremstilles ved fremgangsmåten i-henhold til oppfinnelsen er de med den generelle formel I hvori R betegner et hydrogenatom, R 2betegner et hydrogenatom eller en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer, R<3>betegner en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer som eventuelt er substituert av en dimetylaminogruppe eller R 2 og R 3 sammen og med innbefatning av nitrogenatomet til hvilket de er bundet betegner en pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinoring eller en 1-piperazinylrest som eventuelt er substituert i 4-stil-

4 5 lingen av en metylgruppe, R betegner en metylgruppe, R be-' tegner et hydrogenatom, R 6 betegner en metylgruppe og n betyr 1 eller 2, og deres farmakologisk forenlige syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer. Særlig foretrukne trisykliske pyrroler som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er de med den gene-1 2 reile formel I, hvori R betegner et hydrogena-tom, • R beteg ner et hydrogenatom eller en metyl-, etyl- eller propylgruppe, 3 2 3 R betegner en metyl-, etyl- eller propylgruppe eller R og R sammen betegner en pyrrolidino-, piperidino- eller 4-metyl-l-4 5 piperazinylgruppe, R betegner en metylgruppe, R betegner et hydrogenatom, R^ betegner en metylgruppe og n betyr 1, og deres farmakologisk forenlige syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer.

Særlig foretrukne trisykliske pyrroler som fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er f.eks.: 4-etylaminoacetyl-l,3-dimety1-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3.2-b][1.5]benzodiazepin-10-on

1,3-dimetyl-4-di-n-propylaminoacetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5Jbenzodiazepin-10-on

4-dietylaminoacetyl-l,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo-

[3 . 2-b][1•5]benzodiazepin-10-on

1,3-dimetyl-4-(3-pyrrolidino-propionyll-l,4,9,10-tetrahydro-1

i i pyrrolo[3.2-b][1.5]benzodiazepin-10-on!1, 3-dimety 1-4- (3-dimety lamino-propionylI.-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3.2-b] [1.5]benzodiazepin-10-on<1>særlig 1,3-dimetyl-4-pyrrolidinoacetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3.2-b] [1.5]benzodiazepin-10-on ' j 1, 3-dimety 1-4- [ (4-metyl-l-piperazinyl). -acetylj -1,4,9,10- ; i tetrahydropyrrolo[3.2-b] [1.5]benzodiazepin-10-on og deres farmakologisk forenlige syreaddisjonssalter med i j uorganiske og organiske syrer.

Forbindelsene med formelen li erholdes på forskjellige måter. Således erholdes forbindelsene II hvori R"*" betegner en ' alkylrest på en måte som er kjent per se ved alkyl-. ering av. den tilsvarende forbindelse II hvori R"*" betegner et hydrogenatom. Egnede baser f.eks. natriumhydrid, natrium-amid eller kalium t-butanolat anvendes for deprotonisering av forbindelsen II hvori R''" er et hydrogenatom. Deprotoni-ser ingen utføres i inerte, vannfrie, eventuelt polare løs- . ningsmidler såsom dimetylsulfoksyd eller dioksan. Etter-følgende alkylering f.eks. med dialkylsulfater såsom dimetyl-sulfat eller alkylhalider såsom butyljodid fører til de ønskede produkter II hvori R"*" betyr en alkylrest.

Produktene II hvori R betegner et hydrogenatom og også produkter II hvori R"<*>" betyr en alkylrest erholdes dessuten ved syklisering av forbindelser VII

hvori

R"*", R^, R^ og R^ har de ovenfor nevnte betydninger og j Z' betyr en egnet s.paltningsgruppe. !'

En egnet spaltningsgruppe Z' er en gruppe som sammen med karbonylgruppen til hvilken den er bundet danner et reaktivt<1>karboksylsyrederivat. En egnet spaltningsgruppe Z' er f.eks. en alkoksygruppe, en aminogruppe eller en hydroksylgruppe. Sykliseringen utføres på en måte som er kjent per se -<!>avhengig av spaltningsgruppens natur:

I

Hvis f.eks. Z<1>er en aminogruppe utføres sykliseringen i nærrvær eller i fravær av inerte, fortrinnsvis polare organiske j løsningsmidler såsom lavere alkoholer, f.eks. etanol hvis passende,i nærvær av en syre såsom hydrogenhalidsyre eller i nærvær av en base f.eks. et alkalimetallalkanolat ved tem-; peraturer mellom 0° og 200°C, fortrinnsvis ved kokepunktet til det anvendte løsningsmiddel. Hvis Z' er en alkoksy- ; gruppe -utføres sykliseringen av forbindelsene VII ved temperaturer mellom 0°C og 200°C, fortrinnsvis 20 og 160°C i .nær-, vær eller i fravær av et inert løsningsmiddel, og hvis passende i nærvær av en basisk eller fortrinnsvis sur katalysator. Reaksjonstidene er 15 minutter til 6 timer. Eksempler på mulige løsningsmidler- er alkoholer såsom etanol, isopropanol eller glykol; etere, såsom dioksan eller difenyleter;

aromatiske hydrokarboner såsom toluen, xylen eller o-diklor-benzen; og dimetylsulfoksyd. Katalysatorer som kan nevnes

er basiske katalysatorer såsom alkalimetallalkanolater, f.eks. natriumetylat eller kalium tert.-butanolat eller fortrinnsvis, natriumhydrid; eller sure katalysatorer såsom organiske eller uorganiske syrer, f.eks. eddiksyre, kloreddiksyre, p-toluen-. sulfonsyre, o-klorbenzosyre, p-tolue.nsyre, nikotinsyre, tri-fluoreddiksyre, fumarsyre, hydroklorsyre, benzosyre eller kaliumbisulfat men fortrinnsvis fosforsyre, eventuelt flere mol sur katalysator anvendt pr. mol utgangsforbindelse.

. HvisZ<1>er en hydroksylgruppe utføres sykliseringen av forbindelsene VI f.eks. i polare løsningsmidler, fortrinnsvis ved syrekatalyse og fordelaktig i nærvær av et kondenserende middel såsom sykloheksylkarbodiimid eller med kontinuerlig fjerning av vannet dannet i løpet av reaksjonen f.eks. av azeotrop anbringelse av vannet ved bruk av en vannseparator. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50°

og 200°C, særlig ved temperaturer mellom 100°.og 160°C.

j Forbindelser med formelen VII erholdes ved å omsette o-halo-j gennitrobenzener VIII med pyrroler IX !

i

i (hvori ;Hal betyr et halogenatom - særlig et fluor- eller'kloratom - Y betyr en gruppe eller forløperen av en gruppe og R , R og R har de ovenfor nevnte betydninger! etterfølgende reduksjon av nitrogruppen til aminogruppen,om ønsket etterfølgende konverterina av resten Y til en passende rest og/eller om ønsket etterfølgende introduksjon av alkylresten R . Med en forløper av en gruppe (=YL forstås det en sub-stituent som kan konverteres til

gruppen ved et egnet

fremgangsmåtetrinn familiært for eksperten (f.eks. hydrolyse, alkoholyse, syredannelse, saponifisering o.l.). Foretrukne forlø<p>ere Y er nitrilgruppen (-CN) og karboksylatgruppen (-C00<®>) som kan konverteres til en amidgruppe, estergruppe eller en karboksylsyrere.st ved hydrolyse, alkoholyse eller syredannelse.

Reaksjonen av o-halogennitrobenzenene VIII med pyrrolene IX utføres på en måte som er kjent per se, fortrinnsvis med tilsetning av et deprotoniserende middel, f.eks. natriumhydrid, kaliumkarbonat eller et tertiært amin i løsnings-midler såsom dimetylformamid, dioksan, tetrahydrofuran eller-N-metyl-pyrrolidon og avhengig av resten Hals natur i VIII og avhengig av det anvendte deprotoniserende middelets natur ved temperaturer mellom 0° og 15 0°C.

i Den eventuelle etterfølgende alkylering utføres på måten i be— i skrevet for en forbindelse II. j

Pyrroler med den generelle formel IX er kjente eller de kan j fremstilles ved en metode som er analog til de i kjente in-struksjoner [Mu-III Lim, Robert S. Klein, Jack J. Fox, Tetraj-hedron Letters 21, 1013 (1980) og Mu-III Lim, Robert S..' Klein, Jack J. Fox, J. Org. Chem. 44, 3826 (1979)J. ,

Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen mere detal-jert uten å begrense den. Forkortelsen smp. betyr smeltepunkt, kp. betyr kokepunkt, og D. betyr avspaltningspunkt, Med "eter" forstås det dietyleter. i

Eksempler på utførelse av oppfinnelsen

'i 1. Etyl 3- amino- l, 4, 5- trimetyl- lH- pyrrol- 2- karboksylat

i En løsning av 23,2 g av l-metyl-2-oksobutyronitril, 27,9 ig (0,239 mol) av sarkosinetylester og 0,2 g av p-toluensulfon-j syre i 200 ml kloroform kokes i 2 timer under anvendelse av en vannseparator til ikke mere vann separeres ut i kon-denseren. Reaksjonsblandingen vaskes så med 20 ml mettet vandig natriumbikarbonatløsning og med 20 ml vann. Etter tørking over natriumsulfat konsentreres blandingen på en ro-! terende fordamper og oljen som.gjenstår tas opp to ganger i 100 ml tørr etanol., så avdestilleres løsningsmidlet i vakuum på en roterende fordamper. 300 ml IN natriumetylat/etanol-løsning helles over oljen som gjenstår og blandingen oppvar- ■ mes under tilbakeløp i 2 timer. Etter at løsningsmidlet'var avstrippet i vakuum ble 200 ml isvann tilsatt den faste resten og blandingen ektrahert flere ganger med metylenklorid. Når løsningsmidlet er avstrippet gjenstår en fast rest som rekrystalliseres fra diisopropyleter. Utbytte:

14,3 g med smp. 63-64°C (etanol). 2. Kalium 3- amino- l, 4, 5- trimetyl- lH- pyrrol- 2- karboksylat 3 6,6 g' (0,187 mol), av etyl 3-amino-l, 4,5-trim.etyl-lH-pyrrol-2-karboksylat og 11,4 g (0,213 mol) av kaliumhydroksy opp-løses i 200 ml metanol og løsningen kokes under tilbakeløp i 4 timer. Den resulterende løsning konsentreres til tørrhet og anvendes uten ytterligere rensing i den neste reaksjon. 3. Kalium 1, 4, 5- trimety1- 3-[( 2- nitrofenyl)- amino]- lH- pyrrol-2- karboksylat 38 g av 1-klor-2-nitrobenzen, 38,8 g av kalium 3-amino-l,4,5-trimetyl-lH-pyrrol-2-karboksylat (råprodukt fra eksempel 2) og og 3 6 g av grunn-kaliumkarbonat (partikkelstørrelse: 0,07 mm). røres i 120 ml l-metyl-2-pyrrolidon under nitrogen ved en

indre temperatur på 140 o C. Etter 12 timer tilsettes ytter-<1>ligere 3,3 g l-klor-2-nitrobenzen. For opparbeidelse filtre-

res blandingen varm og resten i filteret skylles 3 ganger med 10 ml varm (100°C) l-metyl-2-<p>yrrolidon hver gang. De kombinerte filtrater utføres videre uten rensing. '

! i I i 4. 3-[( 2- aminofenyl1- amino]- 1, 4, 5- trlmetyl- lH- pyrrol- 2-\ j karboksylsyre

i

Løsningen av 61 g (0,19 mol) kalium 1,4,5-trimetyl-3-[(2- j nitrofenyl)-amino]-lH-pyrrol-2-karboksylat erholdt i eksem- j pel . 3 justeres til pH 2 med konsentrert hydroklorsyre i et sirkulerende hydrogeneringsapparat og 0,5 g kalium-on-trekull (10%), tilsettes. Når den indre temperatur har nådd' 4 0°C startes hydrogeneringen. Hydrogen måles slik at den indre temperaturen holdes ved ca. 100°C. Når et plutselig fall i absorpsjonen av hydrogen observeres får løsningen j avkjøle og filtreres under nitrogen og resten i filteret vaskes 6 ganger med 5 ml l-metyl-2-pyrrolidon hver gang.

De kombinerte filtrater konsentreres til halvparten av deres volum på en roterende fordamper. Den resulterende løsning behandles dernest i eksempel 5 uten ytterligere rensing. 5 . 1, 2, 3- trimetyl- l , 4, 9., 10- tetrahydropyrrolo [ 3 . 2- b] -[ 1. 5] benzodi, azepin- 10- on

15 ml konsentrert hydroklorsyre tilsettes løsningen erholdt

i eksempel 4 som inneholder 49,2 g (0,19 mol). 3-[(2-amino-fenyl)-amino]-1,4,5-trimetyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre og blandingen oppvarmes ved en indre temperatur på 14 0°C i 12 timer. Under denne oppvarming avdestilleres det dannede vannet kontinuerlig."For å opparbeide blandingen avdestilleres så mye av løsningsmidlet som mulig på en roterende fordamper under et vannpumpevakuum. Resten tas opp i 100 ml vann og blandingen justeres til pH 2 ved 80°C med konsentrert hydroklorsyre. Blandingen avkjøles til 0°C under rør-ing. Det dannede presipitatet avfUtreres. Filtratet ekstraheres 3 ganger med 50 ml etylacetat hver gang. De kombinerte filtrater tørkes med natriumsulfat og konsentreres og resten tas igjen opp i 50 ml vann og blandingen justeres<:>til pH 2 ved 80°C med konsentrert hydroklorsyre. Etter at

blandingen er avkjølt til 0°C i et isbad filtreres det. !<1>De kombinerte rester på filteret vaskes med vann og rekrys- !

i talliseres'fra etylacetat. j

i

6. 4- kloracetyl- l, 2, 3- trimetyl- l, 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo

[ 3. 2- b] [ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

En løsning av 21 g kloracetylklorid i 10 ml toluen tils.ettesj dråpevis til 31 g av 1,2,3-trimetyl-l,4, 9.,10-tetrahydropyr- j rolo[3.2-b][1.5]benzodiazepin-10-on, 6 g vannfritt kaliumkarbonat, 40 ml dioksan og 20 ml toluen i løpet av 30 minut-, ter ved 70 til 80°C og blandingen røres ved denne tempera- ' tur i ytterligere 2 timer. Blandingen konsentreres til tørr-het, resten kokes opp 3 ganger med 25 ml kloroform hver gang og filtratet konsentreres til tørrhet. 3,6 g av tittelforbindelsen erholdes.

i 7 . 1, 2, 3- tr ime ty 1- 4- [ ( 4- metyl- l- piperazinyl).- acetyl] - 1, 4, 9,1 10- tetrahydropyrrolo[ 3. 2- b][ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

28 9 mg 4-kloracetyl-l, 2 , 3-trimetyl-l, 4 , 9., 10-tetrahydropyrrolo

[3.2-b][1.5]benzodiazepin-10-on, 200 mg N-metylpiperazin og

10 ml tørr dioksan oppvarmes ved 70-80°C i 2,5 timer. 10 ml

av mettet vandig natriumbikarbonatløsning tilsettes, og blandingen ekstraheres flere ganger med etylacetat. De kombinerte ekstrakter tørkes over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Den resulterende oljen tas opp i litt dioksan/acetonitril og bringes til krystallisering.

8. 3- amino- l, 4, 5- trimetyl- lH- pyrrol- 2- karbonitril

10,3 ml (0,74 mol), trietylamin, 7,2 g (0,74 mol) 3-cyanobutan-2-on og 0,5 g p-toluensulfonsyre tilsettes suksessivt til en

løsning av 7,8 g (0,74 mol) N-metylaminoacetonitrilhydroklo-. rid i 7 0 ml kloroform og blandingen kokes i 5 timer ved bruk av vannseparator. Etter at den er avkjølt vaskes blandingenj to ganger med 10 ml vann hver gang og tørkes over natriumsulffat og løsningsmidlet avstrippes i vakuum.. For å fjerne j

i all kloroformen tas resten opp to ganger i 100 .ml tørr eta-

noi hver gang og blandingen konsentreres hver gang i vakuum. Den resulterende oljen varmes (badtemperatur.på 50°C) i 100 ml 1 N natriumetylat/etanol i 2 timer, noe av etanolen fjer-j nes og blandingen tas opp i 100 ml vann og ekstraheres flere ganger med metylenklorid. Etter tørking over natrium-; sulfat og konsentrering på en roterende fordamper gir ekstraktene en fast rest som rekrystalliseres. fra diisopropyleter. j 9. Etyl 3- amino- l, 5- dimetyl- lH- pyrrol— 2- karboksylat

5,5 g av tittelforbindelsen erholdes analogt med eksempel 1,, fra 8,3 g (0,1 mol) av 2-oksobutyronitril og llf7 g (0,1,mol)

I

sarkosinetylester. i j

10 . Etyl 1, 5- dimetyl-- 3- ( 2- nitrofenyl ).- amino- lH- pyrrol- 2-<!>karboksylat

i 6,0 g (0,2 mol) av kommersielt tilgjengelig 80% natriumhydrid (i parafin) tilsettes til en løsning av 18,2 g (0,1 moll etyl 3-amino-l,5-dimetyl-lH-pyrrol-2-karboksylat i 200 ml tørr dimetylformamid ved 0°C under en inert gassatmosfære (N2). Etter 1 time stilnet utviklingen av gass av. 28 g (0,2 mol)' 2-fluornitrobenzen tilsettes dråpevis i løpet av 30 minutter. Etter 3 timer fikk blandingen stå i romtemperatur og ble helt på 100 g is og ekstrahert flere ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlet avstrippes i vakuum. Den resulterende gulorange oljen krystalliseres fullstendig etter kort tid. Utbytte: 22,5 g. 11. Etyl 3-( 2- aminofenyl)- amino- 1, 5- dimetyl- lH- pyrrol- 2-karboksylat

En katalytisk mengde av palladium-på-trekull tilsettes en løsning av 3,0 g (0,01 mol) etyl 1,5-dimetyl-3-(2-nitrofenyl)-amino-lH-pyrrol-2-karboksylat i 50 ml etylacetat og blandingen hydrogeneres i et sirkulerende hydrogeneringsapparat \ under litt øket trykk ved romtemperatur til den teoretiske mengde hydrogen er absorbert. Etter at katalysatoren er av-<1>filtrert konsentreres filtratet i vakuum og den krystallin-ske resten omkrystalliseres fra litt isopropanol.. Utbytte: 2,1 g. •

12. 1, 2- dimetyl- l, 4, 9, lQ- tetrahydrp- pyrrolo[ 3, 2- b] [ 1, 5]-benzodiazepin- 10- on

2,73 g (0,01 mol) etyl 3-(2-aminof enyl)-amino-1, 5-dimetyl-lH,-' pyrrol-2-karboksylat i en løsning av 0,25 g (0,011 mol) ' j natrium i .4 0 ml tørr etanol kokes under tilbakeløp i 2 timer. Etter at blandingen er avkjølt nøytraliseres den forsiktig med•eddiksyre, løsningsmidlet avstrippes i vakuum og den'gul-aktige resten omkrystalliseres fra dioksan. Utbytte: 1,9 g.

13 . 4- kloracetyl- l, 2- dimetyl- l , 4, 9., 10- tetrahydro- pyrrolo [ 3. 2- b] [ 1. 5] benzodiazepin- lQ- on

1,5 g av tittelforbindelsen erholdes analogt med eksempel 6, fra 2,3 g (0,01 mol) 1,2-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo [3. 2-b] [1.5]benzodiazepin-10-on og 1,6 ml (0,02 mol) kloracetylklorid og etter rensing på nøytral kiselgel (metylenklorid) ..

14 . 1, 2- dimetyl- 4- [ ( 4- metylpiperazin- l- yl),- acetyl] - 1, 4 , 9 , 10- tetrahydro- pyrrolo[ 3. 2- b][ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

En løsning av 303 mg (0,001 mol) 4-kloracetyl-l,2-dimetyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3.2-b][1.5]benzodiazepin-10-

on og 200 mg (0,002 mol) N-metylpiperazin i 10 ml tørr dioksan kokes under tilbakeløp i 2 timer. 20 ml mettet vandig natriumbikarbonatløsning tilsettes og blandingen ekstraheres flere ganger med etylacetat. De kombinerte ekstrakter tørkes over natriumsulfat og konsentereres i vakuum. Den resulterende oljen kromatograferes på nøytral kiselgel (metylenklorid/metanol). Utbytte: 280 mg.

I

15. 1, 2- dimety1- 4- piperidinacety1- 1, 4, 9, 10- tetrahydro- pyrrolo [ 3. 2- b][ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

420 mg av tittelforbindelsen erholdes analogt med eksmpel 14, fra 606 mg (0,002 mol) av 4-kloracetyl-l,2-dimetyl-l,4, 9,10-tetrahydro-pyrrolo-[3.2-b] [1.5]benzodiazepin-10-on og 340 mg piperidin.

i

16. Dimetylamino- 1, 2- dimetyl- l, 4, 9, 10- tetrahydro- pyrrolo

[ 3. 2- b] [ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

350 mg av tittelforbindelsen erholdes analogt med eksempel 14, fra 606 mg (0,002 mol) av 4-kloracetyl-l,2-dimetyl-l,4, 9,10-tetrahydro-pyrrolo-[3.2-b][1.5]benzodiazepin-10-on og 2 ml av en mettet alkoholisk dimetylaminløsning.

17. ' 1, 2, 9- trimetyl- 1, 4, 9, 10- tetrahydro- pyrrolo[ 3■ 2- b][ 1. 5] ben z od iazepin- lO- on

0,33 g (0,011 mol) av 80% natriumhydrid (i parafin) tilsettes til en kald løsning (5°C) av 2,3 g (0,01 mol) av 1,2-dimetyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo-[3.2-b][1.5]benzodiazepin-10-on i 20 ml tørr dimetylsulfoksyd og 20 ml tetrahydrofuran under en inert gassatmosfære (^J- Blandingen røres i 30 minutter og får stå i romtemperatur (30 minutter). Deretter avkjøles den igjen til 5°C og 1,4 g (0,01 mol) av metyljodid oppløst i 5 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes dråpevis. Etter at blandingen er blitt rørt ved 3 5°C i to timer tilsettes 50 ml isvann og blandingen ekstraheres flere ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene konsentreres i vakuum og resten kromatograferes•på nøytral kiselgel (metylenklorid/metanol), utbytte: 1,7 g.

18. 1, 2, 9- trimety1- 4-[( 4- metylpiperazin- l- yl)- acetyl]-1, 4, 9, 10- tetrahydro- pyrrolo[ 3. 2- b][ 1. 5] benzodiazepin-10- on

270 mg av tittelforbindelsen erholdes analogt med eksmépel 14, fra 317 mg (0,001 mol)- av 4-kloracetyl-l, 2 , 9-tr imetyl-

1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3.2-b][1.5]benzodiazepin-10-on (fremstilt analogt med eksempel 6) og 200 mg (0,002 mol) i av N-metylpiperazin.

i

19. Etyl 3- amino- l, 4- dimetyl- lH- pyrrol- 2- karboksylat

■ i 300 mg av 80% natriumhydrid tilsettes ved røring ved 20°C til en løsning av 9,1 g N-(2-cyano-l-propenyl)-sarkosinetylester;

(erholdt ved å omsette metakrylonitril med brom og etterføl-j g.ende reaksjon med sarkosinetylester) i 50 ml vannfri dimetylformamid. Etter å ha varmet reaksjonsblandingen til 30°C begynner en eksoterm reaksjon (temperaturen stiger til 45°C) som avsluttes etter 30 minutter. Den resulterende løsning av tittelforbindelsen (kokepunkt 70°C, 1,3 Pa) behandles i dernest uten ytterligere rensing..

2 0. Etyl 1, 4- dimetyl- 3-( 2- nitrofenyl)- amino- lH- pyrrol- 2-karboksylat

Løsningen av etyl 3-amino-l,4-drmetyl-lH-pyrrol-2-karboksylat i dimetylformamid erholdt i eksempel 19 avkjøles til 0°C og 3,0 g av 80% natriumhydrid og 14,1 g av 2-fluornitrobenzen tilsettes under røring. Etter fjerning av isbadet stiger temperaturen til 40°C og på samme tid kan en gassutvikling observeres som er subsidert etter 3 timer. Blandingen røres over natten, avkjøles til 0°C og 100 g is og 100'ml vann tilsettes. Det dannede, presipitat avfUtreres og vaskes grundig med kald (0°C) metanol. 13,5 g (87%) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 114°C (fra etanol) erholdes.

21. Metyl 1, 4- dimety 1- 3- ( 2- nitrof enyl) - amino- lt- I- pyrrol- 2-karboksylat

Tittelforbindelsen med smp. 110-113°C (fra isopropanol) erholdes analogt med eksempel 20 fra metyl-3-amino-l,4-dimetyl--lH-pyrrol-2-karboksylat og 2-klornitrobenzen.

i

2 2. Etyl 3-( 2- aminofenyl)- amino- 1, 4- dimetyl- lH- pyrrol- 2-karboksylat

En oppløsning av Raney nikkel i etanol tilsettes til en varm løsning (50°C) av 80 g etyl 1,4-dimetyl-3-(2-nitrofenyl)-■ amino-lH-pyrrol-2-karboksylat og 30 ml hydrazinhydrat i 2 1 etanol i slike porsjoner at en temperatur på-70°C ikke over-; stiges. Etter 4 5 minutter observeres ingen nitrogenutvikling lenger når Raney nikkel tilsettes. Raney nikkel avfiltrereS| varmt og vaskes med etanol. Etter konsentrering av filtratet erholdes 58 g (32%) av tittelforbindelsen med smp. 90°C (fra isopropanol). 23. 1, 3- dimety1- 1, 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo[ 3. 2- b][ 1. 5] benzodiazepin- 10- on 10 g etyl 3-(2-aminofenyl)-amino-1,4-dimetyl-lH-pyrrol-2-karboksylat og 30 ml av 85% fosforsyre blandes grundig i en flaske og oppvarmes til 90°C under et vannpumpevakuum. ■ Etter 15 minutter får blandingen avkjøles. 50 g is og 100 ml vann tilsettes og det dannede gule presipitåtet avfiltreres.

8,1 g (98%) av tittelforbindelsen med smp. 184°C (isopropa-nolform) erholdes.

2 4. 4- kloracetyl- l, 3- dimetyl- l, 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo-[ 3. 2- b] [ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

En løsning av 1,47 g kloracetylklorid i 20 ml dioksan tilsettes dråpevis under røring til 1,9 g av 1,3-dimetyl-' 1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5]benzodiazepin-10-on, 5,5 g av pulverisert vannfritt kaliumkarbonat og 50 ml dioksan i løpet av 10 minutter ved 50°C. Blandingen røres i flere timer, presipitåtet avfiltreres og filtratet konsentreres til tørrhet. 1,75 g (69%) av tittelforbindelsen med smp. 267-269°C (fra acetonitril) erholdes.

25. 1, 3- dimety1- 4-[( 4- metyl- l- piperazlnyl)- acetyl]- 1, 4, 9, 10-tetrahydropyrrolo [ 3. 2- b][ 1. 5] benzodiazepin- 10- on j

i

j En løsning av 1,75 g av 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-l,4,9,10- i tetrahydropyrrolo [3.2-b] [1.5]benzodiazepin-10-on og 1,15 g\av N-metyl-piperazin i 50 ml tørr dioksan oppvarmes ved 50°C 1 5 timer under røring. Etter at blandingen er avkjølt av- J filtreres det dannede presipitat. Filtratet konsentreres, \ 50 ml av mettet natriumbikarbonatløsning tilsettes og blan- j dingen ekstraheres flere ganger med etylacetat. De kombinerte ekstrakter tørkes over natriumsulfat og konsentreres.

1,5 g av tittelforbindelsen med smp. 205-207°C (fra etylacetat) erholdes. Smp. til dihydroklorid: 212°C (D., fra; vann). Smp. til hemifumarat: 173°C (fra etanol).

2 6. 1, 3- dimetyl- 4- piperidinoacetyl- 1, 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo-[ 3. 2- b] [ 1. 5] benzodiazepin- 10- on i

Tittelforbindelsen med smp. 198°C (fra isopropanol) erholdes analogt med eksempel 25 fra 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-l,4,9, 10-tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5]benzodiazepin-10-on og piperidin. Smp. til hydroklorid: 285°C (D., fra dioksan).

27. 1, 3- dimetyl- 4- pyrrolidinoacetyl- l, 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo- [ 3. 2- b][ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

Tittelforbindelsen med smp. 209-212°C (fra isopropanol) erholdes analogt med eksempel 25 fra 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3.2-b] [1.5]benzodiazepin-10-on og pyrrolidin. Smp. til hydroklorid: 218-220°C (fra isopropanol) .

2 8. 1, 3- dimety1- 4-[ N-( 2- dimetylaminoetyl)- amino]- acety1-1, 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo[ 3. 2- b][ 1. 5] benzodiazepin- 10-on

Tittelforbindelsen med smp. 176-180°C (fra acetonitril) erholdes analogt med eksempel 25 fra 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5]benzodiazepin-10-on og: N,N-dimetyl-etylendiamin. ;

2 9 . 1, 3- dimetyl- 4- morfolinoacetyl- 1, 4 , 9., 10- tetrahydropyrro-' lo-[ 3. 2- b][ 1. 5] benzodiazepin- lQ- on

i i Tittelforbindelsen med smp. 208-210°C (fra etanol) erholdes' ! analogt med eksempel 25 fra 4-kloracetyl-l, 3-dimetyl-l, 4 9 , ' 10-tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5]benzodiazepin-10-on og mor-folin.. i i

!■ 1

i 30. ' 1, 3- dimety1- 4-( 1- piperazinyl)- acetyl- 1, 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo [ 3. 2- b][ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

Tittelforbindelsen med smp. 205-208°C (fra etanol) erholdes analogt med eksempel 25 fra 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-l,4,9, 10-tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5]benzodiazepin-10-on og piperazin.

31. 4- etylaminoacety1- 1, 3- dimetyl- l, 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo- [ 3. 2- b][ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

1,5 g (75%) av tittelforbindelsen med smp. 175-176°C (fra acetonitril) erholdes ved å føre etylamin inn i en kokende løsning av 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo [3 . 2-b] [1. 5] benzodiazepin-10-on i etanol.

3 2. 1, 3- dimetyl- 4- di- n- propylaminoacetyl- l, 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo[ 3. 2- b] [ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

Tittelforbindelsen med smp. 176-177°C (fra acetonitril) erholdes analogt med eksempel 25 fra 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5]benzodiazepin-10-on og di-n-propylamin ved en reaksjonstemperatur på 80°C.

3 3.. 1, 3- dimety 1- 4- dimetylaminoacetyl- l , 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo [ 3 . 2- b] [ 1. 5] <benzodiazepin- 10- on

Tittelf orbindelsen med smp. 219-220°C (fra isopropanol) er- .!

i holdes analogt med eksempel 25 ved reaksjon av 4-kloracetyl-i

1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5]-benzodiazepin-10-on med et overskudd av.dimetylamin ved romtemperatur. 1I

i i 34. 4- dietylaminoacetyl- l, 3- dimetyl- l, 4 , 9 , 10- tetrahydropyrrolo-[ 3. 2- b][ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

Tittelforbindelsen med smp. 174-175°C (fra isopropanol) erholdes analogt med eksempel 25 ved reaksjon av 4-kloracetyl-j 1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5]-benzo- ' diazepin-10-on med dietylamin ved 80°C. !

i i 35. 4-( 3- brompropionyl)- 1, 3- dimetyl- l, 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo [ 3 . 2- b] [ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

En løsning av 3,42 g av 3-brompropionylklorid i 20 ral diok- I san tilsettes dråpevis til 4,54 g av 1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3.2-b] [1.5]benzodiazepin-10-on, 5,0 g av pulverisert vannfritt kaliumkarbonat og 30 ml tørr dioksan i løpet av 10 minutter ved 50 til 60°C og blandingen røres ved denne temperaturen i ytterligere 2 timer. Løsnings-middelet avstrippes i vakuum og den faste resten røres med 300 ml isvann og avfiltreres. 5,1 g av tittelforbindelsen med smp. 194-195°C (D.) erholdes etter omkrystallisering fra isopropanol.

3 6. 4-( 2- brompropionyl)- 1, 3- dimetyl- l, 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo [ 3. 2- b] [ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

Tittelforbindelsen med smp. 245-246°C (D., fra isopropanol) erholdes analogt med eksempel 35 fra 1,3-dimetyl-l,4,9,10-'tetrahydropyrrolo[3.2-b] [1.5]benzodiazepin-10-on og 2-brompropionylklorid.

3 7. 1, 3- dimety1- 4-[ 3-( 4- metyl- 1- piperazinyl)- propionyl]-1, 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo[ 3. 2- b][ 1. 5] benzodiazepin-10-on

i 1,5 g av 4-(3-brompropionyl).-1,3-dimetyl-l ,4 , 9 ,10-tetrahydro-

pyrrolo[3.2-b][1,5]benzodiazepin-10-on og 0,85 g av N-metyl-piperazin oppvarmes ved 80°C i 15 timer i 50 ml dioksan. Blandingen konsentreres til tørrhet i vakuum. 20 ml mettet vandig natriumkarbonatløsning tilsettes under røring og blandingen ekstraheres tre ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet avstrippes i vakuum. Den resulterende rest kromatograferes på nøytral silikagel (metylenklorid. /metanol 95/05).. 1,2 g avl tittelforbindelsen med smp. 187°C (fra isopropanol) erholdes.

38.'1, 3- dimety1- 4-( 3- pyrrolidino- propionyl)- 1, 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo [ 3. 2- b] [ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

1,9 g av 4-(3-brompropionyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3 . 2-b] [1.5]benzodiazepin-10-on og 0,75 g av pyrrolidin oppvarmes ved 80°C i 4 timer i 50 ml dioksan. Etter.at i løsningsmiddelet er avstrippet i vakuum blir' resten tatt opp i en liten mettet natriumkarbonatløsning. Blandingen ekstraheres tre ganger med 3 0 ml etylacetat hver gang, de kombinerte ekstraktene tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet avstrippes i vakuum. Den gjenværende krystallinresten omkrystalliseres fra litt acetonitril. Utbytte: 1,5 g.av tittelforbindelsen med smp. 185°C.

3 9. 1, 3- d ime tyl- 4- ( 3- dimet. ylamino- propionyl \ - 1, 4 , 9 , 10- tetrahydropyrrolo[ 3. 2- b][ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

Tittelforbindelsen med smp. 175°C (fra acetonitril) erholdes analogt med eksempel 38 ved reaksjon av 4-(3-brompropionyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5]-benzodiazepin-10-on med dimetylamin.

4 0. 1, 3- dimety1- 4-( 2- pyrrolidino- propionyl)- 1, 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo [ 3. 2- b] [ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

Tittelforbindelsen med smp. 213-215°C (fra isopropanol)erholdes analogt med eksempel 38 ved reaksjon av 4-(2-brom-propionyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5]-benzodiazepin-10-on med pyrrolidin.

41. 1, 3- dimetyl- 4-[ 2-( 4- metyl- l- piperazinyl) propionyl]-' 1, 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo[ 3. 2- b] [ 1. 5] benzodiazepin- 10-on

Tittelforbindelsen erholdes analogt med eksempel 38 fra 4-(2-brompropionyl)-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3 . 2-b] [1. 5] benzodiazepin-10-on og N-metylpiperazin. Smp .' 204-205°C (fra acetonitril).

i i 42. 1, 3- dimety1- 4-[( 4- metyl- l- piperazinyl)- acetyl]- 1, 4, 9, 10-tetrahydropyrrolo [ 3. 2- b] [ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

En blanding av 1,00 g av (4-metylpiperazin-l-yl)-eddiksyre

og 0,20 g av 75 prosent natriumhydrid (i parafinolje) i 16 ml dimetylformamid oppvarmes ved 50-80°C til hydrogenutviklingen er ferdig (2 til '3 timer). 1,40 g av 1,3-dimetyl-l,4,9,10-

.tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5]benzodiazepin-10-on tilsettes natriumsaltet dannet fra syren og 0,99 g av 98% rent fosfor-oksyklorid tilsettes dråpevis ved -10°C i løpet av 10 minutter. Porsjonen røres ved -10°C i 4 timer,ved 0°C i 4 timer og ved romtemperatur i 20 timer. Den helles i is, justeres til pH 3,5 med natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres ved rysting med metylenklorid og den vandige fasen justeres til pH 9 og ekstraheres ved rysting igjen med metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med vann og konsentreres i vakuum. 0,62 g av tittelforbindelsen med smp. 205-207°C (fra etylacetat) erholdes. 4 3. 1, 3- dimetyl- 4- pyrrolidinoacetyl- l, 4, 9, 10- tetrahydropyrrolo- [ 3. 2- b] [ 1. 5] benzodiazepin- 10- on

1,1 g av etylklorformat tilsettes dråpevis ved 0°C til en løsning av 1,29 g av pyrrolidin-l-yl-eddiksyre i 20 ml tetrahydrofuran. 2,28 g av 1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3.2-b][1,5]benzodiazepin-10-on tilsettes til den erholdte løsningen. Blandingen røres i 1 time ved 0°C og ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Den helles i 160 ml 2N natrium-hydroksydløsning og ekstraheres med toluen. Den organiske fasen konsentreres til tørrhet. Resten kromatograferes over

en kiselgelkolonne ved hjelp av en blanding av dioksan/metanol (1:1) hvilket ga 2,1 g av tittelforbindelsen med smp. 210-212°C (fra isopropanol).

Kommersiell nytte

De trisykliske pyrrolene med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter har verdifulle egenskaper som gjør dem kommersielt nyttige.

De er farmakologisk aktive forbindelser som karakteriseres ved en utmerket beskyttende virkning på.maven og invollene til varmblodige dyr. Særlig forhindrer de dannelse av mave-og tarmsår..

Ytterligere som et resultat av deres lave toksisitet og ingen betydelige bivirkninger har de et fordelaktig tera-peutisk omfang. Videre har forbindelsene bare en liten anti-cholinergisk.virkning som kan oppdages f,eks. ved en liten forhindring av spyttavsondring som utløses av karbachol. : Den utmerkede aktiviteten til de trisykliske pyrrølene og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter gjør det mulig for dem å bli anvendt i humanmedisin eller veterinærmedisin hvor de brukes for behandling og profylakse av syk-dom basert på mage- og tarmvirus. F.eks. behandles akutt og kronisk ulcus ventriculi og ulcus duodé.ni, gastritis, hyper-acid gastric irritasjon og maveplager forårsaket av medikamenter i mennesker og dyr.

Når de anvendes i humanmedisin eller veterinærmedisin admini-streres de tricykliske pyrrolene i form av medikamenter.

Medikamentene fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente for seg. Som medikamenter anvendes de farmakologisk aktive ' forbindelsene enten som slike eller fortrinnsvis i form av tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier,. emulsjoner, suspensjoner eller løsninger i kombinasjon med egnede farma-søytiske eksipienter.

I humanmedisin er den daglige dose for oral administrering generelt mellom ca. 0,3 og ca. 150, fortrinnsvis mellom 1,5 og 7 5 og særlig mellom 3 og 15 mg/kg av kroppsvekt.

1 Hvis de farmakologisk aktive forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og/eller deres syretilsetningssalter er ment å brukes for behandling av de ovenfor nevnte sykdommer kan:de , farmasøytiske formuleringene også Inneholde en eller flere andre farmakologisk aktive bestanddeler fra andre grupper avj

medikamenter. i i

i

! i

Claims (6)

1. ;1. Fremgangsmåte for fremstilling av trisykliske pyrroler med den generelle formel I ; i i

   i i I hvori R"*" betegner et hydrogenatom eller en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer, R 2 betegner et hydrogenatom, en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer eller en alkenylrest med 3 til 5 karbonatomer og R<3>betegner en alkylrest som har 1 til 4 karbonatomer og som eventuelt er substituert av en dialkylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer i hver alkylrest eller betegner en alkenylrest med 3 til 5 karbonatomer eller R 2 og R 3 sammen, med innbefatning av nitrogenatomet til hvilket de er bundet betegner en pyrrolidino-, piperidino-, morfolino- eller perhydroazepinoring, en 1-piperazinylrest som eventuelt substitueres i 4—stil-lingen av en metyl-, etyl- eller benzylgruppe eller en 1-homopiperazinylrest som eventuelt er substituert i 4-stillingen av en metylgruppe, 4 5 6 R , R og R er identiske eller forskjellige og betegner hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer og n betyr 1 eller 2, og deres syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske j syrer,karakterisert vedat resten -CO-CnH2n-N(R )R , hvori R , R<3>og n har den ovenfor nevnte betydning introduseres i forbindelsen II

   i i hvori R , R , • R^ og R^ har den ovenfor nevnte betydning ogI at erholdte frie baser eventuelt deretter konverteres til syreaddisjonssalter eller erholdte syreaddisjonssalter kon- ; verteres til frie baser.!i
2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at introdusering^ en av resten -CO-C n H2- n -N(R 2 )R 3 uit-føres i et trinn ved reaksjon av forbindelsen II med en' forbindelse. Z-CO-C n H2n n -N(R2)R3 (III), hvori R<2>, R<3>og ^ n har betydningen angitt i krav 1 og Z er en spaltningsgruppe., i
3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at introdusering^ en av resten -C. O-C n H.2„ n -N(R 2 )R 3 ut-føres i to trinn ved reaksjon av forbindelsen II med for- , bindelse Z-C0-CnH2n~X (IV) hvori Z er en spaltningsgruppe, X er et halogenatom og n har betydningen angitt i krav 1 og i påfølgende reaksjon av det resulterende mellomproduktet VI med et amin H-N(R<2>)R<3>(V).
4. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 3,karakterisert vedat for produksjon av trisykliske pyrroler I , og deres salter reageres mellomproduktene VI som har den generelle formel 1 4 5 6 1 hvori X er et halogenatom og R , R , R , R og n har betyd- : 2 3 2 3 ningen gitt i krav 1 med aminer H-N(R )R (V) hvori R og R ! i I har betydningen angitt i krav 1 og om ønsket konverteres ' i resulterende produkter til syreaddisjonssalter. l 5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert v e d at j ' R betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med 1 til 42karbonatomer, ! '!i R betyr en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer eller I en alkenylrest med 3 til 5 karbonatomer og 3<1>R betyr en alkylrest som har 1 til 4 karbonatomer og eventuelt substitueres av en dialkylaminogruppe med 1 til 4 karbonatomer i hver alkylrest eller betyr en alkenylrest med 3 til 5 karbonatomer eller 2 3 i ■ R og R sammen, med innbefatning av nitrogenatomet til hvilket de er bundet betegner en pyrrolidino-, piperidino-,; morfolino- eller perhydroazepinoring, en 1-piperazinylrei st 'j; som eventuelt substitueres i 4-stillingen av en metyl-, i etyl- eller benzylgruppe, eller en 1-homopiperazinylrest som eventuelt er substituert i 4-stillingen av en metylgruppe,
5. 4 5 6 R , R og R er identiske eller forskjellige og betegner .hydrogen eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, n betyr 1 eller 2 og X betegner et halogenatom.
6. 6. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 eller 2 eller 3,karakterisert vedat i forbindelsene I, II, III, IV og V, betegner R<1>et hydrogenatom, R<2>betegner et hydrogenatom eller en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer, R 3 betegner en alkylrest med 1 til 4 karbonatomer . som eventuelt er substituert med en dimetylaminogruppe, eller R 2 og R 3 sammen og med innbefatning av nitrogenatomet til hvilket de er bundet betegner en pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinoring eller en 1-piperazinylrest som eventuelt er substituert i 4-stillingen av en metylgruppe, R 4 betegner en metylgruppe, R<5>betegner et hydrogenatom, R^ betegner en metylgruppe og n betyr 1 eller 2f Z betegner en spaltningsgruppe og X betegner et klorin eller et brominatom. \ <;>i