KR100712587B1 - 신규 히단토인, 티오히단토인, 피리미딘디온 및티옥소피리미디논의 유도체, 그의 제조 방법 및의약으로서의 용도 - Google Patents

신규 히단토인, 티오히단토인, 피리미딘디온 및티옥소피리미디논의 유도체, 그의 제조 방법 및의약으로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하나 (또는 몇몇) 소마토스타틴 수용체가 관여하는 병리학적 상태 또는 질환 치료용 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112002002905439-pct00189
식 중,
R1은 특히 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴기, 또는 임의로 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기를 나타내고,
R2는 H, 알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내고,
R3은 H 또는 -(CH2)p-Z3을 나타내고,
Z3은 특히 알킬, 시클로알킬, 비스-아릴알킬 또는 디-아릴알킬, -Y1-(CH2)p-페닐-(X1)n, 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴기, 임의로 치환된 비-방향족 헤테로시클릭기를 나타내고,
X1은 나타나는 각 기마다, 특히 H, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, 알킬, 알콕시, -S-알킬, -(CH2)p-NH2, -(CH2)p-NH-알킬, -(CH2)p-N-디알킬 중에서 독립적으로 선택되고,
Y1은 O, S 또는 NH를 나타내거나 존재하지 않고,
R4는 -(CH2)p-Z4를 나타내고,
Z4는 특히 아미노, 알킬아미노, N,N-디알킬아미노를 나타내고,
R5는 특히 H 또는 알킬을 나타내고,
X는 O 또는 S를 나타내며,
p는 나타나는 각 기마다, 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수이고,
q는 나타나는 각 기마다, 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
n은 0 또는 1이되,
n이 0일 경우 m은 1, 2 또는 3을 나타내고, n이 1일 경우 m은 0 또는 1을 나타낸다.
소마토스타틴 수용체, 히단토인 유도체, 티오히단토인 유도체, 피리미딘디온 유도체, 티옥소피리미디논 유도체.

Description

신규 히단토인, 티오히단토인, 피리미딘디온 및 티옥소피리미디논의 유도체, 그의 제조 방법 및 의약으로서의 용도 {Novel Hydantoin, Thiohydantoin, Pyrimidinedione and Thioxopyrimidinone Derivatives, Preparation Method and Use as Medicines}
본 발명은 하기 화학식 I의 히단토인, 티오히단토인, 피리미딘디온 및 티옥소피리미디논의 신규 유도체, 그의 제조 방법 및 의약의로서의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 소마토스타틴 수용체의 일부 서브-타입에 대한 친화도가 양호하여 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 하나 (또는 그 이상)의 소마토스타틴 수용체가 관여하는 병리학적 상태 또는 질환을 치료하도록 의도된 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
소마토스타틴 (SST)은 성장 호르몬을 억제하는 물질로서 시상하부로부터 최초로 단리된 시클릭 테트라데카펩티트이다 [Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79]. 또한, 상기 물질은 뇌에서 신경 전달제로서 작용한다 [Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine T. et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442]. 분자 클로닝을 통해 소마토스타틴의 생활성(bioactivity)은 막에 연결된 5개의 수용체의 족에 의해 직접적으로 좌우된다는 것을 밝혀냈다.
소마토스타틴의 생물학적 기능의 이질성은 펩티드 유사체의 소마토스타틴 수 용체에 대한 구조-활성 관계를 규명하기 위한 연구를 유도하였으며, 이를 통해 수용체의 5개의 서브-타입을 발견하였다 [Yamada et al., Proc. Natl. Acad, Sci. U.S.A. 89, 251-255, 1992; Raynor, K. et al., Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993]. 이들 수용체의 기능적 역할은 현재 활발하게 연구되고 있다. 소마토스타틴 수용체의 상이한 서브-타입들과의 친화성은 하기 장애/질환의 치료와 관계가 있다. 서브-타입 2 및 5의 활성은 성장 호르몬 (GH), 보다 특히 선종 분비 GH (선단거대증) 및 이러한 분비 호르몬 TSH의 억제와 관계가 있다. 서브-타입 5를 제외한 서브-타입 2의 활성은 선종 분비 프로락틴의 치료와 관계가 있다. 소마토스타틴 수용체의 서브-타입의 활성과 관계가 있는 다른 질환으로는 협착 재발, 인슐린 및(또는) 글루카곤의 분비 억제, 특히 당뇨병, 고지혈증, 인슐린에 대한 불감성, 증후군 X, 맥관 장애, 증식 망막병증, 도운 현상 (Dawn phenomenon) 및 신병증; 위산 분비 억제, 특히 소화성 궤양, 소장피 및 췌장피 누공, 과민성 대장 증후군, 덤핑 증후군, 수성 설사 증후군, AIDS 관련 설사, 화학요법에 의해 유도된 설사, 급성 또는 만성 췌장염 및 분비성 위장관 종양; 간암과 같은 암의 치료; 맥관 형성의 억제, 관절염과 같은 염증성 장애의 치료; 동종이식의 만성 거부; 혈관성형술; 이식된 혈관의 출혈 및 위장관 출혈 방지가 있다. 소마토스타틴의 효능제는 환자의 체중을 감량시키는 데에도 사용할 수 있다.
소모스타틴과 관련된 병리학적 장애 [Moreau J. P. et al., Life Sciences 1987, 40, 419; Harris A. G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105] 중에서, 예를 들면 선단거대증, 뇌하수체 선종, 쿠싱(Cushing) 병, 고 나도트로피노마 및 프롤락티노마, 글루코코르티코이드의 이화 부작용, 인슐린 의존성 당뇨병, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신병증, 갑상성기능항진증, 거인증, 카르시노이드 증후군을 비롯한 내분비성 위소장췌장 종양, VIP종, 인슐린종, 도세포종, 과인슐린혈증, 글루카곤종, 가스트리노마 및 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군, GRF종, 식도 정맥류의 급성 출혈, 위식도 역류, 위십이지장 역류, 췌장염, 소장피 및 췌장 노공, 설사, 후천성 면역 결핍 증후군의 불응성 설사, 만성 분비성 설사, 과민성 대장 증후군 관련 설사, 가스트린 방출 펩티드 관련 장애, 장 이식 관련 2차 병리학, 문맥 고혈압뿐 아니라 간경변이 있는 환자의 정맥류 출혈, 위장관 출혈, 위십이지장 궤양의 출혈, 크론병, 전신 경화증, 덤핑 증후군, 소장 증후군, 고혈압, 경피증 및 수질성 갑상선 암종, 암, 보다 특히 유방암, 전립선암, 갑상선 암, 췌장암 및 결장직장암과 같은 세포 과증식 관련 병, 섬유증, 보다 특히 신장의 섬유증, 간의 섬유증, 폐의 섬유증, 피부의 섬유증, 중추신경계 및 코의 섬유증, 및 화학요법, 및 뇌하수체 종양과 관련된 두통을 비롯한 두통 등의 기타 치료 분야에 의해 유도된 섬유증, 동통, 공황 발작, 화학요법, 창상의 반흔, 지연 발달로 인한 신부전, 비만 및 비만과 관련된 지연 발달, 지연 자궁 발달, 골격의 이형성, 누난(Noonan) 증후군, 수면 무호흡 증후군, 그레이브스(Graves) 병, 난소의 다낭신병, 췌장 가성낭 및 복수, 백혈병, 수막종, 암성 악액질, H 파이로리의 억제, 건선, 및 알츠하이머병을 들 수 있다. 골다공증도 들 수 있다.
본 발명자들은 하기 화학식 I의 화합물이 소마토스타틴 수용체에 대해 친화성 및 선택성을 갖는 것을 밝혀냈다. 소마토스타틴 및 그의 펩티드 유사체는 종종 경구 경로에 의한 생체이용율이 낮고, 선택성이 낮기 때문에 [Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J. C. et al., TIPS, 1995, 16, 110], 상기 화합물, 소마토스타틴의 비-펩티드 효능제 또는 길항제는 하나 (또는 그 이상)의 소마토스타틴 수용체가 관여하는 상기에 나열한 병리학적 상태 또는 질병을 치료하는 데 유용하게 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 선단거대증, 뇌하수체 선종 또는 내분비 위소장췌장 종양, 예컨대 카르시노이드 증후군의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 라세미체, 거울상 이성질체 형태 또는 이들 형태의 모든 조합물 형태의 하기 화학식 I로 표시되는 화합물에 해당한다.
Figure 112002002905439-pct00001
식 중,
R1은 (C1-C12)알킬, (C0-C6)알킬-C(O)-O-Z1, (C0-C 6)알킬-C(O)-NH-(CH2)p-Z2 또는 임의로 치환된 아릴기를 나타내고,
Z1은 H, (C1-C6)알킬, -(CH2)p-아릴기를 나타내고,
Z2는 아미노, (C1-C12)알킬아미노, (C3-C8)시클로알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노, NH-C(O)-O-(CH2)p-페닐, NH-C(O)-O-(CH2)p-(C1 -C6)알킬기, 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴기, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 비-방향족기를 나타내고,
R2는 H, (C1-C12)알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내고,
R3은 H 또는 (CH2)p-Z3을 나타내고,
Z3은 (C1-C12)알킬, (C1-C12)알케닐, (C3-C8 )시클로알킬, -Y1-(CH2)p-페닐-(X1)n, -S-(C1-C12)알킬, S-(C1-C12)알킬-S-S-(C 1-C12)알킬, 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴기, 특히
Figure 112002002905439-pct00002
로 표시되는 기 중 하나, 임의로 치환된 헤테로시클릭 비-방향족기, 비스-아릴알킬 또는 디-아릴알킬기 또는
Figure 112002002905439-pct00003
기를 나타내고,
Y1은 O, S 또는 NH를 나타내거나 존재하지 않고,
R4는 (CH2)p-Z4를 나타내고,
Z4는 아미노, (C1-C12)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C 12)알킬아미노, N,N-디(C1-C12)알킬아미노, 아미노(C3-C6)시클로알킬, 아미노(C 1-C6)알킬(C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아미노아릴, (C1-C12 )알콕시, (C1-C12)알케닐, N-C(O)O(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴기, 임의로 치환된 헤테로시클릭 비-방향족기, 비스-아릴알킬, 디-아릴알킬 또는
Figure 112002002905439-pct00004
로 표시되는 기 중 하나를 나타내거나, 또는 Z4는 N(R6)(R7)기 (여기에서, R6 및 R7은 이들을 포함하고 있는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성함)를 나타내고,
R5는 H, -(CH2)p-C(O)-(CH2)p-Z5, -(CH2)p -Z5, -(CH2)p-OZ5 또는 -(C0-C6)알킬-C(O)-NH-(CH2)p-Z5를 나타내고,
Z5는 -(C1-C12)알킬, 벤조[b]티오펜, 페닐, 나프틸, 벤조[b]푸라닐, 티오펜, 이속사졸릴, 인돌릴기, 및
Figure 112002002905439-pct00005
로 이루어진 군에서 선택 된 임의로 치환된 기를 나타내며,
임의로 치환된 기 또는 임의로 치환된 페닐은 바람직하게는 각각 Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, (C1 -C12)알킬, (C1-C12)알콕시, -(CH2)p-페닐-(X1)q, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, -S-(C1-C6)알킬, -S-페닐-(X1)q, -O-(CH2)p-페닐-(X1)q, -(CH2)p-C(O)-O-(C1 -C6)알킬, -(CH2)p-C(O)-(C1-C6)알킬, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)p-NH-(C1-C6 )알킬, -O-(CH2)p-N-디-((C1-C6)알킬) 및 -((C0 -C12))알킬-(X1)q기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것으로 이해하며,
X1은 나타나는 각 기마다, H, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, NH2, CN, N 3, -OCF3, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, -S-(C1 -C6)알킬, -(CH2)p-아미노, -(CH2)p-NH-(C 1-C6)알킬, -(CH2)p-N-디-((C1-C6)알킬), -(CH2 )p-페닐 및 -(CH2)p-NH-(C3-C6)시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
p는 나타나는 각 기마다, 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수이고,
q는 나타나는 각 기마다, 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
X는 O 또는 S를 나타내고,
n은 0 또는 1을 나타내며,
마지막으로 n이 0을 나타내는 경우에는 m은 1, 2 또는 3을 나타내고, n이 1을 나타내는 경우에는 m은 0 또는 1을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 변형에 따르면, 화학식 I의 화합물은 R5가 H를 나타내는 것이다.
화학식 I의 화합물은 필요에 따라 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 이 경우, 디아스테레오머 또는 디아스테레오머의 임의의 혼합물도 본 발명에 포함된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 2개의 비대칭 중심을 갖는 경우, 본 발명은 "R,S", "S,R", "R,R" 및 "S,S" 배치의 화학식 I의 화합물, 및 이들의 임의 비율의 혼합물을 포함한다.
본 발명에서, 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알킬은 달리 언급되지 않으면 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 시클로알킬은 달리 언급되지 않으면 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 탄소 시스템을 의미한다. 알케닐은 달리 언급되지 않으면 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 불포화 (이중 결합)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 알키닐은 달리 언급되지 않으면 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 이중 불포화 (삼중 결합)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴은 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 시스템을 의미하며, 헤테로원자 (O, N 또는 S)를 함유하는 하나 이상의 고리를 포함하는 시스템을 헤테로시클릭이라 한다. 아릴은 달리 언급되지 않으면 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 카르보시클릭 시스템을 의미한다. 할로알킬은 하나 이상의 수소 원자 (및 임의로는 모두)가 할로겐 원자로 대체된 알킬기를 의미한다. 헤테로시클릭 비-방향족기는 방향족 고리를 하나도 함유하 지 않는 헤테로시클릭 시스템을 의미하며, 상기 시스템을 구성하는 하나 이상의 고리가 하나 이상의 헤테로원자 (O, N 또는 S)를 함유하는 것이다.
알킬티오, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐, 알키닐 및 아랄킬기는 알킬기가 상기에서 언급한 의미를 갖는 알킬티오, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐, 알키닐 및 아랄킬기를 각각 의미한다.
N,N-디-(C1-C12)알킬아미노기는 질소 원자에 치환된 두 개의 알킬기가 독립적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있는 디알킬아미노기를 의미한다.
1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실기를 의미한다. 시클로알킬은 특히 시클로프로파닐, 시클로부타닐, 시클로펜타닐, 시클로헥실 및 시클로헵타닐기를 의미한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴은 특히 페닐, 나프틸, 피리디닐, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 티아졸릴, 인다닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 프탈이미딜기를 나타낸다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아랄킬은 특히 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 인돌릴알킬, 프탈이미도알킬기를 나타낸다.
화살표가 화학식에서 나오는 경우, 상기 화살표는 결합점을 나타낸다. 예를 들면,
Figure 112002002905439-pct00006
은 아미노에틸기를 나타낸다.
화살표가 비- 또는 트리시클릭기를 통해서 나오는 경우, 상기 화살표는 상기 비- 또는 트리시클릭기가 상기 기의 임의 방향족기의 가능한 임의 결합점에 결합될 수 있음을 나타낸다. 예를 들면,
Figure 112002002905439-pct00007
은 벤젠 고리 상의 임의 위치에 결합된 기를 나타낸다.
특히, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은
R1이 임의로 치환된 아릴기를 나타내고,
R2가 H 또는 알킬기를 나타내고,
R3이 하기 기 중 하나를 나타내고;
Figure 112002002905439-pct00008
Figure 112002002905439-pct00009
Figure 112002002905439-pct00010
R4가 하기 기 중 하나를 나타내고;
Figure 112002002905439-pct00011
Figure 112002002905439-pct00012
Figure 112002002905439-pct00013
R5가 H 또는 알킬기를 나타내도록 선택될 수 있다.
바람직하게는 화학식 I의 화합물은 R1이 할로겐 원자로 임의 치환된 페닐기, 또는 (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시 또는 니트로기를 나타내고,
R2 및 R5는 H 또는 알킬을 나타내고,
R3은 H 또는 (CH2)p-Z3을 나타내고,
Z3은 (C1-C12)알킬, (C3-C8)시클로알킬, Y1-(CH2) p-페닐-(X1)n, 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴기, 임의로 치환된 헤테로시클릭 비-방향족기, 비스-아릴알킬, 디-아릴알킬 또는
Figure 112002002905439-pct00014
로 표시되는 기 중 하나를 나타내고,
Y1은 O, S, NH를 나타내거나 존재하지 않고,
R4는 (CH2)p-Z4를 나타내고,
Z4는 아미노, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C12)알킬아미노, N,N-디-(C 1-C12)알킬아미노, 아미노(C3-C6)시클로알킬, 아미노(C1-C6)알킬(C3 -C6)시클로알킬(C1-C6)알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아미노아릴, 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴기, 임의로 치환된 헤테로시클릭 비-방향족 기, 비스-아릴알킬, 디-아릴알킬, 또는
Figure 112002002905439-pct00015
로 표시되는 기 중 하나를 나타내며,
임의로 치환된 기 또는 임의로 치환된 페닐은 바람직하게는 각각 Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, NH2, CN, N3, -OCF3, (C1 -C12)알킬, (C1-C12)알콕시, -(CH2)p-페닐- (X1)q, -NH-CO-(C1-C6)알킬, -NH-C(O)O-(C1-C6)알킬, -S-(C1-C6)알킬, -S-페닐-(X1)q, -O-(CH2)p-페닐-(X1)q, -(CH2)p-C(O)-O-(C1 -C6)알킬, -(CH2)p-C(O)-(C1-C6)알킬, -O-(CH2)p-NH2, -O-(CH2)p-NH-(C1-C6 )알킬, -O-(CH2)p-N-디-((C1-C6)알킬) 및 -((C0 -C12))알킬-(X1)q기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것으로 이해하며,
X1은 나타나는 각 기마다, H, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, OH, NH2, CN, N 3, -OCF3, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, -S-(C1 -C6)알킬, -(CH2)p-아미노, -(CH2)p-NH-(C 1-C6)알킬, -(CH2)p-N-디-((C1-C6)알킬), -(CH2 )p-페닐 및 -(CH2)p-NH-(C3-C6)시클로알킬기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고,
p는 나타나는 각 기마다, 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수이고,
q는 나타나는 각 기마다, 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
X는 O 또는 S를 나타내고,
n은 0 또는 1을 나타내고,
마지막으로, n이 0을 나타내는 경우에는 m은 1, 2 또는 3을 나타내고, n이 1을 나타내는 경우 m은 0 또는 1을 나타내는 것이다.
보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은
R1이 할로겐 원자로 치환된 페닐기, 또는 (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시 또는 니트로기를 나타내고,
R2 및 R5가 H 또는 알킬을 나타내고,
R3이 (CH2)p-Z3을 나타내고,
Z3이 (C3-C8)시클로알킬기, 또는 페닐, 나프틸, 푸라닐, 티오펜, 인돌릴, 피롤릴 및 벤조티오펜기로부터 선택된 임의로 치환된 기를 나타내고,
R4가 (CH2)p-Z4를 나타내고,
Z4가 아미노, (C1-C12)알킬아미노, N,N-디-(C1-C12)알킬아미노 또는 아미노(C1-C6)알킬(C3-C6)시클로알킬-(C1-C6 )알킬을 나타내고,
X가 S를 나타내고,
p는 나타나는 각 기마다, 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수이고,
m은 0, 1 또는 2를 나타내고,
마지막으로 n이 0 또는 1을 나타내는 것이다.
보다 더 바람직하게는 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia, 화학식 Ib 및 화학식 Ic로 표시되는 화합물이다.
Figure 112002002905439-pct00016
식 중,
R'3은
Figure 112002002905439-pct00017
로 표시되는 기 중 하나를 나타내고,
R'4는
Figure 112002002905439-pct00018
로 표시되는 기 중 하나를 나타낸다.
Figure 112002002905439-pct00019
식 중,
R'3은
Figure 112002002905439-pct00020
로 표시되는 기 중 하나를 나타내고,
R'4는
Figure 112002002905439-pct00021
로 표시되는 기 중 하나를 나타낸다.
Figure 112002002905439-pct00022
식 중,
R'3은
Figure 112002002905439-pct00023
로 표시되는 기 중 하나를 나타내고,
R'4는
Figure 112002002905439-pct00024
로 표시되는 기 중 하나를 나타낸다.
본 발명은 또한 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 (또한 상응하는 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 화합물)의 제조 방법에 관한 것이다.
n이 0을 나타내고, X가 O 또는 S를 나타내는 화학식 I의 화합물은 비양성자성 용매 중에서, 바람직하게는 3차 염기의 존재하에 약 1 내지 24 시간 동안, 바람 직하게는 20 내지 60℃의 온도에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112002002905439-pct00025
식 중,
m, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I에서와 동일한 의미이고,
O-GP기는 알코올로부터 유도된 부분 보호기, 특히 벤질옥시, 메톡시 또는 tert-부톡시이다.
R4-N=C=X
식 중, R4 및 X는 화학식 I에서와 동일한 의미이다.
n이 1을 나타내고, X가 O 또는 S를 나타내는 화학식 I의 화합물은 비양성자성 용매 중에서, 바람직하게는 3차 염기의 존재하에 약 1 내지 48 시간 동안 바람직하게는 20 내지 70℃의 온도에서 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 III의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112002002905439-pct00026
식 중,
m, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I에서와 동일한 의미이고,
O-GP기는 알코올로부터 유도된 부분 보호기, 특히 벤질옥시, 메톡시 또는 tert-부톡시이다.
<화학식 III>
R4-N=C=X
식 중, R4 및 X는 화학식 I에서와 동일한 의미이다.
상기 방법에서, 비양성자성 용매는 극성인 것이 바람직하고, 특히 THF 또는 디클로로메탄일 수 있다. 3차 염기의 예로는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 신규 합성 중간체를 제공한다. 이들 화합물, 화학식 II 및 IV의 화합물의 전구체는 하기 화학식 V에 상응한다.
Figure 112002002905439-pct00027
식 중,
R1, R2, R5, m 및 n은 화학식 I에서와 동일한 의미이고,
O-GP기는 알코올로부터 유도된 부분 보호기, 특히 벤질옥시, 메톡시 또는 tert-부톡시이다.
화학식 V에 상응하는 하기 화합물이 바람직한 중간체이다:
-벤질 (2S)-2-아미노-3-[(4-페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로파노에이트;
-벤질 (2R)-2-아미노-3-[(4-페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로파노에이트;
-벤질 (2S)-2-아미노-4-[(4-페닐)-1H-이미다졸-2-일]부타노에이트;
-벤질 (2R)-2-아미노-4-[(4-페닐)-1H-이미다졸-2-일]부타노에이트;
-벤질 (3R)-3-아미노-4-[(4-페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로파노에이트;
-벤질 (3S)-3-아미노-4-[(4-페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로파노에이트.
본 발명은 또한 의약으로서의 상기에 기재한 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물 또는 이들의 제약학상 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이들의 제약학상 허용 가능한 염을 함유하는 제약 조성물, 및 하나 (또는 그 이상)의 소마토스타틴 수용체가 관여하는 병리학적 상태 또는 질환을 치료 하도록 의도된 의약의 제조를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
특히, 상기에 기재한 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물 또는 이들의 제약학상 허용 가능한 염은 예컨대 선단거대증, 뇌하수체 선종, 쿠싱(Cushing) 병, 고나도트로피노마 및 프롤락티노마, 글루코코르티코이드의 이화 부작용, 인슐린 의존성 당뇨병, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신병증, 증후군 X, 도운 현상, 맥관 장애, 혈관 성형술, 갑상성기능항진증, 거인증, 카르시노이드 증후군을 비롯한 내분비성 위소장췌장 종양, VIP종, 인슐린종, 도세포종, 과인슐린혈증, 글루카곤종, 가스트리노마 및 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군, GRF종, 식도 정맥류의 급성 출혈, 궤양, 위식도 역류, 위십이지장 역류, 췌장염, 소장피 및 췌장 노공, 설사, 후천성 면역 결핍 증후군의 불응성 설사, 만성 분비성 설사, 과민성 대장 증후군 관련 설사, 화학요법에 의해 유도된 설사, 가스트린 방출 펩티드 관련 장애, 장 이식 관련 2차 병리학, 문맥 고혈압뿐 아니라 간경변이 있는 환자의 정맥류 출혈, 위장관 출혈, 위십이지장 궤양의 출혈, 이식된 혈관의 출혈, 크론병, 전신 경화증, 덤핑 증후군, 소장 증후군, 고혈압, 경피증 및 수질성 갑상선 암종, 암, 보다 특히 유방암, 전립선암, 갑상선 암, 췌장암 및 결장직장암과 같은 세포 과증식 관련 병, 섬유증, 보다 특히 신장의 섬유증, 간의 섬유증, 폐의 섬유증, 피부의 섬유증, 중추신경계 및 코의 섬유증, 및 화학요법, 및 뇌하수체 종양과 관련된 두통을 비롯한 두통 등의 기타 치료 분야에 의해 유도된 섬유증, 동통, 관절염 등의 염증성 장애, 공황 발작, 화학요법, 창상의 반흔, 지연 발달로 인한 신부전, 고지혈증, 비만 및 비만과 관련된 지연 발달, 지연 자궁 발달, 골격의 이형성, 누난(Noonan) 증후군, 수면 무호흡 증후군, 그레이브스(Graves) 병, 난소의 다낭신병, 췌장 가성낭 및 복수, 백혈병, 수막종, 암성 악액질, H 파이로리의 억제, 건선, 동종이식의 만성 거부 및 알츠하이머병, 및 마지막으로 골다공증 등의 병리학적 상태 또는 질환을 포함하는 군에서 선택된 병리학적 상태 또는 질환을 치료하도록 의도된 의약을 제조하는 데 사용할 수 있다.
바람직하게는 상기 기재한 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 화합물 또는 이들의 제약학상 허용 가능한 염은 선단거대증, 뇌하수체 선종 또는 카르시노이드 증후군을 비롯한 내분비성 위소장췌장 종양, 및 위장관 출혈의 병리학적 상태 또는 질환을 포함하는 군에서 선택된 병리학적 상태 또는 질환을 치료하도록 의도된 의약의 제조에 사용할 수 있다.
제약학상 허용 가능한 염은 특히 히드로클로라이드, 황산염, 인산염, 이인산염, 히드로브로마이드 및 질산염과 같은 무기산의 부가염, 또는 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트, 옥살레이트 및 스테아레이트와 같은 유기산의 부가염을 의미한다.
수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로부터 형성된 염도 사용될 경우에는 본 발명의 범주에 속한다. 제약학상 허용 가능한 염의 다른 예에 대해서는 문헌 ["Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)]을 참조할 수 있다.
제약 조성물은 고체, 예컨대 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 리포좀제 또는 좌제의 형태일 수 있다. 적합한 고체 지지체의 예로는 인산칼슘, 마그네슘 스테아레 이트, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스를 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 또한 액체, 예컨대 용액제, 유제, 현탁액제 또는 시럽제 형태로 존재할 수도 있다. 적합한 액체 지지체의 예로는 물, 글리세롤 또는 글리콜과 같은 유기 용매, 및 물과의 다양한 비율의 혼합물을 들 수 있다. 현탁액제는 특히, 활성 성분을 담지한 서방형 미립자 (특히 폴리락타이트-co-글리콜라이드 또는 PLGA의 미립자, 예를 들어 미국 특허 제3,773,919호, 유럽 특허 제52 510호 또는 동 제58 481호, 또는 국제 특허 출원 PCT WO 98/47489 참조)의 현탁액을 함유하여, 몇 일 내지 몇 주에 걸쳐 소정의 일일 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 의약의 투여는 국소, 경구, 비경구 경로, 근육내 주사 등으로 행할 수 있다.
본 발명에 따른 의약에서 고려되는 투여량은 사용하는 활성 성분의 유형에 따라 0.1 mg 내지 10 g이다.
본 발명의 화합물은 하기 방법에 따라 제조된다.
본 발명의 화합물의 제조
이미다졸 유도체의 제조
일반적인 방법
i) 이미다졸기를 얻기 위한 고리화
DMF/H2O (1:1) 또는 EtOH/H2O (1:1) 혼합물과 같은 극성 용매 중에서 탄산세슘을 사용하여 아미노산을 그의 세슘 염으로 전환시킨다. 그 후, 무수 DMF와 같은 비양성자성 극성 용매 중에서 적합한 브로모케톤을 사용하여 에스테르를 얻는다. 형성된 세슘 브로마이드를 여과 제거하고, 크실렌 또는 톨루엔과 같은 고비점 비양성자성 용매 또는 아세트산과 같은 산성 양성자성 용매 중에서 암모늄 아세테이트를 가한다. 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 사용하여 30 분 내지 1 시간 동안 환류하에 유지하였다. 하기 도식에서, PG1은 보호기로서, 바람직하게는 t-Boc 또는 벤질카르바메이트와 같은 카르바메이트이고, PG2 역시 보호기로서, 바람직하게는 벤질기이다.
Figure 112002002905439-pct00028
또는
Figure 112002002905439-pct00029
ii) 이미다졸기의 N-치환
필요에 따라, R5가 H를 나타내지 않는 화학식 I의 화합물에 대해 하기하는 반응으로 이미다졸기의 N-치환을 행한다.
상기 단계에서 얻은 중간체, -브로모케톤, -브로모에스테르, 알킬 또는 아릴 브로마이드와 같은 알킬화제의 용액을 (임의로는 폴리스티렌 수지와 같은 수지 상에 지지된) 유기 또는 무기 염기의 존재하에 THF, 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 비양성자성 용매 중에서 2 내지 48 시간 동안 20 내지 80℃의 온도로 가열한다.
벤질 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)프로파노에이트의 제조
Figure 112002002905439-pct00030
Boc-L-Asp-OBn (12 g, 37.1 mmol) 및 탄산세슘 (6.05 g, 0.5 eq.)의 용액을 EtOH/H2O (1:1, 7 ml) 중에서 약 20℃의 온도에서 약 30 분 동안 교반한 후, 약 40℃에서 감압하에 농축시킨다.
무수 DMF 중의 2-브로모아세토페논 (7.38 g, 1 eq.)의 용액 25 ml을 무수 DMF 130 ml 중에 용해시켜 얻은 염에 가한다. 혼합물을 아르곤 대기하에 약 1 시간 동안 약 20℃에서 교반한 후, 감압하에 농축시킨다. 에틸 아세테이트 (100 ml)를 가하고 혼합물을 여과하여, CsBr을 에틸 아세테이트로 세척한다. 이어서, 여액을 감압하에 농축한다. 크실렌 (280 ml) 중의 얻은 잔류물 및 암모늄 아세테이트 (58 g, 20 eq.)의 용액을 약 140℃에서 약 30 분 동안 환류하에 유지한다. 딘-스타크 트랩을 사용하여 과량의 NH4OAc 및 물을 제거한다. 박막층 크로마토그래피 (TLC: 용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:1)로 반응 진행 과정을 모니터링한다. 그 후, 혼합물을 약 20℃로 만든 후, 물, 염기성 pH가 얻어질 때까지 NaHCO3 포화 용액, 이어서 중성 pH가 얻어질 때까지 염수로 순차 세척한다. 그 후, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축시킨다.
실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:1)함으로써 수득된 잔류물을 정제하여 목적 화합물 (8.2 g, 52%)을 수득하였다.
NMR (1H, 400 MHz, CDCl3) : 7.64-7.14 (m, 11H, 방향족 H); 5.95 (d, 1H, NHBoc); 5.21-5.13 (AB, 2H, OCH2Ph, JAB = 12 Hz); 4.73 (m, 1H, CH); 3.30 (m, 2H, CH2); 1.42 (s, 9H, (CH3)3C).
MS/LC: 계산 MM = 421.2 ; m/z = 422.2 (M+H).
하기 화합물을 벤질 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)프로파노에이트에서 기재한 방법과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure 112002002905439-pct00031
탈보호화 단계
Figure 112002002905439-pct00032
일반적인 방법 : N-Boc로 보호된 이미다졸릴 유도체를, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 비양성자성 용매 중에서 0℃ 내지 25℃의 온도에서 0.5 내지 5 시간 동안 트리플루오로아세트산 또는 염산 (수용액 또는 기체 형태)과 같은 유기산 또는 무기산으로 처리한다.
벤질 (3S)-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-아미노-프로파노에이트 디히드로클로라이드의 제조
Figure 112002002905439-pct00033
TLC (용출액: 100% 에틸 아세테이트)로 관찰하여 출발 화합물이 완전히 사라질 때까지, 무수 HCl의 흐름을 에틸 아세테이트 (120 ml) 중 벤질 (3S)-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노 프로파노에이트 (5 g)의 용액에 0℃에서 통과시킨다. 이어서, 얻은 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 디에틸에테르를 얻은 고체에 가하고, 혼합물을 여과한다. 히드로클로라이드를 디클로로메탄에 이어 디에틸에테르로 몇 차례 세척한 후, 감압하에 건조하여 목적 화합물 4.6 g (98% 수율)을 수득한다.
NMR (1H, 400 MHz, DMSO-d6): 9.21 (넓은 s, 2H, NH); 8.03-7.28 (m, 방향족 H, 11H); 5.10 (s, 1H, OCH2Ph); 5.04 (m, 1H, CH); 3.61 (dd, 1H, CH2, 3J = 9 Hz, 2J = 17.0 Hz); 3.39 (dd, 1H, CH2', 3J = 5.5 Hz, 2J = 17.0 Hz).
MS/LC: 계산 MM = 321.2; m/z = 322.1 (M+H).
하기 화합물들을 벤질 (3S)-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-3-아미노-프로파노에이트 디히드로클로라이드에 기재한 방법과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure 112002002905439-pct00034
N-알킬화 반응
Figure 112002002905439-pct00035
일반적인 방법 : 화학식 a 또는 b의 유리 아민을 양성자성 또는 비양성자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 중, 20 내지 50℃에서 1 내지 15 시간 동안 알데히드로 처리한다. 이어서, 아세트산과 같은 산의 존재 또는 부재하에 0.2 내지 5 시간 동안 20 내지 50℃의 온도에서 환원제, 바람직하게는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드를 사용하여 생성된 이민을 환원시킨다. 물을 가하고 추출한 후 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하거나 결정화함으로써 N-알킬화된 화합물을 단리한다.
벤질 (2S)-4-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-[(3-티에닐메틸)아미노]부타노에이트의 제조
Figure 112002002905439-pct00036
티오펜-3-카르복스알데히드 (1 ml, 1 eq.)를 테트라히드로푸란 (이하 THF, 40 ml) 중의 유리 염기 형태의 벤질 (2S)-2-아미노-4-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)부타노에이트 (3.6 g, 1 eq.)의 용액에 가한다. 혼합물을 약 20℃에서 15 시간 동안 교반하고, 50 ml의 테트라히드로푸란을 가하여 희석시킨다. 이어서, NaBH(OAc)3 (4.73 g, 2 eq.)를 가한다. 약 20℃에서 1 시간 교반한 후, 물 (40 ml)을 가하여 반응을 멈추고, 에틸 아세테이트 (100 ml)를 가한다. 상층액 분리(decantation) 및 추출 후, 합친 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 40℃에서 감압하에 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 9:1)함으로써 목적 화합물을 황색 오일 형태로 수득한다 (3.08 g, 66% 수율).
NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): 7.62-7.04 (m, 15H, 방향족 H, NH); 5.18 (s, 2H, OCH2); 3.87-3.69 (AB, 2H, CH2NH, 2JAB = 13 Hz); 3.38 (dd, 1H, CHNH, 3J = 4.5 Hz, 2J = 8.5 Hz); 2.98 (m, 1H, CH2CH); 2.88 (m, 1H, CH2CH); 2.17 (m, 1H, CH2); 1.97 (m, 1H, CH2).
MS/LC: 계산 MM = 431.2; m/z = 432.2 (M+H); m/z = 430.8 (M-H).
하기 화합물들 (그의 2개의 거울상 이성질체 형태)을 벤질 (2S)-4-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-[(3-티에닐메틸)아미노]부타노에이트에서 기재한 방법과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure 112002002905439-pct00037
상기 식 중, R3은 하기 기 중 하나를 나타낸다.
Figure 112002002905439-pct00038
Figure 112002002905439-pct00039
Figure 112002002905439-pct00040
히단토인 및 티오히단토인의 제조
Figure 112002002905439-pct00041
일반적인 방법
m, R1, R2, R3 및 R5가 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖고, O-GP기가 알코올에서 유도된 부분 보호기, 특히 벤질옥시, 메톡시 또는 tert-부톡시인 화학식 II의 아민을, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 3차 염기의 존재 또는 부재하에 비양성자서 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 중에서 약 20 내지 60℃의 온도에서 1 내지 24 시간 동안, R4가 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 R4-NCX의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트로 처리한다. 생성된 히단토인 또는 티오히단토인은 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마 토그래피하거나, 또는 아미노메틸폴리스티렌 수지 (Novabiochem으로부터 입수) 등의 중합체에 담지된 친핵성 시약을 반응 혼합물에 가한 후 여과하고 여액을 증발시킴으로써 60 내지 95%의 수율로 단리시킬 수 있다.
R4가 1차 아민 말단 (예, R4가 아미노에틸, 아미노프로필 등)을 포함하는 기를 나타낼 경우, 시약은 R4-NCX가 아니라 적절한 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐기로 보호된 아미노기를 갖는 상응하는 화합물이다. 따라서, 화학식 I의 화합물을 얻기 위하여 후속 탈보호화 단계 (표준 조건에서 행함, 즉 산 처리함)를 행하여야 한다.
화학식 III의 시판되지 않는 특정 이소티오시아네이트의 제조
Figure 112002002905439-pct00042
이들 화합물은 하기와 같이 제조한다: 비양성자성 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 중에서 화학식 R4-NH2의 1차 아민을 이황화탄소와 N-시클로헥실카르보디이미드 N-메틸폴리스티렌 수지의 혼합물로 20 내지 50℃에서 1 시간 또는 18 시간 동안 처리한다. 생성된 이소티오시아네이트를 프릿 상에서 여과한 후 여액을 증발시켜 단리한다.
6-이소티오시아네이토-N,N-디메틸-1-헥산아민의 제조
Figure 112002002905439-pct00043
이황화탄소 (8.3 ml, 10 eq.), 및 THF (10 ml) 중의 N,N-디메틸-1,6-헥산디아민 (2 g, 1 eq.)의 용액을 무수 THF (120 ml) 중의 N-시클로헥실카르보디이미드 N-메틸 폴리스티렌 수지 (7.8 g, 1.1 eq.; Novabiochem으로부터 입수, 부하량 1.95 mmol/g)의 현탁액에 순차적으로 적가한다. 현탁액을 약 20℃에서 2 시간 동안 교반한 후 프릿 상에서 여과한다. 이어서 여액을 40℃에서 감압하에 농축 건조하여 목적 이소티오시아네이트 유도체 (2.6 g, 93% 수율)를 얻는다.
NMR (1H, 400 MHz, CDCl3); 3.50 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.68 (q, 2H), 1.50-1.31 (m, 6H).
하기 화합물들을 6-이소티오시아네이토-N,N-디메틸-1-헥산아민에서 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure 112002002905439-pct00044
(5S)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-3-(4-니트로페닐)-5-[2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-2-티옥소-4-이미다졸리디논의 제조
Figure 112002002905439-pct00045
4-니트로-페닐이소티오시아네이트 (43 mg, 1.2 eq.)를 THF (2 ml) 중의 벤질 (2S)-2-[(1H-인돌-3-일메틸)아미노]-4-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)부타노에이트 (93 mg, 1 eq.)의 용액에 가한다. 혼합물을 약 20℃에서 2 시간 동안 교반한 후, THF 4 ml로 희석한다. 아미노메틸폴리스티렌 수지 (Novabiochem으로부터 입수, 부하량 3.2 mmol/g, 125 mg, 2 eq.)을 가한 후, 트리에틸아민 (200 ㎕)을 가한다. 혼합물을 약 20℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 프릿 상에서 여과한다. 여액을 40℃ 감압하에 농축 건조 (과량의 트리에틸아민을 제거하기 위해서 디클로로메탄과의 공-증발이 필요함)한다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 9:1)에 의해 잔류물을 정제하여 목적 화합물 (90 mg, 84% 수율)을 얻는다.
NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): 8.24-7.09 (m, 17H, 방향족 H, NH); 5.88, 4.64 (AB, 2H, CH2N, 2JAB = 15 Hz), 3.38 (dd, 1H, CH, 3J = 3.0 Hz, 2J = 8.5 Hz); 2.92 (m, 2H, CH2CH); 2.74 (m, 1H, CH2); 2.24 (m, 1H, CH2).
MS/LC: 계산 MM = 536.2; m/z = 537.1 (M+H).
하기 화합물 (이들의 2개의 거울상 이성질체 형태)을 (5S)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-3-(4-니트로페닐)-5-[2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-2-티옥소-4-이미다졸리디논에서 기재된 방법과 (임의로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피함으로써 최종 정제한 것을 제외하고는) 유사한 방식으로 제조한다.
Figure 112002002905439-pct00046
상기 식에서, R3은 하기 기 중 하나를 나타내고,
Figure 112002002905439-pct00047
R4는 하기 기 중 하나를 나타낸다.
Figure 112002002905439-pct00048
Figure 112002002905439-pct00049
Figure 112002002905439-pct00050
(5S)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-5-[2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-이미다졸리딘디온의 제조
Figure 112002002905439-pct00051
3-트리플루오로메틸-페닐이소시아네이트 (11 mg, 1.2 eq.)를 THF 2 ml 중의 벤질 (2S)-2-[(1H-인돌-3-일메틸)아미노]-4-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)부타노에이트 (23 mg, 1 eq.)의 용액에 가한다. 혼합물을 약 20℃에서 2 시간 동안 교반한 후, THF 2 ml로 희석한다. 아미노메틸폴리스티렌 수지 (Novabiochem으로부터 입수, 부하량 3.2 mmol/g, 125 mg, 2 eq.)을 가한 후, 트리에틸아민 (200 ㎕)을 가한다. 혼합물을 약 20℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 프릿 상에서 여과한다. 그 후, 여액을 40℃에서 감압하에 농축 건조 (과량의 트리에틸아민을 제거하기 위해서 디클로로메탄과의 공-증발이 필요함)하여, 목적 화합물 (25 mg, 92% 수율)을 수득한다.
NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): 7.75-6.99 (m, 17H, 방향족 H, NH); 5.25, 4.44 (AB, 2H, CH2N, JAB = 15 Hz); 3.77 (m, 1H, CH); 2.92 (m, 1H, CH2CH); 2.88 (m, 1H, CH2CH); 2.72 (m, 1H, CH2); 2.17 (m, 1H, CH2).
MS/LC: 계산 MM = 543.2; m/z = 544.2 (M+H).
하기 화합물들 (이들의 2개의 거울상 이성질체의 형태)를 (5S)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-5-[2-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)에틸]-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,4-이미다졸리딘디온에서 기재된 방법과 유사한 방식으로 제조한다.
Figure 112002002905439-pct00052
상기 식에서, R3은 하기 기 중 하나를 나타내고,
Figure 112002002905439-pct00053
R4는 하기 기 중 하나를 나타낸다.
Figure 112002002905439-pct00054
Figure 112002002905439-pct00055
디히드로피리미딘-2,4-디온 및 2-티옥소-테트라히드로-4-피리미디논의 제조
Figure 112002002905439-pct00056
일반적인 방법
트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 3차 염기의 존재하에 비양성자성 용매, 바람직하게는 THF 또는 디클로로메탄 중에서, m, R1, R2, R3 및 R5가 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖고, O-GP기가 알코올로부터 유도된 부분 보호기, 특히 벤질옥시, 메톡시 또는 tert-부톡시인 화학식 IV의 아민을 20 내지 70℃에서 1 내지 48 시간 동안 화학식 R4-NCX의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트로 처리한다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하거나, 또는 아미노메틸폴리스티렌 수지 (Novabiochem으로부터 입수) 등의 중합체에 담지된 친핵성 시약을 반응 혼합물에 가한 후 여과하고 여액을 증발시킴으로써 얻은 화합물을 40 내지 90%의 수율로 단리할 수 있다.
R4가 1차 아민 말단 (예를 들어, R4는 아미노에틸, 아미노프로필 등을 나타냄)을 포함하는 기를 나타내는 경우, 시약은 R4-NCX가 아니라, 적절한 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐기로 보호된 아미노기를 갖는 상응하는 화합물이다. 따라서, 화학식 I의 화합물을 얻기 위해서는 후속 탈보호화 단계 (표준 조건하에서 행함, 즉 산 처리함)를 행하여야 한다.
(6S)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-3-프로필-6-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-티옥소테트라히드로-4-(1H)-피리미디논의 제조
Figure 112002002905439-pct00057
프로필이소티오시아네이트 (25 ㎕, 1.2 eq.)를 THF 2 ml 중의 벤질 (3S)-3-[(1H-인돌-3-일메틸)아미노]-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)프로파노에이트 (90 mg, 1 eq.)의 용액에 가한다. 혼합물을 약 40℃의 온도에서 15 시간 동안 교반한 후, THF 2 ml로 희석한다. 아미노메틸폴리스티렌 수지 (Novabiochem으로부터 입수, 부하량 3.2 mmol/g, 125 mg, 2 eq.)을 가한다. 혼합물을 약 20℃의 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 프릿 상에서 여과한다. 여액을 40℃에서 감압하에 농축시킨다. THF 1 ml 및 트리에틸아민 1 ml를 잔류물에 가한다. 혼합물을 약 40℃의 온도에서 15 시간 동안 교반한 후 감압하에 농축한다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 8:2)에 의해 정제하여 목적 화합물 (72 mg, 82% 수율)을 수득한다.
NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): 2개의 회전 장애 이성질체의 혼합물: 8.69-6.45 (m, 12H, 방향족 H, NH); 6.42, 4.89 (AB, 1H, CH2, JAB = 14.5 Hz); 5.78, 5.42 (AB, 1H, CH2, JAB = 14.5 Hz); 4.99 (m, 1H, CH); 4.41-4.36 (m, 1H, CH2); 4.20-4.11 (m, 1H, CH2); 3.49, 2.94 (AB, 1H, CH2CO, JAB = 16 Hz); 3.28, 2.80 (AB, 1H, CH2CO, JAB = 16 Hz); 1.52 (m, 1H, CH2); 1.40 (m, 1H, CH2); 0.76, 0.62 (2m, 3H, CH3).
MS/LC: 계산 MM = 443.2; m/z = 444.2 (M+H).
하기 화합물들 (이들의 2개의 거울상 이성질체 형태)을 (6S)-1-(1H-인돌-3- 일메틸)-3-프로필-6-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2-티옥소테트라히드로-4(1H)-피리미디논에서 기재된 방법과 (임의로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피함으로써 최종 정제한 것을 제외하고는) 유사한 방식으로 제조한다.
Figure 112002002905439-pct00058
상기 식에서, R3은 하기 기 중 하나를 나타내고,
Figure 112002002905439-pct00059
Figure 112002002905439-pct00060
R4는 하기 기 중 하나를 나타낸다.
Figure 112002002905439-pct00061
Figure 112002002905439-pct00062
Figure 112002002905439-pct00063
(6S)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)-6-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)디히드로-2.4(1H,3H)-피리미딘디온의 제조
Figure 112002002905439-pct00064
4-메톡시페닐이소시아네이트 (40 ㎕, 1.2 eq.)를 THF (2 ml) 중의 벤질 (3S)-3-[(1H)-인돌-3-일메틸)아미노]-3-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)프로파노에이트 (100 mg, 1 eq.)의 용액에 가한다. 혼합물을 약 20℃의 온도에서 5 시간 동안 교반한 후 THF 2 ml로 희석한다. 아미노메틸폴리스티렌 수지 (Novabiochem으로부터 입수, 부하량 3.2 mmol/g, 138 mg, 2 eq.)를 가한다. 혼합물을 약 20℃의 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 프릿 상에서 여과한다. 여액을 40℃에서 감압하에 농축시키고, 트리에틸아민 2 ml를 잔류물에 가한다. 혼합물을 24 시간 동안 환류시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 8:2)함으로써 잔류물을 정제하여 목적 생성물 (80 mg, 74% 수율)을 수득한다.
NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): 2개의 회전 장애 이성질체의 혼합물: 9.67-8.96 (2s, 1H, NH); 8.49 (s, 1H, NH); 5.15, 4.36 (AB, 1H, CH2, JAB = 15 Hz); 5.08, 4.69 (AB, 1H, CH2, JAB = 15 Hz); 4.67, 4.57 (2m, 1H, CH); 3.72 (s, 3H, OCH3 ); 3.29-2.79 (m, 2H, CH2CO).
MS/LC: 계산 MM = 491.2; m/z = 492.3 (M+H).
하기 화합물들 (이들의 2개의 거울상 이성질체 형태)을 (6S)-1-(1H-인돌-3-일메틸)-3-(4-메톡시페닐)-6-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)디히드로-2.4(1H,3H)-피리미딘디온에서 기재된 방법과 (임의로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피함으로써 최종 정제한 것을 제외하고는) 유사한 방식으로 제조한다.
Figure 112002002905439-pct00065
상기 식에서, R3은 하기 기 중 하나를 나타내고;
Figure 112002002905439-pct00066
R4는 하기 기 중 하나를 나타낸다.
Figure 112002002905439-pct00067
상기 기재된 합성 방법에 따라 제조된 실시예를 하기 표에 나타낸다. 이들 실시예는 상기 방법을 예시하기 위한 것이며, 어떤 경우에든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해해서는 안된다.
화합물의 특성화를 위해 이용된 분석 방법
얻은 화합물을 이들의 체류 시간 (rt) 및 이들의 질량 분석법 (MH+)에 따라 특성화하였다.
질량 분석법
질량 분석법에서, 전자분사원 (electrospray source)이 구비된 단일 4차 질량 분석계 (Micromass, 플랫폼 모델)을 50% 밸리(valley)에서 0.8 Da의 해상도로 사용한다.
이소프로판올/물 혼합물 (1/1 vol) 중의 나트륨과 요오드화루비듐의 보정 혼합물을 용액으로 사용하여 매월 질량 80 내지 1000 Da를 보정한다.
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)
액체 크로마토그래피에서, 인-라인 탈기기, 쿼터너리 펌프, 칼럼 오븐 및 다디오드 배열 UV 검출기를 장착한 HPLC HP1100 시스템 (Hewlett-Packard)를 사용한다.
실시예에 따라 상이한 용출 조건을 이용하였다.
-조건 (i)
용출액 : A 물 + 0.04% 트리플루오로아세트산
B 아세토니트릴
T (분) A% B%
0 100 0
1 100 0
8 30 70
10 30 70
유속 : 1.1 ml/분
주입 : 5 ㎕
칼럼 : Uptisphere ODS 3 ㎛ 33 * 4.6 mm i.d.
온도 : 40℃
-조건 (ii)
용출액 : A 물 + 0.04% 트리플루오로아세트산
B 아세토니트릴
T (분) A% B%
0 90 10
6 15 85
10 15 85
유속 : 1 ml/분
주입 : 5 ㎕
칼럼 : Uptisphere ODS 3 ㎛ 50 * 4.6 mm i.d.
온도 : 40℃
용출 조건 (i)는 실시예 1 내지 479, 560 내지 572, 및 733 내지 1040의 특성화에 이용하였다. 조건 (ii)는 실시예 480 내지 559, 573 내지 732, 및 1041 내지 1234에 이용하였다. UV 검출은 모든 실시예에 대해 220 nm의 파장에서 행하였다.
Figure 112002002905439-pct00068
Figure 112002002905439-pct00069
Figure 112002002905439-pct00070
Figure 112002002905439-pct00071
Figure 112002002905439-pct00072
Figure 112002002905439-pct00073
Figure 112002002905439-pct00074
Figure 112002002905439-pct00075
Figure 112002002905439-pct00076
Figure 112002002905439-pct00077
Figure 112002002905439-pct00078
Figure 112002002905439-pct00079
Figure 112002002905439-pct00080
Figure 112002002905439-pct00081
Figure 112002002905439-pct00082
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Figure 112002002905439-pct00084
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Figure 112002002905439-pct00091
Figure 112002002905439-pct00092
Figure 112002002905439-pct00093
Figure 112002002905439-pct00094
Figure 112002002905439-pct00095
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Figure 112002002905439-pct00097
Figure 112002002905439-pct00098
Figure 112002002905439-pct00099
Figure 112002002905439-pct00100
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Figure 112002002905439-pct00111
Figure 112002002905439-pct00112
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Figure 112002002905439-pct00124
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Figure 112002002905439-pct00130
Figure 112002002905439-pct00131
Figure 112002002905439-pct00132
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Figure 112002002905439-pct00134
Figure 112002002905439-pct00135
Figure 112002002905439-pct00136
Figure 112002002905439-pct00137
Figure 112002002905439-pct00138
Figure 112002002905439-pct00139
Figure 112002002905439-pct00140
Figure 112002002905439-pct00141
Figure 112002002905439-pct00142
Figure 112002002905439-pct00143
Figure 112002002905439-pct00144
Figure 112002002905439-pct00145
Figure 112002002905439-pct00146
Figure 112002002905439-pct00147
Figure 112002002905439-pct00148
Figure 112002002905439-pct00149
Figure 112002002905439-pct00150
Figure 112002002905439-pct00151
Figure 112002002905439-pct00152
Figure 112002002905439-pct00153
Figure 112002002905439-pct00154
Figure 112002002905439-pct00155
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Figure 112002002905439-pct00157
Figure 112002002905439-pct00158
Figure 112002002905439-pct00159
Figure 112002002905439-pct00160
Figure 112002002905439-pct00161
본 발명의 화합물의 약리학적 성질
본 발명의 화합물을 하기 방법에 따라 소마토스타틴 수용체의 상이한 서브-타입에 대한 친화성에 대해 시험하였다.
사람 소마토스타틴 수용체의 서브-타입에 대한 친화성 연구
본 발명의 화합물의 소마토스타틴 수용체의 서브-타입 1 내지 5 (각각 sst1, sst2, sst3, sst4 및 sst5)에 대한 친화성을 형질감염된 CHO-K1 세포에 대한 [125I-Tyr11]SRIF-14의 결합의 억제를 측정함으로써 측정하였다.
사람 소마토스타틴의 sst1 수용체의 유전자를 게놈 단편의 형태로 클로닝하였다. 100 bp의 비전사 5' 영역, 1.17 Kb의 전체 코딩 영역, 및 230 bp의 비전사 3' 영역을 함유하는 1.5 Kb 절편 PstI-XmnI를 링커 Bg1II를 가하여 변이시켰다. 포유 동물에서의 발현 플라스미드를 얻기 위하여, 얻은 DNA 단편을 pCMV-81 (시카고 대학교, 벨 박사(Dr. Graeme Bell)로부터 제공됨)의 BamHI 부위에 서브클로닝시켰다. 안정한 방식으로 sst1 수용체를 발현시키는 클로닝된 세포주는 인산칼슘 공침 방법을 이용하여 CHO-K1 세포 (ATCC)에 형질감염시킴으로써 얻었다. 플라스미드 pRSV-네오 (ATCC)를 선별 마커로서 포함시켰다. 클로닝된 세포주를 G418 (Gibco) 0.5 mg/ml를 함유하는 PRMI 1640 배지 중에 선별하고, 원형 클로닝한 후, 배양액 중에서 증식시켰다.
1.7 Kb BamHI-HindIII의 DNA의 게놈 단편의 형태로 단리되고, 플라스미드 벡터 pGEM3Z (Promega)에서 서브클로닝한 사람 소마토스타틴 sst2 수용체의 유전자는 벨 박사 (시카고 대학교)로부터 공급받았다. 포유 동물 세포의 발현 벡터는 1.7 Kb의 BamH1-HindII 단편을 플라스미드 pCMV5와 상용성이 있는 엔도누클레아제 제한 부위에 삽입시킴으로써 구성시켰다. 클로닝된 세포주는 인산칼슘 공침 방법을 이용하여 CHO-K1 세포에 형질감염시킴으로써 얻었다. 플라스미드 pRSV-네오를 선별 마커로서 포함시켰다.
sst3 수용체를 게놈 단편으로서 단리하고, 완전 코딩 서열을 2.4 Kb의 BamHI/HindIII에 포함시켰다. 포유 동물에서의 발현 플라스미드, pCMV-h3은 2.0 Kb의 NcoI-HindIII 단편을 말단 변이 및 EcoR1 링커의 첨가 후에 벡터 pCMV의 EcoR1 부위에 삽입시킴으로써 구성시켰다. 안정한 방식으로 sst3 수용체를 발현하는 클로닝된 세포주는 인산칼슘 공침 방법으로 CHO-K1 세포 (ATCC)에 형질감염시킴 으로써 얻었다. 플라스미드 pRSV-네오 (ATCC)를 선별 마커로서 포함하였다. 클로닝된 세포주를 G418 (Gibco) 0.5 mg/ml를 함유하는 PRMI 1640 배지 중에 선별하고, 원형 클로닝한 후, 배양액 중에서 증식시켰다.
사람 sst4 수용체의 발현 플라스미드, pCMV-HX는 벨 박사 (시카고 대학교)로부터 공급받았다. 이 벡터는 1.4 Kb NheI-NheI의 사람 sst4 수용체, 456 bp의 비전사 5' 영역 및 200 bp의 비전사 3' 영역을 코딩하는, PCMV-HX의 XbaI/EcoR1 부위에 클로닝된 게놈 단편을 포함한다. 안정한 방식으로 sst4 수용체를 발현하는 클로닝된 세포주는 인산칼슘 공침 방법으로 CHO-K1 세포 (ATCC)에 형질감염시킴으로써 얻었다. 플라스미드 pRSV-네오 (ATCC)를 선별 마커로서 포함시켰다. 클로닝된 세포주를 G418 (Gibco) 0.5 mg/ml를 함유하는 PRMI 1640 배지 중에 선별하고, 원형 클로닝한 후, 배양액 중에서 증식시켰다.
게놈 클론을 프로브로 사용하여 PCR 방법에 의해 얻은 사람 sst5 수용체에 상응하는 유전자는 벨 박사 (시카고 대학교)로부터 공급받았다. 얻어진 1.2 Kb의 PCR 단편은 비전사 5' 영역의 21 염기쌍, 전체 코딩 영역, 및 55 bp의 비전사 3' 영역을 함유하였다. 클론을 플라스미드 pBSSK(+)의 EcoR1 부위에 삽입하였다. 삽입부를 포유 동물의 발현 벡터, pCVM5에서 서브클로닝하기 위해 1.2 Kb의 HindIII-XbaI의 형태로 회수하였다. 안정한 방식으로 sst5 수용체를 발현하는 클로닝된 세포주는 인산칼슘 공침 방법으로 CHO-K1 세포 (ATCC)에 형질감염시킴으로써 얻었다. 플라스미드 pRSV-네오 (ATCC)를 선별 마커로서 포함시켰다. 클로닝된 세포주를 G418 (Gibco) 0.5 mg/ml를 함유하는 PRMI 1640 배지 중에 선별하고, 원형 클로닝한 후, 배양액 중에서 증식시켰다.
안정한 방식으로 사람 sst 수용체를 발현하는 CHO-K1 세포를 10% 우태아 혈청 및 0.4 mg/ml 게네틱신(geneticin)을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 세포를 0.5 mM EDTA로 수거한 후, 500g에서 약 5 분 동안 약 4℃에서 원심 분리하였다. 펠렛을 pH 7.4에서 트리스 50 mM에 재현탁시키고 500g에서 약 5 분 동안 약 4℃에서 원심 분리하였다. 세포를 초음파로 용해시키고 39000g에서 약 10 분 동안 4℃에서 원심 분리하였다. 펠렛을 동일한 완충액에 재현탁시키고, 50000g에서 약 10 분 동안 약 4℃에서 원심 분리한 후, 얻은 펠렛 중의 막을 -80℃에 보관하였다.
[125I-Tyr11]SRIF-14와의 결합의 경쟁 억제 시험은 96-웰 폴리프로필렌 플레이트를 사용하여 2회씩 행하였다. 세포막 (10 ㎍ 단백질/웰)을 [125I-Tyr11]SRIF-14 (0.05 nM)와 함께 BSA 0.2%, MgCl2 5 mM, 트라실롤 200 KIU/ml, 바시트라신 0.02 mg/ml, 페닐메틸술포닐 플루오라이드 0.02 mg/ml를 함유하는 50 mM HEPES 완충액 (pH 7.4) 중에서 약 60 분 동안 약 37℃에서 인큐베이션하였다.
필터메이트(Filtermate) 196 (Packard)를 사용하여 0.1% 폴리에틸렌이민 (P.E.I.)로 함침시킨 GF/C 유리 섬유 필터 플레이트 (Unifilter, Packard)를 통해 즉시 여과함으로써 결합된 [125I-Tyr11]SRIF-14를 유리 [125I-Tyr11 ]SRIF-14로부터 분 리하였다. 필터를 약 0 내지 4℃에서 약 4 초 동안 50 mM HEPES 완충액으로 세척하고, 이들의 방사활성을 계수기 (Packard Top Count)를 사용하여 측정하였다.
특이 결합은 전체 결합에서 비-특이 결합 (0.1 μM의 SRIF-14의 존재하에 측정)을 뺌으로써 얻었다. 결합에 대한 데이타는 컴퓨터를 사용하여 비-선형 쇠퇴 분석 (MDL)으로 분석하고, 억제 상수 (Ki)의 값을 측정하였다.
본 발명의 화합물의 효능제 또는 길항제 특성의 측정은 하기하는 시험을 이용하여 행하였다.
기능 시험: 세포내 cAMP의 생성 억제
사람 소마토스타틴 수용체의 서브-타입 (SRIF-14)를 발현하는 CHO-K1 세포를 24-웰 플레이트에서 10%의 우태아 혈청 및 0.4 mg/ml의 게네틱신을 함유하는 RPMI 1640 배지 중에 배양하였다. 실험 하루 전에 배지를 교환하였다.
105 세포/웰의 속도에서 세포를 0.2% BSA를 포함하는 새로운 RPMI 배지 0.5 ml로 2회 세척하고, 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX) 0.5 mM로 완료한 후, 약 37℃에서 약 5 분 동안 인큐베이션하였다.
약 37℃에서 15 내지 30 분 동안 포르스콜린 (FSK) 1 mM을 가하여 시클릭 AMP의 생성을 촉진시켰다.
효능제 화합물의 소마토스타틴에 대한 억제제 효과는 FSK (1 μM), SRIF-14 (10-12 M 내지 10-6 M) 및 시험할 화합물 (10-10 M 내지 10 -5 M)을 동시 첨가하여 측정 하였다.
화합물의 길항 효과는 FSK (1 μM), SRIF-14 (1 내지 10 nM) 및 시험할 화합물 (10-10 M 내지 10-5 M)을 동시에 첨가하여 측정하였다.
반응 배지를 제거하고 0.1 N HCl 200 ml를 첨가하였다. cAMP의 양은 방사선면역학 시험 (플래쉬플레이트 SMP001A 키트, New England Nuclear)으로 측정하였다.
결과
상기 기재한 방법에 따라 행한 시험은 본 출원에서 정의한 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 소마토스타틴 수용체의 서브-타입에 대해 양호한 친화성을 가지며, 억제 상수 Ki가 특성 예시된 화합물, 특히 하기 표 I 내지 II에 나타낸 화합물에 대한 마이크로몰 농도보다 낮음을 나타냈다.
Figure 112002002905439-pct00162
Figure 112002002905439-pct00163

Claims (14)

  1. 라세미체, 거울상 이성질체 또는 이들 형태의 모든 조합물 형태의 하기 화학식 I로 표시되는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006079600349-pct00164
    식 중,
    R1은 페닐기를 나타내고,
    R2는 H를 나타내고,
    R3은 H 또는 (CH2)p-Z3 [여기서, Z3은 (C1-C12)알킬, (C2-C12)알케닐, (C3-C8)시클로알킬을 나타냄]을 나타내거나,
    R3은
    Figure 112006079600349-pct00190
    Figure 112006079600349-pct00191
    Figure 112006079600349-pct00192
    기 중 하나, 또는
    Figure 112006079600349-pct00193
    기를 나타내고,
    R4는 (CH2)p-Z4 {여기서, Z4는 아미노, (C1-C12)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C1-C12)알킬아미노, N,N-디(C1-C12)알킬아미노, 아미노(C3-C6)시클로알킬, 아미노(C1-C6)알킬(C3-C6)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C1-C12)알콕시, (C2-C12)알케닐, N-C(O)O(C1-C6)알킬, 또는
    Figure 112006079600349-pct00194
    로 표시되는 기 중 하나를 나타내거나, 또는 Z4는 N(R6)(R7)기 (여기에서, R6 및 R7은 이들을 포함하고 있는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성함)를 나타냄}를 나타내거나,
    R4는
    Figure 112006079600349-pct00195
    Figure 112006079600349-pct00196
    Figure 112006079600349-pct00197
    기 중 하나를 나타내고,
    R5는 H를 나타내고,
    p는 나타나는 각 기마다, 독립적으로 0 또는 1 내지 6의 정수이고,
    q는 나타나는 각 기마다, 독립적으로 1 내지 5의 정수이고,
    X는 O 또는 S를 나타내고,
    n은 0 또는 1을 나타내며,
    n이 0을 나타내는 경우에는 m은 1, 2 또는 3을 나타내며, n이 1을 나타내는 경우에는 m은 0 또는 1을 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia, Ib 또는 Ic로 표시되는 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112006079600349-pct00177
    식 중, R'3은 하기 화학식으로 표시되는 기 중 하나를 나타내고,
    Figure 112006079600349-pct00178
    R'4는 하기 화학식으로 표시되는 기 중 하나를 나타낸다.
    Figure 112006079600349-pct00179
    <화학식 Ib>
    Figure 112006079600349-pct00180
    식 중, R'3은 하기 화학식으로 표시되는 기 중 하나를 나타내고,
    Figure 112006079600349-pct00181
    R'4는 하기 화학식으로 표시되는 기 중 하나를 나타낸다.
    Figure 112006079600349-pct00182
    <화학식 Ic>
    Figure 112006079600349-pct00183
    식 중, R'3은 하기 화학식으로 표시되는 기 중 하나를 나타내고,
    Figure 112006079600349-pct00198
    R'4는 하기 화학식으로 표시되는 기 중 하나를 나타낸다.
    Figure 112006079600349-pct00185
  6. 하기 화학식 II의 화합물을 비양성자성 용매 중에서, 바람직하게는 3차 염기의 존재하에 1 내지 24 시간 동안, 바람직하게는 20 내지 70℃의 온도에서 하기 화학식 III의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트로 처리하는 것을 특징으로 하는, n이 0을 나타내는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112006079600349-pct00186
    식 중,
    m, R1, R2, R3 및 R5는 제1항의 화학식 I에서와 동일한 의미이고,
    O-GP기는 알코올, 벤질옥시, 메톡시 또는 tert-부톡시이다.
    <화학식 III>
    R4-N=C=X
    식 중, R4 및 X는 제1항의 화학식 I에서와 동일한 의미이다.
  7. 하기 화학식 IV의 화합물을 비양성자성 용매 중에서, 바람직하게는 3차 염기의 존재하에 1 내지 48 시간 동안 바람직하게는 20 내지 70℃의 온도에서 화학식 III의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트로 처리하는 것을 특징으로 하는, n이 1을 나타내는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112006079600349-pct00187
    식 중,
    m, R1, R2, R3 및 R5는 제1항의 화학식 I에서와 동일한 의미이고,
    O-GP기는 알코올, 벤질옥시, 메톡시 또는 tert-부톡시이다.
    <화학식 III>
    R4-N=C=X
    식 중, R4 및 X는 제1항의 화학식 I에서와 동일한 의미이다.
  8. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 합성 방법에서의 중간체 및 신규 공업 화합물로서의 하기 화학식 V의 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112006079600349-pct00188
    식 중,
    R1, R2, R5, m 및 n은 화학식 I에서와 동일한 의미이고,
    O-GP기는 벤질옥시, 메톡시 또는 tert-부톡시이다.
  9. 제8항에 있어서,
    -벤질 (2S)-2-아미노-3-[(4-페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로파노에이트;
    -벤질 (2R)-2-아미노-3-[(4-페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로파노에이트;
    -벤질 (2S)-2-아미노-4-[(4-페닐)-1H-이미다졸-2-일]부타노에이트; 또는
    -벤질 (2R)-2-아미노-4-[(4-페닐)-1H-이미다졸-2-일]부타노에이트인 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 활성 성분으로서 제1항 또는 제5항에 따른 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함하는, 선단거대증, 뇌하수체 선종, 쿠싱(Cushing) 병, 고나도트로피노마 및 프롤락티노마, 글루코코르티코이드의 이화 부작용, 인슐린 의존성 당뇨병, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신병증, 증후군 X, 도운 현상, 맥관 장애, 혈관 성형술, 갑상성기능항진증, 거인증, 카르시노이드 증후군을 비롯한 내분비성 위소장췌장 종양, VIP종, 인슐린종, 도세포종, 과인슐린혈증, 글루카곤종, 가스트리노마 및 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군, GRF종, 식도 정맥류의 급성 출혈, 궤양, 위식도 역류, 위십이지장 역류, 췌장염, 소장피 및 췌장 노공, 설사, 후천성 면역 결핍 증후군의 불응성 설사, 만성 분비성 설사, 과민성 대장 증후군 관련 설사, 화학요법에 의해 유도된 설사, 가스트린 방출 펩티드 관련 장애, 장 이식 관련 2차 병리학, 문맥 고혈압뿐 아니라 간경변이 있는 환자의 정맥류 출혈, 위장관 출혈, 위십이지장 궤양의 출혈, 이식된 혈관의 출혈, 크론병, 전신 경화증, 덤핑 증후군, 소장 증후군, 고혈압, 경피증 및 수질성 갑상선 암종, 암, 보다 특히 유방암, 전립선암, 갑상선 암, 췌장암 및 결장직장암과 같은 세포 과증식 관련 병, 섬유증, 보다 특히 신장의 섬유증, 간의 섬유증, 폐의 섬유증, 피부의 섬유증, 중추신경계 및 코의 섬유증, 및 화학요법, 및 뇌하수체 종양과 관련된 두통을 비롯한 두통 등의 기타 치료 분야에 의해 유도된 섬유증, 동통, 관절염 등의 염증성 장애, 공황 발작, 화학요법, 창상의 반흔, 지연 발달로 인한 신부전, 고지혈증, 비만 및 비만과 관련된 지연 발달, 지연 자궁 발달, 골격의 이형성, 누난(Noonan) 증후군, 수면 무호흡 증후군, 그레이브스(Graves) 병, 난소의 다낭신병, 췌장 가성낭 및 복수, 백혈병, 수막종, 암성 악액질, H 파이로리의 억제, 건선, 동종이식의 만성 거부 및 알츠하이머병, 및 마지막으로 골다공증의 병리학적 상태 또는 질환을 포함하는 군에서 선택되는 병리학적 상태 또는 질환 치료용 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 치료할 병리학적 상태 또는 질환이 선단거대증, 뇌하수체 선종 또는 카르시노이드 증후군을 비롯한 내분비성 위소장췌장 종양, 및 위장관 출혈의 병리학적 상태 또는 질환을 포함하는 군에서 선택되는 것인 제약 조성물.
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