DE4010316C2 - Thieno-triazolo-diazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Thieno-triazolo-diazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen

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Description

Die Erfindung betrifft neue Thieno-triazolo-diazepinderivate, die insbesondere als Antiasthmatika, Antiallergika und Mittel für den gastro-intestinalen Schutz von Interesse sind.
Die Erfindung betrifft insbesondere Thieno-triazolo-diazepin­ derivate der allgemeinen Formel I:
worin Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R für:
  • - eine geradkettige Alkenylgruppe bis C5,
  • - eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bis C20 oder eine cyclische bis C6,
  • - eine aryl- oder heteroarylsubstituierte, geradkettige oder ver­ zweigte Alkylgruppe bis C5,
  • - eine Phenylgruppe, substituiert durch eine oder mehrere Alkyl­ gruppen oder Alkoxygruppen bis C5, eine Phenoxygruppe, eine Alkylsulfonylgruppe bis C5 oder Fluor- oder Chloratome oder Trifluormethylgruppen oder
  • - einen Chinolyl-Rest und
  • - eine durch Phenyl oder durch Heteroaryl oder durch Chinolyl substituierte Sulfonylgruppe steht, mit Ausnahme von Verbindungen, worin Y für Sauerstoff steht und R für eine cyclische Alkylgruppe bis C6 sowie
  • - therapeutisch annehmbare Salze davon.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das in der Umsetzung eines Überschusses der Thieno-triazolo-diazepinverbindung der Formel II:
mit einem geeigneten R-N=C=Y-Derivat, worin R und Y wie oben defi­ niert sind, unter einem Stickstoffstrom in einem aprotischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 70°C besteht. Im allgemein beginnt die Reaktion bei Raum­ temperatur, jedoch können eine halbe bis drei Stunden bei 60 bis 70°C zur Beendigung der Reaktion notwendig sein.
Der Stand der Technik auf dem Gebiet der Erfindung kann anhand von US-Patent 4 621 083 (oder EP 176 927) und der EP 367 110 A1 (Stand der Technik gemäß § 3 Abs. 2 Patentgesetz) erläutert werden, worin Thieno-triazolo-diazepine mit PAF-antagonistischer Wirkung be­ schrieben sind.
Die Erfindung betrifft schließlich therapeutische Zusammensetzun­ gen, die diese Verbindungen enthalten.
Diese neuen Verbindungen bieten eine PAF-antagonistische Wirksam­ keit, die um den Faktor 10 bis 1.000 größer ist, als die der im vorerwähnten Patent beschriebenen Diazepine, und auch eine größere Effektivität.
Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist in den folgenden Her­ stellungsbeispielen I bis X beschrieben.
I - (2-Chlor)benzoylmethylcyanid
7 l wasserfreies THF und 115,9 g (1,36 mol) zuvor getrocknete Cyanessigsäure wurden in einen geeigneten Reaktor unter einem Stickstoffstrom bei -70°C gegossen. Darauf wurden tropfenweise 1.715 ml (2,74 mol) einer 1,6-M-Lösung von Butyllithium in Hexan zugefügt, wobei die Temperatur von -70°C auf 0°C ansteigen ge­ lassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann 1 Stunde ge­ rührt. Danach wurde die Reaktionsmischung erneut auf -70°C abge­ kühlt und eine Lösung von 120 g (0,685 Mol) 2-Clorbenzoylchlorid in 1 l wasserfreiem THF tropfenweise hinzugefügt.
Nach einstündigem Rühren bei konstant -70°C wurde die Temperatur von -70°C auf 0°C für 1 Stunde ansteigen gelassen. Danach wurden tropfenweise 3 l 1 N HCL-Lösung hinzugefügt und nach Rühren über einige Minuten die Reaktionsmischung mit Chloroform extra­ hiert. Die organische Phase wurde mit 10%iger, wässriger Bi­ carbonatlösung gewaschen, danach mit einer gesättigten Natrium­ chloridlösung getrocknet, filtriert und danach das Lösungsmittel unter Erhalt von 135 g Rückstand abgedampft. Die Kristallisation wurde durch Zugabe von Diisopropylether bewirkt und das Produkt abfiltriert und unter Erhalt von 97,2 g der Titelverbindung mit Hexan gewaschen (Ausbeute 79%).
II - 2-Amino-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)-4,5,6,7- tetrahydropyrido[3,4-b]thiophen
In einen Zweiliter-Erlenmeyerkolben mit einem Kühler wurden 85,5 g (0,501 Mol) N-Carbethoxy-4-piperidon, 90 g (0,501 Mol) (I), 19,3 g (0,600 Mol) Schwefelblüte und 44,4 g (0,501 Mol) Morpholin in 550 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde refluxiert. Nach Verdampfen von 250 ml des Lösungsmittels fiel die erwünschte Ver­ bindung aus, wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, danach mit Diethylether und unter Erhalt von 155,4 g (85%) der Titelverbin­ dung getrocknet.
III - 2-(Bromacetamido)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)- 4,5,6,7-tetrahydropyrido[3,4-b]thiophen
In einen mit geeigneter Ausrüstung und einem Tropftrichter ausge­ statteten Fünfliterreaktor wurden 2,5 l Chloroform und 146 g (0,400 Mol) (II) gegeben.
Danach wurden 87,7 g (0,43 Mol) im Tropftrichter enthaltenes Bromacetylbromid tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 300 ml Eiswasser gewaschen, wonach die organische Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert wurde. Das Chloroform wurde abgedampft und unter Rückstand mit Ethanol behandelt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol ge­ waschen, danach mit Diethylether und unter Erhalt von 184,6 g (95%) der Titelverbindung getrocknet.
IV - 2-(Aminoacetamido)-3-(2-chlorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)- 4,5,6,7-tetrahydropyrido[3,4-b]tiophen
In einen mit einem Gaseinleiter ausgestatteten Fünfliterreaktor wurden 174,8 g (0,36 Mol) (III) und 3 l THF gegossen. Die Suspen­ sion wurde auf 0°C abgekühlt und danach zuvor über Calciumhydroxid getrocknetes, gasförmiges Ammoniak hinzugefügt. Die Zugabe wurde über 8 Stunden durchgeführt (60 g Ammoniak wurden absorbiert). Die Mischung wurde über Nacht bei 0°C gerührt, wonach 2 l THF unter vermindertem Druck abgedampft und 750 ml Ethylacetat hinzugefügt wurden. Nach dem Dekantieren wurde die organische Phase einmal mit 300 ml einer 10%igen Natriumchloridlösung, dreimal mit 300 ml Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel in einem Rotationsver­ dampfer teilweise abgedampft. Der Niederschlag wurde über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen.
Nach der Filtration wurde der Niederschlag mit Diethylether ge­ waschen und unter Erhalt von 119 g der Titelverbindung getrocknet. Die verbliebene, organische Phase wurde konzentriert und mit einer Mischung aus 1,5 l Diethylether/THF (3/1 nach Volumen) unter Er­ halt von 14,6 g der Titelverbindung (Gesamtausbeute 88%) be­ handelt.
V - 5-(2-Chlorphenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-on
In einen mit einem Rührer, Kühler und einer Heizvorrichtung ausge­ statteten Zweiliterreaktor unter einem Stickstoffstrom wurden 126,6 g (0,3 Mol) (IV) und 800 ml Pyridin gegeben. Die Reaktions­ mischung wurde 18 Stunden refluxiert.
Nach der Prüfung, daß alles Ausgangsmaterial abreagiert war, wurde das Pyridin in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck teilweise abgedampft.
Das erhaltene (dunkelbraune) Öl wurde mit 1 Liter Ethanol auf­ gelöst. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert wurde, mit Ethanol und Diisopropyloxid gewaschen wurde, und 101,3 g (83,6%) der Titelverbindung ergab.
VI - 5-(2-Chlorphenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3H- pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin-2-thion
In einen mit geeigneter Ausrüstung ausgestatteten Dreiliterreaktor wurden 93 g (0,230 Mol) (V) und 1,75 l Pyridin gegossen. Nach der Auflösung wurden 56,3 g (0,25 Mol) Phosphorpentasulfid hinzugefügt und die Reaktionsmischung danach 3 Stunden bei 80° bis 85°C ge­ rührt. Danach wurde das Pyridin abgedampft und der erhaltene Rück­ stand mit Eiswasser behandelt. Die Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat ge­ trocknet, filtriert, eingedampft und mit Diethylether behandelt. Danach wurde das resultierende Produkt abfiltriert und mit 700 ml Acetonitril behandelt. Die Suspension wurde 30 Minuten auf 60°C erhitzt und dann Abkühlen gelassen. Nach der Filtration und Wäsche mit Acetonitril, danach mit Diethylether, wurde der Rückstand ge­ trocknet und ergab 80,2 g (83%) der Titelverbindung.
VII - 5-(2-Chlorphenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-2-hydrazino-6,7,8,9- tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]-1,4-diazepin
In einen mit geeigneter Ausrüstung und einem Tropftrichter ausge­ statteten Zweiliterreaktor wurden 73,5 g (0,175 Mol) (VI) und 1 l Methanol gegossen. Danach wurden 26,4 ml (0,525 Mol) im Tropftrichter enthaltenes Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur hin­ zugefügt und die Mischung 2 Stunden konstant bei Raumtemperatur gerührt.
Danach wurde 1/7 des Methanols bei 30°C abgedampft und der Rück­ stand über Nacht im Kühlschrank kristallisieren gelassen. Nach der Filtration, Wäsche mit Diethylether und Trocknung wurden 65,1 g der Titelverbindung (Ausbeute 89%) erhalten.
VIII - 5-(2-Chlorphenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-2-acetamidoamino- 6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]-1,4- diazepin
In einen mit einer Kühlvorrichtung ausgestatteten und unter Stick­ stoffströmung gehaltenen Zweiliterreaktor wurden 58,5 g (0,140 Mol) (VII) und 1 l Tetrahydrofuran gegossen. Danach wurden 11 g (0,140 Mol) Acetylchlorid und 150 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die Zugabe wurde über 30 Minuten bei 0°C durchgeführt. Die Lösung wurde nach 45minütigem Rühren rot. Das Tetrahydrofuran wurde dann abgedampft und der resultierende Rückstand mit Eiswasser behan­ delt. Danach wurden 17,5 g Natriumbicarbonat hinzugefügt und die Mischung mit 1 l Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesium­ sulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel ab­ gedampft und der resultierende Rückstand mit Diethylether behan­ delt, filtriert und unter Erhalt von 54,1 g (84%) der Titelver­ bindung getrocknet.
IX - 6-(2-Chlorphenyl)-9-(ethoxycarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3- a]-1,4-diazepin
In einen mit geeigneter Ausrüstung ausgestatteten und unter Stick­ stoffströmung gehaltenen Zweiliterreaktor wurden 750 ml Essigsäure und 46,9 g (0,102 Mol) (VIII) gegossen. Die (rote) Lösung wurde über eine Stunde langsam auf Rückflußtemperatur erwärmt und der Rückfluß so 15 Minuten aufrechterhalten. Die (gelbe) Lösung wurde dann im Rotationsverdampfer bei einer 35°C nicht überschreitenden Temperatur konzentriert und die Essigsäure mit 750 ml Toluol extrahiert. Der Rückstand wurde mit Diethylether behandelt, fil­ triert, mit Diethylether gewaschen und unter Erhalt von 42,8 g (95%) der Titelverbindung getrocknet.
X - 6-(2-Chlorphenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido- [4',3':4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
In einen mit geeigneter Ausrüstung ausgestatteten Einliterreaktor wurden 500 ml einer Mischung aus Bromwasserstoffsäure/Essigsäure (30% Bromwasserstoffsäure nach Volumen) gegossen. Danach wurden portionsweise 35,8 g (0,081 Mol) (IX) bei 5°C hinzugefügt und die Mischung dann bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt (die CCM-Analyse zeigte Spuren des Ausgangsmaterials). Danach wurden 250 ml Essig­ säure abgedampft, worauf die Verbindung ausfiel. Danach wurden 250 ml Diethylether hinzugefügt und die Mischung 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und in einen Einliter-Kolben gegossen, in den 500 ml Eiswasser gegeben wurden. Der pH-Wert wurde durch Zugabe einer 40%igen, wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 9,5 eingestellt. Die Temperatur der Reaktionsmasse wurde unterhalb 20°C gehalten. Nach der Extration mit Dichlormethan wurde die organische Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Dichlormethan teil­ weise abgedampft. Danach wurden 120 ml Ethylacetat unter Rühren hinzugefügt. Nach der Ausfällung wurden 160 ml Diethylether hin­ zugefügt und die Mischung über Nacht im Kühlschrank Kristallisie­ ren gelassen. Nach der Filtration und Wäsche mit Diethylether wurden 28,1 g der Titelverbindung (Ausbeute 93,6%) erhalten.
Die Erfindung wird durch die Beschreibung der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
6-(2-Chlorphenyl)-9-isopropylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin
Y = S; R = -isopropyl-
In einen Einliterreaktor werden unter einem Stickstoffstrom 650 ml reines Benzol, 26,85 g (172 mMol) 6-(2-Chlorphenyl)-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido-[4',3':4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin und danach tropfenweise eine Lösung von 7,6 g (75 mMol) Isopropylisothiocyanat, gelöst in 25 ml reinem Benzol, gegossen. Die Zugabe wird in etwa 15 Minuten durchgeführt, wobei die Temperatur von 15° auf 25°C ansteigt. Nach dreistündigem Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wird diese dann auf 60° bis 70°C erhitzt und dann 15 Minuten refluxiert. Nach Abkühlen, Filtrieren, Waschen mit Benzol, zweimaligem Waschen mit Diethylether wird die Verbindung getrocknet, danach in 250 ml Aceton gelöst und etwa 15 Minuten refluxiert. Nach Abkühlen, Filtrieren, zweimaligem Waschen mit Aceton und zweimaligem Waschen mit Diethylether wird die Verbindung abgetrennt und über Nacht bei 60°C unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 34 g der Titelverbindung erhalten (Ausbeute (91%). Schmelzpunkt 205 bis 206°C (Tottoli); weißes Pulver.
Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von dem geeigneten Carbamoylderivat.
Beispiel 2
6-(2-Chlorphenyl)-9-isopropylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin
Y = O, R = isopropyl-
Beispiel 3
6-(2-Chlorphenyl)-9-tert.-butylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin
Y = O; R = tert.-butyl-
Beispiel 4
6-(2-Chlorphenyl)-9-tert.-butylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin
Y = S; R = tert-butyl-
Beispiel 5
6-(2-Chlorphenyl)-9-hexadecylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin
Y = S; R = hexadecyl-
Beispiel 6
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-methoxy)phenylcarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O; R = (4-methoxy)phenyl-
Beispiel 7
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-methoxy)phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (4-methoxy)phenyl-
Beispiel 8
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3,4,5-trimethoxy)phenylcarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O; R = (3,4,5-trimethoxy)phenyl-
Beispiel 9
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3,4,5-trimethoxy)phenylthiocarbamoyl- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (3,4,5-trimethoxy)phenyl-
Beispiel 10
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-tert.-butyl)phenylcarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O; R = (4-tert.-butyl)phenyl-
Beispiel 11
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-tert.-butyl)phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (4-tert-butyl)phenyl-
Beispiel 12
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-trifluormethyl)phenylthiocarbamoyl- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S, R = (2-trifluormethyl)phenyl-
Beispiel 13
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3-trifluormethyl)phenylthiocarbamoyl- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S, R = (3-trifluormethyl)phenyl-
Beispiel 14
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-trifluormethyl)phenylcarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O, R = (4-trifluormethyl)phenyl-
Beispiel 15
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-trifluormethyl)phenylthiocarbamoyl- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S, R = (4-trifluormethyl)phenyl-
Beispiel 16
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-fluor)phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S, R = (4-fluor)phenyl-
Beispiel 17
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,3-dichlor)phenylcarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O, R = (2,3-dichlor)phenyl-
Beispiel 18
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-phenoxy)phenylcarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O, R = (4-phenoxy)phenyl-
Beispiel 19
6-(2-Chlorphenyl)-9-(α-methyl)phenetylthiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S, R = (α-methyl)phenetyl-
Beispiel 20
6-(2-Chlorphenyl)-9-(β-methyl)phenetylthiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S, R = (β-methyl)phenetyl-
Beispiel 21
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-methylsulfonyl)phenylthiocarbamoyl- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S, R = (4-methylsulfonyl)phenyl-
Beispiel 22
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,4-di-tert.-butyl)phenylthiocarbamoyl- 7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]- 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S, R = (2,4-ditert-butyl)phenyl-
Beispiel 23
6-(2-Chlorphenyl)-9-benzylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl- 4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin
Y = O, R = benzyl-
Beispiel 24
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-furfuryl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro- 1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]- 1,4-diazepin
Y = S, R = (2-furfuryl)-
Beispiel 25
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3-chinolyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro- 1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]- 1,4-diazepin
Y = S, R = (3-chinolyl)-
Beispiel 26
6-(2-Chlorphenyl)-9-cyclohexylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin
Y = S, R = cyclohexyl-
Beispiel 28
6-(2-Chlorphenyl)-9-allylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1- methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin
Y = S, R = allyl-
Beispiel 29
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,4-difluor)phenylcarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O, R = (2,4-difluor)phenyl-
Beispiel 30
6-(2-Chlorphenyl)-9-(phenylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S, R = phenylsulfonyl-
Beispiel 31
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-furylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S, R = 2-(furyl)sulfonyl-
Beispiel 32
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-thienylsulfonyl)carbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O, R = 2-(thienyl)sulfonyl-
Beispiel 33
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-pyrrolylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S, R = 2-(pyrrolyl)sulfonyl-
Beispiel 34
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3-pyridylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S, R = 3-(pyridyl)sulfonyl-
Beispiel 35
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-chinolylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S, R = 4-(chinolyl)sulfonyl-
Beispiel 36
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-morpholinylsulfonyl)carbamoyl-7,8,9,10- tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2f]-1,2,4- triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O, R = 4-(morpholinyl)sulfonyl-
Toxizität
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind an Mäusen in einer Dosis von 1 g/kg per os nicht toxisch. Auf dem IP-Weg an Mäusen hatten nur die Verbindungen der Beispiele 10, 17, 18 und 33 eine LD50 zwischen 0,4 und 1 g/kg, während alle anderen bei 1 g/kg nicht toxisch waren.
Pharmakologie 1. Inhibierung der durch PAF induzierten Blutplättchenaggregation
Dieses Experiment wurde nach dem Verfahren von R. Kinlough. Rathbone, J. P Cazenave, M. Packham und F. Mustard, Lab. Invest. 48, 98, 1980 durchgeführt. In diesem Test werden Neuseeland- Kaninchen verwandt (männliche Neuseeland-Kaninchen eines durch­ schnittlichen Gewichts von 5 kg).
Die Bestimmungen werden an einem mit einem graphischen Auf­ zeichnungsgerät gekoppelten Chronolog-Coultronics-Aggregometer bei 57°C vorgenommen; die Ergebnisse dieser Bestimmungen (in Molekularkonzentrationen) sind in Tabelle I in der mittleren Spalte wiedergegeben.
2. Inhibierung der Bindung an Benzodiazepinrezeptoren
Die Bedeutung der vorstehenden Experimente hängt von den in diesen Experimenten erhaltenen Ergebnissen ab: Da die erfindungsgemäßen Verbindungen eine benzodiazepinähnliche Struktur haben, ist es wichtig, zu prüfen, ob bei der Dosis, bei der die Blutplättchen­ aggregation inhibiert wird, eine spezifische Benzodiazepinwirkung auftritt.
Daher wurde dieses Experiment nach der Methode von H. Mohler und J. G. Richard, "Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interaction in vitro", Nature, Vol. 294, 763-765, 1981, durchge­ führt.
Das Experiment wurde unter Verwendung von 3H-RO-15-1788 und 3H-RO- 5-4864 (NEN) als Tracern und RO-15-4788 und RO-5-4864 als Referenzantagonisten an 1 h 30 bei 4°C inkubierten Rattenhirnen durchgeführt.
Die Ergebnisse in molekularen Konzentrationen sind in Tabelle I in der rechten Spalte wiedergegeben.
3. Wirkung auf PAF-induzierte Bronchospasmen
Die intravenöse Injektion von PAF in anästhetisierte Meer­ schweinchen induziert eine Bronchokonstriktion mit einer Leuko­ penie und einer Thrombocytopenie nach der von S. Desquand, C. Touvay, J. Randon, V. Lagente, B. Vilain, I. Maridonneau-Parini, A. Etienne, J. Lefort, P. Braquet und B. Vargaftig, "Interference of BN 52021 (Ginkolide B) with the bronchopulmonary effects of PAF-acether in the guinea-pig", Eur. J. Pharmacol. 127: 83-95, 1986, beschriebenen Methode.
Männliche Hartley-Meerschweinchen (400 bis 450 g) (Charles River) werden mit Urethan (2 g/kg IP) anästhetisiert und dann tracheo­ tomisiert und einer erzwungenen Beatmung mit einer Beatmungspumpe unterworfen: 70 bis 80 Schübe/Min, 1 ml Luft/100 g pro Schub. Ein Katheter wird für die Injektionen in die Halsvene eingeführt, ein anderer in die arteria carotis für Blutentnahmen. Der Anfangswiderstand wird unter einem Druck von 10 cm Wasser in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Konzett und Rössler konstant gehalten und die Überschußluft mit einem Überträger für Broncho­ spasmen Ugo Basile zusammen mit einem Gemini-Aufzeichner gemessen. Die Meerschweinchen hatten eine Pancuroniuminjektion (Pavulon) zur Inhibierung ihrer spontanen Atmung empfangen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Referenzverbindung WEB 2086 (siehe das oben zitierte Boehringer-Patent) sind als Suspen­ sion in gummösem Wasser hergestellt und oral eine Stunde vor der PAF-Stimulierung verabreicht worden.
Die Bronchokonstriktion wird durch Berechnung der prozentualen Bronchokonstriktion A/B × 100 ermittelt, worin A für die indu­ zierte Bronchokonstriktion in mm steht und B für die maximale Bronchokonstriktion in mm.
Die Ergebnisse sind Tabelle II wiedergegeben.
Darreichung - Posologie
In der Humantherapie werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise auf oralem Weg verabreicht. Bevorzugte Formen der Verabreichung schließen Tabletten, Gelatine-Kapseln und der­ gleichen ein. Die übliche Posologie beträgt 50 mg bis 500 mg pro Tag, je nach Fall.
Die bevorzugte Einheitsdosis beträgt 50 mg, zusammen mit ge­ eigneten Trägern und Mitteln.
Tabelle IA
Tabelle IB
Tabelle IC
Tabelle II

Claims (4)

1. Thieno-triazolo-diazepinderivate der allgemeinen Formel:
worin
Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und
R für
eine geradkettige Alkenylgruppe bis C5,
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bis C20 oder
eine cyclische bis C6,
eine aryl- oder heteroarylsubstituierte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bis C5,
eine Phenylgruppe, substituiert durch eine oder mehrere Alkylgruppen oder Alkoxygruppen bis C5, eine Phenoxygruppe, eine Alkylsulfonylgruppe bis C5
oder Fluor- oder Chloratome
oder Trifluormethylgruppen oder
einen Chinolyl-Rest und
eine durch Phenyl oder durch Heteroaryl oder durch Chinolyl substituierte Sulfonylgruppe steht, mit Ausnahme von Verbindungen, worin
Y für Sauerstoff steht und
R für eine cyclische Alkylgruppe bis C6 sowie
therapeutisch annehmbare Salze davon.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Umsetzung der Thieno-triazolo- diazepinverbindung der Formel:
mit einem geeigneten R-N=C=Y-Derivat, worin R und Y wie oben definiert sind, unter einem Stickstoffstrom in einem aprotischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 70°C.
3. Therapeutische Materialzusammensetzung, welche als ihren wirksamen Bestandteil eine hinreichende Menge von wenigstens einer der Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit für die ausgewählte Verabreichungsform geeigneten Trägern umfaßt.
4. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 für die orale Verabreichung, welche 10 bis 100 mg aktiven Bestandteil pro Einheitsdosis enthält.
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