AT376671B - Verfahren zur herstellung von neuen 2(4-piperidyl)-1-(4-chinolyl)-aethanderivaten und ihren salzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2- (4-Piperidyl)-l-   - (4-chinolyl)-äthanderivaten.   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind als Medikamente und als Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten verwendbar. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können durch die nachstehende allgemeine Formel wiedergegeben werden : 
 EMI1.1 
 
In dieser allgemeinen Formel bedeutet R Wasserstoff. 



   R, bedeutet Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. 



   R2 bedeutet Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-Alkylgruppe, insbesondere eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 oder 2 Kohlenstoffatome besitzt, eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Phenylgruppe mit 1 oder 2 Substituenten, wie beispielsweise Halogen, (Chlor, Fluor, Brom, Jod), Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe und eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist. 



   Der Substituent X in der allgemeinen Formel (I) befindet sich in der 5,6, 7 oder 8-Stellung des Chinolinringes und bedeutet Wasserstoff oder Halogen (Chlor, Fluor, Brom, Jod), eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist. 



   A bedeutet eine   CHz-Gruppe.   



   In der allgemeinen Formel   (I)   bedeutet R2 bevorzugt eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe. 



   Wenn R, eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, besitzt das Molekül der Verbindung 
 EMI1.2 
 Cis-Verbindung und die Trans-Verbindung, je nachdem, ob der Substituent R, und der Substituent R in Stellung 4 des Piperidinringes zueinander in der Cisstellung oder in der Transstellung stehen. Diese beiden Diastereoisomeren können schematisch durch die Formeln (Ia) und (Ib) wiedergegeben werden : 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 In diesen Formeln steht Y für die nachstehend wiedergegebene Gruppe : 
 EMI2.1 
 
Jedem Diastereoisomeren entspricht ein Racemat und zwei Enantiomeren, wobei jedes Enantiomere einer bestimmten absoluten Konfiguration der Kohlenstoffatome in den Stellungen 3 und 4 des Piperidinringes entspricht. 



   Die verschiedenen isomeren Verbindungen zählen ebenso zu den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wie die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   mit organischen oder anorganischen Säuren. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren, welches darin besteht, dass man Monochlorcarben ( : CHCI) auf ein Indolderivat der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und X und R2 die oben bei Formel   (I)   genannten Bedeutungen haben, einwirken lässt und dass man gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   mit anorganischen oder organischen Säuren in Additionssalze überführt, kann durch das nachfolgende Reaktionsschema wiedergegebenen werden : 
 EMI2.3 
 
In der Formel (II) bedeutet R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. X und R2 haben die weiter oben bei Formel   (I)   genannte Bedeutung. 



   Das Monochlorcarben wird "in situ" durch Einwirken einer Base auf Dichlormethan nach den an sich bekannten Verfahren hergestellt (vgl.   z. B.   H. DOBBS, Chem. Comm. 1965, 56 und J. Org. Chem. 1968, 33,   1093 ;   CLOSS, J. Org. Chem. 1961, 26, 2609 und Tetrah. Letters 1976, 3179). Als Base wird mit Vorteil Methyllithium in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen-30 und   +20 C   verwendet. 



   Die Indolderivate der allgemeinen Formel (II) können nach bekannten Verfahren hergestellt 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 werden, wie sie beispielsweise in der FR-PS Nr. 2. 334. 358, GB-PS Nr. 1, 023, 781 und in J. Org. 



  Chem. 1961,26, 3368 bis 3371 beschrieben sind. 



   Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische werden zur Reindarstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach klassischen, physikalischen (Eindampfung, Lösungsmittelextraktion, Destillation, Kristallisation, Chromatographie usw.) oder chemischen Verfahren (Salzbildung und Rückgewinnung der freien Base usw.) behandelt. 



   Als freie Base der vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   können gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit einer organischen oder anorganischen Säure übergeführt werden, indem man die   Säure   in einem geeigneten Lösungsmittel einwirken lässt. 



   Medikamente der Klasse der Benzodiazepine werden als Antikonvulsiva, als Hypnotika und zur Behandlung von Angstzuständen bzw. verschiedenen psychoneurotischen Zuständen verwendet. 



  Die Gegenwart von spezifischen Benzodiazepinrezeptoren in den Zerebralmembranen der Ratte wurde von SQUIRES et Coll. in Nature, 266,   (1977),   732 gezeigt. Der Grad der Affinität von Benzodiazepinen für diese Rezeptoren, der daran bestimmt wird, wie leicht sie tritiiertes Diazepam verdrängen können, steht in guter Beziehung mit ihren pharmakodynamischen Wirkungen, wie sie beim Tier und beim Mensch beobachtet wurden. 



   Bis heute gibt es neben den Benzodiazepinen kein Medikament, das unter anderem auf das Zentralnervensystem wirkt und das in der Lage ist, Diazepam in signifikanter Weise zu verdrängen [vgl. BRAESTRUP et Coll., Europ. J. Pharmacol. 48, (1978) 26]. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen verdrängen, obwohl sie eine von den Benzodiazepinen unterschiedliche Struktur besitzen, Diazepam aus seinen Bindungsplätzen. Sie können daher als Hypnotika und Antikonvulsiva ebenso verwendet werden, wie bei der Behandlung von Spannungs- oder Angstzuständen, die aus Stresssituationen oder aus somatischen Störungen auf Grund emotioneller Faktoren entstehen, verwendet werden. Darüber hinaus sind sie zur Behandlung von psychoneurotischen Zuständen geeignet, die sich durch Symptome wie Angst, Furcht, Mattigkeit, Unruhe oder Depressionen zeigen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen darüber hinaus antiarhythmische Eigenschaften. 



   Nachstehend werden die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen beschrieben. 



   I Affinität in bezug auf die zerebralen Rezeptoren für Benzodiazepine
Diese Affinität wird durch die Fähigkeit von Verbindungen bestimmt, tritiiertes Diazepam (3 H Diazepam) aus seinen Bindungsstellen zu verdrängen und wird durch einen   K.-Wert   in Mikromol   (jiM)   ausgedrückt, der wie folgt berechnet wird : 
 EMI3.1 
 
In dieser Formel bedeutet C die Konzentration von 3 H Diazepam, KD eine Affinitätskonstante entsprechend   2,74 lem   und ICso die Konzentration, welche notwendig ist, um eine 50%ige Hemmung der Bindung von 3H Diazepam zu erreichen. 
 EMI3.2 
 
Bestimmung der toxikologischen Eigenschaften
Die akute Toxizität der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde an männlichen Mäusen CD, (Charles River) durch orale Verabreichung festgestellt.

   Die   LDs-Werte   wurden nach dreitägiger Beobachtung nach der kumulativen Methode von J. J. REED und H. MUENCH (Amer. J. Hyg. 



  1938,   27.   493) berechnet. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen verhalten sich bei Mäusen wie relativ wenig toxische Substanzen, nach dem die   LD, -Werte   der Verbindungen zwischen 200 und 1000 mg/kg liegen. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können in der Humantherapie in Form von Pillen, Kapseln, Gelen, Suppositorien, einnehmbaren oder injizierbaren Lösungen usw., als Antiarhythmika, Hypnotika, Antikonvulsiva und für die Behandlung von Angstzuständen sowie verschiedener psychoneurotischer Zustände verwendet werden. 



   Die Dosierung hängt von den gewünschten Effekten und der Art der Verabreichung ab. 



  Beispielsweise können per oral 5 bis 250 mg aktiver Substanz je Tag in Einzeldosen von 1 bis 50 mg verabreicht werden. 



   Nachstehend wird die Erfindung an Hand eines Beispiels näher erläutert. Die Relativwerte im NMR-Spektrum betreffen die magnetische Kernresonanz der Protonen der als freie Basen vorliegenden Verbindungen. Zur Bestimmung des NMR-Spektrums wurden die untersuchten Verbindungen in deuteriertem Chloroform aufgelöst. 



   Beispiel :4-[2-(4-Piperidyl)-äthyl]-chinolin
Eine Lösung von 11, 4 g   3- [2- (4-Piperidyl)-äthyl]-indol   in 200 ml Methylenchlorid wurde   auf-30 C   abgekühlt und dann unter Stickstoffatmosphäre 80 ml einer 1, 6 molaren Lösung von Methyllithium in Äther zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 15 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hernach wird das überschüssige Methyllithium durch Zusatz von 20 ml Äthanol zerstört und hierauf 200 ml destilliertes Wasser hinzugegeben. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 10 g einer im wesentlichen aus 4-   [2-   (4-Piperidyl)-äthyl]-chinolin bestehenden Mischung. 



   Diese Mischung wird auf eine Silikasäule gegeben und dann eluiert, wobei als Eluiermittel eine Mischung aus Chloroform und Diäthylamin 90 : 10 verwendet wurde. Man erhält so 3, 1 g 4-   [2- (4-Piperidyl)-äthyl]-chinolin, dessen   Chlorhydrat bei 2300C schmilzt. 



   NMR-Spektrum : aromatisch 6 : 6, 8-8, 2 ppm   CH2N   und   CH2Ar     #   :   2,     1-3, 3   ppm 
 EMI4.1 
 FR-PS   Nr. 2. 334. 358   angegeben hergestellt werden. 



   Nach der im Beispiel angegebenen Arbeitsweise kann man die folgenden Verbindungen herstellen : 
 EMI4.2 
 über   260 C),  
2-(4-Methylphenyl)-4-[2-(4-Piperidyl)-äthyl]-chinolin (Schmelzpunkt des Monochlorhydrates   252 C),  
7-Chlor-2-phenyl-4-[2-(4-Piperidyl)-äthyl]-chinolin (Schmelzpunkt des Monochlorhydrates   195OC),  
6-Methyl-2-phenyl-4-[2-(4-Piperidyl)-äthyl]-chinolin (Schmelzpunkt des Monochlorhydrates   228 C)   und
2-(2-Chlorphenyl)-4-[2-(4-Piperidyl)-äthyl]-chinolin (Schmelzpunkt des Fumarates   210 C).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : Verfahren zur Herstellung von neuen 2- (4-Piperidyl) -1- (4-chinolyl) -äthanderivate der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R Wasserstoff, R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Arylalkylgruppe, deren Alkylrest 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine durch Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, X Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe in den Stellungen 5,6, 7 oder 8 des Chinolinringes und A eine CHz-Gruppe bedeutet und der Diastereoisomeren Racemate und Enantiomeren sowie der Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Monochlorcarben ( : CHC1) auf ein Indolderivat der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und X und R2 die oben bei Formel (I) genannten Bedeutungen haben, einwirken lässt und dass man gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren in Additionssalze überführt.