DE4010316A1 - Thieno-triazolo-diazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents
Thieno-triazolo-diazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A61P11/08—Bronchodilators
-
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Description
Die Erfindung betrifft neue Thieno-triazolo-diazepinderivate, die
insbesondere als Antiasthmatika, Antiallergika und Mittel für den
gastro-intestinalen Schutz von Interesse sind.
Die Erfindung betrifft insbesondere Thieno-triazolo-diazepin
derivate der Formel I
worin Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R für
- - eine niedere geradkettige Alkenylgruppe bis C₅,
- - eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bis C₂₀ oder eine cyclische bis C₆,
- - eine aryl- oder heteroarylsubstituierte geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppe bis C₅,
- - eine Phenylgruppe, substituiert durch eine oder mehrere Alkyl gruppen oder Niederalkoxygruppen bis C₅, eine Phenoxygruppe, eine Niederalkylsulfonylgruppe bis C₅, oder Fluor- oder Chlor atome oder Trifluormethylgruppen oder
- - einen ein Heteroatom enthaltenden kondensierten bicyclischen Rest und
- - eine durch Phenyl oder durch Heteroaryl oder durch eine konden sierte bicyclische Gruppe substituierte Sulfonylgruppe steht, sowie
therapeutisch annehmbare Salze davon.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen, das in der Umsetzung eines Überschusses der
Thieno-triazolo-diazepinverbindung der Formel II
mit einem geeigneten R-N=C=Y-Derivat, worin R und Y wie oben defi
niert sind, unter einem Stickstoffstrom in einem aprotischen
Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und
etwa 70°C besteht. Im allgemeinen beginnt die Reaktion bei Raum
temperatur, jedoch können eine halbe bis drei Stunden bei 60 bis
70°C zur Beendigung der Reaktion notwendig sein.
Der Stand der Technik auf dem Gebiet der Erfindung kann anhand von
US-Patent 46 21 083 (oder EP 17 69 927) erläutert werden, worin
Thieno-triazolo-diazepine mit PAF-antagonistischer Wirkung be
schrieben sind.
Die Erfindung betrifft schließlich therapeutische Zusammensetzungen,
die diese Verbindungen enthalten.
Diese neuen Verbindungen bieten eine PAF-antagonistische Wirksam
keit, die um den Faktor 10 bis 1000 größer ist, als die der im
vorerwähnten Patent beschriebenen Diazepine, und auch eine größere
Effektivität.
Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist in den folgenden Her
stellungsbeispielen I bis X beschrieben.
7 l wasserfreies THF und 115,9 g (1,36 mol) zuvor getrocknete
Cyanessigsäure wurden in einen geeigneten Reaktor unter einem
Stickstoffstrom bei -70°C gegossen. Darauf wurden tropfenweise
1.715 ml (2,74 mol) einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan
zugefügt, wobei die Temperatur von -70°C auf 0°C ansteigen ge
lassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann eine Stunde ge
rührt. Danach wurde die Reaktionsmischung erneut auf -70°C abge
kühlt und eine Lösung von 120 g (0,685 Mol) 2-Chlorbenzoylchlorid
in 1 l wasserfreiem THF tropfenweise hinzugefügt.
Nach einstündigem Rühren bei konstant -70°C wurde die Temperatur
von -70°C auf 0°C für eine Stunde ansteigen gelassen. Danach
wurde tropfenweise 3 l 1N HCL-Lösung hinzugefügt und nach Rühren
über einige Minuten die Reaktionsmischung mit Chloroform extra
hiert. Die organische Phase wurde mit 10%iger wäßriger Bi
carbonatlösung gewaschen, danach mit einer gesättigten Natrium
chloridlösung getrocknet, filtriert und danach das Lösungsmittel
unter Erhalt von 135 g Rückstand abgedampft. Die Kristallisation
wurde durch Zugabe von Diisopropylether bewirkt und das Produkt
abfiltriert und unter Erhalt von 97,2 g der Titelverbindung mit
Hexan gewaschen (Ausbeute 79%).
In einen Zweiliter-Erlenmeyerkolben mit einem Kühler wurden 85,5 g
(0,501 Mol) N-Carbethoxy-4-piperidon, 90 g (0,501 Mol) (I), 19,3 g
(0,600 Mol) Schwefelblüte und 44,4 g (0,501 Mol) Morpholin in 550 ml
Methanol gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde refluxiert. Nach
Verdampfen von 250 ml des Lösungsmittels fiel die erwünschte Ver
bindung aus, wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, danach mit
Diethylether und unter Erhalt von 155,4 g (85%) der Titelverbin
dung getrocknet.
In einen mit geeigneter Ausrüstung und einem Tropftrichter ausge
statteten Fünfliterreaktor wurden 2,5 l Chloroform und 146 g
(0,400 Mol) (II) gegeben.
Danach wurden 87,7 g (0,43 Mol) im Tropftrichter enthaltenes
Bromacetylbromid tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung
wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 300 ml
Eiswasser gewaschen, wonach die organische Phase mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert wurde. Das Chloroform
wurde abgedampft und unter Rückstand mit Ethanol behandelt. Der
resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol ge
waschen, danach mit Diethylether und unter Erhalt von 184,6 g (95%)
der Titelverbindung getrocknet.
In einen mit einem Gaseinleiter ausgestatteten Fünfliterreaktor
wurden 174,8 g (0,36 Mol) (III) und 3 l THF gegossen. Die Suspen
sion wurde auf 0°C abgekühlt und danach zuvor über Calciumhydroxid
getrocknetes gasförmiges Amoniak hinzugefügt. Die Zugabe wurde
über 8 Stunden durchgeführt. (60 g Amoniak wurden absorbiert). Die
Mischung wurde über Nacht bei 0°C gerührt, wonach 2 l THF unter
vermindertem Druck abgedampft und 750 ml Ethylacetat hinzugefügt
wurden. Nach dem Dekantieren wurde die organische Phase einmal mit
300 ml einer 10%igen Natriumchloridlösung, dreimal mit 300 ml
Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel in einem Rotationsver
dampfer teilweise abgedampft. Der Niederschlag wurde über Nacht im
Kühlschrank stehen gelassen.
Nach der Filtration wurde der Niederschlag mit Diethylether ge
waschen und unter Erhalt von 119 g der Titelverbindung getrocknet.
Die verbliebene organische Phase wurde konzentriert und mit einer
Mischung aus 1,5 l Diethylether/THF (3/1 nach Volumen) unter Er
halt von 14,6 g der Titelverbindung (Gesamtausbeute 88%) be
handelt.
In einen mit einem Rührer, Kühler und einer Heizvorrichtung ausge
statteten Zweiliterreaktor unter einem Stickstoffstrom wurden
126,6 g (0,3 Mol) (IV) und 800 ml Pyridin gegeben. Die Reaktions
mischung wurde 18 Stunden refluxiert.
Nach der Prüfung, daß alles Ausgangsmaterial abreagiert war, wurde
das Pyridin in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck
teilweise abgedampft.
Das erhaltene (dunkelbraune) Öl wurde mit einem Liter Ethanol auf
gelöst. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wurde ein Niederschlag
erhalten, der abfiltriert wurde, mit Ethanol und Diisopropyloxid
gewaschen wurde, und 101,3 g (83,6%) der Titelverbindung ergab.
In einem mit geeigneter Ausrüstung ausgestattetem Dreiliterreaktor
wurden 93 g (0,230 Mol) (V) und 1,75 l Pyridin gegossen. Nach der
Auflösung wurden 56,3 g (0,25 Mol) Phosphorpentasulfid hinzugefügt
und die Reaktionsmischung danach drei Stunden bei 80°C bis 85°C ge
rührt. Danach wurde das Pyridin abgedampft und der erhaltene Rück
stand mit Eiswasser behandelt. Die Mischung wurde dann mit
Methylenchlorid extrahiert, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat ge
trocknet, filtriert, eingedampft und mit Diethylether behandelt.
Danach wurde das resultierende Produkt abfiltriert und mit 700 ml
Acetonitril behandelt. Die Suspension wurde 30 Minuten auf 60°C
erhitzt und dann Abkühlen gelassen. Nach der Filtration und Wäsche
mit Acetonitril, danach mit Diethylether, wurde der Rückstand ge
trocknet und ergab 80,2 g (83%) der Titelverbindung.
In einem mit geeigneter Ausrüstung und einem Tropftrichter ausge
stattetem Zweiliterreaktor wurden 73,5 g (0,175 Mol) (VI) und 1 l
Methanol gegossen. Danach wurden 26,4 ml (0,525 Mol) im
Tropftrichter enthaltenes Hydrazinhydrat bei Raumtemperatur hin
zugefügt und die Mischung zwei Stunden konstant bei Raumtemperatur
gerührt.
Danach wurde 1/7 des Methanols bei 30°C abgedampft und der Rück
stand über Nacht im Kühlschrank kristallisieren gelassen. Nach der
Filtration, Wäsche mit Diethylether und Trocknung wurden 65,1 g
der Titelverbindung (Ausbeute 89%) erhalten.
In einem mit einer Kühlvorrichtung ausgestattetem und unter Stick
stoffströmung gehaltenem Zweiliterreaktor wurden 58,5 g (0,140 Mol)
(VII) und 1 l Tetrahydrofuran gegossen. Danach wurden 11 g
(0,140 Mol) Acetylchlorid und 150 ml Tetrahydrofuran zugeführt. Die
Zugabe wurde über 30 Minuten bei 0°C durchgeführt. Die Lösung
wurde nach 45minütigem Rühren rot. Das Tetrahydrofuran wurde dann
abgedampft und der resultierende Rückstand mit Eiswasser behan
delt. Danach wurden 17,5 g Natriumbicarbonat hinzugefügt und die
Mischung mit 1 l Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase
wurde einmal mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesium
sulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Lösungsmittel ab
gedampft und der resultierende Rückstand mit Diethylether behan
delt, filtriert und unter Erhalt von 54,1 g (84%) der Titelver
bindung getrocknet.
In einem mit geeigneter Ausrüstung ausgestattetem und unter Stick
stoffströmung gehaltenem Zweiliterreaktor wurden 750 ml Essigsäure
und 46,9 g (0,102 Mol) (VIII) gegossen. Die (rote) Lösung wurde
über eine Stunde langsam auf Rückflußtemperatur erwärmt und der
Rückfluß so 15 Minuten aufrechterhalten. Die (gelbe) Lösung wurde
dann im Rotationsverdampfer bei einer 35°C nicht überschreitenden
Temperatur konzentriert und die Essigsäure mit 750 ml Toluol
extrahiert. Der Rückstand wurde mit Diethylether behandelt, fil
triert, mit Diethylether gewaschen und unter Erhalt von 42,8 g (95%)
der Titelverbindung getrocknet.
In einen mit geeigneter Ausrüstung ausgestatteten Einliterreaktor
wurden 500 ml einer Mischung aus Bromwasserstoffsäure/Essigsäure
(30% Bromwasserstoffsäure nach Volumen) gegossen. Danach wurden
portionsweise 35,8 g (0,081 Mol) (IX) bei 5°C hinzugefügt und die
Mischung dann bei Raumtemperatur 5 Tage gerührt (die CCM-Analyse
zeigte Spuren des Ausgangsmaterials). Danach wurden 250 ml Essig
säure abgedampft, worauf die Verbindung ausfiel. Danach wurden 250 ml
Diethylether hinzugfügt und die Mischung 30 Minuten gerührt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und
in einen Einliter-Kolben gegossen, in den 500 ml Eiswasser gegeben
wurden. Der pH-Wert wurde durch Zugabe einer 40%igen wäßrigen
Natriumhydroxidlösung auf pH 9,5 eingestellt. Die Temperatur der
Reaktionsmasse wurde unterhalb 20°C gehalten. Nach der Extraktion
mit Dichlormethan wurde die organische Phase mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Dichlormethan teil
weise abgedampft. Danach wurden 120 ml Ethylacetat unter Rühren
hinzugefügt. Nach der Ausfällung wurden 160 ml Diethylether hin
zugefügt und die Mischung über Nacht im Kühlschrank Kristallisie
ren gelassen. Nach der Filtration und Wäsche mit Diethylether
wurden 28,1 g der Titelverbindung (Ausbeute 93,6%) erhalten.
Die Erfindung wird durch die Beschreibung der folgenden Beispiele
näher erläutert.
6-(2-Chlorphenyl)-9-isopropylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-
methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-
diazepin
Y=S; R= -Isopropyl-
Y=S; R= -Isopropyl-
In einen Einliterreaktor werden unter einem Stickstoffstrom 650 ml
reines Benzol, 26,85 g (172 mMol) 6-(2-Chlorphenyl)-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido-[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin und danach tropfenweise eine Lösung
von 7,6 g (75 mMol) Isopropylisothiocyanat, gelöst in 25 ml reinem
Benzol, gegossen. Die Zugabe wird in etwa 15 Minuten durchgeführt,
wobei die Temperatur von 15° auf 25°C ansteigt. Nach dreistündigem
Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wird diese dann
auf 60° bis 70°C erhitzt und dann 15 Minuten refluxiert. Nach
Abkühlen, Filtrieren, Waschen mit Benzol, zweimaligem Waschen mit
Diethylether wird die Verbindung getrocknet, danach in 250 ml
Aceton gelöst und etwa 15 Minuten refluxiert. Nach Abkühlen,
Filtrieren, zweimaligem Waschen mit Aceton und zweimaligem Waschen
mit Diethylether wird die Verbindung abgetrennt und über Nacht bei
60°C unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 34 g der
Titelverbindung erhalten (Ausbeute 91%). Schmelzpunkt 205 bis
206°C (Tottoli); weißes Pulver.
Die folgenden Verbindungen wurden hergestellt, wie in Beispiel 1
beschrieben, jedoch ausgehend von dem geeigneten Carbamoylderivat.
6-(2-Chlorphenyl)-9-isopropylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-
methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-
diazepin
Y = O; R = isopropyl-
Y = O; R = isopropyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-tert-butylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-
methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-
diazepin
Y = O; R = tert-butyl-
Y = O; R = tert-butyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-tert-butylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-
methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-
diazepin
Y = S; R = tert-butyl-
Y = S; R = tert-butyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-hexadecylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1-
methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f-1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-
diazepin
Y = S; R = hexadecyl-
Y = S; R = hexadecyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-methoxy)phenylcarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O; R = (4-methoxy)phenyl-
Y = O; R = (4-methoxy)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-methoxy)phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (4-methoxy)phenyl-
Y = S; R = (4-methoxy)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3,4,5-trimethoxy)phenylcarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O; R = (3,4,5-trimethoxy)phenyl-
Y = O; R = (3,4,5-trimethoxy)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3,4,5-trimethoxy)phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (3,4,5-trimethoxy)phenyl-
Y = S; R = (3,4,5-trimethoxy)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-tert-butyl)phenylcarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O; R = (4-tert-butyl)phenyl-
Y = O; R = (4-tert-butyl)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-tert-butyl)phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (4-tert-butyl)phenyl-
Y = S; R = (4-tert-butyl)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(trifluormethyl)phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (2-trifluormethyl)phenyl-
Y = S; R = (2-trifluormethyl)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3-trifluormethyl)phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (3-trifluormethyl)phenyl-
Y = S; R = (3-trifluormethyl)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-trifluormethyl)phenylcarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (4-trifluormethyl)phenyl-
Y = S; R = (4-trifluormethyl)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-trifluormethyl)phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (4-trifluormethyl)phenyl-
Y = S; R = (4-trifluormethyl)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-fluor)phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (4-fluor)phenyl-
Y = S; R = (4-fluor)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,3dichlor)phenylcarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O; R = (2,3-dichlor)phenyl-
Y = O; R = (2,3-dichlor)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-phenoxy)phenylcarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (4-phenoxy)phenyl-
Y = S; R = (4-phenoxy)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(α-methyl)phenetylthiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (α-methyl)phenetyl-
Y = S; R = (α-methyl)phenetyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(β-methyl)phenetylthiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (β-methyl)phenetyl-
Y = S; R = (β-methyl)phenetyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-methylsulfonyl)phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (4-methylsulfonyl)phenyl-
Y = S; R = (4-methylsulfonyl)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,4-ditert-butyl)phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (2,4-ditert-butyl)phenyl-
Y = S; R = (2,4-ditert-butyl)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-benzylcarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = =S; R = benzyl
Y = =S; R = benzyl
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-furfuryl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (2-furfuryl)-
Y = S; R = (2-furfuryl)-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3-chinolyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = (3-chinolyl)-
Y = S; R = (3-chinolyl)-
6-(2-Chlorphenyl)-9-cyclohexylthiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = cyclohexyl-
Y = S; R = cyclohexyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-cyclohexylcarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O; R = cyclohexyl-
Y = O; R = cyclohexyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-allythiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = allyl-
Y = S; R = allyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2,4-difluor)phenylcarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O; R = (2,4-difluor)phenyl-
Y = O; R = (2,4-difluor)phenyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(phenylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = phenylsulfonyl-
Y = S; R = phenylsulfonyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-furylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = 2-(furyl)sulfonyl-
Y = S; R = 2-(furyl)sulfonyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-thienylsulfonyl)carbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O; R = 2-(thienyl)sulfonyl-
Y = O; R = 2-(thienyl)sulfonyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(2-pyrrolylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = 2-(pyrrolyl)sulfonyl-
Y = S; R = 2-(pyrrolyl)sulfonyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(3-pyridylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = 3-(pyridyl)sulfonyl-
Y = S; R = 3-(pyridyl)sulfonyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-chionolylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = S; R = 4-(chinolyl)sulfonyl-
Y = S; R = 4-(chinolyl)sulfonyl-
6-(2-Chlorphenyl)-9-(4-morpholinylsulfonyl)carbamoyl-7,8,9,10-
tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido[4′,3′ : 4,5]thieno[3,2f]-1,2,4-
triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin
Y = O; R = 4-(morpholinyl)sulfonyl-
Y = O; R = 4-(morpholinyl)sulfonyl-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind an Mäusen in einer Dosis
von 1 g/kg per os nicht toxisch. Auf dem IP-Weg an Mäusen hatten
nur die Verbindungen der Beispiele 10, 17, 18 und 33 eine LD₅₀
zwischen 0,4 und 1g/kg, während alle anderen bei 1 g/kg nicht
toxisch waren.
Dieses Experiment wurde nach dem Verfahren von R. Kinlough.
Rathbone, J.P. Cazenave, M. Packham und F. Mustard, Lab. Invest.
48, 98, 1980 durchgeführt. In diesem Test werden Neuseeland-
Kaninchen verwandt (männliche Neuseeland-Kaninchen eines durch
schnittlichen Gewichts von 5 kg).
Die Bestimmungen werden an einem mit einem graphischen Auf
zeichnungsgerät gekoppelten Chronolog Coultronics Aggregometer bei
57°C vorgenommen; die Ergebnisse dieser Bestimmungen (in
Molekularkonzentrationen) sind in Tabelle I in der mittleren
Spalte wiedergegeben.
Die Bedeutung der vorstehenden Experimente hängt von den in diesen
Experimenten erhaltenen Ergebnisse ab: Da die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine benzodiazepinähnliche Struktur haben, ist es
wichtig, zu prüfen, ob bei der Dosis, bei der die Blutplättchen
aggregation inhibiert wird, eine spezifische Benzodiazepinwirkung
auftritt.
Daher wurde dieses Experiment nach der Methode von H. Mohler und
J.G. Richard, "Agonist and antagonist benzodiazepine receptor
interaction in vitro", Nature, vol. 294, 763-765, 1981, durchge
führt.
Das Experiment wurde unter Verwendung von ³H-RO-15-1788 und ³H-RO-
5-4864 (NEN) als Tracern und RO-15-4788 und RO-5-4864 als
Referenzantagonisten an 1 h 30 bei 4°C inkubierten Rattenhirnen
durchgeführt.
Die Ergebnisse in molekularen Konzentrationen sind in Tabelle I in
der rechten Spalte wiedergegeben.
Die intravenöse Injektion von PAF in anästhetisierte Meer
schweinchen induziert eine Bronchokonstriktion mit einer Leuko
penie und einer Thrombocytopenie nach der von S. Desquand, C.
Touvay, J. Randon, V. Lagente, B. Vilain, I. Maridonneau-Parini,
A. Etienne, J. Lefort, P. Braquet und B. Vargaftig, "Interference
of BN 52021 (Ginkolide B) with the bronchopulmonary effects of
PAF-acether in the guinea-pig", Eur. J.Pharmacol. 127: 83-95,
1986, beschriebenen Methode.
Männliche Hartley-Meerschweinchen (400 bis 450 g) (Charles River)
werden mit Urethan (2 g/kg IP) anästhetisiert und dann tracheo
tomisiert und einer erzwungenen Beatmung mit einer Beatmungspumpe
unterworfen: 70 bis 80 Schübe/Min, 1 ml Luft/100 g pro Schub. Ein
Katheter wird für die Injektionen in die Halsvene eingeführt, ein
anderer in die arteria carotis für Blutentnahmen. Der
Anfangswiderstand wird unter einem Druck von 10 cm Wasser in
Übereinstimmung mit dem Verfahren von Konzett und Rössler konstant
gehalten und die Überschußluft mit einem Überträger für Broncho
spasmen Ugo Basile zusammen mit einem Gemini-Aufzeichner gemessen.
Die Meerschweinchen hatten IV eine Pancuroniuminjektion (Pavulon)
zur Inhibierung ihrer spontanen Atmung empfangen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Referenzverbindunge WEB
2086 (siehe das oben zitierte Boehringer Patent) sind als Suspen
sion in gummösem Wasser hergestellt und oral eine Stunde vor der
PAF-Stimulierung verabreicht worden.
Die Bronchokonstriktion wird durch Berechnung der prozentualen
Bronchokonstriktion A/B×100 ermittelt, worin A für die indu
zierte Bronchokonstriktion in mm steht und B für die maximale
Bronchokonstriktion in mm.
Die Ergebnisse sind in Tabelle II wiedergegeben.
In der Humantherapie werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
vorzugsweise auf oralem Weg verabreicht. Bevorzugte Formen der
Verabreichung schließen Tabletten, Gelatine-Kapseln und der
gleichen ein. Die übliche Posologie beträgt 50 mg bis 500 mg pro
Tag, je nach Fall.
Die bevorzugte Einheitsdosis beträgt 50 mg, zusammen mit ge
eigneten Trägern und Mitteln.
Claims (5)
1. Thieno-triazolo-diazepinderivate der Formel
worin Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R für
- - eine niedere geradkettige Alkenylgruppe bis C₅,
- - eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bis C₂₀ oder eine cyclische bis C₆,
- - eine aryl- oder heteroarylsubstituierte oder verzweigte Alkylgruppe bis C₅,
- - eine Phenylgruppe, substituiert durch eine oder mehrere Alkylgruppen oder Niederalkoxygruppen bis C₅, eine Phenoxygruppe, eine Niederalkylsulfonylgruppe bis C₅, oder Fluor- oder Chloratome oder Trifluormethylgruppen oder
- - einen ein Heteroatom enthaltenden kondensierten bicyclischen Rest und
- - eine durch Phenyl oder durch Heteroaryl oder durch eine kondensierte bicyclische Gruppe substituierte Sulfonylgruppe steht, sowie
therapeutisch annehmbare Salze davon.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1,
gekennzeichnet durch die Umsetzung der Thieno-triazolo-
diazepinverbindung der Formel
mit einem geeigneten R-N=C=Y-Derivat, worin R und Y wie oben
definiert sind, unter einem Stickstoffstrom in einem
aprotischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen
Raumtemperatur und etwa 70°C.
3. Therapeutische Materialzusammensetzung, welche als ihren
wirksamen Bestandteil eine hinreichende Menge von wenigstens
einer der Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit für die
ausgewählte Verabreichungsform geeigneten Trägern umfaßt.
4. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 für die orale
Verabreichung, welche 10 bis 100 mg aktiven Bestandteil pro
Einheitsdosis enthält.
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