ES2202091T3 - Pirido-tieno-diazepinas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen. - Google Patents

Pirido-tieno-diazepinas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen.

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ES2202091T3
ES2202091T3 ES00917149T ES00917149T ES2202091T3 ES 2202091 T3 ES2202091 T3 ES 2202091T3 ES 00917149 T ES00917149 T ES 00917149T ES 00917149 T ES00917149 T ES 00917149T ES 2202091 T3 ES2202091 T3 ES 2202091T3
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Abstract

Los compuestos de la fórmula general I bajo forma racémica, o como enantiómeros o diastereoisómeros o todas las combinaciones de estas formas, y en la cual R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula R¿1-NH-C(Y R¿1 representa un radical arilo o heteroarilo, estando los radicales arilo y heteroarilo eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales siguientes: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, (alcoxi inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-sulfonilo, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, nitro, ciano, arilo, ariloxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo; R2 representa un radical alquilo inferior, trifluorometilo o el radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre: el radical hidroxi, halo, un radical alquilo inferior o alcoxi inferior; X e Y representan independientemente O ó S; R3a representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, hidroxi o el radical de la fórmula -OC(O)R¿3a; R¿3a representa un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales siguientes: cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; guanidilo eventualmente sustituido con nitro o ciano; un radical de la fórmula NR¿3aR¿¿3a en la que R¿3a y R¿¿3a representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R3b representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior; R4 representa un radical de la fórmula -(CH2) n-CHR¿4R¿4.

Description

Pirido-tieno-diazepinas, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que las contienen.
La presente invención se refiere a nuevas pirido-tieno-diazepinas, a sus procedimientos de preparación y a las composiciones farmacéuticas que las contienen. Estas diazepinas son particularmente interesantes para tratar los estados patológicos o las enfermedades en los que están implicados uno o varios receptores de la somatostatina.
La somatostatina (SST) ha sido aislada por primera vez como factor que inhibe la secreción de la hormona del crecimiento (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). Esta sustancia es conocida bajo dos formas, somatostatina 14 y somatostatina 28 y está ampliamente distribuida en el reino animal y en el hombre. Los péptidos de esta familia intervienen igualmente como neurotransmisores en el cerebro (hipotálamo, neuronas sensitivas, córtex cerebral) (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777- 790; Reisine et al., Endocrinology 1995, 16: 427-442) y en los órganos endocrinos (páncreas, intestino, riñones, glándulas salivares, células C tiroideas...). La bioactividad de la somatostatina depende directamente de una familia de cinco receptores recientemente clonados.
Entre los trastornos patológicos asociados a la somatostatina (Moreau J.P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 419; Harris A. G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105) se pueden citar, por ejemplo: la acromegalia, los adenomas hipofisarios no secretores de hormonas de crecimiento, los adenomas hipofisarios secretores de tiroestimulina, la enfermedad de Cushing, los gonadotrofinomas y los prolactinomas, los efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides, los adenomas hipofisarios sin acción endocrina, la diabetes insulinodependiente, la retinopatía diabética, la nefropatía diabética, el hipertiroidismo, el gigantismo, los tumores gastroenteropancreáticos endocrinos con características del síndrome carcinoide, los VIPomas, los insulinomas, la nesidioblastosis, la hiperinsulinemia, los glucagonomas, los gastrinomas y el síndrome de Zollinger-Ellison, los GRFomas así como la hemorragia aguda de las varices esofágicas, el reflujo gastroesofágico, el reflujo gastroduodenal, la pancreatitis, las fístulas enterocutáneas y pancreáticas y también las diarreas, las diarreas refractarias del síndrome de inmunodepresión adquirida, la diarrea crónica secretora, la diarrea asociada con el síndrome del intestino irritable, trastornos ligados al péptido liberador de gastrina, las patologías secundarias a los injertos intestinales, la hipertensión portal así como las hemorragias de las varices en los enfermos con cirrosis, la hemorragia gastrointestinal, la hemorragia de las úlceras gastroduodenales, la enfermedad de Crohn, las esclerosis sistémicas, el síndrome de evacuación gástrica rápida, el síndrome del intestino corto, la hipotensión, la esclerodermia y el carcinoma medular tiroideo, las enfermedades ligadas a la hiperproliferación celular como el cáncer y más particularmente el cáncer de mama, el cáncer de próstata, el cáncer tiroideo así como el cáncer pancreático y el cáncer colorrectal, las fibrosis y más particularmente la fibrosis de riñón, la fibrosis de hígado, la fibrosis de pulmón, la fibrosis de la piel, igualmente la fibrosis del sistema nervioso central así como la fibrosis nasal y la fibrosis inducida por la quimioterapia, y otros campos terapéuticos como, por ejemplo, las cefaleas incluyendo las cefaleas asociadas a los tumores hipofisarios, los dolores, los accesos de pánico, la quimioterapia, la cicatrización de las heridas, la insuficiencia renal resultante de un retraso del crecimiento, la obesidad y el retraso del crecimiento ligado a la obesidad, el retraso del crecimiento uterino, la displasia del esqueleto, el síndrome de Noonan, el síndrome de la apnea del sueño, la enfermedad de Graves, la poliquistosis ovárica, los pseudoquistes pancreáticos y ascitis, la leucemia, los meningiomas, la caquexia cancerosa, la inhibición del Helicobacter pylori, la psoriasis, la osteoporosis así como la enfermedad de Alzheimer.
Estas diazepinas presentan afinidad y selectividad para los receptores de la somatostatina. Las aplicaciones clínicas de la somatostatina natural, y de sus análogos peptídicos son a menudo limitadas. En efecto, una mala biodisponibilidad por vía oral y una débil selectividad son frecuentemente la causa principal (Robbinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubl, J. C. et al., TIPS, 1995, 16, 110). Debido a su estructura no peptídica, los compuestos de la presente invención, agonistas o antagonistas de la somatostatina, parecen menos susceptibles de degradación metabólica que la hormona natural y sus análogos peptídicos y tendrán por tanto una acción más duradera. Estos compuestos pueden ser utilizados ventajosamente para tratar estados patológicos o enfermedades tales como los presentados aquí anteriormente y en los que están implicados uno o varios receptores de la somatostatina.
La presente invención también tiene por objeto los compuestos de la fórmula general I
1
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bajo forma racémica, o como enantiómeros o diastereoisómeros o todas las combinaciones de estas formas, y en la cual
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula R'_{1}-NH-C(Y)-;
R'_{1} representa un radical arilo o heteroarilo, estando los radicales arilo y heteroarilo eventualmente sustituidos;
R_{2} representa un radical alquilo inferior, trifluorometilo o el radical fenilo eventualmente sustituido;
X e Y representan independientemente O ó S;
R_{3a} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, hidroxi o el radical de la fórmula -OC(O)R'{3a};
R'_{3a} representa un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono eventualmente sustituido;
R_{3b} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior;
R_{4} representa un radical de la fórmula -(CH_{2})_{n}- CHR'_{4}R''_{4};
n representa los valores 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R'_{4} y R''_{4} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, heteroarilo, heteroarilalquilo inferior, arilcarbonilo o adamantilo, estando estos radicales eventualmente sustituidos;
A - - B representa -C=N- o -C-N(R_{5})-;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, alquileno inferior o de la fórmula
-C(O)-(CH_{2})_{p}-R'_{5};
R'_{5} representa un átomo de hidrógeno, un radical amino, (alquil inferior)-amino, di(alquil inferior)-amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, guanidilo eventualmente sustituido con nitro o ciano, arilo eventualmente sustituido, heteroarilo o un radical de la fórmula -NH-C(O)-(CH_{2})_{c}-NH-C(O)-(CH_{2})_{d}-NH_{2};
p representa los valores 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
c y d representan independientemente los valores 0, 1, 2 ó 3;
o una sal de estos compuestos, en los cuales
el sustituyente o sustituyentes, idénticos o diferentes, que pueden llevar los radicales arilo y heteroarilo que representa R'_{1}, se seleccionan entre los radicales siguientes: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, (alcoxi inferior)- carbonilo, (alquilo inferior)-sulfonilo, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, nitro, ciano, arilo, ariloxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
el sustituyente o sustituyentes, idénticos o diferentes, que puede llevar el radical fenilo que representa R_{2}, se seleccionan entre: el radical hidroxi, halo, un radical alquilo inferior o alcoxi inferior;
el sustituyente o sustituyentes, idénticos o diferentes, que puede llevar el radical alquilo que representa R'_{3a}, se seleccionan entre los radicales siguientes: cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; guanidilo eventualmente sustituido con nitro o ciano; un radical de la fórmula NR''_{3a}R'''_{3a} en la que R''_{3a} y R'''_{3a} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo;
el sustituyente o sustituyentes que pueden llevar los radicales alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, heteroarilo, heteroarilalquilo inferior, arilcarbonilo o adamantilo que representan R'_{4} y R''_{4}, se seleccionan entre: el radical hidroxi, halo, trifluorometilo, un radical alquilo inferior o alcoxi inferior;
el sustituyente o sustituyentes, idénticos o diferentes, que puede llevar el radical arilo que representa R'_{5}, se seleccionan entre los radicales alquilo y alcoxialquilo, estando los propios radicales alquilo y alcoxialquilo eventualmente sustituidos con los radicales oxi y amino.
En las definiciones indicadas anteriormente, la expresión halo representa el radical fluoro, cloro, bromo o yodo, con preferencia cloro, fluoro o bromo. La expresión alquilo inferior representa un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, y en particular un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- butilo, y terc-butilo, pero puede representar igualmente un radical pentilo, neopentilo, hexilo o isohexilo.
Los radicales alcoxi inferiores pueden corresponder a los radicales alquilos indicados antes como, por ejemplo, los radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi pero igualmente butoxi lineal, secundario o terciario. El término alquiltio inferior designa con preferencia a los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido antes, como por ejemplo, metiltio, etiltio. El término alquenilo inferior designa con preferencia al radical alquenilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo, vinilo, alilo, butenilo. El término alcoxialquilo designa al radical en el que los radicales alcoxi y alquilo son tal como se han definido antes.
El término cicloalquilo designa con preferencia a los ciclos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. La expresión heterocicloalquilo designa a un cicloalquilo saturado que contiene de 2 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo. Este radical puede contener varios heteroátomos idénticos o diferentes. Con preferencia, los heteroátomos se seleccionan entre oxígeno, azufre o nitrógeno. Como ejemplos de heterocicloalquilos, se pueden citar los ciclos pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, isotiazolidina, tiazolidina, isoxazolidina, oxazolidina, piperidina, piperazina o morfolina.
La expresión arilo representa un radical aromático, constituido por un ciclo o ciclos condensados, como por ejemplo, el radical fenilo o naftilo. El término ariloxi designa con preferencia a los radicales en los que el radical arilo es tal como se ha definido antes, como por ejemplo, el radical fenoxi. La expresión heteroarilo designa a un radical aromático, constituido por un ciclo o por ciclos condensados, con al menos un ciclo que contiene uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre azufre, nitrógeno u oxígeno. Como ejemplos de radical heteroarilo se pueden citar los radicales tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, benzotienilo, benzofurilo e indolilo.
Los radicales arilalquilos inferiores designan a los radicales en los que los radicales arilo y alquilo inferior, respectivamente, son tal como se han definido antes, como por ejemplo, bencilo, fenetilo, o naftilmetilo. Los radicales heteroarilalquilos inferiores designan a los radicales en los que los radicales heteroarilo y alquilo inferior, respectivamente, son tal como se han definido antes, como por ejemplo, indolilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo. El término cicloalquilalquilo inferior designa a los radicales en los que los radicales cicloalquilo y alquilo inferior, respectivamente, son tal como se han definido antes.
El término alquilsulfonilo designa con preferencia a los radicales en los que el radical alquilo es tal como se ha definido antes. Igualmente, los términos arilcarbonilo, alcoxicarbonilo y alquilcarbonilo designan con preferencia a los radicales en los que los radicales arilo, alcoxi y alquilo son tal como se han definido antes. Los términos (alquil inferior)-amino y di(alquil inferior)-amino designan con preferencia a los radicales en los que los radicales alquilos son tal como se han definido antes, como por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino o (metil)(etil)amino.
Según la definición de los grupos variables, un compuesto de la fórmula I tal como se ha definido antes, puede presentar uno o varios carbonos asimétricos. La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se ha definido antes, compuestos que se pueden encontrar bajo forma racémica, o como enantiómeros o diastereoisómeros o todas las combinaciones de estas formas.
La invención tiene más particularmente por objeto los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido antes, en la cual
R'_{1} representa un radical arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales siguientes: alcoxi inferior, trifluorometilo o nitro;
R_{2} representa un radical alquilo inferior o el radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre: halo o alquilo inferior;
R_{3a} representa un átomo de hidrógeno, hidroxi o el radical de la fórmula -OC(O)R'_{3a};
R'_{3a} representa un alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, de la fórmula NR''_{3a}R'''_{3}a en la que R''_{3a} y R'''_{3a} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior o alcoxicarbonilo;
R_{3b} representa un átomo de hidrógeno;
R'_{4} y R''_{4} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo o adamantilo;
A - - B representa -C=N,
y de manera preferente,
R'_{1} representa un radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los siguientes radicales: alcoxi inferior, trifluorometilo o nitro;
R_{2} representa un radical alquilo inferior o el radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre: alquilo inferior, cloro o fluoro;
R'_{3a} representa un alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono eventualmente sustituido con uno o varios grupos amino;
R'_{4} y R''_{4} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, ciclohexilo, fenilo, piridilo, fenilcarbonilo o adamantilo.
Más particularmente, la invención tiene por objeto los compuestos descritos más adelante en los ejemplos y en los cuales A - - B representa -C=N-, en particular los compuestos en los que los radicales R_{1}; R'_{1}; Y; R_{2}; R_{3a}; R_{3b}; X; n; R'_{4}; R''_{4} tienen respectivamente los siguientes significados:
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; S; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; fenilcarbonilo;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; ciclohexilo;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 4; H; H;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Phe; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Me; Me;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; adamantilo;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; piridilo;
H; -; -; Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 4-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; t-butilo; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; OH; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; OC(O)-(CH_{2})_{6}NH_{2}; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NR-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; S; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; fenilcarbonilo;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 4; H; H;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; ciclohexilo;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Phe; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Me; Me;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; adamantilo;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; piridilo;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 4-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-F_{3}C-Phe; O; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; t-butilo; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; OH; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; OC(O)-(CH_{2})_{6}NH_{2}; H; O; 1; H; Phe.
La invención tiene más particularmente por objeto los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido antes, en la cual
R'_{1} representa un radical arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los siguientes radicales: alcoxi inferior o nitro;
R_{2} representa un radical alquilo inferior o fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos halo, idénticos o diferentes;
R_{3a} y R_{3b} representan un átomo de hidrógeno;
R'_{4} y R''_{4} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior o arilo;
A - - B representa -C-N(R_{5})-;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquenilo inferior o de la fórmula -C(O)-(CH_{2})_{P}-R'_{5};
y de manera preferente,
R'_{1} representa un radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los siguientes radicales: alcoxi inferior o nitro;
R_{2} representa un radical alquilo inferior o fenilo eventualmente sustituido con un grupo cloro;
R'_{4} y R''_{4} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o fenilo;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, pentenilo o un radical de la fórmula -C(O)-(CH_{2})_{P}-R'_{5};
R'_{5} representa un átomo de hidrógeno, un radical amino, ciclopentilo, indolilo, de la fórmula -NH-C(O)-CH_{2}-NH-C(O)-CH_{2}-NH_{2}, o fenilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales alquilo y alcoxialquilo, estando sustituidos los propios radicales alquilo y alcoxialquilo con los radicales oxi y amino.
Más particularmente, la invención tiene por objeto los compuestos descritos más adelante en los ejemplos y en los cuales A - - B representa -C-N(R_{5})-, en particular los compuestos en los que los radicales R_{1}; R'_{1}; Y; R_{2}; R_{3a}; R_{3b}; R_{5}; X; n; R'_{4}; R''_{4} tienen respectivamente los siguientes significados:
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; H; O; 2; Me; Me;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; -CH_{2}CH=C(Me)_{2}; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; aminopentilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; indolilmetilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; aminobutilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; propilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; ciclopentil-metilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; fenil-propilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; feniletilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; 4-(L-alanoiloximetil)bencilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; 4-aminometil-fenilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; Phe; H; H; NH_{2}-CH_{2}-C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-NH-CH_{2}- C(O)-; O; 2; Me; Me;
H; -; -; neopentilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; isobutilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; isobutilo; H; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; H; O; 4; H; H;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; -CH_{2}CH=C(Me)_{2}; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; propilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; ciclopentil-metilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; fenil-propilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; feniletilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; aminobutilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; indolilmetilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; aminopentilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; Phe; H; H; NH_{2}-CH_{2}-C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-; O; 2; Me; Me;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; Phe; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 2; Me; Me;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; neopentilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; isobutilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
Un compuesto de la fórmula (I) según la invención y en la que A - - B representa C=N, R_{1} un átomo de hidrógeno y R_{3a} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (1)
2
en la que R_{2}, R_{3a}, R_{3b} tienen el significado indicado antes y R'' representa un radical alquilo inferior o arilalquilo inferior, con un compuesto R_{4}Z en el que R_{4} tiene el significado indicado antes y Z representa un grupo lábil, en presencia de una base fuerte, para obtener el compuesto (2)
3
en el que X representa un átomo de oxígeno, y el compuesto (2) así obtenido se puede hacer reaccionar con un reactivo de sulfuración para obtener el compuesto (2) en el que X representa un átomo de azufre,
y el compuesto (2) en el que X representa un átomo de oxígeno o de azufre, se somete finalmente a una reacción de desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado.
En cuanto a la preparación de los compuestos de la fórmula (2) en la que X representa un átomo de oxígeno, los compuestos de la fórmula (1) se someten a la acción de una base fuerte como, por ejemplo, hidruro de sodio en el seno de un disolvente inerte como por ejemplo tetrahidrofurano o dimetilformamida a una temperatura alrededor de 20ºC. El compuesto R_{4}Z se añade a continuación a la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 20ºC y después se calienta la mezcla de reacción a aproximadamente 80ºC. El grupo lábil Z del compuesto R_{4}Z puede ser por ejemplo un mesilato, tosilato o un átomo de halógeno (preferiblemente un átomo de cloro o de bromo). La preparación de los compuestos de la fórmula (2) en la que X representa un átomo de azufre, a partir de los compuestos de la fórmula (2) en la que X representa un átomo de oxígeno, se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 80ºC con un agente de sulfuración como el pentasulfuro de fósforo en un disolvente como piridina.
La desprotección del carbamato que no afecta al resto de la molécula, se puede realizar según los métodos conocidos de desprotección (T. W. Greene et al., Protective groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 1991). Así, en el caso en que R'' representa un grupo alquilo lineal (tal como etilo) o arilalquilo (tal como bencilo), la desprotección del carbamato se puede llevar a cabo agitando la mezcla de reacción a temperatura ambiente en medio fuertemente ácido como, por ejemplo, en ácido bromhídrico (al 33% en ácido acético). En el caso en que R'' representa un grupo alquilo más complicado (tal como t-butilo), la reacción se puede llevar a cabo en ácido trifluoroacético en un disolvente inerte tal como diclorometano a una temperatura alrededor de 20ºC.
Los productos de la fórmula (1) se pueden preparar según el método descrito en la patente FR 2645153 o según métodos análogos.
Ciertos productos de la fórmula R_{4}Z están en general comercializados (por ejemplo por las firmas Acros o Aldrich); el resto se pueden preparar a partir del alcohol de la fórmula R_{4}-OH en un disolvente inerte como diclorometano, por ejemplo por la acción del cloruro de tosilo en presencia de trietilamina o bien por acción de la trifenilfosfina y del tetracloruro de carbono.
Un compuesto de la fórmula (I) según la invención y en la que A - - B representa C=N, R_{1} un átomo de hidrógeno y R_{3a} el radical hidroxi, se puede obtener por oxidación de un compuesto de la fórmula (2) tal como se ha definido antes, en un disolvente inerte para obtener un compuesto de la fórmula (3)
4
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4} R'' y X tienen el significado indicado antes,
y el compuesto de la fórmula (3), se trata con anhídrido acético para obtener un compuesto de la fórmula (4)
5
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4}, R'' y X tienen el significado indicado antes,
y el compuesto (4), se saponifica a continuación para obtener el compuesto de la fórmula (5)
6
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4}, R'' y X tienen el significado indicado antes,
y el compuesto de la fórmula (5), se somete finalmente a una reacción de desprotección del carbamato para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula (I) en la que R_{1} representa H y R_{3a} el radical hidroxi.
La oxidación del compuesto (2) al nivel de la imina de la diazepina, se puede realizar por la acción de un oxidante orgánico como por ejemplo el ácido metacloroperoxibenzoico, a una temperatura de aproximadamente 20ºC, en un disolvente inerte como diclorometano o 1,2-dicloroetano. La reacción del compuesto (2) con anhídrido acético es un reordenamiento de tipo Polonowski (Gilman N. W. et al., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3969-3978) que se puede llevar a cabo a una temperatura alrededor de 70ºC. La reacción de saponificación del compuesto (4) se puede realizar por la acción de una base mineral como, por ejemplo, el hidróxido de sodio o el hidróxido de litio, en un alcohol alifático inferior (metanol, etanol, por ejemplo), a una temperatura alrededor de 20ºC.
Un compuesto de la fórmula (I) según la invención y en la que A - - B representa C=N, R_{1} un átomo de hidrógeno y R_{3a} un radical -OC(O)- R'_{3a}, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (5) tal como se ha definido antes, con un ácido de la fórmula R'_{3a}C(O)OH en la que R'_{3a} tiene el significado indicado antes, para obtener un compuesto de la fórmula (6)
7
en la que R_{2}, R'_{3a}, R_{3b}, R_{4}, R'' y X tienen el significado indicado antes,
y el compuesto (6), se somete finalmente a una reacción de desprotección del carbamato para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula (I) en la que R_{1} representa H y R_{3a} el radical -OC(O)-R'_{3a}.
La transformación del compuesto (5) en compuesto (6), se puede realizar en condiciones análogas a las de las reacciones de esterificación, conocidas por los expertos en la técnica; así mismo esta transformación se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 20ºC, en un disolvente inerte como diclorometano o 1,2-dicloroetano.
Los compuestos de la fórmula I según la invención en la que A - - B representa C=N, R_{1} un radical de la fórmula R'_{1}-NH-C(Y)-, se pueden preparar según el procedimiento que consiste en hacer reaccionar el compuesto correspondiente de la fórmula (I) en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno, con un compuesto de la fórmula
(7)R'_{1}-N=C=Y
en la que R'_{1} e Y tienen el significado indicado antes, para formar el compuesto de la fórmula I elegido.
En cuanto a la preparación del compuesto de la fórmula I en la que R_{1} representa un radical de la fórmula R'_{1}-NH-C(Y)-, la adición del compuesto de la fórmula (7), sobre el compuesto de la fórmula I en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno, se realiza fácilmente a una temperatura de aproximadamente 20ºC, en un disolvente clorado como diclorometano o 1,2-dicloroetano. La mayoría de los productos de la fórmula (7) son comerciales o pueden ser preparados haciendo reaccionar la amina correspondiente sobre el (tio)fosgeno según los métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Un compuesto de la fórmula (I) según la invención y en la que A - - B representa -C-N(R_{5})-, R_{1} y R_{5} un átomo de hidrógeno y R_{3a} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, se puede obtener por la acción de un agente reductor suave en medio ácido, sobre un compuesto de la fórmula (2) tal como se ha definido antes, para obtener el compuesto de la fórmula (8)
8
en la que R_{2}, R_{3a}, R_{3b}, R_{4}, X y R'' tienen el significado indicado antes, y el compuesto (8) se somete a una reacción de desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno.
En cuanto a la reducción del compuesto (2) para obtener el compuesto (8), se puede utilizar un agente reductor suave como el cianoborohidruro de sodio en un disolvente tal como un disolvente alcohólico inferior (metanol, etanol, por ejemplo), a una temperatura de aproximadamente 20ºC.
Un compuesto de la fórmula (I) según la invención y en la que A - - B representa C-N(R_{5}), R_{1} representa un átomo de hidrógeno, R_{3a} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{5} representa un radical alquenilo, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (8) tal como se ha definido antes, con un compuesto de la fórmula Z'R_{5} en la que R_{5} tiene el significado indicado antes y Z' representa un grupo lábil, en presencia de una base mineral fuerte en un disolvente inerte, para obtener el compuesto (9)
9
en el que R_{2}, R_{3a}, R_{3b}, R_{4}, X, R'' y R_{5} tienen el significado indicado antes, y el compuesto (9) se somete a una reacción de desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno.
La preparación del compuesto (9) a partir del compuesto (8), se puede llevar a cabo por la acción del hidruro de sodio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente 60ºC. El grupo lábil Z' del compuesto Z'R_{5} puede ser un mesilato, tosilato o un átomo de halógeno.
Un compuesto de la fórmula (I) según la invención y en la que A - - B representa -C-N(R_{5})-, R_{1} representa un átomo de hidrógeno, R_{3a} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{5} representa un radical -C(O)-(CH_{2})_{p}-R'_{5}, se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (8) tal como se ha definido antes, con un ácido de la fórmula R'_{5}-(CH_{2})_{p}-C(O)OH en la que R'_{5} y p tienen el significado indicado antes, para obtener el compuesto (10) correspondiente
10
en el que R_{2}, R_{3a}, R_{3b}, R_{4}, X, R'', p y R'_{5} tienen el significado indicado antes,
y el compuesto (10) se somete a una reacción de desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno.
La reacción del compuesto R'_{5}-(CH_{2})_{p}-C(O)OH sobre el compuesto (8), se puede realizar en condiciones similares a las reacciones de acoplamiento peptídico. Se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 20ºC en un disolvente inerte tal como diclorometano o 1,2-dicloroetano.
Un compuesto de la fórmula (I) según la invención y en la que A - - B representa -C-N(R_{5})-, R_{1} un átomo de hidrógeno y R_{3a} el radical hidroxi, se puede obtener por reducción de un compuesto de la fórmula (4), para obtener el compuesto de la fórmula (11)
11
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4}, X y R'', tienen el significado indicado antes,
y el compuesto (11)
-
o bien se somete a una reacción de saponificación seguida por la desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado en el que R_{1} y R_{5} representan un átomo de hidrógeno;
-
o bien se trata con un compuesto de la fórmula halo- R_{5} en la que R_{5} representa un radical alquenilo o un ácido de la fórmula R'_{5}-(CH_{2})_{p}-C(O)OH en la que R'_{5} tiene el significado indicado antes, para obtener el compuesto de la fórmula (12)
12
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4}, X y R'', tienen el significado indicado antes y R_{5} representa respectivamente un radical alquenilo o R'_{5}-(CH_{2})_{p}-C(O)-,
y el compuesto (12), se somete finalmente a una reacción de saponificación seguida por la desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado, en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{5} un radical alquenilo o R'_{5}- (CH_{2})_{p}-C(O)-.
Un compuesto de la fórmula (I) según la invención y en la que A - - B representa -C-N(R_{5})-, R_{1} un átomo de hidrógeno y R_{3a} un radical - OC(O)-R'_{3a}, se puede obtener por reducción del compuesto de la fórmula (6), para obtener un compuesto de la fórmula (13)
13
en la que R_{2}, R'_{3a}, R_{3b}, R_{4}, X y R'', tienen el significado indicado antes,
y el compuesto (13)
-
o bien se somete a una reacción de desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado en el que R_{1} y R_{5} representan un átomo de hidrógeno;
-
o bien se trata con un compuesto halo-R_{5} en el que R_{5} representa un radical alquenilo o un ácido de la fórmula R'_{5}-(CH_{2})_{p}-C(O)OH en la que R'_{5} tiene el significado indicado antes, para obtener el compuesto de la fórmula (14)
14
en la que R_{2}, R'_{3a}, R_{3b}, R_{4}, X y R'', tienen el significado indicado antes y R_{5} representa respectivamente un radical alquenilo o R'_{5}-(CH_{2})_{p}-C(O)-,
y el compuesto (14), se somete finalmente a una reacción de desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado, en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{5} respectivamente, un radical alquenilo o R'_{5}- (CH_{2})_{p}-C(O)-.
Las condiciones de agregación del radical R_{5} (distinto de H) sobre el átomo de nitrógeno de las diazepinas (11) y (13) son idénticas a las condiciones de las reacciones para la preparación de los compuestos (9) y (10). Las reacciones de desprotección de los carbamatos (5), (6), (8), (9), (10), (13) y (14) son tal como se han definido precedentemente; el radical R'' se escoge según las otras funciones presentes en la molécula y con el fin de obtener una desprotección selectiva del grupo carbamato R''OC(O)N-.
Los compuestos de la fórmula I según la invención en la que A - - B representa -C-N(R_{5})- y R_{1} representa un radical de la fórmula R'_{1}-NH-C(Y)-, se pueden preparar por la acción de un compuesto de la fórmula (7) R'_{1}-N=C=Y, en la que R_{1} e Y tienen el significado indicado antes, sobre el compuesto de la fórmula (I) correspondiente en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno, para formar el compuesto de la fórmula I elegido.
Los compuestos de la fórmula (2) son nuevos. La invención tiene igualmente por objeto los productos de la fórmula (2), en concepto de productos industriales nuevos, y principalmente en concepto de productos industriales nuevos destinados a la preparación de compuestos de la fórmula (I) según la invención.
Los compuestos I de la presente invención poseen interesantes propiedades farmacológicas. Así, se ha descubierto que los compuestos I de la presente invención tienen una alta afinidad para uno o varios receptores de la somatostatina. Se pueden utilizar como agonistas o antagonistas no peptídicos de la somatostatina de manera selectiva o no.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados también en diferentes aplicaciones terapéuticas. Pueden ser utilizados ventajosamente para tratar los estados patológicos o las enfermedades tales como los presentados anteriormente en esta memoria, y en los que están implicados uno o varios receptores de la somatostatina.
Más adelante, en la parte experimental, se encontrará una ilustración de las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención.
La presente solicitud tiene igualmente por objeto, en concepto de medicamentos, a los productos de la fórmula I tal como se ha definido antes, así como las sales de adición con ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, de dichos productos de la fórmula I, así como las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, uno al menos de los medicamentos tal como se han definido antes, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica puede estar bajo la forma de un sólido, por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas duras o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención se pueden presentar también bajo forma líquida, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, el agua, los disolventes orgánicos tales como el glicerol o los glicoles, lo mismo que sus mezclas, en proporciones variadas, en agua, adicionadas a aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. Las composiciones líquidas estériles se pueden utilizar para inyecciones intramusculares, intraperitoneales, o subcutáneas y las composiciones estériles se pueden administrar también por vía intravenosa.
Todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente texto, tienen los significados conocidos por los expertos en la técnica. Por otra parte, todas las patentes (o solicitudes de patente) así como las otras referencias bibliográficas se incorporan como referencia.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y no deben ser considerados en ningún caso como un límite del alcance de la invención.
Parte experimental Ejemplo 1 5-(2-clorofenil)-1,3,6,7,8,9-hexahidro-1-(2-feniletil)-2H- pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-ona
Primera etapa
5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H- pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato de etilo
Se disuelven, bajo argón, 18 g de 5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro- 2-oxo-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato de etilo (4,46 mmol) en 180 ml de dimetilformamida anhidra. Se añade hidruro de sodio al 60% (1,784 g, 4,46 mmol) y después se calienta durante unos 30 minutos a 50ºC hasta que no queden residuos. Se enfría a una temperatura de aproximadamente 20ºC y después se añade con jeringa 2-bromoetilbenceno (6,2 ml, 4,48 mmol). Se agita 16 horas a 23ºC y después se vierte la mezcla de reacción en una solución saturada de cloruro de amonio (400 ml). Se extrae con acetato de etilo (2 x 500 ml). Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y después se evapora el disolvente en un rotavapor. Después de purificación por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano: 0-100 a 20-80), se evaporan las fracciones que contienen solamente el producto y se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo blanco amorfo (20,3 g, 89%).
Punto de fusión: 70-78ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3},\delta): 1,07 (m, 3H); 1,46 (m, 1H); 1,93- 1,97 (m, 1H); 2,85 (m, 2H); 3,08 (m, 1H); 3,69 (m, 2H); 3,69 (m, 1H); 4,02 (m, 2H); 4,38 (m, 2H); 4,73 (m, 2H); 7,20-7,49 (m, 9H).
IR (cm^{-1}): 3427; 2978; 2927; 1686 (V C=O carbamato); 1678 (V lactama); 1231; 1115; 761.
\newpage
Segunda etapa
5-(2-clorofenil)-1,3,6,7,8,9-hexahidro-1-(2-feniletil)-2H- pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-ona
Se agita durante 12 horas a una temperatura de aproximadamente 20ºC, una mezcla que contiene el compuesto obtenido en la etapa precedente (20,3 g, 0,04 mol) en una solución de ácido bromhídrico al 33% en ácido acético (500 ml). Se calienta durante 3 horas a 40ºC y después se evaporan los ácidos en un rotavapor. El aceite obtenido se recoge en 300 ml de agua y después se añade suavemente y con precaución una solución saturada de bicarbonato de sodio (300 ml). Se extrae con diclorometano (2 x 300 ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente para obtener el producto deseado bajo la forma de un polvo amorfo de color violáceo (17 g, 97 %).
Punto de fusión: 70-78ºC.
IR (cm^{-1}): 3427; 2978; 2927; 1678 (V lactama); 1231; 1115; 761
HPLC (UV): 99%.
Ejemplo 2 5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-N-(4-metoxi-2-nitrofenil)-2-oxo-1-(2- fenil-etil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carbotioamida
Se agita durante 3 horas a una temperatura de aproximadamente 20ºC y bajo atmósfera de argón, una mezcla que contiene la 5-(2-clorofenil)-1,3,6,7,8,9- hexahidro-1-(2-feniletil)-2H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-ona (0,2 g, 0,46 mmol) y 4-metoxi-2-nitrofenilisotiocianato (0,096 g, 0,46 mmol) en 4 ml de diclorometano anhidro. Se añade éter (2 ml) a la mezcla de reacción y se deja agitando unos treinta minutos hasta que precipite. Se filtra el sólido sobre vidrio fritado y se lava con éter isopropílico (2 x 5 ml) y después con isopentano (5 ml). Después de secar en vacío a una temperatura inferior a 100ºC, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo amarillo (0,195 g, 66%).
Punto de fusión: 145-150ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,70 (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 2,81- 2,88 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,73- 4,82 (m, 2H); 5,42 (m, 1H); 7,20-7,51 (m, 12H); 9,49 (s, 1H).
IR (cm^{-1}): 3427; 2978; 2927; 1678 (V lactama); 1530; 1210; 1030.
HPLC (UV): 99%.
Ejemplo 3 5-(2-clorofenil)-1,3,6,7,8,9-hexahidro-1-(2-feniletil)-2H- pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-tiona
Primera etapa
5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-1-(2-feniletil)-2-tioxo-8H- pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato de etilo
Se calienta a una temperatura de aproximadamente 85ºC y durante 5 horas, una mezcla que contiene 5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-2-oxo-1-(2- feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato de etilo (0,97 g, 1,91 mmol) y pentasulfuro de fósforo (0,425 g, 1,91 mmol) en piridina (10 ml). Se deja alcanzar de nuevo una temperatura de aproximadamente 20ºC y se filtra el residuo sobre vidrio fritado. La piridina contenida en el filtrado se evapora en un rotavapor (con ayuda de tolueno). Se añade a continuación diclorometano (40 ml) y después la fase orgánica se lava, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente. A continuación se calienta el polvo obtenido durante una hora a reflujo con acetonitrilo (100 ml). Después de evaporación del disolvente en un rotavapor, se purifica por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano: 20-80 a 45-55). Se evaporan las fracciones que contienen solamente el producto para obtener el producto deseado bajo la forma de un polvo amarillo (0,1 g).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta): 0,84 (m, 3H); 1,49 (m, 1H); 1,95- 1,99 (m, 1H); 2,8-3,12 (m, 3H); 3,70 (m, 2H); 4,03-4,19 (m, 2H); 4,31-4,34 (m, 2H); 4,80 (m, 1H); 4,98- 5,05 (m, 1H); 5,37 (d, 1H); 6,95-7,67 (m, 9H).
IR (cm^{-1}): 3427; 2978; 2927; 1701 (V C=O lactama); 1592; 1384; 1296; 1225; 761.
\newpage
Segunda etapa
5-(2-clorofenil)-1,3,6,7,8,9-hexahidro-1-(2-feniletil)-2H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-tiona
Se agita durante 3 días el compuesto obtenido en la etapa precedente (0,1 g, 0,19 mol) en ácido bromhídrico diluido al 33% en ácido acético (30 ml). Se evaporan los ácidos en un rotavapor con la ayuda de tolueno. Se añade diclorometano (30 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). Se agita durante unas horas y después se extrae la fase orgánica y se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente para obtener el producto deseado.
Ejemplo 4 5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-N-(4-metoxi-2-nitrofenil)-1-(2-feniletil)-2-tioxo-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carbotioamida
Se hacen reaccionar 86 mg de 5-(2-clorofenil)-1,3,6,7,8,9-hexahidro-1-(2-feniletil)-2H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-tiona con 4-metoxi-2-nitroisotiocianato (0,040 g, 0,19 mmol) en 2 ml de diclorometano anhidro a una temperatura de aproximadamente 20ºC. Se agita la mezcla de reacción durante 2 horas y se añade éter isopropílico (3 ml) hasta precipitación. Después de filtración sobre vidrio fritado y lavado con éter isopropílico (2 x 3 ml) e isopentano (5 ml), se purifica por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano: 20-80 a 40-60). Después de la evaporación de las fracciones que contienen solamente el producto, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo naranja (0,03 g, 24%).
Punto de fusión: 152ºC
HPLC MS: 99% a 230 nm (MH+ encontrada 662,1; MH+ teórica 662,2).
Ejemplo 5 5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-3-hidroxi-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-ona
Primera etapa
5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-4-óxido-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diaze-pin-8-carboxilato de t-butilo
Se disuelve a 23ºC 5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato de t-butilo (22 g, 41 mmol) en 1,2-dicloro-etano (320 ml). Se añade ácido meta-cloroperoxibenzoico al 85% (21,6 g, 0,1 mol). Se agita durante 24 horas a 23ºC y después se añade una solución de hidróxido de sodio 5 N (400 ml). Después de decantación, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en un rotavapor. Después de purificación por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano: 50-50 a 80-20), se evaporan las fracciones que contienen solamente el producto. El sólido obtenido se agita en una mezcla de disolventes: éter isopropílico-isopentano (20-80). Después de filtración sobre vidrio fritado y lavado con isopentano, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo blanco (5,9 g, 26%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,35 (s, 9H); 1,96 (m, 1H); 2,87-3,07 (m, 3H); 3,70 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 4,30 (m, 1H); 4,45 (m, 2H); 4,67 (m, 1H); 4,99 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,22-7,84 (m, 9H).
IR (cm^{-1}): 1689 (v C=O carbamato); 1679 (v C=O lactama); 750.
HPLC (UV): 99%.
Segunda etapa
3-acetiloxi-5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-dia- zepin-8-carboxilato de t-butilo
Se vierte el compuesto obtenido en la etapa precedente (5,8 g, 10 mmol) en anhídrido acético (58 ml) y después se calienta a 70ºC durante 2 horas. Se deja enfriar y después se vierte la mezcla de reacción en una solución saturada de bicarbonato de sodio al 10% (150 ml). Se agita durante 30 minutos y se extrae después con acetato de etilo. Se decanta, se lava la fase orgánica con una solución saturada de bicarbonato de sodio al 10% (2 x 150 ml) y después con agua (2 x 150 ml). Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente. Después de purificación por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano: 20-80 a 50-50), se evaporan las fracciones que contienen solamente el producto. El sólido obtenido se trata de nuevo en una mezcla de disolventes: éter isopropílico-isopentano (20-80). Después de filtración sobre vidrio fritado y lavado con isopentano, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo de color beige (5,9 g, 84 %).
IR (cm^{-1}): 3420; 2975; 1742 (v C=O éster); 1702 (v C=O carbamato);1679 (v C=O lactama); 1233; 1111; 755.
Tercera etapa
5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-3-hidroxi-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato de t-butilo
Se disuelve el compuesto obtenido en la etapa precedente (2,5 g, 4,2 mmol) en metanol (60 ml). Se enfría a -5ºC y después se añade gota a gota una solución de hidróxido de sodio (0,168 g en 6 ml de agua). Se agita durante 2 horas a 23ºC. Se evapora el disolvente y después se recoge la mezcla de reacción en diclorometano. Se lava con agua, seguida por una solución saturada de cloruro de amonio (2 x 100 ml). Después de decantación, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente. Después de purificación por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano: 20-80 a 50-50), se evaporan las fracciones que contienen solamente el producto. Después de filtración sobre vidrio fritado y lavado con isopentano, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo amarillo (4,1 g, 87%).
Punto de fusión: 138-140ºC.
Cuarta etapa
5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-3-hidroxi-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-ona
Se disuelve el producto obtenido en la etapa precedente (0,56 g, 12 mmol) en diclorometano (8 ml). Se añade ácido trifluoroacético (2,5 ml) y se agita durante 2 horas a 23ºC. Se evapora el disolvente y el aceite obtenido se recoge en 5 ml de acetona. Se añaden 20 ml de éter y se agita hasta precipitación. Después de filtración sobre vidrio fritado y lavado con éter, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo de color beige (0,32 g, 56%).
Punto de fusión: 180-189ºC.
Ejemplo 6 5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-3-hidroxi-N-(4-metoxi-2-nitrofenil)-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5] tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carbotioamida
Se disuelve la 5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-3-hidroxi-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,
4-diazepin-2-ona (0,167 g, 0,29 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añade trietilamina (0,06 ml, 0,44 mmol), y después 4-metoxi-2-nitrofenilisotiocianato (0,062 g, 0,29 mmol). Después de agitación a 23ºC durante 2 horas, se evapora el disolvente. Después de purificación por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: diclorometano-metanol: 98-2), se evaporan las fracciones que contienen solamente el producto. El sólido se recoge en éter y se vuelve a añadir una gota de diclorometano y una gota de acetona. Después de filtración sobre vidrio fritado y lavado del sólido con éter, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo amarillo (0,08 g, 41%).
Punto de fusión: 143-145ºC.
Ejemplo 7 3-(7-amino-1-oxo-heptiloxi)-5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]ti-eno[2,3-e]-1,4-diazepina
Primera etapa
5-(2-clorofenil)-3-[7-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-1-oxo-heptiloxi]-1,2,3,6,7,9-hexahidro-2-oxo-1-(2-fenil-etil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3- e]-1,4-diazepin-8-carboxilato de t-butilo
Se añade 1 g de 5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-3-hidroxi-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato de t-butilo (1,8 mmol) en una mezcla que contiene ácido 7-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil)amino-heptanoico (0,45g, 1,8 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (0,42 g, 2,16 mmol), trietilamina (0,25 ml, 2,2 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,22 g, 1,8 mmol) en diclorometano (10 ml). Se agita durante 24 horas a 23ºC, después se añade diclorometano (30 ml) y agua helada (20 ml). Se agita y se deja decantar. Se lava la fase orgánica con agua (2 x 20 ml) y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de evaporación del disolvente en un rotavapor, se cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano: 2-98 a 5-95). Se evaporan las fracciones que contienen solamente el producto. Se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo blanco amorfo (1,0 g, 71%).
Punto de fusión: 90-94ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta): 1,24-1,62 (m, 27H); 1,95 (d, 1H); 2,5 (m, 2H); 2,8-2,9 (m, 4H); 3 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 4,70 (d, 1H); 5,94 (s, 1H); 6,73 (m, 1H); 7,2-7,3 (m, 5H); 7,47-7,56 (m, 4H).
IR (cm^{-1}): 3381; 2932; 1744 (v C=O éster); 1704-1677 (v C=O carbamatos y v C=O lactama); 1165.
HPLC MS: 99,1% a 250 nm (MH+ encontrada 779,3; MH+ teórica 779,32).
Segunda etapa
3-(7-amino-1-oxo-heptiloxi)-5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-1-(2- feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-ona
Se disuelve el compuesto obtenido en la etapa precedente (0,95 g, 1,2 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añade ácido trifluoroacético (1 ml) y se agita durante 18 horas a 23ºC. Después de evaporación del disolvente en un rotavapor con la ayuda de tolueno (2 x 20 ml), se purifica por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: diclorometano-metanol-trietilamina: 94-6-0 a 89-10-1). Después de la evaporación de las fracciones que contienen solamente el producto, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo blanco (0,13 g, 19%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 1,28-1,64 (m, 13H); 2-2,2 (m, 1H); 2,52 (m, 2H); 2,73-2,87 (m, 4H); 3,2-3,4 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 4,26-4,37 (m, 2H); 5,94 (s, 1H); 7,22-7,55 (m, 9H); 7,95 (s, 2H).
HPLC MS: 96,5% a 250 nm (MH+ encontrada 579,2; MH+ teórica 579,22).
Ejemplo 8 3-(7-amino-1-oxo-heptiloxi)-5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-N-(4- metoxi-2-nitrofenil)-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]- 1,4-diazepin-8-carbotioamida
Se disuelve la 3-(7-amino-1-oxo-heptiloxi)-5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7, 9-hexahidro-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':
4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2- ona (0,11 g, 0,2 mmol) en diclorometano (2 ml). Se añade 4-metoxi-2-nitrofenilisotiocianato (0,047 g, 0,22 mmol). Se agita a 23ºC durante 24 horas y después se añade éter isopropílico (20 ml) hasta precipitación del sólido. Se agita la mezcla heterogénea añadiendo de nuevo éter (2 ml) y diclorometano (0,5 ml). Después de filtración sobre vidrio fritado y lavado del sólido con éter isopropílico, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo naranja (0,045 g, 29%).
Punto de fusión 90-95ºC
HPLC MS: 89,3% a 250 nm (MH+ encontrada 789,2; MH+ teórica 789,23).
Ejemplo 9 4-(7-amino-1-oxo-heptil)-5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro-1-(2- feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-ona
Primera etapa
5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H- pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato de t-butilo
A temperatura ambiente y bajo argón, se añade ácido acético (12 ml) a 4 g de 5-(2-clorofenil)-1,2,3,6,7,9-hexahidro-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H- pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato de t-butilo (7,9 mmol). A continuación se añade etanol (60 ml), después se enfría a 0ºC y se añade lentamente cianoborohidruro de sodio (1,5 g, 2,4 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante una hora a 23ºC, y después se vierte sobre agua, y se extrae con diclorometano (2 x 100 ml). Se lava la fase orgánica con una solución de amoniaco al 10% (2 x 50 ml), y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de filtración y evaporación del disolvente, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un sólido blanco amorfo (2,96 g, 75%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta): 1,36 (s, 9H); 1,65 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 2,78 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,42 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 5,46 (m, 1H); 7,30 (m, 8H); 7,43 (m, 1H).
IR (cm^{-1}): 3350 (v NH-diazepina); 2950; 1687 (v C=O carbamato); 1672 (v C=O lactama); 1365; 1172; 751.
HPLC (UV): 99,4%.
Segunda etapa
5-(2-clorofenil)-4-[7-[(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino]-1-oxo-heptil]- 1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3- e]-1,4-diazepin-8-carboxilato de t-butilo
Se disuelve el compuesto obtenido en la etapa precedente (1 g, 1,86 mmol) en 1,2-dicloro-etano (20 ml). Se añade resina N-ciclohexil-carbodiimida, N-metil- poliestireno HI (2,3 g, 5,6 mmol) y tetrahidrofurano (0,5 ml). Se añade ácido 7-[(1,1- dimetiletoxi)carbonil)amino-heptanoico (0,91 g, 3,7 mmol) y se agita durante 48 horas a 23ºC. Se filtra la resina. Se evapora el disolvente y se recoge la mezcla de reacción en diclorometano (30 ml). Se añade la resina básica de cambio iónico y después se agita durante 1 hora y se filtra. Después de evaporación del disolvente en un rotavapor, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un sólido blanco amorfo (1,2 g, 88%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta): 1,15 (m); 1,25 (m); 1,36 (s); 1,41 (s); 1,52 (m); 2,85 (m); 2,16 (m); 2,22-2,40 (m); 2,58 (m); 2,81 (m); 3,48 (m); 3,75 (m); 3,90 (m); 4,35 (m); 4,40-4,60 (m); 6,0-7,0 (m); 7,30 (m); 7,18-7,40 (m).
IR (cm^{-1}): 3378 (v NH-carbamato); 2974; 2930; 1700 (v C=O carbamatos); 1676 (v C=O lactama); 1391; 1168; 759.
Tercera etapa
4-(7-amino-1-oxo-heptil)-5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro-1-(2- feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-ona
Se agita durante 4 horas a 23ºC una solución del compuesto obtenido en la etapa precedente (1 g, 1,3 mmol) y ácido trifluoroacético 83 ml) en 10 ml de diclorometano. Se evapora la mezcla de reacción recogiendo con tolueno (2 x 30 ml) y éter (2 x 30 ml). Se agita el residuo en una mezcla de disolventes que contiene éter-acetona- diclorometano (90-0,5-0,5) durante 5 minutos. Se filtra sobre vidrio fritado y después se lava con éter. Se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo blanco (1,0 g, 96%).
Punto de fusión: 149-152ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta): 1,20-1,57 (m); 1,86-2,25 (m); 2,56-2,79 (m); 2,91 (m); 3,30 (m); 3,79-3,91 (m); 4,27-4,37 (m); 6,07-6,63 (m); 6,63-6,99 (m); 7,01-7,76 (m); 9,45 (m).
Ejemplo 10 4-(7-amino-1-oxo-heptil)-5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro-N-(4- metoxi- 2-nitrofenil)-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4- diazepin-8-carbotioamida
Se añade trietilamina (0,22 ml, 1,5 mmol) a 0,5 g de 4-(7-amino-1-oxo- heptil)-5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro-1-(2-feniletil)-8H- pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-ona (0,63 mmol) disuelta en diclorometano (12 ml). Se añade a continuación 4-metoxi-2-nitrofenilisotiocianato (0,146 g, 0,69 mmol) y se agita a 23ºC durante una hora, y después se evapora el disolvente en un rotavapor. Después de purificación por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: diclorometano-metanol-amoniaco: 98-2-0 a 95-5-0,5), se evaporan las fracciones que contienen solamente el producto, después se añade un mínimo de diclorometano y después una solución de ácido clorhídrico 1 M (0,2 ml). Se agita a 23ºC durante 30 minutos y después se filtra sobre vidrio fritado el producto obtenido. Después de lavar con éter, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo naranja (0,12 g, 25%).
Punto de fusión: a partir de 160ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta): 1,32 (m); 1,57 (m); 1,9 (m); 2,10 (m); 2,33 (m); 2,43-2,75 (m); 3,57-3,35 (m); 3,83 (m); 4,35 (m); 5,00 (m); 5,30 (m); 6,65 (m); 7,00 (m); 7,50-7,01 (m); 7,89 (m); 9,69 (m).
IR (cm^{-1}): 3420 (v NH); 2930; 1670; 1664; 1655; 1649; 1532; 1348
HPLC (UV): 96%.
Ejemplo 11 5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro-4-(3-metil-2-butenil)-2-oxo-1-(2-fenil-etil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3- e]-1,4-diazepina
Primera etapa
5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro-4-(3-metil-2-butenil) -2-oxo-1-(2-fenil-etil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato de t-butilo
Se disuelven 0,5 g de 5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro -2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno [2,3-e]-1,4-diazepin-8-carboxilato de t-butilo (1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). Se añade en porciones hidruro de sodio en dispersión al 60 % (0,028 g, 1,1 mmol). Se espera hasta que no queden residuos y después se añade gota a gota 1-bromo-3-metil-2-buteno (0,125 ml, 1,1 mmol). Se agita durante 3 horas a 23ºC y se calienta toda la noche a 60ºC, después se vuelve a añadir el derivado halogenado (0,125 ml, 1,1 mmol). Se calienta durante 48 horas a 60ºC. Se vierte la mezcla de reacción en una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml) y después se añade acetato de etilo (30 ml). Después de decantación, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora el disolvente. Después de purificación por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: acetato de etilo-heptano: 20-80 a 50-50), se evaporan las fracciones que contienen solamente el producto y se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo amorfo amarillo pálido (0,47 g, 79%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta): 1,37 (s, 9H); 1,53 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 2,06-2,48 (m, 2H); 2,49 (m, 1H); 2,61 (m, 1H); 3,11 (m, 2H); 3,23 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,48 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 4,46 (m, 1H); 4,46 (m, 2H); 5,17 (m, 2H); 5,17 (m, 2H); 7,17-7,55 (m, 9H).
IR (cm^{-1}): 2974; 2926; 2855; 1697 (v C=O carbamato); 1676 (v C=O lactama); 1365; 1115; 750; 699.
HPLC (UV): 98,5%.
Segunda etapa
5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro-4-(3-metil-2-butenil)-1-(2-fenil-etil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]- 1,4-diazepin-2-ona
Se disuelve el compuesto obtenido en la etapa precedente (0,4 g, 0,65 mol) en diclorometano (5 ml) y se añade después ácido trifluoroacético (2 ml). Se agita durante 2 horas a 23ºC, y después se evapora el disolvente y el exceso de ácido en un rotavapor. Después de purificación por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: diclorometano-metanol-amoniaco: 98-0-0 a 98-2-0,2), se evaporan las fracciones que contienen solamente el producto. Se recoge el aceite residual en éter (20 ml). Después de enfriamiento, se añade éter clorhídrico 1 M (0,2 ml) y se agita 15 minutos el sólido obtenido que se filtra a continuación sobre vidrio fritado y se lava con éter. Se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo amarillo pálido (0,11 g, 33%).
Punto de fusión: 114-118ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta): 1,55 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 2,3-2,65 (m, 4H); 3,14-3,40 (m, 7H); 3,68 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 4,27 (m, 2H); 5,14 (m, 2H); 7,16-7,56 (m, 9H); 9,50 (m, 2H).
Ejemplo 12 5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro-4-(3-metil-2-butenil)-N-(4-metoxi-2- nitrofenil)-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carbotioamida
Se disuelven 0,22 g de 5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro-4-(3-metil-2-butenil)-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin- 2-ona (0,43 mmol) en diclorometano (2 ml) y se añade a continuación 4-metoxi-2-nitrofenilisotiocianato (0,1 g, 0,48 mmol). Después de agitación a 23ºC durante una hora, se evapora el disolvente. Después de purificación por cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: diclorometano-metanol: 100-0 a 99,5-0,5), se evaporan las fracciones que contienen solamente el producto y el sólido obtenido se recoge en isopentano (20 ml). Se añade éter (2 ml) y después se agita durante 20 minutos, se filtra sobre vidrio fritado y se lava con un mínimo de éter isopropílico e isopentano. Se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo amarillo pálido (0,19 g, 61%).
Punto de fusión: 80-84ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCL_{3}, \delta): 1,55 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 2,25-2,67 (m, 3H); 3,07-3,26 (m, 4H); 3,70 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,96 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 5,00-5,18 (m, 4H); 6,86-7,59 (m, 13H); 9,52 (s, 1H).
IR (cm^{-1}): 3482; 2974; 2926; 2855; 1671 (v C=O lactama); 1500; 1302
HPLC (UV): 98%.
Ejemplo 13 5-(2-clorofenil)-1,3,4,5,6,7,8,9-octahidro-1-(2-feniletil)-2H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-ona
Se disuelve 5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro-2-oxo-1-(2-feniletil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-
diazepin-8-carboxilato de t-butilo (0,5 g, 0,93 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml). Se añade ácido trifluoroacético (3 ml) y se agita a una temperatura de aproximadamente 20ºC durante dos horas. Se evaporan los disolventes recogiendo varias veces con tolueno. Se añade una mezcla de disolventes (éter-diclorometano-acetona 30-0,5-0,5 ml) y después se agita la mezcla de reacción durante dos horas hasta precipitación. Después de filtración sobre vidrio fritado, lavado con éter seguido por secado en vacío, se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo amarillo (0,34 g, 85%).
Punto de fusión: 128-130ºC.
HPLC MS: 97% a 270 nm (MH+ encontrada 438,1; MH+ teórica 438,14).
Ejemplo 14 5-(2-clorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,9-octahidro-N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-2-oxo-1- (2-pentil)-8H-pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carbotioamida
Se añade ácido acético (0,5 ml) sobre 0,16 g de 5-(2-clorofenil)- 1,2,3,6,7,9-hexahidro-N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-2-oxo-1-(2-pentil)-8H- pirido[4',3':4,5]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-8-carbotioamida (0,26 mmol). Se añade a esta suspensión amarilla etanol (3,5 ml), después se vuelve a añadir gota a gota ácido acético (1 ml) y finalmente cianoborohidruro de sodio (0,033 g, 0,52 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante una hora y después se calienta durante una hora a 40ºC hasta que se disuelva. Se agita a continuación durante 2 horas a 22ºC. Se vierte la mezcla de reacción sobre agua helada (30 ml). Se agita, se filtra y después se lava abundantemente con agua. Se seca en vacío sin calentar y se obtiene el producto deseado bajo la forma de un polvo naranja (0,145 g, 83%).
Punto de fusión: a partir de 90ºC
HPLC MS: 94% a 240 nm (M encontrada 614,1; MH+ teórica 614,17).
A continuación se presentan otros compuestos, obtenidos según procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos 1 a 14. Los ejemplos 15 a 45 ilustran los compuestos en los que A - - B representa -C=N-; los ejemplos 46 a 70 ilustran los compuestos en los que A - - B representa -C-N(R_{5})-.
Los radicales R_{1}; R'_{1}; Y; R_{2}; R_{3a}; R_{3b}; R_{5}; X; n; R'_{4}; R''_{4} así como el punto de fusión (enºC) eventualmente completado por el estado del compuesto (bl: base libre; st: sal (TFA); sh: sal (HCl); *estado amorfo) de los ejemplos 15 a 45 tienen respectivamente los siguientes valores:
Ej. 15: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; H; Phe; 84-88 (*bl);
Ej. 16: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; fenilcarbonilo; 132-134 (bl);
Ej. 17: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; Phe; 135-136 (bl);
Ej. 18: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; ciclohexilo; 189-190 (bl);
Ej. 19: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 4; H; H; 144-150 (bl);
Ej. 20: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Phe; Phe; 104-108 (bl);
Ej. 21: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Me; Me; 74-77 (*bl);
Ej. 22: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; adamantilo; 222-230 (sh);
Ej. 23: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; piridilo; 82 (*bl);
Ej. 24: H; -; -; Phe; H; H; O; 1; H; Phe; >80 (*bl);
Ej. 25: H; -; -; 4-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; 118-120 (bl);
Ej. 26: H; -; -; 2-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; >85 (*bl);
Ej. 27: H; -; -; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; >70 (*bl);
Ej. 28: H; -; -; 2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; 80-82 (*bl);
Ej. 29: H; -; -; t-butilo; H; H; O; 1; H; Phe; 160-162 (sh);
Ej. 30: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; H; Phe; 141-143;
Ej. 31: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; fenilcarbonilo; 182-184;
Ej. 32: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; Phe; 190-192;
Ej. 33: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 4; H; H; 158-160;
Ej. 34: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; ciclohexilo; 183-184;
Ej. 35: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Phe; Phe; 156-158;
Ej. 36: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Me; Me; 149-154;
Ej. 37: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; adamantilo; 210-214;
Ej. 38: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; piridilo; 131;
Ej. 39: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; Phe; H; H; O; 1; H; Phe; 148-150;
Ej. 40: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 4-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; >130 (*);
Ej. 41: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; >122 (*);
Ej. 42: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; 108-110;
Ej. 43: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-F_{3}C-Phe; O; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; >85 (*);
Ej. 44: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe; 120-130;
Ej. 45: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; t-butilo; H; H; O; 1; H; Phe; 177.
Los radicales R_{1}; R'_{1}; Y; R_{2}; R_{3a}; R_{3b}; R_{5}; X; n; R'_{4}; R''_{4} así como el punto de fusión (en ºC) eventualmente completado por el estado del compuesto (bl: base libre; st: sal (TFA); sh: sal (HCl); *estado amorfo) de los ejemplos 46 a 70 tienen respectivamente los siguientes significados:
Ej. 46: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; H; O; 2; Me; Me; 128-132 (sh);
Ej. 47: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; aminopentilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 200-202 (st);
Ej. 48: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; indolilmetilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 160 (st);
Ej. 49: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; aminobutilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 120-124 (st);
Ej. 50: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; propilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 214 (st);
Ej. 51: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; ciclopentil-metilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 175- 185 (st);
Ej. 52: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; fenil-propilcarbonilo; O; 1; H; Phe; >155 (st);
Ej. 53: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; feniletilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 149-151 (st);
Ej. 54: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; 4-(L-alanoiloximetil)bencil-carbonilo; O; 1; H; Phe; >140 (st);
Ej. 55: H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; 4-(aminometil)fenil-carbonilo; O; 1; H; Phe (bl);
Ej. 56: H; -; -; Phe; H; H; NH_{2}-CH_{2}-C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-NH-C(O)-; O; 2; Me; Me; 122-128 (st);
Ej. 57: H; -; -; neopentilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe; <50;
Ej. 58: H; -; -; isobutilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe; a partir de 60ºC (*);
Ej. 59: H; -; -; isobutilo; H; H; H; O; 1; H; Phe; 202-206 (sh);
Ej. 60: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; propilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 163-165;
Ej. 61: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; ciclopentil-metilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 177-178;
Ej. 62: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; fenil-propilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 202-203;
Ej. 63: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; feniletilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 114-115;
Ej. 64: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; aminobutilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 166-172 (sh);
Ej. 65: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; indolilmetilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 193-196;
Ej. 66: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; aminopentilcarbonilo; O; 1; H; Phe; >150 (sh);
Ej. 67: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; Phe; H; H; NH2-CH_{2}- C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-NH-C(O)-; O; 2; Me; Me; 184-188 (sh);
Ej. 68: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; Phe; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 2; Me; Me;160-166 (sh);
Ej. 69: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; neopentilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe; 116-118 (bl);
Ej. 70: R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; isobutilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe; a partir de 110ºC (bl).
Estudio farmacológico Estudio de unión a los receptores de la somatostatina
La afinidad de los compuestos de la invención sobre los receptores humanos de la somatostatina, se determina por la medida de la inhibición de la unión de la somatostatina-14 marcada con yodo-125 ([^{125}|-Tyr11]SRIF-14) sobre los receptores de las células CHO-K11 transfectadas.
Los genes humanos que codifican cada uno de los subtipos de receptores de la somatostatina, sst1, sst2, sst3, sst4 y sst5, han sido aislados y subclonados (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 251-255; J. Biol. Chem. 1992, 267, 20422-20428; Mol. Pharmacol. 1992, 42, 2136-2142; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 4196-4200; Mol. Pharmacol. 1994, 46, 291-298). Se han construido vectores de expresión y se han obtenido líneas celulares clonadas para transfección en las células de mamíferos CHO-K1. El plásmido pRSV-neo ha sido incluido como factor de selección.
Las células CHO-K1 que expresan de forma estable los receptores humanos de la somatostatina se cultivan en medio RPMI 1640 que contiene 10% de suero fetal bovino y 0,4 mg/ml de geneticina. Se recogen las células mediante EDTA 0,5 mM y se centrifugan a 500 g durante 5 minutos a 4ºC. Se resuspende el sedimento en Tris 50 mM, pH 7,4 y se centrifuga dos veces a 500 g durante 5 minutos a 4ºC. Se lisan las células por sonicación y después se centrifugan a 39000 g durante 10 minutos a 4 ºC. Se resuspende el sedimento en el mismo tampón y se centrifuga a 50000 g durante 5 minutos a 4ºC. Las membranas celulares obtenidas se conservan a -80ºC hasta el día del experimento.
Los experimentos de inhibición competitiva de la unión de [^{125}|-Tyr11]SRIF-14 se llevan a cabo por duplicado en placas de 96 pocillos. Las membranas celulares a concentración de 10 (sst2 y sst5) o 20 (sst1, sst3 y sst4) \mug de proteínas por pocillo, se incuban con [^{125}|-Tyr11]SRIF-14 a concentración 0,05 nM (sst2) o 0,1 nM (sst1, sst3, sst4 o sst5) durante 50 minutos (sst3), 60 minutos (sst1 y sst2), 70 minutos (sst5) o 90 minutos (sst4) a 37ºC en el tampón HEPES 50 mM, pH 7,4, BSA 0,2%, MgCl_{2} 5 mM, Trasilol 200 KIU/ml, bacitricina 0,02 mg/ml, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,02 mg/ml.
Después del periodo de incubación, la [^{125}|-Tyr11]SRIF-14 libre o unida a los receptores de la somatostatina se separa sobre una unidad de filtración (Filtermate 196, Packard) con placas filtrantes Unifilter GF/C (Packard) pretratadas con polietilenimina al 0,1%. Después de lavado con HEPES 50 mM, se mide la radiactividad presente en los filtros mediante un contador Top Count (Packard).
La unión específica se obtiene restando la unión no específica (determinada en presencia de somatostatina-14 0,1 \muM) de la unión total. Los resultados se analizan por regresión no lineal (MDL) y las constantes de inhibición (Ki) determinadas están comprendidas entre 10 y 10000 nM.

Claims (19)

1. Los compuestos de la fórmula general I
15
bajo forma racémica, o como enantiómeros o diastereoisómeros o todas las combinaciones de estas formas, y en la cual
R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical de la fórmula R'_{1}-NH-C(Y)-;
R'_{1} representa un radical arilo o heteroarilo, estando los radicales arilo y heteroarilo eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales siguientes: alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, (alcoxi inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-sulfonilo, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, nitro, ciano, arilo, ariloxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo;
R_{2} representa un radical alquilo inferior, trifluorometilo o el radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre: el radical hidroxi, halo, un radical alquilo inferior o alcoxi inferior;
X e Y representan independientemente O ó S;
R_{3a} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, hidroxi o el radical de la fórmula -OC(O)R'_{3a};
R'_{3a} representa un radical alquilo que comprende de 1 a 10 átomos de carbono eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales siguientes: cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; guanidilo eventualmente sustituido con nitro o ciano; un radical de la fórmula NR''_{3a}R'''_{3a} en la que R''_{3a} y R'''_{3a} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo;
R_{3b} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo inferior;
R_{4} representa un radical de la fórmula -(CH_{2}) n-CHR'_{4}R''_{4};
n representa los valores 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
R'_{4} y R''_{4} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior, heteroarilo, heteroarilalquilo inferior, arilcarbonilo o adamantilo, estando estos radicales eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, seleccionados entre: el radical hidroxi, halo, trifluorometilo, un radical alquilo inferior o alcoxi inferior;
A - - B representa -C=N- o -C-N(R_{5})-;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, alquileno inferior o de la fórmula -C(O)-(CH_{2})_{p}-R'_{5};
R'_{5} representa un átomo de hidrógeno, un radical amino, (alquil inferior)-amino, di(alquil inferior)-amino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, guanidilo eventualmente sustituido con nitro o ciano, arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales alquilo y alcoxialquilo, estando los propios radicales alquilo y alcoxialquilo eventualmente sustituidos con los radicales oxi y amino, heteroarilo o un radical de la fórmula -NH-C(O)-(CH_{2})_{c}-NH-C(O)-(CH_{2})_{d}-NH_{2};
p representa los valores 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
c y d representan independientemente los valores 0, 1, 2 ó 3;
o una sal de estos compuestos,
teniendo en cuenta que el término "inferior" cuando se refiere a un radical alquilo, alcoxi o alquiltio, significa un radical que contiene como máximo 6 átomos de carbono.
2. Los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la reivindicación 1, y en la cual
R'_{1} representa un radical arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales siguientes: alcoxi inferior, trifluorometilo o nitro;
R_{2} representa un radical alquilo inferior o el radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre: halo o alquilo inferior;
R_{3a} representa un átomo de hidrógeno, hidroxi o el radical de la fórmula -OC(O)R'_{3a};
R'_{3a} representa un alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, de la fórmula NR''_{3a}R'''_{3a} en la que R''_{3a} y R'''_{3a} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior o alcoxicarbonilo;
R_{3b} representa un átomo de hidrógeno;
R'_{4} y R''_{4} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo o adamantilo;
A - - B representa -C=N.
3. Los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la reivindicación 2, y en la cual
R'_{1} representa un radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los siguientes radicales: alcoxi inferior, trifluorometilo o nitro;
R_{2} representa un radical alquilo inferior o el radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre: alquilo inferior, cloro o fluoro;
R'_{3a} representa un alquilo, lineal o ramificado, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono eventualmente sustituido con uno o varios grupos amino;
R'_{4} y R''_{4} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo inferior, ciclohexilo, fenilo, piridilo, fenilcarbonilo o adamantilo.
4. Los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 3, en los cuales A - -B representa -C=N y los radicales R_{1}; R'_{1}; Y; R_{2}; R_{3a}; R_{3b}; X; n; R'_{4}; R''_{4} tienen respectivamente los siguientes significados:
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; S; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; fenilcarbonilo;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; ciclohexilo;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 4; H; H;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Phe; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Me; Me;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; adamantilo;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; piridilo;
H; -; -; Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 4-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; t-butilo; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; OH; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; OC(O)-(CH_{2})_{6}NH_{2}; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NR-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; S; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; fenilcarbonilo;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 4; H; H;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; ciclohexilo;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Phe; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 2; Me; Me;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 0; H; adamantilo;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; piridilo;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 4-Cl-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-F_{3}C-Phe; O; 4-F-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; t-butilo; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; OH; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; OC(O)- (CH_{2})_{6}NH_{2}; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Me-Phe; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; t-butilo; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; OH; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; OC(O)- (CH_{2})_{6}NH_{2}; H; O; 1; H; Phe.
5. Los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la reivindicación 1, y en la cual
R'_{1} representa un radical arilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los siguientes radicales: alcoxi inferior o nitro;
R_{2} representa un radical alquilo inferior o fenilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos halo, idénticos o diferentes;
R_{3a} y R_{3b} representan un átomo de hidrógeno;
R'_{4} y R''_{4} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior o arilo;
A - - B representa -C-N(R_{5})-;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquenilo inferior o de la fórmula -C(O)-(CH_{2})_{P}-R'_{5}.
6. Los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la reivindicación 5, y en la cual
R'_{1} representa un radical fenilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los siguientes radicales: alcoxi inferior o nitro;
R_{2} representa un radical alquilo inferior o fenilo eventualmente sustituido con un grupo cloro;
R'_{4} y R''_{4} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o fenilo;
R_{5} representa un átomo de hidrógeno, pentenilo o un radical de la fórmula -C(O)-(CH_{2})_{P}-R'_{5};
R'_{5} representa un átomo de hidrógeno, un radical amino, ciclopentilo, indolilo, de la fórmula -NH-C(O)-CH_{2}-NH-C(O)-CH_{2}-NH_{2}, o fenilo eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre los radicales alquilo y alcoxialquilo, estando sustituidos los propios radicales alquilo y alcoxialquilo con los radicales oxi y amino.
7. Los compuestos según una de las reivindicaciones 1, 5 ó 6, en los cuales A--B representa -C-N(R_{5})- y los radicales R_{1}; R'_{1}; Y; R_{2}; R_{3a}; R_{3b}; X; R_{5}; n; R'_{4}; R''_{4} tienen respectivamente los siguientes significados:
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; H; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; H; O; 2; Me; Me;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; -CH_{2}CH=C(Me)_{2}; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; aminopentilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; indolilmetilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; aminobutilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; propilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; ciclopentil-metilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; fenil-propilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; feniletilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; 4-(L-alanoiloximetil)bencilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; 2-Cl-Phe; H; H; 4-aminometil-fenilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; Phe; H; H; NH_{2}-CH_{2}-C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-NH-CH_{2}- C(O)-; O; 2; Me; Me;
H; -; -; neopentilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; isobutilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
H; -; -; isobutilo; H; H; H; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; H; O; 4; H; H;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; -CH_{2}CH=C(Me)_{2}; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; propilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; ciclopentil- metilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; fenil- propilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; feniletilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; aminobutilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; indolilmetilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; 2-Cl-Phe; H; H; aminopentilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; Phe; H; H; NH_{2}-CH_{2}- C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-NH-CH_{2}-C(O)-; O; 2; Me; Me;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; Phe; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 2; Me; Me;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; neopentilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
R'_{1}-NH-C(Y)-; 2-NO_{2}-4-MeO-Phe; S; isobutilo; H; H; aminohexilcarbonilo; O; 1; H; Phe;
8. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la reivindicación 1, y en la que A - - B representa C=N, R_{1} un átomo de hidrógeno y R_{3a} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, procedimiento que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (1)
16
en la que R_{2} y R_{3b} tienen el significado indicado en la reivindicación 1, R_{3a} tiene el significado indicado antes y R'' representa un radical alquilo inferior o arilalquilo inferior, con un compuesto R_{4}Z en el que R_{4} tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y Z representa un grupo lábil, en presencia de una base fuerte, para obtener el compuesto (2)
17
en el que X representa un átomo de oxígeno, y el compuesto (2) así obtenido se puede hacer reaccionar con un reactivo de sulfuración para obtener el compuesto correspondiente en el que X representa un átomo de azufre,
y el compuesto (2) en el que X representa un átomo de oxígeno o de azufre, se somete finalmente a una reacción de desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado.
9. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la reivindicación 1, y en la que A - - B representa -C=N-,R_{1} un átomo de hidrógeno y R_{3a} el radical hidroxi, procedimiento que consiste en oxidar un compuesto de la fórmula (2) tal como se ha definido en la reivindicación 8, en un disolvente inerte para obtener un compuesto de la fórmula (3)
18
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4} y X tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y R'' tiene el significado indicado en la reivindicación 8,
y el compuesto de la fórmula (3), se trata con anhídrido acético para obtener un compuesto de la fórmula (4)
19
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4}, R'' y X tienen el significado indicado antes,
y el compuesto (4), se saponifica a continuación para obtener el compuesto de la fórmula(5)
20
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4}, R'' y X tienen el significado indicado antes,
y el compuesto (5), se somete finalmente a una reacción de desprotección del carbamato para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula (I) en la que R_{1} representa H y R_{3a} el radical hidroxi.
10. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la reivindicación 1, y en la que A - - B representa -C=N-, R_{1} un átomo de hidrógeno y R_{3a} un radical -OC(O)-R'_{3a}, procedimiento que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (5) tal como se ha definido en la reivindicación 9, con un ácido de la fórmula R'_{3a}C(O)OH en la que R'_{3a} tiene el significado indicado en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de la fórmula (6)
21
en la que R_{2}, R'_{3a}, R_{3b}, R_{4}, R'' y X tienen el significado indicado antes,
y el compuesto (6), se somete finalmente a una reacción de desprotección del carbamato para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula (I) en la que R_{1} representa H y R_{3a} el radical -OC(O)-R'_{3a}.
11. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la reivindicación 1, y en la que A - - B representa -C-N(R_{5})-, R_{1} y R_{5} un átomo de hidrógeno y R_{3a} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, procedimiento que consiste en hacer reaccionar un agente reductor suave en medio ácido, sobre un compuesto de la fórmula (2) tal como se ha definido en la reivindicación 8, para obtener el compuesto de la fórmula (8)
22
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4} y X tienen el significado indicado en la reivindicación 1, R_{3a} tiene el significado indicado antes y R'' tiene el significado indicado en la reivindicación 8, y el compuesto (8) se somete a una reacción de desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno.
12. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la reivindicación 1, y en la que A - - B representa -C-N(R_{5})-, R_{1} representa un átomo de hidrógeno, R_{3a} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{5} representa un radical alquenilo,
procedimiento que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (8) tal como se ha definido en la reivindicación 11, con un compuesto de la fórmula Z'- R_{5} en la que R_{5} tiene el significado indicado antes y Z' representa un grupo lábil, en presencia de una base mineral fuerte en un disolvente inerte, para obtener el compuesto de la fórmula (9)
23
en la que R_{2}, R_{3b}, R_{4} y X tienen el significado indicado en la reivindicación 1, R_{3a} y R_{5} tienen el significado indicado antes y R'' tiene el significado indicado en la reivindicación 8,
y el compuesto (9) se somete a una reacción de desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno.
13. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la reivindicación 1, y en la que A - - B representa -C-N(R_{5})-, R_{1} representa un átomo de hidrógeno, R_{3a} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R_{5} representa un radical -C(O)-(CH_{2})_{p}-R'_{5},
procedimiento que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (8) tal como se ha definido en la reivindicación 11, con un ácido de la fórmula R'_{5}- (CH_{2})_{p}-C(O)OH en la que R'_{5} y p tienen el significado indicado antes, para obtener el compuesto (10) correspondiente
24
en el que R_{2}, R_{3b}, R_{4}, p y X tienen el significado indicado en la reivindicación 1, R_{3a} y R'_{5} tienen el significado indicado antes, y R'' tiene el significado indicado en la reivindicación 8,
y el compuesto (10) se somete a una reacción de desprotección del carbamato para obtener el producto (I) deseado en el que R_{1} representa un átomo de hidrógeno.
14. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la reivindicación 1, y en la que R_{1} representa un radical de la fórmula R'_{1}-NH-C(Y)-, procedimiento que consiste en hacer reaccionar el compuesto correspondiente de la fórmula (I) en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno, con un compuesto de la fórmula
(7)R'_{1}-N=C=Y
en la que R'_{1} e Y tienen el significado indicado antes, para formar el compuesto de la fórmula I elegido.
15. En concepto de medicamentos, los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en la reivindicación 1, así como las sales de adición, con ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, de dichos productos de la fórmula I.
16. En concepto de medicamentos, los compuestos de la fórmula general I tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 2 a 7, así como las sales de adición, con ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables, de dichos productos de la fórmula I.
17. Las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, uno al menos de los medicamentos tal como se han definido en una de las reivindicaciones 15 ó 16, en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable.
18. El uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento destinado a tratar la acromegalia, los adenomas hipofisarios y los tumores gastroenteropancreáticos endocrinos.
19. Los compuestos de la fórmula (2) tal como se han definido en la reivindicación 8.
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