PL207639B1 - Pirydo-tieno-diazepiny, sposoby wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające, ich zastosowanie oraz półprodukty - Google Patents
Pirydo-tieno-diazepiny, sposoby wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające, ich zastosowanie oraz półproduktyInfo
- Publication number
- PL207639B1 PL207639B1 PL350902A PL35090200A PL207639B1 PL 207639 B1 PL207639 B1 PL 207639B1 PL 350902 A PL350902 A PL 350902A PL 35090200 A PL35090200 A PL 35090200A PL 207639 B1 PL207639 B1 PL 207639B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- meo
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 title 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 181
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 104
- -1 amino, cyclopentyl Chemical group 0.000 claims description 76
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 66
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 2
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N methyl phenyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 12
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 11
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 11
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YVARXELMRLSEEG-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=S)C([N+]([O-])=O)=C1 YVARXELMRLSEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVLBEBUVWZKZTN-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCC(C)C.CC(C)OC(C)C XVLBEBUVWZKZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CCGWWUQAICLFDZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-4-(3-methylbut-2-enyl)-1-(2-phenylethyl)-3,5,6,7,8,9-hexahydropyrido[2,3]thieno[2,4-b][1,4]diazepin-2-one Chemical compound C1=2SC=3CNCCC=3C=2C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)N(CC=C(C)C)CC(=O)N1CCC1=CC=CC=C1 CCGWWUQAICLFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- MINDPULKDWEGHF-UHFFFAOYSA-N [O-]C([S+]1C2=NC=CN=CC2=CC1)=O Chemical compound [O-]C([S+]1C2=NC=CN=CC2=CC1)=O MINDPULKDWEGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- VKKMDKZVKMTEJG-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-one Chemical compound O=C1C=NC=C2C=CSC2=N1 VKKMDKZVKMTEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWGNMPKUWSEF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-8-oxooctanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCC(N)C(O)=O LVZWGNMPKUWSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJJPQTGHGGSNNS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1-(2-phenylethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d][1,4]diazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C=1C=2CCNCC=2SC=11)=NCC(=O)N1CCC1=CC=CC=C1 PJJPQTGHGGSNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJHVYHZNYPBURK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC([S+]1C2=NC=CN=CC2=CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC([S+]1C2=NC=CN=CC2=CC1)=O VJHVYHZNYPBURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101000632994 Homo sapiens Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOGGNQUUBGHDL-UHFFFAOYSA-O NC([S+]1C2=NC=CN=CC2=CC1)=S Chemical compound NC([S+]1C2=NC=CN=CC2=CC1)=S FUOGGNQUUBGHDL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- CSTFUJPMWGINIH-UHFFFAOYSA-N [5-(2-chlorophenyl)-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d][1,4]diazepin-3-yl] 7-aminoheptanoate Chemical compound O=C1C(OC(=O)CCCCCCN)N=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=2C=3CCNCC=3SC=2N1CCC1=CC=CC=C1 CSTFUJPMWGINIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 102000045305 human SST Human genes 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROIJPTGONNGSPX-UHFFFAOYSA-N 4-(7-aminoheptanoyl)-5-(2-chlorophenyl)-1-(2-phenylethyl)-3,5,6,7,8,9-hexahydropyrido[2,3]thieno[2,4-b][1,4]diazepin-2-one Chemical compound C1=2SC=3CNCCC=3C=2C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)N(C(=O)CCCCCCN)CC(=O)N1CCC1=CC=CC=C1 ROIJPTGONNGSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZEJCWQNEOAHNR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1-(2-phenylethyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-3h-pyrido[2,3]thieno[2,4-b][1,4]diazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1C(C=2CCNCC=2S2)=C2N(CCC=2C=CC=CC=2)C(=O)CN1 CZEJCWQNEOAHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHYKYZNGPMQIIA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1-(2-phenylethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-3h-pyrido[2,3]thieno[2,4-d][1,4]diazepine-2-thione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C=1C=2CCNCC=2SC=11)=NCC(=S)N1CCC1=CC=CC=C1 YHYKYZNGPMQIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFUKXPRCYNCMIP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-n-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-1-(2-phenylethyl)-2-sulfanylidene-3,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3]thieno[2,4-d][1,4]diazepine-8-carbothioamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1NC(=S)N1CC(SC2=C3C(=NCC(=S)N2CCC=2C=CC=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C3CC1 QFUKXPRCYNCMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQHBNOGMRMLPLE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-n-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-2-oxo-1-(2-phenylethyl)-3,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3]thieno[2,4-d][1,4]diazepine-8-carbothioamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1NC(=S)N1CC(SC2=C3C(=NCC(=O)N2CCC=2C=CC=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C3CC1 SQHBNOGMRMLPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRRHLYBGRCDRJO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-n-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-2-oxo-1-pentan-2-yl-3,4,5,6,7,9-hexahydropyrido[2,3]thieno[2,4-b][1,4]diazepine-8-carbothioamide Chemical compound N1CC(=O)N(C(C)CCC)C=2SC=3CN(C(=S)NC=4C(=CC(OC)=CC=4)[N+]([O-])=O)CCC=3C=2C1C1=CC=CC=C1Cl QRRHLYBGRCDRJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAXIEINBYNYTC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-n-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-2-oxo-1-pentan-2-yl-3,6,7,9-tetrahydropyrido[2,3]thieno[2,4-d][1,4]diazepine-8-carbothioamide Chemical compound N=1CC(=O)N(C(C)CCC)C=2SC=3CN(C(=S)NC=4C(=CC(OC)=CC=4)[N+]([O-])=O)CCC=3C=2C=1C1=CC=CC=C1Cl DGAXIEINBYNYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 1
- IWMXZHWXAOPXTN-UHFFFAOYSA-N CCOC([S+]1C2=NC=CN=CC2=CC1)=O Chemical compound CCOC([S+]1C2=NC=CN=CC2=CC1)=O IWMXZHWXAOPXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010013839 Duodenal ulcer haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051425 Enterocutaneous fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000000624 Esophageal and Gastric Varices Diseases 0.000 description 1
- 201000002137 Functioning pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021006 GRFoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 description 1
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000002993 Growth Hormone-Secreting Pituitary Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000008081 Intestinal Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006809 Pancreatic Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033635 Pancreatic pseudocyst Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100029563 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 101800004701 Somatostatin-28 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 206010056091 Varices oesophageal Diseases 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- LZPVNFLWFSSMJC-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCN(CC)CC LZPVNFLWFSSMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060865 duodenogastric reflux Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 208000024170 esophageal varices Diseases 0.000 description 1
- 201000010120 esophageal varix Diseases 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013695 functioning pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 208000017758 growth hormone-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940127264 non-peptide agonist Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 201000009881 secretory diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N somatostatin-28 Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(O)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LZTYEEBQWUSNDU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-e][1,4]diazepine-2-thione Chemical compound S=C1C=NC=C2C=CSC2=N1 LZTYEEBQWUSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy pirydo-tieno-diazepin, sposobów ich wytwarzania i kompozycji farmaceutycznych je zawierających, ich zastosowania terapeutycznego oraz nowych półproduktów do wytwarzania tych związków. Te diazepiny są użyteczne w szczególności do leczenia stanów patologicznych albo chorób, w których zaangażowany jest jeden (albo więcej) receptor somatostatyny.
Somatostatyna (SST) została po raz pierwszy wyizolowana jako czynnik hamujący sekrecję hormonu wzrostu (Brazeau P. i in.. Science 1973, 179, 77-79). Znane są dwie postaci tej substancji: somatostatyna 14 i somatostatyna 28 i jest ona szeroko rozpowszechniona w królestwie zwierząt i u ludzi. Peptydy z tej rodziny dział ają takż e jako neuroprzekaź niki w mózgu (podwzgórze, wraż liwe neurony, kora mózgowa) (Reisine T. i in., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine i in., Endocrinology 1995, 16, 427-442) i w narządach wydzielania wewnętrznego (trzustka, jelito, nerki, gruczoły ślinowe, tarczycowe komórki C, itd.). Aktywność biologiczna somatostatyny zależy bezpośrednio od rodziny pięciu ostatnio sklonowanych receptorów.
Spośród zaburzeń patologicznych związanych z somatostatyną (Moreau J.P. i in., Life Sciences 1987, 40, 419; Harris A.G. i in., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), można wymienić na przykład: akromegalię, gruczolaki przysadkowe niewydzielające hormonów wzrostu, gruczolaki przysadkowe wydzielające tyreostymulinę, chorobę Cushinga, guzy przysadki typu gonadotropinomas i prolactinomas, kataboliczne skutki uboczne glukokortykoidów, gruczolaki przysadkowe bez działania wewnątrzwydzielniczego, cukrzycę insulinozależną, retinopatię cukrzycową, nefropatię cukrzycową, nadczynność tarczycy, gigantyzm, wewnątrzwydzielnicze guzy żołądkowo-jelitowo-trzustkowe włącznie z zespołem rakowiaka z przerzutami, guz wydzielający wazoaktywny polipeptyd jelitowy (VIPoma), wyspiaka, gruczolaka wysepkowato-komórkowego, hiperinsulinizm, guz wydzielający glukagon (glucagonoma), guz wydzielający gastrynę i zespół Zollingera-Ellisona, GRFoma jak również ostre krwawienie żylaków przełykowych, refluks żołądkowo-przełykowy, refluks żołądkowo-dwunastniczy, zapalenie trzustki, przetoki jelitowo-skórne i trzustkowe, ale takż e biegunki, oporne biegunki przy nabytym zespole immunosupresji, przewlekłą biegunkę wydzielniczą, biegunkę związaną z zespołem nadwrażliwości jelita grubego, zaburzenia związane z peptydem uwalniającym gastrynę, wtórne patologie związane z przeszczepami jelitowymi, nadciśnienie wrotne jak również krwotoki z żylaków u pacjentów z marskością wątroby, krwotoki żołądkowo-jelitowe, krwotoki z wrzodów dwunastnicy, chorobę Crohna, stwardnienie układowe, zespół poresekcyjny, zespół jelita cienkiego, niedociśnienie, twardzinę skóry i raka rdzeniastego tarczycy, choroby związane z hiperproliferacją komórek, takie jak rak, a zwłaszcza rak sutka, rak prostaty, rak tarczycy jak również rak trzustki i rak okrężnicy i odbytu, zwłóknienia, a zwł aszcza zwł óknienie nerek, zwłóknienie wą troby, zwłóknienie pł uc, zwł óknienie skóry, również zwłóknienia ośrodkowego układu nerwowego jak również nosa i zwłóknienia wywołane chemioterapią, inne dziedziny terapeutyczne, takie jak, na przykład, bóle głowy włącznie z bólem głowy związanym z guzami przysadkowymi, ból, napady paniki, chemioterapia, bliznowacenie ran, niewydolność nerek wynikająca z opóźnionego rozwoju, otyłość i opóźniony rozwój związany z otyłością, opóźniony rozwój macicy, dysplazja szkieletu, zespół Noonana, zespół bezdechu periodycznego we śnie, choroba Gravesa, torbielowatość jajnika, torbiel rzekoma trzustki i puchlina brzuszna, leukemia, oponiak, wyniszczenie rakowe, hamowanie Helicobacter pylori, łuszczyca, osteoporoza jak również choroba Alzheimera.
Te diazepiny wykazują powinowactwo i selektywność względem receptorów somatostatyny. Zastosowania kliniczne naturalnej somatostatyny i jej peptydowych analogów są często ograniczone. W istocie, słaba przyswajalność biologiczna na drodze ustnej i niska selektywność są często główną tego przyczyną (Robinson, C, Drugs of the Future, 1994, 19, 992: Reubi, J.C. i in., TIPS, 1995, 16, 110). Ze względu na ich niepeptydową strukturę, związki według niniejszego wynalazku, agoniści i antagoniści somatostatyny, okazują się być mniej podatne na metaboliczny rozkład niż naturalny hormon i jego peptydowe analogi i mogą więc mieć dłuższy czas działania. Związki te mogą być korzystnie zastosowane do leczenia stanów patologicznych albo chorób, takich jak przedstawione powyżej, w których zaangażowany jest jeden (albo więcej) receptor somatostatyny.
PL 207 639 B1
Przedmiotem niniejszego wynalazku są zatem związki o wzorze ogólnym I:
w formie racemicznej, enancjomerycznej, diastereoizomerycznej lub ich mieszanin, w którym to wzorze
R1 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze R'1-NH-C(Y)-;
R'1 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, identycznymi lub różnymi, wybranymi spośród niższego alkoksylu, trifluorometylu i grupy nitrowej;
R2 oznacza niższy alkil albo fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, identycznymi lub różnymi, wybranymi spośród grup halogenowych i niższego alkilu;
X i Y oznaczają niezależ nie O albo S;
R3a oznacza atom wodoru, niższy alkil, hydroksyl albo grupę o wzorze -OC(O)R'3a;
R'3a oznacza alkil zawierający od 1 do 10 atomów węgla ewentualnie podstawiony grupą o wzorze NR3aR'3a, w którym R3a i R'3a niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy alkil;
R3b oznacza atom wodoru;
R4 oznacza grupę o wzorze -(CH2)n-CHR'4R4; n ma wartość 0, 1, 2, 3 albo 4;
R'4 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil, cykloalkil, fenyl, pirydyl, fenylokarbonyl albo adamantyl;
A---B oznacza -C=N- albo -C-N(R5)-;
R5 oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkenyl albo grupę o wzorze -C(O)-(CH2)p-R'5;
R'5 oznacza atom wodoru, grupę aminową, cykloalkil, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród alkilu i alkoksyalkilu, które same ewentualnie są podstawione grupą oksy i grupą aminową; indolil lub grupę -NH-C(O)-(CH2)c-NH-C(O)-(CH2)d-NH2;
p oznacza 0, 1, 2, 3, 4, 5 albo 6;
c i d oznaczają 1;
albo sole tych związków.
W znaczeniach wskazanych powyżej, okreś lenie „halogen oznacza fluor, chlor, brom albo jod, korzystnie chlor, fluor albo brom. Określenie „niższy alkil korzystnie oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, liniową albo rozgałęzioną, i w szczególności grupę alkilową o 1 do 4 atomach węgla, taką jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl i tert-butyl, ale może także oznaczać pentyl, izopentyl, heksyl albo izoheksyl.
Niższe grupy alkoksylowe odpowiadają wskazanym powyżej grupom alkilowym, tak jak np. metoksyl, etoksyl, propyloksyl albo izopropyloksyl ale także liniowy, drugorzędowy albo trzeciorzędowy butoksyl. Określenie „niższy alkenyl korzystnie oznacza grupę alkenylową o 1 do 6 atomach węgla, tak jak na przykład winyl, allil, butenyl. Określenie „alkoksyalkil korzystnie oznacza grupę, w której grupy alkoksylowa i alkilowa są takie jak określone powyżej.
PL 207 639 B1
Określenie „cykloalkil korzystnie oznacza pierścień cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy albo cykloheksylowy.
Wyrażenie „aryl oznacza grupę fenylową. Wyrażenie „heteroaryl oznacza pirydyl i indolil.
Niższe grupy fenyloalkilowe oznaczają grupy, w których niższe grupy alkilowe są takie jak określone powyżej, jak na przykład benzyl albo fenyloetyl.
Zgodnie z określeniem różnych grup, związek o wzorze I, taki jak określony powyżej, może mieć jeden albo więcej węgli asymetrycznych. Wynalazek dotyczy związków o wzorze I, takich jak określone powyżej, które to związki mogą występować w formie racemicznej, enancjomerycznej, diastereoizomerycznej lub ich mieszanin.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są zwłaszcza związki o wzorze ogólnym I, takie jak określone powyżej, w których:
A---B oznacza -C=N, a korzystnie takie, w których
R2 oznacza niższą grupę alkilową albo grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jedną albo więcej grupami, identycznymi albo różnymi, wybranymi spośród grupy metylowej, chloru albo fluoru; a
R'3a oznacza liniowy albo rozgałęziony alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, ewentualnie podstawiony jedną albo więcej grupami aminowymi.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są zwłaszcza związki opisane w poniższych przykładach i w których A---B oznacza -C=N-, w szczególności związki, w których grupy R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b, X; n; R'4; R4 mają odpowiednio następujące znaczenia:
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H | O; 1 | H; Ph; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H | S; 1; H; Ph; | |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H | O; 2 | H; Ph; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H | O; 0 | H; fenylokarbonyl; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H | O; 0 | H; Ph; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H | O; 0 | H; cykloheksyl; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H | O; 4 | H; H; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H | O; 2 | Ph; Ph; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H | O; 2 | Me; Me; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H | O; 0 | H; adamantyl; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H | O; 1 | H; pirydyl; |
Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
4-Cl-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
2-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
2-Me-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; t-butyl; H; H; O; 1; H; Ph;
2-Cl-Ph; OH; H; O; 1; H; Ph;
2-Cl-Ph; OC(O)-(CH2)6NH2; H; O; 1; H; Ph
1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)1-NH-C(Y)2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
2-NO2
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
4-MeO-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
2-Cl-Ph
O; 1; H; Ph; O; 2; H; Ph; S; 1; H; Ph;
O; 0 O; 0 O; 4 O; 0 O; 2 O; 2 O; 0 O; 1
Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
4-Cl-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; 2-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; 4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
H; fenylokarbonyl; H; Ph;
H; H;
H; cykloheksyl;
Ph; Ph;
Me; Me;
H; adamantyl;
H; pirydyl;
2-F3C-Ph; O; 4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Me-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;
PL 207 639 B1
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; tert-butyl; H; H; O; 1; H; Ph;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; OH; H; O; 1; H; Ph;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; -OC(O)-(CH2)6NH2; H; O; 1; H; Ph.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są w szczególności związki o wzorze ogólnym I, jak określone powyżej, w których:
R'1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym albo więcej podstawnikami, identycznymi albo różnymi, wybranymi spośród następujących grup: niższy alkoksyl albo grupa nitrowa;
R2 oznacza niższy alkil lub fenyl, ewentualnie podstawiony jedną albo więcej, identycznymi lub różnymi, grupami halogenowymi;
R3a i R3b oznaczają atom wodoru;
R'4 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil albo fenyl;
A---B oznacza -C-N(R5)-;
R5 oznacza atom wodoru, niższy alkenyl albo grupę o wzorze -C(O)-(CH2)p-R'5; a korzystnie, związki, w których:
R2 oznacza niższy alkil albo fenyl, ewentualnie podstawiony chlorem;
R5 oznacza atom wodoru, grupę pentenylową albo grupę o wzorze -C(O)-R'5;
R'5 oznacza atom wodoru, grupę aminową, cyklopentyl, indolil, grupę o wzorze -NH-C(O)-CH2NH-C(O)-CH2-NH2, albo fenyl ewentualnie podstawiony jednym albo więcej podstawnikami, identycznymi albo różnymi, wybranymi spośród alkilu i alkoksyalkilu, przy czym te grupy alkilowe i alkoksyalkilowe są ewentualnie podstawione grupą oksy albo grupą aminową.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są zwłaszcza związki opisane w poniższych przykładach i w których A---B oznacza -C-N(R5)-, w szczególności związki, w których grupy R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b; X; R5; n; R'4; R4, mają odpowiednio następujące znaczenie:
H; O; 1; H; Ph;
H; O; 2; Me; Me;
-CH2CH=C(Me)2; O; 1; H; Ph; aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Ph; aminopentylokarbonyl; O; 1; H; Ph; indolilometylokarbonyl; O; 1; H; Ph; aminobutylokarbonyl; O; 1; H; Ph; propylokarbonyl; O; 1; H; Ph; cyklopentylometylokarbonyl; O; 1; H Ph; fenylopropylokarbonyl; O; 1; H; Ph; fenyloetylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
4-(L-alanoiloksymetylo)benzylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 4-aminometylofenylokarbonyl; O; 1; H Ph; -CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-; O; 2 Me; Me;
| H; - | - | 2-Cl-Ph; | H | H; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H; |
| H; - | - | 2-Cl-Ph | H | H; |
| H; - | - | Ph; H; H; NH2 | ||
| H; - | - | neopentyl; H; | ||
| H; - | - | izobutyl; H; H; | ||
| H; - | - | izobutyl; H; H; |
| R'1-NH-C(Y)-; | 2-NO2-4-MeO-Ph; S | 2-Cl-Ph | H | H; |
| R'1-NH-C(Y)-; | 2-NO2-4-MeO-Ph; S | 2-Cl-Ph | H | H; |
| R'1-NH-C(Y)-; | 2-NO2-4-MeO-Ph; S | 2-Cl-Ph | H | H; |
| R'1-NH-C(Y)-; | 2-NO2-4-MeO-Ph; S | 2-Cl-Ph | H | H; |
| R'1-NH-C(Y)-; | 2-NO2-4-MeO-Ph; S | 2-Cl-Ph | H | H; |
| R'1-NH-C(Y)-; | 2-NO2-4-MeO-Ph; S | 2-Cl-Ph | H | H; |
| R'1-NH-C(Y)-; | 2-NO2-4-MeO-Ph; S | 2-Cl-Ph | H | H; |
| R'1-NH-C(Y)-; | 2-NO2-4-MeO-Ph; S | 2-Cl-Ph | H | H; |
| R'1-NH-C(Y)-; | 2-NO2-4-MeO-Ph; S | 2-Cl-Ph | H | H; |
| R'1-NH-C(Y)-; | 2-NO2-4-MeO-Ph; S | 2-Cl-Ph | H | H; |
| R'1-NH-C(Y)-; | 2-NO2-4-MeO-Ph; S | Ph; H; H; NH2 |
H; O; 4; H; H;
-CH2CH=C(Me)2; O; 1; H; Ph;
aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
propylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
cyklopentylometylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
fenylopropylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
fenyloetylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
aminobutylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
indolilometylookarbonyl; O; 1; H; Ph;
aminopentylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-; O; 2;
Me; Me;
R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; Ph; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 2; Me; Me; R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; neopentyl; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Phe; R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; izobutyl; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Ph,
PL 207 639 B1
Wynalazek obejmuje swym zakresem poniżej opisane sposoby wytwarzania związków według wynalazku.
I tak, zwią zek o wzorze (I) wedł ug wynalazku, w którym A---B oznacza C=N, R1 oznacza atom wodoru i R3a oznacza atom wodoru albo alkil, można otrzymać na drodze reakcji związku o wzorze (1),
w którym R2, R3a, R3b maj ą znaczenia wskazane powyż ej i R oznacza niższy alkil albo niż szy fenyloalkil, ze związkiem R4Z, w którym R4 ma znaczenie wskazane powyżej, a Z oznacza grupę odchodzącą, w obecności mocnej zasady, z wytworzeniem związku o wzorze (2),
w którym X oznacza atom tlenu; tak otrzymany zwią zek (2), moż na poddać reakcji z odczynnikiem wprowadzającym siarkę, z wytworzeniem związku (2), w którym X oznacza atom siarki;
ze związku o wzorze (2), w którym X oznacza tlen albo siarkę, w końcowym etapie usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (I).
Podczas syntezy związków o wzorze (2), w których X oznacza atom tlenu, związki o wzorze (I) są poddawane działaniu mocnej zasady, takiej jak na przykład wodorek sodu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak na przykład tetrahydrofuran albo dimetyloformamid, w temperaturze około 20°C. Związek R4Z dodaje się następnie do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze około 20°C, a następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do około 80°C. Grupa odchodząca Z w związku R4Z może, na przykład, oznaczać mesylan, tosylan albo atom halogenu (korzystnie atom chloru albo bromu). Wytworzenie związków o wzorze (2), w których X oznacza atom siarki, wychodząc ze związków o wzorze (2), w których X oznacza atom tlenu moż na przeprowadzić w temperaturze około 80°C, przy użyciu czynnika wprowadzającego siarkę, takiego jak pentasiarczek fosforu w rozpuszczalniku, takim jak pirydyna.
Usunięcie zabezpieczenia w postaci karbaminianu, który nie ma wpływu na resztę cząsteczki, można przeprowadzić według znanych metod usuwania grup ochronnych (T.W. Greene i in. Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 1991). Tak więc, w przypadku gdy R oznacza liniową grupę alkilową (taką jak etyl) albo grupę fenyloalkilową (taką jak benzyl), usunięcie zabezpieczenia w postaci karbaminianu można przeprowadzić przez mieszanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze otoczenia, w silnie kwaśnym środowisku, takim jak na przykład bromowodór (33% w kwasie octowym). W przypadku, gdy R oznacza rozgałęzioną grupę alkilową, (taką jak tert-butyl), reakcję można prowadzić w kwasie trifluorooctowym, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze oko ł o 20°C.
Związki o wzorze (1) można wytworzyć sposobem opisanym w patencie FR 2645153 albo podobnymi sposobami.
Pewne związki o wzorze R4Z są ogólnie dostępne handlowo (na przykład z firmy Acros albo Aldrich); inne mogą być wytworzone z alkoholu o wzorze R4-OH w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak
PL 207 639 B1 dichlorometan, w reakcji na przykład z chlorkiem tosylu, w obecności trietyloaminy albo w reakcji z trifenylofosfiną i tetrabromkiem węgla.
Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A---B oznacza C=N, R1 oznacza atom wodoru i R3a oznacza hydroksyl, można wytworzyć przez utlenianie związku o wzorze (2), takiego jak określony powyżej, w rozpuszczalniku obojętnym, z wytworzeniem związku o wzorze (3),
w którym R2, R3b, R4, R i X mają znaczenia wskazane powyżej;
który to związek o wzorze (3) traktuje się bezwodnikiem octowym, z wytworzeniem związku o wzorze (4),
w którym R2, R3b, R4, R i X mają znaczenia wskazane powyżej;
który to związek (4) następnie poddaje się reakcji zmydlania, z wytworzeniem związku o wzorze (5),
w którym R2, R3b, R4, R i X mają znaczenia wskazane powyżej; w końcowym etapie ze związku (5) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu i uzyskuje się odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza H i R3a oznacza grupę hydroksylową. Utlenianie związku (2) na poziomie iminy w diazepinie, można przeprowadzić przez działanie organicznym czynnikiem utleniającym, takim jak na przykład kwas metachloroperoksybenzoesowy, w temperaturze około 20°C, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan albo 1,2-dichloroetan. Reakcja związku (3) z bezwodnikiem octowym, jest przegrupowaniem typu Polonowskiego (Gilman N. W. i in., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3969-3978), które można przeprowadzić w temperaturze okoł o 70°C. Zmydlanie zwią zku (4) moż na przeprowadzić przez dział anie zasadą mineralną, taką jak na przykład wodorotlenek sodu albo wodorotlenek litu, w niższym alkoholu alifatycznym (jak na przykład metanol, etanol), w temperaturze około 20°C.
Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A---B oznacza C=N, R1 oznacza atom wodoru i R3a oznacza grupę -OC(O)-R'3a, można otrzymać w reakcji związku o wzorze (5), takim
PL 207 639 B1 jak określony powyżej, z kwasem o wzorze R'3aC(O)OH, w którym R'3a ma znaczenie wskazane powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (6),
w którym R2, R'3a, R3b, R4, R i X mają znaczenia wskazane powyż ej; z którego to zwią zku (6) usuwa się w koń cowym etapie zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem odpowiedniego zwią zku o wzorze (I), w którym R1 oznacza H i R3a oznacza grupę -OC(O)-R'3a.
Konwersję związku (5) w związek (6) można przeprowadzić w warunkach podobnych do warunków reakcji estryfikacji, znanych specjaliście; tak więc reakcję tę można przeprowadzić w temperaturze około 20°C, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dichlorometan albo 1,2-dichloroetan.
Związki o wzorze I według niniejszego wynalazku, w których A---B oznacza C=N, R1 oznacza grupę o wzorze R'1-NH-C(Y)-, można wytworzyć według sposobu postępowania, który obejmuje reakcję odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, ze związkiem o wzorze:
R'1-N=C=Y (7) w którym R'1 i Y mają znaczenia wskazane powyż ej, z wytworzeniem wybranego zwią zku o wzorze I.
Podczas wytwarzania związku o wzorze I, w którym R1 oznacza grupę o wzorze R'1-NH-C(Y)-, dodanie związku o wzorze (7) do związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, przeprowadza się łatwo w temperaturze około 20°C, w chlorowanym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan albo 1,2-dichloroetan. Związki o wzorze (7) są w większości dostępne handlowo albo mogą być wytwarzane w reakcji odpowiedniej aminy z (tio)fosgenem, według metod znanych specjaliście.
Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A---B oznacza -C-N(R5)-, R1 i R5 oznaczają atom wodoru i R3a oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, można otrzymać przez działanie łagodnym czynnikiem redukującym, w środowisku kwaśnym, na związek o wzorze (2), taki jak określony powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (8),
w którym R2, R3a, R3b, R4, X i R mają znaczenia wskazane powyż ej, z którego to związku (8) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu i uzyskuje się żądany związek (I), w którym R1 oznacza atom wodoru.
Podczas redukcji związku (2), z wytworzeniem związku (8), można zastosować łagodny środek redukujący, taki jak cyjanoborowodorek sodu, w rozpuszczalniku takim jak niższy alkoholowy rozpuszczalnik (na przykład metanol, etanol), w temperaturze około 20°C.
Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A---B oznacza C-NR5, R1 oznacza atom wodoru, R3a oznacza atom wodoru albo grupy alkilowe i R5 oznacza grupę alkenylową, można otrzymać w reakcji związku o wzorze (8), takiego jak określony powyżej, ze związkiem o wzorze Z'R5, w którym R5 ma znaczenie wskazane powyżej i Z' oznacza grupę odchodzącą, w obecności mocnej zasady mineralnej, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku (9),
PL 207 639 B1
w którym R2, R3a, R3b, R4, X, R i R5 mają znaczenia wskazane powyżej, z którego to związku (9) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, i uzyskuje się żądany produkt (I), w którym R1 oznacza atom wodoru.
Związek (9) można wytworzyć wychodząc ze związku (8), przez działanie wodorkiem sodu w rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze okoł o 60°C. W zwią zku Z'R5 grupa odchodząca Z' może oznaczać mesylan, tosylan albo atom halogenu.
Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A---B oznacza -C-N(R5)-, R1 oznacza atom wodoru, R3a oznacza atom wodoru albo grupę alkilową i R5 oznacza grupę -C(O)-(CH2)p-R'5, można otrzymać przez reakcję związku o wzorze (8), takiego jak określony powyżej, z kwasem o wzorze R'5-(CH2)p-C(O)OH, w którym R'5 i p mają znaczenia wskazane powyżej, z wytworzeniem odpowiedniego związku (10),
w którym R2, R3a, R3b, R4, X, R, p i R'5 mają znaczenia wskazane powyżej, z którego to związku (10) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu i uzyskuje się żądany produkt (I), w którym R1 oznacza atom wodoru.
Reakcję związku R'5-(CH2)p-C(O)OH ze związkiem (8) można przeprowadzić w warunkach podobnych do reakcji sprzęgania peptydów. Reakcję tę można przeprowadzić w temperaturze około 20°C. W rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dichlorometan albo 1,2-dichloroetan.
Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A---B oznacza -C-N(R5)-, R1 oznacza atom wodoru i R3a oznacza grupę hydroksylową, można otrzymać na drodze redukcji związku o wzorze (4), z wytworzeniem związku o wzorze (11),
w którym R2, R3b, R4, X i R mają znaczenia wskazane powyżej, który to związek (11):
- poddaje się reakcji zmydlania i nastę pnie usuwa się z niego zabezpieczenie w postaci karbaminianu i uzyskuje się żądany związek o wzorze (I), w którym R1 i R5 oznaczają atom wodoru;
- albo traktuje się związkiem o wzorze halogeno-R5, w którym R5 oznacza alkenyl, lub kwasem o wzorze R'5-(CH2)p-C(O)OH, w którym R'5 i p mają znaczenia wskazane powyż ej, z wytworzeniem związku o wzorze (12),
PL 207 639 B1
w którym R2, R3b, R4, X i R mają znaczenia wskazane powyżej i R5 oznacza odpowiednio alkenyl albo grupę R'5-(CH2)p-C(O)-, który to związek (12) w końcowym etapie poddaje się reakcji zmydlania, a następnie usuwa się z niego zabezpieczenie w postaci karbaminianu, i uzyskuje się żądany związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru i R5 oznacza alkenyl albo grupę R'5-(CH2)p-C(O)-.
Związek o wzorze (I) według niniejszego wynalazku, w którym A---B oznacza -C-N(R5)-, R1 oznacza atom wodoru i R3a oznacza grupę -OC(O)-R'3a, można otrzymać przez redukcję związku (6), z wytworzeniem zwią zku o wzorze (13),
w którym R2, R'3a, R3b, R4, X i R mają znaczenia wskazane powyż ej, z którego to zwią zku (13):
- usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem żądanego zwią zku o wzorze (I), w którym R1 i R5 oznaczają atom wodoru;
- albo traktuje się go związkiem o wzorze halogeno-R5, w którym R5 oznacza alkenyl, lub kwasem o wzorze R'5-(CH2)p-C(O)OH, w którym R'5 i p mają znaczenia wskazane powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (14),
w którym R2, R'3a, R3b, R4, X i R mają znaczenia wskazane powyżej i R5 oznacza odpowiednio alkenyl albo grupę R'5-(CH2)p-C(O)-, z którego to związku w koń cowym etapie usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu i uzyskuje się żądany związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru i R5 oznacza odpowiednio alkenyl albo grupę R'5-(CH2)p-C(O)-.
Warunki dodawania grupy R5 (innej niż H) do atomu azotu diazepin (11) i (13) są identyczne z warunkami reakcji wytwarzania związków o wzorach (9) i (10). Usuwanie zabezpieczenia w postaci karbaminianu (5), (6), (8), (9), (10), (13) i (14) prowadzi się, jak określono poprzednio; grupa R jest wybrana z zgodności z innymi grupami funkcyjnymi obecnymi w cząsteczce i w celu uzyskania selektywnej deprotekcji grupy karbaminianowej ROC(O)N-.
Związki o wzorze I według niniejszego wynalazku, w których A---B oznacza -C-N(R5)- i R1 oznacza grupę o wzorze R'1-NH-C(Y)-, można wytworzyć przez działanie związkiem o wzorze (7)
R'1-N=C=Y, w którym R'1 i Y mają znaczenia wskazane powyżej, na odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, z wytworzeniem wybranego związku o wzorze I.
PL 207 639 B1
Związki o wzorze (2) są nowe. Przedmiotem wynalazku są także półprodukty o wzorze (2), w którym
w którym:
R oznacza niższy alkil lub niższy fenyloalkil;
R2 oznacza niższy alkil lub fenyl ewentualnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami, identycznymi lub różnymi, wybranymi spośród grup halogenowych i niższego alkilu;
X oznacza O lub S;
R3a oznacza atom wodoru lub niższy alkil;
R3b oznacza atom wodoru;
R4 oznacza grupę o wzorze -(CH2)n-CHR'4R4; n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4;
R'4 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil, cykloalkil, fenyl, pirydyl, fenylokarbonyl lub adamantyl.
Związki o wzorze I według niniejszego wynalazku mają użyteczne właściwości farmakologiczne. Tak więc stwierdzono, że związki o wzorze I według wynalazku wykazują wysokie powinowactwo do jednego (albo więcej) receptora somatostatyny. Można je stosować jako niepeptydowych agonistów i antagonistów somatostatyny w sposób selektywny albo nieselektywny.
Związki według niniejszego wynalazku mogą więc być stosowane w różnych wskazaniach terapeutycznych. Można je korzystnie stosować w leczeniu stanów patologicznych albo chorób, takich jak przedstawiono powyżej, w których zaangażowany jest jeden (albo więcej) receptor somatostatyny.
Ilustracja właściwości farmakologicznych związków według niniejszego wynalazku zostanie przedstawiona w dalszej części eksperymentalnej.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są także, związki o wzorze I, jak określone powyżej, oraz sole addycyjne związków o wzorze I z farmaceutycznie dopuszczalnymi mineralnymi albo organicznymi kwasami, do stosowania jako leki, jak również kompozycje farmaceutyczne zawierające, jako składnik czynny, co najmniej jeden z leków, takich jak określone powyżej, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, a także zastosowanie związków o wzorze I, określonym powyżej, do wytwarzania kompozycji leczniczych do leczenia stanów patologicznych, w których zaangażowany jest jeden (lub więcej) receptor somatostatyny.
Kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać stałą, na przykład, proszków, granulek, tabletek, kapsułek żelatynowych, albo syropy. Odpowiedni stały nośnik może stanowić, na przykład, fosforan wapnia, stearynian magnezu, talk, cukry, laktoza, dekstryna, skrobia, żelatyna, celuloza, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i wosk.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według niniejszego wynalazku mogą mieć także postać ciekłą, taką jak, na przykład, roztwory, emulsje, zawiesiny albo syropy. Odpowiedni nośnik ciekły może stanowić, na przykład, woda, rozpuszczalniki organiczne, takie jak glicerol albo glikole, podobnie ich mieszaniny, w różnych proporcjach, w wodzie, z dodanymi do nich farmaceutycznie dopuszczalnymi olejami albo tłuszczami. Sterylne ciekłe kompozycje mogą być stosowane do wstrzyknięć domięśniowych, dootrzewnowych albo podskórnych i sterylne kompozycje można je także podawać dożylnie.
Wszystkie terminy techniczne i naukowe zastosowane w niniejszym tekście mają znaczenia znane specjaliście. Podobnie, wszystkie patenty (albo zgłoszenia patentowe) jak również inne załączniki bibliograficzne zostały załączone tytułem odniesienia.
Następujące przykłady zostały przedstawione w celu zilustrowania powyższych sposobów postępowania.
PL 207 639 B1
CZĘŚĆ EKSPERYMENTALNA
P r z y k ł a d 1
5-(2-chlorofenylo)-1,3,6,7,8,9-heksahydro-1-(2-fenyloetylo)-2H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on
Etap pierwszy
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan etylu g 5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-2-okso-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylanu etylu (4,46 mmola) rozpuszcza się, w atmosferze argonu, w 180 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 60% wodorek sodu (1,784 g, 4,46 mmola), a następnie ogrzewa się przez około 30 minut w temperaturze 50°C, aż do rozpuszczenia związku. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury około 20°C, a następnie wkrapla 2-bromoetylobenzen (6,2 ml, 4,46 mmola). Mieszanie prowadzi się przez 16 godzin w temperaturze 23°C, a następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do nasyconego roztworu chlorku amonu (400 ml). Przeprowadza się ekstrakcję octanem etylu (2x500 ml). Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, a następnie odparowuje rozpuszczalnik na wyparce. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-heptan: 0-100 do 20-80), frakcje zawierające produkt odparowuje się i otrzymuje żądany produkt w postaci białego, bezpostaciowego proszku (20,3 g, 89%).
Temperatura topnienia: 70-78°C.
NMR 1H (400 MHz, CDCI3, δ): 1,07 (m, 3H); 1,46 (m, 1H); 1,93-1,97 (m, 1H); 2,85 (m, 2H); 3,08 (m, 1H); 3,69 (m, 2H); 3,69 (m, 1H); 4,02 (m, 2H); 4,38 (m, 2H); 4,73 (m, 2H); 7,20-7,49 (m, 9H).
IR (cm-1): 3427; 2978; 2927; 1686 (v C=O karbaminianu); 1678 (v laktamu); 1231; 1115; 761.
Etap drugi
5-(2-chlorofenylo)-1,3,6,7,8,9-heksahydro-1-(2-fenyloetylo)-2H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on
Mieszaninę zawierającą związek otrzymany w poprzednim etapie (20,3 g, 0,04 mola) w 33% roztworze bromowodoru w kwasie octowym (500 ml) miesza się przez 12 godzin, w temperaturze około 20°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez 3 godziny w temperaturze 40°C, a następnie odparowuje kwasy na wyparce. Otrzymany olej przenosi się do 300 ml wody, a następnie dodaje powoli i z uwagą, nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (300 ml). Przeprowadza się ekstrakcję dichlorometanem (2x300 ml), a następnie suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik z wytworzeniem żądanego produktu w postaci purpurowo-błękitnego, bezpostaciowego proszku (17 g, 97%).
Temperatura topnienia: 70-78°C.
IR (cm-1): 3427; 2978; 2927; 1678 (v laktamu); 1231; 1115; 761
HPLC (UV): 99%.
P r z y k ł a d 2
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-N-(4-metoksy-2-nitrofenylo)-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karbotioamid
Mieszaninę zawierającą 5-(2-chlorofenylo)-1,3,6,7,8,9-heksahydro-1-(2-fenyloetylo)-2H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3e]-1,4-diazepino-2-on (0,2 g, 0,46 mmola) i 4-metoksy-2-nitroizotiocyjanian (0,096 g, 0,46 mmola) w 4 ml bezwodnego dichlorometanu miesza się przez 3 godziny w temperaturze około 20°C, w atmosferze argonu. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się eter (2 ml), miesza przez około trzydzieści minut, aż do uzyskania osadu. Osad sączy się na spieku i przemywa eterem izopropylowym (2x5 ml), a następnie izopentanem (5 ml). Po wysuszeniu pod próżnią, w temperaturze poniżej 100°C, otrzymuje się żądany produkt w postaci żółtego proszku (0,195 g, 66%).
Temperatura topnienia: 145-150°C.
NMR 1H (400 MHz, CDCI3, δ): 1,70 (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 2,81-2,88 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,73-4,82 (m, 2H); 5,42 (m, 1H); 7,20-7,51 (m, 12H); 9,49 (s, 1H).
IR (cm-1): 3427; 2978; 2927; 1678 (v C=O laktamu); 1530; 1210; 1030.
HPLC (UV): 99%.
P r z y k ł a d 3
5-(2-chlorofenylo)-1,3,6,7,8,9-heksahydro-1-(2-fenyloetylo)-2H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-tion
PL 207 639 B1
Etap pierwszy
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-1-(2-fenyloetylo)-2-tiokso-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan etylu
Mieszaninę zawierającą 5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan etylu (0,97 g, 1,91 mmola) i pięciosiarczek fosforu (0,425 g, 1,91 mmola) w pirydynie (10 ml) ogrzewa się w temperaturze około 85°C przez 5 godzin. Mieszaninę schładza się do około 20°C, a pozostałość sączy na spieku. Pirydynę zawartą w przesączu odparowuje na wyparce (z dodatkiem toluenu). A następnie dodaje się dichlorometan (40 ml) i fazę organiczną przemywa się, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Następnie, otrzymany proszek ogrzewa się przez jedną godzinę w temperaturze wrzenia acetonitrylu (100 ml). Po odparowaniu rozpuszczalnika na wyparce, oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-heptan: 20-80 do 45-55). Frakcje zawierające produkt odparowuje z wytworzeniem żądanego produktu w postaci żółtego proszku (0,1 g).
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 0,84 (m, 3H); 1,49 (m, 1H); 1,95-1,99 (m, 1H); 2,8-3,12 (m, 3H); 3,70 (m, 2H); 4,03-4,19 (m, 2H); 4,31-4,34 (m, 2H); 4,80 (m, 1H); 4,98-5,05 (m, 1H); 5,37 (d, 1H); 6,95-7,67 (m, 9H).
IR (cm-1): 3427; 2978; 2927; 1701 (v C=O laktamu); 1592; 1384; 1296; 1225; 761.
Etap drugi
5-(2-chlorofenylo)-1,3,6,7,8,9-heksahydro-1-(2-fenyloetylo)-2H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-tion
Związek otrzymany w poprzednim etapie (0,1 g, 0,19 mmola) w kwasie bromowodorowym rozcieńcza się do 33% w kwasie octowym (30 ml) i miesza przez trzy dni. Kwasy odparowuje się na wyparce z dodatkiem toluenu. Dodaje się dichlorometan (30 ml) i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (50 ml). Mieszanie kontynuuje się przez kilka godzin, a następnie fazę organiczną ekstrahuje się i suszy nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik odparowuje z wytworzeniem żądanego produktu.
P r z y k ł a d 4
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-N-(4-metoksy-2-nitrofenylo)-1-(2-fenyloetylo)-2-tiokso-8H-pirydo[4',3':4, 5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karbotioamid mg 5-(2-chlorofenylo)-1,3,6,7,8,9-heksahydro-1-(2-fenyloetylo)-2H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-tionu poddaje się reakcji z 4-metoksy-2-nitroizotiocyjanianem (0,040 g, 0,19 mmola) w 2 ml dichlorometanu, w temperaturze około 20°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny i dodaje eter izopropylowy (3 ml), aż do wytrącenia osadu. Po odsączeniu na spieku i przemyciu eterem izopropylowym (2x3 ml) i izopentanem (5 ml), oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-heptan: 20-80 do 40-60). Po odparowaniu frakcji zawierających tylko produkt, otrzymuje się żądany produkt w postaci pomarańczowego proszku (0,03 g, 24%).
Temperatura topnienia: 152°C
HPLC MS: 99% przy 230 nm (MH+ znaleziono 662,1; MH+ teoretyczne 662,2).
P r z y k ł a d 5
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-3-hydroksy-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno(2,3-e]-1,4-diazepino-2-on
Etap pierwszy
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-4-oksydo-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo-[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan tert-butylu
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylanu tert-butylu (22 g, 41 mmola) rozpuszcza się w temperaturze 23°C w 1,2-dichloroetanie (320 ml). Dodaje się 85% kwas meta-chloroperoksybenzoesowy (21,6 g, 0,1 mola). Miesza się przez 24 godziny w temperaturze 23°C, a następnie dodaje 5N roztwór wodorotlenku sodu (400 ml). Po zdekantowaniu, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża na wyparce. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-heptan: 50-50 do 80-20), frakcje zawierające produkt odparowuje się. Otrzymany osad miesza się w mieszaninie rozpuszczalników: eter izopropylowy-izopentan (20-80). Po odsączeniu na spieku i przemyciu izopentanem, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego proszku (5,9 g, 26%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,35 (s, 9H); 1,96 (m, 1H); 2,87-3,07 (m, 3H); 3,70 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,45 (m, 2H); 4,67 (m, 1H); 4,99 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,22-7,84 (m, 9H).
PL 207 639 B1
IR (cm-1): 1689 (v C=O karbaminianu); 1679 (v C=O laktamu); 750.
HPLC (UV): 99%.
Etap drugi
3-acetyloksy-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4.5] tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan tert-butylu
Związek otrzymany w poprzednim etapie (5,8 g, 10 mmola) dodaje się do bezwodnika octowego (58 ml), a następnie ogrzewa w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do schłodzenia, a następnie wlewa do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 10% (150 ml). Miesza się przez 30 minut, a następnie ekstrahuje octanem etylu. Po zdekantowaniu, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu o stężeniu 10% (2x150 ml), a następnie wodą (2x150 ml). Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-heptan: 20-80 do 50-50), frakcje zawierające produkt odparowuje się. Otrzymany osad traktuje się mieszaniną rozpuszczalników: eter izopropylowy-izopentan (20-80). Po odsączeniu na spieku i przemyciu izopentanem, otrzymuje się żądany produkt w postaci beżowego proszku (5,2 g, 84%).
IR (cm-1): 3420; 2975; 1742 (v C=O estru); 1702 (v C=O karbaminianu); 1679 (v laktamu); 1233; 1111; 755.
Etap trzeci
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-3-hydroksy-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4.5] tieno[2,3-e]-1,4-dlazepino-8-karboksylan tert-butylu
Związek otrzymany w poprzednim etapie (2,5 g, 4,2 mmola) rozpuszcza się w metanolu (60 ml). Mieszaninę reakcyjną schładza się do -5°C, a następnie wkrapla roztwór wodorotlenku sodu (0,168 g w 6 ml wody). Miesza się przez 2 godziny w 23°C. Rozpuszczalnik odparowuje się, a następnie mieszaninę reakcyjną rozpuszcza w dichlorometanie i przemywa wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku amonu (2x100 ml). Po zdekantowaniu, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-heptan: 20-80 do 50-50), frakcje zawierające produkt odparowuje się. Po odsączeniu na spieku i przemyciu izopentanem, otrzymuje się żądany produkt w postaci żółtego proszku (4,1 g, 87%).
Temperatura topnienia: 138-140°C.
Etap czwarty
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-3-hydroksy-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on
Produkt otrzymany w poprzednim etapie (0,56 g, 1 mmol) rozpuszcza się w dichlorometanie (8 ml). Dodaje się kwas trifluorooctowy (2,5 ml) i miesza przez 2 godziny w temperaturze 23°C. Rozpuszczalnik odparowuje się, a otrzymany olej rozpuszcza w 5 ml acetonu. Dodaje się 20 ml eteru i miesza aż do wytrącenia osadu. Po odsączeniu na spieku i przemyciu eterem, otrzymuje się żądany produkt w postaci beżowego proszku (0,32 g, 56%).
Temperatura topnienia: 180-189°C.
P r z y k ł a d 6
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-3-hydroksy-N-(4-metoksy-2-nitrofenylo)-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karbotioamid
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-3-hydroksy-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on (0,167 g, 0,29 mmola) rozpuszcza się w dichlorometanie (2 ml). Dodaje się trietyloaminę (0,06 ml, 0,44 mmola), a następnie 4-metoksy-2-nitrofenyloizotiocyjanian (0,062 g, 0,29 mmola). Po mieszaniu w temperaturze 23°C przez 2 godziny, odparowuje się rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan-metanol: 98-2), frakcje zawierające produkt odparowuje się. Osad rozpuszcza się w eterze i dodaje kroplę dichlorometanu i acetonu. Po odsączeniu na spieku i przemyciu osadu eterem, otrzymuje się żądany produkt w postaci żółtego proszku (0,08 g, 41%).
Temperatura topnienia: 143-145°C.
P r z y k ł a d 7
3-(7-amino-1-oksoheptyloksy)-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepina
PL 207 639 B1
Etap pierwszy
5-(2-chlorofenylo)-3-[7-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-1-oksoheptyloksy]-1,2,3,6,7,9-heksahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan tert-butylu g 5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-3-hydroksy-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno-([2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan tert-butylu (1,8 mmola) dodaje się do mieszaniny zawierającej kwas 7-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]aminoheptanowy (0,45 g, 1,8 mmola), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropyl)-3-etylokarbodiimid (0,42 g, 2,16 mmola), trietyloaminę (0,25 ml, 2,2 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (0,22 g, 1,8 mmola) w dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę miesza się przez 24 godziny w temperaturze 23°C, a następnie dodaje dichlorometan (30 ml) i wodę z lodem (20 ml). Kontynuuje się mieszanie, a następnie dekantuje się roztwór. Fazę organiczną przemywa się wodą (2x20 ml) i suszy nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika na wyparce, oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-heptan: 2-98 do 5-95), frakcje zawierające produkt odparowuje się. Żądany produkt otrzymuje się w postaci białego, bezpostaciowego proszku (1,0 g, 71%).
Temperatura topnienia: 90-94°C.
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,24-1,62 (m, 27H); 1,95 (d, 1H); 2,5 (m, 2H); 2,8-2,9 (m, 4H); 3 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 4,70 (d, 1H) 5,94 (s, 1H); 6,73 (m, 1H); 7,2-7,3 (m, 5H); 7,47-7,56 (m, 4H).
IR (cm-1): 3381; 2932; 1744 (v C=O estru); 1704-1677 (v C=O karbaminianu i v C=O laktamu);
1165.
HPLC MS: 99,1% przy 250 nm (MH+ znaleziono 779,3; MH+ teoretyczne 779,32).
Etap drugi
3-(7-amino-1-oksoheptyloksy)-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydrol-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3:'4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on
Związek otrzymany w poprzednim etapie (0,95 g, 1,2 mmola) rozpuszcza się w dichlorometanie (2 ml). Dodaje się kwas trifluorooctowy (1 ml) i miesza przez 16 godzin w temperaturze 23°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika na wyparce, z dodatkiem toluenu (2x20 ml), oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan-metanol-trietyloamina: 94-6-0 do 89-10-1). Po odparowaniu frakcji zawierających produkt, otrzymuje się żądany produkt w postaci białego proszku (0,13 g, 19%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,28-1,64 (m, 13H); 2-2,2 (m, 1H); 2,52 (m, 2H); 2,73-2,87 (m, 4H); 3,2-3,4 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 4,26-4,37 (m, 2H); 5,94 (s, 1H); 7,22-7,55 (m, 9H); 7,95 (se, 2H).
HPLC MS: 96,5% przy 250 nm (MH+ znaleziono 579,2; MH+ teoretyczne 579,22).
P r z y k ł a d 8
3-(7-amino-1-oksoheptyloksy)-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-N-(4-metoksy-2-nitrofenylo)-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karbotioamid
3- (7-amino-1-oksoheptyloksy)-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on (0,11 g, 0,2 mmola) rozpuszcza się w dichlorometanie (2 ml). Dodaje się 4-metoksy-2-nitrofenyloizotiocyjanian (0,047 g, 0,22 mmola). Mieszaninę miesza się przez 24 godziny w temperaturze 23°C, a następnie dodaje się eter izopropylowy (20 ml), aż do wytrącenia się osadu. Mieszaninę heterogeniczną miesza się, dodaje eter (2 ml) i dichlorometan (0,5 ml). Po odsączeniu na spieku i przemyciu eterem izopropylowym, otrzymuje się żądany produkt w postaci pomarańczowego proszku (0,045 g, 29%).
Temperatura topnienia: 90-95°C.
HPLC MS: 89,3% przy 250 nm (MH+ znaleziono 789,2; MH+ teoretyczne 789,23).
P r z y k ł a d 9
4- (7-amino-1-oksoheptylo)-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-dlazepino-2-on
Etap pierwszy
5- (2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan tert-butylu
Kwas octowy (12 ml) dodaje się, w temperaturze otoczenia i w atmosferze argonu, do 4 g 5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylanu tert-butylu (7,9 mmola). Następnie dodaje się etanol (60 ml) i mieszaninę reakcyjną schładza do temperatury 0°C i powoli dodaje cyjanoborowodorku sodu (1,5 g 2,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez jedną godzinę w temperaturze 23°C, a następnie wlewa do wody
PL 207 639 B1 i ekstrahuje dichlorometanem (2x100 ml). Fazę organiczną przemywa się 10% roztworem wodorotlenku amonu (2x50 ml) i suszy nad siarczanem magnezu. Po odsączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymuje się żądany produkt jako bezpostaciowy, biały osad (2,96 g, 75%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,36 (s, 9H); 1,65 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 2,78 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,42 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 5,46 (m, 1H); 7,30 (m, 8H); 7,43 (m, 1H).
IR (cm-1): 3350 (v NH diazepiny); 2950; 1687 (v C=O karbaminianu); 1672 (v C=O laktamu); 1365; 1172; 751.
HPLC (UV): 99,4%.
Etap drugi
5-(2-chlorofenylo)-4-[7-[(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)amino]-1-oksoheptylo]-1,2,3,4,5,6,7,9oktahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan tert-butylu
Produkt otrzymany w poprzednim etapie (1 g, 1,86 mmola) rozpuszcza się w 1,2-dichloroetanie (20 ml). Dodaje się żywicę N-cykloheksylokarbodiimidową, N'-metylo-polistyren Hl (2,3 g, 5,6 mmola) i tetrahydrofuran (0,5 ml). Dodaje się kwas 7-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]aminoheptanowy (0,91 g, 3,7 mmola) i mieszaninę miesza się przez 48 godzin w temperaturze 23°C. Żywicę odsącza się, a rozpuszczalnik odparowuje się i pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (30 ml). Dodaje się zasadową żywicę jonowymienną, a następnie miesza się przez 1 godzinę i sączy. Po odparowaniu rozpuszczalnika na wyparce, otrzymuje się żądany produkt jako bezpostaciowy, biały osad (1,2 g, 86%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,15 (m); 1,25 (m); 1,36 (s); 1,41 (s); 1,52 (m); 2,85 (m); 2,16 (m); 2,22-2,40 (m); 2,58 (m); 2,81 (m); 3,48 (m); 3,75 (m); 3,90 (m); 4,35 (m); 4,40-4,60 (m); 6,0-7,0 (m); 7,30 (m); 7,18-7,40 (m).
IR (cm-1): 3378 (v NH karbaminianu); 2974; 2930; 1700 (v C=O karbaminianów); 1676 (v C=O laktamu); 1391; 1168; 759.
Etap trzeci
4-(7-amino-1-oksoheptylo)-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno-[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on
Roztwór zawierający związek otrzymany w poprzednim etapie (1 g, 1,3 mmola) i kwas trifluorooctowy (3 ml) w 10 ml dichlorometanu miesza się przez 4 godziny w temperaturze 23°C. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, po rozpuszczeniu w toluenie (2x30 ml) i eterze (2x30 ml). Pozostałość miesza się w mieszaninie rozpuszczalników, zawierającej eter-aceton-dichlorometan (90-0,5-0,5), przez 5 minut, następnie sączy na spieku i przemywa eterem. Żądany produkt otrzymuje się w postaci białego proszku (1,0 g, 96%).
Temperatura topnienia: 149-152°C.
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,20-1,57 (m); 1,86-2,25 (m); 2,56-2,79 (m); 2,91 (m); 3,30 (m); 3,79-3,91 (m); 4,27-4,37 (m); 6,07-6,63 (m); 6,63-6,99 (m); 7,01-7,76 (m); 9,45 (m).
P r z y k ł a d 10
4-(7-amino-1-oksoheptylo)-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-N-(4-metoksy-2-nitrofenylo)-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karbotioamid
Trietyloaminę (0,22 ml, 1,5 mmola) dodaje się do 0,5 g 4-(7-amino-1-oksoheptylo)-5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5)tieno-[2,3-e]-1,4-diazepino-2-onu (0,63 mmola) rozpuszczonego w dichlorometanie (12 ml). Następnie dodaje się 4-metoksy2-nitrofenyloizotiocyjanian (0,146 g, 0,69 mmola) i miesza przez jedną godzinę w temperaturze 23°C, po czym odparowuje rozpuszczalnik na wyparce. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan-metanol-wodorotlenek amonu: 98-2-0 do 95-5-0,5), frakcje zawierające produkt odparowuje się, a następnie dodaje niewielką ilość dichlorometanu i 1M roztworu kwasu solnego (0,2 ml). Mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze 23°C, a następnie otrzymany produkt sączy na spieku. Po przemyciu eterem, otrzymuje się żądany produkt w postaci pomarańczowego proszku (0,12 g, 25%).
Temperatura topnienia: 160°C.
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,32 (m); 1,57 (m); 1,9 (m); 2,10 (m); 2,33 (m); 2,43-2,75 (m);
3,57-3,35 (m); 3,83 (m); 4,35 (m); 5,00 (m); 5,30 (m); 6,65 (m); 7,00 (m); 7,50-7,01 (m); 7,89 (m);
9,69 (m).
PL 207 639 B1
IR (cm-1): 3420 (v NH); 2930; 1670; 1664; 1655; 1649; 1532; 1348.
HPLC (UV): 96%.
P r z y k ł a d 11
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-metylo-2-butenylo)-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepina
Etap pierwszy
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-metylo-2-butenylo)-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-dlazepino-8-karboksylan tert-butylu
0,5 g 5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylanu tert-butylu (1 mmol) rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml). Dodaje się porcjami 60% zawiesinę wodorku sodu (0,028 g, 1,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się aż do zakończenia reakcji, a następnie wkrapla 1-bromo-3-metylo-2-buten (0,125 ml, 1,1 mmola). Mieszaninę miesza się przez 3 godziny w temperaturze 23°C, a następnie ogrzewa przez noc w temperaturze 60°C, dodaje się halogenowaną pochodną (0,125 ml, 1,1 mmola). Po ogrzewaniu przez 48 godzin w temperaturze 60°C, mieszaninę reakcyjną wlewa się do nasyconego roztworu chlorku amonu (30 ml), a następnie dodaje się octan etylu (30 ml). Po zdekantowaniu, fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (30 ml). Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-heptan: 20-80 do 50-50), frakcje zawierające produkt odparowuje się i otrzymuje żądany produkt w postaci jasnożółtego, bezpostaciowego proszku (0,47 g, 79%).
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,37 (s, 9H); 1,53 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 2,06-2,48 (m, 2H); 2,49 (m, 1H); 2,61 (m, 1H); 3,11 (m, 2H); 3,23 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,48 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 4,46 (m, 2H); 5,17 (m, 2H); 5,17 (m, 2H); 7,17-7,55 (m, 9H).
IR (cm-1): 2974; 2926; 2855; 1697 (v C=O karbaminianu); 1676 (v C=O laktamu); 1365; 1165; 750; 699.
HPLC (UV): 98,5%.
Etap drugi
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-metylo-2-butenylo)-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on
Związek otrzymany w poprzednim etapie (0,4 g, 0,65 mmola) rozpuszcza się w dichlorometanie (5 ml), a następnie dodaje się kwas trifluorooctowy (2 ml). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze 23°C, a następnie odparowuje się na wyparce rozpuszczalnik i nadmiar kwasu. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometan-metanol-wodorotlenek amonu: 98-0-0 do 98-2-0,2), frakcje zawierające produkt odparowuje się. Pozostały olej rozpuszcza się w eterze (20 ml). Po schłodzeniu mieszaniny, dodaje się 1M kwas solny (0,2 ml) i miesza przez 15 minut, a otrzymany osad sączy się następnie na spieku i przemywa eterem. Żądany produkt otrzymuje się w postaci jasnożółtego proszku (0,11 g, 33%).
Temperatura topnienia: 114-118°C.
1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1,55 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 2,3-2,65 (m, 4H); 3,14-3,40 (m, 7H); 3,68 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 4,27 (m, 2H); 5,14 (m, 2H); 7,16-7,56 (m, 9H); 9,50 (m, 2H).
P r z y k ł a d 12
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-metylo-2-butenylo)-N-(4-metoksy-2-nitrofenylo)-2-oks-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karbotioamid
0,22 g 5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-4-(3-metylo-2-butenylo)-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-onu (0,43 mmola) rozpuszcza się w dichlorometanie (2 ml), a następnie dodaje się 4-metoksy-2-nitro-fenyloizotiocyjanianu (0,1 g, 0,48 mmola). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze 23°C, rozpuszczalnik odparowuje się. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym (eluent: dichlorometanmetanol: 100-0 do 99,5-0,5), frakcje zawierające produkt odparowuje się, a otrzymany osad rozpuszcza w izopentanie (20 ml). Dodaje się eter (2 ml), miesza przez 20 minut, a następnie sączy na spieku i przemywa niewielką ilością eteru izopropylowego i izopentanu. Żądany produkt otrzymuje się w postaci jasnożółtego proszku (0,19 g, 61%).
Temperatura topnienia: 80-84°C.
PL 207 639 B1 1H NMR (400 MHz, CDCI3, δ): 1 55 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 2,25-2,67 (m, 3H); 3,07-3,26 (m, 4H); 3,70 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,96 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 5,00-5,18 (m, 4H); 6,86-7,59 (m, 13H); 9,52 (s, 1H).
IR (cm-1): 3482; 2974; 2926; 2855; 1671 (v C=O laktamu); 1500; 1302.
HPLC (UV): 98%.
P r z y k ł a d 13
5-(2-chlorofenylo)-1,3,4,5,6,7,8,9-oktahydro-1-(2-fenyloetylo)-2H-pirydo[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-2-on
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-2-okso-1-(2-fenyloetylo)-8H-pirydo[4',3':4,5)tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karboksylan tert-butylu 0,5 g, 0,93 mmola) rozpuszcza się w bezwodnym dichlorometanie (10 ml). Dodaje się kwas trifluorooctowy (3 ml) i miesza w temperaturze około 20°C przez dwie godziny. Rozpuszczalniki odparowuje się kilka razy z toluenem. Dodaje się mieszaninę rozpuszczalników (eter-dichlorometan-aceton 30-0,5-0,5 ml), a następnie mieszaninę reakcyjną miesza się przez dwie godziny, aż do wypadnięcia osadu. Po odsączeniu na spieku, przemyciu eterem, i wysuszeniu pod próżnią, otrzymuje się żądany produkt w postaci żółtego proszku (0,34 g, 85%).
Temperatura topnienia: 128-130°C.
HPLC MS: 97% przy 270 nm (MH+ znalezione 438,1; MH+ teoretyczne 438,14).
P r z y k ł a d 14
5-(2-chlorofenylo)-1,2,3,4,5,6,7,9-oktahydro-N-(4-metoksy-2-nitrofenylo)-2-okso-1-(2-pentylo)-8H-pirydo[4',3':4,5]-tieno-[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karbotioamid
Do 0,16 g 5-(2-chloro-fenylo)-1,2,3,6,7,9-heksahydro-N-(4-metoksy-2-nitrofenylo)-2-okso-1-(2-pentylo)-8H-pirydo-[4',3':4,5]-tieno[2,3-e]-1,4-diazepino-8-karbotioamidu (0,26 mmola) dodaje się kwas octowy (0,5 ml). Do tej żółtej zawiesiny dodaje się etanol (3,5 ml), a następnie kwas octowy (1 ml) i na koniec wkrapla się cyjanoborowodorek sodu (0,033 g, 0,52 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez jedną godzinę, a następnie ogrzewa przez jedną godzinę w temperaturze 40°C, aż do rozpuszczenia. Następnie, prowadzi się mieszanie przez 2 godziny w temperaturze 22°C. Mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody z lodem (30 ml); następnie miesza, sączy i przemywa obficie wodą. Po wysuszeniu pod próżnią, bez ogrzewania, otrzymuje się żądany produkt w postaci pomarańczowego proszku (0,145 g, 83%).
Temperatura topnienia: 90°C.
HPLC MS: 94% przy 240 nm (M znaleziona 614,1; MH+ teoretyczna 614,17).
Inne związki, otrzymane według sposobów postępowania podobnych do tych opisanych w przykładach 1 do 14, są przedstawione poniżej. Przykłady 15 do 45 ilustrują związki w których A---B oznacza -C=N-; Przykłady 46 do 70 ilustrują związki, w których A---B oznacza -C-N(R5)-.
Grupy R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b; X; n; R'4; R4 jak również temperatura topnienia (w °C ewentualnie uzupełniona danymi o stanie związku (skróty: fb= wolna zasada; st= sól (TFA); sh= sól (HCl); *= stan amorficzny) z Przykładów 15 do 45 mają odpowiednio następujące znaczenia:
H; Ph; 84-88 (*fb);
H; fenylokarbonyl; 132-134 (fb);
H; Ph; 135-136 (fb);
H; cykloheksyl; 189-190 (fb);
H; H; 144-150 (fb);
Ph; Ph; 104-108 (fb);
Me; Me; 74-77 (*fb);
H; adamantyl; 222-230 (sh);
H; pirydyl; 82 (* fb);
Ph; H; H; O; 1; H; Ph; >80(* fb);
4-Cl-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; 118-120 (fb);
2-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; >85 (*fb);
4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; >70 (*fb);
2-metylo-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; 80-82 (*fb); t-butyl; H; H; O; 1; H; Ph; 160-162 (sh);
1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; H O; 2; H; Ph; 141-143; R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; O; 0; H; fenylokarbonyl;
| P r z y k ł a d 15 | H | - | - | 2-Cl-Ph; | H | H; O; 2; |
| P r z y k ł a d 16 | H | - | - | 2-Cl-Ph; | H | H; O; 0; |
| P r z y k ł a d 17 | H | - | - | 2-Cl-Ph; | H | H; O; 0; |
| P r z y k ł a d 18 | H | - | - | 2-Cl-Ph; | H | H; O; 0; |
| P r z y k ł a d 19 | H | - | - | 2-Cl-Ph; | H | H; O; 4; |
| P r z y k ł a d 20 | H | - | - | 2-Cl-Ph; | H | H; O; 2; |
| P r z y k ł a d 21 | H | - | - | 2-Cl-Ph; | H | H; O; 2; |
| P r z y k ł a d 22 | H | - | - | 2-Cl-Ph; | H; | H; O; 0; |
| P r z y k ł a d 23 | H | - | - | 2-Cl-Ph; | H; | H; O; 1; |
31
P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d P r z y k ł a d 182-184;
P r z y k ł a d 32: R'1
NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; O; 0; H; Ph; 190-192;
PL 207 639 B1
P r z y k ł a d 33: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; O; 4; H; H; 158-160;
P r z y k ł a d 34: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; O; 0; H; cykloheksyl; 183-184;
P r z y k ł a d 35: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; O; 2; Ph; Ph; 156-158;
P r z y k ł a d 36: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; O; 2; Me; Me; 149-154;
P r z y k ł a d 37: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; O; 0; H; adamantyl; 210-214; P r z y k ł a d 38: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; O; 1; H; pirydyl; 131;
P r z y k ł a d 39: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; Ph; H; H; O; 1; H; Ph; 148-150;
P r z y k ł a d 40: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 4-Cl-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; >130 (*);
P r z y k ł a d 41: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; >122 (*);
P r z y k ł a d 42: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; 108-110;
P r z y k ł a d 43: R'1-NH-C(Y)-; 2-F3C-Ph; O; 4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; >85 (*);
P r z y k ł a d 44: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Me-Ph; H; H; O; 1; H; Ph; 120-130;
P r z y k ł a d 45: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; tert-butyl; H; H; O; 1; H; Ph; 177;
Grupy R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b; X; n; R'4; R4 jak również temperatura topnienia (w °C ewentualnie uzupełniona danymi o stanie związku (skróty: fb= wolna zasada; st= sól (TFA); sh= sól (HCl); *= stan amorficzny) z Przykładów 46 do 70 mają odpowiednio następujące znaczenia:
P r z y k ł a d 46: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; H; O; 2; Me; Me; 128-132 (sh);
P r z y k ł a d 47: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; aminopentylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 200-202 (st);
P r z y k ł a d 48: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; indolilometylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 160 (st);
P r z y k ł a d 49: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; aminobutylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 120-124 (st);
P r z y k ł a d 50: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; propylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 214 (st);
P r z y k ł a d 51: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; cyklopentylometylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 175-185 (st);
P r z y k ł a d 52: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; fenylopropylokarbonyl; O; 1; H; Ph; >155 (st);
P r z y k ł a d 53: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; fenyloetylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 149-151 (st);
P r z y k ł a d 54: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; 4-(L-alanoiloksymetylo)benzylokarbonyl; O; 1; H; Ph;
> 140 (st).
P r z y k ł a d 55: H; -; -; 2-Cl-Ph; H; H; 4-(aminometylo)fenylokarbonyl; O; 1; H; Ph (fb).
P r z y k ł a d 56: H;; -; Ph; H; H; NH2-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-NH-C(O)-; O; 2; Me; Me;
122-128 (st).
P r z y k ł a d 57: H; -; -; neopentyl; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Ph; <50.
P r z y k ł a d 58: H; -; -; izobutyl; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Ph; od 60°C (*).
P r z y k ł a d 59: H; -; -; izobutyl; H; H; H; O; 1; H; Ph; 202-206 (sh).
P r z y k ł a d 60: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; propylokarbonyl; O; 1; H;
Ph; 163-165.
P r z y k ł a d 61: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; cyklopentylometylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 177-178;
P r z y k ł a d 62: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; fenylopropylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 202-203;
P r z y k ł a d 63: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; fenyloetylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 114-115;
P r z y k ł a d 64: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; aminobutylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 166-172 (sh);
P r z y k ł a d 65: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; indolilometylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 193-196;
P r z y k ł a d 66: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; H; H; aminopentylokarbonyl; O; 1; H; Ph; >150 (sh).
P r z y k ł a d 67: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; Ph; H; H; NH2-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)NH-C(O)-; O; 2; Me; Me; 184-188 (sh).
P r z y k ł a d 68: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; Phe; H; H; aminoheksylokarbonylo; O; 2; Me; Me; 160-166 (sh).
P r z y k ł a d 69: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; neopentyl; H; H; aminoheksylokarbonyl;
O; 1; H; Ph; 116-118 (bl).
P r z y k ł a d 70: R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; izobutyl; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 1;
H; Ph; od 110°C (bl).
PL 207 639 B1
Badania farmakologiczne
Badanie wiązania do receptorów somatostatyny
Powinowactwo związków według niniejszego wynalazku do ludzkich receptorów somatostatyny określono przez pomiar hamowania wiązania somatostatyny-14 znakowanej jodem-125 ([125I-Tyr11]SRIF-14) do receptorów w transfekowanych komórkach CHO-Kll.
Wyizolowano ludzkie geny kodujące każdy z podtypów receptorów somatostatyny, sst1, sst2, sst3, sst4 i sst5 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 251-255; J. Biol. Chem. 1992, 267, 2042220428; Mol. Pharmacol. 1992, 42, 2136-2142; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 4196-4200; Mol. Pharmacol. 1994, 46, 291-298) i subklonowano. Skonstruowano wektory ekspresyjne, a sklonowane linie komórkowe otrzymano przez transfekcję ssaczych komórek CHO-Kl. Jako czynnik selekcyjny wprowadzono plazmid pRSV-neo. Komórki CHO-Kl, które wyrażają w stabilny sposób ludzkie receptory somatostatyny hodowano w pożywce RPMI 1640, zawierającej 10% płodową surowicę cielęcą i 0,4 mg/ml genetycyny. Komórki zebrano stosując 0,5 mM EDTA i odwirowano przy 500 g przez 5 minut w temperaturze 4°C. Osad zawieszono ponownie w 50 mM Tris, pH 7,4 i odwirowano dwukrotnie przy 500 g przez 5 minut, w temperaturze 4°C. Komórki poddano lizie przez sonikację, a następnie odwirowano przy 39000 g przez 10 minut, w temperaturze 4°C. Osad zawieszono ponownie w tym samym buforze i odwirowano przy 50000 g przez 5 minut, w temperaturze 4°C. Otrzymane błony komórkowe przechowywano w temperaturze -80°C do dnia eksperymentu.
Badania hamowania kompetycyjnego wiązania [125I-Tyr11]-SRIF-14 prowadzono w dwukrotnym powtórzeniu na 96-studzienkowych płytkach. Błony komórkowe w stężeniu 10 (sst2 i ss5) albo 20 (sstl, sst3 i sst4) μg białka/studzienkę, inkubowano z [125I-Tyr11]SRIF-14 w stężeniu 0,05 nM (sst2) albo 0,1 nM (sst1, sst3, sst4 albo sst5) przez 500 (sst3), 60 (sst1 i sst2), 70 (sst5) albo 90 (sst4) minut w temperaturze 37°C, w 50 mM HEPES, pH 7,4, BSA 0,2%, MgCl2 5 mM, 200 KlU/ml Trasylolu, 0,02 mg/ml bacytrycyny, 0,02 mg/ml buforu fluorku fenylometylosulfonylowego.
Po okresie inkubacji, wolną albo związaną z receptorami somatostatyny [125I-Tyr11]SRIF-14 oddzielono na jednostce filtracyjnej (Filtermate 196, Packard), stosując płytki filtracyjne Unifilter GF/C (Packard), potraktowane uprzednio 0,1% polietylenoiminą. Po przemyciu 50 mM HEPES zmierzono radioaktywność obecną na filtrach, stosując licznik Top Count (Packard).
Wiązanie specyficzne otrzymano po odjęciu niespecyficznego wiązania barwnika (określonego w obecności 0,1 μM somatostatyny-14) od wiązania całkowitego. Wyniki analizowano metodą regresji nieliniowej (MDL) i określono stałe hamowania (Ki), które mieściły się w zakresie 10 do 10000 nM.
Claims (19)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki o wzorze ogólnym (I):w formie racemicznej, enancjomerycznej, diastereoizomerycznej lub ich mieszaniny, w którym to wzorzeR1 oznacza atom wodoru albo grupę o wzorze R'1-NH-C(Y)-;R'1 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, identycznymi lub różnymi, wybranymi spośród niższego alkoksylu, trifluorometylu i grupy nitrowej;R2 oznacza niższy alkil albo fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, identycznymi lub różnymi, wybranymi spośród grup halogenowych i niższego alkilu;X i Y oznaczają niezależnie O albo S;R3a oznacza atom wodoru, niższy alkil, hydroksyl albo grupę o wzorze -OC(O)R'3a;PL 207 639 B1R'3a oznacza alkil zawierający od 1 do 10 atomów węgla ewentualnie podstawiony grupą o wzorze NR3aR'3a, w którym R3a i R'3a niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy alkil;R3b oznacza atom wodoru;R4 oznacza grupę o wzorze -(CH2)n-CHR'4R4; n ma wartość 0, 1, 2, 3 albo 4;R'4 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil, cykloalkil, fenyl, pirydyl, fenylokarbonyl albo adamantyl;A---B oznacza -C=N- albo -C-N(R5)-;R5 oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkenyl albo grupę o wzorze -C(O)-(CH2)p-R'5;R'5 oznacza atom wodoru, grupę aminową, cykloalkil, fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami wybranymi spośród alkilu i alkoksyalkilu, które same ewentualnie są podstawione grupą oksy i grupą aminową; indolil lub grupę -NH-C(O)-(CH2)c-NH-C(O)-(CH2)d-NH2;p oznacza 0, 1, 2, 3, 4, 5 albo 6; c i d oznaczają 1; albo sól tych związków.
- 2. Związki według zastrz. 1, w których:A---B oznacza -C=N.
- 3. Związki według zastrz. 2, w których:R2 oznacza niższy alkil albo fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub więcej podstawnikami, identycznymi albo różnymi, wybranymi spośród metylu, chloru albo fluoru;R'3a oznacza liniowy albo rozgałęziony alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, ewentualnie podstawiony jedną albo więcej grupami aminowymi.
- 4. Związki według zastrz. 1-3, w których A---B oznacza -C=N, a grupy R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b; X; n; R'4; R4 mają odpowiednio następujące znaczenia:H; - - 2-Cl-Ph H H O; 1 ; H; Ph;H; - - 2-Cl-Ph H H S; 1; H; Ph;H; - - 2-Cl-Ph H H O; 2 ; H; Ph;H; - - 2-Cl-Ph H H O; 0 ; H; fenylokarbonyl;H; - - 2-Cl-Ph H H O; 0 ; H; Ph;H; - - 2-Cl-Ph H H O; 0 ; H; cykloheksyl;H; - - 2-Cl-Ph H H O; 4 ; H; H;H; - - 2-Cl-Ph H H O; 2 ; Ph; Ph;H; - - 2-Cl-Ph H H O; 2 ; Me; Me;H; - - 2-Cl-Ph H H O; 0 ; H; adamantyl;H; - - 2-Cl-Ph H H O; 1 ; H; pirydyl;H; -; -; Ph; H; H; O; 1; H; Ph;H; -; -; 4-Cl-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;H; -; -; 2-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;H; -; -; 4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;H; -; -; 2-Me-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;H; -; -; t-butyl; H; H; O; 1; H; Ph;H; -; -; 2-Cl-Ph; OH; H; O; 1; H; Ph;H; -; -; 2-Cl-Ph; OC(O)-(CH2)6NH2; H; O; 1; H; Ph; R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; Ph; H; H; O; 1 R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 4-Cl-Ph; H; H;; H; H; O; 1; H; Ph;; H; H; O; 2; H; Ph;; H; H; S; 1; H; Ph;; H; H; O; 0 H; fenylokarbonyl;; H; H; O; 0; H; Ph;; H; H; O; 4; H; H;; H; H; O; 0 H; cykloheksyl;; H; H; O; 2; Ph; Ph;; H; H; O; 2; Me; Me;; H; H; O; 0; H; adamantyl;; H; H; O; 1; H; pirydyl;; H; Ph;O; 1; H; Ph;PL 207 639 B1R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;R'1-NH-C(Y)-; 2-F3C-Ph; O; 4-F-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Me-Ph; H; H; O; 1; H; Ph;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; tert-butyl; H; H; O; 1; H; Ph;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; OH; H; O; 1; H; Ph;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; 2-Cl-Ph; -OC(O)-(CH2)6NH2; H; O; 1; H; Ph.
- 5. Związki według zastrz. 1, w których:R'1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym albo więcej podstawnikami, identycznymi albo różnymi, wybranymi spośród niższego alkoksylu i grupy nitrowej;R2 oznacza niższy alkil lub fenyl ewentualnie podstawiony jedną lub więcej identycznymi albo różnymi grupami halogenowymi;R3a i R3b oznaczają atom wodoru;R'4 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil albo fenyl;A---B oznacza -C-N(R5)-;R5 oznacza atom wodoru, niższy alkenyl albo grupę o wzorze -C(O)-(CH2)p-R'5.
- 6. Związki według zastrz. 5, w których:R2 oznacza niższy alkil albo fenyl, ewentualnie podstawiony chlorem;R5 oznacza atom wodoru, pentenyl albo grupę o wzorze -C(O)-R'5;R'5 oznacza atom wodoru, grupę aminową, cyklopentyl, indolil, grupę o wzorze -NH-C(O)-CH2NH-C(O)-CH2-NH2, albo fenyl ewentualnie podstawiony jednym albo więcej podstawnikami, identycznymi albo różnymi, wybranymi spośród alkilu i alkoksyalkilu, które ewentualnie są podstawione grupą oksy albo grupą aminową,
- 7. Związki według zastrz. 1 albo 5, albo 6, w których A---B oznacza -C-N(R5)- i grupy R1; R'1; Y; R2; R3a; R3b; R5; X, n; R'4; R4, mają odpowiednio następujące znaczenia:H; O; 1; H; Ph;H; O; 2; Me; Me;-CH2CH=C(Me)2; O; 1; H; Ph; aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Ph; aminopentylokarbonyl; O; 1; H; Ph; indolilometylokarbonyl; O; 1; H; Ph; aminobutylokarbonyl; O; 1; H; Ph; propylokarbonyl; O; 1; H; Ph; cyklopentylometylokarbonyl; O; 1; H Ph; fenylopropylokarbonyl; O; 1; H; Ph; fenyloetylokarbonyl; O; 1; H; Ph;4-(L-alanoiloksymetylo)benzylokarbonyl; O; 1; H; Ph; 4-aminometylofenylokarbonyl; O; 1; H Ph; CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-; O; 2 Me; Me;H; - - 2-Cl-Ph; H H;H; - - 2-Cl-Ph H H;H; - - 2-Cl-Ph H H;H; - - 2-Cl-Ph H H;H; - - 2-Cl-Ph H H;H; - - 2-Cl-Ph H H;H; - - 2-Cl-Ph H H;H; - - 2-Cl-Ph H H;H; - - 2-Cl-Ph H H;H; - - 2-Cl-Ph H H;H; - - 2-Cl-Ph H H;H; - - 2-Cl-Ph H H;H; - - 2-Cl-Ph H H;H; - - Ph; H; H; NH2 H; - - neopentyl; H;H; - - izobutyl; H; H;H; - - izobutyl; H; H;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H H;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H; H;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H; H;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H; H;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H H;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H; H;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H; H;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H; H;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H; H;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S 2-Cl-Ph H; H;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S Ph; H; H; NH2H; O; 4; H; H;-CH2CH=C(Me)2; O; 1; H; Ph;aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Ph; propylokarbonyl; O; 1; H; Ph; cyklopentylometylokarbonyl; O; 1; H; Ph; fenylopropylokarbonyl; O; 1; H; Ph; fenyloetylokarbonyl; O; 1; H; Ph; aminobutylokarbonyl; O; 1; H; Ph; indolilometylokarbonyl; O; 1; H; Ph; aminopentylokarbonyl; O; 1; H; Ph; CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)-; O; 2;Me; Me;R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; Ph; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 2; Me; Me; R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; neopentyl; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Phe;PL 207 639 B1R'1-NH-C(Y)-; 2-NO2-4-MeO-Ph; S; izobutyl; H; H; aminoheksylokarbonyl; O; 1; H; Ph,
- 8. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym w zastrz. 1, w którym A---B oznacza C=N, R1 oznacza atom wodoru, a R3a oznacza atom wodoru albo alkil, znamienny tym, że związek o wzorze (1), w którym R2 i R3b mają znaczenie wskazane w zastrz. 1, R3a ma znaczenie wskazane powyż ej, a R oznacza niższy alkil albo niższy fenyloalkil, poddaje się reakcji ze związkiem R4Z, w którym R4 ma znaczenie wskazane w zastrz. 1, a Z oznacza grupę odchodzącą, w obecności mocnej zasady, z wytworzeniem związku o wzorze (2), w którym X oznacza atom tlenu, przy czym tak otrzymany związek o wzorze (2), ewentualnie poddaje się reakcji z odczynnikiem wprowadzającym siarkę, z wytworzeniem związku o wzorze (2), w którym X oznacza atom siarki;ze związku o wzorze (2), w którym X oznacza atom tlenu albo atom siarki, w końcowym etapie usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (I).
- 9. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym w zastrz. 1, w którym A---B oznacza -C=N-, R1 oznacza atom wodoru i R3a oznacza hydroksyl, znamienny tym, że związek o wzorze (2) utlenia się w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (3), w którym R2, R3b, R4 i X mają znaczenie wskazane w zastrz. 1, a R ma znaczenie wskazane w zastrz. 8;związek o wzorze (3) traktuje się bezwodnikiem octowym z wytworzeniem związku o wzorze (4),PL 207 639 B1 w którym R2, R3b, R4, R i X mają znaczenie wskazane powyż ej;związek o wzorze (4) poddaje się następnie reakcji zmydlania, z wytworzeniem związku o wzorze (5), w którym R2, R3b, R4, R i X mają znaczenie wskazane powyż ej;ze związku o wzorze (5) w końcowym etapie usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza H, a R3a oznacza hydroksyl.
- 10. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym w zastrz. 1, w którym A---B oznacza -C=N-, R1 oznacza atom wodoru, a R3a oznacza grupę -OC(O)-R'3a, znamienny tym, że związek o wzorze (5), określonym w zastrz. 9, poddaje się reakcji z kwasem o wzorzeR'3aC(O)OH, w którym R'3a ma znaczenie wskazane w zastrz. 1, z wytworzeniem związku o wzorze (6), w którym R2, R'3a, R4, R3b, R i X mają znaczenie wskazane powyż ej;ze związku o wzorze (6) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza H, a R3a oznacza grupę -OC(O)-R'3a.
- 11. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym w zastrz. 1, w którym A---B oznacza -C-N(R5)-, R1 i R5 oznaczają atom wodoru, a R3a oznacza atom wodoru albo alkil, znamienny tym, że związek o wzorze (2) poddaje się reakcji z łagodnym środkiem redukującym, w środowisku kwaśnym, z wytworzeniem związku o wzorze (8) w którym R2, R3b, R4 i X mają znaczenie wskazane w zastrz. 1, R3a ma znaczenie wskazane powyżej, a R ma znaczenie wskazane w zastrz. 8;ze związku o wzorze (8) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru.
- 12. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym w zastrz. 1, w którym A---B oznacza -C-N(R5)-, R1 oznacza atom wodoru, R3a oznacza atom wodoru albo alkil, a R5 oznacza alkenyl, znamienny tym, żePL 207 639 B1 związek o wzorze (8), określonym w zastrz. 11, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorzeZ'-R5, w którym R5 ma znaczenie wskazane powyżej, a Z' oznacza grupę odchodzącą, w obecności mocnej zasady mineralnej, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (9), w którym R2, R3b, R4 i X mają znaczenie wskazane w zastrz. 1, R3a i R5 mają znaczenie wskazane powyżej, a R ma znaczenie wskazane w zastrz. 8;ze związku o wzorze (9) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru.
- 13. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym w zastrz. 1, w którym A---B oznacza -C-N(R5)-, R1 oznacza atom wodoru, R3a oznacza atom wodoru albo alkil, a R5 oznacza grupę -C(O)-(CH2)p-R'5, znamienny tym, że związek o wzorze (8), określonym w zastrz. 11, poddaje się reakcji z kwasem o wzorze R'5-(CH2)p-C(O)OH, w którym R'5 i p mają znaczenie wskazane powyżej, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (10), w którym R2, R3b, R4 i X mają znaczenie wskazane w zastrz. 1, R3a, R'5 i p mają znaczenie wskazane powyżej, a R ma znaczenie wskazane w zastrz. 8;wskazane powyżej, a Z' oznacza grupę odchodzącą, w obecności mocnej zasady mineralnej, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (9), w którym R2, R3b, R4 i X mają znaczenie wskazane w zastrz. 1, R3a i R5 mają znaczenie wskazane powyżej, a R ma znaczenie wskazane w zastrz. 8;ze związku o wzorze (9) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru.13. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym w zastrz. 1, w którym A---B oznacza -C-N(R5)-, R1 oznacza atom wodoru, R3a oznacza atom wodoru albo alkil, a R5 oznacza grupę -C(O)-(CH2)p-R'5, znamienny tym, że związek o wzorze (8), określonym w zastrz. 11, poddaje się reakcji z kwasem o wzorzeR'5-(CH2)p-C(O)OH, w którym R'5 i p mają znaczenie wskazane powyżej, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (10),PL 207 639 B1 w którym R2, R3b, R4 i X mają znaczenie wskazane w zastrz. 1, R3a, R'5 i p mają znaczenie wskazane powyżej, a R ma znaczenie wskazane w zastrz. 8;ze związku o wzorze (10) usuwa się zabezpieczenie w postaci karbaminianu, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru.
- 14. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I określonym zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę o wzorze R'1-NH-C(Y)-, znamienny tym, że odpowiedni związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorzeR'1-N=C=Y (7) w którym R'1 i Y mają znaczenie wskazane powyżej, z wytworzeniem wybranego związku o wzorze I.
- 15. Związki o wzorze I określonym w zastrz. 1, jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi, mineralnymi albo organicznymi kwasami, do stosowania jako leki.
- 16. Związki o wzorze I określone w zastrz. 2-7, jak również ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi, mineralnymi albo organicznymi kwasami, do stosowania jako leki.
- 17. Kompozycje farmaceutyczne zawierające, jako składnik czynny, co najmniej jeden z leków określonych w zastrz. 15 albo 16, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
- 18. Zastosowanie związków o wzorze I określonym w zastrz. 1 do wytwarzania kompozycji leczniczych do leczenia stanów patologicznych lub chorób, w których zaangażowany jest jeden (lub więcej) receptor somatostatyny.
- 19. Półprodukty o wzorze (2):w którym:R oznacza niższy alkil lub niższy fenyloalkil;R2 oznacza niższy alkil lub fenyl ewentualnie podstawione jednym lub więcej podstawnikami, identycznymi lub różnymi, wybranymi spośród grup halogenowych i niższego alkilu;X oznacza O lub S;R3a oznacza atom wodoru lub niższy alkil;R3b oznacza atom wodoru;R4 oznacza grupę o wzorze -(CH2)n-CHR'4R4; n oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4;R'4 i R4 oznaczają niezależnie atom wodoru, niższy alkil, cykloalkil, fenyl, pirydyl, fenylokarbonyl lub adamantyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9904440A FR2791980B1 (fr) | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Pyrido-thieno-diazepines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| PCT/FR2000/000881 WO2000061587A1 (fr) | 1999-04-09 | 2000-04-07 | Pyrido-thieno-diazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350902A1 PL350902A1 (en) | 2003-02-10 |
| PL207639B1 true PL207639B1 (pl) | 2011-01-31 |
Family
ID=9544211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL350902A PL207639B1 (pl) | 1999-04-09 | 2000-04-07 | Pirydo-tieno-diazepiny, sposoby wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające, ich zastosowanie oraz półprodukty |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6777408B1 (pl) |
| EP (1) | EP1171444B1 (pl) |
| JP (1) | JP4681737B2 (pl) |
| AR (1) | AR028818A1 (pl) |
| AT (1) | ATE244246T1 (pl) |
| AU (1) | AU3825700A (pl) |
| CA (1) | CA2369725C (pl) |
| CZ (1) | CZ302455B6 (pl) |
| DE (1) | DE60003662T2 (pl) |
| DK (1) | DK1171444T3 (pl) |
| ES (1) | ES2202091T3 (pl) |
| FR (1) | FR2791980B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0200928A3 (pl) |
| MY (1) | MY120085A (pl) |
| NO (1) | NO20014803L (pl) |
| PL (1) | PL207639B1 (pl) |
| PT (1) | PT1171444E (pl) |
| RU (1) | RU2245883C2 (pl) |
| TW (1) | TW513433B (pl) |
| WO (1) | WO2000061587A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003057214A1 (en) | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Somatocor Pharmaceuticals, Inc. | Imidazolidin-2,4-dione derivatives as non-peptide somatostatin receptor ligands |
| WO2008067222A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of tgr5 |
| AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
| US9249161B2 (en) | 2010-12-02 | 2016-02-02 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| WO2012151512A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9328117B2 (en) | 2011-06-17 | 2016-05-03 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| US9624244B2 (en) | 2012-06-06 | 2017-04-18 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
| TWI602820B (zh) | 2012-06-06 | 2017-10-21 | 星宿藥物公司 | 溴域抑制劑及其用途 |
| CN106687463B (zh) | 2014-06-20 | 2019-04-09 | 星座制药公司 | 一种乙酰胺类化合物的晶型 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3435974A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
| NL9000627A (nl) * | 1990-03-29 | 1991-10-16 | Scras | Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines. |
| US5593988A (en) * | 1991-10-11 | 1997-01-14 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Therapeutic agent for osteoporosis and diazepine compound |
| CA2144985A1 (en) * | 1992-09-18 | 1994-03-31 | Minoru Moriwaki | Thienodiazepine compounds and their pharmaceutical use |
| EP0661284A1 (en) * | 1992-09-18 | 1995-07-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienodiazepine compound and medicinal use thereof |
| US5516774A (en) * | 1993-07-29 | 1996-05-14 | American Cyanamid Company | Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists |
| DE19636769A1 (de) * | 1996-09-10 | 1998-03-12 | Basf Ag | 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| CZ20004640A3 (cs) * | 1999-06-15 | 2001-06-13 | Sod Conseils Rech Applic | Nové diazepiny, kompozice s jejich obsahem a léčivo pro léčení patologických stavů nebo onemocnění při kterých působí receptory somatostatinu |
-
1999
- 1999-04-09 FR FR9904440A patent/FR2791980B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-07 AR ARP000101597A patent/AR028818A1/es active IP Right Grant
- 2000-04-07 PL PL350902A patent/PL207639B1/pl unknown
- 2000-04-07 RU RU2001130147/04A patent/RU2245883C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 EP EP00917149A patent/EP1171444B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 AU AU38257/00A patent/AU3825700A/en not_active Abandoned
- 2000-04-07 JP JP2000610858A patent/JP4681737B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 DE DE60003662T patent/DE60003662T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-07 CA CA2369725A patent/CA2369725C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 US US09/958,168 patent/US6777408B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 AT AT00917149T patent/ATE244246T1/de active
- 2000-04-07 PT PT00917149T patent/PT1171444E/pt unknown
- 2000-04-07 CZ CZ20013572A patent/CZ302455B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 HU HU0200928A patent/HUP0200928A3/hu unknown
- 2000-04-07 DK DK00917149T patent/DK1171444T3/da active
- 2000-04-07 WO PCT/FR2000/000881 patent/WO2000061587A1/fr not_active Ceased
- 2000-04-07 ES ES00917149T patent/ES2202091T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-08 TW TW089106560A patent/TW513433B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-08 MY MYPI20001477A patent/MY120085A/en unknown
-
2001
- 2001-10-03 NO NO20014803A patent/NO20014803L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2791980A1 (fr) | 2000-10-13 |
| JP4681737B2 (ja) | 2011-05-11 |
| DK1171444T3 (da) | 2003-10-27 |
| ES2202091T3 (es) | 2004-04-01 |
| ATE244246T1 (de) | 2003-07-15 |
| PL350902A1 (en) | 2003-02-10 |
| RU2245883C2 (ru) | 2005-02-10 |
| NO20014803L (no) | 2001-10-04 |
| HUP0200928A3 (en) | 2004-07-28 |
| AU3825700A (en) | 2000-11-14 |
| FR2791980B1 (fr) | 2001-07-06 |
| JP2002541260A (ja) | 2002-12-03 |
| CZ302455B6 (cs) | 2011-06-01 |
| NO20014803D0 (no) | 2001-10-03 |
| CA2369725C (fr) | 2011-05-31 |
| CZ20013572A3 (cs) | 2002-05-15 |
| PT1171444E (pt) | 2003-11-28 |
| TW513433B (en) | 2002-12-11 |
| MY120085A (en) | 2005-08-30 |
| DE60003662T2 (de) | 2004-06-09 |
| CA2369725A1 (fr) | 2000-10-19 |
| EP1171444A1 (fr) | 2002-01-16 |
| DE60003662D1 (de) | 2003-08-07 |
| AR028818A1 (es) | 2003-05-28 |
| WO2000061587A1 (fr) | 2000-10-19 |
| US6777408B1 (en) | 2004-08-17 |
| HUP0200928A2 (hu) | 2002-07-29 |
| EP1171444B1 (fr) | 2003-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1086101B1 (en) | Beta-carboline compounds | |
| RU2229299C2 (ru) | Применение диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного из рецепторов соматостатина | |
| EP1086086B1 (en) | Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands | |
| US20060247439A1 (en) | Mchir antagonists | |
| KR100712587B1 (ko) | 신규 히단토인, 티오히단토인, 피리미딘디온 및티옥소피리미디논의 유도체, 그의 제조 방법 및의약으로서의 용도 | |
| AU758968B2 (en) | Non-peptide antagonists of GLP-1 receptor and methods of use | |
| US20040038970A1 (en) | Beta-carboline compounds | |
| PL207639B1 (pl) | Pirydo-tieno-diazepiny, sposoby wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające, ich zastosowanie oraz półprodukty | |
| EP0292051A2 (en) | Thienopyridine derivatives | |
| HK1032049B (en) | Beta-carboline compounds | |
| KR20050016991A (ko) | Ｍｃｈｉｒ 길항제 | |
| HK1070361A1 (zh) | 5-硫烷基-4h-1，2，4-三唑衍生物及其在治療與生長激素抑制素相關紊亂中的應用 | |
| HK1070361B (en) | 5-sulphanyl-4h-1,2,4-triazole derivatives and their use to treat disorders associated with somatostatine | |
| HK1031873B (en) | Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands | |
| HK1118540A (en) | Novel fused pyrrole derivative |