PL207639B1 - Pirydo-tieno-diazepiny, sposoby wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające, ich zastosowanie oraz półprodukty - Google Patents

Pirydo-tieno-diazepiny, sposoby wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające, ich zastosowanie oraz półprodukty

Info

Publication number
PL207639B1
PL207639B1 PL350902A PL35090200A PL207639B1 PL 207639 B1 PL207639 B1 PL 207639B1 PL 350902 A PL350902 A PL 350902A PL 35090200 A PL35090200 A PL 35090200A PL 207639 B1 PL207639 B1 PL 207639B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
meo
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
PL350902A
Other languages
English (en)
Other versions
PL350902A1 (en
Inventor
Anne-Marie Liberatore
Dennis Bigg
Original Assignee
Soc De Conseils De Rech Et D'applications Scient (S C R A S )
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Soc De Conseils De Rech Et D'applications Scient (S C R A S ) filed Critical Soc De Conseils De Rech Et D'applications Scient (S C R A S )
Publication of PL350902A1 publication Critical patent/PL350902A1/xx
Publication of PL207639B1 publication Critical patent/PL207639B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy pirydo-tieno-diazepin, sposobów ich wytwarzania i kompozycji farmaceutycznych je zawierających, ich zastosowania terapeutycznego oraz nowych półproduktów do wytwarzania tych związków. Te diazepiny są użyteczne w szczególności do leczenia stanów patologicznych albo chorób, w których zaangażowany jest jeden (albo więcej) receptor somatostatyny.
Somatostatyna (SST) została po raz pierwszy wyizolowana jako czynnik hamujący sekrecję hormonu wzrostu (Brazeau P. i in.. Science 1973, 179, 77-79). Znane są dwie postaci tej substancji: somatostatyna 14 i somatostatyna 28 i jest ona szeroko rozpowszechniona w królestwie zwierząt i u ludzi. Peptydy z tej rodziny dział ają takż e jako neuroprzekaź niki w mózgu (podwzgórze, wraż liwe neurony, kora mózgowa) (Reisine T. i in., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine i in., Endocrinology 1995, 16, 427-442) i w narządach wydzielania wewnętrznego (trzustka, jelito, nerki, gruczoły ślinowe, tarczycowe komórki C, itd.). Aktywność biologiczna somatostatyny zależy bezpośrednio od rodziny pięciu ostatnio sklonowanych receptorów.
Spośród zaburzeń patologicznych związanych z somatostatyną (Moreau J.P. i in., Life Sciences 1987, 40, 419; Harris A.G. i in., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), można wymienić na przykład: akromegalię, gruczolaki przysadkowe niewydzielające hormonów wzrostu, gruczolaki przysadkowe wydzielające tyreostymulinę, chorobę Cushinga, guzy przysadki typu gonadotropinomas i prolactinomas, kataboliczne skutki uboczne glukokortykoidów, gruczolaki przysadkowe bez działania wewnątrzwydzielniczego, cukrzycę insulinozależną, retinopatię cukrzycową, nefropatię cukrzycową, nadczynność tarczycy, gigantyzm, wewnątrzwydzielnicze guzy żołądkowo-jelitowo-trzustkowe włącznie z zespołem rakowiaka z przerzutami, guz wydzielający wazoaktywny polipeptyd jelitowy (VIPoma), wyspiaka, gruczolaka wysepkowato-komórkowego, hiperinsulinizm, guz wydzielający glukagon (glucagonoma), guz wydzielający gastrynę i zespół Zollingera-Ellisona, GRFoma jak również ostre krwawienie żylaków przełykowych, refluks żołądkowo-przełykowy, refluks żołądkowo-dwunastniczy, zapalenie trzustki, przetoki jelitowo-skórne i trzustkowe, ale takż e biegunki, oporne biegunki przy nabytym zespole immunosupresji, przewlekłą biegunkę wydzielniczą, biegunkę związaną z zespołem nadwrażliwości jelita grubego, zaburzenia związane z peptydem uwalniającym gastrynę, wtórne patologie związane z przeszczepami jelitowymi, nadciśnienie wrotne jak również krwotoki z żylaków u pacjentów z marskością wątroby, krwotoki żołądkowo-jelitowe, krwotoki z wrzodów dwunastnicy, chorobę Crohna, stwardnienie układowe, zespół poresekcyjny, zespół jelita cienkiego, niedociśnienie, twardzinę skóry i raka rdzeniastego tarczycy, choroby związane z hiperproliferacją komórek, takie jak rak, a zwłaszcza rak sutka, rak prostaty, rak tarczycy jak również rak trzustki i rak okrężnicy i odbytu, zwłóknienia, a zwł aszcza zwł óknienie nerek, zwłóknienie wą troby, zwłóknienie pł uc, zwł óknienie skóry, również zwłóknienia ośrodkowego układu nerwowego jak również nosa i zwłóknienia wywołane chemioterapią, inne dziedziny terapeutyczne, takie jak, na przykład, bóle głowy włącznie z bólem głowy związanym z guzami przysadkowymi, ból, napady paniki, chemioterapia, bliznowacenie ran, niewydolność nerek wynikająca z opóźnionego rozwoju, otyłość i opóźniony rozwój związany z otyłością, opóźniony rozwój macicy, dysplazja szkieletu, zespół Noonana, zespół bezdechu periodycznego we śnie, choroba Gravesa, torbielowatość jajnika, torbiel rzekoma trzustki i puchlina brzuszna, leukemia, oponiak, wyniszczenie rakowe, hamowanie Helicobacter pylori, łuszczyca, osteoporoza jak również choroba Alzheimera.
Te diazepiny wykazują powinowactwo i selektywność względem receptorów somatostatyny. Zastosowania kliniczne naturalnej somatostatyny i jej peptydowych analogów są często ograniczone. W istocie, słaba przyswajalność biologiczna na drodze ustnej i niska selektywność są często główną tego przyczyną (Robinson, C, Drugs of the Future, 1994, 19, 992: Reubi, J.C. i in., TIPS, 1995, 16, 110). Ze względu na ich niepeptydową strukturę, związki według niniejszego wynalazku, agoniści i antagoniści somatostatyny, okazują się być mniej podatne na metaboliczny rozkład niż naturalny hormon i jego peptydowe analogi i mogą więc mieć dłuższy czas działania. Związki te mogą być korzystnie zastosowane do leczenia stanów patologicznych albo chorób, takich jak przedstawione powyżej, w których zaangażowany jest jeden (albo więcej) receptor somatostatyny.
PL 207 639 B1
Przedmiotem niniejszego wynalazku są zatem związki o wzorze ogólnym I:
w formie racemicznej, enancjomerycznej, diastereoizomerycznej lub ich mieszanin, w którym to wzorze
R1 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze R'1-NH-C(Y)-;
R'1 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, identycznymi lub różnymi, wybranymi spośród niższego alkoksylu, trifluorometylu i grupy nitrowej;
R2 oznacza niższy alkil albo fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, identycznymi lub różnymi, wybranymi spośród grup halogenowych i niższego alkilu;
X i Y oznaczają niezależ nie O albo S;
R3a oznacza atom wodoru, niższy alkil, hydroksyl albo grupę o wzorze -OC(O)R'3a;
R'3a oznacza alkil zawierający od 1 do 10 atomów węgla ewentualnie podstawiony grupą o wzorze NR3aR'3a, w którym R3a i R'3a niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy alkil;
R3b oznacza atom wodoru;
R4 oznacza grupę o wzorze -(CH2)n-CHR'4R4; n ma wartość 0, 1, 2, 3 albo 4;
R'4 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil, cykloalkil, fenyl, pirydyl, fenylokarbonyl albo adamantyl;
A---B oznacza -C=N- albo -C-N(R5)-;
R5 oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkenyl albo grupę o wzorze -C(O)-(CH2)p-R'5;
R'5 oznacza atom wodoru, grupę aminową, cykloalkil, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród alkilu i alkoksyalkilu, które same ewentualnie są podstawione grupą oksy i grupą aminową; indolil lub grupę -NH-C(O)-(CH2)c-NH-C(O)-(CH2)d-NH2;
p oznacza 0, 1, 2, 3, 4, 5 albo 6;
c i d oznaczają 1;
albo sole tych związków.
W znaczeniach wskazanych powyżej, okreś lenie „halogen oznacza fluor, chlor, brom albo jod, korzystnie chlor, fluor albo brom. Określenie „niższy alkil korzystnie oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, liniową albo rozgałęzioną, i w szczególności grupę alkilową o 1 do 4 atomach węgla, taką jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl i tert-butyl, ale może także oznaczać pentyl, izopentyl, heksyl albo izoheksyl.
Niższe grupy alkoksylowe odpowiadają wskazanym powyżej grupom alkilowym, tak jak np. metoksyl, etoksyl, propyloksyl albo izopropyloksyl ale także liniowy, drugorzędowy albo trzeciorzędowy butoksyl. Określenie „niższy alkenyl korzystnie oznacza grupę alkenylową o 1 do 6 atomach węgla, tak jak na przykład winyl, allil, butenyl. Określenie „alkoksyalkil korzystnie oznacza grupę, w której grupy alkoksylowa i alkilowa są takie jak określone powyżej.
PL 207 639 B1
Określenie „cykloalkil korzystnie oznacza pierścień cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy albo cykloheksylowy.
Wyrażenie „aryl oznacza grupę fenylową. Wyrażenie „heteroaryl oznacza pirydyl i indolil.
Niższe grupy fenyloalkilowe oznaczają grupy, w których niższe grupy alkilowe są takie jak określone powyżej, jak na przykład benzyl albo fenyloetyl.
Zgodnie z określeniem różnych grup, związek o wzorze I, taki jak określony powyżej, może mieć jeden albo więcej węgli asymetrycznych. Wynalazek dotyczy związków o wzorze I, takich jak określone powyżej, które to związki mogą występować w formie racemicznej, enancjomerycznej, diastereoizomerycznej lub ich mieszanin.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są zwłaszcza związki o wzorze ogólnym I, takie jak określone powyżej, w których:
A---B oznacza -C=N, a korzystnie takie, w których
R2 oznacza niższą grupę alkilową albo grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jedną albo więcej grupami, identycznymi albo różnymi, wybranymi spośród grupy metylowej, chloru albo fluoru; a
R'3a oznacza liniowy albo rozgałęziony alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, ewentualnie podstawiony jedną albo więcej grupami aminowymi.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są zwłaszcza związki opisane w poniższych przykładach i w których A---B oznacza -C=N-, w szczególności związki, w których grupy R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b, X; n; R'4; R4 mają odpowiednio następujące znaczenia:
H; - - 2-Cl-Ph H H O; 1 H; Ph;
H; - - 2-Cl-Ph H H S; 1; H; Ph;
H; - - 2-Cl-Ph H H O; 2 H; Ph;
H; - - 2-Cl-Ph H H O; 0 H; fenylokarbonyl;
H; - - 2-Cl-Ph H H O; 0 H; Ph;
H; - - 2-Cl-Ph H H O; 0 H; cykloheksyl;
H; - - 2-Cl-Ph H H O; 4 H; H;
H; - - 2-Cl-Ph H H O; 2 Ph; Ph;
H; - - 2-Cl-Ph H H O; 2 Me; Me;
H; - - 2-Cl-Ph H H O; 0 H; adamantyl;
H; - - 2-Cl-Ph H H O; 1 H; pirydyl;
Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
4-Cl-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
2-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
2-Me-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; t-butyl; H; H; O; 1; H; Ph;
2-Cl-Ph; OH; H; O; 1; H; Ph;
2-Cl-Ph; OC(O)-(CH2)6NH2; H; O; 1; H; Ph
1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
O; 1; H; Ph; O; 2; H; Ph; S; 1; H; Ph;
O; 0 O; 0 O; 4 O; 0 O; 2 O; 2 O; 0 O; 1
Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
4-Cl-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; 2-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; 4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
H; fenylokarbonyl; H; Ph;
H; H;
H; cykloheksyl;
Ph; Ph;
Me; Me;
H; adamantyl;
H; pirydyl;
2-F3C-Ph; O; 4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Me-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
PL 207 639 B1
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; tert-butyl; H; H; O; 1; H; Ph;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; OH; H; O; 1; H; Ph;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; -OC(O)-(CH2)6NH2; H; O; 1; H; Ph.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są w szczególności związki o wzorze ogólnym I, jak określone powyżej, w których:
R'1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym albo więcej podstawnikami, identycznymi albo różnymi, wybranymi spośród następujących grup: niższy alkoksyl albo grupa nitrowa;
R2 oznacza niższy alkil lub fenyl, ewentualnie podstawiony jedną albo więcej, identycznymi lub różnymi, grupami halogenowymi;
R3a i R3b oznaczają atom wodoru;
R'4 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil albo fenyl;
A---B oznacza -C-N(R5)-;
R5 oznacza atom wodoru, niższy alkenyl albo grupę o wzorze -C(O)-(CH2)p-R'5; a korzystnie, związki, w których:
R2 oznacza niższy alkil albo fenyl, ewentualnie podstawiony chlorem;
R5 oznacza atom wodoru, grupę pentenylową albo grupę o wzorze -C(O)-R'5;
R'5 oznacza atom wodoru, grupę aminową, cyklopentyl, indolil, grupę o wzorze -NH-C(O)-CH2NH-C(O)-CH2-NH2, albo fenyl ewentualnie podstawiony jednym albo więcej podstawnikami, identycznymi albo różnymi, wybranymi spośród alkilu i alkoksyalkilu, przy czym te grupy alkilowe i alkoksyalkilowe są ewentualnie podstawione grupą oksy albo grupą aminową.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są zwłaszcza związki opisane w poniższych przykładach i w których A---B oznacza -C-N(R5)-, w szczególności związki, w których grupy R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b; X; R5; n; R'4; R4, mają odpowiednio następujące znaczenie:
H; O; 1; H; Ph;
H; O; 2; Me; Me;
-CH2CH=C(Me)2; O; 1; H; Ph; aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Ph; aminopentylokarbonyl; O; 1; H; Ph; indolilometylokarbonyl; O; 1; H; Ph; aminobutylokarbonyl; O; 1; H; Ph; propylokarbonyl; O; 1; H; Ph; cyklopentylometylokarbonyl; O; 1; H Ph; fenylopropylokarbonyl; O; 1; H; Ph; fenyloetylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
4-(L-alanoiloksymetylo)benzylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 4-aminometylofenylokarbonyl; O; 1; H Ph; -CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-; O; 2 Me; Me;
H; - - 2-Cl-Ph; H H;
H; - - 2-Cl-Ph H H;
H; - - 2-Cl-Ph H H;
H; - - 2-Cl-Ph H H;
H; - - 2-Cl-Ph H H;
H; - - 2-Cl-Ph H H;
H; - - 2-Cl-Ph H H;
H; - - 2-Cl-Ph H H;
H; - - 2-Cl-Ph H H;
H; - - 2-Cl-Ph H H;
H; - - 2-Cl-Ph H H;
H; - - 2-Cl-Ph H H;
H; - - 2-Cl-Ph H H;
H; - - Ph; H; H; NH2
H; - - neopentyl; H;
H; - - izobutyl; H; H;
H; - - izobutyl; H; H;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H H;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H H;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H H;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H H;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H H;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H H;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H H;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H H;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H H;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H H;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S Ph; H; H; NH2
H; O; 4; H; H;
-CH2CH=C(Me)2; O; 1; H; Ph;
aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
propylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
cyklopentylometylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
fenylopropylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
fenyloetylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
aminobutylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
indolilometylookarbonyl; O; 1; H; Ph;
aminopentylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-; O; 2;
Me; Me;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; Ph; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 2; Me; Me; R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; neopentyl; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Phe; R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; izobutyl; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Ph,
PL 207 639 B1
Wynalazek obejmuje swym zakresem poniżej opisane sposoby wytwarzania związków według wynalazku.
I tak, zwią zek o wzorze (I) wedł ug wynalazku, w którym A---B oznacza C=N, R1 oznacza atom wodoru i R3a oznacza atom wodoru albo alkil, można otrzymać na drodze reakcji związku o wzorze (1),
w którym R2, R3a, R3b maj ą znaczenia wskazane powyż ej i R oznacza niższy alkil albo niż szy fenyloalkil, ze związkiem R4Z, w którym R4 ma znaczenie wskazane powyżej, a Z oznacza grupę odchodzącą, w obecności mocnej zasady, z wytworzeniem związku o wzorze (2),
w którym X oznacza atom tlenu; tak otrzymany zwią zek (2), moż na poddać reakcji z odczynnikiem wprowadzającym siarkę, z wytworzeniem związku (2), w którym X oznacza atom siarki;
ze związku o wzorze (2), w którym X oznacza tlen albo siarkę, w końcowym etapie usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (I).
Podczas syntezy związków o wzorze (2), w których X oznacza atom tlenu, związki o wzorze (I) są poddawane działaniu mocnej zasady, takiej jak na przykład wodorek sodu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak na przykład tetrahydrofuran albo dimetyloformamid, w temperaturze około 20°C. Związek R4Z dodaje się następnie do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze około 20°C, a następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do około 80°C. Grupa odchodząca Z w związku R4Z może, na przykład, oznaczać mesylan, tosylan albo atom halogenu (korzystnie atom chloru albo bromu). Wytworzenie związków o wzorze (2), w których X oznacza atom siarki, wychodząc ze związków o wzorze (2), w których X oznacza atom tlenu moż na przeprowadzić w temperaturze około 80°C, przy użyciu czynnika wprowadzającego siarkę, takiego jak pentasiarczek fosforu w rozpuszczalniku, takim jak pirydyna.
Usunięcie zabezpieczenia w postaci karbaminianu, który nie ma wpływu na resztę cząsteczki, można przeprowadzić według znanych metod usuwania grup ochronnych (T.W. Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 1991). Tak więc, w przypadku gdy R oznacza liniową grupę alkilową (taką jak etyl) albo grupę fenyloalkilową (taką jak benzyl), usunięcie zabezpieczenia w postaci karbaminianu można przeprowadzić przez mieszanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze otoczenia, w silnie kwaśnym środowisku, takim jak na przykład bromowodór (33% w kwasie octowym). W przypadku, gdy R oznacza rozgałęzioną grupę alkilową, (taką jak tert-butyl), reakcję można prowadzić w kwasie trifluorooctowym, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze oko ł o 20°C.
Związki o wzorze (1) można wytworzyć sposobem opisanym w patencie FR 2645153 albo podobnymi sposobami.
Pewne związki o wzorze R4Z są ogólnie dostępne handlowo (na przykład z firmy Acros albo Aldrich); inne mogą być wytworzone z alkoholu o wzorze R4-OH w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak
PL 207 639 B1 dichlorometan, w reakcji na przykład z chlorkiem tosylu, w obecności trietyloaminy albo w reakcji z trifenylofosfiną i tetrabromkiem węgla.
Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A---B oznacza C=N, R1 oznacza atom wodoru i R3a oznacza hydroksyl, można wytworzyć przez utlenianie związku o wzorze (2), takiego jak określony powyżej, w rozpuszczalniku obojętnym, z wytworzeniem związku o wzorze (3),
w którym R2, R3b, R4, R i X mają znaczenia wskazane powyżej;
który to związek o wzorze (3) traktuje się bezwodnikiem octowym, z wytworzeniem związku o wzorze (4),
w którym R2, R3b, R4, R i X mają znaczenia wskazane powyżej;
który to związek (4) następnie poddaje się reakcji zmydlania, z wytworzeniem związku o wzorze (5),
w którym R2, R3b, R4, R i X mają znaczenia wskazane powyżej; w końcowym etapie ze związku (5) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu i uzyskuje się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza H i R3a oznacza grupę hydroksylową. Utlenianie związku (2) na poziomie iminy w diazepinie, można przeprowadzić przez działanie organicznym czynnikiem utleniającym, takim jak na przykład kwas metachloroperoksybenzoesowy, w temperaturze około 20°C, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan albo 1,2-dichloroetan. Reakcja związku (3) z bezwodnikiem octowym, jest przegrupowaniem typu Polonowskiego (Gilman N. W. i in., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3969-3978), które można przeprowadzić w temperaturze okoł o 70°C. Zmydlanie zwią zku (4) moż na przeprowadzić przez dział anie zasadą mineralną, taką jak na przykład wodorotlenek sodu albo wodorotlenek litu, w niższym alkoholu alifatycznym (jak na przykład metanol, etanol), w temperaturze około 20°C.
Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A---B oznacza C=N, R1 oznacza atom wodoru i R3a oznacza grupę -OC(O)-R'3a, można otrzymać w reakcji związku o wzorze (5), takim
PL 207 639 B1 jak określony powyżej, z kwasem o wzorze R'3aC(O)OH, w którym R'3a ma znaczenie wskazane powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (6),
w którym R2, R'3a, R3b, R4, R i X mają znaczenia wskazane powyż ej; z którego to zwią zku (6) usuwa się w koń cowym etapie zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem odpowiedniego zwią zku o wzorze (I), w którym R1 oznacza H i R3a oznacza grupę -OC(O)-R'3a.
Konwersję związku (5) w związek (6) można przeprowadzić w warunkach podobnych do warunków reakcji estryfikacji, znanych specjaliście; tak więc reakcję tę można przeprowadzić w temperaturze około 20°C, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dichlorometan albo 1,2-dichloroetan.
Związki o wzorze I według niniejszego wynalazku, w których A---B oznacza C=N, R1 oznacza grupę o wzorze R'1-NH-C(Y)-, można wytworzyć według sposobu postępowania, który obejmuje reakcję odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, ze związkiem o wzorze:
R'1-N=C=Y (7) w którym R'1 i Y mają znaczenia wskazane powyż ej, z wytworzeniem wybranego zwią zku o wzorze I.
Podczas wytwarzania związku o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę o wzorze R'1-NH-C(Y)-, dodanie związku o wzorze (7) do związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, przeprowadza się łatwo w temperaturze około 20°C, w chlorowanym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan albo 1,2-dichloroetan. Związki o wzorze (7) są w większości dostępne handlowo albo mogą być wytwarzane w reakcji odpowiedniej aminy z (tio)fosgenem, według metod znanych specjaliście.
Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A---B oznacza -C-N(R5)-, R1 i R5 oznaczają atom wodoru i R3a oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, można otrzymać przez działanie łagodnym czynnikiem redukującym, w środowisku kwaśnym, na związek o wzorze (2), taki jak określony powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (8),
w którym R2, R3a, R3b, R4, X i R mają znaczenia wskazane powyż ej, z którego to związku (8) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu i uzyskuje się żądany związek (I), w którym R1 oznacza atom wodoru.
Podczas redukcji związku (2), z wytworzeniem związku (8), można zastosować łagodny środek redukujący, taki jak cyjanoborowodorek sodu, w rozpuszczalniku takim jak niższy alkoholowy rozpuszczalnik (na przykład metanol, etanol), w temperaturze około 20°C.
Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A---B oznacza C-NR5, R1 oznacza atom wodoru, R3a oznacza atom wodoru albo grupy alkilowe i R5 oznacza grupę alkenylową, można otrzymać w reakcji związku o wzorze (8), takiego jak określony powyżej, ze związkiem o wzorze Z'R5, w którym R5 ma znaczenie wskazane powyżej i Z' oznacza grupę odchodzącą, w obecności mocnej zasady mineralnej, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku (9),
PL 207 639 B1
w którym R2, R3a, R3b, R4, X, R i R5 mają znaczenia wskazane powyżej, z którego to związku (9) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, i uzyskuje się żądany produkt (I), w którym R1 oznacza atom wodoru.
Związek (9) można wytworzyć wychodząc ze związku (8), przez działanie wodorkiem sodu w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze okoł o 60°C. W zwią zku Z'R5 grupa odchodząca Z' może oznaczać mesylan, tosylan albo atom halogenu.
Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A---B oznacza -C-N(R5)-, R1 oznacza atom wodoru, R3a oznacza atom wodoru albo grupę alkilową i R5 oznacza grupę -C(O)-(CH2)p-R'5, można otrzymać przez reakcję związku o wzorze (8), takiego jak określony powyżej, z kwasem o wzorze R'5-(CH2)p-C(O)OH, w którym R'5 i p mają znaczenia wskazane powyżej, z wytworzeniem odpowiedniego związku (10),
w którym R2, R3a, R3b, R4, X, R, p i R'5 mają znaczenia wskazane powyżej, z którego to związku (10) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu i uzyskuje się żądany produkt (I), w którym R1 oznacza atom wodoru.
Reakcję związku R'5-(CH2)p-C(O)OH ze związkiem (8) można przeprowadzić w warunkach podobnych do reakcji sprzęgania peptydów. Reakcję tę można przeprowadzić w temperaturze około 20°C. W rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dichlorometan albo 1,2-dichloroetan.
Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A---B oznacza -C-N(R5)-, R1 oznacza atom wodoru i R3a oznacza grupę hydroksylową, można otrzymać na drodze redukcji związku o wzorze (4), z wytworzeniem związku o wzorze (11),
w którym R2, R3b, R4, X i R mają znaczenia wskazane powyżej, który to związek (11):
- poddaje się reakcji zmydlania i nastę pnie usuwa się z niego zabezpieczenie w postaci karbaminianu i uzyskuje się żądany związek o wzorze (I), w którym R1 i R5 oznaczają atom wodoru;
- albo traktuje się związkiem o wzorze halogeno-R5, w którym R5 oznacza alkenyl, lub kwasem o wzorze R'5-(CH2)p-C(O)OH, w którym R'5 i p mają znaczenia wskazane powyż ej, z wytworzeniem związku o wzorze (12),
PL 207 639 B1
w którym R2, R3b, R4, X i R mają znaczenia wskazane powyżej i R5 oznacza odpowiednio alkenyl albo grupę R'5-(CH2)p-C(O)-, który to związek (12) w końcowym etapie poddaje się reakcji zmydlania, a następnie usuwa się z niego zabezpieczenie w postaci karbaminianu, i uzyskuje się żądany związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru i R5 oznacza alkenyl albo grupę R'5-(CH2)p-C(O)-.
Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A---B oznacza -C-N(R5)-, R1 oznacza atom wodoru i R3a oznacza grupę -OC(O)-R'3a, można otrzymać przez redukcję związku (6), z wytworzeniem zwią zku o wzorze (13),
w którym R2, R'3a, R3b, R4, X i R mają znaczenia wskazane powyż ej, z którego to zwią zku (13):
- usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem żądanego zwią zku o wzorze (I), w którym R1 i R5 oznaczają atom wodoru;
- albo traktuje się go związkiem o wzorze halogeno-R5, w którym R5 oznacza alkenyl, lub kwasem o wzorze R'5-(CH2)p-C(O)OH, w którym R'5 i p mają znaczenia wskazane powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (14),
w którym R2, R'3a, R3b, R4, X i R mają znaczenia wskazane powyżej i R5 oznacza odpowiednio alkenyl albo grupę R'5-(CH2)p-C(O)-, z którego to związku w koń cowym etapie usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu i uzyskuje się żądany związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru i R5 oznacza odpowiednio alkenyl albo grupę R'5-(CH2)p-C(O)-.
Warunki dodawania grupy R5 (innej niż H) do atomu azotu diazepin (11) i (13) są identyczne z warunkami reakcji wytwarzania związków o wzorach (9) i (10). Usuwanie zabezpieczenia w postaci karbaminianu (5), (6), (8), (9), (10), (13) i (14) prowadzi się, jak określono poprzednio; grupa R jest wybrana z zgodności z innymi grupami funkcyjnymi obecnymi w cząsteczce i w celu uzyskania selektywnej deprotekcji grupy karbaminianowej ROC(O)N-.
Związki o wzorze I według niniejszego wynalazku, w których A---B oznacza -C-N(R5)- i R1 oznacza grupę o wzorze R'1-NH-C(Y)-, można wytworzyć przez działanie związkiem o wzorze (7)
R'1-N=C=Y, w którym R'1 i Y mają znaczenia wskazane powyżej, na odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, z wytworzeniem wybranego związku o wzorze I.
PL 207 639 B1
Związki o wzorze (2) są nowe. Przedmiotem wynalazku są także półprodukty o wzorze (2), w którym
w którym:
R oznacza niższy alkil lub niższy fenyloalkil;
R2 oznacza niższy alkil lub fenyl ewentualnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami, identycznymi lub różnymi, wybranymi spośród grup halogenowych i niższego alkilu;
X oznacza O lub S;
R3a oznacza atom wodoru lub niższy alkil;
R3b oznacza atom wodoru;
R4 oznacza grupę o wzorze -(CH2)n-CHR'4R4; n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4;
R'4 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil, cykloalkil, fenyl, pirydyl, fenylokarbonyl lub adamantyl.
Związki o wzorze I według niniejszego wynalazku mają użyteczne właściwości farmakologiczne. Tak więc stwierdzono, że związki o wzorze I według wynalazku wykazują wysokie powinowactwo do jednego (albo więcej) receptora somatostatyny. Można je stosować jako niepeptydowych agonistów i antagonistów somatostatyny w sposób selektywny albo nieselektywny.
Związki według niniejszego wynalazku mogą więc być stosowane w różnych wskazaniach terapeutycznych. Można je korzystnie stosować w leczeniu stanów patologicznych albo chorób, takich jak przedstawiono powyżej, w których zaangażowany jest jeden (albo więcej) receptor somatostatyny.
Ilustracja właściwości farmakologicznych związków według niniejszego wynalazku zostanie przedstawiona w dalszej części eksperymentalnej.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także, związki o wzorze I, jak określone powyżej, oraz sole addycyjne związków o wzorze I z farmaceutycznie dopuszczalnymi mineralnymi albo organicznymi kwasami, do stosowania jako leki, jak również kompozycje farmaceutyczne zawierające, jako składnik czynny, co najmniej jeden z leków, takich jak określone powyżej, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, a także zastosowanie związków o wzorze I, określonym powyżej, do wytwarzania kompozycji leczniczych do leczenia stanów patologicznych, w których zaangażowany jest jeden (lub więcej) receptor somatostatyny.
Kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać stałą, na przykład, proszków, granulek, tabletek, kapsułek żelatynowych, albo syropy. Odpowiedni stały nośnik może stanowić, na przykład, fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i wosk.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według niniejszego wynalazku mogą mieć także postać ciekłą, taką jak, na przykład, roztwory, emulsje, zawiesiny albo syropy. Odpowiedni nośnik ciekły może stanowić, na przykład, woda, rozpuszczalniki organiczne, takie jak glicerol albo glikole, podobnie ich mieszaniny, w różnych proporcjach, w wodzie, z dodanymi do nich farmaceutycznie dopuszczalnymi olejami albo tłuszczami. Sterylne ciekłe kompozycje mogą być stosowane do wstrzyknięć domięśniowych, dootrzewnowych albo podskórnych i sterylne kompozycje można je także podawać dożylnie.
Wszystkie terminy techniczne i naukowe zastosowane w niniejszym tekście mają znaczenia znane specjaliście. Podobnie, wszystkie patenty (albo zgłoszenia patentowe) jak również inne załączniki bibliograficzne zostały załączone tytułem odniesienia.
Następujące przykłady zostały przedstawione w celu zilustrowania powyższych sposobów postępowania.
PL 207 639 B1
CZĘŚĆ EKSPERYMENTALNA
P r z y k ł a d 1
5-(2-chlorofenylo)-1,3,6,7,8,9-heksahydro-1-(2-fenyloetylo)-2H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on
Etap pierwszy
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan etylu g 5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-2-okso-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylanu etylu (4,46 mmola) rozpuszcza się, w atmosferze argonu, w 180 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 60% wodorek sodu (1,784 g, 4,46 mmola), a następnie ogrzewa się przez około 30 minut w temperaturze 50°C, aż do rozpuszczenia związku. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury około 20°C, a następnie wkrapla 2-bromoetylobenzen (6,2 ml, 4,46 mmola). Mieszanie prowadzi się przez 16 godzin w temperaturze 23°C, a następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do nasyconego roztworu chlorku amonu (400 ml). Przeprowadza się ekstrakcję octanem etylu (2x500 ml). Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, a następnie odparowuje rozpuszczalnik na wyparce. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-heptan: 0-100 do 20-80), frakcje zawierające produkt odparowuje się i otrzymuje żądany produkt w postaci białego, bezpostaciowego proszku (20,3 g, 89%).
Temperatura topnienia: 70-78°C.
NMR 1H (400 MHz, CDCI3, δ): 1,07 (m, 3H); 1,46 (m, 1H); 1,93-1,97 (m, 1H); 2,85 (m, 2H); 3,08 (m, 1H); 3,69 (m, 2H); 3,69 (m, 1H); 4,02 (m, 2H); 4,38 (m, 2H); 4,73 (m, 2H); 7,20-7,49 (m, 9H).
IR (cm-1): 3427; 2978; 2927; 1686 (v C=O karbaminianu); 1678 (v laktamu); 1231; 1115; 761.
Etap drugi
5-(2-chlorofenylo)-1,3,6,7,8,9-heksahydro-1-(2-fenyloetylo)-2H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on
Mieszaninę zawierającą związek otrzymany w poprzednim etapie (20,3 g, 0,04 mola) w 33% roztworze bromowodoru w kwasie octowym (500 ml) miesza się przez 12 godzin, w temperaturze około 20°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez 3 godziny w temperaturze 40°C, a następnie odparowuje kwasy na wyparce. Otrzymany olej przenosi się do 300 ml wody, a następnie dodaje powoli i z uwagą, nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (300 ml). Przeprowadza się ekstrakcję dichlorometanem (2x300 ml), a następnie suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik z wytworzeniem żądanego produktu w postaci purpurowo-błękitnego, bezpostaciowego proszku (17 g, 97%).
Temperatura topnienia: 70-78°C.
IR (cm-1): 3427; 2978; 2927; 1678 (v laktamu); 1231; 1115; 761
HPLC (UV): 99%.
P r z y k ł a d 2
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-N-(4-metoksy-2-nitrofenylo)-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karbotioamid
Mieszaninę zawierającą 5-(2-chlorofenylo)-1,3,6,7,8,9-heksahydro-1-(2-fenyloetylo)-2H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3e]-1,4-diazepino-2-on (0,2 g, 0,46 mmola) i 4-metoksy-2-nitroizotiocyjanian (0,096 g, 0,46 mmola) w 4 ml bezwodnego dichlorometanu miesza się przez 3 godziny w temperaturze około 20°C, w atmosferze argonu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się eter (2 ml), miesza przez około trzydzieści minut, aż do uzyskania osadu. Osad sączy się na spieku i przemywa eterem izopropylowym (2x5 ml), a następnie izopentanem (5 ml). Po wysuszeniu pod próżnią, w temperaturze poniżej 100°C, otrzymuje się żądany produkt w postaci żółtego proszku (0,195 g, 66%).
Temperatura topnienia: 145-150°C.
NMR 1H (400 MHz, CDCI3, δ): 1,70 (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 2,81-2,88 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,73-4,82 (m, 2H); 5,42 (m, 1H); 7,20-7,51 (m, 12H); 9,49 (s, 1H).
IR (cm-1): 3427; 2978; 2927; 1678 (v C=O laktamu); 1530; 1210; 1030.
HPLC (UV): 99%.
P r z y k ł a d 3
5-(2-chlorofenylo)-1,3,6,7,8,9-heksahydro-1-(2-fenyloetylo)-2H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-tion
PL 207 639 B1
Etap pierwszy
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-1-(2-fenyloetylo)-2-tiokso-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan etylu
Mieszaninę zawierającą 5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan etylu (0,97 g, 1,91 mmola) i pięciosiarczek fosforu (0,425 g, 1,91 mmola) w pirydynie (10 ml) ogrzewa się w temperaturze około 85°C przez 5 godzin. Mieszaninę schładza się do około 20°C, a pozostałość sączy na spieku. Pirydynę zawartą w przesączu odparowuje na wyparce (z dodatkiem toluenu). A następnie dodaje się dichlorometan (40 ml) i fazę organiczną przemywa się, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Następnie, otrzymany proszek ogrzewa się przez jedną godzinę w temperaturze wrzenia acetonitrylu (100 ml). Po odparowaniu rozpuszczalnika na wyparce, oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-heptan: 20-80 do 45-55). Frakcje zawierające produkt odparowuje z wytworzeniem żądanego produktu w postaci żółtego proszku (0,1 g).
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,84 (m, 3H); 1,49 (m, 1H); 1,95-1,99 (m, 1H); 2,8-3,12 (m, 3H); 3,70 (m, 2H); 4,03-4,19 (m, 2H); 4,31-4,34 (m, 2H); 4,80 (m, 1H); 4,98-5,05 (m, 1H); 5,37 (d, 1H); 6,95-7,67 (m, 9H).
IR (cm-1): 3427; 2978; 2927; 1701 (v C=O laktamu); 1592; 1384; 1296; 1225; 761.
Etap drugi
5-(2-chlorofenylo)-1,3,6,7,8,9-heksahydro-1-(2-fenyloetylo)-2H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-tion
Związek otrzymany w poprzednim etapie (0,1 g, 0,19 mmola) w kwasie bromowodorowym rozcieńcza się do 33% w kwasie octowym (30 ml) i miesza przez trzy dni. Kwasy odparowuje się na wyparce z dodatkiem toluenu. Dodaje się dichlorometan (30 ml) i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml). Mieszanie kontynuuje się przez kilka godzin, a następnie fazę organiczną ekstrahuje się i suszy nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik odparowuje z wytworzeniem żądanego produktu.
P r z y k ł a d 4
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-N-(4-metoksy-2-nitrofenylo)-1-(2-fenyloetylo)-2-tiokso-8H-pirydo[4',3':4, 5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karbotioamid mg 5-(2-chlorofenylo)-1,3,6,7,8,9-heksahydro-1-(2-fenyloetylo)-2H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-tionu poddaje się reakcji z 4-metoksy-2-nitroizotiocyjanianem (0,040 g, 0,19 mmola) w 2 ml dichlorometanu, w temperaturze około 20°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny i dodaje eter izopropylowy (3 ml), aż do wytrącenia osadu. Po odsączeniu na spieku i przemyciu eterem izopropylowym (2x3 ml) i izopentanem (5 ml), oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-heptan: 20-80 do 40-60). Po odparowaniu frakcji zawierających tylko produkt, otrzymuje się żądany produkt w postaci pomarańczowego proszku (0,03 g, 24%).
Temperatura topnienia: 152°C
HPLC MS: 99% przy 230 nm (MH+ znaleziono 662,1; MH+ teoretyczne 662,2).
P r z y k ł a d 5
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-3-hydroksy-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno(2,3-e]-1,4-diazepino-2-on
Etap pierwszy
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-4-oksydo-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo-[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan tert-butylu
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylanu tert-butylu (22 g, 41 mmola) rozpuszcza się w temperaturze 23°C w 1,2-dichloroetanie (320 ml). Dodaje się 85% kwas meta-chloroperoksybenzoesowy (21,6 g, 0,1 mola). Miesza się przez 24 godziny w temperaturze 23°C, a następnie dodaje 5N roztwór wodorotlenku sodu (400 ml). Po zdekantowaniu, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża na wyparce. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-heptan: 50-50 do 80-20), frakcje zawierające produkt odparowuje się. Otrzymany osad miesza się w mieszaninie rozpuszczalników: eter izopropylowy-izopentan (20-80). Po odsączeniu na spieku i przemyciu izopentanem, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego proszku (5,9 g, 26%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,35 (s, 9H); 1,96 (m, 1H); 2,87-3,07 (m, 3H); 3,70 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,45 (m, 2H); 4,67 (m, 1H); 4,99 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,22-7,84 (m, 9H).
PL 207 639 B1
IR (cm-1): 1689 (v C=O karbaminianu); 1679 (v C=O laktamu); 750.
HPLC (UV): 99%.
Etap drugi
3-acetyloksy-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4.5] tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan tert-butylu
Związek otrzymany w poprzednim etapie (5,8 g, 10 mmola) dodaje się do bezwodnika octowego (58 ml), a następnie ogrzewa w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do schłodzenia, a następnie wlewa do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 10% (150 ml). Miesza się przez 30 minut, a następnie ekstrahuje octanem etylu. Po zdekantowaniu, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu o stężeniu 10% (2x150 ml), a następnie wodą (2x150 ml). Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-heptan: 20-80 do 50-50), frakcje zawierające produkt odparowuje się. Otrzymany osad traktuje się mieszaniną rozpuszczalników: eter izopropylowy-izopentan (20-80). Po odsączeniu na spieku i przemyciu izopentanem, otrzymuje się żądany produkt w postaci beżowego proszku (5,2 g, 84%).
IR (cm-1): 3420; 2975; 1742 (v C=O estru); 1702 (v C=O karbaminianu); 1679 (v laktamu); 1233; 1111; 755.
Etap trzeci
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-3-hydroksy-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4.5] tieno[2,3-e]-1,4-dlazepino-8-karboksylan tert-butylu
Związek otrzymany w poprzednim etapie (2,5 g, 4,2 mmola) rozpuszcza się w metanolu (60 ml). Mieszaninę reakcyjną schładza się do -5°C, a następnie wkrapla roztwór wodorotlenku sodu (0,168 g w 6 ml wody). Miesza się przez 2 godziny w 23°C. Rozpuszczalnik odparowuje się, a następnie mieszaninę reakcyjną rozpuszcza w dichlorometanie i przemywa wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku amonu (2x100 ml). Po zdekantowaniu, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-heptan: 20-80 do 50-50), frakcje zawierające produkt odparowuje się. Po odsączeniu na spieku i przemyciu izopentanem, otrzymuje się żądany produkt w postaci żółtego proszku (4,1 g, 87%).
Temperatura topnienia: 138-140°C.
Etap czwarty
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-3-hydroksy-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on
Produkt otrzymany w poprzednim etapie (0,56 g, 1 mmol) rozpuszcza się w dichlorometanie (8 ml). Dodaje się kwas trifluorooctowy (2,5 ml) i miesza przez 2 godziny w temperaturze 23°C. Rozpuszczalnik odparowuje się, a otrzymany olej rozpuszcza w 5 ml acetonu. Dodaje się 20 ml eteru i miesza aż do wytrącenia osadu. Po odsączeniu na spieku i przemyciu eterem, otrzymuje się żądany produkt w postaci beżowego proszku (0,32 g, 56%).
Temperatura topnienia: 180-189°C.
P r z y k ł a d 6
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-3-hydroksy-N-(4-metoksy-2-nitrofenylo)-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karbotioamid
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-3-hydroksy-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on (0,167 g, 0,29 mmola) rozpuszcza się w dichlorometanie (2 ml). Dodaje się trietyloaminę (0,06 ml, 0,44 mmola), a następnie 4-metoksy-2-nitrofenyloizotiocyjanian (0,062 g, 0,29 mmola). Po mieszaniu w temperaturze 23°C przez 2 godziny, odparowuje się rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan-metanol: 98-2), frakcje zawierające produkt odparowuje się. Osad rozpuszcza się w eterze i dodaje kroplę dichlorometanu i acetonu. Po odsączeniu na spieku i przemyciu osadu eterem, otrzymuje się żądany produkt w postaci żółtego proszku (0,08 g, 41%).
Temperatura topnienia: 143-145°C.
P r z y k ł a d 7
3-(7-amino-1-oksoheptyloksy)-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepina
PL 207 639 B1
Etap pierwszy
5-(2-chlorofenylo)-3-[7-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-1-oksoheptyloksy]-1,2,3,6,7,9-heksahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan tert-butylu g 5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-3-hydroksy-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno-([2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan tert-butylu (1,8 mmola) dodaje się do mieszaniny zawierającej kwas 7-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]aminoheptanowy (0,45 g, 1,8 mmola), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropyl)-3-etylokarbodiimid (0,42 g, 2,16 mmola), trietyloaminę (0,25 ml, 2,2 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (0,22 g, 1,8 mmola) w dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę miesza się przez 24 godziny w temperaturze 23°C, a następnie dodaje dichlorometan (30 ml) i wodę z lodem (20 ml). Kontynuuje się mieszanie, a następnie dekantuje się roztwór. Fazę organiczną przemywa się wodą (2x20 ml) i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika na wyparce, oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-heptan: 2-98 do 5-95), frakcje zawierające produkt odparowuje się. Żądany produkt otrzymuje się w postaci białego, bezpostaciowego proszku (1,0 g, 71%).
Temperatura topnienia: 90-94°C.
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,24-1,62 (m, 27H); 1,95 (d, 1H); 2,5 (m, 2H); 2,8-2,9 (m, 4H); 3 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 4,70 (d, 1H) 5,94 (s, 1H); 6,73 (m, 1H); 7,2-7,3 (m, 5H); 7,47-7,56 (m, 4H).
IR (cm-1): 3381; 2932; 1744 (v C=O estru); 1704-1677 (v C=O karbaminianu i v C=O laktamu);
1165.
HPLC MS: 99,1% przy 250 nm (MH+ znaleziono 779,3; MH+ teoretyczne 779,32).
Etap drugi
3-(7-amino-1-oksoheptyloksy)-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydrol-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3:'4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on
Związek otrzymany w poprzednim etapie (0,95 g, 1,2 mmola) rozpuszcza się w dichlorometanie (2 ml). Dodaje się kwas trifluorooctowy (1 ml) i miesza przez 16 godzin w temperaturze 23°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika na wyparce, z dodatkiem toluenu (2x20 ml), oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan-metanol-trietyloamina: 94-6-0 do 89-10-1). Po odparowaniu frakcji zawierających produkt, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego proszku (0,13 g, 19%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,28-1,64 (m, 13H); 2-2,2 (m, 1H); 2,52 (m, 2H); 2,73-2,87 (m, 4H); 3,2-3,4 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 4,26-4,37 (m, 2H); 5,94 (s, 1H); 7,22-7,55 (m, 9H); 7,95 (se, 2H).
HPLC MS: 96,5% przy 250 nm (MH+ znaleziono 579,2; MH+ teoretyczne 579,22).
P r z y k ł a d 8
3-(7-amino-1-oksoheptyloksy)-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-N-(4-metoksy-2-nitrofenylo)-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karbotioamid
3- (7-amino-1-oksoheptyloksy)-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on (0,11 g, 0,2 mmola) rozpuszcza się w dichlorometanie (2 ml). Dodaje się 4-metoksy-2-nitrofenyloizotiocyjanian (0,047 g, 0,22 mmola). Mieszaninę miesza się przez 24 godziny w temperaturze 23°C, a następnie dodaje się eter izopropylowy (20 ml), aż do wytrącenia się osadu. Mieszaninę heterogeniczną miesza się, dodaje eter (2 ml) i dichlorometan (0,5 ml). Po odsączeniu na spieku i przemyciu eterem izopropylowym, otrzymuje się żądany produkt w postaci pomarańczowego proszku (0,045 g, 29%).
Temperatura topnienia: 90-95°C.
HPLC MS: 89,3% przy 250 nm (MH+ znaleziono 789,2; MH+ teoretyczne 789,23).
P r z y k ł a d 9
4- (7-amino-1-oksoheptylo)-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-dlazepino-2-on
Etap pierwszy
5- (2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan tert-butylu
Kwas octowy (12 ml) dodaje się, w temperaturze otoczenia i w atmosferze argonu, do 4 g 5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylanu tert-butylu (7,9 mmola). Następnie dodaje się etanol (60 ml) i mieszaninę reakcyjną schładza do temperatury 0°C i powoli dodaje cyjanoborowodorku sodu (1,5 g 2,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez jedną godzinę w temperaturze 23°C, a następnie wlewa do wody
PL 207 639 B1 i ekstrahuje dichlorometanem (2x100 ml). Fazę organiczną przemywa się 10% roztworem wodorotlenku amonu (2x50 ml) i suszy nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymuje się żądany produkt jako bezpostaciowy, biały osad (2,96 g, 75%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,36 (s, 9H); 1,65 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 2,78 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,42 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 5,46 (m, 1H); 7,30 (m, 8H); 7,43 (m, 1H).
IR (cm-1): 3350 (v NH diazepiny); 2950; 1687 (v C=O karbaminianu); 1672 (v C=O laktamu); 1365; 1172; 751.
HPLC (UV): 99,4%.
Etap drugi
5-(2-chlorofenylo)-4-[7-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-1-oksoheptylo]-1,2,3,4,5,6,7,9oktahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan tert-butylu
Produkt otrzymany w poprzednim etapie (1 g, 1,86 mmola) rozpuszcza się w 1,2-dichloroetanie (20 ml). Dodaje się żywicę N-cykloheksylokarbodiimidową, N'-metylo-polistyren Hl (2,3 g, 5,6 mmola) i tetrahydrofuran (0,5 ml). Dodaje się kwas 7-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]aminoheptanowy (0,91 g, 3,7 mmola) i mieszaninę miesza się przez 48 godzin w temperaturze 23°C. Żywicę odsącza się, a rozpuszczalnik odparowuje się i pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (30 ml). Dodaje się zasadową żywicę jonowymienną, a następnie miesza się przez 1 godzinę i sączy. Po odparowaniu rozpuszczalnika na wyparce, otrzymuje się żądany produkt jako bezpostaciowy, biały osad (1,2 g, 86%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,15 (m); 1,25 (m); 1,36 (s); 1,41 (s); 1,52 (m); 2,85 (m); 2,16 (m); 2,22-2,40 (m); 2,58 (m); 2,81 (m); 3,48 (m); 3,75 (m); 3,90 (m); 4,35 (m); 4,40-4,60 (m); 6,0-7,0 (m); 7,30 (m); 7,18-7,40 (m).
IR (cm-1): 3378 (v NH karbaminianu); 2974; 2930; 1700 (v C=O karbaminianów); 1676 (v C=O laktamu); 1391; 1168; 759.
Etap trzeci
4-(7-amino-1-oksoheptylo)-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno-[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on
Roztwór zawierający związek otrzymany w poprzednim etapie (1 g, 1,3 mmola) i kwas trifluorooctowy (3 ml) w 10 ml dichlorometanu miesza się przez 4 godziny w temperaturze 23°C. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, po rozpuszczeniu w toluenie (2x30 ml) i eterze (2x30 ml). Pozostałość miesza się w mieszaninie rozpuszczalników, zawierającej eter-aceton-dichlorometan (90-0,5-0,5), przez 5 minut, następnie sączy na spieku i przemywa eterem. Żądany produkt otrzymuje się w postaci białego proszku (1,0 g, 96%).
Temperatura topnienia: 149-152°C.
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,20-1,57 (m); 1,86-2,25 (m); 2,56-2,79 (m); 2,91 (m); 3,30 (m); 3,79-3,91 (m); 4,27-4,37 (m); 6,07-6,63 (m); 6,63-6,99 (m); 7,01-7,76 (m); 9,45 (m).
P r z y k ł a d 10
4-(7-amino-1-oksoheptylo)-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-N-(4-metoksy-2-nitrofenylo)-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karbotioamid
Trietyloaminę (0,22 ml, 1,5 mmola) dodaje się do 0,5 g 4-(7-amino-1-oksoheptylo)-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5)tieno-[2,3-e]-1,4-diazepino-2-onu (0,63 mmola) rozpuszczonego w dichlorometanie (12 ml). Następnie dodaje się 4-metoksy2-nitrofenyloizotiocyjanian (0,146 g, 0,69 mmola) i miesza przez jedną godzinę w temperaturze 23°C, po czym odparowuje rozpuszczalnik na wyparce. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan-metanol-wodorotlenek amonu: 98-2-0 do 95-5-0,5), frakcje zawierające produkt odparowuje się, a następnie dodaje niewielką ilość dichlorometanu i 1M roztworu kwasu solnego (0,2 ml). Mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze 23°C, a następnie otrzymany produkt sączy na spieku. Po przemyciu eterem, otrzymuje się żądany produkt w postaci pomarańczowego proszku (0,12 g, 25%).
Temperatura topnienia: 160°C.
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,32 (m); 1,57 (m); 1,9 (m); 2,10 (m); 2,33 (m); 2,43-2,75 (m);
3,57-3,35 (m); 3,83 (m); 4,35 (m); 5,00 (m); 5,30 (m); 6,65 (m); 7,00 (m); 7,50-7,01 (m); 7,89 (m);
9,69 (m).
PL 207 639 B1
IR (cm-1): 3420 (v NH); 2930; 1670; 1664; 1655; 1649; 1532; 1348.
HPLC (UV): 96%.
P r z y k ł a d 11
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-metylo-2-butenylo)-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepina
Etap pierwszy
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-metylo-2-butenylo)-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-dlazepino-8-karboksylan tert-butylu
0,5 g 5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylanu tert-butylu (1 mmol) rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml). Dodaje się porcjami 60% zawiesinę wodorku sodu (0,028 g, 1,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się aż do zakończenia reakcji, a następnie wkrapla 1-bromo-3-metylo-2-buten (0,125 ml, 1,1 mmola). Mieszaninę miesza się przez 3 godziny w temperaturze 23°C, a następnie ogrzewa przez noc w temperaturze 60°C, dodaje się halogenowaną pochodną (0,125 ml, 1,1 mmola). Po ogrzewaniu przez 48 godzin w temperaturze 60°C, mieszaninę reakcyjną wlewa się do nasyconego roztworu chlorku amonu (30 ml), a następnie dodaje się octan etylu (30 ml). Po zdekantowaniu, fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (30 ml). Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-heptan: 20-80 do 50-50), frakcje zawierające produkt odparowuje się i otrzymuje żądany produkt w postaci jasnożółtego, bezpostaciowego proszku (0,47 g, 79%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,37 (s, 9H); 1,53 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 2,06-2,48 (m, 2H); 2,49 (m, 1H); 2,61 (m, 1H); 3,11 (m, 2H); 3,23 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,48 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 4,46 (m, 2H); 5,17 (m, 2H); 5,17 (m, 2H); 7,17-7,55 (m, 9H).
IR (cm-1): 2974; 2926; 2855; 1697 (v C=O karbaminianu); 1676 (v C=O laktamu); 1365; 1165; 750; 699.
HPLC (UV): 98,5%.
Etap drugi
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-metylo-2-butenylo)-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on
Związek otrzymany w poprzednim etapie (0,4 g, 0,65 mmola) rozpuszcza się w dichlorometanie (5 ml), a następnie dodaje się kwas trifluorooctowy (2 ml). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze 23°C, a następnie odparowuje się na wyparce rozpuszczalnik i nadmiar kwasu. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan-metanol-wodorotlenek amonu: 98-0-0 do 98-2-0,2), frakcje zawierające produkt odparowuje się. Pozostały olej rozpuszcza się w eterze (20 ml). Po schłodzeniu mieszaniny, dodaje się 1M kwas solny (0,2 ml) i miesza przez 15 minut, a otrzymany osad sączy się następnie na spieku i przemywa eterem. Żądany produkt otrzymuje się w postaci jasnożółtego proszku (0,11 g, 33%).
Temperatura topnienia: 114-118°C.
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,55 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 2,3-2,65 (m, 4H); 3,14-3,40 (m, 7H); 3,68 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 4,27 (m, 2H); 5,14 (m, 2H); 7,16-7,56 (m, 9H); 9,50 (m, 2H).
P r z y k ł a d 12
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-metylo-2-butenylo)-N-(4-metoksy-2-nitrofenylo)-2-oks-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karbotioamid
0,22 g 5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-metylo-2-butenylo)-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-onu (0,43 mmola) rozpuszcza się w dichlorometanie (2 ml), a następnie dodaje się 4-metoksy-2-nitro-fenyloizotiocyjanianu (0,1 g, 0,48 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze 23°C, rozpuszczalnik odparowuje się. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometanmetanol: 100-0 do 99,5-0,5), frakcje zawierające produkt odparowuje się, a otrzymany osad rozpuszcza w izopentanie (20 ml). Dodaje się eter (2 ml), miesza przez 20 minut, a następnie sączy na spieku i przemywa niewielką ilością eteru izopropylowego i izopentanu. Żądany produkt otrzymuje się w postaci jasnożółtego proszku (0,19 g, 61%).
Temperatura topnienia: 80-84°C.
PL 207 639 B1 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1 55 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 2,25-2,67 (m, 3H); 3,07-3,26 (m, 4H); 3,70 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,96 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 5,00-5,18 (m, 4H); 6,86-7,59 (m, 13H); 9,52 (s, 1H).
IR (cm-1): 3482; 2974; 2926; 2855; 1671 (v C=O laktamu); 1500; 1302.
HPLC (UV): 98%.
P r z y k ł a d 13
5-(2-chlorofenylo)-1,3,4,5,6,7,8,9-oktahydro-1-(2-fenyloetylo)-2H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5)tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan tert-butylu 0,5 g, 0,93 mmola) rozpuszcza się w bezwodnym dichlorometanie (10 ml). Dodaje się kwas trifluorooctowy (3 ml) i miesza w temperaturze około 20°C przez dwie godziny. Rozpuszczalniki odparowuje się kilka razy z toluenem. Dodaje się mieszaninę rozpuszczalników (eter-dichlorometan-aceton 30-0,5-0,5 ml), a następnie mieszaninę reakcyjną miesza się przez dwie godziny, aż do wypadnięcia osadu. Po odsączeniu na spieku, przemyciu eterem, i wysuszeniu pod próżnią, otrzymuje się żądany produkt w postaci żółtego proszku (0,34 g, 85%).
Temperatura topnienia: 128-130°C.
HPLC MS: 97% przy 270 nm (MH+ znalezione 438,1; MH+ teoretyczne 438,14).
P r z y k ł a d 14
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-N-(4-metoksy-2-nitrofenylo)-2-okso-1-(2-pentylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno-[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karbotioamid
Do 0,16 g 5-(2-chloro-fenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-N-(4-metoksy-2-nitrofenylo)-2-okso-1-(2-pentylo)-8H-pirydo-[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karbotioamidu (0,26 mmola) dodaje się kwas octowy (0,5 ml). Do tej żółtej zawiesiny dodaje się etanol (3,5 ml), a następnie kwas octowy (1 ml) i na koniec wkrapla się cyjanoborowodorek sodu (0,033 g, 0,52 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez jedną godzinę, a następnie ogrzewa przez jedną godzinę w temperaturze 40°C, aż do rozpuszczenia. Następnie, prowadzi się mieszanie przez 2 godziny w temperaturze 22°C. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody z lodem (30 ml); następnie miesza, sączy i przemywa obficie wodą. Po wysuszeniu pod próżnią, bez ogrzewania, otrzymuje się żądany produkt w postaci pomarańczowego proszku (0,145 g, 83%).
Temperatura topnienia: 90°C.
HPLC MS: 94% przy 240 nm (M znaleziona 614,1; MH+ teoretyczna 614,17).
Inne związki, otrzymane według sposobów postępowania podobnych do tych opisanych w przykładach 1 do 14, są przedstawione poniżej. Przykłady 15 do 45 ilustrują związki w których A---B oznacza -C=N-; Przykłady 46 do 70 ilustrują związki, w których A---B oznacza -C-N(R5)-.
Grupy R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b; X; n; R'4; R4 jak również temperatura topnienia (w °C ewentualnie uzupełniona danymi o stanie związku (skróty: fb= wolna zasada; st= sól (TFA); sh= sól (HCl); *= stan amorficzny) z Przykładów 15 do 45 mają odpowiednio następujące znaczenia:
H; Ph; 84-88 (*fb);
H; fenylokarbonyl; 132-134 (fb);
H; Ph; 135-136 (fb);
H; cykloheksyl; 189-190 (fb);
H; H; 144-150 (fb);
Ph; Ph; 104-108 (fb);
Me; Me; 74-77 (*fb);
H; adamantyl; 222-230 (sh);
H; pirydyl; 82 (* fb);
Ph; H; H; O; 1; H; Ph; >80(* fb);
4-Cl-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; 118-120 (fb);
2-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; >85 (*fb);
4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; >70 (*fb);
2-metylo-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; 80-82 (*fb); t-butyl; H; H; O; 1; H; Ph; 160-162 (sh);
1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; H O; 2; H; Ph; 141-143; R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; O; 0; H; fenylokarbonyl;
P r z y k ł a d 15 H - - 2-Cl-Ph; H H; O; 2;
P r z y k ł a d 16 H - - 2-Cl-Ph; H H; O; 0;
P r z y k ł a d 17 H - - 2-Cl-Ph; H H; O; 0;
P r z y k ł a d 18 H - - 2-Cl-Ph; H H; O; 0;
P r z y k ł a d 19 H - - 2-Cl-Ph; H H; O; 4;
P r z y k ł a d 20 H - - 2-Cl-Ph; H H; O; 2;
P r z y k ł a d 21 H - - 2-Cl-Ph; H H; O; 2;
P r z y k ł a d 22 H - - 2-Cl-Ph; H; H; O; 0;
P r z y k ł a d 23 H - - 2-Cl-Ph; H; H; O; 1;
31
P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d 182-184;
P r z y k ł a d 32: R'1
NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; O; 0; H; Ph; 190-192;
PL 207 639 B1
P r z y k ł a d 33: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; O; 4; H; H; 158-160;
P r z y k ł a d 34: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; O; 0; H; cykloheksyl; 183-184;
P r z y k ł a d 35: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; O; 2; Ph; Ph; 156-158;
P r z y k ł a d 36: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; O; 2; Me; Me; 149-154;
P r z y k ł a d 37: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; O; 0; H; adamantyl; 210-214; P r z y k ł a d 38: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; O; 1; H; pirydyl; 131;
P r z y k ł a d 39: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; Ph; H; H; O; 1; H; Ph; 148-150;
P r z y k ł a d 40: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 4-Cl-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; >130 (*);
P r z y k ł a d 41: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; >122 (*);
P r z y k ł a d 42: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; 108-110;
P r z y k ł a d 43: R'1-NH-C(Y)-; 2-F3C-Ph; O; 4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; >85 (*);
P r z y k ł a d 44: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Me-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; 120-130;
P r z y k ł a d 45: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; tert-butyl; H; H; O; 1; H; Ph; 177;
Grupy R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b; X; n; R'4; R4 jak również temperatura topnienia (w °C ewentualnie uzupełniona danymi o stanie związku (skróty: fb= wolna zasada; st= sól (TFA); sh= sól (HCl); *= stan amorficzny) z Przykładów 46 do 70 mają odpowiednio następujące znaczenia:
P r z y k ł a d 46: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; H; O; 2; Me; Me; 128-132 (sh);
P r z y k ł a d 47: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; aminopentylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 200-202 (st);
P r z y k ł a d 48: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; indolilometylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 160 (st);
P r z y k ł a d 49: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; aminobutylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 120-124 (st);
P r z y k ł a d 50: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; propylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 214 (st);
P r z y k ł a d 51: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; cyklopentylometylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 175-185 (st);
P r z y k ł a d 52: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; fenylopropylokarbonyl; O; 1; H; Ph; >155 (st);
P r z y k ł a d 53: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; fenyloetylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 149-151 (st);
P r z y k ł a d 54: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; 4-(L-alanoiloksymetylo)benzylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
> 140 (st).
P r z y k ł a d 55: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; 4-(aminometylo)fenylokarbonyl; O; 1; H; Ph (fb).
P r z y k ł a d 56: H;; -; Ph; H; H; NH2-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-NH-C(O)-; O; 2; Me; Me;
122-128 (st).
P r z y k ł a d 57: H; -; -; neopentyl; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Ph; <50.
P r z y k ł a d 58: H; -; -; izobutyl; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Ph; od 60°C (*).
P r z y k ł a d 59: H; -; -; izobutyl; H; H; H; O; 1; H; Ph; 202-206 (sh).
P r z y k ł a d 60: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; propylokarbonyl; O; 1; H;
Ph; 163-165.
P r z y k ł a d 61: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; cyklopentylometylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 177-178;
P r z y k ł a d 62: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; fenylopropylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 202-203;
P r z y k ł a d 63: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; fenyloetylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 114-115;
P r z y k ł a d 64: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; aminobutylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 166-172 (sh);
P r z y k ł a d 65: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; indolilometylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 193-196;
P r z y k ł a d 66: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; aminopentylokarbonyl; O; 1; H; Ph; >150 (sh).
P r z y k ł a d 67: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; Ph; H; H; NH2-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)NH-C(O)-; O; 2; Me; Me; 184-188 (sh).
P r z y k ł a d 68: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; Phe; H; H; aminoheksylokarbonylo; O; 2; Me; Me; 160-166 (sh).
P r z y k ł a d 69: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; neopentyl; H; H; aminoheksylokarbonyl;
O; 1; H; Ph; 116-118 (bl).
P r z y k ł a d 70: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; izobutyl; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 1;
H; Ph; od 110°C (bl).
PL 207 639 B1
Badania farmakologiczne
Badanie wiązania do receptorów somatostatyny
Powinowactwo związków według niniejszego wynalazku do ludzkich receptorów somatostatyny określono przez pomiar hamowania wiązania somatostatyny-14 znakowanej jodem-125 ([125I-Tyr11]SRIF-14) do receptorów w transfekowanych komórkach CHO-Kll.
Wyizolowano ludzkie geny kodujące każdy z podtypów receptorów somatostatyny, sst1, sst2, sst3, sst4 i sst5 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 251-255; J. Biol. Chem. 1992, 267, 2042220428; Mol. Pharmacol. 1992, 42, 2136-2142; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 4196-4200; Mol. Pharmacol. 1994, 46, 291-298) i subklonowano. Skonstruowano wektory ekspresyjne, a sklonowane linie komórkowe otrzymano przez transfekcję ssaczych komórek CHO-Kl. Jako czynnik selekcyjny wprowadzono plazmid pRSV-neo. Komórki CHO-Kl, które wyrażają w stabilny sposób ludzkie receptory somatostatyny hodowano w pożywce RPMI 1640, zawierającej 10% płodową surowicę cielęcą i 0,4 mg/ml genetycyny. Komórki zebrano stosując 0,5 mM EDTA i odwirowano przy 500 g przez 5 minut w temperaturze 4°C. Osad zawieszono ponownie w 50 mM Tris, pH 7,4 i odwirowano dwukrotnie przy 500 g przez 5 minut, w temperaturze 4°C. Komórki poddano lizie przez sonikację, a następnie odwirowano przy 39000 g przez 10 minut, w temperaturze 4°C. Osad zawieszono ponownie w tym samym buforze i odwirowano przy 50000 g przez 5 minut, w temperaturze 4°C. Otrzymane błony komórkowe przechowywano w temperaturze -80°C do dnia eksperymentu.
Badania hamowania kompetycyjnego wiązania [125I-Tyr11]-SRIF-14 prowadzono w dwukrotnym powtórzeniu na 96-studzienkowych płytkach. Błony komórkowe w stężeniu 10 (sst2 i ss5) albo 20 (sstl, sst3 i sst4) μg białka/studzienkę, inkubowano z [125I-Tyr11]SRIF-14 w stężeniu 0,05 nM (sst2) albo 0,1 nM (sst1, sst3, sst4 albo sst5) przez 500 (sst3), 60 (sst1 i sst2), 70 (sst5) albo 90 (sst4) minut w temperaturze 37°C, w 50 mM HEPES, pH 7,4, BSA 0,2%, MgCl2 5 mM, 200 KlU/ml Trasylolu, 0,02 mg/ml bacytrycyny, 0,02 mg/ml buforu fluorku fenylometylosulfonylowego.
Po okresie inkubacji, wolną albo związaną z receptorami somatostatyny [125I-Tyr11]SRIF-14 oddzielono na jednostce filtracyjnej (Filtermate 196, Packard), stosując płytki filtracyjne Unifilter GF/C (Packard), potraktowane uprzednio 0,1% polietylenoiminą. Po przemyciu 50 mM HEPES zmierzono radioaktywność obecną na filtrach, stosując licznik Top Count (Packard).
Wiązanie specyficzne otrzymano po odjęciu niespecyficznego wiązania barwnika (określonego w obecności 0,1 μM somatostatyny-14) od wiązania całkowitego. Wyniki analizowano metodą regresji nieliniowej (MDL) i określono stałe hamowania (Ki), które mieściły się w zakresie 10 do 10000 nM.

Claims (19)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki o wzorze ogólnym (I):
    w formie racemicznej, enancjomerycznej, diastereoizomerycznej lub ich mieszaniny, w którym to wzorze
    R1 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze R'1-NH-C(Y)-;
    R'1 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, identycznymi lub różnymi, wybranymi spośród niższego alkoksylu, trifluorometylu i grupy nitrowej;
    R2 oznacza niższy alkil albo fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, identycznymi lub różnymi, wybranymi spośród grup halogenowych i niższego alkilu;
    X i Y oznaczają niezależnie O albo S;
    R3a oznacza atom wodoru, niższy alkil, hydroksyl albo grupę o wzorze -OC(O)R'3a;
    PL 207 639 B1
    R'3a oznacza alkil zawierający od 1 do 10 atomów węgla ewentualnie podstawiony grupą o wzorze NR3aR'3a, w którym R3a i R'3a niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy alkil;
    R3b oznacza atom wodoru;
    R4 oznacza grupę o wzorze -(CH2)n-CHR'4R4; n ma wartość 0, 1, 2, 3 albo 4;
    R'4 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil, cykloalkil, fenyl, pirydyl, fenylokarbonyl albo adamantyl;
    A---B oznacza -C=N- albo -C-N(R5)-;
    R5 oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkenyl albo grupę o wzorze -C(O)-(CH2)p-R'5;
    R'5 oznacza atom wodoru, grupę aminową, cykloalkil, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród alkilu i alkoksyalkilu, które same ewentualnie są podstawione grupą oksy i grupą aminową; indolil lub grupę -NH-C(O)-(CH2)c-NH-C(O)-(CH2)d-NH2;
    p oznacza 0, 1, 2, 3, 4, 5 albo 6; c i d oznaczają 1; albo sól tych związków.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w których:
    A---B oznacza -C=N.
  3. 3. Związki według zastrz. 2, w których:
    R2 oznacza niższy alkil albo fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, identycznymi albo różnymi, wybranymi spośród metylu, chloru albo fluoru;
    R'3a oznacza liniowy albo rozgałęziony alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, ewentualnie podstawiony jedną albo więcej grupami aminowymi.
  4. 4. Związki według zastrz. 1-3, w których A---B oznacza -C=N, a grupy R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b; X; n; R'4; R4 mają odpowiednio następujące znaczenia:
    H; - - 2-Cl-Ph H H O; 1 ; H; Ph;
    H; - - 2-Cl-Ph H H S; 1; H; Ph;
    H; - - 2-Cl-Ph H H O; 2 ; H; Ph;
    H; - - 2-Cl-Ph H H O; 0 ; H; fenylokarbonyl;
    H; - - 2-Cl-Ph H H O; 0 ; H; Ph;
    H; - - 2-Cl-Ph H H O; 0 ; H; cykloheksyl;
    H; - - 2-Cl-Ph H H O; 4 ; H; H;
    H; - - 2-Cl-Ph H H O; 2 ; Ph; Ph;
    H; - - 2-Cl-Ph H H O; 2 ; Me; Me;
    H; - - 2-Cl-Ph H H O; 0 ; H; adamantyl;
    H; - - 2-Cl-Ph H H O; 1 ; H; pirydyl;
    H; -; -; Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
    H; -; -; 4-Cl-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
    H; -; -; 2-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
    H; -; -; 4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
    H; -; -; 2-Me-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
    H; -; -; t-butyl; H; H; O; 1; H; Ph;
    H; -; -; 2-Cl-Ph; OH; H; O; 1; H; Ph;
    H; -; -; 2-Cl-Ph; OC(O)-(CH2)6NH2; H; O; 1; H; Ph; R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; Ph; H; H; O; 1 R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 4-Cl-Ph; H; H;
    ; H; H; O; 1; H; Ph;
    ; H; H; O; 2; H; Ph;
    ; H; H; S; 1; H; Ph;
    ; H; H; O; 0 H; fenylokarbonyl;
    ; H; H; O; 0; H; Ph;
    ; H; H; O; 4; H; H;
    ; H; H; O; 0 H; cykloheksyl;
    ; H; H; O; 2; Ph; Ph;
    ; H; H; O; 2; Me; Me;
    ; H; H; O; 0; H; adamantyl;
    ; H; H; O; 1; H; pirydyl;
    ; H; Ph;
    O; 1; H; Ph;
    PL 207 639 B1
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-F3C-Ph; O; 4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Me-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; tert-butyl; H; H; O; 1; H; Ph;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; OH; H; O; 1; H; Ph;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; -OC(O)-(CH2)6NH2; H; O; 1; H; Ph.
  5. 5. Związki według zastrz. 1, w których:
    R'1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym albo więcej podstawnikami, identycznymi albo różnymi, wybranymi spośród niższego alkoksylu i grupy nitrowej;
    R2 oznacza niższy alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony jedną lub więcej identycznymi albo różnymi grupami halogenowymi;
    R3a i R3b oznaczają atom wodoru;
    R'4 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil albo fenyl;
    A---B oznacza -C-N(R5)-;
    R5 oznacza atom wodoru, niższy alkenyl albo grupę o wzorze -C(O)-(CH2)p-R'5.
  6. 6. Związki według zastrz. 5, w których:
    R2 oznacza niższy alkil albo fenyl, ewentualnie podstawiony chlorem;
    R5 oznacza atom wodoru, pentenyl albo grupę o wzorze -C(O)-R'5;
    R'5 oznacza atom wodoru, grupę aminową, cyklopentyl, indolil, grupę o wzorze -NH-C(O)-CH2NH-C(O)-CH2-NH2, albo fenyl ewentualnie podstawiony jednym albo więcej podstawnikami, identycznymi albo różnymi, wybranymi spośród alkilu i alkoksyalkilu, które ewentualnie są podstawione grupą oksy albo grupą aminową,
  7. 7. Związki według zastrz. 1 albo 5, albo 6, w których A---B oznacza -C-N(R5)- i grupy R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b; R5; X, n; R'4; R4, mają odpowiednio następujące znaczenia:
    H; O; 1; H; Ph;
    H; O; 2; Me; Me;
    -CH2CH=C(Me)2; O; 1; H; Ph; aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Ph; aminopentylokarbonyl; O; 1; H; Ph; indolilometylokarbonyl; O; 1; H; Ph; aminobutylokarbonyl; O; 1; H; Ph; propylokarbonyl; O; 1; H; Ph; cyklopentylometylokarbonyl; O; 1; H Ph; fenylopropylokarbonyl; O; 1; H; Ph; fenyloetylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
    4-(L-alanoiloksymetylo)benzylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 4-aminometylofenylokarbonyl; O; 1; H Ph; CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-; O; 2 Me; Me;
    H; - - 2-Cl-Ph; H H;
    H; - - 2-Cl-Ph H H;
    H; - - 2-Cl-Ph H H;
    H; - - 2-Cl-Ph H H;
    H; - - 2-Cl-Ph H H;
    H; - - 2-Cl-Ph H H;
    H; - - 2-Cl-Ph H H;
    H; - - 2-Cl-Ph H H;
    H; - - 2-Cl-Ph H H;
    H; - - 2-Cl-Ph H H;
    H; - - 2-Cl-Ph H H;
    H; - - 2-Cl-Ph H H;
    H; - - 2-Cl-Ph H H;
    H; - - Ph; H; H; NH2 H; - - neopentyl; H;
    H; - - izobutyl; H; H;
    H; - - izobutyl; H; H;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H H;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H; H;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H; H;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H; H;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H H;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H; H;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H; H;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H; H;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H; H;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H; H;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S Ph; H; H; NH2
    H; O; 4; H; H;
    -CH2CH=C(Me)2; O; 1; H; Ph;
    aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Ph; propylokarbonyl; O; 1; H; Ph; cyklopentylometylokarbonyl; O; 1; H; Ph; fenylopropylokarbonyl; O; 1; H; Ph; fenyloetylokarbonyl; O; 1; H; Ph; aminobutylokarbonyl; O; 1; H; Ph; indolilometylokarbonyl; O; 1; H; Ph; aminopentylokarbonyl; O; 1; H; Ph; CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-; O; 2;
    Me; Me;
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; Ph; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 2; Me; Me; R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; neopentyl; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Phe;
    PL 207 639 B1
    R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; izobutyl; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Ph,
  8. 8. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym w zastrz. 1, w którym A---B oznacza C=N, R1 oznacza atom wodoru, a R3a oznacza atom wodoru albo alkil, znamienny tym, że związek o wzorze (1), w którym R2 i R3b mają znaczenie wskazane w zastrz. 1, R3a ma znaczenie wskazane powyż ej, a R oznacza niższy alkil albo niższy fenyloalkil, poddaje się reakcji ze związkiem R4Z, w którym R4 ma znaczenie wskazane w zastrz. 1, a Z oznacza grupę odchodzącą, w obecności mocnej zasady, z wytworzeniem związku o wzorze (2), w którym X oznacza atom tlenu, przy czym tak otrzymany związek o wzorze (2), ewentualnie poddaje się reakcji z odczynnikiem wprowadzającym siarkę, z wytworzeniem związku o wzorze (2), w którym X oznacza atom siarki;
    ze związku o wzorze (2), w którym X oznacza atom tlenu albo atom siarki, w końcowym etapie usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (I).
  9. 9. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym w zastrz. 1, w którym A---B oznacza -C=N-, R1 oznacza atom wodoru i R3a oznacza hydroksyl, znamienny tym, że związek o wzorze (2) utlenia się w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (3), w którym R2, R3b, R4 i X mają znaczenie wskazane w zastrz. 1, a R ma znaczenie wskazane w zastrz. 8;
    związek o wzorze (3) traktuje się bezwodnikiem octowym z wytworzeniem związku o wzorze (4),
    PL 207 639 B1 w którym R2, R3b, R4, R i X mają znaczenie wskazane powyż ej;
    związek o wzorze (4) poddaje się następnie reakcji zmydlania, z wytworzeniem związku o wzorze (5), w którym R2, R3b, R4, R i X mają znaczenie wskazane powyż ej;
    ze związku o wzorze (5) w końcowym etapie usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza H, a R3a oznacza hydroksyl.
  10. 10. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym w zastrz. 1, w którym A---B oznacza -C=N-, R1 oznacza atom wodoru, a R3a oznacza grupę -OC(O)-R'3a, znamienny tym, że związek o wzorze (5), określonym w zastrz. 9, poddaje się reakcji z kwasem o wzorze
    R'3aC(O)OH, w którym R'3a ma znaczenie wskazane w zastrz. 1, z wytworzeniem związku o wzorze (6), w którym R2, R'3a, R4, R3b, R i X mają znaczenie wskazane powyż ej;
    ze związku o wzorze (6) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza H, a R3a oznacza grupę -OC(O)-R'3a.
  11. 11. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym w zastrz. 1, w którym A---B oznacza -C-N(R5)-, R1 i R5 oznaczają atom wodoru, a R3a oznacza atom wodoru albo alkil, znamienny tym, że związek o wzorze (2) poddaje się reakcji z łagodnym środkiem redukującym, w środowisku kwaśnym, z wytworzeniem związku o wzorze (8) w którym R2, R3b, R4 i X mają znaczenie wskazane w zastrz. 1, R3a ma znaczenie wskazane powyżej, a R ma znaczenie wskazane w zastrz. 8;
    ze związku o wzorze (8) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru.
  12. 12. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym w zastrz. 1, w którym A---B oznacza -C-N(R5)-, R1 oznacza atom wodoru, R3a oznacza atom wodoru albo alkil, a R5 oznacza alkenyl, znamienny tym, że
    PL 207 639 B1 związek o wzorze (8), określonym w zastrz. 11, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
    Z'-R5, w którym R5 ma znaczenie wskazane powyżej, a Z' oznacza grupę odchodzącą, w obecności mocnej zasady mineralnej, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (9), w którym R2, R3b, R4 i X mają znaczenie wskazane w zastrz. 1, R3a i R5 mają znaczenie wskazane powyżej, a R ma znaczenie wskazane w zastrz. 8;
    ze związku o wzorze (9) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru.
  13. 13. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym w zastrz. 1, w którym A---B oznacza -C-N(R5)-, R1 oznacza atom wodoru, R3a oznacza atom wodoru albo alkil, a R5 oznacza grupę -C(O)-(CH2)p-R'5, znamienny tym, że związek o wzorze (8), określonym w zastrz. 11, poddaje się reakcji z kwasem o wzorze R'5-(CH2)p-C(O)OH, w którym R'5 i p mają znaczenie wskazane powyżej, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (10), w którym R2, R3b, R4 i X mają znaczenie wskazane w zastrz. 1, R3a, R'5 i p mają znaczenie wskazane powyżej, a R ma znaczenie wskazane w zastrz. 8;
    wskazane powyżej, a Z' oznacza grupę odchodzącą, w obecności mocnej zasady mineralnej, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (9), w którym R2, R3b, R4 i X mają znaczenie wskazane w zastrz. 1, R3a i R5 mają znaczenie wskazane powyżej, a R ma znaczenie wskazane w zastrz. 8;
    ze związku o wzorze (9) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru.
    13. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym w zastrz. 1, w którym A---B oznacza -C-N(R5)-, R1 oznacza atom wodoru, R3a oznacza atom wodoru albo alkil, a R5 oznacza grupę -C(O)-(CH2)p-R'5, znamienny tym, że związek o wzorze (8), określonym w zastrz. 11, poddaje się reakcji z kwasem o wzorze
    R'5-(CH2)p-C(O)OH, w którym R'5 i p mają znaczenie wskazane powyżej, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (10),
    PL 207 639 B1 w którym R2, R3b, R4 i X mają znaczenie wskazane w zastrz. 1, R3a, R'5 i p mają znaczenie wskazane powyżej, a R ma znaczenie wskazane w zastrz. 8;
    ze związku o wzorze (10) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru.
  14. 14. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze R'1-NH-C(Y)-, znamienny tym, że odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
    R'1-N=C=Y (7) w którym R'1 i Y mają znaczenie wskazane powyżej, z wytworzeniem wybranego związku o wzorze I.
  15. 15. Związki o wzorze I określonym w zastrz. 1, jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi, mineralnymi albo organicznymi kwasami, do stosowania jako leki.
  16. 16. Związki o wzorze I określone w zastrz. 2-7, jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi, mineralnymi albo organicznymi kwasami, do stosowania jako leki.
  17. 17. Kompozycje farmaceutyczne zawierające, jako składnik czynny, co najmniej jeden z leków określonych w zastrz. 15 albo 16, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
  18. 18. Zastosowanie związków o wzorze I określonym w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji leczniczych do leczenia stanów patologicznych lub chorób, w których zaangażowany jest jeden (lub więcej) receptor somatostatyny.
  19. 19. Półprodukty o wzorze (2):
    w którym:
    R oznacza niższy alkil lub niższy fenyloalkil;
    R2 oznacza niższy alkil lub fenyl ewentualnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami, identycznymi lub różnymi, wybranymi spośród grup halogenowych i niższego alkilu;
    X oznacza O lub S;
    R3a oznacza atom wodoru lub niższy alkil;
    R3b oznacza atom wodoru;
    R4 oznacza grupę o wzorze -(CH2)n-CHR'4R4; n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4;
    R'4 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil, cykloalkil, fenyl, pirydyl, fenylokarbonyl lub adamantyl.
PL350902A 1999-04-09 2000-04-07 Pirydo-tieno-diazepiny, sposoby wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające, ich zastosowanie oraz półprodukty PL207639B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9904440A FR2791980B1 (fr) 1999-04-09 1999-04-09 Pyrido-thieno-diazepines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/000881 WO2000061587A1 (fr) 1999-04-09 2000-04-07 Pyrido-thieno-diazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL350902A1 PL350902A1 (en) 2003-02-10
PL207639B1 true PL207639B1 (pl) 2011-01-31

Family

ID=9544211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL350902A PL207639B1 (pl) 1999-04-09 2000-04-07 Pirydo-tieno-diazepiny, sposoby wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające, ich zastosowanie oraz półprodukty

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6777408B1 (pl)
EP (1) EP1171444B1 (pl)
JP (1) JP4681737B2 (pl)
AR (1) AR028818A1 (pl)
AT (1) ATE244246T1 (pl)
AU (1) AU3825700A (pl)
CA (1) CA2369725C (pl)
CZ (1) CZ302455B6 (pl)
DE (1) DE60003662T2 (pl)
DK (1) DK1171444T3 (pl)
ES (1) ES2202091T3 (pl)
FR (1) FR2791980B1 (pl)
HU (1) HUP0200928A3 (pl)
MY (1) MY120085A (pl)
NO (1) NO20014803L (pl)
PL (1) PL207639B1 (pl)
PT (1) PT1171444E (pl)
RU (1) RU2245883C2 (pl)
TW (1) TW513433B (pl)
WO (1) WO2000061587A1 (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7189856B2 (en) 2001-12-28 2007-03-13 Gideon Shapiro Non-peptide somatostatin receptor ligands
AU2007325315A1 (en) * 2006-11-28 2008-06-05 Kalypsys Inc Heterocyclic modulators of TGR5
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2013184878A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [b] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
CA2952830C (en) 2014-06-20 2022-11-01 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3435974A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
NL9000627A (nl) * 1990-03-29 1991-10-16 Scras Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines.
US5593988A (en) * 1991-10-11 1997-01-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Therapeutic agent for osteoporosis and diazepine compound
WO1994006802A1 (en) * 1992-09-18 1994-03-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compound and medicinal use thereof
CA2144985A1 (en) * 1992-09-18 1994-03-31 Minoru Moriwaki Thienodiazepine compounds and their pharmaceutical use
DE19636769A1 (de) * 1996-09-10 1998-03-12 Basf Ag 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
CZ20004640A3 (cs) * 1999-06-15 2001-06-13 Sod Conseils Rech Applic Nové diazepiny, kompozice s jejich obsahem a léčivo pro léčení patologických stavů nebo onemocnění při kterých působí receptory somatostatinu

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000061587A1 (fr) 2000-10-19
CA2369725C (fr) 2011-05-31
DE60003662T2 (de) 2004-06-09
PL350902A1 (en) 2003-02-10
ES2202091T3 (es) 2004-04-01
EP1171444B1 (fr) 2003-07-02
DK1171444T3 (da) 2003-10-27
HUP0200928A3 (en) 2004-07-28
AR028818A1 (es) 2003-05-28
FR2791980B1 (fr) 2001-07-06
AU3825700A (en) 2000-11-14
US6777408B1 (en) 2004-08-17
JP2002541260A (ja) 2002-12-03
EP1171444A1 (fr) 2002-01-16
NO20014803L (no) 2001-10-04
ATE244246T1 (de) 2003-07-15
CZ302455B6 (cs) 2011-06-01
CZ20013572A3 (cs) 2002-05-15
MY120085A (en) 2005-08-30
CA2369725A1 (fr) 2000-10-19
RU2245883C2 (ru) 2005-02-10
JP4681737B2 (ja) 2011-05-11
DE60003662D1 (de) 2003-08-07
FR2791980A1 (fr) 2000-10-13
NO20014803D0 (no) 2001-10-03
PT1171444E (pt) 2003-11-28
TW513433B (en) 2002-12-11
HUP0200928A2 (hu) 2002-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1086101B1 (en) Beta-carboline compounds
RU2229299C2 (ru) Применение диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного из рецепторов соматостатина
EP1086086B1 (en) Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands
EP1720864B1 (en) Benzimidazol substituted thiophene derivatives with activity on ikk3
JP6779214B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としての環状ウレア
US20060247439A1 (en) Mchir antagonists
EP0776892A1 (en) Thienylazole compound and thienotriazolodiazepine compound
KR100712587B1 (ko) 신규 히단토인, 티오히단토인, 피리미딘디온 및티옥소피리미디논의 유도체, 그의 제조 방법 및의약으로서의 용도
WO1995029900A1 (en) CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND USE AS GnRH ANTAGONISTS
EP1930320A1 (en) Novel fused pyrrole derivative
US20040038970A1 (en) Beta-carboline compounds
PL207639B1 (pl) Pirydo-tieno-diazepiny, sposoby wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające, ich zastosowanie oraz półprodukty
AU758968B2 (en) Non-peptide antagonists of GLP-1 receptor and methods of use
EP0292051A2 (en) Thienopyridine derivatives
US20070185119A1 (en) Therapeutic agents II
KR20050016991A (ko) Ｍｃｈｉｒ 길항제