HU184669B - New process for producing n-alkyl-imidazol derivatives - Google Patents

New process for producing n-alkyl-imidazol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184669B
HU184669B HU79RE652A HURE000652A HU184669B HU 184669 B HU184669 B HU 184669B HU 79RE652 A HU79RE652 A HU 79RE652A HU RE000652 A HURE000652 A HU RE000652A HU 184669 B HU184669 B HU 184669B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
imidazol
alkyl
preparation
Prior art date
Application number
HU79RE652A
Other languages
English (en)
Inventor
Dante Nardi
Alberto Tajana
Maria J Magistretti
Original Assignee
Recordati Chem Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Recordati Chem Pharm filed Critical Recordati Chem Pharm
Publication of HU184669B publication Critical patent/HU184669B/hu

Links

Classifications

    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E04—BUILDING
    • E04F—FINISHING WORK ON BUILDINGS, e.g. STAIRS, FLOORS
    • E04F11/00—Stairways, ramps, or like structures; Balustrades; Handrails
    • E04F11/18—Balustrades; Handrails
    • E04F11/181—Balustrades
    • E04F11/1851—Filling panels, e.g. concrete, sheet metal panels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Architecture (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Civil Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új N-alkil-imidazol-származékok és sóik előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek értékes gyógyászati aktivitással, elsősorban görcsoldó hatással rendelkeznek.
Az ismert görcsoldó hatóanyagok, így például az 5-fenil-5-etil-barbitursav (fenobarbitál; 2 409 754 sz. Amerikái Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás; The Merck Index 7130, 952. oldal; Römpp: Chemie Lexikon 3022. hasáb (5. kiadás, 1962); Rote Liste 1977/1978, 14008B sz. készítmény) és a difenil-hidantoin (fenitoin; 247 952 sz. német szabadalmi leírás; The Merck Index 7033, 940. oldal; Römpp: Chemie Lexikon 1202—1203. hasáb (5. kiadás, 1962); Rote Liste 1977/1978, 14029B és 14038B sz. készítmény) hátrányos tulajdonsága, hogy toxicitásuk túl nagy.
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új N-alkil-imidazol-származékok és savakkal képezett sóik — ahol a képletben n értéke O-tól 2-ig egész szám,
A jelentése l,2,3,4-tetrahidro-naft-6-il-csoport, a 6-os helyzetben adott esetben klóratommal, brómatommal, jódatommal, nitro-csoporttal vagy metil-csoporttal szubsztituált l,2,4,5-tetrametil-fen-3-il-csoport, adott esetben klóratommal vagy brómatommal szubsztituált naft-l-il vágy naft-2-il-csoport, 1,3,5-trimetil-fenil-csoport vagy (III) általános képletű fenil-csoport, ahol az utóbbi képletben
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, amino-csoport, nitro-csoport, acetilamino-csoport, fenil-csoport, /3-fenil-etil-csoport, fenoxi-csoport, ciklohexil-csoport, feniltio-csoport, benziltio-csoport vagy 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilvagy 1—5 szénatomos alkiltio-csoport, és
R4 hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot jelent, az utóbbi esetben azonban R3 csak hidroxil-csoport lehet, m értéke 0 vagy 1, és abban az esetben, ha m értéke 1, a szaggatott vonalnak nincs külön jelentése,
R és R, egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkil-csoportot vagy fenil-csoportot jelent, és
X jelentése karbonil-csoport (—CO—), hidroximetilén-csoport (—CH(OH)—), metilén-csoport (—CH2—) vagy (Π) általános képletű csoport, ahol az utóbbi képletben
R2 fenil-csoportot, 1—6 szénatomos alkil-csoportot, 1—6 szénatomos monoalkilamino-csoportot vagy 1—6 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó dialkilamino-csoportot jelent, vagy abban az esetben, ha m értéke O, a szaggatott vonal szén-szén vegyértékkötést jelöl,
R jelentése hidrogénatom, és X = CH— csoportot jelent — az ismert vegyietekénél kedvezőbb farmakológiai aktivitással rendelkeznek.
Az (I) általános képletű új vegyületeket és savakkal képezett sóikat a találmány értelmében a következőképpen állítjuk elő:
aa) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lb) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, Rí és n jelentése a fenti — egy (IV) általá2 nos képletű halogénketont — ahol A, R, R, és n jelentése a fenti, Y pedig klóratomot vagy brómatomot jelent — oldószer jelenlétében imidazollal vagy egy imidazolsóval reagáltatunk, és kívánt esetben ab) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la’) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, R, és n jelentése a fenti — az (lb) általános képletű vegyületeket — ahol A, R, R, és n jelentése a fenti — egy alkohol jelenlétében alkálifém-bórhidriddel redukáljuk, és kívánt esetben ac) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la’”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, Rj, R2 és n jelentése a fenti — az (la’) általános képletű vegyületeket — ahol A, R, R, és n jelentése a fenti — benzoesav, egy 2—7 szénatomos alkánkarbonsav, egy N-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav vagy egy N,N-di-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav anhidridjével vagy kloridjával észterezzük, vagy kívánt esetben ad) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A és n jelentése a fenti — az R és R, helyén hidrogénatomot tartalmazó (la’) általános képletű vegyületeket — ahol A és n jelentése a fenti — ásványi savas közegben melegítjük, és kívánt esetben ae) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A és n jelentése a fenti — az (Ic) általános képletű vegyületeket — ahol A és n jelentése a fenti — katalitikusán hidrogénezzük; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 1, a további szubsztituensek jelentése pedig a fenti ba) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező olyan (lb) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 1, A, R és R, jelentése pedig a fenti, egy (VII) általános képletű ketont — ahol A, R és Rí jelentése a fenti — a Mannich-reakciók körülményei között formaldehiddel és dimetilaminnal reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet — ahol A, R és Rj jelentése a fenti, n értéke pedig 1 — oldószer jelenlétében imidazollal vagy egy imidazolsóval reagáltatjuk, és kívánt esetben bb) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la’) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, Rí és n jelentése a fenti — az (lb) általános képletű vegyületeket — ahol A, R, Rí és n jelentése a fenti — egy alkohol jelenlétében alkálifém-bórhidriddel redukáljuk, és kívánt esetben be) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la’”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, Rí, R2 és n jelentése a fenti — az (la’) általános képletű vegyületeket — ahol A, R, R, és n jelentése a fenti — benzoesav, egy 2—7 szénatomos alkánkarbonsav, egy N-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav vagy egy N,N-di-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav anhidridjével vagy kloridjával észterezzük, vagy kívánt esetben bd) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A és n jelentése a tárgyi kör szerinti — az R és R, helyén hidrogénatomot tartalmazó (la’) általános képletű vegyületeket — ahol A és n jelentése a tárgyi kör szerinti — ásványi savas közegben melegítjük, és kívánt esetben be) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la”) általános képletű vegyületek előállítására
184 669 — ahol A és n jelentése a tárgyi kör szerinti — az (Ic) általános képletű vegyületeket — ahol A és n jelentése a fenti — katalitikusán hidrogénezzük; vagy bf) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la’”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, Rí, R2 és n jelentése a fenti — az (la’) általános képletű vegyületeket — ahol A, R, R, és n jelentése a fenti — benzoesav, egy 2—7 szénatomos alkánkarbonsav, egy N-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav vagy egy N,N-di-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav anhidridjével vagy kloridjával észterezzük, vagy kívánt esetben bg) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A és n jelentése a fenti — az (Ic) általános képletű vegyületeket — ahol A és n jelentése a fenti — katalitikusán hidrogénezzük;
és kívánt esetben az (I) általános képletű N-alkil-imidazol-származékokat savakkal képezett sóikká alakítjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból szabad (I) általános képletű bázisokat vagy más savakkal képezett sókat alakítunk ki.
A találmány szerinti eljárás egyes műveleti lépéseit az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az áttekinthetőség érdekében megjegyezzük, hogy — az (la’) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekintendők, amelyekben m értéke 1, X hidroximetilén-csoportot jelent, A, R, R, és n jelentése pedig a fenti;
— az (la’”) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekintendők, amelyekben m értéke 1, X (II) általános képletű csoportot jelent (ahol R2 jelentése a fenti), és A, R, R, és n jelentése a fenti;
— az (la”)) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekintendők, amelyekben m értéke 1, X metilén-csoportot jelent, R és R, egyaránt hidrogénatomot jelent, és A és n jelentése a fenti;
— az (lb) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekintendők, amelyekben m értéke 1, X karbonil-csoportot jelent, és A, R, Rí és n jelentése a fenti; és — az (Ic) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekintendők, amelyekben m értéke 0, R hidrogénatomot jelent, X =CH— csoportot jelent, és A és N jelentése a fenti.
Az (I) általános képletű vegyületek sóinak előállításához gyógyászatiíag alkalmazható szervetlen savakat (előnyösen sósavat, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat) vagy szerves savakat (előnyösen p-toluolszulfonsavat, oxálsavat, ecetsavat, citromsavat, propinsavat, maleinsavat, fahéj savat, benzoésavat vagy metánszulfonsavat) használhatunk fel.
Ha az R és R, helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (la’) általános képeltű vegyületeket savas közegben melegítjük (a reakcióelegyet célszerűen visszafolyatás közben forraljuk), a hidroximetilén-csoport hidroxil-csoportja és az R, helyén álló hidrogénatom víz képződése közben lehasad a molekulából, és termékként a megfelelő (Ic) általános képletű vegyületek alakulnak ki.
A találmány szerinti eljárásban a (IV), illetve (V) általános képletű vegyületek és imidazol vagy imidazol-sók reakciójában oldószerként előnyösen dimetilformamidot vagy diklóretánt használhatunk fel. A (IV), illetve (V) általános képletű vegyületeket előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatjuk imidazollal vagy imidazol-sókkal.
Az (lb) általános képletű N-alkil-imidazol-származékok redukálásához alkálifém-bórhidridként előnyösen nátrium-bórhidridet használunk fel.
Az (lb) általános képletű N-alkil-imidazol-származékok alkálifém-bórhidridekkel végrehajtott reakciója során alkoholként előnyösen metanolt alkalmazunk.
Az (lb) általános N-alkil-imidazol-származékok redukcióját célszerűen szobahőmérsékleten, 1—4 óra alatt hajtjuk végre.
Az (la’) általános képletű vegyületeket előnyösen szobahőmérsékleten észterezzük abenzoesav-, alkánkarbonsav-, Ν-alkil-karbaminsav-, illetve N,N-dialkil-karbaminsav-anhidridekkel vagy -kloridokkal. A reakciót előnyösen alkálifém-hidrid, például nátriumhídrid jelenlétében hajtjuk végre.
(IV) általános képletű halogénketonokként, illetve (VII) általános képletű ketonokként előnyösen olyan vegyületeket használunk fel, amelyekben az R és/vagy R, helyén álló alkil-csoport 1—4 szénatomot tartalmaz.
Az észterezési reakcióban alkánkarbonsav-, illetve N-alkil-karbaminsav-származékokként előnyösen 1—4 szénatomos, célszerűen 1 vagy 2 szénatomos alkil-láncot tartalmazó vegyületeket használunk fel. Az N,N-dialkil-karbaminsav-származékok előnyös képviselői az 1—4 szénatomos alkil-láncot tartalmazó vegyületek; különösen előnyöseknek bizonyultak a metil- és etil-csoportot tartalmazó származékok.
Az A helyén (III) általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű halogénketonokban, illetve (VII) általános képletű ketonokban az R3 helyén álló alkil- vagy alkiltio-csoport előnyösen 1—5 szénatomos, célszerűen 1—4 szénatomos, különösen előnyösen 1 vagy 2 szénatomos csoport lehet.
Az A helyén (III) általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű halogénketonokban, illetve (VII) általános képletű ketonokban az R3 szubsztituens előnyösen a bezolgyűrű p-helyzetéhez kapcsolódhat.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyöseknek bizonyultak a következő származékok: 4-(/imidazol-N-il/-acetil)-difenil, 4-(l” hidroxi-2’-/imidazol-N-il/-etil)-difenil, 4-(/imidazol-N-il/-acetil)-dibenzil, 4-(/imidazol-N-il/-vinilén-difenil, 4-(3”-/imidazol-N-il/-propionil)-difenil, 4-(r-hidroxi-2’-/imidazol-N-il/-etil)-dibenzil, 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-durol, l-(/imidazol-N-il/-acetil)-4-cildohexil-benzol, 4-(2’-metil-2”/imidazol-N-il/-propionil)-difenil, 4-(3 ’-/imidazol-N-il/-propionil)-dibenzil, 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-6-metil-durol, 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-6-klór-durol, 3-(/imidazol-N-il)-acetil)-6-bróm-durol, 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-6-nitro-durol, I-(lLhidroxi-2L/imidazol-N-il/-etil)-4-ciklohexil-benzol, l-(l’hidroxi-2-(imidazol-N-il/-etil)-4-izopentiltio-benzol, l-(l-hidroxi-2-(imidazol-N-il/n-propil)-4-feniltio-benzol, l-(r-hidroxi-2’-metil-2-(imidazol-N-il/-npropil)-4-feniltio-benzol, 3-(l-hidroxi-2-/imidazol-N-il/-etil)-6-metil-durol, 3-(l1hidroxi-2-/imidazol-N-il/-etil)-6-klór-durol, 4-(l”benzoiloxi-2’-(imidazol-N-il/-etil)-difenil, 4-(l”hidroxi-2’-/imidazol-N-il/-n-propil)-difenil és 4-(l”hidroxi-2’-metil-2’-/imidazol-N-il/-n-propil)-difenil.
184 669
Miként már korábban közöltük, a találmány szerint előállított vegyületek értékes farmakológiai aktivitással (elsősorban görcsoldó hatással) rendelkeznek, és toxicitásuk csekély. Az új vegyületek görcsoldó hatását egereken vizsgáltuk. A kísérletek során meghatároztuk, hogy 5 az új vegyületek milyen védőhatást fejtenek ki a maximális elektrosokkal kiváltott görcsös rohamban, és hogyan befolyásolják a szubkután injekcióban beadott pentametiléntetrazol (cardiazol vagy metrazol) görcskeltő küszöbértékét. Összehasonlító anyagként két ismert, jó görcsol- 10 dó hatással rendelkező vegyületet, azaz 5-fenil-5-etil-barbitursavat (fenobarbitált) és difenil-hidantoint (fenitoint) használtunk fel.
A maximális elektrosokkal kiváltott görcsös rohamban fellépő védőhatást Swinyard és munkatársai módszerével 15 (J. Pharm. Exp. Ther. 106, 319 /1952/) vizsgáltuk. A találmány szerint előállított hatóanyagokat és az összehasonlító anyagokat 10%-os arabgumi-oldatban szolubilizáltuk, és intraperitoneális injekció formájában vagy orálisan adtuk be az állatoknak. A kísérleteket mindkét 20 nembeli, 25—30 g testsúlyú albínó egereken végeztük; minden egyes kísérlethez 10—10 állatot használtunk fel.
Az elektrosokkos görcs keltésére 60 Hz frekvenciájú váltóáramot használtunk fel; az állatokat 0,2 másodpercig kezeltük 25 mA erősségű árammal. Afc elektrosokk- 25 -kezelést 30, illetve 60 perccel a vizsgálandó vegyület beadása után hajtottuk végre. Az előkezeletlen állatokon az áramütés hatására maximális sokk lépett fél: a roham kezdetén az állatok rövid ideig tónusosán vonaglottak, majd hátsó végtagjukat hosszabb ideig tónusosán nyújtogatták, amit a végtagok rángógörcse követett. A roham körülbelül 22 másodpercig tartott. Védetteknek tekintettük azokat az állatokat, amelyeken az előkezelés hatására a hátsó végtagok kinyújtása már nem következett be. Ez a tény azt jelzi, hogy az adott vegyület görcsoldó hatással rendelkezik. A vizsgált vegyületek görcsoldó hatására jellemző, intraperitoneális és orális adagolás esetén észlelt EDso-értékeket (az állatok 50%-án védőhatást előidéző dózisokat) az 1. táblázatban soroljuk fel.
Ismert, hogy ha egerek hátsó nyaki laza bőrredője alá pentametilén-tetrazolt fecskendeznek, az állatokon görcsös roham lép fel. A kísérletekben az állatoknak az előzőekben ismertetett módon adtuk be a hatóanyagokat, majd 30, illetve 60 perccel a vizsgálandó vegyület beadása után az állatok hátsó nyaki laza bőrredője alá egyetler dózisban 130 mg/kg pentametilén-tetrazolt fecskendeztünk. Az állatokat 60 percig tartottuk megfigyelés alatt. Az előkezeletlen állatok legalább 97%-ánál görcsös roham lépett fel. Védetteknek tekintettük azokat az állatokat, amelyeknél a rohamküszöb elérésére utaló egyetlen tünetet sem észleltünk. A görcsoldó hatásra jellemző, intraperitoneális és orális adagolás esetén meghatározott ED50-értékeket az 1. táblázatban közöljük.
Az 1. táblázatban a vizsgált vegyületek egéren, intraperitoneális és orális adagolás esetén meghatározott LD5o-értékeit (az állatok 50%-át elpusztító dózis) is felsoroljuk.
1. Táblázat
Példa száma Hatóanyag LD50 mg/kg ED50 mg/kg (maximális elektrosokk) EDSo mg/kg (pentametilén-tetrazol)
l.p. po
t.p. p.o. i.p. p.o.
4. l-(/Imidazol-N-il/-acetil)-)-ciklo- hexil-benzol >3000 2100 66 92 18 32
1. 4-(/Imidazol-N-il/-acetil)-difenil 1550 2400 54 78 28 10
3. 4-(2’-MetiI-2’7imidezol-N-il/-pro- pionil)-difenil >3000 1870 30 34 25 37
2. 4-(3”/Imidazol-N-il/-propionil)-di- fenil 360 1150 60 36 15 30
8. 4-(/Imidazol-N-il/-acetil)-dibenzil 300 1550 11 37 11 17
5. 4-(’-/Imidazol-N-il/-propionil)- -dibenzil >3000 2100 25 100 25 25
10. 3-(/Imidazol-N-il/-acetiI)-durol 420 1170 18 33. 19 28
11. 3-(/Imidazol-N-il/-acetil-6-metil- -durol >3000 1800 13 45 23 50
13. 3-(ZImidazol-N-il/-acetil)-6-klór- -durol >3000 >3000 80 80 150 150
12. 3-(/Imidazol-N-il/-acetil)-6-bróm- -durol >3000 3000 180 190 90 57
14. 3-(/Imidazol-N-il//-acetil)-6-nitro- -durol >3000 >3000 75 54 100 52
16. l-(/l-Hidroxi-2-/imidazol-N-il/- -etil)-4-ciklohexil-benzol 490 2700 50 60 25 27
15. 4-(/l”Hidroxi-2’-/imidazol-N-il/- -etil)-difenil 1150 >3000 25 25 25 20
67. 4-(r-Hidroxi-2’-metil-2’-/imidazol- -N-il/-n-propil)-difenil 420 2400 24 27 10 14
184 669
Példa száma Hatóanyag LD50 i.p. mg/kg p.o ED50 mg/kg (maximális elektrosokk) ED só mg/kg (pentametilén-tetrazol)
i.p. p.o. i.p. p.o.
17. 4- (Γ -Hidroxi-2 ’ 7imidazol-N-il/-etil)-dibenzil >3000 >3000 10 12 9 10
55. l-(l-Hidroxi-27imidazol-N-il/- -etil)-4-izopentiltio-benzol 420 >3000 15 31 19 22
59. l-(l-Hidroxi-27imidazol-N-il/- -n-propil)-4-feniltio-benzol >3000 3000 155 150 39 150
60. l-(l-Hidroxi-2-metil-27imidazol- -N-il/-n-propil)-4-feniltio-benzol >3000 1150' 50 190 23 135
18. 3-(lLHidroxi-2-/imidazol-N-il/- -etil)-6-metil-durol 655 1800 46 57 13 35
19. 3-(lLHidroxi-2-/imidazol-N-il/- -etil)-6-klór-durol >3000 >3000 300 150 150 75
21. 4-(l”Benzoiloxi-2’7imidazol-N-il/- -etil)-difenil >3000 1300 66 135 27 62
25. 4-(/Imidazol-N-il/-vinilén)-difenil >3000 3000 185 145 69 80
— 5-Fenil-5-etil-barbitursav (fenobarbital; összehasonlító anyag) 242 245 14 18 9 10
— Difenil-hidantoin (összehasonlító anyag) 198 262 6 10 6 5
Az I. táblázatban felsorolt adatokból megállapítható, hogy a találmány szerint előállított vegyületek túlnyomóan nagy részének terápiás indexe lényegesen kedvezőbb az összehasonlító anyagok terápiás indexénél. Az összehasonlító anyagokéval közel azonos terápiás indexű, a találmány szerint előállított összes vegyületre vonatkozó szempontból előnyösebb az ismert hatóanyagoknál, hogy vízben jobban oldódik, így egyenletesebben szívódik fel az élő szervezetekben, mint az ismert hatóanyagok. Az új vegyületek gyógyászati felhasználása során tehát lényegesen kisebb mértékű felszívódási ingadozásokkal kell számolnunk, mint az ismert hatóanyagok (elsősorban a difenil-hidantion) esetén. Az új vegyületek kiemelkedően előnyös tulajdonsága, hogy az ismert összehasonlító anyagoknál (azaz az 5-fenil-5-etil-barbitursavnál és a difenil-hidantoinnál) lényegesen kevésbé toxikusak; az új vegyületek toxicitása mindössze 12-ed — 15-öd része az ismert vegyületekének.
A találmány szerint előállított új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok, például szerves vagy szervetlen, folyékony vagy szilárd hordozóanyagok (így víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, gumik és/vagy polialkilénglikolok) felhasználásával ismert módon szokásos gyógyászati készítményekké, például szuszpenziókká, emulziókká, injekciós oldatokká, porkészítményekké, granulátumokká, kapszulákká, tablettákká és pilulákká alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények dózisegységenként előnyösen 50—700 mg hatóanyagot tartalmazhatnak; a dózisegységek hatóanyagtartalma természetesen az adott gyógyszerformától függően változhat. A gyógyászati készítmények egynél több új vegyületet is tartalmazhatnak hatóanyagként. A gyógyászati készítményeket parenterális adagolás esetén sterilizálhatjuk és/vagy a gyógyászati készítményekhez segédanyagokat, például szokásos excipienseket, stabilizálószereket, diszpergáló30 szereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, töltőanyagokat, pufferanyagokat, bakteriosztatikus anyagokat, baktericid anyagokat, konzerválószereket és/vagy színezékeket is adhatunk.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
4-(/Imidazol-N-il/-acetil)-difenil (/lb/) általános képletű vegyület; n = 0, R = R, = H, A = difenil-4-il-cso40 port)
6,81 imidazol 40 ml 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés vagy rázás közben, lassú ütemben 4,6 g 4-(brómacetiI)-difenilt adunk. A kapott átlátszó oldatot éjszakán át szobahőmér45 sékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 20 ml vízzel mossuk és toluolból kristályosítjuk. 4,67 g 4-(/imidazol-N-il/)-acetil)-difenilt kapunk; op.: 195—198 °C.
Elemzés a Ci7Hl4N2O képlet alapján:
számított: C: 77,84%, H: 5,38%, N: 10,68%;
talált: C: 78,01%, H: 5,51%, N: 10,51%.
2. példa
4-(3”/Imidazol-N-il/-propionil)-difenil (/lb/) általános képletű vegyület; n = 1, R = R, = H, A = difenil-4-il-csoport)
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-(brómacetil)-difenil helyett ekvivalens mennyiségű 4-(3”klór-pro60 pionil)-difenilt használunk fel. Termékként 149—151 °Con olvadó 4-(3’-/imidazol-N-il/-propionil)-difenilt kapunk.
184 669
3. példa
4-(2 -Metil-2-/imidazol-N-il/-propionil)-difenil (/Ib/ általános képletű vegyület, n = 0, R = R, = metil-csoport, A = difenil-4-il-csoport.)
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-(brómacetil)-difenil helyett ekvivalens mennyiségű 4-(2”klór-propionilj-difenilt használunk fel. Termékként 167—168 °Con olvadó 4-(2’-metiI-2’-/imidazol-N-il/-propionil)-difenilt kapunk.
4. példa l-(/Imidazol-N-il/acetil)-4-ciklohexil-benzol (/Ib/ általános képletű vegyület; n = 0, R = R, = H, A — 4-ciklohexil-fenil-csoport)
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-(brómacetil)-difenil helyett ekvivalens mennyiségű l-(klóracetil)-4-ciklohexil-benzolt használunk fel. Termékként 132—133 °C-on olvadó l-(/imidazol-N-il/-acetil)-4-cikIohexil-benzolt kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált l-(klóracetiI)-4-ciklohexil-benzolt (/IV/ általános képletű vegyület; n = 0, R = R, = H,Y = C1,A = 4-ciklohexil-fenil-csoport) a következőképpen állítjuk elő:
13,3 g alumíniumtriklorid és 60 ml széndiszulfid elegyébe 10—15 °C-on 16 g p-ciklohexil-benzol és 11,2 g klóracetilklorid elegyét csepegtetjük. A komponenseket 6 órán át reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet jég és sósavoldat elegyébe öntjük, majd diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot desztilláljuk, és a 140—150 °C/0,6 Hgmm forráspontú frakciót összegyűjtjük. A kapott nyers l-(klóracetil)-4-ciklohexil-benzolt etanol és víz elegyéből kristályosítjuk. 18 g (75%) l-(klóracetil)-4-ciklohexil-benzoltkapunk; op.: 47—49 °C.
Elemzés a C14HiC10 képlet alapján: számított: C: 71,03%, H: 7,24%, Cl: 14,98%;
talált: C: 71,23%, H: 7,15%, Cl: 14,76%.
5. péla
4-(3’-/Imidazol-N-il/-propionil)-dibenzil (/Ib/ általános képletű vegyület; n = 1, R = R, = H, A = dibenzil-4-il-csoport)
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-(brómacetil)-difenil helyett ekvivalens mennyiségű 4-(3”klór-propionil)-dibenzilt használunk fel. Termékként 104—105 °C-on olvadó 4-(3”/imidazol-N-il/-propionil)-dibenzilt kapunk.
példa
3-(/Imidazol-N-il/-acetil)-difenil (/Ib/ általános képletű vegyület; n = 0, R = R, = H, A = difenil-3-il-csoport)
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-(brómacetil)-difenil helyett 2,75 g 3-(brómacetil)-difeniIt használunk fel. 1,06g 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-difenilt kapunk; op.: 128—129 °C. A kapott terméket tisztítás céljából szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (eluálószerként dioxánt használunk), majd a terméket benzolból kristályosítjuk. A 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-difenilt 40%-os hozammal kapjuk.
példa l-(/lmidazol-N-il/-acetil)-naftalin-hidroklorid (IVo! általános képletű vegyület; n = 0, R = Rí = H, A — = naft-l-il-csoport)
2,72 g imidazol és 2 ml dimetilformamid elegyéhez hűtés közben (5 °C-on) 2,48 g l-(brómacetil)-naftalin és 1 ml dimetilformamid elegyét adjuk. A reakcikóelegvet 3 órán át 5 °C-on tartjuk, majd az elegyet vízbe öntjük, és a kapott elegyet olajos fázis kiválásáig állni hagyjuk. Az elegyet sósavval megsavanyítjuk, majd a nem reagált kiindulási anyagokat éterrel extraháljuk. A terméket hidroklorid-só alakjában tartalmazó vizes fázist nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és a lúgos oldatot etilacetáttal extraháljuk. Vizes mosás után az extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az olajos terméket tisztítás céljbáól szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként acetont használunk.
A kapott 1,44 g l-(/imidazol-N-il/-acetil)-naftalint etanolban sósavgázzal kezeljük. Termékként 218 °C-on olvadó l-(/imidazol-N-il/-acetil)-naftalin-hidrokloridot kapunk; hozam: 55%.
Elezmzés a C,5H12N2O · HC1 képlet alapján: számított: C:66,06%, H:4,80%, N: 10,27%, Cl: 13,00% talált: C:65,72%, H:4,78%, N: 10,12%, Cl: 12,92%.
8. példa
4-(/Imidazol-N-il/-acetil)-dibenzil (/Ib/ általános képletű vegyület; π = 0, R = R, = H, A = dibenzil-4-il-csoport)
3,4 imidazol 5 ml dimetilformamiddal készített oldatához keverés vagy rázás közben, 0—5 °C-on, lassú ütemben 2,58 g 4-(klóracetil)-dibenzilt adunk. A reakcióelegyet néhány percig keverjük vagy rázzuk, majd állni hagyjuk, végül az elegyet vízbe öntjük. A kivált terméket leszűrjük, és tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként benzol és aceton elegyét használjuk. Végül a terméket etilacetátból kristályosítjuk.
2,24 g (77%) 4-(/imidazol-N-il/-debenzilt kapunk; op.: 134-136 °C.
Elemzés a C19H18N2O képlet alapján: számított: C: 78,59%, H: 6,25%, N: 9,65%; talált: C: 78,60%, H: 6,48%, N: 9,55%.
9. példa
4-(2”/Imidazol-N-il/-propionil)-difenil (/Ib/ általános képletű vegyület; n = 0, R = metil-csoport, R, = H, A = difenil-4-il-csoport)
A 7. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3,4 g imidazolból és 2,89 g 4-(2” -bróm-propionil)-difenilből indulunk ki. Termékként 1,55 szabad 4-(2’7imidazol-N-il/-propionil)-difenil bázist kapunk; op.: 118—121 °C.
példa l,2,4,5-Tetrametil-3-(/Imidazol-N-il/-acetil)-benzol (/lb/ általános képletű vegyület; n = 0, R = R, = H, A = dur-3-il-csoport)
2,55 g 3-(brómacetil)-durol, 3 ml dimetilformamid és 3,40 g imidazol elegyét 8 órán át 80 °C-on keverjük vagy rázzuk. A reakció lezajlása után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a reakcióelegyhez 25 ml vizet adunk. A kivált csapadékot leszűrjük, szárítjuk, majd benzolból átkristályositjuk. 1,5 g (62%) l,2,3,5-tetrametil-3-(/imidazol-N-il/-acetil)-benzoltkapunk;op.: 176—178 °C.
184 669
Elemzés a C,5HiSN2O képlet alapján: számított: C: 74,35%, H: 7,49%, N: 11,56%; talált: C: 74,46%, H: 7,66%, N: 11,65%.
A kiindulási anyagként felhasznált 1,2,4,5-tetrametil-3-(brómacetil)-benzolt (/IV/ általános képletű vegyület; N = 0, R = R, = Η, Y = Br, A = dur-3-il-csoport) a
12. példa második részében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 1,33 g alumíniumtrikloridból, 1,57 g brómacetilkloridból és 1,34 g durolból (1,2,4,5-tetrametil-benzol) indulunk ki. A 3-(brómacetil)-durol 53—54 °C-on olvad.
A 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-durol előállításához kiindulási anyagként 3-(brómacetil)-durol helyett ekvivalens mennyiségű 3-(klóracetil)-durolt is felhasználhatunk.
A 3-(klóracetil)-durolt (/IV/ általános képletű vegyület; N = 0, R = R, = Η, Y = Cl, A = dur-3-il-csoport) a következőképpen állítjuk elő:
A 12. példa második részében közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,33 g alumíniumtrikloridból, 1,13 g klóracetilkloridból és 1,34 durolból indulunk ki. Termékként 1,78 g 3-(klóracetil)-durolt kapunk; op.: 65,5—66 °C. A terméket desztillációval (fp.: 113—117 °C/0,4 Hgmm) tisztítjuk, majd etanolból kristályosítjuk.
11. példa
3-(/Imidazol-N-il/-acetil)-6-metiI-durol (/lb/ általános képletű vegyület; N = 0, R = Rí = H, A = 6-metil-dur-3-il-csoport)
A 10. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 3-(brómacetil)-durol helyett ekvivalens mennyiségű 6-metil-3-(brómacetil)-durolt használunk fel. Termékként 187—189 °C-on olvadó 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-6-metil-durolt kapunk. 72. példa
3-(/Imidazol-N-il/-acetil)-6-bróm-durol (/lb/ általános képletű vegyület; N = 0, R = R! = H, A = 6-bróm-dur-3-il-csoport)
A 10. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 3-(brómacetil)-durol helyett evivalens mennyiségű 6-bróm-3-(brómacetil)-durolt használunk fel. Termékként 201 °C-on bomlás közben olvadó 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-6-bróm-duroIt kapunk.
A fenti reakcióban kiindulási anyagként 6-bróm-3-(brómacetil)-durol helyett ekvivalens mennyiségű 6-bróm-3-(klóracetil)-durolt is felhasználhatunk.
A 6-bróm-3-(klóracetil)-durolt (/IV/ általános képletű vegyület; N = 0, R = Rt = Η, Y = Cl, A = 6-bróm-dur-3-il-csoport) a következőképpen állítjuk elő:
6,66 g vízmentes alumíniumtriklorid 30 ml vízmentes kloroformmal készített szuszpenziójába keverés vagy rázás közben, 0—5 °C-on 5,64 g klóracetilkloridot csepegtetünk. A kapott elegyet átlátszó oldat képződéséig keverjük vagy rázzuk. Ezután az oldathoz 0—5 °C-on 10,65 g 3-bróm-durol 30 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. A reagens beadagolása után az elegyet 20—25 °C-ra hagyjuk melegedni, majd az elegyet 2 órán át 40—45 °Con tartjuk. A reakció lezajlása után az elegyet jég és sósavoldat keverékébe öntjük, és a kapott elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot vízzel semlegesre mossuk, kalciumklorid fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket tisztítás céljából szilikagél oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként kezdetben petrolétert, majd petroléter és benzol elegyét használjuk. A terméket izopropanolból kristályosítjuk. Fehér, szilárd anyagként 8,4 g (58%) 6-bróm-3-(klóracetil)-durolt kapunk; op.: 127—128 °C.
Elemzéshez a C,2H14BrC10 képlet alapján: számított: C: 49,77%, H: 4,87%, Cl: 12,24%, Br:
27,59%;
talált: C: 49,56%, H: 4,89%, Cl: 11,96%, Br: 27,30%.
Hasonló eljárással állíthatjuk elő a 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-6-bróm-durol előállításában kiindulási anyagként felhasználható 6-bróm-3-(brómacetil)-durolt; ebben az esetben a reakció során klóracetilklorid helyett ekvivalens mennyiségű brómacetilkloridot vagy brómacetilbromidot használunk fel.
13. példa
3-(/Imidazol-N-il/-acetil)-6-klór-durol (/lb/ általános képletű vegyület; N = 0, R = Rt = H, A = 6-klór-dur-3-il-csoport)
A 10. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 3-(Brómacetil)-durol helyett ekvivalens mennyiségű 6-klór-3-(brómacetil)-durolt használunk fel. Termékként 202—209 °Con olvadó 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-6-klór durolt kapunk.
A fenti eljárásban kiindulási anyagként 6-klór-3-(brómacetil)-durol helyett ekvivalens mennyiségű 6-klór-3-(klóracetiI)-duroIt is felhasználhatunk.
A kiindulási anyagként felhasználható 6-kIór-3-(klór2cetil)-durolt (/IV/ általános képletű vegyület; n = 0, R = R, = Η, Y = Cl, A = 6-klór-dur-3-il-csoport) a következőképpen állítjuk elő:
A 12. példa második részében közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként
3- bróm-durol helyett 8,43 g 3-klór-durolt használunk fel. A termék etanolos kristályosítása után 7,3 g 6-klór-3-(klór-acetil)-durolt kapunk; op.: 94—96 °C.
A 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-6-klór-durol előállításában kiindulási anyagként szintén felhasználható 6-klór-3-(brómacetil)-durolt is a 12. példa második részében ismertetett eljárással állítjuk elő, azonban ebben az esetben klóracetilklorid helyett ekvivalens mennyiségű brómacetilkloridból és 3-klór-durol helyett ekvivalens mennyiségű 3-bróm-durolból indulunk ki.
14. példa
3- (/Imidazol-N-il/-acetil)-6-nitro-durol (/lb/ általános képletű vegyület; N = 0, R = Rí = H, A = 6-nitro-dur-3-iI-csoport)
A 10. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 3-(brómacetil)durol helyett ekvivalens mennyiségű 6-nitro-3-(brómacetil)-durolt használunk fel. Termékként 190—192 °Con olvadó 3-(/imidazol-N-iI/-acetil)-6-nitro-durolt kapunk.
15. példa
4- (r-Hidroxi-2’-/imidazol-N-ill-etil)-difenil (/Ia7 általános képletű vegyület; N = 0, R = R, = H, A = difeníI-4-iI-csoport)
2,62 g, az 1. példában ismertetett eljárással előállított
4- (/imidazol-N-il/-acetil)-difenil 26 ml metanollal készített szuszpenziójához keverés vagy rázás közben 0,38 g
-Ί1
184 669 nátrium-bórhidridet adunk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy ne melegedjék 35 öC-nál magasabb hőmérsékletre. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyhez 10 ml sósavoldatot és 30 ml vizet adunk, és a kapott elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük vagy rázzuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, végül dioxánból kristályosítjuk. 2,19 g (83%) 4-(Γ-hidroxi-2’-/imidazol-N-il/-etil)-difenilt kapunk; op.: 183-184 °C.
Elemzés a Ci7H16N2O képlet alapján: számított: C: 77,25%, H: 6,10%, N: 10,60%; talált: C: 77,15%, H: 5,99%, N: 10,69%.
A 4-(r-hidroxi-2’-/imidazol-N-il/-etil)-difenilt úgy is előállíthatjuk, hogy a J. Sarn és munkatársai módszerével (J. Pharm. Sci. 57, 564 /1968/) előállított 4-(l’-hidroxi-2”klór-etil)-difenilt (/IV/ általános képletű vegyület; n = 0, R = Ri=H,Y = C1,A = difenil-4-il-csoport) a 8. példában ismertetett módon imidazollal vagy imidazol-nátriumsóval reagáltatjuk formamidos közegben.
16. példa l-(l-Hidroxi-2-/imidazol-N-il/-etil)-4-ciklohexil-benzol (/la’/ általános képletű vegyület; n = 0, R = Rí = H, A = 4-ciklohexil-fenil-csoport)
A 15. példa első részében közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-(/imidazol-N-il/-acetil)-difenil helyett ekvivalens mennyiségű l-(/imidazol-N-iI/-acetil)-4-ciklohexil-benzolt használunk fel. A kiindulási anyagot a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Termékként 202—203 °C-on olvadó l-(lLhidroxi-2L/imidazoI-N-il/-etil)-4-ciklohexil-benzolt kapunk.
17. példa
4-(l’-Hidroxi-2 ’-/imidazol-N-il/-etil)-dibenzil (/la’/ általános képletű vegyület; n = 0, R = R, = H, A = dibenzil-4-il-csoport)
2,90 g, a 8. példában ismertetett eljárással előállított 4-(/imidazol-N-il/-acetil)-dibenzil 20 ml metanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,38 g nátrium-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A terméket leszűrjük és etanolból kristályosítjuk. 2,7 g 4-(l’-hidroxi-2’-/imidazoI-N-iI/-etil)-dibenziltkapunk;op.: 165—166 °C.
Elemzés a Ci9H20N2O képlet alapján: számított: C: 78,05%, H: 6,90%, N: 9,58%; talált: C: 78,34%, H: 6,91%, N:9,56%.
18. példa
3-(l-Hidroxi-2-/imidazol-N-il/-elil')-6-metil-durol (/la’/ általános képletű vegyület; n = 0, R = R! = H,A = = 6-metil-dur-3-il-csoport)
A 15. vagy 17. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-(/imidazol-N-il/-acetil)-difenil, illetve 4-(/imidazol-N-il/-acetil)-dibenzil helyett ekvivalens mennyiségű 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-6-metil-durolt használunk fel. A kiindulási anyagot a 11. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Termékként 221—222 °C-on olvadó 3-(l-hidroxi-2-/imidazol-N-il/-etil)-6-metil-durolt kapunk.
19. példa
3- (l-Hidroxi-2-/imidazol-N-il,/-etil)-6-klór-durol (/la’/ általános képletű vegyület; n = 0, R = Rt = H, A = = 6-klór-dur-3-il-csoport)
A 15. vagy 17. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-(/imidazol-N-il/-acetil)-difenil, illetve 4-(/imidazol-N-il/-acetil)-difenil helyett ekvivalens mennyiségű 3-(/imidazol-N-il/-acetil)-6-klór-durolt használunk fel. A kiindulási anyagot a 13. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. Termékként 225—226 °C olvadó 3-(l-Hidroxi-2L/imidazol-N-il/-etil)-6-klór-durolt kapunk.
20. példa
4- (Γ-/Ν,N-Dietil-karbamoiloxi/-2 ’-/imidazol-N-il/-etil)-difenil-hidroklorid (/la”/ általános képletű vegyület; n = 0, R = R, = H, A = difenil-4-il-csoport, R2 = N,N-dietil-amino-csoport)
10,56 g a 15. példában ismertetett eljárással előállított 4-(r-Hidroxi-2’-/imidazol-N-iI/-etil)-difeniI és 100 ml dimetilformamid elegyéhez lassú ütemben 2,30 g nátriumhidridet (50%-os ásványolajos szuszpenzió) adunk. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben korraljuk, majd vízben öntjük, és a kapott vizes elegyet dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, és a kapott nyers terméket kromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként oszlopba töltött szilikagélt, eluálószerként pedig 3:2 térfogatarányú benzol: aceton elegyet használunk lel. 11 g 4-(l’-(N,N-dietil-karbamoiloxi/-2’-/imidazol-N-il/-etil)-difenil-hidrokloridot 76%-os hozammal kapjuk; op.: 215-216 °C.
21. példa
4-(r’Benzoiloxi-2-/imidazol-N-il/-etil)-difenil (/Ia”7 általános képletű vegyület; n = 0, R = R, = H, A = = difenil-4-il-csoport, R2 = fenil-csoport)
A 20. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként N,N-dietil-karbamoilklorid helyett ekvivalens mennyiségű benzoilkloridot használunk fel. Termékként 4-(l’-benzoiloxi-2” -/imidazol-N-il/-etil)-difenilt kapunk, amit 144—145 °Con olvadó benzoátja formájában különítünk el.
22. példa
4-(l-Pmpioniloxi-2 ’-/imidazol-N-il/-etil)-difenil (/Ia”7 általános képletű vegyület; n = 0, R = R, = H, A = = difenil-4-il-csoport, R2 = etil-csoport)
13,2 g, a 15. példában ismertetett feljárással előállított 4-(l”hidroxi-2’-/imidazol-N-il/-etil)-difenil, 50 ml piridin és 26 ml propionsavanhidrid elegyét 2 órán át 80 °Con tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük, és a kapott elegyet 4—5 órán át állni hagyjuk. Ezután a vizet dekantálással eltávolítjuk, az olajos maradékhoz vizet adunk, és az elegyet dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kétszer, majd vízzel egyszer mossuk, vízmenetes nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. A maradékot ciklohexánból kristályosítjuk. 5,5 g (34%) 4-(r-propioniloxi-2’-/imidazol-N-il/-etil)-difeniltkapunk; op.: 90—92 °C.
Elemzés a C20H20N2O2 alapján: számított: C: 74,97%, H: 6,29%, N: 8,74%; talált: C: 74,84%, H:6,57%, N: 8,93.
184 669
23. példa
4- (1 -Acetoxi-2 ’-/imidazol-N-il/-etil)-difenil-hidroklorid (/la”’/ általános képletű vegyület; n = 0, R = R, = H, A = difenil-4-il-csoport)
A 22. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként propionsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségű ecetsavanhidridet használunk fel, és a kapott 4-(l”acetoxi-2’-/imidazol-N-il/-etil)-difenilt hidrokloridjává alakítjuk.
Termékként 214—217 °C-on olvadó 4-(l”acetoxi-2” -/imidazol-N-il/-etil)-difenil-hidrokloridot kapunk.
24. példa
4-(r-Butiriloxi-2/imidazol-N-il/-etil)-difenil-hidroklorid (/la”’/ általános képletű vegyület; η = O, R = = Rí = H, R2 = n-propil-csoport, A = difenil-4-il-c söpört)
A 22. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként propionsavanhidrid helyett ekvivalens mennyiségű vajsavanhidridet használunk fel, és a kapott 4-(l”butiriloxi-2”/imidazol-N-il/-etil)-difenilt hidrokloridjává alakítjuk.
Termékként 170 °C-on olvadó 4-(l’-butiriloxi-2’-/imidazol-N-il/-etil)-difenil-hidrokloridot kapunk.
25. példa
4-(/Imidazol-N-il/-vinilén)-difenil (/Ic/ általános képletű vegyület; n = 0, A = difenil-4-il-csoport)
2,64 g, a 15. példa szerint előállított 4-(l’-hidroxi-2” -/imidazol-N-il/-etil)-difenil és 26 ml tömény vizes sósavoldat elegyét 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció lezajlása után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, majd az elegyhez nátriumhidroxidot adunk. Az olaj formájában kivált terméket kloroformmal kivonjuk, és az extraktumot bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként kezdetben benzolt, majd 9:1 térfogatarányú benzol: aceton elegyet használunk. 0,79 g tiszta 4-(/imidazol-N-il/-vinilén)-difenilt kapunk op.: 174-176 °C.
Elemzés a C,7Hi4N2 képlet alapján:
számított: C: 82,90%, H: 5,73%, N: 11,37%; talált: C: 82,60%, H: 5,74%, N: 11,33%.
26. példa
4-(2”/Imidazol-N-il/-etil)-difenil-hidroklorid (/la”/ ál10 talános képletű vegyület; n = 0, A = difenil-4-il-csoport)
2,46 g, a 25. példában ismertetett eljárással előállított 4-(/imidazol-N-il/-viniIén)-difenilt 0,01 mól sósavat tartalmazó 40 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 0,2 g
10%-os palládium-csontszén katalizátort adunk. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort kiszűrjük, metanollal mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot vákuumban szárazra pároljuk.
A maradékot izopropanolból többször átkristályosítjuk. Termékként 1,7 g 4-(2”/imidazol-N-il/-etil)-difenil-hidrokloridot kapunk; op.: 168—169 °C.
Elemzés a C12H16N2 · HC1 képlet alapján: számított: C: 71,70%, H: 6,02%, N: 9,83%, Cl: 12,45%;
talált: C: 71,68%, H: 6,04%, N: 9,78%, Cl: 12,32%.
A sót megsavanyított vízben oldjuk, majd nátrium-karbonátot adunk az oldathoz. A kivált bázist szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
Az 1—19. és 25. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 2. és 3. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket. A 2. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületek A helyén (III) általános képletű csoportot tartalmaznak.
A kiindulási anyagokat az előző példákban ismertetett módszerekkel vagy a 2. és 3. táblázatot követő példákban ismertetésre kerülő műveletekkel állíthatjuk elő. Azok a kiindulási anyagok, amelyek előállítását a leírásban nem részletezzük, ismert vegyületek.
184 669 <§*
Ch 'O CM rt \o T+ CM rt a
rrCh
Cs ©
Tf
Cs ©
r04
Cs en oo en £s r—I
I U r© νΊ e ffi κ ffi e se
EKE
IZ>
E I I 00 u
U 1 1 M 1 I I
I ro x-—\ Λ E U E U I E U I 1 CZ3 ro E U 1 C/3 V) 1 ro X ro E
E 1 1 1 1 1 ro u
I o I U o CM E υ I E U | E u I CZ5 1 N E U ro E U I ro E K u E U I 1 co I 1 cn I 1 CZ5 I 1 co I 1 co I I
I Irt I 1 1 irt irt I n 1 irt 1 1 1 U 1 1 1 irt 1 ift 1 Irt 1 Irt 1 rt 1
E « ro ffi ro ffi E « E β K Ά ffi ro ffi ro ffi ro ffi E ro ffi ro ffi E ’C E se E « E « E « E «
u 1 u 1 u I u I u 1 u . I u 1 u I u 1 u 1 U 1 u I u u I u I u I u I u I u I
I Tf 1 Tf 1 Tf 1 04 1 Tf 1 Tf 1 Tf 1 -d- 1 Tf 1 1 rt 1 Tf 1 Tf 1 04 1 en l Tf 1 Tf 1 Tf 1 Tf
,5
-e>
ÉS
Ε
Ο ffi ο
CM te 2 o E
Ο* 00 04 04 © —< en en ria &
Q, i3
I z
Ό sá .5 Cra ©
I
X ra ©
eá
Cu
I
Tf ra w
© cu o
CU .0
T
X ía
E E E ffi E E « E U 1 E
ro ro
E E
E E E ffi E U 1 U 1 E
© © © © © o ©
- - - - - -
Ζ“·\ 1 o 1 ✓—s
© *a
a
3 a a © ό •ö ,O 2 .2 1 © & 1 a
X cu I 0 1
1 o N '3 ,© a © ’S ía Q-
1 ’ 1 1 u- 1 a Λ -Λ Z
i y*“S ra w
©
X ra ©
eá
Λ
I ra
I
.............. z ¢^4,4,4,4.4,4,44, a ”3 -1 i 1 .ri z z Έ Έ •a — '3 Q © —, ’C _ -Ö — β <s Λί ©
Ο
Λ ι
ra
I
Ζ ε| χχ£ χ3 χ£ χ£ χ£ χ£ χ.8
I *—1 *—« I I »—I « *“' I , I I I ι/Ί \© en en
Cs ©
Tf
Tf
Ό '3 ο
Τ3 — ε §
s 04 ri C· i 1 '3 ’S
73 ó 2 *o
E é © *a 2
> 2 s ‘3 E fi ra cu
CM '3 CM <a 2
© ς£3 CU t
en
Tf
IT)
Tf
-101
184 669 g 2
CU
Ο \o r- rV) C4 m <5 in
V5 —'
r-
Tf -* cm
SC SC
SC EC SC SS
SC SC co
I m K u I I SS u I H SS u I in SS <e u I I SS u I s I « SC « u I I SS u in 1 (75 i fM X u 1 n X u I C/5 1 X u in sc υ S 1 SS u I u- U 1 rt X u ^_z X u 1 X u I 1 co 1 in X Ό u i 1 (75 1 « X « u | 1 co 1 m X •c u | 1 (75 1 m X « u 1 1 c/5 1 1 IS z—\ rí X υ s»z· u 1 rí X u I 1 n X υ X u 1 1*1 X u 1 I
SS u 1 N X u 1 X u I 1 (75 1 (S m X o X u I
X υ I SS « u 1 1 co 1 rt ffi u I
m X SO u I m X se u I
I I Tj- I 1 ’Φ 1 1 1 Tj- 1 1 ·+ 1 i CM 1 C*5 1 Tt 1 Tt 1 Tt 1 1 1 *±
X X X X X X X X X X X X X X X X X X
o g o o g o g o g o o o o o o o o g
X X X SS X X X X X X X X X SS X X X X
u u u u u u u u u u υ u u υ υ u υ u
oá
SC
SC sc u sc cc
SC I SC
SC CC SC SC
SS cc
SC u sc
SC sc
-111
184 669 ©
CC rL X cn cn in rtCN
O\
CN
CN ©
in
Ό* cn z-v t-* '5 <? Π 00 Π rt
CN h y CN y 3 —« *3 4 X CN X X
O cn CN <n m, O cc cn — <n — cn cn ι U ι CJ ι i u <4 X
U
CC CC n CN
32
O
X
I cc
CC 00 CC Ό cc v’ i
CN CN
Ό in t00 Ό
CN CN cn
CN
KM Μ Μ M
M WM >Jh >-k« , ι y ss*·
CN . f'
5 >n£ o\ co
X
Z
I j I I 1 IZ> I I 1 Vl I N E U I 1 o I
I 1 V) J m 1 m 1 m 1 m 1 m I w I | ! 1 1 1 m I I 1 1
ffi « X « ffi ie X Ό X 10 X <o X « X « 1 u 1 o rs E re X ő X « 1 O 1 o X «Μ Ο
u I u I u | (J I u · u í u I u I E i E z u I z u I E E z I z I
I CN 1 cn ! Tt 1 Tt 4 x 1 Tt 1 Tt 1 Tt 1 Tt 1 Tt 1 Tt 1 Tt 4- x 1 Tt 1 Tt 1 ’d 1 1 Tt
O x_z
U
O υ
X o
X υ
X o
X u
ι x o o u — ι υ
X g
X υ
X X o £ '—s
X X υ υ
X o
X υ
x o
X υ
XXXXXXX x 33
W) W
X X β « u u
X X
XXX <J J X CC X X © © © © © © © © © i
I rs z
CN
CC'S ra
I z
I
O
T x~\ ?
CN t
rs w £>
E _ © í1 -S h CN tt Z
ΪΈ Γλ <2 kj Sí S “’T á £ x .·§ 11 ~ ?P’E ?c cc g ε o ö5§ c2
4,7 4^4?^·?
rS
C
Λ>
o •a rs a
S.
© ·§
C ω
O © a a , o u i XI X ·2 © z w ι | rs a
rS z
Ό rt rs
I
Z
T rs
-w <υ •Έ & § _
I § Iái § 'V 4$ V 2 aj £χζ ©
rr3 8 ψ (β
I rs rs >
Z z Λ ' ο *S
I i
Τ3 —η a
X-2 in x c^ r·»
II?
© -a <a rs w
ü rs z
I *3 <
rs
I
Z ι
o a
©
g CN CN CN
1 s *9 '§ g K X ü s g
§ X rs τ3 3 s t-l Ό τ3
fi N e E cl X 3 p E cl 1 ÉP
τ ÍZ« '·—✓ 'M
L ' *3 _L A Λ '
Ο Tt ι ι ’T r- oo os c-- r- rCN
-121
184 669
ο.
Ο
Γ» '’fr
r- cn 00 CN © VO
CN Tt r_ ir> cn cn CN
M CN □ CN CN CN CN CN M
I I I I | | CN I
VO CN E Γ-- © 00 © X)
CN wn cn CN CN
»—' CN M CN CN CN
ο?
oá
Ε υ
Ε υ
Ε
Ο
Ε υ
χ
G ?
na
I ζ
Τ3
SO <§
C
I
S
-a vo <ta c
I £
•a
1 CN Λ cn 1 u« 1 cn 1 Ί
c 4=5 3 Um -rt ö £3
a c 1 ri 1 1 1 3 C 1 *? 7 _l, 3 1 s 1
i 1 1 1 1 ”7 il. 1 ’T ε p 1 τζ
Ό v-rt 1 CN cn cn cn '0 CN cn Έ Um W cn cn cn
2 1 «ti 3 ώ tL 3 ú 3 ú 3 32 <c 3 Um 3 u- 40 1 ‘5 1 ú 3 CN CN
G G Ό Ό Ό *4 3 Ό VO VO Ό τ-rt
I Ε Ο Ο U Μ
I 5
I I I I X·*» E E E E E I I
o o o o O O O o O o o
υ I u I u l u I 'M' E E 'M' E E E u 1 u I
I I I I U U υ υ U I I
E
O >_✓
E
U ,5 °η •S
MM MMM Μ Μ Μ M
Μ Μ Μ Μ Μ Μ Μ Μ M
2 2 2 2 2 χ e
ir> vo
OO 00 □
•ο
CN CN
Α ηί
V na
I ζ
CM ’3 '3 ’δ '3 3
2 S £ § .S S 2 7 3 § a ι ϊ ε ι i « Si, «Ο SL ±3 ' 'μ' Um .«μ fi 1 1 -Ο 1 G ι cn cn ι cn ι
vo r> σ>
-131
184 669
A 2-(/imidazol-N-il/-acetil)-difenil (a 2. táblázatban említett 30. sz. vegyület) előállításához kiindulási anyagként felhasznált 2-(brómacetil)-difenilt (/IV/ általános képletű vegyület; n = 0, Rí = Η, Y = Br, A = difenil-2-il-csoport) a következőképpen állítjuk elő:
0,0125 mól metil-magnézium-jodidból előállított kadmium-dimetil 7 ml vízmentes benzollal készített szuszpenziójába nitrogén-atmoszférában, keverés vagy rázás közben, 15—20 °C-on 2,17 g 2-fenil-benzoilklorid ml vízmentes benzollal készített oldatát csepegtetjük. 10 A reagens beadagolása után az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció lezajlása után a reakcióelegyet jég és vizes sósavoldat keverékébe öntjük, majd benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel semle- 15 gesre mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül vákuumban lepároljuk az oldószert. A maradékot desztilláljuk. 1,51 g 2-acetil-difenilt kapunk; fp.: 104—105 °C/0,2 Hgmm. 1,86 g így kapott 2-acetil-difenil 10 ml vízmentes kloroformmal készített oldatához 20 15—20 °C-on 1,29 g bróm 1,5 ml vízmentes kloroformmal készített oldatát adjuk. A reagens beadagolása után az oldatot 15 percig keverjük vagy rázzuk, majd vízbe öntjük. A kloroformos oldatot elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, 25 kalciumklorid fölött szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. Maradékként 2,54 g 2-(brómacetil)-difenilt kapunk, amit további tisztítás nélkül közvetlenül reagáltathatunk imidazollal vagy imidazol-sókkal.
A 3-(2L/imidazol-N-il/-propionil)-durol (a 3. táblázat- 30 bán említett 88. sz. vegyület) előállításához kiindulási anyagként felhasznált 3-(2-bróm-pripionil)-durolt (/IV/ általános képletű vegyület; n = 0, R = metil-csoport,
R, = Η, Y = Br, A = dur-3-il-csoport) a következőképpen állítjuk elő: 35
A 12. példa második részében közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 220 ml kloroformból, 32 g alumínium-trikloridból, 26,2 ml 2-bróm-propionilbromidból és 26,8 g durolból indulunk ki. Termékként 42 g 84—86 °C-on olvadó 3-(21bróm-propionil)-durolt ka- 40 púnk. A terméket desztillációval tisztítjuk, majd etanolból kristályosítjuk.
A 3-(2-metil-2L/imidazol-N-il/-propionil)-durol (a 3. táblázatban említett 89. sz. vegyület) előállításához kiindulási anyagként felhasznált 3-(2-bróm-2-metil-pro- 45 pionilj-durolt (/IV/ általános képletű vegyület; n = 0,
R = Rí = metil-csoport, Y = Br, A = dur-3-il-csoport) a következőképpen állítjuk elő:
A 12. példa második részében közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 16 g alumínium-triklorid- 50 ból, 110 ml kloroformból, 28,72 g 2-bróm-2-metil-propionilbromidból és 13,42 g durolból indulunk ki. 19,19 g nyers 3-(2-bróm-2-metil-propionil)-durolt kapunk, amit etanolból kristályosítunk. A kristályosított termék 108-110 °C-on olvad. 55
99. példa
4- (2 -Metil-3 ”/imidazol-N-il/-propionil)-difenil (/Ib/ általános képletű vegyület; n = 1, R = R, = H, R = = metil-csoport, A = difenil-4-il-csoport) 60
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-(brómacetil)difenil helyett ekvivalens mennyiségű 4-(2”/N,N-di14 metil-aminometil/-propionil)-difenilt (/V/ általános képletű vegyület; n = 1, R = Rí = H, R = metil-csoport, A = difenil-4-il-csoport) használunk fel.
Termékként 4-(2”metil-3”/imidazol-N-il/-propionil)5 difenilt kapunk, ami azonos a 2. táblázatban említett 31 sz. vegyülettel.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(2”-/N,N-dimetil-aminometil/-propionil)-difenilt a következőképpen állítjuk elő:
16,3 g dimetilamin-hidroklorid, 15 ml 40%-os vizes formaldehid-oldat és 20 ml ecetsavanhidrid elegyét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük vagy rázzuk, majd a reakcióelegyet forraljuk. Az elegyhez lassú ütemben 42 g 4-propionil-difenil 30 ml ecetsavanhidriddel készített, forrásban lévő oldatát adjuk. A reakció lezajlása után az elegyet vízzel hígítjuk, sósavval semlegesítjük, majd az elegyet dietiléterrel extraháljuk. Az elegyet 5—10 °C-ra hűtjük, 20%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd a kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 59 °C-on olvadó 4-(2”/N,N-dimetil-aminometil/-propionil)-difenil bázist kapunk. A bázist metanolban oldjuk, és az oldathoz etanolos sósavoldatot adunk. A képződött 4-(2’-/N,N-dimetil-aminometil/-propionil)-difenil-hidrokloridot dietiléterrel kicsapjuk, majd a terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 39,5 g (65%) 4-(2’-/N,N-dimetil-aminometil/-propionil)-difenil-hidrokloridot kapunk; op.: 187 °C.
Elemzés a Ci8H2iNO · HC1 képlet alapján: számított: C: 71,16%, H: 7,30%, Cl: 11,67%; ta'ált: C: 70,96%, H: 7,43%, N: 4,57%, Cl: 11,31%.
100 példa
4-(3’-/ImidazoTN-il/-propioml)-dibenzd (/Ib/ általános képletű vegyület; n = 1, R = R, = H, A = = dibenzil-4-il-csoport)
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4-(brómacetil)-difenil helyett ekvivalens mennyiségű 4-(3”/N,N-dimetil-amino/-propionil)-dibenzilt (/V/ általános képletű vegyület; n = 1, R = R, = H, A = dibenzil-4-il-csoport) használunk fel. Termékként 4-(3’7imidazol-N-il/-propionil)-dibenzilt kaptunk, ami azonos a 2. példa szerint előállított vegyülettel.
A kiindulási anyagként felhasznált 4-(3”/N,N-dimetil-amino/-propionil)-dibenzilt a következőképpen állítjuk elő:
2,43 g dimetilamino-hidroklorid 2,52 g 40%-os vizes formaldehiddel készített oldatához 3 ml ecetsavanhidridet adunk, és a kapott elegyet 30 percig szabohőmérsékleten keverjük vagy rázzuk. Az elegyet 120 °C-ra melegítjük, majd 6,74 g 4-acetil-dibenzil 4 ml ecetsavanhidriddel készített, forrásban lévő oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk. A vizes fázist dietiléterrel mossuk, majd meglúgosítjuk. Ekkor a 4-(3’-/N,N-dimetil-amino/-propionil)-dibenzil szabad bázis formájában kiválik a reakcióelegyből. Ezt a vegyületet etanolos közegben sósavval reagáltatva hidrokloridjává alakíthatjuk, és a sót izopropanolos kristályosítással tisztíthatjuk. 6,65 g (70%) 4-3”/N,N-dimetil-amino/-propionil)-dibenzil-hidrokloridot kapunk; op.: 145—147 °C.
Elemzés a Ci9H24NO · HC1 képlet alapján: számított: C: 71,80%, H: 7,61%, N: 4,40%, Cl: 11,15%; talált: C: 71,96%, H: 7,59%, N: 4,48%, Cl: 11,36.
-141
184 669
707. példa
4-[l”Hidroxi-2(imidazol-N-il)-etil]-dibenzil-maleinát A 17. példa szerinti módon kapott 2,90 g 4-[l’-hidroxi-2’-(imidazol-N-il)-etil]-dibenzilt 1,16 g maleinsavval együtt oldunk 30 cm3 95%-os etanolban. Az oldatot szárazra pároljuk, és izopropanolban átkristályosítjuk. Ilyen módon 4-[l”hidroxi-2’-(imidazol-N-il)-etil]-dibenzil-maleinátot kapunk 102—104 °C olvadásponttal.
702. példa [a-(Klór)-imidazol-N-il-acetilJ-l,3,5-trimetil-benzol (/IbZ általános képletű vegyület; n = 0, R = H,R,=H, A = 1,3,5-trimetil-fenil-csoport)
3,4 g imidazol és 1,96 g [a-(klór)-acetil]-l,3,5-trimetil-benzol 5 cm3 dimetil-formamidos oldatát keverés, illetve rázás közben 80 °C-ra melegítjük az [a-(klór)acetil]-l,3,5-trimetil-benzol eltűnéséig, ami 8 óra elteltével következik be (kimutatása vékonyréteg-kromatográfiai úton benzol és petroléter 4:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel). Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 200 cm3 vizet öntünk hozzá. A kicsapódott bázist szűrjük, és szilikagél kromatográfiás oszlopon aceton eluálószerrel, valamint benzolból végzett átkristályosítással tisztítjuk. Ilyen módon 1,3 g (57%) [a-(imidazol)-N-il-acetil]-l,3,5-trimetil-benzolt kapunk 139,5— —141,5 °C olvadásponttal.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű N-alkil-imidazol-származékok és savakkal képezett addíciós sóik előállítására — ahol a képletben n értéke 0 és 2 közötti egész szám,
    A jelentése l,2,3,4-tetrahidro-naft-6-il-csoport, a 6-os helyzetben adott esetben klóratommal, brómatommal, jódatommal, nitro-csoporttal vagy metilcsoporttal szubsztituált l,2,4,5-tetrametil-fen-3-il-csoport, adott esetben klóratommal vagy brómatommal szubsztituált naft-l-il- vagy naft-2-il-csoport, 1,3,5-trimetil-fenil-csoport vagy (III) általános képletű fenil-csoport, ahol az utóbbi képletben Ra jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, amino-csoport, nitro-csoport, acetilamino-csoport, fenil-csoport, /3-fenil-etil-csoport, fenoxi-csoport, ciklohexil-csoport, feniltio-csoport, benziltio-csoport vagy 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilvagy 1—5 szénatomos allkiltio-csoport, és R4 hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot jelent, az utóbbi esetben azonban R3 csak hidroxil-csoport lehet, m értéke 0 vagy 1, és abban az esetben, ha m értéke 1, a szaggatott vonalnak nincs külön jelentése,
    R hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkil-csoportot vagy fenil-csoportot jelent,
    Rí hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkil-csoportot jelent, és
    X jelentése karbonil-csoportot, hidroximetilén-csoportot, metilén-csoport vagy (II) általános képletű csoport, ahol az utóbbi képletben
    R2 fenil-csoportot, 1—6 szénatomos alkil-csoportot, mono-(l—6 szénatomos alkil)-amino-csoportot vagy di-(l—6 szénatomos alkil)-amino-csoportot jelent, vagy abban az esetben, ha m értéke 0, a szaggatott vonal szén-szén vegyértékkötést jelöl,
    R jelentése hidrogénatom, és X =CH— csoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy aa) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lb) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, R, és n jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (IV) általános képletű halogénketont — ahol A, R, Rí és n jelentése a tárgyi kör szerinti, Y pedig klóratomot vagy brómatomot jelent — oldószer jelenlétében imidazollal vagy egy imidazol-sóval reagáltatunk, és kívánt esetben ab) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la’) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, Rí és n jelentése a tárgyi kör szerinti — az (lb) általános képletű vegyületeket — ahol A, R, Rí és n jelentése a tárgyi kör szerinti — egy alkohol jelenlétében alkálifém-bórhidriddel redulkáljuk, és kívánt esetben ac) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la’”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, Rj és n jelentése a tárgyi kör szerinti — az (la’) általános képletű vegyületeket — ahol A, R, Rí és n jelentése a tárgyi kör szerinti — benoesav, egy 2—7 szénatomos alkénkarbonsav, egy N-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav vagy egy N,N-di-(l—6 szénatomos alkil)-karbamínsav anhidrídjével vagy kloridjával észterezzük, vagy kívánt esetben ad) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la”') általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, Rí, R2 és n jelentése a tárgyi kör szerinti — az (la’) általános képletű vegyületeket — ahol A, R, R, és n jelentése a tárgyi kör szerinti — benzoesav, egy 2—7 szénatomos alkánkarbonsav, egy N-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav vagy egy N,N-di-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav anhidrídjével egy koridjával észterezzük, vagy kívánt esetben ad) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A és n jelentése a tárgyi kör szerinti — az R és Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (la’) általános képletű vegyületeket — ahol A és n jelentése a tárgyi kör szerinti — ásványi savas közegben melegítjük, és kívánt esetben ae) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A és n jelentése a tárgyi kör szerinti — az (Ic) általános képletű vegyületeket — ahol A és n jelentése a tárgyi kör szerinti — katalitikusán hidrogénezzük; vagy ba) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező olyan (lb) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 1, A, R és Rí jelentése pedig a tárgyi kör szerinti, egy (VII) általános képletű ketont — ahol A, R és R, jelentése a tárgyi kör szerinti — a Mannich-reakciók körülményei között formaldehiddel és dimetilaminnal reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet — ahol A, R és R, jelentése a tárgyi kör szerinti, n értéke pedig 1 — oldószer jelenlétében imidazollal vagy egy imidazol-sóval reagáltatjuk, és kívánt esetben bb) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la’) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R és Rí jelentése a tárgyi kör szerinti és n jelentése 1 — az (lb) általános képletű vegyületeket — ahol A, R, R, és n jelentése a fenti — egy alkohol jelenlétében alkálifém-bórhidriddel redukáljuk, és kívánt esetben
    -151
    184 669 be) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la’”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, R, és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti és n jelentése 1 — az (la’) általános képletű vegyületeket — ahol A, R, R, és n jelentése a fenti — benzoesav, egy 2-7 5 szénatomos alkánkarbonsav, egy N-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav vagy egy N,N-di-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav anhidridjével vagy kloridjával észterezzük, vagy kívánt esetben bd) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét 10 képező (Ic) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A jelentése a tárgyi kör szerinti és n jelentése 1 — az R és Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (la’) általános képletű vegyületeket — ahol A és n jelentése a fenti — ásványi savas közegben melegítjük, és kívánt 15 esetben be) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A jelentése a tárgyi kör szerinti és n jelentése 1 — az (Ic) általános képletű vegyületeket — ahol A és 20 n jelentése a fenti — katalitikusán hidrogénezzük; vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la’”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, Rl és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti és n jelentése 1 — az (la’) általános képletű vegyületeket — 25 ahol A, R, R, és n jelentése a fenti — benzoesav, egy 2-7 szématomos alkánkarbonsav, egy N-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav vagy egy N,N-di-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav anhidridjével vagy kloridjával észterezzük, vagy kívánt esetben 30
    d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A jelentése a tárgyi kör szerinti és n jelentése 1 — az (Ic) általános képletű vegyületeket — ahol A és n jelentése a fenti — katalitikusán hidrogénezzük; 35 és kívánt esetben az (I) általános képletű N-alkil-imidazol-származékokat savakkal képzett addíciós sóikká alakítjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból szabad (I) általános képletű bázisokat vagy gyógyászatilag felhasználható más savakkal képezett addíciós sókat 40 alakítunk ki. (Elsőbbsége: 1979. 07. 16.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű N-alkil-imidazol-származékok és savakkal képezett addíciós sóik előállítására — ahol a képletben n értéke 0 és 2 közötti egész szám, 45
    A jelentése l,2,3,4-tetrahidro-naft-6-il-csoport, a
    6-os helyzetben adott esetben klóratommal, brómatommal, jódatommal, nitro-csoporttal vagy metil-csoporttal szubsztituált l,2,4,5-tetrametiI-fen-3-il-csoport, adott esetben klóratommal vagy bróm- 50 atommal szubsztituált naft-l-il- vagy naft-2-il-csoport, 1,3,5-trimetil-fenil-csoport vagy (III) általános képletű fenil-csoport, ahol az utóbbi képletben R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, amino-csoport, nitro-csoport, acetilamino- 55 -csoport, fenil-csoport, /3-fenil-etil-csoport, fenoxi-csoport, ciklohexil-csoport, feniltio-csoport vagy 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy 1—5 szénatomos alkiltio-csoport, és θθ
    R4 hidrogénatomot jelent, m értéke 0 vagy 1, és abban az esetben, ha m értéke 1, a szaggatott vonalnak nincs külön jelentése,
    R hidrogénatomot, 12—6 szénatomos alkil-csoportot vagy fenil-csoportot jelent,
    R, hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkil-csoportot jelent, és
    X jelentése karbonil-csoport, hidroximetilén-csoport, metilén-csoport vagy (II) általános képletű csoport, ahol az utóbbi képletben
    R2fenil-csoportot, 1—6 szénatomos alkil-csoportot, mono-(l—6 szénatomos alkil)-amino-csoportot vagy di-(l—6 szénatomos alik)-amino-csoportot jelent, vagy abban az esetben, ha m értéke 0, a szaggatott vonal szén-szén vegyértékkötést jelöl,
    R jelentése hidrogénatom, és
    X =X— csoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy aa) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lb) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, Rí és n jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (TV) általános képletű halogénketont — ahol A, R, R, és n jelentése a tárgyi kör szerinti, Y pedig klóratomot vagy brómatomot jelent — oldószer jelenlétében imidazollal vagy egy imidazol-sóval reagáltatunk, és kívánt esetben ab) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la’) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, R, és n jelentése a tárgyi kör szerinti — az (lb) általános képletű vegyületeket — ahol A, R, R, és n jelentése a tárgyi kör szerinti — egy alkohol jelenlétében alfálifém-bórhidriddel redukáljuk, és kívánt esetben ac) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la’”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, R, R2 és n jelentése a tárgyi kör szerinti — az (la’) általános képletű vegyületeket — ahol A, R, R! és n jelentése a tárgyi kör szerinti — benzoesav, egy 2—7 szénatomos alkánkarbonsav, egy N-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav vagy egy N,N-di-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav anhidridjével vagy kloridjával észterezzük, vagy kívánt esetben ad) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, és n jelentése a tárgyi kör szerinti — az R és R, helyén hidrogénatomot tartalmazó (la’) általános képletű vegyületeket — ahol A és n jelentése a tárgyi kör szerinti — ásványi savas közegben melegítjük, és kívánt esetben ae) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A,és n jelentése a tárgyi kör szerinti — az (Ic) általános képletű vegyületeket — ahol A és n jelentése a tárgyi kör szerinti — katalitikusán hidrogénezzük; vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 1, A, R, Rj, X és m jelentése pedig a tárgyi kör szerinti ba) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lb) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 1, A, R és R, jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (VII) általános képletű ketont — ahol A, R és R, jelentése a tárgyi kör szerinti — a Mannich-reakciók körülményei között formaldehiddel és dimetilaminnal reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet — ahol A, R és R, jelentése a tárgyi kör szerinti, n értéke pedig 1 — oldószer jelenlétében imidazollal vagy egy imidazol-sóval reagáltatjuk, és kívánt esetben
    -161
    184 669 bb) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la’) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, R, jelentése a tárgyi kör szerinti és n jelentése 1 — az (lb) általános képletű vegyületeket — ahol A, R, Rí és n jelentése a fenti — egy alkohol jelenlétében alkálifém-bórhidriddel redukáljuk, és kívánt esetben be) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la’”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, R, R2 jelentése a tárgyi kör szerinti és n jelentése 1 — az (la’) általános képletű vegyületeket — ahol A, R, R, és n jelentése a fenti — benzoesav, egy 2—7 szénatomos alkánkarbonsav, egy N-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav vagy egy N,N-di-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav anhidridjével vagy kloridjával észterezzük, vagy kívánt esetben bd) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A jelentése a tárgyi kör szerinti és n jelentése 1 — az R és R, helyén hidrogénatomot tartalmazó (la’) általános képletű vegyületeket — ahol A és n jelentése a fenti — ásványi közegben melegítjük, és kívánt esetben be) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A jelentése a tárgyi kör szerinti és n jelentése 1 — az (Ic) általános képletű vegyületeket — ahol A és n jelentése a fenti — katalitikusán hidrogénezzük; vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la’”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A, R, R, és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti és n jelentése 1 — az (la’) általános képletű vegyületeket — ahol A, R, R, és n jelentése a fenti — benzoesav, egy 2—7 szénatomos alkánkarbonsav, egy N-(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav vagy egy N,N-di(l—6 szénatomos alkil)-karbaminsav anhidridjével vagy koridjával észterezzük, vagy kívánt esetben
    d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la”) általános képletű vegyületek előállítására — ahol A jelentése a tárgyi kör szerinti és n jelentése 1 — az (Ic) általános képletű vegyületeket — ahol A és n jelentése a tárgyi kör szerinti — katalitikusán hidrogénezzük;
    és kívánt esetben az (I) általános képletű N-alkil-imidazol-származékokat savakkal képezett addíciós sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 07. 26.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy ba) eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a (IV), illetve (V) általános képletű vegyületek — ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti — és imidazol vagy egy imidazol-só reakciója során oldószerként dimetilformamidot vagy diklóretánt használunk. (Elsőbbsége: 1979. 07. 16.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy ba) eljárás vagy a
    2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a (IV), illetve (V) általános képletű vegyületeket — ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti — szobahőmérsékleten reagáltatjuk imídazollal vagy egy imidazol-sóval. (Elsőbbsége: 1979. 07. 16.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti ab) vagy bb) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (lb) általános képletű vegyületek (amelyekben A, R, R, és n jelentése a 2. igénypont szerinti) redukciójához alkálifém-bórhidridként nátrium-bórhidridet használunk fel. (Elsőbbsége:
    1978. 07. 26.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti ab) vagy bb) eljárás vagy a 5. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy az (lb) általános képletű vegyületek (amelyekben A, R, R, és n jelentése a 2. igénypont szerinti) redukciója során alkoholként metanolt használunk fel. (Elsőbbsége: 1978. 07. 26.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti ab) vagy bb) eljárás vagy a 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy (lb) általános képletű vegyületeket, illetve a (IV) általános (amelyekben A, R, R2 és n jelentése 2. igénypont szerinti) szobahőmérsékleten 1—4 órán át redukáljuk. (Elsőbbsége: 1979. 07. 16.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti ac) vagy be) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (la’) általános képletű N-alkil-imidazol-származékokat, amelyekben A, R, Rí és n jelentése az 1. igénypont szerinti, szobahőmérsékleten észterezzük benzoesav, 2—7 szénatomos alkánkarbonsavak, N-(l—6 szénatomos)-alkil-karbaminsavak, illetve N,N-di-(l—6 szénatomos)-alkil-karbaminsavak anhidridjeivel vagy kloridjaival. (Elsőbbsége: 1979. 07.16.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy ba) eljárás vagy a 3 vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű halogén-ketonokként, illetve (VII) általános képletű ketonokként olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyekben az R és/vagy Rí szubsztituens helyén álló alkil-lánc 1—4 szénatomot, előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmaz. (Elsőbbsége: 1979. 07. 16.)
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti ac) vagy be) eljárás vagy a 8. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy 2—7 szénatomos alkánkarbonsav-, illetve N-(l—6 szénatomos)-alkil-karbaminsav-anhidridekként vagy -kloridokként 1—4 szénatomos, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó vegyületeket használunk fel. (Elsőbbsége: 1979. 07. 16.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti ac), be) vagy c) eljárás vagy a 8. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy N,N-diaIkil-karbaminsav-anhidridekkként vagy -kloridokként 1—4 szénatomos, előnyösen 1 vagy 2 szénatomos alkil-csoportokat tartalmazó vegyületeket használunk fel. (Elsőbbsége: 1979. 07. 16.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy ba) eljárás vagy a
    3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű halogén-ketonokként, illetve (VII) általános képletű ketonokként olyan vegyületeket használunk fel, amelyekben R, R,, Y és n jelentése az 1. igénypont szerinti, míg A (III) általános képletű csoportot jelent, és ebben a képletben az R3 helyén álló alkil- vagy alkiltio-csoport 1—5 szénatomot, előnyösen 1—4 szénatomot, célszerűen 1 vagy 2 szénatomot tartalmaz, míg R4 jelentése az 1. igénypont szerinti. (Elsőbbsége: 1979. 07. 16.)
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti aa) vagy ba) eljárás vagy a 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű halogén-ketonokként, illetve (VII) általános képletű ketonokként olyan vegyületeket használunk fel, amelyekben R, Rn Y és n jelentése az 1. igénypont szerinti, míg A (III) általános képletű csoportot jelent, és ebben a képletben az R3 szubsztituens a benzolgyűrű para-helyzetéhez kapcsolódik, és mind R3, mind R4 jelentése az 1. igénypont szerinti. (Elsőbbsége: 1979. 07. 16.)
  14. 14. Az 1—13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatositási módja 4-(/imidazol-N-/-acetil)-difenil,
    -171
    184 669
    4-(l”hidroxi-2’7imidazol-N-il/-etil)-difenil, 4-(/imidazol-N-/-acetil)-dibenzil, 4-(/imidazol-N-/-vinilén)-difenil, 4-(3’7imidazol-N-il/-propionil)-difenil, 4-(Γ-hidroxi-2’-/imidazol-N-il/-etil)-dibenzil, 1,2,4,5-tetrametil-3-(/imidazol-N-il/-acetil)-benzol, l-(/imidazol-N- 5 -il/-acetil)-4-ciklohexil-benzol, 4-(2’-metil-2”/imidazol-N-il/-propionil)-difenil, 4-(3’-/imidazol-N-il/-propionil)-dibenzil, l,2,4,5-tetrametil-3-(/imidazol-N-il/-acetil)-6-metil-benzol, l,2,4,5-tetrametil-3-(/imidazol-N-il/-acetil)-6-klór-benzol, l,2,4,5-tetrametil-3- 10
    -(/imidazol-N-il/-acetil)-6-bróm-benzol, 1,2,4,5-tetrametil-3-(/imidazol-N-il/-acetil)-6-nitro-benzol, 1-(1hidroxi-27imidazol-N-il/-etiI)-4-ciklohexil-benzol, 1-(1hidroxi-2L/imidazol-N-il/-etiI)-4-izopentiItio-benzol, l-(l-hidroxi-2-/imidazol-N-il/-n-propil)-4-feniltio- 15 benzol, l-(l-hidroxi-2-metil-27imidazol-N-il/-n-propil)-4-feniltio-benzol, l,2,4,5-tetrametil-3-(lLhidroxi-2-/imidazol-N-il/-etil)-6-metil-benzol, 1,2,4,5-tetrametil-3-(lLhidroxi-2:/imidazol-N-il/-etil)-6-klór-benzol, 4-(Γbenzoiloxi-2’-/imidazol-N-il/-etil)-difenil, 4-(l’-hid- 20 roxi-2’-/imidazol-N-il/-n-propil)-difenil, vagy 4-(Γ-hidroxi-2”metil-2’-/imidazol-N-il/-n-propil)-difenil előállítására, azzal jellemezve, hogy alkalmasan megválasztott kiindulási vegyületeket, illetve reagenseket használunk. (Elsőbbsége: 1978. 07. 26.)
  15. 15. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű N-alkil-imidazol-származékot — ahol n, m, X, A, R, Rt és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmazható savval képezett addíciós sóját a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1979. 07. 16.)
  16. 16. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű N-alkil-imidazol-származékot — ahol n, m, X, A, R, R, és a szaggatott vonal jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmazható savval képezett addíciós sóját a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. 07. 26.)
HU79RE652A 1978-07-26 1979-07-16 New process for producing n-alkyl-imidazol derivatives HU184669B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT26094/78A IT1097314B (it) 1978-07-26 1978-07-26 Derivati dell'imidazolo ad attivita' anticonvulsivante

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184669B true HU184669B (en) 1984-09-28

Family

ID=11218623

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79RE652A HU184669B (en) 1978-07-26 1979-07-16 New process for producing n-alkyl-imidazol derivatives

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4275071A (hu)
JP (1) JPS6036426B2 (hu)
AR (1) AR221734A1 (hu)
AT (1) AT374188B (hu)
AU (1) AU528564B2 (hu)
CA (1) CA1116611A (hu)
CH (1) CH640837A5 (hu)
DD (1) DD144408A5 (hu)
DE (1) DE2929777A1 (hu)
DK (1) DK303079A (hu)
EG (1) EG14301A (hu)
ES (1) ES482782A1 (hu)
FI (1) FI73668C (hu)
FR (1) FR2434154A1 (hu)
GB (1) GB2030563B (hu)
GR (1) GR69643B (hu)
HU (1) HU184669B (hu)
IE (1) IE48368B1 (hu)
IL (1) IL57849A (hu)
IT (1) IT1097314B (hu)
NL (1) NL7905630A (hu)
NO (1) NO155490C (hu)
NZ (1) NZ191044A (hu)
PH (1) PH19846A (hu)
PT (1) PT69928A (hu)
SE (1) SE445640B (hu)
SU (1) SU865125A3 (hu)
YU (1) YU177879A (hu)
ZA (1) ZA793808B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE339165B (hu) * 1969-04-22 1971-09-27 Calor & Sjoegren Ab
US4277486A (en) * 1979-03-09 1981-07-07 Syntex (U.S.A.) Inc. 1-[(Substituted-naphthyl)ethyl]-imidazole derivatives
US4293561A (en) * 1979-03-09 1981-10-06 Syntex (U.S.A.) Inc. 1-(Naphthyl-n-propyl)imidazole derivatives
GB2069481B (en) * 1980-02-13 1983-07-27 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives
CA1156661A (en) * 1980-02-25 1983-11-08 Hoffmann-La Roche Limited Phenoxy-aminopropanol derivatives
EP0158741A3 (en) * 1980-11-19 1986-02-12 Imperial Chemical Industries Plc Intermediates for fungicidal triazole and imidazole compounds
DE3121676A1 (de) * 1981-06-01 1982-12-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "1,1-diaryl-2-azolyl-aethane, ihre herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende praeparationen"
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
US4590063A (en) * 1983-06-24 1986-05-20 Adria Laboratories, Inc. Anticonvulsants
US4540814A (en) * 1983-06-24 1985-09-10 Adria Laboratories, Inc. 1,4-Dimethoxy naphthalenecarboxamide anticonvulsants
US4581370A (en) * 1983-07-12 1986-04-08 Schering A.G. Antiarrhythmic imidazoliums
US4533670A (en) * 1983-09-21 1985-08-06 Eli Lilly And Company Anti-convulsant fluorenylalkylimidazole derivatives, compositions, and method of use
DE3501370A1 (de) * 1985-01-17 1986-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-aryl-2,2-dialkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanole
JPS62103068A (ja) * 1985-09-23 1987-05-13 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト アリ−ルメチルアゾ−ルおよびそれらの塩ならびにそれらの製法
ZW10287A1 (en) * 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US4957931A (en) * 1987-07-08 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives
US4859691A (en) * 1987-07-08 1989-08-22 Ciba-Geigy Corporation Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
JPH03115267A (ja) * 1989-09-28 1991-05-16 Maruho Kk プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤
CN1308262C (zh) * 2003-01-08 2007-04-04 3M创新有限公司 陶瓷纤维复合材料及其制备方法
JP5165154B2 (ja) * 2010-04-27 2013-03-21 日本製紙株式会社 細胞分化促進剤およびその用途
JP5912946B2 (ja) * 2012-01-11 2016-04-27 株式会社Adeka 感光性樹脂組成物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3050520A (en) * 1960-03-31 1962-08-21 Air Prod & Chem Process of preparing 2-olefinic imidazoles
GB1321701A (en) * 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US4104383A (en) * 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
IE40911B1 (en) * 1974-04-11 1979-09-12 Schering Ag Imidazole derivatives and process for their manufacture
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
IL48319A0 (en) * 1974-10-26 1975-12-31 Merck Patent Gmbh Araliphatic nitrogen compounds and a process for their preparation
US4085209A (en) * 1975-02-05 1978-04-18 Rohm And Haas Company Preparation and safening effect of 1-substituted imidazole metal salt complexes
US4105762A (en) * 1975-02-05 1978-08-08 Rohm And Haas Company Metal salt complexes of 1-substituted aralkyl imidazoles, and methods and compositions for controlling phytopathogenic fungi using them
GB1569267A (en) * 1975-12-16 1980-06-11 Ici Ltd Substituted propiophenones and herbicidal and fungicidal compositions containing them
US4067989A (en) * 1976-05-07 1978-01-10 Imperial Chemical Industries Limited 1,3-Diazole heterocyclic compounds and their use as pesticides
DE2628421A1 (de) * 1976-06-24 1978-01-05 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
DE2628420A1 (de) * 1976-06-24 1978-01-05 Bayer Ag 1-acyloxy-2-imidazolyl-1-phenyl- aethane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide und nematizide
US4150153A (en) * 1977-05-13 1979-04-17 Syntex (U.S.A.) Inc. 1-(Naphthylethyl)imidazole derivatives
DE2750031A1 (de) * 1977-11-09 1979-05-10 Basf Ag Insektizide mittel
US4159380A (en) * 1978-07-10 1979-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-methanols

Also Published As

Publication number Publication date
NZ191044A (en) 1982-03-23
IL57849A0 (en) 1979-11-30
IE48368B1 (en) 1984-12-26
PT69928A (fr) 1979-08-01
CH640837A5 (fr) 1984-01-31
DK303079A (da) 1980-01-27
FI73668B (fi) 1987-07-31
GB2030563A (en) 1980-04-10
SE7906357L (sv) 1980-01-27
FI792302A (fi) 1980-01-27
ES482782A1 (es) 1980-04-16
JPS5519294A (en) 1980-02-09
AU4906779A (en) 1980-02-07
IE790652L (en) 1980-01-26
US4275071A (en) 1981-06-23
DE2929777C2 (hu) 1988-07-28
GB2030563B (en) 1982-12-08
NO155490C (no) 1987-04-08
SU865125A3 (ru) 1981-09-15
FR2434154A1 (fr) 1980-03-21
ATA505579A (de) 1983-08-15
NL7905630A (nl) 1980-01-29
IT1097314B (it) 1985-08-31
PH19846A (en) 1986-07-22
SE445640B (sv) 1986-07-07
DD144408A5 (de) 1980-10-15
IL57849A (en) 1985-10-31
YU177879A (en) 1983-01-21
DE2929777A1 (de) 1980-02-07
NO792404L (no) 1980-01-29
ZA793808B (en) 1980-08-27
IT7826094A0 (it) 1978-07-26
JPS6036426B2 (ja) 1985-08-20
GR69643B (hu) 1982-07-06
AU528564B2 (en) 1983-05-05
AR221734A1 (es) 1981-03-13
EG14301A (en) 1983-09-30
FI73668C (fi) 1987-11-09
CA1116611A (en) 1982-01-19
AT374188B (de) 1984-03-26
NO155490B (no) 1986-12-29
FR2434154B1 (hu) 1983-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU184669B (en) New process for producing n-alkyl-imidazol derivatives
JP2596446B2 (ja) Ｚ―１―（ｐ―β―ジメチルアミノエトキシフェニル）―１―（ｐ―ヒドロキシフェニル）―２―フェニル―ブド―１―エンの安定な溶媒付加物、その製造法及びそれを含有する薬剤
US4081447A (en) 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
SK22793A3 (en) New process for preparimg formoterol and related compounds
WO1992022527A2 (en) 3-substituted pyrrolidine derivatives as calcium channel antagonists
CZ181891A3 (en) Hexahydroazepine derivatives
DD228249A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten imidazolen
NL8001981A (nl) Benzoxepinederivaat en farmaceutische preparaten op basis daarvan.
IL102216A (en) 4) 5 (-Amidazoles and aromatase-inhibiting pharmaceutical preparations with selectivity containing them
US5665736A (en) N-benzoylmethyl-piperidines
US5451606A (en) Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment
EP0157399B1 (en) 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl) piperidine compounds
EP0000035A1 (en) Alpha-amino acids, compositions and process for preparing said compounds
EP0625981A1 (en) Azabicyclo compounds as calcium channel antagonists
JPH0645604B2 (ja) イミダゾ−ル誘導体
JPH07119188B2 (ja) カルコン誘導体
US4331684A (en) Compounds having antidepressive activity
CZ151193A3 (en) 2-substituted derivatives of quinolylmethoxyphenylacetic acid
JPH037280A (ja) 新規ベンゾチオピラニルアミン
EP0240338B1 (en) Butenoic acid derivatives
HU180248B (en) Process for producing cyclohexydine derivatives
HU196591B (en) Process for producing 4-(phenylpropyl)indole derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient
US3978065A (en) Reserpine derivatives
RU2155748C2 (ru) Производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости
HU187675B (en) Process for preparing new indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds