AT377517B

AT377517B - Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des 1-(2-, 3- oder 4-chinolyl) -2- oder 3-(2oder 3-piperidyl oder pyrrolidinyl-aethanons oder - propanons und ihren salzen

Info

Publication number: AT377517B
Application number: AT275281A
Authority: AT
Original assignee: Pharmuka Lab
Priority date: 1980-06-20
Filing date: 1981-06-22
Publication date: 1985-03-25
Also published as: ATA275281A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1- (2-, 3-oder   4-Chinolyl)-2-oder 3- (2-   oder 3-piperidyl   oder-pyyrrolidinyD-äthanons oder-propanons,   die als Medikamente oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten verwendbar sind. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden : 
 EMI1.1 
 
In dieser Formel bedeutet der in Stellung 2 oder 4 des Chinolinringsystems sitzende Substituent R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Pyridiyl- oder eine Thienylgruppe oder eine durch Halogen (Chlor, Brom oder Fluor), Alkylgruppen, Alkoxygruppen und Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und die Trifluormethylgruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe. 



   Der in den Stellungen 5,6, 7 oder 8 des Chinolinringsystems stehende Substituent X bedeutet Wasserstoff oder ein Halogen (Chlor, Fluor oder Brom), eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe. 



   Ri bedeutet Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylalkylgruppe, insbesondere eine Phenylalkylgruppe, deren Alkylteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält. 



   A bedeutet eine CO, CHOH oder   CH-Gruppe.   
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 in Stellung 2 oder 3 des stickstoffhaltigen Heterozyklus 
 EMI1.6 
 steht. 



   Wie die allgemeine Formel (I) zeigt, enthalten die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen einen Pyrrolidinring (p =   1)   oder einen Piperidinring (p = 2). 

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 EMI2.1 
 

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 EMI3.1 
 



   In den Formeln   (II),   (III) und (IV) haben X, R, n und p die gleiche Bedeutung wie in Formel (I), R2 und R3 bedeuten Alkylgruppen mit niedrigem Molekulargewicht, beispielsweise die Methyl- oder die Äthylgruppe und B bedeutet eine Schutzgruppe für die Aminfunktion, die im wasserfreien alkalischen Milieu stabil ist und unter sauren Bedingungen abgespaltet werden kann, wie beispielsweise die Schutzgruppen, die von R. A. BOISSONNAS, in Organic Chemistry 3, p. 159, Intersciene (1963) beschrieben worden sind. Als Schutzgruppe B wird bevorzugt eine Acylgruppe, wie die Benzylgruppe, die Benzoyloxycarbonylgruppe oder die Triphenylmethylgruppe eingesetzt. 
 EMI3.2 
 in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie einem Kohlenwasserstoff oder einem andern aprotischen Lösungsmittel, z. B.

   Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen   0 C   und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels gearbeitet. 



   Die Hydrolyse b) wird ebenfalls nach an sich bekanntem Verfahren ausgeführt ("Cleavage of ss-keto-esters",   R. B.   WAGNER et H. D. ZOOK, Synthetic Organic Chemistry, p. 327, WILEY and SONS, 1953). Das geläufigste Verfahren besteht darin, die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in wässeriger Säurelösung, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure bis zum Siedepunkt zu erhitzen. 



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren (vgl. Quinolines-Heterocyclic compounds-32, 274, WILEY and SONS, 1977) beschriebenen Verfahren leicht herstellbar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können beispielsweise durch Benzoylieren von Estern der allgemeinen Formel 

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 EMI4.1 
 hergestellt werden. 



   Zum Benzoylieren verwendet man mit Vorteil Benzoylchlorid, gewöhnlich in Gegenwart einer
Base, wie Triäthylamin oder einem Alkalimetallcarbonat in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloro- form bei einer Temperatur zwischen 0 und   50 C.   



   Die Ester der allgemeinen Formel (V), für welche R3 die Äthylgruppe ist, sind bekannte
Verbindungen. Die andern Ester der allgemeinen Formel (V) können nach bekannten und in der
Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen   R.   eine Alkyl-, Alkenyl- oder
Arylalkylgruppe bedeutet, können hergestellt werden, indem man entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen Ri Wasserstoff ist, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt. 



   Als Alkylierungsmittel sind insbesondere die Halogenide der allgemeinen Formel   R.-Hal,   die Sulfate der Formel   (R. L SO,   und die Alkyl- oder Arylsulfonate der Formel   ArSO, Rl   oder   R'SO, R., in   welchen   R.   eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlen- stoffatomen oder eine Arylalkylgruppe bedeutet, deren Alkylrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält. 



  Ar bedeutet eine Arylgruppe und R'bedeutet eine Alkylgruppe. 



   Die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen   R 1   Wasserstoff ist, mit Hilfe eines Alkylierungsmittels, wird nach an sich bekannten Verfahren ausgeführt. Mit Vorteil arbeitet man in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base   (z. B. Natrium-oder   Kaliumcarbonat) in Gegenwart eines inerten   Lösungsmittels, wie   Dimethylformamid. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen   R.   die Methylgruppe und A die   CH,-Gruppe   bedeutet, können auch dadurch hergestellt werden, dass man auf Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen   R.   Wasserstoff bedeutet, Formol in Gegenwart von Ameisensäure einwirken lässt (Reaktion von LEUCKART : Organic Reactions, Vol. 5, p. 301, John WILEY and SONS, 1949). Diese Umsetzung wird mit Vorteil bei einer Temperatur im Bereich von   100 C   ausgeführt. 



   Die nach den oben genannten Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische werden nach klassischen physikalischen Verfahren (Eindampfen, Extraktion mit Hilfe eines Lösungsmittels, Destillation, Kristallisation, Chromatographie usw.) oder chemischen Verfahren (Salzbildung und Wiedergewinnung der freien Base, usw. ) behandelt, um'die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   im Reinzustand darzustellen. 



   Die Verbindungen der Formel   (I)   in Form ihrer freien Basen können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Additionssalze übergeführt werden. 



   Die reinen Enantiomeren der Formel   (I)   können ausgehend von den entsprechenden racemischen Produkten erhalten werden, indem man diastereoisomere Zwischenprodukte bildet, die gebildeten Diastereoisomeren durch Umkristallisieren oder Chromatographie trennt und schliesslich ausgehend von jedem Diastereoisomeren das Ausgangsprodukt in optisch reiner Form,   d. h.   in Form eines 
 EMI4.2 
 

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 EMI5.1 
 (XIX) (Mischung aus 2 Diastereoisomeren A und B) 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 
 EMI5.5 
 

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 EMI6.1 
 
In dieser Formel bedeutet C die Konzentration von 3H Diazepam, K eine Affinitätskonstante    (2,74 lam)   und IC50 die Konzentration, die notwendig ist, um eine 50%ige Hemmung der Bindung von H Diazepam zu erreichen. 



   Die Verbindungen wurden untersucht, wobei man das Verfahren von MOHLER et Coll. Life Sciences, 20,2101, (1979) anwendet. Man erhielt die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Ergebnisse : 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> aus <SEP> Ki <SEP> (11M)
<tb> Beispiel <SEP> Nr.
<tb> 



  1 <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 11 <SEP> 5, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> 1
<tb> 20 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 22 <SEP> 0,9
<tb> 23 <SEP> 3
<tb> 26 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 
 
2) Antiarhythmische Aktivität
Die antiarhythmische Aktivität der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde mit Hilfe des Akonitintests bei Ratten gezeigt. 



   Das Prinzip des Untersuchungsverfahrens beruht auf der Zeit bis zur Induktion ventrikulärer Arhythmen, die durch langsame Perfusion von Akonitin bei Ratten hervorgerufen werden. Eine antiarhythmische Substanz verzögert das Auftreten von Arhythmen und das Ausmass der Verzögerung ist der Aktivität des Moleküls äquivalent. 



   Man verwendet Gruppen zu je 5 männlichen Ratten. Die Tiere werden individuell betäubt   (10%iges Urethan : 1 g/l   kg/ip), um das Einführen eines Katheters in die Sehne des Penis zu ermöglichen. Ein Elektrokardiogramm wird aufgezeichnet. Im Zeitpunkt T = 0 wird die zu untersuchende Substanz in Form einer wässerigen Lösung injiziert, wobei man 2, 5 ml Lösung/kg in 
 EMI6.3 
 auftreten. Die Zeit der Perfusion von Akonitin wird festgehalten. 



   Man drückt die Ergebnisse durch einen   DE50 -Wert   aus, der der Dosis der Verbindung in mg/kg entspricht, die, bezogen auf Vergleichstiere, die Zeit der Perfusion des Akonitins um 50% erhöht. 



   Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. 

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 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Verbindung <SEP> aus
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> DE50 <SEP> mg/kg <SEP> (i. <SEP> v.) <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 11 <SEP> 7,8
<tb> 14 <SEP> 2,2
<tb> 
 
Toxikologische Eigenschaften :
Die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen werden bei männlichen Mäusen   CD.   (Charles River) durch orale Verarbreichung festgestellt. Die   LD,.   wurden nach 3tägiger Beobachtung mittels der kumulativen Methode von J. J. REED und H. MUENCH (Amer. J. Hyg. 



  1938,   27,   493) bestimmt. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen verhalten sich bei der Maus wie relativ wenig toxische Substanzen, da die   LDg-Werte   der Verbindungen zwischen 200 und 1000 mg/kg liegen. 



   Therapeutische Anwendung :
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen und ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze können in der Humanmedizin in Form von Pillen, Kapseln, Gelkapseln, Suppositorien, einnehmbaren oder injizierbaren Lösungen, usw., als Antiarhythmika, als Hypnotika, als Antikonvulsiva und zur Behandlung von Angstzuständen ebenso verwendet werden wie für die Behandlung von verschiedenen psychoneurotischen Zuständen. 



   Die Dosierung hängt von den gewünschten Effekten und der Art der Verabreichung ab. 



  Beispielsweise können oral 5 bis 250 mg Antisubstanz je Tag in Einzeldosen von 1 bis 50 mg verabreicht werden. 



   Nachstehend werden einige Beispiele für das erfindungsgemässe Verfahren angegeben. Die 
 EMI7.2 
 in deuteriertem Chloroform bestimmt. 



   Beispiel   1 : 1- (6-Methoxy-4-chinolyI) -3- (3-piperidyl) -propanon-1  
Zu einer Lösung von 14 g 6-Methoxy-4-chinolincarbonsäureäthylester in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran setzt man unter Stickstoffatmosphäre 30 ml einer 20%igen Suspension von Kaliumhydrid in einem Öl zu. Man versetzt dann während eines Zeitraumes von 2 h langsam mit einer Lösung von 14, 5 g   Äthyl-3- (N-benzoyl-3-piperidyl)-propionat   in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran und rührt 3 h bei   25 C.   Man versetzt-hierauf mit 20 ml Äthanol, destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand in 300 ml 5n-Salzsäure auf und erhitzt 22 h lang unter Rückflusskühlung.

   Man extrahiert die wässerige Lösung mit 4mal 100 ml Äther, stellt dann den PH-Wert durch Zugabe von Kaliumhydroxyd auf 11 ein und extrahiert 3mal mit 200 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatphase wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. 



  Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 10 g rohes Produkt. 



  Dieses Produkt wird auf eine Säule mit 300 g Silica gefüllten Säule absorbiert. Nach dem Eluieren mit einer Mischung aus Chloroform-Diäthylamin (9 : 1) erhält man   9,   1   g l- (6-Methoxy-4-quinolyl)-3-     - (3-piperidyI) -propanon-I,   dessen Monochlorhydrat, das man in Aceton durch Zugabe einer 5, 8n-   - Lösung   Chlorwasserstoffsäure in Äther herstellt, bei   169 C   schmilzt. 



   Das   Äthyl-3- (N-benzoyl-3-piperidyl)-propionat   kann wie folgt angegeben hergestellt werden :
Zu einer Lösung von   16 g Äthyl-3- (3-piperidyI) -propionat   (hergestellt gemäss US-PS Nr. 3, 159, 639) in 150 ml Chloroform fügt man unter Rühren 43 g Kaliumcarbonat hinzu. Man kühlt auf   10 C   ab und giesst dann in 15 min 16 g Benzoylchlorid hinzu. Man erhitzt dann 4 h lang unter Rückflusskühlung. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat aufgenommen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

   Der Rückstand wird auf eine, mit 500 g Silica gefüllten Säule gegeben und mit einer Mischung aus Cyclohexan-Äthylacetat (5 : 5) eluiert. 

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 Man erhält so 15, 7 g vom   Äthyl-3- (N -benzoyl-3-piperidyl) -propionat   in Form eines Öles. 



    N. M. R.-Spektrum :    Die chemischen Verschiebungen der Protonen sind die folgenden : 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 carboxylat,   4, 2   g Äthyl-N-benzoyl-3-piperidyl-acetat und 12 ml einer 20%igen Suspension von Kaliumhydrid in Öl aus. Man erhält nach Fixieren eines Rohproduktes auf einer Silicasäule und Eluieren mit Chloroform-Diäthylamin (9:1) 4 g 1-(6-Methoxy-4-chinolyl)-2-(3-piperidyl)-äthanon. Letzteres wird in Lösung in Aceton durch Zugabe von Salzsäure in sein Monochlorhydrat umgewandelt, das bei   203 C   schmilzt. 



   Das N-Benzoyl-3-piperidyl-äthyl-acetat kann wie folgt hergestellt werden :
Man arbeitet wie bei der Herstellung vom   3- (N-Benzoyl-3-piperidyl)-äthyl-propionat   und geht von 22, 6 g 3-Piperidyl-äthyl-acetat, das man wie vom Woldemar et al in Arch. Pharm. 300 (6), 540-7 (1967) angegeben, herstellen kann, von 23,5 g Benzoylchlorid und von 63,2 g Kaliumcarbonat aus. Man erhält 18 g N-Benzoyl-3-piperidyl-äthyl-acetat. 



    N. M. R.-Spektrum :    
 EMI8.4 
 
 EMI8.5 
 
 EMI8.6 
 einer 20%igen Suspension von Kaliumhydrid in einem Öl. Man versetzt dann mit einer Lösung von
18 g 2-Phenyl-4-chinolinäthylcarboxylat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran und fügt hierauf langsam während eines Zeitraumes von 2 h eine Lösung von 16, 5 g N-Benzoyl-3-piperidyl-äthyl- - acetat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran hinzu. Man rührt 5 h lang bei Raumtemperatur. 



  Hierauf versetzt man mit 20 ml Äthanol, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand in 300 ml 5n-Salzsäure auf und erhitzt 13 h lang unter Rückflusskühlung. 



   Die wässerige Phase wird 3mal mit 300 ml Äther extrahiert, dann durch Zusatz konzentrierten Ammoniaks alkalisch gemacht und mit 3mal 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 16, 2 g rohes Produkt, das auf eine mit 810 g Silica gefüllte Säule gegeben wurde. Durch Eluieren mit einem Gemisch Chloroform-Diäthylamin (9 : 1) erhält man   12,   4 g 1-(2-Phenyl-4-chinolyl)-2-(3-piperidyl)-äthanon, das man in sein Monochlorhydrat umwandelt. Das Monochlorhydrat schmilzt bei   218OC.   



   Beispiel 4   : 1- (2-Phenyl-4-chinolyl) -3- (3-piperidyl) -propanon-1  
Man arbeitet wie in Beispiel 1 angegeben und geht von 6 g 2-Phenyl-4-chinolinäthylcarboxylat,   5,   8   g 3- (N-Benzoyl-3-piperidyl)-äthyl-propionat   und 12 ml einer 20%igen Suspension von Kaliumhydrid in Öl aus. Man erhält 3, 8 g des rohen Produktes, das man auf eine Säule, die mit 380 g Silica gefüllt war, gibt. Durch Eluieren mit einem Gemisch aus Chloroform-Diäthylamin 93 : 7 erhält man   2,   3   g l- (2-Phenyl-4-chinolyl)-3- (3-piperidyl)-propanon-l,   das man in sein Monochlorhydrat umwandelt. Das Monochlorhydrat schmilzt bei   224 C.   



   Beispiel 5   : 1- (4-Chinolyl) -3- (3-piperidyl) -propanon-1  
Man arbeitet wie in Beispiel 1 angegeben und geht von 4, 4 g 4-Chinolinäthylcarboxylat, 5, 6 g 3-(N-Benzoyl-3-piperidyl)-äthyl-propionat und 12 ml einer 20%igen Suspension von Kaliumhydrid in Öl aus. Man isoliert 2, 7 g Rohprodukt, das man auf einer mit 270 g Silica gefüllten Säule absorbiert. Nach dem Eluieren mit einem Gemisch aus Chloroform-Diäthylamin 9 : 1 erhält man   1,   2   g l- (4-Chinolyl)-3- (3-piperidyl)-propanon-l,   das man in sein Monochlorhydrat umwandelt. 



  Das Monochlorhydrat schmilzt bei   163 C.   

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   Beispiel 6 :   1- (2-Chinolyl)-3- (3-piperidyl)-propanon-l  
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 14 g 2-Chinolin- äthylcarboxylat,   17,   4 g 3-(N-Benzoyl-3-piperidyl)-äthyl-propionat und 36 ml einer 20%igen Suspension von Kaliumhydrid in Öl,   7,   4 g 1-(2-Chinolyl)-3-(3-piperidyl)-propanon-1, das man in sein Monochlorhydrat umwandelt. Das Monochlorhydrat wird aus Äthanol umkristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol besitzt es einen Schmelzpunkt von   198 C.   



   Beispiel 7   : l- (3-Chinolyl)-3- (3-piperidyl)-propanon-l  
Nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 4, 5 g 3-Chinolin- äthylcarboxylat, 6 g   3- (N-Benzoyl-3-piperidyl)-äthyl-propionat   und 13 ml einer 20%igen Suspension von Kaliumhydrid in Öl, 3 g 1-(3-Chinolyl)-3-(3-piperidyl)-propanon-1 als Rohprodukt. 



   Beispiel 8: 1-(6-Chlor-2-phenyl-4-chinolyl)-2-(3-piperidyl)-äthanon 
 EMI9.1 
 
2-phenyl-4-chinolinäthylcarboxylat, 8, 2520%igen Suspension von Kaliumhydrid in Öl zugegeben. Das Gemisch wird unter   Rückflusskühlung   erhitzt und mit 19 g 2-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-4-chinolinäthylcarboxylat versetzt. Hierauf versetzt man langsam während 1 h mit einer Lösung von 14, 7 g N-Benzoyl-3-piperidyl-äthyl-acetat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran. Man rührt 2 h lang unter Rückflusskühlung und versetzt dann mit 20 ml Äthanol, mit 20 ml Wasser und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird in 300 ml 5n-Salzsäure aufgenommen und 13 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt. Die wässerige Phase wird mit 2mal 200 ml Äther extrahiert, filtriert und durch Zusatz von konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht.

   Hierauf wird mit 2mal 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und mit 1 g Tier- 
 EMI9.2 
 (3-Tri-phenyl)-4-chinolinäthylcarboxylat, 23   ml-einer 20% igen   Suspension von Kaliumhydrid in Öl und 10, 9 g N-Benzoyl-3-piperidyl-äthyl-acetat,   6, 8   g rohes Produkt. Das rohe Produkt wird auf eine, mit 340 g Silica gefüllte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus Chloroform-Diäthylamin (9 : 1) eluiert. Man erhält   3,   5 g 1-[2-(4-Chlorophenyl)-4-chinolyl]-2-(3-piperidyl)-äthanon in Form eines Öles. 



   N. M. R.-Spektrum :
Protonen am aromatischen Kern :   ô = 7, 3 - 8, 4   ppm 
 EMI9.3 
 
Beispiel 11 :   6-Methoxy-4- [3- (3-piperidyl)-propyl]-chinolin  
Ein Gemisch aus   8,   2   g l- (6-Methoxy-4-chinolyl)-3- (3-piperidyl)-propanon-l-, 3, 5   ml 85%iges Hydrazinhydrat und 5, 5 g Kaliumhydroxyd in Plätzchenform wird in 30 ml Äthylenglykol 45 min lang auf   180 C   erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand (8, 1 g) wird auf eine mit 400 g Silica gefüllte Säule gegeben.

   Durch Eluieren mit einem Gemisch aus Chloroform-Diäthylamin (93 : 7) erhält man 5, 1 g   6-Methoxy-4- [3- (3-piperidyl)-propyl]-chinolin,   das nach Umkristallisieren aus Äthyläther bei 110 C schmilzt. 



   Beispiel 12: 6-Methoxy-4-[2-(3-piperidyl)-äthyl]-chinolin
Ein Gemisch von 7 g 1-(6-Methoxy-4-chinolyl)-2-(3-piperidyl)-äthanon und 7 ml 85%iges 

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 EMI10.1 
 Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 4, 9 Rohprodukt, das man auf eine, mit 245 g Silica gefüllte Säule gibt. Durch Eluieren mit einem Gemisch aus Chloroform-Diäthylamin   (93 : 7) erhält man 2, 9   g   6-Methoxy-4- [2- (3-piperidyl)-   - äthyl]-chinolin, das man in sein Monochlorhydrat umwandelt. Das Monochlorhydrat schmilzt bei   224 C.   



   Beispiel   13 : 2-Phenyl-4- [2- (3-piperidyl)-äthyl]-chinolin  
Eine Mischung aus 11 g 1-(2-Phenyl-4-chinolyl)-2-(3-piperidyl)-äthanon und 4, 5 ml 85%iges 
 EMI10.2 
 kühlen auf   50 C   versetzt man mit 6, 7 g Kaliumhydroxyd in Plätzchenform und erhitzt 3 h lang auf   180 C.   Das Reaktionsgemisch wird im Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle entfärbt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 10, 2 g   2-Phenyl-4- [2- (3-piperidyl)-äthyl]-   - chinolin. Diese Verbindung wird in Aceton aufgelöst und durch Zusatz von Salzsäure in das Monochlorhydrat umgewandelt, das bei   206 C   schmilzt. 



   Beispiel 14 : 2-Phenyl-4-   [3-     (3-piperidyl) -propyl ]-chinolin  
Ausgehend von   11,   1   g l- (2-Phenyl-4-chinolyl)-3- (3-piperidyl)-propanon-l,   11 ml   85% igem   Hydrazinhydrat und 16, 6 g Kaliumhydroxyd erhält man nach der in Beispiel 13 angegebenen Arbeitsweise 10, 1 g Rohprodukt, das auf einer, mit 610 g Silica gefüllten Säule absorbiert wird. 



  Durch Eluieren mit einem Gemisch aus Chloroform-Diäthylamin (90 : 10) erhält man 7, 6 g 2-Phenyl- - 4- [3- (3-piperidyl)-propyl]-chinolin, das man in sein Monochlorhydrat umwandelt. Das Monochlorhydrat schmilzt bei   154 C.   



   Beispiel   15 : 4- [3- (3-Piperidyl)-propyl]-chinolin  
Ausgehend von   4,   3   g l- (4-Chinolyl)-3- (3-piperidyl)-propanon-l, 1, 8   ml   85% igem   Hydrazinhydrat und 2, 8 g Kaliumhydroxid in Plätzchenform erhält man nach der in Beispiel 13 angegebenen Arbeitsweise 3, 4 g rohes Produkt. Das Rohprodukt wird auf eine, mit 340 g Silica gefüllte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus Chloroform-Diäthylamin 9 : 1 eluiert. Man erhält so 1, 4 g 
 EMI10.3 
 



   Beispiel 16   : 2- [3- (3-Piperidyl)-propyl]-chinolin  
Ausgehend von 6 g 1-(2-Chinolyl)-3-(3-piperidyl)-propanon-1, 6 ml   85% igem   Hydrazinhydrat und 5 g Kaliumhydroxyd in Plätzchenform erhält man nach der in Beispiel 13 angegebenen Arbeitsweise 4, 9 g Rohprodukt. Das Rohrprodukt wird auf einer, mit 150 g Silica gefüllten Säule absorbiert und mit einem Gemisch aus Chloroform-Diäthylamin (9 : 1) eluiert. Man erhält so 1, 5 g   2- [3- (3-Piperidyl) -propyl] -chinolin,   das bei 194 C schmilzt. 



   Beispiel 17 :   3- [3 - (3-Piperdiyl) -propyl] -chinolin  
Eine Mischung aus 3 g 1-(3-Chinolyl)-3-(3-piperidyl)-propanon-1, 3 ml   85% igem   Hydrazinhydrat und 3 g Kaliumhydroxyd in Plätzchenform wird in 30 ml Diäthylenglykol 2 h 30 min lang auf   180 C   erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 2, 6 g Rohprodukt, das man auf einer, mit 130 g Silica gefüllten Säule fixiert. Durch Eluieren mit einem Gemisch aus Chloroform-Di- äthylamin (9 : 1) erhält man 0, 85 g   3-[3- (3-Piperidyl) -propyl]-chinolin,   dessen Monochlorhydrat bei   180 C   schmilzt. 



   Beispiel 18: 6-Chloro-2-phenyl-4-[2-(3-piperidyl)-äthyl]-chinolin
Eine Mischung aus 4 g 1-(6-Chlor-2-phenyl-4-chinolyl)-2-(3-piperidyl)-äthanon und 1, 9 ml 85% igem Hydrazinhydrat werden in 20 ml Diäthylenglykol 15 min lang auf   180 C   erhitzt. Man kühlt auf   60 C   ab, versetzt mit 2, 4 Kaliumhydroxyd in Plätzchenform und erhitzt 3 h 30 min lang auf   120 C.   Man kühlt auf   50 C   ab, giesst das Reaktionsgemisch auf 200 ml einer Mischung aus Eis und Wasser und extrahiert mit 2mal 100 ml Äthylacetat.

   Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. 

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Man erhält so 3, 4 g   6-Chlor-2-Phenyl-4- [2- (3-piperidyl)-äthyl]-chinolin.   Die Verbindung wird in Aceton aufgelöst und durch Zugabe von Salzsäure in das Monochlorhydrat umgewandelt. Dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol mit 2% Wasser über   260 C.   



   Beispiel 19: 4-[2-(3-Piperidyl)-äthyl]-2-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-chinolin
Eine Mischung aus   4,   5 g 1-[2-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-4-chinolyl]-2-(3-piperidyl)-äthanon und.   1, 8   ml 85%igem Hydrazinhydrat wird in 40 ml Diäthylenglykol 30 min lang auf   160 C   er- hitzt. Man kühlt auf   100 C   ab, versetzt mit 1, 8 g Kaliumhydroxyd in Plätzchenform und erhitzt dann noch 4 h lang auf   180 C.   Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird auf einer Silicasäule fixiert und mit einem
Gemisch aus Chloroform-Diäthylamin (9 : 1) eluiert.

   Man erhält so   2,   2   g 4-[2- (3-Piperidyl) -äthyl]-     - 2- (3-Trifluoromethyl-phenyl)-chinolin.   Die Verbindung wird in Aceton aufgelöst und durch Zu- gabe von Salzsäure in das Monochlorhydrat übergeführt, das bei 2280C schmilzt. 



   Beispiel 20 : 2-(4-Chlor-phenyl)-4-[2-(3-piperidyl)-äthyl]-chinolin
Eine Mischung aus   3,   3   g l- [2- (4-Chlor-phenyl)-4-chinolyl]-2- (3-piperidyl)-äthanon   und
1, 5 ml 85%igem Hydrazinhydrat wird in 35 ml Diäthylenglykol 1 h lang auf   160 C   erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird dann mit 1 ml 85%igem Hydrazinhydrat versetzt und noch 1 h auf   175 C   erhitzt. Man kühlt auf   100 C   ab, versetzt mit 1, 5 g Kaliumhydroxyd in Plätzchenform und erhitzt
2 h lang auf   175 C.   Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. 



   Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ein- gedampft. Man erhält so 3 g 2-(4-Chlor-phenyl)-4-[2-(3-piperidyl)-äthyl]-chinolin. Diese Ver- bindung wird in Aceton aufgelöst und durch Zugabe von Salzsäure in ihr Monochlorhydrat um- gewandelt, das bei   155 C   schmilzt. 



   Beispiel 21 : 4-[2-(1-Methyl-3-piperidyl)-äthyl]-2-phenyl-chinolin
Eine Mischung aus 2, 8 g 2-Phenyl-4-[2-(3-piperidyl)-äthyl]-chinolin, 20 ml Ameisensäure und 20 ml 37%iger, wässeriger Formaldehydlösung wird 2 h 30 min lang auf 95 bis   100 C   erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 1   l   Wasser gegossen und dann mit 1   l   Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf einer mit 500 g Silica gefüllten Säule fixiert und mit einem Gemisch Chloroform-Diäthylamin (95 : 5) bei einem Druck von 5 bar eluiert : Man erhält so   1,   6 g 4-[2-(1-Methyl-3-piperidyl)-äthyl]-2-phenyl-chinolin. 



  Diese Verbindung wird in Aceton aufgelöst und durch Zugabe von Salzsäure in das Monochlorhydrat übergeführt, das bei   177 C   schmilzt. 



   Beispiel 22 : 4-[3-(1-Methyl-3-piperidyl)-propyl]-2-phenyl-chinolin
Nach der in Beispiel 21 beschriebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 3, 8 g 2-Phenyl-   - 4-[ 3- (3-piperidyl) -propyI] -chinolin,   35 ml Ameisensäure und 35 ml 37%iger wässeriger Formaldehydlösung, 3 g Rohprodukt, das auf einer mit 400 g Silica gefüllten Säule fixiert wird. Durch Eluieren mit einem Gemisch Chloroform-Diäthylamin (90 : 10) erhält man   1,   6   g 4-[3- (1-Methyl-3-     - piperidyl)-propyl]-2-phenyl-chinolin,   dessen Monochlorhydrat bei   163 C   schmilzt. 



   Beispiel 23 : 4-[2-(1-Allyl-3-piperidyl)-äthyl]-2-phenyl-chinolin
Zu einer Lösung von 3, 15 g   2-Phenyl-4- [2- (3-piperidyl)-äthyl]-chinolin   in 30 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre 1, 9 g Kaliumcarbonat und 1, 18 ml Allylchlorid. 



  Man rührt 48 h lang bei Raumtemperatur, hierauf versetzt man mit 2 ml Wasser und rührt 1 h lang kräftig. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck nimmt man den so erhaltenen Rückstand in 100 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat auf. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. 



  Der erhaltene Rückstand wird auf einer, mit 130 g Silica gefüllten Säule fixiert und mit einem Gemisch Toluol-Diäthylamin (98 : 2) eluiert. Man erhält so 1 g   4-[ 2- (1-Allyl-3-piperidyl) -äthyl]-2-   - phenyl-chinolin, das bei   202 C   schmilzt. 



   Beispiel 24 : 1- (2-Phenyl-4-chinolin)-2-(3-pyrrolidinyl)-äthanon-1 a) Herstellung von N-Benzoyl-3-pyrrolidinyl-methylacetat
Zu einer Lösung von 38, 1 g 3-Pyrrolidinyl-methylacetat in 800 ml Chloroform gibt man unter Rühren 108 g wasserfreies Kaliumcarbonat. Man rührt 1 h lang bei Raumtemperatur und kühlt 

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 dann auf   10 C   ab, worauf man langsam während eines Zeitraumes von 30 min 36 ml Benzoylchlorid zusetzt. Man rührt 12 h lang. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Die Chloroformphasen werden vereinigt, nacheinander mit 250 ml Wasser, 250 ml   ln-Salzsäure,   250 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit 250 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

   Der erhaltene Rückstand wird auf einer 800 g Silica enthaltenden Säule fixiert und mit Äthylacetat eluiert. Man erhält so 14, 3 g N-Benzoyl-3-pyrrolidinyl-methylacetat. 



    N. M. R.-Spektrum :   
Protonen am aromatischen Kern : 6   = 7, 4   ppm 
 EMI12.1 
 
Das Acetat des 3-Pyrrolidinyl-methylacetates wurde, wie in der japanischen Patentschrift Nr. 4820/59 beschrieben, hergestellt.   b)   Herstellung von   1-     (2-Phenyl-4-chinolyl)-2- (3-pyrrolidinyl)-äthanon-l  
140 ml trockenes Tetrahydrofuran werden unter Stickstoffatmosphäre langsam mit 48 ml einer 20%igen Kaliumhydridsuspension in Öl versetzt. Hierauf versetzt man 11, 6 g 2-Phenyl-4-chinolin- äthylcarboxylat und dann langsam während eines Zeitraumes von 2 h mit einer Lösung von 8, 6 g N-Benzoyl-3-pyrrolidinyl-methylacetat in 70 ml trockenem Tetrahydrofuran. Es wird 1 h und 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt.

   Hierauf versetzt man mit 37 ml absolutem Äthanol und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird in 175 ml 5n-Salzsäure aufgenommen und 13 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt. Die wässerige Phase wird mit 2mal 200 ml Äther extrahiert, worauf man zur Trockne eindampft. Der erhaltene Rückstand wird mehrfach mit Aceton gewaschen. Man erhält schliesslich   13,   3   g l- (2-Phenyl-4-chinolyl)-2- (3-pyrro-     lidinyl)-äthanon-l   in From des Dichlorhydrates. 



   N. M. R.-Spektrum :
Protonen am aromatischen Kern : 6 = 7,   3-8, 4   ppm   - CHOCO   und   CH2-N- ô   =   2,     5-3, 2   ppm
Beispiel   25 : 2-Phenyl-4- [2- (3-Pyrrolidinyl)-äthyl]-chinolin   
Eine Mischung aus 13, 3 g des Dichlorhydrates von l- (2-Phenyl-4-chinolyl)-2- (3-pyrrolidinyl)-   - äthanon-1   und 8, 3 g   85% igem   Hydrazinhydrat wird in 40 ml Diäthylenglykol 15 min lang auf   160 C   erhitzt. Man kühlt auf 100 C ab und versetzt portionsweise mit 9,8 g Kaliumhydroxyd in Plätzchenform, worauf man 5 h lang auf 1600C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit 3mal 100 ml Methylenchlorid extrahiert.

   Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird auf einer, mit 250 g Silica gefüllten Säule absorbiert, und mittels eines Gemisches Chloroform-Diäthylamin (90 : 10) eluiert. Man erhält so 5, 5 g   2-Phenyl-4- [2- (3-pyrrolidinyl)-äthyl]-chinolin   in Form eines Öles. Diese Verbindung wird in Isopropanol aufgelöst und durch Zugabe von Salzsäure in 
 EMI12.2 
 : 1- (2-Pheny 1-4-chinoly I) -2 - (3 -piperidy I) -ä thanol- äthanons, das, wie in Beispiel 3 angegeben, hergestellt wurde, in 50 ml Methanol wird unter Rühren bei   10 C   portionsweise mit 0, 6 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt 1 h lang bei Raumtemperatur und versetzt dann mit 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat.

   Die organische Phase wird abdekantiert und die wässerige Phase mit 2mal 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so   2,   8   g l- (2-Phenyl-4-chinolyl)-2- (3-piperidyl)-   - äthanol in Form eines Gemisches der beiden racemischen Diastereoisomeren (die Analyse des Gemisches durch Flüssigphasenchromatographie zeigt, dass der Prozentanteil jedes racemischen Diastereoisomeren bei etwa 50% liegt). 



   Das Dichlorhydrat des erhaltenen Produktes schmilzt bei   230 C   (Zersetzung). 



   Beispiel 27 : 2-(3-Piperidyl)-1-[2-(3-pyridyl)-4-chinolyl]-äthanon
Nach der in Beispiel 9 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von   10 g 2- (3-Pyridyl)-     - 4-chinolinäthylcarboxylat, 8, 2   g N-Benzoyl-3-piperidyl-äthylacetat und 18 ml einer 20%igen 

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 Suspension von Kaliumhydrid in Öl,   7,   6   g 2- (3-Piperidyl)-1- [2- (3-pyridyl)-4-chinolyl]-äthanon.   



   Beispiel 28 :   2-     (3-Piperidyl)-l- [2- (2-pyridyl)-4-chinolyl]-äthanon  
Nach der in Beispiel 9 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von   9,   4g 2- (2-Pyridyl)-   - 4-chinolinäthylcarboxylat, 7, 9   g N-Benzoyl-3-piperidyl-äthylacetat und 17, 2 ml einer 20%igen Suspension von Kaliumhydrid in Öl,   6,   9 g 2-   (3-Piperidyl)-1- [2- (2-pyridyl)-4-chinolyl] -äthanon.   



   Beispiel   29 : 4- [2- (3-Piperidyl)-äthyl]-2- (3-pyridyl)-chinolin  
Nach der in Beispiel 13 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von   7,   6 g 2- (3- -Piperidyl)-1-[2-(3-pyridyl)-4-chinolyl]-äthanon, 4,1 ml   85%igem Hydrazinhydrat   und von 3, 9 g Kaliumhydroxyd,   6,   8 g 4-[2-(3-Piperidyl)-äthanyl]-2-(3-pyridyl)-chinolin, das man in Isopropanol in sein Monochlorhydrat umwandelt. Das Monochlorhydrat schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei   165 C.   



   Beispiel 30 : 4-[2-(3-Piperidyl)-äthyl]-2-(2-pyridyl)-chinolin
Nach der in Beispiel 13 angegebenen Arbeitsweise erhält man ausgehend von 6 g (3-Piperidyl)-   - 1-[2- (2-pyridyl) -4-chinolyl] -äthanon   von 3, 2 g   85%igem Hydrazinhydrat   und 4, 48 g Kaliumhydroxyd   5,   5   g 4- [2- (3-Piperidyl)-äthyl]-2- (2-pyridyl)-chinolin,   das man in Isopropanol in sein Monochlorhydrat überführt, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei   217 C   schmilzt. 



   Beispiel 31: 2-Phenyl-4-[2-(3-piperidyl)-äthyl]-chinolin, rechtsdrehendes und linksdrehendes
Enantiomeres a) Herstellung der   4-{2-[1-&alpha;-Methoxy-&alpha;-trifluoromethylphenylacetyl)-3-piperidyl]-äthyl}-2-   - phenyl-chinolin in Diastereoisomeren
Zu einer Lösung von   12,   8 g 2-Phenyl-4-[2-(3-Piperidyl)-äthyl]-chinolin (erhalten nach Beispiel 13 beschrieben) in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man unter Rühren 25, 5 ml wasserfreies Pyridin und versetzt dann weiters während eines Zeitraumes von 5 min mit einer Lösung von 23 g des Chlorides der (-)   &alpha;-Methoxy-&alpha;-trifluoromethylphenylessigsäure   in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff. Man rührt 1 h lang bei Raumtemperatur. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck nimmt man den Rückstand in 200 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser auf. 



   Die organische Phase wird abdekantiert, mit 2mal 100 ml verdünnter   Kaliumcarbonatlösung   gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält durch Eindampfen unter vermindertem 
 EMI13.1 
   {2-[I-a-Methoxy-a-trifluoromethylphenyl-acetyl)-3-piperidyl]-äthyl}-2-phenyl-chinolin.   



   Diese Mischung wird auf eine, mit 500 g Silica gefüllten Säule fixiert und unter Druck mit einer Mischung aus Cyclohexan-Isopropyläther-Äthyläther (50 : 30 : 20) eluiert. Man erhält so zunächst 8, 2 g Diastereoisomeres A und 6, 2 g Diastereoisomeres B in reiner Form. 



   Das Chlorid des   (-) a-Methoxy-a-trifluoromethylphenylessigsäure   kann wie von Dale JA, DULL DL et Mosher HS, J. Org. Chem., 34 (9), 2543-48 (1969) angegeben, hergestellt werden. b) Herstellung von 2-Phenyl-4-[2-(3-piperidyl)-äthyl]-chinolin (linksdrehendes Enantiomeres)
Eine Lösung von 7, 5 g des wie oben angegebenen erhaltenen Diastereoisomeren A in 75 ml Cellosolv wird unter Rühren mit 10n-Natronlauge und dann mit 22, 5 g Natriumhydroxyd in Plätzchenform versetzt. Man erhitzt 20 h lang unter Rückflusskühlung. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 750 ml Wasser verdünnt und mit 3mal 200 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann mit 4mal 80 ml ln-Essigsäure extrahiert. Der pH-Wert der wässerigen Phase wird durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge auf 10 eingestellt.

   Dann wird mit 2mal 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so 3, 5 g 
 EMI13.2 
 

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 man von 5, 7 g des Diastereoisomeren B, 57 ml Cellosolv, 29 ml   10n-Natronhydroxydlösung   und 17, 1 g Natriumhydroxyd in Plätzchenform ausgeht. 



   Man erhält so 2, 5 g 2-Phenyl-4-[2-(3-piperidyl)-äthyl]-chinolin (rechtsdrehend), das man in Aceton in sein Monochlorhydrat umwandelt, welches bei 1970C schmilzt. 



   Die optische Drehung (bestimmt in   l, 8% piger   Lösung in   ln-Salzsäure)   beträgt

Claims

EMI14.1 EMI14.2 worin der in Stellung 2 oder 4 des Chinolinringsystems stehende Substituent R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine durch Halogen, Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe mono-oder disubstituierte Phenylgruppe, der in Stellung 5,6, 7 oder 8 des Chinolinringsystems stehende Substituent X Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe, Rl Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylalkylgruppe, insbesondere eine Phenylalkylgruppe, deren Alkyl- EMI14.3 EMI14.4 EMI14.5 EMI14.6 EMI14.7 <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 steht,

sowie deren Diastereoisomeren, Racemate und Enantiomeren und deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass a) man einen Chinolincarbonsäureester der Formel EMI15.2 worin X und R die oben bei Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit einem Ester der allgemeinen Formel EMI15.3 worin n und p die oben bei Formel (I) angegebenen Werte haben, R3 eine niedere Alkyl- gruppe und B eine Schutzgruppe für die Aminfunktion bedeutet, kondensiert und das so erhaltene Kondensationsprodukt hydrolysiert und decarboxyliert, b) dass man gewünschtenfalls eine nach Stufe a) erhaltene Verbindung mit Hydrazinhydrat oder Wasserstoff reduziert, c) dass man gewünschtenfalls nach Stufe a) oder b) erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R, Wasserstoff bedeutet,

mit einem Alkylierungsmittel oder mit Formol in Gegenwart von Ameisensäure behandelt, d) dass man gewünschtenfalls so erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Einwirkung einer anorganischen oder organischen Säure in Additionssalze überführt und e) dass man gewünschtenfalls die reinen Enantiomeren trennt, indem man diastereoisomere Zwischenprodukte bildet, diese trennt und die Verbindungen in optisch reiner Form regeneriert.