TW513433B - Pyrido-thieno-diazepines, their preparation process, and the pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 __B7___ 五、發明說明（1 ) 本發明傺關於新穎吡啶并-瞎盼并-二氮雜箄，其製法 及含有該等化合物之醫藥組合物。二氮雜箪特別可用於 治療涉及一（或多）種生長靜止素受體之病理狀態或疾病。 生長靜止素（SST)首次被分離作為抑制生長激素分泌 的因子（Brazeau P.等人，科學 1973, 179,77-79)。此 種物質已知有兩種形式生長靜止素14及生長靜止素28, 廣泛分布於動物界及人類。此類肽也於腦部（下視丘， 敏感神經元，大腦皮質）（Reis ine T.等人，神經科學 1995， 67,777-790; Reisine等人，内分泌學 1995, 16: 427 -442)以及於内分泌器官（胰、腸、腎、唾液腺、甲 狀腺C細胞等）作為神經傳遞物質。生長靜止素的生物 活性直接與一類五種晚近轉殖的受體有關。 生長靜止素關聯之病理疾病（Moreau J.P,等人，生 命科學1987, 40, 419; Harris A.G·等人，歐洲翳藥 期刊，1 9 9 3 , 2 , 9 7 - 1 0 5 ),值得一提者為例如：肢端肥 大症，無法分泌生長激素之腦下垂體腺瘤，分泌甲狀腺 剌激素的腦下垂體腺瘤，庫辛氏病，促性腺激素瘤及泌 乳激素瘤，糖皮質固醇之異化代謝副作用，不含内分泌 作用的腦下垂體腺瘤，胰島素依賴型糖尿病，糖尿病性 視網膜病變，糖尿病性腎病變，甲狀腺機能亢進，巨大 畸形，内分泌胃腸胰臓腫瘤包括類癌症候群，VIP瘤， 胰島素瘤，胰島母細胞瘤，血中胰島素過高，升糖素瘤 ，胃泌素瘤及羅林鳩伊麗森（Zollinger-Ellison)症候 群，GRF瘤以及食道靜脈瘤的急性出血，胃食道回流， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 專’ ---------訂---------線«·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 __B7___ 五、發明說明（2 ) s十二指腸回流，胰臓炎，腸皮虜及胰臓.^|管，但也包 括下痢，後天免疫抑制症候群之復發下痢，慢性分泌性 下痢，激躁腸症候群關聯的下痢，胃泌素釋放肽關聯的 障礙，腸移殖物缠發病變，肝硬化病人之肝門脈高壓以 及靜脈瘤出血，胃腸道出血，胃十二指腸潰瘍出血，克 隆氏病，条統性硬化，空腸傾倒症候群，小腸症候群， 血壓過低，硬皮病以及髓質甲狀腺癌，細胞增生關聯的 疾病例如癌症更特別乳癌、攝護腺癌、甲狀腺癌以及胰 癌及結腸直腸癌，纖維化特別腎纖維化、肝纖維化、肺 纖雒化、皮虜纖維化以及中樞神經条統纖維化以及鼻纖 維化及化學治療誘發的纖維化；以及其它治療領域例如 頭痛包括腦下垂體腫瘤關聯的領痛，疼痛，恐慌症發作 ，化學治療，傷口結疤，由於發育延遲造成的腎機能不 全，肥胖以及肥胖關聯的發育不全，子宮發育延遲，骨 骼發育障礙，努囊氏（N〇〇r^neS)症候群，失眠症候群， 葛雷夫氏（Grave’s)病，卵m多囊病，胰臓假囊腫及腹 水，白血病，腦膜瘤，癌性惡病質，抑制幽門螺旋桿菌 ，乾癖，鬆骨病以及阿玆海墨氏病。 此等二氮雜箄對生長靜止素受體具有親和力及選擇性 。天然生長靜止素及其版類似物的臨床用途常有限。事 實上口服生物利用率不佳以及選擇性低經常為主要原因 (R 〇 b i n s ο n , C ,,未來藥物，1 9 9 4 , 1 9 , 1 9 9 2 ; R e b i , J ♦ C,等人，TIPS, 1995,16, 110)。由於其具有非Ife結構 ，故本發明化合物，生長靜止素之促效劑或拮抗劑顯然 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------線« , 磉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 B7___ 五、發明說明（3 ) 比天然激素及其版類似物對代謝分解較不敏感，如此具 有較優異的作用時間。此等化合物可優異地用以治療前 述病理狀態或疾病，其中涉及一（或多）種生長靜止素受 m 掘 〇 因此本發明之主題為通式I化合物

及其外消旋形式或對映異構物或非對映異構物形式或其 混合物，以及其中

Ri表示氫原子或式R’i -NH-C(Y)-基圍； R’i表示芳基或雑芳基，選擇性經取代之芳基或雜芳 基； R2表示低磺烷基，三氟甲基或選擇性經取代之苯基； X及Y分別表示0或S ; R3#示氫原子，低磺烷基，經基或式-〇c(o)ir3a基 圍； 1?’3&表示選擇性經取代之含1至10個碳原子之烷基； R3b表示氫原子或低碳烷基； R4 表示式 -（CH2 )n - CHR’4 R’’4 之基團； η表示0，1,2, 3,4,5或6之值； R ’ 4及R ” 4分別表示氫原子，低碳烷基，璟烷基，低 一 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 * 秦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 __B7_____ 五、發明說明（4 ) 碩璟烷基烷基，芳基，低碩芳基烷基，雜芳基，低磺 雜芳基烷基，芳基羰基或金剛烷基，此等基團選擇性 經取代； A B表示-C = N-或- C_N(Rs

Rs表示氫原子，低磺烷基，低磺烯基或式- C(0) -(CH 2 ) p -R、； 表示氫原子，胺基，低磺烷基胺基，二（低磺烷 基）胺基，環烷基，雜璟烷基，胍基選擇性由硝基或 氡基取代，選擇性經取代之芳基，雜芳基或式-NH-CO -(CH2 )c-NH_C(0)-(CH2 )d -nh2 基團； p 表示Ο ,1 ,2 ,3 ，4 ，5 ,6 ，7 ,8 ,9 或 10之值； c及d分別表示0, 1,2或3之值； 或此等化合物之鹽。 本發明之更特定主題為如上定義之通式I化合物其中 R’t表示之芳基或雜芳基之相同或相異的取代基傺選 自下列基圍：低磺烷基，低碳烷氧基，低磺烷硫基， 低碳烷硫基，低磺烷氧羰基，低磺烷氧磺醯基，_原 子，三氟甲基，三氟甲氣基，羥基，硝基，氡基，芳 基，芳氧基，環烷基或雜璟烷基； 表示之苯基之相同或相異的取代基偽選自：羥基， 鹵原子，低碳烷基或低碳烷氣基； R’3a表示之烷基之相同或相異的取代基偽選自下列 基圍：環烷基；雜璟烷基；芳基；雜芳基；胍基選擇 性由硝基或氡基取代；N R ” 3 a R μ 3 a基，其中R ” 3 a -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4^--------訂---------線一 513433 A7 _B7 五、發明說明(5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基及R μ 3 a分別表示氫原子，低磺烷基，芳基，低碳 芳基烷基，低碳雜芳基烷基，院基羰基或烷氣羰基； R ’4及R”4分別表示之烷基、環烷基。璟烷基烷基、 芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基羰基或 金剛烷基之相同或相異的取代基分別偽選自：羥基， 鹵原子，三氟甲基，低磺烷基或低碳烷氯基； R ’ s表示之相同或相異之取代基偽選自下列基團：烷 基或烷氣烷基，此等烷基或烷氣烷基可選擇性由氧及 胺基取代。 上式定義中，表示法鹵原子表示氣、氣、溴或碘基團 ,較佳為氛、氟或溴。表示法低碳烷基較佳表示含1至 6個磺原子之直鏈或分支烷基，待別含1至4個碳原子 之烷基例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基 ,第二丁基及第三丁基，但也表示戊基，異戊基，己基 或異己基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 低碩烷氣基對應上式烷基例如甲氣基，乙氣基，丙氯 基或異丙氧基但也包括線性、第二或第三丁氧基。低磺 烷硫基一詞較佳表示其中烷基定義如上之基團例如甲硫 基，乙硫基。低碩烯基一詞較佳表示含1至6個磺原子 之烯基例如乙烯基，丙烯基，丁烯基。烷氧烷基一詞較 佳表示其中烷氣基及烷基定義如前之基團。 環烷基一詞較佳表示璟丙基，環丁基，璟戊基或環己 基環。雜璟烷基表示法表示含2至7個碩原子及至少一 個雜原子之飽和環烷基。此團可含有數個相同或相異的 - 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 __B7___ 五、發明說明（6 ) 雜原子。較佳雜原子偽選自氧、硫或氮。至於雜璟烷基 值得一提者為：吡咯啶，眯唑啶，吡唑啶，異_唑啶， 瞎B坐啶，異愕唑啶，卩f唑啶，六氫吡啶，六氫吡畊或嗎 啉璟。 表示法芳基表示由環或稠合璟組成的芳族基圍例如苯 基或萘基。芳氣基一詞較佳表示其中芳基定義如前之基 團，例如苯氧基。表示法雜芳基表示由環或縮合璟組成 之芳族基圍，至少一環含有一個相同或相異之選自硫、 氤、或氣之雜原子。雜芳基例如值得一提者為：瞎吩基 ，呋喃基，吡咯基，眯唑基，吡唑基，異喧唑基，睹唑 基，異鸣唑基，愕唑基，吡啶基，吡阱基，嘧啶基，苯 并瞎盼基，苯并呋喃基及吲昤基。 低磺芳基烷基表示其中芳基及低磺烷基分別定義如前 之基，例如苄基，苯乙基或萦甲基。低碳雜芳基烷基表 示其中雜芳基及低碳烷基分別定義如前之基例如吲昤甲 基，睹盼甲基，呋喃甲基。低碳環院基院基一詞表不其 中環烷基及低碩烷基分別定義如前之基。 烷基磺醯基較佳表示其中烷基定義如前之基。同理芳 基羰基，烷氣羰基及烷基羰基等詞較佳表示其中芳基， 烷氣基及烷基定義如前之基。低磺烷基胺基及二（低磺 烷基）胺基較佳表示其中烷基定義如前之基例如甲基胺 基，乙基胺基，二甲基胺基，二乙基胺基或（甲基）（乙 基）胺基。 根據可變基定義，如上定義之式I化合物可有一或多 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 _B7__ 五、發明說明（7 ) 個非對稱碩。本發明係關於如上定義之式I化合物，該 化合物可呈外消旋、對映異構或非對映異構形式或其混

合物D 更恃別之本發明之主題為如上定義之通式I化合物其 中 R’i表示芳基選擇性由一或多個選自下列基團之相同 或相異的取代基取代：低碩烷氧基，三氟甲基或硝基； R2表示低碩烷基或選擇性由一或多個選自鹵原子或低 碳烷基之相同或相異基圍取代之苯基； R3a表示氫原子，羥基或式- 〇C(0)R’3a; R’3a表示含1至6個磺原子之直鏈或分支烷基選擇 性由一或多個式^”3&1{”’3^之取代基取代，其中 R” 3a及I?”’3a分別表疋氫原子，低碳院基或院氣駿 基； R3b表不氫原子； R’ 4及R”4分別表示氫原子，低磺烷基，環烷基，芳 基，雜芳基，芳基羰基或金剛烷基； A——B表示-C = N， 及於較佳例中， R’i表示苯基選擇性由一或多個選自下列基圍之相同 或相異的取代基取代：低碩烷氧基，三氟甲基或硝基； R2表示低磺烷基或苯基選擇性由一或多個選自甲基， 氯或氟之相同或相異的基圍取代； R’sa表示含1至6個碳原子選擇性由一或多個胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一 513433 Α7 Β7 五、發明說明（) 取代之直鏈或分支烷基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R，4及R”4分別表示氫原子，低磺烷基，環己基，苯 基，吡啶基，苯基羰基或金剛烷基； 更特別本發明之主題說明於後述實例其中A — -B表示 -C = N -特別為下述化合物其中R 1 ; R ’ 1 ，· Y ; R 2 ; R 3 a ； R ab* X ί η ； R f 4 ; R ” 4基團分別具有下列定 義： H; - 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 1; Η; Phe; Η; s 2-Cl-Phe; Η; Η; S; 1; Η; Phe; Η; s 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 2; Η; Phe; Η; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 0; Η;苯基羰基； Η; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 0; Η; Phe; i Η; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 0; Η;璟己基； Η; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 4; Η; Η; Η; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 2; Phe; Phe; Η; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 2; Me; Me; Η; 2-Ci-Phe; Η; Η; Ο; 0; Η;金剛烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H;-;-;2-CI-Phe;H;H;0;l;H;妯啶基； H;-；S Phe; Η; Η; Ο; 1;Η; Phe; Η; -； 4-CI-Phe; Η; Η; Ο; 1； Η; Phc; Η; -； 2-F-Phe; Η; Η; Ο; 1; Η; Phe; Η; 4-F-Phe; Η; Η; Ο; 1; Η; Phe; -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 B7_ 五、發明說明（9 ) H; 2-Me-Phe; Η; Η; Ο; 1; H; Phe; Η;-;·第三丁基;Η;Η;0; lH;Phe; Η; 2-Cl-Phe; OH; Η; Ο; 1; H; Phe; - H; 2-Cl-Phe; 0C(0)-(CH2)6NH2; Η; Ο; 1; H; Phc; RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 1; H; Phe; RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 2; H; Phe; RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; II; S; 1; II; Phe; R’rNH-C(Y)·; 2-NOr4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 0; H;i 苯基羰基； RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 0; H; Phe; RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; 0;4; Η; H; R’】-NH-C(Y)-; 2-NOr4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 0; H;環己基； RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 2; Phe; Phe; RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 2; Me; Me; RVNH-C(Y)-; 2-NOr4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; O; 0; II;金剛烷基； R，rNH-C(Y)-; 2-NOr4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 1; H;吡啶基； RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; Phe; Η; Η; Ο; 1; H; Phe; RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 4-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 1; H; Phe; RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-F-Phe; Η; Η; Ο; 1; H; Phe; R'rNH-CCY)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 4-F-Phe; H; Μ; Ο; 1; H; Phe: -11- 本紙*張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------—·—-----訂---------線 (請先閱讀背®.之注意事項再填寫本頁) A7 〜---------；_ 五、發明說明（1〇 ) RVNH-C(Y)-; 2-F3C-Phe; 0; 4-F-Phe; Η; Η; Ο; 1; Η; Phe; ^ . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Me-Phe; II; II; Ο; 1; II; Phe; R’rNH-C(Y)-; 2-NOr4-MeO-Phe; S第三丁基；Η; Η; Ο; 1; II; Phe; RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Cl-Phe; OH; H; O; 1; II; Phe; R，rNH-C(Y)-; 2-NOr4-MeOPhe; S; 2-Cl-Phe; -OC(〇HCH2)6NH2; Η; Ο; 1; H; Phe; 本發明之特定主題為如上定義之通式I化合物其中R’i 表示芳基選擇性由一或多個選自下列基團之相同或相 異的取代基取代：低碳烷氣基或硝基； R2表示苯基選擇性由一或多個相同或相異的鹵原子 取代； l?3a及R3b表不氫原子； R ’4及R”4分別表示氫原子，低磺烷基或芳基； A-一B表示-C-N (R s ) -；

表示氫原子，低碩烷基或式- C(0)-(CH2)P 基； 以及於較佳例中， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ITi表示苯基選擇性由一或多個選自下列基團之相同 或相異的取代基取代：低磺烷氣基或硝基； R2表示低磺烷基或苯基選擇性由氣原子取代； R ’ 4及R ” 4分別表示氫原子，低碳烷基或苯基；

Rs表示氫原子，戊嫌基或式-C(0)-R’s基； R ’ 表示氫原子，胺基，環戊基，吲昤基，式-N Η - -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公Θ ~ " A7 B7 五、發明說明 C(0)-CH2 -NH-C(0)_CH2 -NH2 或苯基選擇性由一或 多個選自烷基及烷氣烷基之取代基取代，此等烷基及 烷氧烷基可選擇性由氣及胺基取代。 恃別本發明之主題為後文實例所述化合物及其中A - --表 τκ - C - N ( R $ )，，特別 R 1 ; R ’ 1 ; Y ; R 2 ; R 3 a ; a b ； X ;Rfe ;n;R’4 ;R”4基團分別具有下述定義 ;一 ;- ;2-C l-Phe ;H；H；0；l；H；Phe； ;- ；2 - C 1 - P h e ；H；H；0；2；Me；He； ;一 ;- ；2-C 1 -Phe ;Η ; H ; -CH 2 CH=C (Me )2 ；0；l；H；Phe； ;- ;一 ;2-C 卜Phe ;Η ; H ;胺基己基羰基 ；0 ； 1 ； Η ； P h e ； ;- ;- ;2_C 卜Phe ;H;H;胺基戊基羰基 ；0 ； 1 ； Η ； P h e ； ;一 ;- ；2-C 1 -Phe ;Η ; Η ; »31 i朵基甲基羰 基；0 ; 1 ; Η ; P h e ; ;- ;- ；2-C 1 -Phe ;Η ; Η ;胺基丁基羰基 ；0 ； 1 ； Η ； P h e ； ;一 ;- ;2_(M - Phe ;Η;Η;丙基羰基；0;l;H;Phe; ;- ;- ；2-C 1 -Phe ;Η ; Η ;環戊基-甲基羰基 0 ; 1 ; Η ; P h e ; ;- ;_ ;2-C1-Phe ;H;H;苯基-丙基羰基；0;l;H;Phe; ;一 ;- ；2-C 1 -Phe ;H ;H ;苯基乙基羰基 ；0 ； 1 ； Η ； P h e ； • 一 * 一 ；2-C 1 -Phe (L-丙胺醯氣甲基）苄基羰基 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) _裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η ;1 ; Η ; P h e ; H;-;-;2-C 卜 Phe;H;H;4-胺基甲基-苯基羰基；0;l;H;Phe; H；-；-；Phe；H；H；HH2 -CH2 -C(0)-NH-CH2 -C(0)-HH-CH2 ~C(0)~；0；2；Me；Me； 新戊基；H;H;胺基己基羰基；0;l;H;Phe; -13 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 B7__ 1 2 五、發明說明（） 異丁基；H;H;胺基己基羰基；0;l;H;Phe; Η;異 丁基；H;H;H;0;l;H;Phe; R，i -NH-C(Y)-;2-H〇2 -4-MeO_Phe;S;2-Cl-Phe;H;H;H; Ο ； 4 ； Η ； Η ； R'i -NH~C (Υ) - ； 2-ΝΟ 2 -4-MeO-Phe ； S ； 2-Ci-Phe ； CH^ CH=C(Me)2 ；0；l；H；Phe； CH2 -HH-C(Y)-;2-N〇2 -4-Me〇-Phe;S;2-Cl-Phe;胺基己 基羰基；0;l;H;Phe; RW HC(Y)-;2-N〇2 -4-MeO - Phe;S;2-Cl-Phe;丙基羰 基；0 ; 1 ; Η ; P h e ; R’i -NH-C(Y)-;2-N〇2 -4-Me〇-Phe;S;2-Cl-Phe;璟戊基 -甲基羰基；0 ; 1 ; Η ; P h e ; R，！ _NH-C(Y)-;2-N〇2 _4-Me0_Phe;S;2-Cl;Phe;苯基-丙基羰基；0;l;H;Phe; R，i _NH-C(Y) ; 2-N0 2 - 4-MeΟ-Phe ; S ; 2-C 1-Phe ;苯基乙 基羰基；0 ; 1 ; Η ; P h e ; R’i -NH~C(Y)-;2-N〇2 -4_Me〇-Phe;S;2_Cl_Phe;胺基丁 基羰基；0;l;H;Phe; R，3 -NH - C(Y)-；2 - N〇2 -4 - Me〇-Phe;S;2-Cl-Phe;BgM 朵基 甲基羰基；0;l;H;Phe; _NH-C(Y)-;2-N〇2 -4-Me〇-Phe;S;2-C卜Phe;胺基戊 基羰基；0;l;H;Phe; R，1 _NH，C (Y)-；2-NO 2 _4-MeO-Phe ; S ; Phe;Η;Η;NH 2 ~CH 2 - -14一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂---------^^^1 . 513433 A7 _B7___ 五、發明說明（）

CfO)-NH-CH2 -C(0)-NH-CH2 -c (0)-； Ο ； 2 ； Me ； Me ； R，i -NH-C(Y)-;2-N〇2 -4-Me〇-Phe;S;Phe;H;H;胺基己 基羰基；0;2;Me;Me; -NH-C(Y)-;2-N〇2 -4-Me〇-Phe;S;新戊基；H;H;胺基 己基羰基；0;l;H;Phe; R’i -NH-C(Y)-;2-N〇2 -4-Me〇-Phe;S;異 丁基；H;H;胺基 己基羰基；〇;l;H;Phe; 根據本發明之式（I)化合物及其中A — -B表示C=N,R i 為氫原子及R3a為氫原子或烷基可如下獲得，經由式（1) 化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

其中R 2 , R μ，R 3b定義如前及R”表示低磺烷基或低 碳芳基烷基， 與化合物R4Z其中R4定義如前及Z表不分隔基，於 強鹼存在下反應獲得化合物（2)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X表示氧原子，如此所得化合物可與硫化劑反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 B7__ 五、發明說明Γ ) 獲得化合物（2)其中X表示硫原子， 化合物（2)其中X表示氧或硫原子，最終接受胺基甲 酸酯之脫去保護反應獲得預定産物（I)。 於化合物（2)其中X表示氣原子製備期間，式（1)化合 物接受強鹼例如氫化鈉於惰性溶劑如四氫呋喃或二甲基 甲醯胺於約2010溫度作用。然後化合物R 4 Z於約20 t加 至反應介質，然後反應介質加熱至約8 0 υ。化合物R 4 Ζ 之分隔基Ζ例如為甲烷磺酸根，甲苯磺酸根或鹵原子 (較佳為氛或溴原子）。化合物（2)其中X表示硫原子之 製備像始於化合物（2)其中X表示氣原子，可於約80 1C 溫度使用硫化劑例如五硫化磷於溶劑如毗啶進行。 不影響分子其餘部分之胺基甲酸酯之脱去保護可根據 已知脱保護方法進行（T.tf.Greene等人，有機合成保護 基，威利科技公司，1991年）。如此於R”表示直鏈烷基 (如乙基）或芳烷基（如苄基）時，胺基甲酸酯之脱保護可 經由於強酸介質例如氫氯酸（33¾於乙酸）於周圍溫度攪 動反應介質進行。於R”表示封阻更高的烷基（例如第三 丁基）時，反應可於三氟乙酸於惰性溶劑如二氯甲烷於 約2 0 C溫度進行。 式（1)産物可根據專利案PR2645153或類似方法製備。 某些式R 4 Z産物通常為市面可得（例如得自亞可斯 (Acros)或亞力胥公司）；其它産物可由式R4-0H醇於惰 性溶劑如二氛甲烷經由甲苯磺醯氛於三乙基胺存在下作 用或經由三苯基膦與四溴化磺作用製備。 - 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------線 一'" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513433 A7 B7 五、發明說明（1 根據本發明之式（I)化合物其中A — - B表示ΟΝ,Ι^為 氫原子及R3a為羥基，可經由於惰性溶劑氧化如上定義 之式（2 )化合物獲得式（3 )化合物 R"

其中R2 , R 3h Λ 4 , R”及X定義如前， 式（3 )化合物以乙酐處理獲得式（4)化合物

'〇\ ,〇 :h3 (4) 其中R2 ，R3b,R4 ， R”及X定義如前， 然後化合物（4)皂化俥獲得式（5)化合物

-----------參 . < (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5) 其中R2 , R3b,R4 , R”及X定義如前， 化合物（5)最終接受胺基甲酸酯之脱去保護反應俾獲 得對應式（I)化合物其中R ^表示Η及R 3 a表示羥基。 化合物（2)於二氮雜革之亞胺基層面的氧化可經由有 機氧化劑例如間氯過氣苯甲酸於約2 0 °C溫度於惰性溶劑 - 1 7 -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 _B7 _ 五、發明說明（1 6 ) 如二氛甲烷或1,2 -二氯乙烷作用進行。化合物（3)與乙 酐反應屬於保羅諾斯基（Polonowski)型重排（Gilman N. W.等人，美國化學會期刊1990, 112, 3969-3978),該 反應可於約70 °C進行。化合物4之皂化反應可經由無機 鹼例如氫氣化鈉或氫氣化鋰於低碩脂族醇（例如甲醇， 乙醇）於約201溫度進行。 根據本發明之式（I)化合物其中A — - B表示C = N, 1^為 氫原子及R3a為-0C(0卜R’3a基可經由於如上定義之式 (5)化合物與式Rf3aC(0)0H其中R’3aS義如前反應俥 獲得式（6)化合物

其中，R 3 b , R 4 , R”及X定義如前， 化合物（6)最終接受胺基甲酸酯脱去保護反應俾獲得 對應式（I)化合物其中R!表示Η及R3a為-0C(0)-R’ 3&基〇 化合物（5 )轉成化合物（6 )可於類似業界人士已知之酯 化反應條件下進行；如此可於約2 0 t溫度於惰性溶劑如 二氯甲烷或1,2 -二氣乙烷實施。 根據本發明之式（I)化合物其中A — -B表示C = N, 1^為 式R’i-HH-Ca) -基團可根據下述方法製備，該方法包 含對應式（I)化合物其中Ri表示氫原子與式 R 1 1 -N = C = Y (7) -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂---------^9— J» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513433 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（17 ) 化合物反應； 其中R*i及Y定義如前俾形成選定的式I化合物。 式I化合物其中Ri表示式Rfi -NH-C(Y) -基圍製備期 間，式（7)化合物加入式（I)化合物其中Ri表示氫原子 容易於約201C溫度於氛化溶劑如二氯甲烷或1，2_二氛乙 烷進行。式（7)産物主要為市面可得或可經由對應胺與 (硫）光氣根據業界人士已知方法反應製備。 根據本發明之式（I)化合物其中A — - B表示- C- N(R5卜 ,R 1及R s為氫原子及R 3 a為氫原子或烷基可經由溫和 還原劑於酸性介質作用於如上定義之式（2)化合物獲得 式（8 )化合物

其中R 2 , R 3b, R 4 , X及R”定義如前， 其中化合物（8 )接受胺基甲酸酯的脱保護反腠俥獲得 預定産物（I)其中Ri表示氫原子。 化合物（2)還原獲得化合物（8)期間，可使用溫和還原 劑例如氡基硼氫化鈉於溶劑例如低碩醇溶劑（如甲醇， 乙醇）於約2〇1〇之溫度。 根據本發明之式（I)化合物其中A — - B表示C-NR5, 1U 表示氫原子，R3£i為氫原子或烷基及Rs表示烯基可經 由如上定義之式（8)化合物與式Z’R5化合物其中定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂---------線 - i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513433 A7 B7 18 五、發明說明（ 義如前及Z ’表示分隔基，於強無機鹼存在下於惰性溶劑 反應獲得化合物（9)。 R"

^3b (9)

其中R2 ， R 3 b * R 4 , X, [{”及1?5定義如前， 其中化合物（9)接受胺基甲酸酯之脱保護反應俾獲得 預定産物（I)其中Ri表示氫原子。 由化合物（8)開始製備化合物（9)可經由氫化鈉於溶劑 如四氫呋喃於約6〇υ溫度作用進行。化合物Z’R5之分 隔基Z’可為甲烷磺醯基，甲苯磺醯基或鹵原子。 根據本發明之式（I)化合物其中A — - B表示- C- N(Rs )-,Ri表示氫原子，Rsa .為氫原子或烷基及Rs表示-C(0) -(CH2)P -IT5基，可經由如上定義之式（8)化合物與式 R、-(CH2)P -C(0)0H酸其中R’5&p定義如前反應獲 得對應化合物（1 0 ), CX (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R·， ,0

^4 (10) 其中R2 , R3b,R4 ，X, ΐτ,ρ及R、定義如前， 化合物（1 0)接受胺基甲酸酯之脱去保護反應俾獲得其 -20 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513433 A7 _B7__

1 Q 五、發明說明（） 中Ra表示氫原子之預定産物（I)。 式R、-(CH2)P _C(0)0H與化合物（8)之反應可於類 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 似肽偶合反應條件下進行。可於約20 °C溫度於惰性溶劑 如二氣甲烷或1，2 -二氯乙烷進行。 根據本發明之式（I)化合物其中A —-B表示-ON(Rs ) -,R 1為氫原子，R 3a為羥基可經由還原式（4)化合物獲 得式（1 1 )化合物

其中R 2 , R 3b, R 4 , X及R ”定義如前， 化合物（11) -接受皂化反應然後進行胺基甲酸酯之脫保護反應獲 得預定産物（I)其中Ri及1?5表示氫原子。 -或以式鹵化合物處理其中1^5表示烯基或式R’s -(CH2)P -C(0)0H酸其中以5及口定義如前，俾獲得 式（1 2 )化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (12) 其中R2 , R 3 b * R 4 ,Χ及R”定義如前及1^分別表示 烯基或 R ’ 5 - (C Η 2 ) ρ -C (0 ) -， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513433 A7 B7 五 、發明說明f 化合物（1 2 )最終接受皂化反應然後接受胺基甲酸酯之 脫保護反應，俾獲得預定産物（I)其中R ^表示氫原子 及 R s 為烯基或 R ’ 5 - (C Η 2 ) P - C (0 )-。 根據本發明之式（I)化合物其中A — -B表示- C- N(R5 ) -Ri為氫原子及R3a為-0(：(0)-1?’38基可經由還原式（6) 化合物獲得式（1 3 )化合物

(13) 化合物（1 3 ) -接受胺基甲酸酯之脱保護反應俾獲得預定産物（1) 其中|{1及1?5表示氫原子； -或以鹵-Rs化合物處理其中Rs表示烯基或式R’ 5 (CH2)P -C(0)0H酸其中R’s及p定義如前，俾獲得 式（1 4 )化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------線康 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(14) 其中R2 ,R3b，R4，X及R”定義如前及1^分別表示 烯基或 R 1 5 - ( C Η 2 ) P - C (〇 ) -， 化合物（1 4)最終接受胺基甲酸酯之脱保護反應俾獲得 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 B7 五、發明說明β ) 預定産物（I)，其中Ri表示氫原子及分別表示烯 基或 R，$ -(CH 2 )P -C(0)-。 添加Rfe基圍（與Η不同）至二氮雜革（11)及（13)氮原 子之條件傺與製備化合物（9 )及（1 〇 )之反應條件相同。 胺基甲酸酯（5)，（6)，（8), (9) ,(10),(13)及（14)之脫保 護係定義如前；R”基傺根據存在於分子的其它官能基選 擇，目標傺獲得胺基甲酸基R”〇C (〇)卜之選擇性脱保護。 根據本發明之式（I)化合物其中A — -B表示)-ftRi表示式-NH-C(Y)-基團可經由下述方式製備， 式（7)R，i -N = C = Y化合物其中R，i及Y定義如前作用於 對應式（I)化合物其中Rt表示氫原子，俾形成選定之式 I化合物。 式（2)化合物為新穎。本發明之主題作為新穎工業産 物特別作為意圖用於製備根據本發明之式（1)化合物之 工業産物亦卽式（2)産物。 本發明化合物I具有有用的藥理性質。如此發現本發 明化合物I對生長靜止素受體之一（或多）者具有高度親 和力。其可以選擇或非選擇方式用作生長靜止素之非Ife促 效劑或拮抗劑。 因此本發明化合物可用於不同的治療用途。較佳用於 治療前述病理狀態或疾病，其中涉及一（或多）種生長靜 出素受體。 將於後文實驗部分説明本發明化合物之藥理性質。 本案主旨亦傺作為藥物，如上定義之式I産物以及式1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 「 ^裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513433 A7 _ B7__ 五、發明說明P ) (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 産物與醫藥可接受性無機酸或有機酸之加成鹽，以及含 有至少一種前述藥物作為活性成分組合翳藥可接受性載 劑之翳藥組合物。 翳藥組合物可為固體劑型例如散劑，粒劑，錠劑，明 __囊或栓劑。適當固體載劑例如為磷酸鈣，硬脂酸鎂， 滑石，糖類，乳糖，糊精，澱粉，明纖雒素，甲基 纖雒素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯基吡咯啶及蟠。 含有根據本發明化合物之翳藥組合物也可呈液體劑型 例如溶液劑、乳液劑、懸浮液劑或糖漿劑。適當液體載 劑例如為水，有機溶劑如甘油或二醇類，以及其以各種 比例於水中且有翳藥可接受性油或油脂添加於其中之混 合物。無Μ液體組合物可用於肌肉、腹内或皮下注射， 無鋪組合物也可經靜脈投藥。 全部用於此處之技術及科學術語皆具有業界人士已知 定義。同理全部專利案（或專利申請案）及其它參考文獻 皆併逑於此以供參考。 下列實例用於舉例説明前述程序，但絶非視為囿限本 發明之範圍。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 5-(2_氛苯基）-1,3,6,7,8,9-六氫-1-(2-苯基 乙基）-21吡啶并[4’，3’：4,5]瞎盼并[2,3-0]-1,4-二 氮雜箪-2-酮 第丄—階_段_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513433 A7 B7 五、發明說明f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-(2-氣苯基）-1,2,3,6,7,9-六氫-2-氧基-1-(2-苯基乙 基）-811-吼旋并[4，3’：4，5]瞎盼并[2,3-6]-1,4：_二氮雜 簞-8-羧酸乙酯 18 克 5-(2-氯本基）~1，2，3，6，7，9 -六氮-2-氧基- 比 啶并[4’，3, ： 4,5]_ 盼并[2,3-e]-1,4 -二氮雜箪-8-羧 酸乙酯（4· 46毫莫耳）於氬下溶解於180毫升無水二甲基 甲醯胺。加人60¾氫化鈉（1.784克，4,46毫莫耳）然後反 應介質於50 °C加熱約30分鐘至不再釋放為止。反應介質 冷卻至約2 0 t溫度然後以注射器加入2 -溴乙基苯（6 . 2毫 升，4.46毫莫耳）。於23υ攪動16小時，然後反應介質 倒入氛化銨飽和溶液（4 0 0毫升）。以乙酸乙酯（2 X 5 0 0毫 升）進行萃取。有機相以硫酸鎂脱水然後以旋轉蒸發器 蒸發去除溶劑。於矽膠柱靥析純化（溶離劑：乙酸乙酯 -庚烷：0-100至20-80)後，蒸發去除僅含産物之溶離分 ，獲得預定産物呈白色非晶型粉末（20.3克，89!〇。 熔點：70 -78 1 NMR^ (400 MHz, CDC135 δ): L07 (m5 3H); 1.46 (m5 1H); 1.93-1.97 (m, 1H); 2.85 (m, 2H) 3.08 (m, 1H); 3.69 (m, 2H); 3.69 (m, 1H); 4.02 (m5 2H); 4.38 (m5 2H); 4.73 (m, 2H); 7.20-7.41 (m, 9H)· IRfcm·1 ) : 3427;2978;2927;1686(i/ C = 0 胺基甲酸酯）； 1678(1/ 内醯胺）；1234;1115;761.n_2__jrs_ 5_(2-氛苯基）-1 ,3,6,7,8 ,9-六氫-1-(2-苯基乙基）-2H-吡啶并[4f,3T: 4,5]瞎盼并[2,31]-1，4-二氮雜箄-2-_ -25- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝 ----訂---------線泰 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 _B7_ 五、發明說明P ) 含有前一階段所得化合物（20.3克，0.04莫耳）於33¾ 氫氣酸於乙酸溶液（500毫升）之混合物於約2〇υ溫度攪 動1 2小時。於4 0 C加熱反應介質3小時然後以旋轉蒸發 器蒸發去除酸。所得油攝取於300毫升水，然後緩慢小 心加入於碳酸氫鈉飽和溶液（3 0 0毫升）。以二氛甲烷 (2X300毫升）進行萃取，接著以硫酸鎂脱水及蒸發去除 溶劑獲得預定産物，呈紫藍色非晶形粉末（17克，97%)。 熔點：7 0 - 7 8 t

IiHcnT1 ) : 3427;2978;2927;1678U 内醯胺）；1231; 1 1 15 ； 761 HPLC (ϋ V ) ： 99¾ 實例2 5-（2-氯苯基）_1,2,3,6,7,9-六氫_1(4-甲氣-2-硝基苯 基）-2 -氧基-1-(2 -苯基乙基）-8Η -吡啶并[4’，3f:4,5]瞎 盼并[2,3-e]-l,4-二氮雜革-8 -甲硫醯胺 含有5_(2_氛苯基）-1,3,6,7,8,9-六氫-1-(2-苯基乙 基）-2H -吡啶并[4’，3f:4,5]i塞盼并[2,3-e]-l,4 -二氮雜 箪-2-酮（0.2克；0,46毫莫耳）及4 -甲氣-2-硝基異硫氰 酸酯（0.096克，0.46毫莫耳）於4毫升無水二氯甲烷之 混合物於約2 0 t溫度及氬氣氣氛下攪動3小時。添加醚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------：----訂---------線 • 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513433 A7 B7 五、發明說明（2 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2毫升）至反應介質，攪動約30分鐘至發生沉澱。固體 於玻璃料過濾及以異丙醚（2X 5毫升）然後以異戊烷（5毫 升）洗滌。於低於100¾溫度真空脱水後，獲得預定産物 呈黃色粉末（0 , 1 %克，6 6 % )。 熔點：1 45 - 1 50 Π NMR!H (400 MHz, CDC13? δ): 1.70 (m, 1H); 2.12 (m, 1H); 2.81-2.88 (m, 2H); 3.55 ( m, 3.74 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.96 (m, III); 4.23 (m, III); 4.41 (m, III); 4.73-4.82 (m, 211); (m, 1H); 7.20-7.51 (m, 12H); 9.49 (s51H).… IRicm·1 ) : 3427;2978;2927;1678 (i/ C = 0 内醯胺）；1530; 1210 ； 1030 Η P L C ( ϋ V ) ： 9 9 96 實例3 5- (2 -氯苯基）-1,3,6,7,8,9 -六氫-1-(2 -苯基乙基）_2H -吡啶并[4’，3’：4,5]瞎盼并[2,31]-1,4-二氮雜箪-2-硫_ ϋ上Jii 5-(2-氯苯基）-1,2 ,3,6,7,9-六氫-1-(2-苯基乙基）~2 -硫基-8H -吡啶并[4Τ,3’：4,5]瞎盼并[2,3-e]_l,4 -二氮 雜箪-8-羧酸乙酯 含有5-(2 -氣苯基卜1,2,3,6,7,9 -六氫-2 -氣基-卜（2 -苯基乙基）-8H-吡啶并[4、3’：4,5]B塞盼并[2,3-e]-l,4-二氤雜箪-8-羧酸乙酯（0.97克，1· 91毫莫耳）及五硫化 磷（0.425克，1_91毫莫耳）於吡啶（1〇毫升）之混合物於 約8 5 °C溫度加熱5小時。溫度回到約2 0 υ ,殘餘物於玻 璃料上過濾。濾液所含吡啶以旋轉蒸發器（借肋於甲苯） 請 先 閱 讀 背 面 1Η);： 5.42； 寫 本 頁 裝‘ 訂 線 - 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513433 A7 B7____ 五、發明說明（26 ) 蒸發去除。然後加入二氮甲烷（40毫升），然後有機相經 洗滌，以硫酸鎂脱水及蒸發去除溶劑。所得粉末於乙腈 Π 0 0毫升）回流加熱1小時。以旋轉蒸發器蒸發去除溶 麵後，於矽_管柱藉層析術純化（溶離劑：乙酸乙酯-庚 烷：20-80至45-55)。僅含産物之溶離分經蒸發去除獲 得預定産物呈黃色粉末（0 . 1克）。 NMR^ (400 MHz, CDC13? δ): 0.84 (m? 3H); 1.49 (m? 1H); 1.95-1.99 (m, 1H); 2.8-3.12 3H); 3.70 (m, 2H); 4.03-4.19 (m5 2H); 4.31-4.34 (m, 2H); 4.80 (m, 1H); 4.98-5.05 (m, 1 5.37 (d, 1H); 6.95-7.67 (m,9H) IRicm·1 ) : 3427;2978;2927;1701(ν C=0 内醯胺）；1592; 1384； 1296 ； 1225；761 ϋ___2_____階—段 _ 5 -（2-氛苯基）-1,3,6,7,8,9-六氫-1-(2-苯基乙基）-2H -毗啶并「4、3、4,5]瞎盼并[2,3-e]-l,4 -二氮雜箪-2 -硫酮 前一階段所得化合物量（0.1克，0.19毫莫耳）於氫溴酸 於乙酸稀釋至33¾ (30毫升）攪動3日。酸於旋轉蒸發器借 肋於甲苯蒸發去除。加入二氯甲烷（30毫升）及硕酸氫鈉 飽和溶液（5 0毫升）。攪動數小時然後有機相經萃取及於 硫酸_脫水，溶劑經蒸發去除獲得預定産物。 實例4 5 -（2-氣苯基）-1,2,3,6,7,9-六氫- N-(4 -甲氧-2-硝基苯 基）-1-(2-苯基乙基）-2 -硫基- 8H -卩tt淀并[4’，3f:4,5]_ 盼并「2,3_e]_l,4_二氮雜箪甲硫醯胺 86毫克5-(2-氛苯基）_1,3,6,7,8,9-六氫-1-(2-苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意吉 r頁) --------訂---------^^^1 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 B7_____ 五、發明說明Γ ) 乙基）-21吡啶并[4’，3’：4,5]喧盼并[2,3^]-1,4-二氮 雜簞-2-硫酮與4 -甲氣硝基異硫氰酸酯（0.040克， 0.19毫莫耳）於2毫升二氯甲烷於約2010溫度反應。反 應混含物攪動2小時，加入異丙基醚（3毫升）至沉澱為 止。於玻璃料上過濾及以異丙基醚（2 X 3毫升）及異戊烷 (5毫升）洗滌後，於矽膠柱藉層析術純化（溶離分：乙酸 乙酯-庚烷：20-80至40-60)。蒸發去除僅含産物的溶離 分後，獲得預定産物呈橙色粉末形式（0.03克，24%)。 熔點：152¾ Η P L C M S : 9 9 % 於 2 3 0 n m ( M H + 實測值 6 6 2 . 1 ; Μ Η + 理論值 662.2) 實例5 5- (2 -氣苯基）-1,2,3 ,6,7,9 -六氫-3-羥-1-(2 -苯基乙基） - 8Η -吡啶并 U、3M4,5]Ht 盼并[2,3-β]-1,4 -二氮雜箄 _ 2 -嗣 第—1—階. 5- (2-氯苯基）-1,2 ,3,6, 7,9 -六氫_4_氣化物基-2 -氣基 _1-(2-苯基乙基）-811-吡啶并[4’，3’：4,5]瞎吩并[2,31] -1,4 -二氮雜箪-8-羧酸第三丁酯 5-（2_氯苯基）-1,2,3,6,7,9-六氫-2-氣基-1-(2-苯基 乙基）-811-吡啶并[4’，3’：4,5]8塞盼并[2,31]-1,4-二氮 雜箪-8 -羧酸第三丁酯（22克，41毫莫耳）於231C溶解於 1,2 -二氛乙烷（320毫升）。加人85¾間氣過苯甲酸（21.6 克，0 . 1莫耳）。於2 3 °C攪動2 4小時然後加入5 Ν氫氣化鈉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513433 A7 ___B7__ 五、發明說明<f8 ) 先 閱 讀 背 面 之 注 溶液（400毫升）。傾析後，有機相以水洗滌，以硫酸鎂 脫水，過濾及以旋轉蒸發器濃縮。於矽膠柱藉層析術純 化（溶離劑：乙酸乙酯-庚烷：50 -50至80 -20 )後蒸發去 除僅含産物之溶離分。所得固體於溶劑混合物：異丙基 醚-異戊烷（20-80)攪動。於玻璃料過濾及以異戊烷洗滌 後，獲得預定産物呈白色粉末形式（5.9克，26%)。 爭 裝 NMR!H (400 MHz, CDC13, δ): 1.35 (s, 9H); 1.96 (m5 1H); 2.87-3.07 (m, 3H); 3.70 (m, lH);i 3.88 (m, lH);4.30(m, 1H); 4.45 (m, 2H); 4.67 (m, III); 4.99 (m, HI); 6.81 (s, 111); 7.22-7,84- 貝 ) : 1689(1/ C = 0 胺基甲酸酯）；1679(v 内醯胺） ；750 訂 HPLC (UV) ： 99% 第』」ϋ 3-乙醯胺氧-5- (2-氛苯基）-1,2,3,6,7,9-六氫氯基 -1-(2-苯基乙基）-81吡啶并[4*,3^4,5]瞎盼并[2,3-6] -1，4-二氤雜箪-8 -羧酸第三丁酯 前一階段所得化合物（5.8克，10毫莫耳）倒入乙酐（58 毫升）然後於7 〇 C加熱2小時。任反應介質冷卻然後倒人1 0 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 飽和碳酸氫鈉溶液（150毫升）。攪動30分鐘接著以乙酸 乙酯萃取。傾析後，有機相於1 0¾以飽和磺酸氫鈉溶液 (2 X 150毫升）洗滌然後以水（2 X 150毫升）洗滌。有機相 以硫酸_脱水及蒸發去除溶劑。於矽膠柱藉層析術純化 (溶離劑：乙酸乙酯-庚烷：20-80至50-50)後，蒸發去除 僅含産物之溶離分。所得固體再度使用溶劑混合物··異 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 B7__ 五、發明說明（f 9 ) 丙基醚-異戊烷（20 -80 )處理。於玻璃料過濾及以異戊烷 洗滌後，獲得預定産物呈嗶磯色粉末（5.2克，84%)。 IRfcnT1 ):3420;2975;1742(i/ C = 0酯）；1702(1/ C = 0 胺基 甲酸酯厂1679U内醃胺）；1233;1111;775 第_3L_J皆_段_ 5-(2-氯苯基）-1,2，3,6,7,9-六氫-3-羥-2-氣基-1 -（2 -茱基乙基）-81吡啶并[4’，3’：4,5]卩塞盼并[2,31]_1,4-二氤雜簞-8-羧酸第三丁酯 前一階段所得化合物（2 , 5克，4 . 2毫莫耳）溶解於甲醇 (60毫升反應介質冷卻至-5°C然後逐滴加入氫氣化鈉 溶液（0 . 1 6 8克於6毫升水）。蒸發去除溶劑然後反應混合 物攝取於二氣甲烷，接著以水然後以飽和氯化銨溶液 (2X100毫升）洗滌。傾析後，有機相以水洗滌，以硫酸 鎂脱水及蒸發去除溶劑。於矽_柱藉層析術純化（溶離 劑：乙酸乙酯-庚烷：20-80至50-50)後，蒸發去除僅含 産物之溶離分。於玻璃料上過濾及以異戊烷洗滌後，獲 得預定産物呈黃色粉末（4 , 1克，8 7 S；)。 熔點：1 3 8 - 1 4 0 第—4—階1 5-(2 -氛苯基）-1,2,3,6,7,9 -六氫-3-羥-1-(2 -苯基乙基） - 8 Η -吡啶并[4 ’，3 ’ ·· 4 , 5 ]瞎盼并[2 , 3 - e ] - 1 , 4 -二氮雜箪 - 2 -嗣 前一階段所得産物（0.56克，1毫莫耳）溶解於二氯甲 烷（8毫升）。加入三氟乙酸（2 . 5毫升）及於2 3 °C攪動2小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- 雜 » (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513433 A7 B7_ 五、發明說明Γ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 時。蒸發去除溶劑，所得油攝取於5毫升丙酮。加入20 毫升醚，攪動至沉澱發生為止。於玻璃料上過濾及以醚 洗滌後，獲得預定産物呈嗶磯色粉末（0,32克，56%)。 熔點：1 8 0 - 1 8 9 t 實例6 5 -（2 -氣苯基）-1,2,3,6,7,9 -六氫-3-羥-N-(4 -甲氣-2 -硝基苯基）-2 -氣基-卜（2 -苯基乙基）-8H -吡啶并[4、3f: 4,5]瞎盼并[2,31]_1,4-二氤雜箪-8_甲硫醯胺 5 -（2~氛苯基）-1,2，3,6,7,9 -六氫翔-1-(2_苯基乙 基）-8H -吡啶并 14^3^4,5]¾ 盼并[2,3-e]-l，4 -二氮雜 簞-2-酬（0」67克，0.29毫莫耳）溶解於二氛甲烷（2毫升） 。然後加入三乙基胺（0.06毫升，0.44毫莫耳）然後加入 4-甲氧2 -硝基苯基異硫氰酸酯（0.062克，0.29毫莫耳）。 於2 3 ΐ：攪動2小時後蒸發去除溶劑。於矽膠柱藉層析術 純化後（溶離劑：二氯甲烷-甲醇：9 8 - 2),蒸發去除僅 含産物之溶離分。固體攝取於醚，加入一滴二氯甲烷及 一滴丙_。於玻璃料過濾及以醚洗滌固體後，獲得預定 産物呈.黃色粉末（0 . 0 8克，4 1 % )。 熔點：1 43 - 1 45 ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例7 3 -（7-胺基-卜氣基-庚基氧）-5-(2-氛苯基）-1，2, 3, 6, 7, 9-六氨苯基乙基）_8Η -卩It淀并[4’，3、4，5]卩塞盼并 「2,3-e]-l，4_二氮雜箪-2-酮 第」—階―1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513433 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明說明Γ ) 5 -（2 -氯苯基）-3-[7-[(1，1-二甲基乙氣羰基）胺基]―卜 氣基-庚基氣卜1,2,3,6, 7,9-六氫羥_2_氧基_卜（2 -苯基乙基）_81]-吡啶并[4，，3，：4,5]瞎盼并[2,31]-1,4-二氤雑簞-8-羧酸第三丁酯 1克5-(2 -氣苯基）-1,2,3, 6, 7·9 -六氫-3-羥-2-氧基 - W2_苯基乙基卜8卜吡啶并[4,，3, ：4,5]吡盼并[2,3_e] -1，4 -二氮雜簞-8-羧^第三丁酯（ι8毫莫耳）添加至含 7 -「（1，1-二甲基乙籥基羰基】胺基-庚酸（〇 45克，1,8毫莫 耳），1-(3 -二甲基胺基丙基）-3_乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽 (〇.42克，2.16毫莫耳），三乙基胺（〇 25毫升，2,2毫莫 耳）及4 -二甲基胺基吡啶（0·22克，ι·8毫莫耳）於二氯甲 院Π0毫升）之混合物。於23¾攪動24小時然後加入二氱 甲院（30毫升）及冰冷水（2〇毫升）。繼鑛攪動及反應介質 任其傾析。有機相以水（2 X 2 0毫升）洗滌及以硫酸_脱 水。以旋轉蒸發器蒸發去除溶劑後，於矽膠柱進行層析 術（溶離劑：乙酸乙酯-庚烷：2-98至5-95)。蒸發去除僅 含産物之丨#離分。獲得預定産物呈白色非晶形粉末（10 克，71%)。熔點 90-941。 NMR]H (400 MHz, CDC135 δ): 1.24-L62 (m5 27H); 1.95 (d, 1H); 2.5 (m, 2H); 2.8-2.9 (m, 4H); 3 (m, 1H); 3.82 (m, 1H); 3.86 (m? 1H); 4.35 (m^ 2H); 4.70 (d, 1H) 5.94 (s, 1H); 6.73 (m,, 1H); 7.2-7.3 (m, 5H); 7.47-7.56 (m, 4H) IR(cn)-1 ): 3 38 1 ； 2932 ； 1 744 ( v C = 0酯）；1 70 4- 1 67 7 C=0胺基甲酸酯及i； C=〇内醯胺）；1165 HPLC MS: 99.1% 於 250nm (MH +實測值 779,3; MH +理論 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 513433 A7 B7___ 五、發明說明P ) 信 7 7 9 · 3 2 ) 第2__腊_段_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -（7-胺基-卜氣基-庚基氣）-5-(2-氣苯基）-1,2,3,6,7, 9-六氫_1-(2 -苯基乙基）-8H -吡啶并[4’，3f:4,5]瞎吩并 「2,3-e]-l,4 -二氮雜箄酮 前一階段所得化合物（0 . 9 5克，1 . 2毫莫耳）增溶於二 氛甲烷（2毫升）。加入三氟乙酸（1毫升）及於23 °C攪動 16小時。以旋轉蒸發器借肋於甲苯（2 X 20毫升）蒸發去 除溶爾後，藉靥析術純化傜於矽膠柱進行（溶離劑：二氯 甲烷-甲醇-三乙基胺：94-6-0至89-10-1)。蒸發去除僅 含産物之溶離分後，獲得預定産物呈白色粉末形式（0.13 克，19¾)。 NMR1!! (400 MHz, CDC13, δ): 1,28-1.64 (m? 13H); 2-2.2 (m, 1H); 2.52 (m, 2H); 2.73-2.87 (m, 4H); 3,2-3.4 (m51H); 3.82 (m51H); 4.26-4.37 (in, 2H); 5.94 (s, 1H); 7.22-7.55 (m, 9H); 7.95 (se，2H) HPLC MS: 96·5% 於 250nm (MH+實測值 579.2; MH +理論 值 5 7 9 ♦ 2 2 ) 實例8 3_(7 -胺基-卜氣基-庚基氣）-5-(2-氯苯基）-1，2,3,6,7, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 9-六氫_N_(4 -甲氣-2-硝基苯基）-2 -氧基-1-(2_苯基乙 基）-8 Η -吡啶并[4 ’，3 f : 4 , 5 ] _ 盼并[2 , 3 - e ] - 1 , 4 -二氮雜 箪-8 -甲硫醯胺 3_(7_胺基-卜氣基-庚基氣）-5-(2 -氯苯基）-1,2,3,6, 7 , 9 -六氫-1 - ( 2 -苯基乙基）-8 Η -吡啶并[4 ’，3 ’ ： 4 , 5 ]晴吩 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513433 A7 ___B7__ 五、發明說明P ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 并！'2,3-e]-l，4-二氮雜簞-2-酮（0.11克，0·2毫莫耳）溶 解於二氯甲烷（2毫升）。加入4-甲氧-2-硝基苯基異硫 氣酸酯（0 . 0 4 7克，0 · 2 2毫莫耳）。於2 3 1C攬動2 4小時然 後加入異丙基醚（20毫升）至固體沉澱為止。攪動非均質 混合物同時加入醚（2毫升）及二氯甲烷（0.5毫升）。於玻 璃料上過濾及以異丙基醚洗滌後，獲得預定産物呈橙色 粉末（0 . 0 4 5 克，2 9 S!)。 熔點 90-95 1C。 HPLC MS: 89.3% 於 250nra (ΜΗ +實測值 789·3; ΜΗ +理論 值 7 8 9 · 2 3 ) 實例9 4- (7_胺基-1-氣基-庚基氣）-5-(2-氯苯基卜1，2,3,4,5, 6,7,9-八氫-1_(2 -苯基乙基）-8Η-吡啶并[4、3’：4,5]晴 盼并「2,3-e]-l，4-二氮雜革-2-酮 第__1 „階_段_„ 5- (2 -氮苯基卜1，2,3,4,5 ,6,7,9 -八氫-1-(2 -苯基乙基） -81吡啶并[4’，3’：4,5]噻盼并[2,3^]-1,4_二氮雜箄 - 8-羧酸第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙酸（1 2毫升）於周圍溫度及於氬氣下加至4克5 - (2 -氣苯基）-1,2 ,3,6,7,9 -六氫氯基-1-(2-苯基乙基） -811-吡碇并[4’，3’：4,5]卩塞盼并[2,31]_1,4_二氮雜箪 -8 -羧酸乙酯（7.9毫莫耳）。然後加入乙醇（60毫升），反 應介質冷卻至〇 ，緩慢加入氛基硼氫化鈉（U 5克，2 · 4 毫莫耳）。反應混合物於2 3 t攪動1 Βί然後倒入水中， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513433 A7 B7 五、發明說明 請 先 閱 讀 然後以二氛甲烷（2X100毫升）進行萃取。有機相以10% 氮氣化銨溶液（2 X 5 0毫升）洗滌及以硫酸鎂脱水。過濾 及蒸發去除溶劑後，獲得預定産物呈非晶形白色固體 (2 · 96 克，75% )。 NMRJH (400 MHz, CDC13, δ): 1.36 (s, 9H); 1.65 (m5 1H); 2.16 (m, 1H); 2.78 (m, 1H); 2.91 ；-(m, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.42 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 4.20 (m, 1H); 4.40 (m, 1H); 4.50 (m, 1H);[ 5.46 (m, 1H); 7.30 (m, 8H); 7.43 (m, 1H) 項 再 填 寫 本 頁 訂 I R (c πι -1 ) ： 3 3 5 0 ( 1/ NH 二氮雜箄）；2950; 1687(1/ C= 0 胺基甲酸酯）：1672 (y C=0内醯胺）；1365; 1172; 75 1 HPLC (UV) : 99.4% 第丄Jii 5 -（2 -氣苯基）_4-[7-[(l，l_二甲基乙氣羰基）胺基]_1-氣基-庚基]-1,2, 3,4 ,5,6,7,9 -八氫-2 -氣基-1-(2 -苯基 乙基）-8H -吡啶并[4\3’：4,5]»塞盼并[2,3-e]-l,4 -二氮 雜箪-8 -羧酸第三丁酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 前一階段所得産物（1克，1 . 8 6毫莫耳）溶解於1 . 2 -二 氛乙烷（2 0毫升）。加入N -環己基甲二醯亞胺樹脂，-甲基聚苯乙烯H1 (2.3克，5.6毫莫耳）及四氫呋喃（0.5毫 升加入7_[(1,卜二甲基二氧基羰基】胺基-庚酸（0 . 9 1克 ,3.7毫升），於23 °C攪動48小時。過濾樹脂。蒸發去除 溶劑，反應介質攝取於二氯甲烷（30毫升）。加入鹼性離 子交換樹脂，然後攪動1小時接著過濾。以旋轉蒸發器 蒸發去除溶劑後，獲得預定産物呈非晶形白色固體（1 . 2 - 36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513433 A7 B7 /¾) 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 五、發明說明θ 克，86¾)。 ΝΜ^Η (400 MHz, CDC13, δ): L15 (m); 1.25(m); 1.36 (s); 1.41 (s); 1；52 (m); 2.85 (m); 2.16 (m); 2.22-2.40 (m); 2.58 (m); 2.81 (m); 3.48 (m); 3.75 (m); 3.90 (m); 4.35 (m); 4.40-4.60 (m); 6.0-7.0 (m); 7.30 (m); 7.18-7.40 (m) IR (cm -1 ) ： 3 378 (^ NH 胺基甲酸酯）；2974; 2930; 1700(1/ C=0胺基甲酸酯）；1676( C=0内醯胺）； 1391 ; 1168； 759 第-3_____階S. 4-(7-胺基-1-氣基-庚基氧）-5-(2-氯苯基）-1,2 ,3,4,5, 6,7 ,9 -八氫-1-(2 -苯基乙基）-8H -吡啶并[4’，3’·· 4,5]»塞 盼并[2,3-e]_l，4-二氮雜箪-2-酮 前一階段所得化合物（1克，1 . 3毫莫耳）及三氟乙酸（3 毫升）於10毫升二氣甲烷之溶液於23¾攪動4小時。反應 混合物經蒸發同時攝取於甲苯（2X 30毫升）及醚（2X 30 毫升殘餘物於含醚-丙酮-二氯甲烷（90-0.5-0,5)之 溶劑混合物攪動5分鐘，接著於玻璃料過濾然後以醚洗 滌。獲得預定産物呈白色粉末形式（1.0克，96%)。

熔點：1 4 9 - 1 5 2 °C NMR!H (400 MHz, CDC13, δ): 1.20-1.57 (m); 1.86-2.25 (m); 2.56-2J9 (m); 2.91 (m); 3.30 (m); 3.79-3.91 (m); 4.27-4.37 (m); 6.07-6.63 (m); 6.63-6.99 (m); 7.01-7.76 (m); 9.45 (m). 奮例1 0 4-（7_胺基-1_氣基-庚基氧）-5- (2-氯苯基）-1,2,3,4,5, 6,7,9_八氫-1^-(4_甲氣_2-硝基苯基）-2_氧基-1-(2-苯 基乙基啶并[4’，3，：4,5]Ιί塞吩并[2,3-e]-l，4-二 -37- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 I I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 B7 五、發明說明f ) 氮雜簞-8-甲硫醯胺 三乙基胺（0.22毫升，1.5毫莫耳）加至0.5克4-(7-胺 基-卜氣基-庚基氣）-5- (2-氯苯基）-1,2,3,4,5,6,7,9 -八氫-1-(2-苯基乙基）-811-吡啶并[4，，3，：4,5]晴盼并 「2,3*^卜1，4-二氮雜箄-2-_(〇,63毫莫耳）溶解於二氯 甲烷（12毫升然後加人4 -甲氧-2-硝基-苯基異硫氰酸 酯（0.146克，0.69毫莫耳），及於23TC攪動1小時然後 以旋轉蒸發器蒸發去除溶劑。於矽膠柱藉層析術純化 (溶離劑··二氛甲烷-甲醇-氫氣化銨·· 98-2_0至95-5-〇 · 5)後，蒸發去除僅含産物之溶離分然後加入小量二氛 甲烷然後加入1 Μ鹽酸溶液（0 · 2毫升）。於2 3 攪動，然 後所得産物於玻璃料過濾。以醚洗滌後，獲得預定産物 呈橙色粉末（0 . 1 2克，2 5 »：)。 熔點：自1 6 0 t ΝΜ^Η (400 MHz, CDC13, δ): 1.32 (m); 1.57 (m); 1.9 (m); 2.10 (m); 2.33 (m); 2.43-2.75 3.57-3.35 (m); 3.83 (m); 4.35 (m); 5.00 (m); 5.30 (m); 6.65 (m); 7.00 (m); 7.50-7.01 (m); (m); 9.69 (m) , 1R (cm·1): 3420 (vNH); 2930; 1670; 1664; 1655; 1649; 1532; 1348 HPLC (UV): 96 % 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 本 頁 裝 訂 ㈣; 7.89 龜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例11 5- (2-氣苯基）-1,2,3,4,5,6,7,9 - 八氫-4-(3-甲基-2-丁 烯基）-1-(2 -苯基乙基）-8H -吡啶并[4’，3’ ：4,5]瞎盼并 「2,3_el~l，4 -二氮雜草-2 -酮 第」1[ 5 -（2-氯苯基）-1,2,3, 4,5, 6, 7,9 -八氫-4 -（3- 甲基-2-丁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513433 A7 B7 五、發明說明 燃基）-1-(2-苯基乙基）_8H -卩tt旋并[4’，3’：4，5]晴盼并 「2, 34-二氮雜箄-8-羧酸第三丁酯 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 % 本 頁 裝 訂 0.5 克 5-(2 -氯苯基）-1,2,3,4,5,6 ,7,9 -八氫-2-氣基 -1 - (2 -苯基乙基）-8 Η -毗啶并[4 ’，3 ’ ： 4 , 5 ]瞎盼并[2 , 3 - e ] -1,4-二氮雜簞_8_羧酸第三丁酯（1毫莫耳）溶解於無水 四氫呋喃（20毫升）。分成數份加入分散於60¾之氫化鈉 (0.028克，1.1毫莫耳）。反應介質放置至釋放停止，然 後逐滴加人卜溴-3 -甲基-2 - 丁烯（0 . 1 2 5毫升，1 · 1毫莫 耳於23P攪動3小時，反應介質於60¾加熱整夜然 後加入鹵化衍生物（0 . 1 2 5毫升，1. 1毫莫耳）。於6 0 °C加 熱48小時後，反應介質倒人氯化銨飽和溶液（30毫升）然 後加入乙酸乙酯（30毫升）。傾析後以乙酸乙酯萃取水相 (30毫升）。有機相以硫酸_脱水，過濾及蒸發去除溶劑 。於矽_柱藉層析術純化（溶離劑：乙酸乙酯-庚烷：20-80 至50 - 50 )後，蒸發去除僅含産物之溶離分，獲得預定産 物呈淡黃色非晶形粉末（0.47克，79%)。 NMR!H (400 MHz, CDC13, δ): 1.37 (s, 9H); 1.53 (s, 3H); 1.67 (s, 3H); 2.06-2.48 (m, 2H); 2.49 (m, 1H);2.61 (m, 1H); 3.11 (m, 2H); 3.23 (m, 1H); 3.3 (m, 1H); 3.48 (m, 2H); 3.70 (m, 1H); 4.46 (m, 1H); 4.46 (m, 2H); 5.17 (m, 2H); 5.17 (m, 2H); 7.17-7.55 (m, 9H). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 TRicm·1 ) : 2974;2926; 2855;1697 (i/ C = 0胺基甲酸酯）； 1676(v C=0内醯胺）；1365;1165;750;699 HPLC (U V) ： 9 8,5 % 第』階1 5-（2_氯苯基）-1,2,3,4,5,6,7,9-八氫-4-(3-甲基-2-丁 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513433 A7 B7

9 Q 五、發明說明（） 烯基）-1-(2 -苯基乙基）_8H_吡啶并[4、3Τ:4,5]ΙΦ盼并 革物 雜合 氮化 二得 4所 1，段 卜階 _ 克 二 於 解 溶 \n/ 耳 莫 毫 升 毫 2 /i 酸 乙 氟 三 入 後 然 拌於 攪 。 P 酸 23量 於過 〇 及 丨劑 溶 除 去 發 蒸 器 發 蒸 轉 旋 以 升後 毫然 5 /-V ， 烷時 甲 小 氯 2 化離 氧溶 氫之 -物 産 含 院僅 甲除 氯去 二發 : 蒸 劑 ， 離後 溶2) /V ♦ 化？ ί 2 純 1 術98 析 層 藉 柱 _ 矽 至 ο I ο I 8 9 銨 豊末 後II粉 J 固 §得色 冷斤黃 呈 #然'物 0«，産 二定 _ 2預 於ftl得 取ii獲 II 攝及。 油U滌 餘升洗 殘毫 _ C 2以 分(0¾ 醇 甲 酸 氯 氫 Μ 1Χ 入 加 濾 過 料 璃 玻 於 克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 33¾) 〇 熔點：1 1 4 - 1 1 8 t NMR^H (400 MHz，CDC13, δ): 1.55 (s，3H); 1·69 (s，3H); 2.3-2.65 (m，4H); 3.14-3.40 (m， 7H); 3.68 (m, 1H); 3.97 (m, 1H); 4.27 (m? 2H); 5.14 (m, 2H); 7.16-7.56 (m? 9H); 9.50 (m, 2H). 實例1 2 5 -（2-氛苯基卜1,2,3,4,5, 6,7,9-八氫-4-(3-甲基-2-丁 烯基）-N-(4 -甲氧-2-硝基苯基）_2~氣基-1_(2 -苯基乙基） -8H -吡啶并[4f，3f:4,5]瞎吩并[2,3_e]-l，4 -二氮雜革 -8-甲硫醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.22克 5_(2 -氛苯基）-1,2,3,4,5,6,7,9-八氫-4-(3-甲基-2-丁烯基）-1-(2 -苯基乙基）-8H-吡啶并[4、3’ ：4,5] 瞎盼并[2,3-e]-l，4 -二氮雜箪-2-酮（0·43毫莫耳）溶解 於二氛甲烷（2毫升）然後加入4-甲氣-2-硝基苯基異硫氰 酸酯（0 . 1克，0 . 4 8毫莫耳）。於2 3 υ攪動1小時後，蒸 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513433 A7 B7 五 、發明說明f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發去除溶劑。於矽膠柱藉層析術純化（溶離劑：二氯甲烷 -甲醇；100-0至99.5-0.5),蒸發去除含産物之溶離分， 所得固體攝取於異戊烷（20毫升）。加入醚（2毫升）然後 攪動20分鐘接箸於玻璃料過濾，以最小量異丙基醚及異 戊烷洗滌。獲得預定産物呈淡黃色粉末（0.1 9克，6U)。 熔點：8 0 - 8 4 υ NMRJH (400 MHz, CDC13, δ): 1.55 (s, 3H); 1.69 (s, 3H); 2.25-2.67 (m, 3H); 3.07-3.26 4H); 3.70 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.96 (m? 2H); 4.10 (m? 1H)· 5.00-5.18 (m, 4H); 6.86-7.59 13H); 9.52 (s, 1H). . IlUcm·1 ) : 3482;2974;2926;2855;1671(v C = 0 内醯胺） ;1 5 0 0 ； 1 3 0 2 HPLC (UV) ： 98% 實例1 3 5 -（2-氯苯基）-1,3,4,5,6,7,8,9_ 八氳-1-(2-苯基乙基） -2H -吡啶并[4f,3’：4,5]瞎盼并[2,3-e]-l,4 -二氮雜箪 -2-酮 5-（2-氯苯基）-1，2,3,4,5,6 ,7,9 -八氫- 4- (3 -甲基-2-丁烯基）-1-(2 -苯基乙基）-8H_吡啶并[4、3’：4,5]晴盼 并「2,3~e]_ 1,4 -二氮雜箪-8 -羧酸第三丁酯（0,5克，0.93 毫莫耳）溶解於無水二氯甲烷（1〇毫升）。加入三氟乙酸 (3毫升）及於約2 0 °C溫度攪動2小時。蒸發去除溶劑， 以甲苯攝取數次。加入溶劑混合物（醚-二氯甲烷-丙酮 3 0 - 0 , 5 - 0 . 5毫升），然後攪動反應混合物歴2小時至發 生沉澱為止。於玻璃料過濾後，以醚洗滌殊後真空脱水 -41 - 先 閱 讀 背 面 之 注 盡(m，;(m，【 頁 I I訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 _B7___ Λ Ο 五、發明說明（） ，獲得預定産物呈黃色粉末（0.34克，85%) 熔點：1 2 8 - 1 3 0 t HPLCMS:97%於 2 7 0 nnι(MN + 實測值 438.1;MH + 理論值 438.14) 實例14 5 -（2 -氯苯基）-1,2 ,3,4,5,6,7 ,9-八氫-N-(4- 甲氣-2-硝 基-苯基）-2-氣基_1-(2 -戊基）-8H-吼啶并[4f,3T:4,5] 1¾盼并「2,3-e]-l,4_二氮雜箪-8 -甲硫醯胺 乙酸（0.5毫升）加至0.16克5 -(2 -氮苯基卜1,2, 3,6,7， 9-六氫- N- (4 -甲氣-2-硝基-苯基）-2 -氧基-1-(2 -戊基） -8H -吡啶并[4、3’：4,5]瞎盼并[2,3-e]-l,4 -二氮雜箄 - 8 -甲硫醯胺（0.26毫莫耳）。乙醇（3.5毫升）加至黃色懸 浮液然後加入乙酸（1毫升）及最終逐滴加入氡基硼氫化 納（0.033克，0.52毫莫耳）。反應混合物攪動1小時然 後於40 t加熱1小時至溶解。然後於2 2 υ攪拌2小時。 反應介質倒入冰冷水（3 0毫升）内，接著攪動，過濾然後 以水大量洗滌。未經加熱真空脱水後，獲得預定産物呈 橙色粉末（0.145克，83¾) 熔點：自9 0 t [^1^1^:94%於 240—脚+實測值614.1;1<11 + 理論值 614.17) 其它根據類似實例1至1 4所述方法獲得的化合物顯示 如後。實例1 5至4 5舉例説明化合物其中A — - B表示-C = N -; 奮例4 6至7 0舉例説明化合物其中A — - B表示-C - N ( R s ) -。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- '# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A? _B7___ 4 1 五、發明說明（)

Ri ;R’i ;Y ;R2 ;R3a;R3b;X;n;R’4 ;R4 基團以及 實例1 5至4 5化合物態選擇性完成的熔點（t ) ( f b :自由態 鹼；s t :鹽ί T F A ) ; s h :鹽（H C 1 ) ; *非晶形態）分別具有如 下定義： 奮例 1 5 : Η ; - ; - ; 2 - C 1 - P h e ; Η ; Η ; 0 ; 2 ; Η ; P h e ; 8 4 - 8 8 ( * f b ); 奮例 16:H;-;-;2_Cl-Phe;H;H;0;0;H;苯基羰基；132-134 (f b )； 實例17:H;-;-;2-C卜Phe;H;H;0;0;H;Phe;135-136(fb); 實例 ;2-Cl-Phe;H;H;0;0;H;Phe;璟己基；189- 190 (fb)； 實例 19:H;-;-;2-(M-Phe;H;H;0;4;H;H;144-150(fb); 奮例 20:H;_;-;2_C1-Phe;H;H;0;2;Phe;Phe;104-108(fb)； 實例 21··Η;-;2_Cl-Phe;H;H;0;2;Me;Me;74-77(*fb); 實例 22:H;-;-;2-Cl-Phe;H;H;0;0;H;金剛烷基；222-230 (s h )； 實例 23:[];-卜；2-(：卜？46;11;11;0;1;11;吼啶基；82(*〇); 實例 24:H;_;-;Phe;H;H;0;l;H;Phe;>80 (*fb); 實例 25:H;-;-;4-Cl-Phe;H;H;0;l;H;Phe;118-120(fb); 奮例 26:H;_;-;2-F-Phe;H;H;0;l;H;Phe;>85 Ufb); 實例 27:H;-;-;4-F-Phe;H;H;H;0;l;H;Phe;>70(*fb); 實例 28:H;-;-;2-Me-Phe;H;H;0;l;H;Phe;80-82Ufb); 實例 2 9 : H ;-;-;第三 丁基；Η ; H ; 0 ; 1 ; Η ; P h e ; 1 6 0 - 1 6 2 (s h ); 奮例 30:R、-NH-C(Y)-;2_N〇2 -4-Me〇-Phe;S;2_U-Phe; Η ； H ； 0 ； 2 ； Η ； P h e ； 1 4 1 - 1 4 3 ； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 B7__ 五、發明說明P ) 實例 31:R，i -NH-C(Y)_;2-NO2 -4_Me〇-Phe;S;2-Cl-Phe 苯基羰基；182-184; 奮例 32:R’q -NH-C(Y)_;2-N〇2 -4-MeO_Phe;S;2-Cl-Phe ;Η；Η；0；0；H；Phe； 1 90 - 1 92 ； 實例 33:R、-NH-C(Y)-;2-N〇2 -4-MeO-Phe;S;2-Cl-Phe ;Η；H；0；4；Η；H；1 5 8 - 1 60 ； 實例 34:R，i _NH-C(Y)-;2-N〇2 -4-MeO-Phe;S;2-U-Phe; H;H;0;0;H;環己基；183-184; 實例 35:R，tHC(Y)-;2-N〇2 -4-Me〇-Phe;S;2-CI_Phe; H；H；0；2；Phe；Phe；156-158； 實例 36:R，i _NH-C(Y)-;2-N〇2 -4-MeO-Phe;S;2_Cl_Phe; Η；H；0；2；Me；Me；1 49 - 1 54 ； 實例 37:R’i -NH-C(Y)-;2-N02 -4-Me〇-Phe;S;2-Cl-Phe; H;H;0;0;H;金剛烷基；210-214; 實例38 -NH-C(Y)-;2-N〇2 -4-Me〇-Phe;S;2-(n-Phe; Η ; H ; 0 ; 1 ; H ;曝啶基；1 3 1 ; 奮例39:1^1-«1]-(：(¥)-;2-{<〇2-4-^〇-?[^;5;2-(：1-?[^; H；H；0；l；H；Phe；148-150； 實例 40:R，i -HH-C(Y)-;2-N〇2 -4-Me〇-Phe;S;4-U-Phe; H;H;0;l;H;Phe;>130U); 實例 41:R’ i -NH-C(Y)-;2-N〇2 _4-MeO-Phe;S;2-F-Phe; H;H;0;l;H;Phe;>122U); 實例 42:R，a -NH-C(Y)-;2-N〇2 -4-MeO-Phe;S;4-F-Phe; H；H；0；l；H；Phe；108-110； - 44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂------ 鲁 / (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 513433 槪L ίδ ____Β7_ 五、發明說明（43 ) 奮例 43:R’i -NH-C(Y)-;2-F3 C-Phe;S;4-F-Phe;H;H;0; 1 ； Η ； Phe ； >85 (^)； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奮例 44:Rf! -NH-C(Y)-;2-N〇2 -4-Me〇-Phe;S;2-Me-Phe; Η ； H ； 0 ； 1 ； Η ； P h e ； 1 2 0 - 1 3 0 ； 奮例 45:RT i -NH_C(Y)-;2-N〇2 -4-Me〇-Phe;S;第三丁基 ;Η ； Η ； Ο ； 1 ； Η ； P h e ； 1 7 7 ； RT;R、 ;R3a;R3b;X;n;R，4 ;R”4 及 基 圓以及實例46至70化合物態選擇性完成的熔點（°C ) (fb : 自由態鹸；st:鹽（TFA); sh:鹽（HC1); *非晶形態）分 別具有如下定義： 實例 46:H;-;_;2-Cl-Phe;H;H;H;0;2;Me;Me;128-132 (sh)； 實例 47:H;-;-;2-C 卜 Phe;H;H;胺基戊基羰基；0;l;H;Phe; 200 -202 (st)； 實例 4 8 : Η ; - ; - ; 2 - C 1 _ P h e ; H;H; B引 B朵基甲基羰基；〇 ; 1 ; Η ; P h e ; 1 6 Ο ( s t)； 實例 49;H;-;-;2_C 卜 Phe;H;H;胺基丁基羰基；0;l;H;Phe; 120-124 (st); 實例 50:H;-;-;2-Cl-Phe;H;H;丙基羰基；0;l;H;Phe;214; (s t )； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 51:H;_;_;2_Cl;Phe;H;H;環戊基-甲基羰基；0;1;H; Ph；17 5 -185(st)； 實例 52:H;-;-;2-(M-Phe;H;H;苯基-丙基羰基；0;l;H;Phe; > 1 5 5 ( s t)； 實例 5 3 : Η ; - ; - ; 2 - C 卜 P h e ; Η ; Η ;苯基乙基羰基；Ο ; 1 ; Η ; P h e ; -45 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 513433 A7 _B7__ 4 4 五、發明說明（） 1 4 9 - 1 5 1 ( s t)； 實例54:H;_;_;2_Cl;Phe;H;H;4-(L -丙胺醯氯甲基）苄基 羰基；0;l;H;Phe;>140(st); 實例55:H;-;-;2-C卜Phe;H;H;4-(胺基甲基）苯基羰基； 0 ； 1 ； Η ； P h e ( f b ) Φ 實例 56:H;-;-;Phe;H;H;NH2 -CH2 -C(0)-NH-CH2 -C(0)-N H - C ( 0 ) - ； 0 ； 2 ； M e ； M e ； 1 2 2 - 1 2 8 ( s t). 奮例5 7 : H ;-;-;新戊基；Η ; H ;胺基己基羰基；0 ; 1 ; Η ; P h e ; <50^ 實例58:H;-;_;異丁基；H;H;胺基己基羰基；0;l;H;Phe; 自 6 Ο 1C ( Ά 實例 59:Η;-;-;異 丁基；H;H;H;0;l;H;Phe;202-206(sh)$ 實例 60:R，i -NH-C(Y)-;2-N〇2 _4-Me〇-Phe;S;2-Cl-Phe; H;H;丙基羰基；0;l;H;Phe; 163-165 ；； 7 實例 61:R，i _HH-C(Y)-;2~N〇2 -4-Me〇-Phe;S;2-CM-Phe; H;H;環戊基-甲基羰基；0;l;H;Phe;177-178; 實例 62:R，] -NH-C(Y)-;2-N02-4-Me0-Phe;S;2-Cl-Phe ;H;H;苯基-丙基羰基；0;l;H;Phe;202-203; 奮例 63:RS -NH-C(Y)-;2-N〇2 -4_MeO-Phe;S;2-Cl-Phe; H;H;苯基乙基羰基；0;l;H;Phe;114-115; 實例 64:R’i -NH-C(Y)-；2-N〇2 _4-Me〇-Phe;S;2-CI-Phe; H，· H ;胺基丁基羰基；0 ; 1 ; Η ; P h e ; 1 6 6 - 1 7 2 ( s h ); 奮例 65:R、-NH-C(Y)-;2-N〇2 -4-MeO-Phe;S;2-Cl-Phe; 基甲基羰基；0;l;H;Phe;193-196; -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝--------訂---------I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 _B7_____ 五、發明說明Ρ ) 奮例 66:R，i -HH-C(Y)-;2-N〇2 -4-MeO-Phe;S;2-Cl-Phe ;H;H;胺基戊基羰基；0;l;H;Phe;>150(sh)· 實例67:1{’1_1^-(：(¥)-;2-[<〇2-4_^^0-1)}^;5;?^^;[1;11; NH2-CH2 -C(0)-NH-CH2 -C(0)-NH-C(0)-；0；2；Me；Me；184-1 8 8 ( s h ) · 實例 68:R，i -NH-C(Y)-;2-H〇2 -4-Me〇-Phe;S;Phe;H;H; 胺基己基羰基；0;2;Me;Me;160-166(sh)* *) 實例 69:R、HC(Y)-;2-N〇2-4-Me〇-Phe;S;新戊基； Η ; Η ;胺基己基羰基；Ο ; 1 ; Η ; P h e ; 11 6 _ 11 8 ( b 1 )。 實例70:1?’1-^111-(^(¥)-;2-[1〇2-4-^6〇-?11€;$;異丁基；11 ;H;胺基己基羰基；0;l;H;Phe;自 110¾ (bl)。 藥理研究 結合至生長靜止素受體之研究 本發明化合物對人類生長靜止素受體之親和力條經由 測量抑制以碘-125 ( [125I-Tyrll]SRIF-14)標記的生長 靜止素-14結合至轉移感染CH0-K11細胞受體測定。 編碼生長靜止素受體各亞型sstl , sst2，sst3，sst4及 sst 5之人類基因已經分離且次轉殖（美國國際科學會議事 錄 1992,89， 251-255;生物化學期刊 1992,267,20422- 20428;分子藥理學1992,42,2136-2142;美國國際科學 會議事錄 1993,90,4196-4200;分子藥理學 1994,46,291 - 298)。構成表現載體，於哺乳類CH0-K1細胞轉移感染 獲得轉殖細胞条。含括質粒P R S V _ n e 〇作為選擇因子。 可以穩定方式表現人類生長靜止素受體之CH0-K1細胞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 513433 A7 B7 46 五、發明說明（） 於含10¾胎牛血清及〇·4毫克/毫升健他黴素（geneticin) 之RPMI 1640培養基培養。以〇·5ιηΜ EDTA收集細胞，於 4t：於500g離心5分鐘。九粒再度懸浮於Tris 50mM， PH7.4,於500g於4¾離心5分鐘。藉音振處理溶解細胞， 然後於4 於3 9 0 0 0 g離心1 〇分鐘。九粒再度懸浮於緩衝 液，及於4 1C於5 0 0 0 0 g離心5分鐘。所得細胞膜儲存於 - 80Τί至實驗當日。 「12511¥^11]$1{1?-14結合之競爭抑制實驗偽於96孔平 板重複淮行。於 l〇(sst2 及 Sst5)或 20(sstl, sst3 及 sst4) 嫩克蛋白質/孔之細胞膜與[125卜丁¥「11]51?1卜14於〇.〇5以 (83七2)或0*1“（381:1，8313,38七4或88七5)於37”於11£?£5 50mM， pH7.4, BSA 0.2%,氣化鎂5mM,翠絲蘿（Trasylol) 200千國際單位/毫升，桿菌素（bacitricin)0.02毫克/ 毫升，苯基甲基磺醯氟0.02毫克/毫升緩衝液共同培育 5 00(sst3), 60(sstl及 sst2),70(sst5)或 90(sst4)分鐘。 培育期間後，[125I-Tyrll]SRIF_14自由態或結合至生 長靜止素受體於過濾單元（斐特梅（filterfflate)196,佩 克公司）分離，過濾單元帶有優尼斐特（Unifilter)GF/C (佩克公司）過濾板使用0.1%聚伸乙基亞胺前處理。於 HEPES 50ιιιΜ洗滌後，使用頂計數（Top Count)(佩克公司） 計數器計算過濾膜上的放射性。 由總結合扣除非特異性結合（於0, 1 w Μ生長靜止素-14 存在下測定）獲得特異性結合。結果藉非線性迴歸（MDL) 分析，测得抑制常數（K i )於1 0至1 0 0 0 0 η Μ間。 - 48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------—訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Claims (1)

1. 513433

   六、申請專利範圍 第89 106560號「吡啶并-噻吩并-二氮雜萆類，其製法及其醫 藥組成物」專利案 （91年8月修正） τχ申請專利範圍 1. 一種式I之化合物，

   其中 1表示氫原子或式RVNH-C(Y)-基團； R'表示苯基，選擇性經一個或兩個，相同或不同之選 自硝基，Cm烷氧基，或三氟甲基取代基取代； R2表示（^_6烷基，或選擇性經一個選自鹵素或Ci_4烷 基取代基取代之苯基； X表示0或S; Y表示0 或S ; R3a表示氫原子，羥基或式-0C(0)R'3a基團； R’3a表示選擇性經一個NH2取代之含1至10個碳原 子之院基； R3b表示氫原子； R4表示式-(CH2)n-CHR\R"4之基團； η表示0，1，2,3,4,5或6之値； 513433 六、申請專利範圍 R\及R%分別表示氫原子，烷基，C3_6環烷基， 苯基，吡啶基，苯基羰基或金剛烷基； A…-B 表示-C = N-或-C-N(R5)-; R5表示氫原子，C2.6烯基或式-C(0)-(CH2)p-R'5; ΙΓ5表示氫原子，胺基，C3.6環烷基，選擇性經一個選 自L-丙胺醯氧甲基或胺基甲基取代基取代之苯基，吲哚 基或式-NH-CO-(CH2)e-NH-C(〇）-(CH2)d-NH2 基團； p表示0，1，2，3，4，5或6之値； c及d分別表示0，1，2或3之値； 或此等化合物之鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中A-— B表示-C = N-，以及 I ; ; Y ; R2 ; R3a ; R3b ; X ; η ; R，4 ; R，'4 基 團分別具有下列定義z Η; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 1; Η; Phe; Η; 2-Cl-Phe; Η; Η; S; 1; Η; Phe; Η; 2>C1-Phe; Η; Η; Ο; 2; Η; Phe; · Η; 2-Cl-Phe; Η; Η;〇;0; Η;苯基羰基； Η; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 0; Η; Phe; Η; 2-Cl-Phe; Η; Η;〇；0; Η;璟己基； Η; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 4; Η; Η; Η; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 2; Phe; Phe; Η; 2-Cl-Phe; Η; -Η; Ο; 2; Me; Me; -2- 513433 、申請專利範圍 H; 2-Cl-Phe; Η; H;〇;0; H;金剛烷基； H; 2-Cl-Phe; Η; H;〇；1; H; Ptt 啶基； Η; Phe; Η; Η; Ο; 1;Η; Phe; Η; 4-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 1; Η; Phe; Η; 2-F-Phe; Η; Η; Ο; 1; Η; Phe; Η; 4-F-Phe; Η; Η; Ο; 1; Η; Phe; Η; s 2-Me-Phe; Η; Η; Ο; 1; Η; Phe; Η; t-butyl; Η; Η; Ο; 1Η; Phe; Η; 2-Cl-Phe; OH; Η; Ο; 1; Η; Phe; Η; 2-Cl-Phe; 0C(0)-(CH2)6NH2; Η; Ο; 1; Η; Phe; R'rNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; 0；·1; H; Phe; RVNH-CCY)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; 0;·2; H; Phe; RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; S; 1; H; Phe; RVNH-C(Y)-; 2-N〇r4-Me〇-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 0; H;苯基琛基； RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; Η; Ο; 0; H; Phe; RVNH-CCY)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; 0; 4; Η; H; RVNH-C(Y)-;2-N〇r4-MeaPhe;S;2-a-Phe;H;H;〇；0;H;環己基； RVNH-C(Y)-; 2-NOr4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H; 0; 2; Phe; Phe; R'rNH-CCY)-; 2-NOr4-MeO-Phe; S; 2-Ci-Phe; Η; H; O; 2; Me; Me; 513433 六、申請專利範圍 RVNH-C(Y)-;2-N〇r4-Me〇-Phe;S;2-Cl-Phe;H;H;〇；0;H;金剛烷蕋； RVNH-C(Y)-; 2-N〇r4-Me〇-Phe; S; 2-Cl-Phe; Η; H;〇；1; H;吡啶基； RfrNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; Phe; Η; Η; 0; 1; H; Phe; RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 4-Cl-Phe; Η; Η; 0; 1; H; Phe; RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-F-Phe; Η; Η; 0; 1; H; Phe; R'rNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 4-F-Phe; Η; Η; 0; 1; H; Phe; RVNH-C(Y)- ; 2-F3C-Phe; 0; 4-F-Phe; Η; H; 0; 1; H; Phe; RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Me-Phe; Η; Η; 0; 1; H; Phe; R，rNH-C(Y)-; 2-N〇r4-Me〇-Phe; S;第三丁基;Π; 11; 0; U1: R'i-NH-CCY)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Cl-Phe; OH; H; 0; 1; H; Phe; RVNH-C(Y)-; 2-N02-4-Me0-Phe; S; 2-Cl-Phe; 0C(0)-(CH2)6NH2; Η; 0; 1; H; Phe. 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中A---B表示-C-N(R5)-，以及 I ; R\ ; Y ; R2 ; R3a ; R3b ; X ; R5 ; η ; R'4 ; R"4基團分別具有下述定義： H;-;-；2-Cl-Phe;H;H;0;l;H;Phe; H;-;-;2-Cl-Phe;H;H;0;2;Me;Me; H;-;-；2-Cl-Phe;H;H;-CH2CH-C(Me)2;0;l;H;Phe; H;-;-;2-Cl-Phe;H;H;胺基己基羰基；〇；l;H;Phe; H;-;-;2_Cl-Phe;H;H;胺基戊基羰基；〇；l;H;Phe; 11;_;-;2-〇1-卩1^;11;11;吲哚基甲基羰基；〇；1;11;?1^; 11;十；2-(：1-?1^;1^11;胺基丁基羰基；〇；1;11;?1^; -4- 513433 六、申請專利範圍 H;-;-;2-Cl-Phe;H;H;丙基羰基；〇；l;H;Phe; H;_;-;2_Cl-Phe;H;H;環戊基-甲基羰基；0;l;H;Phe; H;-;-;2-Cl-Phe;H;H;苯基-丙基羰基；〇；l;H;Phe; H;-;-;2-Cl-Phe;H;H;苯基乙基羰基；0;l;H;Phe; H;-;_;2-Cl-Phe;H;H;4_(L·丙胺醯氧甲基）苄基羰基； 〇；l;H;Phe; H;-;-;2-Cl-Phe;H;H;4-胺基甲基-苯基羰基；0;l;H;Phe; H;-;-;Phe;H;H;NH2-CH2-C(0)-NH-CH2-C(0)-NH-CH2-C(〇）-;〇；2;Me;Me; Η;-;-;新戊基；H;H;胺基己基羰基；0;l;H;Phe; 仏-;_;異丁基；H;H;胺基己基羰基；0;l;H;Phe; Η;-;-;異 丁基；H;H;H;0;l;H;Phe; R,1-NH-C(Y)-;2-N02-4-Me0-Phe;S;2-Cl-Phe;H;H;H; 〇；4;H;H; R,l-NH-C(Y)-;2-N02-4-Me0-Phe;S;2-Cl-Phe;H;H; -CH2CH = C(Me)2;0;l;H;Phe; Ι^-ΝΗ-(：(Υ)-;2-ΝΟ2-4-Ι^Ο-Ρ1^;3;2·0：1-Ρ1^;Η;Η;胺基己 基羰基；0;l;H;Phe; RVNH-C(Y)-;2-N〇2-4-Me〇-Phe;S;2-Cl-Phe;H;H;丙基羰 基；0;l;H;Phe; 環戊基- 甲基羰基；0;l;H;Phe; 苯基-丙 基羰基；0;l;H;Phe;

   513433 六、申請專利範圍 基羰基；0;l;H;Phe; RVNH-C(Y)-;2-N02-4-Me0-Phe;S;2-Cl-Phe;H;H;胺基丁 基羰基；〇;l;H;Phe; RVNH-C(Y)-;2-N02-4-Me0-Phe;S;2-Cl-Phe;H;H;吲陳基 甲基羰基；〇;l;H;Phe; Ι^-ΝΗ-αΥΠΝίν^Ι^Ο-ΡΙ^ββ-Οη-ΡΙ^Η;!!;胺基戊 基羰基；0;l;H;Phe; R,1-NH-C(Y)-;2-N02-4-Me0-Phe;S；Phe;H;H;NH2-CH2- C(0)-NH-CH2-C(0)-NH-CH2-C(0)-;0;2;Me;Me; RVNH_C(Y)-;2-N02-4-Me0-Phe;S;Phe;H;H;胺基己基羰 基；0;2;Me;Me; 尺，1_腦-(：(丫）-;2-1^02_4_%6〇_?1^;3;新戊基；1^11;胺基己基 羰基；0;l;H;Phe; 1^-\11-(：(丫）-;2氺02-4-1^0邛116;3;異丁基；岀11;胺基己基 羰基；0;l;H;Phe。 4. 一種製備如申請專利範圍第1項之通式I化合物之方 法，其中A---B表示CsN，！^爲氫原子及R3a爲氫原子， 該方法包含式（1)化合物

   0) 513433 六、申請專利範圍 (其中R2，R3b定義如申請專利範圍第丨項，R3a定 義如前及R"表示Ci_6烷基或苯基_Cl 6烷基）與化合物r4Z 其中R4定義如申請專利範圍第1項及Z表示分隔基）於 強鹼存在下反應獲得化合物（2)

   其中X表示氧原子，如此所得化合物可與硫化劑反 應獲得化合物（2)其中X表示硫原子， 化合物（2)其中X表示氧或硫原子，最終接受胺基甲 酸酯之脫去保護反應獲得預定產物（I)。 5.—種製備如申請專利範圍第1項定義之通式I化合物 之方法，其中A — -B表示_C = N_，Ri爲氫原子及R3a爲羥 基，該方法包含於惰性溶劑氧化如申請專利範圍第4項 定義之式（2)化合物俾獲得式（3)化合物

   其中R2，R3b，R4及X定義如申請專利範圍第1項及 R’·定義如申請專利範圍第4項，式（3)化合物以乙酐處 -7- 513433 六、申請專利範圍 理獲得式（4)化合物

   其中R2，R3b，R4，R”及X定義如前， 然後化合物（4)皂化俾獲得式（5)化合物

   其中R2，R3b，R4，R"及X定義如前， 化合物（5)最終接受胺基甲酸酯之脫去保護反應俾獲得對 應式（I)化合物其中I表示Η及R3a表示羥基。 6·—種製備如申請專利範圍第1項定義之通式I化合物 之方法，其中A---B表示-C = N-，h爲氫原子及R3a爲_ 〇C(0)-RSa基，該方法包含如申請專利範圍第5項定義 之通式（5)化合物與式R、C(0)0H酸其中R、定義如申 請專利範圍第1項反應俾獲得式（6)化合物 513433 六、申請專利範圍 r9

   其中R2，R’3a，R3b，R4，R"及X定義如申請專利範圍第 1項’化合物（6)最終接受胺基甲酸酯脫去保護反應俾獲得 對應式（I)化合物其中I表示Η及R3a爲-〇C(0)-R'3a基。 7· —種製備如申請專利範圍第1項定義之通式I化合物 之方法，其中A…B表示-C-N(R5)-，1^及R5爲氫原子及 R2爲氫原子， 該方法包含溫和還原劑於酸性介質與如申請專利範圍 第4項定義之式（2)化合物獲得式（8)化合物

   其中R2，R3b，R4，及X定義如申請專利範圍第1項， R3a定義如前，R"定義如申請專利範圍第4項，化合物 (8)接受胺基甲酸酯的脫保護反應俾獲得預定產物（I)其中 I表示氫原子。 8. —種製備如申請專利範圍第1項定義之通式I化合物， 其中A — -B表示C-(NR5)-，Ri表示氫原子，R3a爲氫原 子及R5表示C2.6烯基， 513433 六、申請專利範圍 該方法包含如申請專利範圍第7項定義之式（8)化合物 與式ζ·-ιι5化合物其中R5定義如前及Ζ·爲分隔基，於強 無機鹼存在下於惰性溶劑反應俾獲得化合物（9)

   其中R2，R3b，R4及X定義如申請專利範圍第i項， R3a及R5定義如前及R"定義如申請專利範圍第4項， 該化合物（9)接受胺基甲酸酯之脫保護反應俾獲得預定產 物（I)其中R1表示氫原子。 9_ 一種製備如申請專利範圍第1項定義之通式I化合物 之方法’其中A---B表不·C-Nd).，！^表示氫原子，R3a爲 氫原子及表不- C(〇）-(CH2)P-R’5基，該方法包含如申 請專利範圍第7項定義之式（8)化合物與式R，5-(CH2)p_ C(0)0H酸（其中R’5及p定義如申請專利範圍第1項）反 應俾獲得對應化合物（10)，

   -10- 513433 六、申請專利範圍 其中R2，R3b，R4及X定義如申請專利範圍第1項， R3a及RS及定義如前及R”定義如申請專利範圍第4項， 化合物（10)接受胺基甲酸酯之脫去保護反應俾獲得預定 產物（I)其中I表示氫原子。 10.—種製備如申請專利範圍第1項定義之通式I化合物 之方法，其中I表示r]-NH-C(Y)-基，該方法包含對應 式（I)化合物其中R1表示氫原子與下式化合物 R,1-N= C= Y (7) (其中尺\及Y定義如申請專利範圍第1項）反應俾形 成選定之式I化合物。 11· 一種用於治療涉及一或多種生長靜止素受體之病理狀態 或疾病之醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至3 項中任一項之式I化合物及醫藥可接受性無機或有機酸 之加成鹽爲活性成分，並組合;一種醫藥可接受載劑。 η 12. —種如申請專利範圍第4^^：⑵化合物， 中勝

   其中 R2表示Cle6烷基，選擇性經一個選自鹵素或Cb4烷基取 代基取代之苯基； X表示0或S; -11- 513433 六、申請專利範圍 R3a表示氫原子，羥基或式-0C(0)R’3a基 IT3a表示選擇性經一個NH2取代之含1 之烷基； Rsb表示氫原子； R4表示式-(CH2)n-CHR\R，丨4之基團； η表示0，1，2,3,4,5或6之値； R’4及Rn4分別表示氫原子，烷基， 基，毗啶基，苯基羰基或金剛烷基； R”表示烷基或苯基-Cm烷基 或此等化合物之鹽。 團； 至10個碳原子 環烷基，苯 -12-