NL194827C - Thieno-triazolo-diazepinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijk derivaat bevatten. - Google Patents
Thieno-triazolo-diazepinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijk derivaat bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194827C NL194827C NL9000626A NL9000626A NL194827C NL 194827 C NL194827 C NL 194827C NL 9000626 A NL9000626 A NL 9000626A NL 9000626 A NL9000626 A NL 9000626A NL 194827 C NL194827 C NL 194827C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- thieno
- triazolo
- diazepine
- pyrido
- group
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- JGPJQFOROWSRRS-UHFFFAOYSA-N LSM-2613 Chemical compound S1C=2N3C(C)=NN=C3CN=C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C=C1CCC(=O)N1CCOCC1 JGPJQFOROWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229950001852 apafant Drugs 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound N1=CC=CN2CN=NC2=C1 FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 ethoxycarbonylmethyl Chemical group 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMXRYYPDXHPHQN-UHFFFAOYSA-N 7h-thieno[2,3-e][1,4]diazepine Chemical compound C1=CN=CC2=CCSC2=N1 OMXRYYPDXHPHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=S VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N ginkgolide-b Chemical compound O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBSWHTFHLWSSQS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)CC#N SBSWHTFHLWSSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPXQSGWOGQPLQO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N=C(S)NC2=C1 YPXQSGWOGQPLQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVUYPSWATHAQJX-UHFFFAOYSA-N 9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-14-quinolin-3-yl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaene-7-carbothioamide Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=NC(C=2N(C3=C1C1=C(S3)CN(CC1)C=1C=NC3=CC=CC=C3C=1)C(=NN=2)C)C(N)=S DVUYPSWATHAQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000024671 Brassica kaber Species 0.000 description 1
- HISMFMPDEZCILP-UHFFFAOYSA-N CC1=NN=C2N1C3=C(C=NC2C(=S)NCCC4=CC=CC=C4)C5=C(S3)CNCC5 Chemical compound CC1=NN=C2N1C3=C(C=NC2C(=S)NCCC4=CC=CC=C4)C5=C(S3)CNCC5 HISMFMPDEZCILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- RKHBZDOTXWIJPX-UHFFFAOYSA-N ac1mipu2 Chemical compound C1=2C=3CCN(C(=S)NC(C)(C)C)CC=3SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl RKHBZDOTXWIJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZWPGLLFPJRYQW-UHFFFAOYSA-N ac1mipu3 Chemical compound C1N(C(=S)NCCCCCCCCCCCCCCCC)CCC2=C1SC(N1C(C)=NN=C1CN=1)=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl OZWPGLLFPJRYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- PUMYFTJOWAJIKF-UHFFFAOYSA-N ro5-4864 Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 PUMYFTJOWAJIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VKKMDKZVKMTEJG-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-one Chemical compound O=C1C=NC=C2C=CSC2=N1 VKKMDKZVKMTEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
! 194827
Thieno-triazolo-diazepinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijk derivaat bevatten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op thieno-triazolo-diazepinederivaten met de formule 1 van het formuleblad (-Annex A).
5 Dergelijke verbindingen waarin Y zuurstof is, zijn bekend uit de Europese octrooiaanvrage 0.254.245, die betrekking heeft op thieno-triazolo-diazepinederivaten met anti-PAF-antagonistisch activiteit waarin de thienoring gecondenseerd is met een 5-, 6- of 7-ledige ring die eventueel een stikstofatoom bevat en die gesubstitueerd kan zijn met een 3-aminocarbonylgroep. In de voorbeelden die een pyridothieno-triazolo-diazepinederivaat toelichten is het stikstofatoom van de pyridoring hetzij ongesubstitueerd hetzij gesubsti-10 tueerd met een thioacetyl-, ethoxycarbonylmethyl-, acetylaminomethylcarbonyl- of N-morfolinocarbonylmethvl-groep.
Gevonden zijn nu nieuwe pyrido-thieno-triazolo-diazepinederivaten met een hieronder te definiëren carbamoylgroep als substituent op het stikstofatoom van de pyridoring die een verbeterde PAF-antagonistische activiteit vertonen.
15 Derhalve voorziet de uitvinding in derivaten als in de aanhef omschreven met het kenmerk, dat Y zuurstof of zwavel voorstelt en dat R
- een rechte alkenylgroep met maximaal 5 koolstof atomen, - een rechte of vertakte alkylgroep met maximaal 20 koolstofatomen of, mits Y = zwavel, een cyclohexyl- groep, , 20 - een rechte of vertakte alkylgroep met 2-5 koolstofatomen die gesubstitueerd is met een fenylgroep of furylgroep, - een fenylgroep die gesubstitueerd is met één of verscheidene alkylgroepen of alkoxygroepen met maximaal 5 koolstofatomen, een alkylsulfonylgroep met maximaal 5 koolstofatomen, of fluor- of chloor-atomen, of trifluormethylgroepen of 25 - een chinolylgroep voorstelt, en therapeutisch aanvaardbare zouten daarvan.
De verbindingen van de uitvinding zijn bijzonder van belang als anti-asthmatische, anti-allergische middelen en beschermers van het maagdarmkanaal.
De uitvinding heeft verder betrekking op farmaceutische preparaten die de nieuwe pyridotrienotriazolodia-zepinederivaten naast een geschikte drager bevatten.
30 De verbindingen van de uitvinding kunnen worden bereid met een werkwijze waarbij men onder stikstofcirculatie een overmaat aan thienotriazolodiazepineverbinding met de formule 2 laat reageren met het geschikte R-N=C=Y-derivaat waarin R en Y de eerder gegeven betekenis hebben, in een aprotisch oplosmiddel bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 70°C. In het algemeen begint de reactie bij kamertemperatuur maar 0,5-3 uur op 60-70°C kan nodig zijn om de reactie te voltooien.
35 Het uitgangsmateriaal kan worden verkregen met de volgende reeks van reacties (bereidingsvoorbeelden l-X).
/ - (2-chloorbenzoylmethylcyanide van de formule 3
In een geschikte reactor geplaatst onder stikstofcirculatie giet men bij -70°C 7 liter watervrij THF en 115,9 g 40 (1,36 mol) tevoren gedroogd cyaanazijnzuur. Dan voegt men druppelsgewijs 1715 ml (2,74 mol) 1,6 M oplossing van butyllithium in hexaan toe, terwijl men de temperatuur laat stijgen van -70°C tot 0 C. Men roert het reactiemengse! dan gedurende één uur. Daarna koelt men het reactiemengsel weer tot -70°C en voegt druppelsgewijs aan de oplossing 120 g (0,685 mol) chloor-2-benzoylchloride in 1 liter watervrije THF toe. Na roeren gedurende één uur bij nog steeds -70°C, laat men de temperatuur stijgen van -70°C tot 0°C 45 gedurende één uur. Dan voegt men druppelsgewijs 3 liter 1 N zoutzuur toe en na roeren gedurende enkele minuten extraheert men het reactiemengsel met chloroform. Men wast de organische fase met een 10%’s waterige natriumbicarbonaatoplossing, daarna met een verzadigde natriumchlorideoplossing, droogt, filtreert en dampt het oplosmiddel af ter verkrijging van 135 g residu. Men voert de kristallisatie uit door toevoeging van diisopropylether, en filtreert het product af, en wast het hexaan ter verkrijging van 97,2 g van de 50 titelverbinding (opbrengst 79%).
II - 2-amino-3-(2-chloorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrido [3,4-b] thiofeen van de formule 4
In een Erlenmeyerkolf van twee liter voorzien van een roerder, giet men 85,5 g (0,501 mol) 55 N-ethoxycarbonyl-4-piperidon, 90 g (0,501 mol) van verbinding met formule 3,19,3 g (0,600 mol) zwavel-bioem en 44,4 g (0,501 mol) morfoline, in 550 ml methanol. Men kookt het mengsel aan een terugvloei-koeler gedurende één uur. Na verdamping van 250 ml oplosmiddel, slaat men de gewenste verbinding neer, 194827 2 filtreert af, wast met ethanol, daarna met diethylether en droogt ter verkrijging van 155,4 g (85%) van de titelverbinding.
Ill - 2-(broomacetamido)-3-(2-chloorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrido [3,4-b] thiofeen 5 van de formule 5
In een reactor van vijf liter voorzien van geschikte organen en met een scheitrechter, giet men 2,5 liter chloroform en 146 g (0,400 mol) van de verbinding van de formule 4. Daarna voegt men druppelsgewijs vanuit de scheitrechter 87,7 g (0,43 mol) broomacetylbromide toe. Men roert het reactiemengsel gedurende één uur bij kamertemperatuur, wast dan met 300 ml ijswater en droogt de organische fase met watervrij 10 magnesiumsulfaat en filtreert. Men dampt de chloroform af en behandelt het residu met ethanol. Men filtreert het verkregen neerslag af, wast met ethanol, daarna met diethylether en droogt ter verkrijging van 184,6 g (95%) van de titelverbinding.
IV - 2-(aminoacetamido)-3-(2-chloorbenzoyl)-6-(ethoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrido [3,4-b] thiofeen 15 van de formule 6 ...
In een reactor van vijf liter voorzien van een gasinjector giet men 174,8 g (0,36 mol) van de verbinding van de formule 5 en 3 liter THF. Men koelt de suspensie tot 0°C en voegt dan gasvormige ammoniak, tevoren gedroogd boven kaliumhydroxide, toe. Men voegt 8 uur lang toe (60 g ammoniak kan worden geabsorbeerd). Men roert het mengsel gedurende de nacht bij 0°C, dampt dan 2 liter THF af onder verminderde 20 druk en voegt 750 ml ethylacetaat toe. Na decantering wast men de organische fase eenmaal met 300 ml van een 10%’s natriumchlorideoplossing, driemaal met 300 ml water, en droogt met watervrij magnesiumsulfaat. Na filtratie dampt men het oplosmiddel gedeeltelijk af met een roterende verdamper. Men laat het neerslag staan gedurende de nacht in de koelkast. Na filtratie wast men het neerslag met diethylether en droogt ter verkrijging van 119 g van de titelverbinding. Men concentreert de resterende organische fase en 25 behandelt met een mengsel van 1,5 liter diethylether/THF (3/1 naar het volume) ter verkrijging van 14,6 g van de titelverbinding (totale opbrengst 88%).
V - 5-(2-chloorfenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-6,7,8,9-tefrahydro-3H-pyrido [4,3 : 4,5] thieno [3,2-f] 1,4-diazepine-2-on van de formule 7 30 In een reactor van twee liter voorzien van een roerder, koel- en verwarmingsorganen en geplaatst onder stikstofcirculatie giet men 126,6 g (0,3 mol) van de verbinding van de formule 6 en 800 ml pyridine. Men kookt het reactiemengsel aan een terugvloeikoeler gedurende 18 uur. Nadat men heeft nagegaan of alle uitgangsmateriaal gereageerd heeft, verdampt men de pyridine gedeeltelijk in een roterende verdamper onder verminderde druk.
35 Men lost de verkregen (donkerbruine) olie op in 1 liter ethanol. Na afkoeling in een ijsbad verkrijgt men een neerslag, dat men affiltreert, wast met ethanol en diisopropyloxide ter verkrijging van 101,3 g (83,6%) van de titelverbinding.
VI - 5-(2-chloorfenyl)-8-(ethoxycarbonyl-6,7,8,9-tefrahydro-3H-pyrido [4,3 : 4,5] thieno [3,2-f] 1,4-diazepine- 40 2-thion van de formule 8 . .
In een reactor van drie liter voorzien van geschikte organen giet men 93 g (0,230 mol) van de verbinding van formule 7 en 1,75 liter pyridine. Als alles is opgelost voegt men 56,3 g (0,25 mol) fosforpentasulfide toe en roert het reactiemengsel gedurende drie uur bij 80-85°C. Daarna dampt men de pyridine af en behandelt het verkregen residu met ijswater. Men extraheert het mengsel dan met methyleenchloride, droogt met 45 watervrij magnesiumsulfaat, filtreert, verdampt en behandelt met diethylether. Dan filtreert het verkregen product af en behandelt met 700 ml acetonitril. Men verwarmt de suspensie op 60°C gedurende 30 minuten en laat dan af koelen.
Na filtratie en wassen met acetonitril, daarna met diethylether, droogt men het residu ter verkrijging van 80,2 g (83%) van de titelverbinding.
50 VII - 5-2-(chloorfenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-2-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro 3H-pyrido [4,3 :4,5] thieno [3,2-f] 1,4 diazepine van de formule 9
In een reactor van twee liter voorzien van geschikte organen en met een scheitrechter giet men 73,5 g (0,175 mol) van de verbinding van de formule 8 en 1 liter methanol. Dan voegt men 26,4 ml (0,525 mol) 55 hydrazinehydraat, dat in de scheitrechter zit, toe bij kamertemperatuur en roert het mengsel gedurende twee uur bij kamertemperatuur. Dan dampt men 1/7 van de methanol af bij 30°C en laat het residu gedurende de nacht kristalliseren in de koelkast. Na affiltreren wast men de diethylether en droogt ter verkrijging van 3 194827 , 65,1 g van de titelverbinding (opbrengst 89%).
VIII - 5-(2-chloorfenyl)-8-(ethoxycarbonyl)-2-acetamidoamino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4,3 : 4,5] thieno [3,2-f] 1,4-diazepine van de formule 10 5 In een reactor van twee liter voorzien van koelorganen en geplaatst onder stikstofcirculatie giet men 58,5 g (0,140 mol) van de verbinding van de formule 9 en 1 liter tetrahydrofuran. Dan voegt men 11 g (0,140 mol) acetylchloride en 150 ml tetrahydrofuran toe in de loop van 30 minuten bij 0°C. De oplossing wordt rood na roeren gedurende 45 minuten. Men dampt de tetrahydrofuran dan af en behandelt het verkregen residu met ijswater. Dan voegt men 17,5 g natriumbicarbonaat toe en extraheert het mengsel met 1 liter methyleenchlo-10 ride. Men wast de organische fase eenmaal met water en droogt met watervrij magnesiumsulfaat. Na filtratie dampt men het oplosmiddel af en behandelt het verkregen residu met diethylether, filtreert en droogt ter verkrijging van 54,1 g (84%) van de titelverbinding.
IX - 6-(2-chloorfenyl)-9-(ethoxycarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4,3 : 4,5] thieno [3,2-f] 15 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine van de formule 11
In een reactor van twee liter voorzien van de geschikte organen en geplaatst onder stikstofcirculatie giet men 750 ml azijnzuur en 46,9 g (0,102 mol) van de verbinding van de formule 10. Men brengt de (rode) oplossing langzaam in de loop van één uur op de terugvloeitemperatuur en kookt aan de terugvloeikoeler gedurende 15 minuten. Men concentreert de (gele) oplossing dan met de roterende verdamper bij een 20 badtemperatuur van niet meer dan 35°C, en extraheert azijnzuur af met 700 ml tolueen. Men behandelt het residu dan met diethylether, filtreert, wast met diethylether en droogt ter verkrijging van 42,8 g (95%) van de titelverbinding.
X - 6-(2-chloorfenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4,3 :4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 25 1,4-diazepine van de formule 2
In een reactor van één liter voorzien van geschikte organen giet men 500 ml mengsel van broomwaterstofzuur/azijnzuur (30 vol.% broomwaterstofzuur). Daarna voegt men 35,8 g (0,081 mol) van de verbinding van de formule 11 portiegewijze toe bij 5°C en roert het mengsel dan bij kamertemperatuur gedurende vijf dagen (uit CCM-analyse blijken sporen uitgangsmateriaal). Dam dampt men 250 ml azijnzuur 30 af en de verbinding slaat neer. Men voegt dan 250 ml diethylether toe en roert het mengsel gedurende 30 minuten. Men filtreert het neerslag af, wast met diethylether en giet uit in een kolf van één liter, waarin zich 500 ml ijswater bevindt. Men stelt de pH in op 9,5 door toevoegen van een 40%’s waterige natriumhy-droxideoplossing. Men houdt de reactiemassatemperatuur beneden 20°C. Na extractie met dichloormethaan droogt men de organische fase met watervrij magnesiumsulfaat, filtreert af en dampt de dichloormethaan 35 gedeeltelijk af. Dan voegt men 120 ml ethylacetaat toe onder roeren. Na neerslaan voegt men 160 ml diethylether toe en laat het mengsel kristalliseren gedurende de nacht in een koelkast. Na filtratie en wassen met diethylether verkrijgt men 28,1 g van de titelverbinding (opbrengst 93,6%).
De uitvinding wordt toegelicht met de volgende voorbeelden.
40 Voorbeeld 1: 6-(2-chloorfenyl)-9-isopropylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1 -methyl 4H-pyrido [4,3 : 4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = isopropyl-
In een reactor van 1 liter onder stikstofcirculatie giet men 650 ml zuivere benzeen en 26,85 g (172 mMolen) 45 6-(2-chloorfenyl) 7,8,9,10-tetrahydro-1 -methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1.4- diazepine en daarna druppelsgewijs een oplossing van 7,6 g (75 mmol) isopropylisothiocyanaat, opgelost in 25 ml zuivere benzeen. De toevoeging geschiedt in ongeveer 15 minuten en de temperatuur stijgt van 15-25°C. Na roeren van het reactiemengsel gedurende 3 uur bij kamertemperatuur verwarmt men tot 60-70°C en kookt daarna gedurende 15 minuten aan een terugvloeikoeler. Na afkoelen, filtreren, wassen 50 met benzeen, tweemaal wassen met diethylether, droogt men de verbinding en lost op in 250 ml aceton en kookt aan een terugvloeikoeler gedurende ongeveer 15 minuten. Na afkoelen, filtreren, tweemaal wassen met aceton en tweemaal met diethylether scheidt men de verbinding af, en droogt gedurende de nacht bij 60°C onder verminderde druk. Men verkrijgt 34 g van de titelverbinding (opbrengst 91%). Smeltpunt 205-206°C (Tottoli); wit poeder.
55 Men bereidt de volgende verbinding als beschreven in voorbeeld 1 maar uitgaande van het geschikte carbamoylderivaat; smeltpunten en NMR-spectra zijn vermeld in Annex B.
194827 4
Voorbeeld 2: 6-(2-chloorfenyl)-9-isopropylthiocarbamoyl-7,8l9,10-tetrahydro-1 -methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = OR = isopropyl-5
Voorbeeld 3: 6-(2-chloorfenyl)-9-tertbutylcarbamoyl-7,8,9l10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = tertbutyl- 10
Voorbeeld 4: 6-(2-chloorfenyl)-9-tertbutylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1 -methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = tertbutyl-15
Voorbeeld 5: 6-(2-chloorfenyl)-9-n-hexadecylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = hexadecyl- 20
Voorbeeld 6: 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-methoxy)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1 -methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = (4-methoxy)fenyl-25
Voorbeeld 7: 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-methoxy)fenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1 -methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (4-methoxy)fenyl-30
Voorbeeld 8: 6-(2-chloorfenyl)-9-(3,4,5-trimethoxy)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = (3,4,5-trimethoxy)fenyl-35
Voorbeeld 9: 6-(2-chloorfenyl)-9-(3,4,5-trimethoxy)fenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (3,4,5-trimethoxy)fenyl-40
Voorbeeld 10: 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-tertbutyl)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = (4-tertbutyl)fenyl-45
Voorbeeld 11: 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-tertbutyl)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (4-tertbutyl)fenyl-50
Voorbeeld 12: 6-(2-chloorfenyl)-9-(2-trifluormethyl)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = SR= (2-trifluormethyl)fenyl-55
Voorbeeld 13: 6-(2-chloorfenyl)-9-(3-trifluormethyl)fenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4',3? : 4,5] 5 194827 thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (3-trifluormethyl)fenyl-
Voorbeeld 14: 5 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-trifluormethyl)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = (4-trifluormethyl)fenyl-
Voorbeeld 15: 10 6-(2-ch!oorfenyl)-9-(4-trif!uormethyl)feny!thiocarbamoyl-7,8,9110-tetrahydro-1 -methyl 4H-pvrido [4 ,3 : 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (4-trifluormethyl)fenyl-
Voorbeeld 16: 15 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-fluor)fenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (4-fluor)fenyl-
Voorbeeld 17: 20 6-(2-chloorienyl)-9-(2,3-dichloor)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1 -methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = (2,3-dichloor)fenyl-
Voorbeeld 18: 25 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-fenoxy)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = (4-fenoxy)fenyl-
Voorbeeld 19: 30 6-(2-chloorfenyl)-9-(a-methyl)fenethylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1 -methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (a-methyl)fenethyl-
Voorbeeld 20: 35 6-(2-chloorfenyl)-9-(3-methyl)fenethylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1 -methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (8-methyl)fenethyl- I/oorbeeld 21: 40 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-methylsulfonyl)fenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl 4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine \J Ο Π /A mmIUi lift· ill AMt <j\4Ant/l t = ο n = \*t~inc7iiiyiouiiwiiyi/i9iiyi~
Voorbeeld 22: 45 6-(2-chloorfenyl)-9-(2,4-diterbutyl)fenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (2,4-diterbutyl)fenyl-
Voorbeeld 23: 50 6-(2-chloorfenyl)-9-(2-furfuryl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-meihyl-4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (2-furfuryl)-
Voorbeeld 24: 55 6-(2-chloorfenyl)-9-(3-chinolyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1 -methyl-4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = (3-chinolyl)- 194827 6
Voorbeeld 25: 6-(2-chloorienyl)-9-cyclohexylthiocarbamoyl-7,8,9,1O-tetrahydro-1 -methyl-4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = cyclohexyl-5
Voorbeeld 26: 6-(2-chloorfenyl)-9-allylthiocarbamoy!-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1.2.4- triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = S R = allyl- 10
Voorbeeld 27: 6-(2-chloorfenyl)-9-(2,4-difluor)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4',3': 4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepine Y = O R = (2,4-difiuor)fenyl-15
Giftigheid
De verbindingen volgens de uitvinding zijn niet giftig bij muizen per oraal in een dosis van 1 g/kg. Intra-peritoneaal hebben slechts de verbindingen van de voorbeelden 10, 17 en 18 bij muizen een LD^, tussen 0,4-1 g/kg en alle andere zijn niet giftig bij 1 g/kg.
20
Farmacology
Men doet verschillende farmacologische bepalingen bij deze verbindingen:
1) Inhibitie van bloedplaatjesaggregatie geïnduceerd door PAF
Deze proef wordt uitgevoerd volgens de methode van R.L. KINLOUGH-RATHBONE, J.P. CAZENAVE, 25 M.A. PACKHAM en F. MUSTARD, Lab. Invest, vol. 42 (1980), 28-34. Bij deze proef gebruikt men konijnen uit Nieuw Zeeland (mannelijke Nieuw-Zeelandse konijnen met een gemiddeld gewicht van 5 kg).
De bepalingen worden gedaan op een chrono-log Coultronics agregometer bij 57 C gekoppeld met een grafische optekeninrichting. De resultaten van deze bepalingen (in molaire concentratie) zijn opgetekend in tabel I in de middenkolom.
30 2) Inhibitie van de binding aan benzodiazepinereceptoren
Het belang van de voorgaande proefneming hangt af van de resultaten verkregen bij deze proef. Als een verbinding volgens de uitvinding een benzodiazepine-achtige structuur heeft, is het van belang na te gaan of de specifieke benzodiazepine-activiteit niet optreedt bij de dosis, waarbij witte bloedlichaampjesaggregatie wordt geïnhibeerd. Daarom wordt deze proef uitgevoerd volgens de methode van MOHLER H. en 35 RICHARD J.G. Agonist and antagonist benzodiazepine receptor intereaction in vitro, Nature, vol. 294 (1981), 763-765.
Deze proef wordt uitgevoerd op rattenhersenen die 1,5 uur bij 4°C worden geincubeerd onder toepassing van 3H-Ro 15-1788 en 3H-Ro 5-4864 (NEN) als tracers en Ro 15-1788 (flumazenil) en Ro 5-4864 (4'-chloordiazepam) als referentie-antagonisten.
40 De resultaten in moleculaire concentratie zijn weergegeven in de rechterkolom van tabel I.
3) Werking op het bronchospasma geïnduceerd door de PAF
De PAF intraveneuze injectie in verdoofde marmotten induceert een vernauwing van de longblaasjes met een leucopenie en een thrombocytopenie volgens de methode beschreven in S. DESQUAND, C. TOUVAY, J. RANDON, V. LAGENTE, B. VILLAIN, I. MARIDONNEAU-PARINI, A. ETIENNE, J. LEFORT, P. BRA-45 QUET en B. VARGAFTIG. Interference of BN 52021 (Ginkolide B) with the bronchopulmonary effects of PAF-acether in the guinea-pig. Eur. J. Pharmacol. 127 (1986), 83-95.
Men verdooft mannelijke Hartley marmotten (400-450 g) (Charles River) met urethaan (2 g/kg intra-peritoneaal) en thracheotomiseert en onderwerpt aan een geforceerde ademhaling met een ademhalings-pomp : 70-80 slagen per minuut, 1 ml lucht/100 g per slag. Men brengt een catheter in de halsader voor de 50 injecties, en een andere in de halsslagader voor het afnemen van bloed. De beginweerstand wordt constant gehouden onder een druk van 10 cm water volgens de methode van Konzett en Rössler en de overmaat lucht wordt gemeten met een overdrachtsinrichting voor bronchospasma (UGO BASILE) samen met een optekeninrichting (volgens GEMINI). De marmotten krijgen een t.v.-injectie van pancuronium (Pavulon) om een spontane ademhaling te inhiberen.
55 De verbinding volgens de uitvinding en de referentieverbinding WEB 2086 van EP-A 176927 zijn bereid als suspensie in gomachtig water en oraal toegediend 1 uur voor de stimulering door de PAF.
De bronchoconstrictie wordt geprepareerd door de berekening van het percentage bronchoconstrictie A/B
5 7 194827 . x 100, waarin A staat voor de geïnduceerde bronchoconstrictie in mm en B voor de maximum bronchocon-strictie in mm.
De resultaten zijn weergegeven in tabel II.
Presentatie - Posologie
In de menselijke therapie worden de verbindingen volgens de uitvinding bij voorkeur toegediend langs orale weg. Voorkeursvormen van toediening zijn tabletten, gelatinecapsules en dergelijke. Gebruikelijke posologie varieert van 50-500 mg per dag.
10 De voorkeurseenheidsdosis is 50 mg samen met geschikte dragers en middelen.
TABEL IA
Voorbeelden IC50 BDZ receptoren 15 -—- 1 3.28 10·® 7 10-6 2 2.35 10 ® 6.6 10'5 3 1.71 10·® 4.3 10* 4 8.82 ΙΟ'9 1.35 10* 20 5 2.97 ΙΟ'7 6.3 10'5 6 1.27 10* 7.7 ΙΟ’5 7 3.01 10* 2 10® 8 1.15 10® 1.5 10-6 9 3.87 10-® 4.5 10·® 25 10 8.8 10-® 5.25 10-® 11 9.44 10·® 1.2 10·® 12 1.71 ΙΟ'7 3.5 10·®
TABEL IB
30 ______
Voorbeelden ICso BDZ receptoren 13 1,71 ΙΟ'7 6,25 10·® 14 1,5 ΙΟ'7 7,05 10* 35 15 2,2 10* 1,25 10-® 16 6,4 10·® 7 10* 17 5,5 10-® 9,2 10* 18 3,3 10® 8.6 10-7 19 4,25 10‘® 3,6 10* 40 20 6,17 ΙΟ'9 7,2 10* 21 2,4 10® 1,1 10·® 22 3,66 ΙΟ’7 6,3 10* 23 4,8 10-® 6,5 10*
45 TABEL IC
Voorbeelden ICgo BDZ receptoren 24 1,82 10* 3,25 10* 50 25 5,33 10-® 4,1 10·® 26 9.05 10* 1,4 10'7 27 5,86 10·® 2,2 10‘7 EP-A-254245:
Voorbeeld 25 1 10-6 -
Voorbeeld 28 1 10-6 - -
Claims (3)
1. Thieno-triazolo-diazepinederivaten met formule 1, met het kenmerk, dat V zuurstof of zwavel voorstelt, en dat R - een rechte alkenylgroep met maximaal 5 koolstofatomen, - een rechte of vertakte alkylgroep met maximaal 20 koolstofatomen of, mits Y = zwavel, een cyclo-hexylgroep, 30. een rechte of vertakte alkylgroep met 2-5 koolstofatomen die gesubstitueerd is met een fenylgroep of furylgroep, - een fenylgroep die gesubstitueerd is met één of verscheidene alkylgroepen of alkoxygroepen met maximaal 5 koolstofatomen, een alkylsulfonylgroep met maximaal 5 koolstofatomen, of fluor- of chlooratomen, of trifluormethylgroepen of 35. een chinolylgroep voorstelt, en therapeutisch aanvaardbare zouten daarvan.
2. Thieno-triazolo-diazepinederivaten volgens conclusie 1, gekozen uit 6-(2-chloorfenyl)-9-(4-methoxy)fenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4,,3': 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-1,4-diazepine en e-^-chloorfenyO-g-^-methoxyJfenylthiocarbamoyl-T.e.g.lO-tetrahydro-l-methyl^H-pyrido^'.S': 40 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-triazolo-1,4-diazepine.
3. Farmaceutisch preparaat dat als werkzaam bestanddeel een voldoende hoeveelheid van ten minste één verbinding volgens conclusie 1 en een voor de gekozen toedieningsvorm geschikte drager bevat. Hierbij 6 bladen tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8907256 | 1989-03-31 | ||
| GB898907256A GB8907256D0 (en) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9000626A NL9000626A (nl) | 1990-10-16 |
| NL194827B NL194827B (nl) | 2002-12-02 |
| NL194827C true NL194827C (nl) | 2003-04-03 |
Family
ID=10654231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9000626A NL194827C (nl) | 1989-03-31 | 1990-03-19 | Thieno-triazolo-diazepinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijk derivaat bevatten. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5492906A (nl) |
| JP (1) | JPH07103127B2 (nl) |
| KR (1) | KR900014396A (nl) |
| AT (1) | AT394561B (nl) |
| AU (1) | AU622007B2 (nl) |
| BE (1) | BE1003699A3 (nl) |
| CA (1) | CA2013518C (nl) |
| CH (1) | CH680365A5 (nl) |
| DE (1) | DE4010316C2 (nl) |
| DK (1) | DK80890A (nl) |
| ES (1) | ES2019243A6 (nl) |
| FI (1) | FI95036C (nl) |
| FR (2) | FR2645153B1 (nl) |
| GB (2) | GB8907256D0 (nl) |
| GR (1) | GR1000394B (nl) |
| HK (1) | HK95192A (nl) |
| IE (1) | IE64564B1 (nl) |
| IN (1) | IN174015B (nl) |
| IT (1) | IT1240350B (nl) |
| LU (1) | LU87710A1 (nl) |
| MA (1) | MA21790A1 (nl) |
| MY (1) | MY105538A (nl) |
| NL (1) | NL194827C (nl) |
| NO (1) | NO173784C (nl) |
| NZ (1) | NZ233011A (nl) |
| OA (1) | OA09442A (nl) |
| PT (1) | PT93629B (nl) |
| SE (1) | SE505417C2 (nl) |
| TN (1) | TNSN90042A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA901765B (nl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5304553A (en) * | 1988-10-31 | 1994-04-19 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
| US5382579A (en) * | 1988-10-31 | 1995-01-17 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| US5221671A (en) * | 1988-10-31 | 1993-06-22 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| DE4027470A1 (de) * | 1990-08-30 | 1992-03-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepinoide amide |
| ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
| FI101989B (fi) * | 1996-11-22 | 1998-09-30 | Stora Enso Oyj | Menetelmät neste- ja kaasutiiviin pakkauskartongin sekä pakkauksen val mistamiseksi sekä menetelmien mukaisesti valmistetut tuotteet |
| WO1998058930A1 (fr) | 1997-06-25 | 1998-12-30 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant |
| FR2779652B1 (fr) | 1998-06-15 | 2001-06-08 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique |
| US6987105B2 (en) * | 2000-04-28 | 2006-01-17 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Synthesis and use of thienotriazolodiazepines |
| GEP20084406B (en) * | 2003-05-30 | 2008-06-25 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors |
| AU2006313430B2 (en) * | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| WO2008020314A2 (en) * | 2006-03-14 | 2008-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Statin stabilizing dosage formulations |
| AU2007274724B2 (en) * | 2006-07-14 | 2012-07-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof |
| KR101675984B1 (ko) | 2015-02-23 | 2016-11-14 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5028603A (en) * | 1987-06-08 | 1991-07-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof |
| FI95708C (fi) * | 1988-10-31 | 1996-03-11 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi |
| NL9000627A (nl) * | 1990-03-29 | 1991-10-16 | Scras | Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines. |
-
1989
- 1989-03-31 GB GB898907256A patent/GB8907256D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-07 ZA ZA901765A patent/ZA901765B/xx unknown
- 1990-03-07 IE IE80690A patent/IE64564B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 NO NO901070A patent/NO173784C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 IN IN220DE1990 patent/IN174015B/en unknown
- 1990-03-08 GR GR900100165A patent/GR1000394B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 AT AT0056790A patent/AT394561B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-12 SE SE9000871A patent/SE505417C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 NL NL9000626A patent/NL194827C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-21 NZ NZ233011A patent/NZ233011A/xx unknown
- 1990-03-26 JP JP2073582A patent/JPH07103127B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-27 BE BE9000343A patent/BE1003699A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 LU LU87710A patent/LU87710A1/fr unknown
- 1990-03-29 GB GB9007000A patent/GB2229723B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-29 CH CH1044/90A patent/CH680365A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-03-30 FI FI901605A patent/FI95036C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-30 ES ES9000912A patent/ES2019243A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 TN TNTNSN90042A patent/TNSN90042A1/fr unknown
- 1990-03-30 OA OA59759A patent/OA09442A/xx unknown
- 1990-03-30 DE DE4010316A patent/DE4010316C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 MY MYPI90000509A patent/MY105538A/en unknown
- 1990-03-30 AU AU52425/90A patent/AU622007B2/en not_active Ceased
- 1990-03-30 PT PT93629A patent/PT93629B/pt active IP Right Grant
- 1990-03-30 IT IT19884A patent/IT1240350B/it active IP Right Grant
- 1990-03-30 KR KR1019900004522A patent/KR900014396A/ko active IP Right Grant
- 1990-03-30 DK DK080890A patent/DK80890A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-03-30 CA CA002013518A patent/CA2013518C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 MA MA22056A patent/MA21790A1/fr unknown
- 1990-04-02 FR FR909004156A patent/FR2645153B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-02 FR FR909004155A patent/FR2645022B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-18 US US07/837,580 patent/US5492906A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-26 HK HK951/92A patent/HK95192A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194827C (nl) | Thieno-triazolo-diazepinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijk derivaat bevatten. | |
| EP0268242B1 (en) | Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof | |
| US5049559A (en) | Thieno-triazolo-diazepine derivatives useful as anti-ischemic agents | |
| CA2013519C (en) | Sulfonyl derivatives of thieno-triazolo-diazepines, a preparation process of the same and therapeutic compositions containing them | |
| FI76810C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. | |
| CA2013516C (en) | Preparation process of new thieno-triazolo-diazepine | |
| AT394563B (de) | Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten | |
| NL9000627A (nl) | Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines. | |
| FI93120C (fi) | Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä | |
| IE900807A1 (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| AT394562B (de) | Verfahren zur herstellung neuer thieno-triazolodiazepine | |
| FI95035C (fi) | Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinien valmistusmenetelmä | |
| IT9019885A1 (it) | Procedimento di preparazione di nuove tieno-triazolo-diazepine | |
| NO173140B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| NZ233573A (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| FR2660311A1 (fr) | Procede de preparation des nouveaux derives de la thieno-triazolo-diazepine. | |
| IE901582A1 (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| NO173504B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| JPH0686458B2 (ja) | 新規なチェノ‐トリアゾロ‐ジアゼピン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20051001 |