JPH02289582A - チエノートリアゾロ―ジアゼピン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗喘息、抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗喘息剤、抗アレルギー剤及び胃腸保護剤（
ｐｒｏｔｅｃｔｏｒｓ）として特に有用なチェノートリ
アゾロージアゼピンの新規誘導体に関する。

更に詳しくは、本発明は、次の式（Ｉ）：（式中、Ｙは
酸素原子又は硫黄原子を表わし、１くは多くてＣｓまで
の低級直鎖アルケニル基；多くてＣｔｉまでの直鎖又は
分岐鎖アルキル基；多くて０６までの環式基：アリール
基又はヘテロアリール基で置換された多くてＣ．までの
直鎖又は分岐鎖アルキル基；多《てＣ，までのアルキル
基又は低級アルコキシ基、フェノキシ基、多くてＣ，ま
での低級アルキルスルホニル基、弗素原子、塩素原子又
はトリフル才ロメチル基の１個又は数個で置換されたフ
エニル基；異種原子を含有する縮合した二環式残基；及
びフェニル基、ヘテロアリール基又は縮合した二環式基
で置換されたスルホニル基を表わす）で表わされるチェ
ノートリアゾロージアゼピン誘導体及びその医薬的に許
容される塩に関する。

本発明はまた、次の式（■）： で表わされるチェノートリアゾロージアゼピン化合物の
過剰量と適当なＲ−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ誘導体（式中、Ｒ及びＹ
は前記に定義した意義を有する）とを窒素循環下に非プ
ロトン性溶媒中で室温〜約７０℃の温度で反応させるこ
とを特徴と・する前記の化合物の製造法に関する。一般
に前記の反応は室温で開始するが、該反応を完結させる
ためには６０〜７０℃で０．５〜３時間を必要とし得る
。

本発明の技術分野における先行技術文献としては米国特
許第４，　６２１，　０８３号明細書（又は欧州特許第
１７６，　９２７号明細書）が挙げられ、それにはＰＡ
Ｎ（血小板活性化因子）一拮抗活性を有するチェノート
リアゾロージアゼビンが記載されている。

本発明は更にまた、前記のチェノートリアゾロージアゼ
ビン誘導体を含有する医薬組成物に関する。

本発明の新規化合物は、前記特許明細書に記載された前
記のジアゼピン類のＰＡＰ一拮抗活性よりもｌＯ〜１０
００倍強いＩ’ＡＦ一拮抗活性を示し、しかもより一層
有力な有効性も示す。

本発明のチェノートリアゾロージアゼピン誘導体の出発
原料は、次の一連の反応（参考例１　−Ｘ）により製造
し得る。

ド（゜式のヒ合　　の製造 一７０℃で窒素循環下に置いた適当な反応器に、無水７
１１Ｆ７１’と予め乾燥したシアノ酢酸１１５．９ｇ（
　１．　３６モル）とを入れた。次いで、ヘキサンに溶
解したブチルリチウムの１．　（ｉＭ溶液ｌ，７ｌ５１
ｎｌ（２．７４モル）を滴加した。その間、温度は−７
０°Ｃから０℃迄上昇した。次いでこの反応混合物を１
時間攪拌した。その後、反応混合物を再度−７０℃に冷
却し、これに、無水ＴＩＩＦ１１に２−クロロペンゾイ
ルクロリド１２０　ｇ　（０．　６８５モル）を溶解し
た溶液を滴加した。−７０℃に保持しながら１時間攪拌
した後、温度を１時間で−７０℃から０℃迄上昇させた
。次いでＩＮ−１１ｃｊ！溶液３１を滴加し、数分間攪
拌した後に、反応混合物をクロロホルムで抽出した。有
機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗滌し、次い
で塩化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し、乾燥し、濾過し
、次いで溶媒を蒸発させ残溜物１３５ｇを得た。これに
ジイソブ口ビルエーテルを加えて再結晶を行ない、生成
物を濾過し、次いでヘキサンで洗滌し標題化合物９７．
２ｇ　（収率７９％）を得た。

１号勇１：２−アミノー３−（２−クロロベンゾイル）
−６−エトキシ力ルボニル−４　５　６．７−テトラヒ
ドローピリド（３，４−ｂ）チオフェン次式のヒ合物）
の製造 冷却管を取り付けた２１エルレンマイヤーフラスコに、
メタノール５５０−に溶解したＮ一カルポエトキシ−４
−ピペリドン８５．　５　ｇ　（０．　５０１モル）と
前記参考例Ｉで製造した化合物９０　ｇ　（０．　５０
１モル）と硫黄華１９．３ｇ　（０．１３００モル）と
モルホリン４４．　４　ｇ（０．５０１モル）とを入れ
た。この混合物を１時間還流させた。溶媒２５０ｄを蒸
発させた後に、生成した所望の化合物の沈澱を濾過し、
エタノールで洗滌し、次いでジエチルエーテルで洗滌し
、その後に乾燥して標題化合物１５５．４ｇ　（収率８
５％）を得た。

ｂ　チオフェン（次式の　合　）の製造め後に濾過した
。得られた濾液からクロロホルムを蒸発させ、次いで残
溜物をエタノールで処理しな。生成した沈澱を濾過し、
エタノールで洗滌し、次いでジエチルエーテルで洗滌し
、その後に乾燥して標題化合物１８４．６ｇ　（収率９
５％）を得た。

チオフヱン（　式の　合　）の製造 適当な装置及び分岐ロートを備えた５１反応器に、クロ
ロホルム２．５１と前記参考例■で製造した化合物１４
６　ｇ　（０．　４００モル）とを入れた。次いで、分
岐ロ一トに入れたプロモアセチルブロミド８７．　７　
ｇ（０．　４３モル）を滴加した。反応混合物を室温で
１時間攪拌し、次いで水冷・水３００−で洗滌し、得ら
れた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そガス吹
込み管を取り付けた５ｌ反応器に前記参考例■で製造し
た化合物．１７４．８ｇ　（０．３６モル）とＴＩＩＰ
３ｌを入れた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、次いで
予め水酸化カリウムで乾燥したガス状アンモニアを加え
た。アンモニアの添加は８時間行なった（６０ｇのアン
モニアが吸収された）。得られた混合物を０℃で１夜攪
拌し、その後に減圧下でＴＩＩＦ２１を蒸発させ、次い
で酢酸エチル７５〇一を加えた。デカンテーション後に
、有機層をｌθ％塩化ナトリウム水溶液３００ｄで１回
、水３００１ｄで３回それぞれ洗滌し、次いで無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。濾過後、ロータリーエバポレ
ーターで溶媒を一部蒸発させた。次いで冷蔵庫中に一夜
放置し沈澱物を生成させた。沈澱物を濾過した後に、ジ
エチルエーテルで洗滌し、次いで乾燥し標題化合物１１
９ｇを得た。残りの有機層を濃縮し、次いでジエチルエ
ーテル／　ＴＩＩＩ’混合物（容量比で３／ｌ）　　１
．　５　１で処理し標題化合物１４．６ｇを得た（全収
率８８％）。

１．４−ジアゼピン−２−オン　　式の　合　）の製造 攪拌機、冷却装置及び加熱装置を備えた２ｌ反応器を窒
素循環下に置き、これに前記参考例ＩＶで製造した化合
物１２６．６ｇ　（　０．３モル）とピリジン８００ｄ
とを入れた。この反応混合物を１８時間攪拌した。出発
原料が全部反応したことを確認した後に、ロータリーエ
バポレーターで減圧下にピリジンの一部を蒸発させた。

得られた油状物（暗褐色）をエタノールＩｌに溶解した
。水浴中で冷却した後に、生成した沈澱を濾過し、エタ
ノール及びジイソプ口ピルオキシドそれぞれで洗滌し標
題化合物１０１．３ｇ　（収率８３．６％）を得た。

の製造 氷冷水で処理した。次いで、得られた混合物を塩化メチ
レン′で抽出し、無水硫酸マグネシ１ウムで乾燥し、濾
過し、塩化メチレンを蒸発させ、次いてジエチルエーテ
ルで処理した。次いで、得られた生成物を濾過し、アセ
トニトリル７００ｄで処理した。得られた懸濁液を６０
℃で３０分間加熱し、次いで放置して冷却した。その後
、濾過し、アセトニトリルで洗滌し、次いでジエチルエ
ーテルで洗滌し、その後に乾燥し標題化合物８０．２ｇ
　（収率８３５ｇ）を得た。

■ 適当な諸装置を備えた３１反応器に、前記参考例■で製
造した化合物９３ｇ　（　０．２３０モル）とピリジン
１．　７５　１とを入れた。上記化合物が溶解した後に
、五硫化リン５６．３ｇ　（０．２５モル）を加え、次
いでこの反応混合物を８０−’８５℃で３時間攪拌した
。

その後、ピリジンを蒸発させ、得られた残溜物を適当な
諸装置及び分岐ロ一トを備えた２．１反応器に、前記参
考例Ｖｌで製造した化合物７３．　５　ｇ（０．１７５
モル）とメタノール１１とを入れた。次いで、分岐ロ一
トに入れたヒドラジン水和物２６．４ｄ　（　０．５２
５モル）を室温で加え、得られた混合物を室温を維持し
ながら２時間攪拌した。その後に、３０℃でメタノール
のｌ／７（容ｆｆｉ）を蒸発させ、得られた残溜物を冷
蔵庫内で一夜結晶化させた。生成した結晶を濾過した後
に、ジエチルエーテルで洗滌し、次いで乾燥し標題化合
物６５．１ｇ（収率８９％）を得た。

冷却装置を備え、窒素循環下に置いた２１反応器に、前
記参考例■で製造した化合物５８．　５　ｇ（　０．１
４０モル）とテトラヒド口フラン１１とを入れた。次い
で、塩化アセチルＩｌｇ　（　０．ｆ４０モル）とテト
ラヒドロヒド口フラン１５０１ｄを加えた。この添加は
θ℃で３０分以内で行なった。４５分間攪拌した後に溶
液の色は赤色になった。次いで、テトラヒド口フランを
蒸発させ、得られた残溜物を氷冷水で処理した。次いで
、炭酸水素ナトリウム１７．５ｇを加え、混合物を塩化
メチレンｌ１で抽出した。有機層を１回水洗し、次いで
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを
濾過した後に、溶媒を蒸発させ、得られた残溜物をジエ
チルエーテルで処理し、濾過し、次いで乾燥して標題化
合物５４．１ｇ（収率８４％）を得た。

温し、還流を１５分間持続させた。次いで、溶液（黄色
）を、３５℃を越えない浴温度でエバポレーターで濃縮
し、その後に酢酸をトルエン７００ｄで抽出した。次い
で残溜物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、ジエチ
ルエーテルで洗滌し、次いで乾燥して標題化合物４２．
８ｇ　（収率９５％）を得た。

１．４−ジアゼビン（ の　合　）の製造 ０進鵠」０」λ暫孟 適当な諸装置を備え、窒素循環下に置いた２ｌ反応器に
、酢酸７５０ｄと前記参考例■で製造した化合物４６．
９ｇ　（　０．１０２モル）を入れた。この溶液（赤色
）を還流温度迄１時間にわたって徐々に加適当な諸装置
を備えたｌ１反応器に、臭化水素酸／酢酸の混合物（臭
化水素酸３０％容量）　．　５００７７１７？を入れた
。次いで前記参考例■で製造した化合物３５．８ｇ　（
　０．０８１モル）を５℃で少しずつ加え、得られた混
合物を室温で５日間攪拌した（　ＣＣＭ分析によれば出
発原料は痕跡程度しか残っていないことが示された）。

その後に、酢酸２５０ｄを蒸発させ、生成した化合物を
沈澱させた。次いで、ジエチルエーテル２５０−を加え
、混合物を３０分間攪拌し，た。沈澱を濾過し、ジエチ
ルエーテルで洗滌し、次いで氷冷水５００−を入れたｌ
１フラスコに注加した。液のｐＨを４０％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてｐＨ９．５に調整した。反応物（ｒ
ｅａｃｔｉｏｎ　ｍａｓｓ）の温度は２０℃以下に維持
した。次いでジクロ口メタンで抽出した後に、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後ジクロ
口メタンの一部を留去した。次いで酢酸エチル１２０−
を攪拌しながら加えた。沈澱を生成させた後にジエチル
エーテル１６０ｄを加え、混合物を冷蔵庫中で１夜結晶
化させた。結晶を濾過した後にジエチルエーテルで洗滌
し、標題化合物２８．１ｇ（収率９３．６％）を得た。

本発明を以下の実施例により更に詳しく説明する。

実ｍ上 ６−（２−クロロフェニル）−９−イソプロビルチオカ
ルバモイル−７．　８．　９．　１０−テトラヒドロ噛 ｌ−メチル−４Ｈ−ピリド（　４’　，３’　　：　　
４，５）チェノ　（　３，２−　ｆ　）　　１，２．４
−トリアゾ０（４．３−ａ）１．４−ジアゼビン〔前記
の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ，Ｒ＝イソプロビル基である
化合物〕上記化合物を以下のようにして製造した。

１１反応器に、窒素循環下で、精製ベンゼン６５０　Ｍ
７！、６−（２−クロロフェニル）　−７．８，９．１
０−テトラヒド口−１−メチル−４Ｈ−ビリド〔４′３
’　　：　　４，５）チェノ　（　３，２−　ｆ　）　
　１，２．４−　｝−リアゾロ（　４Ｔ　３　　ａ　）
　　ｌ＋　４−ジアゼビン２６．　８５　ｇ（１７２ミ
リモル）を入れ、次いで精製ベンゼン２５一に溶解した
イソプロビルイソチオシアネート７．６ｇ（７５ミリモ
ル）の溶液を滴加した。この滴加は約１５分以内に行な
い、温度は１５℃から２５℃迄上昇した。反応混合物を
室温で３時間攪拌した後に、６０〜７０℃に加熱し、次
いで１５分間還流させた。冷却し、濾過し、ベンゼンで
洗浄し、ジエチルエーテルで２回洗滌した後に、得られ
た化合物を乾燥し、次いでアセトン２５０−に溶解し、
その後約１５分間還流させた。冷却し、濾過し、アセト
ンで２回洗滌し、次いでジエチルエーテルで２回洗滌し
た後に、化合物を単離し、減圧下に６０℃で１夜乾燥し
た。標題化合物３４ｇ（収率９ｌ％）を得た。融点：２
０５〜２０６°Ｃ〔トットリ　（Ｔｏｔｔｏｌｉ）融点
測定装置で測定した〕　；外観形状：白色粉末。

適当なカルバモイル誘導体を用いて反応を行なった以外
は実施例ｌに記載のように反応を行ない以下の化合物を
製造した。尚、融点はトットリ（Ｔｏｔｔｏｌｉ）融点
測定装置で測定した。

寒立■１ ６−　（２−１口口フェニル）−９−イソプロビル力ル
バモイル−７．　８，　９．　１０−テトラヒド口−１
−メチル−４Ｈ−ピリド（　４’　，３’　　：　　４
．５）チエノ（　３．２−　ｆ　）　　１．２．４−　
｝リアゾｏ　（　４＋　３　　ａ　）　ｌ，４−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０・Ｒ＝イソプロビ
ル基である化合物〕 融点＝２１４℃：外観形状：白色粉末 裏監五ユ ６−（２−クロロフェニル）−９−ｔｅｒｔ−プチルカ
ルバモイル−７．　８，　９．　１０−テトラヒドロー
ｌーメチル−４Ｈ−ピリド（　４’　，３’　　：　　
４．５）チェノ（　３，２−　ｆ　）　　１．２．４−
　｝リアゾｏ　［　４．３−ａ］　１．４−ジアゼビン
〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ　＝　ｔｅｒｔ−
ブチル基である化合物〕融点：２４０〜２４５℃；外観
形状：白色粉末寒ｍ ６−（２−クロロフェニル）−９−ｔｅｒｔ−プチルチ
オ力ルバモイル−７．　８，　９．　１０−テトラヒド
口ーｌ−メチル−４Ｈ−ピリド（　４’　，３’　　：
　　４，５）チェノ　（　３，２−　ｆ　）　　１，２
．４−　｝リアゾｏ　（　４＋　３　　ａ　）１．４−
ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹＳ，Ｒ＝ｔｅｒ
ｔ−ブチル基である化合物〕融点＝１８９℃；外観形状
：白色粉末 寒ｉ五玉 ６−（２−１口口フェニル）−９−ヘキサテシルチオ力
ルバモイル−７．　８，　９．　１０−テトラヒドロー
ｌ−メチル−４Ｈ−ピリド（　４’　，３’　　：　　
４，５）チエノ　（：　３．２−　ｆ　）　　１，２．
４−　｝リアゾｏ（４．３−ａ）１．４−ジアゼピン〔
前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ，Ｒ＝ヘキサデシル基で
ある化合物〕融点＝１６８〜１７０℃：外観形状：無定
形白色粉末火廠五１ ６−（２−クロロフェニル）−９−　（４−メトキシ）
フエニルカルバモイルー？，　８，　９．　１０−テト
ラヒド口−１−メチル−４Ｈ−ピリド（４’，３’：４
，５〕　チェノ　（　３，２−　ｆ　）　　１、２．４
−トリアゾロ（４，３−ａ）１．４−ジアゼピン〔前記
の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−メトキシフェニル
基である化合物〕 融点：２０２℃；外観形状：淡黄白色粉末火巖勇ユ ６−（２−クロロフェニル’）−９−　（４−メトキシ
）フェニルチオ力ルバモイル−７．　８，　９．　１０
−テトラヒド口−１−メチル−４Ｈ−ピリド（　４’　
，３’　：４．５〕　チェノ　Ｃ　３，２−　ｆ　）　
　１，２．４−　｝リアゾロ（　４．３　−　ａ　）　
　１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ
，Ｒ＝４−メトキシフェニル基である化合物〕 融点＝１９７〜２０４°Ｃ；外観形状：淡ベージュ色粉
末 Ｘ皇五１ ６−（２−クロロフエニル）　−　９　−　（３，４．
５−トリメトキシ）フエニルカルバモイルー７，　８，
　９．　１０−テトラヒド口−１−メチル−４Ｈ−ビリ
ド〔４′３’　　：　　４．５）チエノ　（　３．２−
　ｆ　）　　１，２．４−｝リアゾロＣ　４．３　−　
ａ　）　　１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）におい
てＹ＝Ｏ、Ｒ＝　３．４．５−　トリメトキシフェニル
基である化合物〕 融点：１７６〜１７９℃；外観形状：淡黄白色粉末Ｘ施
上１ ６−（２−クロロフェニル）　−　９−（　３，４．５
−トリメトキシ）フェニルチオ力ルバモイル−７．８，
９，ＩＯ−テトラヒド口−１−メチル−４Ｈ−ピリド（
　４’　，３’　　：　　４，５）　　チェノ　（　３
，２−　ｆ　）　　１，２．４−トリアゾロ（４，３−
ａ）　　１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）において
Ｙ＝Ｓ１Ｒ＝　３．４．５−｝リメトキシフェニル基で
ある化合物〕 融点＝１８４℃；外観形状：白色粉末 及監五興 ６−（２−クロロフェニル）　−　９　−　（４　−ｔ
ｅｒｔ−ブチル）フェニルカルバモイルー？，　８，　
９．　１０−テトラヒド口−１−メチル−４Ｈ−ピリド
（　４’　，３’：　　４，５）チェノ　（　３，２−
　ｆ　）　　１，２．４−　｝リアゾロ（　４，３−ａ
）　　１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ
＝０、Ｒ＝４−ｔｅｒｔ−プチルフエニル基である化合
物〕 融点＝２１８〜２２０℃；外観形状：淡黄白色粉末尤監
■旦 ６−（２−クロロフエニル）　−　９　−　（４　−ｔ
ｅｒｔ一ブチル）フエニルチオ力ルバモイル−７．　８
．　９．　１０−テトラヒド口−１−メチル−４Ｈ−ビ
リド［４′３’　　：　　４，５］チェノ　（　３．２
−　ｆ　）　　１，２．４−　｝リアゾロ（　４，３−
ａ）　　１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）において
Ｙ＝Ｓ，　Ｒ＝４　−ｔｅｒｔ−プチルフェニル基であ
る化合物〕 融点＝２２５〜２２６°Ｃ；外観形状：白色粉末及敷皿
且 ６−（２−クロロフエニル）−９−　（２−１リフルオ
口メチル）フエニルチオ力ルバモイル−７，８，　９．
　１０−テトラヒド口−１−メチル−４Ｈ−ピリド（　
４’　．３’　　：　　４，５）　　チェノ　（　３，
２−　ｆ　）　　１，２．４−トリアゾ口（　４．３−
ａ）　　１，４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）において
Ｙ＝Ｓ，Ｒ＝２−｝リフルオ口メチルフエニル基である
化合物〕 融点＝１７９〜１８０℃；外観形状：白色粉末Ｘ直立旦 ６−（２−クロロフェニル）−９−　（３−トリフルオ
ロメチル）フエニルチオ力ルバモイル−７．８，　９．
　１０−テトラヒド口−１−メチル−４Ｈ−ビリド（　
４’　，３’　　：　　４，５）　　チェノ　（　３．
２−　ｆ　）　　１．２．４−トリアゾロ（　４，３−
ａ）　　１，４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）において
Ｙ＝Ｓ，Ｒ＝３−｝リフルオ口メチルフエニル基である
化合物〕 融点：１６９〜１７０℃；外観形状：白色粉末寒遁１ ６−（２−クロロフェニル）−９−　（４−トリフルオ
ロメチル）フエニルカルバモイルー？，　８，　９，Ｉ
Ｏ−テトラヒドローｌ−メチル−４Ｈ−ピリド［　４’
　，３’　　：　　４，５）　　チエノ　（　３．２−
　ｆ　）　　１，２．４トリアゾ口（　４．３　−　ａ
　）　　１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）において
Ｙ＝０、Ｒ＝４−｝リフルオ口メチルフェニル基である
化合物〕 融点：２１２〜２１７℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 Ｘ敷匠長 ６−（２−クロロフェニル）−９−　（４−１リフルオ
口メチル）フェニルチオ力ルバモイル−７，８，　９．
　１０−テトラヒドローｌ−メチル−４Ｈ−ピリド（　
４’　，３’　　：　　４，５）チェノ　（　３，２−
　ｆ　）　　１，２．４トリアゾロ［　４．３−ａ）　
　１，４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ
，Ｒ＝４−｝リフルオ口メチルフェニル基である化合物
〕 融点：１７９〜１８０°Ｃ：外観形状：白色粉末大ｉ匹
且 ６−（２−クロロフェニル）−９−　（４−フルオロ）
フエニルチオ力ルバモイル−７．　８，　９．　１０−
テトラヒドローｌ−メチル−４Ｈ−ピリド（　４’　，
３’：　　４，５）チェノ　［　３，２−　ｆ　）　　
１，２．４−　トリアゾロ（　４，３　−　ａ　）　　
１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝ＳＳ
Ｒ＝４−フルオロフエニル基である化合物〕 融点＝１７９〜１８０°Ｃ；外観形状：淡黄白色粉末Ｘ
籠五二 ６−（２−クロロフエニル）−９−（２．３−ジクロ口
）フエニルカルバモイルー？，　８，　９．　１０−テ
トラヒドローｌ−メチル−４Ｈ−ピリド（４’，３’：
４，５〕　チェノ　（　３，２−ｆ）　　１，２．４−
トリアゾ口（　４．３　−　ａ　）　　１．４−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝２．３−ジ
クロ口フエニル基である化合物〕 融点：２００〜２０４°Ｃ：外観形状：白色粉末Ｋ皿Δ
遍 ６−（２−クロロフエニル）−９−　（４−フェノキシ
）フエニルカルバモイルー７，　８，　９．　１０−テ
トラヒドローｌ−メチル−４■−ピリド（４’，３’：
４，５〕　チエノ　（　３．２−　ｆ　）　　１，２．
４−　トリアゾロ（　４，３−ａ）　　１．４−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝４−フェノ
キシフェニル基である化合物〕 融点：ｌ８７〜１９３°Ｃ；外観形状：白色粉末夫監皿
旦 ６−（２−クロロフェニル）−９−　（α−メチル）フ
エネチルチオ力ルバモイル−７．　８．　９．　１０−
テトラヒド口＝ｌ−メチル−４Ｈ−ピリド（　４’　，
３’：　　４，５）チエノ　［　３．２−　ｆ　］　　
１，２．４−　｝リアゾロ［　４，３　−　ａ　）　　
１．４−ジアゼビン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ，
Ｒ＝　（α−メチル）フエネチル基である化合物〕 融点＝２１θ〜２１４℃；外観形状：白色粉末ＩＬ五翻 ６−（２−クロロフエニル）　−９−　（β−メチル）
フエネチルチオ力ルバモイル−７．　８，　９．　１０
−テトラヒドローｌ−メチル−４Ｈ−ビリド（　４’　
．３’：　　４，５）チェノ　（　３，２−　ｆ　）　
　１，２．４−　｝リアゾロ（　４．３−　ａ　）　　
１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ，
Ｒ＝　（β−メチル）フエネチル基である化合物〕 融点＝２００°Ｃ；外観形状：淡黄白色粉末爽直五旦 ６−（２−クロロフエニル’）−９−　（４−メチルス
ルホニル）フエニルチオ力ルバモイル−７，８，９，ｌ
Ｏ−テトラヒド口−１−メチル−４Ｈ−ピリド（　４’
　，３’　　：　　４，５）　　チエノ　（　３．２−
　ｆ　）　　１，２．４二トリアゾ口（　４．３−　ａ
　）　　１．４−ジアゼビン〔前記の式（Ｉ）に３いて
Ｙ＝Ｓ１Ｒ＝　（４−メチルスルホニル）フェニル基で
ある化合物〕 融点：２１４〜２１５℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 Ｘ五五互 ６−（２−クロロフエニル）−９−（２．４−ジ−　ｔ
ｅｒｔ−ブチル）フエニルチオ力ルバモイル−７，８，
　９．　１０−テトラヒドロー１−メチル−４Ｈ−ピリ
ド（　４’　，３’　　：　　４．５）　チエノ　（　
３．２−　ｆ　）　　１，２．４−トリアゾロ［　４．
３−ａ）　　１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）にお
いてＹ＝Ｓ，Ｒ＝　（　２，４．−ジーｔｅｒｔ−ブチ
ル）フエニル基である化合物〕融点＝１４６〜１４８℃
；外観形状：淡ベージュ色粉末 火監ｈ服 ６−（２−クロロフェニル）−９−ペンジルカルバモイ
ル−７．　８，　９．　１０−テトラヒド口−１−メチ
ル−４Ｈ−ピリド（　４’　，３’　　：　　４，５）
チエノ〔３．２−ｆ）　　１，２．４−｝リアゾｏ　（
　４．３−ａ）　　１．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ
）においてＹ＝０、Ｒ＝ベンジル基である化合物〕 融点：２４６〜２４９℃；外観形状：淡黄白色粉末Ｘ皿
五訂 ６−（２−クロロフェニル）−９−　（２−フルフリル
）チオカルバモイル−７．　８，　９．　１０−テトラ
ヒド口−１−メチル−４Ｈ−ピリド（　４’　，３’　
　：　　４．５）チェノ　［　３，２−　ｆ　］　　１
，２．４−　ｂリアゾロ（　４．３−ａ）１．４−ジア
ゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ，Ｒ＝２−フル
フリル基である化合物〕融点：ｌ７４°Ｃ；外観形状：
淡黄色粉末実力Ｉシ西 ６−（２−クロロフエニル）−９−　（３−キノリル）
チオカルバモイル−７．　８，　９．　１０−テトラヒ
ド口−１−メチル−４Ｈ−ビリド［　４’　，３’　　
：　　４，５）チエノ　（　３．２−　ｆ　）　　１，
２．４−　｝リアゾロ（４．３−ａ）１．４−ジアゼピ
ン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ，Ｒ＝３−キノリル
基である化合物〕融点：１９２〜１９３℃；外観形状：
淡ベージュ色粉末 罠五匹胚 ６−（２−クロロフェニル）−９−シクロヘキシルチオ
力ルバモイル−７．　８，　９．　１０−テトラヒド口
−１−メチル−４Ｈ−ビリド（　４’　，３’　：　　
４，５）チエノ　（　３．２−　ｆ　）　　１，２．４
−　｝リアゾｏ　（　４＋　３　　ａ　）１．４−ジア
ゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ，Ｒ＝シクロヘ
キシル基である化合物〕融点：２０９〜２１４℃；外観
形状：白色粉末火ｉ且釘 ６−（２−’Ｆロ口フェニル）−９−’クロヘキシル力
ルバモイル−７．　８，　９．　１０−テトラヒドロー
ｌ−メチル−４Ｈ−ビリド（　４’　，３’　　：　　
４．５）チェノ（　３，２−　ｆ　）　　１，２．４−
　トリアゾ口〔４，３−ａ）ｌ，４一ジアゼピン〔前記
の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝シクロヘキシル基であ
る化合物〕 融点：２２０℃：外観形状：淡黄白色粉末夫１升訃 ６−（２−クロロフェニル）−９−アリルチオ力ルバモ
イル−７．　８，　９．　１０−テトラヒド口−１−メ
チル−４Ｈ−ピリド（　４’　，３’　　：　　４，５
）チエノ〔３，２−ｆ）　　１，２．４−トリアゾｏ　
（　４．３−ａ）　　１．４　−ジアゼピン〔前記の式
（Ｉ）においてＹ＝Ｓ，Ｒ＝アリル基である化合物〕 融点＝２２４〜２２６℃；外観形状：淡黄白色粉末Ｘ籠
丘毅 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２．３−ジフルオ
口）フェニルカルバモイルー？．　８，　９．　１０−
テトラヒド口−１−メチル−４Ｈ−ビリド（　４’　，
３’：　　４，５）チェノ（　３．２−　ｆ　）　　１
，２．４−　｝リアゾロ（　４．３−　ａ　）　　１．
４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０１Ｒ＝
　２．３−ジフルオ口フェニル基である化合物〕 融点：２４５〜２５０°Ｃ；外観形状：白色粉末Ｘ五丘
皿 ６−（２−１口口フェニル）＝９−　（フェニルスルホ
ニル）チオカルバモイル−７．　８，　９．　１０−テ
トラヒドロー１−メチル−４Ｈ−ピリド（　４’　，３
’　　：４，５〕　チェノ　（　３，２−　ｆ　）　　
１，２．４−トリアゾ口（　４．３−ａ）　　１．４−
ジアゼビン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ，Ｒ＝フェ
ニルスルホニル基である化合物〕 融点＝２０５℃；外観形状：白色粉末 Ｕ五里 ６−（２−クロロフェニル）−９−　（２−フリルスル
ホニル）チオカルバモイル−７．　８，　９．　１０−
テトラヒド口−１−メチル−４Ｈ−ピリド（　４’　．
３’：　　４，５）チェノ　（　３，２−　ｆ　）　　
１，２．４−トリアゾロ（　４，３−ａ）　　１．４−
ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ，Ｒ＝２−
フリルスルホニル基である化合物〕 融点＝２２２〜２２６℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 １１且星 ６−（２−クロロフェニル）−９−　（２−チェニルス
ルホニル）カルバモイル−７．　８．　９．．　１０−
テトラヒド口−１−メチル−４Ｈ−ビリド（４’，３’
：４，５〕　チェノ　（　３，２−　ｆ　）　　１，２
．４−　｝リアゾロ［　４，３−ａ）１．４−ジアゼピ
ン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝０、Ｒ＝２−チェニル
スルホニル基である化合物〕 融点＝２３３℃；外観形状：白色粉末 Ｘ皿五遍 ６−（２−クロロフェニル）　−９−　（２−ビロリル
スルホニル）チオカルバモイル−７．　８，　９．　１
０−テトラヒド口−１−メチル−４Ｈ−ビリド（　４’
　，３’：　　４，５）チェノ　（　３，２−　ｆ　）
　　１，２．４−　｝リアゾロ（　４，３−ａ）　　１
．４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ，Ｒ
＝２−ピロリルスルホニル基である化合物〕 融点：　　２１１〜２１３℃；外観形状：白色粉末去ｍ ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−ピリジルスル
ホニル）カルバモイル−７．　８，　９．　１０−テト
ラヒドローｌ−メチル−４Ｈ−ピリド（　４’　，３’
　　：４，５〕　チエノ　（　３．２−　ｆ　）　　１
，２．４−　｝リアゾロ（　４，３　−　ａ　）　　１
．４−ジアゼビン〔前記の式（１）においてＹ＝０、Ｒ
＝３−ピリジルスルホニル基である化合物〕 融点二１８４〜１８９℃；外観形状二ベージュ色粉末 ヌ」１クし匝 ６−（２−クロロフェニル’）−９−　（４−キノリル
スルホニル）チオカルバモーイル−７．　８，　９．　
１０−テトラヒド口−１−メチル−４Ｈ−ピリド（　４
’　．３’：　　４．５）チエノ　（　３．２−　ｆ　
）　　１，２．４−トリアゾロ（４，３−ａ）　　１．
４−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｓ，Ｒ＝
４−キノリルスルホニル基である化合物〕 ′融点：２４０〜２５３℃；外観形状：白色粉末罠監立
亜 ６−（２−クロロフエニル）−９−　（４−モルホリニ
ルスルホニル）カルバモイル−７．　８．　９．　１０
−テトラヒドローｌ−メチル−４Ｈ−ビリド（　４’　
，３’：　　４．５）チェノ　（　３，２−　ｆ　）　
　１，２．４−　｝リアゾロ（４．３−ａ）　　１．４
−ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝Ｏ、Ｒ＝４
一モルホリニルスルホニル基である化合物〕 融点＝２０７〜２１１℃．外観形状：白色粉末監一且 本発明の化合物はいずれも、マウスに投与量ｌｇ／ｋｇ
　（体重）の経口投与では毒性は認められなかった。マ
ウスでの腹腔（ＩＰ）投与では、実施例１０，１７．　
１８及び３３の化合物のみがＬＤｓ。値０．４〜Ｉｇ／
ｋｇ（体重）を示したが、他の化合物は全て投与量ｌ　
ｇ／ｋｇ　（体重）で毒性は認められなかった。

１１虱員 本発明の化合物について種々の薬理試験を行なった。薬
理試験の概要は以下の通りである。

１）　　ＰＡＦで　　させた血　板凝　に　　る凝皿■
立月 この試験は、ｒ　Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｊ　，　４８
．　９８（１９８０）（Ｒ．ＫＩＮＬＯＵＧＨ．ＲＡＴ
ＨＢＯＮ．Ｊ．Ｐ．ＣＡ２：ＥＮＡＶＥ，Ｍ．　ＰＡＣ
ＫＨＡＭ及びＦ．　ＭＵＳＴＡＲＤらの論文）の方法に
従って行なった。この試験にはニュージーランドウサギ
（平均体重５ｋｇの雄性ニュージーランドウサギ）を使
用した。

グラフ記録計を連結したｃｈｒｏｎｏ　−　ｌｏｇ　Ｃ
ｏｕｌｒｏｎｉｃｓ凝集検出計（ａｇｒｅｇｏｍｅｔｅ
ｒ）を用いて５７℃で行なった。測定結果（分子濃度の
単位）は第Ｉ表の中央の欄に示した。

先の試験の対象ｉｎｔｅｒｅｓｔ）はこの試験で得られ
た結果に依存する。

すなわち、本発明の化合物はペンゾジアゼビンに似た構
造を有するので、血小板の凝集が抑制される投与量で特
定のペンゾジアゼピン活性が現われないかどうかを確認
することが重要である。

従って、本試験はＭＯＨＬＥＲ　Ｈ．とＲＩＣＨＡＲＤ
　Ｊ．Ｇ．の方法Ｃ　ｒＮａｔｕｒｅ」，　２９４，　
７６３　−　７６５（１９８１）「試験管内（ｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏ）での作動薬（ａｇｏｎｉｓｔ）と拮抗薬（ａ
ｎｔａｇｏｎｉｓｔ）のペンゾジアゼピン受容体に対す
る相互作用」という題目の論文〕に従って行なった。

この試験は、トレーサー（ｔｒａｃｅｒ）として３日−
　ＲＯ−　１５−　４７８８と３８−ＲＯ−　５　−４
８６４　（ＮＥＮ）を使用し、対照拮抗薬としてＲＯ−
　１５−　４７８８とＲＯ−　５−４８６４を使用して
、４℃で１．５時間保持（ｉｎｃｕｂａｔｅ）　Ｌたラ
ットの脳で行なった。尚、ＲＯ−　１５−　４７８８及
びＲＯ−　５　−　４８６４はロッシュ（Ｒｏｃｈｅ）
社が製造した化合物であり、ペンゾジアゼピン受容体の
対照拮抗薬である。また’Ｈ−　ＲＯ−　１５−　４７
８８及び３Ｈ−　ＲＯ−　５　−　４８６４はそれぞれ
上記の化合物をトリチウム化した化合物である。

得られた結果を第■表の右欄に分子濃度の単位で示した
。

第１表Ａ旦Ｙ ■１表ＡＡと 第１表Ａ旦Ｙ ３）　　ＰＡＦで誘発１一た気管支痙慴に対ずる作用ｒ
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｅｏ１、Ｊ　，　１２７．８
３−９５（１９８６）［：Ｓ．　ＤＥＳＱ［ＪＡＮＤ，
　Ｃ．　ＴＯＵＶＡＹ．　Ｊ．　ＲＡＮＤＯＮ．　Ｖ。

１、ＡＧＥＮＴＢ，Ｂ，Ｖｌｌ、ＡＩＮ，Ｉ，　ＭＡＲ
ｉＤＯＮＮＥＡＵ−ＰＡＲＩＮＴ，Ａ．ＥＴＩＥＮＮＥ
，Ｊ．ＬＥＦＯＲＴ，　　Ｐ．Ｉ３ＲＡＱｌノＥＴ及び
　Ｂ．　ＶＡＲＧＡＦＴＩＧらの”Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅ
ｎｃｅ　ｏｆ　ＢＮ５２０２１（Ｇｉｎｋｏｌｉｄｅ　
Ｂ）ｗｉｔｈ　　ｔｈｅ　　ｂｒｏｎｅｌ］ｏｐｕｌｍ
ｏｎａｒｙ　　ｅｆｆｅｃｔｓ　　ｏｆ　　ＰＡＦａＣ
ｅ目】Ｃｒ　ｉｎ　ｔｌ１ｅ　ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ”
という題目の論文〕に従って、麻酔をかけたモルモッ１
・にＰＡＦを静脈内投与し白血球減少症と血小板減少症
を伴なった気管支狭窄を誘発させた。

次いで、ウ１ノタン（２ｇ／体重ｋｇ，　ＩＰ投与）で
麻酔をかけた雄性ハート１ノー・モルモッｌ・（体重４
００〜　４ｓｏｇ）　　（チャールズ・リバー種）を気
管切開（７、呼吸ポンプを用いて７０ヘ一８（）回／分
、１回当りの送気量：空気１ｍ７／体重１００ｇの条件
で強制呼吸にかけた。薬剤注入用のカテーテルを頚静脈
に挿入し、血液採取用のカテーテルを頚動脈に挿入（７
た。Ｋ　ｌ）ＩＮｚｅｔｔとＲｏｓｓｌｅｒ・の方法に
従って初期抵抗を水柱１０ｃｍの圧力下に一定に保ち、
気管支痙彎用の変換機（ｔｒａｎｓｄｕｃｏｒ）　：　
ＵＧＯ　ＢＡＳＩＲＥと記録計（ｅｎｒｅｇｉｓｔｒｏ
ｒ）　：　ＧＥＭＩＮＩとを用いて過剰の空気を測定し
た。モルモッ１・には、その自然呼吸を抑制するために
バンクロニウム（ｐａｎ　ｃｕｒｏｎｉｕｍ）　Ｃバブ
ロン（Ｐａｖｕ　Ｉｏｎ　）］を静注（ｉｖ．）投与し
た。

本発明の化合物と対照化合物ＷＥ８２０８６　（前記ベ
ーリンガー社特許、米国特許第４．　６２１，　０８３
号参照）とをそれぞれ、粘稠な水懸濁物と｛，て調製し
２、経口投与し、その１時間後にＦ’，ＡＦで刺激した
。

気管支狭窄は次式： Ａ 気管支狭窄率一−　ｘ　ｉｏｏ Ｂ （式中、Ａはｍｍ表示の誘発された気管支狭窄を表わし
、Ｂはｍｍ表示の最大気管支狭窄を表わす）で表わされ
る気管支狭窄率を算出することによって評価した。

得られた結果を第■表に示す。尚、上記の対照化合物Ｗ
ＥＢ２０８６は次の化学構造を有する化音物である。

第１表 与形態一　与薬量 ヒトの治療においては、本発明の化合物は経口投与によ
って投与するのが好ましい。好ましい投与剤形としては
錠剤、ゼラチンカプセル剤等が挙げられる。上記の場合
には、投与薬量は通常１日当り（ｐｅｒ　ｄｉｅｍ）５
０ｍｇ　〜５００＋ｎｇである。

単位投与量は、適当な担体及び薬剤を一緒にして５０■
であるのが好ましい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表わ し、Ｒは多くてＣ＿５までの低級直鎖アルケニル基；多
   くてＣ＿２＿０までの直鎖又は分岐鎖アルキル基；多く
   てＣ＿５までの環式基；アリール基又はヘテロアリール
   基で置換された多くてＣ＿５までの直鎖又は分岐鎖アル
   キル基；多くてＣ＿５までのアルキル基又は低級アルコ
   キシ基、フェノキシ基、多くてＣ＿５までの低級アルキ
   ルスルホニル基、弗素原子、塩素原子又はトリフルオロ
   メチル基の１個又は数個で置換されたフェニル基；異種
   原子を含有する縮合した二環式残基；及びフェニル基、
   ヘテロアリール基又は縮合した二環式基で置換されたス
   ルホニル基を表わす）で表わされるチエノ−トリアゾロ
   −ジアゼピン誘導体及びその医薬的に許容される塩。 ２、次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされるチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン化合物の
   過剰量と適当なＲ−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ誘導体（式中、Ｒ及びＹ
   は前記に定義した意義を有する）とを窒素循環下に非プ
   ロトン性溶媒中で室温〜約７０℃の温度で反応させるこ
   とを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。 ３、医薬組成物であって、その中に有効成分として、請
   求項１記載の化合物の少なくとも１種と選択された投与
   形態に適した担体とを一緒に含有してなる医薬組成物。 ４、投与単位当り有効成分を１０〜１００ｍｇ含有する
   経口投与用の請求項３記載の医薬組成物。