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Die verschiedenen chemischen Wirkungen (anxiolytisch, antikonvulsivisch, hypnotisch, myorelaxierend) von Benzodiazepinen werden der Anwesenheit von sättigbaren und stereospezifi- schen Bindungsplätzen mit hoher Affinität im Zentralnervensystem von Säugetieren zugeschrieben (vgl. C. Braestrup et coll. Nature 1977,269, 702 ; J. F. Tallmann et coll. Science, 1980, 207, 274).
Verschiedene Benzodiazepine binden sich mit einer gleichstarken Affinität an peripheren Gewebemembranen wie die Niere (C. Braestrup et coll. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1977,74, 3805). Die Benzodiazepinrezeptoren, die in diesen Geweben vorliegen, sind von den durch [3 H ] -Diazepam oder [3 H ] -Flunitrazepam im Gehirn markierten verschieden. Beispielsweise ist
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hat, gegenüber Bindungsplätzen von [3 H ] -Diazepam in der Niere praktisch inaktiv. Umgekehrt ist ein Chlorderivat von Diazepam, das Ro-5-4864, im peripheren Bereich sehr wirksam und im zentralen Bereich inaktiv.
Es ist demnach möglich, zwischen wenigstens zwei Typen von Benzodiazepinrezeptoren, nämlich im zerebralen Typ, dessen pharamokologisches Kriterium eine in der folgenden Reihenfolge abnehmende Affinität ist : Clonazepam > Diazepam > Ro-5-4864 und dem peripheren Typ, dessen pharmakologisches Kriterium eine abnehmende Affinität in der folgenden Reihenfolge : Ro-5-4864 > Diazepam > Clonazepam ist, zu unterscheiden.
Die Rezeptoren des peripheren Typs sind in zahlreichen Organen enthalten : Herz, Niere, Lunge, Blutplättchen und auch im Hirn, wo demnach zwei Arten von Rezeptoren vorliegen. Hiezu wird auf L. P. Davies et coll. Eur. J. Pharmacol. 1981,73, 209 ; J. K. T Wang et coll. Life Sciences 1980, 27, 1881 ; J. W. Regan et coll. Life Sciences 1981,28, 991 ; H. Schömaker, Eur. J. Pharmacol., 1981,71, 173 verwiesen. Es wurde auch die Anwesenheit von Rezeptoren des peripheren Typs in den Thymozyten gezeigt (J. K. T. Wang et coll. Pharmacologist, 1981,23, 160), wobei diese Rezeptoren die Abgabe von Thymonzellen (J. K. T. Wang et coll. Fed. Proc. 1982,41, 1328) steuern.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen, die sich trotz ihrer von den Benzodiazepinen unterschiedlichen Strukturen spezifisch mit den Benzodiazepinrezeptoren des peripheren Typs verbinden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können durch die allgemeine Formel
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wiedergegeben werden, in welcher R 1 und R2 unabhängig voneinander eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl-oder Cycloalkylalkylgruppe, deren Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, bedeuten. R1 und R2 können auch eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wobei die Doppelbindung oder die Dreifachbindung keine andere Stellung als die Stellung 1-2 zum Stickstoffatom einnimmt.
R1 und R2 können darüber hinaus einen Rest der Formel Rq-Z-R, darstellen, in dem R3 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei zwischen dem Stickstoffatom und der Gruppe Z mindestens 2 Kohlenstoffatome stehen und worin R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Z Sauerstoff, Schwefel oder die : N-Rg-Gruppe bedeutet, in der R5 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht.
Weiters können R1 und R2 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus bilden, der ein weiteres Heteroatom, wie Stickstoff oder Sauerstoff enthalten kann, bil-
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EMI2.2
substituiert ist.
Ar bedeutet eine Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein Halogen (Chlor, Fluor, Brom) eine Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe oder die Nitrogruppe mono-oder disubstituiert ist.
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EMI2.4
EMI2.5
EMI2.6
(I) einer der drei nachstehenden Formeln entsprechen :
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In den Formeln (II), (III) und (IV) haben R., Ry, Ar, A und B die oben genannten Bedeutungen. X und Y bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen (Fluor, Chlor,
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Brom), eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Nitrogruppe oder die Trifluormethylgruppe.
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EMI3.2
jedes Enantiomere und das Racemat zu den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ausgehend von einem reaktiven Derivat (VI) der Carbonsäure (V) gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema hergestellt werden :
EMI3.3
Die gebräuchlichsten reaktiven Derivate der allgemeinen Formel (VI) sind Ester (W ist eine Alkoxygruppe mit niedrigem Molekulargewicht), Säurechloride (W ist Chlor) und die Anhydride (W ist eine Alkoxycarbonyloxygruppe mit niedrigem Molekulargewicht) (vgl. C. A. Bühler und D. E. Pearson, Survey of Organic Syntheses, Wiley Interscience, 1970, S. 894).
Die Ester der Formel (VI) können hergestellt werden, indem man Säuren der Formel (V) in einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie Methanol oder Äthanol unter Rückflusskühlung in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure erhitzt. Die so erhaltenen Ester werden dann in Gegenwart eines Metallierungsmittels, wie Butyllithium in einem
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EMI3.6
wie Thionylchlorid auf die entsprechenden Säuren der Formel (V) in Abwesenheit eines Lösungmittels oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform und unter Rückflusskühlung
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EMI3.9
in Pyridin arbeiten, das gleichzeitig als Base und als Lösungsmittel dient.
Die gemischten Anhydride der Formel (VI) können hergestellt werden, indem man die entsprechenden Säuren der Formel (V) mit einem Alkylchlorformiat CL-COO-RI (R'bedeutet eine Alkylgrup-
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Anhydrids auszuführen.
Dieses wird bei einer Temperatur zwischen -5 und 25 C in einem inerten Lösungsmittel,
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oder das Amin in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid bei der gleichen Temperatur zu.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (V) gehören je nach den Bedeutungen der Substituenten A, B und C einer der durch die nachstehenden Formeln definierten Familien an :
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Einige der Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt, insbesondere die 4-Phenyl-2-naphthalincarbonsäure. Die Verbindungen der Formel (VII) können unter Verwendung geeigneter Ausgangsverbindungen und Anwendung von Reaktionen, wie sie für die Herstellung bekannter Derivate verwendet werden, hergestellt werden (R. Filler et coll. J. Org. Chem. 1962,27, 4440).
In gleicher Weise können die Carbonsäuren der Formel (VIII) in der Analogie zu Herstellungsverfahren für die bekannten Verbindungen der Formel (VIII) gewonnen werden (K. Takahashi et coll. J. Heterocycl. Chem. 1977, 14, 881).
Unter den Verbindungen der Formel (IX) sind einige bekannt, insbesondere die 1-Phenyl-3- - isochinolincarbonsäure (R. Filler et coll. J. Org. Chem. 1962,27, 2403 ; D. A. Walsh et coll.
J. Med. Chem. 1978, 21, 582). Die in diesen Literaturstellen beschriebenen Verfahren können
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analog zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IX) angewendet werden, wobei man von geeigneten Ausgangsverbindungen ausgeht.
Die Verbindungen der Formeln (X) und (XI) sind neue Verbindungen. Zu ihrer Herstellung empfiehlt es sich, ein Verfahren anzuwenden, das dem von R. Filler et coll. in J. Org. Chem. 1962, 27, 2403 beschriebenen Verfahren analog ist und das im nachfolgenden Reaktionsschema wiedergegeben ist :
EMI5.1
Zur Ausführung dieser Reaktionen werden die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Oxazolone durch 3 Äquivalente Aluminiumchlorid in 1, 1, 2, 2-Tetrachloräthan bei einer Temperatur zwischen 20 C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels behandelt.
Einige der Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt (insbesondere die Verbindungen, für welche X Wasserstoff, Y Chlor in Stellung 6 und Ar die Phenyl- oder 2-Chlorphenylgruppe bedeutet) und können ausgehend von Benzodiazepinen (Sternbach et coll. J. Org. Chem. 1964, 29,332) erhalten werden. Dessen ungeachtet ist es vorteilhafter, diese Verbindungen ebenso wie alle Verbindungen der Formel (XII) ausgehend von 2-Aroylanilinen der Formel (XIII) gemäss dem nachfolgenden Reaktionsschema herzustellen :
EMI5.2
Die 2-Aroylaniline der Formel (XIII) werden mit mindestens einem Äquivalent eines Alkoyloxalylchlorids Cl-CO-COOR' (worin R'eine Alkylgruppe mit niedrigem Molekulargewicht, wie Methyl oder Äthyl bedeutet) in Pyridin bei einer Temperatur zwischen 0 und 250C behandelt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XIV), die dabei erhalten wird, wird dann mit einem grossen Überschuss von Ammoniumacetat in Essigsäure unter Rückflusskochen behandelt.
Die bei den verschiedenen oben erwähnten Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische werden nach herkömmlichen physikalischen (Eindampfen, Lösungsmittelextraktion, Destillation, Kristallisation, Chromatographie usw.) oder gegebenenfalls chemischen Verfahren (Salzbildung und Freisetzung der Base oder der Säure usw.) behandelt, um die angestrebten Verbindungen der Formel (I)
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im Reinzustand darzustellen.
Pharmakologische Eigenschaften
Affinität zu den peripheren Benzodiazepinrezeptoren
Diese Affinität wurde durch die Fähigkeit der Verbindungen gemessen, das tritiierte Diazepam (3H-Diazepam) von seinem Bindungsplatz zu verdrängen und wird durch einen Ki-Wert in nM ausgedrückt, der wie folgt berechnet wird :
EMI6.1
In dieser Formel bedeutet C die angewendete Konzentration von 3H-Diazepam (nM), K 0 eine Affinitätskonstante entsprechend 15 nM und IC50 die für eine 50%ige Hemmung der Bindung von
H-Diazepam notwendige Konzentration.
Die Verbindungen wurden nach der Vorschrift von C. Braestrup et coll., Proc. Natl. Acad.
Sei. USA 1977,74, 3805 an Membranen von Rattennieren untersucht. Dabei wurden die in den nachstehenden Tabellen zusammengefassten Ergebnisse erhalten.
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<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> Ki <SEP> (nM) <SEP> Verbindung <SEP> Ki <SEP> (nM)
<tb> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP> Beispiel <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 27 <SEP> Beispiel <SEP> 17 <SEP> 117
<tb> Beispiel <SEP> 5 <SEP> 150 <SEP> Beispiel <SEP> 21 <SEP> 8
<tb> Beispiel <SEP> 6 <SEP> 17 <SEP> Beispiel <SEP> 24 <SEP> 20
<tb> Beispiel <SEP> 7 <SEP> 210 <SEP> Beispiel <SEP> 25 <SEP> 3
<tb> Beispiel <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> Beispiel <SEP> 31 <SEP> 9
<tb> Beispiel <SEP> 11 <SEP> 9 <SEP> Beispiel <SEP> 32 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Beispiel <SEP> 12 <SEP> 99 <SEP> Beispiel <SEP> 33 <SEP> 27
<tb> Beispiel <SEP> 13 <SEP> 72
<tb> Beispiel <SEP> 14 <SEP> 18
<tb> Beispiel <SEP> 15 <SEP> 20
<tb> Verbindung <SEP> Ki <SEP> (nM)
<tb> Beispiel <SEP> 35 <SEP> 2
<tb> Beispiel <SEP> 38 <SEP> 30
<tb> Beispiel <SEP> 39 <SEP> 21
<tb> Beispiel <SEP> 40 <SEP> 16
<tb> Beispiel <SEP> 41 <SEP> 22
<tb> Beispiel <SEP> 42 <SEP> 13
<tb> Beispiel <SEP> 43 <SEP> 13
<tb> Beispiel <SEP> 44 <SEP> 19
<tb> Beispiel <SEP> 45 <SEP> 9
<tb> Beispiel <SEP> 46 <SEP> 7
<tb> Beispiel <SEP> 47 <SEP> 1
<tb>
Toxikologische Eigenschaften
Die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurde bei männlichen Mäusen CD1 (Charles River) auf oralem Weg bestimmt. Die LD50 -Werte wurden nach 3 Tagen Beobachtung nach der kummulativen Methode von J. J. Reed und H. Münch (Amer. J. Hyg. 1938, 27, 493) bestimmt.
Die Verbindungen verhalten sich wie bei Mäusen relativ wenig toxische Substanzen, nachdem
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die LD, n-Werte der Verbindungen zwischen 200 und 1000 mg/kg liegen.
Therapeutische Anwendung
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in der Humantherapie in Form von
Pillen, Kapseln, Gelkapseln, Suppositorien, einnehmbaren und injizierbaren Lösungen usw. für die Behandlung von Störungen der Lunge, der Nieren, zu kardiovaskulären Störungen und Kreis- laufstörungen, für die Behandlung von pathologischen Zuständen, die mit Immunstörungen verbun- den sind, und zur Behandlung von agressiven Zuständen ebenso verwendet werden wie bei den verschiedenen Indikationen von Benzodiazepin (z. B. hypnotischen antikonvulsive oder anxiolytische).
Die Dosierung hängt vom gewünschten Effekt und der Art der Verabreichung ab. Zum Bei- spiel können oral zwischen 20 und 1000 mg Wirksubstanz je Tag bei Einzeldosen von 5 bis 200 mg verabreicht werden.
Nachstehend werden einige Beispiele für die Erfindung wiedergegeben :
Beispiel 1 : N, N-Diäthyl-4-phenyl-2-naphthalincarboxamid
4 g 4-Phenyl-2-naphthalincarbonsäure werden in 16 ml Thionylchlorid 4 h lang auf 800C erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Pyridin aufgenommen und mit 3, 8 ml Diäthylamin versetzt. Man rührt 2 h lang bei Raumtemperatur, schüttet das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser und extrahiert das Unlösliche mit 3mal 18 ml Äther. Die organische Phase wird mit 3mal 50 ml Wasser, 3mal 50 ml 0, ln Salzsäure und lmal mit 80 ml Wasser gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem
Druck zur Trockne ein.
Nach dem Umkristallisieren des festen Rückstandes aus Äthyläther erhält man 2 g N, N-Diäthyl-4-phenyl-2-naphthalincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 130 C.
Die 4-Phenyl-2-naphthalincarbonsäure kann nach R. Filler et coll. J. Org. Chem., 1862, 27, 4440 erhalten werden.
Beispiel 2 : N-Methyl-N- (l-methylpropyl)-4-phenyl-2-naphthalincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 1 angegeben und setzt 4, 3 g 4-Phenyl-2-naphthalincarbonsäure, 20 ml Thionylchlorid, 1, 5 g N-Methyl-2-butanamin in 20 ml Pyridin ein. Man erhält 3 g N-Methyl- - N- (l-methylpropyl)-4-phenyl-2-naphthalincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 108 C.
Beispiel 3 : N, N-Diäthyl-4-phenyl-2-chinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 1 angegeben und geht von 2 g 4-Phenyl-2-chinolincarbonsäure, 6 ml Thionylchlorid und 8, 3 ml Diäthylamin aus. Nach der Behandlung isoliert man 2, 3 g N, N-Diäthyl-4-phenyl-2-chinolincarboxamid in Form eines orangen Öls. Nach Umkristallisieren in einem Gemisch Hexan-Äther 50 : 50 besitzt das Produkt einen Schmelzpunkt unter 50 C.
Die 4-Phenyl-2-chinolincarbonsäure kann nach Takahashi und Mitsuhashi, J. Het. Chem.
(15) p. 881 (1977) hergestellt werden.
Beispiel 4 : N, N-Dimethyl-l-phenyl-3-isochinolincarboxamid
Zu 1, 1 g Dimethylamin in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei-10 C unter Stickstoffatmosphäre, 10, 5 ml einer Lösung von 1, 6M Butyllithium in Hexan. Nach 45 minütigem Rühren gibt man 2, 2 g 1-Phenyl-3-isochinolincarbonsäureäthylester hinzu und rührt 4 h lang bei Raumtemperatur. Man versetzt dann mit 50 ml Wasser und extrahiert das Unlösliche mit 3mal 100 ml Äthylacetat. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert und man erhält 1, 5 g N, N-Dimethyl-l-phenyl-3-isochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 157 C.
Der 1-Phenyl-3-isochinolincarbonsäureäthylester kann durch Einwirken von Äthanol auf
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hat einen Schmelzpunkt von 114 bis 116 C.
Die 1-Phenyl-3-isochinolincarbonsäure kann nach R. Filler et coll. J. Org. Chem. 1962, 27,2403 hergestellt werden.
Beispiel 5 : N, N-Diäthyl-l-phenyl-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 4 angegeben und geht von 3, 9 g 1-Phenyl-3-isochinolincarbon- säureäthylester, 3, 4 g Diäthylamin und 19 ml einer Lösung von 1, 6M Butyllithium in Hexan aus. Man erhält 1, 75 g N, N-Diäthyl-1-phenyl-3-isochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 72 C.
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Beispiel 6 : N, N-Diäthyl-1- (2-chlorphenyl) -3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 4 angegeben und geht von 3, 4 g l- (2-Chlorphenyl)-3-isochinolin- carbonsäureäthylester, 2, 4 g Diäthylamin und 14 ml einer Lösung von 1, 6 M Butyllithium in Hexan aus. Nach Chromatographie auf Silicagel mit einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat 1 : 1 als Eluiermittel und Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 0, 85 g N, N-Diäthyl-
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punkt von 195 bis 196 C.
Beispiel 7 : 1- [3- (1-Phenylisochinolyl)-carbonyl]-piperidin
Zu 3, 74 g 1-Phenyl-3-isochinolincarbonsäure in 150 ml Chloroform gibt man 1, 73 g Triäthyl- amin. Man kühlt auf 10 C ab und versetzt mit 1, 86 g Chlorameisensäureäthylester. Man rührt 40 min bei Raumtemperatur, versetzt mit einer Lösung von 1, 63 g Piperidin in 10 ml Toluol und rührt dann 4 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, die organische Phase in einer wässerigen, gesättigten Lösung von Natriumcarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert, wobei man ein Gemisch aus Cyclohexan-Äthylacetat 1 : 1 als Eluiermittel verwendet und das Produkt aus Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 2, 4 g 1-[3-(1-Phenylisochinolyl)-carbonyl]- - piperidin mit einem Schmelzpunkt von 179 C.
Beispiel 8 : 4-[3-(1-Phenylisochinolyl)-carbonyl]-morpholin
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 3, 74 g 1-Phenyl-3-isochinolincarbon- säure, 1, 73 g Triäthylamin, 1, 86 g Chlorameisensäureäthylester und 1, 67 g Morpholin in 150 ml Chloroform aus.
Man erhält 3 g 4- [3-(1-Phenylisochinolyl)-carbonyl]-morpholin mit einem Schmelzpunkt von 178 C.
Beispiel 9: 4-Methyl-1-[3-(1-phenylisochinolyl)-carbonyl]-piperazin
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 3, 74 g 1-Phenyl-3-isochinolincar- bonsäure, 1, 73 g Triäthylamin, 1, 86 g Chlorameisensäureäthylester und von 192 g N-Methylpiperazin in 150 ml Chloroform aus. Man erhält 1, 7 g 4-Methyl-1-[3-(1-phenylisochinolyl)-carbonyl]- - piperazin mit einem Schmelzpunkt von 127 C.
Beispiel 10 : N-Methyl-N-(1-methylpropyl)-1-phenyl-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 2, 96 g 1-Phenyl-3-isochinolincarbon- säure, 1, 33 g Triäthylamin, 1, 49 g Chlorameisensäureäthylester und von 1, 34 g N-Methyl-2-butanamin in 120 ml Chloroform aus. Man erhält 2, 4 g N-Methyl-N- (l-methylpropyl)-l-phenyl-3-isochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 96 C.
Beispiel 11: N,N-Diäthyl-1-(3-chlorphenyl)-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 1, 7 g l- (3-Chlorphenyl)-3-iso- chinolincarbonsäure, 0, 69 g Triäthylamin, 0, 74 g Chlorameisensäureäthylester und von 0, 56 g
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man bei Raumtemperatur Aluminiumchlorid (0, 369 Mol) in 500 ml Tetrachloräthan auf 2- (3-Chlor- phenyl)-4-phenylmethylen-4H-5-oxazolon (0,123 Mol) einwirken lässt. Die Säure hat einen Schmelzpunkt von 236 C.
Beispiel 12 : N,N-Diäthyl-1-(4-methylphenyl)-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 5 g 1- (4-Methylphenyl) -3-isochinolin- carbonsäure, 2, 18 g Triäthylamin, 2, 39 g Chlorameisensäureäthylester und von 1, 83 g Diäthylamin in 190 ml Chloroform aus. Man erhält so 3, 25 g N,N-Diäthyl-1-(4-methylphenyl)-3-isochinolin-
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carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 113 C.
Die 1- (4-Methylphenyl) -3-isochinolincarbonsäure kann hergestellt werden, indem man bei 60 C Aluminiumchlorid (0, 138 Mol) auf 2- (4-Methylphenyl)-phenyl-4-methylen-4H-5-oxazolon (0, 046 Mol) in 200 ml Tetrachloräthan einwirken lässt. Die Säure hat einen Schmelzpunkt von 204 C.
Beispiel 13 : 1- {1- [ (2-Chlorphenyl)-3-isochinolyl]-carbonyll-piperidin
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 1, 42 g 1- (2-Chlorphenyl)-3-iso- chinolincarbonsäure, 0, 58 g Triäthylamin, 0, 62 g Chlorameisensäureäthylester und von 0, 55 g Piperidin in 50 ml Chloroform aus. Man erhält 1, 2 g 1-(1-[.(2-Chlorphenyl)-3-isochinolyl]-carbonyl}-piperidin mit einem Schmelzpunkt von 161 C.
Beispiel 14 : N,N-Dipropyl-1-(2-chlorphenyl)-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 1, 42 g 1- (2-Chlorphenyl) -3-isochi-
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Beispiel 15 : N,N-Diäthyl-1-(3-fluorphenyl)-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 1, 32 g 1- (3-Fluorphenyl) -3-iso- chinolincarbonsäure, 0, 57 g Triäthylamin, 0, 62 g Chlorameisensäureäthylester und von 0, 47 g Diäthylamin in 50 ml Chloroform aus. Man erhält 1, 86 g N, N-Diäthyl-1- (3-fluorphenyl) -3-isochino- lincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 92 C.
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(3-Fluorphenyl) -3-isochinolincarbonsäure(0, 219 Mol) auf 2- (3-Fluorphenyl)-4-phenylmethylen-4H-5-oxazolon (0, 073 Mol) bei Raumtemperatur in 120 ml Tetrachloräthan hergestellt. Sie hat einen Schmelzpunkt von 240oC.
Beispiel 16 : N-Methyl-N-(1-methylpropyl)-1-(2-fluorphenyl)-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 2, 3 g l- (2-Fluorphenyl)-3-isochi- nolincarbonsäure, 1 g Triäthylamin, 1, 06 g Chlorameisensäureäthylester und von 0, 96 g N-Methyl- - 2-butanamin in 85 ml Chloroform aus. Man erhält 1, 85 g N-Methyl-N- (1-methylpropyl)-1- (2-fluor- phenyl)-3-isochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 85 C.
Die 1- (2-Fluorphenyl) -3-isochinolincarbonsäure wird durch Einwirken von Aluminiumchlorid (0, 3 Mol) auf 2-(2-Fluorphenyl)-4-phenylmethylen-4H-5-oxazolon (0,1 Mol) bei Raumtemperatur
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Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 2, 83 g 1- (2-Chlorphenyl) -3-iso- chinolincarbonsäure, 1, 15 g Triäthylamin, 1, 24 g Chlorameisensäureäthylester und von 1, 56 g N-Methylbenzylamin in 100 ml Chloroform aus. Man erhält 3, 5 g N-Methyl-N-phenylmethyl-1-
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cyclohexylamin in 100 ml Chloroform aus. Man erhält so 2, 45 g N-Cyclohexyl-N-methyl-1- (2-chlorphenyl)-3-isochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 131 C.
Beispiel 19 : N-Methyl-N-(1-methylpropyl)-1-(2-chlorphenyl)-7-methyl-3-isochinolincarboxamid
3 g l- (2-Chlorphenyl)-7-methyl-3-isochinolincarbonsäure werden in 30 ml Thionylchlorid zum Kochen gebracht. Nach der Reaktion wird das Thionylchlorid abgedampft und der Rückstand in 30 ml Toluol aufgenommen, das man auch abdampft. Der Rückstand wird in 30 ml Toluol erneut aufgelöst und eine Lösung von 2, 61 g N-Methyl-2-butanamin in 10 ml Toluol hinzugefügt.
Nach 4 h wird das Toluol abgedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird mit einer wässerigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel mit einem Gemisch aus Cyclohexan-Äthylacetat (1 : 1) als Eluiermittel chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Äther erhält man 1, 95 g N-Methyl-N- (1-methylpropyl)-1- (2-chlorphenyl)- - 7-methyl-3-isochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 132 C.
Die 1-(2-Chlorphenyl)-7-methyl-3-isochinolincarbonsäure wird durch Einwirken von Alu-
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miniumchlorid (0, 219 Mol) auf 2-(2-Chlorphenyl)-4-(4-methylphenylmethylen)-4H-5-oxazolon (0, 073 Mol) in 160 ml Tetrachloräthan bei Raumtemperatur erhalten. Die Säure hat einen Schmelzpunkt von 160 C.
Beispiel 20 : N, N-Diäthyl-l- (2-chlorphenyl)-7-methyl-3-isochinolincarboxamid
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einem Schmelzpunkt von 162 C.
Beispiel 21 : N-Methyl-N-(1-methylpropyl)-1-(2-chlorphenyl)-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 1, 68 g 1- (2-Chlorphenyl) -3-isochino- lincarbonsäure, 0, 7 g Triäthylamin, 0, 75 g Chlorameisensäureäthylester und von 0, 68 g N-Methyl-2- -butanamin in 60 ml Chloroform aus. Man erhält 1, 4 g N-Methyl-N- (1-methylpropyl) -1- (2-chlor- phenyl)-3-isochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 136 C.
Beispiel 22 : N, N-Diäthyl-7-chlor-l- (2-chlorphenyl)-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 3, 18 g 7-Chlor-1- (2-chlorphenyl) -3-iso- chinolincarbonsäure, von 1, 16 g Triäthylamin, 1, 25 g Chlorameisensäureäthylester und von 0, 95 g Diäthylamin in 100 ml Chloroform aus. Man erhält 2, 2 g N,N-Diäthyl-7-chlor-1-(2-chlorphenyl)-3-
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chlorid (0, 33 Mol) auf 2-(2-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenylmethylen)-4H-5-oxazolon (0,11 Mol) in 460 ml Tetrachloräthan bei 60 C erhalten. Die Säure hat einen Schmelzpunkt von 180 bis
182 C.
Beispiel 23 : 1-{3-[1-(2-Chlorphenyl)-isochinolyl]-carbonyl}-4-methylpiperazin
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 2, 13 g 1- (2-Chlorphenyl) -3-isochi- nolincarbonsäure, 0, 88 g Triäthylamin, 0, 95 g Chlorameisensäureäthylester und von 0, 95 g N-Methylpiperazin in 75 ml Chloroform aus. Man erhält 1, 05 g 1-{3-[1-(2-Chlorphenyl)-isochinolyl]-carbo- nyl}-4-methylpiperazin das bei 139 C schmilzt.
Beispiel 24 : N,N-Di-(1-methyläthyl)-1-(2-chlorphenyl)-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 2, 83 g 1- (2-Chlorphenyl) -3-isochi- nolincarbonsäure, 1, 17 g Triäthylamin, 1, 25 g Chlorameisensäureäthylester und von 1, 31 g Diisopropylamin in 100 ml Chloroform aus. Man erhält 0, 85 g N, N-Di- (1-methyläthyl) -1- (2-chlor- phenyl)-3-isochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 161 .
Beispiel 25 : N-Methyl-N-(1-methyl-2-yl-propen)-1-(2-chlorphenyl)-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 9, 2 g l- (2- (Chlorphenyl)-3-isochi- nolincarbonsäure, 3, 8 g Triäthylamin, 4, 08 g Chlorameisensäureäthylester und von 3, 6 g N-Methyl- - 1-methyl-2-yl-propenamin in 325 ml Chloroform aus. Man erhält 7, 9 g N-Methyl-N- (1-methyl- -2-yl-propen)-1-(2-chlorphenyl)-3-isochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 108 C.
Beispiel 26 : N-Methyl-N-(1-methylpropyl)-1-(2-thienyl)-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 3 g 1- (2-Thienyl) -3-isochinolin- carbonsäure, 1, 73 g Triäthylamin, 1, 86 g Chlorameisensäureäthylester und von 1, 69 g N-Methyl- - 2-butanamin in 150 ml Chloroform aus. Man erhält 2, 5 g N-Methyl-N- (1-methylpropyl)-1- (2-thie- nyl)-3-isochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 146 C.
Die 1-(2-Thienyl)-3-isochinolincarbonsäure wird durch Einwirken von Aluminiumchlorid (0, 42 Mol) auf 4-Phenylmethylen-2-(2-thienyl)-4H-5-oxazolon (0,14 Mol) in 300 ml Tetrachlor- äthan bei Raumtemperatur erhalten. Die Säure hat einen Schmelzpunkt von 162 C.
Beispiel 27 : N,N-Diäthyl-1-(4-chlorphenyl)-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 2, 83 g 1- (4-Chlorphenyl) -3-iso- chinolincarbonsäure, 1, 15 g Triäthylamin, 1, 24 g Chlorameisensäureäthylester und von 0, 95 g Diäthylamin in 100 ml Chloroform aus. Man erhält 1, 55 g N, N-Diäthyl-1- (4-chlorphenyl) -3-iso- chinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 122 C.
Die 1-(4-Chlorphenyl)-3-isochinolincarbonsäure wird ausgehend von 1- (4-Chlorphenyl) -3-me- thylisochinolin hergestellt. Unter Verwendung von N-Bromsuccinimid bildet man zunächst das 1-(4-Chlorphenyl)-3-dibrommethylisochinolin, das man hierauf mit Silbernitrat zunächst im neu-
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tralem und dann im basischem Milieu oxydiert. Die Säure hat einen Schmelzpunkt von 232 bis
234 C.
Beispiel 28 : N,N-Diäthyl-6,7-dimethoxy-1-phenyl-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 4 angegeben und geht von 1, 26 g 6, 7-Dimethoxy-l-phenyl- - 3-isochinolincarbonsäureäthylester, 0, 81 g Diäthylamin und von 4, 6 ml Hexan, enthaltend 1, 6 Mol Butyllithium in 50 ml Tetrahydrofuran aus. Man erhält 0, 95 g N,N-Diäthyl-6,7-dimethoxy-1-phe- nyl-3-isochinolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 134 C.
Der 6, 7-Dimethoxy-l-phenyl-3-isochinolincarbonsäureäthylester kann nach T. Hosono, J. Pharm. Soc. Japan 65, Nr. 7/8A, 11 [1945] hergestellt werden.
Beispiel 29 : N-methyl-N-(1-methylpropyl)-7-phenylthieno-[2,3-c]-5-pyridincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 3, 82 g 7 - Phenylthieno- [ 2, 3-c]- - 5-pyridincarbonsäure, 1, 74 g Triäthylamin, 1, 87 g Chlorameisensäureäthylester und von 1, 7 g N-Methyl-2-butanamin in 150 ml Chloroform aus. Man erhält 3, 15 g N-Methyl-N- (l-methylpropyl)- -7-phenylthieno-[2,3-c]-5-pyridincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 117 C.
Die 7-Phenylthieno - 3-c]-5-pyridincarbonsäure wird durch Einwirken von Aluminiumchlorid (0, 225 Mol) auf 2-Phenyl-4-(3-thienylmethylen)-4H-5-oxazolon (0,075 Mol) in 150 ml Tetrachloräthan bei Raumtemperatur erhalten. Die Säure hat einen Schmelzpunkt von 208 C.
Beispiel 30 : N-methyl-N-(1-methylpropyl)-4-phenylthieno-[3,2-c]-6-pyridincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 3, 82 g 4-Phenylthieno-[ 3, 2-c]- - 6-pyridincarbonsäure, 1, 74 g Triäthylamin, 1, 87 g Chlorameisensäureäthylester und 1, 7 g N-Methyl-2-butanamin in 150 ml Chloroform aus. Man erhält 1, 9 g N-Methyl-N- (l-methylpropyl)-4-phe- nylthieno-[ 3, 2-c] -6-pyridincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 104 C.
Die 4-Phenylthieno-[3,2-c]-6-pyridincarbonsäure wird durch Einwirken von Aluminiumchlorid (0, 352 Mol) auf 2-Phenyl-4-(2-thienylmethylen)-4H-5-oxazolon (0,117 Mol) in 235 ml Tetrachlor- äthan bei Raumtemperatur erhalten. Die Säure hat einen Schmelzpunkt von 165 C.
Beispiel 31 : N,N-Diäthyl-4-(2-chlorphenyl)-thieno-[3,2-c]-6-pyridincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 2, 9 g 4- (2-Chlorphenyl)-thieno- - [3, 2-c]-6-pyridincarbonsäure, 1,17 g Triäthylamin, 1, 25 g Chlorameisensäureäthylester und von 0, 94 g Diäthylamin in 100 ml Chloroform aus. Man erhält 2, 1 g N, N-Diäthyl-4- (2-chlorphenyl)-
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thieno- [3, 2-c]-6-pyridincarboxamidAluminiumchlorid (0, 103 Mol) auf 2-(2-Chlorphenyl)-4- (2-thienylmethylen)-4H-5-oxazolon (0, 034 Mol) in 145 ml 1, 1, 2, 2-Tetrachloräthan bei 60 C erhalten. Sie hat einen Schmelzpunkt von 210 C.
Beispiel 32 : N,N-Diäthyl-7-(2-chlorphenyl)-thieno-thieno-[2,3-c]-5-pyridincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 2, 9 g 7- (2-Chlorphenyl)-thieno- - [2, 3-c]-5-pyridincarbonsäure, 1,17 g Triäthylamin, 1, 25 g Chlorameisensäureäthylester und von 0, 94 g Diäthylamin in 100 ml Chloroform aus. Man erhält 1, 4 g N, N-Diäthyl-7- (2-chlorphe-
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-thieno-[ 2, 3-c] -5-pyridincarboxamidAluminiumchlorid (0, 342 Mol) auf 2-(2-Chlorphenyl)-4-(3-thienylmethylen)-4H-5-oxazolon (0,114 Mol) in 475 ml 1, 1, 2, 2-Tetrachloräthan bei 600C erhalten. Sie hat einen Schmelzpunkt von 152 C.
Beispiel 33 : N,N-Diäthyl-4-phenyl-2-chinazolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 19 angegeben und geht von 2, 5 g 4-Phenyl-2-chinazolincarbon- säure, 10 ml Thionylchlorid, 25 ml Toluol und von 25 ml Diäthylamin aus. Man erhält 1, 27 g N, N-Diäthyl-4-phenyl-2-chinazolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 101OC.
Die 4-Phenyl-2-chinazolincarbonsäure wird durch Einwirken von Methyloxalylchlorid auf 2-Aminobenzophen in Pyridin erhalten. Das N- (Methyloxalyl)-2-benzoylanilin, das hiebei erhalten wird, wird dann in Essigsäure beim Sieden mit Ammoniumacetat behandelt. Die Säure hat einen Schmelzpunkt von 167 C.
Beispiel 34 : N-Methyl-N-(1-methylpropyl)-4-phenyl-2-chinazolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 19 angegeben und geht von 2, 5 g 4-Phenyl-2-chinazolincarbon- säure, 10 ml Thionylchlorid, 25 ml Toluol und von 10 ml N-Methyl-2-butanamin aus. Man erhält
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2, 2 g N-Methyl-N- (l-methylpropyl)-4-phenyl-2-chinazolincarboxamid mit einem Schmelzpunkt von 128 C.
Beispiel 35 : N-Methyl-N- (l-methylpropyl)-4- (2-fluorphenyl)-2-chinolincarboxamid 3, 3 g 4-(2-Fluorphenyl)-2-chinolincarbonsäure werden in 10 ml Thionylchlorid zum Sieden erhitzt.
Nach der Reaktion wird das Thionylchlorid abgedampft und der Rückstand in 30 ml Toluol aufgenommen, das man ebenfalls abdampft.
Der Rückstand wird in 100 ml Toluol suspendiert. Man versetzt hierauf mit 4, 8 ml Triäthylamin und dann unter Rühren mit 1, 8 g N-Methyl-2-butanaminchlorhydrat. Man rührt 14 h lang bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser aufgenommen. Die Toluolphase wird dekantiert.
Die wässerige Phase wird mit 3mal 100 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, 2mal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter Verwendung eines Gemisches aus Cyclohexan- - Äthylacetat 70 : 30 auf Silicagel chromatographiert. Nach der Kristallisation des erhaltenen Öls aus einem Gemisch Isopropyläther-Äther 5 : 2 erhält man 1, 16 g N-Methyl-N- (1-methylpropyl) -4-
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(400 ml) auf 2-Tribrommethyl-4- (2-fluorphenyl)-chinolin während 48 h unter Rückflusskochen erhalten. Sie besitzt einen Schmelzpunkt von 210 C.
Das 2-Tribrommethyl-4- (2-fluorphenyl) -chinolin wird durch Einwirken von Brom (2, 7 10-1 Mol) gelöst in Essigsäure (36 ml) auf 4-(2-Fluorphenyl)-2-methylchinolin (4,6 10-2 Mol), gelöst in 55 ml Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat (1, 8 10 -1 Mol) unter Essigsäureanhydrid (4, 9 10-2 Mol) erhalten.
Das 4- (2-Fluorphenyl)-2-methylchinolin kann durch Einwirken von Aceton (5, 6 10-2 Mol) auf (2-Aminophenyl)-2-(fluorphenyl)-methanon (5,6 10-2 Mol) in Essigsäure (60 ml) in Gegenwart von Schwefelsäure (0, 6 ml) erhalten werden. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 119 C.
Beispiel 36 : N-Methyl-N-(1-methylpropyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-chinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 35 angegeben und geht von 2, 1 g 4- (4-methoxyphenyl)-2-chi- nolincarbonsäure, 6, 4 ml Thionylchlorid und 1, 4 g N-Methyl-2-butanaminchlorhydrat aus.
Nach der Chromatographie auf Silicagel mit Hilfe eines Gemisches aus Cyclohexan-Äthylacetat 60 : 40 als Eluiermittel und Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man 0, 77 g N-Methyl-N-
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man den so erhaltenen rohen Aldehyd (2, 2 10-2 Mol) der Wirkung von 18 ml Wasserstoffsuperoxyd zu 110 Vol.-Teilen in Gegenwart von Aceton (200 ml) aussetzt.
Die 4-(4-Methoxyphenyl)-2-chinolincarbonsäure besitzt einen Schmelzpunkt von 213 C. Es wurde aber bei 1300C ein vorübergehendes Schmelzen mit nachfolgender Wiederverfestigung beobachtet.
Das 4- (4-Methoxyphenyl)-2-methylchinolin kann hergestellt werden, indem man Aceton (1, 48 10-2 Mol) auf (2-Aminophenyl)-(4-methoxyphenyl)-methanon (7,4 10-2 Mol) in 85 ml Essigsäure in Gegenwart von 0, 85 ml Schwefelsäure einwirken lässt. Die erhaltene Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 101 C. Das (2-Aminophenyl)- (4-methoxyphenyl)-methanon kann nach Ullmann und Bleier, Ber, 35,4278 (1902) hergestellt werden.
Beispiel 37 : N, N-Diäthyl-4- (4-methoxyphenyl)-2-chinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben und geht von 21 g 4- (4-Methoxyphenyl)-2-chino- lincarbonsäure, 64 ml Thionylchlorid und von 39 ml Diäthylamin aus. Man erhält nach der Behandlung 2, 2 g N,N-Diäthyl-4-(4-methoxyphenyl)-2-chinolincarboxamid.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther besitzt das Produkt einen Schmelzpunkt von 91 C.
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Beispiel 38 : N,N-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-2-chinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 1 angegeben und geht von 57 g 4-(3-Nitrophenyl)-2-chinolincarbonsäure, 28, 5 ml Thionylchlorid und 9, 9 ml Diäthylamin in 50 ml Toluol aus.
Nach einer ersten Chromatographie auf Silicagel mit einem Gemisch Chloroform-Äther 90 : 10 als Eluiermittel und einer zweiten Chromatographie auf dem gleichen Träger mit einem Gemisch Cyclohexan-Diäthylamin 90 : 10 erhält man 1 g N,N-Diäthyl-4-(3-nitrophenyl)-2-chinolincarboxamid in Form eines braunen Lacks.
N. M. R.-Spektrum des Produktes :
Protone der aromatischen Kerne: #=7,3 bis 8, 4 ppm ô = 8, 4 ppm
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Die 4-(3-Nitrophenyl)-2-chinolincarbonsäure kann ausgehend von 2-Methyl-4- (3-nitrophenyl)- -chinolin (2, 46 10-2 Mol) von 2, 73 g Selendioxyd und 20, 9 ml Wasserstoffsuperoxyd zu 110 Vol.-Teilen analog zur Herstellung von 4- (4-Methoxyphenyl)-2-chinolincarbonsäure im Beispiel 36 hergestellt werden.
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Isomeren hergestellt. Die Verbindung schmilzt bei 157 C.
Das 2-Methyl-4-phenylchinolin kann nach Geigy et Koenigs Ber, 18,2406 (1885) hergestellt werden.
Beispiel 39 : N, N-Dibutyl-1-phenyl-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 2, 5 g 1-Phenyl-3-isochinolincarbonsäure, 1, 15 g Triäthylamin, 1, 24 g Chlorameisensäureäthylester und von 1, 66 g Dibutylamin in 100 ml Toluol aus. Nach dem Chromatographieren und der Umkristallisation aus Petroläther erhält man 1, 5 g N,N-Dibutyl-1-phenyl-3-isochinolincarboxamid, das bei 62 C schmilzt.
Beispiel 40: 2-Äthyl-1-[(1-phenyl-3-isochinolyl)-carbonyl]-piperidin
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 2, 5 g 1-Phenyl-3-isochinolincarbon- säure, 1, 15 g Triäthylamin, 1, 24 g Chlorameisensäureäthylester und von 1, 46 g 2-Äthylpiperidin in 100 ml Toluol aus. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 2, 2 g 2-Äthyl-
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Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 2, 5 g 1-Phenyl-3-isochinolincarbon- säure, 2, 86 g Triäthylamin, 1, 24 g Chlorameisensäureäthylester und von 1, 93 g des Chlorhydra-
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(R)-Äthylpiperidin(2%ige Lösung in Äthanol).
Beispiel 42 : 2-(S)-Äthyl-1-[(1-phenyl-3-isochinolyl)-carbonyl]-piperidin
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Beispiel 43 : N, N-Diäthyl-l- (3-Trifluormethylphenyl)-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 1, 55 g 1- (3-Trifluormethylphenyl) - - 3-isochinolincarbonsäure, 0, 57 g Triäthylamin, 0, 62 g Chlorameisensäureäthylester und 0, 48 g Diäthylamin in 50 ml Toluol aus. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Petroläther 0, 95 g
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man das 3-Dibrommethyl-l- (3-trifluormethylphenyl)-isochinolin, das man mit Silbernitrat zunächst in neutralem Milieu und dann im alkalischen Milieu behandelt. Diese Säure hat einen Schmelzpunkt von 170 C.
Beispiel 44: N-Methyl-N-[1-(S)-methylpropyl]-1-(2-chlorphenyl)-3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 1, 7 g l- (2-Chlorphenyl)-3-isochino- lincarbonsäure, 2, 1 g Triäthylamin, 0, 75 g Chlorameisensäureäthylester und von 0, 96 g des
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(S)-butanaminform).
Beispiel 45 : N-Methyl-N- [1- (R) -methylpropyl] -1- (2-chlorphenyl) -3-isochinolincarboxamid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 1, 7 g l- (2-Chlorphenyl)-3-isochi- nolincarbonsäure, 0, 75 g Chlorameisensäureäthylester, 2, 1 g Triäthylamin und von 0, 96 g des Chlorhydrates von N-Methyl-2- (R)-butanamin in 60 ml Toluol aus. Nach der Chromatographie und dem Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man 0, 6 g N-Methyl-N- [l- (R)-methylpropyl]-
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in Chloroform).
Beispiel 46 : N-Methyl-N-(1-methylpropyl)-7-(2-chlorphenyl)-thieno- [2,3-c]-5-pyridincarbox- amid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 3, 5 g 7- (2-Chlorphenyl)-thieno- - [2, 3-c] -5-pyridincarbonsäure, 5, 85 ml Triäthylamin, 1, 33 ml Chlorameisensäureäthylester und von 1, 94 g des Chlorhydrates von N-Methyl-2-butanamin in 60 ml Chloroform aus. Man erhält
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Beispiel 47 : N-Methyl-N-(1-methylpropyl)-4-(2-chlorphenyl)-thieno- [3,2-c]-6-pyridincarbox- amid
Man arbeitet wie im Beispiel 7 angegeben und geht von 10 g 4- (2-Chlorphenyl)-thieno- - [ 3, 2-c]-6-pyridincarbonsäure, 11, 9 ml Triäthylamin, 4 ml Chlorameisensäureäthylester und von 4, 8 ml N-Methyl-2-butanamin in 200 ml Chloroform aus.
Man erhält nach der Chromatographie und dem Umkristallisieren aus Petrol äther 1 g N-Methyl-N-(1-methylpropyl)-4-(2-chlorphenyl)-thieno- [3,2-c] -6-pyridincarboxamid, das bei 82 C schmilzt.
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