FI95036C - Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä - Google Patents
Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä Download PDFInfo
- Publication number
- FI95036C FI95036C FI901605A FI901605A FI95036C FI 95036 C FI95036 C FI 95036C FI 901605 A FI901605 A FI 901605A FI 901605 A FI901605 A FI 901605A FI 95036 C FI95036 C FI 95036C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- thieno
- triazolo
- phenyl
- diazepine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000004172 nitrogen cycle Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 Bromoacetamido Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=S VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- ZDLZNEXHCOWOLV-UHFFFAOYSA-N C1N=NC2=CN=C3C=CSC3=CN21 Chemical compound C1N=NC2=CN=C3C=CSC3=CN21 ZDLZNEXHCOWOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 150000004911 1,4-diazepines Chemical class 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTTZSYLTYJCPR-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trihydroxypentanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O NPTTZSYLTYJCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCOCC1 XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- WZUNIKLMUSVMBP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-N-phenyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaene-7-carbothioamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NC(=S)C1C=2N(C3=C(C=N1)C1=C(S3)CNCC1)C(=NN=2)C WZUNIKLMUSVMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- JEBZDAQJZPSGCG-UHFFFAOYSA-N 9-(2-chlorophenyl)-14-(furan-2-ylsulfonyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaene-7-carbothioamide Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=NC(C=2N(C3=C1C1=C(S3)CN(CC1)S(=O)(=O)C=1OC=CC1)C(=NN2)C)C(N)=S JEBZDAQJZPSGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVUYPSWATHAQJX-UHFFFAOYSA-N 9-(2-chlorophenyl)-3-methyl-14-quinolin-3-yl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaene-7-carbothioamide Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=NC(C=2N(C3=C1C1=C(S3)CN(CC1)C=1C=NC3=CC=CC=C3C=1)C(=NN=2)C)C(N)=S DVUYPSWATHAQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HISMFMPDEZCILP-UHFFFAOYSA-N CC1=NN=C2N1C3=C(C=NC2C(=S)NCCC4=CC=CC=C4)C5=C(S3)CNCC5 Chemical compound CC1=NN=C2N1C3=C(C=NC2C(=S)NCCC4=CC=CC=C4)C5=C(S3)CNCC5 HISMFMPDEZCILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLKOMOAPSXJYEX-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)C1=NC(C=2N(C3=C1C1=C(S3)CN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C(=NN2)C)C(N)=S Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=NC(C=2N(C3=C1C1=C(S3)CN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C(=NN2)C)C(N)=S YLKOMOAPSXJYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- YFURNKUHTQBWJK-UHFFFAOYSA-N ac1miptz Chemical compound C1N(C(=S)NC(C)C)CCC2=C1SC(N1C(C)=NN=C1CN=1)=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl YFURNKUHTQBWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKHBZDOTXWIJPX-UHFFFAOYSA-N ac1mipu2 Chemical compound C1=2C=3CCN(C(=S)NC(C)(C)C)CC=3SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl RKHBZDOTXWIJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGCKJYTWXGQKKD-UHFFFAOYSA-N ac1mipun Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=O)NC1CCCCC1 SGCKJYTWXGQKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- KEZGGJBGQAHGRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(C(=O)OCC)S2 KEZGGJBGQAHGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
95036
Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä Förfarande för framställning av tieno-triazolo-diazepinderivat
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa tieno-triatsolo-diatsepiinin uusia johdoksia, jotka ovat erityisesti mielenkiintoisia astmaa estävinä, allergiaa estävinä aineina ja ruoansulatuskanavaa suojäävinä aineina.
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa kaavan I mukaisia tieno-triatsolo-diatsepiinijohdoksia:
Ou» r"y-i \ R—NH—C—N II / Λ “•A./ jossa Y on happi tai rikki ja R on - suora tai alempi C2-C5-alkenyyliryhmä, - suora tai haarautunut C1-C20_cilkyyliryhmä tai syklinen Cj^- C6 -ryhmä, . - fenyyli- tai furyyliryhmällä substituoitu suora tai haarau tunut C1-C5-alkyyliryhmä, - fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla C1-C5-alkyyliryhmällä tai allemmalla C1-C5-alkoksiryhmällä, fenoksiryhmällä, alemmallaC1-C5-alkyylisulfonyyliryhmällä tai fluori tai klooriatomilla tai trifluorimetyyliryhmällä - kinolyyliryhmä, 2 95036 - sulfonyyliryhmä substituoituna fenyylillä, furyylillä, tienyylillä, pyrrolyylillä, pyridyylillä, kinolyylillä tai morfolinyylillä, niiden terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Tämän keksinnön kohteena on tarkemmin sanoen näiden yhdisteiden valmistusmenetelmä, jossa typpikierron alla saatetaan ylimäärä kaavan II mukaista tieno-triatsolo-diatsepiinia:
Ou
- -CcQ
"V
reagoimaan sopivan R - N = C = Y-johdoksen kanssa, jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, aproottisessa liuottimessa ja lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja noin 70°C välillä. Reaktio yleensä alkaa huoneen lämpötilassa, mutta reaktion loppuun saattamiseksi voi olla tarpeen 1/2 - 3 tuntia 60 - 70°C:ssa.
Tämän keksinnön alan tekniikan tasoa voidaan havainnollistaa US-patentilla 4.621.083 (tai EP 176.927), jossa on esitetty PAF-antagonistisen aktiivisuuden omaava tieno-triatsolo-diat-sepiini. Näiden uusien yhdisteiden PAF-antagonistinen aktiivisuus on kuitenkin kymmenen - tuhat kertaa suurempi kuin edellä mainitussa patentissa mainituilla diatsepiineilla ja lisäksi ne ovat tehokkaampia.
3 95036 Lähtöaine voidaan saada seuraavan reaktiosarjän kautta (valmistusesimerkit I - X).
I - (2-kloori)bentsoyylimetyylisyanidi a Cl
C-CH.-CN
O
Sopivaan, -70°C reaktoriin, joka oli typpikierron alla, kaadettiin 7 1 vedetöntä tetrahydrofuraania ja 115,9 g (1,36 moolia) jo kuivattua syanoetikkahappoa. Sen jälkeen lisättiin tipottain 1715 ml (2,74 moolia) butyylilitiumin 1,6 M liuosta heksaanissa antamalla samalla lämpötilan nousta -70°C:sta 0°C:een. Reaktioseosta sekoitettiin sen jälkeen yksi tunti. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin vielä kerran -70°C:een ja lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 120 g (0,685 moolia) kloori-2-bentsoyylikloridia 1 litrassa vedetöntä tetrahydro-furaania. Sekoitettiin 1 tunti koko ajan -70°C:ssa, minkä jälkeen lämpötilan annettiin nousta -70°C:sta 0°C:een tunnin aikana. Sen jälkeen lisättiin tipottain 3 1 IN HCl-liuosta ja muutaman minuutin sekoittamisen jälkeen reagoinut seos uu-' tettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin natriumbi karbonaatin 10-prosenttisella vesiliuoksella ja sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 135 g jäännöstä. Kiteyttäminen suoritettiin lisäämällä di-isopropyy-lieetteriä ja tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin heksaanilla, jolloin saatiin 97,2 g otsikkoyhdistettä (saanto 79 %).
4 95036 II - 2-amino-3-(2-klooribentsowli ^-6-(etoksikarbonvvli) - 4,5,6,7-tetrahydro-pyridor2.3-hltiofeeni rv-ν'"0
C:HS— O—C-N I I
I >V/\s/NNHi
Kahden litran erien-pulloon, joka oli varustettu jäähdytti-mellä, kaadettiin 85,5 g (0,501 moolia) N-karbetoksi-4-pipe-ridonia, 90 g (0,501 moolia) yhdistettä (I), 19,3 g (0,600 moolia) rikkikukkaa ja 44,4 g (0,501 moolia) morfoliinia 550 ml:ssa metanolia. Seosta refluksoitiin 1 tunti. Liuotinta haihdutettiin 250 ml, minkä jälkeen saostunut haluttu yhdiste erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla, seuraavaksi dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 155,4 g (85 %) otsikkoyhdistettä.
III - 2-(bromiasetamido)-3-(2-klooribentsoyyli)-6-(etoksi karbonvvl i1-4.5.6.7-tetrahydro-pyridor3,4-bltiofeeni QLci rVf‘”
CjH50 —C— N I I
| C—CH,—Br
0 I
o • » 5 95036
Viiden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja erotussuppilolla, kaadettiin 2,5 1 kloroformia ja 146 g (0,400 moolia) yhdistettä (II). Sen jälkeen lisättiin tipottain 87,7 g (0,43 moolia erotussuppilossa olevaa bromi-asetyylibromidia. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen pestiin 300 ml :11a jäävettä. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Kloroformi haihdutettiin pois ja jäännös käsiteltiin etanolilla. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla, sen jälkeen dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 184,6 g (95 %) otsikkoyhdistettä.
IV - 2-(aminoasetamido)-3(2-klooribentsovvli)-6-(etoksikarbo-nnvyli)-4.5.6.7-tetrahydro-pyridoT 3,4-bltiofeeni ‘"-"OnT" I c—ch2nh,
0 I
o
Viiden litran reaktoriin, joka oli varustettu kaasunsyöttö-laitteella, kaadettiin 174,8 g (0,36 moolia) yhdistettä (III) ja 3 litraa tetrahydrofuraania. Suspensio jäähdytettiin 0°C:een ja sen jälkeen lisättiin kaiiumhydroksidiila jo kuivattua kaasumaista ammoniakkia. Lisäys suoritettiin 8 tunnin aikana. (Ammoniakkia absorboitui 60 g). Seosta sekoitettiin yön yli 0°C:ssa, minkä jälkeen alipaineessa haihdutetttiin pois 2 litraa tetrahydrofuraania ja lisättiin 750 ml etyyliasetaattia. Dekantoinnin jälkeen orgaaninen faasi pestiin kerran 300 ml :11a 10-prosenttisella natriumkloridiliuoksella, kolme kertaa 300 6 95036 ml:1la ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen osa 1iuottimesta haihdutettiin pyöröhaihdutti-messa. Sakan annettiin seistä yön yli jääkaapissa. Sakka pestiin suodattamisen jälkeen dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 119 g otsikkoyhdistettä. Jäljelle jäänyt orgaaninen faasi väkevöitiin ja käsiteltiin 1,5 litralla dietyyli-eetterin ja tetrahydrofuraanin (3/1 tilavuudesta laskettuna) seosta, jolloin saatiin 14,6 g otsikkoyhdistettä (kokonaissaanto 88 %).
V - 5-(2-kloorifenyyli)-8-(etoksikarbonyyli)-6.7,8,9-tetra- hydro-3H-pyridor 4 *.3':4.51tienoT 3.2-f1-1.4-diatsepin-2-oni c2h5o—c—n li il y I -( H ^
O
Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus-, jäähdytys- ja lämmityslaitteilla ja joka oli typpikierron alla, * kaadettiin 126,6 g (0,3 moolia) yhdistettä (IV) ja 800 ml pyridiiniä. Reaktioseosta refluksoitiin 18 tuntia. Sen jälkeen, kun oli tarkistettu, että kaikki lähtöaine oli reagoinut, osa pyridiinistä haihdutettiin pyöröhaihduttimessa alipaineessa. Saatu (tummanruskea) öljy liuotettiin yhteen litraan etanolia. Jäähauteella jäähdyttämisen jälkeen saatiin sakka, joka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja di-isopropyyliok-sidilla, jolloin saatiin 101,3 g (83,6 %) otsikkoyhdistettä.
• · 7 95036 VI - 5-(2-Kloorifenyyli)-8-(etoksikarbonyyli)-6,7,8,9-tetrar hydro-3H-pvridoΓ 4'.3':4.51tienoT3,2-f1-1.4-diatsepin-2-tioni c,hso-c-n li il y
Is
Kolmen litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla, kaadettiin 93 g (0,203 moolia) yhdistettä V ja 1,75 1 pyridiiniä. Liukenemisen jälkeen lisättiin 56,3 g (0,25 moolia) fosforipentarikkiä ja sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia 80 - 85°C:ssa. Tämän jälkeen pyridiini haihdutettiin pois ja saatu jäännös käsiteltiin jäävedellä. Tämän jälkeen seos uutettiin metyleenikloridi1la, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, haihdutettiin ja käsiteltiin dietyylieetterillä. Saatu tuote erotettiin tämän jälkeen suodattamalla ja käsiteltiin 700 ml :11a asetonitrii-liä. Suspensiota kuumennettiin 30 minuuttia 60°C:ssa ja annettiin tämän jälkeen jäähtyä. Suodattamisen jälkeen pestiin äsetonitriilillä ja seuraavaksi etyylieetteri11ä ja jäännös kuivattiin, jolloin saatiin 80,2 g (83 %) otsikkoyhdistettä.
8 95036
Vili - 5-(2-kIoorifenvvli)-8-(etoksikarbonyvli)-2-hydratsino- 6,7,8.9-tetrahydro-3H-pyridoΓ4,.3*:4.5ΗΐβηοΓ3,2-f1-1,4 diatsepiinl.
C.Hs-o-c—H || if \
NH
/ NH, 73,5 g (0,175 moolia) yhdistettä VI ja 1 1 metanolia kaadettiin kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja erotussuppilolla. Sen jälkeen lisättiin huoneen lämpötilassa 26,4 ml (0,525 moolia) erotussuppilossa olevaa hyd-ratsiinihydraattia ja seosta sekoitettiin 2 tuntia koko ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen metanolista haihdutettiin pois 1/7 30°C:ssa ja jäännöksen annettiin kiteytyä yön yli jääkaapissa. Suodattamisen jälkeen pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,51 g otsikkoyhdistettä (saanto 89 %).
VIII - 5-(2-kloorifenvvli)-8-(etoksikarbonyvli1-2-asetamido-amino-6,7,8.9-tetrahvdro-3H-Pvridor 4'.3':4.51 tienoin,2-fl-l. 4-diatsepiini c,h5o—c—n H 11 y |
NH
I 0 1 I
nh-c-ch, 9 95036
Kahden litran reaktoriin, joka oli varsutettu jäähdytyslaitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 58,5 g (0,140 moolia) yhdistettä VII ja 1 1 tetrahydrofuraania. Sen jälkeen lisättiin 11 g (0,140 moolia) asetyylikloridia ja 150 ml tetrahydrofuraania. Lisäys suoritettiin 30 minuutin aikana 0°C:ssa. Liuos muuttui punaiseksi 45 minuutin sekoittamisen jälkeen. Sen jälkeen tetrahydrofuraani haihdutettiin pois ja saatu jäännös käsiteltiin jäävedellä. Lisättiin 17,5 g natriumbikarbonaattia ja seos uutettiin 1 litralla metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestiin kerran vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin pois ja saatu jäännös käsiteltiin dietyylieetteri1lä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 54,1 g (84 %) otsikkoyhdistettä.
IX - 6-(2-kloorifenyyli)-9-(etoksikarbonyyli)-7,8,9,10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyridor 4',3':4,51tienof3.2-f1- 1.2.4-triatsolor 4.3-al-l.4-diatsepiini O- ry-/"’\
CjHsO—C —N II / 1 —( o / ^
Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 750 ml etikkahappoa ja 46,9 g (0,102 moolia) yhdistettä VIII. Liuos 95036 (punainen) lämmitettiin hitaasti tunnin aikana refluksointi-lämpötilaan ja refluksointia jatkettiin 15 minuuttia. Sen jälkeen (keltainen) liuos väkevöitiin pyöröhaihduttimessa huoneen lämpötilassa alle 35°C:ssa ja etikkahappo uutettiin 700 ml :11a tolueenia. Jäännös käsiteltiin tämän jälkeen dietyyli-eetterillä, suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 42,8 g (95 %) otsikkoyhdistettä.
X - 6-(2-kloorifenyvli)-7.8.9.10-tetrahydro-l-metvyli-4H-pyridoT 4’.3':4,51 ti enoΓ3,2-f1-l,2.4-triatsolοΓ 4.3-a1-1.4-diatsepiini ^JLci h—n L /
--O
Yhden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla, kaadettiin 500 ml bromivetyhapon ja etikkahapon (30 tilavuus-% bromivetyhappoa) seosta. Sen jälkeen lisättiin annoksittain 5°C:ssa 35,8 g (0,081 moolia) yhdistettä IX ja seosta sekoitettiin tämän jälkeen huoneen lämpötilassa 5 päivää (CCM-analyysin perusteella lähtöaineesta jäljellä vain jälkiä). Tämän jälkeen haihdutettiin 250 ml etikkahappoa pois, jolloin yhdiste saostui. Sen jälkeen lisättiin 250 ml dietyylieetteriä ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kaadettiin yhden litran kolviin, johon lisättiin 500 ml jäävettä. pH säädettiin arvoon 95036 9,5 lisäämällä natriumhydroksidin 40-prosenttista vesiliuosta. Reaktiomassan lämpötila pidettiin alle 20°C. Dikloorimetaani-uuton jälkeen orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja osa dikloorimetaanista haihdutettiin pois. Tämän jälkeen lisättiin sekoittaen 120 ml etyyliasetaattia. Saostamisen jälkeen lisättiin 160 ml dietyy-lieetteriä ja seoksen annettiin kiteytyä yön aikana jääkaapissa. Suodattamisen ja dietyylieetteripesun jälkeen saatiin 28,1 g otsikkoyhdistettä (saanto 93,6 %).
Keksintö on helpompi ymmärtää seuraavien esimerkkien kuvauksesta .
ESIMERKKI li 6-(2-kloorifenyyli)-9-isopropyylitiokarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = -isopropyyli- 1 litran reaktoriin, joka on typpikierron alla, kaadetaan 650 ml puhdasta bentseeniä, 26,85 g (172 millimoolia) 6-(2-kloorifenyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido-[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatso[4,3-a]-l,4-diatsepiinia ja sen jälkeen tipottain liuos, jossa on 7,6 g (75 millimoolia) isopropyy1i-isotiosyanaattia liuotettuna 25 ml:aan puhdasta bentseeniä. Lisäys suoritetaan noin 15 minuutin aikana, jolloin lämpötila nousee 15°C:sta 25°C:een. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen sitä kuumennetaan 60 - 70°C:ssa ja tämän jälkeen refluksoidaan 15 minuuttia. Jäähdyttämisen, suodattamisen ja bentseenipesun jälkeen pestään kaksi kertaa dietyylieetterillä, yhdiste kuivataan ja liuotetaan sen jälkeen 250 ml:aan asetonia ja refluksoidaan noin 15 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan, pestään kaksi kertaa asetonilla ja kaksi dietyylieetterillä, minkä jälkeen h 95036 yhdiste erotetaan ja kuivataan yön aikana 60°C:ssa alipaineessa. Saadaan 30 mg otsikkoyhdistettä (saanto 91 %). Sulamispiste 205 - 206°C (Tottoli); valkoinen jauhe.
Seuraavat yhdisteet on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla lähtemällä sopivasta karbamoyylijohdoksesta.
ESIMERKKI 2: 6-(2-kloorifenyyli)-9-isopropyylikarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo(4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O Ra isopropyyli- ESIMERKKI 3: 6-(2-kloorifenyyli)-9-tetrabutyylikarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4 *,3':4,5]tieno[3,2-f]-l, 2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R= tertbutyyli- ESIMERKKI 4: 6-(2-k1oorifenyyli)-9-tertbutyylitiokarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R= tertbutyyli- ESIMERKKI 5: 6-(2-kloorifenyyli)-9-heksadekyylitiokarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo(4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S Ra heksadekyyli- 13 95036 ESIMERKKI 6: 6-(2-kloori fenyy1i)-9-(4-metoksi)fenyy1ikarbamoyy1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo(4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (4-metoksi)fenyyli- ESIMERKKI 7: 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-metoksi)fenyylitiokabarmoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (4-metoksi)fenyyli- ESIMERKKI 8: 6-(2-kloorifenyy1i)-9-(3,4,5-trimetoksi)fenyylikarbamoyy1i- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (3,4,5-trimetoksi)fenyyli- ESIMERKKI 9: 6-(2-kloorifenyyli )-9-(3,4,5-trimetoksi)fenyylitiokarbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3’:4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (3,4,5-trimetoksi)fenyyli- ESIMERKKI 10: 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-tertbutyyli)fenyylikarbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsoi o[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = (4-tertbutyyli)fenyyli- ESIMERKKI 11: 95036 14 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-tertbutyyli)fenyylitiokarbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3’:4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (4-tertbutyyli)fenyyli- ESIMERKKI 12: 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-trifluorimetyyli)fenyylitiokarbamoyy-1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2- f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (2-trifluorimetyyli)fenyyli- ESIMERKKI 13: 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3-trifluorimetyyli)fenyylitiokarbamoyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-£]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (3-trifluorimetyyli)fenyyli- ESIMERKKI 14: 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-trifluorimetyyli)fenyylikarbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (4-trifluorimetyyli)fenyyli- ESIMERKKI 15: 6-(2-kloorifenyy1i)-9-(4-trifluorimetyy1i)fenyylitiokarbamoyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2- f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (4-trifluorimetyyli)fenyyli- ESIMERKKI 16: 15 95036
XD
6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-fluori)fenyylitiokarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyii-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (4-fluori)fenyyli- ESIMERKKI 17: 6-(2-kloorifenyy1i)-9-(2,3-dikloori)fenyylikarbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyii-4H-pyrido[4',3*:4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (2,3-dikloori)fenyyli- ESIMERKKI 18: 6-(2-kloorifenyy1i)-9-(4-fenoksi)fenyylikarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = (4-fenoksi )fenyyli- ESIMERKKI 19: 6-(2-kloorif enyy1i)-9-(α-metyy1i) f enyy1i ti okarbamoyy1i- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (ametyyli)fenetyyli- ESIMERKKI 20: 6-(2-kloorifenyyli)-9-(B-metyyli)fenetyylitiokarbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (B-metyyli)fenetyyli- ESIMERKKI 21: 95036 16 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-metyy1isulfonyyli)fenyy1itiokarbamoyy-li-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2- f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (4-metyylisulfonyyli)fenyyli- ESIMERKKI 22: 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2,4-diterbutyyli)fenyylitiokarbamoyy-li" 7/8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyridoC4,,3':4,5]tieno[3,2-f3" 1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (2,4-diterbutyyli)fenyyli- ESIMERKKI 23: 6-(2-kloorifenyyli)-9-bentsyylikarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = 0 R = bentsyyli- ESIMERKKI 24: 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-furfuryyli)tiokarbamoyyli-7,8,9,10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4’,3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (2-furfuryyli)- ESIMERKKI 25; 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3-kinolyyli)tiokarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = (3-kinolyyli)- 17 95036 ESIMERKKI 26: 6-(2-kloorifenyyli)-9-sykloheksyylitiokarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3’:4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = sykloheksyyli- ESIMERKKI 27: 6-(2-kloorifenyy1i)-9-sykloheksyylikarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a3~l/4-diatsepiini Y = O R = sykloheksyyli- ESIMERKKI 28: 6-(2-kloorifenyyli)-9-allyylitiokarbamoyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = allyyli- ESIMERKKI 29: 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2,4-difluori)fenyylikarbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4*,3’:4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = (2,4-difluori)fenyyli- ESIMERKKI 30: 6-(2-kloorifenyyli)-9-( fenyylisulfonyyli)tiokarbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = fenyylisulfonyyli- ESIMERKKI 31: 95036 18 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-furyylisulfonyyli)tiokarbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 2-(furyyli)sulfonyyli- ESIMERKKI 32: 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-tienyylisulfonyyli)karbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4’,3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = 2-(tienyyli)sulfonyyli- ESIMERKKI 33: 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-pyrrolyylisulfonyyli)tiokarbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4 *,3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 2-(pyrrolyyli)sulfonyyli- ESIMERKKI 34: 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3-pyridyylisulfonyyli)karbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3’:4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = 3-(pyridyyli)sulfonyyli- ESIMERKKI 35: 6- (2-kloorifenyyli)-9-(4-kinolyylisulfonyyli)tiokarbamoyyli- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 4-(kinolyyli)sulfonyyli- ESIMERKKI 36; 95036 19 6- (2-kloorif enyyli')-9- (4-morf olinyylisulf onyyli )karbamoyyli- 7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4’, 31 : 4,5]tieno[3,2-f]- 1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = 4-(morfolinyyli)sulfonyyli-
TOKSISUUS
Keksinnön mukaiset yhdisteet eivät ole toksisia hiirillä per os 1 g/kg annoksella. Annettaessa hiirille IP-tietä vain esimerkkien 10, 17, 18 ja 33 yhdisteillä LD 50-arvo oli välillä 0,4 ja 1 g/kg. Mitkään muut yhdisteet eivät olleet toksisia annoksella 1 g/kg.
FARMAKOLOGIA
Näillä yhdisteillä on suoritettu erilaisia farmakologisia määrityksiä, jotka on esitetty seuraavassa yhteenvetona: 1) PAF:lla indusoidun verhiutaleiden kasautumisen inhibitio Tämä koe suoritettiin menetelmällä: R. KINLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M. PACKHAM ja F. MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98, 1980. Tässä menetelmässä käytettiin New Zeeland-kaniineja (New Zealand-uroskaniineja, joiden keskimääräinen paino oli 5 kg).
Määritykset suoritetaan 57°C:ssa chrono-log Coultronics agregometer-mittarilla, joka on kytketty grafiikkapiirturiin; näiden määritysten tulokset (moolikonsentraatioina) on ilmoitettu taulukon I keskimmäisessä pystyrivissä.
2) Bentsodiatsepiinireseotoreihin sitoutumista estävä vaikutus Edellisten kokeiden mielenkiinto perustuu tässä kokeessa saa 20 95036 tuihin tuloksiin: koska keksinnön mukaisella yhdisteellä on bentsodiatsepiinimainen rakenne, on tärkeää tarkistaa, esiintyykö spesifistä bentsodiatsepiiniaktiivisuutta annoksessa, jossa verihiutaleiden kasautuminen estyi.
Sen vuoksi tämä koe suoritettiin menetelmällä: MQHLER H. ja RICHARD J.G. Agonist and antagonist benzodiazepine receptor interaction in vitro, Nature, vol. 294, 763-765, 1981.
Tämä koe suoritettiin rotan aivoilla, joita oli inkuboitu 1 tunti 30 minuuttia 4°C:ssa. Seuranta-aineina olivat 3H-RO-15-1788 ja 3H-RO-5-4864 (NEN), ja vertailuantagonisteina toimivat RO-15-4788 ja RO-5-4864.
Tulokset moolikonsentraatioina on ilmoitettu taulukon I oikeanpuoleisessa pystyrivissä.
3) Vaikutus PAF:lla indusoituun bronkospasmiin PAF:n intravenöösi injisointi anestetisoituihin marsuihin aiheuttaa bronkokonstriktion, johon liittyy valkosoluniuk-kuutta ja verihiutaleniukkuutta, kts. menetelmä: S. DESQUAND, C. TOOVAY, J. RANDON, V. LAGENTE, B. VILAIN, I. MARIDONNEAU-PARINI, A. ETIENNE, J. LEFORT, P. BRAQUET ja B. VARGAFTIG. Interferene of BN 52021 (Gonkolide B) with the bronchopulmonary effects of PAF-acether in the quinea-pig. Eur. J. Pharmacol.
127: 83-95, 1986.
Hartley-urosmarsut (400 - 450 g) (Charles River) anestetisoi-daan uretaanilla (2 g/kg IP), minkä jälkeen rintakehät avataan ja pakkohengitytetään hengityspumpulla: 70 - 80 iskua/mm, 1 ml ilmaa/100 g iskua kohti. Katetri viedään ruiskeiden antamista varten kaulalaskimoon ja toinen laskimo viedään verinäytteitä varten päänvaltimoon. Alkuperäinen vastavoima pidetään vakiona *: 10 cm vesipaineen alla Konzett'in ja Rossler'in menetelmällä ja 95036 21 ylimääräinen ilma mitataan UGO BASILE-bronkospasmimuuntajal 1 a käyttämällä GEMINI-rekisteröintilaitetta. Marsujen spontaani hengitys estettiin antamalla niille pankuroniumia (Pavulon) IV-ruiskeena.
Keksinnön mukainen yhdiste ja vertailuyhdiste WEB 2086 (kts. edellä mainittu Boehringer'in patentti) tehtiin suspensioksi kumiaines-veteen ja annettiin oraalisesti 1 tunti ennen PAFrlla stimulointia.
Bronkokonstriktio saadaan laskemalla bronkokonstriktio-
prosentti A x 100, jossa A on indusoitu bronkokonstriktio B
mm:n- ja B on maksimaalinen bronkokonstriktio mm:nä.
Tulokset on raportoitu taulukossa II.
ANTAMISMUOTO - ANNOSTUS
Ihmisiä hoidettaessa annetaan keksinnön mukaiset yhdisteet mieluummin suun kautta. Hyvänä pidettyihin antamismuotoihin kuuluvat tabletit, gelatiinikapselit ja vastaavat. Tavallinen annostus on tapauksesta riippuen 50 - 500 mg/päivä.
.· Suositeltu yksikköannos on 50 mg yhdessä sopivien kantajien ja apuaineiden kanssa.
Seuraavassa taulukossa Ie esitetyt vertailuyhdisteet ovat:
Yhdiste 1 = 3-tioasetyyli-6-(2-kloorifenyyli)-l1-metyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tieno- [3,2—f][1,2,4]-triatsolo[4,3-a][1,4-diatsepiini (esim. 25, FI 873180)
Yhdiste 2 = 3-karboksimetyyli-6-(2-kloorifenyyli)-11-metyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,4]tieno-[3,2-£] [1,2,4]triätsolo[4,3-a][1,4]-diatsepiini (esim. 27, FI 873180)
TAULUKKO I A
95036 22 ESIMERKIT Tr BDZ-reseptorit _~50__ 1 3,28 10-8 7 10'6 2 2,35 10‘8 6,6 10'5 3 1,71 10'8 4,3 10'7 4 8.82 10"9 1.35 I0"7 / # 5 2,97 10"7 6.3 10'5 * # 6 1,27 10~7 7.7 10-5 7 3,01 10‘7 2 10'6 8 1,15 10'8 1,5 10"6 9 3,87 10"8 4.5 10'6 10 8.8 10~9 5.25 10"6 Γ » 11 9,44 10-9 1.2 10"0 12 1,71 ΙΟ'7 3,5 10'6
TAULUKKO I B
23 95036 ESIMERKIT· IC50 BDZ-reseptorit 13 1,71 10-7 6,25 10"6 14 1,5 10'7 7.05 10'5 15 2.2 IO-7 1.25 10'6 * / 16 6,4 IO"8 7. IO-7 17 5.5 IO-8 9.2 10“7 i t 18 3.3 IO-8 8,6 10“7 19 4.25 IO-8 3f6 10"7 20 6,17 IO-9 7,2 10‘7 21 2,4 10'8 1,1 IO-6 ; 22 3,66 10~7 6,3 IO-7 23 6.68 IO"8 1,6 IO-6 24 4.8 IO"8 6.5 IO-7 V /
TAULUKKO I C
24 95036 ESIMERKIT IC50 BDZ-reseptorit 25 1,82 10'7 3,5 10-7 26 5 .p 3 10'8 4;1 10"6 27 4.,52 10'8 2. I0‘6 28 9,05 10'9 1,4 10"7 29 5.86 10‘8 2,2 10-7 30 1.1 10‘8 6.3 10"7 I t 31 8;15 10'9 6,15 10-7 32 6;66 10‘8 4.33 10'6 33 2.05 10'7 9.1 10'6 I » 34 1,0 10'7 4. 10~5 35 3,4 IO-8 2,2 10~6 36 6.10 10'9 7.25 10~6 * *
Yhdiste 1 0,95 . 10 ^
Yhdiste 2 2,60 . 10 ^
TAULUKKO II
95036 25
Esimerkit Bronkokonstriktioprosentti Vaikutusprosentti.
Kont- „ . ..
rollit 79· - 5'55 WEB 2086 25,3 + 11,56 ··· - 68,0 1 23.4 + 10,50 *** - 70,4 3 28.7 + 9.30 ··· - 63.7 I — / i 5 30,3 +. 8,80 *** - 61,6 7 13 + 4,39 *** - 83,5 8 16;2 + 8/38 ··· - 79,5 10 26,7 + 11,0 *** - 66.2 14 48,6 + 14,32 ** - 38,5 18 14,1 + 11,25 *** - 81,8 22 25,5 + 13,2 *** - 67,7 24 33.3 + 12.8 **· - 57,9 30 37,2 + 14.95 *** - 52,9 33 22,4 + 9,8 ··· - 71,7 95036 26
Yhdisteiden sulamispisteet, jauheen väri ja NMR
Sp. °C
Esim. (Tottoli)_jauhe_ 1 205-206 valkoinen 2 214 valkoinen 3 240-245 valkoinen 4 189 valkoinen 5 168-170 amorfinen valkoinen 6 202 kerma-valkoinen 7 197-204 vaalea, beige 8 176-179 kerma-valkoinen 9 184 valkoinen 10 218-220 kerma-valkoinen 11 225-226 valkoinen 12 179-180 valkoinen 13 169-170 valkoinen 14 212-217 vaalea, beige 15 178-180 valkoinen 16 179-180 kerma-valkoinen 17 200-204 valkoinen 18 187-193 valkoinen 19 210-214 valkoinen 20 200 kerma-valkoinen 21 214-215 vaalea, beige 22 146-148 vaalea, beige 23 246-249 kerma-valkoinen 24 174 vaalea, keltainen 25 192-193 vaalea, beige 26 209-214 valkoinen 27 220 kerma-valkoinen 28 224-226 kerma-valkoinen 29 245-250 valkoinen 30 205 valkoinen 31 222-226 vaalea, beige 32 233 valkoinen 33 211-213 valkoinen 34 184-189 beige 35 240-253 valkoinen 36 207-211 valkoinen
Esimerkki 1 27 95036 NMR Spektrit 1H-NMR(DMSO/TMS)δ : 1,09 (d, 6Η), 1,3-1,6 (m, 1Η), 1,9-2,2 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3.4- 3,6 (m, 1H), 4,0-4,7 (m, 4H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,47 (s, 4H)
Esimerkki 2 ^H-NMR (DMSO/TMS) δ : 1,15 (d, 6H), 1,4-1,6 (m, 1H), 2-2,3 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3.4- 3,6 (m, 2H) , 4,1-4,3 (m, 2H) , 4,6-4,8 (m, 1H) , 5.3- 5,6 (m, 2H), 7,47 (s, 4H)
Esimerkki 3 NMR (DMSO/TMS) δ : 1,21 (s, 9H), 1,3-1,6 (m, 1H), 1,8-2,1 (m, 1H), 2,62 ($, 3H), 2,8-3,2 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,50 (q, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,47 (s, 1H)
Esimerkki 4 1H-NMR(CF3C02D/TMS)δ: 1,66 (s, 9H) , 2,0-2,5 (m, 2H) , 3,24 (s, 3H) , 3,8-4,0 (m, 1H) , 4,2-4,6 (m, 1H) , 5,0-5,4 (m, 3H) , 5,8-6,0 (m, 1H) , 7,6-7,9 (m, 4H) '·. Esimerkki 5 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 0,87 (t, 3H) , 1,2-2,2 (m, 30H) , 2,66 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 2H) , 4,0-4,2 (m, 2H) , 4,7-4,9 (m, 1H) , 5,2-5,4 (m, 1H) , 5.4- 5,6 (m, 2H), 7,36 (s, 4H) 95036 28
Esimerkki 6 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,2-3,4 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 1H), 4,5-4,8 (m, 2H), 5,4-5,7 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 7,0 (q, 4H), 7,37 (s, 4H)
Esimerkki 7 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1.8- 2,1 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,1-5,3 (m, 1H), 5,5-5,7 (m, 1H), 6,90 (q, 4H), 7,37 (s, 4H)
Esimerkki 8 XH-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,9-4,2 (m, 2H), 4,8-5,2 (m, 2H), 5,4-5,7 (m, 1H), 6,45 (s, 2H), 7,42 (s, 4H), 7,5 (s, 1H)
Esimerkki 9 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,0-4,3 (m, 2H), 4,8-4,9 (m, 1H), 5.0- 5,2 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 1H), 6,41 (s, 2H), 7,37 (s, 4H) 7,48 (s, 1H)
Esimerkki 10 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1,33 (s, 9H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 1H), 3.9- 4,2 (m, 2H), 4,8-5,1 (m, 1H), 5,3-5,6 (m, 1H), 7-7,4 (m, 8H), 7,6 (s, 1H) 29 9 5 0 3 6
Esimerkki 11 1H-NMR(CDC13/TMS)δ : 1,30 (s, 9H) , 1,9-2,2 (m, 2H), 2,64 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,9-4,2 (m, 2H) , 4,8-5,1 (m, 2H) , 5,4-5,6 (m, 1H) , 7,04 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,37 (s, 4H), 7,58 (s, 1H)
Esimerkki 12 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 4.0- 4,2 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,4-5,7 (m, 2H), 7.3- 7,7 (m, 8H)
Esimerkki 13 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H}, 2,63 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 1H), 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,8-5,7 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,97 (s, 1H)
Esimerkki 14 1H-NMR(CDC13/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,3-5,7 (m, 2H), 7.3- 7,5 (m, 8H), 7,82 (s, 1H)
Esimerkki 15 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 1H), 4.1- 4,4 (m, 2H), 4,8-5,1 (m, 1H), 5,3-5,6 (m, 2H), 7,42 (s, 4H), 7,51 (s, 4H), 9,53 (s, 1H) 30 9 5 0 3 6
Esimerkki 16 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ : 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 4,0-4,3 (m, 2H), 4,7-5,6 (m, 3H), 6,9-7,4 (m, 8H), 7,62 (S, 1H)
Esimerkki 17 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 3.9- 4,2 (m, 2H), 4,8-5,7 (m, 3H), 6,9-7,2 (m, 3H), 7,5 (s, 4H), 7,92 (s, 1H)
Esimerkki 18 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1,7-2,1 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,8-3,6 (m, 2H), 3.9- 4,2 (m, 2H), 4,5-4,7 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 1H), 7,15-7,27 (m, 9H), 7,38 (s, 4H), 7,8 (s, 1H)
Esimerkki 19 1H-NMR(CDC13/TMS)δ: 1,18 (d, 3H), 1,7-1,9 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,91 (t, 2H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,8-4,2 (m, 2H), 4,6-4,9 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 9H)
Esimerkki 20 l-H-NMR (CDC13/TMS) δ : 1,30 (d, 3H), 1,6-1,8 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 3.0- 3,6 (m, 3H), 4,0-4,2 (m, 2H), 5,0-5,6 (m, 3H), 7.1- 7,5 (m, 9H) 95036 31
Esimerkki 21 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ : 1,8-2,2 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,7-5,3 (m, 2H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7.2- 7,4 (m, 6H), 7,8 (d, 2H), 8,15 (s, 1H)
Esimerkki 22 1H-NMR(CDCI3/TMS)δ: 1,25 (s, 9H) , 1,35 (s, 9H) , 1,8-2,0 (m, 1H) , 2,1-2,3 (m, 1H) , 2,63 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 1H), 3,9-4,2 (m, 2H), 4.7- 4,8 (m, 1H), 5,0-5,2 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H)
Esimerkki 23 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1,4-1,6 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2.8- 3,1 (m, 1H), 3,6-3,8 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4.3- 4,5 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,3-5,5 (m, 1H), 7,22 (d, 5H), 7,46 (s, 4H)
Esimerkki 24 *"H-NMR (DMSO/TMS) δ : 1,7-1,9 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3.4- 3,6 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,63 (d, 3H), 5.2- 5,6 (m, 2H), 6,31 (s, 2H), 7,37 (s, 5H), 7,81 (t, 1H) '; Esimerkki 25 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.6- 2,0 (m, 1H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3.6- 3,8 (m, 1H), 4,2-4,6 (m, 2H), 4,9-5,1 (m, 1H), 5.3- 5,6 (m, 2H), 7,5-8,1 (m, 9H), 8,85 (s, 1H), 9,9 (s, 1H) 32 9 5 0 3 6
Esimerkki 26 1H-NMR(CDC13/TMS)δ : 1.1- 1,4 (m, 6H), 1,6-1,8 (m, 5H), 1,9-2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 1H), 4,0-4,3 (m, 2H), 4,8-5,1 (m, 1H), 5,3-5,6 (m, 2H), 7,37 (s, 4H)
Esimerkki 27 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 0,8-1,2 (m, 6H), 1,4-1,7 (m, 6H), 1,8-2,1 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,8 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,3 (d, 1H), 7,48 (s, 4H)
Esimerkki 28 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.4- 1,6 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 3.3- 3,6 (m, 1H), 4,0-4,4 (m, 4H), 4,8-5,8 (m, 6H), 7,47 (s, 4H), 8,0 (t, 1H)
Esimerkki 29 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: ; 1,4-1,6 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,62 (m, 3H), 3.3- 3,5 (m, 1H), 3,8-4,1 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,70 (q, 2H), 5,35 (d, 1H), 6,9-7,3 (m, 3H), 7,46 (s, 4H), 8,47 (s, 1H)
Esimerkki 30 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.5- 1,8 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3.3- 3,5 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,7-4,9 (m, 1H), 5.2- 5,4 (m, 2H), 7,3-7,8 (m, 9H) 33 9 5 0 3 6
Esimerkki 31 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.7- 2,2 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 3,3-3,6 (m, 1H) , 4.1- 4,4 (m, 2H) , 4,6-4,8 (m, 1H) , 5,2-5,4 (m, 2H) , 6,3 (s, 2H), 7,35 (s, 5H), 8,15 (s, 1H)
Esimerkki 32 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.8- 2,3 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,8-3,1 (m, 1H), 3.2- 3,5 (m, 1H) , 4,0-4,2 (m, 2H) , 4,4-4,6 (m, 1H) , 5.3- 5,5 (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 1H),.7,37 (s, 4H), 7.5- 7,7 (m, 2H) 7,83 (s, 1H)
Esimerkki 33 XH-NMR (DMSO/TMS) δ : 1.7- 2,2 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 2,7-3,0 (m, 1H) , 3.3- 3,6 (m, 1H) , 3,9-4,1 (m, 2H) , 4,3-4,6 (m, 1H) , 5.4- 5,6 (m, 1H), 6,10 (m, 2H), 6,6 (m, 1H), 7,37 (s, 4H), 7,5 (m, 1H) 7,9 (s, 1H)
Esimerkki 34 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 2,7-3,0 (m, 1H) , 3.2- 3,5 (m, 1H) , 3,9-4,2 (m, 2H) , 4,4-4,6 (m, 1H) , 5.3- 5,6 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,47 (s, 4H), 7,9 (s, 1H), 8.4- 8,6 (m, 2H)
Esimerkki 35 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 1.6- 2,4 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 4,1-4,5 (m, 2H), 4,9-5,1 (m, 1H), 5,3-5,6 (m, 2H), : 7,4-7,9 (m, 10H), 8,4 (s, 1H)
Esimerkki 36 34 - 95036 1H-NMR(DMSO/TMS)δ: 0,9-1,6 (m, 8H), 1,9-2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3.3- 3,5 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5.3- 5,7 (m, 2H), 7,37 (s, 4H), 7,8 (s, 1H)
Claims (1)
- 35 95036 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa tieno-triatsolo-diatsepiinijohdoksia, joilla on kaava: Gu O | \ jossa Y on happi tai rikki ja R on - suora tai alempi C2-C5-alkenyyliryhmä - suora tai haarautunut C-\ -C20-alkyyliryhmä tai syklinen C3-C6~ryhmä - fenyyli- tai furyyliryhmällä substituoitu suora tai haarautunut C|-C5-alkyyliryhmä, - fenyyliryhmä substituoituna yhdellä tai useammalla C1.-C5-alkyyliryhmällä tai alemmalla C-j-Cs-alkoksiryhmällä, fenoksi-ryhmällä, alemmalla C-j-Cs-alkyylisulfonyyliryhmällä tai : fluori- tai klooriatomilla tai trifluorimetyyliryhmällä - kinolyyliryhmä - sulfonyyliryhmä substituoituna fenyylillä, furyylillä, tienyylillä, pyrrolyylillä, pyridyylillä, kinolyylillä tai morfolinyylillä, tunnettu siitä, että typpikierron alla saatetaan ylimäärä tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosta, jolla on kaava: 95036 H—N l / "7—i reagoimaan sopivan R-N=C=Y-johdoksen kanssa, jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, aproottisessa liuottimessa ja lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja noin 70°C välillä. Il 37 95036 Förfarande för framställning av tieno-triazolo-diazepinderivat med formeln Gu R—NH—C—N I I / | “Λ,/ där Y är syre eller svavel och R är en - rak eller lägre C2-C5-alkenylgrupp, - rak eller förgrenad C^-CjQ-alkylgrupp eller cyklisk ci-C6-9ruPP' - fenyl- eller furylgruppe substituerad med en rak eller förgrenad C^-Cg-alkylgrupp, - fenylgrupp substituerad med en eller flera C^-C^-alkylgrupper eller lägre C1-C5-alkoxigrupper, fenoxigrupper, lägre C1-C5-alkylsulfonylgrupper eller fluor- eller klor-atomer eller trifluormetylgrupper - kinolylgrupp, - sulfonylgrupp substituerad med fenyl, furyl, tienyl, *< pyrrolyl, pyridyl, kinolyl eller morfolinyl, kännetecknat därav, att under kvävecirkulation omsätts ett överskott av tieno-triazolo-diazepinderivat med formeln: O-cx -CcQ “·Λ»> 95036 med ett lämpligt R - N = C = Y-derivat, där R· och Y avser det samma som ovan, i ett aprotiskt lösningsmedel och vid en temperatur, som är mellan rumstemperatur och ca 70°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8907256 | 1989-03-31 | ||
| GB898907256A GB8907256D0 (en) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901605A0 FI901605A0 (fi) | 1990-03-30 |
| FI95036B FI95036B (fi) | 1995-08-31 |
| FI95036C true FI95036C (fi) | 1995-12-11 |
Family
ID=10654231
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901605A FI95036C (fi) | 1989-03-31 | 1990-03-30 | Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5492906A (fi) |
| JP (1) | JPH07103127B2 (fi) |
| KR (1) | KR900014396A (fi) |
| AT (1) | AT394561B (fi) |
| AU (1) | AU622007B2 (fi) |
| BE (1) | BE1003699A3 (fi) |
| CA (1) | CA2013518C (fi) |
| CH (1) | CH680365A5 (fi) |
| DE (1) | DE4010316C2 (fi) |
| DK (1) | DK80890A (fi) |
| ES (1) | ES2019243A6 (fi) |
| FI (1) | FI95036C (fi) |
| FR (2) | FR2645022B1 (fi) |
| GB (2) | GB8907256D0 (fi) |
| GR (1) | GR1000394B (fi) |
| HK (1) | HK95192A (fi) |
| IE (1) | IE64564B1 (fi) |
| IN (1) | IN174015B (fi) |
| IT (1) | IT1240350B (fi) |
| LU (1) | LU87710A1 (fi) |
| MA (1) | MA21790A1 (fi) |
| MY (1) | MY105538A (fi) |
| NL (1) | NL194827C (fi) |
| NO (1) | NO173784C (fi) |
| NZ (1) | NZ233011A (fi) |
| OA (1) | OA09442A (fi) |
| PT (1) | PT93629B (fi) |
| SE (1) | SE505417C2 (fi) |
| TN (1) | TNSN90042A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA901765B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| US5382579A (en) * | 1988-10-31 | 1995-01-17 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| US5304553A (en) * | 1988-10-31 | 1994-04-19 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
| US5221671A (en) * | 1988-10-31 | 1993-06-22 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| DE4027470A1 (de) * | 1990-08-30 | 1992-03-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepinoide amide |
| ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
| FI101989B (fi) * | 1996-11-22 | 1998-09-30 | Stora Enso Oyj | Menetelmät neste- ja kaasutiiviin pakkauskartongin sekä pakkauksen val mistamiseksi sekä menetelmien mukaisesti valmistetut tuotteet |
| WO1998058930A1 (fr) * | 1997-06-25 | 1998-12-30 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant |
| FR2779652B1 (fr) * | 1998-06-15 | 2001-06-08 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique |
| US6987105B2 (en) * | 2000-04-28 | 2006-01-17 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Synthesis and use of thienotriazolodiazepines |
| KR20110117731A (ko) * | 2003-05-30 | 2011-10-27 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도 |
| AU2006313430B2 (en) * | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| WO2008020314A2 (en) * | 2006-03-14 | 2008-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Statin stabilizing dosage formulations |
| WO2008010087A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof |
| KR101675984B1 (ko) * | 2015-02-23 | 2016-11-14 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| WO1988009792A1 (en) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and their medicinal use |
| FI95708C (fi) * | 1988-10-31 | 1996-03-11 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi |
| NL9000627A (nl) * | 1990-03-29 | 1991-10-16 | Scras | Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines. |
-
1989
- 1989-03-31 GB GB898907256A patent/GB8907256D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-07 ZA ZA901765A patent/ZA901765B/xx unknown
- 1990-03-07 NO NO901070A patent/NO173784C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 IN IN220DE1990 patent/IN174015B/en unknown
- 1990-03-07 IE IE80690A patent/IE64564B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-08 GR GR900100165A patent/GR1000394B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 AT AT0056790A patent/AT394561B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-12 SE SE9000871A patent/SE505417C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 NL NL9000626A patent/NL194827C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-21 NZ NZ233011A patent/NZ233011A/xx unknown
- 1990-03-26 JP JP2073582A patent/JPH07103127B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-27 BE BE9000343A patent/BE1003699A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 CH CH1044/90A patent/CH680365A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 GB GB9007000A patent/GB2229723B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-29 LU LU87710A patent/LU87710A1/fr unknown
- 1990-03-30 OA OA59759A patent/OA09442A/xx unknown
- 1990-03-30 AU AU52425/90A patent/AU622007B2/en not_active Ceased
- 1990-03-30 KR KR1019900004522A patent/KR900014396A/ko active IP Right Grant
- 1990-03-30 PT PT93629A patent/PT93629B/pt active IP Right Grant
- 1990-03-30 FI FI901605A patent/FI95036C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-30 TN TNTNSN90042A patent/TNSN90042A1/fr unknown
- 1990-03-30 DK DK080890A patent/DK80890A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-03-30 IT IT19884A patent/IT1240350B/it active IP Right Grant
- 1990-03-30 MA MA22056A patent/MA21790A1/fr unknown
- 1990-03-30 DE DE4010316A patent/DE4010316C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 CA CA002013518A patent/CA2013518C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 MY MYPI90000509A patent/MY105538A/en unknown
- 1990-03-30 ES ES9000912A patent/ES2019243A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-02 FR FR909004155A patent/FR2645022B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-02 FR FR909004156A patent/FR2645153B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-18 US US07/837,580 patent/US5492906A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-26 HK HK951/92A patent/HK95192A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95036C (fi) | Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä | |
| EP0318682B1 (de) | Tricyclische Thiazolderivate | |
| FI93119C (fi) | Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä | |
| CA2013519C (en) | Sulfonyl derivatives of thieno-triazolo-diazepines, a preparation process of the same and therapeutic compositions containing them | |
| FI95035B (fi) | Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinien valmistusmenetelmä | |
| FI93120C (fi) | Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä | |
| CA2013516C (en) | Preparation process of new thieno-triazolo-diazepine | |
| GB2242427A (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| IE900807A1 (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| AT394563B (de) | Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten | |
| PL112580B1 (en) | Process for preparing novel thieno-/2,3-e/-triazolo-/3,4-c/-5,6-dihydro-1,4-diazepines | |
| IT9019885A1 (it) | Procedimento di preparazione di nuove tieno-triazolo-diazepine | |
| NZ233573A (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| FR2660311A1 (fr) | Procede de preparation des nouveaux derives de la thieno-triazolo-diazepine. | |
| NO173140B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| SE507189C3 (sv) | Framstaellningsfoerfarande foer nya tieno-triazolo-diazepin-foereningar | |
| IE901582A1 (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| NO173504B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater | |
| JPH0686458B2 (ja) | 新規なチェノ‐トリアゾロ‐ジアゼピン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |
|
| MA | Patent expired |