DE60204582T2 - Neue heteroaromatische amidderivate von 3beta aminoazabicyclooctanen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft die neuen Derivate von 3-Heteroaroylamino-N-benzyl-8-azabicyclo(3.2.1)-octan, deren Herstellungsverfahren und deren Verwendung als Arzneimittel.
  • Diese Verbindungen sind antidopaminerge Mittel und werden folglich als solche als antipsychotische Arzneimittel für die Behandlung von Schizophrenie oder von Störungen des Zentralnervensystems, das gegenüber einer antidopaminergen Behandlung empfindlich ist, wie beispielsweise obsessiv-kompulsiven Erkrankungen, Angst, Depressionen, Autismus, dystonen Syndromen, Drogenabhängigkeit und gastrointestinalen Störungen oder Erkrankungen, eingesetzt.
  • Die Notwendigkeit, über eine antidopaminerge Aktivität insbesondere gegenüber den Rezeptoren der Unterklasse D2 zu verfügen, bildet einen klassischen Ansatz der Behandlung der Schizophrenie (Carlsson, A., Am. J. Psychiatry, 135, 164, 1978). Indessen hat der Großteil der Verbindungen, die einen solchen Wirkungsmechanismus aufweisen, den Nachteil, dass sie in der Klinik unerwünschte Nebenwirkungen, insbesondere von extrapyramidaler Art, aufweisen (siehe Acta Psychiatr. Scand. 1995, 91 (Suppl. 388): 24–30).
  • Die 3β-Aminotropan-Gruppe wurde in der Reihe der Benzamide eingesetzt, um Verbindungen bereitzustellen, die mit einer bedeutenden antidopaminergen Aktivität ausgestattet sind ( EP 13138 , US 4.536.580 ). Diese Produkte weisen in unterschiedlichen Ausmaßen antipsychotische Aktivität, die in diesen Veröffentlichungen definiert wird, auf, sind indessen aber nicht frei von Katalepsie hervorrufenden Nebenwirkungen und können folglich nicht klinisch eingesetzt werden. Es wurden Amide von Amino-3β-nortropan patentiert; beispielsweise beschreibt WO 93/15052 Verbindungen, die Calciumkanal-Antagonisten sind. Das Patent US 4,910,193 beschreibt Ester oder Amide für die Behandlung von gastrointestinalen Störungen oder Erkrankungen, die durch Serotonin induziert werden. Das Patent WO 01/14333 beschreibt Verbindungen, die die Eosinophilen-Chemotaxie modulieren. Keines beschreibt die Verwendung von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel für die Behandlung von Schizophrenie. Der nächstkommende Stand der Technik wird durch unser vorangegangenes Patent (FR 95/10655) gebildet, welches Naphthamid-Derivate von 3β-Aminoazabicyclo(3,2,1)octan beschreibt. Diese Derivate sind starke dopaminerge und serotoninerge Antagonisten. Die Produkte der Erfindung unterscheiden sich durch die Tatsache, dass sie noch viel weniger Katalepsie hervorrufend wirken, und weisen so ein besseres Aktivitätsprofil auf.
  • Die Publikation von Romanelli et al. (Arzneim. – Forsch. (1993), 43(8), 913–18) beschreibt die 1H-Indol-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-aryl- und -propanylester bzw. 1H-Indol-3-carbonsäure-endo-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl-amid derart, dass sie eine analgetische Aktivität aufweisen. Gleichwohl beschreibt dieses Dokument nicht, dass solche Verbindungen eine antipsychotische Wirkung hätten.
  • Es ist gezeigt worden, dass die heteroaromatischen Amid-Derivate, die mit 3-Heteroaroylamino-N-benzyl-8-azabicyclo(3.2.1)octan kondensiert sind, zugleich eine starke antipsychotische Wirkung, wie sie mittels des Tests der Hemmung der durch Methylphenidat bei der Ratte induzierten Verhaltensweisen gezeigt werden kann, ohne unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen und außerdem frei von Katalepsie hervorrufenden Wirkungen (extrapyramidale Syndrome) sind.
  • Die Erfindung hat neue Derivate von 3-Heteroaroylamino-N-benzyl-8-azabicyclo(3.2.1)octan, deren Herstellungsverfahren, deren pharmazeutisch annehmbare Salzform, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren Anwendung als Arzneimittel für eine Verwendung im Rahmen einer Therapie beim Menschen, insbesondere als Antipsychotikum, zum Gegenstand.
  • Diese neuen Verbindungen entsprechen der Formel 1
    Figure 00020001
    in welcher
    A, B, D und E für ein oder zwei Stickstoffatome stehen, wobei die anderen Kohlenstoffatome sind,
    X für ein S oder ein O steht, wodurch ein kondensiertes bicyclisches heteroaromatisches System, wie Thienopyridin, Thienopyrazin, Furopyridin, Furopyrazin, gebildet wird,
    R1 für eine lineare oder verzweigte C1-C6-Alkoxygruppe, eine lineare oder verzweigte C1-C6-Alkylthiogruppe steht,
    R2 für eine lineare, verzweigte, cyclische C2-C8-Alkylgruppe, eine Thiophen-2- oder -3-ylmethylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, wie Halogene, F, Cl, Br, I, C1–4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, CF3, CN, NO2, OH, substituiert ist, steht.
  • Die heteroaromatische Gruppe bildet vorzugsweise ein Thieno[2,3-b]pyridin-, Furo[2,3-b]pyridin-, Thieno[3,2-b]pyridin-, Furo[3,2-b]pyridin-, Thieno[2,3-b]pyrazin-, Furo[2,3-b]pyrazin-Gerüst, wobei die Gruppe R1 ein Methoxy oder Ethoxy ist, die Gruppe R2 ein Cyclohexylmethyl, ein Thiophen-2- oder -3-ylmethyl oder ein Benzyl, welches nicht substituiert oder durch ein oder mehrere F, Cl, OCH3, CN substituiert ist, ist, und entsprechen den folgenden Verbindungen:
    3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid
    3-Methoxythieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid
    3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid
    3-Methoxythieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid
    3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid
    3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-methoxybenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-3β-yl]amid
    3-Methoxythieno(2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-cyclohexylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-3β-yl]amid
    3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid
    3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-thiophen-3-ylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-3β-yl]amid
    3-Methoxythieno[2,3-c]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid
    3-Isopropoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid
    3-Ethoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid
    3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid
    3-Methoxyfuro(3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid
    3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-cyclohexylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid
    3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid
    3-Methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid
    3-Methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid
    3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid
    3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-3β-yl]amid
    3-Methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid
    3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-3β-yl]amid
    3-Methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-(8-thiophen-2-ylmethyl-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-3β-yl)amid
    3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid
    3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid
    3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid.
  • Die Produkte der Erfindung sind Liganden der zentralen dopaminergen Rezeptoren vom Typ D2. Der Nachweis von deren Eigenschaften erfolgt auf der Grundlage von deren Affinität gegenüber den dopaminergen Rezeptoren, durch Verdrängung des radioaktiven Liganden (3H-YM-09151-2), der diese Rezeptoren spezifisch markiert. Dieses Untersuchungsverfahren von spezifischen Bindungen wird in Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 21, 301–314, 1982, beschrieben.
  • Als Beispiel sind die Werte in der folgenden Tabelle I im Vergleich zu Referenzsubstanzen angegeben.
  • Tabelle I
    Figure 00040001
  • Die Werte für die Affinität gegenüber den D2-Rezeptoren sind vergleichbar mit jenen der Referenzprodukte. Die Stärke dieser Affinität ist erforderlich, um die angestrebte in vivo-Aktivität zu erhalten, welche anhand der Normalisierung der durch Methylphenidat induzierten Verhaltensweisen gemessen wird, wie zuvor angegeben.
  • Die Verbindungen wurden in vivo getestet (Tabelle II), um ihr Vermögen zu messen, die durch Methylphenidat bei der Ratte induzierten Verhaltensweisen zu antagonisieren. Dieser sehr charakteristische Test erlaubt, Verbindungen auszuwählen, die sich beim Menschen als Antipsychotika als aktiv erweisen, wie dies gezeigt wurde in: W. Koek, F.C. Colpaert, J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 181 (1993). Dieser Test charakterisiert die antipsychotische Aktivität auf eine tiefergehende Weise als der Antagonismus der Wirkungen von Apomorphin, der klassischerweise eingesetzte Test.
  • Tabelle II
    Figure 00050001
    • Ergebnisse aus einem Experiment mit 3 oder 5 Tieren
    • a i.p. (intraperitoneal)
    • b p.o. (oral)
  • Tropaprid wird aufgrund seiner chemischen Tropanstruktur als Referenzprodukt zum Vergleich herangezogen (Drugs of the Future, Band 9, Nr. 9, 673, 1984).
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung nicht nur in der Lage sind, die stereotypen Kaubewegungen zu hemmen, sondern auch alle Verhaltensweisen, die durch Methylphenidat induziert werden, zu normalisieren und dies in Abwesenheit von unerwünschten Nebenwirkungen.
  • Außerdem werden die Verbindungen der Erfindung hinsichtlich ihrer Katalepsie erzeugenden Wirkung ausgewertet gemäß dem in: Eur. J. Pharmacol. 356, 189 (1998) beschriebenen Protokoll. Die Tabelle II zeigt, dass die Referenzprodukte bei den Dosen, wo sie die durch Methylphenidat induzierten Verhaltensweisen normalisieren, eine Katalepsie erzeugende Aktivität manifestieren.
  • Die Verbindungen der Erfindung zeigen im Gegensatz dazu wenig oder keine Katalepsie, wenn sie allein bei der Ratte in Abwesenheit von Methylphenidat ausgewertet werden. Bestimmte Verbindungen zeigen im Gegensatz zu den Referenzprodukten einen Abstand zwischen der Katalepsie hervorrufenden Dosis und der die Normalisierung induzierenden Dosis und außerdem zeigen andere bei den untersuchten Dosen keinerlei Katalepsie, wie dies durch das Verhältnis: Katalepsie/Normalisierung angegeben wird (Tabelle II). So erweisen sich die Produkte der Erfindung als extrem günstig bezogen auf die Referenzprodukte.
  • Aus unserer Untersuchung geht hervor, und dies ist der Gegenstand der Erfindung, dass die hier beschriebenen Produkte mit einer bedeutenden antipsychotischen Aktivität ausgestattet sind, ohne unerwünschte Nebenwirkungen und ebenso wenig Katalepsie bei den eingesetzten Dosen hervorzurufen. Dies lässt eine geringe Neigung dieser Produkte, beim Menschen die unheilvollen extrapyramidalen Effekte, die man bei zahlreichen klassischerweise eingesetzten Produkten beobachtet, zu induzieren, voraussehen. Diese biologischen in vivo-Parameter bilden die Charakteristiken der Produkte der Erfindung, die sich von jenen, die klassischerweise eingesetzt werden, unterscheiden, und erlauben so das medizinische Problem der Behandlung der Schizophrenie zu lösen. Das Wohlergehen des Patienten wird so im Verlauf der Behandlung erhöht und die Manipulation dieser Produkte durch den Kliniker für die Behandlung von psychotischen Störungen oder Leiden erweist sich bezogen auf die üblichen Produkte folglich als deutlich verbessert; die therapeutische Breite davon wird gleichfalls verbessert.
  • Die Erfindung betrifft folglich die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als Arzneimittel, welche insbesondere bei der Behandlung von Schizophrenie nützlich sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch Addition von anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren Salze bilden und in pharmazeutische Zusammensetzungen Eingang finden, um durch die verschiedenen üblichen Wege, orale, injizierbare, parenterale Formulierungen, verabreicht werden zu können.
  • Die Erfindung betrifft gleichfalls die Verwendung dieser Verbindungen der Formel 1, welche Eingang finden in eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Formulierung, welche ihrer Verabreichungsweise entspricht, Tabletten, Kapseln, Gelatinekapseln, welche für die klinische Behandlung des Menschen angepasst sind, und in täglichen Dosen zwischen 0,1 und 500 mg oder spezieller 0,1 bis 100 mg Wirkstoff.
  • Die Produkte der Erfindung werden erhalten durch Analogie zu bekannten Verfahren, deren Schlüsselschritt die Bildung der Amidfunktion zwischen der heteroaromatischen Säure mit der Formel 2 und dem Amin der Formel 3 gemäß dem Schema I ist:
    Figure 00070001
    Schema I
  • Die Amidbindung bildet sich durch Aktivierung der Säure 2 (d.h. gemischtes Anhydrid, Säurechlorid) mit einem Amin 3 in einem inerten Lösemittel (Dichlormethan, THF) in Gegenwart einer Base (d.h. einem Amin, wie Pyridin oder Triethylamin) von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C.
  • Die Kopplungsbedingungen implizieren die Wirkung des Alkylchlorformiats in Gegenwart von Triethylamin in Methylenchlorid bei niedriger Temperatur oder ebenso die Wirkung des Säurechlorids der entsprechenden heterocyclischen Säure.
  • Die Zugangsmöglichkeiten zu den heterocyclischen sauren Systemen 2 werden in der chemischen Literatur beschrieben.
  • 3-Hydroxy-3-methoxycarbonylthieno[3,2-b]pyridin, 3-Hydroxy-2-methoxycarbonylthieno[2,3-b]pyridin, 3-Hydroxy-2-methoxycarbonylthieno[3,2-c]pyridin, 3-Hydroxy-2-methoxycarbonylthieno[2,3-c]pyridin werden im Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 85, beschrieben. 3-Hydroxy-2-ethoxycarbonylfuro[2,3-c]pyridin wird im Journal of Heterocyclic Chemistry, 1986, 23, 549, beschrieben. 3-Hydroxy-2-ethoxycarbonylfuro[3,2-b]pyridin wird im Journal of Heterocyclic Chemistry, 1986, 23, 665, beschrieben. 3-Hydroxy-2-ethoxycarbonylfuro[2,3-b]pyridin wird im Journal of Heterocyclic Chemistry, 1986, 23, 1465, beschrieben. 3-Hydroxy-2-ethoxycarbonylfuro[3,2-c]pyridin wird im Journal of Heterocyclic Chemistry, 1988, 25, 1205, beschrieben.
  • Die vorangegangenen heterocyclischen Produkte, die eine 3-Hydroxyfunktion aufweisen, können unter klassischen Bedingungen, wie mittels Dimethylsulfat oder einem Alkyliodid, in Aceto nitril oder Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat alkyliert werden. Die Verseifung der Esterfunktion an Position 2 durch KOH oder NaOH in einem Alkohol liefert die Säuren vom Typ 2.
  • Die Verbindungen, die an Position 3 eine Methylthiogruppe aufweisen, werden durch Substitution einer austretenden Gruppe, wie einem Phosphat, an Position 3 des heterocyclischen Systems durch ein Thiol, wie ein Alkylmercaptan, in einem inerten Lösemittel erhalten. Diese Methode wird in dem Patent WO 9313664 beschrieben.
  • 3-Hydroxy-2-methoxycarbonylthieno[2,3-b]pyrazin wird ausgehend von 2-Chlor-3-methoxycarbonylpyrazin, welches seinerseits im Journal of the Chemical Society, 1996, 247–254, beschrieben wird, erhalten. Das Chlor an Position 2 dieses Pyrazins wird durch Methylthioglycolat in basischem Milieu substituiert und das erhaltene Addukt wird in der gleichen Reaktion zu 3-Hydroxy-2-methoxycarbonylthieno[2,3-b]pyrazin cyclisiert. 3-Hydroxy-2-methoxycarbonylfuro-[2,3-b]pyrazin wird durch die gleiche Umwandlung unter Verwendung dann von Methylglycolat erhalten.
  • Das Diamin der Formel 3 (Schema 1) wird in Eur. J. Med. Chem. 1984, 19, 105, beschrieben. Es weist einen Substituenten R2 auf, der eine substituierte Benzylgruppe sein kann. Die Debenzylierung durch Hydrogenolyse an Palladium auf Kohlenstoff erfordert, zuvor das primäre Amin durch eine Schutzgruppe vom Carbamat-Typ, wie tert.-Butoxycarbonyl, welche später in saurem Milieu abgespalten werden kann, zu schützen. Die Alkylierung des sekundären Amins, welches aus der Hydrogenolyse hervorgeht, wobei das primäre Amin geschützt ist, erfolgt auf klassische und eindeutige Weise mit den verschiedenen substituierten Benzylhalogeniden. Bessere Ausbeuten werden durch Alkylierung in Methylethylketon unter Rückfluss in Gegenwart von Cäsiumcarbonat und unter Hinzufügung von Spuren von Kaliumiodid erhalten. Es ist gleichfalls möglich, die Verbindung der allgemeinen Formel 1, wenn R2 eine Benzylgruppe ist, durch Ammoniumformiat in Gegenwart von Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff in wässrig-alkoholischem Milieu zu debenzylieren. Die Amine 3 können gleichfalls durch reduktive Aminierung von aromatischen Aldehyden, wie 2-Thiophencarboxaldehyd, mit tert.-Butyl-N-(8-azabicyclo[3.2.1]-oct-3β-yl)carbamat mit Natriumtriacetoxyborhydrid in Essigsäure erhalten werden.
  • Gleichfalls einen Teil der Erfindung bilden die Verbindungen der Formel 4 als Synthese-Zwischenstufen, in welcher X ein O oder S ist, R1 ein OH, eine C1-6-Alkoxygruppe oder eine C1-6-Thioalkoxygruppe ist und R für ein Wasserstoffatom steht, bis auf den Fall, wo R1 OH, ein Methyl oder Ethyl ist.
  • Figure 00090001
  • Die bevorzugten Verbindungen der Formel 4 werden ausgewählt unter:
    3-Hydroxy-2-methoxycarbonylfuro[2,3-b]pyrazin
    3-Methylsulfanyl-2-methoxycarbonylfuro[2,3-b]pyrazin
    3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure
    3-Ethoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure
    3-Methylsulfanylfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure
    3-Hydroxy-2-methoxycarbonylthieno[2,3-b]pyrazin
    3-Methylsulfanyl-2-methoxycarbonylthieno[2,3-b]pyrazin
    3-Methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure
    3-Ethoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure
    3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure.
  • Diese Produkte werden durch die Einwirkung von Estern von Glycolsäure auf 3-Chlor-2-pyrazinmethylcarboxylat in basischem Milieu hergestellt.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:
  • Beispiel 1:
  • 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-hydrochlorid
  • a) 3-Methoxy-2-methoxycarbonylthieno[2,3-b]pyridin
  • Man erwärmt 995 mg 3-Hydroxy-2-methoxycarbonylthieno[2,3-b]pyridin (4,76 mmol, 1 Äqu.) 4 h mit 0,54 ml Dimethylsulfat (5,71 mmol, 1,2 Äqu.) in 30 ml Aceton in Gegenwart von 987 mg Kaliumcarbonat (7,14 mmol, 1,5 Äqu.) unter Rückfluss. Man filtriert den unlöslichen Anteil ab, man wäscht ihn mit Aceton und man dampft unter Vakuum ein. Man erhält nach schneller Filtration durch Siliciumdioxid 600 mg Produkt (56%).
    NMR (1H, CDCl3): 3.90(s; 3H, OCH3), 4.15(s; 3H, OCH3), 7.31(dd, J = 8.3, 4.7Hz; 1H), 8.12(dd, J = 8.3, 1.5Hz; 1H), 8.67(dd, J = 4.7, 1.5Hz; 1H).
  • b) 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure
  • Man erwärmt 590 mg 3-Methoxy-2-methoxycarbonylthieno[2,3-b]pyridin (2,64 mmol, 1 Äqu.), welches zuvor in Stufe a) erhalten worden ist, 1 h mit 4,0 ml NaOH (4,0 mmol, 1,5 Äqu.) in 10 ml Ethanol unter Rückfluss. Man lässt auf Umgebungstemperatur kommen, man verdünnt mit Wasser und man neutralisiert mit 4,5 ml 1 N HCl. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, man wäscht ihn mit Wasser und man trocknet ihn.
  • Man erhält 500 mg Produkt (91 %).
    NMR (1H, DMSO-d6): 4.10(s; 3H, OCH3), 7.53(dd, J = 8.1, 4.5Hz; 1H), 8.30(dd, J = 8.1, 1.4Hz; 1H), 8.74(dd, J = 8.1, 1.4Hz; 1H), 13.55(breit; 1H, COOH)
  • c) 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-hydrochlorid
  • Man gibt 0,25 ml Ethylchlorformiat (2,6 mmol, 1,1 Äqu.) in 50 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 496 mg 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure (2,4 mmol, 1 Äqu.), welche in der vorangegangenen Stufe b) erhalten worden ist, in 100 ml Dichlormethan bei 0°C in Gegenwart von 0,4 ml Triethylamin (2,8 mmol, 1,2 Äqu.) zu. Nach 15 min gibt man tropfenweise eine Lösung von 487 mg 8-(Phenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3β-amin (2,25 mmol, 0,95 Äqu.) in 50 ml Dichlormethan zu. Dann lässt man bei Umgebungstemperatur bis zum vollständigen Verbrauch der Ausgangsprodukte rühren. Man wäscht dreimal mit Wasser, man trocknet und man verdampft das Lösemittel.
  • Man erhält nach Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid und Chromatographie an Aluminiumoxid 455 mg Produkt (47%).
  • Herstellung des Salzes:
  • Man löst 455 mg der erhaltenen Base (1,1 mmol, 1 Äqu.) in 5 ml Ethanol. Man gibt dazu 0,6 ml einer 3,6 N Lösung von HCl in Isopropanol (2,2 mmol, 2 Äqu.). Man verdampft unter Vakuum, man nimmt in Ethylacetat wieder auf, man filtriert das gebildete Salz ab und man trocknet es.
    Ausb.: 368 mg (85%)
    Schmp. = 228°C
    IR: 3355, 1645, 1540.
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.65(m; 2H), 1.78(m; 2H), 1.95(m; 2H), 2.09 (m; 2H), 3.29(m; 2H, H1 und H5) 3.55(s; 2H, N-CH2-Ph), 4.27(s; 3H, OCH3), 4.40(m; 1H, H3), 7.26(m; 2H), 7.35(m; 3H), 7.39(m; 2H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.3Hz; 1H), 8.65(dd, J = 4.5, 1.3Hz; 1H)
    Figure 00110001
  • Beispiel 2:
  • 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3(3-yl)amid-dihydrochlorid
  • a) 3-(Diethoxyphosphoryloxy)thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-methylester
  • Man gibt 261 mg NaH (60% in Mineralöl; 6,54 mmol, 1,2 Äqu.) zu einer Suspension von 1,14 g 3-Hydroxy-2-methoxycarbonylthieno[2,3-b]pyridin (5,45 mmol, 1 Äqu.) (erhalten gemäß J. Heteroc. Chem. 1987, 24, 85) in 20 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter Stickstoff zu. Nach 15 min gibt man dazu eine Lösung von 0,78 ml Diethylphosphorochlorhydrat (Diethylphosphorylchlorid) (5,45 mmol, 1 Äqu.) in 10 ml Tetrahydrofuran. Dann lässt man die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur 18 h rühren. Man gießt die Reaktionsmischung auf 100 ml Eiswasser, man säuert mit 1 N HCl an und man extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Na2SO4 und man dampft unter Vakuum ein. Man erhält 750 mg (40%) durch Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether: 2/3) gereinigtes Produkt.
    NMR (1H; CDCl3): 1.37(t, J = 7.2Hz; 6H), 3.95(s; 3H), 4.32(q, J = 7.2Hz; 4H), 7.39(dd, J = 8.2, 4.6Hz; 1H), 8.42(dd, J = 8.2, 1.6Hz; 1H), 8.71(dd, J = 4.6, 1.6Hz; 1H)
  • b) 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-methylester
  • Man setzt eine Lösung von 736 mg des Produkts der vorangegangenen Stufe a) (2,13 mmol, 1 Äqu.) in 15 ml Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 300 mg Natriumthiomethoxid (4,26 mmol, 2 Äqu.) in 5 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter Stickstoff zu. Dann lässt man das Reaktionsmedium bei Umgebungstemperatur 5 Tage rühren. Man setzt 10 ml Wasser zu, man säuert mit 1 N HCl an und man extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Na2SO4 und man verdampft unter Vakuum.
  • Man erhält nach Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether = 1/9) 270 mg (55%) Produkt.
    NMR (1H, CDCl3): 2.50(s; 3H), 3.86(s; 3H), 7.52(dd, J = 8.1, 4.6Hz; 1H), 8.36(dd, J = 8.1, 1.6Hz; 1H), 8.74(dd, J = 4.6, 1.7Hz; 1H)
  • c) 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure
  • Man erwärmt 270 mg Produkt der vorangegangenen Stufe b) (1,1 mmol, 1 Äqu.) 18 h in 20 ml einer 50/50-Mischung von H2O und Methanol in Gegenwart von 1,7 ml 1 N NaOH (1,7 mmol, 1,5 Äqu.) unter Rückfluss. Man lässt wieder auf Raumtemperatur kommen, man setzt Wasser hinzu und man gibt 2 ml 1 N HCl zu. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, man wäscht mit Wasser und man trocknet.
  • Man erhält 242 mg der Säure (95%).
    Schmp. = 214°C
    NMR (1H, DMSO-d6): 2.51(s; 3H), 7.60(dd, J = 8.1, 4.5Hz; 1H), 8.46(dd, J = 8.1, 1.5Hz; 1H), 8.77(dd, J = 4.5, 1.5Hz; 1H), 13.92(s; breit, 1H)
  • d) 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß der gleichen Methode wie für Beispiel 1 c) erhalten.
    Schmp. = 236°C
    IR : 1637, 1534
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.72(m; 2H), 1.78(m; 2H), 1.98(m; 2H), 2.10 (m; 2H), 2.41(s; 3H, SCH3), 3.31(m; 2H, H1 und H5), 3.57(s; 2H, N-CH2-Ph), 4.43(m; 1H, H3), 7.26(m; 2H), 7.34(t, J = 7.2Hz; 2H), 7.41 (m; 3H), 8.26(dd, J = 8.2, 1.6Hz; 1H), 8.58(d, J = 8.0Hz; 1H, NH), 8.68(dd, J = 4.6, 1.6Hz; 1H)
    Figure 00130001
    MS: M+ = 423.9 (100%)
  • Beispiel 3:
  • 3-Methoxythieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-dihydrochlorid
  • a) 3-Brom-2-picolin
  • Diese Verbindung wird gemäß der in J. Med. Chem. 1987, 30, 877, beschriebenen Methode erhalten.
    NMR (1H, CDCl3): 2.67(s; 3H), 7.01(dd, J = 7.9, 4.7Hz; 1H), 7.80(dd, J 7.9, 1.0Hz; 1H), 8.43(dd, J = 4.7, 1.0Hz; 1H)
  • b) 3-Brom-2-pyridincarbonsäure
  • Diese Verbindung wird gemäß der in J. Med. Chem. 1974, 17, 1065, beschriebenen Methode erhalten.
    NMR (1H, DMSO-d6): 5.75(breit), 7.48(dd, J = 8.1, 4.6Hz; 1H), 8.20(dd, J = 8.1, 1.0Hz; 1H), 8.59(dd, J = 4.6, 1.0Hz; 1H)
  • c) 3-Brom-2-pyridincarbonsäure-methylester
  • Man erwärmt eine Mischung von 5,45 g 3-Brom-2-pyridincarbonsäure (27,0 mmol, 1 Äqu.), die in Beispiel 3 b) erhalten worden ist, in 100 ml Methanol in Gegenwart von 8 ml Schwefelsäure unter Rückfluss. Man lässt wieder auf Umgebungstemperatur kommen und man gießt die Reaktionsmischung in Wasser. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat, man trocknet die organische Phase über Na2SO4 und man verdampft unter Vakuum. Man erhält 2,48 g (42%) des veresterten Produkts.
    NMR (1H, CDCl3): 4.02(s; 3H), 7.34(dd, J = 8.2, 2.8Hz; 1H), 8.04(d, J = 8.2Hz; 1H), 8.64(d, J = 2.8Hz; 1H)
  • d) 3-Hydroxythieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethylester
  • Diese Verbindung wird in J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 85, beschrieben.
  • Man erwärmt eine Mischung von 2,48 g des in der vorangegangenen Stufe Beispiel 3 c) erhaltenen Produkts (11,0 mmol, 1 Äqu.) mit 1,03 ml Methylthioglycolat (11,0 ml, 1 Äqu.) in 100 ml Acetonitril in Gegenwart von 2,4 g Kaliumcarbonat (17,0 mmol, 1,5 Äqu.) unter Rückfluss. Dann lässt man auf Umgebungstemperatur kommen, man verdampft das Lösemittel unter Vakuum und man nimmt den Rückstand in Wasser auf. Man gibt Essigsäure dazu (pH 4) und man filtriert den gebildeten Niederschlag ab.
  • Man erhält 852 mg Produkt (35%).
    Schmp.: = 184°C.
    NMR (1H, CDCl3): 4.00(s; 3H), 7.42(dd, J = 8.2, 4.4Hz; 1H), 8.11(dd, J = 8.2, 1.3Hz; 1H), 8.79(dd, J = 4.4, 1.3Hz; 1H), 9.96(breit; 1H)
  • e) 3-Methoxythieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethylester
  • Die Methylierung der Hydroxygruppe erfolgt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1a).
    NMR (1H, CDCl3): 3.96(s; 3H), 4.42(s; 3H), 8.37(dd, J = 8.3, 4.4Hz; 1H), 8.10(dd, J = 8.3, 1.3Hz; 1H), 8.75(dd, J = 4.5, 1.3Hz; 1H), 13.56 (breit; 1H)
  • f) 3-Methoxythieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß der gleichen Methode wie für das Beispiel 1 b) und 1 c) erhalten.
    Schmp. = 239°C
    IR: 3399, 1659, 1535
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.68(m; 2H), 1.78(m; 2H), 1.96(m; 2H), 2.09 (m; 2H), 3.29(m; 2H, H1 und H5), 3.56(s; 2H, N-CH2-Ph), 4.38(m; 1H, H3), 4.47(s; 3H, OCH3), 7.26–7.47(m; 6H), 8.10(d, J = 7.2Hz; 1H), 8.68 (d, J = 3.0Hz; 1H)
    Figure 00150001
    MS (DCI, NH3): 408(M+, 100%)
  • Beispiel 4:
  • 3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-dihydrochlorid
  • a) 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß Tet. Lett. 1996, 27, 459.
    NMR (1H, CDCl3): 1.49(t, J = 7.2Hz; 3H), 4.54(q, J = 7.2Hz; 2H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.4Hz; 1H), 7.42(dd, J = 8.5, 5.4Hz; 1H), 8.30(dd, J = 4.1, 1.4Hz; 1H), 10.78(s; 1H)
  • b) 3-Ethoxycarbonylmethoxypyridin-2-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 665.
    NMR (1H, CDCl3): 1.29(t, J = 7.0Hz; 3H), 1.44(t, J = 7.0Hz; 3H), 9.26(q, J = 7.0Hz; 2H), 4.47(q, J = 7.0Hz; 2H), 4.74(s; 2H), 7.29(d, J = 8.4Hz; 1H), 7.39(dd, J = 8.4, 3.6Hz; 1H), 8.35(d, J = 3.6Hz; 1H)
  • c) 3-Hydroxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 665.
    Schmp. = 190°C
    NMR (1H, CDCl3): 1.47(t, J = 7.2Hz; 3H), 4.50(q, J = 7.2Hz; 2H), 7.43 (dd, J = 8.6, 4.6Hz; 1H), 7.81(d, J = 8.6Hz; 1H), 8.68(d, J = 8.6Hz; 1H)
  • d) 3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester
  • Die Methylierung der Hydroxygruppe erfolgt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1 a).
    NMR (1H, CDCl3): 1.44(t, J = 7.2Hz; 3H), 1.47(q, J = 7.2Hz; 1H), 4.57 (s; 3H), 7.38(dd, J = 8.5, 4.6Hz; 1H), 7.80(dd, J = 8.5, 1.0Hz; 1H), 8.61 (dd, J = 4.6, 1.0Hz; 1H)
  • e) 3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure
  • Diese Verbindung wird durch die gleiche Vorgehensweise wie für das Beispiel 1 b) erhalten.
    Schmp. = 207°C
    NMR (1H, DMSO-d6): 4.42(s; 3H), 7.56(dd, J = 8.6, 4.6Hz; 1H), 8.12(dd, = 8.6, 1.0Hz; 1H), 8.65(dd, J = 4.6, 1.0Hz; 1H), 13.39(breit; 1H)
  • f) 3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-dihydrochlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß der gleichen Methode wie für das Beispiel und 1c) erhalten.
    Schmp. = 172°C
    IR: 3420, 3048, 1732, 1665
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.69(m; 2H), 1.82(m; 2H), 1.95(m; 2H), 2.10 (m; 2H), 3.31(m; 2H, H1 und H5), 3.65(s; 2H, N-CH2-Ph), 4.42(m; 1H, H3), 4.57(s; 3H, OCH3), 6.80(d, J = 8.2Hz; 1H, NH), 7.27(m; 1H), 7.32 (m; 3H), 7.41(d, J = 7.3Hz; 1H), 7.80(dd, J = 8.5, 0.7Hz; 1H), 8.57(d, J = 4.0Hz; 1H)
    Figure 00170001
    MS (DCI, NH3): 392(M+ +1; 100%)
  • Beispiel 5:
  • 3-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-fumarat
  • a) 3-Hydroxyfuro(2,3-c]pyridin-2-carbonsäure-ethylester
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß J. Heterocycl. Chem. 1966, 3, 252, und J. Heterocycl.
    Chem. 1986, 23, 549.
    Schmp. = 170°C
    NMR (1H, CDCl3): 1.48(t, J = 6.8Hz; 3H), 4.52(q, J = 6.8Hz; 3H), 7.70(d, J = 5.0Hz; 1H), 8.52(d, J= 5.0Hz; 1H), 8.94(s; 1H)
  • b) 3-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-carbonsäure-ethylester
  • Die Methylierung der Hydroxygruppe erfolgt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1 a).
    NMR (1H, CDCl3): 1.45(t, J = 6.8Hz; 3H), 4.29(s; 3H), 4.48(q, J = 6.8Hz; 2H), 7.73(d, J = 5.2Hz; 1H), 8.48(d, J = 5.2Hz; 1H), 8.96(s; 1H)
  • c) 3-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-carbonsäure
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1b).
    Schmp. = 260°C
    NMR (1H, DMSO-d6): 4.23(s; 3H), 8.01(d, J = 5.4Hz; 1H), 8.46(d, J = 5.4Hz; 1H), 9.05(s; 1H)
  • d) 3-Methoxyfuro[2,3-c]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-fumarat
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c).
    Schmp. = 101°C
    IR: 3377, 2976, 1706, 1655
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.66(m; 2H), 1.77(m; 2H), 1.94(m; 2H), 2.11 (m; 2H), 3.29(m; 2H, H1 und H5), 3.56(s; 2H, N-CH2-Ph), 4.29(s; 3H, OCH3), 4.43(m; 1H, H3), 6.67(d, J = 8.3Hz; 1H, NH), 7.26(m; 1H), 7.33 (t, J = 7.3Hz; 2H), 7.39(d, J = 7.3Hz; 2H), 7.68(d; J = 5.3Hz; 1H), 8.45 (d, J = 5.3Hz; 1H), 8.93(s; 1H)
    Figure 00180001
    MS (ESI): 393(M+ +1), 392(M+, 100%)
  • Beispiel 6:
  • 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-fumarat
  • a) 3-Hydroxyfuro[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß J. Heterocycl. Chem. 1986, 23, 1465.
    NMR (1H, CDCl3): 1.46(t, J = 7.2Hz; 3H), 4.49(q, J = 7.2Hz; 2H), 7.31 (dd, J = 7.7, 4.8Hz; 1H), 8.12(dd, J = 7.2, 1.6Hz; 1H), 8.28(breit; 1H), 8.54(dd, J = 4.8, 1.6Hz; 1H)
  • b) 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-ethylester
  • Die Methylierung der Hydroxygruppe erfolgt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1a).
    NMR (1H, CDCl3): 1.44(t, J = 6.8Hz; 3H), 3.90(s; 3H), 4.49(q, J = 7.2Hz; 2H), 6.92(dd, J = 7.3, 5.0Hz; 1H), 8.14(dd, J = 7.3, 1.3Hz; 1H), 8.29(dd, J = 5.0, 1.3Hz; 1H)
  • c) 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1b).
    Schmp. = 260°C
    NMR (1H, CDCl3): 4.24(s; 3H), 7.45(dd, J = 7.4, 5.1Hz; 1H), 8.52(m; 2H)
  • d) 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-fumarat
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1 c).
    Schmp. = 199°C
    IR: 3395, 1665, 1596
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.66(m; 2H), 1.78(m; 2H), 1.91(m; 2H), 2.07 (m; 2H), 3.28(m; 2H, H1 und H5), 3.56(s; 2H, N-CH2-Ph), 4.29(s; 3H, OCH3), 4.39(m; 1H, H3), 6.56(d, J = 8.3Hz; 1H, NH), 7.26(m; 2H), 7.33 (t, J = 7.3Hz; 2H), 7.40(d, J = 7.3Hz; 2H), 8.11(dd, J = 7.8, 1.6Hz; 1H), 8.45(dd, J = 4.8, 1.6Hz; 1H)
    Figure 00190001
    MS (ESI): 392 (M+ +1; 100%)
  • Beispiel 7:
  • 3-Methoxythieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-fumarat
  • a) 4-Chlorpyridin-3-carbaldehyd
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 81.
  • Man gibt 35,8 ml n-BuLi (1,6 M in Hexan; 57 mmol, 1 Äqu.) zu einer Lösung von 7,5 ml N,N-Diisopropylamin in 100 ml Tetrahydrofuran bei –60°C unter Stickstoff zu. Dann lässt man bei 0°C 45 min rühren, bevor man auf –90°C abkühlt. Zu dieser Lösung setzt man tropfenweise eine Lösung von 6,5 g 4-Chlorpyridin (57 mmol, 1 Äqu.) in 25 ml Tetrahydrofuran derart zu, dass die Temperatur zwischen –70 und –60°C bleibt. Man lässt bei –70°C 3 h rühren. Dann gibt man eine Lösung von 5,1 ml Ethylformiat (63 mmol, 1,1 Äqu.) in 10 ml Tetrahydrofuran zu. Man lässt 1 h bei –65/–70°C rühren, dann lässt man die Reaktionsmischung auf –10°C kommen und man hydrolysiert mit Wasser. Man trennt die organische Phase ab und man extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 und man verdampft das Lösemittel.
  • Man erhält 5,91 g (73%) formyliertes Produkt.
    NMR (1H, CDCl3/DMSO-d6): 7.46(d, J = 5.6Hz; 1H), 8.69(d, J = 5.6Hz; 1H), 9.05(s; 1H), 10.51(s; 1H)
  • b) 4-Chlornicotinsäure
  • Man erwärmt eine Mischung von 5,9 g des Produkts der vorangegangenen Stufe a) (42 mmol, 1 Äqu.) mit 6,6 g Kaliumpermanganat (42 mmol, 1 Äqu.) in 200 ml Wasser unter Rückfluss. Dann filtriert man in der Wärme und man wäscht den Rückstand mit 500 ml heißem Wasser. Man konzentriert das vereinigte Filtrat bis auf 50 ml auf, man stellt den pH mit 1 N HCl auf 3 ein und man konzentriert die Lösung erneut auf. Man bringt diese Lösung auf 4°C für die Kristallisation des Produkts, das man abfiltriert und trocknet.
  • Man erhält 3,71 g (56%) der gewünschten Säure.
    NMR (1H, CDCl3/DMSO-d6): 7.67(d, J = 4.8Hz; 1H), 8.66(d, J = 4.8Hz; 1H), 8.86(s; 1H), 14.23(breit; 2H)
  • c) 4-Chlornicotinsäure-ethylester (siehe J. Org. Chem. 1996, 26, 2257).
  • Man gibt eine Lösung von 1,5 g Natriumhydroxid (38 mmol, 1,6 Äqu.) in 8 ml Wasser zu einer Lösung von 3,71 g des Produkts der vorangegangenen Stufe b) (23 mmol, 1 Äqu.) in 50 ml Hexamethylphosphorotriamid bei 0°C zu. Dann gibt man tropfenweise während 1 h 7,5 ml Iodmethan (94 mmol, 4 Äqu.) zu. Dann lässt man wieder auf Umgebungstemperatur kommen und man lässt 18 h rühren. Man verdünnt mit 400 ml Wasser und man extrahiert viermal mit Ethylether. Man wäscht die organische Phase sorgfältig mit Wasser, bevor sie über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel verdampft wird.
  • Man erhält 810 mg (18%) des gewünschten Esters.
    NMR (1H, CDCl3): 1.44(t, J = 7.2Hz; 3H), 4.46(q, J = 7.2Hz; 1H), 7.58(d, J = 5.6Hz; 1H), 8.65(d, J = 5.6Hz; 1H), 9.08(s; 1H)
  • d) 3-Hydroxythieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure-methylester
  • Man erwärmt 48 h eine Mischung von 1,46 g des Produkts der vorangegangenen Stufe c) (7,8 mmol, 1 Äqu.) mit 0,7 ml Methylthioglycolat (7,8 mmol, 1 Äqu.) in 100 ml Acetonitril in Gegenwart von 1,6 g Kaliumcarbonat (11,8 mmol, 1,5 Äqu.) unter Rückfluss. Dann lässt man auf Umgebungstemperatur kommen und man verdampft das Lösemittel. Man löst den Rückstand in Wasser und man gibt Essigsäure bis zu pH 4 zu. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Man erhält 1,05 g (64%) Produkt.
    Schmp. = 144°C
    NMR (1H, CDCl3): 3.98(s; 3H), 7.68(d, J = 5.7Hz; 1H), 8.59(d, J = 5.7Hz; 1H), 9.22(s; 1H), 10.14(breit; 1H)
  • e) 3-Methoxythieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure-methylester
  • Die Methylierung der Hydroxygruppe erfolgt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1a).
    NMR (1H, CDCl3): 3.94(s; 3H), 4.24(s; 3H), 7.67(d, J = 5.5Hz; 1H), 8.56 (d, J = 5.5Hz; 1H), 9.17(s; 1H)
  • f) 3-Methoxythieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1b).
    NMR (1H, DMSO-d6): 4.45(s; 3H), 8.04(d, J = 5.6Hz; 1H), 8.57(d, J = 5.6Hz; 1H), 9.13(s; 1H), 13.61(breit; 1H)
  • g) 3-Methoxythieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-fumarat
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c).
    Schmp. = 201 °C
    IR: 2372, 1702, 1644.
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.73(m; 2H), 1.80(m; 2H), 1.96(m; 2H), 2.11 (m; 2H), 3.33(m; 2H, H1 und H5), 3.59(s; 2H, N-CH2-Ph), 4.12(s; 3H, OCH3), 4.40(m; 1H, H3), 7.28(d, J = 7.2Hz; 1H), 7.35(t, J = 7.2Hz; 2H), 7.41(d, J = 7.2Hz; 2H), 7.52(d, J = 5.6Hz; 1H), 8.51(d, J= 5.6Hz; 1H), 9.16(s; 1H)
    Figure 00220001
    MS (ESI): 430(M+ +Na), 408(M+, 100%)
  • Beispiel 8:
  • 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • a) Tert.-Butyl-N-[8-(phenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]carbamat
  • Man gibt bei Umgebungstemperatur tropfenweise eine Lösung von 2,72 g Di-tert.-butyldicarbonat (12,48 mmol, 1,2 Äqu.) in 10 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 2,25 g 8-(Phenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3β-amin (10,40 mmol, 1 Äqu.), hergestellt gemäß Eur. J. Med. Chem. 1984, 19, 105, in 20 ml Dichlormethan in Gegenwart von 1,6 ml Triethylamin (11,44 mmol, 1,1 Äqu.) hinzu. Man lässt bei Umgebungstemperatur bis zum vollständigen Verbrauch der Ausgangsprodukte rühren. Man wäscht dreimal mit Wasser, man trocknet und man dampft unter Vakuum ein.
  • Man erhält nach Reinigung durch Filtration durch Siliciumdioxid, gefolgt von einer Umkristallisation in Isopropylether, 1,6 g (49%) Produkt.
    Schmp. = 172–173°C
    NMR (1H, CDCl3): 1.43(s; 9H), 1.48(m; 2H), 1.65–1.85(m; 4H), 2.02(m; 2H), 3.19(m; 2H, H1 und H5), 3.52(s; 2H, N-CH2-Ph), 3.81(m; 1H, H3), 4.30 (m; 1H, NH-carbamat), 7.19–7.38(m; 5H)
  • b) Tert.-Butyl-N-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)carbamat
  • Man hydriert unter Atmosphärendruck 1,6 g in 80 ml Methanol gelöstes tert.-Butyl-N-[8-(phenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]carbamat (5,05 mmol, 1 Äqu.) bei 45–50°C in Gegenwart von 0,1 g 10% Palladium auf Kohlenstoff während 90 min. Man filtriert den Katalysator ab, man spült mit Methanol und man dampft unter Vakuum ein.
  • Man erhält 1,1 g (97%) sekundäres Amin-Produkt.
    Schmp. = 123°C.
    NMR (1H, CDCl3): 1.30(m; 2H), 1.41(s; 9H), 1.74(m; 4H), 1.88(m; 2H), 3.52(m; 2H, H1 und H5), 3.78(m; 1H, H3), 4.34(m; 1H; NH-carbamat)
  • c) Tert.-Butyl-[8-(4-chlorphenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]carbamat
  • Man erwärmt 15 h eine Mischung von 0,5 g tert.-Butyl-N-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)carbamat (2,43 mmol, 1 Äqu.) und 0,4 g 4-Chlorbenzylchlorid (2,43 mmol, 1,1 Äqu.) in 30 ml Methylethylketon in Gegenwart von 1,45 g Cäsiumcarbonat (4,4 mmol, 2 Äqu.) und 0,2 g Kaliumiodid unter Rückfluss. Man filtriert die unlöslichen Anteile ab, man spült mit dem Lösemittel und man verdampft unter Vakuum. Man nimmt in Dichlormethan wieder auf, man wäscht zweimal mit Wasser und man dampft unter Vakuum ein.
  • Man erhält nach Umkristallisation in Dichlormethan/Petrolether 0,45 g (58%) Alkylierungsprodukt.
    Schmp. = 131–132°C.
  • d) 8-(4-Chlorphenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3β-amin
  • Man gibt tropfenweise bei Umgebungstemperatur eine Lösung von 3 ml Trifluoressigsäure in 3 ml Dichlormethan zu einer Lösung von 0,45 g tert.-Butyl-N-[8-(4-chlorphenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]carbamat (1,28 mmol, 1 Äqu.) in 12 ml Dichlormethan hinzu. Nach 4 h dampft man unter Vakuum ein, man nimmt mit 1 N Natronlauge wieder auf und man extrahiert zweimal mit Dichlormethan. Man wäscht mit Wasser, man trocknet und man dampft unter Vakuum ein.
  • Man erhält 0,32 g des Produkts mit einer quantitativen Ausbeute.
    NMR (1H, CDCl3): 1.47–1.73(m; 6H), 1.96(m; 2H), 2.93(m, J = 5.5Hz; 1H), 3.13(t, J = 3.3Hz; 2H), 3.49(s; 2H), 7.25(m; 4H)
  • e) 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c).
    Schmp. = 261 °C
    IR: 3356, 1650, 1541
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.63(m; 2H), 1.79(m; 2H), 1.97(m; 2H), 2.07 (m; 2H), 3.26(m; 2H, H1 und H5), 3.51(s; 2H, N-CH2-aryl), 4.10(s; 3H, OCH3), 4.38(m; 1H, H3), 7.26–7.36(m; 5H), 8.09(dd, J = 8.3, 1.4Hz; 1H), 8.66(dd, J = 4.6, 1.4Hz; 1H)
    Figure 00240001
    MS (ESI): 444(M+ +2), 442(M+; 100%)
  • Beispiel 9:
  • 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-methoxybenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • a) Tert.-Butyl-N-[8-(4-methoxyphenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]carbamat
  • Man erwärmt während 20 h eine Mischung von 0,7 g 4-tert.-Butyl-N-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)carbamat (3,0 mmol, 1 Äqu.), erhalten in Stufe b) des Beispiels 8, mit 0,45 ml 4-Methoxybenzylchlorid (3,3 mmol, 1,1 Äqu.) in 50 ml Acetonitril in Gegenwart von 2,0 g Cäsiumcarbonat (6,0 mmol, 2 Äqu.) und 0,25 g Kaliumiodid unter Rückfluss. Man filtriert die unlöslichen Anteile ab, man spült mit dem Lösemittel und man dampft unter Vakuum ein. Man nimmt in Dichlormethan wieder auf, man wäscht zweimal mit Wasser, man trocknet und man dampft unter Vakuum ein.
  • Man erhält 0,8 g (77%) Alkylierungsprodukt.
    Schmp. = 115°C
    NMR (1H, CDCl3): 1.41–1.55(m; 2H), 1.43(s; 9H, t-Butyl), 1.65–1.79(m; 4H), 1.98–2.04(m; 2H), 3.19(m; 2H, H1 und H5), 3.46(s; 2H, N-CH2-Ar), 3.80(m; 4H, OCH3 und H3), 4.30(m; 1H, NH-carbamat), 6.86(d, J = 8.6Hz; 2H), 7.27(d, J = 8.6Hz; 2H)
  • b) 8-(4-Methoxyphenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3β-amin
  • Man gibt tropfenweise bei Umgebungstemperatur 3 ml Trifluoressigsäure zu einer Lösung von 0,80 g tert.-Butyl-N-[8-(4-methoxyphenylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]carbamat (2,3 mmol, 1 Äqu.), erhalten in der vorangegangenen Stufe, in 20 ml Dichlormethan zu. Nach 3 h dampft man unter Vakuum ein, man nimmt mit 1 N Natronlauge auf und man extrahiert zweimal mit Dichlormethan. Man wäscht mit Wasser, man trocknet und man dampft unter Vakuum ein.
  • Man erhält 0,55 g (96,5%) Produkt.
    Schmp. < 50°C
    NMR (1H, DMSO-d6): 1.29(m; 2H), 1.42–1.55(m; 4H), 1.88(m; 2H), 2.78 (m; 1H, H3), 3.02(m; 2H, H1 und H5), 3.40(s; 2H, N-CH2-aryl), 3.71(s; OCH3), 6.84(d, J = 8.7Hz; 2H), 7.22(d, J = 8.7Hz; 2H)
  • c) 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-methoxybenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c), aber mit den entsprechenden Reagenzien hergestellt.
    Schmp. = 231°C
    IR: 3397, 1651
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.67(m; 2H), 1.79(m; 2H), 1.95(m; 2H), 2.10 (m; 2H), 3.31(m; 2H, H1 und H5), 3.63(s; 2H, N-CH2-aryl), 3.81(s; 3H, OCH3), 4.09(s; 3H, OCH3), 4.40(m; 1H, H3), 6.87(d, J = 8.6Hz, 2H), 7.32 (m; 3H), 8.08(dd, J = 8.1, 1.4Hz; 1H), 8.65(dd, J = 4.5, 1.4Hz; 1H)
    Figure 00250001
    MS (ESI): 438(M+ +1; 100%)
  • Beispiel 10:
  • 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-cyclohexylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-fumarat
  • a) Tert.-Butyl-N-[8-(cyclohexylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]carbamat
  • Man erwärmt während 20 h eine Mischung von 0,7 g tert.-Butyl-N-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)carbamat (3,0 mmol, 1 Äqu.), erhalten in Stufe b) des Beispiels 8, mit 0,46 ml Brommethylcyclohexan (3,3 mmol, 1 Äqu.) in 50 ml Methylethylketon in Gegenwart von 2,0 g Cäsiumcarbonat (6,0 mmol, 2 Äqu.) und 0,5 g Kaliumiodid (3,0 mmol, 1 Äqu.) unter Rückfluss. Man filtriert die unlöslichen Anteile ab, man wäscht mit dem Lösemittel und man dampft unter Vakuum ein. Man nimmt in Dichlormethan wieder auf, man wäscht zweimal mit Wasser, man trocknet und man dampft unter Vakuum ein. Man erhält 0,97 g Produkt mit einer quantitativen Ausbeute.
    Schmp. = 139–140°C
    NMR (1H, CDCl3): 0.85 (m; 2H), 1,04–13.5(m; 4H), 1.40(s; 9H), 1.41–1.89 (m; 13H), 2.10(d, J = 6.9 Hz; 2H, N-CH2-cyclohexyl), 3.12(m; 2H, H1 und H5), 3.74(m; 1H, H3), 4.26(m; 1H, NH-carbamat)
  • b) 8-(Cyclohexylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3β-amin
  • Man gibt tropfenweise bei Umgebungstemperatur 3 ml Trifluoressigsäure zu einer Lösung von 0,97 g tert.-Butyl-N-[8-(cyclohexylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]carbamat (3,0 mmol, 1 Äqu.) in 15 ml Dichlormethan zu. Nach 2 h dampft man unter Vakuum ein, man nimmt mit 1 N Natronlauge auf und man extrahiert zweimal mit Dichlormethan. Man wäscht mit Wasser, man trocknet und man dampft unter Vakuum ein. Man erhält 0,65 g (97%) Produkt, welches von den Schutzgruppen befreit ist.
    NMR (1H, CDCl3): 0.7–1.87(m; 21H), 2.15(d, J = 9.9Hz; 2H, N-CH2-cyclohexyl), 2.85(m, J = 5.6Hz; 1H, H3), 3.10(t, J = 3.2Hz; 2H, H1 und H5)
  • c) 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-cyclohexylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-fumarat
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c) hergestellt.
    Schmp. = 245°C
    IR: 3371, 1649, 1534
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 0.91(m; 2H), 1.12–1.31(m; 4H), 1.66–1.74 (m; 4H), 1.84(m; 2H), 1.96(m; 4H), 2.20(m; 2H), 3.29(m; 2H, H1 und H5), 4.10(s; 3H, OCH3), 4.38(m; 1H, H3), 7.33(dd, J = 8.2, 4.6hz; 1H), 8.08 (dd, J = 8.2, 1.3Hz; 1H), 8.65(dd, J = 4.6, 1.3Hz; 1H)
    Figure 00270001
    MS (ESI): 414.3(M+; 100%)
  • Beispiel 11:
  • 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • Unter Verwendung der gleichen Ausgangsmaterialien wie für Beispiel 8, aber mit den entsprechenden Reagenzien werden die folgenden Zwischenstufen erhalten:
  • a) Tert.-Butyl-N-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]carbamat
    • NMR (1H, CDCl3): 1.43(s; 9H), 1.46(m; 2H), 1.68(m; 2H), 1.82(m; 2H), 2.00(m; 2H), 3.17(m; 2H), 3.48(s; 2H), 3.79(m; 1H, H3), 4.30 (m; 1H, NH-carbamat), 6.97(d, J = 8.7Hz; 1H), 6.99(d, J = 8.7Hz; 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.7Hz; 2H)
  • b) 8-(4-Fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3β-amin
    • NMR (1H, DMSO-d6): 1.32(m; 2H), 1.49–1.57(m; 4H), 1.90(m; 2H), 2.79 (septett, J = 5.7Hz; 3H), 3.04(m; 2H), 3.47(s; 2H), 7.10(d, J = 8.4Hz; 1H), 7.13(d, 3 = 8.4Hz; 1H), 7,36(dd, J = 8.4, 5.9Hz; 2H)
  • c) 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c), aber mit den entsprechenden Reagenzien erhalten.
    Schmp. = 247°C
    IR: 3371, 1649, 1536
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.63(m; 2H), 1.79(m; 2H), 1.96(m; 2H), 2.07 (m; 2H), 3.26(m; 2H, H1 und H5), 3.64(s; 2H, N-CH2-aryl), 4.09(s; 3H, OCH3), 4.39(m; 1H, H3), 7.02(m; 2H), 7.35(m; 3H), 8.09(dd, J = 8.1, 1.5Hz; 1H), 8.65(dd, J = 4.6, 1.5Hz; 1H)
    Figure 00280001
    MS (ESI): 447.9(M+ + H2O), 425.9(M+, 100%)
  • Beispiel 12:
  • 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-thiophen-3-ylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • a) 3-Brommethylthiophen
  • Diese Verbindung wird beschrieben in: Org. Synth. Coll. Vol. IV, 1963, 921.
  • Man erwärmt während 2 h eine Mischung von 4,4 g 3-Methylthiophen (44,8 mmol, 1 Äqu.) und 7,15 g N-Bromsuccinimid (40 mmol, 0,9 Äqu.) in Gegenwart von 0,1 g Benzoylperoxid in 100 ml Tetrachlormethan unter Rückfluss. Man filtriert die unlöslichen Anteile ab, man dampft unter Vakuum ein und man reinigt durch Vakuumdestillation. Man erhält 1,2 g bromiertes Produkt.
    NMR (1H, CDCl3): 4.51(s; 2H), 7.10(d, J = 4.5Hz; 1H), 7.27(d, J = 1.8Hz; 1H), 7.29(dd, J = 4.5, 1.8Hz; 1H)
  • Unter Verwendung der gleichen Ausgangsmaterialien wie für das Beispiel 8, aber mit den entsprechenden Reagenzien werden die folgenden Zwischenstufen erhalten.
  • b) Tert.-Butyl-N-[8-(3-thienylmethyll)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]carbamat
  • Man erhält nach Kristallisation mit Isopropylether/Petrolether 0,9 g Produkt (63%).
    Schmp. = 138°C
    NMR (1H, CDCl3): 1.45–1.56(m; 2H), 1.44(s; 9H, t-Butyl), 1.60–1.85(m; 2H), 1.99(m; 2H), 3.22(m; 2H, H1 und H5), 3.54(s; 2H, N-CH2-Ar), 3.78(m; 1H, H3), 4.30(m; 1H, NH-carbamat), 7.07–7.12(m; 2H), 7.24–7.29(m; 1H)
  • c) 8-(3-Thienylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3β-amin
  • Man erhält 0,50 g Amin (86%).
    NMR (1H, DMSO-d6): 1.25–1.36(m; 4H), 1.93–1.59(m; 4H), 1.85–1.91(m; 2H), 2.78(m; 1H, H3), 3.07(t, J = 3.0Hz; 2H, H1 und H5), 3.48(s; 2H, N-CH2-Ar), 7.06(d, J = 4.9Hz; 1H), 7.26(d, J = 2.8Hz; 1H), 7.44(dd, J = 4.9, 2.8Hz; 1H)
  • d) 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-thiophen-3-ylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c), aber mit den entsprechenden Reagenzien hergestellt.
    Schmp. = 230°C
    IR: 3385, 1641, 1534
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.63(m; 2H), 1.78(m; 2H), 1.97(m; 2H), 2.08 (m; 2H), 3.32(m; 2H, H1 und H5), 3.57(s; 2H, N-CH2-aryl), 4.09(s; 3H, OCH3), 4.39(m; 1H, H3), 7.14(m; 2H), 7.29–7.35(m; 3H), 8.08(dd, J = 8.1, 1.5Hz; 1H), 8.65(dd, J = 4.7, 1.5Hz; 1H)
    Figure 00290001
    MS (ESI): 436(M+ + Na), 414(M+ +1; 100%)
  • Beispiel 13:
  • 3-Methoxythieno[2,3-c]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-fumarat
  • a) 3-Brom-4-picolin
  • Dieses Reagens wird in Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 530, beschrieben.
  • Man gibt unter gutem Rühren tropfenweise 31 ml 4-Picolin (0,322 mol, 1 Äqu.) zu 107 g Aluminiumchlorid (0,805 mol, 2,5 Äqu.) in einem 1l-Dreihalskolben, welcher mit einem Kühler ausgestattet ist, unter Stickstoff zu. Dann gibt man nach und nach 9,9 ml Brom (0,193 mol, 0,6 Äqu.) zu, wobei man die Temperatur auf 95–100°C kontrolliert. Man lässt bei dieser Temperatur 18 h rühren, man gibt 6,6 ml Brom (0,129 mol, 0,4 Äqu.) zu und man rührt 4 h weiter. Dann gießt man das Reaktionsmedium in 1000 ml Eis, man gibt Natronlauge bis zur Auflösung der anorganischen Salze zu. Man gewinnt die ölartige Phase, man extrahiert die wässrige Phase dreimal mit Ethylether und man wäscht die vereinigte organische Phase mit einer Natriumbisulfitlösung, dann mit Wasser. Man trocknet über Na2SO4 und man verdampft das Lösemittel.
  • Man erhält nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Petrolether = 1/1) 10,68 g (19%) bromiertes Produkt.
    NMR (1H, CDCl3): 2.40(s; 3H), 7.17(d, J = 4.9Hz; 1H), 8.37(d, J = 4.9Hz; 1H), 8.64(s; 1H)
  • b) 3-Bromisonicotinsäure
  • Man erwärmt eine Mischung von 10,68 g des Produkts aus der vorangegangenen Stufe (62 mmol, 1 Äqu.) mit 29,4 g Kaliumpermanganat (186 mmol, 3 Äqu.) in 100 ml Wasser unter Rückfluss. Man filtriert das gebildete Manganoxid in der Wärme ab, man wäscht den Niederschlag mit kochendem Wasser und man gewinnt das Filtrat. Man lässt das Filtrat wieder auf Umgebungstemperatur kommen, man extrahiert dreimal mit Ethylether und man säuert die wässrige Phase mit HCl an (pH 2–3). Man konzentriert die Lösung bis auf ein Volumen von 50 ml auf und man hält sie 2 h bei 4°C. Man filtriert die gebildeten Kristalle ab, man wäscht sie mit Wasser und man trocknet sie. Man erhält 3,98 g Produkt (32%).
    Schmp. = 240°C
    NMR (1H, DMSO-d6): 4.39(breit; 1H), 7.70(d, J = 4.9Hz; 1H), 8.67(d, H = 4.9Hz; 1H), 8.88(s; 1H)
  • c) 3-Bromisonicotinsäure-methylester
  • Man erwärmt eine Mischung von 3,98 g der in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Säure (20 mmol, 1 Äqu.) in 50 ml Methanol in Gegenwart von 4 ml konzentrierter Schwefelsäure bis zum Rückfluss. Dann lässt man wieder auf Umgebungstemperatur kommen und man extrahiert dreimal mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase über Na2SO4 und man verdampft das Lösemittel. Man erhält 2,65 g (62%) verestertes Produkt.
    NMR (1H, CDCl3): 4.02(s; 3H), 7.64(d, J = 4.9Hz; 1H), 8.63(d, J = 4.9Hz; 1H), 8.88(s; 1H)
  • d) 3-Hydroxythieno[2,3-c]pyridin-2-carbonsäure-methylester
  • Man erwärmt 18 h eine Mischung von 2,65 g des Produkts der vorangegangenen Stufe (12 mmol, 1 Äqu.) mit 1,1 ml Methylthioglycolat (12 mmol, 1 Äqu.) in 100 ml Acetonitril in Gegenwart von 2,54 g Kaliumcarbonat (18 mmol, 1,5 Äqu.) bis zum Rückfluss. Danach lässt man wieder auf Umgebungstemperatur kommen, man verdampft das Lösemittel und man löst den Rückstand in Wasser. Man gibt einige ml Essigsäure zu (pH 4) und man filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Man trocknet ihn unter Vakuum. Man erhält 1,51 g (59%) cyclisiertes Produkt.
    NMR (1H, CDCl3): 4.00(s; 3H), 7.63(d, J = 4.9Hz; 1H), 8.58(d, J = 4.9Hz; 1H), 9.10(s; 1H), 10.02(s; 1H)
  • e) 3-Methoxythieno[2,3-c]pyridin-2-carbonsäure-methylester
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1a).
    NMR (1H, CDCl3): 3.96(s; 3H), 4.18(s; 3H), 7.74(d, J = 5.5Hz; 1H), 8.56 (d, J = 5.5Hz; 1H), 9.09(s; 1H)
  • f) 3-Methoxythieno[2,3-c]pyridin-2-carbonsäure
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1b).
    NMR (1H, CDCl3): 4.10(s; 3H), 7.83(d, J = 5.5Hz; 1H), 8.55(d, J 5.5Hz; 1H), 9.27(s; 1H), 13.72(breit; 1H)
  • g) 3-Methoxythieno[2,3-c]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-fumarat
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c).
    Schmp. = 173°C
    IR: 3372, 1697, 1646, 1534
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.65(m; 2H), 1.78(m; 2H), 1.97(m; 2H), 2.11 (m; 2H), 3.30(m; 2H, H1 und H5), 3.55(m; 2H, N-CH2-Ph), 4.12(s; 3H, OCH3), 4.39(m; 1H, H3), 7.26(m; 1H), 7.34(m; 2H), 7.34(d, J = 7.2Hz; 2H), 7.67(d, J = 5.6Hz; 1H), 8.53(d, J = 5.6Hz; 1H), 9.10(s; 1H)
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    MS (ESI): 430(M+ + Na), 408(M+ +1; 100%)
  • Beispiel 14:
  • 3-Isopropoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-fumarat
  • a) Isopropoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-methylester
  • Man gibt 1,04 g 3-Hydroxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-methylester (5,0 mmol, 1 Äqu.), erhalten gemäß J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 85, zu einer Lösung von 2,8 g Kalium-tert.-butylat (25 mmol, 5 Äqu.) in 15 ml DMSO bei 0°C unter Stickstoff hinzu. Nach 30 min gibt man 2,35 ml 2-Brompropan zu. Nach 2 h Rühren bei Umgebungstemperatur erwärmt man 8 h auf 100°C. Man lässt wieder auf Raumtemperatur kommen, man gießt das Reaktionsmedium auf 200 ml Wasser und man extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, man trocknet über Na2SO4 und man verdampft das Lösemittel.
  • Man erhält 880 mg (70%) O-Alkylierungsprodukt.
    NMR (1H, CDCl3): 1.43(d, J = 6.0Hz; 6H), 3.93(s; 3H), 4.86(septett, J = 6.0Hz; 1H), 7.30(dd, J = 8.0, 4.4Hz; 1H), 8.10(d, J = 8.0, 1.4Hz; 1H), 8.56(d, J = 4.4, 1.4Hz; 1H)
  • b) 3-Isopropoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1b).
    NMR (1H, DMSO-d6): 1.31(d, J = 6.0Hz; 6H), 4.83(septett, J = 6.0Hz; 1H), 7.52(d, J = 8.1, 4.6Hz; 1H), 8.26(d, J = 8.1Hz; 1H), 8.74(d, J = 4.6Hz; 1H), 13.43(breit; 1H)
  • c) 3-Isopropoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-fumarat
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c).
    Schmp. = 184°C
    IR: 3390, 1649, 1535
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.44(d, J = 6.4Hz; 6H, CH-(CH3)2), 1.66(m; 2H), 1.78(m; 2H), 1.96(m; 2H), 2.09(m; 2H), 3.29(m; 2H, H1 und H5), 3.57 (s; 2H, N-CH2-Ph), 4.74(septett, J = 6.4Hz; 1H, CH-(CH3)2), 7.26(m; 1H), 7.31(m; 3H), 7.39(d, J = 7.3Hz; 1H), 8.01(dd, J = 8.2, 1.5Hz; 1H), 8.44 (dd, J = 4.6, 1.5Hz; 1H)
    Figure 00330001
    MS (ESI): 437(M+ +2), 436(M+ +1; 100%)
  • Beispiel 15:
  • 3-Ethoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-fumarat
  • a) 3-Ethoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-methylester
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 14a), aber mit dem entsprechenden Reagens, Ethyliodid.
    NMR (1H, CDCl3): 1.52(t, J = 7.2Hz; 3H), 3.93(s; 3H), 4.18(q, J = 7.2Hz; 2H), 7.28(dd, J = 8.0, 4,5Hz; 1H), 8.06(dd, J = 8.0, 1.3Hz; 1H), 8.57(dd, J = 4.5, 1.3Hz; 1H)
  • b) 3-Ethoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1b).
    Schmp. = 206°C
    NMR (1H, DMSO-d6): 1.37(t, J = 6.8Hz; 3H), 4.37(q, J = 6.8Hz; 2H), 7.53 (dd, J = 7.8, 4.6Hz; 1H), 8.28(d, J = 7.8Hz; 1H), 8.74(d, J = 4.6Hz; 1H), 13.47(breit; 1H)
  • c) 3-Ethoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-fumarat
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c).
    Schmp. = 170°C
    IR: 3357, 1685, 1536
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.51(t, J = 7.2Hz; 3H, CH2-CH3), 1.65(m; 2H), 1.78(m; 2H), 1.97(m; 2H), 2.10(m; 2H), 3.28(m; 2H, H1 und H5), 3.56 (s; 2H, N-CH2-Ph), 4.35(q, J = 7.2Hz; 2H, O-CH2-CH3), 4.38(m; 1H, H3), 7.26(m; 1H), 7.33(m; 3H), 7.39(d, J = 7.2Hz; 2H), 8.04(dd, J = 6.7, 1.5Hz; 1H), 8.64(dd, 3 = 4.6, 1.5Hz; 1H)
    Figure 00340001
    MS (ESI): 422 (M+ +1; 100%)
  • Beispiel 16:
  • 3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • a) 3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-azabicyclo[3.2.1)oct-3β-yl]amid
  • Man gibt eine Lösung von 1,49 g Ammoniumformiat (22 mmol, 4 Äqu.) in 6 ml Wasser zu einer Lösung von 2,15 g 3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-benzyl)-8-azabicyclo[3.2.1)-oct-3β-yl]amid (5,49 mmol, 1 Äqu.), erhalten in Beispiel 4f), in 50 ml Methanol hinzu. Man gibt dazu 200 mg Pd(OH)2/C und man erwärmt 18 h unter Rückfluss. Man lässt auf Umgebungstemperatur kommen, man filtriert den Katalysator ab und man verdampft das Lösemittel. Man nimmt den Rückstand in Dichlormethan wieder auf, man wäscht zweimal mit Wasser, gefolgt von einer dreimaligen Extraktion mit jeweils 100 ml 1 N HCl. Man macht den Extrakt mit Natronlauge alkalisch (pH 10) und man extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Man trocknet ihn; man verdampft das Lösemittel und man reinigt durch Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 95/4,5/0,5). Man erhält 1,73 g (85%) Debenzylierungsprodukt.
    NMR (1H, CDCl3): 1.61(m; 2H), 1.89(m; 2H), 2.05(m; 2H), 2.08(m; 2H), 2.40( breit; 1H), 3.68(m; 2H), 4.44(m; 1H, H3), 4.56(s; 3H), 6.81 (d, J = 8.5Hz; 1H, 7.32(dd, J = 8.5, 4.6Hz; 1H), 8.81(dd, J = 8.5, 1.2Hz; 1H), 8.57(dd, J = 4.6, 1.2Hz; 1H)
  • b) 3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • Man erwärmt 18 h eine Mischung von 580 mg des Produkts aus der vorangegangenen Stufe (1,9 mmol, 1 Äqu.) mit 0,24 ml 4-Fluorbenzylbromid (1,9 mmol, 1 Äqu.) in 50 ml Methylethylketon in Gegenwart von 270 mg Kaliumcarbonat (1,9 mmol) und 50 mg Kaliumiodid unter Rückfluss. Danach lässt man auf Umgebungstemperatur kommen und man verdampft das Lösemittel. Man nimmt den Rückstand in Dichlormethan wieder auf und man wäscht dreimal mit Wasser. Man trocknet die organische Phase, man verdampft das Lösemittel und man reinigt durch Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan).
  • Man erhält 370 mg Produkt (47%) in Basenform, welches dann durch eine stöchiometrische Menge einer Lösung von HCl in Isopropanol in ein Salz überführt wird.
    Schmp. = 242°C
    IR: 3367, 1670, 1540
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.65(m; 2H), 1.83(m; 2H), 1.95(m; 2H), 2.04 (m; 2H), 3.26(m; 2H), 3.52(s; 2H, N-CH2-Ph), 4.40(m; 1H, H3), 4.57(s; 3H, OCH3), 6.77(d, J = 8.3Hz; 1H, NH), 7.01(t, J = 8.6Hz; 2H), 7,32(dd, J = 8.4, 4.5Hz; 1H), 7.36(m; 2H), 7.79(d, J = 8.4Hz; 1H), 8.57(d, J = 4.5Hz; 1H)
    Figure 00350001
  • Beispiel 17:
  • 3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • Dieses Derivat wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 16, aber mit den entsprechenden Reagenzien erhalten:
    Schmp. = 232°C
    IR: 3392, 1675, 1540
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.62(m; 2H), 1.81(dd, J = 14.0, 6.0Hz; 2H), 1.95(m; 2H), 2.06(m; 2H), 3.25(m; 2H), 3.52(s; 2H, N-CH2-Ph), 4.39 (m; 1H, H3), 4.57(s; 3H, OCH3), 6.77(d, J = 8.2Hz; 1H, NH), 7.28–7.35 (m; 5H), 7.79(dd, J = 8.4, 1.0Hz; 1H), 8.57(dd, J = 4.5, 1.0Hz; 1H)
    Figure 00360001
  • Beispiel 18:
  • 3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-cyclohexylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-hydrochlorid
  • Dieses Derivat wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 16, aber mit den entsprechenden Reagenzien erhalten:
    Schmp. = 217°C
    IR: 3291, 1659, 1537
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 0.91(m; 2H), 1.12–1.35(m; 3H), 1.37(m; 1H), 1.62–1.85(m; 7H), 1.86(m; 2H), 1.89–1.97(m; 4H), 2.16(d, J = 6.8Hz; 2H), 3.23(m; 2H), 4.35(m; 1H, H3), 4.56(s; 3H, OCH3), 6.76(d, J = 8.2Hz; 1H, NH), 7.33(dd, J = 8.4, 4.5Hz; 1H), 7.79(d, J = 8.4Hz; 1H), 8.56(d, J = 4.5Hz; 1H)
    Figure 00360002
    Figure 00370001
    MS (ESI, 250°C): 398(M+; 100%)
  • Beispiel 19:
  • 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-butyl-8-azabicyclo(3.2.1]oct-3β-yl)amid-fumarat
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 8, aber unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien hergestellt.
  • a) Tert.-Butyl-N-[8-butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]carbamat
    • NMR (1H, CDCl3): 0.91(t, J = 7.6Hz; 3H), 1.30(p, J = 7.6Hz; 2H), 1.43 (s; 9H), 1.40–1.48(m; 4H), 1.63(m; 2H), 1.79(m; 2H), 2.92(m; 2H) 2.31(d, J = 7.6Hz; 1H), 2.33(d, J = 7.6Hz; 1H), 3.24(m; 2H), 3.78(m; 1H, H3), 4.28( breit; 1H, NH-carbamat)
  • b) 8-Butyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3β-amin
    • NMR (1H, DMSO-d6): 0.87(t, J = 7.2Hz; 3H), 1.23-1.35(m; 6H), 1.43(m; 2H), 1.48(m; 2H), 1.77(m; 2H), 2.27(t, J = 7.2Hz; 2H), 2.75(septett, J = 5.6Hz; 1H, H3), 3.03(m; 2H)
  • c) 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-butyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-fumarat
    • Schmp. = 211 °C
    • IR: 3374, 1641, 1535
    • NMR (Salz; 1H, CD3OD): 1.02(t, J = 7.6Hz; 3H), 1.45(sextett, J = 7.6Hz; 2H), 1.74(m; 2H), 2.1.0–2.31(m; 6H), 2.33(m; 2H), 3.10(m; 2H), 4.02 (m; 2H), 4.20(m; 2H), 4.46(m; 1H, H3), 6.69(s; 2H, Fumarsäure), 7.50(dd, J = 8.3, 4.7Hz; 1H), 8.40(dd, J = 8.3, 1.5Hz; 1H), 8.65(dd, J 4.7, 1.5Hz; 1H)
      Figure 00370002
      Figure 00380001
    • MS (ESI): 374.2(M+, 100%)
  • Beispiel 20:
  • 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-hydrochlorid
  • a) 3-Chlor-2-pyrazin-methylcarboxylat (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1996, 247)
  • Zu 20 ml konzentrierter Salzsäure setzt man bei 0°C 3,06 g (20 mmol, 1 Äqu.) 3-Amino-2-pyrazin-methylcarboxylat hinzu. Man setzt hierzu dann tropfenweise eine Lösung von 1,52 g (22 mmol, 1,1 Äqu.) NaNO2 in 15 ml Wasser hinzu, wobei die Temperatur auf < 5°C begrenzt wird, bis zum Aufhören der Gasentwicklung hinzu. Die erhaltene Lösung wird filtriert und langsam zu einer Lösung von Natriumacetat (20 g) in 40 ml Wasser bei 0°C hinzugesetzt. Das Rühren wird 15 min fortgesetzt, dann wird mit konzentrierter HCl angesäuert. Die Extraktion (viermal 30 ml Ethylacetat) liefert nach Trocknen und Eindampfen 1,35 g chlorierte Verbindung.
    NMR (1H, CDCl3): 4.05(s; 3H; OCH3), 8.54(d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.), 8.60(d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.)
  • b) 3-Hydroxy-2-ethoxycarbonylfuro[2,3-b]pyrazin
  • Man gibt tropfenweise eine Lösung von 17,4 ml (0,184 mmol, 2,8 Äqu.) Ethylglycolat in 20 ml DME zu einer Suspension von 6,85 g (0,171 mol, 2,6 Äqu.) NaH (60%-ig in Öl) bei 0°C in 200 ml DME hinzu. Nach Kontaktierenlassen unter Rühren während 15 min gibt man dann 11,36 g des chlorierten Derivats der vorangegangenen Stufe a) in Lösung in 20 ml DME hinzu. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird das Medium 9 h auf 80°C erwärmt. Nach Eindampfen und Wiederaufnehmen in Wasser wird das Medium mit Essigsäure bis auf pH 4 angesäuert, dann mit fünfmal 50 ml Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknung über Na2SO4, Filtration und Eindampfen wird der Rückstand mit Petrolether verrieben, dann kristallisiert, abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 9,91 g (72%) Cyclisierungsprodukt. Schmp. = 160°C (Zers.).
    NMR (1H, CDCl3): 1.48(t; J = 7.2Hz; 3H; CH3 Ester), 4.53(q; J = 7.2Hz; 2H; CH2 Ester), 8.41(m; 1H; OH), 8.50(d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.), 8.69 (d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.)
  • c) 3-Methoxy-2-ethoxycarbonylfuro[2,3-b]pyrazin
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1a) erhalten.
    Ausb. = 76%.
    NMR (1H, CDCl3): 1.44 (t; J = 7.2Hz; 3H; CH3 Ester), 4.48(q; J = 7.2Hz; 2H; CH2 Ester), 4.58(s; 3H; OCH3), 8.46(d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.), 8.54 (d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.)
  • d) 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1b) erhalten.
    Ausb. = 82%, Schmp. = 242°C
    NMR (1H, DMSO-d6): 4.43(s; 3H; OCH3), 8.60(d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.), 8.79(d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.)
  • e) 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c), aber unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien hergestellt. Man erhält diese nach Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid und Chromatographie an Aluminiumoxid mit 69% Ausbeute.
  • Herstellung des Salzes:
  • Man löst 1,12 g der erhaltenen Base (2,8 mmol, 1 Äqu.) in 5 ml Aceton. Man gibt dazu 0,75 ml einer 3,6 N Lösung von HCl in Isopropanol (2,8 mmol, 1 Äqu.). Man verdampft unter Vakuum, man nimmt in Aceton wieder auf, man filtriert das gebildete Salz ab und man trocknet es.
    Ausb.: 1,02 g (83%)
    Schmp. = 222°C
    IR: 3359, 1670,9, 1542,7
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.65(m; 2H), 1.78(m; 2H), 1.95(m; 2H), 2.09 (m; 2H), 3.29(m; 2H, H1 und H5) 3.56(s; 2H, N CH2Ph), 4.38(m; 1H, H3), 4.55(s; 3H; OCH3), 6.70(m; 1H; NH), 7.26–7.40(m; 5H; Ph), 8.40(d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.), 8.59 (d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.)
    Figure 00390001
    MS (ESI): 393.2(M+, 100%)
  • Beispiel 21:
  • 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]-amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c), aber unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien, d.h. von 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure, die in Beispiel 20 d) beschrieben wird, und des in Beispiel 8 d) beschriebenen Amins.
    Man erhält nach Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid und Chromatographie an Aluminiumoxid (Elutionsmittel CH2Cl2) 1,32 g (47%) eines weißen Schaums.
  • Das Hydrochlorid wird in Aceton durch Zugabe von Isopropanol-HCl hergestellt.
    Man erhält 1,27 g (89%) Hydrochlorid.
    Schmp. = 231 °C
    IR: 3385,5, 1677,8, 1541,7
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.63(m; 2H), 1.79(m; 2H), 1.95(m; 2H), 2.07 (m; 2H), 3.24(m; 2H, H1 und H5) 3.51(s; 2H, N CH2Ph), 4.39(m; 1H, H3), 4.55(s; 3H; OCH3), 6.68(m; 1H; NH), 7.26–7.34(m; 4H; Ph), 8.40(d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.), 8.60(d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.)
    Figure 00400001
    MS (ESI): 427.2(M+, 100%)
  • Beispiel 22:
  • 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c), aber unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien, d.h. von 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure, die in Beispiel 20d) beschrieben wird, und des in Beispiel 11b) beschriebenen Amins.
  • Man erhält nach Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid und Chromatographie an Aluminiumoxid (Elutionsmittel CH2Cl2) 780 mg (46%) eines weißen Schaums.
  • Das Hydrochlorid wird in Aceton durch Zugabe von Isopropanol-HCl hergestellt.
  • Man erhält 710 mg (84%) Hydrochlorid.
    Schmp. = 234°C
    IR: 3401,6, 1670,5, 1521,9
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.63(m; 2H), 1.79(m; 2H), 1.94(m; 2H), 2.07 (m; 2H), 3.25(m; 2H, H1 und H5) 3.51(s; 2H, N CH2Ph), 4.40(m; 1H, H3), 4.55(s; 3H; OCH3), 6.68(m; 1H; NH), 7.01(m; 2H; J = 8.4Hz; Ph), 7.34 (m; 2H; J = 7.64Hz; J' = 5.6Hz; Ph) 8.40(d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.), 8.59 (d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.)
    Figure 00410001
    MS (ESI): 411.2(M+, 100%)
  • Beispiel 23:
  • 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-thiophen-2-ylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • a) Tert.-Butyl-N-[8-(2-thienylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]carbamat
  • 4,52 g (0,02 mol) der Zwischenstufe tert.-Butyl-N-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)carbamat, erhalten in Beispiel 8 b), werden bei 0°C unter Stickstoff in 100 ml CH2Cl2 mit 2,25 g (0,02 mol 2-Thiophencarboxaldehyd und 1,8 ml Essigsäure gelöst. Man setzt dann bei dieser Temperatur in Anteilen 7 g (1,6 Äqu.) NaBH(OAc)3 hinzu. Nach einer Nacht Kontakt bei Umgebungstemperatur unter Rühren gießt man das Medium in Wasser (50 ml) und man extrahiert zweimal mit CH2Cl2. Nach Trocknen über Na2SO4, Filtration und Eindampfen verreibt man den Rückstand mit einer 1 N NaOH-Lösung und man saugt die erhaltenen Kristalle ab, man wäscht sie mit Wasser, dann trocknet man sie unter Vakuum. Man erhält 4,85 g (75%) Produkt.
    Schmp. = 155°C
    NMR (1H, CDCl3): 1.43(s; 9H, t-Butyl), 1.45(m; 2H), 1.69(m; 2H), 1.82 (m; 2H), 1.98(m; 2H), 3.26(m; 2H, H1 und H5), 3.70(s; 2H, N-CH2-thioph), 3.79(m; 1H, H3), 4.32(m; 1H, NH-carbamat), 6.87(m; 1H), 6.98(m; 1H), 7.20(m; 1H)
  • b) 8-(2-Thienylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-amin
  • Diese Verbindung wird gemäß der gleichen Vorgehensweise des Beispiels 8d) erhalten.
    NMR (1H, DMSO-d6): 1.28–1.34(m; 4H), 1.47–1.57(m; 4H), 1.85–1.89 (m; 2H), 2.78(m; 1H, H3), 3.12(t, J = 3.0Hz; 2H, H1 und H5), 3.67 (s; 2H, N-CH2-thioph), 6.94(m; 2H; H thioph), 7.36(m; 1H; H thioph).
  • c) 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-thiophen-2-ylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c), aber unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien, d.h. von 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure, die in Beispiel 20 d) erhalten wird, und des in der vorangegangenen Stufe b) erhaltenen Amins.
  • Man erhält weiße Kristalle mit einer Ausbeute von 52%. Schmp. = 143°C.
  • Das Hydrochlorid wird in Ethanol durch Zugabe von Isopropanol-HCl hergestellt.
  • Man erhält das Hydrochlorid mit einer Ausbeute von 48%.
    Schmp. = 230°C (Zers.)
    IR: 3360, 1672,8, 1547,7
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.63–1.69 (m; 2H), 1.79(m; 2H), 1.93–1.98(m; 2H), 2.05(m; 2H), 3.34(m; 2H, H1 und H5), 3.73 (s; 2H; N CH2-thioph), 4,34–4.45(m; 1H; H3), 4.56(s; 3H; OCH3), 6.69(d; 1H; NH), 6.90–6.96 (m; 2H; thioph), 7.23(m; 1H; thioph) 8.40(d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.), 8.59(d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.)
    Figure 00430001
    MS (ESI): 399.26(M+, 100%)
  • Beispiel 24:
  • 3-Methylsulfanylfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-hydrochlorid
  • a) 3-(Diethoxyphosphoryloxy)furo[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-ethylester
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 2a) ausgehend von 3-Hydroxy-2-ethoxycarbonylfuro[2,3-b]pyrazin mit einer quantitativen Ausbeute in Form eines roten Öls, welches in der DC auf Siliciumdioxid in dem System Ethylacetat-Petrolether (80-20) mit einer Rf = 0,46 wandert, erhalten.
  • b) 3-Methylsulfanylfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-ethylester
  • Das aus der vorangegangenen Stufe a) hervorgehende Rohprodukt wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 2 b) behandelt, wodurch ein Ester erhalten wird, der ohne Reinigung in dem folgenden Schritt eingesetzt wird.
  • c) 3-Methylsulfanylfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure
  • Dieses Derivat wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1b) erhalten, wodurch mit einer Ausbeute von 48% die gesuchte Säure erhalten wird. Rf = 0,11 auf Siliciumdioxid-DSC, Elution: CH2Cl2 – Methanol 90-10.
    NMR (1H, DMSO-d6): 2.94(s; 3H; SCH3), 8.62(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.), 8.78(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.).
  • d) 3-Methylsulfanylfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c), aber unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien hergestellt. Man erhält diese mit 38% Ausbeute nach Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid und Chromatographie an Aluminiumoxid (Elution: CH2Cl2) in Form eines blassgelben Schaums.
  • Herstellung des Salzes:
  • Man löst 0,63 g der erhaltenen Base (1,5 mmol) in 5 ml Aceton. Man gibt dazu eine stöchiometrische Menge einer 3,6 N Lösung von HCl in Isopropanol. Man dampft unter Vakuum ein, man nimmt in Aceton wieder auf, man filtriert das gebildete Salz ab und man trocknet es. Man erhält 520 mg blassgelbe Kristalle.
    Ausb. 76%
    Schmp. = 150°C
    IR: 3426, 3237, 1649, 1552.
    NMR (HCl; 1H, CD3OD): 2.11–2.27(m; 6H), 2.50(m; 2H), 2.94(s; 3H; SCH3), 4.00(m; 2H, H1 und H5), 4.25(s; 2H, N-CH2Ph), 4.50(m; 1H, H3), 7.50(m; 3H; Ph), 7.63(m; 2H; Ph), 8.47(d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.), 8.67 (d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.)
    Figure 00440001
    MS (ESI): 409.2(M+, 100%)
  • Beispiel 25:
  • 3-Methylsulfanylfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1 c), aber unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien hergestellt. Man erhält diese mit 26% Ausbeute nach Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid und Chromatographie an Aluminiumoxid (Elution: CH2Cl2) in Form eines blassgelben Schaums. Die DC an Siliciumdioxid ergibt ein Rf = 0,26 (Elution: CH2Cl2-MeOH 95-5).
  • Herstellung des Salzes:
  • Man löst die erhaltene Base in Aceton. Man gibt dazu eine stöchiometrische Menge einer 3,6 N Lösung von HCl in Isopropanol. Man dampft unter Vakuum ein, man nimmt in Aceton wieder auf, man verreibt und filtriert das gebildete Salz ab, dann trocknet man. Man erhält blassgelbe Kristalle. Ausb. 87%
    Schmp. = 173°C
    IR: 3398, 3255, 1652, 1560.
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.67(m; 2H), 1.78(m; 2H) 1.93(m; 2H), 2.07 (m; 2H), 2.93(s; 3H; SCH3), 3.25(m; 2H, H1 und H5), 3.53(s; 2H, N-CH2Ph), 4.40(m; 1H, H3), 6.69(d; 1H; NH), 7.29(d; 2H; J = 8.4Hz; Ph), 7.34(d; 2H; J = 8.4Hz; Ph), 8.41(d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.), 8.63(d, J = 2.4Hz; 1H; H arom.)
    Figure 00450001
    MS (ESI): 443.2(M+, 100%)
  • Beispiel 26:
  • 3-Methylsulfanylfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c), aber unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien hergestellt. Man erhält diese mit 48% Ausbeute nach Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid und Chromatographie an Aluminiumoxid (Elution: CH2Cl2) in Form eines blassgelben Schaums. Die DSC an Siliciumdioxid ergibt ein Rf = 0,32 (Elution: CH2Cl2-MeOH 95-5).
  • Herstellung des Salzes:
  • Man löst die erhaltene Base in Aceton. Man gibt dazu eine stöchiometrische Menge einer 3,6 N Lösung von HCl in Isopropanol. Man dampft unter Vakuum ein, man nimmt in Aceton wieder auf, man verreibt und filtriert das gebildete Salz ab, dann trocknet man. Man erhält blassgelbe Kristalle. Ausb. 69%
    Schmp. = 182°C
    IR: 3421, 3235, 1648, 1553.
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.72(m; 2H), 1.79(m; 2H), 1.92(m; 2H), 2.09 (m; 2H), 2.93(s; 3H; SCH3), 3.26(m; 2H, H1 und H5), 3.54(s; 2H, N-CH2Ph), 4.40(m; 1H, H3), 6.71(d; 1H; NH), 7.01(d; 2H; J = 8.6Hz; Ph), 7.36(dd; 2H; J = 8.0Hz und 5.8Hz; Ph), 8.41(d, J = 2.5Hz; 1H; H arom.), 8.62(d, J = 2.5Hz; 1H; H arom.)
    Figure 00460001
    MS (ESI): 427,2(M+, 100%)
  • Beispiel 27:
  • 3-Methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-hydrochlorid
  • a) 3-Hydroxy-2-methoxycarbonylthieno[2,3-b]pyrazin
  • Die Mischung von 1,35 g (7,8 mmol, 1 Äqu.) 3-Chlor-2-pyrazin-methylcarboxylat, hergestellt in Beispiel 20a), 0,7 ml (7,8 mmol, 1 Äqu.) Methylthioglycolat und 1,62 g (11,7 mmol, 1,5 Äqu.) K2CO3 in 60 ml Acetonitril wird unter Rühren 16 h erwärmt. Man konzentriert das Lösemittel auf und man gießt in 200 ml Wasser. Nach Ansäuern mit 1 N HCl extrahiert man dreimal mit CH2Cl2, trocknet die organische Phase über Na2CO3, filtriert und dampft ein. Man erhält 1,21 g (73,5%) cyclisiertes Produkt. Schmp. = 188°C.
    NMR (1H, DMSO): 2.50(s; 3H; SCH3), 3.87(s; OCH3), 8.81(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.), 8.86(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.) 11.67(m; 1H; OH)
  • b) 3-Methoxy-2-methoxycarbonylthieno[2,3-b]pyrazin
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1a) erhalten.
    Ausb. = 33%. Schmp. = 104°C
    NMR (1H, CDCl3): 3.96(s; 3H; OCH3 Ester), 4.46(s; 3H; OCH3), 8.63(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.), 8.70(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.).
  • c) 3-Methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1b) erhalten.
    Ausb. = 85%
    NMR (1H, DMSO d6): 4.30(s; 3H; OCH3), 8.80(d, J = 2.2Hz; 1H; H arom.), 8.86 (d, J = 2.2Hz; 1H; H arom.).
  • d) 3-Methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird hergestellt gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c), aber unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien. Man erhält diese mit einer Ausbeute von 68% nach Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid (Elution CH2Cl2-MeOH 95-5).
  • Herstellung des Salzes:
  • Man löst die erhaltene Base in Ethylacetat. Man setzt dazu stöchiometrisch eine 5 N Lösung von HCl in Isopropanol hinzu. Nach Verreiben und Gewinnung von Kristallen filtriert man das gebildete Salz ab und man trocknet. Ausb. 94%.
    Schmp. = 241 °C
    IR: 3360, 2957, 2366, 1644, 1536
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.68(m; 2H), 1.79(m; 2H), 1.06(m; 2H), 2.10 (m; 2H), 3.30(m; 2H, H1 und H5) 3.56(s; 2H, N CH2Ph), 4.37(m; 1H, H3), 4.50(s; 3H; OCH3), 6.70(m; 1H; NH), 7.19–7.43(m; 5H; Ph), 8.56(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.), 8.62(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.)
    Figure 00470001
    MS (ESI): 409,20(M+, 100%)
  • Beispiel 28:
  • 3-Methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c), aber unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien hergestellt. Man erhält diese mit 58% Ausbeute nach Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid (Elution CH2Cl2 – MeOH 99-1) in Form eines Schaums. Rf = 0,31 (DSC Siliciumdioxid, Elutionsmittel: CH2Cl2 – MeOH 95-5).
  • Herstellung des Salzes:
  • Man löst die erhaltene Base in Ethylacetat. Man setzt dazu stöchiometrisch eine 5 N Lösung von HCl in Isopropanol hinzu. Nach Verreiben und Gewinnung von Kristallen filtriert man das gebildete Salz ab und man trocknet. Ausb. 87%.
    Schmp. = 234°C
    IR: 3366, 3032, 2434, 1645, 1534
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.67(m; 2H), 1.79(m; 2H), 1.95(m; 2H), 2.07 (m; 2H), 3.25(m; 2H, H1 und H5) 3.51(s; 2H, N CH2Ph), 4.38(m; 1H, H3), 4.51(s; 3H; OCH3), 7.28–7.35(m; 4H; Ph), 7.40(m; 1H; NH), 8.56(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.), 8.63(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.)
    Figure 00480001
    MS (ESI): 443.1(M+, 100%).
  • Beispiel 29:
  • 3-Methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c), aber unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien hergestellt. Man erhält diese mit 80% Ausbeute nach Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid (Elution CH2Cl2-MeOH 99-1) in Form eines Schaums. Rf = 0,17 (DSC Siliciumdioxid, Elutionsmittel: CH2Cl2-MeOH 95-5).
  • Herstellung des Salzes:
  • Man löst die erhaltene Base in Ethylacetat. Man setzt dazu stöchiometrisch eine 5 N Lösung von HCl in Isopropanol hinzu. Nach Verreiben und Gewinnung von Kristallen filtriert man das gebildete Salz ab und man trocknet. Ausb. 87%.
    Schmp. = 233°C
    IR: 3369, 2499, 2465, 2432, 1644, 1533
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.64(m; 2H), 1.79(m; 2H), 1.96(m; 2H), 2.08 (m; 2H), 3.26(m; 2H, H1 und H5) 3.51(s; 2H, N CH2Ph), 4.38(m; 1H, H3), 4.50(s; 3H; OCH3), 7.01(t; J = 8.5Hz; 2H; Ph), 7.33–7.41(m; 3H; NH und Ph), 8.56(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.), 8.625(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.)
    Figure 00490001
    MS (ESI): 427,19(M+, 100%)
  • Beispiel 30:
  • 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-hydrochlorid
  • a) 3-(Diethoxyphosphoryloxy)thieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-methylester
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 2a) ausgehend von dem Produkt des Beispiels 27a) mit einer Ausbeute von 46% in Form eines Öls, welches in der DSC auf Siliciumdioxid mit einem Rf = 0,33 in dem System Ethylacetat-Petrolether (50-50) wandert, erhalten.
  • b) 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b)pyrazin-2-carbonsäure-methylester
  • Das aus der Stufe a) hervorgehende Rohprodukt wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 2b) behandelt, wodurch ein Ester erhalten wird, der in dem folgenden Schritt ohne Reinigung eingesetzt wird.
  • c) 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure
  • Dieses Derivat wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1b) erhalten, wodurch die gesuchte Säure mit einer Ausbeute von 90% erhalten wird. Rf = 0,19 auf einem Siliciumdioxid-DSC, Elution: CH2Cl2-Methanol 90-10.
    NMR (1H, DMSO d6): 2.88(s; 3H; SCH3), 8.81(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.), 8.87(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.).
  • d) 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c), aber unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien hergestellt. Man erhält diese mit einer Ausbeute von 49% nach Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid und Chromatographie an Aluminiumoxid (Elution: CH2Cl2) in Form von blassgelben Kristallen.
  • Herstellung des Salzes:
  • Man löst die erhaltene Base in Ethylacetat, man setzt dazu eine stöchiometrische Menge einer 5 N Lösung von HCl in Isopropanol hinzu. Man dampft unter Vakuum ein, man nimmt in Ethylacetat wieder auf, man filtriert das gebildete Salz ab und man trocknet. Man erhält blassgelbe Kristalle. Ausb. 89%.
    Schmp. = 249°C
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.80(m; 4H), 1.99(m; 2H), 2.11(m; 2H), 2.64 (s; 3H; SCH3), 3.31(m; 2H, H1 und H5), 3.57(s; 2H, N-CH2Ph), 4.42(m; 1H, H3), 7.24–7.46(m; 5H; Ph), 8.62(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.), 8.64 (m; 1H; NH), 8.75(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.)
    Figure 00500001
    MS (ESI) : 425.1(M+, 100%)
  • Beispiel 31:
  • 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c), aber unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien hergestellt. Man erhält diese mit einer Ausbeute von 38% nach Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid (Elution CH2Cl2-MeOH 99-1) in Form eines Schaums. Rf = 0,39 (DSC Siliciumdioxid, Elutionsmittel: CH2Cl2-MeOH 95-5).
  • Herstellung des Salzes:
  • Man löst die erhaltene Base in Ethylacetat. Man setzt dazu stöchiometrisch eine 5 N Lösung von HCl in Isopropanol hinzu. Nach Verreiben und Gewinnung von weißen Kristallen filtriert man das gebildete Salz ab und man trocknet. Ausb. 68%.
    Schmp. = 236°C
    IR: 3466, 3254, 2515, 1654, 1637, 1545
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.65–1.81(m; 4H), 2.00(m; 2H), 2.09(m; 2H), 2.65(s; 3H, SCH3), 3.27(m; 2H, H1 und H5) 3.53(s; 2H, N CH2Ph), 4.41 (m; 1H, H3), 7.30(d; J = 8.3Hz, 2H; Ph), 7.34(d; J = 8.3Hz, 2H; Ph), 8.2 (d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.), 8.63 (m; 1H; NH), 8.76(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.)
    Figure 00510001
    MS (ESI): 459.1(M+, 100%)
  • Beispiel 32:
  • 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c), aber unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien hergestellt. Man erhält diese mit einer Ausbeute von 38% nach Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid (Elution CH2Cl2-MeOH 99-1) in Form eines Schaums. Rf = 0,20 (DSC Siliciumdioxid, Elutionsmittel: CH2Cl2-MeOH 95-5).
  • Herstellung des Salzes:
  • Man löst die erhaltene Base in Ethylacetat. Man setzt dazu stöchiometrisch eine 5 N Lösung von HCl in Isopropanol hinzu. Nach Verreiben und Gewinnung von weißen Kristallen filtriert man das gebildete Salz ab und man trocknet. Ausb. 86%.
    Schmp. = 221 °C
    IR: 3426, 32393, 3169, 3051, 2972, 1636, 1608, 1560
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.57–1.81(m; 4H), 1.99(m; 2H), 2.09(m; 2H), 2.64(s; 3H; SCH3), 3.28(m; 2H, H1 und H5) 3.52(s; 2H, N CH2Ph), 4.40 (m; 1H, H3), 7.01(d; J = 8.5Hz, 2H; Ph), 7.36(dd; J = 5.9Hz, 2H; Ph), 8.62(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.), 8.62(m; 1H; NH), 8.75(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.)
    Figure 00520001
    MS (ESI): 443,16(M+, 100%)
  • Beispiel 33:
  • 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-thiophen-2-ylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • a) Tert.-Butyl-N-[8-(thiophen-2-ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1)oct-3β-yl]carbamat
  • 4,52 g (0,02 mol) der in Beispiel 8 b) erhaltenen Zwischenstufe tert.-Butyl-N-(8-azabicyclo-[3.2.1]oct-3β-yl)carbamat werden bei 0°C unter Stickstoff in 100 ml CH2Cl2 mit 2,25 g (0,02 mol) 2-Thiophencarboxaldehyd und 1,8 ml Essigsäure gelöst. Man setzt dann bei dieser Temperatur in Anteilen 7 g (1,6 Äqu.) NaBH(OAc)3 hinzu. Nach einer Nacht Kontakt bei Umgebungstemperatur unter Rühren gießt man das Medium in Wasser (50 ml) und man extrahiert zweimal mit CH2Cl2. Nach Trocknung über Na2SO4, Filtration und Eindampfen verreibt man den Rückstand mit einer 1 N NaOH-Lösung und man saugt die erhaltenen Kristalle ab, man wäscht diese mit Wasser, dann trocknet man diese unter Vakuum. Man erhält 4,85 g (75%) Produkt.
    Schmp. = 155°C
    NMR (1H, CDCl3): 1.43(s; 9H, t-Butyl), 1.45(m; 2H), 1.69(m; 2H), 1.82 (m; 2H), 1.98(m; 2H), 3.26(m; 2H, H1 und H5), 3.70(s; 2H, N-CH2-thioph), 3.79(m; 1H, H3), 4.32(m; 1H, NH-carbamat), 6.87(m; 1H), 6.98 (m; 1H), 7.20(m; 1H)
  • b) 8-(Thiophen-2-ylmethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-amin
  • Diese Verbindung wird gemäß der gleichen Vorgehensweise des Beispiels 8d) erhalten.
    NMR (1H, DMSO-d6): 1.28–1.34(m; 4H), 1.47–1.57(m; 4H), 1.85–1.89(m; 2H), 2.78(m; 1H, H3), 3.12(t, J = 3.0Hz; 2H, H1 und H5), 3.67(s; 2H, N-CH2-thioph), 6.94(m; 2H; H thioph), 7.36(m; 1H; H thioph).
  • c) 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-thiophen-2-ylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid-hydrochlorid
  • Diese Verbindung wird gemäß der Vorgehensweise des Beispiels 1c), aber unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien, d.h. von 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure und des in Beispiel 23 b) erhaltenen Amins, hergestellt.
  • Man erhält mit einer Ausbeute von 29% einen Schaum.
  • Das Hydrochlorid wird in Ethylacetat durch Zugabe von Isopropanol – HCl hergestellt.
  • Man erhält das Hydrochlorid mit einer Ausbeute von 97%.
    Schmp. = 250°C
    IR: 3425, 3235, 1642,9, 1537
    NMR (Base; 1H, CDCl3): 1.72–1.81(m; 4H), 1.99–2.08(m; 4H), 2.64(s; 3H, SCH3), 3.37(m; 2H, H1 und H5), 3.75(s; 2H; N CH2-thioph), 4.35–4.45 (m; 1H; H3), 6.92–6.96(m; 2H; thioph), 7.24(m; 1H; thioph), 8.63(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.), 8.64(d; 1H; NH), 8.76(d, J = 2.3Hz; 1H; H arom.)
    Figure 00530001
    MS (ESI): 431.2(M+, 100%)

Claims (9)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1
    Figure 00540001
    Formel 1 in welcher: A, B, D und E für ein oder zwei Stickstoffatome stehen, wobei die anderen Kohlenstoffatome sind, X für ein S oder ein O steht, wodurch ein kondensiertes bicyclisches heteroaromatisches System, wie Thieno[2,3-b]pyridin, Furo[2,3-b]pyridin, Thieno[3,2-b]pyridin, Furo[3,2-b]pyridin, Thieno[2,3-b]pyrazin, Furo[2,3-b]pyrazin, Thieno[2,3-c]pyridin, Furo[2,3-c]pyridin, Thieno[3,2-c]pyridin und Furo[3,2-c]-pyridin, gebildet wird, R1 für eine lineare oder verzweigte C1-C6-Alkoxygruppe, eine lineare oder verzweigte C1-C6-Alkylthiogruppe steht, R2 für eine lineare, verzweigte, cyclische C2-C8-Alkylgruppe, eine 2- oder 3-Thienylmethylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, wie Halogene, F, Cl, Br, I, C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy, CF3, CN, NO2, OH, substituiert ist, steht, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppen A, B, D, E, X für die folgenden heterocyclischen Motive stehen: Furo[3,2-b]pyridin, Thieno[3,2-c]pyridin, Thieno[2,3-b]pyridin, Thieno[3,2-b]pyridin, Thieno[2,3-b]pyridin, Thieno[2,3-b]pyrazin, und die Gruppe R1 für Methoxy oder Ethoxy steht, die Gruppe R2 für Cyclohexylmethyl, Thiophen-2-ylmethyl, Thiophen-3-ylmethyl, nicht-substi tuiertes Benzyl oder ein durch ein oder mehrere F, Cl, OMe, CN substituiertes Benzyl steht.
  3. Verbindungen der Formel 1 nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt werden aus der folgenden Gruppe: 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid 3-Methoxythieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid 3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid 3-Methoxythieno[3,2-c]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-methoxybenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-cyclohexylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid 3-Methoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-thiophen-3-ylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid 3-Methoxythieno[2,3-c]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid 3-Isopropoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid 3-Ethoxythieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid 3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid 3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-[8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid 3-Methoxyfuro[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-cyclohexylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid 3-Methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid 3-Methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid 3-Methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid 3-Methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-(8-thiophen-2-ylmethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-(8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl)amid 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-chlorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure-[8-(4-fluorbenzyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3β-yl]amid
  4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine heterocyclische Säure der Formel 2
    Figure 00560001
    mit einem polycyclischen Amin der Formel 3
    Figure 00570001
    in welchen Formeln die verschiedenen Reste A, B, D, E, X, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, reagieren lässt unter Kopplungsbedingungen unter Einwirkung des Alkylchlorformiats in Gegenwart von Triethylamin in Methylenchlorid bei niedriger Temperatur oder ebenso unter Einwirkung des Säurechlorids der entsprechenden heterocyclischen Säure.
  5. Verbindungen der Formel 4 als Synthese-Zwischenprodukte, in welcher X ein O oder S ist, R1 ein OH, ein C1–6-Alkoxy oder ein C1–6-Thioalkoxy ist und R für ein Wasserstoffatom steht, bis auf den Fall, wo R1 OH, Methyl oder Ethyl ist.
    Figure 00570002
  6. Verbindungen der Formel 4 nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt werden aus: 3-Hydroxy-2-methoxycarbonylfuro[2,3-b]pyrazin 3-Methylsulfanyl-3-methoxycarbonylfuro[2,3-b]pyrazin 3-Methoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure 3-Ethoxyfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure 3-Methylsulfanylfuro[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure 3-Hydroxy-2-methoxycarbonylthieno[2,3-b]pyrazin 3-Methylsulfanyl-2-methoxycarbonylthieno[2,3-b]pyrazin 3-Methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure 3-Ethoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure 3-Methylsulfanylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carbonsäure.
  7. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Arzneimittel.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens eine Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und einen geeigneten Träger, insbesondere für eine orale oder parenterale Verabreichung, insbesondere in einer täglichen Dosis von 0,1 bis 100 mg enthält.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung eines Arzneimittels, welches für die Behandlung von Schizophrenie, deren positiven oder negativen Symptomen oder von Störungen des Zentralnervensystems, das gegenüber einer antidopaminergen Behandlung empfindlich ist, wie obsessiv-kompulsiven Erkrankungen, Angst, Depressionen, Drogenabhängigkeit, dystonen Syndromen, Autismus, gastrointestinalen Erkrankungen bestimmt ist.
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