DE60003662T2 - Pyridothienodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Pyridothienodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Pyridothienodiazepine, ihr Herstellungsverfahren und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. Diese Diazepine sind für die Behandlung von krankhaften Zuständen oder Krankheiten, an denen einer (oder mehrere) der Somatostatin-Rezeptoren beteiligt sind, besonders interessant.
  • Somatostatin (SST) wurde zum ersten Mal als die Sekretion des Wachstumshormons hemmender Faktor isoliert (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77–79). Diese Substanz ist unter den zwei Formen Somatostatin 14 und Somatostatin 28 bekannt und ist im Tierreich und beim Menschen weit verbreitet.
  • Die Peptide dieser Familie treten auch als Neurotransmitter im Gehirn auf (Hypothalamus, sensitive Neuronen, Hirnrinde) (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777–790; Reisine et al., Endocrinology 1995, 16: 427–442) und in den endokrinen Organen (Pancreas, Darm, Nieren, Speicheldrüsen, Schilddrüsenzellen C, . . .). Die Bioaktivität des Somatostatins hängt direkt von einer Familie von fünf Rezeptoren ab, die vor kurzem kloniert wurden.
  • Unter den dem Somatostatin zugeordneten krankhaften Störungen (Moreau J. P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 419; Harris A. G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97–105) kann man beispielsweise nennen: Akromegalie, hypophysäre Adenome, die keine Wachstumshormone absondern, hypophysäre Adenome, die Thyreostimulin absondern, Cushing-Krankheit, Gonadotrophinome und Prolaktinome, katabole Nebenwirkungen der Glukokortikoide, hypophysäre Adenome ohne endokrine Wirkung, insulinabhängiger Diabetes, Retinopathia diabetica, Nephropatia diabetica, Hyperthyreoidie, Gigantismus, endokrine gastroenteropankreatische Tumore, darunter Karzinoidsyndrom, VIPom, Insulinom, Nesidioblastose, Hyperinsulinämie, Glukagonom, Gastrinom und das Zollinger-Ellison-Syndrom, das GRFom, sowie akutes Bluten der Speiseröhrenkrampfadern, gastroösophagialer Reflux, gastroduodenaler Reflux, Pankreatitis, enterokutane und pankreatische Fisteln, aber auch Durchfälle, hartnäckige Durchfälle des erworbenen Immundepressionssyndroms, chronischer sekretorischer Durchfall, Durchfall in Verbindung mit Reizdarmsyndrom, Störungen, die mit Gastrin freisetzendem Peptid verbunden sind, krankhafte Nebenerscheinungen bei Darmtransplantationen, portale Hypertonie sowie Hämorrhagien der Krampfadern bei Kranken mit Zirrhose, gastrointestinale Hämorrhagie, Hämorrhagie des Gastroduodenalgeschwürs, Crohn-Krankheit; systemische Sklerosen, Dumping-Syndrom, Dünndarmsyndrom, Hypotonie, Sklerodermie und medulläres Schilddrüsenkarzinom mit einer Zellenhyperproliferation verbundene Krankheiten, wie Krebs und insbesondere Krebs der Brust, der Prostata, der Schilddrüse sowie des Pankreas und Kolorektalkrebs, Fibrosen, insbesondere Fibrose der Niere, Fibrose der Leber, Fibrose der Lunge, Fibrose der Haut, sowie Fibrose des Zentralnervensystems sowie der Nase und durch Chemotherapie induzierte Fibrose, sowie weitere therapeutische Bereiche, wie z.B. Kopfschmerzen einschließlich mit Hypophysentumoren verbundene Kopfschmerzen, Schmerzen, Panikzustände, Chemotherapie, Wundvernarbung, Niereninsuffizienz infolge einer Wachstumsverzögerung, Fettleibigkeit und mit Fettleibigkeit verbundene Wachstumsverzögerung, uterine Wachstumsverzögerung, Dysplasie des Skeletts, Noonan-Syndrom, Apnoesyndrom des Schlafs, Graveskrankheit, polyzystische Erkrankung der Eierstöcke, pankreatische Pseudozysten und Asziten, Leukämie, Meningiom, kanzeröse Kachexie, Hemmung der H Pylori, Psoriasis, Osteoporose sowie Alzheimer-Krankheit.
  • Diese Diazepine besitzen eine Affinität und eine Selektivität gegenüber den Somatostatin-Rezeptoren. Die klinischen Anwendungen des natürlichen Somatostatins und seiner Peptidanaloge sind häufig begrenzt. Eine Hauptursache sind dafür häufig nämlich eine schlechte Bioverfügbarkeit auf oralem Weg und eine geringe Selektivität (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J. C. et al., TIPS, 1995, 16, 110). Aufgrund ihrer Nichtpeptidstruktur scheinen die erfindungsgemäßen somatostatin-agonistischen oder -antagonistischen Verbindungen weniger metabolisch abbaubar zu sein als das natürliche Hormon und seine Peptidanaloge und hätten somit eine höhere Wirkungsdauer. Diese Verbindungen können auf vorteilhafte Weise zur Behandlung von krankhaften Zuständen oder Krankheiten der oben beschriebenen Art verwendet werden, an denen einer (oder mehrere) der Somatostatin-Rezeptoren beteiligt sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00030001
    in Form von Racemat, von Enantiomeren, von Diastereoisomeren oder in allen Kombinationen dieser Formen, in der
    R1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel R'1-NH-C(Y)- darstellt;
    R'1 einen Aryl- oder Heteroarylrest darstellt, wobei die Aryl- und Heteroarylreste ggf. substituiert sind;
    R2 einen Niederalkyl-, Trifluormethylrest oder einen ggf. substituierten Phenylrest darstellt;
    X und Y unabhängig voneinander O oder S darstellen;
    R3a ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, einen Hydroxyrest oder einen Rest der Formel -OC(O)R'3a darstellt;
    R'3a einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, der ggf. substituiert ist;
    R3b ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt;
    R4 einen Rest der Formel -(CH2)n-CHR'4R"4 darstellt;
    n die Werte 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 darstellt;
    R'4 und R"4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen der Reste Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, Heteroaryl, Heteroarylniederalkyl, Arylcarbonyl oder Adamantyl darstellen, wobei diese Reste ggf. substituiert sind;
    A---B -C=N- oder -C-N(R5)- darstellt;
    R5 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, einen Niederalkenylrest oder einen Rest der Formel -C(O)-(CH2)p-R'5 darstellt;
    R'5 ein Wasserstoffatom, einen der Reste Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Guanidyl, das ggf. durch Nitro oder Cyano substituiert ist, Aryl, das ggf. substituiert ist, Heteroaryl oder einen Rest der Formel -NH-C(O)-(CH2)c-NH-C(O)-(CH2)d-NH2 darstellt;
    p die Werte 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 darstellt;
    c und d unabhängig voneinander die Werte 0, 1, 2 oder 3 darstellen;
    oder ein Salz dieser Verbindungen, bei denen der oder die gleichen oder verschiedenen Substituenten, die die die Aryl- und Heteroaryl-Reste, die R'1 darstellt, tragen können, aus den folgenden Resten ausgewählt sind: Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylsulfonyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Aryl, Aryloxy, Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl;
    der oder die gleichen oder verschiedenen Substituenten, die der Phenyl-Rest, den R2 darstellt, tragen kann, ausgewählt sind aus: einem Hydroxyrest, Halogen, einem Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest;
    der oder die gleichen oder verschiedenen Substituenten, die der Alkylrest, den R'3a darstellt, tragen kann, aus den folgenden Resten ausgewählt sind: Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; Aryl; Heteroaryl; ggf. durch Nitro oder Cyano substituiertes Guanidyl; ein Rest der Formel NR"3aR"'3a, in der R"3a und R"'3a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen der Reste Niederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, Heteroarylniederalkyl, Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl darstellen;
    der oder die Substituenten, die die Reste Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, Heteroaryl, Heteroarylniederalkyl, Arylcarbonyl oder Adamantyl, die R'4 und R"4 darstellen, tragen können, ausgewählt sind aus den Resten Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederalkoxy;
    der oder die gleichen oder verschiedenen Substituenten, die der Arylrest, den R'5 darstellt, tragen kann, aus den Resten Alkyl und Alkoxyalkyl ausgewählt sind, wobei die Reste Alkyl und Alkoxyalkyl ihrerseits ggf. durch die Reste Oxy und Amino substituiert sind.
  • In den vorstehenden Definitionen stellt der Ausdruck Halogen die Reste Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Chlor, Fluor oder Brom dar. Der Ausdruck Niederalkyl stellt einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, wie z.B. die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, kann jedoch auch einen der Reste Pentyl, Neopentyl, Hexyl oder Isohexyl darstellen.
  • Die Niederalkoxyreste können den oben genannten Alkylresten entsprechen, wie z.B. den Resten Methoxy, Ethoxy, Propyloxy oder Isopropyloxy, jedoch auch linearem, sekundärem oder tertiärem Butoxy. Der Ausdruck Niederalkylthio bezeichnet vorzugsweise die Reste, in denen der Alkylrest der oben definierten Art ist, wie z.B. Methylthio, Ethylthio. Der Ausdruck Niederalkenyl bezeichnet vorzugsweise einen Alkenylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Vinyl, Allyl, Butenyl. Der Ausdruck Alkoxyalkyl bezeichnet einen Rest, in dem die Alkoxy- und Alkylreste der oben definierten Art sind.
  • Der Ausdruck Cycloalkyl bezeichnet vorzugsweise die Ringe Cyclopropyl, Cyclobutyl Cyclopentyl- oder Cyclohexyl. Der Ausdruck Heterocycloalkyl bezeichnet ein gesättigtes Cycloalkyl, das 2 bis 7 Kohlenstoffatome und mindestens ein Heteroatom enthält. Dieser Rest kann mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten. Die Heteroatome sind vorzugsweise aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt. Als Beispiele von Heterocycloalkyl kann man die Ringe Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrrazolidin, Isothiazolidin, Thiazolidin, Isoxazolidin, Oxazolidin, Piperidin, Piperazin oder Morpholin nennen.
  • Der Ausdruck Aryl stellt einen aromatischen Rest dar, der aus einem Ring oder aus kondensierten Ringen besteht, wie z.B. einem Phenyl- oder Naphtylrest. Der Ausdruck Aryloxy bezeichnet vorzugsweise die Reste, in denen der Arylrest der oben definierten Art ist, wie z.B. ein Phenoxyrest. Der Ausdruck Heteroaryl bezeichnet einen aromatischen Rest, der aus einem Ring oder aus kondensierten Ringen besteht, mit mindestens einem Ring, der ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome enthält, die aus Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff ausgewählt sind. Als Beispiel für einen Heteroarylrest kann man die Reste Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Benzothienyl, Benzofuryl und Indolyl nennen.
  • Die Arylniederalkylreste bezeichnen die Reste, in denen die Arylreste bzw. die Niederalkylreste der oben definierten Art sind, wie z.B. Benzyl, Phenethyl oder Naphthylmethyl. Die Heteroarylniederalkylreste bezeichnen die Reste, in denen die Heteroarylreste bzw. Niederalkylreste der oben definierten Art sind, wie z.B. Indolylmethyl, Thienylmethyl, Furylmethyl. Der Begriff Cycloalkylniederalkyl bezeichnet die Reste, in denen die Cycloalkylreste bzw. die Niederalkylreste der oben definierten Art sind.
  • Der Ausdruck Alkylsulfonyl bezeichnet vorzugsweise die Reste, in denen der Alkylrest der oben definierten Art ist. Ferner bezeichnen die Ausdrücke Arylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Alkylcarbonyl vorzugsweise die Reste, in denen die Reste Aryl, Alkoxy und Alkyl der oben definierten Art sind. Die Ausdrücke Niederalkylamino und Diniederalkylamino bezeichnen vorzugsweise die Reste, in denen die Alkylreste der oben definierten Art sind, wie z.B. Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino oder (Methyl)(ethyl)amino.
  • Je nach der Definition der variablen Gruppen kann eine Verbindung der Formel I der oben definierten Art einen oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffe aufweisen. Die Erfindung betrifft die Verbindungen der oben definierten Formel I, die in racemischer Form oder in Form von Enantiomeren oder Diastereoisomeren oder allen Kombinationen dieser Formen vorliegen können.
  • Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I, in der
    R'1 einen Arylrest, der ggf. durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, die aus den folgenden Resten ausgewählt sind: Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Nitro;
    R2 einen Niederalkylrest oder einen Phenylrest darstellt, der ggf. durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen oder Niederalkyl;
    R3a ein Wasserstoffatom, Hydroxy oder einen Rest der Formel -OC(O)R'3a darstellt;
    R'3a ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, das ggf. durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten der Formel NR''3aR'''3a substituiert ist, in der R''3a und R'''3a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen Alkoxycarbonylrest darstellen;
    R3b ein Wasserstoffatom darstellt;
    R'4 und R"4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Rest Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl oder Adamantyl darstellen.
  • A---B -C=N darstellt,
    und vorzugsweise
    R'1 einen Phenylrest, der ggf. durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, die aus den folgenden Resten ausgewählt sind: Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Nitro;
    R2 einen Niederalkylrest oder einen Phenylrest darstellt, der ggf. durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen substiuiert ist, die ausgewählt sind aus: Niederalkyl, Chlor oder Fluor;
    R'3a ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, das ggf. durch eine oder mehrere Aminogruppen substituiert ist;
    R'4 und R"4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Niederalkyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Phenylcarbonyl oder Adamantyl darstellen.
  • Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die im Nachstehenden in den Beispielen beschriebenen Verbindungen, in denen A---B -C=N- darstellt, und zwar insbesondere die Verbindungen, in denen die Reste R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b; X; n; R'4; R"4 die folgenden Bedeutungen haben:
    Figure 00090001
    Figure 00100001
    Figure 00110001
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I, in der
    R'1 einen Arylrest darstellt, der ggf. durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, die aus den folgenden Resten ausgewählt sind: Niederalkoxy oder Nitro;
    R2 einen Niederalkylrest oder Phenylrest darstellt, der ggf. durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogengruppen substituiert ist;
    R3a und R3b ein Wasserstoffatom darstellen;
    R'4 und R"4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Nieralkyl- oder Arylrest darstellen;
    A---B -C-N(R5)- darstellt;
    R5 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkenylrest oder einen Rest der Formel -C(O)-(CH2)p-R'5 darstellt;
    und bevorzugt
    R'1 einen Phenylrest darstellt, der ggf. durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, die aus den folgenden Resten ausgewählt sind: Niederalkoxy oder Nitro;
    R2 einen Niederalkylrest oder Phenylrest darstellt, der ggf. durch eine Chlorgruppe substituiert ist;
    R'4 und R"4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Phenyl darstellen;
    R5 ein Wasserstoffatom, Pentenyl oder einen Rest der Formel -C(O)-(CH2)p-R'5 darstellt;
    R'5 ein Wasserstoffatom, einen der Reste Amino, Cyclopentyl, Indolyl , der Formel -NH-C(O)-CH2-NH-C(O)-CH2-NH2 oder Phenyl darstellt, der ggf. durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, die aus den Resten Alkyl und Alkoxyalkyl ausgewählt sind, wobei die Reste Alkyl und Alkoxyalkyl ihrerseits durch die Reste Oxy und Amino substituiert sind.
  • Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die im Nachstehenden in den Beispielen beschriebenen Verbindungen, in denen A---B -C-N(R5)- darstellt und die Reste R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b; R5; X; n; R'4; R"4 jeweils die folgenden Bedeutungen haben:
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    Figure 00140001
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), in der A---B C=N, R1 ein Wasserstoffatom und R3a ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel (1)
    Figure 00140002
    in der R2, R3a und R3b die oben angegebene Bedeutung haben und R" einen Niederalkyl- oder Arylniederalkylrest darstellt, in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung R4Z, in der R4 die oben angegebene Bedeutung hat und Z eine Abgangsgruppe darstellt, reagieren läßt, um die Verbindung (2) zu erhalten
    Figure 00150001
    in der X ein Sauerstoffatom darstellt, wobei man die auf diese Weise erhaltene Verbindung (2) mit einem Thiationsreagenz reagieren lassen kann, um die Verbindung (2) zu erhalten, in der X ein Schwefelatom darstellt, und die Verbindung (2), in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, schließlich einer Reaktion zur Entschützung des Carbamats unterzieht, um das gewünschte Produkt (I) zu erhalten.
  • Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (2), in der X ein Sauerstoffatom darstellt, werden die Verbindungen der Formel (1) der Einwirkung einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur nahe 20°C ausgesetzt. Anschließend wird dem Reaktionsmedium die Verbindung R4Z bei einer Temperatur nahe 20°C zugesetzt und dann wird das Reaktionsmedium auf etwa 80°C erhitzt. Die Abgangsgruppe Z der Verbindung R4Z kann beispielsweise ein Mesylat, Tosylat oder ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom) sein. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (2), in der X ein Schwefelatom darstellt, aus den Verbindungen der Formel (2), in der X ein Sauerstoffatom darstellt, kann bei einer Temperatur von nahe 80°C mit einem Thiationsmittel, wie z.B. Phosphorpentasulfid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, durchgeführt werden.
  • Die Entschützung des Carbamats, die den Rest des Moleküls nicht berührt, kann nach bekannten Entschützungsmethoden durchgeführt werden (T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 1991). Wenn R" eine lineare Alkylgruppe (wie z.B. Ethyl) oder Arylalkylgruppe (wie z.B. Benzyl) darstellt, kann die Entschützung des Carbamats also vorgenommen werden, indem das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur in einem stark sauren Medium, beispielsweise in Bromwasserstoffsäure (33%-ig in Essigsäure), gerührt wird. Wenn R" eine sperrigere Alkylgruppe (wie z.B. t-Butyl) darstellt, kann die Reaktion in Trifluoressigsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, bei einer Temperatur von nahe 20°C durchgeführt werden.
  • Die Produkte der Formel (1) können nach der in dem Patent FR 2645153 oder nach analogen Methoden hergestellt werden.
  • Manche Produkte der Formel R4Z sind im Allgemeinen im Handel erhältlich (beispielsweise bei den Firmen Acros oder Aldrich); die anderen können aus dem Alkohol der Formel R4-OH in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, beispielsweise durch Einwirkung von Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin oder durch Einwirkung von Triphenylphospin und Tetrabromkohlenstoff hergestellt werden.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), in der A---B C=N, R1 ein Wasserstoffatom und R3a einen Hydroxyrest darstellt, kann durch Oxidation einer Verbindung der oben definierten Formel (2) in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden, um eine Verbindung der Formel (3)
    Figure 00170001
    zu erhalten, in der R2, R3b, R4, R" und X die oben angegebene Bedeutung haben,
    wobei man die Verbindung der Formel (3) mit Essigsäureanhydrid behandelt, um eine Verbindung der Formel (4) zu erhalten
    Figure 00170002
    in der R2, R3b, R4, R" und X die oben angegebene Bedeutung haben,
    die Verbindung (4) anschließend verseift, um die Verbindung der Formel (5) zu erhalten
    Figure 00170003
    in der R2, R3b, R4, R'' und X die oben angegebene Bedeutung haben,
    und die Verbindung (5) anschließend einer Reaktion zur Entschützung des Carbamats unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der R1 H und R3a einen Hydroxyrest darstellt.
  • Die Oxidation der Verbindung (2) auf Höhe des Imins des Diazepins kann durch Einwirkung eines organischen Oxidationsmittels, wie z.B. Methachlorperoxybenzoesäure, bei einer Temperatur von nahe 20°C in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, durchgeführt werden. Die Reaktion der Verbindung (3) mit dem Essigsäureanhydrid ist eine Umlagerung vom Typ Polonowski (Gilman N. W. und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3969–3978), die bei einer Temperatur von nahe 70°C durchgeführt werden kann. Die Reaktion der Verseifung der Verbindung (4) kann durch Einwirkung einer mineralischen Base, wie z.B. Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid, in einem niederen aliphatischen Alkohol (beispielsweise Methanol oder Ethanol) bei einer Temperatur von nahe 20°C durchgeführt werden.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), in der A---B C=N, R1 ein Wasserstoffatom und R3a einen Rest -OC(O)-R'3a darstellt, kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der oben definierten Formel (5) mit einer Säure der Formel R'3aC(O)OH, in der R'3a die oben angegebene Bedeutung hat, reagieren lässt, um eine Verbindung der Formel (6) zu erhalten
    Figure 00180001
    in der R2, R'3a, R3b, R4, R" und X die oben angegebene Bedeutung haben,
    und diese Verbindung (6) anschließend einer Reaktion zur Entschützung des Carbamats unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der R1 H und R3a den Rest -OC(O)-R'3a darstellt.
  • Die Überführung der Verbindung (5) in die Verbindung (6) kann unter ähnlichen Bedingungen wie die dem Fachmann bekannten Veresterungsreaktionen durchgeführt werden; sie kann also bei einer Temperatur von nahe 20°C in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan durchgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in der A---B C=N, R1 einen Rest der Formel R'1-NH-C(Y)- darstellt, können nach dem Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, dass man die entsprechende Verbindung der Formel (I), in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel R'1-N=C=Y (7)reagieren lässt, in der R'1 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, um die gewählte Verbindung der Formel I zu bilden.
  • Bei der Herstellung der Verbindung der Formel I in der R1 einen Rest der Formel R'1-NH-C(Y)- darstellt, geht das Zusetzen der Verbindung der Formel (7) zu der Verbindung der Formel (I), in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, bei einer Temperatur von nahe 20°C in einem chlorhaltigen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, leicht vor sich. Die Produkte der Formel (7) sind zum größten Teil im Handel erhältlich oder können hergestellt werden, indem man das entsprechende Amin nach dem Fachmann bekannten Methoden mit (Thio)phosgen reagieren lässt.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), in der A---B -C-N(R5)-, R1 und R5 ein Wasserstoffatom und R3a ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, kann durch Einwirkung eines milden Reduzierungsmittels in saurem Medium auf eine Verbindung der oben definierten Formel (2) erhalten werden, um die Verbindung der Formel (8)
    Figure 00200001
    zu ergeben, in der R2, R3a, R3b, R4, X und R" die oben angegebene Bedeutung haben,
    wobei die Verbindung (8) einer Reaktion zur Entschützung des Carbamats unterzogen wird, um das gewünschte Produkt (I) zu ergeben, in dem R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Bei der Reduzierung der Verbindung (2), um die Verbindung (8) zu erhalten, kann man ein sanftes Reduzierungsmittel, wie z.B. Natriumcyanborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen alkoholischen Lösungsmittel (beispielsweise Methanol, Ethanol), bei einer Temperatur von nahe 20°C verwenden.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), in der A---B C-NR5, R1 ein Wasserstoffatom, R3a ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R5 einen Alkenylrest darstellt, kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der oben definierten Formel (8) mit einer Verbindung der Formel Z'R5, in der R5 die oben angegebene Bedeutung hat und Z' eine Abgangsgruppe darstellt, in Gegenwart einer starken mineralischen Base in einem inerten Lösungsmittel reagieren lässt, um die Verbindung (9)
    Figure 00210001
    zu erhalten, in der R2, R3a, R3b, R4, X, R" und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
    wobei diese Verbindung (9) einer Reaktion zur Entschützung des Carbamats unterzogen wird, um das gewünschte Produkt (I) zu ergeben, in dem R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Die Herstellung der Verbindung (9) aus der Verbindung (8) kann durch Einwirkung von Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur nahe 60°C durchgeführt werden. Die Abgangsgruppe Z' der Verbindung Z'R5 kann ein Mesylat, Tosylat oder ein Halogenatom sein.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), in der A---B -C-N(R5)- darstellt, R1 ein Wasserstoffatom darstellt, R3a ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R5 einen Rest -C(O)-(CH2)p-R'5 darstellen, kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der oben definierten Formel (8) mit einer Säure der Formel R'5-(CH2)p-C(O)OH, in der R'5 und p die oben angegebene Bedeutung haben, reagieren lässt, um die entsprechende Verbindung (10)
    Figure 00220001
    zu erhalten, in der R2, R3a, R3b, R4, X, R", p und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
    wobei diese Verbindung (10) einer Reaktion zur Entschützung des Carbamats unterzogen wird, um das gewünschte Produkt (I) zu ergeben, in dem R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Die Reaktion der Verbindung R'5-(CH2)p-C(O)OH mit der Verbindung (8) kann unter ähnlichen Bedingungen wie die Reaktionen der Peptidkopplung vor sich gehen. Sie kann bei einer Temperatur von nahe 20°C in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, vorgenommen werden.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), in der A---B -C-N(R5)-, R1 ein Wasserstoffatom und R3a einen Hydroxyrest darstellt, kann durch Reduktion der Verbindung der Formel (4) erhalten werden, um die Verbindung der Formel (11)
    Figure 00220002
    zu ergeben, in der R2, R3b, R4, X, und R" die oben angegebene Bedeutung haben,
    wobei diese Verbindung (11)
    – entweder einer Verseifungsreaktion und dann einer Reaktion zur Entschützung des Carbamats unterzogen wird, um das gewünschte Produkt (I) zu ergeben, in dem R1 und R5 ein Wasserstoffatom darstellen;
    – oder mit einer Verbindung der Formel Halogen-R5, in der R5 einen Alkenylrest oder eine Säure der Formel R'5-(CH2)p-C(O)OH darstellt, in der R'5 die oben angegebene Bedeutung hat, behandelt wird, um die Verbindung der Formel (12)
    Figure 00230001
    zu ergeben, in der R2, R3b, R4, X und R" die oben angegebene Bedeutung haben und R5 einen Alkenylrest bzw. R'5-(CH2)p-C(O)- darstellt,
    wobei die Verbindung (12) schließlich einer Verseifungsreaktion und dann einer Reaktion zur Entschützung des Carbamats unterzogen wird, um das gewünschte Produkt (I) zu ergeben, in dem R1 ein Wasserstoffatom und R5 einen Alkenylrest oder R'5-(CH2)p-C(O)- darstellt.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), in der A---B -C-N(R5)-, R1 ein Wasserstoffatom und R3a einen Rest -OC(O)-R'3a darstellt, kann durch Reduktion der Verbindung der Formel (6) erhalten werden, um eine Verbindung der Formel (13)
    Figure 00240001
    zu ergeben, in der R2, R'3a, R3b, R4, X und R" die oben angegebene Bedeutung haben,
    wobei die Verbindung (13)
    – entweder einer Reaktion zur Entschützung des Carbamats unterzogen wird, um das gewünschte Produkt (I) zu ergeben, in dem R1 und R5 ein Wasserstoffatom darstellen;
    – oder mit einer Verbindung Halogen-R5 behandelt wird, in der R5 einen Alkenylrest oder eine Säure der Formel R'5-(CH2)p-C(O)OH darstellt, in der R'5 die oben angegebene Bedeutung hat, um die Verbindung der Formel (14)
    Figure 00240002
    zu ergeben, in der R2, R'3a, R3b, R4, X und R" die oben angegebene Bedeutung haben, und R5 einen Alkenylrest bzw. R'5-(CH2)p-C(O)- darstellt;
    wobei die Verbindung (14) einer Reaktion zur Entschützung des Carbamats unterzogen wird, um das gewünschte Produkt (I) zu ergeben, in dem R1 ein Wasserstoffatom und R5 einen Alkenylrest bzw. R'5-(CH2)p-C(O)- darstellt.
  • Die Bedingungen des Zusetzens des Rests R5 (der von H verschieden ist) zu dem Stickstoffatom der Diazepine (11) und (13) sind dieselben wie die Bedingungen der Reaktionen für die Herstellung der Verbindungen (9) und (10). Die Reaktionen zur Entschützung der Carbamate (5), (6), (8), (9), (10), (13) und (14) sind der oben definierten Art; der Rest R" wird entsprechend den anderen im Molekül vorliegenden Funktionen und zu dem Zweck gewählt, eine selektive Entschützung der Carbamatgruppe R"OC(O)N- zu erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in der A---B -C-N(R5)- darstellt und R1 einen Rest der Formel R'1-NH-C(Y)- darstellt, können durch Einwirkung einer Verbindung der Formel (7) R'1-N=C=Y, in der R'1 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, auf die entsprechende Verbindung der Formel (I), in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, hergestellt werden, um die gewählte Verbindung der Formel I zu bilden.
  • Die Verbindungen der Formel (2) sind neu. Gegenstand der Erfindung sind ferner die Produkte der Formel (2) in Form von neuen Industrieprodukten und insbesondere in Form von neuen Industrieprodukten, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) bestimmt sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. So hat man entdeckt, dass die Verbindungen I der Erfindung eine hohe Affinität zu einem (oder mehreren) Somatostatin-Rezeptoren besitzen. Sie können als Nicht-Peptid-Agonisten oder -Antagonisten des Somatostatins selektiv oder nicht selektiv verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf diese Weise bei verschiedenen therapeutischen Anwendungen verwendet werden. Sie können vorteilhafterweise verwendet werden, um krankhafte Zustände oder Krankheiten der oben beschriebenen Art zu behandeln, an denen einer (oder mehrere) der Somatostatin-Rezeptoren beteiligt sind.
  • Im nachstehenden experimentellen Teil werden die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulicht.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner die Produkte der oben definierten Formel I sowie die Additionssalze dieser Produkte der Formel I mit den pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen Säuren sowie die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der oben definierten Medikamente in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, in Form von Medikamenten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in fester Form vorliegen, beispielsweise in Form von Pulvern, Granulat, Tabletten, Gelatinekapseln oder Suppositorien. Die geeigneten festen Träger können beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und Wachs sein.
  • Die eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirups. Die geeigneten flüssigen Träger können beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie z.B. Glycerin oder Glykole sowie ihre Mischungen in unterschiedlichen Verhältnissen in Wasser, versetzt mit pharmazeutisch verträglichen Ölen oder Fetten, sein. Keimfreie flüssige Zusammensetzungen können für intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektionen verwendet werden, und keimfreie Zusammensetzungen können auch intravenös verabreicht werden.
  • Alle im vorliegenden Text verwendeten technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke haben die dem Fachmann bekannten Bedeutungen. Ferner gelten alle Patente (oder Patentanmeldungen) sowie andere Texte als hier aufgenommen.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der vorstehenden Verfahren angeführt und dürfen auf keinen Fall als eine Begrenzung der Reichweite der Erfindung betrachtet werden.
  • EXPERIMENTELLER TEIL
  • Beispiel 1
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,3,6,7,8,9-hexahydro-1-(2-phenylethyl)-2H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on
  • 1. Schritt
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-ethylcarboxylat
  • Unter Argon solubilisiert man 18 g 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-ethylcarboxylat (4,46 mmol) in 180 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Man setzt 60%-iges Natriumhydrid (1,784 g, 4,46 mmol) zu und erhitzt dann etwa 30 Minuten auf 50°C, bis keine Freisetzung mehr stattfindet. Man kühlt auf eine Temperatur von nahe 20°C und setzt dann mit der Spritze 2-Bromethylbenzol (6,2 ml, 4,46 mmol) zu. Man rührt 16 Stunden bei 23°C und gießt das Reaktionsmedium in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (400 ml). Man extrahiert mit Ethylacetat (2 × 500 ml). Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wird das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abgedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Siliciumoxidsäule (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan: 0/100 bis 20/80), dampft man Fraktionen ein, die nur das Produkt enthalten, und erhält das gewünschte Produkt in Form eines weißen amorphen Pulvers (20,3 g, 89%).
    Schmelzpunkt: 70–78°C
    NMR1H (400 MHz, CDCl3, δ): 1,07 (m, 3H); 1,46 (m, 1H); 1,93–1,97 (m, 1H); 2,85 (m, 2H); 3,08 (m, 1H); 3,69 (m, 2H); 3,69 (m, 1H); 4,02 (m, 2H); 4,38 (m, 2H); 4,73 (m, 2H); 7,20–7,49 (m, 9H).
    IR (cm–1): 3427; 2978; 2927; 1686 (ν C=O Carbamat); 1678 (ν Lactam); 1231; 1115; 761
  • 2. Schritt
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,3,6,7,9-hexahydro-1-(2-phenylethyl)-2H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on
  • Man rührt während 12 Stunden bei einer Temperatur von nahe 20°C eine Mischung, die die im vorhergehenden Schritt erhaltene Verbindung enthält (20,3 g, 0,04 mol), in einer 33%-igen Bromwasserstoffsäurelösung in Essigsäure (500 ml). Man erhitzt 3 Stunden auf 40°C und dampft dann die Säuren im Rotationsverdampfer ab. Das erhaltene Öl wird in 300 ml Wasser aufgenommen und dann wird langsam und vorsichtig eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung (300 ml) zugesetzt. Man extrahiert mit Dichlormethan (2 × 300 ml), trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab, um das gewünschte Produkt in Form eines ins Violett spielenden amorphen Pulvers (17 g, 97%) zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 70–78°C
    IR (cm–1): 3427; 2978; 2927; 1678 (ν Lactam); 1231; 1115; 761
    HPLC (UV): 99%
  • Beispiel 2
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-N-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carbothioamid
  • Man rührt während 3 Stunden bei einer Temperatur nahe 20°C und unter Argonatmosphäre eine Mischung, die 5-(2-Chlorphenyl)-1,3,6,7,8,9-hexahydro-1-(2-phenylethyl)-2H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on (0,2 g, 0,46 mmol) und 4-Methoxy-2-nitrophenylisothiocyanat (0,096 g, 0,46 mmol) in 4 ml wasserfreiem Dichlormethan enthält. Man setzt dem Reaktionsgemisch Ether (2 ml) zu und rührt etwa dreißig Minuten bis zur Ausfällung weiter. Der Feststoff wird über einen Sinterfilter filtriert und mit Isopropylether (2 × 5 ml) und dann mit Isopentan (5 ml) gewaschen. Nach Trocknung unter Vakuum bei einer Temperatur unter 100°C erhält man das gewünschte Produkt in Form eines gelben Pulvers (0,195 g, 66%).
    Schmelzpunkt: 145–150°C
    NMR1H (400 MHz, CDCl3, δ): 170 (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 2,81–2,88 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,73–4,82 (m, 2H); 5,42 (m, 1H); 7,20–7,51 (m, 12H); 9,49 (s, 1H).
    IR (cm–1): 3427; 2978; 2927; 1678 (ν C=O Lactam); 1530; 1210; 1030
    HPLC (UV): 99%
  • Beispiel 3
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,3,6,7,8,9-hexahydro-1-(2-phenylethyl)-2H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-thion
  • 1. Schritt
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-1-(2-phenylethyl)-2-thioxo-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-ethylcarboxylat
  • Man erhitzt eine Mischung, die 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-ethylcarboxylat (0,97 g, 1,91 mmol) und Phosphorpentasulfid (0,425 g, 1,91 mmol) in Pyridin (10 ml) enthält, während 5 Stunden auf eine Temperatur von nahe 85°C. Man kehrt auf eine Temperatur von nahe 20°C zurück, und der Rückstand wird über einen Sinterfilter filtriert. Das im Filtrat enthaltene Pyridin wird im Rotationsverdampfer abgedampft (unter Zuhilfenahme von Toluol). Man setzt dann Dichlormethan (40 ml) zu und dann wird die organische Phase gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Man erhitzt dann das erhaltene Pulver eine Stunde zum Rückfluss des Acetonitrils (100 ml) nach Abdampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer, reinigt man durch Chromatographie auf einer Siliciumoxidsäule (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan: 20/80 bis 45/55). Man dampft die nur das Produkt enthaltenden Fraktionen ein, um das gewünschte Produkt in Form eines gelben Pulvers zu erhalten (0,1 g).
    NMR1H (400 MHz, CDCl3, δ): 0,84 (m, 3H); 1,49 (m, 1H); 1,95–1,99 (m, 1H); 2,8–3,12 (m, 3H); 3,70 (m, 2H); 4,03–4,19 (m, 2H); 4,31–4,34 (m, 2H); 4,80 (m, 1H); 4,98–5,05 (m, 1H); 5,37 (d, 1H); 6,95–7,67 (m, 9H)
    IR (cm–1) : 3427; 2978; 2927; 1701 (ν C=O Lactam) ; 1592; 1384; 1296; 1225; 761
  • 2. Schritt
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,3,6,7,8,9-hexahydro-1-(2-phenylethyl)-2H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-thion
  • Man rührt während drei Tagen die im vorhergehenden Schritt erhaltene Verbindung (0,1 g, 0,19 mmol) in Bromwasserstoffsäure, die in Essigsäure (30 ml) zu 33% verdünnt ist. Man dampft die Säuren im Rotationsverdampfer unter Zuhilfenahme von Toluol ab. Man setzt Dichlormethan (30 ml) zu sowie eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung (50 ml). Man rührt einige Stunden und dann wird die organische Phase extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
  • Beispiel 4
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-N-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-1-(2-phenylethyl)-2-thioxo-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carbothioamid
  • 86 mg 5-(2-Chlorphenyl)-1,3,6,7,8,9-hexahydro-1-(2-phenylethyl)-2H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-thion werden mit 4-Methoxy-2-nitroisothiocyanat (0,040 g, 0,19 mmol) in 2 ml Dichlormethan bei einer Temperatur von nahe 20°C in Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden gerührt und es wird Isopropylether (3 ml) bis zur Ausfällung zugesetzt. Nach Filtrieren über einen Sinterfilter und Waschen mit Isopropylether (2 × 3 ml) und mit Isopentan (5 ml) reinigt man durch Chromatographie auf einer Siliciumoxidsäule (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan: 20/80 bis 40/60. Nach Eindampfen der nur das Produkt enthaltenden. Fraktionen erhält man das gewünschte Produkt in Form eines orangefarbenen Pulvers (0,03 g, 24%).
    Schmelzpunkt: 152°C
    HPLC MS: 99% bei 230 nm (MH+ gefunden 662,1; MH+ Theorie 662,2).
  • Beispiel 5
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-3-hydroxy-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on
  • 1. Schritt
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-4-oxid-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-t-butylcarboxylat
  • Man löst 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-t-butylcarboxylat (22 g, 41 mmol) in 1,2-Dichlorethan (320 ml) bei 23°C. Man setzt 85%-ige metha-Chlorperoxybenzoesäure (21,6 g, 0,1 mol) zu. Man rührt 24 h bei 23°C und setzt dann eine 5N Natriumhydroxidlösung (400 ml) zu. Nach Dekantieren wäscht man die organische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert im Rotationsverdampfer. Nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Siliciumoxidsäule (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan: 50/50 bis 80/20) dampft man die nur das Produkt enthaltenden Fraktionen ein. Der erhaltene Feststoff wird in einer Lösungsmittelmischung Isopropylether/Isopentan (20/80) gerührt. Nach Filtrieren über einen Sinterfilter und Waschen mit Isopentan erhält man das gewünschte Produkt in Form eines weißen Pulvers (5,9 g, 26%).
    NMR1H (400 MHz, CDCl3, δ): 1,35 (s, 9H); 1,96 (m, 1H); 2,87–3,07 (m, 3H); 3,70 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,45 (m, 2H); 4,67 (m, 1H); 4,99 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,22–7,84 (m, 9H).
    IR (cm–1): 1689 (ν C=O Carbamat); 1679 (ν C=O Lactam); 750 HPLC (UV): 99%
  • 2. Schritt
  • 3-Acetyloxy-5-(2-chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-t-butylcarboxylat
  • Man gießt die im vorhergehenden Schritt erhaltene Verbindung (5,8 g, 10 mol) in Essigsäureanhydrid (58 ml) und erhitzt 2 h auf 70°C. Man lässt abkühlen und gießt dann das Reaktionsgemisch in eine 10%ige gesättigte Natriumbicarbonatlösung (150 ml). Man rührt 30 Minuten und extrahiert dann mit Ethylacetat. Man dekantiert, wäscht die organische Phase mit einer 10%igen gesättigten Natriumbicarbonatlösung (2 × 150 ml) und dann mit Wasser (2 × 150 ml). Die organi sche Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Siliciumoxidsäule (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan: 20/80 bis 50/50) dampft man die nur das Produkt enthaltenden Fraktionen ein. Der erhaltene Feststoff wird in einer Lösungsmittelmischung Isopropylether/Isopental (20/80) nachbehandelt. Nach Filtrieren über einen Sinterfilter und Waschen mit Isopentan erhält man das gewünschte Produkt in Form eines beigen Pulvers (5,2 g, 84%).
    IR (cm–1): 3420; 2975; 1742 (ν C=O Ester); 1702 (ν C=O Carbamat); 1679 (ν Lactam); 1233; 1111; 755
  • 3. Schritt
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-3-hydroxy-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido(4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-t-butylcarboxylat
  • Man löst die im vorhergehenden Schritt erhaltene Verbindung (2,5 g, 4,2 mmol) in Methanol (60 ml). Man kühlt auf –5°C und setzt dann tropfenweise eine Natriumhydroxidlösung (0,168 g in 6 ml Wasser) zu. Man rührt 2 h bei 23°C. Das Lösungsmittel wird abgedampft und dann wird das Reaktionsgemisch in Dichlormethan aufgenommen. Man wäscht mit Wasser und dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung (2 × 100 ml). Nach Dekantieren wird die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Siliciumoxidsäule (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan: 20/80 bis 50/50) dampft man die nur das Produkt enthaltenden Fraktionen ein. Nach Filtrieren über einen Sinterfilter und Waschen mit Isopentan erhält man das gewünschte Produkt in Form eines gelben Pulvers (4,1 g, 87%).
    Schmelzpunkt. 138–140°C
  • 4. Schritt
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-3-hydroxy-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on
  • Das im vorhergehenden Schritt erhaltene Produkt (0,56 g, 1 mmol) wird in Dichlormethan (8 ml) solubilisiert. Man setzt Trifluoressigsäure (2,5 ml) zu und rührt 2 h bei 23°C. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das erhaltene Öl wird in 5 ml Aceton aufgenommen. Man setzt 20 ml Ether zu und rührt bis zur Ausfällung. Nach Filtrieren über einen Sinterfilter und Waschen mit Ether erhält man das gewünschte Produkt in Form eines beigen Pulvers (0,32 g, 56%).
    Schmelzpunkt: 180–189°C
  • Beispiel 6
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-3-hydroxy-N-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carbothioamid
  • Man löst 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-3-hydroxy-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on (0,167 g, 0,29 mmol) in Dichlormethan (2 ml). Man setzt Triethylamin (0,06 ml, 0,44 mmol) zu und dann 4-Methoxy-2-nitrophenylisothiocyanat (0,62 g, 0,29 mmol). Nach Rühren bei 23°C während 2 h dampft man das Lösungsmittel ab. Nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Siliciumoxidsäule (Eluierungsmittel: Dichlormethan/Methanol: 98/2) dampft man die nur das Produkt enthaltenden Fraktionen ein. Der Feststoff wird in Ether aufgenommen und man setzt einen Tropfen Dichlormethan und einen Tropfen Aceton zu. Nach Filtrieren über einen Sinterfilter und Waschen des Feststoffs mit Ether erhält man das gewünschte Produkt in Form eines gelben Pulvers (0,08 g, 41%).
    Schmelzpunkt: 143–145°C
  • Beispiel 7
  • 3-(7-Amino-l-oxo-heptyloxy)-5-(2-chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin
  • 1. Schritt
  • 5-(2-Chlorphenyl)-3-[7-[(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino]-1-oxo-heptyloxy]-1,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-t-butylcarboxylat
  • Man setzt 1 g 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-3-hydroxy-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-t-butylcarboxylat (1,8 mmol) einer Mischung zu, die 7-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]aminoheptansäure (0,45 g, 1,8 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidchlorhydrat (0,42 g, 2,16 mmol), Triethylamin (0,25 ml, 2,2 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,22 g, 1,8 mmol) in Dichlormethan (10 ml) enthält. Man rührt 24 h bei 23°C und setzt dann Dichlormethan (30 ml) und Eiswasser (20 ml) zu. Man rührt und lässt dekantieren. Die organische Phase wird mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer nimmt man eine Chromatographie auf einer Siliciumoxidsäule vor (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan: 2/98 bis 5/95). Man dampft die nur das Produkt enthaltenden Fraktionen ein. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines weißen amorphen Pulvers (1,0 g, 71%).
    Schmelzpunkt 90–94°C.
    NMR1H (400 MHz, CDCl3, δ): 1,24–1,62 (m, 27H); 1,95 (d, 1H); 2,5 (m, 2H); 2,8–2,9 (m, 4H); 3 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 4,70 (d, 1H), 5,94 (s, 1H); 6,73 (m, 1H); 7,2–7,3 (m, 5H); 7,47–7,56 (m, 4H)
    IR (cm–1): 3381; 2932; 1744 (ν C=O Ester); 1704–1677 (ν C=O Carbamat und ν C=O Lactam); 1165
    HPLC MS: 99,1% bei 250 nm (MH+ gefunden 779,3; MH+ Theorie 779,32)
  • 2. Schritt
  • 3-(7-Amino-1-oxoheptyloxy)-5-(2-chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on
  • Die im vorhergehenden Schritt erhaltene Verbindung (0,95 g, 1,2 mmol) wird in Dichlormethan (2 ml) solubilisiert. Man setzt Trifluoressigsäure (1 ml) zu und rührt 16 h bei 23°C. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer mit Hilfe von Toluol (2 × 20 ml) reinigt man durch Chromatographie auf einer Siliciumoxidsäule (Eluierungsmittel: Dichlormethan/Methanol/Triethylamin: 94/6/0 bis 89/10/1). Nach Eindampfen der nur das Produkt enthaltenden Fraktionen enthält man das gewünschte Produkt in Form eines weißen Pulvers (0,13 g, 19%).
    NMR1H (400 MHz, CDCl3, δ): 1,28–1,64 (m, 13H); 2–2,2 (m, 1H); 2,52 (m, 2H); 2,73–2,87 (m, 4H); 3,2–3,4 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 4,26–4,37 (m, 2H); 5,94 (s, 1H); 7,22–7,55 (m, 9H); 7,95 (s, 2H)
    HPLC MS: 95,5% bei 250 nm (MH+ gefunden 579,2; MH+ Theorie 579,22)
  • Beispiel 8
  • 3-(7-Amino-1-oxo-heptyloxy)-5-(2-chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-N-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carbothioamid
  • Man solubilisiert 3-(7-Amino-1-oxoheptyloxy)-5-(2-chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-l-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on (0,11 g, 0,2 mmol) in Dichlormethan (2 ml). Man setzt 4-Methoxy-2-nitrophenylisothiocyanat (0,047 g, 0,22 mmol) zu. Man rührt 24 h bei 23°C und setzt dann Isopropylether (20 ml) bis zur Ausfällung des Feststoffs zu. Man rührt die heterogene Mischung, indem man Ether (2 ml) und Dichlormethan (0,5 ml) zusetzt. Nach Filtrieren über einen Sinterfilter und Waschen mit Isopropylether erhält man das gewünschte Produkt in Form eines orangefarbenen Pulvers (0,045 g, 29%).
    Schmelzpunkt 90–95°C.
    HPLC MS: 89,3 % bei 250 nm (MH+ gefunden 789,2; MH+ Theorie 789,23)
  • Beispiel 9
  • 4-(7-Amino-1-oxoheptyl)-5-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahydro-l-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on
  • 1. Schritt
  • 5-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahydro-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-t-butylcarboxylat
  • Bei Raumtemperatur und unter Argon versetzt man 4 g 5-(2-chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-t-butylcarboxylat (7,9 mmol) mit Essigsäure (12 ml). Man setzt dann Ethanol (60 ml) zu und kühlt auf 0°C ab und setzt dann langsam Natriumcyanoborhydrid (1,5 g, 2,4 mmol) zu. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 23°C gerührt und dann in Wasser gegossen und dann mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit einer 10 %-igen Ammoniaklösung (250 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Produkt in Form eines amorphen weißen Feststoffs (2,96 g, 75%).
    NMR1H (400 MHz, CDCl3, δ): 1,36 (s, 9H); 1,65 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 2,78 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,42 (m, 2H); 3, 50 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 5,46 (m, 1H); 7,30 (m, 8H); 7,43 (m, 1H)
    IR (cm–1): 3350 (ν NH Diazepin); 2950; 1687 (ν C=O Carbamat); 1674 (ν C=O Lactam); 1365; 1172; 751
    HPLC (UV): 99,4%
  • 2. Schritt
  • 5-(2-Chlorphenyl)-4-[7-[(1,1-dimethylethoxycarbonyl)amino]-1-oxo heptyl]-1,2,3,4,5,6,7,9-octahydro-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-t-butylcarboxylat
  • Man solubilisiert das im vorhergehenden Schritt erhaltene Produkt (1 g, 1,86 mmol) in 1,2-Dichlorethan (20 ml). Man setzt N-Cyclohexylcarbodiimid-Harz, N'-Methylpolystyrol H1 (2,3 g, 5,6 mmol) und Tetrahydrofuran (0,5 ml) zu. Man setzt 7-[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]aminoheptansäure (0,91 g, 3,7 mmol) zu und rührt 48 h bei 23°C. Das Harz wird filtriert. Man dampft das Lösungsmittel ab und nimmt das Reaktionsgemisch in Dichlormethan (30 ml) auf. Man setzt basisches Ionenaustauschharz zu und rührt dann 1 Stunde und filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Rotationsverdampfer erhält man das gewünschte Produkt in Form eines amorphen weißen Feststoffs (1,2 g, 86%).
    NMR1H (400 MHz, CDCl3, δ): 1,15 (m); 1,25 (m); 1,36 (s); 1,41 (s); 1,52 (m); 2,85 (m); 2,16 (m); 2,22–2,40 (m); 2,58 (m); 2,81 (m); 3,48 (m); 3,75 (m); 3,90 (m); 4,35 (m); 4,40–4,60 (m); 6,0–7,0 (m); 7,30 (m); 7,18–7,40 (m);
    IR (cm–1): 3378 (ν NH Carbamat); 2974; 2930; 1700 (ν C=O Carbamat); 1676 (ν C=O Lactam); 1391; 1168; 759
  • 3. Schritt
  • 4-(7-Amino-l-oxoheptyl)-5-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahydro-l-(2-phenylethyl)-8H-pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on
  • Man rührt eine Lösung, die die im vorhergehenden Schritt erhaltene Verbindung (1 g, 1,3 mmol) und Trifluoressigsäure (3 ml) in 10 ml Dichlormethan enthält, 4 h bei 23°C. Man dampft das Reaktionsgemisch ein, indem man mit Toluol (2 × 30 ml) und Ether (2 × 20 ml) aufnimmt. Man rührt den Rück stand während 5 Minuten in einer Lösungsmittelmischung, die Ether/Aceton/Dichlormethan (90/0,5/0,5) enthält. Man filtriert über einen Sinterfilter und wäscht dann mit Ether. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines weißen Pulvers (1,0 g, 96%).
    Schmelzpunkt: 149–152°C
    NMR1H (400 MHz, CDCl3, δ): 1,20–1,57 (m); 1,86–2,25 (m); 2,56–2,79 (m); 2,91 (m); 3,30 (m); 3,79–3,91 (m); 4,27–4,37 (m); 6,07–6,63 (m); 6,63–6,99 (m); 7,01–7,76 (m); 9,45 (m).
  • Beispiel 10
  • 4-(7-Amino-1-oxoheptyl)-5-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahydro-N-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carbothioamid
  • Man versetzt 0,5 g in Dichlormethan (12 ml) gelöstes 4-(7-Amino-1-oxoheptyl)-5-(2-chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahydro-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on (0,63 mmol) mit Triethylamin (0,22 ml, 1,5 mmol). Man setzt dann 4-Methoxy-2-nitrophenylisothiocyanat (0,146 g, 0,69 mmol) zu, rührt eine Stunde bei 23°C und dampft dann das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer ab. Nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Siliciumoxidsäule (Eluierungsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak: 98/2/0 bis 95/5/0,5) dampft man die nur das Produkt enthaltenden Fraktionen ein und setzt dann ein Minimum von Dichlormethan und dann eine 1M Salzsäurelösung (0,2 ml) zu. Man rührt bei 23°C während 30 Minuten und filtriert dann das erhaltene Produkt über einen Sinterfilter. Nach Waschen mit Ether erhält man das gewünschte Produkt in Form eines orangefarbenen Pulvers (0,12 g, 25%).
    Schmelzpunkt: ab 160°C
    NMR1H (400 MHz, CDCl3, δ): 1,32 (m); 1,57 (m); 1,9 (m); 2,10 (m); 2,33 (m); 2,43-2,75 (m); 3,57-3,35 (m); 3,83 (m); 4,35 (m); 5,00 (m); 5,30 (m); 6,65 (m); 7,00 (m); 7,50–7,01 (m); 7,89 (m); 9,69 (m)
    IR (cm–1): 3420 (ν NH); 2930; 1670; 1664; 1655; 1649; 1532; 1348
    HPLC (UV): 96%
  • Beispiel 11
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahydro-4-(3-methyl-2-butenyl)-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5] thieno[2,3-e]-1,4-diazepin
  • 1. Schritt
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahydro-4-(3-methyl-2-butenyl)-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5] thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-t-butylcarboxylat
  • Man löst 0,5 g 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahydro-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-t-butylcarboxylat (1 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml). Man setzt portionsweise zu 60 dispergiertes Natriumhydrid (0,028 g, 1,1 mmol) zu. Man wartet das Ende der Freisetzung ab und setzt dann tropfenweise 1-Brom-3-methyl-2-buten (0,125 ml, 1,1 mmol) zu. Man rührt 3 h bei 23°C, erhitzt während einer Nacht auf 60°C und setzt dann halogeniertes Derivat zu (0,125 ml, 1,1 mmol). Man erhitzt 48 h auf 60°C. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (30 ml) gegossen und dann setzt man Ethylacetat zu (30 ml). Nach Dekantieren wird die wässrige Phase mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wird abgedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Siliciumoxidsäule (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan: 20/80 bis 50/50) werden die nur das Produkt enthaltenden Fraktionen eingedampft, und man erhält das gewünschte Produkt in Form eines blassgelben amorphen Pulvers (0,47 g, 79%).
    NMR1H (400 MHz, CDCl3, δ): 1,37 (s, 9H); 1,53 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 3,06–2,48 (m, 2H); 2,49 (m, 1H); 2,61 (m, 1H); 3,11 (m, 2H); 3,23 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,48 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 4,46 (m, 2H); 5,17 (m, 2H); 5,17 (m, 2H); 7,17–7,55 (m, 9H).
    IR (cm–1): 2974; 2926; 2855; 1697 (ν C=O Carbamat); 1676 (ν C=O Lactam); 1365; 1165; 750; 699
    HPLC (UV): 98,5%
  • 2. Schritt
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahydro-4-(3-methyl-2-butenyl)-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2on
  • sMan löst die im vorhergehenden Schritt erhaltene Verbindung (0,4 g, 0,65 mmol) in Dichlormethan (5 ml) und setzt dann Trifluoressigsäure (2 ml) zu. Man rührt 2 h bei 23°C weiter und dampft das Lösungsmittel und den Säureüberschuss im Rotationsverdampfer ab. Nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Siliciumoxidsäule (Eluierungsmittel: Dichlormethan/Methanol/Ammoniak: 98/0/0 bis 98/2/0,2) dampft man die nur das Produkt enthaltenden Fraktionen ein. Man nimmt das Restöl in Ether (20 ml) auf. Nach Abkühlen setzt man 1 M Chlorwasserstoffether (0,2 ml) zu und rührt den erhaltenen Feststoff 15 Minuten, der dann über einen Sinterfilter filtriert und mit Ether gewaschen wird. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines blassgelben Pulvers (0,11 g, 33%).
    Schmelzpunkt: 114–118°C
    NMR1H: (400 MHz, CDCl3, δ): 1,55 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 2,3–2,65 (m, 4H); 3,14–3,40 (m, 7H); 3,68 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 4,27 (m, 2H); 5,14 (m, 2H); 7,16–7,56 (m, 9H); 9,50 (m, 2H).
  • Beispiel 12
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahydro-4-(3-methyl-2-butenyl)-N-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carbothioamid
  • Man solubilisiert 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahydro-4-(3-methyl-2-butenyl)-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on (0,43 mmol) in Dichlormethan (2 ml) und setzt dann 4-Methoxy-2-nitrophenylisothiocyanat (0,1 g, 0,48 mmol) zu. Nach Rühren während 1 h bei 23°C wird das Lösungsmittel abgedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Siliciumoxidsäule (Eluierungsmittel: Dichlormethan/Methanol: 100/0 bis 99,5/0,5) werden die nur das Produkt enthaltenden Fraktionen eingedampft und der erhaltene Feststoff wird in Isopentan (20 ml) aufgenommen. Man setzt Ether (2 ml) zu und rührt dann 20 Minuten, filtriert über einen Sinterfilter und wäscht mit einem Minimum von Isopropylether und Isopentan. Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines blasgelben Pulvers (0,19 g, 61%).
    Schmelzpunkt: 80–84°C
    NMR1H (400 MHz, CDCl3, δ): 1,55 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 2,25–2,67 (m,3 H); 3,07–3,26 (m, 4H); 3,70 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,96 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 5,00–5,18 (m, 4H); 6,86–7,59 (m, 13H); 9,52 (s, 1H).
    IR (cm–1): 3842; 2974; 2926; 2855; 1671 (ν C=O Lactam); 1500; 1302
    HPLC (UV): 98%
  • Beispiel 13
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,3,4,5,6,7,8,9-octahydro-l-(2-phenylethyl)-2H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on
  • Man solubilisiert 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahydro-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-8H-pyrido[4',3':4,5] thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-t-butylcarboxylat (0,5 g, 0,93 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml). Man setzt Trifluoressigsäure (3 ml) zu und rührt zwei Stunden bei einer Temperatur nahe 20°C. Man dampft die Lösungsmittel ab, indem man mehrere Male mit Toluol aufnimmt. Eine Lösungsmittelmischung (Ether/Dichlormethan/Aceton 30/0,5/0,5 ml) wird zugesetzt und dann wird das Reaktionsgemisch zwei Stunden bis zur Ausfällung gerührt. Nach Filtrieren über einen Sinterfilter, Waschen mit Ether und Trocknen unter Vakuum erhält man das gewünschte Produkt in Form eines gelben Pulvers (0,34 g, 85%)
    Schmelzpunkt: 128–130°C
    HPLC Ms: 97% bei 270 nm (MH+ gefunden 438,1; MH+ Theorie 438,14)
  • Beispiel 14
  • 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahydro-N-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-2-oxo-1-(2-pentyl)-8H-pyrido[4',3':4,5] thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carbothioamid
  • Man versetzt 0,16 g 5-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,6,7,9-hexahydro-N-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-2-oxo-1-(2-pentyl)-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carbothioamid (0,26 mmol) mit Essigsäure (0,5 ml). Dieser gelben Suspension setzt man Ethanol (3,5 ml) zu; dann setzt man tropfenweise Essigsäure (1 ml) und schließlich Natriumcyanborhydrid (0,033 g, 0,52 mmol) zu. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde gerührt und dann eine Stunde auf 40°C bis zur Solubilisierung erhitzt. Man rührt dann 2 Stunden bei 22°C. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser (30 ml) gegossen. Man rührt, filtriert und wäscht dann reichlich mit Wasser. Man trocknet unter Vakuum, ohne zu erhitzen, und erhält das gewünschte Produkt in Form eines orangefarbenen Pulvers (0,145 g, 83%).
    Schmelzpunkt: ab 90°C
    HPLC MS: 94% bei 240 nm (M gefunden 614,1; MH+ Theorie 614,17)
  • Weitere Verbindungen, die nach Verfahren hergestellt werden, die den in den Beispielen 1 bis 14 beschriebenen Verfahren entsprechen, werden im Nachstehenden angeführt. Die Beispiele 15 bis 45 veranschaulichen die Verbindungen, in denen A---B -C=N- darstellt. Die Beispiele 46 bis 70 veranschaulichen die Verbindungen, in denen A---B -C-N(R5)darstellt.
  • Die Reste R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b; X; n; R'4; R"4 sowie der Schmelzpunkt (in °C), gegebenenfalls ergänzt durch den Zustand der Verbindung (bl: freie Base; st: Salz (TFA); sh: Salz (HCl); * amorpher Zustand) der Beispiele 15 bis 45 haben jeweils die folgenden Werte:
    Figure 00450001
    Figure 00460001
  • Die Reste R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b; R5; X; n; R'4; R"4 sowie der Schmelzpunkt (in °C), gegebenenfalls ergänzt durch den Zustand der Verbindung (bl: freie Base; st: Salz (TFA); sh: Salz (HCl); * amorpher Zustand) der Beispiele 46 bis 70 haben jeweils die folgenden Bedeutungen:
    Figure 00470001
    Figure 00480001
  • Pharmakologische Untersuchung
  • Untersuchung der Bindung an die Somatostatin-Rezeptoren
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu den menschlichen Somatostatin-Rezeptoren wird durch die Messung der Hemmung der Bindung von mit Iod-125 markiertem Somatostatin-14([125I-Tyr11]SRIF-14) an die Rezeptoren von transfektierten Zellen CHO-K11 bestimmt.
  • Die für jeden der Untertypen von Somatostatin-Rezeptoren sst1, sst2, sst3, sst4 und sst5 codierenden menschlichen Gene wurden isoliert und subkloniert (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 251–255; J. Biol. Chem. 1992, 267, 20422–20428; Mol. Pharmacol. 1992, 42, 2136–2142; Proc.
  • Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 4196–4200; Mol. Pharmacol. 1994, 46, 291–298). Die Expressionsvektoren wurden konstruiert und klonierte Zelllinien wurden durch Transfektion in Säugetier-Zellen CHO-K1 erhalten. Das Plasmid pRSV-neo wurde als Selektionsfaktor eingeschlossen.
  • Die Zellen CHO-K1, die die menschlichen Somatostatin-Rezeptoren stabil exprimieren, werden in Medium RPMI 1640, das 10% Kalbsfötusserum und 0,4 mg/ml Geneticin enthält, kultiviert. Die Zellen werden durch EDTA zu 0,5 mM gesammelt und während 5 Minuten bei 4°C mit 500 g zentrifugiert. Der Rückstand wird in Tris 50 mM, ph 7,4, wieder in Suspension gebracht und zweimal während 5 Minuten bei 4°C mit 500 g zentrifugiert. Die Zellen werden durch Ultraschallbehandlung lysiert und dann während 10 Minuten bei 4°C mit 39000 g zentrifugiert. Der Rückstand wird in demselben Puffer in Suspension gebracht und während 5 Minuten bei 4°C mit 50000 g zentrifugiert. Die erhaltenen Zellmembranen werden bis zum Tag der Untersuchung bei –80°C gelagert.
  • Die Untersuchungen der kompetitiven Hemmung der Bindung von [125I-Tyr11]SRIF-14 werden in Duplikat in Platten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Die Zellmembran zu 10 (sst2 und sst5) oder 20 (sst1, sst3 und sst4) μg Protein/Vertiefung werden mit [125I-Tyr11]SRIF-14 zu 0,05 nM (sst2) oder 0,1 nM (sst1, sst3, sst4 oder sst5) während 50 (sst3), 60 (sst1 und sst2), 70 (sst5) oder 90 (sst4) Minuten bei 37°C in Puffer HEPES 50 mM, pH 7,4, BSA 0,2 %, MgCl2 5 mM, Trasylol 200 KIU/ml, Bacitricin 0,02 mg/ml, Phenylmethylsulphonylfluorid 0,02 mg/ml, inkubiert.
  • Nach der Inkubationszeit wird freies oder an die Somatostatin-Rezeptoren gebundenes [125I-Tyr11]SRIF-14 auf einer Filtriereinheit (Filtermate 196, Packard) mit Filterplatten Unifilter GF/C (Packard) getrennt, die mit 0,1%-igem Polyethylenimin vorbehandelt wurden. Nach Waschen mit HEPES 50 mM wird die auf den Filtern vorliegende Radioaktivität mit einem Zähler Top Count (Packard) gemessen.
  • Die spezifische Bindung wird erhalten, indem die nicht spezifische Bindung (bestimmt in Gegenwart von 0,1 μM Somatostatin-14) von der Gesamtbindung abgezogen wird. Die Ergebnisse werden durch nichtlineare Regression (MDL) analysiert und die bestimmten Hemmungskonstanten (Ki) liegen zwischen 10 und 10000 nM.

Claims (19)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00510001
    in Form von Racemat, von Enantiomeren, von Diastereoisomeren oder in allen Kombinationen dieser Formen, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel R'1-NH-C (Y)- darstellt; R'1 einen Aryl- oder Heteroarylrest darstellt, wobei die Aryl- und Heteroarylreste ggf. durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sind, die aus den folgenden Resten ausgewählt sind: Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylsulfonyl, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Aryl, Aryloxy, Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl; R2 einen Niederalkyl-, Trifluormethylrest oder einen Phenylrest, der ggf. durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, die aus den Resten Hydroxy, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy ausgewählt sind; X und Y unabhängig voneinander O oder S darstellen; R3a ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, einen Hydroxyrest oder einen Rest der Formel -OC(O)R'3a darstellt; R'3a einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, der ggf. durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, die aus den folgenden Resten ausgewählt sind: Cycloalkyl; Heterocycloalkyl; Aryl; Heteroaryl; ggf. durch Nitro oder Cyano substituiertes Guanidyl; einen Rest der Formel NR"3aR"'3a, in der R"3a und R"'3a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen der Reste Niederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, Heteroarylniederalkyl, Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl darstellen; R3b ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt; R4 einen Rest der Formel -(CH2)n-CHR'4R''4 darstellt; n die Werte 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 darstellt; R'4 und R"4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen der Reste Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, Heteroaryl, Heteroarylniederalkyl, Arylcarbonyl oder Adamantyl darstellen, wobei diese Reste ggf. durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, die aus den Resten Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl oder Niederalkoxy ausgewählt sind; A---B -C=N- oder -C-N(R5)- darstellt; R5 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, einen Niederalkenylrest oder einen Rest der Formel -C(O)-(CH2)p-R'5 darstellt; R'5 ein Wasserstoffatom, einen der Reste Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Guanidyl, das ggf. durch Nitro oder Cyano substituiert ist, Aryl, das ggf. durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, die aus den Resten Alkyl und Alkoxyalkyl ausgewählt sind, wobei die Reste Alkyl und Alkoxyalkyl ihrerseits ggf. durch die Reste Oxy und Amino substituiert sind, Heteroaryl oder einen Rest der Formel -NH-C(O)-(CH2)c-NH-C(O)-(CH2)d-NH2 darstellt; p die Werte 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 darstellt; c und d unabhängig voneinander die Werte 0, 1, 2 oder 3 darstellen; oder ein Salz dieser Verbindungen, wobei der Begriff "Nieder", wenn er sich auf einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthio-Rest bezieht, einen Rest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  2. Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in der R'1 einen Arylrest, der ggf. durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, die aus den folgenden Resten ausgewählt sind: Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Nitro; R2 einen Niederalkylrest oder einen Phenylrest darstellt, der ggf. durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen substiuiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen oder Niederalkyl; R3a ein Wasserstoffatom, Hydroxy oder einen Rest der Formel -OC(O)R'3a darstellt; R'3a ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, das ggf. durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten der Formel NR''3aR'''3a substituiert ist, in der R''3a und R'''3a unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen Alkoxycarbonylrest darstellen; R3b ein Wasserstoffatom darstellt; R'4 und R"9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Rest Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylcarbonyl oder Adamantyl darstellen; A---B -C=N darstellt.
  3. Verbindungen der in Anspruch 2 definierten allgemeinen Formel I, in der R'1 einen Phenylrest darstellt, der ggf. durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substitu iert ist, die aus den folgenden Resten ausgewählt sind: Niederalkoxy, Trifluormethyl oder Nitro; R2 einen Niederalkylrest oder einen Phenylrest darstellt, der ggf. durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert ist, die aus Niederalkyl, Chlor oder Fluor ausgewählt sind; R'3a ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, das ggf. durch eine oder mehrere Aminogruppen substituiert ist; R'4 und R"4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Niederalkyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Phenylcarbonyl oder Adamantyl darstellen.
  4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen A---B -C=N darstellt und die Reste R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b; X; n; R'4; R"4 jeweils die folgenden Bedeutungen haben:
    Figure 00550001
    Figure 00560001
    Figure 00570001
  5. Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in der R'1 einen Arylrest darstellt, der ggf. durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, die aus den folgenden Resten ausgewählt sind: Niederalkoxy oder Nitro; R2 einen Niederalkylrest oder Phenylrest darstellt, der ggf. durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogengruppen substituiert ist; R3a und R3b ein Wasserstoffatom darstellen; R'4 und R"4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Nieralkyl- oder Arylrest darstellen; A---B -C-N(R5)- darstellt; R5 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkenylrest oder einen Rest der Formel -C(O)-(CH2)p-R'5 darstellt .
  6. Verbindungen der in Anspruch 5 definierten allgemeinen Formel I, in der R'1 einen Phenylrest darstellt, der ggf. durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, die aus den folgenden Resten ausgewählt sind: Niederalkoxy oder Nitro; R2 einen Niederalkylrest oder Phenylrest darstellt, der ggf. durch eine Chlorgruppe substituiert ist; R'4 und R"4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Niederalkyl oder Phenyl darstellen; R5 ein Wasserstoffatom, Pentenyl oder einen Rest der Formel -C(O)-(CH2)p-R'5 darstellt; R'5 ein Wasserstoffatom, einen der Reste Amino, Cyclopentyl, Indolyl, der Formel -NH-C(O)-CH2-NH-C(O)-CH2-NH2 oder Phenyl darstellt, der ggf. durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert ist, die aus den Resten Alkyl und Alkoxyalkyl ausgewählt sind, wobei die Reste Alkyl und Alkoxyakyl ihrerseits durch die Reste Oxy und Amino substituiert sind.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 5 oder 6, in denen A---B -C-N(R5)- darstellt und die Reste R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b; X; R5; n; R'4; R"4 jeweils die folgenden Bedeutungen haben:
    Figure 00590001
    Figure 00600001
  8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in der A---B C=N darstellt, R1 ein Wasserstoffatom und R3a ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, wobei das Verfahren darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel (1)
    Figure 00610001
    in der R2 und R3b die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R3a die oben angegebene Bedeutung hat und R" einen Niederalkyl- oder Arylniederalkylrest darstellt, in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung R4Z, in der R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Z eine Abgangsgruppe darstellt, reagieren läßt, um die Verbindung (2) zu erhalten
    Figure 00610002
    in der X ein Sauerstoffatom darstellt, wobei man die auf diese Weise erhaltene Verbindung (2) mit einem Thiationsreagenz reagieren lassen kann, um die entsprechende Verbindung zu erhalten, in der X ein Schwefelatom darstellt, und die Verbindung (2), in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, schließlich einer Reaktion zur Entschützung des Carbamats unterzieht, um das gewünschte Produkt (I) zu erhalten.
  9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in der A---B -C=N- darstellt, R1 ein Wasserstoffatom und R3a einen Hydroxyrest darstellt, wobei das Verfahren darin besteht, daß man eine in Anspruch 8 definierte Verbindung der Formel (2) in einem neutralen Lösungsmittel oxidiert, um eine Verbindung der Formel (3) zu erhalten
    Figure 00620001
    in der R2, R3b, R4 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R" die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat, wobei man die Verbindung der Formel (3) mit Essigsäureanhydrid behandelt, um eine Verbindung der Formel (4) zu erhalten
    Figure 00620002
    in der R2, R3b, R4, R" und X die oben angegebene Bedeutung haben, die Verbindung (4) anschließend verseift, um die Verbindung der Formel (5) zu erhalten
    Figure 00620003
    in der R2, R3b, R4, R'' und X die oben angegebene Bedeutung haben, und die Verbindung (5) anschließend einer Reaktion zur Entschützung des Carbamats unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der R1 H und R3a einen Hydroxyrest darstellt.
  10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in der A---B -C=N-, R1 ein Wasserstoffatom und R3a einen Rest -OC(O)-R'3a darstellt, wobei dieses Verfahren darin besteht, daß man eine Verbindung der in Anspruch 9 definierten Formel (5) mit einer Säure der Formel R'3a C(O)OH reagieren läßt, in der R'3a die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, um eine Verbindung der Formel (6) zu erhalten
    Figure 00630001
    in der R2, R'3a, R3b, R4, R'' und X die oben angegebene Bedeutung haben, und diese Verbindung (6) anschließend einer Reaktion zur Entschützung des Carbamats unterzieht, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der R1 H und R3a den Rest -OC(O)-R'3a darstellt.
  11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in der A---B -C-N(R5)-, R1 und R5 ein Wasserstoffatom und R3a ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, wobei dieses Verfahren darin besteht, daß man ein schwaches Reduktionsmittel in saurem Medium mit einer Verbindung der in Anspruch 8 definierten Formel (2) reagieren läßt, um die Verbindung der Formel (8) zu erhalten,
    Figure 00640001
    in der R2, R3b, R4, und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R3a die oben angegebene Bedeutung hat und R" die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat, und die Verbindung (8) einer Reaktion zur Entschützung des Carbamats unterzieht, um das gewünschte Produkt (I) zu erhalten, in dem R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
  12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in der A---B -C-N(R5)- darstellt, R1 ein Wasserstoffatom, R3a ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt und R5 einen Alkenylrest darstellt, wobei das Verfahren darin besteht, daß man eine Verbindung der in Anspruch 11 definierten Formel (8) mit einer Verbindung der Formel Z'-R5, in der R5 die oben angegebene Bedeutung hat und Z' eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart einer starken mineralischen Base in einem neutralen Lösungsmittel reagieren läßt, um die Verbindung der Formel (9) zu erhalten
    Figure 00650001
    in der R2, R3b, R4 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R3a und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und R" die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat, und die Verbindung (9) einer Reaktion zur Entschützung des Carbamats unterzieht, um das gewünschte Produkt (I) zu erhalten, in dem R1 ein Wasserstoffatom darstellt
  13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in der A---B -C-N(R5)- darstellt, R1 ein Wasserstoffatom, R3a ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt und R5 einen Rest -C-(CH2)p-(O)R'5 darstellt, wobei das Verfahren darin besteht, daß man eine Verbindung der in Anspruch 11 definierten Formel (8) mit einer Säure der Formel R'5-(CH2)p-C(O)OH, in der R'5 und p die oben angegebene Bedeutung haben, reagieren läßt, um die entsprechende Verbindung (10) zu erhalten,
    Figure 00650002
    in der R2, R3b, R4, p und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R3a und R'5 die oben angegebene Bedeutung haben und R" die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat, und die Verbindung (10) einer Reaktion zur Entschützung des Carbamats unterzieht, um das gewünschte Produkt (I) zu erhalten, in dem R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
  14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in der R1 einen Rest der Formel R'1-NH-C(Y)- darstellt, wobei das Verfahren darin besteht, daß man die entsprechende Verbindung der Formel (I), in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel R'1-N=C=Y (7)in der R'1 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, reagieren läßt, um die gewählte Verbindung der Formel I zu erhalten.
  15. Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I sowie die Additionssalze dieser Produkte der Formel I mit pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen Säuren in Form von Medikamenten.
  16. Verbindungen der in einem der Ansprüche 2 bis 7 definierten Formel I sowie die Additionssalze dieser Produkte der Formel I mit pharmazeutisch verträglichen Mineralsäuren oder organischen Säuren in Form von Medikamenten.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der in einem der Ansprüche 15 oder 16 definierten Medikamente enthält, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung der Akromegalie, von Hypophyseadenomen und von endokrinen Tumoren des gastroentero-pankreatischen Systems.
  19. Verbindungen der Formel (2), wie sie in Anspruch 8 definiert sind.
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