ES2202091T3 - Pirido-tieno-diazepinas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents
Pirido-tieno-diazepinas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.Info
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Abstract
Los compuestos de la fórmula general I bajo forma racémica, o como enantiómeros o diastereoisómeros o todas las combinaciones de estas formas, y en la cual R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula R¿1-NH-C(Y R¿1 representa un radical arilo o heteroarilo, estando los radicales arilo y heteroarilo eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales siguientes: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, (alcoxi inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-sulfonilo, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, nitro, ciano, arilo, ariloxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R2 representa un radical alquilo inferior, trifluorometilo o el radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre: el radical hidroxi, halo, un radical alquilo inferior o alcoxi inferior; X e Y representan independientemente O ó S; R3a representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, hidroxi o el radical de la fórmula -OC(O)R¿3a; R¿3a representa un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales siguientes: cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; guanidilo eventualmente sustituido con nitro o ciano; un radical de la fórmula NR¿3aR¿¿3a en la que R¿3a y R¿¿3a representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R3b representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior; R4 representa un radical de la fórmula -(CH2) n-CHR¿4R¿4.
Description
Pirido-tieno-diazepinas,
su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que
las contienen.
La presente invención se refiere a nuevas
pirido-tieno-diazepinas, a sus
procedimientos de preparación y a las composiciones farmacéuticas
que las contienen. Estas diazepinas son particularmente
interesantes para tratar los estados patológicos o las enfermedades
en los que están implicados uno o varios receptores de la
somatostatina.
La somatostatina (SST) ha sido aislada por
primera vez como factor que inhibe la secreción de la hormona del
crecimiento (Brazeau P. et al., Science 1973, 179,
77-79). Esta sustancia es conocida bajo dos formas,
somatostatina 14 y somatostatina 28 y está ampliamente distribuida
en el reino animal y en el hombre. Los péptidos de esta familia
intervienen igualmente como neurotransmisores en el cerebro
(hipotálamo, neuronas sensitivas, córtex cerebral) (Reisine T.
et al., Neuroscience 1995, 67, 777- 790; Reisine et al.,
Endocrinology 1995, 16: 427-442) y en los
órganos endocrinos (páncreas, intestino, riñones, glándulas
salivares, células C tiroideas...). La bioactividad de la
somatostatina depende directamente de una familia de cinco
receptores recientemente clonados.
Entre los trastornos patológicos asociados a la
somatostatina (Moreau J.P. et al., Life Sciences, 1987, 40,
419; Harris A. G. et al., The European Journal of Medicine,
1993, 2, 97-105) se pueden citar, por ejemplo: la
acromegalia, los adenomas hipofisarios no secretores de hormonas de
crecimiento, los adenomas hipofisarios secretores de tiroestimulina,
la enfermedad de Cushing, los gonadotrofinomas y los prolactinomas,
los efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides, los
adenomas hipofisarios sin acción endocrina, la diabetes
insulinodependiente, la retinopatía diabética, la nefropatía
diabética, el hipertiroidismo, el gigantismo, los tumores
gastroenteropancreáticos endocrinos con características del síndrome
carcinoide, los VIPomas, los insulinomas, la nesidioblastosis, la
hiperinsulinemia, los glucagonomas, los gastrinomas y el síndrome
de Zollinger-Ellison, los GRFomas así como la
hemorragia aguda de las varices esofágicas, el reflujo
gastroesofágico, el reflujo gastroduodenal, la pancreatitis, las
fístulas enterocutáneas y pancreáticas y también las diarreas, las
diarreas refractarias del síndrome de inmunodepresión adquirida, la
diarrea crónica secretora, la diarrea asociada con el síndrome del
intestino irritable, trastornos ligados al péptido liberador de
gastrina, las patologías secundarias a los injertos intestinales, la
hipertensión portal así como las hemorragias de las varices en los
enfermos con cirrosis, la hemorragia gastrointestinal, la
hemorragia de las úlceras gastroduodenales, la enfermedad de Crohn,
las esclerosis sistémicas, el síndrome de evacuación gástrica
rápida, el síndrome del intestino corto, la hipotensión, la
esclerodermia y el carcinoma medular tiroideo, las enfermedades
ligadas a la hiperproliferación celular como el cáncer y más
particularmente el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer
tiroideo así como el cáncer pancreático y el cáncer colorrectal,
las fibrosis y más particularmente la fibrosis de riñón, la fibrosis
de hígado, la fibrosis de pulmón, la fibrosis de la piel,
igualmente la fibrosis del sistema nervioso central así como la
fibrosis nasal y la fibrosis inducida por la quimioterapia, y otros
campos terapéuticos como, por ejemplo, las cefaleas incluyendo las
cefaleas asociadas a los tumores hipofisarios, los dolores, los
accesos de pánico, la quimioterapia, la cicatrización de las
heridas, la insuficiencia renal resultante de un retraso del
crecimiento, la obesidad y el retraso del crecimiento ligado a la
obesidad, el retraso del crecimiento uterino, la displasia del
esqueleto, el síndrome de Noonan, el síndrome de la apnea del sueño,
la enfermedad de Graves, la poliquistosis ovárica, los
pseudoquistes pancreáticos y ascitis, la leucemia, los meningiomas,
la caquexia cancerosa, la inhibición del Helicobacter
pylori, la psoriasis, la osteoporosis así como la enfermedad de
Alzheimer.
Estas diazepinas presentan afinidad y
selectividad para los receptores de la somatostatina. Las
aplicaciones clínicas de la somatostatina natural, y de sus
análogos peptídicos son a menudo limitadas. En efecto, una mala
biodisponibilidad por vía oral y una débil selectividad son
frecuentemente la causa principal (Robbinson, C., Drugs of the
Future, 1994, 19, 992; Reubl, J. C. et al., TIPS, 1995,
16, 110). Debido a su estructura no peptídica, los compuestos de
la presente invención, agonistas o antagonistas de la
somatostatina, parecen menos susceptibles de degradación metabólica
que la hormona natural y sus análogos peptídicos y tendrán por
tanto una acción más duradera. Estos compuestos pueden ser
utilizados ventajosamente para tratar estados patológicos o
enfermedades tales como los presentados aquí anteriormente y en los
que están implicados uno o varios receptores de la
somatostatina.
La presente invención también tiene por objeto
los compuestos de la fórmula general I
\newpage
bajo forma racémica, o como enantiómeros o
diastereoisómeros o todas las combinaciones de estas formas, y en la
cual
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
radical de la fórmula
R'_{1}-NH-C(Y)-;
R'_{1} representa un radical arilo o
heteroarilo, estando los radicales arilo y heteroarilo
eventualmente sustituidos;
R_{2} representa un radical alquilo inferior,
trifluorometilo o el radical fenilo eventualmente sustituido;
X e Y representan independientemente O ó S;
R_{3a} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo inferior, hidroxi o el radical de la fórmula
-OC(O)R'{3a};
R'_{3a} representa un radical alquilo que
comprende de 1 a 10 átomos de carbono eventualmente sustituido;
R_{3b} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo inferior;
R_{4} representa un radical de la fórmula
-(CH_{2})_{n}- CHR'_{4}R''_{4};
n representa los valores 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó
6;
R'_{4} y R''_{4} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, arilo, arilalquilo inferior, heteroarilo,
heteroarilalquilo inferior, arilcarbonilo o adamantilo, estando
estos radicales eventualmente sustituidos;
A - - B representa -C=N- o
-C-N(R_{5})-;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo inferior, alquileno inferior o de la fórmula
-C(O)-(CH_{2})_{p}-R'_{5};
-C(O)-(CH_{2})_{p}-R'_{5};
R'_{5} representa un átomo de hidrógeno, un
radical amino, (alquil inferior)-amino,
di(alquil inferior)-amino, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, guanidilo eventualmente sustituido con nitro o
ciano, arilo eventualmente sustituido, heteroarilo o un radical de
la fórmula
-NH-C(O)-(CH_{2})_{c}-NH-C(O)-(CH_{2})_{d}-NH_{2};
p representa los valores 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,
8, 9 ó 10;
c y d representan independientemente los valores
0, 1, 2 ó 3;
o una sal de estos compuestos, en los cuales
el sustituyente o sustituyentes, idénticos o
diferentes, que pueden llevar los radicales arilo y heteroarilo que
representa R'_{1}, se seleccionan entre los radicales siguientes:
alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, (alcoxi
inferior)- carbonilo, (alquilo inferior)-sulfonilo,
halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, nitro, ciano,
arilo, ariloxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
el sustituyente o sustituyentes, idénticos o
diferentes, que puede llevar el radical fenilo que representa
R_{2}, se seleccionan entre: el radical hidroxi, halo, un radical
alquilo inferior o alcoxi inferior;
el sustituyente o sustituyentes, idénticos o
diferentes, que puede llevar el radical alquilo que representa
R'_{3a}, se seleccionan entre los radicales siguientes:
cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; guanidilo
eventualmente sustituido con nitro o ciano; un radical de la
fórmula NR''_{3a}R'''_{3a} en la que R''_{3a} y R'''_{3a}
representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical
alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, heteroarilalquilo
inferior, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo;
el sustituyente o sustituyentes que pueden llevar
los radicales alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo
inferior, arilo, arilalquilo inferior, heteroarilo,
heteroarilalquilo inferior, arilcarbonilo o adamantilo que
representan R'_{4} y R''_{4}, se seleccionan entre: el radical
hidroxi, halo, trifluorometilo, un radical alquilo inferior o
alcoxi inferior;
el sustituyente o sustituyentes, idénticos o
diferentes, que puede llevar el radical arilo que representa
R'_{5}, se seleccionan entre los radicales alquilo y
alcoxialquilo, estando los propios radicales alquilo y alcoxialquilo
eventualmente sustituidos con los radicales oxi y amino.
En las definiciones indicadas anteriormente, la
expresión halo representa el radical fluoro, cloro, bromo o yodo,
con preferencia cloro, fluoro o bromo. La expresión alquilo
inferior representa un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, lineal o ramificado, y en particular un radical alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como los radicales metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- butilo, y
terc-butilo, pero puede representar igualmente un
radical pentilo, neopentilo, hexilo o isohexilo.
Los radicales alcoxi inferiores pueden
corresponder a los radicales alquilos indicados antes como, por
ejemplo, los radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi pero
igualmente butoxi lineal, secundario o terciario. El término
alquiltio inferior designa con preferencia a los radicales en los
que el radical alquilo es tal como se ha definido antes, como por
ejemplo, metiltio, etiltio. El término alquenilo inferior designa
con preferencia al radical alquenilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, como por ejemplo, vinilo, alilo, butenilo. El término
alcoxialquilo designa al radical en el que los radicales alcoxi y
alquilo son tal como se han definido antes.
El término cicloalquilo designa con preferencia a
los ciclos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
La expresión heterocicloalquilo designa a un cicloalquilo saturado
que contiene de 2 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo.
Este radical puede contener varios heteroátomos idénticos o
diferentes. Con preferencia, los heteroátomos se seleccionan entre
oxígeno, azufre o nitrógeno. Como ejemplos de heterocicloalquilos,
se pueden citar los ciclos pirrolidina, imidazolidina,
pirazolidina, isotiazolidina, tiazolidina, isoxazolidina,
oxazolidina, piperidina, piperazina o morfolina.
La expresión arilo representa un radical
aromático, constituido por un ciclo o ciclos condensados, como por
ejemplo, el radical fenilo o naftilo. El término ariloxi designa
con preferencia a los radicales en los que el radical arilo es tal
como se ha definido antes, como por ejemplo, el radical fenoxi. La
expresión heteroarilo designa a un radical aromático, constituido
por un ciclo o por ciclos condensados, con al menos un ciclo que
contiene uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes,
seleccionados entre azufre, nitrógeno u oxígeno. Como ejemplos de
radical heteroarilo se pueden citar los radicales tienilo, furilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo,
isoxazolilo, oxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo,
benzotienilo, benzofurilo e indolilo.
Los radicales arilalquilos inferiores designan a
los radicales en los que los radicales arilo y alquilo inferior,
respectivamente, son tal como se han definido antes, como por
ejemplo, bencilo, fenetilo, o naftilmetilo. Los radicales
heteroarilalquilos inferiores designan a los radicales en los que
los radicales heteroarilo y alquilo inferior, respectivamente, son
tal como se han definido antes, como por ejemplo, indolilmetilo,
tienilmetilo, furilmetilo. El término cicloalquilalquilo inferior
designa a los radicales en los que los radicales cicloalquilo y
alquilo inferior, respectivamente, son tal como se han definido
antes.
El término alquilsulfonilo designa con
preferencia a los radicales en los que el radical alquilo es tal
como se ha definido antes. Igualmente, los términos arilcarbonilo,
alcoxicarbonilo y alquilcarbonilo designan con preferencia a los
radicales en los que los radicales arilo, alcoxi y alquilo son tal
como se han definido antes. Los términos (alquil
inferior)-amino y di(alquil
inferior)-amino designan con preferencia a los
radicales en los que los radicales alquilos son tal como se han
definido antes, como por ejemplo, metilamino, etilamino,
dimetilamino, dietilamino o (metil)(etil)amino.
Según la definición de los grupos variables, un
compuesto de la fórmula I tal como se ha definido antes, puede
presentar uno o varios carbonos asimétricos. La invención se refiere
a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido antes,
compuestos que se pueden encontrar bajo forma racémica, o como
enantiómeros o diastereoisómeros o todas las combinaciones de estas
formas.
La invención tiene más particularmente por objeto
los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido
antes, en la cual
R'_{1} representa un radical arilo
eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos
o diferentes, seleccionados entre los radicales siguientes: alcoxi
inferior, trifluorometilo o nitro;
R_{2} representa un radical alquilo inferior o
el radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos,
idénticos o diferentes, seleccionados entre: halo o alquilo
inferior;
R_{3a} representa un átomo de hidrógeno,
hidroxi o el radical de la fórmula
-OC(O)R'_{3a};
R'_{3a} representa un alquilo, lineal o
ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono eventualmente
sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
de la fórmula NR''_{3a}R'''_{3}a en la que R''_{3a} y
R'''_{3a} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno,
un radical alquilo inferior o alcoxicarbonilo;
R_{3b} representa un átomo de hidrógeno;
R'_{4} y R''_{4} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo
inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo o
adamantilo;
A - - B representa -C=N,
y de manera preferente,
R'_{1} representa un radical fenilo
eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos
o diferentes, seleccionados entre los siguientes radicales: alcoxi
inferior, trifluorometilo o nitro;
R_{2} representa un radical alquilo inferior o
el radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos,
idénticos o diferentes, seleccionados entre: alquilo inferior,
cloro o fluoro;
R'_{3a} representa un alquilo, lineal o
ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono eventualmente
sustituido con uno o varios grupos amino;
R'_{4} y R''_{4} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo inferior,
ciclohexilo, fenilo, piridilo, fenilcarbonilo o adamantilo.
Más particularmente, la invención tiene por
objeto los compuestos descritos más adelante en los ejemplos y en
los cuales A - - B representa -C=N-, en particular los compuestos
en los que los radicales R_{1}; R'_{1}; Y; R_{2}; R_{3a};
R_{3b}; X; n; R'_{4}; R''_{4} tienen respectivamente los
siguientes significados:
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; S; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 2; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
fenilcarbonilo;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
ciclohexilo;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 4; H; H;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Phe; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Me; Me;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
adamantilo;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H;
piridilo;
H; -; -; Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
4-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-F-Phe;
H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 4-F-Phe;
H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; t-butilo; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; OH; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe;
OC(O)-(CH_{2})_{6}NH_{2}; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NR-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; S; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
fenilcarbonilo;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 4; H; H;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
ciclohexilo;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Phe;
Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Me; Me;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
adamantilo;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H;
piridilo;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 4-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-F_{3}C-Phe; O;
4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; t-butilo; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; OH; H; O; 1; H;
Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe;
OC(O)-(CH_{2})_{6}NH_{2}; H; O; 1; H; Phe.
La invención tiene más particularmente por objeto
los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido
antes, en la cual
R'_{1} representa un radical arilo
eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos
o diferentes, seleccionados entre los siguientes radicales: alcoxi
inferior o nitro;
R_{2} representa un radical alquilo inferior o
fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos halo,
idénticos o diferentes;
R_{3a} y R_{3b} representan un átomo de
hidrógeno;
R'_{4} y R''_{4} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo
inferior o arilo;
A - - B representa
-C-N(R_{5})-;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquenilo inferior o de la fórmula
-C(O)-(CH_{2})_{P}-R'_{5};
y de manera preferente,
R'_{1} representa un radical fenilo
eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos
o diferentes, seleccionados entre los siguientes radicales: alcoxi
inferior o nitro;
R_{2} representa un radical alquilo inferior o
fenilo eventualmente sustituido con un grupo cloro;
R'_{4} y R''_{4} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o
fenilo;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno,
pentenilo o un radical de la fórmula
-C(O)-(CH_{2})_{P}-R'_{5};
R'_{5} representa un átomo de hidrógeno, un
radical amino, ciclopentilo, indolilo, de la fórmula
-NH-C(O)-CH_{2}-NH-C(O)-CH_{2}-NH_{2},
o fenilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales alquilo y
alcoxialquilo, estando sustituidos los propios radicales alquilo y
alcoxialquilo con los radicales oxi y amino.
Más particularmente, la invención tiene por
objeto los compuestos descritos más adelante en los ejemplos y en
los cuales A - - B representa -C-N(R_{5})-,
en particular los compuestos en los que los radicales R_{1};
R'_{1}; Y; R_{2}; R_{3a}; R_{3b}; R_{5}; X; n; R'_{4};
R''_{4} tienen respectivamente los siguientes significados:
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; H; O; 2; Me; Me;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
-CH_{2}CH=C(Me)_{2}; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; aminohexilcarbonilo;
O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
aminopentilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
indolilmetilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; aminobutilcarbonilo;
O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; propilcarbonilo; O;
1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
ciclopentil-metilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
fenil-propilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; feniletilcarbonilo;
O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
4-(L-alanoiloximetil)bencilcarbonilo; O; 1;
H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
4-aminometil-fenilcarbonilo; O; 1;
H; Phe;
H; -; -; Phe; H; H;
NH_{2}-CH_{2}-C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-NH-CH_{2}-
C(O)-; O; 2; Me; Me;
H; -; -; neopentilo; H; H; aminohexilcarbonilo;
O; 1; H; Phe;
H; -; -; isobutilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O;
1; H; Phe;
H; -; -; isobutilo; H; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; H; O; 4; H;
H;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
-CH_{2}CH=C(Me)_{2}; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; propilcarbonilo;
O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
ciclopentil-metilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
fenil-propilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
feniletilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
aminobutilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
indolilmetilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
aminopentilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; Phe; H; H;
NH_{2}-CH_{2}-C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-;
O; 2; Me; Me;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; Phe; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 2; Me; Me;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; neopentilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; isobutilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
Un compuesto de la fórmula (I) según la invención
y en la que A - - B representa C=N, R_{1} un átomo de hidrógeno y
R_{3a} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, se puede
obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (1)
en la que R_{2}, R_{3a}, R_{3b} tienen el
significado indicado antes y R'' representa un radical alquilo
inferior o arilalquilo inferior, con un compuesto R_{4}Z en el que
R_{4} tiene el significado indicado antes y Z representa un grupo
lábil, en presencia de una base fuerte, para obtener el compuesto
(2)
en el que X representa un átomo de oxígeno, y el
compuesto (2) así obtenido se puede hacer reaccionar con un
reactivo de sulfuración para obtener el compuesto (2) en el que X
representa un átomo de
azufre,
y el compuesto (2) en el que X representa un
átomo de oxígeno o de azufre, se somete finalmente a una reacción
de desprotección del carbamato para obtener el producto (I)
deseado.
En cuanto a la preparación de los compuestos de
la fórmula (2) en la que X representa un átomo de oxígeno, los
compuestos de la fórmula (1) se someten a la acción de una base
fuerte como, por ejemplo, hidruro de sodio en el seno de un
disolvente inerte como por ejemplo tetrahidrofurano o
dimetilformamida a una temperatura alrededor de 20ºC. El compuesto
R_{4}Z se añade a continuación a la mezcla de reacción a una
temperatura de aproximadamente 20ºC y después se calienta la mezcla
de reacción a aproximadamente 80ºC. El grupo lábil Z del compuesto
R_{4}Z puede ser por ejemplo un mesilato, tosilato o un átomo de
halógeno (preferiblemente un átomo de cloro o de bromo). La
preparación de los compuestos de la fórmula (2) en la que X
representa un átomo de azufre, a partir de los compuestos de la
fórmula (2) en la que X representa un átomo de oxígeno, se puede
llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 80ºC con un
agente de sulfuración como el pentasulfuro de fósforo en un
disolvente como piridina.
La desprotección del carbamato que no afecta al
resto de la molécula, se puede realizar según los métodos conocidos
de desprotección (T. W. Greene et al., Protective groups in
Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 1991). Así,
en el caso en que R'' representa un grupo alquilo lineal (tal como
etilo) o arilalquilo (tal como bencilo), la desprotección del
carbamato se puede llevar a cabo agitando la mezcla de reacción a
temperatura ambiente en medio fuertemente ácido como, por ejemplo,
en ácido bromhídrico (al 33% en ácido acético). En el caso en que
R'' representa un grupo alquilo más complicado (tal como
t-butilo), la reacción se puede llevar a cabo en ácido
trifluoroacético en un disolvente inerte tal como diclorometano a
una temperatura alrededor de 20ºC.
Los productos de la fórmula (1) se pueden
preparar según el método descrito en la patente FR 2645153 o según
métodos análogos.
Ciertos productos de la fórmula R_{4}Z están en
general comercializados (por ejemplo por las firmas Acros o
Aldrich); el resto se pueden preparar a partir del alcohol de la
fórmula R_{4}-OH en un disolvente inerte como
diclorometano, por ejemplo por la acción del cloruro de tosilo en
presencia de trietilamina o bien por acción de la trifenilfosfina y
del tetracloruro de carbono.
Un compuesto de la fórmula (I) según la invención
y en la que A - - B representa C=N, R_{1} un átomo de hidrógeno y
R_{3a} el radical hidroxi, se puede obtener por oxidación de un
compuesto de la fórmula (2) tal como se ha definido antes, en un
disolvente inerte para obtener un compuesto de la fórmula (3)
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4} R'' y X
tienen el significado indicado
antes,
y el compuesto de la fórmula (3), se trata con
anhídrido acético para obtener un compuesto de la fórmula (4)
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4}, R'' y X
tienen el significado indicado
antes,
y el compuesto (4), se saponifica a continuación
para obtener el compuesto de la fórmula (5)
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4}, R'' y X
tienen el significado indicado
antes,
y el compuesto de la fórmula (5), se somete
finalmente a una reacción de desprotección del carbamato para
obtener el compuesto correspondiente de la fórmula (I) en la que
R_{1} representa H y R_{3a} el radical hidroxi.
La oxidación del compuesto (2) al nivel de la
imina de la diazepina, se puede realizar por la acción de un
oxidante orgánico como por ejemplo el ácido metacloroperoxibenzoico,
a una temperatura de aproximadamente 20ºC, en un disolvente inerte
como diclorometano o 1,2-dicloroetano. La reacción
del compuesto (2) con anhídrido acético es un reordenamiento de
tipo Polonowski (Gilman N. W. et al., J. Am. Chem. Soc.
1990, 112, 3969-3978) que se puede llevar a cabo a
una temperatura alrededor de 70ºC. La reacción de saponificación
del compuesto (4) se puede realizar por la acción de una base
mineral como, por ejemplo, el hidróxido de sodio o el hidróxido de
litio, en un alcohol alifático inferior (metanol, etanol, por
ejemplo), a una temperatura alrededor de 20ºC.
Un compuesto de la fórmula (I) según la invención
y en la que A - - B representa C=N, R_{1} un átomo de hidrógeno y
R_{3a} un radical -OC(O)- R'_{3a}, se puede obtener
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (5) tal como se ha
definido antes, con un ácido de la fórmula
R'_{3a}C(O)OH en la que R'_{3a} tiene el
significado indicado antes, para obtener un compuesto de la fórmula
(6)
en la que R_{2}, R'_{3a}, R_{3b}, R_{4},
R'' y X tienen el significado indicado
antes,
y el compuesto (6), se somete finalmente a una
reacción de desprotección del carbamato para obtener el compuesto
correspondiente de la fórmula (I) en la que R_{1} representa H y
R_{3a} el radical -OC(O)-R'_{3a}.
La transformación del compuesto (5) en compuesto
(6), se puede realizar en condiciones análogas a las de las
reacciones de esterificación, conocidas por los expertos en la
técnica; así mismo esta transformación se puede llevar a cabo a una
temperatura de aproximadamente 20ºC, en un disolvente inerte como
diclorometano o 1,2-dicloroetano.
Los compuestos de la fórmula I según la invención
en la que A - - B representa C=N, R_{1} un radical de la fórmula
R'_{1}-NH-C(Y)-, se pueden
preparar según el procedimiento que consiste en hacer reaccionar el
compuesto correspondiente de la fórmula (I) en la que R_{1}
representa un átomo de hidrógeno, con un compuesto de la
fórmula
(7)R'_{1}-N=C=Y
en la que R'_{1} e Y tienen el significado
indicado antes, para formar el compuesto de la fórmula I
elegido.
En cuanto a la preparación del compuesto de la
fórmula I en la que R_{1} representa un radical de la fórmula
R'_{1}-NH-C(Y)-, la adición
del compuesto de la fórmula (7), sobre el compuesto de la fórmula I
en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno, se realiza
fácilmente a una temperatura de aproximadamente 20ºC, en un
disolvente clorado como diclorometano o
1,2-dicloroetano. La mayoría de los productos de la
fórmula (7) son comerciales o pueden ser preparados haciendo
reaccionar la amina correspondiente sobre el (tio)fosgeno
según los métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Un compuesto de la fórmula (I) según la invención
y en la que A - - B representa
-C-N(R_{5})-, R_{1} y R_{5} un átomo de
hidrógeno y R_{3a} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, se
puede obtener por la acción de un agente reductor suave en medio
ácido, sobre un compuesto de la fórmula (2) tal como se ha definido
antes, para obtener el compuesto de la fórmula (8)
en la que R_{2}, R_{3a}, R_{3b}, R_{4}, X
y R'' tienen el significado indicado antes, y el compuesto (8) se
somete a una reacción de desprotección del carbamato para obtener el
producto (I) deseado en el que R_{1} representa un átomo de
hidrógeno.
En cuanto a la reducción del compuesto (2) para
obtener el compuesto (8), se puede utilizar un agente reductor
suave como el cianoborohidruro de sodio en un disolvente tal como un
disolvente alcohólico inferior (metanol, etanol, por ejemplo), a
una temperatura de aproximadamente 20ºC.
Un compuesto de la fórmula (I) según la invención
y en la que A - - B representa C-N(R_{5}),
R_{1} representa un átomo de hidrógeno, R_{3a} un átomo de
hidrógeno o un radical alquilo y R_{5} representa un radical
alquenilo, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula (8) tal como se ha definido antes, con un compuesto de la
fórmula Z'R_{5} en la que R_{5} tiene el significado indicado
antes y Z' representa un grupo lábil, en presencia de una base
mineral fuerte en un disolvente inerte, para obtener el compuesto
(9)
en el que R_{2}, R_{3a}, R_{3b}, R_{4},
X, R'' y R_{5} tienen el significado indicado antes, y el
compuesto (9) se somete a una reacción de desprotección del
carbamato para obtener el producto (I) deseado en el que R_{1}
representa un átomo de
hidrógeno.
La preparación del compuesto (9) a partir del
compuesto (8), se puede llevar a cabo por la acción del hidruro de
sodio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura
de aproximadamente 60ºC. El grupo lábil Z' del compuesto Z'R_{5}
puede ser un mesilato, tosilato o un átomo de halógeno.
Un compuesto de la fórmula (I) según la invención
y en la que A - - B representa
-C-N(R_{5})-, R_{1} representa un átomo
de hidrógeno, R_{3a} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y
R_{5} representa un radical
-C(O)-(CH_{2})_{p}-R'_{5}, se
puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (8) tal
como se ha definido antes, con un ácido de la fórmula
R'_{5}-(CH_{2})_{p}-C(O)OH
en la que R'_{5} y p tienen el significado indicado antes, para
obtener el compuesto (10) correspondiente
en el que R_{2}, R_{3a}, R_{3b}, R_{4},
X, R'', p y R'_{5} tienen el significado indicado
antes,
y el compuesto (10) se somete a una reacción de
desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado en
el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno.
La reacción del compuesto
R'_{5}-(CH_{2})_{p}-C(O)OH
sobre el compuesto (8), se puede realizar en condiciones similares
a las reacciones de acoplamiento peptídico. Se puede llevar a cabo
a una temperatura de aproximadamente 20ºC en un disolvente inerte
tal como diclorometano o 1,2-dicloroetano.
Un compuesto de la fórmula (I) según la invención
y en la que A - - B representa
-C-N(R_{5})-, R_{1} un átomo de hidrógeno
y R_{3a} el radical hidroxi, se puede obtener por reducción de un
compuesto de la fórmula (4), para obtener el compuesto de la fórmula
(11)
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4}, X y R'',
tienen el significado indicado
antes,
y el compuesto (11)
- -
- o bien se somete a una reacción de saponificación seguida por la desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado en el que R_{1} y R_{5} representan un átomo de hidrógeno;
- -
- o bien se trata con un compuesto de la fórmula halo- R_{5} en la que R_{5} representa un radical alquenilo o un ácido de la fórmula R'_{5}-(CH_{2})_{p}-C(O)OH en la que R'_{5} tiene el significado indicado antes, para obtener el compuesto de la fórmula (12)
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4}, X y R'',
tienen el significado indicado antes y R_{5} representa
respectivamente un radical alquenilo o
R'_{5}-(CH_{2})_{p}-C(O)-,
y el compuesto (12), se somete finalmente a una
reacción de saponificación seguida por la desprotección del
carbamato para obtener el producto (I) deseado, en el que R_{1}
representa un átomo de hidrógeno y R_{5} un radical alquenilo o
R'_{5}- (CH_{2})_{p}-C(O)-.
Un compuesto de la fórmula (I) según la invención
y en la que A - - B representa
-C-N(R_{5})-, R_{1} un átomo de hidrógeno
y R_{3a} un radical - OC(O)-R'_{3a}, se
puede obtener por reducción del compuesto de la fórmula (6), para
obtener un compuesto de la fórmula (13)
en la que R_{2}, R'_{3a}, R_{3b}, R_{4},
X y R'', tienen el significado indicado
antes,
y el compuesto (13)
- -
- o bien se somete a una reacción de desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado en el que R_{1} y R_{5} representan un átomo de hidrógeno;
- -
- o bien se trata con un compuesto halo-R_{5} en el que R_{5} representa un radical alquenilo o un ácido de la fórmula R'_{5}-(CH_{2})_{p}-C(O)OH en la que R'_{5} tiene el significado indicado antes, para obtener el compuesto de la fórmula (14)
en la que R_{2}, R'_{3a}, R_{3b}, R_{4},
X y R'', tienen el significado indicado antes y R_{5} representa
respectivamente un radical alquenilo o
R'_{5}-(CH_{2})_{p}-C(O)-,
y el compuesto (14), se somete finalmente a una
reacción de desprotección del carbamato para obtener el producto (I)
deseado, en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno y
R_{5} respectivamente, un radical alquenilo o R'_{5}-
(CH_{2})_{p}-C(O)-.
Las condiciones de agregación del radical R_{5}
(distinto de H) sobre el átomo de nitrógeno de las diazepinas (11)
y (13) son idénticas a las condiciones de las reacciones para la
preparación de los compuestos (9) y (10). Las reacciones de
desprotección de los carbamatos (5), (6), (8), (9), (10), (13) y
(14) son tal como se han definido precedentemente; el radical R'' se
escoge según las otras funciones presentes en la molécula y con el
fin de obtener una desprotección selectiva del grupo carbamato
R''OC(O)N-.
Los compuestos de la fórmula I según la invención
en la que A - - B representa -C-N(R_{5})-
y R_{1} representa un radical de la fórmula
R'_{1}-NH-C(Y)-, se pueden
preparar por la acción de un compuesto de la fórmula (7)
R'_{1}-N=C=Y, en la que R_{1} e Y tienen el
significado indicado antes, sobre el compuesto de la fórmula (I)
correspondiente en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno,
para formar el compuesto de la fórmula I elegido.
Los compuestos de la fórmula (2) son nuevos. La
invención tiene igualmente por objeto los productos de la fórmula
(2), en concepto de productos industriales nuevos, y principalmente
en concepto de productos industriales nuevos destinados a la
preparación de compuestos de la fórmula (I) según la invención.
Los compuestos I de la presente invención poseen
interesantes propiedades farmacológicas. Así, se ha descubierto que
los compuestos I de la presente invención tienen una alta afinidad
para uno o varios receptores de la somatostatina. Se pueden
utilizar como agonistas o antagonistas no peptídicos de la
somatostatina de manera selectiva o no.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser utilizados también en diferentes aplicaciones terapéuticas.
Pueden ser utilizados ventajosamente para tratar los estados
patológicos o las enfermedades tales como los presentados
anteriormente en esta memoria, y en los que están implicados uno o
varios receptores de la somatostatina.
Más adelante, en la parte experimental, se
encontrará una ilustración de las propiedades farmacológicas de los
compuestos de la invención.
La presente solicitud tiene igualmente por
objeto, en concepto de medicamentos, a los productos de la fórmula
I tal como se ha definido antes, así como las sales de adición con
ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, de dichos
productos de la fórmula I, así como las composiciones farmacéuticas
que contienen, como principio activo, uno al menos de los
medicamentos tal como se han definido antes, en asociación con un
soporte farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica puede estar bajo la
forma de un sólido, por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos,
cápsulas duras o supositorios. Los soportes sólidos apropiados
pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio,
talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona y
cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de la invención se pueden presentar también bajo forma
líquida, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o
jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo,
el agua, los disolventes orgánicos tales como el glicerol o los
glicoles, lo mismo que sus mezclas, en proporciones variadas, en
agua, adicionadas a aceites o grasas farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones líquidas estériles se pueden utilizar para
inyecciones intramusculares, intraperitoneales, o subcutáneas y las
composiciones estériles se pueden administrar también por vía
intravenosa.
Todos los términos técnicos y científicos
utilizados en el presente texto, tienen los significados conocidos
por los expertos en la técnica. Por otra parte, todas las patentes
(o solicitudes de patente) así como las otras referencias
bibliográficas se incorporan como referencia.
Los siguientes ejemplos se presentan para
ilustrar los procedimientos anteriores y no deben ser considerados
en ningún caso como un límite del alcance de la invención.
Primera etapa
Se disuelven, bajo argón, 18 g de
5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-
2-oxo-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato
de etilo (4,46 mmol) en 180 ml de dimetilformamida anhidra. Se
añade hidruro de sodio al 60% (1,784 g, 4,46 mmol) y después se
calienta durante unos 30 minutos a 50ºC hasta que no queden
residuos. Se enfría a una temperatura de aproximadamente 20ºC y
después se añade con jeringa 2-bromoetilbenceno (6,2
ml, 4,48 mmol). Se agita 16 horas a 23ºC y después se vierte la
mezcla de reacción en una solución saturada de cloruro de amonio
(400 ml). Se extrae con acetato de etilo (2 x 500 ml). Se seca la
fase orgánica sobre sulfato de magnesio y después se evapora el
disolvente en un rotavapor. Después de purificación por
cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: acetato de
etilo-heptano: 0-100 a
20-80), se evaporan las fracciones que contienen
solamente el producto y se obtiene el producto deseado bajo la
forma de un polvo blanco amorfo (20,3 g, 89%).
Punto de fusión: 70-78ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3},\delta): 1,07
(m, 3H); 1,46 (m, 1H); 1,93- 1,97 (m, 1H); 2,85 (m, 2H); 3,08 (m,
1H); 3,69 (m, 2H); 3,69 (m, 1H); 4,02 (m, 2H); 4,38 (m, 2H); 4,73
(m, 2H); 7,20-7,49 (m, 9H).
IR (cm^{-1}): 3427; 2978; 2927; 1686 (V C=O
carbamato); 1678 (V lactama); 1231; 1115; 761.
\newpage
Segunda etapa
Se agita durante 12 horas a una temperatura de
aproximadamente 20ºC, una mezcla que contiene el compuesto obtenido
en la etapa precedente (20,3 g, 0,04 mol) en una solución de ácido
bromhídrico al 33% en ácido acético (500 ml). Se calienta durante 3
horas a 40ºC y después se evaporan los ácidos en un rotavapor. El
aceite obtenido se recoge en 300 ml de agua y después se añade
suavemente y con precaución una solución saturada de bicarbonato de
sodio (300 ml). Se extrae con diclorometano (2 x 300 ml), se seca
sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente para obtener
el producto deseado bajo la forma de un polvo amorfo de color
violáceo (17 g, 97 %).
Punto de fusión: 70-78ºC.
IR (cm^{-1}): 3427; 2978; 2927; 1678 (V
lactama); 1231; 1115; 761
HPLC (UV): 99%.
Se agita durante 3 horas a una temperatura de
aproximadamente 20ºC y bajo atmósfera de argón, una mezcla que
contiene la
5-(2-clorofenil)-1,3,6,7,8,9-
hexahidro-1-(2-feniletil)-2H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-ona
(0,2 g, 0,46 mmol) y
4-metoxi-2-nitrofenilisotiocianato
(0,096 g, 0,46 mmol) en 4 ml de diclorometano anhidro. Se añade
éter (2 ml) a la mezcla de reacción y se deja agitando unos treinta
minutos hasta que precipite. Se filtra el sólido sobre vidrio
fritado y se lava con éter isopropílico (2 x 5 ml) y después con
isopentano (5 ml). Después de secar en vacío a una temperatura
inferior a 100ºC, se obtiene el producto deseado bajo la forma de
un polvo amarillo (0,195 g, 66%).
Punto de fusión: 145-150ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,70
(m, 1H); 2,12 (m, 1H); 2,81- 2,88 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,74 (m,
1H); 3,84 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,73-
4,82 (m, 2H); 5,42 (m, 1H); 7,20-7,51 (m, 12H); 9,49
(s, 1H).
IR (cm^{-1}): 3427; 2978; 2927; 1678 (V
lactama); 1530; 1210; 1030.
HPLC (UV): 99%.
Primera etapa
Se calienta a una temperatura de aproximadamente
85ºC y durante 5 horas, una mezcla que contiene
5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-2-oxo-1-(2-
feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato
de etilo (0,97 g, 1,91 mmol) y pentasulfuro de fósforo (0,425 g,
1,91 mmol) en piridina (10 ml). Se deja alcanzar de nuevo una
temperatura de aproximadamente 20ºC y se filtra el residuo sobre
vidrio fritado. La piridina contenida en el filtrado se evapora en
un rotavapor (con ayuda de tolueno). Se añade a continuación
diclorometano (40 ml) y después la fase orgánica se lava, se seca
sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente. A continuación
se calienta el polvo obtenido durante una hora a reflujo con
acetonitrilo (100 ml). Después de evaporación del disolvente en un
rotavapor, se purifica por cromatografía sobre columna de sílice
(eluyente: acetato de etilo-heptano:
20-80 a 45-55). Se evaporan las
fracciones que contienen solamente el producto para obtener el
producto deseado bajo la forma de un polvo amarillo (0,1 g).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta): 0,84
(m, 3H); 1,49 (m, 1H); 1,95- 1,99 (m, 1H); 2,8-3,12
(m, 3H); 3,70 (m, 2H); 4,03-4,19 (m, 2H);
4,31-4,34 (m, 2H); 4,80 (m, 1H); 4,98- 5,05 (m, 1H);
5,37 (d, 1H); 6,95-7,67 (m, 9H).
IR (cm^{-1}): 3427; 2978; 2927; 1701 (V C=O
lactama); 1592; 1384; 1296; 1225; 761.
\newpage
Segunda etapa
Se agita durante 3 días el compuesto obtenido en
la etapa precedente (0,1 g, 0,19 mol) en ácido bromhídrico diluido
al 33% en ácido acético (30 ml). Se evaporan los ácidos en un
rotavapor con la ayuda de tolueno. Se añade diclorometano (30 ml) y
una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). Se agita
durante unas horas y después se extrae la fase orgánica y se seca
sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente para obtener
el producto deseado.
Se hacen reaccionar 86 mg de
5-(2-clorofenil)-1,3,6,7,8,9-hexahidro-1-(2-feniletil)-2H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-tiona
con
4-metoxi-2-nitroisotiocianato
(0,040 g, 0,19 mmol) en 2 ml de diclorometano anhidro a una
temperatura de aproximadamente 20ºC. Se agita la mezcla de reacción
durante 2 horas y se añade éter isopropílico (3 ml) hasta
precipitación. Después de filtración sobre vidrio fritado y lavado
con éter isopropílico (2 x 3 ml) e isopentano (5 ml), se purifica
por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: acetato de
etilo-heptano: 20-80 a
40-60). Después de la evaporación de las fracciones
que contienen solamente el producto, se obtiene el producto deseado
bajo la forma de un polvo naranja (0,03 g, 24%).
Punto de fusión: 152ºC
HPLC MS: 99% a 230 nm (MH+ encontrada 662,1; MH+
teórica 662,2).
Primera etapa
Se disuelve a 23ºC
5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato
de t-butilo (22 g, 41 mmol) en
1,2-dicloro-etano (320 ml). Se añade
ácido meta-cloroperoxibenzoico al 85% (21,6 g, 0,1
mol). Se agita durante 24 horas a 23ºC y después se añade una
solución de hidróxido de sodio 5 N (400 ml). Después de
decantación, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre
sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en un rotavapor.
Después de purificación por cromatografía sobre columna de sílice
(eluyente: acetato de etilo-heptano:
50-50 a 80-20), se evaporan las
fracciones que contienen solamente el producto. El sólido obtenido
se agita en una mezcla de disolventes: éter
isopropílico-isopentano (20-80).
Después de filtración sobre vidrio fritado y lavado con isopentano,
se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo blanco (5,9
g, 26%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,35
(s, 9H); 1,96 (m, 1H); 2,87-3,07 (m, 3H); 3,70 (m,
1H); 3,88 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,45 (m, 2H); 4,67 (m, 1H); 4,99
(m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,22-7,84 (m, 9H).
IR (cm^{-1}): 1689 (v C=O carbamato); 1679 (v
C=O lactama); 750.
HPLC (UV): 99%.
Segunda etapa
Se vierte el compuesto obtenido en la etapa
precedente (5,8 g, 10 mmol) en anhídrido acético (58 ml) y después
se calienta a 70ºC durante 2 horas. Se deja enfriar y después se
vierte la mezcla de reacción en una solución saturada de bicarbonato
de sodio al 10% (150 ml). Se agita durante 30 minutos y se extrae
después con acetato de etilo. Se decanta, se lava la fase orgánica
con una solución saturada de bicarbonato de sodio al 10% (2 x 150
ml) y después con agua (2 x 150 ml). Se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio y se evapora el disolvente. Después de
purificación por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
acetato de etilo-heptano: 20-80 a
50-50), se evaporan las fracciones que contienen
solamente el producto. El sólido obtenido se trata de nuevo en una
mezcla de disolventes: éter isopropílico-isopentano
(20-80). Después de filtración sobre vidrio fritado
y lavado con isopentano, se obtiene el producto deseado bajo la
forma de un polvo de color beige (5,9 g, 84 %).
IR (cm^{-1}): 3420; 2975; 1742 (v C=O éster);
1702 (v C=O carbamato);1679 (v C=O lactama); 1233; 1111; 755.
Tercera etapa
Se disuelve el compuesto obtenido en la etapa
precedente (2,5 g, 4,2 mmol) en metanol (60 ml). Se enfría a -5ºC y
después se añade gota a gota una solución de hidróxido de sodio
(0,168 g en 6 ml de agua). Se agita durante 2 horas a 23ºC. Se
evapora el disolvente y después se recoge la mezcla de reacción en
diclorometano. Se lava con agua, seguida por una solución saturada
de cloruro de amonio (2 x 100 ml). Después de decantación, se lava
la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se
evapora el disolvente. Después de purificación por cromatografía
sobre columna de sílice (eluyente: acetato de
etilo-heptano: 20-80 a
50-50), se evaporan las fracciones que contienen
solamente el producto. Después de filtración sobre vidrio fritado y
lavado con isopentano, se obtiene el producto deseado bajo la forma
de un polvo amarillo (4,1 g, 87%).
Punto de fusión: 138-140ºC.
Cuarta etapa
Se disuelve el producto obtenido en la etapa
precedente (0,56 g, 12 mmol) en diclorometano (8 ml). Se añade
ácido trifluoroacético (2,5 ml) y se agita durante 2 horas a 23ºC.
Se evapora el disolvente y el aceite obtenido se recoge en 5 ml de
acetona. Se añaden 20 ml de éter y se agita hasta precipitación.
Después de filtración sobre vidrio fritado y lavado con éter, se
obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo de color
beige (0,32 g, 56%).
Punto de fusión: 180-189ºC.
Se disuelve la
5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-3-hidroxi-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,
4-diazepin-2-ona (0,167 g, 0,29 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añade trietilamina (0,06 ml, 0,44 mmol), y después 4-metoxi-2-nitrofenilisotiocianato (0,062 g, 0,29 mmol). Después de agitación a 23ºC durante 2 horas, se evapora el disolvente. Después de purificación por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: diclorometano-metanol: 98-2), se evaporan las fracciones que contienen solamente el producto. El sólido se recoge en éter y se vuelve a añadir una gota de diclorometano y una gota de acetona. Después de filtración sobre vidrio fritado y lavado del sólido con éter, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo amarillo (0,08 g, 41%).
4-diazepin-2-ona (0,167 g, 0,29 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añade trietilamina (0,06 ml, 0,44 mmol), y después 4-metoxi-2-nitrofenilisotiocianato (0,062 g, 0,29 mmol). Después de agitación a 23ºC durante 2 horas, se evapora el disolvente. Después de purificación por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: diclorometano-metanol: 98-2), se evaporan las fracciones que contienen solamente el producto. El sólido se recoge en éter y se vuelve a añadir una gota de diclorometano y una gota de acetona. Después de filtración sobre vidrio fritado y lavado del sólido con éter, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo amarillo (0,08 g, 41%).
Punto de fusión: 143-145ºC.
Primera etapa
Se añade 1 g de
5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-3-hidroxi-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato
de t-butilo (1,8 mmol) en una mezcla que contiene ácido
7-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil)amino-heptanoico
(0,45g, 1,8 mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
(0,42 g, 2,16 mmol), trietilamina (0,25 ml, 2,2 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (0,22 g, 1,8 mmol) en
diclorometano (10 ml). Se agita durante 24 horas a 23ºC, después se
añade diclorometano (30 ml) y agua helada (20 ml). Se agita y se
deja decantar. Se lava la fase orgánica con agua (2 x 20 ml) y se
seca sobre sulfato de magnesio. Después de evaporación del
disolvente en un rotavapor, se cromatografía sobre columna de
sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano:
2-98 a 5-95). Se evaporan las
fracciones que contienen solamente el producto. Se obtiene el
producto deseado bajo la forma de un polvo blanco amorfo (1,0 g,
71%).
Punto de fusión: 90-94ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta):
1,24-1,62 (m, 27H); 1,95 (d, 1H); 2,5 (m, 2H);
2,8-2,9 (m, 4H); 3 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,86 (m,
1H); 4,35 (m, 2H); 4,70 (d, 1H); 5,94 (s, 1H); 6,73 (m, 1H);
7,2-7,3 (m, 5H); 7,47-7,56 (m,
4H).
IR (cm^{-1}): 3381; 2932; 1744 (v C=O éster);
1704-1677 (v C=O carbamatos y v C=O lactama);
1165.
HPLC MS: 99,1% a 250 nm (MH+ encontrada 779,3;
MH+ teórica 779,32).
Segunda etapa
Se disuelve el compuesto obtenido en la etapa
precedente (0,95 g, 1,2 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añade
ácido trifluoroacético (1 ml) y se agita durante 18 horas a 23ºC.
Después de evaporación del disolvente en un rotavapor con la ayuda
de tolueno (2 x 20 ml), se purifica por cromatografía sobre columna
de sílice (eluyente:
diclorometano-metanol-trietilamina:
94-6-0 a
89-10-1). Después de la evaporación
de las fracciones que contienen solamente el producto, se obtiene el
producto deseado bajo la forma de un polvo blanco (0,13 g,
19%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}, \delta):
1,28-1,64 (m, 13H); 2-2,2 (m, 1H);
2,52 (m, 2H); 2,73-2,87 (m, 4H);
3,2-3,4 (m, 1H); 3,82 (m, 1H);
4,26-4,37 (m, 2H); 5,94 (s, 1H);
7,22-7,55 (m, 9H); 7,95 (s, 2H).
HPLC MS: 96,5% a 250 nm (MH+ encontrada 579,2;
MH+ teórica 579,22).
Se disuelve la
3-(7-amino-1-oxo-heptiloxi)-5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,
9-hexahidro-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':
4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2- ona (0,11 g, 0,2 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añade 4-metoxi-2-nitrofenilisotiocianato (0,047 g, 0,22 mmol). Se agita a 23ºC durante 24 horas y después se añade éter isopropílico (20 ml) hasta precipitación del sólido. Se agita la mezcla heterogénea añadiendo de nuevo éter (2 ml) y diclorometano (0,5 ml). Después de filtración sobre vidrio fritado y lavado del sólido con éter isopropílico, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo naranja (0,045 g, 29%).
4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2- ona (0,11 g, 0,2 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añade 4-metoxi-2-nitrofenilisotiocianato (0,047 g, 0,22 mmol). Se agita a 23ºC durante 24 horas y después se añade éter isopropílico (20 ml) hasta precipitación del sólido. Se agita la mezcla heterogénea añadiendo de nuevo éter (2 ml) y diclorometano (0,5 ml). Después de filtración sobre vidrio fritado y lavado del sólido con éter isopropílico, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo naranja (0,045 g, 29%).
Punto de fusión 90-95ºC
HPLC MS: 89,3% a 250 nm (MH+ encontrada 789,2;
MH+ teórica 789,23).
Primera etapa
A temperatura ambiente y bajo argón, se añade
ácido acético (12 ml) a 4 g de
5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-
pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato
de t-butilo (7,9 mmol). A continuación se añade etanol (60
ml), después se enfría a 0ºC y se añade lentamente cianoborohidruro
de sodio (1,5 g, 2,4 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante
una hora a 23ºC, y después se vierte sobre agua, y se extrae con
diclorometano (2 x 100 ml). Se lava la fase orgánica con una
solución de amoniaco al 10% (2 x 50 ml), y se seca sobre sulfato de
magnesio. Después de filtración y evaporación del disolvente, se
obtiene el producto deseado bajo la forma de un sólido blanco
amorfo (2,96 g, 75%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta): 1,36
(s, 9H); 1,65 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 2,78 (m, 1H); 2,91 (m, 1H);
3,38 (m, 1H); 3,42 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,40 (m,
1H); 4,50 (m, 1H); 5,46 (m, 1H); 7,30 (m, 8H); 7,43 (m, 1H).
IR (cm^{-1}): 3350 (v
NH-diazepina); 2950; 1687 (v C=O carbamato); 1672 (v
C=O lactama); 1365; 1172; 751.
HPLC (UV): 99,4%.
Segunda etapa
Se disuelve el compuesto obtenido en la etapa
precedente (1 g, 1,86 mmol) en
1,2-dicloro-etano (20 ml). Se añade
resina N-ciclohexil-carbodiimida,
N-metil- poliestireno HI (2,3 g, 5,6 mmol) y
tetrahidrofurano (0,5 ml). Se añade ácido 7-[(1,1-
dimetiletoxi)carbonil)amino-heptanoico
(0,91 g, 3,7 mmol) y se agita durante 48 horas a 23ºC. Se filtra la
resina. Se evapora el disolvente y se recoge la mezcla de reacción
en diclorometano (30 ml). Se añade la resina básica de cambio
iónico y después se agita durante 1 hora y se filtra. Después de
evaporación del disolvente en un rotavapor, se obtiene el producto
deseado bajo la forma de un sólido blanco amorfo (1,2 g, 88%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta): 1,15
(m); 1,25 (m); 1,36 (s); 1,41 (s); 1,52 (m); 2,85 (m); 2,16 (m);
2,22-2,40 (m); 2,58 (m); 2,81 (m); 3,48 (m); 3,75
(m); 3,90 (m); 4,35 (m); 4,40-4,60 (m);
6,0-7,0 (m); 7,30 (m); 7,18-7,40
(m).
IR (cm^{-1}): 3378 (v
NH-carbamato); 2974; 2930; 1700 (v C=O carbamatos);
1676 (v C=O lactama); 1391; 1168; 759.
Tercera etapa
Se agita durante 4 horas a 23ºC una solución del
compuesto obtenido en la etapa precedente (1 g, 1,3 mmol) y ácido
trifluoroacético 83 ml) en 10 ml de diclorometano. Se evapora la
mezcla de reacción recogiendo con tolueno (2 x 30 ml) y éter (2 x
30 ml). Se agita el residuo en una mezcla de disolventes que
contiene éter-acetona- diclorometano
(90-0,5-0,5) durante 5 minutos. Se
filtra sobre vidrio fritado y después se lava con éter. Se obtiene
el producto deseado bajo la forma de un polvo blanco (1,0 g,
96%).
Punto de fusión: 149-152ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta):
1,20-1,57 (m); 1,86-2,25 (m);
2,56-2,79 (m); 2,91 (m); 3,30 (m);
3,79-3,91 (m); 4,27-4,37 (m);
6,07-6,63 (m); 6,63-6,99 (m);
7,01-7,76 (m); 9,45 (m).
Se añade trietilamina (0,22 ml, 1,5 mmol) a 0,5 g
de 4-(7-amino-1-oxo-
heptil)-5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro-1-(2-feniletil)-8H-
pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-ona
(0,63 mmol) disuelta en diclorometano (12 ml). Se añade a
continuación
4-metoxi-2-nitrofenilisotiocianato
(0,146 g, 0,69 mmol) y se agita a 23ºC durante una hora, y después
se evapora el disolvente en un rotavapor. Después de purificación
por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
diclorometano-metanol-amoniaco:
98-2-0 a
95-5-0,5), se evaporan las
fracciones que contienen solamente el producto, después se añade un
mínimo de diclorometano y después una solución de ácido clorhídrico
1 M (0,2 ml). Se agita a 23ºC durante 30 minutos y después se filtra
sobre vidrio fritado el producto obtenido. Después de lavar con
éter, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo
naranja (0,12 g, 25%).
Punto de fusión: a partir de 160ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta): 1,32
(m); 1,57 (m); 1,9 (m); 2,10 (m); 2,33 (m);
2,43-2,75 (m); 3,57-3,35 (m); 3,83
(m); 4,35 (m); 5,00 (m); 5,30 (m); 6,65 (m); 7,00 (m);
7,50-7,01 (m); 7,89 (m); 9,69 (m).
IR (cm^{-1}): 3420 (v NH); 2930; 1670; 1664;
1655; 1649; 1532; 1348
HPLC (UV): 96%.
Primera etapa
Se disuelven 0,5 g de
5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro
-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno
[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato
de t-butilo (1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). Se
añade en porciones hidruro de sodio en dispersión al 60 % (0,028 g,
1,1 mmol). Se espera hasta que no queden residuos y después se añade
gota a gota
1-bromo-3-metil-2-buteno
(0,125 ml, 1,1 mmol). Se agita durante 3 horas a 23ºC y se calienta
toda la noche a 60ºC, después se vuelve a añadir el derivado
halogenado (0,125 ml, 1,1 mmol). Se calienta durante 48 horas a
60ºC. Se vierte la mezcla de reacción en una solución saturada de
cloruro de amonio (30 ml) y después se añade acetato de etilo (30
ml). Después de decantación, se extrae la fase acuosa con acetato
de etilo (30 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora el disolvente. Después de
purificación por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente:
acetato de etilo-heptano: 20-80 a
50-50), se evaporan las fracciones que contienen
solamente el producto y se obtiene el producto deseado bajo la forma
de un polvo amorfo amarillo pálido (0,47 g, 79%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta): 1,37
(s, 9H); 1,53 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 2,06-2,48 (m,
2H); 2,49 (m, 1H); 2,61 (m, 1H); 3,11 (m, 2H); 3,23 (m, 1H); 3,3 (m,
1H); 3,48 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 4,46 (m, 2H); 5,17
(m, 2H); 5,17 (m, 2H); 7,17-7,55 (m, 9H).
IR (cm^{-1}): 2974; 2926; 2855; 1697 (v C=O
carbamato); 1676 (v C=O lactama); 1365; 1115; 750; 699.
HPLC (UV): 98,5%.
Segunda etapa
Se disuelve el compuesto obtenido en la etapa
precedente (0,4 g, 0,65 mol) en diclorometano (5 ml) y se añade
después ácido trifluoroacético (2 ml). Se agita durante 2 horas a
23ºC, y después se evapora el disolvente y el exceso de ácido en un
rotavapor. Después de purificación por cromatografía sobre columna
de sílice (eluyente:
diclorometano-metanol-amoniaco:
98-0-0 a
98-2-0,2), se evaporan las
fracciones que contienen solamente el producto. Se recoge el aceite
residual en éter (20 ml). Después de enfriamiento, se añade éter
clorhídrico 1 M (0,2 ml) y se agita 15 minutos el sólido obtenido
que se filtra a continuación sobre vidrio fritado y se lava con
éter. Se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo
amarillo pálido (0,11 g, 33%).
Punto de fusión: 114-118ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta): 1,55
(s, 3H); 1,69 (s, 3H); 2,3-2,65 (m, 4H);
3,14-3,40 (m, 7H); 3,68 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 4,27
(m, 2H); 5,14 (m, 2H); 7,16-7,56 (m, 9H); 9,50 (m,
2H).
Se disuelven 0,22 g de
5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro-4-(3-metil-2-butenil)-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-
2-ona (0,43 mmol) en diclorometano (2 ml) y se añade
a continuación
4-metoxi-2-nitrofenilisotiocianato
(0,1 g, 0,48 mmol). Después de agitación a 23ºC durante una hora, se
evapora el disolvente. Después de purificación por cromatografía
sobre columna de sílice (eluyente:
diclorometano-metanol: 100-0 a
99,5-0,5), se evaporan las fracciones que contienen
solamente el producto y el sólido obtenido se recoge en isopentano
(20 ml). Se añade éter (2 ml) y después se agita durante 20
minutos, se filtra sobre vidrio fritado y se lava con un mínimo de
éter isopropílico e isopentano. Se obtiene el producto deseado bajo
la forma de un polvo amarillo pálido (0,19 g, 61%).
Punto de fusión: 80-84ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta): 1,55
(s, 3H); 1,69 (s, 3H); 2,25-2,67 (m, 3H);
3,07-3,26 (m, 4H); 3,70 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,96
(m, 2H); 4,10 (m, 1H); 5,00-5,18 (m, 4H);
6,86-7,59 (m, 13H); 9,52 (s, 1H).
IR (cm^{-1}): 3482; 2974; 2926; 2855; 1671 (v
C=O lactama); 1500; 1302
HPLC (UV): 98%.
Se disuelve
5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-
diazepin-8-carboxilato de t-butilo (0,5 g, 0,93 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml). Se añade ácido trifluoroacético (3 ml) y se agita a una temperatura de aproximadamente 20ºC durante dos horas. Se evaporan los disolventes recogiendo varias veces con tolueno. Se añade una mezcla de disolventes (éter-diclorometano-acetona 30-0,5-0,5 ml) y después se agita la mezcla de reacción durante dos horas hasta precipitación. Después de filtración sobre vidrio fritado, lavado con éter seguido por secado en vacío, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo amarillo (0,34 g, 85%).
diazepin-8-carboxilato de t-butilo (0,5 g, 0,93 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml). Se añade ácido trifluoroacético (3 ml) y se agita a una temperatura de aproximadamente 20ºC durante dos horas. Se evaporan los disolventes recogiendo varias veces con tolueno. Se añade una mezcla de disolventes (éter-diclorometano-acetona 30-0,5-0,5 ml) y después se agita la mezcla de reacción durante dos horas hasta precipitación. Después de filtración sobre vidrio fritado, lavado con éter seguido por secado en vacío, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo amarillo (0,34 g, 85%).
Punto de fusión: 128-130ºC.
HPLC MS: 97% a 270 nm (MH+ encontrada 438,1; MH+
teórica 438,14).
Se añade ácido acético (0,5 ml) sobre 0,16 g de
5-(2-clorofenil)-
1,2,3,6,7,9-hexahidro-N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-2-oxo-1-(2-pentil)-8H-
pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carbotioamida
(0,26 mmol). Se añade a esta suspensión amarilla etanol (3,5 ml),
después se vuelve a añadir gota a gota ácido acético (1 ml) y
finalmente cianoborohidruro de sodio (0,033 g, 0,52 mmol). Se agita
la mezcla de reacción durante una hora y después se calienta
durante una hora a 40ºC hasta que se disuelva. Se agita a
continuación durante 2 horas a 22ºC. Se vierte la mezcla de reacción
sobre agua helada (30 ml). Se agita, se filtra y después se lava
abundantemente con agua. Se seca en vacío sin calentar y se obtiene
el producto deseado bajo la forma de un polvo naranja (0,145 g,
83%).
Punto de fusión: a partir de 90ºC
HPLC MS: 94% a 240 nm (M encontrada 614,1; MH+
teórica 614,17).
A continuación se presentan otros compuestos,
obtenidos según procedimientos análogos a los descritos en los
ejemplos 1 a 14. Los ejemplos 15 a 45 ilustran los compuestos en
los que A - - B representa -C=N-; los ejemplos 46 a 70 ilustran los
compuestos en los que A - - B representa
-C-N(R_{5})-.
Los radicales R_{1}; R'_{1}; Y; R_{2};
R_{3a}; R_{3b}; R_{5}; X; n; R'_{4}; R''_{4} así como el
punto de fusión (enºC) eventualmente completado por el estado del
compuesto (bl: base libre; st: sal (TFA); sh: sal (HCl); *estado
amorfo) de los ejemplos 15 a 45 tienen respectivamente los
siguientes valores:
Ej. 15: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 2; H; Phe;
84-88 (*bl);
Ej. 16: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
fenilcarbonilo; 132-134 (bl);
Ej. 17: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; Phe;
135-136 (bl);
Ej. 18: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
ciclohexilo; 189-190 (bl);
Ej. 19: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 4; H; H;
144-150 (bl);
Ej. 20: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Phe; Phe;
104-108 (bl);
Ej. 21: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Me; Me;
74-77 (*bl);
Ej. 22: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; adamantilo;
222-230 (sh);
Ej. 23: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; piridilo;
82 (*bl);
Ej. 24: H; -; -; Phe; H; H; O; 1; H; Phe; >80
(*bl);
Ej. 25: H; -; -;
4-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
118-120 (bl);
Ej. 26: H; -; -;
2-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; >85
(*bl);
Ej. 27: H; -; -;
4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; >70
(*bl);
Ej. 28: H; -; -;
2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
80-82 (*bl);
Ej. 29: H; -; -; t-butilo; H; H; O; 1; H;
Phe; 160-162 (sh);
Ej. 30:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; H; Phe;
141-143;
Ej. 31:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
fenilcarbonilo; 182-184;
Ej. 32:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; Phe;
190-192;
Ej. 33:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 4; H; H;
158-160;
Ej. 34:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
ciclohexilo; 183-184;
Ej. 35:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Phe; Phe;
156-158;
Ej. 36:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Me; Me;
149-154;
Ej. 37:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
adamantilo; 210-214;
Ej. 38:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H;
piridilo; 131;
Ej. 39:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; Phe; H; H; O; 1; H; Phe; 148-150;
Ej. 40:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 4-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
>130 (*);
Ej. 41:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
>122 (*);
Ej. 42:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
108-110;
Ej. 43:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-F_{3}C-Phe; O;
4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; >85
(*);
Ej. 44:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
120-130;
Ej. 45:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; t-butilo; H; H; O; 1; H; Phe; 177.
Los radicales R_{1}; R'_{1}; Y; R_{2};
R_{3a}; R_{3b}; R_{5}; X; n; R'_{4}; R''_{4} así como el
punto de fusión (en ºC) eventualmente completado por el estado del
compuesto (bl: base libre; st: sal (TFA); sh: sal (HCl); *estado
amorfo) de los ejemplos 46 a 70 tienen respectivamente los
siguientes significados:
Ej. 46: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; H; O; 2; Me; Me;
128-132 (sh);
Ej. 47: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
aminopentilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 200-202
(st);
Ej. 48: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
indolilmetilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 160 (st);
Ej. 49: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; aminobutilcarbonilo;
O; 1; H; Phe; 120-124 (st);
Ej. 50: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; propilcarbonilo; O;
1; H; Phe; 214 (st);
Ej. 51: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
ciclopentil-metilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 175- 185
(st);
Ej. 52: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
fenil-propilcarbonilo; O; 1; H; Phe; >155
(st);
Ej. 53: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; feniletilcarbonilo;
O; 1; H; Phe; 149-151 (st);
Ej. 54: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
4-(L-alanoiloximetil)bencil-carbonilo;
O; 1; H; Phe; >140 (st);
Ej. 55: H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
4-(aminometil)fenil-carbonilo; O; 1; H; Phe
(bl);
Ej. 56: H; -; -; Phe; H; H;
NH_{2}-CH_{2}-C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-NH-C(O)-;
O; 2; Me; Me; 122-128 (st);
Ej. 57: H; -; -; neopentilo; H; H;
aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe; <50;
Ej. 58: H; -; -; isobutilo; H; H;
aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe; a partir de 60ºC (*);
Ej. 59: H; -; -; isobutilo; H; H; H; O; 1; H;
Phe; 202-206 (sh);
Ej. 60:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; propilcarbonilo;
O; 1; H; Phe; 163-165;
Ej. 61:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
ciclopentil-metilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
177-178;
Ej. 62:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
fenil-propilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
202-203;
Ej. 63:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
feniletilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 114-115;
Ej. 64:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
aminobutilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 166-172 (sh);
Ej. 65:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
indolilmetilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 193-196;
Ej. 66:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
aminopentilcarbonilo; O; 1; H; Phe; >150 (sh);
Ej. 67:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; Phe; H; H; NH2-CH_{2}-
C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-NH-C(O)-;
O; 2; Me; Me; 184-188 (sh);
Ej. 68:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; Phe; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 2; Me;
Me;160-166 (sh);
Ej. 69:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; neopentilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
116-118 (bl);
Ej. 70:
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; isobutilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe; a partir de
110ºC (bl).
La afinidad de los compuestos de la invención
sobre los receptores humanos de la somatostatina, se determina por
la medida de la inhibición de la unión de la
somatostatina-14 marcada con
yodo-125
([^{125}|-Tyr11]SRIF-14) sobre los
receptores de las células CHO-K11 transfectadas.
Los genes humanos que codifican cada uno de los
subtipos de receptores de la somatostatina, sst1, sst2, sst3, sst4
y sst5, han sido aislados y subclonados (Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 1992, 89, 251-255; J. Biol.
Chem. 1992, 267, 20422-20428; Mol.
Pharmacol. 1992, 42, 2136-2142; Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 1993, 90, 4196-4200; Mol.
Pharmacol. 1994, 46, 291-298). Se han construido
vectores de expresión y se han obtenido líneas celulares clonadas
para transfección en las células de mamíferos
CHO-K1. El plásmido pRSV-neo ha sido
incluido como factor de selección.
Las células CHO-K1 que expresan
de forma estable los receptores humanos de la somatostatina se
cultivan en medio RPMI 1640 que contiene 10% de suero fetal bovino y
0,4 mg/ml de geneticina. Se recogen las células mediante EDTA 0,5 mM
y se centrifugan a 500 g durante 5 minutos a 4ºC. Se resuspende el
sedimento en Tris 50 mM, pH 7,4 y se centrifuga dos veces a 500 g
durante 5 minutos a 4ºC. Se lisan las células por sonicación y
después se centrifugan a 39000 g durante 10 minutos a 4 ºC. Se
resuspende el sedimento en el mismo tampón y se centrifuga a 50000 g
durante 5 minutos a 4ºC. Las membranas celulares obtenidas se
conservan a -80ºC hasta el día del experimento.
Los experimentos de inhibición competitiva de la
unión de [^{125}|-Tyr11]SRIF-14 se llevan
a cabo por duplicado en placas de 96 pocillos. Las membranas
celulares a concentración de 10 (sst2 y sst5) o 20 (sst1, sst3 y
sst4) \mug de proteínas por pocillo, se incuban con
[^{125}|-Tyr11]SRIF-14 a concentración 0,05
nM (sst2) o 0,1 nM (sst1, sst3, sst4 o sst5) durante 50 minutos
(sst3), 60 minutos (sst1 y sst2), 70 minutos (sst5) o 90 minutos
(sst4) a 37ºC en el tampón HEPES 50 mM, pH 7,4, BSA 0,2%, MgCl_{2}
5 mM, Trasilol 200 KIU/ml, bacitricina 0,02 mg/ml, fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 0,02 mg/ml.
Después del periodo de incubación, la
[^{125}|-Tyr11]SRIF-14 libre o unida a los
receptores de la somatostatina se separa sobre una unidad de
filtración (Filtermate 196, Packard) con placas filtrantes
Unifilter GF/C (Packard) pretratadas con polietilenimina al 0,1%.
Después de lavado con HEPES 50 mM, se mide la radiactividad presente
en los filtros mediante un contador Top Count (Packard).
La unión específica se obtiene restando la unión
no específica (determinada en presencia de
somatostatina-14 0,1 \muM) de la unión total. Los
resultados se analizan por regresión no lineal (MDL) y las
constantes de inhibición (Ki) determinadas están comprendidas entre
10 y 10000 nM.
Claims (19)
1. Los compuestos de la fórmula general I
bajo forma racémica, o como enantiómeros o
diastereoisómeros o todas las combinaciones de estas formas, y en la
cual
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un
radical de la fórmula
R'_{1}-NH-C(Y)-;
R'_{1} representa un radical arilo o
heteroarilo, estando los radicales arilo y heteroarilo
eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, idénticos
o diferentes, seleccionados entre los radicales siguientes: alquilo
inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, (alcoxi
inferior)-carbonilo, (alquilo
inferior)-sulfonilo, halo, trifluorometilo,
trifluorometoxi, hidroxi, nitro, ciano, arilo, ariloxi, cicloalquilo
o heterocicloalquilo;
R_{2} representa un radical alquilo inferior,
trifluorometilo o el radical fenilo eventualmente sustituido con
uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados
entre: el radical hidroxi, halo, un radical alquilo inferior o
alcoxi inferior;
X e Y representan independientemente O ó S;
R_{3a} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo inferior, hidroxi o el radical de la fórmula
-OC(O)R'_{3a};
R'_{3a} representa un radical alquilo que
comprende de 1 a 10 átomos de carbono eventualmente sustituido con
uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados
entre los radicales siguientes: cicloalquilo; heterocicloalquilo;
arilo; heteroarilo; guanidilo eventualmente sustituido con nitro o
ciano; un radical de la fórmula NR''_{3a}R'''_{3a} en la que
R''_{3a} y R'''_{3a} representan, independientemente, un átomo
de hidrógeno, un radical alquilo inferior, arilo, arilalquilo
inferior, heteroarilalquilo inferior, alquilcarbonilo o
alcoxicarbonilo;
R_{3b} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo inferior;
R_{4} representa un radical de la fórmula
-(CH_{2}) n-CHR'_{4}R''_{4};
n representa los valores 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó
6;
R'_{4} y R''_{4} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, arilo, arilalquilo inferior, heteroarilo,
heteroarilalquilo inferior, arilcarbonilo o adamantilo, estando
estos radicales eventualmente sustituidos con uno o varios
sustituyentes, seleccionados entre: el radical hidroxi, halo,
trifluorometilo, un radical alquilo inferior o alcoxi inferior;
A - - B representa -C=N- o
-C-N(R_{5})-;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquilo inferior, alquileno inferior o de la fórmula
-C(O)-(CH_{2})_{p}-R'_{5};
R'_{5} representa un átomo de hidrógeno, un
radical amino, (alquil inferior)-amino,
di(alquil inferior)-amino, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, guanidilo eventualmente sustituido con nitro o
ciano, arilo eventualmente sustituido con uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los
radicales alquilo y alcoxialquilo, estando los propios radicales
alquilo y alcoxialquilo eventualmente sustituidos con los radicales
oxi y amino, heteroarilo o un radical de la fórmula
-NH-C(O)-(CH_{2})_{c}-NH-C(O)-(CH_{2})_{d}-NH_{2};
p representa los valores 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,
8, 9 ó 10;
c y d representan independientemente los valores
0, 1, 2 ó 3;
o una sal de estos compuestos,
teniendo en cuenta que el término "inferior"
cuando se refiere a un radical alquilo, alcoxi o alquiltio,
significa un radical que contiene como máximo 6 átomos de
carbono.
2. Los compuestos de la fórmula general I tal
como se ha definido en la reivindicación 1, y en la cual
R'_{1} representa un radical arilo
eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos
o diferentes, seleccionados entre los radicales siguientes: alcoxi
inferior, trifluorometilo o nitro;
R_{2} representa un radical alquilo inferior o
el radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos,
idénticos o diferentes, seleccionados entre: halo o alquilo
inferior;
R_{3a} representa un átomo de hidrógeno,
hidroxi o el radical de la fórmula
-OC(O)R'_{3a};
R'_{3a} representa un alquilo, lineal o
ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono eventualmente
sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes,
de la fórmula NR''_{3a}R'''_{3a} en la que R''_{3a} y
R'''_{3a} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno,
un radical alquilo inferior o alcoxicarbonilo;
R_{3b} representa un átomo de hidrógeno;
R'_{4} y R''_{4} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo
inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo o
adamantilo;
A - - B representa -C=N.
3. Los compuestos de la fórmula general I tal
como se ha definido en la reivindicación 2, y en la cual
R'_{1} representa un radical fenilo
eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos
o diferentes, seleccionados entre los siguientes radicales: alcoxi
inferior, trifluorometilo o nitro;
R_{2} representa un radical alquilo inferior o
el radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos,
idénticos o diferentes, seleccionados entre: alquilo inferior,
cloro o fluoro;
R'_{3a} representa un alquilo, lineal o
ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono eventualmente
sustituido con uno o varios grupos amino;
R'_{4} y R''_{4} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo inferior,
ciclohexilo, fenilo, piridilo, fenilcarbonilo o adamantilo.
4. Los compuestos según una de las
reivindicaciones 1 a 3, en los cuales A - -B representa -C=N y los
radicales R_{1}; R'_{1}; Y; R_{2}; R_{3a}; R_{3b}; X; n;
R'_{4}; R''_{4} tienen respectivamente los siguientes
significados:
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; S; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 2; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
fenilcarbonilo;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
ciclohexilo;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 4; H; H;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Phe; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Me; Me;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
adamantilo;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H;
piridilo;
H; -; -; Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
4-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-F-Phe;
H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 4-F-Phe;
H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; t-butilo; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; OH; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe;
OC(O)-(CH_{2})_{6}NH_{2}; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NR-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; S; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
fenilcarbonilo;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 4; H; H;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
ciclohexilo;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Phe;
Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Me; Me;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H;
adamantilo;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H;
piridilo;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 4-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-F_{3}C-Phe; O;
4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; t-butilo; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; OH; H; O; 1; H;
Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; OC(O)-
(CH_{2})_{6}NH_{2}; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; t-butilo; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; OH; H; O; 1; H;
Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; OC(O)-
(CH_{2})_{6}NH_{2}; H; O; 1; H; Phe.
5. Los compuestos de la fórmula general I tal
como se ha definido en la reivindicación 1, y en la cual
R'_{1} representa un radical arilo
eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos
o diferentes, seleccionados entre los siguientes radicales: alcoxi
inferior o nitro;
R_{2} representa un radical alquilo inferior o
fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos halo,
idénticos o diferentes;
R_{3a} y R_{3b} representan un átomo de
hidrógeno;
R'_{4} y R''_{4} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo
inferior o arilo;
A - - B representa
-C-N(R_{5})-;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un
radical alquenilo inferior o de la fórmula
-C(O)-(CH_{2})_{P}-R'_{5}.
6. Los compuestos de la fórmula general I tal
como se ha definido en la reivindicación 5, y en la cual
R'_{1} representa un radical fenilo
eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos
o diferentes, seleccionados entre los siguientes radicales: alcoxi
inferior o nitro;
R_{2} representa un radical alquilo inferior o
fenilo eventualmente sustituido con un grupo cloro;
R'_{4} y R''_{4} representan,
independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o
fenilo;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno,
pentenilo o un radical de la fórmula
-C(O)-(CH_{2})_{P}-R'_{5};
R'_{5} representa un átomo de hidrógeno, un
radical amino, ciclopentilo, indolilo, de la fórmula
-NH-C(O)-CH_{2}-NH-C(O)-CH_{2}-NH_{2},
o fenilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales alquilo y
alcoxialquilo, estando sustituidos los propios radicales alquilo y
alcoxialquilo con los radicales oxi y amino.
7. Los compuestos según una de las
reivindicaciones 1, 5 ó 6, en los cuales A--B representa
-C-N(R_{5})- y los radicales R_{1};
R'_{1}; Y; R_{2}; R_{3a}; R_{3b}; X; R_{5}; n; R'_{4};
R''_{4} tienen respectivamente los siguientes significados:
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; H; O; 2; Me; Me;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
-CH_{2}CH=C(Me)_{2}; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; aminohexilcarbonilo;
O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
aminopentilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
indolilmetilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; aminobutilcarbonilo;
O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; propilcarbonilo; O;
1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
ciclopentil-metilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
fenil-propilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H; feniletilcarbonilo;
O; 1; H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
4-(L-alanoiloximetil)bencilcarbonilo; O; 1;
H; Phe;
H; -; -;
2-Cl-Phe; H; H;
4-aminometil-fenilcarbonilo; O; 1;
H; Phe;
H; -; -; Phe; H; H;
NH_{2}-CH_{2}-C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-NH-CH_{2}-
C(O)-; O; 2; Me; Me;
H; -; -; neopentilo; H; H; aminohexilcarbonilo;
O; 1; H; Phe;
H; -; -; isobutilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O;
1; H; Phe;
H; -; -; isobutilo; H; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; H; O; 4; H;
H;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
-CH_{2}CH=C(Me)_{2}; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; propilcarbonilo;
O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; ciclopentil-
metilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H; fenil-
propilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
feniletilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
aminobutilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
indolilmetilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; 2-Cl-Phe; H; H;
aminopentilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; Phe; H; H; NH_{2}-CH_{2}-
C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-;
O; 2; Me; Me;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; Phe; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 2; Me; Me;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; neopentilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-;
2-NO_{2}-4-MeO-Phe;
S; isobutilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
8. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la
reivindicación 1, y en la que A - - B representa C=N, R_{1} un
átomo de hidrógeno y R_{3a} un átomo de hidrógeno o un radical
alquilo, procedimiento que consiste en hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula (1)
en la que R_{2} y R_{3b} tienen el
significado indicado en la reivindicación 1, R_{3a} tiene el
significado indicado antes y R'' representa un radical alquilo
inferior o arilalquilo inferior, con un compuesto R_{4}Z en el
que R_{4} tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y
Z representa un grupo lábil, en presencia de una base fuerte, para
obtener el compuesto
(2)
en el que X representa un átomo de oxígeno, y el
compuesto (2) así obtenido se puede hacer reaccionar con un
reactivo de sulfuración para obtener el compuesto correspondiente en
el que X representa un átomo de
azufre,
y el compuesto (2) en el que X representa un
átomo de oxígeno o de azufre, se somete finalmente a una reacción
de desprotección del carbamato para obtener el producto (I)
deseado.
9. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la
reivindicación 1, y en la que A - - B representa -C=N-,R_{1} un
átomo de hidrógeno y R_{3a} el radical hidroxi, procedimiento que
consiste en oxidar un compuesto de la fórmula (2) tal como se ha
definido en la reivindicación 8, en un disolvente inerte para
obtener un compuesto de la fórmula (3)
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4} y X tienen
el significado indicado en la reivindicación 1 y R'' tiene el
significado indicado en la reivindicación
8,
y el compuesto de la fórmula (3), se trata con
anhídrido acético para obtener un compuesto de la fórmula (4)
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4}, R'' y X
tienen el significado indicado
antes,
y el compuesto (4), se saponifica a continuación
para obtener el compuesto de la fórmula(5)
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4}, R'' y X
tienen el significado indicado
antes,
y el compuesto (5), se somete finalmente a una
reacción de desprotección del carbamato para obtener el compuesto
correspondiente de la fórmula (I) en la que R_{1} representa H y
R_{3a} el radical hidroxi.
10. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la
reivindicación 1, y en la que A - - B representa -C=N-, R_{1} un
átomo de hidrógeno y R_{3a} un radical
-OC(O)-R'_{3a}, procedimiento que consiste
en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (5) tal como se ha
definido en la reivindicación 9, con un ácido de la fórmula
R'_{3a}C(O)OH en la que R'_{3a} tiene el
significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un
compuesto de la fórmula (6)
en la que R_{2}, R'_{3a}, R_{3b}, R_{4},
R'' y X tienen el significado indicado
antes,
y el compuesto (6), se somete finalmente a una
reacción de desprotección del carbamato para obtener el compuesto
correspondiente de la fórmula (I) en la que R_{1} representa H y
R_{3a} el radical -OC(O)-R'_{3a}.
11. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la
reivindicación 1, y en la que A - - B representa
-C-N(R_{5})-, R_{1} y R_{5} un átomo de
hidrógeno y R_{3a} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
procedimiento que consiste en hacer reaccionar un agente reductor
suave en medio ácido, sobre un compuesto de la fórmula (2) tal como
se ha definido en la reivindicación 8, para obtener el compuesto de
la fórmula (8)
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4} y X tienen
el significado indicado en la reivindicación 1, R_{3a} tiene el
significado indicado antes y R'' tiene el significado indicado en la
reivindicación 8, y el compuesto (8) se somete a una reacción de
desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado en
el que R_{1} representa un átomo de
hidrógeno.
12. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la
reivindicación 1, y en la que A - - B representa
-C-N(R_{5})-, R_{1} representa un átomo
de hidrógeno, R_{3a} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y
R_{5} representa un radical alquenilo,
procedimiento que consiste en hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula (8) tal como se ha definido en la
reivindicación 11, con un compuesto de la fórmula Z'- R_{5} en la
que R_{5} tiene el significado indicado antes y Z' representa un
grupo lábil, en presencia de una base mineral fuerte en un
disolvente inerte, para obtener el compuesto de la fórmula (9)
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4} y X tienen
el significado indicado en la reivindicación 1, R_{3a} y R_{5}
tienen el significado indicado antes y R'' tiene el significado
indicado en la reivindicación
8,
y el compuesto (9) se somete a una reacción de
desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado en
el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno.
13. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la
reivindicación 1, y en la que A - - B representa
-C-N(R_{5})-, R_{1} representa un átomo
de hidrógeno, R_{3a} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y
R_{5} representa un radical
-C(O)-(CH_{2})_{p}-R'_{5},
procedimiento que consiste en hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula (8) tal como se ha definido en la
reivindicación 11, con un ácido de la fórmula R'_{5}-
(CH_{2})_{p}-C(O)OH en la
que R'_{5} y p tienen el significado indicado antes, para obtener
el compuesto (10) correspondiente
en el que R_{2}, R_{3b}, R_{4}, p y X
tienen el significado indicado en la reivindicación 1, R_{3a} y
R'_{5} tienen el significado indicado antes, y R'' tiene el
significado indicado en la reivindicación
8,
y el compuesto (10) se somete a una reacción de
desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado en
el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno.
14. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la
reivindicación 1, y en la que R_{1} representa un radical de la
fórmula R'_{1}-NH-C(Y)-,
procedimiento que consiste en hacer reaccionar el compuesto
correspondiente de la fórmula (I) en la que R_{1} representa un
átomo de hidrógeno, con un compuesto de la fórmula
(7)R'_{1}-N=C=Y
en la que R'_{1} e Y tienen el significado
indicado antes, para formar el compuesto de la fórmula I
elegido.
15. En concepto de medicamentos, los compuestos
de la fórmula general I tal como se ha definido en la
reivindicación 1, así como las sales de adición, con ácidos
minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, de dichos
productos de la fórmula I.
16. En concepto de medicamentos, los compuestos
de la fórmula general I tal como se ha definido en una de las
reivindicaciones 2 a 7, así como las sales de adición, con ácidos
minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, de dichos
productos de la fórmula I.
17. Las composiciones farmacéuticas que
contienen, como principio activo, uno al menos de los medicamentos
tal como se han definido en una de las reivindicaciones 15 ó 16, en
asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
18. El uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento
destinado a tratar la acromegalia, los adenomas hipofisarios y los
tumores gastroenteropancreáticos endocrinos.
19. Los compuestos de la fórmula (2) tal como se
han definido en la reivindicación 8.
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