HU186028B

HU186028B - Process for preparing pyrrolo-benzoidiazepines

Info

Publication number: HU186028B
Application number: HU82278A
Authority: HU
Inventors: Joerg Senn-Bilfinger; Richard Riedel; Hartmann Schafer; Kurt Klemm
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1981-02-02
Filing date: 1982-01-29
Publication date: 1985-05-28
Also published as: IE52311B1; FI73432C; ES521088A0; DE3262922D1; IL64907A0; NO820303L; EP0057428A2; NZ199610A; ES8307808A1; IL64907A; CA1171083A; FI820315L; EP0057428B1; PT74369B; AU7997982A; EP0057428A3; IE820222L; AU549452B2; DK43782A; FI73432B

Description

A találmány tárgya eljárás az új (Γ) általános képietű pirrolobenzidazepinék, valamint szervetlen és szerves savakkal képezett savaddíciós sóik előállítására — a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és

R³ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy olyan dialkil-amino-csoporttal helyettesített, amely alkilcsoportként 1—4 szénatomot tartalmaz, vagy

R² és R³ együtt, annak a nitrogénatomnak a közbezárásával, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piEeridino- vagy morfolino-gyűrűt, vagy egy, adott eseten a 4-heiyzetben metil- vagy etilcsoporttal helyettesített 1 -piperazinil-csoportot jelent,

R⁵ jelentése hidrogénatom és

R⁶ jelentése 1—4 széhatomos alkilcsoport, és n értéke 1 vagy 2-,

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek védőhatást fejtenek ki a gyomorra és a bélrendszerre és alkalmasak a szervezet betegségeinek kezelésére.

CO-ChH^NÍR^R³ (I)

A találmány tárgya eljárás új pirrolobenzidoazepinek és sóik előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyszeriparban használják, gyógyszerkészítmények előállítására.

Fekélygátló, szekréció-gátló, köhögésesillapító és esetenként antiemetikus hatású pirído-benzodiazepin-6-on-származékokat az 1 795 183 sz. NSZK-beli közzétételi irat (megfelelője a 3 743 734 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) ismertet, míg tisztán köhögéscsillapító hatású pirido-benzodiazepin-5-onokat az i 620 723 sz. NSZK-beli közzétételi írat (megfelelője a 3 455 727 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) ír le. Fájdalomcsillapító és szorongás-csökkentő hatású ciklopentáno-benzodiazepinonok az 54-135.788 sz. előzetesen közzétett japán szabadalmi bejelentésből ismertek. További, nyugtató és vérnyomáscsökkentő hatású triciklusos vegyületeket ír le a 2 050 344 sz. NSZK-beli nyilvánosságraliozatali irat (megfelelője a 3 598 809 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), A találmány szerinti eljárással előállított újtípusú pirrolobenzodiazepinekről az említett irodalmi helyek nem tesznek említést, illetőleg ezekre nem is utalnak. Az üj vegyületek érdekes és különösen előnyös farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.

A találmány tárgya közelebbről meghatározva eljárás az (I) általános képletü pirrolobenzodiazepinek, valamint szervetlen és szerves savakkal képezett sóik előállítására — a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport és

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy olyan dialkíl-amino-csoporttal helyettesített, amely alkilcsoportonként 1-4 szénatomot tartalmaz, vagy

R² és R³ együtt, annak a nitrogénatomnak a közbezárásával, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperídino-, vagy morfolino-gyűrűt, egy, adott esetben a 4-helyzetben metilcsoporttal vagy etilcsoporttal helyettesített 1 -piperazinil-csoportot jelent,

R⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport

R⁵ jelentése hidrgoénatom,

R⁶ jele ntése 1^4 széna tomos alkilcsoport és n értéke 1 vagy 2-,

A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy

a) valamely (II) általános képletü vegyületet - a képletben R,, R₄, R₅ és R₆ jelentése a fenti — egy Z - CO - C_níL· - N(R₂)R₃ (III) általános képletü vegyülettel - a képletben R₂, R₃ és n jelentése a fenti és Z jelentése kilépő csoport - reagáltatunk, vagy

b) valamely (VI) általános képletü vegyületet - a képletben X jelentése halogénatom és R!, K₄, R_s, R_eés n jelentése a fenti ~ egy H — N(R₂)R₃ (V) általános képletü aminnal — a képletben R₂ és R₃ jelentése a fenti — reagáltatunk és kívánt esetben a kapott terméket savaddíciós sóvá, vagy a kapott savaddíciós sót szabad bázissá alakítjuk át.

-4 szénatomos alkilcsoport a metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil- és a terc-butil-csoport.

A Z kilépő csoport olyan csoport, amely a karbonilesoporltal, amelyhez kötődik, reakcióképes karbonsav-származékot képez. Reakcióképes karbonsav-származékként a savhalogenideket, észtereket, anhidrideket és vegyesanhidrideket említhetjük meg, amelyeket például a megfelelő savból (ZOH) és egy klórhangyasav-észterből vagy foszforoxikloridból állítunk elő.

Halongénatomként a klór-, bróm és jódatomot, előnyösen a klór-' és a brómatomot és különösen a klóratomot említhetjük meg.

Sóként valamennyi savaddíciós só számításba jön. Különösen megemlíthetjük a szervetlen és szerves savakkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sókat, amelyek rendszerint galenikumként alkalmazhatók. A gyógyászatilag nem elfogadható sókat, amelyeket például közti termékként kaphatunk a vegyüieteknek a találmány szerinti eljárással nagyüzemben végzett előállítása alkalmával, ismert módon alakíthatjuk át gyógyászatilag elfogadható sókká.

Megfelelő gyógyászatilag elfogadható só például a hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, foszfát, nitrát, szulfát, acetát, citrát, glükonát, benzoát és a fumarát.

A (II) általános képletü vegyületeket a (III) általános képletü vegyületekkel ismert módon reagáltatjuk. Az előbbiekben említett Z kilépő csoportok közül előnyben részesítjük azokat, amelyek a karbonilcsoporttal reakcióképes vegyes anhidridet képeznek, ilyen anhidridek keletkeznek például ha a megfelelő savakat (Z=0H) vagy ezek sóit közömbös oldószerben foszforoxi-kloriddal vagy klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk. Az anhidridek és a (II) általános képletü vegyületek reakcióját előnyösen közömbös, vízmentes oldószerben — például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban — végezzük, alalcsony hőmérsékleten (például -20 °C és +10 °C között).

A (VI) általános képletü vegyületet az (V) általános képletü aminnal, előnyösen egy proton-akceptor jelenlétében reagáltatjuk.

Megfelelő proton-akceptorok például az alkálifém-karbonátok, például a nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy a tercier aminok, például a piridin, trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin.

A mellékreakciók elkerülésére az is előnyös, ha proton-akceptorként az (V) általános képletü vegyület felelslegét alkalmazzuk. Ebben az esetben a reakciót az (V) általános képletü vegyület például 2-5szörös feleslegével hajtjuk végre.

A reakciót megfelelő vízmentes, előnyösen inért oldószerekben, például rövidszénláncú alkoholokban (például metanolban, etanolban, vagy izopropanolban), nyíltláncú vagy gyűrűs éterekben (például tetrahidrofuránban vagy különösen dioxánban), aromás szénhidrogénekben (például benzolban vagy különösen toluolban) vagy klórozott szénhidrogénekben (például metilén-kloridban) hajtjuk végre.

A reakció hőmérséklete 0 ®C és 150 °C közötti lehet, előnyben részesítjük az 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteket, különösen pedig az alkalmazott oldószer forráspontját. A használt amintól függően a reakcióidő néhány perc és több óra között változhat, a reakciót szükség esetén alkálifém-jodid hozzáadásával gyorsíthatjuk.

Ha erősen illékony aminokat használunk, a reakciót előnyösen alacsonyabb hőmérsékleten vagy zárt berendezésben végezzük.

•A savaddíciós sókat úgy állítjuk elő,hogy a szabad bázist olyan megfelelő oldószerben, például klórozott szénhidrogénben - így metilén-kloridban vagy kloro-21 formban —, vagy rövidszénláncü alifás alkoholban (etanolban vagy izopropanolban) oldjuk, amely tartalmazza a kívánt savat vagy amelyhez a kívánt savat a továbbiakban adjuk hozzá.

A sókat szűréssel, újra-kicsapással, az addíciós sók esetében nem-oldószerrel végzett kicsapással vagy az oldószer ledesztillálásával különíthetjük el.

A kapott sókat lúggal - például vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal való kezeléssel _ alakíthatjuk át szabad bázisokká, a szabad bázisokat pedig savaddjciós sókká alakíthatjuk vissza, Ily módon a gyógyászatilag nem elfogadható savaddióciós sók gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatók át.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyben részesítjük azokat, amelyekben R* jelentése hidrogénatom, R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely előnyösen dimetil-amlno-csoporttal helyettesített vagy R² és R³ együtt annak a nitrogénatomnak a közbezárásával, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolino-gyűrűt vagy egy 1-piperazinil-csoportot jelent, amely adott esetben a 4-helyzetben metilcsoporttal helyettesített, R⁴ jelentése metilcsoport, R⁵ jelentése hidrogénatom, R® jelentése metilcsoport és n értéke 1 vagy 2. Előnyben részesítjük továbbá a felsorolt vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható savaddieiós sóit.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyben részesítjük azokat, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése hidrogénatom vagy metil-, etilvagy propilcsoport, R³ jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport vagy R² és R³ együtt pirrolidino-, piperidino-, vagy 4-metil-lpiperazinil-csoportot képez, R⁴ jelentése metilcsoport, R⁵ jelentése hidrogénatom R⁶jelentése metilcsoport és n értéke 1, valamint ezek szervetlen és szerves savakkal képezett, gyógyászatilag elfogadható savaddieiós sóit.

A találmány szerinti eljárással előállítható különösen előnyös kitüntetett pirrolobenzodiazeplnek például a következők:

4-(etil-amino-ecetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahldro-pirrolo[3,2-bl[l ,5]-benzodiazepin-l 0-on,

1.3- dimetil-4-[di(nj>ropil)-amino-acetil]-l ,4,9,10-tetrahidro -pirrolo[3,2-b ][ 1,5 ]benzodiazepin-l 0-on, 4-(dietil-amino-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[ 3,2 -b 1 [ 1,5 Jbenzodiazepin -10-on,

1.3- dimetil-4-(3-pirrolidino-propionil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on,

13-dimetj]-4-(3-dimetilamino-propionil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on, különösen az

3-dimetil-4-pirrolidino-acetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2 -b 1 [ 1,5 jbenzodiazepin-10-on,

1.3- dimetil-4-f(4-metil-l -piperazinil)-acetil ]-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo(3,2-bj[l ,5]benzodiazepin-10-on, valamint szervetlen és szerves savakkal képezett, gyógyászatilag elfogadható savaddieiós sóik.

A (11) általános képletű vegyületeket többféleképpen állíthatjuk elő.

A (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, előállíthatok a (VII) általános képletű vegyületek ciklizálásával is - e képletben

R¹, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése a fenti és

Z’jelentése megfelelő kilépő csoport.

Megfelelő Z’ kilépő csoportnak tekinthető az a csoport, amely a hordozó karbonilcsoporttal együtt reakcióképes karbonsavszármazékot alkot. Megfelelő Z kilépő csoport például egy alkoxicsoport, egy aminocsoport vagy egy hidroxicsoport. A ciklizálást ismert módon végezzük, a kilépő csoport minőségétől függően. Ha például Z jelentése aminocsoport, a ciklizálást közömbös — előnyösen poláris szerves — oldószerek, igy rövidszénláncü alkoholok, például etanol jelenlétében vagy távollétében hajtjuk végre, szükséges esetben egy sav (például hidrogén-halogenid) vagy egy bázis (például alkálifém-alkanolát) jelenlétében, 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján. Ha Z’ jelentése alkoxi csoport, a (VII) általános képletű vegyületek ciklizálását 0 és 200 °C, előnyösen 20 és 160 °C közötti hőmérsékleten végezzük, egy közömbös oldószerjelenlétében vagy távollétében, és szükséges esetben egy bázisos, vagy előnyösen savas katalizátor jelenlétében. A reakcióidő 15 perc és 6 óra között változik. A lehetséges oldószerekre a következő példákat említjük meg: alkoholok, például etanol, izopropanol vagy glikol, éterek, például dioxán vagy difenií-éter, aromás szénhidrogének, például toluol, xilol vagy o-diklór-benzol, és dimetil-szulfoxid. Katalizátorként megemlíthetjük a bázisos katalizátorokat, így az alkálifém-alkanolátokát, például a nátrium-metilátot vagy a kálium-terc-butilátot, vagy előnyösen a nátrium-hidridet, vagy a savas katalizátorokat, például a szerves és szervetlen savakat, például az ecetsavat, klór-ecetsavat, p-toluol-szulfonsavat, o-klór-benzoesavat, p-toluinsavat, nikotinsavat, trifluor-ecetsavat, fúmársavat, sósavat, benzoesavat vagy kálium-hidrogén-szulfátot, és előnyösen a foszforsavat. A kiindulási vegyület 1 móljára számítva célszerűen több mól savas katalizátort veszünk.

Ha Z jelentése hidroxiesoport, a (VII) általános képletű vegyületek ciklizálását például poláris oldószerekben végezzük, előnyösen savas katalizátor jelenlétében, és előnyösen egy kondenzáltatószer, például ciklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagy a reakció során keletkezett víz folyamatos eltávolítása mellett, például a víz azeotróp elegy formájában, víz-szeparátor felhasználásával történő eltávolításával. A reakciót előnyösen 50 és 200 °C közötti, különösen 100 és 160 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (VIII) általános képletű o-halogén-nitrobenzolt (IX) általános képletű pirrollal reagáltatunk — e képletben

Hal jelentése halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom,

Y jelentése Z -CO- csoport vagy egy ilyen csoport prekurzora és

R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése a fenti majd a nitro csoportot aminocsoporttá redukáljuk, kívánt esetben az Y helyettesítőt egy megfelelő Z'-COcsoporttá alakítjuk.

Az Y szubsztituensként szereplő Z’-CO- csoport prekurzorán olyan helyettesítőt értünk, amely ismert eljárási lépéssel (például hidrolízis, alkoholizis, savas kezelés, elszappanositás stb.) megfelelően átalakítható a Z -CO- csoporttá. Y kitüntetett prekurzora a cianocsoport (-CN) és karboxilátcsoport ezek hidrolízissel, alkoholizissel vagy savas kezeléssel, aminocsoporttá, észter- vagy karboxicsoporttá alakíthatók át.

A (Vili) általános képietű o-halogén-nitrobenzolok és a (IX) általános képietű pirrolok reakcióját ismert módon végezzük, előnyösen egy proton-elvonó szer, például nátrium-hidrid, kálium-karbonát vagy egy tercier amin hozzáadásával, oldószerben (például dimetil-formamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy N-metjl-pirrolidonban) és a (Vili) általános képietű vegyületben jelenlévő halogén minőségétől és az alkalmazott proton-mentesítő szer tulajdonságaitól függően 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten.

A (II) általános képietű pirrolszármazékok ismertek vagy a szakirodalomból (Mu-HI.Lim, R.S. Klein, J.F. Fox. Tetrahidron Letters 21, 1013, 1980 és MuIII Lim, R.S. Kelin, J.F. Fox, J. Org. Chem,44,3826, 1979) megismerhetőkhöz hasonló módszerekkel állíthatók elő.

A következő példák kapcsán részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást, annak korlátozása nélkül. Az éter alatt dietilétert értünk.

1. 3-amino-l ,4,5-trimetil-lH-pirrol-2-karbonsav-etil észter

23,2 g 2-metil-3-oxo-butironitril, 27,9 g (0,239 mól) szarkozin-etilészter és 0,2 g p-toluol-szulfonsav 200 ml kloroformmal képezett oldatát 2 órán át forraljuk, vízleválasztó alkalmazásával, amíg a szedőben több víz már nem jelenik meg. A reakcióelegyet ezután 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml vízzel mossuk. Nátrium-szulfát felett való szárítás után a keveréket forgó bepárlóban betöményítjük és a visszamaradó olajat kétszer felvesszük 100-100 ml vízmentes etanolban, mimellett az oldószert vákuumban, forgó bepárlóban desztilláljuk le, A visszamaradó olajra 300 ml 1 n nátrium-metilát-oldatot (amely etanollal készült) öntünk és a keveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után 200 ml jeges vizet adunk a szilárd maradékhoz és a keveréket többször extraháljuk metilén-kloriddal. Az oldószer ledesztillálása után szilárd maradékhoz jutunk, amelyet diizopropiléterből átkristályosítunk. Kitermelés: 14,3 g,o.p. 63—64 °C (etanol).

2. 3-amino-l ,4,5-trímetil-lH-pirrolo-2-karbonsav-káliumsó

36,6 g (0,187 mól) 3-amino-l ,4,5-trimetil-lH-pirroÍo-2-karbonsav-etil-észtert és 11,4 g (0,213 mól) kálíurn-hidroxidot 200 ml metanolban oldunk és az oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott oldatot szárazra pároljuk és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban.

3. 1,4,5-trimetil-3-[(2-nitro-fenil)-amino]-lH-pirroI-2-karbonsav-káliumsó g l-klór-2-nitro-benzol, 38,8 g 3-amino-l,4,5-trimetil-lH-pirrol-2-karbonsav-káliumsó (a 2. példa nyers terméke) és 36 g őrölt kálium-karbonát (részecskenagyság: 0,07 mm) keverékét 120 ml 1-metil-2-pirrolidonban nitrogén alatt 140 °C belső hőmérsékleten kevertetjük. 12 óra elteltével további 3,3 g

1-klór-2-nitro-benzolt adagolunk. A feldolgozáshoz a keveréket forrón szűrjük és a szűrőn maradt anyagot háromszor átöblítjük 10-10 ml forró (100 °C) 1-metil-2-pirroIidonnal. Az egyesített szűrleteket tisztítás nélkül használjuk fel a továbbiakban.

4. 3-[(2-amino-fenil)-amino]-l ,4,5-trimetil-lH-pirrol-2-karbonsav

A 3. példa szerint kapott oldatot, amely 61 g (0,19 mól) 1,4,5-trimetil-3-[(2-nitro-fenil)-amino]-lH-pirrol-2-karbonsav-káliumsót tartalmaz, tömény sósavval pH 2-re állítunk be egy hengeres hidrogénező készülékben és az oldathoz hozzáadunk 0,5 g palládium-szenet (10%). Amikor a belső hőmérséklet 40 °C-t ér el, megkezdjük a hidrogénezést. A hidrogént olyan sebességgel adagoljuk, hogy a belső hőmérsékletet kb. 100 c-on tartsuk. Amikor hirtelen esést figyeljietünk meg a hidrogén-abszorpcióban, az oldatot kihűlni engedjük, nitrogén alatt szűrjük és a szűrőn maradt anyagot hatszor mossuk 5—5 ml l-metil-2-pirrolidonnal. Az egyesített szűrleteket forgó bepárJóban térfogatuk felére töményitjük be. A kapott oldatot ezután az 5. példa szerinti módon dolgozzuk fel, további tisztítás nélkül.

5. 1,2,3-trimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolof3,2-b] [ 1,5 Jbenzodiazopon-1 -on

A 4. példa szerint kapott oldathoz, amely 49,2 g (0,19 mól) 3-[(2-amino-fenil)-amino]-l ,4,5-trimetil-lH-pirrol-2-karbonsavat tartalmaz, 15 ml tömény sósavat adunk és a keveréket 12 órán át 140 °C belső hőmérsékleten tartjuk. A hevítés alatt a képződött vizet folyamatosan ledesztilláljuk. A keverék feldolgozása során maximálisan lehetséges mennyiségű oldószert desztillálunk le egy vákuumszivattyúhoz kapcsolt forgó bepárlóban. A maradékot 100 ml vízben felvesszük és a keverék pH-ját 80 °C-on tömény sósavval 2-re állítjuk be. A keveréket kevertetés mellett 0 °C-ra hűtjük le. A képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrletet háromszor extraháljuk 50—50 ml etilacetáttal. Az egyesített szűrletet nátriumszulfát felett szárítjuk, betöményítjük és a maradékot jsmét felvesszük 50 ml vízben. A keverék pH-ját 80 °Con tömény sósavval 2-re állítjuk be. A keveréket jégfürdőben 0 °C-ra hűtjük, majd szűrjük. A szűrőn maradt anyagot vízzel mossuk és etilacetátból átkristályosítjuk.

6. 4-(kIór-acetii)-l ,2,3-trimetiI-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][ 1,5]benzodiazepin-l -on g klóracetil-kíoridot 10 ml toluolban oldunk és az oldatot csepegtetve, 30 perc alatt, 70-80 °C-on hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 31 g 1,2,3-trimetil-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-bl[l ,5]benzodiazepin-10-ont, 6 g vízmentes kálium-karbonátot, 40 ml dioxánt és 20 ml vizet tartalmaz. A keveréket 2 órán át 80 °C-on tovább kevertetjük. Az elegyet szárazra töményitjük be, a maradékot háromszor felforraljuk 25-25 ml kloroformmal és a szűrletet szárazra töményitjük be. 3,6 g terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyületnek fejel meg.

7. 1,2,3 -trimetiM-[(4-metil-l -piperazinil)-acetil]-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-1 -on (oltalmi körön kívüli vegyület)

289 mg 4-(klór-acetil)-l,2,3-trimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-l0-ont, 200 mg N-metil-piperatint és 10 ml vízmentes dioxánt

2,5 órán át 70—80 °C-on tartunk. 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk és a keveréket többször extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott olajat kevés dioxán-acetinitril elegyben felvesszük és kristályosítjuk.

•8. 3-amino-l ,4,5-trimetil-lH-pirrol-2-karbonitril

7.9 = (0,74 mól) N-metil-amino-acetonitril-hidrokloridot 70 ml kloroformban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz egymás után hozzáadunk 10,3 mi (0,74 mól) trietil-amint, 7,2 g (0,74 mól) 3-ciano-bután-2-ont és 0,5 g p-toluolszulfonsavat. A keveréket 5 órán át forraljuk, vízleválasztó alkalmazásával. A keveréket lehűlés után kétszer mossuk 10—10 ml vízzel, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban le desztilláljuk. A kloroform teljes eltávolítása érdekében a maradékot kétszer felvesszük 100—100 ml vízmentes etanolban és a keveréket a két mosás között vákuumban betöményítjük. A kapott olajat 2 órán át 100 ml etanolos 1 n nátrjum-metílát•oldatban melegítjük (a fürdő hőmérséklete 50 °C), az etanol egy részét eltávolítjuk, a keveréket 100 ml vízben felvesszük és többször extraháljuk metilén-kloriddal. Nátrium-szulfát felett való szárítás és forgó bepárlóban való bepárlás után a kivonatokból egy szilárd terméket kapunk, amelyet diizopropil-éterből átkristályosítunk.

9. 3-amino-l ,5-dímetil-lH-pirrol-2-karbonsav-etil-észter

8.3 g (0,1 mól) 3-oxo-butironitrilből és 11,7 g (0,1 mól) szarkozin-etilészterből az 1. példa szerinti eljárással 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

10. 1,5-dimetil-3-[(2-nitro-fenil)-amino]-lH-pirrol-2-karbonsav-etilészter

6,0 g (0,2 mól) kereskedelemben kapható 80%-os nátriumhidridet (paraffinban) 0 °C-on nitrogéngáz-at moszférában (Nj) hozzáadunk 18,2 g (0,1 mól) 3-amino-1,5-dimetií-lH-pirrol-2-karbonsav-etiI-észter 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal elkészített oldatához. 1 óra elteltével a gázfejlődés megszűnik. Ezután, csepegtetve, 30 perc alatt hozzáadunk 28 g (0,2 mól) 2-fluor-nitro-benzolt. 3 óra után a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 100 g jégre öntjük és a keveréket többször extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott narancssárga olaj rövid idő alatt teljesen kristályosodik. Kitermelés: 22,5 g.

11. 3-[(2-amino-fenil)-amino[l,5-dimetil-lH-pirrolo-2-karbonsav-etil-észter

3,0 g (0,01 mól) l,5-dímetil-3-[(2-nitro-fenil)-amino]-lH-pirrol-2-karbonsav-etil-észter 50 ml etil-acetáttal elkészített oldatához hozzáadunk katalitikus mennyiségű palládium-szenet és a keveréket hengeres hidrogénező berendezésben enyhe túlnyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük, amíg az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele végbemegy. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük és a kristályos maradékot kevés izopropanoiból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,1 g.

12.1,2-dimetil-l ,4,9,10-tetrahídro-pirrolo[3,2-b] [ 1,5 ]benzodiatepin-l 0-on

2,73 g 0,01 mól) 3-((2-amino-fenil)-amino]-l ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-karbonsav-etil-észtert hozzáadunk 0,25 g (0,011 mól) nátrium 40 ml vízmentes etanollal elkészített oldatához és a keveréket 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a keveréket gondosan semlegesítjük ecetsavval, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a sárgás maradékot dioxánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,9 g.

13. 4-(klór-acetil)-l ,2-dimetil-l ,4^,10-tetrahid.'o-pirroloÍ3,2-b][ 1,5 ]-benzodiazepin-l 0-on

2.3 g (0,01 mól) l,2-dimetil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][l ,5]-benzodiazepin-10-onból és 1,6 ml (0,02 mól) klór-acetil-kloridból a 6. példa szerinti eljárással, semleges szilikagélen való tisztítás után (metilén-klórid) 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

14. 1.2-dimetil-4[(4-metil-piperazin-l-il)-acetilj-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-οπ (oltalmi körön kívüli vegyület)

303 mg (0,001 mól) 4-(klór-acetil)-l ,2-dimetil-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-bl[l ,5]benzodiazepin-10-ont és 200 mg (0,002 mól) N-metil-piperazint 10 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át. 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadása után a keveréket többször extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat nátrium-szulfát felett szárijuk és vákuumban betöményítjük. A kapott olajat semleges szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/nietanol). Kitermelés: 280 mg.

15. 1,2-diinetiJ-4-(piperidino-aeetil)-] ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-Í0-on (oltalmi körön kívüli vegyület)

606 mg (0,002 mól) 4-(klór-acetil)-l ,2-dimetil-l,4,9,10-tetrahidro-pirrolo(3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-onból és 340 mg piperidinből a 14. példa szerinti eljárással 420 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

16.4-(dimetil-amino)-l ,2-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b]f 1,5]benzodiazepin-l0-on (oltalmi körön kívüli vegyület)

606 mg (0,002 mól) 4-(klór-acetil)-l ,2-dimetil-l,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 2 ml telített alkoholos dimetil-amin-oldatból a 14. példa szerinti eljárással 350 mg cím szerint vegyületet kapunk.

17.1,2,9-trimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrplo[3,2-b]f 1,5]benzodíazepin-10-on (oltalmi körön kívüli vegyidet)

0,33 g (0,011 mól) 80%-os nátrium-hidridet (paraffinban) hozzáadunk 2,3 g (0,01 mól) 1,2-dimetil-1,4,9,10-tetralydro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-ón 20 ml vízmentes dimetii-szulfoxiddal és 20 ml tetrahidrofuránnal ekészített hideg (5 °C) oldatához, nitrogéngáz-atmoszférában. Az elegyet 30 percen át kevertetjük és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni (30 perc). Ezután ismét lehűtjük 5 °C-ra és csepegtetve hozzáadjuk 1,4 g (0,01 mió) metil-jodid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. Az elegyet 2 órán át 35 °C-on kevertetjük, majd 50 ml jeges vizet adagolunk és a keveréket többször extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat vákuumban betöményítjük és a maradékot semleges szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol). Kitermelés: 1,7 g.

18. 1,2,9-trimetil-4-[(4-metil-piperazin-l-il)-acetil]-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazeρίη-10-οη (oltalmi körön kívüli vegyület)

317 mg (0,001 mól) 4-(klór-acetil)-l ,2,9-trimetil-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepln-10-onból és 200 mg (0,002 mól) N-metil-piperazinból a 14. példa szerinti eljárással 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

19. 3-amino-l ,4-dimetil-lH-pjrrol-2-karbonsav-etil-észter

300 mg 80%-os nátrium-hidridet kevertetés mellett 20 °C-on hozzáadunk 9,1 mg N-(2-ciano-l-propenil)-szarkozin-etil-észter 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal elkészített oldatához (a szarkozin-származékot úgy állítjuk elő, hogy metil-akrilnitrilt reagál-51 tatunk brómmal, e reakció termékét pedig szarkozin -etil-észterrel). A reakcióelegyet 30 °C-ra való felmelegítés után exoterm reakció indul meg) a hőmérséklet 45 °C-ra emelkedik), amely 30 perc alatt játszódik le. A cím szerinti vegyület kapott oldatát (f.p. 70 °C, 1,3 Pa) további tisztítás nélkül használjuk fel.

20. 1,4-dimetil-3-[2-nitro-fenil)-aminoj-lH-pirrol-2-karbonsav-etil-észter

A 19. példa szerint előállított dimetil-formamidos

3-amino-l ,4-dimetiI-l H-pirrol-2-karbonsav-etiI-észter-oldatot 0 °C-ra hűtjük és kevertetés közben hozzáaadunk 3,0 g 80%-os nátríum-hidridet és 14,1 g 2-fluor-nítro-benzolt. A jégfürdő eltávolítása után a hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik és egyidejűleg gázfejlődés figyelhető meg, amely 3 óra múlva szűnik meg. Az elegyet egy éjjelen át kevertetjük, 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 100 g jeget és 100 ml vizet. A képződött csapadékot kiszűrjük és alaposan mossuk hideg (0 °C) metanollal. 13,5 g (87%) cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 114 °C (etanolból).

21. 1,4-dimetil-3-[(2-nitro-fenil)-amíno]-l H-pirrol-2-karbonsav-metiI-észter

A cím szerinti vegyületet — o.p. 110-113 °C, izopropanolból - a 20. példa szerinti eljárással állítjuk elő, 3-amino-l ,4-dimetil-l H-pirrol-2-karbonsav-metil•észterböl és 2-klór-nitro-benzolból .

22. 3-j(2-amino-fenil)-amino]-l ,4-dimetil-lH-pirrol-2-karbonsav-etil-észter

Raney-nikkel etanoios szuszpenzióját hozzáadjuk 80 g í,4-dimetil-3-[(2-nitro-fenil)-amino]-lH-pirroI-2-karbonsav-etil-észter és 30 ml hidrazin hidrát 2 liter etanollal elkészített meleg (50 °C) oldatához olyan arányban, hogy a hőmérséklet ne emlekedjék 70 °C fölé. 45 perc elteltével már nem figyelhető meg nitrogén-fejlődés, ha Raney-nikkelt adagolunk. A Raney-nikkelt melegen kiszűrjük és etanollal mossuk. A szűrlet betöményítése után 58 g (82%) cím szerinti terméket kapunk, o.p. 90 °C (izopropanolból).

23. 1,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b] [ 1,5 jbenzodiazepin-l 0-on g 3-[(2-amino-fenil)-amino]-l ,4-dimetil-l H-pirrol-2-karbonsav-etil-észtert és 30 ml 85%-os foszforsavat alaposan összekeverünk egy lombikban és az elegyet vízsugárszivattyú által létesített vákuumban 90 C-ra melegítjük. 15 perc után a keveréket hagyjuk lehűlni. 50 g jeget és 100 ml vizet adunk hozzá és a kapott sárga csapadékot kiszűrjük. 8,1 g (98%) cím szerint vegyületet kapunk, o.p. 184 °C (izopropanolból).

24. 4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b ] [ 1,5 jbenzodiazepin-í 0-on

1,47 g klór-acetil-klorid 20 ml dioxánnal elkészített oldatát csepegtetve, kevertetés mellett, 10 perc alatt 50 °C-on hozzáadjuk 1,9 g 1,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b ][1,5 jbenzodiazepin-l 0-on és 5,5 g porított vízmentes kálium-karbonát 50 ml dioxánnal elkészített oldatához. Az elegyet több órán át kevertetjük, a csapadékot kiszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. 1,75 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 267-269 °C (acetonitrilből).

25. 1,3-dimetil-4-[(4-metil-piperazin-I-il)-acetilj-1,4,9,10-tetrahídro-pirrolo[3,2-b j[l ,5 jbenzodiazepin-l 0-on

1,75 g 4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on és 1,15 g N-metil-piperazin 50 ml vízmentes dioxánnal elkészített oldatát 5 órán át 50 °C-on kevertetjük. A keverék lehűlése után a képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrletet betöményítjük, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk és a keveréket többször extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. 1,5 g cím sze'rinti vegyületet kapunk, o.p. 205207 °C (etilacetátból). A dihidroklorid o.p_:-ja-212 °C (vízből). A hemifurát o.p .-ja 173 °C (etanolból).

26. l,3-dimetil-4-(piperidino-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro -pirrolo[3,2-b ][ 1,5 jben zodiazepin -10-on

4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahídro-pirrolo(3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-onból és piperidinből a 25, példa szerinti eljárással állítjuk elő a cím szerint vegyületet. o.p. 198 °C (izopropanolból). A hidroklorid o.p.-ja 285 °C (dioxdnból, bomlik).

27. 1,3-dimetil-4-(pirrolidino-acetil)-l ,4,19,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b ][l ,5 jbenzodiazepin-l 0-on

4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5 j-benzodiazepin-10-onból és pirrolidinből a 25. példa szerinti eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, o.p. 209-212 °C (izopropanolból). A hidroklorid o.p.-ja 218-220 °C (izopropanolból).

28. 1,3-dimetil4-[N-(2-dimetilamino-etil)-amlno-acetil]-l ,4,19,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][ 1,5] benzodiazpein-10-on

4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5 j-benzodiazepin-10-onból és N,N-dimetil-etilén-diaminból a 25. példa szerinti eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, o.p. 176-180 °C (acetonitrilből).

29. 1,3-dimetil-4-(morfolino-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b ][ 1,5 jbenz.odiazepin -10-on 4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahídro-pirrolo[3,2-b][l,5]-benzodiazepin-10-onból és morfolinból a 25. példa szerinti eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet,o.p. 208-210 °C (etanolból).

30. 1,3-dimetil-4-( 1 -piperazínil-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b ][ 1,5 jbenzodiazepin-10-on

4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][1,5 jbenzodiazepin-l 0-onból és píperazinból a 25. példa szerinti eljárásai a cím szerinti vegyületet kapjuk, o.p. 205—208 °C (etanolból).

31. 4-(etil-amino-acetil)-1 ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b ][ 1,5 jbenzodiazepin -10-on

1,5 g (75%) cím szerinti vegyületet - o.p. 175176 °C (acetonitrilből) — állítunk elő olymódon, hogy etilamint vezetünk be a 4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin forrásban lévő etanoios oldatába.

32. 1,3-dimetil-4-[di-(n-propil)-aminoacetil]-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo [3,2-b ][ 1,5]benzodjazepjn-l 0on

4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-bj[l,5 jbenzodiazepin-l 0-onból és di-n-(propil)-aminból 80 °C reakcióhőmérsékleten a 25. példa szerinti eljárással a cim szerint vegyületet állítjuk elő, o.p. 176—177 °C (acetonitrilből).

33. 1,3 -dimetil-4 <dimetil-amino-ace til)-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo [3,2-b][ 1,5 jbenzodiazepin-l 0-on

4-klóracetil-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-onból dimetil-amiu-felesleggel, szobahőmérsékleten, a 25. példa szerinti reakcióval a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, o.p. 219-220 °C (izopropanolból).

34.4-(dimetil-amino-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9, ΙΟ-61 tetrahidro-pirrolo [3,2-b ] [ i ,5 ]benzodiazepin-l 0-on

4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-onból dietilaminnal 80 von, a 25. példa szerinti rekcióval a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, o.p. 174—175 °C (izopropanolból).

35. 4-(3-bróm-propionil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][ 1,5]benzodiazepin-10-on

4,54 g 1,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][ 1,5]benzodiazepin és 5,0 g porított vízmentes káliumkarbonát 80 ml vízmentes dioxánnal elkészített oldatához 10 perc alatt 50-60 “C-on csepegtetve hozzáadjuk 3,42 g 3-bróm-propionil-klorid 20 ml dioxánnal elkészített oldatát és az elegyet ezen a hőmérsékleten kevertetjük további 2 órán át. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a szilárd maradékot 300 ml jeges vízzel kevertetjük és szűrjük. Izopropanolból való átkristályosítás után 5,1 ξ cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 194—195 v (bomlás).

36. 4-(2-bróm-propionil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][ 1,5]benzodiazepin-l0-on

1,3 -dimetil-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2 -b ] [ 1,5]benzodiazepin-10-onból és 2-bróm-propionil-kloridból a 35. példa szerinti eljárással a cím szerinti vegyületet' állítjuk elő, o.p. 245—246 °C (izopropanolból, bomlás).

37. 1,3 -dimetiI-4-[3 -(4-metil-1 -piperazinil)-propionil]-l ,4,9,10-tetrahidro-pírrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on

1,5 g 4-(3-bróm-propionil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][1,51benzodiazepin-10-on és 0,8í g N-metil-piperazin 50 ml dioxánnal elkészített oldatát 15 órán át 80 °C-on tartjuk. Az elegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk. 20 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adagolunk, kevertetés közben, és a keveréket háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat nátrium-szulfát felett szárijuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot semleges szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol 95/5).

38. 1,3-dimetil-4-(3-pirrolidino-propionil)-l ,4,9,10

-tetrahidro-pirrolo-[3,2-b][ 1,5]benzodiazepin-10-on

1,9 4-(3-bróm-propionil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo-[3,2-b][ 1,5]benzodiazepin-l -on és 0,75 g pirrolidin 50 ml dioxánnal elkészített oldatát 4 órán át 80 °C-on tartjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kismennyiségű telített nátrium-karbonát-oldatban felvesszük. A keveréket háromszor extraháljuk 30—30 ml etil-acetáttal, az egyesített kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó kristályos maradékot kevés acetonitrilbői átkrístályosítjuk Kitermelés: 1,5 g cím szerinti vegyület, o.p. 185 ^%C.

39. 1,3-dimetil-4-(3-dimetil-amino-propioniI)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirroIo-[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on ·

4-(3-bróm-propionil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-ont a 38. példa szerinti eljárással dimetilaminnal reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, o.p. 175 °C (acetonitrilbői).

40.1,3-dimetil-4-(2-pirrolidino-propionil)-l ,4,9-’

10-tetrahidro-pirrolo-[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on

4<2-bróm-propionil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo-[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on és pirrolidin reagáltatásával, a 38. példa szerint a cím szerinti vegyületet kapjuk, o.p. 213-215 °C (izopropanolból).

41. 1,3-dimetil-4-[2-(4-metjl-lpiperazinil)-propionil]-l ,4,9,l0-teírahidro-pirrolo-[3,2-b][ 1,5]benzodiazepin-10-on

4-(2-bróm-propionil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on és N-metil-piperazin reakciójával a 38. példa szerint a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, o.p. 204- 205 °C (acetonitrilbői).

42. 1,3-dimetil-4-[4-mctil-l-piperazinil)-acetil]-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on

1,00 g (4-metjl-piperazin-l-il)-ecetsav és 0,20 g 75%-os nátrium-hidrid (paraffinolajban) keverékét 16 ml dimetii-formamidban a hidrogénfejlődés megszűnéséig (2—3 óra) 50—80 °C-on tartjuk. A savból képződő nátrium-sóhoz 1,40 g 1,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,51benzodiazepin-10-ont adunk és 10 perc alatt 10’C-on 0,99 g 98%-os tisztaságú foszforoxikloridot csepegtetünk be. A reakcióelegyet 4 órán át -10 °C-on, 4 órán át 0 °C-on és 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet jégre öntjük, pH-ját nátriumhidroxid-oldattal 3,5-re állítjuk be és ismét extraháljuk, metilén-kloriddal való kirázással. A szerves fázist vízzel mossuk és vákuumban betöményítjük. 0,62 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 205—207 °C (etil-acetátból).

43. 1,3-dimetil-4-(pirroIidino-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on

1,1 g klór-hangyasav-etil-észtert csepegtetve, 0 ’Con hozzáadunk 1,29 g pirrolidin-1-il-ecetsav 20 ml tetrahídrofuránnal elkészített szuszpenziójához. A kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 2,28 g 1,3-dimetil-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-bJ[ i ,5]benzodiazepin-lO-ont. Az elegyet 1 órán át 0 C-on és továbbit órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet 160 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatra öntjük és toluollal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk. A maradékot sziiikagél oszlopon kromatografáljuk,

1:1 dioxán-metanol elegy alkalmazásával. 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 210-212 °C (izopropanolból).

Gyakorlati alkalmazhatóság

Az (I) általános képietű vegyületek és savaddíeiós sóik értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek ezeket a gyakorlatban hasznossá teszik.

Ezek farmakológiaiiag aktív vegyületek, amelyeket az jellemez, hogy kiváló védő hatást fejtenek ki melegvérűek gyomrára és bélrendszerére. Közelebbről: gátolják a gyomor- és bélfekély kialakulását.

Ezenkívül alacsony toxieitásuk és a jelentős mellékhatások teljes hiánya következtében előnyös terápiás tartománnyal jellemezhetők. Továbbá: a vegyületek csak enyhe antikolinerg hatást fejtenek ki, amely fii. a karbakollal kiváltott nyáíképződés kismértékű gátása alapján figyelhetők meg.

A tricilusos pirrolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sóik kiváló aktivitása lehetővé teszi a humán-és az állatgyógyászatban való alkalmazásukat, a gyomor és a bélrendszer kóros elváltozásain alapuló betegségek megelőzésére és kezelésére. Ezek a vegyületek felhasználhatók pl. akut és krónikus gyomorfekély, nyombélfekély, gyomorhurut, a sav-túltermeléssel összefüggő gyomor-irritáció és a gyógyszerek által okozott gyomorpanaszok emberben és állatban való kezelésére.

A gyógyászatilag aktív triciklusos pirrolok által a gyomorra kifejtett kiváló védőhatást az ún. Shay patkányok felhasználásával járó teszt segítségével mutatjuk ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyietekről megállapítható, hogy a gyomorra olyan védőhatást fejtenek ki és terápiás tartományuk anynyira kedvező, hogy ezek alapján egyértelműen felülmúlják az ismert kereskedelmi terméket, a karbenoxolon.

Az említett teszttel megvizsgált vegyületeket a következő táblázatban jellemezzük, ahol a sorszámnevek jelentése a következő:

Sorszám A vegyület neve:

Karbenoxolon

1,3-dimetil-4-[(4-metil-l -piperazínil)-acetil]-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on

1,3-dimetl(-4-{piperidino-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b ][ 1,5 ]benzodiazepin-í 0-on

1,3-dimetil-4-(pirrilidino-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b }[1,5]benzodiazepin-l 0-on

4-(dietiI-amino-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b ][ 1,5 ]benzodiazepin-l 0-on

1,3-dimetil-4-(dimetil-amino-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b ][ 1,5 ]benzodiazepin-l 0-on

1,3-dimetil-4-[di-(n-propil)-amino-acetil]-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on

4-(etil-amino-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahídro-pirrolo[3,2-b][ 1,5]benzodiazepin-l0-on l,3-dimetil-4-(3-pirrolidino-propionil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo [3,2-b ][ 1,5 ]benzodiazepin-l 0-on

1,3-dimetil-4-(3-dimetilamino-propil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][ 1,5]benzodiazepin-l 0-on A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek - hatását patkányban a pylorus elkötés által, 10 mg/kg acetilszalicilsav hozzádása mellett kiváltott gyomorfekély kialakulásának gátlására, és a gyomorsav-kiválasztás gátlására a következő táblázatban mutatjuk be,

A triciklusos pirroloszármazékok antiulcerogén hatása és toxicitása: __

Sor- Toxieitás Védőhatás TO, A gyomorszám LDj₀,mg/ a gyomor- LD_S0/- sav-kiválaszkgi.v., ra, ED_S0, ED_J0 tás %-os egérben mg/kg gátlása patperorális kányban

1	250	70,0	4,1	T
2	100	1,4	71,4	25
3	95	4,5	21,1	3
4	100	2,2	45,5	0
5	105-	6,0	17,5	20
6		6,5	10
7	110	6,5 ·	16,9	10
8	140	5,5	25,5	20
9	70	6,0	11,7	' 25
10	120	4,5	26,7	21

ED_S o: az a dózis, amely a kezelt csoportban a kontroll csoporthoz képest 50%-kalcsökkenti a fekély -indexet

LDso: az a dózis, amely mellett az állatok 50%-a elpusztul

TO,: terápiás hányados = LF_ÍO/ED_JO %-os gátlás: a gyomorsav-kiválasztás %-os gátlása 4 órával az antiulcerogén anyag ED_S0-nek megfelelő mennyiségben való bevitele után.

Különösen hangsúlyoznunk kell azt a tényt, hogy az

1. vegyület esetében egy ED_S0 érték ugyan még meghatározható, de a dózis/hatás görbe ezt az értéket követően nagyon hirtelen ellaposodik, úgyhogy még 300 mg/kg dózis mellett sem figyelhető meg az antiulcerogén hatás jelentős növekedése. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása szigorú függést mutat a dózistól, 99%-ig (30 mg/kg) terjedő gátlás érhető el.

Az antagonista hatás vizsgálatát az ún. Shay patkány felhasználásán alapuló módszer szerint végeztük. Nőnemű, 180-200 g súlyú patkányokat (4 állat/ketrec, magas rácson), amelyeket 24 órán át éheztettünk, fekély előidézésére alkalmas körülményeknek tettünk ki a pylorus lekötésével (dietiléteres érzéstelenítés mellett) és 100 mg) 10 mg/kg acetilszalicilsav orális bevitelével. A vizsgálandó anyagokat 1 órával a lekötés előtt orálisan vittük be, 10 mg/kg mennyiségben. A sebet Michel kapcsokkal zártuk. 4 óra elteltével az állatokat éter-narkózisban az atlas elmozdításával elöltük és a gyomrot eltávolítottuk. A gyomrot hosszábán felnyitottuk és a kiválasztott gyomorsav térfogatának meghatározása után egy parafadugón (hengeres) rögzítettük. Ezután szereomikroszkóppal 10-szeres nagyítás mellett meghatároztuk a képződött fekélyek számát és nagyságát (átmérőjét). Egyedi fekély indexként a súlyossági fok (a következő skála szerint) ésafekélyek száma szorzatát fogadjuk el.

Pont-skála:

fekély nincs jelen θ fekély-ármérő 0,1 -1,4 mm 1

1.5- 2,4 mm 2

2.5- 3,4 mm 3

3.5- 4,4 mm 4

4.5- 5,4 mm 5

5,5 mm felett 6

Az antiulcerogén hatás mértékéül az egyes kezelt csoportok ulcus-index átlagának a kontroll csoportéhoz viszonyított csökkenése szolgál (ez utóbbi értéke 100%). Az EDso érték azt a dózist jelenti, amely az átlagos fekély indexet 50%-kal csökkenti.

A toxieitás meghatározása

A toxieitás meghatározását nőnemű NMRI egerekkel végeztük (testsúly: 23—30 g). Az állatokat (5 állat/dózis) ad libitum láttuk el táplálékkal és vízzel. Az anyagok különböző dózisait i.v. vittük be (az injektálás ideje: 1 perc). A megfigyelési periódus 7 nap. Az LD_S0 értéket (az a dózis, amelynél az állatok 50%-a elpusztul) lineáris regresszióval határozzuk meg.

Az emberi vagy állat-gyógyászatban a triciklusos •pirroloszármázékokat gyógyszerkészítmények alakjában visszük be.

A gyógyszer-készítményeket ismert eljárásokkal állítjuk elő. Gyógyszer-készítményként a farmakológiailag aktív vegyületet mint olyat, vagy előnyösen megfelelő gyógyszeripari segédanyagokkal kombinálva, tabletta, drazsé, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió vagy oldat alakjában használjuk fel.

186.028

A humán terápiában orális bevitel esetén a napi dózis általában kb. 0,3-kb. 150, előnyösen 1,5—75 és különösen 3-15 mg/kg testsúly kg között változik. 5

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képietű pirrolobenzodiazepjnek, valamint szervetlen és szerves savakkal képezett savaddíciós sóik előállítására — a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport és

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy olyan dialkil-amino-csoporttal he- ⁰lyettesített, amely aíkilcsoportonként 1-4 szénatomot tartalmaz, vagy

R² és R³ együtt, annak a nitrogénatomnak a közbezárásával, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolin-gyűrűt, vagy egy, adott eset- 20 ben a 4-helyzetben metil- vagy etilcsoporttal helyettesített 1-piperazinil-csoportot jelent,

R⁴ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R⁵ jelentése hidrogénatom és

R^e jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1 vagy 2-, 25 azzal jellemezve, hqgy

a) valamely (II) általános képietű vegyületet - a képletben R!, R₄, R₅ és R_e jelentése a fenti _ egy Z - CO - C_nH₂ - N(R₂)R₃) (III) általános képietű vegyülettel — a képletben R₂, R₃ és n jelentése a fenti és Z jelentése kilépő csoport - reagáltatunk, vagy b) valamely (VI) általános képietű vegyületet - a képletben X jelentése halogénatom, és Rj, R₄, Rs,

Rj és n jelentése a fenti - egy H - N(R₂)R₃ (V) általános képietű aminnal - a képletben R₂ és R₃ jelentése a fenti - reagáltatunk és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott terméket savaddíciós sóvá, vagy a kapott savaddíciós sót szabad bázissá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1981. VIII. 26.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) és (III) vagy (V) és (VI) általános képietű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek képletében

R¹ jelentése hidrogénatom,

R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben olyan dialkíl-amino-csoporttal helyettesített, amely aíkilcsoportonként 1—4 szénatomot tartalmaz, vagy

R² és R³ együtt, annak a nitrogénatomnak a közbezárásával, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolino-gyűrűt, vagy egy, adott eset4-helyzetben metilcsoporttal helyettesített 1 -piperazinil-csoportot jelent,

R⁴ jelentése metilcsoport, • R⁵ jelentése hidrogénatom,

R⁶ jelentése metilcsoport és n értéke 1 vagy 2,

Z jelentése kilépő csoport és X jelentése klór- vagy brómatom. (Elsőbbsége:

1981. VIII. 26.)