DE2929777C2 - - Google Patents

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DE2929777C2
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Maria Jose Dr. Mailand/Milano It Magistretti
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Description

Die Erfindung betrifft neue N-Alkylimidazolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere krampfhemmende Mittel.
Die bekannten krampfhemmenden Mittel, wie 5-Phenyl-5- äthylbarbitursäure [Phenobarbital] (US-Patentschrift 24 09 754, The Merck Index 7130, Seite 952; Römpp, CHEMIE-LEXIKON, 5. Auflage, 1962, Spalte 3022; Rote Liste 1977/1978, Präparat Nr. 14 008 B) und Diphenylhydantoin [Phenytoin] (deutsche Patentschrift 2 47 952; The Merck Index 7033, Seite 940; Römpp, CHEMIE-LEXIKON, 5. Auflage, 1962, Spalte 1202 bis 1203; Rote Liste 1977/1978, Präparate Nr. 14 029 B und 14 030 B), haben den Nachteil, daß sie zu toxisch sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue N-Alkylimidazolderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie solche enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Diese Aufgabe wird durch die neuen N-Alkylimidazolderivate der Patentanspruchs 1 gelöst.
Diese bestehen vorzugsweise im einzelnen aus Verbindungen des Patentanspruchs 2.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen N-Alkylimidazolderivate, welches Gegenstand des Patentanspruchs 3 ist.
Die Umsetzungen des erfindungsgemäßen Verfahrens können durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
Beim Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia′ zum Sieden unter sauren Bedingungen zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II nach der Stufe δ₁) der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird also die Hydroxygruppe des Hydroxymethylenrestes, für den X steht, der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia′ mit dem Wasserstoffatom, für das R₁ steht, als Wasser entfernt.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können als Lösungsmittel für die Umsetzung des Imidazoles beziehungsweise Salzes desselben mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln III, V beziehungsweise VII vorteilhaft Dimethylformamid oder Dichloräthan verwendet werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung des Imidazoles beziehungsweise Salzes desselben mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III, V beziehungsweise VII bei Raumtemperatur durchgeführt.
Vorteilhaft wird im erfindungsgemäßen Verfahren als Alkalimetallborhydrid für die Reduktion der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen X für eine Carbonylgruppe steht (N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel Ib), beziehungsweise der Halogenketone der allgemeinen Formel III Natriumborhydrid verwendet.
Ferner ist es bevorzugt, als Alkohol für die Reduktion der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen X für eine Carbonylgruppe steht (N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel Ib), beziehungsweise der Halogenketone der allgemeinen Formel III mit einem Alkalimetallborhydrid Methanol zu verwenden.
Weiterhin ist es bevorzugt, die Reduktion der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen X für eine Carbonylgruppe steht (N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel Ib), beziehungsweise der Halogenketone der allgemeinen Formel III bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 1 bis 4 Stunden durchzuführen.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Veresterung der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen X für einen Hydroxymethylenrest steht (N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel Ia′) mit dem Chlorid beziehungsweise Anhydrid der Benzoesäure bei Raumtemperatur durchgeführt. Es ist auch zweckmäßig, in Gegenwart eines Alkalihydrides, wie von Natriumhydrid, zu arbeiten.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr erfindungsgemäße Verbindungen als Wirkstoff(e), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n), insbesondere Trägern und/oder Verdünnungsmittel(n), enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich, wie bereits erwähnt, wertvolle pharmakologische, insbesondere krampfhemmende, Wirkungen bei geringer Toxizität. Die krampfhemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanzen 5-Phenyl-5-äthylbarbitursäure [Phenobarbital] und Diphenylhydantoin [Phenytoin] wurde an Mäusen mit Hilfe des Maximalelektroschockanfallversuches (MES) und mit Hilfe des Pentamethylentetrazolanfallschwellenversuches (MET) bei subkutaner Verabreichung von Pentamethylentetrazol [Cardiazol {Metrazol}] bestimmt.
Der Maximalelektroschockanfallversuch wurde nach der Verfahrensweise von Swinyard und Mitarbeitern in J. Pharmacol. exp. ther., 106 [1952], 319 durchgeführt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Vergleichssubstanzen wurden in einer 10%igen Lösung von Gummi arabicum solubilisiert und den Mäusen intraperitoneal oder peroral verabreicht. Es wurden Gruppen von je 10 Mäusen der Albinorasse sowohl männlichen als auch weiblichen Geschlechtes mit Gewichten von 25 bis 30 g verwendet. Die Elektroschockanfälle wurden mit einem Wechselstrom der Frequenz von 60 Hz (während 0,2 Sekunden bei 25mA) erregt. Der Elektroschock wurde 30 bzw. 60 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung vorgenommen. Dieser Reiz ruft bei normalen Mäusen, das heißt Mäusen, welchen kein Mittel verabreicht wurde, einen Maximalschock hervor. Er besteht aus einem kurzen Zeitraum einer anfänglichen tonischen Biegung und einem längeren Zeitraum einer tonischen Hinterglieddehnung mit darauffolgendem klonischem Krampf an den Enden. Der Anfall dauert etwa 22 Sekunden. Die Beseitigung der tonischen Hinterglieddehnungskomponente des Anfalles ist als Schutz definiert und zeigt die krampfhemmende Wirksamkeit der zu untersuchenden Verbindung an. In der weiter unten stehenden Tabelle I sind die Ergebnisse an Hand der intraperitonealen und peroralen ED₅₀-Werte (bei 50% der Tiere wirksame Dosen) der untersuchten Verbindungen zusammengestellt.
Was den Pentamethylentetrazolanfallschwellenversuch betriftt, ist es bekannt, daß die subkutane Verabreichung von Pentamethylentetrazol an Mäuse in eine lockere Falte der Haut an der Rückseite des Halses Anfälle hervorruft. Solche Anfälle werden bei mindestens 97% der normalen Mäuse hervorgerufen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Mäuse wie beim Maximalelektroschockanfallversuch beschrieben verabreicht. Pentamethylentetrazol wurde in einer Dosis von 130 mg/kg 30 beziehungsweise 60 Minuten nach der intraperitonealen beziehungsweise peroralen Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung in Mäuse eingespritzt. Die Tiere wurden 60 Minuten lang beobachtet. Das Beobachten nicht einmal eines Schwellenanfalles ist als Schutz definiert. Die Ergebnisse sind an Hand der intraperitonealen und peroralen ED₅₀-Werte ebenfalls in der unten folgenden Tabelle I zusammengestellt.
In derselben Tabelle I sind auch die LD₅₀-Werte (bei 50% der Mäuse tödliche Dosis) an Mäusen sowohl bei intraperitonealer als auch bei peroraler Verabreichung zusammengestellt.
Tabelle I
Aus der obigen Tabelle I geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ganz überwiegend höhere therapeutische Indices als beide Vergleichssubstanzen haben, während sie beim Rest annähern gleich der der Vergleichssubstanzen sind, selbst die letzteren erfindungsgemäßen Verbindungen haben aber den Vorteil, daß sie wie alle erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser löslicher sind und dabei eine regelmäßigere Absorption zeigen als die Vergleichssubstanzen. Dies bedeutet eine geringere Absorptionsschwankung zwischen verschiedenen Personen im Gegensatz vor allem zu Diphenylhydantoin. Ein ganz besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es, daß sie alle weniger toxisch als die Vergleichssubstanzen sind, und zwar bis zu 12- bis 15mal weniger als die letzteren, was ihre Anwendung im Vergleich zu der der Vergleichssubstanzen Diphenylhydantoin und 5-Phenyl-5-äthylbarbitursäure äußerst vorteilhaft macht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen und therapeutisch angewandt werden. Diese Arzneimittelpräparate enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, wie organischen oder anorganischen flüssigen oder festen Trägern, beispielsweise Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Gummen und/oder Polyalkylenglykolen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, wie Suspensionen, Emulsionen, Injektionslösungen, Pulvern, Körnern, Kapseln, Tabletten und Kügelchen, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können zur parenteralen Verabreichung sterilisiert sein und/oder Hilfsmittel, wie übliche Excipienten, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Netz- beziehungsweise Emulgiermittel, Füllstoffe, Puffersubstanzen, bakteriostatische Mittel, Baktericide, Konservierungsmittel und/oder Farbstoffe, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können durch herkömmliche Verfahrensweisen zubereitet worden sein.
In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kann beziehungsweise können die als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe dienende(n) erfindungsgemäße(n) Verbindung(en) in Konzentrationen je nach deren Form zugegen sein. Im allgemeinen beträgt vorteilhaft deren Konzentration 50 bis 700 mg.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyl (Formel Ib mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff und A = Diphenyl-4-ylrest)
Es wurden zu einer Suspension von 6,81 g Imidazol in 40 cm³ 1,2-Dichloräthan unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur langsam 4,6 g 4-(Bromacetyl)- diphenyl zugegeben. Die so erhaltene klare Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehalten, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 20 cm³ Wasser gewaschen und aus Toluol kristallisiert. So wurden 4,67 g 4-[(imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyl mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 198°C erhalten.
Analyse:
Für C₁₇H₁₄N₂O
berechnet:C = 77,84%,  H = 5,38%,  N = 10,68%; gefunden:C = 78,01%,  H = 5,51%,  N = 10,51%.
Beispiel 2 4-[3′′-(imidazol-N-yl)-propionyl]-diphenyl (Formel Ib mit n = 1, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff und A = Diphenyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 4-(Bromacetyl)- diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 4-[3′′-(Chlorpropionyl)]-diphenyl verwendet wurde.
So wurde 4-[3′′-(Imidazol-N-yl)-propionyl]-diphenyl mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151°C erhalten.
Beispiel 3 4-[2′′-Methyl-2′′-(imidazol-N-yl)-propionyl]-diphenyl (Formel Ib mit n = O, R = Methylrest, R₁ = Methylrest und A = Diphenyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 4-(Bromacetyl)- diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 4-[2′′-(Chlorpropionyl)]-diphenyl verwendet wurde.
So wurde 4-[2′′-Methyl-2′′-(imidazol-N-yl)-propionyl]- diphenyl mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168°C erhalten.
Beispiel 4 1-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-4-(cyclohexyl)-benzol (Formel Ib mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff und A = 4-Cyclohexylphenylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 4-(Bromacetyl)- diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 1-(Chloracetyl)-4-(cyclohexyl)-benzol verwendet wurde.
So wurde 1-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-4-(cyclohexyl)- benzol mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 133°C erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(Chloracetyl)-4- (cyclohexyl)-benzol [Formel IV mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff, A = 4-Cyclohexylphenylrest und Y = Chlor] ist wie folgt beschrieben erhalten worden:
Es wurde eine Mischung aus 16 g p-Cyclohexylbenzol und 11,2 g Chloracetylchlorid einer 13,3 g Aluminiumtrichlorid und 60 cm³ Schwefelkohlenstoff enthaltenden Mischung zugetropft, wobei die Temperatur auf 10 bis 15°C gehalten wurde. Die Umsetzung wurde 6 Stunden lang durchgeführt, worauf 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Die Mischung wurde in ein Gemisch aus Eis und Salzsäure eingegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Auszug wurde gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Nach der Destillation wurde die bei 140 bis 150°C/0,6 mm Hg siedende Fraktion gesammelt. Das rohe 1-(Chloracetyl)-4-(cyclohexyl)-benzol wurde aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser kristallisiert. So wurden 18 g (75% der Theorie) 1-(Chloracetyl)-4-(cyclohexyl)- benzol mit einem Schmelzpunkt von 47 bis 49°C erhalten.
Analyse:
Für C₁₄H₁₇ClO
berechnet:C = 71,03%,  H = 7,24%,  Cl = 14,98%; gefunden:C = 71,23%,  H = 7,15%,  Cl = 14,76%.
Beispiel 5 4-[3′′-(Imidazol-N-yl)-propionyl]-dibenzyl (Formel Ib mit n = 1, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff und A = Dibenzyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 4-(Bromacetyl)- diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 4-[3′′-(Chlorpropionyl)]-dibenzyl verwendet wurde.
So wurde 4-[3′′-(Imidazol-N-yl)-propionyl]-dibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105°C erhalten.
Beispiel 6 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-dibenzyl (Formel Ib mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff und A = Dibenzyl-4-ylrest)
Es wurden zu einer Lösung von 3,4 g Imidazol in 5 cm³ Dimethylformamid unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei einer Temperatur von 0 bis 5°C 2,58 g 4-(Chloracetyl)- dibenzyl langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde wenige Minuten gerührt beziehungsweise geschüttelt, daraufhin stehengelassen und dann in Wasser eingegossen. Das so gebildete Produkt wurde abfiltriert, durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Aceton als Emulgiermittel gereinigt und dann aus Äthylacetat kristallisiert.
So wurden 2,24 g 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-dibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 136°C in einer Ausbeute von 77% der Theorie erhalten.
Analyse:
Für C₁₉H₁₈N₂O
berechnet:C = 78,59%,  H = 6,25%,  N = 9,65%; gefunden:C = 78,60%,  H = 6,48%,  N = 9,55%.
Beispiel 7 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-durol (Formel Ib mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff und A = Dur-3-ylrest)
Es wurde eine 2,55 g 3-(Bromacetyl)-durol, 3 cm³ Dimethylformamid und 3,40 g Imidazol enthaltende Mischung 8 Stunden lang bei 80°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Am Ende der Reaktion wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und es wurden 25 cm³ Wasser zugesetzt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus Benzol kristallisiert.
So wurden 1,5 g 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-durol mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 178°C in einer Ausbeute von 62% der Theorie erhalten.
Analyse:
Für C₁₅H₁₈N₂O
berechnet:C = 74,35%,  H = 7,49%,  N = 11,56%; gefunden:C = 74,46%,  H = 7,66%,  N = 11,65%.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(Bromacetyl)-durol [Formel IV mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff, A = Dur-3-ylrest und Y = Brom] ist nach der im Anschluß an das Beispiel 12 zur Herstellung von dessen Ausgangsstoff beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 1,33 g Aluminiumtrichlorid, 1,57 g Bromacetylchlorid und 1,34 g Durol erhalten worden. Sein Schmelzpunkt betrug 53 bis 54°C.
An Stelle des 3-(Bromacetyl)-duroles konnte als Ausgangsstoff auch die äquivalente Menge 3-(Chloracetyl)-durol verwendet werden.
Dieses 3-(Chloracetyl)-durol (Formel IV mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff, A = Dur-3-ylrest und Y = Chlor) ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Die im Anschluß an das Beispiel 9 zur Herstellung von dessen Ausgangsstoff beschriebene Verfahrensweise wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß 1,33 g Aluminiumtrichlorid, 1,13 g Chloracetylchlorid und 1,34 g Durol verwendet wurden. So wurden 1,78 g 3-(Chloracetyl)-durol mit einem Schmelzpunkt von 65,5 bis 66°C erhalten. Dieses wurde durch Destillation (Siedepunkt 113 bis 117°C/0,4 mm Hg) gereinigt und aus Äthanol kristallisiert.
Beispiel 8 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(methyl)-durol [Formel Ib mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff und A = 6-(Methyl)-dur-3-ylrest]
Die Verfahrensweise des Beispieles 10 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 3-(Bromacetyl)- duroles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 6-(Methyl)- 3-(bromacetyl)-durol verwendet wurde.
So wurde 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(methyl)-durol mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189°C erhalten.
Beispiel 9 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(brom)-durol [Formel Ib mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff und A = 6-(Brom)-dur-3-ylrest]
Die Verfahrensweise des Beispieles 7 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 3-(Bromacetyl)- duroles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 6-(Brom)- 3-(bromacetyl)-durol verwendet wurde.
So wurde 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(brom)-durol mit einem Schmelzpunkt von 201°C (unter Zersetzung) erhalten.
An Stelle des 6-(Brom)-3-(bromacetyl)-duroles konnte als Ausgangsstoff auch die äquivalente Menge 6-(Brom)-3- (chloracetyl)-durol verwendet werden.
Dieses als Ausgangsstoff verwendbare 6-(Brom)-3-(chloracetyl)- durol {Formel IV mit n = O, R = Waserstoff, R₁ = Wasserstoff, A = 6-(Brom)-dur-3-ylrest und Y = Chlor} ist wie folgt beschrieben erhalten worden:
Einer Suspension von 6,66 g wasserfreiem Aluminiumtrichlorid in 30 cm³ wasserfreiem Chloroform wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei 0 bis 5°C 5,64 g Chloracetylchlorid zugetropft. Die so erhaltene Mischung wurde gerührt beziehungsweise geschüttelt, bis sich eine klare Lösung bildete. Unter Halten der Temperatur auf 0 bi 5°C wurde dann eine Lösung von 10,65 g 3-Bromdurol in 30 cm³ Chloroform zugesetzt. Als die Zugabe beendet war, wurde die Temperatur auf 20 bis 25°C gebracht. Dann wurde die Mischung 2 Stunden lang auf 40 bis 45°C erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde die Mischung in ein Gemisch aus Eis und Salzsäure eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Es wurde eine Lösung erhalten, welche mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und zur Trockne eingedampft wurde. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung zunächst von Petroläther und dann einer Mischung aus Petroläther und Benzol als Eluiermittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde aus Isopropanol kristallisiert, wodurch 8,4 g (58% der Theorie) 6-(Brom)-3-(chloracetyl)-durol mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128°C als weißes Produkt erhalten wurden.
Analyse:
Für C₁₂H₁₄BrClO
berechnet:C = 49,77%,  H = 4,87%,  Cl = 12,24%,  Br = 27,59%; gefunden:C = 49,56%,  H = 4,89%,  Cl = 11,96%,  Br = 27,30%.
Das oben wahlweise als Ausgangsmaterial verwendbare 6-(Brom)-3-(bromacetyl)-durol konnte in analoger Weise bei Verwendung der äquivalenten Menge von Bromacetylchlorid oder Bromacetylbromid an Stelle des Chloracetylchlorides als Ausgangsstoff erhalten worden sein.
Beispiel 10 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(chlor)-durol [Formel Ib mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff und A = 6-(Chlor)-dur-3-ylrest]
Die Verfahrensweise des Beispieles 7 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 3-(Bromacetyl)- duroles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 6-(Chlor)- 3-(bromacetyl)-durol verwendet wurde.
So wurde 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(chlor)-durol mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 209°C erhalten.
An Stelle des 6-(Chlor)-3-(bromacetyl)-duroles konnte als Ausgangsstoff auch die äquivalente Menge 6-(Chlor)-3- (chloracetyl)-durol verwendet werden.
Dieses als Ausgangsstoff verwendbare 6-(Chlor)-3- (chloracetyl)-durol [Formel III mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff, A = 6-(Chlor)-dur-3-ylrest und Y = Chlor] ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Die im Anschluß an das Beispiel 9 zur Herstellung von dessen Ausgangsstoff beschriebene Verfahrensweise wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 3-Bromduroles als Ausgangsstoff 8,43 g 3-Chlordurol verwendet wurden. So wurden nach dem Kristallisieren aus Äthanol 7,3 g 6-(Chlor)-3-(chloracetyl)-durol mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 96°C erhalten.
Das oben wahlweise als Ausgangsstoff verwendbare 6-(Chlor)-3-(bromacetyl)-durol konnte in analoger Weise ebenfalls nach der im Anschluß an das Beispiel 9 zur Herstellung von dessen Ausgangsstoff beschriebenen Verfahrensweise bei Verwendung der äquivalenten Menge von Bromacetylchlorid an Stelle des Chloracetylchlorides und der äquivalenten Menge von 3-Bromdurol an Stelle des 3-Chlorduroles als Ausgangsstoffe hergestellt worden sein.
Beispiel 11 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(nitro)-durol [Formel Ib mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff und A = 6-(Nitro)-dur-3-ylrest]
Die Verfahrensweise des Beispieles 7 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 3-(Bromacetyl)- duroles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 6-(Nitro)- 3-(bromacetyl)-durol verwendet wurde.
So wurde 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(nitro)-durol mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192°C erhalten.
Beispiel 12 4-[1′′-Hydroxy-2′′-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl (Formel Ia′ mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff und A = Diphenyl-4-ylrest)
Es wurde zu einer gerührten beziehungsweise geschüttelten Suspension von 2,62 g wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellten 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyl in 26 cm³ 0,38 g Natriumborhydrid so zugegeben, daß die Temperatur niemals 35°C überstieg. Die Mischung wurde 2 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten und dann 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Es wurden 10 cm³ Salzsäure und 30 cm³ Wasser zugegeben und das Ganze wurde dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dioxan kristallisiert.
So wurden 2,19 g (83% der Theorie) 4-[1′′-Hydroxy-2′′- (imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 184°C erhalten.
Analyse:
Für C₁₇H₁₆N₂O
berechnet:C = 77,25%,  H = 6,10%,  N = 10,60%; gefunden:C = 77,15%,  H = 5,99%,  N = 10,69%.
Das 4-[1′′-Hydroxy-2′′-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl konnte auch durch Umsetzen von Imidazol oder seinem Natriumsalz in Formamid mit nach J. Sarn und Mitarbeitern, J. Pharm. Sci. 57 [1968], 564 hergestelltem 4-[1′′- (Hydroxy)-2′′-(chlor)-äthyl]-diphenyl {Formel VII mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff, A = Diphenyl- 4-ylrest und Y = Chlor} nach der Verfahrensweise des Beispieles 8 hergestellt werden.
Beispiel 13 1-[1′-Hydroxy-2′-(imidazol-N-yl)-äthyl]-4- (cyclohexyl)-benzol [Formel Ia′ mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff und A = 4-(Cyclohexyl)-phenylrest]
Die erste Verfahrensweise des Beispieles 15 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 4-[(Imidazol- N-yl)-acetyl]-diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge von wie im Beispiel 4 beschrieben hergestelltem 1-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-4-(cyclohexyl)-benzol verwendet wurde. So wurde 1-[1′-Hydroxy-2′-(imidazol-N-yl)-äthyl]- 4-(cyclohexyl)-benzol mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 203°C erhalten.
Beispiel 14 4-[1′′-Hydroxy-2′′-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl (Formel Ia′ mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff und A = Diphenyl-4-ylrest)
Es wurde zu einer Lösung von 2,90 g wie im Beispiel 8 beschrieben hergestelltem 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]- dibenzyl in 20 cm³ Methanol 0,38 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und zum Rückstand Wasser zugegeben wurde. Das Proukt wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol kristallisiert.
So wurden 2,7 g 4-[1′′-Hydroxy-2′′-(imidazol-N-yl)- äthyl]-dibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 166°C erhalten.
Analyse:
Für C₁₉H₂₀N₂O
berechnet:C = 78,05%,  H = 6,90%,  N = 9,58%; gefunden:C = 78,34%,  H = 6,91%,  N = 9,56%.
Beispiel 15 3-[1′-Hydroxy-2′-(imidazol-N-yl)-äthyl]-6-(methyl)- durol [Formel Ia′ mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff und A = 6-(Methyl)-dur-3-ylrest]
Die Verfahrensweise des Beispieles 12 oder des Beispieles 14 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle von 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyl beziehungsweise 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-dibenzyl als Ausgangsstoff die äquivalente Menge von wie im Beispiel 11 beschrieben hergestelltem 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6- (methyl)-durol verwendet wurde.
So wurde 3-[1′-Hydroxy-2′-(imidazol-N-yl)-äthyl]-6- (methyl)-durol mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 222°C erhalten.
Beispiel 16 3-[1′-Hydroxy-2′-(imidazol-N-yl)-äthyl]-6- (chlor)-durol (Formel Ia′ mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff und A = 6-(Chlor)-dur-3-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 12 oder des Beispieles 14 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle von 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyl beziehungsweise 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-dibenzyl als Ausgangsstoff die äquivalente Menge von wie im Beispiel 13 beschrieben hergestelltem 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(chlor)-durol verwendet wurde.
So wurde 3-[1′-Hydroxy-2′-(imidazol-N-yl)-äthyl]-6- (chlor)-durol mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 226°C erhalten.
Beispiel 17 4-[1′′-(Benzoyloxy)-2′′-(imidazol-N-yl)-äthyl]- diphenyl (Formel Ia′′′ mit n = O, R = Wasserstoff, R₁ = Wasserstoff, R₂ = Phenylrest und A = Diphenyl-4-ylrest)
Es wurden zu 10,56 g wie im Beispiel 12 beschrieben hergestelltem 4-[1′′-Hydroxy-2′′-(imidazol-N-yl)-äthyl]- diphenyl in 100 cm³ Dimethylformamid 2,30 g Natriumhydrid in 50%iger öliger Suspension langsam zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 25 bis 30°C gerührt beziehungsweise geschüttelt, worauf 5,62 g Benzochlorid zugegeben wurden. Die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann in Wasser eingegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt wurde durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Aceton im Volumverhältnis von 3 : 2 als Eluiermittel gereinigt. So wurde 4-[1′′(Benzoyloxy)-2′′-(imidazol-N-yl)-äthyl]- diphenyl erhalten und in Form seines Benzoates mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145°C isoliert.
Beispiel 18 4-[(Imidazol-N-yl)-vinylen]-diphenyl (Formel II mit n = O und A = Diphenyl-4-ylrest)
Es wurde eine Mischung aus 2,64 g wie im Beispiel 12 beschrieben hergestelltem 4-[1′′-Hydroxy-2′′-(imidazol- N-yl)-äthyl]-diphenyl und 26 cm³ konzentrierter Salzsäure 24 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt und es wurde Natriumhydroxyd zugesetzt. Das gewünschte Produkt schied sich als Öl aus und wurde mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Nach der Reinigung durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung zunächst von Benzol und dann eines Gemisches von Benzol und Aceton im Volumverhältnis von 9 : 1 als Eluiermittel wurde 0,79 g reines 4-[(Imidazol-N-yl)-vinylen]-diphenylprodukt mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 176°C erhalten.
Analyse:
Für C₁₇H₁₄N₂
berechnet:C = 82,90%,  H = 5,73%,  N = 11,37%; gefunden:C = 82,60%,  H = 5,74%,  N = 11,33%.
Durch wie in den Beispielen 1 bis 16 und 18 erfolgendes Arbeiten wurde ausgehend von bekannten Substanzen oder Zwischenprodukten, deren Herstellung im Anschluß an vorherige Beispiele beschrieben worden ist bzw. weiter unten beschrieben wird, die in der folgenden Tabelle II zusammengestellten Verbindungen hergestellt.

Claims (5)

1. N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel und worinA4-Diphenyl-, 4-Dibenzyl-, Duryl-, 6-Methylduryl-, 6-Chlorduryl-, 6-Bromduryl-, 6-Nitroduryl-, 4-Cyclohexylphenyl-, 4-Isopentylthiophenyl-, 4-Phenylthiophenyl bedeutet,n0 oder 1 ist, RWasserstoff oder Methylrest bedeutet, R₁Wasserstoff oder Methylrest bedeutet, Xfür einen Rest der allgemeinen Formel steht, in welcher letztlicher
R₃ Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder einen Benzoyloxyrest bedeutet,sowie ihre Salze mit Säuren.
2. N-Alkylimidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie im allgemeinen aus 4-[(Imidazol-N-yl)- acetyl]-diphenyl, 4-[1′′-hydroxy-2′′-(imidazol-N-yl)-äthyl]- diphenyl, 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-dibenzyl, 4-[(Imidazol- N-yl)-vinylen]-diphenyl, 4-[3′′-(Imidazol-N-yl)-propionyl]- diphenyl, 4-[1′′-Hydroxy-2′′-(imidazol-N-yl)-äthyl]-dibenzyl, 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-durol, 1-[(Imidazol-N-yl)- acetyl]-4-(cyclohexyl)-benzol, 4-[2′′-Methyl-2′′-(imidazol- N-yl)-propionyl]-diphenyl, 4-[3′′-(Imidazol-N-yl)-propionyl]- dibenzyl, 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(methyl)-durol, 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(chlor)-durol, 3-[(Imidazol- N-yl)-acetyl]-6-(brom)-durol, 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]- 6-(nitro)-durol, 1-[1′-Hydroxy-2′-(imidazol-N-yl)-äthyl]- 4-(cyclohexyl)-benzol, 1-[1′-Hydroxy-2′-(imidazol-N-yl)- äthyl]-4-(isopentylthio)-benzol, 1-[1′-Hydroxy-2′- (imidazol-N-yl)-n-propyl]-4-(phenylthio)-benzol, 1-[1′-Hydroxy-2′- methyl-2′-(imidazol-N-yl)-n-propyl]-4-(phenylthio)-benzol, 3-[1′-Hydroxy-2′-(imidazol-N-yl)-äthyl]-6-(methyl)-durol, 3-[1′-Hydroxy-2′-(imidazol-N-yl)-äthyl]-6-(chlor)-durol, 4-[1′′-(Benzoyloxy)-2′′-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl, 4-[1′′-Hydroxy-2′′-(imidazol-N-yl)-n-propyl]-diphenyl und 4-[1′′-Hydroxy-2′′methyl-2′′-(imidazol-N-yl)-n-propyl]- diphenyl bestehen.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) α) ein Halogenketon der allgemeinen Formel worin A, R, R₁ und n wie im Anspruch 1 festgelegt sind und Y für Chlor oder Brom steht, mit Imidazol oder einem Salz desselben in einem Lösungsmittel zu einem N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für eine Carbonylgruppe steht und A, R, R₁ und n wie oben festgelegt sind, umgesetzt sowie gegegenenfalls
  • β) das letztere mit einem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart eines Alkoholes zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für einen Hydroxymethylenrest steht una A, R, R₁ und n wie oben festgelegt sind, reduziert und gegebenenfalls
  • γ) das letztere mit einem Chlorid oder Anhydrid der Benzoesäure zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für einen Rest der Formel steht und A, R, R₁ und n wie oben festgelegt sind, verestert oder gegebenenfalls
  • δ₁) die in der Stufe β) erhaltene Verbindung, bei welcher R und R₁ für Wasserstoff stehen, durch Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß unter sauren Bedingungen zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel II setzt und gegebenenfalls
  • δ₂) das letztere zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist, X für einen Methylenrest steht und R und R₁ Wasserstoff bedeuten und A und n wie oben festgelegt sind, katalytisch hydriert oder
  • b) a) ein Halogenketon der allgemeinen Formel worin A, R, R₁, n und Y wie oben festgelegt sind, mit Dimethylamin zu einem Dimethylaminoketon der allgemeinen Formel worin A, R, R₁ und n wie oben festgelegt sind, umsetzt und
  • β) das letztere mit Imidazol oder einem Salz desselben in einem Lösungsmittel zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel, bei welchem X eine Carbonylgruppe bedeutet und A, R, R₁ und n wie oben festgelegt sind, umsetzt und gegebenenfalls
  • γ) 1 oder mehrere der aufeinanderfolgenden Stufen a) β) und a) γ) beziehungsweise a) β), a) δ₁) und a) δ₂) durchgeführt oder
  • c) zur Herstellung der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen n 1 ist,
  • α) ein Keton der allgemeinen Formel worin A, R, und R₁ wie oben festgelegt sind, mit Formaldehyd und Dimethylamin unter den Bedingungen der Mannich-Reaktion zu einem Dimethylaminoketon der allgemeinen Formel worin A, R und R₁ wie oben festgelegt sind und n 1 ist, umsetzt und
  • β) das letztere mit Imidazol oder einem Salz desselben in einem Lösungsmittel zu ein N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem n 1 bedeutet und X für eine Carbonylgruppe steht und A, R und R₁ wie oben festgelegt sind, umsetzt und gegebenenfalls
  • γ) 1 oder mehrere der aufeinanderfolgenden Stufen a) β) und a) γ) beziehungsweise a) β), a) w₁) und a) δ₂) durchführt oder
  • d) α) ein Halogenketon der allgemeinen Formel worin A, R, R₁, n und Y wie oben festgelegt sind, mit einem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart eines Alkoholes zu einem Halogenalkohol der allgemeinen Formel worin A, R, R₁, n und Y wie oben festgelegt sind, reduziert und
  • β) den letzteren mit Imidazol oder einem Salz desselben in einem Lösungsmittel zu einem N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem X für einen Hydroxymethylenrest steht und A, R, R₁ und n wie oben festgelegt sind, umsetzt und gegebenenfalls
  • γ) die Stufe a) γ) beziehungsweise 1 oder beide der aufeinanderfolgenden Stufen a) δ₁) und a) δ₂) durchführt,
sowie gegebenenfalls die erhaltenen N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formeln I und II mit einer Säure in ein Salz überführt beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Salz der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formeln I und II in die freien N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formeln I und II oder in ein anderes Salz derselben überführt.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3 als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).
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