ES2811911T3 - Macrociclos peptídicos frente a Acinetobacter baumannii - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: X1 es C-L1-R11 o N, X2 es C-L2-R12 o N, X3 es C-L3-R13 o N, X4 es C-L4-R14 o N, con la condición de que no más de tres de X1, X2, X3 y X4 sean N; X5 es C-L5-R15 o N, X6 es C-L6-R16 o N, X7 es C-L7 R17 o N, X8 es C-L8-R18 o N, con la condición de que no más de tres de X5, X6, X7 y X8 sean N; R1 es -(CH2)m-heteroarilo o -(CH2)m-heterocicloalquilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 o alcoxi C1-7; R2, R4 y R6 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7 y cicloalquilo C3-7; R3 es -alquilo C1-7, -(CH2)n-NR20R21, -(CH2)n-C(O)NR20R21 o -(CH2)n-O-(CH2)q-NR20R21; R5 es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, -(CH2)o-NR22R23, -(CH2)o-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-O-(CH2)q-NR20R21, -(CH2)o-NH-C(NH)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-OR26, -(CH2)o-cicloalquilo C3-7, -(CH2)o-heterocicloalquilo, -(CH2)o-heteroarilo, -(CH2)o-arilo, en el que el cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con halo, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7 o arilo; R5' es hidrógeno o alquilo C1-7; R7 y R8 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 y alcoxi C1-7; R11, R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, -NR24R25, alquil C1-7-NR24R25, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, -B(OH)2, benciloxi-propinilo (- C≡C-CH2-O-bencilo), cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en los que heteroarilo está opcionalmente sustituido con un haloalquilo C1-7 o alcoxi C1-7; R17 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, -NR24R25, alquil C1-7-NR24R25, hidroxi, alcoxi C1-7-, haloalcoxi C1-7, B(OH)2, benciloxi-prop-1-inilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un -NR24R25, en el que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de la lista de halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, -NR24R25, -SO2-alquilo C1-7, -SO2-NR24R25, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido con alquilo C1-7; R18 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, hidroxialquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, -NR24R25, alquilo C1-7-NR24R25, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en el que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de la 10 lista de halógeno, ciano, alquilo C1-7 haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, -NR24R25, alquil C1-7-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-OH, -CO-NH-(CH2)r- heterocicloalquilo, -CO-OH, -O-hidroxialquilo C1-7, -O-(CH2)r-CO-OH, -SO2-alquilo C1-7, -SO2-NR24R25, heterocicloalquilo, -O-heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido con alquilo C1-7; R20 y R22 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 y -C(=NH)-NH2; R21 y R23 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno y alquilo C1-7; R24 y R25 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7 y cicloalquilo C3-7; R26 es hidrógeno, alquilo C1-7 o bencilo; L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7 y L8 se seleccionan cada uno individualmente de un enlace sencillo, -C(O)-, -SO2-, -(CH2)p-, -CH=CH- y -C≡C-; m es 1, 2, 3 o 4; n es 1, 2, 3 o 4; o es 0, 1, 2, 3 o 4; p es 1, 2, 3 o 4; q es 1, 2, 3 o 4; r es 1, 2, 3 o 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Macrociclos peptídicos frente a Acinetobacter baumannii
Introducción
La presente invención proporciona compuestos que presentan actividad frente a Acinetobacter baumannii, su fabricación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como medicamentos para el tratamiento de enfermedades e infecciones provocadas por Acinetobacter baumannii.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
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en la que X 1 a X 8 y R1 a R8 son como se describe en el presente documento, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Antecedentes
Acinetobacter baumannii es una bacteria gramnegativa, aerobia, no fermentadora reconocida durante las últimas décadas como un patógeno emergente con opciones de tratamiento muy limitadas.
Se considera que A. baumannii es una grave amenaza por los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades de EE. UU. y pertenece a los denominados patógenos "ESKAPE" (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter species y E. coli) que actualmente provocan la mayoría de las infecciones hospitalarias y "eluden" eficazmente la actividad de los agentes antimicrobianos.
A. baumannii se encuentra más a menudo en las unidades de cuidados intensivos y en las plantas de cirugía, donde el frecuente uso de antibióticos ha posibilitado la selección para la resistencia frente a todos los antimicrobianos conocidos y donde provoca infecciones que incluyen bacteriemia, neumonía, meningitis, infección de las vías urinarias y heridas infectadas.
A. baumannii tiene una capacidad excepcional de regularse por incremento y adquirir determinantes de resistencia y muestra una persistencia ambiental que permite su supervivencia y propagación en el ámbito hospitalario, haciendo de este organismo una causa frecuente de brotes epidémicos de infección y un patógeno asociado a la asistencia sanitaria, endémico.
Debido al incremento de la resistencia a los antibióticos para la mayoría si no para todas las opciones terapéuticas disponibles, las infecciones por A. baumannii resistentes a múltiples fármacos (MDR), especialmente las provocadas por A. baumannii resistente a carbapenem son sumamente difíciles o incluso imposibles de tratar con altas tasas de mortalidad así como una morbilidad y duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos incrementadas. Acinetobacter baumannii se ha definido y todavía permanece como "un ejemplo máximo de una incompatibilidad entre las necesidades médicas no cubiertas y la fase de investigación y desarrollo antimicrobiana actual" de acuerdo con el Antimicrobial Availability Task Force (AATF) de la Infectious Diseases Society of America (IDSA). Por tanto, existe una alta demanda y necesidad de identificar compuestos adecuados para el tratamiento de enfermedades e infecciones provocadas por Acinetobacter baumannii.
El documento WO2005/118613 divulga macrociclos de amida antibacterianos.
La presente invención proporciona un quimiotipo novedoso (macrociclos peptídicos) que presenta actividad frente a cepas de Acinetobacter baumannii sensibles a fármacos así como resistentes a fármacos. Las moléculas se han sometido a prueba de forma rutinaria frente a cepas de A. baumannii sensibles a fármacos (A TC C19606 y A TCC 17978) y además en un panel de diez cepas clínicas. Algunas moléculas representativas se seleccionaron para perfilado in vivo. Ambos, el perfil farmacocinético así como la eficacia en un modelo de septicemia de ratón son indicativos de un gran potencial para el desarrollo adicional de la clase del compuesto.
Descripción detallada de la invención
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención. Aunque se pueden usar procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o pruebas de la invención, a continuación se describen procedimientos y materiales adecuados.
La nomenclatura usada en la presente solicitud se basa en la nomenclatura sistemática de la IUPAC, a menos que se indique de otro modo.
Se empleó AutoNom 2000 (nomenclatura automática) para ISIS/Draw para generar las denominaciones químicas de la IUPAC.
Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en las estructuras en el presente documento indica la presencia de un hidrógeno, a menos que se indique de otro modo.
El término "resto" se refiere a un átomo o grupo de átomos químicamente enlazados que se une a otro átomo o molécula por uno o más enlaces químicos formando de este modo parte de una molécula. Por ejemplo, las variables R1, R2 y R3 de fórmula (I) se refieren a restos que se unen a la estructura central de fórmula (I) por un enlace covalente. Cuando se indica el número de sustituyentes, el término "uno o más" se refiere al intervalo de un sustituyente al número más alto posible de sustitución, es decir, el reemplazo de un hidrógeno hasta el reemplazo de todos los hidrógenos por sustituyentes.
El término "opcional" u "opcionalmente" indica que se puede producir, pero no necesariamente, un acontecimiento o circunstancia descrito posteriormente, y que la descripción incluye casos donde se produce el acontecimiento o circunstancia y casos en los que no.
El término "sustituyente" indica un átomo o un grupo de átomos que reemplazan un átomo de hidrógeno en una molécula original.
El término "sustituido" indica que un grupo especificado tiene uno o más sustituyentes. Cuando cualquier grupo puede llevar múltiples sustituyentes y se proporciona una variedad de posibles sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente y no necesitan ser los mismos. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene ningún sustituyente. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes, elegidos independientemente del grupo de posibles sustituyentes. Cuando se indica el número de sustituyentes, el término "uno o más" significa de un sustituyente al número más alto posible de sustitución, es decir, el reemplazo de un hidrógeno hasta el reemplazo de todos los hidrógenos por sustituyentes.
El término "compuesto(s) de esta invención" y "compuesto(s) de la presente invención" se refiere a compuestos como se divulga en el presente documento y estereoisómeros, tautómeros, solvatos y sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
Cuando los compuestos de la invención son sólidos, se entiende por los expertos en la técnica que estos compuestos, y sus solvatos y sales, pueden existir en diferentes formas sólidas, en particular diferentes formas cristalinas, de las que todas están destinadas a estar dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas.
El término "sustancias relacionadas estructuralmente" indica sustancias que comparten una estructura común o central de la sustancia que tiene actividad biológica, tal como un farmacóforo u olfactóforo común. Sin embargo, dichas sustancias relacionadas estructuralmente pueden diferir entre sí en sus grupos sustituyentes.
El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" indica derivados de los compuestos de la presente invención, en los que un grupo carboxi se ha convertido en un éster, en el que el grupo carboxi significa -C (O )O -. Ésteres metil-, etil-, metoximetil-, metiltiometil- y pivaloiloximetílico son ejemplos de dichos ésteres adecuados. El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca además derivados de los compuestos de la presente invención en los que grupos hidroxi se han convertido en los ésteres correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido p-toluensulfónico, y que no son tóxicos para los organismos vivos.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica sales que no son indeseables biológicamente o de otro modo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición tanto de ácido como de base.
El término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" indica las sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, y ácidos orgánicos seleccionados de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y ácido salicíclico.
El término "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" indica las sales farmacéuticamente aceptables formadas con una base orgánica o inorgánica. Los ejemplos de bases inorgánicas aceptables incluyen sales de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso y aluminio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, pipericina, piperidina, N-etilpiperidina y resinas de poliamina.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en el presente documento siguen en general S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Al describir un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos D y L, o R y S, para indicar la configuración absoluta de la molécula sobre su(s) centro(s) quiral(es). Los sustituyentes unidos al centro quiral en consideración se ordenan de acuerdo con la regla de secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511). Los prefijos D y L o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en un plano por el compuesto, designando (-) o L que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o D es dextrógiro.
Los términos "halo", "halógeno" y "haluro" se usan de manera intercambiable en el presente documento e indican flúor, cloro, bromo o yodo. Los ejemplos particulares de halo son flúor y cloro.
El término "alquilo" indica un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 1 a 12 átomos de carbono. En modos de realización particulares, el alquilo tiene de 1 a 7 átomos de carbono y en modos de realización más particulares de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, nbutilo, iso-butilo, sec-butilo o tere-butilo. Los ejemplos particulares de alquilo son metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo y tere-butilo, lo más en particular metilo y etilo.
El término "alcoxi" indica un grupo de fórmula -O-R', en la que R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y terc-butoxi. Los ejemplos particulares de alcoxi es metoxi.
El término "haloalquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes, en particular, átomos de flúor. Los ejemplos de haloalquilo incluyen monofluoro-, difluoro- o trifluoro-metilo, -etilo o -propilo, por ejemplo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2—fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluorometilo o trifluorometilo. El término "perhaloalquilo" indica un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes. Los ejemplos particulares de haloalquilo es trifluorometilo.
El término "haloalcoxi" indica un grupo alcoxi en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes, en particular, átomos de flúor. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen monofluoro-, difluoro- o trifluoro-metoxi, -etoxi o -propoxi, por ejemplo 3,3,3-trifluoropropoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2—trifluoroetoxi, fluorometoxi o trifluorometoxi. El término "perhaloalcoxi" indica un grupo alcoxi donde todos los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se han reemplazado por átomos de halógeno iguales o diferentes.
El término "hidroxialquilo" indica un grupo alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2—hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3—dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1 -hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo o 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo.
El término "sistema de anillo bicíclico" indica dos anillos que están fusionados entre sí por medio de un enlace sencillo o doble común (sistema de anillo bicíclico anillado), por medio de una secuencia de tres o más átomos comunes (sistema de anillo bicíclico puente) o por medio de un único átomo común (sistema de anillo bicíclico espiro). Los sistemas de anillo bicíclicos pueden ser saturados, parcialmente insaturados, insaturados o aromáticos. Los sistemas de anillo bicíclicos pueden comprender heteroátomos seleccionados de N, O y S.
El término "cicloalquilo" indica un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado monovalente de 3 a 10 átomos de carbono de anillo. En modos de realización particulares, cicloalquilo indica un grupo hidrocarburo monocíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de carbono de anillo. Bicíclico significa que consiste en dos carbociclos saturados que tienen uno o más átomos de carbono en común. Los grupos cicloalquilo particulares son monocíclicos. Los ejemplos para cicloalquilo monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Los ejemplos para cicloalquilo bicíclico son biciclo[2.2.1]heptanilo o biciclo[2.2.2]octanilo. Un cicloalquilo particular es ciclopropilo.
El término "heterocicloalquilo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 3 a 9 átomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo los restantes átomos de anillo carbono. En modos de realización particulares, heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico saturado monovalente de 4 a 7 átomos de anillo, que comprende 1,2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo los restantes átomos de anillo carbono. Los ejemplos de heterocicloalquilo saturado monocíclico son aciridinilo, oxiranilo, acetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tomorfolin-4-ilo, acepanilo, diacepanilo, homopiperacinilo u oxacepanilo. Los ejemplos para heterocicloalquilo saturado bicíclico son 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo o 3-tia-9-azabiciclo[3.3.1]nonilo. Los ejemplos para heterocicloalquilo parcialmente insaturado son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, tetrahidro-piridinilo o dihidropiranilo. Los ejemplos particulares de heterocicloalquilo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo y dihidropiranilo. Los ejemplos particulares de heterocicloalquilo saturado son pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo y 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]heptilo. Los ejemplos particulares de heterocicloalquilo parcialmente insaturado son dihidropiranilo y dihidroindolilo.
El término "aromático" indica la idea convencional de aromaticidad como se define en la literatura, en particular en IUPAC - Compendium de Chemical Terminology, 2.°, A.D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997).
El término "arilo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico carbocíclico aromático monovalente que comprende de 6 a 10 átomos de anillo de carbono. Los ejemplos de restos arilo incluyen fenilo y naftilo, lo más en particular fenilo. Un arilo particular sustituido por arilo es bifenilo.
El término "heteroarilo" indica un sistema de anillo mono o bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos de anillo, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo los restantes átomos de anillo carbono. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piracinilo, pirazolilo, piridacinilo, pirimidinilo, triacinilo, acepinilo, diacepinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo. Los ejemplos particulares de heteroarilo son imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, piridinilo, piracinilo, piridacinilo, pirimidinilo, indolilo y quinolilo. Los ejemplos más particulares de heteroarilo son piridinilo e indolilo.
El término "grupo protector" indica el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de modo que una reacción química se pueda llevar a cabo selectivamente en otro sitio reactivo no protegido en el significado asociado convencionalmente con él en química de síntesis. Los grupos protectores se pueden retirar en el punto apropiado. Los grupos protectores ejemplares son grupos protectores de amino, grupos protectores de carboxi o grupos protectores de hidroxi.
El término "grupo protector de amino" indica grupos destinados a proteger un grupo amino e incluye bencilo, benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), Fmoc (9-fluorenilmetiloxicarbonilo), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo (BOC) y trifluoroacetilo. Otros ejemplos de estos grupos se encuentran en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2.a ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, capítulo 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, capítulo 5, y T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. El término "grupo amino protegido" se refiere a un grupo amino sustituido por un grupo protector de amino.
El término "grupo protector de carboxi" indica grupos destinados a proteger un grupo carboxi e incluye grupos éster y grupos heterocicloalquilo. Los ejemplos de dichos grupos éster incluyen ésteres arilalquílicos sustituidos, incluyendo ésteres con bencilos sustituidos, tales como 4-nitrobencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, pentametilbencilo, 3,4-metilendioxibencilo, benzhidrilo, 4,4'-dimetoxibenzhidrilo, 2,2',4,4'-tetrametoxibenzhidrilo, ésteres con alquilo o alquilo sustituido tales como metilo, etilo, f-butilalilo o f-amilo, trifenilmetilo (tritilo), 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4"-trimetoxitritilo, 2-fenilprop-2-ilo, tioésteres tales como tioéster f-butílico, ésteres silílicos tales como ésteres trimetilsilílico, f-butildimetilsilílico, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, beta-(trimetilsilil)etilo, beta-(di(n-butil)metilsilil)etilo, p-toluensulfoniletilo, 4-nitrobencilsulfoniletilo, alilo, cinamilo y 1 -(trimetilsililmetil)prop-1 -en-3-ilo. Otro ejemplo de grupos protectores de carboxi son los grupos de heterocicloalquilo tales como 1,3-oxazolinilo. Otros ejemplos de estos grupos se encuentran en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2.a ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, capítulo 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, capítulo 5, y T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, capítulo 5. El término "grupo carboxi protegido" indica un grupo carboxi sustituido por un grupo protector de carboxi.
El término "grupo protector de hidroxi" indica grupos destinados a proteger un grupo hidroxi e incluyen grupos formadores de éster y éter, en particular los grupos tetrahidropiraniloxi, benzoílo, acetoxi, carbamoiloxi, bencilo y éteres silílicos (por ejemplo, TBS, TBDPS). Otros ejemplos de estos grupos se encuentran en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2.a ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, capítulos 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry”, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, capítulo 5, y T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. El término "grupo hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi sustituido por un grupo protector de hidroxi.
El término "desprotección" o "desproteger" indica el procedimiento por el que un grupo protector se retira después de que se completa la reacción selectiva. Los reactivos de desprotección incluyen ácidos, bases o hidrógeno, en particular carbonatos de potasio o sodio, hidróxido de litio en soluciones alcohólicas, cinc en metanol, ácido acético, ácido trifluoroacético, catalizadores de paladio o tribromuro de boro.
El término "ingrediente farmacéutico activo" (o "IFA") indica el compuesto o molécula en una composición farmacéutica que tiene una actividad biológica particular.
Los términos "composición farmacéutica" y "formulación farmacéutica" (o "formulación") se usan de manera intercambiable e indican una mezcla o solución que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente farmacéutico activo conjuntamente con excipientes farmacéuticamente aceptables que se van a administrar a un mamífero, por ejemplo, un ser humano que necesita el mismo.
El término "farmacéuticamente aceptable" indica un atributo de un material que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que en general es segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo indeseable y es aceptable para uso veterinario así como farmacéutico humano.
Los términos "excipiente farmacéuticamente aceptable", "vehículo farmacéuticamente aceptable" y "excipiente terapéuticamente inerte" se pueden usar de manera intercambiable e indican cualquier ingrediente farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica que no tenga actividad terapéutica y que no sea tóxico para el sujeto al que se le administra, tal como disgregantes, aglutinantes, rellenos, disolventes, tampones, agentes de tonicidad, estabilizantes, antioxidantes, tensioactivos, vehículos, diluyentes o lubricantes usados en la formulación de productos farmacéuticos.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" indica una cantidad de un compuesto o molécula de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, (i) trata o evita la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) evita o retrasa el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en el presente documento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad que se está tratando, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el juicio del médico especialista o veterinario, y otros factores.
El término "tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad incluye inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos, o aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar una regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos.
El término "prevenir" o "prevención" de un estado de enfermedad indica provocar que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto a o predispuesto al estado de enfermedad, pero que aún no experimenta o presenta síntomas del estado de enfermedad.
El término "aminoácido" como se usa en el presente documento indica una molécula orgánica que tiene un resto amino localizado en la posición a con respecto a un grupo carboxílico. Los ejemplos de aminoácidos incluyen: arginina, glicina, ornitina, lisina, histidina, ácido glutámico, ácido aspártico, isoleucina, leucina, alanina, fenilalanina, tirosina, triptófano, metionina, serina, prolina. El aminoácido empleado es opcionalmente en cada caso la forma L.
En detalle, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000007_0001
en la que:
X 1 es C -L 1R11 o N,
X 2 es C -L2-R 12 o N,
X 3 es C -L3-R 13 o N,
X 4 es C -L4-R 14 o N, con la condición de que no más de tres de X 1, X 2, X 3 y X 4 sean N;
X 5 es C -L5-R 15 o N,
X 6 es C -L6-R 16 o N,
X 7 es C -L7 R17 o N,
X 8 es C -L8-R 18 o N, con la condición de que no más de tres de X 5, X 6, X 7 y X 8 sean N;
R1 es -(CH2)m-heteroarilo o -(CH2)m-heterocicloalquilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 o alcoxi C1-7;
R2, R4 y R6 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7 y cicloalquilo C3-7; R3 es -alquilo C1-7, -(CH2)n-NR20R21, -(CH2)n-C(O)NR20R21 o -(CH2)n-O-(CH2)q-NR20R21;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxi-alquilo C1-7, -(CH2)o-NR22R23, -(CH2)o-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-O-(CH2)q-NR20R21, -(CH2)o-NH-C(NH)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-OR26, -(CH2)o-cicloalquilo C3-7, -(CH2)oheterocicloalquilo, -(CH2)o-heteroarilo, -(CH2)o-arilo, en el que el cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con halo, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7 o arilo;
R5’ es hidrógeno o alquilo C1-7;
R7 y R8 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 y alcoxi C1-7;
R11, R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, -N R 24R25, alquil C 1-7-N R 24R25, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, -B(OH)2, benciloxi-propinilo (-CEC-CH2-O-bencilo), cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,
en los que heteroarilo está opcionalmente sustituido con un haloalquilo C1-7 o alcoxi C1-7;
R17 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, -N R 24R25, alquil C 1-7-N R 24R25, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, B(OH)2, benciloxi-prop-1-inilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,
en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un -N R 24R25,
en el que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de la lista de halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, -N R 24R25, -SO2-alquilo C1-7, -SO 2-N R 24R25, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido con alquilo C1-7;
R18 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, hidroxialquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, -N R 24R25, alquil C i -7-N R 24R25, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,
en el que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de la lista de halógeno, ciano, alquilo C1-7 haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, -N R 24R25, alquil C 1-7-N R 24R25, -C O -N H -(CH2)r-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-OH, -CO-NH-(CH2)r-heterocicloalquilo, -C O -O H , -O-hidroxialquilo C1-7, -O-(CH2)r-CO-OH, -SO2-alquilo C1-7, -SO 2-N R 24R25, heterocicloalquilo, -O-heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido con alquilo C 1-7;
R20 y R22 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 y
-C(=N H )-N H2;
R21 y R23 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno y alquilo C1-7;
R24 y R25 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7 y cicloalquilo C 3-7;
R26 es hidrógeno, alquilo C1-7 o bencilo;
L1, L2, L3
Figure imgf000008_0001
se seleccionan cada uno individualmente de un enlace sencillo, -C (O -C H = C H - y -C E C - ;
m es 1, 2 , 3 o 4 ;
n es 1, 2 , 3 o 4 ;
o es 0, 1, 2 , 3 o 4;
p es 1, 2 , 3 o 4 ;
q es 1, 2 , 3 o 4 ;
r es 1, 2, 3 o 4 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los modos de realización particulares de la presente invención son compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Además, se ha de entender que cada modo de realización relativo a un X 1 a X 8, R1 a R23, m, n u o específico como se divulga en el presente documento se puede combinar con cualquier otro modo de realización relativo a otro X 1 a X 8,
R1 a R23, m, n u o como se divulga en el presente documento.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I')
Figure imgf000008_0002
en la que:
X 1 es C -L 1-R 11 o N,
X 2 es C -L2-R 12 o N,
X 3 es C -L3-R 13 o N,
X 4 es C -L4-R 14 o N, con la condición de que no más de tres de X 1, X 2, X 3 y X 4 sean N;
X 5 es C -L5-R 15 o N,
X 6 es C -L6-R 16 o N,
X 7 es C -L7 R17 o N,
X 8 es C -L8-R 18 o N, con la condición de que no más de tres de X 5, X 6, X 7 y X 8 sean N;
R1 es -(CH2)m-heteroarilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 o alcoxi C1-7;
R2, R4 y R6 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7 y cicloalquilo C3-7; R3 es -(CH2)n-NR20R21;
R5 es alquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, -(CH2)o-NR22R23, -(CH2)o-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23, -(CH2)ocicloalquilo C3-7, -(CH2)o-heterocicloalquilo, -(CH2)o-heteroarilo, -(CH2)o-arilo, en el que el cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con halo, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7 o alcoxi C1-7;
R7 y R8 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 y alcoxi C1-7;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, -N R 24R25, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
R20 y R22 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 y -C(=N H )-N H2;
R21 y R23 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno y alquilo C1-7;
R24 y R25 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7 y cicloalquilo C3-7; L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7 y L8 se seleccionan cada uno individualmente de un enlace sencillo, -C (O )-, -S O 2 -, -(CH2)p-, -C H = C H - y -C E C - ;
m, n, o y p se seleccionan cada uno individualmente de 1, 2 , 3 y 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o (I') en la que: X 1 es C R 11 o N,
X 2 es C R 12 o N,
X 3 es C R 13 o N,
X 4 es C R 14 o N, con la condición de que no más de dos de X 1, X 2, X 3 y X 4 sean N;
X 5 es C R 15 o N,
X 6 es C R 16 o N,
X 7 es C R 17 o N,
X 8 es C R 18 o N, con la condición de que no más de dos de X 5, X 6, X 7 y X 8 sean N;
R1 es -(CH2)m-heteroarilo o -(CH2)m-heterocicloalquilo; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 o alcoxi C1-7; y en el que el heterocicloalquilo está parcialmente insaturado;
R2, R4 y R6 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7 y cicloalquilo C3-7; R3 es -alquilo C1-7, -(CH 2)n-NR20R21, -(CH 2)n-C(O)NR20R21 o -(CH 2)n-O-(CH2)q-NR20R21;
R5 es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, -(CH2)o-NR22R23, -(CH2)o-C(O)-NR22R23, -(CH 2)o-O-(CH2)q-NR20R21, -(CH2)o-NH-C(NH)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23, -(CH 2)o-NH-C(O)-OR26, -(CH 2)o-heterocicloalquilo, -(CH2)oheteroarilo, -(CH2)o-arilo, en el que el cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con halo, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7 o arilo;
R7 y R8 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 y alcoxi C1-7;
R11, R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, -NR 24R25, alquil C1-7-NR24R25, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, -B(OH)2, benciloxi-propinilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en los que heteroarilo está opcionalmente sustituido con un haloalquilo C1-7 o alcoxi C1-7;
R17 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, -NR 24R25, alquil C1-7-NR24R25, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, -B(OH)2, benciloxi-propinilo, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,
en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un -NR 24R25,
en el que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de la lista de halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, -NR 24R25, -SO 2-alquilo C1-7, -SO 2-NR24R25, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido con alquilo C1-7;
R18 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, hidroxialquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, -NR 24R25, alquilo Cw -NR 24R25, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,
en el que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de la lista de halógeno, ciano, alquilo C1-7 haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, -NR 24R25, alquil C1-7-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-OH, -CO-NH-(CH2)r-heterocicloalquilo, -CO-OH, -O-hidroxialquilo C1-7, -O-(CH2)r-CO-OH, -SO 2-alquilo C1-7, -SO 2-NR24R25, heterocicloalquilo, -O-heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido con alquilo C1-7;
R20 y R22 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 y -C(=NH)-NH2;
R21 y R23 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno y alquilo C1-7;
R24 y R25 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7 y cicloalquilo C3-7;
R26 es hidrógeno, alquilo C1-7 o bencilo;
m, n, o, p, q y r se seleccionan cada uno individualmente de 1, 2, 3 y 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia)
Figure imgf000011_0001
en la que
X1 a X8, y R2 a R8 son como se define en el presente documento;
R9 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7 y cicloalquilo C3-7;
R10 es hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7;
R19 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7 y cicloalquilo C3-7;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ib)
Figure imgf000011_0002
en la que X1, X4, R2, R15, R17, R18 y R9 son como se define en el presente documento e Y es -CH 2- o -C O -; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ic)
Figure imgf000012_0001
en la que X1, X4, R2, R15, R17, R18 y R9 son como se define en el presente documento e Y es -CH 2- o -C O -; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un modo de realización particular de la presente invención X1 es N o CR11; en particular N, CH o C-halo; más en particular N, CH o CF; lo más en particular Ch.
En un modo de realización particular de la presente invención X2 es N o CR12; en particular N, CH, C-halo, C-CH2-NH2, C-arilo o C-heteroarilo; en particular N, CH, CF, CBr, C-CH2-NH2, C-fenilo o C-piridinilo; más en particular CH o CF; lo más en particular CH.
En un modo de realización particular de la presente invención X3 es N o CR13; en particular N, CH, C-halo o C-arilo; más en particular N, CH, CBr, C-fenilo; lo más en particular CH.
En un modo de realización particular de la presente invención X4 es N o CR14, en particular N o CH, lo más en particular CH.
En un modo de realización particular de la presente invención X5 es N o CR15; en particular N, CH, C-halo, C-alquilo C1-7, C-haloalquilo C1-7, C-heterocicloalquilo, C-arilo, C-heteroarilo, C-heteroarilo sustituido con un haloalquilo C1-7 o C-heteroarilo sustituido con un alcoxi C1-7; más en particular N, CH, CF, CCl, CCH3, CF3, C-morfolinilo, C-fenilo, C-piridinilo, C-piridinilo sustituido con CF3 o C-piridinilo sustituido con metoxi; incluso más en particular CH, CCl, CCH3 o CCF3; lo más en particular CH o CCl.
En un modo de realización particular de la presente invención X6 es N o CR16; en particular CH, C-halo, C-alquilo C1-7, C-haloalquilo C1-7, C-arilo o C-heterocicloalquilo; más en particular N, CH, CF, CCl, CCH3, CCF3, C-fenilo o C-morfolinilo; lo más en particular CH.
En un modo de realización particular de la presente invención X6 es N.
En un modo de realización particular de la presente invención X7 es N o CR17.
En un modo de realización particular de la presente invención X7 es N, CH, C-halo, C-ciano, C-alquilo C1-7, C-haloalquilo C1-7, C-NH2, C-alcoxi C1-7, C-B(OH)2, C-CEC-CH2-O-CH2-arilo, C-arilo, C-heteroarilo o C-heterocicloalquilo; en el que el arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, SO2-alquilo C1-7 y SO2-NH2; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo C1-7, NH2, hidroxi, alcoxi C1-7, SO2-alquilo C1-7, heterocicloalquilo y alquil C1-7-heterocicloalquilo; y en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un NH2.
En un modo de realización particular de la presente invención X7 es N, CH, CF, Cl, CBr, C-ciano, C-metilo, C-etilo, C-isopropilo, C-ferc-butilo, CCF3, CNH2, C-metoxi, C-B(OH)2, C-CEC-CH2-O-CH2-fenilo, C-fenilo, C-heteroarilo o C-heterocicloalquilo;
en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, ciano, SO2-alquilo C1-7 y SO2-NH2;
en el que el heteroarilo se selecciona de la lista de imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, piridinilo, piracinilo, piridacinilo y pirimidinilo y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de halo, ciano, alquilo C1-7, NH2, hidroxi, alcoxi C1-7, SO2-alquilo C1-7, heterocicloalquilo y alquil Ci -7-heterocicloalquilo; y
en el que el heterocicloalquilo es pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un NH2, morfolinil 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo y 3,6-dihidro-2H-piranilo.
En un modo de realización particular de la presente invención X7 es CH, C-halo, C-haloalquilo C1-7 o C-alcoxi C1-7.
En un modo de realización particular de la presente invención X7 es CH, CCl, CCF3 o C-metoxi.
En un modo de realización particular de la presente invención X8 es N o CR18
En un modo de realización particular de la presente invención X8 es N, CH, C-halo, C-haloalquilo C1-7, C-dialquilamino C1-7, C-arilo, C-heteroarilo o C-heterocicloalquilo; en el que el arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquil C1-7-NH 2, -CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2, -CO-NH-(CH2)2-OH, -CO-NH-(CH2)2-heterocicloalquilo, -CO-OH, -O-C1-7-hidroxialquilo, -O-CH2-CO-OH, -SO 2-alquilo C1-7, -SO 2-NH2, -SO 2-NH(CH2CH2OH), heterocicloalquilo, y -O-heterocicloalquilo; y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, alquilo C1-7, NH2 e hidroxi.
En un modo de realización particular de la presente invención X8 es N, CH, CF, CCl, CBr, CCF3, CN(CH3)2, C-fenilo, C-piridinilo o C-morfolinilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de -CH 2-NH 2, -CH 2-CH2-NH2, -CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2, -CO-NH-(CH2)2-OH, -CO-NH-(CH2)2-morfolinilo, -CO-OH, -O-(2,3-dihidroxi-propoxi), -O-CH2-CO-OH, -SO 2-CH3, -SO 2-NH2, -SO 2-NH(CH2CH2OH), piperidinilo, piperacinilo, y -O-piperidinilo; y en el que el piridinilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de flúor, metilo, NH2 e hidroxi.
En un modo de realización particular de la presente invención X8 es CH, C-halo, C-haloalquilo C1-7, C-arilo o C-heteroarilo; en el que el arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de -CO-OH, -O -C H 2-CO-OH, -SO 2-alquilo C1-7, -SO 2-NH2 y -SO 2-NH(CH2CH2OH); y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de NH2 e hidroxi.
En un modo de realización particular de la presente invención X8 es CH, CCl, CCF3, C-fenilo o C-piridinilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de -CO-OH, -O-CH2-CO-OH, -SO 2-CH3 y -SO 2-NH 2; y en el que el piridinilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de NH2 e hidroxi.
En un modo de realización particular de la presente invención R1 es -(CH2)m-heteroarilo o -(CH 2)m-heterocicloalquilo, en el que el heteroarilo es monocíclico o bicíclico, en particular bicíclico, y está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 o alcoxi C1-7; y en el que el heterocicloalquilo está parcialmente insaturado.
En un modo de realización particular de la presente invención R1 es -(CH 2)m-indolilo, -(CH 2)m-quinolilo o -(CH2)m-dihidroindolilo, en el que el indolilo, quinolilo y dihidroindolilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo o alquilo C1-7.
En un modo de realización particular de la presente invención R1 es indolilmetilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de flúor, cloro y metilo o R1 es 2,3-dihidro-indolmetilo o R1 es quinolilmetilo.
En un modo de realización particular de la presente invención R1 es 1 H-indol-3-ilmetilo, 1-metil-1H-indol-3-ilmetilo, 2-metil-1H-indol-3-ilmetilo, 5-fluoro-1H-indol-3-ilmetilo, 5-cloro-1H-indol-3-ilmetilo, 6-cloro-1H-indol-3-ilmetilo, 6-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetilo, quinolin-2-ilmetilo o 2,3-dihidro-1H-indol-3-ilmetilo.
En un modo de realización particular de la presente invención R1 es 1 H-indol-3-ilmetilo o 2-metil-1 H-indol-3-ilmetilo.
En un modo de realización particular de la presente invención R2 es hidrógeno o alquilo C1-7, más en particular hidrógeno, metilo o etilo; lo más en particular metilo o etilo.
En un modo de realización particular de la presente invención R3 es butilo, amino-propilo, amino-butilo, metilamino-butilo, propionamida o amino-etoximetilo.
En un modo de realización particular de la presente invención R3 es butilo, 3-amino-propilo, 4-amino-butilo, 4-metilamino-butilo, propionamida o 2-amino-etoximetilo.
En un modo de realización particular de la presente invención R3 es 3-amino-propilo o 4-amino-butilo; lo más en particular 4-amino-butilo.
En un modo de realización particular de la presente invención R4 es hidrógeno.
En un modo de realización particular de la presente invención R5 es hidrógeno, alquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, -(CH2)o-NR22R23, -(CH2)o-C(O)-NR22R23, -(CH2)o-O-(CH2)q-NR20R21, -(CH2)o-NH-C(NH)-NR22R23, -(CH2)oNH-C(O)- NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-OR26, -(CH2)o-heterocicloalquilo, -(CH2)o-heteroarilo, -(CH2)o-arilo, en el que el heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con halo, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7 o arilo.
En un modo de realización particular de la presente invención R5 es hidrógeno, metilo, isopropilo, isobutilo, hidroximetilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, amino-propilo, amino-butilo, metilamino-butilo, acetamida, propionamida, N-metilpropionamida, amino-etoximetilo, ureil-metilo, guanidiil-metilo, bencilcarboxi-amino-propilo, piperidinilo, piridinil-metilo, metilimidazolil-metilo, bifenil-metilo o naftalenil-metilo.
En un modo de realización particular de la presente invención R5 es -(CH 2)o-NR22R23 o -(CH2)o-C(O)-NR22R23 En un modo de realización particular de la presente invención R5 es 3-amino-propilo o propionamida.
En un modo de realización particular de la presente invención R5’ es hidrógeno o metilo, lo más en particular hidrógeno. En un modo de realización particular de la presente invención R6 es hidrógeno o metilo, lo más en particular hidrógeno. En un modo de realización particular de la presente invención R7 es hidrógeno o metilo, lo más en particular hidrógeno. En un modo de realización particular de la presente invención R8 es hidrógeno o alquilo C1-7; más en particular hidrógeno o metilo; lo más en particular hidrógeno.
En un modo de realización particular de la presente invención R9 es hidrógeno o alquilo C1-7; más en particular hidrógeno o metilo; lo más en particular hidrógeno.
En un modo de realización particular de la presente invención R10 es hidrógeno o alquilo C1-7; más en particular hidrógeno o metilo; lo más en particular hidrógeno.
En un modo de realización particular de la presente invención R11 es hidrógeno o halo; más en particular hidrógeno o flúor; lo más en particular hidrógeno.
En un modo de realización particular de la presente invención R12 es hidrógeno, halo, alquil C1-7-NR24R25, arilo o heteroarilo; más en particular hidrógeno, flúor, bromo, aminometilo, fenilo o piridinilo; lo más en particular hidrógeno. En un modo de realización particular de la presente invención R13 es hidrógeno, halo o arilo; más en particular hidrógeno, bromo o fenilo; lo más en particular hidrógeno.
En un modo de realización particular de la presente invención R14 es hidrógeno.
En un modo de realización particular de la presente invención R15 es hidrógeno, halo, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un haloalquilo C1-7 o alcoxi C1-7.
En un modo de realización particular de la presente invención R15 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, CF3, morfolinilo, fenilo o piridinilo, en el que el piridinilo está opcionalmente sustituido con CF3 o metoxi.
En un modo de realización particular de la presente invención R15 es hidrógeno,
En un modo de realización particular de la presente invención R16 es hidrógeno, halo, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, heterocicloalquilo o arilo.
En un modo de realización particular de la presente invención R16 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, CF3, morfolinilo o fenilo.
En un modo de realización particular de la presente invención R16 es hidrógeno,
En un modo de realización particular de la presente invención R17 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, -NR 24R25, alquil Cw -NR 24R25, hidroxi, alcoxi C1-7, -B(OH)2, benciloxi-propinilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un amino, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con un halo, ciano, -SO 2-alquilo C1-7 o -SO 2-NR24R25, y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de la lista de halógeno, ciano, alquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, -NR 24R25, -SO 2-alquilo C1-7, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido con alquilo C1-7.
En un modo de realización particular de la presente invención R17 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo, CF3, amino, metoxi, B(OH)2, benciloxi-propinilo, pirrolidinilo, amino-pirrolidinilo, morfolinilo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, dihidropiranilo, fenilo, cloro-fenilo, ciano-fenilo, metilsulfonil-fenilo, aminosulfonilfenilo, imidazolilo, metil-imidazolilo, metil-pirazolilo, dimetil-pirazolilo, pirrolilo, dimetil-isoxazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, difluoro-piridinilo, cloro-piridinilo, ciano-piridinilo, metil-piridinilo, amino-piridinilo, dimetilamino-piridinilo, hidroxi-piridinilo, metoxi-piridinilo, metilsulfonil-piridinilo, morfolinil-piridinilo, metilpiperacinil-piridinilo, piracinilo, piridacinilo o pirimidinilo.
En un modo de realización particular de la presente invención R17 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-7 o alcoxi C1-7.
En un modo de realización particular de la presente invención R17 es hidrógeno, cloro, CF3 o metoxi.
En un modo de realización particular de la presente invención R18 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-7, -NR 24R25, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo,
en el que el arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de la lista de alquil C w -N R 24R25, -CO-NH-(CH2)r-NR24R25, -CO-NH-(CH2)r-OH, -CO-NH-(CH2)r-heterocicloalquilo, -CO-OH, -O-Cw-hidroxialquilo, -O -(C H 2)r-CO-OH, -SO 2-alquilo C1-7, -SO 2-NR24R25, heterocicloalquilo y -O-heterocicloalquilo,
y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, alquilo C1-7, amino e hidroxi.
En un modo de realización particular de la presente invención R18 es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CF3, dimetilamino, morfolinilo, fenilo o piridinilo,
en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de la lista de amino-metilo, amino-etilo, -CO-NH-(CH2)2-N(CH3)2, -CO-NH-(CH2)2-OH, -CO-NH-(CH2)2-morfolinilo, -CO-OH, 2,3-dihidroxipropoxi, -O-CH2-CO-OH, -SO 2-metilo, -SO 2-NH2, -SO 2-NH(hidroxietilo), piperidinilo, piperacinilo y piperidiniloxi, y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de flúor, metilo, amino e hidroxi.
En un modo de realización particular de la presente invención R18 es hidrógeno, cloro, CF3, fenilo o piridinilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de la lista de -CO-OH, -O -C H 2-CO-OH, -SO 2-metilo, -SO 2-NH2 y -SO 2-NH(hidroxietilo),
y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de amino e hidroxi.
En un modo de realización particular de la presente invención R19 es hidrógeno o halo, más en particular hidrógeno o cloro; lo más en particular hidrógeno.
En un modo de realización particular de la presente invención R20 es hidrógeno o metilo, en particular hidrógeno. En un modo de realización particular de la presente invención R21 es hidrógeno.
En un modo de realización particular de la presente invención R22 es hidrógeno, alquilo C1-7 y -C(=NH)-NH2; más en particular hidrógeno, metilo o -C(=NH)-NH2; lo más en particular hidrógeno.
En un modo de realización particular de la presente invención R23 es hidrógeno.
En un modo de realización particular de la presente invención R24 es hidrógeno.
En un modo de realización particular de la presente invención R25 es hidrógeno.
En un modo de realización particular de la presente invención R26 es hidrógeno, metilo o bencilo.
En un modo de realización particular de la presente invención m es 1.
En un modo de realización particular de la presente invención n es 1, 3 o 4, en particular 4.
En un modo de realización particular de la presente invención o es 0, 1, 3 o 4, en particular 3.
En un modo de realización particular de la presente invención p es 1,2, 3 o 4.
En un modo de realización particular de la presente invención q es 2.
En un modo de realización particular de la presente invención r es 1 o 2, en particular 2.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (Ic), en la que:
X1 es CR11;
X2 es CR12;
X3 es CR13;
X4 es N;
X5 es CR15;
X6 es CR16 o X6 es N;
R1 es -(CH2)m-indolilo, en el que el indolilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo o alquilo C1-7;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R3 es 3-amino-propilo o 4-amino-butilo;
R4 es hidrógeno;
R5 es -(CH2)o-NR22R23 o piperidinilo;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno;
R8 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R9 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R10 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R11 es hidrógeno o halo;
R12 es hidrógeno o halo;
R13 es hidrógeno;
R14 es hidrógeno;
R15 es hidrógeno, halo, alquilo C1-7 o haloalquilo C1-7;
R16 es hidrógeno, halo, alquilo C1-7 o haloalquilo C1-7;
R17 es hidrógeno, halo, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alcoxi C1-7 o arilo;
R18 es hidrógeno, halo o haloalquilo C1-7;
R19 es hidrógeno o halo;
R20 es hidrógeno;
R21 es hidrógeno;
R22 es hidrógeno, alquilo C1-7 y -C(=NH)-NH2;
R23 es hidrógeno;
m es 1;
n es 3 o 4; y
o es 1, 3 o 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia), en la que X1 es CH o C-halo;
X2 es CH o C-halo;
X3 es CH;
X4 es CH o N;
X5 es CH, C-halo, C-alquilo C1-7 o C-haloalquilo C1-7;
X6 es N, CH, C-halo, C-alquilo C1-7 o C-haloalquilo C1-7;
X7 es CH, C-halo, C-alquilo C1-7, C-haloalquilo C1-7, C-alcoxi C1-7 o C-arilo;
X8 es CH, C-halo o C-haloalquilo C1-7;
R1 es indolilmetilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro y metilo;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R3 es 3-amino-propilo o 4-amino-butilo;
R4 es hidrógeno;
R5 es 3-amino-propilo, 4-metilamino-butilo, guanidinil-metilo o piperidinilo;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno;
R8 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R9 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R10 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R19 es hidrógeno o halo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos particulares de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (Ic) de la presente invención son los seleccionados del grupo que consiste en:
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15,18-bis-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-12-(1 H-indol-3-ilmetil)-13-metil-18-piperidin-4-il-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
N-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-10,13,16,19-tetraaza triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-ilmetil]-guanidina;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-5-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-5,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-4-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-5-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(6-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(6-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-13-metil-12-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(6-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(6-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(95.125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-9,13-dimetil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6,7-dicloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-7-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,7-dicloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-7-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-7-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dicloro-23-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,7-difluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-4-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(12S,15S, 18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-22-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,23-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-difluoro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dicloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-18-(4-metilamino-butil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-13-metil-2-tia10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16,25-dimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-cloro-22-fluoro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-22-fluoro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,13-dimetil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dicloro-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(95.125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-9,13-dimetil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-metoxi-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-23-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-terc-butil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-metoxi-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-isopropil-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-22-fluoro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11 -(3-amino-propil)-22,25-dicloro-16-etil-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11 -(3-amino-propil)-23,25-dicloro-16-etil-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-bromo-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-25-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-piridin-3-ilmetil-23-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-fenil-25-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-bromo-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-bromo-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-bromo-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23,25-bis-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-morfolin-4-il-2-tia4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11,16-dimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-11-isopropil-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-11 -hidroximetil-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluorometil-2-tia-4.7.10.13.16.19- hexaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4.7.10.13.16.19- hexaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-3-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-4-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11-isobutil-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metoxi-piridin-4-il)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-7.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-metil-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-11-((S)-1-hidroxi-etil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11,11,16-trimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11 -naftalen-2-ilmetil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(6-amino-piridin-3-il)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.7.10.13.16.19- hexaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-7.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluorometil-2-tia-7.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-naftalen-1-ilmetil-2-tia4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-[2-(4-metilpiperacin-1-il)-piridin-4-il]-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
ácido {(7S,10S,13S)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-cloro-13-[(1 H-indol-3-il)metil]-12-metil-8,11,14-trioxo-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidropirido[2,3-b][1,5,8,11,14]benzotiatetraazacicloheptadecin-18-il}borónico; (125.155.185) -15-(3-amino-propil)-18-bifenil-4-ilmetil-12-(1 H-indol-3-ilmetil)-19-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(2-amino-etoximetil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -11,14-bis-(2-amino-etoximetil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(2-amino-etoximetil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2- tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
3- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-5.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluorometil-2-tia-5.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(11R,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-24-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-24-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(11R,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-24-fenil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
2- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-acetamida;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-4-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-fenil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11 -(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-pirrolidin-1 -il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-quinolin-2-ilmetil-22-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15,18-bis-(3-amino-propil)-4,6-dicloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
3- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metoxi-piridin-4-il)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-exaen-11-il]-propionamida; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(5-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(2,3-dihidro-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-morfolin-4-il-12,15,18-trioxo-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; éster bencílico del ácido {3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propiarbámico;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-6-(2-cloro-fenil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-piridin-3-il-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-piridin-4-il-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
3- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-metil-piridin-4-il)-12,15,18-trioxo-2- tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piracin-2-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-morfolin-4-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridacin-4-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-2-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15-18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-bromo-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-1,4-dicloro-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-3-cloro-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-4- il)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
3- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-23-fenil-25-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-cloro-12-metil-18-(trifluorometil)-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,4-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona; (75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-cloro-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrodipirido[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-1-cloro-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,4-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-cloro-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
3-[(11S,14S,17S)-14-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
3-[(11S,14S,17S)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-23-fenil-25-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaen-14-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-morfolin-4-ilpiridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-23-piridin-2-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2-cloro-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2- tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(6-hidroxi-piridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(2-metilpiridin-4-il)-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-5-bromo-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
3- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-23-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metilpiridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2-metoxi-piridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(4-metanosulfonil-fenil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(3-amino-pirrolidin-1-il)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-5-fenil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2-fluoro-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(6-metilpiridin-3-il)-6.7.9.10.12.13.15.16- octahidrodipirido[2,3-b:4’,3,-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-3-cloro-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,2-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-ilmetil]-urea;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-piridin-4-il-2- tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2-cloro-piridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3- ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2-fluoro-piridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; 3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-23-fenil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-23-carbonitrilo;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(3-benciloxi-prop-1-inil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-9-metil-1-fenil-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-piridin-4-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-piridin-3-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-9-metil-2-morfolino-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,2-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-9-metil-4-morfolino-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,4-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-9-metil-1-(piridin-3-il)-5.6.8.9.11.12.15.16- octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona; (85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-9-metil-1-(piridin-4-il)-5.6.8.9.11.12.15.16- octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona; (85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-1-(2-metoxipiridin-4-il)-9-metil-5.6.8.9.11.12.15.16- octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona; (75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-bromo-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-octah¡drodip¡r¡do[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-9-metil-1-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-16-metil-17-(2-metil1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-9-metil-1-morfolino-5.6.8.9.11.12.15.16- octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-piridin-4-il-2- tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(75.105.135) -10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-cloro-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidro-12-metil-13-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-18-[2-(4-metil-1 -piperacinil)-4-piridinil]pirido[2,3-b][1,5,8,11,14]benzotiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-morfolino-6.7.9.10.12.13.15.16- octahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-(2-metoxipiridin-4-il)-12-metil-6.7.9.10.12.13.15.16- octahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-bromo-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-23-fenil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-23-piridin-3-il-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2,6-difluoro-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3(8),4,6,22,24-hexaeno-12,15,18-triona; 3- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-N-metil-propionamida;
4- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-23-il]-benzonitrilo;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(2-metil-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-pirimidin-4-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaen-23-il]-bencenosulfonamida; (75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(2-metilpiridin-4-il)-6.7.9.10.12.13.15.16- octahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-23-(4-aminometil-fenil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-(2-metoxipiridin-4-il)-12-metil-6.7.9.10.12.13.15.16- octahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-morfolino-6.7.9.10.12.13.15.16- octahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-24-bromo-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-24-fenil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
3- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-22-piridin-3-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-22-(2-fluoro-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(2-amino-piridin-4-il)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
4- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaen-22-il]-bencenosulfonamida; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-(4-metanosulfonil-fenil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-3-fluoro-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,2-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-imidazol-1-il-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-(6-amino-piridin-3-il)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaen-23-il]-piridina-2-carbonitrilo; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-22-(6-hidroxi-piridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
3- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-22-(2-fluoro-piridin-4-il)-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaen-11-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(1H-pirrol-3-il)-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-23-carbonitrilo; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(4-metanosulfonil-fenil)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
4- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-23-il]-bencenosulfonamida;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-3-bromo-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,2-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-17-(dimetilamino)-12-metil-6.7.9.10.12.13.15.16- octahidrodipirido[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-17-(piridin-3-il)-6.7.9.10.12.13.15.16- octahidrodipirido[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona; ácido 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-benzoico;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-22-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
ácido {4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-fenoxi} acético;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-22-(4-aminometil-fenil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-22-[3-(2-amino-etil)-fenil]-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(4-piperacin-1-ilfenil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,2-hexaeno-12,15,18-triona; 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(4-piperidin-4-ilfenil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-14-(4-metilamino-butil)-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-11-(3-hidroxi-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -11-(3-amino-propil)-14-butil-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos más particulares de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (Ic) de la presente invención son los seleccionados del grupo que consiste en:
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dicloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dicloro-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11 -(3-amino-propil)-22,25-dicloro-16-etil-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11 -(3-amino-propil)-23,25-dicloro-16-etil-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluorometil-2-tia-4.7.10.13.16.19- hexaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4.7.10.13.16.19- hexaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-piridin-4-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-piridin-3-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-piridin-4-il-2- tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
3- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-22-piridin-3-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
4- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaen-22-il]-bencenosulfonamida; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-(4-metanosulfonil-fenil)-16 metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-(6-amino-piridin-3-il)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-22-(6-hidroxi-piridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona; ácido 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-benzoico; ácido {4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-fenoxi}-acético;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos más particulares de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (Ic) de la presente invención son los seleccionados del grupo que consiste en:
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11 -(3-amino-propil)-22,25-dicloro-16-etil-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11 -(3-amino-propil)-23,25-dicloro-16-etil-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros compuestos particulares de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (Ic) de la presente invención son los seleccionados del grupo que consiste en:
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[ 19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dicloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1 H-indol-3-ilmetil)-4-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dicloro-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11 -(3-amino-propil)-22,25-dicloro-16-etil-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11 -(3-amino-propil)-23,25-dicloro-16-etil-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Procedimientos de fabricación
Los compuestos de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se define anteriormente se pueden preparar siguiendo procedimientos estándar conocidos en la técnica.
1. Síntesis general del anclaje
El intermedio de anclaje de fórmula (III) se puede preparar siguiendo procedimientos estándar conocidos en la técnica, en particular de acuerdo con los procedimientos como se describe en los ejemplos (por ejemplo, GP=Fmoc).
Figure imgf000033_0001
El tripéptido de formula (IV) se puede preparar siguiendo los procedimientos estándar conocidos en la técnica.
Figure imgf000033_0002
La secuencia de tripéptido se puede sintetizar, por ejemplo, por medio de protocolos de síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS) del estado de la técnica (por ejemplo, química de Fmoc) como sigue:
a) Se carga una resina (por ejemplo, resina de 2-Cl-tritilo) como soporte sólido con el primer aminoácido N-protegido y base de Hünig (N,N-diisopropiletilamina o DIPEA) seguido de escisión del grupo protector.
b) Se acopla un segundo aminoácido N-protegido con un reactivo de acoplamiento y base de Hünig seguido de escisión del grupo protector (por ejemplo, Fmoc).
c) Se acopla un tercer aminoácido N-protegido con un reactivo de acoplamiento y base de Hünig seguido de escisión del grupo protector.
En caso de que estén presentes aminoácidos N-metilados en el compuesto de formula (IV), se puede realizar la alquilación en la fase sólida. Después de la etapa apropiada de la SPPS, se protege la amina terminal en una primera etapa, por ejemplo, hinchando la resina en tetrahidrofurano (THF) y adición de base de Hünig y cloruro de 2-nitrobenceno-1-1sulfonilo (Nbs). En la segunda etapa, se puede añadir sulfonato de metil-4-nitrobenceno conjuntamente con 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno a la resina en dimetilfurano (DMF). Para retirar el grupo protector 2-nitrobenceno-1-1sulfonamida, se puede añadir 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) a la resina en DMF seguido de la adición de mercaptoetanol.
En un modo de realización particular, el soporte sólido es una resina de cloruro de 2-clor-tritilo.
En un modo de realización particular, los aminoácidos N-protegidos están protegidos con 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc).
En un modo de realización particular, se carga la resina en la etapa a) con 0,1-1,0 eq del primer aminoácido y exceso de base de Hünig en diclorometano (DCM).
En un modo de realización particular, se lava la resina minuciosamente después de la reacción de acoplamiento en la etapa a) con dimetilformamida (DMF) y diclorometano (DCM).
En un modo de realización particular, se escinde el grupo protector Fmoc en la etapa a) con una mezcla de piperidina al 50 % en DCM/DMF (1:1).
En un modo de realización particular, se lava la resina minuciosamente después de la desprotección en la etapa a) con DMF, DCM y metanol (MeOH) seguido de secado a vacío y pesado.
En un modo de realización particular, el reactivo de acoplamiento en la etapa b) es el reactivo de Mukaiyama (yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio).
En un modo de realización particular, se acopla el segundo aminoácido en la etapa b) con 4 eq de reactivo de Mukaiyama como reactivo de acoplamiento y 6 eq de base de Hünig en DMF/DCM (1:1).
En un modo de realización particular, se lava la resina minuciosamente después de la reacción de acoplamiento en la etapa b) con dimetilformamida (DMF) y diclorometano (DCM).
En un modo de realización particular, se escinde el grupo protector Fmoc en la etapa b) con una mezcla de piperidina al 50 % en DCM/DMF (1:1).
En un modo de realización particular, se lava la resina minuciosamente después de la desprotección en la etapa b) con DMF y DCM seguido de secado a vacío y pesado.
En un modo de realización particular, el reactivo de acoplamiento en la etapa c) es HATU (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetil-amino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio).
En un modo de realización particular, se acopla el tercer aminoácido en la etapa c) con 4 eq de HATU como reactivo de acoplamiento y 6 eq de base de Hünig en DMF/DCM (1:1).
En un modo de realización particular, se lava la resina minuciosamente después de la reacción de acoplamiento en la etapa c) con dimetilformamida (DMF) y diclorometano (DCM).
En un modo de realización particular, se escinde el grupo protector Fmoc en la etapa c) con una mezcla de piperidina al 20 % en DMF.
En un modo de realización particular, se lava la resina minuciosamente después de la desprotección en la etapa c) con DMF y DCM seguido de secado a vacío y pesado.
3. Síntesis general para el acoplamiento del tripéptido al anclaje
El compuesto de formula (I) se pueden obtener comenzando a partir de los compuestos de fórmula (III) y de fórmula (IV) de acuerdo con el esquema 1.
Figure imgf000034_0001
Esquema 1.
Se disuelve el aldehído o cetona de anclaje de fórmula (III) en una mezcla de N-metil-2-pirrolidona (NMP), ortoformiato de trimetilo (TMOF) y ácido acético (AcOH) y se añade la resina que comprende el tripéptido de formula (IV) a la solución. Después de la agitación de la mezcla, se añade cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3) para proporcionar un compuesto de fórmula (II).
Después de la reacción de Borch, se escinde el grupo protector (GP) en el anclaje, por ejemplo, con una mezcla de piperidina al 20 % en DMF. Se puede escindir la resina en el tripéptido, por ejemplo, por la adición de hexafluoroisopropanol (HFIP) al 20 % en DCM y se separa por filtración. El compuestos de fórmula (I) se obtiene finalmente a través de ciclación del compuesto de fórmula (II) escindido usando HATU y base de Hünig seguido de la desprotección global de los restantes grupos amina protegidos.
Un modo de realización particular de la invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula (I) que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) usando cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3) para proporcionar un compuesto de fórmula (II);
Figure imgf000035_0001
b) escindir el grupo protector (GP) y la resina del compuesto de fórmula (II);
Figure imgf000035_0002
seguido de ciclación del compuesto escindido de fórmula (II) usando HATU y base de Hünig.
En un modo de realización particular, se lava el tripéptido de fórmula (IV) con DCM antes de añadirlo al aldehído o cetona de anclaje de fórmula (III).
En un modo de realización particular, el disolvente del aldehído de anclaje de fórmula (III) consiste en una mezcla de N-metil-2-pirrolidona (NMP), ortoformiato de trimetilo (TMOF) y ácido acético (AcOH).
En un modo de realización particular, se lava la mezcla de reacción después de la reacción de Borch con DMF, DCM, MeOH/DCM y/o DMF.
En un modo de realización particular, tiene lugar la ciclación del compuesto desprotegido y escindido de fórmula (II) usando HATU y DIPEA en DMF.
En un modo de realización particular, se logra la desprotección de BOC global por tratamiento con TFA en un disolvente, en particular DCM, a t.a.
Composiciones farmacéuticas
Otro modo de realización proporciona composiciones farmacéuticas o medicamentos que comprenden los compuestos de la invención y un vehículo terapéuticamente inerte, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, así como procedimientos de uso de los compuestos de la invención para preparar dichas composiciones y medicamentos. Las composiciones se formulan, dosifican y administran de forma consecuente con la buena práctica médica. Los factores que se deben tener en consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que se trata, el mamífero particular que se trata, la afección clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el procedimiento de administración, el programa de administración y otros factores conocidos por los médicos de cabecera.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado, incluyendo administración oral, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal y epidural e intranasal y, si se desea para tratamiento local, intralesional. Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o subcutánea.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden comprender componentes convencionales en las preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores de pH, conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento, antioxidantes y otros agentes activos. También pueden comprender todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo o excipiente. Son bien conocidos los vehículos y excipientes adecuados por los expertos en la técnica y se describen en detalle, por ejemplo, en Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004), Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000), Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; y Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005), Pharmaceutical Press, Chicago. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, coadyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o para ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
La dosificación a la que se pueden administrar los compuestos de la invención puede variar dentro de límites amplios y, por supuesto, se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral, debería ser apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 0,01 a 1000 mg por persona de un compuesto de fórmula general (I), aunque el límite superior anterior también se puede exceder cuando sea necesario.
Un ejemplo de una forma farmacéutica oral adecuada es un comprimido que comprende de aproximadamente 100 mg a 500 mg del compuesto de la invención compuesto con de aproximadamente 30 a 90 mg de lactosa anhidra, de aproximadamente 5 a 40 mg de croscarmelosa de sodio, de aproximadamente 5 a 30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30, y de aproximadamente 1 a 10 mg de estearato de magnesio. En primer lugar, se mezclan conjuntamente los ingredientes en polvo y, a continuación, se mezclan con una solución de PVP. La composición resultante se puede secar, granular, mezclar con el estearato de magnesio y comprimir en una forma de comprimido usando un equipo convencional.
Un ejemplo de una formulación en aerosol se puede preparar disolviendo el compuesto, por ejemplo de 10 a 100 mg, de la invención en una solución tampón adecuada, por ejemplo, un tampón fosfato, añadiendo un tonificador, por ejemplo, una sal tal como cloruro de sodio, si se desea. La solución se puede filtrar, por ejemplo, usando un filtro de 0,2 pm, para retirar impurezas y contaminantes.
Usos
Como se describe anteriormente, los compuestos de fórmula (I), (I'), (la), (Ib) o (Ic) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas para el tratamiento o prevención de infecciones y enfermedades resultantes, en particular bacteriemia, neumonía, meningitis, infección de las vías urinarias y herida infectada, provocadas por patógenos, en particular por bacterias, más en particular por la especie Acinetobacter , lo más en particular por Acinetobacter baumannii.
Los compuestos de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (Ic) y sus sales farmacéuticamente aceptables presentan actividad como antibióticos, en particular como antibióticos frente a la especie Acinetobacter, más en particular como antibióticos frente a Acinetobacter baumannii, lo más en particular como antibióticos específicos de patógenos frente a Acinetobacter baumannii .
Los compuestos de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (Ic) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como antibióticos, es decir, como ingredientes farmacéuticos antibacterianos adecuados en el tratamiento y prevención de infecciones bacterianas, en particular en el tratamiento y prevención de infecciones bacterianas provocadas por la especie Acinetobacter, más en particular en el tratamiento y prevención de infecciones bacterianas provocadas por Acinetobacter baumannii .
Los compuestos de la presente invención se pueden usar solos o bien en combinación con otros fármacos, para el tratamiento o prevención de infecciones y enfermedades resultantes, en particular bacteriemia, neumonía, meningitis, infección de las vías urinarias y herida infectada, provocadas por patógenos, en particular por bacterias, más en particular provocadas por la especie Acinetobacter, lo más en particular por Acinetobacter baumannii.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (Ic) como se define anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (Ic) o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o prevención de infecciones y enfermedades resultantes, en particular bacteriemia, neumonía, meningitis, infección de las vías urinarias y herida infectada, provocadas por patógenos, en particular por bacterias, más en particular provocadas por la especie Acinetobacter, lo más en particular por Acinetobacter baumannii.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (Ic) o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente para su uso como sustancias terapéuticamente activas, especialmente para su uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento o prevención de infecciones y enfermedades resultantes, en particular bacteriemia, neumonía, meningitis, infección de las vías urinarias y herida infectada, provocadas por patógenos, en particular por bacterias, más en particular provocadas por la especie Acinetobacter, lo más en particular por Acinetobacter baumannii.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (Ic) o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente para el uso en el tratamiento o prevención de infecciones y enfermedades resultantes, en particular bacteriemia, neumonía, meningitis, infección de las vías urinarias y herida infectada, provocadas por patógenos, en particular por bacterias, más en particular provocadas por la especie Acinetobacter, lo más en particular por Acinetobacter baumannii.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento o prevención de infecciones y enfermedades resultantes, en particular bacteriemia, neumonía, meningitis, infección de las vías urinarias y herida infectada, provocadas por patógenos, en particular por bacterias, más en particular provocadas por la especie Acinetobacter, lo más en particular por Acinetobacter baumannii, procedimiento que comprende administrar compuestos de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (Ic) o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente a un sujeto.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (Ic) o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente para el tratamiento o prevención de infecciones y enfermedades resultantes, en particular bacteriemia, neumonía, meningitis, infección de las vías urinarias y herida infectada, provocadas por patógenos, en particular por bacterias, más en particular provocadas por la especie Acinetobacter, lo más en particular por Acinetobacter baumannii.
Un modo de realización particular de la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (Ic) o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento o prevención de infecciones y enfermedades resultantes, en particular bacteriemia, neumonía, meningitis, infección de las vías urinarias y herida infectada, provocadas por patógenos, en particular por bacterias, más en particular provocadas por la especie Acinetobacter, lo más en particular por Acinetobacter baumannii. Dichos medicamentos comprenden compuestos de fórmula (I), (I'), (Ia), (Ib) o (Ic) o sus sales farmacéuticamente aceptables como se define anteriormente.
Ejemplos
La invención se entenderá más completamente por referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención.
Abreviaturas usadas
Agp: ácido 2-amino-3-guanidino-propiónico
Boc: terc -butiloxicarbonilo
DCM: diclorometano
DIPEA: N,N-diisopropilamina
DMF: N,N-dimetilformamida
EA: acetato de etilo
EtOAc: acetato de etilo
EtOH: etanol
Fmoc: 9-fluorenilmetoxicarbonilo
Fmoc-OSu: N-(9-fluorenilmetoxicarboniloxi)succinimida
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,l
Figure imgf000038_0001
HFIP: hexafluoroisopropanol
HOBt: hidroxi-benzotriazol
LAH: hidruro de litio y aluminio
Lys: lisina
MeCN: acetonitrilo
Reactivo de Mukaiyama: yoduro de 2-cloro-1 -metil-piridinio
MTBD: 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
NMP: N-metilprolidona
Orn: ornitina
Pd2(dba)3 : tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
THF: tetrahidrofurano
TLC: cromatografía en capa fina
TMOF: ortoformiato de trimetilo
Trp: triptófano
p-TSA: ácido p-toluensulfónico o ácido tosílico
HMPA: hexametilfosforamida
Intermedio 1
N-[[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000038_0002
A una suspensión de 3-cloro-2-fluoro-benzaldehído (2,8 g, 16,64 mmol) y K2CO3 (4,5 g, 33,29 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió éster metílico del ácido 2-mercapto-benzoico (7,9 g, 49,93 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 20 % y hexano) para dar 2-(2-cloro-6-formilfenil)sulfanilbenzoato de metilo (4,4 g, 86,17 %) como un sólido blanco. C L -E m : 307,2 [M+H]+.
A una solución de 2-(2-cloro-6-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (4,4 g, 14,37 mmol) y terc-butilsulfinamida (2,61 g, 21,56 mmol) en THF (50 ml) se le añadió tetraetóxido de titanio (4,92 g, 21,56 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 80 °C durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 20 % y hexano) para dar 2-[2-[(E)-fercbutilsulfiniliminometil]-6-cloro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (4,2 g, 71,25 %) como un sólido marrón. CL-EM: = 409,8 [M+H]+.
A una solución enfriada en hielo de 2-[2-[(E)-ferc-butilsulfiniliminometil]-6-cloro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (4,2 g, 10,26 mmol) en THF (50 ml) se le añadió LAH (1,1 g, 37,95 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a la misma temperatura.
Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio ac. (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se purificó triturando con hexano seguido de pentano para obtener N-[[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,7 g, 94,06 %) como un sólido marrón. CL-EM: 383,8 [M+H].
A una solución de N-[[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (3,7 g, 9,64 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona) (12,26 g, 28,90 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo) para obtener N-[[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,7 g, 19,02 %) como un sólido blanco. CL-EM: 381,8 [M+H]+.
A una solución enfriada en hielo de N-[[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,800 g, 2,09 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,9 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener 2-[2-(aminometil)-6-cloro-fenil]sulfanilbenzaldehído (0,660 g, cuantitativo) como un sólido blanquecino. CL-EM: 278,0 [M+H]+.
A una solución de 2-[2-(aminometil)-6-cloro-fenil]sulfanilbenzaldehído (0,660 g, 2,09 mmol) en NaHCÜ3 acuoso al 5 % (6 ml) se le añadió Fmoc-OSu (0,754 g, 2,24 mmol) en CH3CN (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se vigiló el avance de la mezcla de reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua seguido de salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 5-7 % en hexano) para dar N-[[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,460 g, 44 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 500,3 [M+H]
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 64,22-4,19 (1H, m), 4,33-4,29 (4H, m), 6,47 (1H, d, J =8,00 Hz), 7,37-7,28 (4H, m), 7,47-7,40 (3H, m), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,68 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,90-7,81 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 7,5 Hz), 10,20 (1H, s).
Intermedio 2
N-[[4-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000039_0001
Se generó el intermedio 2 de forma análoga al intermedio 1 comenzando a partir del benzaldehído sustituido en consecuencia.
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 64,20-4,22 (m; 3H); 4,32 (2H; d; J = 6,8 Hz); 7,6 (1H; d; J = 7,6 Hz); 7,31-7,36 (m; 4H); 7,40 (3H; t; J = 7,4 Hz); 7,46 (1H; s. a.); 7,54 (2H; t; J = 8,4 Hz); 7,69 (2H; d; J = 7,6 Hz); 7,82-7,84 (m; 1H); 7,90 (2H; d; J = 7,2 Hz); 7,99 (1H; d; J = 7,2 Hz); 10,21 (1H; s).
Intermedio 3
N-[[5-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000040_0001
Se generó el intermedio 3 de forma análoga al intermedio 1 comenzando a partir del benzaldehído sustituido en consecuencia.
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 64,23-4,25 (m; 3H); 4,32 (2H; d; J = 6,8 Hz); 6,7 (1H; d; J = 8,0 Hz); 7,31 (2H; t; J = 7,4 Hz); 7,39-7,43 (4H; m); 7,44-7,54 (2H; m); 7,70 (2H; d; J = 7,6 Hz); 7,82-7,84 (m; 2H); 7,98 (2H; d; J = 7,2 Hz); 10,20 (1H; s).
Intermedio 4
N-[[2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000040_0002
Se generó el intermedio 4 en consecuencia a partir de [2-[2-(aminometil)fenil]sulfanilfenil]metanol disponible comercialmente.
RMN de 1H (600 MHz, CHCl3-d6) 6 ppm 4,15-4,22 (m, 1 H) 4,38 (d, J=6,9 Hz, 2 H) 4,48 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 5,12-5,20 (m, 1 H) 6,77 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7 ,17-7,25 (m, 1 H) 7,27-7,58 (m, 12 H) 7,76 (d, J=7,6 Hz, 2 H) 7,86 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 10,13-10,40 (m, 1 H).
Intermedio 5
N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metoxifenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Se calentó una suspensión de Na2 S.H 2 O (2,43 g, 31,16 mmol) y MgSO4 (7,79 g, 64,93 mmol) en NMP (80 ml) hasta 80 °C durante 30 min en atmósfera de N2. A la mezcla de reacción resultante se le añadió 2-fluoro-5-metoxibenzaldehído (4,0 g, 25,97 mmol) gota a gota a la misma temperatura y se calentó hasta 80 °C durante 1 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, se añadió gota a gota anhídrido acético (3,42 ml, 36,36 mmol) y se continuó agitando durante 1 h. Se dividió la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo, se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar etanotioato de S-(2-formil-4-metoxi-fenilo) (2,5 g, 45 % ) como un aceite viscoso. CL-EM: 210,9 (M+H).
A una solución agitada de etanotioato de S-(2-formil-4-metoxi-fenilo) (2,5 g, 11,90 mmol) en THF anhidro (70 ml) se le añadió terc-butilsulfinamida (1,44 g, 11,90 mmol) seguido de etóxido de titanio (IV) (2,49 ml, 11,90 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 60 °C durante 1 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en agua (50 ml), se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo al 25 % en hexano) para obtener etanotioato de S-[2-[(E)-ferc-butilsulfinil-iminometil]-4-metoxi-fenilo] (1,56 g, 42 % ) como un aceite rojizo. CL-EM: 313,7 (M+H).
Se desgasificó con argón una solución de etanotioato de S-[2-[(E)-ferc-butilsulfiniliminometil]-4-metoxi-fenilo] (1,9 g, 6,07 mmol) en THF/EtOH (4:1; 50 ml) durante 10 min y se añadió NaBH4 (1,61 g, 42,5 mmol) en porciones a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con acetona/etanol (1:1; desgasificados con argón) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se liberaron en argón para dar N-[(5-metoxi-2-sulfanil-fenil)metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,65 g, bruta) como un sólido amarillo que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 273,9 (M+H).
A una solución de N-[(5-metoxi-2-sulfanil-fenil)metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,6 g, 2,05 mmol) en DMF (40 ml, desgasificada con argón antes de la adición durante aproximadamente 10 min) se le añadieron K2 CO 3 (1,61 g, 11 ,72 mmol) y 2-fluorobenzaldehído (0,93 ml, 8,79 mmol) secuencialmente y se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 5 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua seguido de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 50 % en hexano) para dar N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metoxi-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,64 g, 24,3 % en dos etapas) como un sólido blanquecino. CL-EM: 378,1 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metoxi-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,64 g, 1,69 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) y se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener 2-[2-(aminometil)-4-metoxi-fenil]sulfanilbenzaldehído (0,52 g, 99 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 274,1 (M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de 2-[2-(aminometil)-4-metoxi-fenil]sulfanilbenzaldehído (0,52 g, 1,68 mmol) en acetonitrilo (20 ml) y solución de NaHCO3 acuosa al 5 % (2 ml) se le añadió Fmoc-OSu (0,57 g, 1,68 mmol) en CH 3CN (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con agua seguido de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10 % en hexano) para dar N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metoxi-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,50 g, 60 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 496,4 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, CDCb): ó 3,84 (3H, s), 4,15 (1H, t, J = 7,00 Hz), 4,34 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,16 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,5, 2,6 Hz), 7 ,11 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7 ,31­ 7 ,17 (4H, m), 7,39-7,36 (2H, m), 7,53-7,47 (3H, m), 7,74 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,27 (1H, s).
Intermedio 6
N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000042_0001
Se agitó una suspensión de Na2S. 9H2O (4,79 g, 61,41 mmol) y MgSÜ4 (10,87 g, 90,31 mmol) en NMP (100 ml) a 80 °C durante un periodo de 30 min en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción resultante se le añadió una solución de 2-fluoro-3-metil benzaldehído (5 g, 36,12 mmol) en NMP (25 ml) gota a gota a 80 °C y se continuó agitando durante 30 min a 80 °C. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo. A la mezcla de reacción resultante se le añadió anhídrido acético (6 ml) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. A continuación, se dividió la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo; se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 25 % en hexano) para dar etanotioato de S-(2-formil-6-metil-fenilo) (3,2 g, 45,64 %) como un sólido de color marrón. CL-EM: 194,25 (M+H).
A una solución de etanotioato de S-(2-formil-6-metil-fenilo) (3,2 g, 16,47 mmol) en THF anhidro (100 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,99 g, 16,47 mmol) y tetraetóxido de titanio (3,76 g, 16,474 mmol) secuencialmente. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante un periodo de 2 h en atmósfera de argón a 60 °C. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se filtró a través de una pequeña almohadilla de celite. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo (100 ml x 2) y se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (100 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10-20 % en hexano) para dar etanotioato de S-[2-[(E)-ferc-butilsulfiniliminometil]-6-metil-fenilo] (2,9 g, 59,30 %) como un aceite viscoso. CL-EM: 297,44 (M+H).
Se desgasificó una solución de etanotioato de S-[2-[(E)-ferc-butilsulfiniliminometil]-6-metil-fenilo] (2,7 g, 9,091 mmol) en THF-etanol (4:1; 75 ml) con argón durante 15 min y a continuación, se añadió borohidruro de sodio (2,75 g, 72,727 mmol) en porciones a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 30 min a 0 °C y 30 min a temperatura ambiente. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con acetona/etanol (1:1; 30 ml) (desgasificados con argón) y se agitó durante 1 hora a 0 °C. Se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se liberaron en argón para dar 2-metil-N-[(3-metil-2-sulfanil-fenil)metil]propano-2-sulfinamida (bruta) como un sólido amarillo.
Se usó este compuesto como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 257,41(M+H).
A una solución de 2-metil-N-[(3-metil-2-sulfanil-fenil)metil]propano-2-sulfinamida (2,31 g, 8,98 mmol) en DMF (80 ml) (desgasificada con argón antes de la adición durante 10 min) se le añadieron carbonato de potasio (2,48 g, 17,947 mmol) y 2-fluorobenzaldehído (3,34 g, 26,92 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C durante 5 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (50 ml) seguido de salmuera (50 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 100-200) (metanol al 3 % en DCM) para obtener N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,0 g, 25 % en dos etapas) como un aceite viscoso de color marrón. CL-EM: 361,53 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,950 g, 2,63 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,95 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se lavó con éter dietílico y se secó para obtener 2-[2-(aminometil)-6-metil-fenil]sulfanilbenzaldehído (0,670 g, 87,10 %) como un sólido blanco. Se usó este compuesto como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 257,36 (M+H).
A una suspensión agitada de 2-[2-(aminometil)-6-metil-fenil]sulfanilbenzaldehído (0,670 g, 2,607 mmol) en bicarbonato de sodio 5 % (5 ml) se le añadió una solución de Fmoc-OSu (0,879 g, 2,607 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 25 % en hexano) para dar N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,48 g, 44,12 %) como un sólido blanco. c L-EM: 479,60 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 2,29 (3H, s), 4,20 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,26 (2H, d, J = 6,00 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,45 ( 1H, d, J = 8,00 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,56 Hz), 7,35-7,29 (4H, m), 7,48-7,38 (4H, m), 7,69 (2H, d, J = 7,52 Hz), 7,78 (1H, t, J = 6,00 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 6,2 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedio 7
N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-4-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000043_0001
Se agitó una suspensión de sulfuro de sodio (4,8 g, 78,04 mmol) y MgSO4 (10,8 g, 90,48 mmol) en NMP (100 ml) a 80 °C durante un periodo de 30 min en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción resultante se le añadió una solución de 2-fluoro-4-metil benzaldehído (5 g, 36,19 mmol) en NMP (25 ml) gota a gota a 80 °C y se continuó agitando durante 30 min a 80 °C. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo. A la mezcla de reacción resultante se le añadió anhídrido acético (5,1 ml, 54,29 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. A continuación, se dividió la mezcla de reacción entre agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml), se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por CombiFlash (acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar etanotioato de S-(2-formil-5-metil-fenilo) (4,8 g, 68 % ) como un sólido de color cereza. CL-EM: 195,0 (M+H).
A una solución de etanotioato de S-(2-formil-5-metil-fenilo) (4,8 g, 24,71 mmol) en THF anhidro (100 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (2,9 g, 24,71 mmol) seguido de tetraetóxido de titanio (5,6 g, 24,71 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante un periodo de 30 min en atmósfera de argón a 60 °C. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se filtró a través de una pequeña almohadilla de celite. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo (100 ml x 2), se lavó con salmuera (100 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por CombiFlash (acetato de etilo al 10-20 % en hexano) para dar etanotioato de S-[2-[(E)-fercbutilsulfiniliminometil]-5-metil-fenilo] (4,5 g, 61 % ) como un sólido de color naranja pálido. CL-EM: 313,6 (M+H). Se desgasificó una solución de etanotioato de S-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-5-metil-fenilo] (1,5 g, 4,78 mmol) en THF-etanol (4:1; 40 ml) con argón durante 15 min y a continuación, se añadió borohidruro de sodio (1,4 g, 38,28 mmol) en porciones a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0 °C y 30 min a temperatura ambiente. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con acetona/etanol (1:1; 30 ml) (desgasificados con argón) y se continuó agitando durante 1 h a 0 °C. Se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se liberaron en argón para dar 2-metil-N-[(4-metil-2-sulfanil-fenil)metil]propano-2-sulfinamida como un sólido amarillo. Se usó este compuesto como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 258 (M+H).
A una solución de 2-metil-N-[(4-metil-2-sulfanil-fenil)metil]propano-2-sulfinamida (3 g, bruta) en DMF (60 ml) (desgasificada con argón antes de la adición durante aproximadamente 10 min) se le añadieron carbonato de potasio (1,2 g, 9,32 mmol) y 2-fluorobenzaldehído (1,7 g, 13,98 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C durante 5 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (50 ml) seguido de salmuera (50 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 100-200) (metanol al 5 % en DCM) para obtener N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-4-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0 , 6 g, 16 % en dos etapas) como un líquido incoloro. CL-EM: 362,1 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-4-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,8 g, 2,216 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,8 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se lavó con éter dietílico y se secó para obtener 2 -(2-etil-5-metil-fenil)sulfanilbenzaldehído (0,56 g, 98 % ) como un sólido amarillo pálido. Se usó este compuesto como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 258,0 (M+H).
A una suspensión agitada de 2-(2-etil-5-metil-fenil)sulfanilbenzaldehído (0,56 g, 2 ,17 mmol) en bicarbonato de sodio al 5 % (5 ml) se le añadió una solución de Fmoc-OSu (0,73 g, 2,18 mmol) en acetonitrilo (2 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por CombiFlash (acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-4-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,51 g, 56 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 480,5 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, CDCb): ó 2,33 (3H, s), 4,16 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,35 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,12 (1H, t. a., J = 5,3 Hz), 6,75 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,33-7,23 (5H, m), 7,42-7,35 (4H, m), 7,52 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,74 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,29 (1H, s).
Intermedio 8
N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000044_0001
Se agitó una suspensión de Na2 S.H 2 O (4,79 g, 61,41 mmol) y MgSÜ4 (10,87 g, 90,31 mmol) en NMP (100 ml) a 80 °C durante un periodo de 30 min en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción resultante se le añadió una solución de 2-fluoro-5-metil benzaldehído (5 g, 36,12 mmol) en NMP (25 ml) gota a gota a 80 °C y se continuó agitando durante 30 min a 80 °C. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo gradualmente. A la mezcla de reacción resultante se le añadió anhídrido acético (6 ml) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. A continuación, se dividió la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo, se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar etanotioato de S-(2-formil-4-metil-fenilo) (3,3 g, 47 % ) como un sólido de color marrón. CL-EM: 194,25 (M+H).
A una solución agitada de etanotioato de S-(2-formil-4-metil-fenilo) (3,3 g, 17,01 mmol) en THF anhidro (100 ml) se le añadieron terc-butilsulfinamida (2,06 g, 17,01 mmol) seguido de tetraetóxido de titanio (3,88 g, 17,01 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante un periodo de 2 h en atmósfera de argón a 60 °C. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se filtró a través de una pequeña almohadilla de celite. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo (100 ml x 2), se lavó con salmuera (100 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por CombiFlash (acetato de etilo al 10-20 % en hexano) para dar etanotioato de S-[2-[(E)-ferc-butilsulfiniliminometil]-4-metil-fenilo] (3,0 g, 59,40 % ) como un aceite viscoso. CL-EM: 297,44 (M+H).
Se desgasificó una solución de etanotioato de S-[2-[(E)-ferc-butilsulfiniliminometil]-4-metil-fenilo] del ácido tioacético (2,0 g, 6,73 mmol) en THF-etanol (4:1; 75 ml) con argón durante 15 min y a continuación, se añadió borohidruro de sodio (2,03 g, 53,87 mmol) en porciones a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0 °C y 30 min a temperatura ambiente. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con acetona/etanol (1:1; 30 ml) (desgasificados con argón) y se agitó durante 1 h a 0 °C. Se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se liberaron en argón para dar 2-metil-N-[(5-metil-2-sulfanil-fenil)metil]propano-2-sulfinamida (bruta) como un sólido amarillo. Se usó este compuesto como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 257,41(M+H).
A una solución de 2-metil-N-[(5-metil-2-sulfanil-fenil)metil]propano-2-sulfinamida (1,73 g, 6,7 mmol) en DMF (80 ml) (desgasificada con argón antes de la adición durante aproximadamente 10 min) se le añadieron carbonato de potasio (1,86 g, 13,463 mmol) y 2-fluorobenzaldehído (2,50 g, 20,194 mmol) secuencialmente y se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C durante 5 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (50 ml) seguido de salmuera (50 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía en gel de sílice (malla 100-200) (metanol al 3 % en DCM) para obtener N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,840 g, 21 % en dos etapas) como un aceite viscoso marrón. CL-EM: 361,5 (M+H).
A una solución de N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,840 g, 3,26 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,87 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se lavó con éter dietílico y se secó para obtener 2-(2-etil-4-metilfenil)sulfanilbenzaldehído (0,600 g, 88,10 % ) como un sólido blanco. Se usó este compuesto como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 257,36 (M+H).
A una suspensión agitada de clorhidrato de 2-(2-etil-4-metil-fenil)sulfanilbenzaldehído (0,600 g, 2,33 mmol) en bicarbonato de sodio al 5 % (5 ml) se le añadió Fmoc-OSu (0,787 g, 2,334 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) seguido de salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 25 % en hexano) para dar N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,5 g, 51 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 480,1 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 2,36 (3H, s), 4,23-4,21 (3H, m. a.), 4,30-4,28 (2H, m. a.), 6,64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,24-7,20 (2H, m), 7,37-7,30 (3H, m), 7,47-7,38 (4H, m), 7,70 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,81 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,90 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,20 (1H, s).
Intermedio 9
N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-3-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000045_0001
A una solución de 2-fluoro-3-trifluorometil-benzaldehído (2,0 g, 10,41 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió K2 CO 3 (2,8 g, 20,82 mmol) seguido de éster metílico del ácido 2-mercapto-benzoico (2,62 g, 15,61 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 6 h a temperatura ambiente. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (70 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener 2-[2-formil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3,0 g, 84,67 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 341,0 (M+H). A una solución de 2-[2-formil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3 g, 8,81 mmol) en THF anhidro (50 ml) se le añadió ferc-butilsulfinamida (1,6 g, 13,22 mmol) seguido de etóxido de titanio (IV) (3,49 ml, 16,6 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 80 °C durante 1 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (70 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-metil-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3,8 g, 97,19 % ) como un aceite viscoso amarillo pálido. CL-EM: 443,8 (M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (0,977 g, 25,73 mmol) en THF (30 ml) se le añadió 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-6-metil-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3,8 g, 8,57 mmol) en THF (30 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a 0 °C. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada (3 ml) y se filtró a través de celite. Se lavó el residuo con acetato de etilo (80 ml) y se concentró el filtrado para obtener N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,6 g, 72,6 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 418,1 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,6 g, 6,235 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (7,931 g, 18,70 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con tiosulfato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto usando CombiFlash (acetato de etilo) para dar N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,2 g, 46 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 415,9 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,2 g, 2,88 mmol) en dioxano (12 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,2 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener 2-[2-(aminometil)-6-metil-fenil]sulfanilbenzaldehído (0,88 g, 97,87 %) como un sólido amarillo. CL-EM: 311,9 (M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de 2-[2-(aminometil)-6-metil-fenil]sulfanilbenzaldehído (0,88 g, 2,82 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y solución de NaHCO3 acuosa al 5 % (8 ml) se le añadió una solución de Fmoc-OSu (0,953 g, 2,82 mmol) en CH3CN (15 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con agua seguido de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5-7 % en hexano) para dar N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metilfenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,1 g, 82 %) como un sólido blanco. CL-EM: 533,9 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,20 (3H, a.), 4,33 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,44-7,31 (6H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,86-7,76 (2H, m), 7,92-7,88 (3H, m), 8,01 (1H, d, J = 7,4 Hz), 10,17 (1H, s).
Intermedio 10
N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-4-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000046_0001
A una solución de 2-fluoro-4-trifluorometil-benzaldehído (2,0 g, 10,41 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió K2CO3 (2,8 g, 20,82 mmol) seguido de éster metílico del ácido 2-mercapto-benzoico (2,62 g, 15,61 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 6 h a temperatura ambiente. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (70 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener 2-[2-formil-5-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3,0 g, 84,67 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 341,1 (M+H).
A una solución de 2-[2-formil-5-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3 g, 8,81 mmol) en THF anhidro (50 ml) se le añadió ferc-butilsulfinamida (1,6 g, 13,22 mmol) seguido de etóxido de titanio (IV) (2,77 g, 13,22 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 80 °C durante 1 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (70 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-5-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3,8 g, 97,19 %) como un aceite viscoso amarillo pálido. CL-EM: 443,9 (M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (0,977 g, 25,73 mmol) en THF (30 ml) se le añadió 2-[2-[(E)-fercbutilsulfiniliminometil]-5-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3,8 g, 8,57 mmol) en THF (30 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a 0 °C. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada (3 ml) y se filtró a través de celite. Se lavó el residuo con acetato de etilo (80 ml) y se concentró el filtrado para obtener N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-4-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (3,5 g, 99 %) como un aceite amarillo. CL-EM: 418,1 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-4-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (3,5 g, 8,39 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (10,67 g, 25,18 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con tiosulfato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto usando CombiFlash (acetato de etilo) para dar N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-4-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,7 g, 48,75 %) como un aceite viscoso amarillo. CL-EM: 415,9 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-4-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,7 g, 4,091 mmol) en dioxano (17 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,7 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener 2-[2-(aminometil)-5-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzaldehído (1,1 g, 86 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 311,9 (M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de 2-[2-(aminometil)-5-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzaldehído (1,1 g, 3,53 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y solución de NaHCO3 acuosa al 5 % ( 8 ml) se le añadió una solución de Fmoc-OSu (1,19 g, 3,53 mmol) en CH 3CN (15 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con agua seguido de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5-7 % en hexano) para dar N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-4-metilfenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,530 g, 31 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 534,2 (M+H). RMN de 1 H: (400 MHz, DMSO-d6 ): ó 4,22 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,29 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,35 (2H, d, J = 6,7 Hz), 6,76 ( 1H, d, J = 7,9 Hz), 7,35-7,31 (2H, m), 7,46-7,40 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,91-7,85 (3H, m), 7,73 (1H, s), 7,94 (1H, t, J = 8,00 Hz), 8,00 (1H, d, J = 7,4 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedio 11
N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000047_0001
A una solución de 2-fluoro-5-trifluorometil-benzaldehído (2,0 g, 10,41 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió K2 CO 3 (2,8 g, 20,82 mmol) seguido de éster metílico del ácido 2-mercapto-benzoico (2,67 g, 15,61 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 4 h a temperatura ambiente. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener 2-[2-formil-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3,5 g, 98,78 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 340,7 (M+H). A una solución de 2-[2-formil-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3,5 g, 16,6 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le añadió ferc-butilsulfinamida (2,01 g, 16,6 mmol) seguido de etóxido de titanio (IV) (3,49 ml, 16,6 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 80 °C durante 2 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml), se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (4,0 g, 54,11 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 444,0 (M+H). A una suspensión enfriada en hielo de LAH (1,02 g, 27,0 mmol) en THF (60 ml) se le añadió 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (4,0 g, 9,02 mmol) en THF (40 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0 °C . Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada (5 ml) y se filtró a través de celite. Se lavó el residuo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se concentró el filtrado para obtener N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2 -metil-propano-2 -sulfinamida (3,0 g, 79,58 % ) como un sólido blanquecino. c L-EM: 418 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (3,0 g, 7,1 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (9,1 g, 21,5 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con tiosulfato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto usando cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) para dar N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,7 g, 56,87 % ) como un sólido blanquecino. C L -e M: 415,7 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,7 g, 4,09 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,7 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener 2-[2-(aminometil)-4 (trifluorometil)fenil]sulfanilbenzaldehído (1,1 g, 86,36 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 312,1 (M+H).
A una suspensión de 2-[2-(aminometil)-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzaldehído (1,0 g, 3,53 mmol) en solución de NaHCO3 acuosa al 5 % (8 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,19 g, 3,53 mmol) en CH3CN (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con agua seguido de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30 % en hexano) para dar N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,410 g, 26,79 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 533,9 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, CDCla): ó 4,19 (1H, t, J = 6,7 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,53 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,22 (1H, a.), 6,93 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,31-7,27 (1H, m), 7,47-7,33 (6H, m), 7,56-7,51 (3H, m), 7,76-7,74 (3H, m), 7,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 10,29 (1H, s).
Intermedio 12
N-[(1S)-1-[5-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000048_0001
Se calentó una solución de 1-(5-cloro-2-fluorofenil)etan-1-ona (2,0 g, 11,588 mmol), (2-sulfanilfenil)metanol (1,625 g, 11,588 mmol), NaOH ac. al 63 % (0,7 ml) y HMPA (5 ml) hasta 100 °C durante 5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando EtOAc al 20 % en hexano para obtener 1-[5-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]etanona (2,67 g, 78 %) como un líquido pegajoso incoloro.
A la solución agitada de 1 -[5-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]etanona (1,0 g, 3,425 mmol) en THF (7 ml) se le añadieron (S)2-metil-2-propanosulfinamida (415 mg, 3,425 mmol) y Ti(OEt)4 (3,59 ml, 17,123 mmol) y se calentó hasta 70 °C durante 48 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar N-[(1S)-1-[5-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,0 g, bruta) como un líquido pegajoso.
A una solución agitada de N-[(1S)-1-[5-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,5 g, 6,925 mmol) en THF (30 ml) se le añadió L-Selectride (tri-sec-butil(hidruro)borato de litio) (10 ml) a -78 °C y se agitó a la misma condición durante 2 h. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con solución de NH4O saturada y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar el producto bruto que se purificó por columna en sílice normal (EtOAc al 30 %-hexano) para obtener N-[(1S)-1-[5-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,9 g, 68 %) como un sólido pegajoso blanquecino. EM hallada: 398,2 (M+H).
A una solución agitada de N-[(1S)-1-[5-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,0 g, 2,513 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió HCl 4 M/dioxano (5 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener [2-[2-[(1S)-1-aminoetil]-4-cloro-fenil]sulfanilfenil]metanol (900 mg, bruto) como un líquido incoloro. EM hallada: 294,1 (M+H).
A una suspensión agitada de [2-[2-[(1S)-1-aminoetil]-4-cloro-fenil]sulfanilfenil]metanol (900 mg, 2,727 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (919,636 mg, 2,727 mmol) en CH3CN (20 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. A continuación, se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal (acetato de etilo al 20 %-hexano) para dar N-[(1R)-1-[5-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo como un sólido pegajoso (800 mg, 56 %). EM hallada: 516,3 (M+H).
A una solución agitada de N-[(1R)-1-[5-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (540 mg, 1,046 mmol) en d C m /T h F (1:1, 24 ml) se le añadió MnO2 (1,819 g, 20,928 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando EA al 5 ­ 20 %/hexano para obtener N-[(1S)-1-[5-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (300 mg, 55 % ) como un sólido amarillo claro.
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ó 1,26 (3H; d; J = 6,92 Hz); 4,21-4,23 (2H; m); 5,08-5,12 (1H; m); 6,83 (1H; d; J = 7,8 Hz); 7 ,31-7,33 (2H; m); 7,39-7,40 (4H; m); 7,45-7,46 (m; 2H); 7,66-7,69 (3H; m); 7,90 (2H; d; J = 7,4 Hz); 7,96 (1H; d; J =7,4 Hz); 8,03 (1H; d; J = 7,36 Hz); 10,21 (1H; s).
Intermedio 13
N-[[3,6-dicloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000049_0001
A una suspensión enfriada en hielo de 3,6-dicloro-2-fluoro-benzaldehído (3 g, 15,54 mmol) y K2 CO 3 en DMF (10 ml) se le añadió éster metílico del ácido 2-mercapto-benzoico y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se trituró con hexano para obtener 2-(3,6-dicloro-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (4,5 g, 85 % ) como un sólido blanquecino.
A una solución agitada de 2-(3,6-dicloro-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato (4,5 g, 13,19 mmol) en THF anhidro (100 ml) se le añadió terc-butilsulfinamida (2,39 g, 19,79 mmol) seguido de etóxido de titanio (IV) (4,51 ml, 19,79 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60 °C durante 1 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se vertió la mezcla de reacción en agua (200 ml), se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (200 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se trituró con hexano para obtener 2-[2-[(E)-ferc-butilsulfiniliminometil]-3,6-dicloro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (5,6 g, 96 % ) como un sólido blanco.
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (1,43 g, 37,95 mmol) en THF (50 ml) se le añadió 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-3,6-dicloro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (5,6 g, 12,61 mmol) en THF (50 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada (15 ml) y se filtró a través de celite. Se concentró el filtrado para obtener compuesto bruto que se trituró con hexano para obtener N-[[3,6-dicloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, 96 % ) como un sólido blanquecino. C L -e M: 418,0 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[3,6-dicloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (4,2 g, 10,76 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (6,84 g, 16,14 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con DCM (100 ml x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de tiosulfato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 10 % en hexano) para obtener N-[[3,6-dicloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,6 g, 36 % ) como un sólido pegajoso que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM calculada: 415 EM hallada 416,0 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[3,6-dicloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,6 g, 3,84 mmol) en dioxano (12 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 h. Se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener 2-[2-(aminometil)-3,6-dicloro-feniljsulfanilbenzaldehído (1,1 g, 92 % ) como un sólido amarillo pálido. CL-EM: 311,9(M+H). A una suspensión enfriada en hielo de 2-[2-(aminometil)-3,6-dicloro-fenil]sulfanilbenzaldehído (1,1 g, 3,52 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se le añadió solución de NaHCO3 acuosa al 5 % (10 ml) seguido de una solución de Fmoc-OSu (1,18 g, 3,52 mmol) en CH3CN (15 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (80 ml) y agua (50 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida y se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20 % en hexano) para obtener N-[[3,6-dicloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,83 g, 44 %) como un sólido blanco. CL-EM: 534,2 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, CDCla): ó 4,10 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,26 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,80 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,10 (1H, a.), 6,53 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,31-7,27 (4H, m), 7,37 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,52-7,46 (4H, m), 7,73 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 6,2 Hz), 10,28 (1H, s).
Intermedio 14
N-[[2,3-dicloro-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000050_0001
A una suspensión enfriada en hielo de 2,3-dicloro-6-fluoro-benzaldehído (3 g, 15,54 mmol) y K2CO3 (4,29 g, 31.08 mmol) en DMF(10 ml) se le añadió éster metílico del ácido 2-mercapto-benzoico (2,12 ml, 15,54 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 10 % en hexano) para obtener 2-(3,4-dicloro-2-formilfenil)sulfanilbenzoato de metilo (3 g, 57 %) como un sólido blanquecino.
A una solución de 2-(3,4-dicloro-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (3 g, 8,79 mmol) en THF anhidro (100 ml) se le añadieron terc-butilsulfinamida (1,60 g, 13,19 mmol) y etóxido de titanio (IV) (3 ml, 13,19 mmol) secuencialmente y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 60 °C durante 1 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se vertió la mezcla de reacción en agua (100 ml), se filtró a través de celite y se lavó el lecho de celite con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se trituró con hexano para obtener 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3,4-dicloro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3,8 g, 92 %) como un sólido blanquecino.
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (0,97 g, 25,67 mmol) en THF (40 ml) se le añadió 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-3,4-dicloro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3,8 g, 8,56 mmol) en THF (30 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada (5 ml), se filtró a través de celite y se lavó el lecho de celite con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se concentró el filtrado y se trituró el compuesto bruto así obtenido con hexano para obtener N-[[2,3-dicloro-6-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,5 g, 70 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 417.8 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2,3-dicloro-6-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,5 g, 5,98 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (3,80 g, 8,97 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización, se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con DCM (100 ml x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de tiosulfato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida y se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 10 % en hexano) para obtener N-[[2,3-dicloro-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,7 g, 69 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 416,0 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2,3-dicloro-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,7 g, 4,08 mmol) en dioxano (25 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) y se dejó agitar la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 6 h. Se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se trituró con éter dietílico para obtener 2-[2-(aminometil)-3,4-diclorofenil]sulfanilbenzaldehído (1,27 g, 99 %) como un sólido blanco. CL-EM: 311,9 (M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de 2-[2-(aminometil)-3,4-dicloro-fenil]sulfanilbenzaldehído (1,3 g, 4,16 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le añadió solución de NaHCO3 acuosa al 5 % (10 ml) seguido de una solución de Fmoc-OSu (1,40 g, 4,16 mmol) en C H 3CN (15 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 20 % en hexano) para dar N-[[2,3-dicloro-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,610 g, 28 % ) como un sólido blanco. CL-EM: 534,1 (M+H).
RMN de 1 H: (400 MHz, CDCla): ó 4 ,17-4 ,15 (1H, m), 4,22-4,21 (2H, m), 4,50 (2H, d, J = 4,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,30 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,42-7,38 (4H, m), 7,51 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,70-7,64 (3H, m), 7,88 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedio 15
N-[[2-cloro-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000051_0001
A una suspensión enfriada en hielo de 2-cloro-6-fluoro-benzaldehído (3 g, 18,92 mmol) y K2CO 3 en DMF (10 ml) se le añadió éster metílico del ácido 2-mercapto-benzoico (2,6 ml, 18,92 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 10 % en hexano) para obtener 2-(3-cloro-2-formilfenil)sulfanilbenzoato de metilo (3,4 g, 59 % ) como un sólido blanco.
A una solución agitada de 2-(3-cloro-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (3,4 g, 11 ,11 mmol) en THF anhidro (100 ml) se le añadió terc-butilsulfinamida (2,01 g, 16,66 mmol) seguido de etóxido de titanio (IV) (3,8 ml, 16,66 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 60 °C durante 1 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se vertió la mezcla de reacción en agua (150 ml) y se filtró a través de celite, se lavó con acetato de etilo (150 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se trituró usando hexano para obtener 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3-cloro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (4,4 g, 97 % ) como un sólido blanquecino.
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (1,05 g, 27,87 mmol) en THF (30 ml) se le añadió 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-3-cloro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3,8 g, 9,29 mmol) en THF (40 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0,5 h. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con sulfato de sodio saturado (10 ml), se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (3 x 75 ml). Se concentró el filtrado para obtener compuesto bruto que se trituró con hexano para obtener N-[[2-cloro-6-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanilfenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (3,2 g, 90 % ) como un sólido blanco. CL-EM: 384,0 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-cloro-6-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (3,2 g, 8,35 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (5,31 g, 12,53 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la finalización, se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con DCM (100 ml x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de tiosulfato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 10 % en hexano) para obtener N-[[2-cloro-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,1 g, 66 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 382,1 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-cloro-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,1 g, 5,51 mmol) en dioxano (30 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) y se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 h. Se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener 2-[2-(aminometil)-3-cloro-fenil]sulfanilbenzaldehído (1,5 g, 98 % ) como un sólido blanco que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 277,9 (M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de 2-[2-(aminometil)-3-cloro-fenil]sulfanilbenzaldehído (1,5 g, 4,90 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le añadió NaHCO3 acuoso al 5 % (15 ml) seguido de una solución de Fmoc-OSu (1,65 g, 4,90 mmol) en C H 3CN (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). Se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía CombiFlash (EtOAc al 20 % en hexano) para dar N-[[2-cloro-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,93 g, 39 % ) como un sólido blanco. CL-EM: 499,9 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6 ): ó 4,20-4,14 (3H, m), 4,47 (2H, d, J = 4,4 Hz), 6 , 86 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,32-7,28 (2H, m), 7,43-7,36 (5H, m), 7,53-7,49 (1H, m), 7,62-7,59 (2H, m), 7,68 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,87 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 6 , 6 Hz), 10,20 (1H, s).
Intermedio 16
N-[[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-6-(trifluorometil)-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000052_0001
A una solución agitada de éster metílico del ácido metil 2-mercapto-benzoico (2 g, 11,89 mmol) y 2,3-dicloro-6-(trifluorometil)benzaldehído (2,89 g, 11,889 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió K2 CO 3 (1,64 g, 11,89 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-5 % en hexano para obtener 2-[6-cloro-2-formil-3-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (2,3 g, 51 % ) como un sólido blanco. EM hallada: 375 (M+H).
A una solución agitada de 2-[6-cloro-2-formil-3-(trifluorometil)fenil]sulfanil-benzoato de metilo (4,5 g, 12,007 mmol) en THF (50 ml) se le añadió 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,45 g, 12,0 mmol), Ti(OEt)4 (12,68 ml, 60,04 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 16 h.
Se desactivó la masa de reacción con solución de cloruro de sodio saturada, se filtró el sólido obtenido a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de etilo (5,8 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 491,8 (M+H).
A una solución agitada de 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de etilo (5,8 g, 15,185 mmol) en THF ( 60 ml) se le añadió LiBH4 (3,2 g, 151,85 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 50 °C durante 4 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-40 % en hexano para obtener N-[[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-6-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (3,7 g, 69 % , 2 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 452,2 (M+H).
A una solución agitada de N-[[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-6-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (3,7 g, 8,18 mmol) en MeOH (40 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (20 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener [2-[2-(aminometil)-6-cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfanilfenil]metanol (3,6 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 347,8 (M+H).
A una suspensión agitada de [2-[2-(aminometil)-6-cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfanilfenil]metanol (3,6 g, 9,368 mmol) en NaHCO3 al 5 % (35 ml) se le añadió Fmoc-OSu (3,1 g, 9,368 mmol) en CH 3CN (35 ml) a 25 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-30 % en hexano para obtener N-[[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-6-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2,96 g, 63 % , 2 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 569,9 (M+H).
A una solución agitada de N-[[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-6-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo obtenido (2,9 g, 5,087 mmol) en DCM/THF (1:1, 60 ml) se le añadió MnO2 (8,84 g, 101,749 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-20 % en hexano para obtener N-[[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-6-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2 g, 69 % ) como un sólido blanquecino. EM hallada: 567,9 (M+H).
RMN de 1 H: (400 MHz, DMSO-d6 ) ó 4,01-4,03 (1H; m); 4,22-4,28 (2H; m); 4,41 (2H; d; J = 5,6 Hz); 6,53 (1H; d; J = 7,76 Hz); 7,30 (2H; t; J = 7,4 Hz); 7,42 (3H; t; J = 7,4 Hz); 7,49-7,51 (1H; m); 7,67 (2H; d; J = 7,36 Hz); 7,74 (1H; s. a.); 7,89 (2H; d; J = 7,8 Hz); 7,99-8,03 (2H; m); 8,07 (1H; s); 10,20 (1H; s).
Intermedio 17
N-[[3,6-difluoro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000053_0001
A una solución agitada de éster metílico del ácido metil 2-mercapto-benzoico (1,37 g, 8,153 mmol) y 2-cloro-3,6-difluorobenzaldehído (1,43 g, 8,153 mmol) en DMF (12 ml) se le añadió K2 CO 3 (1,12 g, 8,153 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-2 % en hexano para obtener 2-(3,6-difluoro-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1 g, 40 % ) como un sólido amarillo. EM hallada: 309,3 (M+H).
A una solución agitada de 2-(3,6-difluoro-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,7 g, 5,519 mmol) en THF (20 ml) se le añadió 2-metilpropano-2-sulfinamida (0,669 g, 5,519 mmol), Ti(OEt)4 (5,786 ml, 27,597 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 4 h. Se desactivó la masa de reacción con solución de cloruro de sodio saturada, se filtró el sólido obtenido a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener 2-[2-[(E)-fercbutilsulfiniliminometil]-3,6-difluoro-fenil]sulfanilbenzoato de etilo (2,4 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 425,7 (M+H).
A una solución agitada de 2-[2-[(E)-ferc-butilsulfiniliminometil]-3,6-difluoro-fenil]sulfanilbenzoato de etilo (2,4 g, 5,647 mmol) en THF (30 ml) se le añadió LiBH4 (1,23 g, 56,471 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 2 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-50 % en hexano para obtener N-[[3,6-difluoro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,6 g, 75 % , 2 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 385,9 (M+H).
A una solución agitada de N-[[3,6-difluoro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,6 g, 3,855 mmol) en MeOH (25 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (12 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener [2-[2-(aminometil)-3,6-difluoro-fenil]sulfanilfenil]metanol (1,6 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 281,9 (M+H).
A una suspensión agitada de [2-[2-(aminometil)-3,6-difluoro-fenil]sulfanilfenil]metanol (1,6 g, 5 ,112 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,724 g, 5 ,112 mmol) en CH 3CN (20 ml) a 25 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 3 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 30 % en hexano para obtener N-[[3,6-difluoro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2 g, 95 % , 2 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 503,9 (M+H).
A una solución agitada de N-[[3,6-difluoro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2 g, 3,976 mmol) en DCM/t Hf (1:1 ,50 ml) se le añadió MnO2 (6,913 g, 79,523 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0­ 12 % en hexano para obtener N-[[3,6-difluoro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1 g, 50 % ) como un sólido blanquecino. EM hallada: 502,1 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ó 4,12-4,14 (3H; m); 4,40 (2H; d; J = 3,68 Hz); 6,70 (1H; d; J = 7,76 Hz); 7,20-7,31 (2H; m); 7,33-7,45 (4H; m); 7,49-7,53 (1H; m); 7,64 (2H; d; J = 7,44 Hz); 7,69 (1H; m); 7,82 (2H; d; J = 7,52 Hz); 7,99 (1H; d; J = 7,4 Hz); 10,19 (1H; s).
Intermedio 18
N-[[2-(2-fluoro-6-formil-fenil)sulfanilfenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000054_0001
A una suspensión enfriada en hielo de 2,3-difluoro-benzaldehído (4,0 g, 28,16 mmol) y K2 CO 3 (7,77 g, 56,33 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió éster metílico del ácido 2-mercapto-benzoico (4,7 g, 28,16 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a 0 °C. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se trituró con hexano para obtener 2-(2-fluoro-6-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (5,5 g, 67 % ) como un sólido blanquecino. CLEM: 290,9 (M+H).
A una solución de 2-(2-fluoro-6-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (es decir, 3d) (3 g, 10,34 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadieron etilenglicol (1,2 ml, 20,68 mmol) y p-TSA (0,19 g, 1,03 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 140 °C usando un condensador de Dean-Stark durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para obtener 2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-fluoro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3 g, 86 % ) que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: 334,7(M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (1,19 g, 31,43 mmol) en THF (40 ml) se le añadió una solución de 2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-fluoro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo obtenido (3,5 g, 10,47 mmol) en THF (40 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada (20 ml), se agitó durante 30 min y se filtró a través de celite, se lavó con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se concentró el filtrado para obtener [2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-fluoro-fenil]sulfanilfenil]metanol (3 g, 93 % ) como un aceite viscoso. CL-EM: 324 (M+NH4 ).
A una solución enfriada en hielo de [2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-fluoro-fenil]sulfanilfenil]metanol (3 g, 9,80 mmol) en DCM (50 ml) se le añadieron Et3N (4,08 ml, 29,41 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,13 g, 14,70 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 30 min. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar metanosulfonato de [2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-fluoro-fenil]sulfanilfenil]metilo (3,5 g, 93 % ) como un líquido amarillo pálido que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 384,9(M+H).
A una solución de metanosulfonato de [2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-fluoro-fenil]sulfanilfenil]metilo (3,5 g, 9,11 mmol) en THF (40 ml) se le añadió amoníaco líquido (15 ml) a -78 °C. A continuación, se calentó la mezcla de reacción gradualmente hasta 55 °C durante 4 h. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para dar [2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-fluoro-fenil]sulfanilfenil]metanamina (2,5 g, 94 %) como un aceite viscoso. CLEM: 305,8(M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de [2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-fluoro-fenil]sulfanilfenil]metanamina (2,5 g, 8,19 mmol) en acetonitrilo (60 ml) se le añadió NaHCO3 acuoso al 5 % (5 ml) seguido de una solución de Fmoc-OSu (2,76 g, 8,19 mmol) en CH3CN (40 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20 % en hexano) para obtener N-[[2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-fluoro-fenil]sulfanilfenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,5 g, 39 %) como un sólido blanco. CL-EM: 527,6 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-6-fluoro-fenil]sulfanilfenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,5 g, 2,84 mmol) en acetona (50 ml) se le añadió solución de HCl conc. (8 ml) y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se disolvió la mezcla de reacción bruta en solución de bicarbonato de sodio. Se extrajo la capa ac. con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para obtener compuesto bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 20 % en hexano) para obtener N-[[2-(2-fluoro-6-formil-fenil)sulfanilfenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,0 g, 72 %) como un sólido blanco. CL-EM: 483,9 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6 ): ó 4,26-4,23 (1H, m), 4,38-4,35 (4H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,19-7,14 (1H, m), 7,23-7,22 (2H, m), 7,33 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,42 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,79-7,64 (5H, m), 7,93-7,88 (3H, m), 10,44 (1H, s).
Intermedio 19
N-[[3-fluoro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000055_0001
A una suspensión enfriada en hielo de 2,3-difluoro-benzaldehído (4,7 g, 28,16 mmol) y K2CO3 (7,77 g, 56,33 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió éster metílico del ácido 2-mercapto-benzoico (4 g, 28,16 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a 0 °C. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se trituró con hexano para obtener 2-(2-fluoro-6-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (5,5 g, 67 %) como un sólido blanquecino. CLEM: 290,9(M+H).
A una solución de 2-(2-fluoro-6-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (3 g, 10,34 mmol) en THF seco (50 ml) en atmósfera de argón a temperatura ambiente se le añadió terc-butilsulfinamida (1,87 g, 15,51 mmol) seguido de etóxido de titanio (IV) (3,53 g, 15,51 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C durante 3 h. Después de la finalización, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (10 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. Se lavó el lecho de celite con acetato de etilo (100 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida para obtener 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-fluoro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (2,5 g, 61 %) como un sólido amarillo. CLEM: 393,8 (M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (0,72 g, 19,04 mmol) en THF (30 ml) se le añadió 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-6-fluoro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (2,5 g, 6,36 mmol) en THF (40 ml) y se agitó la mezcla de reacción a esa temperatura durante 30 min. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada (15 ml) y se filtró a través de celite. Se concentró el filtrado para obtener N-[[3-fluoro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,2 g, 94 %) como un sólido blanquecino. CLEM: 367,8(M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[3-fluoro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,2 g, 5,99 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (3,81 g, 8,99 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de tiosulfato de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para obtener compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 50 % en hexano) para obtener N-[[3-fluoro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,8 g, 82 % ) como un sólido blanco. CLEM: 365,8 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[3-fluoro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,8 g, 2,88 mmol) en dioxano (40 ml) se le añadió HCl en dioxano (20 ml, 4 M) y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se trituró el compuesto bruto con éter dietílico seguido de secado bajo presión reducida para obtener 2-[2-(aminometil)-6-fluoro-fenil]sulfanilbenzaldehído (1 g, 88 % ) como un sólido blanco. CLEM: 261,7(M+H).
A una suspensión agitada de 2-[2-(aminometil)-6-fluoro-fenil]sulfanilbenzaldehído (1,0 g, 3,83 mmol) en acetonitrilo (50 ml) y acuosa al 5 % se le añadió una solución de Fmoc-OSu (1,29 g, 3,83 mmol) en acetonitrilo (30 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10 % en hexano) para dar N-[[3-fluoro-2-(2-formilfenil)sulfanilfenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,65 g, 22 % en dos etapas) como un sólido blanco. CLEM: 484,0 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,21 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,33-4,28 (4H, m), 6,60 (1H, d, J = 8,0), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,48-7,30 (7H, m), 7,64-7,58 (1H, m), 7,68 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,90-7,85 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 6,9 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedio 20
N-[[5-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-3-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000056_0001
A una suspensión de 5-cloro-2-fluoro-3-trifluorometil-benzaldehído (1,5 g, 6,62 mmol) y K2CO 3 (1,8 g, 13,24 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió éster metílico del ácido 2-mercapto-benzoico (1,1 g, 6,62 mmol) añadido y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con (3 x 250 ml) acetato de etilo. Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 100-200) (acetato de etilo al 20 % y hexano) para obtener 2-[4-cloro-2-formil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (2,3 g, 93 % ) como un sólido marrón. A una solución de 2-[4-cloro-2-formil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (2,6 g, 6,95 mmol) y terc-butilsulfinamida (1,8 g, 15,29 mmol) en THF (50 ml) se le añadió tetraetóxido de titanio (3,48 g, 15,29 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60 °C durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 100-200) (acetato de etilo al 30 % y hexano) para obtener 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-cloro-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (1,9 g, 57 % ) como un sólido marrón. CL-EM: 477,9 (M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (0,45 g, 11,95 mmol) en THF (20 ml) se le añadió una solución de 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-cloro-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (1,9 g, 3,98 mmol) en t Hf (30 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio ac. (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se lavó con hexano seguido de pentano para obtener N-[[5-cloro-2-[2(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,6 g, 89 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 452,0(M+H).
A una suspensión de N-[[5-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,6 g, 3,54 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (3,7 g, 8,86 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 2 h. Se vigiló el avance de la masa de reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 100-200) (acetato de etilo) y se concentró bajo presión reducida para obtener N-[[5-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,900 g, 56 %) como un sólido blanco. CL-EM: 449,7(M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[5-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,9 g, 0,0020 mol) en 1,4 dioxano (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener 2-[2-(aminometil)-4-cloro-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzaldehído (0,65 g, 94 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 346,0(M+H).
A una solución de N-[[5-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,9 g, 0,0020 mol) en solución de NaHCO3 acuosa al 5 % (12 ml) se le añadió Fmoc-OSu (0,558 g, 0,0020 mol) en CH3CN (50 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua seguido de salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener N-[[5-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-3-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,435 g, 32 %) como un sólido blanquecino. C l -EM: 568,0 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6 ): ó 4,23-4,20 (3H, m), 4,32-4,30 (2H, m), 6,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34-7,30 (2H, m), 7 ,44-7,37 (4H, m), 7,67 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,70 (1H, s. a.), 7,89 (3H, d, J = 7,5 Hz), 8,03-8,00 (2H, m), 10,15 (1H, s).
Intermedio 21
N-[[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000057_0001
A una suspensión de 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzaldehído (2,5 g, 11,06 mmol) y K2CO3 (3,0 g, 22,12 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió éster metílico del ácido 2-mercapto-benzoico (1,8 g, 11,06 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 100-200) usando acetato de etilo al 20 % y hexano como eluyente para obtener 2-[2-cloro-6-formil-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3,5 g, 85 %) como un sólido marrón.
A una suspensión de 2-[2-cloro-6-formil-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3,5 g, 9,36 mmol) y terc- butilsulfinamida (1,6 g, 14,03 mmol) en THF (50 ml) se le añadió tetraetóxido de titanio (3,2 g, 14,03 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60 °C durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC.
Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 100-200) (acetato de etilo al 30 % y hexano) para obtener 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato de metilo (4 g, 89 %) como un sólido marrón. CL-EM: 477,9 (M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (0,955 g, 25,15 mmol) en THF (25 ml) se le añadió una solución de 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzoato (4 g, 8.38 mmol) en THF (25 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio ac. (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se purificó lavando con hexano seguido de pentano para obtener N-[[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (3,9 g, 95 % ) como un sólido marrón. CL-EM: 452,1 (M+H). A una solución de N-[[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (3,9 g, 8,64 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (9,17 g, 21,62 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con solución de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 10 0 -2 0 0 ) (acetato de etilo) para obtener N-[[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2 g, 51 % ) como un sólido blanco. CL-EM: 449,7(M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2 g, 4,45 mmol) en 1,4 dioxano (50 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener 2-[2-(aminometil)-6-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzaldehído (1,5 g, 98 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 346,1(M+H).
A una solución de 2-[2-(aminometil)-6-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilbenzaldehído (2 g, 5,24 mmol) en solución de NaHCO3 acuosa al 5 % (12 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,42 g, 4,19 mmol) en CH 3CN (50 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua seguido de salmuera. Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener N-[[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,700 g, 34 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 568,1(M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, CDCb): ó 4,15 (1H, t, J = 6,9 Hz), 4,37 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,55 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5,29-5,26 ( 1H, a.), 6,52 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,29-7,27 (2H, m), 7,34-7,30 (2H, m), 7,41-7,36 (2H, m), 7,51 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,76-7,73 (4H, m), 7,87-7,85 (1H, m), 10,25 (1H, s).
Intermedio 22
N-[[3-cloro-6-fluoro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000058_0001
A una solución de 2,3 dicloro 6 -fluoro benzaldehído (1,0 g, 5,208 mmol) en DMF (7,0 ml) se le añadieron K2 CO 3 (720 mg, 5,208 mmol) y 2-sulfanilbenzoato de metilo (876 mg, 5,208 mmol) y se agitó a 25 °C durante 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para obtener el compuesto que se purificó por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-2 % en hexano para obtener 2-(6-cloro-3-fluoro-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (354 mg, 21 % ) como un sólido amarillo.
A la solución agitada de 2-(6-cloro-3-fluoro-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,7 g, 5,247 mmol) en THF (25 ml) se le añadieron 2-metil 2-propanosulfinamida (0,636 g, 5,247 mmol) y Ti(OEt)4 (5,5 ml, 26,235 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C durante 4 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de salmuera y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar 2-({6-cloro-3-fluoro-2-[(1Z)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]fenil}sulfanil)benzoato de etilo (2,2 g, bruto) como un líquido amarillo. PM hallado: 442,3 (M+H).
A una solución agitada de 2-({6-cloro-3-fluoro-2-[(1Z)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]fenil}sulfanil)benzoato de etilo (2,4 g, 5,442 mmol) en t Hf (25 ml) se le añadió LiBH4 (1 , 1 8 5 g, 54,422 mmol) a 0 °C y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 4 h. Se evaporó el disolvente y se desactivó la mezcla de reacción con NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-50 % en hexano para obtener N-[[3-cloro-6-fluoro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,4 g, 64 % ) como un sólido blanquecino. EM hallada: 402,2 (M+H).
A una solución agitada de N-[[3-cloro-6-fluoro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,4 g, 3,373 mmol) en MeOH (25 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (12 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener [2-[2-(aminometil)-6-cloro-3-fluoro-fenil]sulfanilfenil]metanol (1,4 g, bruto) como un sólido blanco. EM hallada: 298,2 (M+H).
A una suspensión agitada de [2-[2-(aminometil)-6-cloro-3-fluoro-fenil]sulfanilfenil]metanol (1,4 g, 4,714 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,589 g, 4,714 mmol) en CH 3CN (20 ml) a 25 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 3 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5­ 50 % en hexano para obtener N-[[3-cloro-6-fluoro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,6 g, 88 % , 2 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 520 (M+H).
A una solución agitada de N-[[3-cloro-6-fluoro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,6 g, 3,083 mmol) en Dc M/THF ( 1 :1, 50 ml) se le añadió MnO2 (5,36 g, 61,657 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0 -13 % en hexano para dar N-[[3-cloro-6-fluoro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,0 g, 63 % ) como un sólido blanquecino. EM hallada: 517,8 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ó 4,12-4,14 (3H; m); 4,40 (2H; s. a.); 6,55 (1H; d; J = 7,92 Hz); 7,28-7,31 (2H; m); 7,33-7,45 (4H; m); 7,51 (1H; t; J = 8,96 Hz); 7,62 (2H; d; J = 7,44 Hz); 7,70-7,72 (1H; m); 7,82 (2H; d; J = 7,52 Hz); 7,99 (1H; d; J = 7,4 Hz); 10,19 (1H; s)
Intermedio 23
N-[[2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000059_0001
A una solución enfriada en hielo de 2-fluoro-3-trifluorometil-benzaldehído (3,2 g, 20,87 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió hidruro de sodio en porciones (1,663 g, 9,16 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. A la mezcla de reacción resultante se le añadió una solución de éster metílico del ácido 2-mercapto-nicotínico (2,2 g, 13,87 mmol) en DMF (10 ml) gota a gota y se calentó la mezcla de reacción hasta 90 °C durante 9 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C y se añadieron carbonato de potasio (3,83 g, 27,742 mmol) seguido de yoduro de metilo (5,90 g, 27,74 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua helada (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30 % en hexano) para dar 2-[2-formil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,3 g, 33 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 341,7 (M+H).
A una solución de 2-[2-formil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,3 g, 3,81 mmol) dado en THF anhidro (50 ml) se le añadió tere butilsulfinamida (2,31 g, 19,06 mmol) seguido de etóxido de titanio (IV) (4,34 g, 19,06 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60 °C durante 2 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml), se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30 % en hexano) para dar 2-[2-[(Z)-tere-butilsulfiniliminometil]-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,3 g, 77 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 444,9 (M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (0,277 g, 7,32 mmol) en THF (50 ml) se le añadió 2-[2-[(Z)-tercbutilsulfiniliminometil]-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato (1,3 g, 2,93 mmol) en THF (30 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0 °C.
Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con sulfato de sodio saturado (5 ml) y se filtró a través de celite. Se lavó el residuo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se concentró el filtrado para obtener N-[[2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-3-(trifluorometil)fenil]metileno]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,1 g, 90 %) como una masa pegajosa. CL-EM: 418,7 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-3-(trifluorometil)fenil]metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,1 g, 2,63 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (1,45 g, 3,421 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con tiosulfato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30 % en hexano) para dar N-[[2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,750 g, 69 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 416,9 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,750 g, 1,80 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,0 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener 2 -[2-(aminometil)-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carbaldehído (0,620 g, 100 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 313,0 (M+H).
A una suspensión de 2-[2-(aminometil)-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carbaldehído (0,620 g, 1,9808 mmol) en solución de NaHCO3 acuosa al 5 % (5 ml) se le añadió Fmoc-OSu (0,534 g, 1,5846 mmol) en CH3CN (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con agua seguido de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30 % en hexano) para dar N-[[2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-(trifluorometil)fenil]metil] carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,635 g, 60 %) como un sólido blanco. CL-EM: 534,8 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6 ): ó 4,21 (3H, m), 4,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,44-7,29 (5H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,72-7,67 (3H, m), 7,83-7,81 (2H, m), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,40-8,36 (2H, m), 10,18 (1H, s).
Intermedio 24
N-[[5-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000060_0001
A una solución enfriada en hielo de 5-cloro-2-fluoro-benzaldehído (5,14 g, 33,10 mmol) en DMF (80 ml) se le añadió hidruro de sodio en porciones (1,52 g, 66,20 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min. A la mezcla de reacción resultante se le añadió éster metílico del ácido 2-mercapto-nicotínico (3,5 g, 22,06 mmol) en DMF (20 ml) y se calentó la mezcla de reacción a 90 °C durante 9 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C y se añadieron carbonato de potasio (6,1 g, 44,14 mmol) y yoduro de metilo (9,39 g, 66,20 mmol). A continuación, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua helada (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30 % en hexano) para dar 2-(4-cloro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,5 g, 37 %) como un aceite viscoso. CL-EM: 308,0 (M+H).
A una solución de 2-(4-cloro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,5 g, 8,14 mmol) en THF anhidro (50 ml) se le añadió terc-butilsulfinamida (4,93 g, 40,72 mmol) seguido de etóxido de titanio (IV) (9,28 g, 40,72 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60 °C durante 2 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml), se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30 % en hexano) para dar 2-[4-cloro-2-[(Z)-trifluorometilsulfiniliminometil]fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,5 g, 45 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 411,1 (M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (0,277 g, 7,32 mmol) en THF (50 ml) se le añadió 2-[4-cloro-2-[(Z)-trifluorometilsulfiniliminometil]fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo bruto (1,5 g, 4,39 mmol) en THF (70 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0 °C. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada (5 ml) y se filtró a través de celite. Se lavó el residuo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se concentró el filtrado para obtener N-[[5-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-1,1,1 -trifluoro-metanosulfinamida (1,1 g, 65 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 385,0 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[5-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-1,1,1 -trifluorometanosulfinamida (1,1 g, 2,86 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (1,57 g, 3,72 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con tiosulfato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener N-[[5-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-1,1,1-trifluoro-metanosulfinamida bruta (0,750 g, 68 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 382,7 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[5-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-1,1,1 -trifluorometanosulfinamida (0,750 g, 1,96 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,0 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener sal clorhidrato de 2 -[2-(aminometil)-4-cloro-fenil]sulfanilpiridina-3-carbaldehído (0,650 g, 66 %) como una masa pegajosa. CL-EM: 279,1(M+H).
A una suspensión de 2-[2-(aminometil)-4-cloro-fenil]sulfanilpiridina-3-carbaldehído (0,650 g, 2,34 mmol) en solución de NaHCO3 acuosa al 5 % (5 ml) se le añadió Fmoc-OSu (0,788 g, 2,34 mmol) en CH3CN (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con agua seguido de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30 % en hexano) para dar N-[[5-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,390 g, 36 %) como un sólido blanco. C L -e M: 501,0 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6 ): ó 4,24-4,18 (3H, m), 4,30 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,43-7,31 (7H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,90-7,84 (3H, m), 8,34 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 4.7, 1,7 Hz), 10,18 (1H, s).
Intermedio 25
N-[[2-cloro-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000061_0001
A una solución de 2-cloro-6-fluoro-benzaldehído (2,0 g, 12,89 mmol) en etanol (80 ml, purgado con argón) se le añadió etóxido de sodio (2,19 g, 32,22 mmol) y ácido 2-mercapto-nicotínico (2,04 g, 12,89 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 4 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para dar ácido 2-(3-cloro-2-formilfenil)sulfanilpiridina-3-carboxílico (6 g, bruto) como un sólido marrón que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 294,1 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de ácido 2-(3-cloro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxílico (6,0 g, bruto) en DMF (25 ml) en atmósfera de argón se le añadió K2CO3 (2,827 g, 20,46 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción resultante se le añadió MeI (1,27 ml, 20,46 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10 % en hexano) para dar 2-(3-cloro-2-formilfenil)sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,6 g, 40 % en dos etapas) como un sólido amarillo. CL-EM: 307,7(M+H).
A una solución agitada de 2-(3-cloro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,6 g, 5,20 mmol) en THF seco (100 ml) en atmósfera de argón se le añadió etóxido de titanio (IV) (2,96 g, 13,00 mmol) seguido de terc- butilsulfinamida (1,57 g, 13,00 mmol) y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 60 °C durante 4 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. Se lavó el lecho de celite con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (50 ml x 3). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 25 % en hexano) para dar 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3-clorofenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,8 g, 84 %) como un aceite viscoso. CL-EM: 410,6 (M+H). Según RMN de 1H, este compuesto es una mezcla de éster etílico y metílico. EM hallada: 424,9(M+H).
A una solución enfriada en hielo de 2-[2-[(E)- terc -butilsulfiniliminometil]-3-cloro-fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,8 g, 4,38 mmol) en THF (50 ml) en atmósfera de argón se le añadió LAH (0,416 g, 10,95 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con acetato de etilo y solución de sulfato de sodio saturada. A continuación, se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se lavó con EtOAc. Se concentró el filtrado para obtener N-[[2-cloro-6-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,6 g, 95 %) como un sólido blanquecino. C l -EM: 384,9 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-cloro-6-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,6 g, 4,15 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (2,227 g, 5,40 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con DCM (50 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con DCM (50 ml x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de tiosulfato de sodio seguido de salmuera. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener N-[[2-fluoro-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,6 g) como un aceite viscoso. CL-EM: 382,9 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-fluoro-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, bruta) en dioxano (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (30 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por CLEM. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se lavó con éter dietílico (30 ml x 2) y se secó bien para obtener 2-[2-(aminometil)-3-cloro-fenil]sulfanilpiridina-3-carbaldehído (2,0 g, bruto) como un sólido amarillo. CL-EM: 279,1 (M+H).
A una suspensión agitada de 2-[2-(aminometil)-3-cloro-fenil]sulfanilpiridina-3-carbaldehído bruto (2,0 g, bruto) en solución de bicarbonato de sodio al 5 % y acetonitrilo (30 ml, 1:1) se le añadió Fmoc-OSu (1,08 g, 3,21 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se diluyó la mezcla de reacción bruta con agua (50 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (50 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar el compuesto deseado que se lavó adicionalmente con acetato de etilo (5 ml) y se secó para obtener N-[[2-cloro-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,515 g, 20 % en dos etapas) como un sólido blanco. CL-EM: 500,9 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6 ): ó 4,19-4,15 (3H, m), 4,36 (2H, d, J = 4,6 Hz), 7,30 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,42-7,34 (4H, m), 7,47 (1H, t, J = 4,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,67 (2H, s, J = 7,4 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz), 10,18 (1H, s).
Intermedio 26
N-[[3,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-formil-fenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000063_0001
A una solución agitada de ácido 5-fluoro-2-mercapto-benzoico (1 g, 5,808 mmol) en THF (20 ml), se le añadió éster ferc-butílico del ácido 2,2,2-tricloro-acetimídico (3,6 ml, 20,328 mmol) seguido de adición lenta de BF3.OEt2 (0,615 ml, 5,808 mmol) a 0 °C y se agitó a 25 °C durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, se desactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener producto bruto que se purificó por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 2 % en hexano para dar 5-fluoro-2-sulfanil-benzoato de ferc-butilo (620 mg, 47 %) como un líquido incoloro.
A una solución agitada de 5-fluoro-2-sulfanil-benzoato de ferc-butilo (600 mg, 2,628 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron 2,3,5-tricloro-benzaldehído (660 mg, 3,154 mmol), Cs2CO3 (2,13 g, 6,571 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 60 °C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, se desactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener producto bruto que se purificó por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 2 % en hexano para dar 2-(2,4-dicloro-6-formil-fenil)sulfanil-5-fluoro-benzoato de ferc-butilo (660 mg, 62 %) como un líquido incoloro.
A una solución agitada de 2-(2,4-dicloro-6-formil-fenil)sulfanil-5-fluoro-benzoato (900 mg, 2,243 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron 2-metil 2-propano sulfonamida (271 mg, 2,243 mmol) y Ti(OEt)4 (2,3 ml, 11,214 mmol) y se calentó hasta 70 °C durante 16 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para dar 2-[2-[(E)-fercbutilsulfiniliminometil]-4,6-dicloro-fenil]sulfanil-5-fluoro-benzoato de ferc-butilo (1 g, bruto) como un líquido amarillo. EM hallada: 504,1 (M+H).
A una solución agitada de 2-[2-[(E)-ferc-butilsulfiniliminometil]-4,6-dicloro-fenil]sulfanil-5-fluoro-benzoato de ferc-butilo (1 g, 1,982 mmol) en THF (20 ml) se le añadió LiBH4 (215 mg, 9,911 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 50 °C durante 4 h. Se desactivó la masa de reacción con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[[3,5-dicloro-2-[4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,2 g, bruta) como un sólido blanquecino. EM hallada: 435,7 (M+H).
A una solución agitada de N-[[3,5-dicloro-2-[4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,2 g, 2,75 mmol) en MeOH (20 ml), se le añadió HCl 4 M/dioxano (10 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener [2-[2-(aminometil)-4,6-dicloro-fenil]sulfanil-5-fluoro-fenil]metanol (1 g, bruto) como un sólido blanquecino. EM hallada: 332 (M+H).
A una suspensión agitada de [2-[2-(aminometil)-4,6-dicloro-fenil]sulfanil-5-fluoro-fenil]metanol (1 g, 2,712 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (914 mg, 2,712 mmol) en CH3CN (20 ml) a 25 °C y se agitó la reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-30 % en hexano para obtener N-[[3,5-dicloro-2-[4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (800 mg, 64 %, 4 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 554 (M+H).
A una solución agitada de N-[[3,5-dicloro-2-[4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (800 mg, 1,661 mmol) en DCM/THF (1:1,20 ml) se le añadió MnO2 (2,88 g, 33,221 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-20 % en hexano para obtener N-[[3,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-formil-fenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (700 mg, 76 %) como un sólido blanquecino. EM hallada: 552,3 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6 ): ó 4,17-4,12 (3H, m), 4,35 (2H, d, J = 5,1 Hz), 7,45-7,28 (6H, m), 7,67-7,60 (4H, m), 7,88 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,41 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedio 27 e intermedio 28N-[[3-cloro-6-fluoro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000064_0001
y N-[[3-cloro-2-fluoro-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000064_0002
A una solución de 3-cloro-2,6-difluoro-benzaldehído (2,0 g, 12,88 mmol) en etanol (80 ml, purgado con argón) se le añadió etóxido de sodio (2,192 g, 32,21 mmol) y ácido 2-mercapto-nicotínico (2,26 g, 12,88 mmol) a temperatura ambiente y se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 4 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para dar una mezcla de ácido 2-(6-cloro-3-fluoro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxílico y ácido 2-(4-cloro-3-fluoro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxílico (6 g, bruta) como un sólido marrón que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 312,1 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de la mezcla mencionada anteriormente (6,0 g, bruta) en DMF (25 ml) en atmósfera de argón se le añadió K2CO3 (2,66 g, 19,24 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción resultante se le añadió MeI (1,198 ml, 19,248 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10 % en hexano) para dar una mezcla de 2-(4-cloro-3-fluoro-2-formilfenil)sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo y 2-(4-cloro-3-fluoro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,3 g, 57 % en dos etapas) como un sólido amarillo. CL-EM: 325,7(M+H).
A una solución agitada de la mezcla mencionada anteriormente (2,3 g, 7,06 mmol) en THF seco (100 ml) en atmósfera de argón se le añadió etóxido de titanio(IV) (4,027 g, 17,65 mmol) seguido de ferc-butilsulfinamida (2,139 g, 17,65 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 1 h y se calentó hasta 60 °C durante 4 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. Se lavó el lecho de celite con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (50 ml x 3). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 25 % en hexano) para dar una mezcla de 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-4-cloro-3-fluoro-fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo y 2-"[2-[(E)-fercbutilsulfiniliminometil]-4-cloro-3-fluoro-fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,9 g, 63 %) como un aceite viscoso. CL-EM: 428,6 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de la mezcla mencionada anteriormente (1,9 g, 4,43 mmol) en THF (50 ml) en atmósfera de argón se le añadió LAH (0,42 g, 11,07 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con acetato de etilo y solución de sulfato de sodio saturada. A continuación, se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se lavó con EtOAc. Se concentró el filtrado para obtener una mezcla de N-[[3-cloro-2-fluoro-6-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida y N-[[3-cloro-2-fluoro-6-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,6 g, 90 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 402,9 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de la mezcla mencionada anteriormente (1,6 g, 3,97 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (2,128 g, 5,162 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con DCM (50 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con DCM (50 ml x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de tiosulfato de sodio seguido de salmuera. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener una mezcla de N-[[2-fluoro-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida y N-[[3-cloro-2-fluoro-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,6 g, cuant.) como un aceite viscoso. CL-EM: 400,8 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de la mezcla mencionada anteriormente (2,0 g, bruta) en dioxano (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (30 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por CLEM. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se lavó con éter dietílico (30 ml x 2) y se secó para obtener una mezcla de 2-[2-(aminometil)-4-cloro-3-fluoro-fenil]sulfanilpiridina-3-carbaldehído y 2-[2-(aminometil)-4-cloro-3-fluoro-fenil]sulfanilpiridina-3-carbaldehído (2,0 g, bruta) como un sólido amarillo. CL-EM: 297,1 (M+H).
A una suspensión agitada de la mezcla mencionada anteriormente (2,0 g, bruta) en solución de bicarbonato de sodio al 5 % y acetonitrilo (30 ml, 1:1) se le añadió Fmoc-OSu (1,422 g, 4,21 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se diluyó la mezcla de reacción bruta con agua (50 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (50 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20 % en hexano) para dar una mezcla de 1,6 g de dos isómeros. Se purificó la mezcla de isómeros por HPLC prep. para obtener N-[[3-cloro-2-fluoro-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,910 g, 35 % en dos etapas) como un sólido blanco y N-[[3-cloro-2-fluoro-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,210 g, 8 % en dos etapas) como un sólido blanco. C L -E m : 518,9 (M+H) y C L -E m : 519,0 (M+H).
RMN de 1H de N-[[3-cloro-2-fluoro-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,17-4,12 (3H, m), 4,35 (2H, d, J = 5,1 Hz), 7,45-7,28 (6H, m), 7,67-7,60 (4H, m), 7,88 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,41 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 10,19 (1H, s).
RMN de 1H de N-[[3-cloro-2-fluoro-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,18-4,13 (3H, m), 4,27 (2H, d, J = 4,2 Hz), 7,30 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,42-7,34 (4H, m), 7,66­ 7,60 (4H, m), 7,9 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 7,6, 1.8 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 10,18 (1H, s).
Intermedio 29
N-[[2,3-dicloro-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000065_0001
A una solución enfriada en hielo de 2,3-dicloro-6-fluoro-benzaldehído (2 g, 12,88 mmol) en etanol (20 ml) se le añadieron etóxido de sodio (2,1 g, 32,22 mmol) y ácido 2-mercapto-nicotínico (2,7 g, 14,17 mmol) secuencialmente y se calentó la mezcla de reacción hasta 90 °C durante 5 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener ácido 2-(3,4-dicloro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxílico (6,8 g, bruto) como un sólido amarillo pálido que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución enfriada en hielo de ácido 2-(3,4-dicloro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxílico (4,2 g, bruto) en DMF (30 ml) se le añadieron carbonato de potasio (4,4 g, 32,10 mmol) y yoduro de metilo (2,3 ml, 38,52 mmol) secuencialmente y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de salmuera (50 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se separó por destilación el disolvente bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener 2-(3,4-dicloro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,5 g, 56 % en dos etapas) como un sólido amarillo pálido.
A una solución agitada de 2-(3,4-dicloro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,5 g, 7,30 mmol) en THF anhidro (40 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,7 g, 14,61 mmol) y tetraetóxido de titanio (3,33 g, 14,61 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 60 °C durante un periodo de 1 h en atmósfera de argón. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se filtró a través de una pequeña almohadilla de celite. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo (100 ml x 2), se lavó con salmuera (100 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de 10-20 % de acetato de etilo en hexano) para dar 2 -[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3,4-dicloro-fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,9 g, 58 % ) como un sólido naranja pálido. CL-EM: 444,6 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3,4-dicloro-fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,2 g, 4,93 mmol) en THF (30 ml) en atmósfera de argón se le añadió LAH (0,375 g, 9,879 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 45 min. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con solución de cloruro de amonio saturada (~5 ml), se filtró a través de un lecho de celite y se lavó el lecho con acetato de etilo. Se concentró el filtrado para obtener N-[[2,3-dicloro-6-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, 96 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 418,6 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2,3-dicloro-6-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,1 g, 5,01 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (2,7 g, 6,51 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de 2 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se diluyó la mezcla de reacción resultante con éter dietílico (25 ml) y se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) que contenía tiosulfato de sodio (4 g) y se agitó hasta que se observaron dos capas distintas. Se separó la capa orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (50 ml x 2) seguido de salmuera (25 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener N-[[2,3-dicloro-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, 95 % ) como un sólido amarillo pálido que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM : 416,7 (M+H). A una solución de N-[[2,3-dicloro-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, 4,79 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (2,0 ml) lentamente y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se lavó con éter dietílico y se secó para obtener 2-[2-(aminometil)-3,4-dicloro-fenil]sulfanilpiridina-3-carbaldehído (1,6 g, bruto) como un sólido amarillo pálido. Se usó este compuesto como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 313,1 (M+H).
A una suspensión agitada de 2-[2-(aminometil)-3,4-dicloro-fenil]sulfanilpiridina-3-carbaldehído (1,6 g, bruto) en bicarbonato de sodio al 5 % (15 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,8 g, 5,62 mmol) en acetonitrilo (2 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera (50 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por CombiFlash (acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar N-[[2,3-dicloro-6-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,0 g, 40 % en dos etapas) como un sólido blanquecino. CL-EM: 534,9 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,33-4,13 (3H, m), 4,39 (2H, d, J = 4,5 Hz), 7,30 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,42-7,35 (3H, m), 7,55-7,53 (2H, m), 7,69-7,66 (3H, m), 7,88 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 7,6, 1,4 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 4,8, 1.7 Hz), 10 ,17 ( 1H, s).
Intermedio 30
N-[[3,6-dicloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
A una solución enfriada en hielo de 3,6-dicloro-2-fluoro-benzaldehído (2 g, 12,88 mmol) en etanol (30 ml) se le añadió etóxido de sodio (2,1 g, 32,22 mmol) y ácido 2-mercapto-nicotínico (2,7 g, 14 ,17 mmol) secuencialmente y se calentó la mezcla de reacción hasta 90 °C durante 5 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener ácido 2-(3,6-dicloro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxílico (6,8 g, bruto) como un sólido amarillo pálido que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de ácido 2-(3,6-dicloro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxílico (4,2 g, bruto) en DMF (30 ml) se le añadió carbonato de potasio (4,42 g, 31,99 mmol) y yoduro de metilo (2.3 ml, 38.39 mmol) secuencialmente y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución de salmuera (50 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se separó por destilación el disolvente bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener 2-(3,6-dicloro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,6 g, 60 % en dos etapas) como un aceite amarillo pálido.
A una solución agitada de 2-(3,6-dicloro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,6 g, 7,598 mmol) en THF anhidro (40 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,8 g, 15,19 mmol) y tetraetóxido de titanio (3,4 g, 15,19 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 60 °C durante 1 h en atmósfera de argón. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción, A continuación, hasta temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se filtró a través de una pequeña almohadilla de celite. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo (100 ml x 2), se lavó con salmuera (100 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de 10-20 % de acetato de etilo en hexano) para dar 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3,6-dicloro-fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2 g, 59 % ) como un sólido naranja pálido. CL-EM: 444,9 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-3,6-dicloro-fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,2 g, 4,93 mmol) en THF (40 ml) en atmósfera de argón se le añadió LAH (0,37 g, 9,87 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con solución de cloruro de amonio saturada (~5 ml), se filtró a través de lecho de celite y se lavó el lecho con EtOAc. Se concentró el filtrado para obtener N-[[3,6-dicloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, 96 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 418,9 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[3,6-dicloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,1 g, 5,01 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (2,7 g, 6,50 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se diluyó la mezcla de reacción resultante con éter dietílico (25 ml) y se vertió en una solución de solución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) que contenía tiosulfato de sodio (4 g) y se agitó hasta que se observaron dos capas distintas. Se separó la capa orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (50 ml x 2) seguido de salmuera (25 ml x 2). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener N-[[3,6-dicloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, 95 % ) como un aceite marrón pálido que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM : 416,7 (M+H). A una solución de N-[[3,6-dicloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, bruta) en dioxano (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (2,0 ml) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se lavó con éter dietílico y se secó para obtener 2-[2-(aminometil)-3,6-dicloro-fenil]sulfanilpiridina-3-carbaldehído (1,8 g, bruto) como un sólido amarillo pálido. Se usó este compuesto como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 313,0 (M+H).
A una suspensión agitada de 2-[2-(aminometil)-3,6-dicloro-fenil]sulfanilpiridina-3-carbaldehído (1,8 g, bruto) en bicarbonato de sodio al 5 % (15 ml) se le añadió Fmoc-OSu (2,1 g, 6,322 mmol) en acetonitrilo (25 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera (50 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar N-[[3,6-dicloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,98 g, 38 % en dos etapas) como un sólido blanquecino. C L -E m : 534,8 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,21-4,14 (3H, m), 4,45 (2H, d, J = 4,4 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,32 Hz), 7,42-7,35 (3H, m), 7,55 (1H, t, J = 4,4 Hz), 7,68-7,62 (4H, m), 7,88 (2H, d, J = 7,52 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 7,52, 1,48 Hz), 8,43 ( 1H, dd, J = 4,8, 1,76 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedio 31
N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000068_0001
A una solución enfriada en hielo de NaH (1,13 g, 27,80 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió ácido 2-tionicotínico (2,15 g, 13,90 mmol) en DMF (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 15 min. A la mezcla de reacción resultante se le añadió una solución de 3-cloro-2-fluoro-6-metil-benzaldehído (2,1 g, 9,26 mmol) en DMF (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 9 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C y se añadió K2 CO 3 (3,84 g, 27,80 mmol) seguido de yoduro de metilo (3,10 ml, 27,80 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con solución de NH4Cl saturada (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (2 x 30 ml) seguido de salmuera (2 x 30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida y se purificó el compuesto bruto por cromatografía ultrarrápida para dar 2-[6-cloro-2-formil-3-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,3 g, 37 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 375,7(M+H).
A una solución desgasificada de 2-[6-cloro-2-formil-3-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,4 g, 3,72 mmol) en THF (30 ml) se le añadió etóxido de titanio (IV) (8,49 g, 37,25 mmol) seguido de ferc-butilsulfinamida (4,50 g, 37,25 mmol) y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 60 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (70 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-6-cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,25 g, 70 % ) como un sólido blanquecino. Es una mezcla de éster etílico y metílico. EM hallada: 478,7 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de LAH (0,297 g, 7,83 mmol) en THF (10 ml) se le añadió 2-[2-[(E)-fercbutilsulfiniliminometil]-6-cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,25 g, 2,61 mmol) en THF (15 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h a la misma temperatura. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada (2 ml) y EtOAc (80 ml). Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se concentró el filtrado bajo presión reducida para dar N-[[3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-6-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,1 g, 93 % ) como un sólido blanquecino. e M hallada: 452,8 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-6-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,1 g, 2,42 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (2,06 g, 4,85 mmol) y se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con tiosulfato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,0 g, 91 % ) como un sólido blanquecino. EM hallada: 450,8 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,2 g, 2,66 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (15 ml) y se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. La TLC mostró un consumo del material de partida. Se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener 2-[2-(aminometil)-6-cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carbaldehído (0,91 g, 99 % ) como un sólido blanquecino.
A una suspensión enfriada en hielo de 2-[2-(aminometil)-6-cloro-3-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carbaldehído (0,91 g, 2,62 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se le añadieron solución de NaHCO3 acuosa al 5 % (12 ml) y Fmoc-OSu (0,708 g, 2,09 mmol) en CH 3CN (15 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y agua (30 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,590 g, 40 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 569,0 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, CDCI3): 54,21-4,16 (3H, m), 4,43 (2H, s. a.), 7,33-7,29 (2H, m), 7,43-7,36 (3H, m), 7,56 (1H, s. a.), 7,66 (2H, m), 7,94-7,84 (4H, m), 8,38 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,43 (1H, d, J = 3,8 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedio 32
N-[[3,6-difluoro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000069_0001
A una solución de ácido 2-tionicotínico (4,0 g, 25,77 mmol) en etanol (80 ml, purgado con argón) se le añadieron etóxido de sodio (4,385 g, 64,437 mmol) y 2,3,6-trifluoro-benzaldehído (4,95 g, 30,93 mmol) secuencialmente y se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo durante 4 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para dar ácido 2-(3,6-difluoro-2-formilfenil)sulfanilpiridina-3-carboxílico (12 g, bruto) como un sólido marrón que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 296,1 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de ácido 2-(3,6-difluoro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxílico (12,0 g, bruto) en DMF (25 ml) en atmósfera de argón se le añadió K2CO3 (5,617 g, 40,64 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 min. A la mezcla de reacción resultante se le añadió MeI (2,53 ml, 40,64 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por CombiFlash (acetato de etilo al 10 % en hexano) para dar 2-(3,6-difluoro-2-formilfenil)sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,3 g, 29 % en dos etapas) como un sólido amarillo. CL-EM: 311,1 (M+ 2H), EM hallada: 310,1(M+H).
A una solución agitada de 2-(3,6-difluoro-2-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,3 g, 7,43 mmol) en THF seco (100 ml) en atmósfera de argón se le añadió etóxido de titanio(IV) (4,24 g, 18,59 mmol) seguido de terc- butilsulfinamida (2,25 g, 18,59 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 1 h y se calentó hasta 60 °C durante 4 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. Se lavó el lecho de celite con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (50 ml x 3). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por CombiFlash (acetato de etilo al 25 % en hexano) para dar 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-3,6-difluoro-fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,6 g, 52 %) como un aceite viscoso. CL-EM: 412,6 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de 2-[2-[(E)- terc -butilsulfiniliminometil]-3,6-difluoro-fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (1,6 g, 3,88 mmol) en THF (30 ml) en atmósfera de argón se le añadió LAH (0,368 g, 9,70 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con acetato de etilo y solución de sulfato de sodio saturada. A continuación, se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se lavó con EtOAc. Se concentró el filtrado para obtener N-[[3,6-difluoro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,4 g, 94 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 387,0 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[3,6-difluoro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,4 g, 3,62 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (2,239 g, 5,43 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con DCM (50 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con DCM (50 ml x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución de tiosulfato de sodio seguido de salmuera. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener N-[[3,6-difluoro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,4 g, cuant.) como un aceite viscoso. CL-EM: 384,9 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[3,6-difluoro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,4 g, 4,14 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (30 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por CL-EM. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se lavó con éter dietílico (30 ml x 2) y se secó bien para obtener 2-[2-(aminometil)-3,6-difluoro-fenil]sulfanilpiridina-3-carbaldehído (1,6 g, bruto) como un sólido amarillo. CL-EM: 281,0 (M+H).
A una suspensión agitada de 2-[2-(aminometil)-3,6-difluoro-fenil]sulfanilpiridina-3-carbaldehído (1,6 g, bruto) en solución de bicarbonato de sodio al 5 % y acetonitrilo (30 ml, 1:1) se le añadió Fmoc-OSu (1,08 g, 3,21 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se diluyó la mezcla de reacción bruta con agua (50 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (50 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20 % en hexano) para dar el compuesto deseado que se lavó adicionalmente con n-pentano (5 ml) y se secó para obtener N-[[3,6-difluoro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,85 g, 47 % en dos etapas) como un sólido blanco. CL-EM: 502,9 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,20-4,11 (3H, m), 4,32 (2H, d, J = 4,2 Hz), 7,30 (2H, m), 7,47-7,35 (5H, m), 7,66­ 7,64 (3H, m), 7,87 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 10,18 (1H, s). Intermedio 33
N-[[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metoxi-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000070_0001
A una solución agitada de 3-cloro-2-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído (2,4 g, 12,903 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió Et3N (2,72 ml, 19,355 mmol), anhídrido tríflico (3,27 ml, 19,355 mmol) a -5 °C y se agitó la masa de reacción a -5 °C durante 30 min. Se diluyó la masa de reacción con DCM y se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0­ 8 % en hexano para obtener trifluorometanosulfonato de (2-cloro-6-formil-4-metoxi-fenilo) (2,4 g, 58 % ) como un líquido incoloro.
A una solución agitada y desgasificada de trifluorometanosulfonato de (2-cloro-6-formil-4-metoxi-fenilo) (2,915 g, 9,167 mmol) en dioxano (25 ml) se le añadieron DIPEA (3,159 ml, 18,333 mmol), Xantphos (165,205 mg, 0,458 mmol), Pd2(dba)3 (209,848 mg, 0,229 mmol), 2-sulfanilbenzoato de metilo (770 mg, 4,583 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 110 °C durante 2,5 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-3 % y hexano para obtener 2-(2-cloro-6-formil-4-metoxifenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,2 g, 78 % ) como un sólido amarillo claro.
A una solución agitada de 2-(2-cloro-6-formil-4-metoxi-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,2 g, 3,571 mmol) en THF (25 ml) se le añadió 2-metilpropano-2-sulfinamida (433 mg, 3,571 mmol), Ti(OEt)4 (3,74 ml, 17,857 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 4 h. Se desactivó la masa de reacción con solución de cloruro de sodio saturada, se filtró el sólido obtenido a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener 2-[2-[(E)-fercbutilsulfiniliminometil]-6-cloro-4-metoxi-fenil]sulfanilbenzoato de etilo (1,8 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 453,8 (M+H).
A una solución agitada de 2-[2-[(E)-ferc-butilsulfiniliminometil]-6-cloro-4-metoxi-fenil]sulfanilbenzoato de etilo (1,8 g, 3,974 mmol) en THF (25 ml) se le añadió L¡BH4 (0,865 g, 39,735 mmol) a 0 °C y se calentó la masa de reacción hasta 50 °C durante 4 h. Se evaporó el disolvente y se desactivó la masa de reacción con NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-metoxi-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,4 g, bruta) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 413,9 (M+H).
A una solución agitada de N-[[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-metoxi-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,4 g, 3,39 mmol) en MeOH (25 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (12 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para dar [2-[2-(aminometil)-6-cloro-4-metoxi-fenil]sulfanilfenil]metanol (1,4 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 310,0 (M+H).
A una suspensión agitada de [2-[2-(aminometil)-6-cloro-4-metoxi-fenil]sulfanilfenil]metanol (1,4 g, 4,531 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,528 g, 4,531 mmol) en CH 3CN (20 ml) a 25 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para dar N-[[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-metoxi-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,4 g, bruto) como un sólido blanquecino. EM hallada: 531,8 (M+H).
A una solución agitada de N-[[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-metoxi-fenil]metil]carbamato (1,4 g, 2,637 mmol) en DCM/THF (1:1, 50 ml) se le añadió MnO2 (4,584 g, 52,731 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0 -13 % en hexano para dar N-[[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metoxi-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (600 mg, 32 % , 5 etapas) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ó 3,84 (3H; s); 4,20-4,29 (5H; m); 6,51 (1H; d; J = 8,0 Hz); 6,97 (1H; s. a.); 7,26 (1H; s. a.); 7,33-7,36 (3H; m); 7,399-7,44 (2H; m); 7,69 (2H; d; J = 7,40 Hz); 7,80 (1H; m); 7,89 (2H; d; J = 7,52 Hz); 7,99 (1H; d; J =7,4 Hz); 10,18 (1H; s)
Intermedio 34
N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metoxi-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000071_0001
A una solución agitada y desgasificada de trifluorometanosulfonato de 2-formil-4-metoxi-6-metilfenilo (3,01 g, 10,106 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadieron DIPEA (3,53 ml, 20 ,212 mmol), Xantphos (292 mg, 0,505 mmol), Pd2(dba)3 (231 mg, 0,253 mmol), 2-sulfanilbenzoato de metilo (850 mg, 5,053 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 110 °C durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-5 % y hexano para obtener 2-(2-formil-4-metoxi-6-metil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,3 g, 81 % ) como un sólido blanquecino.
A una solución agitada de 2-(2-formil-4-metoxi-6-metil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,3 g, 4,109 mmol) en THF (10 ml) se le añadió 2-metilpropano-2-sulfinamida (498 mg, 4,109 mmol), Ti(OEt)4 (4,33 ml, 20,545 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 16 h. Se desactivó la masa de reacción con solución de cloruro de sodio saturada, se filtró el sólido obtenido a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener 2-[2-[(E)-fercbutilsulfiniliminometil]-4-metoxi-6-metil-fenil]sulfanilbenzoato de etilo (1,5 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 434 (M+H).
A una solución agitada de 2-[2-[(E)-ferc-butilsulfiniliminometil]-4-metoxi-6-metil-fenil]sulfanilbenzoato de etilo (1,5 g, 3,459 mmol) en THF (15 ml) se le añadió LiBH4 (751 mg, 34,595 mmol) a 0 °C y se calentó la masa de reacción hasta 50 °C durante 4 h. Se evaporó el disolvente y se desactivó la masa de reacción con NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-metoxi-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,3 g, bruta) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 394 (M+H).
A una solución agitada de N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-metoxi-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,3 g, 3,303 mmol) en MeOH (20 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener [2-[2-(aminometil)-4-metoxi-6-metil-fenil]sulfanilfenil]metanol (1,1 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 290 (M+H).
A una suspensión agitada de [2-[2-(aminometil)-4-metoxi-6-metil-fenil]sulfanilfenil]metanol (1,1 g, 3,375 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,1 g, 3,375 mmol) en CH 3CN (20 ml) a 25 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-30 % en hexano para obtener N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-metoxi-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,2 g, 57 % , 4 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 511,9 (M+H).
A una solución agitada de N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-metoxi-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1 , 2 g, 2,345 mmol) en d C m /THF (1 :1 , 2 0 ml) se le añadió MnO2 (4,07 g, 46,907 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida.
Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-20 % en hexano para dar N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metoxi-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (800 mg, 67 % ) como un sólido blanquecino.
RMN de 1 H: (400 MHz, DMSO-d6 ) ó 2 ,13 (3H; s); 3,79 (3H; s); 4,20-4,29 (5H; m); 6,42 (1H; d; J = 8,0 Hz); 6,87 (1H; s. a.); 6,99 (1H; s. a.); 6,29-6,33 (3H; m); 6,42 (3H; t; J = 5,4 Hz); 7,69 (2H; d; J = 7,40 Hz); 7,77-7,82 (1H; m); 7,89 (2H; d; J = 7,52 Hz); 7,96 (1H; d; J =7,4 Hz); 10,21 (1H; s)
Intermedio 35
N-[[5-fluoro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000072_0001
A una solución enfriada en hielo de 2,5-difluoro-benzaldehído (5,21 g, 30,98 mmol) y éster metílico del ácido 2-mercapto-benzoico (4,0 g, 28,17 mmol) en DMF (20 ml, purgada con argón durante 10 min) se le añadió carbonato de potasio (7,78 g, 56,33 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 min. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo la fase ac. con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 5 % en hexano) para dar 2-(4-fluoro-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (2,4 g, 27 % ) como un sólido blanquecino. EM hallada: 291,1(M+H).
A una solución agitada de 2-(4-fluoro-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (2,9 g, 10 mmol) en THF seco (50 ml) en atmósfera de argón se le añadió etóxido de titanio(IV) (4,56 g, 20 mmol) seguido de terc-butilsulfinamida (2,42 g, 20 mmol) y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 70 °C durante 4 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se vertió en agua ( 10 0 ml), se filtró la masa blanca gelatinosa a través de celite. Se lavó el lecho de celite minuciosamente con acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 X 50 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-fluoro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3,9 g, 99 % ) como un sólido blanco. EM hallada: 394,1(M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (1,15 g, 30,53 mmol) se le añadió una solución de 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-4-fluoro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (4,0 g, 10 ,17 mmol) en THF (50 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con acetato de etilo y solución saturada de sulfato de sodio. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se lavó minuciosamente con EtOAc (50 ml). Se concentró el filtrado para obtener N-[[5-fluoro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (3,6 g, 96 % ) como un sólido blanquecino. EM hallada: 367,8(M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[5-fluoro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2sulfinamida (3,0 g, 8,17 mmol) en DCM (150 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (5,2 g, 12,26 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con DCM (50 ml) y solución de bicarbonato de sodio saturada (50 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con bicarbonato de sodio saturado seguido de salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4, y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el compuesto por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 50 % en hexano) para obtener N-[[5-fluoro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, 67 % ) como un sólido blanco. EM hallada: 365,9(M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[5-fluoro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, bruta) en dioxano (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (30 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por CLEM. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se lavó con éter dietílico (2 x 30 ml) y se secó para obtener 2-[2-(aminometil)-4-fluoro-fenil]sulfanilbenzaldehído (1,37 g, bruto) como un sólido amarillo.
A una suspensión agitada de 2-[2-(aminometil)-4-fluoro-fenil]sulfanilbenzaldehído (1,37 g, bruto) en solución de bicarbonato de sodio al 5 % y acetonitrilo (30 ml, 1:1) se le añadió una solución de Fmoc-OSu (1,047 g, 3,05 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se diluyó la mezcla de reacción bruta con agua (50 ml). Se extrajo la fase ac. con acetato de etilo (50 ml x 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20 % en hexano) para dar el compuesto deseado que se lavó adicionalmente con n-pentano (5 ml) y se secó para obtener N-[[5-fluoro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,6 g, 23 % en dos etapas) como un sólido blanco. CL-EM: 484,2 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,23-4,21 (3H, m), 4,33 (2H, d, J = 6,9 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7 ,17 (1H, dd, J = 10,0, 2,7 Hz), 7,35-7,24 (4H, m), 7,45-7,36 (3H, m), 7,48 (1H, t, J = 6,3 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,5, 5,9 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 7,5, 1,3 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedio 36
N-[[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000073_0001
A una solución enfriada en hielo de 3-cloro-2-fluoro-5-metil-benzaldehído (4 g, 23,25 mmol) y éster metílico del ácido 2-mercapto-benzoico (3,91 g, 23,25 mmol) en DMF (30 ml) en atmósfera de argón se le añadió carbonato de potasio (6,4 g, 46,51 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (15 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10 % en hexano como eluyente para obtener 2-(2-cloro-6-formil-4-metil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (4,5 g, 61 % ) como un sólido amarillo pálido. CL-EM: 321,0 (M+H).
A una solución de 2-(2-cloro-6-formil-4-metil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (3 g, 9,375 mmol) en THF anhidro (100 ml) se le añadió tere butilsulfinamida (1,7 g, 14,062 mmol) seguido de etóxido de titanio (IV) (3,2 g, 14,062 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C durante 2 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml), se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener 2-[2-[(E)-tere-butilsulfiniliminometil]-6-cloro-4-metilfenil]sulfanilbenzoato de metilo (3 g, 76 % ) como un sólido blanquecino. c L-EM: 424,0(M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (0,807 g, 21,27 mmol) en THF (50 ml) se le añadió 2-[2-[(E)-terebutilsulfiniliminometil]-6-cloro-4-metil-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3 g, 7,092 mmol) en THF (30 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0 °C . Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con sulfato de sodio saturado (5 ml) y se filtró a través de celite. Se lavó el residuo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se concentró el filtrado para obtener N-[[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-metilfenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,5 g, 90 % ) como un sólido blanco. C L -e M: 397,8 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, 5,04 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (2,34 g, 5,54 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con tiosulfato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por CombiFlash (EtOAc al 30 % en hexano) para dar N-[[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,5 g, 76 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 396,1 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,5 g, 3,79 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (2 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se evaporaron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener 2-[2-(aminometil)-6-cloro-4-metilfenil]sulfanilbenzaldehído (1,2 g, bruto) como un sólido blanquecino. CL-EM: 292,1 (M+h ).
A una suspensión de 2-[2-(aminometil)-6-cloro-4-metil-fenil]sulfanilbenzaldehído (1,2 g, 4 ,12 mmol) en solución de NaHCO3 acuosa al 5 % (5 ml) se le añadió una solución de Fmoc-OSu (0,973 g, 2,88 mmol) en CH 3 CN (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (50 ml) y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con agua seguido de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por cromatografía ultrarrápida (17 % EtOAc en hexano) para dar N-[[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-5-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,0 g, 53 % ) como un sólido blanco. CL-EM: 513,9 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 2,37 (3H, s), 4,22-4,18 (1H, m), 4,32-4,28 (4H, m), 6,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 ( 1H, s), 7,38-7,31 (3H, m), 7,46-7,40 (3H, m), 7,54 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,85 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 7,52, 1,16 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedio 37
N-[[3,5-dicloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000074_0001
A una solución enfriada en hielo de 3,5-dicloro-2-fluoro-benzaldehído (2,78 g, 16,57 mmol) en DMF (20 ml, purgada con argón durante 10 min) en atmósfera de argón se le añadieron éster metílico del ácido 2-mercapto-benzoico (4,0 g, 20,72 mmol) y carbonato de potasio (8,59 g, 62,17 mmol) lentamente y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 min. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo la fase ac. con acetato de etilo (50 ml x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 5 % en hexano) para dar 2-(2,4-dicloro-6-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,6 g, 23 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 339,8 (M+H).
A una solución agitada de 2-(2,4-dicloro-6-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,6 g, 4,69 mmol) en THF seco (50 ml) en atmósfera de argón se le añadió etóxido de titanio (IV) (2,14 g, 9,38 mmol) seguido de terc-butilsulfinamida (1,137 g, 9,38 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 1 h y se calentó hasta 60 °C durante 4 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se vertió en agua (100 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. Se lavó el lecho de celite con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (50 ml x 3). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por CombiFlash (acetato de etilo al 25 % en hexano) para dar 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4,6-dicloro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (2,0 g, 95 % ) como un aceite viscoso. CL-EM: 443,9(M+H).
A una solución enfriada en hielo de 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4,6-dicloro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (2,0 g, 4,5 mmol) en THF (50 ml) en atmósfera de argón se le añadió lA h (0,512 g, 13,50 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con acetato de etilo y solución de sulfato de sodio saturada. A continuación, se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se lavó con EtOAc. se concentró el filtrado para obtener N-[[3,5-dicloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,8 g, 95 % ) como un sólido blanquecino. C L-EM: 417,7 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[3,5-dicloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,8 g, 4,30 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (2,24 g, 6,45 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con DCM (50 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con DCM (50 ml x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de tiosulfato de sodio seguido de salmuera. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener N-[[3,5-dicloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, bruta) como un aceite viscoso que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 416,0 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[3,5-dicloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, bruta) en dioxano (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (30 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante un periodo de 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por CLEM. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se lavó con éter dietílico (30 ml x 2) y se secó bien para obtener 2-[2-(aminometil)-4,6-dicloro-fenil]sulfanilbenzaldehído (1,2 g, bruto) como un sólido amarillo. CL-EM: 312,1(M+H)
A una suspensión agitada de 2-[2-(aminometil)-4,6-dicloro-fenil]sulfanilbenzaldehído (1,2 g, bruto) en solución de bicarbonato de sodio al 5 % y acetonitrilo (30 ml, 1:1) se le añadió una solución de Fmoc-OSu (1,047 g, 3,10 mmol) en acetonitrilo (15 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se diluyó la mezcla de reacción bruta con agua (50 ml). Se extrajo la fase ac. con acetato de etilo (50 ml x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (50 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20 % en hexano) para dar el compuesto deseado que se lavó adicionalmente con n-pentano (5 ml) y se secó para obtener N-[[3,5-dicloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,75 g, 33 % en tres etapas) como un sólido blanco. CL-EM: 533,7 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,22-4,19 (2H, m), 4,31-4,29 (3H, m), 6,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,37-7,31 (3H, m), 7,47-7,38 (4H, m), 7,68 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,94 (1H, t, J = 5,9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 7,4 Hz), 10,18 (1H, s).
Intermedio 38
N-[[5-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000075_0001
A una solución agitada de ácido 5-cloro-2-fluoro-3-metilbenzoico (2,0 g, 10,605 mmol) en THF (20 ml) se le añadió LiAlH4 (21,0 ml, 21,0 mmol) gota a gota en condición helada y se agitó a 25 °C durante 30 min. A continuación, se desactivó con solución de Na2 SO 4 saturada y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para obtener (5-cloro-2-fluoro-3-metil-fenil)metanol (1,8 g, bruto) como un líquido amarillo claro. A una solución agitada de (5-cloro-2-fluoro-3-metil-fenil)metanol (1,8 g, 10,345 mmol) en DCM/THF (1:1, 40 ml) se le añadió MnO2 (8,993 g, 103,448 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 2 % en hexano para dar 5-cloro-2-fluoro-3-metil-benzaldehído (1,2 g, 64,86 % , 2 etapas) como un líquido amarillo.
A una solución de 5-cloro-2-fluoro-3-metil-benzaldehído (1,0 g, 5,814 mmol) en DMF (15,0 ml) se le añadieron Cs2CO3 (4,727 g, 14,535 mmol) y 2-sulfanilbenzoato de metilo (0,978 g, 5,814 mmol) y se agitó a 60 °C durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para obtener el compuesto que se purificó por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-2 % en hexano para dar 2-(4-cloro-2-formil-6-metil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,5 g, 80,43 % ) como un sólido amarillo. EM hallada: 321,2 (M+H).
A una solución agitada de 2-(4-cloro-2-formil-6-metil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,5 g, 4,688 mmol) en THF (25 ml) se le añadió 2-metilpropano-2-sulfinamida (568 mg, 4,688 mmol), Ti(OEt)4 (4,914 ml, 23,438 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 16 h. Se desactivó la masa de reacción con solución de cloruro de sodio saturada, se filtró el sólido obtenido a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener 2-[2-[(Z)-ferc-butilsulfiniliminometil]-4-cloro-6-metil-fenil]sulfanilbenzoato de etilo (2,0 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 438,2 (M+H).
A una solución agitada de 2-[2-[(Z)-ferc-butilsulfiniliminometil]-4-cloro-6-metil-fenil]sulfanilbenzoato de etilo (2,0 g, 4,577 mmol) en THF (25 ml) se le añadió L¡BH4 (0,997 g, 45,767 mmol) a 0 °C y se calentó la masa de reacción hasta 50 °C durante 4 h. Se evaporó el disolvente y se desactivó la masa de reacción con NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[[5-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,8 g, bruta) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 398,1 (M+H).
A una solución agitada de N-[[5-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,8 g, 4,534 mmol) en MeOH (40 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (20 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener [2-[2-(aminometil)-4-cloro-6-metil-fenil]sulfanilfenil]metanol (1,6 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 293,8 (M+H).
A una suspensión agitada de [2-[2-(aminometil)-4-cloro-6-metil-fenil]sulfanilfenil]metanol (1,6 g, 5,461 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,841 g, 5,461 mmol) en CH 3CN (20 ml) a 25 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-30 % en hexano para dar N-[[5-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,4 g, 72 % , 4 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 516,2 (M+H).
A una solución agitada de N-[[5-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,6 g, 3,107 mmol) en Dc M/THF (1:1, 50 ml) se le añadió MnO2 (5,401 g, 62,136 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-20 % en hexano para dar N-[[5-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,1 g, 68 % ) como un sólido blanquecino. EM hallada: 514,4 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ó 2,32 (3H; s); 4,19-4,29 (5H; m); 6,47 (1H; d; J = 7,8 Hz); 6,29-6,37 (4H; m); 7,37­ 7,44 (3H; m); 7,51 (1H; s. a.); 7,69 (2H; d; J = 7,36 Hz); 7,87 (1H; m); 7,96 (2H; d; J =7,4 Hz); 7,99 (1H; d; J = 7,6 Hz); 10,20 (1H; s)
Intermedio 39
N-[[2-(4-fluoro-2-formil-fenil)sulfanilfenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000076_0001
A una solución enfriada en hielo de 2,5-difluoro-benzaldehído (5,21 g, 30,98 mmol) y 2-sulfanilbenzoato de metilo (4,0 g, 28,17 mmol) en DMF (20 ml, purgada con argón durante 10 min) se le añadió carbonato de potasio (7,78 g, 56,33 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 min. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo la fase ac. con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 5 % en hexano) para dar 2-(4-fluoro-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (2,4 g, 27 %) como un sólido blanquecino. EM hallada: 291,1(M+H).
Se calentó una solución de 2-(4-fluoro-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (es decir, 3a) (2,0 g, 6,89 mmol), etilenglicol (1,28 g, 20,69 mmol), p-TSA (0,131 g, 0,69 mmol) en tolueno (100,0 ml) hasta 140 °C durante 6 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se separó la capa orgánica. Se extrajo además la capa ac. con acetato de etilo (50 ml x 2). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro y se separó por destilación el disolvente bajo presión reducida para obtener 2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-fluoro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (1,70 g, 74 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 335,0(M+NH4)
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (0,454 g, 11,97 mmol) en THF (50 ml) se le añadió 2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-fluoro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (1,6 g, 4,79 mmol) en THF (30 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0 °C. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada (5 ml) y se filtró a través de celite. Se lavó el residuo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener [2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-fluorofenil]sulfanilfenil]metanol (1,4 g, 96 %) como un sólido blanco. EM hallada: 324,1(M+18)
Se calentó una suspensión de [2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-fluoro-fenil]sulfanilfenil]metanol (2,56 g, 9,80 mmol), acida de sodio (0,486 g, 7,84 mmol) en tetracloruro de carbono (5,0 ml) y DMF (15,0 ml) hasta 80 °C durante 5 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) se extrajo el compuesto con acetato de etilo (30 ml x 2). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo al 30 % en hexano) para obtener 2-[2-[2-(acidometil)fenil]sulfanil-5-fluoro-fenil]-1,3-dioxolano (0,9 g, 70 %) como un aceite viscoso. EM hallada: 349,1(M+NH4)
A una solución de 2-[2-[2-(acidometil)fenil]sulfanil-5-fluoro-fenil]-1,3-dioxolano (0,9 g, 2,71 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió Pd-C (0,3 g) y se agitó la mezcla de reacción bajo presión de globo de hidrógeno durante 16 h. A continuación, se filtró la mezcla de reacción a través de celite. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener [2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-fluoro-fenil]sulfanilfenil]metanamina (0,800 g, 96 %) como un aceite viscoso. EM hallada: 305,9(M+H).
A una suspensión de [2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-fluoro-fenil]sulfanilfenil]metanamina (0,800 g, 2,62 mmol) en bicarbonato de sodio al 5 % (3 ml) se le añadió Fmoc-OSu (0,619 g, 1,84 mmol) en acetonitrilo (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se diluyó la mezcla de reacción bruta con agua (50 ml). Se extrajo la fase ac. con acetato de etilo (50 ml x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (50 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 19 % en hexano) seguido de lavado con éter dietílico: pentano (5 ml, 1:1) que dio N-[[2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-fluoro-fenil]sulfanilfenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,750 g, 54 %) como un sólido blanco. EM hallada: 528,1(M+H).
A una solución de N-[[2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-fluoro-fenil]sulfanilfenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,750 g, 1,42 mmol) en acetona (40 ml) se le añadió HCl 5 N (15 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de NaHCO3 al 5 % (50 ml) seguido de agua (50 ml). Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 17 % en hexano) seguido de lavado con éter dietílico-pentano (5 ml, 1:1) que dio N-[[2-(4-fluoro-2-formil-fenil)sulfanilfenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,550 g, 80 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 483,8 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,26-4,19 (3H, m), 4,33 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,8, 5,0 Hz), 7,48­ 7,31 (9H, m), 7,70 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,86-7,79 (2H, m), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 10,21 (1H, s).
Intermedio 40
N-[[2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000078_0001
Se agitó una suspensión de Na2S.xH2O (1,35 g, 17,374 mmol) y MgSÜ4 (4 g) en N,N-dimetilacetamida (40 ml) a 80 °C durante un periodo de 30 minutos en atmósfera de nitrógeno seguido de la adición de 2-fluoro-3-metil-benzaldehído (2 g, 14,478 mmol) a la misma temperatura. Se continuó agitando durante otros 30 min a 80 °C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, se añadió anhídrido acético (1,9 ml, 20,269 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla a 0 °C durante otros 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-5 % en hexano para obtener etanotioato de S-(2-formil-6-metil-fenilo) (830 mg, 29 %) como un sólido blanquecino.
A la solución agitada de etanotioato de S-(2-formil-6-metil-fenilo) obtenido (800 mg, 4,118 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron 2-metil-2-propanosulfinamida (499 mg, 4,118 mmol) y Ti(OEt)4 (4,349 ml, 20,592 mmol) y se calentó hasta 70 °C durante 45 min. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-10 % en hexano para obtener etanotioato de S-[2-[(Z)-ferc-butilsulfiniliminometil]-6-metil-fenilo] (800 mg, 65 %) como un líquido pegajoso incoloro. EM hallada: 298,2 (M+H).
Se desgasificó una solución de etanotioato de S-[2-[(Z)-ferc-butilsulfiniliminometil]-6-metil-fenilo] (800 mg, 2,69 mmol) en THF (30 ml) con argón durante aproximadamente 10 minutos y a continuación, se añadió NaBH4 (1017 mg, 26,896 mmol) en porciones bajo condición de enfriamiento y se agitó durante 30 min. A continuación, se desactivó la reacción con acetona (10 ml) (desgasificada con argón) y se agitó bajo la condición de enfriamiento durante 1 h. Se concentró la masa de reacción bajo presión reducida y se liberó en argón para obtener 2-metil-N-[(3-metil-2-sulfanilfenil)metil]propano-2-sulfinamida (650 mg, bruta) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 258,0 (M+H).
A una solución agitada de 2-metil-N-[(3-metil-2-sulfanil-fenil)metil]propano-2-sulfinamida (1,4 g, 5,439 mmol) y éster ferc-butílico del ácido 2-cloro-nicotínico (1,16 g, 5,439 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió K2CO3 (1,5 g, 10,877 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C durante 4 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía de sílice usando acetato de etilo al 5-40 % en hexano para obtener 2-[2-[(ferc-butilsulfinilamino)metil]-6-metilfenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de ferc-butilo (700 mg, 30 %, 2 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 435 (M+H).
A una solución agitada de 2-[2-[(ferc-butilsulfinilamino)metil]-6-metil-fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de ferc-butilo (1,4 g, 3,665 mmol) en THF (20 ml) se le añadió L¡BH4 (795 mg, 36,654 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C durante 4 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, solución de salmuera, se secó sobre anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-60 % en hexano para obtener N-[[2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (800 mg, 57 %) como un sólido blanquecino. EM hallada: 364,8 (M+H).
A una solución agitada de N-[[2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (800 mg, 2,195 mmol) en MeOH (15 ml), se le añadió HCl 4 M/dioxano (30 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener [2-[2-(aminometil)-6-metil-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (650 mg, bruto) como un sólido blanquecino. EM hallada: 260,9 (M+H).
A una suspensión agitada de [2-[2-(aminometil)-6-metil-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (650 mg, 2,19 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (738 mg, 2,19 mmol) en CH3CN (30 ml) a 25 °C y se agitó la reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-30 % en hexano para obtener N-[[2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (700 mg, 66 %, 2 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 482,9 (M+H).
A una solución agitada de N-[[2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (700 mg, 1,45 mmol) en Dc M/Th F (1:1, 20 ml) se le añadió MnO2 (2,52 g, 29,009 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h.
Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía con sílice usando acetato de etilo al 5-30 % en hexano para obtener N-[[2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (490 mg, 70 % ) como un sólido blanquecino. La r Mn está acorde.
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ó 2,32 (3H; s); 4,18-4,29 (5H; m); 7,16 (1H; d; J = 7,48 Hz); 7,28-7,37 (5H; m); 7,40­ 7,44 (3H; m); 7,69 (2H; d; J = 7,20 Hz); 7,87 (1H; m); 7,96 (2H; d; J =7,48 Hz); 8,31 (1H; d; J = 7,32 Hz); 8,40 (1H; d. a.; J = 4,04 Hz); 10,23 (1H; s)
Intermedio 41
N-[(1S)-1-[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000079_0001
Se calentó una solución de 1-(3-cloro-2-fluorofenil)etan-1-ona (4 g, 23,176 mmol), (2-sulfanilfenil)metanol (3,25 g, 23,176 mmol), NaOH ac. al 63 % (1,2 ml) y HMPA (40 ml) hasta 100 °C durante 5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto obtenido por cromatografía con sílice (malla 100­ 200) usando EtOAc al 0-20 % en hexano para obtener 1-[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]etanona (4 g, 59 % ) como un líquido pegajoso incoloro.
A la solución agitada de 1-[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]etanona (4 g, 13,662 mmol) en THF (40 ml) se le añadieron (S)2-metil-2-propanosulfinamida (1,65 g, 13,662 mmol) y Ti(OEt)4 (14,4 ml, 68,308 mmol) y se calentó hasta 70 °C durante 16 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas separadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-30 % en hexano para dar N-[1-[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]etilideno]-2-metil-propano-2-sulfinamida (3,2 g, 59 % ) como un sólido amarillo. EM hallada: 395,9 (M+H).
A una solución agitada de N-[1-[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]etilideno]-2-metil-propano-2-sulfinamida (600 mg, 1,515 mmol) en THF (20 ml) se le añadió L-Selectride (7,5 ml, 7,5 mmol) a 25 °C y se agitó a la misma temperatura durante 16 h. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con solución de NH4Cl saturada y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para obtener N-[(1S)-1-[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (600 mg, bruta) como un sólido pegajoso blanquecino. EM hallada: 398,0 (M+H).
A una solución agitada de N-[(1S)-1-[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (500 mg, 1,256 mmol) en MeOH (20 ml), se le añadió HCl 4 M/dioxano (10 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener [2-[2-[(1S)-1-aminoetil]-6-cloro-fenil]sulfanilfenil]metanol (400 mg, bruto) como un sólido blanquecino. EM hallada: 294,0 (M+H).
A una suspensión agitada de [2-[2-[(1S)-1-aminoetil]-6-cloro-fenil]sulfanilfenil]metanol (480 mg, 1,453 mmol) en NaHCO3 al 5 % (10 ml) se le añadió Fmoc-OSu (489 mg, 1,453 mmol) en CH 3CN (10 ml) a 25 °C y se agitó la reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas separadas con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5­ 30 % en hexano para obtener N-[(1S)-1-[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (420 mg, 54 % , 3 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 516,2 (M+H).
A una solución agitada de N-[(1S)-1-[3-cloro-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (420 mg, 0.814 mmol) en DCM/THF (1:1, 20 ml) se le añadió MnÜ2 (1,414 g, 16,277 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite; se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-20 % en hexano para obtener N-[(1S)-1-[3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]etil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (350 mg, 83 % ) como un sólido blanquecino. RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ó 1,26 (3H; d; J = 6,76 Hz); 4,18-4,23 (3H; m); 5,23 (1H; m); 6,59 (1H; d; J = 8,04 Hz); 7,31-7,43 (5H; m); 7,58 (2H; m); 7,68 (2H; m); 7,90 (2H; d; J = 7,4 Hz); 7,96 (1H; d; J =7,4 Hz); 8,03 (1H; d; J = 7,36 Hz); 10,21 (1H; s)
Intermedio 42
N-[[3-cloro-2-(4-fluoro-2-formil-fenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000080_0001
A una solución agitada de ácido 4-fluoro-3-formil-benzoico (2,5 g, 14,535 mmol) en THF (20 ml), se le añadió 2,2,2-tricloroetanocarboximidato de ferc-butilo (9,112 ml, 50,872 mmol) seguido de adición lenta de BF3.OEt2 (1,54 ml, 14,535 mmol) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, se desactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener material bruto que se purificó por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 1 % en hexano para obtener 5-fluoro-2-sulfanilbenzoato de ferc-butilo (1,7 g, 51 % ) como un sólido amarillo.
A una solución agitada de 5-fluoro-2-sulfanilbenzoato de ferc-butilo (2 g, 8,761 mmol) y 3-cloro-2-fluoro-benzaldehído (1,38 g, 8,761 mmol) en DMF (12 ml) se le añadió K2 CO 3 (2,4 g, 17,522 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-2 % en hexano para obtener 2 -(2-cloro-6-formil-fenil)sulfanil-5-fluoro-benzoato de ferc-butilo (1,8 g, 56 % ) como un sólido amarillo.
A la solución agitada de 2-(2-cloro-6-formil-fenil)sulfanil-5-fluoro-benzoato de ferc-butilo (1,8 g, 4,907 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron 2-metil-2-propanosulfinamida (595 mg, 4,907 mmol) y Ti(OEt)4 (5,18 ml, 24,534 mmol) y se calentó hasta 70 °C durante 1 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas separadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para dar 2 -[2-[(Z)-ferc-butilsulfiniliminometil]-6-cloro-fenil]sulfanil-5-fluoro-benzoato de ferc-butilo (2 g, bruto) como un sólido amarillo. EM hallada: 470,2 (M+H).
A una solución agitada de 2-[2-[(Z)-ferc-butilsulfiniliminometil]-6-cloro-fenil]sulfanil-5-fluoro-benzoato de ferc-butilo (2 g, 4,255 mmol) en THF (30 ml) se le añadió LiBH4 (923 mg, 42,55 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C durante 8 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[[3-cloro-2-[4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,7 g, bruta) que se usó directamente para la siguiente etapa. EM hallada: 401,7 (M+H).
A una solución agitada de N-[[3-cloro-2-[4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,7 g, 4,2229 mmol) en MeOH (24 ml), se le añadió HCl 4 M/dioxano (12 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 20 min. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener [2-[2-(aminometil)-6-cloro-fenil]sulfanil-5-fluoro-fenil]metanol (1,4 g, bruto) como un líquido pegajoso. EM hallada: 298,1(M+H).
A una suspensión agitada de [2-[2-(aminometil)-6-cloro-fenil]sulfanil-5-fluoro-fenil]metanol (1,4 g, 4,188 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,41 g, 4,188 mmol) en CH 3CN (20 ml) a 25 °C y se agitó la reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas separadas con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[[3-cloro-2-[4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 520,1 (M+H).
A una solución agitada de N-[[3-cloro-2-[4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1 g, 1,923 mmol) en d C m /THF (1:1, 20 ml) se le añadió MnO2 (3,3 g, 38,459 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-40 % en hexano para obtener N-[[3-cloro-2-(4-fluoro-2-formil-fenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (420 mg, 42 % , 5 etapas) como un sólido blanquecino. RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 54,12-4,33 (5H; m); 6,55-6,59 (1H; m); 7,30-7,41 (5H; m); 7,56 (1H; t; J = 7,72 Hz); 7,61-7,66 (3H; m); 7,84-7,90 (4H; m); 10,19 (1H; s) Intermedio 43
N-[[2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-5-metoxi-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000081_0001
Se agitó una suspensión de Na2 S.xH2 O (1,2 g, 15,57 mmol) y MgSO4 (4 g) en N,N-dimetil acetamida (40 ml) a 90 °C durante un periodo de 90 minutos en atmósfera de nitrógeno seguido de la adición de 2-fluoro-5-metoxi-benzaldehído (2 g, 12,975 mmol) a la misma temperatura. Se continuó agitando durante otras 5 h a 90 °C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, se añadió anhídrido acético (12,2 ml, 129,752 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla a 0 °C durante 30 min y a 25 °C durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener etanotioato de S-(2-formil-4-metoxi-fenilo) (2 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 211,0 (M+H).
A la solución agitada de S-(2-formil-4-metoxi-fenilo) (2,8 g, 13,333 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron 2-metil-2-propanosulfinamida (1,616 g, 13,333 mmol) y Ti(OEt)4 (2,795 ml, 13,333 mmol) y se calentó hasta 70 °C durante 45 min. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-10 % en hexano para obtener etanotioato de S-[2-[(Z)-ferc-butilsulfiniliminometil]-4-metoxi-fenilo] (980 mg, 17 % , 2 etapas) como un líquido pegajoso incoloro. EM hallada: 313,8 (M+H).
Se desgasificó una solución de etanotioato de S-[2-[(Z)-ferc-butilsulfiniliminometil]-4-metoxi-fenilo] (980 mg, 3,131 mmol) en THF (15 ml) con argón durante aproximadamente 10 minutos y a continuación, se añadió NaBH4 (1,184 g, 31,31 mmol) en porciones bajo condición de enfriamiento y se agitó durante 30 min a 0 °C. A continuación, se desactivó la reacción con acetona (10 ml) (desgasificada con argón) y se agitó bajo la condición de enfriamiento durante 1 h. Se concentró la masa de reacción bajo presión reducida y se liberó en argón para obtener N-[(5-metoxi-2-sulfanil-fenil)metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (855 mg, bruta) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada de N-[(5-metoxi-2-sulfanil-fenil)metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (854 mg, 3,128 mmol) y éster ferc-butílico del ácido 2-cloro-nicotínico (668,497 mg, 3,128 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se le añadió K2 CO 3 (1,08 g, 7,821 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 4 h. Se diluyó la masa de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10-60 % en hexano para obtener 2-[2-[(ferc-butilsulfinilamino)metil]-4-metoxifenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de ferc-butilo (420 mg, 30 % , 2 etapas) como un sólido pegajoso blanco. EM hallada: 450,8 (M+H).
A una solución agitada de 2-[2-[(ferc-butilsulfinilamino)metil]-4-metoxi-fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de ferc-butilo (470 mg, 1,044 mmol) en T h F (12 ml) se le añadió LiBH4 (227,48 mg, 10,44 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 4 h. Se desactivó la masa de reacción con solución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, solución de salmuera, se secó sobre anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[[2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-5-metoxi-fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (370 mg, bruta) como un sólido pegajoso blanquecino. e M hallada: 380,9 (M+H).
A una solución agitada de N-[[2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-5-metoxi-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (370,0 mg, 0,974 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió HCl 4 M/dioxano (5 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener [2-[2-(aminometil)-4-metoxi-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (300 mg, bruto) como un sólido blanquecino. EM hallada: 276,9 (M+H).
A una suspensión agitada [2-[2-(aminometil)-4-metoxi-fenil]sulfanil-3-piridiljmetanol (300 mg, 1,087 mmol) en NaHCO3 al 5 % (5 ml) se le añadió Fmoc-OSu (366,522 mg, 1,087 mmol) en C H 3CN (5 ml) a 25 °C y se agitó la reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[[2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-5-metoxi-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (350 mg, bruto) como un sólido blanquecino. EM hallada: 498,8 (M+H).
A una solución agitada de N-[[2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-5-metoxi-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (350 mg, 0,703 mmol) en d C m /THF (1:1, 20 ml) se le añadió MnO2 (610,954 mg, 7,028 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite; se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-30 % en hexano para obtener N-[[2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-5-metoxi-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (250 mg, 48 % , 4 etapas) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ó 3,79 (3H; s); 4,17-4,21 (3H; m); 4,26-4,28 (2H; m); 6,90-6,92 (1H; m); 6,96 (1H; m); 7,30-7,36 (3H; m); 7,39-7,44 (3H; m); 7,69 (2H; d; J = 7,48 Hz); 7,84 (1H; m); 7,90 (2H; d; J = 7,4 Hz); 8,30 (1H; d; J = 7,4 Hz); 8,4 (1H; d; J = 3,56 Hz); 10,19 (1H; s)
Intermedio 44
N-[[2-(4-fluoro-2-formil-fenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000082_0001
A una solución agitada de 5-fluoro-2-sulfanilbenzoato de ferc-butilo (1,2 g, 5,256 mmol) y 2-fluoro-3-metilbenzaldehído (726 mg, 5,256 mmol) en DMF (12 ml) se le añadió Cs2CO3 (3,4 g, 10,513 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por cromatografía con sílice usando acetato de etilo al 0-2 % en hexano para obtener 5-fluoro-2-(2-formil-6-metil-fenil)sulfanil-benzoato de ferc-butilo (600 mg, 33 % ) como un líquido pegajoso incoloro.
A la solución agitada de 5-fluoro-2-(2-formil-6-metil-fenil)sulfanil-benzoato de ferc-butilo (1,2 g, 3,464 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron 2-metil-2-propanosulfinamida (420 mg, 3,464 mmol) y Ti(OEt)4 (3,65 ml, 17,32 mmol) y se calentó hasta 70 °C durante 1 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para dar 2-[2-[(Z)-ferc-butilsulfiniliminometil]-6-metil-fenil]sulfanil-5-fluoro-benzoato de ferc-butilo (1,3 g, bruto) como un sólido amarillo. EM hallada: 449,7 (M+H).
A una solución agitada de 2-[2-[(Z)-ferc-butilsulfiniliminometil]-6-metil-fenil]sulfanil-5-fluoro-benzoato de ferc-butilo (1,3 g, 2,891 mmol) en THF (20 ml) se le añadió LiBH4 (627 mg, 28,914 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 8 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando EA al 5-50 %/H ex para obtener N-[[2-[4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1 g, 75 % , 2 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 382,0 (M+H).
A una solución agitada de N-[[2-[4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1 g, 2,62 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió HCl 4 M/dioxano (5 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener [2-[2-(aminometil)-6-metil-fenil]sulfanil-5-fluoro-fenil]metanol (800 mg, bruto) como un líquido pegajoso. EM hallada: 277,9(M+H).
A una suspensión agitada de [2-[2-(aminometil)-6-metil-fenil]sulfanil-5-fluoro-fenil]metanol (800 mg, 2,549 mmol) en NaHCO3 al 5 % (10 ml) se le añadió Fmoc-OSu (859 mg, 2,549 mmol) en CH 3CN (10 ml) a 25 °C y se agitó la reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por cromatografía con sílice usando acetato de etilo al 5-30 % en hexano para obtener N-[[2-[4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (800 mg, 61 % , 2 etapas) como un sólido blanquecino. E m hallada: 500,1 (M+H).
A una solución agitada de N-[[2-[4-fluoro-2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (800 mg, 1,661 mmol) en DCM/THF (1 :1 ,20 ml) se le añadió MnO2 (2,88 g, 33,221 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía con sílice usando acetato de etilo al 5-20 % en hexano para obtener N-[[2-(4-fluoro-2-formil-fenil)sulfanil-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (510 mg, 61 % ) como un sólido blanquecino. EM hallada: 498,1 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ó 2,2 (3H; s); 4,19-4,21 (1H; m); 4,23-4,30 (4H; m); 6,45 (1H; m); 7,23 (1H; s. a.; J = 6,88 Hz); 7,32-7,45 (7H; m); 7,67 (1H; d; J = 7,04 Hz); 7,78-7,90 (4H; m); 10,20 (1H; s).
Intermedio 45
N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-5-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000083_0001
A una solución agitada de éster metílico del ácido 2-mercapto-nicotínico (1,23 g, 7,283 mmol), en DMF (15 ml) se le añadió KOtBu (817 mg, 7,283 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 30 min. A continuación, se añadió 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzaldehído (1,5 g, 6,621 mmol) a la masa de reacción y se calentó hasta 80 °C durante 1 h. Se desactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener 2-[2-cloro-6-formil-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,3 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 375,5 (M+H).
A una solución agitada de 2-[2-cloro-6-formil-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,3 g, 6,121 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (742 mg, 6,121 mmol) y Ti(OEt)4 (6,4 ml, 30,605 mmol) y se calentó hasta 70 °C durante 1 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para dar 2-[2-[(Z)-ferc-butilsulfiniliminometil]-6-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de etilo (2,8 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 492,6 (M+H). A una solución agitada de 2-[2-[(Z)-ferc-butilsulfiniliminometil]-6-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de etilo (2,8 g, 5,68 mmol) en T h F (20 ml) se le añadió La H (1 M en THF, 11,36 ml, 11,36 mmol) a 0 °C y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas separadas con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por cromatografía con sílice usando acetato de etilo al 10-60 % en hexano para obtener N-[[3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,4 g, 47 % , 3 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 452,8 (M+H).
A una solución agitada de N-[[3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,4 g, 3,091 mmol) en MeOH (40 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano ( 20 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla bajo presión reducida para obtener [2-[2-(aminometil)-6-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (1 g, bruto) como un sólido blanquecino que se usó directamente para la siguiente etapa. EM hallada: 348,7 (M+H).
A una suspensión agitada de [2-[2-(aminometil)-6-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (1 g, 2,596 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (875 mg, 2,596 mmol) en CH 3CN (20 ml) a 25 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto bruto que se purificó por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-30 % en hexano para dar N-[[3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-5-(trifluorometil)fenil]metil] carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,1 g, 62 % , 2 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 570,8 (M+H).
A una solución agitada de N-[[3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-5-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato (1,1 g, 1,926 mmol) en DCM/THF (1:1, 40 ml) se le añadió MnO2 (3,34 g, 38,528 mmol)) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida para obtener el producto bruto que se purificó por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-20 % en hexano para dar N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-5-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo como un sólido blanquecino (650 mg, 59 % )
RMN de 1 H: (400 MHz, DMSO-d6 ) ó 4,20-4,21 (1H; m); 4,22-4,28 (2H; m); 4,34-4,35 (2H; m); 7,28-7,32 (2H; m); 7,39­ 7,43 (3H; m); 7,66-7,68 (3H; m); 7,89 (2H; d; J = 7,4 Hz); 7,96-7,97 (1H; m); 7,99 (1H; s. a.); 8,39-8,43 (2H; m); 10,19 (1H; s)
Intermedio 46
N-[[3-(2-formilfenil)sulfanil-4-piridil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000084_0001
A una solución agitada de 2-cloro-piridina-3-carbaldehído (2,0 g, 14,124 mmol) y tiosalicilato de metilo (2,376 g, 14,124 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió C s 2 CO 3 (9,181 g, 28,249 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se lavaron las capas orgánicas separadas con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía con sílice usando acetato de etilo al 10-50 % en hexano para obtener 2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]benzoato de metilo (3 g, 77 % ) como un sólido amarillo.
A la solución agitada de 2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]benzoato de metilo (3,02 g,11,062 mmol) en THF (25 ml) se le añadieron 2-metil-2-propanosulfinamida (1,341 g, 11,062 mmol) y Ti(OEt)4 (11,597 ml, 55,311 mmol) y se calentó hasta 70 °C durante 90 min. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas separadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para dar 2-[[3-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-2-piridil]sulfanil]benzoato de etilo (3,5 g, bruto) como un sólido amarillo. EM hallada: 390,7 (M+H).
A una solución agitada de 2-[[3-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-2-piridil]sulfanil]benzoato de etilo (3,5 g, 8,974 mmol) en THF (25 ml) se le añadió LiBH4 (1,955 g, 89,744 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C durante 3 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas separadas con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-piridil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (3 g, bruta) como un sólido blanquecino. E m hallada: 350,8 (M+H).
A una solución agitada de N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-piridil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (3,0 g, 8,571 mmol) en MeOH (30 ml), se le añadió HCl 4 M/dioxano (15 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla bajo presión reducida para obtener [2-[[3-(aminometil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metanol (2,5 g, bruto) como un líquido pegajoso. EM hallada: 247,1 (M+H). A una suspensión agitada de [2-[[3-(aminometil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metanol (2,5 g, 10,163 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (3,427 g, 10,163 mmol) en CH 3CN (20 ml) a 25 °C y se agitó la reacción a 25 °C durante 3 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas separadas con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía con sílice usando acetato de etilo al 5-50 % en hexano para obtener N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-piridil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,6 g, 31 % , 4 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 468,8 (M+H).
A una solución agitada de N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-piridil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2,0 g, 4,274 mmol) en DCM/THF (1:1, 50 ml) se le añadió MnO2 (7,43 g, 85,47 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10 ­ 70 % en hexano para obtener N-[[3-(2-formilfenil)sulfanil-4-piridil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (600 mg, 28 % , 3 etapas) como un sólido blanquecino.
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ó 4,11-4,24 (3H; m); 4,37-4,38 (2H; m); 6,62 (2H; d; J = 7,52 Hz); 7,25 (1H; m); 7,32-7,35 (3H; m); 7,42-7,47 (3H; m); 7,47-7,49 (1H; m); 7,70 (2H; d; J = 7,16 Hz); 7,92 (2H; d, a.; J = 6,88 Hz); 8,01 (1H; d. a.; J = 6,92 Hz); 8,5 (1H; s. a.); 8,66 (1H; d; J = 4,76 Hz); 10,21 (1H; s)
Intermedio 47
N-[[3,5-dicloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000085_0001
A una solución agitada de ácido 2-mercapto-nicotínico (2,44 g, 15,755 mmol), en DMF (30 ml) se le añadió KOtBu (3,2 g, 28,645 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 30 min. A continuación, se añadió 2,3,5-triclorobenzaldehído (3 g, 14,323 mmol) a la masa de reacción y se calentó hasta 80 °C durante 4 h. A continuación, se añadió K2 CO 3 (5,93 g, 42,968 mmol) seguido de adición de MeI (2,67 ml, 42,968 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 16 h. Se desactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5 -15 % en hexano para obtener 2-(2,4-dicloro-6-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,3 g, 46 % ) como un sólido amarillo. EM hallada: 341,8 (M+H).
A una solución agitada de 2-(2,4-dicloro-6-formil-fenil)sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,3 g, 6,721 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (815 mg, 6,721 mmol) y Ti(OEt)4 (7,09 ml, 33,606 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 1 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-4,6-dicloro-fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de etilo (2,6 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 458,7 (M+H). A una solución agitada de 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-4,6-dicloro-fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (2,6 g, 5,659 mmol) en THF (25 ml) se le añadió LAH (1 M en THF, 11 ,31 ml, 11 ,31 mmol) a 0 °C y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10-60 % en hexano para obtener N-[[3,5-dicloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,5 g, 53 % , 2 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 418,8 (M+H).
A una solución agitada de N-[[3,5-dicloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,9 g, 11,429 mmol) en MeOH (20 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (12 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla bajo presión reducida para obtener [2-[2-(aminometil)-4,6-dicloro-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (1,9 g, bruto) como un sólido blanquecino que se usó directamente para la siguiente etapa. E m hallada: 315,1 (M+H).
A una suspensión agitada de [2-[2-(aminometil)-4,6-dicloro-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (1,9 g, 6,051 mmol) en NaHCO3 al 5 % (25 ml) se le añadió Fmoc-OSu (2,04 g, 6,051 mmol) en CH 3CN (25 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 3 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[[3,5-dicloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2,5 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa. EM hallada: 537,0 (M+H).
A una solución agitada de N-[[3,5-dicloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2,5 g, 4,664 mmol) en Dc M/THF (1:1, 70 ml) se le añadió MnO2 (4,055 g, 46,642 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 3 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida para obtener el producto bruto que se purificó por cromatografía con sílice usando acetato de etilo al 5-40 % en hexano para dar N-[[3,5-dicloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo como un sólido blanquecino (1,7 g, 69 % , 3 etapas).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ó 4,21-4,30 (5H; m); 7,25-7,43 (6H;m); 7,67 (2H; d; J = 7,26 Hz); 7,79 (1H; s); 7,90 (2H; d. a.; J = 7,16 Hz); 8,36 (1; d. a.; J = 7,36 Hz); 8,40 (1H; s. a.); 10,18 (1H; s)
Intermedio 48
N-[[6-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000086_0001
A una solución agitada de ácido etil 2-mercapto-nicotínico (2,116 g, 13,636 mmol), en DMF (30 ml) se le añadió KOtBu (2,782 g, 24,793 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 30 min. A continuación, se añadió 2,6-dicloro-3-trifluorometil-benzaldehído (3,0 g, 12,397 mmol) a la masa de reacción y se calentó hasta 80 °C durante 4 h. A continuación, se añadió K2 CO 3 (5,14 g, 37,19 mmol) seguido de adición de MeI (2,325 ml, 39,19 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 16 h. Se desactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía con sílice usando acetato de metilo al 0-10 % en hexano para obtener 2-[3-cloro-2-formil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (3,3 g, 71 % ) como un sólido amarillo.
A una solución agitada de acetato de metilo en hexano para obtener 2-[3-cloro-2-formil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (3,5 g, 9,314 mmol) en THF (30 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,12 g, 9,314 mmol) y Ti(OEt)4 (9,837 ml, 46,572 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 1 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-[2-[(E)-ferc-butilsulfiniliminometil]-3-cloro-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (4,2 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM hallada: 492,5 (M+H).
A una solución agitada de 2-[2-[(E)-ferc-butilsulfiniliminometil]-3-cloro-6-(trifluorometil)fenil]sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (4,2 g, 8,52 mmol) en T h F (40 ml) se le añadió lA h (1 M en THF, 17,04 ml, 17,04 mmol) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10-60 % en hexano para obtener N-[[6-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,7 g, 52 % , 2 etapas) como un sólido blanquecino. EM hallada: 452,9 (M+H).
A una solución agitada de N-[[6-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,5 g, 3,319 mmol) en MeOH (20 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano ( 10 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener [2-[2-(aminometil)-3-cloro-6-(trifluorometil)fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (1,5 g, bruto) como un sólido pegajoso amarillo que se usó directamente para la siguiente etapa. EM hallada: 348,7 (M+H).
A una solución agitada de [2-[2-(aminometil)-3-cloro-6-(trifluorometil)fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (2,0 g, 3,509 mmol) en DCM/THF (1:1, 60 ml) se le añadió MnO2 (3,05 g, 35,088 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 3 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida para obtener el material bruto que se purificó por cromatografía con sílice usando acetato de etilo al 5-40 % en hexano para dar N-[[6-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-metil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo como un sólido blanquecino (1,1 g, 58 % , 3 etapas).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ó 4,16-4,22 (3H; m); 4,32-4,45 (2H; m); 7,32 (2H; t. a.; J = 7,28 Hz); 7,40 (3H; t. a.; J =7,28 Hz); 7,60 (1H; m); 7,67 (2H; d. a.; J = 7,24 Hz); 7,73 (2H; d. a.; J = 7,96 Hz); 7,86 (3H; m); 8,32 (1H; d. a.; J = 6,56 Hz); 8,46 (1H; m); 10,18 (1H; s).
Intermedio 49
N-[[5-etil-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000087_0001
A una solución de 2-fluoro-5-yodo-benzaldehído (2,0 g, 8 mmol) en dioxano:agua (30 ml) se le añadieron éster pinacólico del ácido vinilborónico (1,6 ml, 9,6 mmol) y Cs2CO3 (3,9 g, 12 mmol) secuencialmente. A continuación, se desgasificó la mezcla de reacción con argón y se añadió Pd(PPh3)4 (0,184 g, 0,16 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 70 °C durante 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con agua seguido de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (hexano) para obtener 2-fluoro-5-vinilbenzaldehído (0,83 g, 69 % ) como un aceite incoloro.
A una solución desgasificada de 2-fluoro-5-vinil-benzaldehído (0,83 g, 5,5 mmol) en DMF seca (4 ml) se le añadieron K2 CO 3 (1,2 g, 13,8 mmol) y tiosalicilato de metilo (0,91 ml, 0,66 mmol). A continuación, se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con agua seguido de salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por CombiFlash (acetato de etilo al 20 % en hexano) para dar 2-(2-formil-4-vinil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,4 g, 85 % ) como un aceite amarillo. EM hallada: 299,2(M+H).
A una solución desgasificada de 2-(2-formil-4-vinil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,4 g, 4,6 mmol) en acetato de etilo (25 ml) se le añadió PtO2 (0,05 g) y se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener 2-(4-etil-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,4 g, 99 % ) como un sólido blanco. EM hallada: 301,0(M+H).
A una solución de 2-(4-etil-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,4 g, 4,6 mmol) en THF (30 ml) se le añadió 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,4 g, 11,66 mmol) seguido de etóxido de titanio (2,4 ml, 11,66 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 55 °C durante 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se filtró a través de celite. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener 2-[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-etilfenil]sulfanilbenzoato de metilo (1,6 g, 85 % ) como un aceite incoloro. EM hallada: 404,3 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de LAH (0,471 g, 12,40 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió una solución de 2 -[2-[(Z)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-etil-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (2,5 g, 6,20 mmol) en THF (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 0,5 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la reacción con solución de sulfato de sodio saturada (5 ml) y acetato de etilo. A continuación, se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se lavó con acetato de etilo (50 ml). Se concentró el filtrado bajo presión reducida para obtener N-[[5-etil-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, 93 % ) que se usó como tal en la siguiente etapa. EM hallada: 378,1 (M+H).
A una solución helada de N-[[5-etil-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,2 g, 4,23 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió solución de bicarbonato de sodio al 5 % (12 ml) seguido de una solución de Fmoc-Osu (1,4 g, 4,29 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y acetato de etilo (80 ml). Se separó la capa orgánica de la que se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que a continuación, se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20 % en hexano) para dar N-[[5-etil-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,670 g, 35 % ) como un sólido blanco. c L-EM: 494,0 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,30-4,23 (5H, m), 6,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,36-7,23 (5H, m), 7,48-7,38 (4H, m), 7,70 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,83 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,6 Hz), 10,21 (1H, s).
Intermedio 50
N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-fenil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000088_0001
Se enfrió una solución de 4-fluoro-bifenilo (2 g, 11,61 mmol) y PMDTA (3 ml) en THF (50 ml) hasta -78 °C y se añadió n-BuLi 1,6 M (10,88 ml, 17,42 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 40 min a -60 °C. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -78 °C de nuevo y se añadió DMF (2,12 ml, 29,03 mmol). A continuación, se agitó la mezcla de reacción a -78 °C durante 30 min antes de dejar que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se desactivó la mezcla de reacción con NH4Cl acuoso y se extrajo toda la mezcla con éter dietílico (30 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (30 ml) y se concentró bajo presión reducida para dar compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10 % en hexano) para obtener 2-fluoro-5-fenilbenzaldehído (1,8 g, 77 % ) como un aceite viscoso.
A una solución de 2-fluoro-5-fenil-benzaldehído (2,5 g, 10 mmol) en dioxano-agua (1:1) (30 ml) se le añadió éster fenil borónico (1,45 g, 12 mmol) y Cs2CO3 (4,87 g, 15 mmol) secuencialmente. A continuación, se desgasificó la solución con argón durante 30 min. A esta solución se le añadió Pd(PPh3)4 (0,23 g, 0,2 mmol) y se calentó hasta 70 °C durante 2 h. A continuación, se filtró la mezcla de reacción, se concentró el filtrado y se diluyó con agua (50 ml). Se extrajo la capa ac. con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la capa orgánica para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10 % en hexano) para dar 2-fluoro-5-fenil-benzaldehído (1,7 g, 85 % ) como un aceite viscoso.
A una solución de 2-fluoro-5-fenil-benzaldehído (1,7 g, 8,5 mmol) y tiosalicilato de metilo (1,43 g, 8,5 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió K2 CO 3 (2,35 g, 17 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 60 °C durante 16 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (40 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto bruto que se purificó adicionalmente por CombiFlash (acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar 2-(2-formil-4-fenilfenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,8 g, 60 % ) como un sólido blanquecino. CLEM: 349,1(M+H).
A una solución agitada de 2-(2-formil-4-fenil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,7 g, 4,88 mmol) en THF anhidro (50 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,18 g, 9,77 mmol) y tetraetóxido de titanio (2,23 g, 9,77 mmol) secuencialmente y se calentó la mezcla de reacción resultante a 60 °C durante 5 h. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se filtró a través de una pequeña almohadilla de celite. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo (100 ml x 2), se lavó con salmuera (100 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por columna con cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10-20 % en hexano) para dar 2-[2-[(Z)-ferc-butilsulfiniliminometil]-4-fenil-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (1,8 g, bruto) como una masa pegajosa. EM hallada: 452,1(M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (0,279 g, 7,54 mmol) en THF (50 ml) se le añadió una solución de 2-[2-[(Z)-ferc-butilsulfiniliminometil]-4-fenil-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (1,7 g, bruto) en THF (50 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 30 min. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada (5 ml) y se diluyó con acetato de etilo (20 ml). Se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se concentró el filtrado para obtener N-[[2-[2-(h¡drox¡met¡l)fen¡l]sulfan¡l-5-fen¡l-fen¡l]met¡l]-2-met¡l-propano-2-sulf¡nam¡da (1,4 g, bruta) como un sól¡do blanco. EM hallada: 426,1(M+H).
A una soluc¡ón enfr¡ada en h¡elo de N-[[2-[2-(h¡drox¡met¡l)feml]sulfan¡l-5-fen¡l-fen¡l] iTi et¡l]-2- iTi et¡l-propano-2-sulf¡na iTi ¡da (2 g, bruta) en DCM (50 ml) se le añad¡ó peryod¡nano Dess-Mart¡n (2,59 g, 6,12 mmol) en porc¡ones y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 2 h en atmósfera de argón. Se v¡g¡ló el avance de la reacc¡ón por TLC. Después de la f¡nal¡zac¡ón, se d¡luyó la mezcla de reacc¡ón con DCM (50 ml) y soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o saturada (50 ml). Se separó la capa orgán¡ca y se extrajo la capa acuosa con DCM (50 ml x 2). Se lavó la capa orgán¡ca comb¡nada con soluc¡ón de t¡osulfato de sod¡o segu¡do de salmuera. Se ret¡raron los compuestos volát¡les bajo pres¡ón reduc¡da para obtener N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-fenil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,8 g, 40 % en cuatro etapas) como un ace¡te v¡scoso. EM hallada: 423,9 (M+H).
A una soluc¡ón enfr¡ada en h¡elo de N-[[2-(2-form¡lfen¡l)sulfan¡l-5-fen¡l-fen¡l]met¡l]-2-met¡l-propano-2-sulf¡na iTi ¡da (1,5 g, 3,5 mmol) en d¡oxano (20 ml) se le añad¡ó HCl 4 M en d¡oxano y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a la m¡sma temperatura durante 1 h. Se ret¡raron los compuestos volát¡les bajo pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto bruto que se tr¡turó con éter d¡etíl¡co para obtener 2-[2-(am¡nomet¡l)-4-feml-fen¡l]sulfan¡lbenzaldehído (0,9 g, 79 % ) como un sól¡do blanco. EM hallada: 320,0 (M+H).
A una suspens¡ón ag¡tada de 2-[2-(aminometil)-4-fenil-fenil]sulfanilbenzaldehído (0,7 g, 1,88 mmol) en soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o al 5 % (12 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón de Fmoc-OSu (0,443 g, 1,314 mmol) en aceton¡tr¡lo (30 ml) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 3 h. Se ret¡raron los compuestos volát¡les bajo pres¡ón reduc¡da y se d¡luyó la mezcla de reacc¡ón bruta con agua (10 ml). A cont¡nuac¡ón, se extrajo la fase ac. con acetato de et¡lo (50 ml x 3) y se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se evaporó bajo pres¡ón reduc¡da para obtener el compuesto bruto que se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da (acetato de et¡lo al 10 % en hexano) para dar N-[[2-(2-for iTi ¡lfen¡l)sulfan¡l-5-fen¡l-fen¡l] iTi et¡l]carba iTi ato de 9H-fluoren-9-¡lmet¡lo (0,45 g, 44 % ) como un sól¡do blanco. CL-EM: 542,2 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,22-4,19 (1H, m), 4,28 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,44-7,36 (4H, m), 7,55-7,47 (4H, m), 7,69-7,67 (5H, m), 7,76 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,99-7,96 (2H, m), 10,24 (1H, s).
Intermedio 51
N-[[5-ferc-butil-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000089_0001
A una soluc¡ón ag¡tada de 1-ferc-but¡l-4-flurobenceno (2,0 g, 13 ,15 mmol) en THF seco (20 ml) se le añad¡ó PMDTA (3,4 ml, 19,73 mmol) y n-BuL¡ (1,6 M en THF, 12,3 ml, 26,31 mmol) a -78 °C y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a la m¡sma temperatura durante 1 h. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡ó DMF (2,6 ml, 32,89 mmol) a -78 °C y se ag¡tó ad¡c¡onalmente a la m¡sma temperatura durante 1 h. A cont¡nuac¡ón, se desact¡vó la mezcla de reacc¡ón por la ad¡c¡ón de NH4Cl saturado (20 ml) y se extrajo con éter d¡etíl¡co (2 x 25 ml). Se lavó la capa orgán¡ca comb¡nada con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el compuesto bruto así obten¡do por cromatografía ultrarráp¡da (acetato de et¡lo al 1 % en hexano) para dar 5-terc-butN-2-fluoro-benzaldehído (2,1 g, 88 % ) como un ace¡te amar¡llo pál¡do.
A una soluc¡ón ag¡tada de 5-terc-but¡l-2-fluoro-benzaldehído (1,3 g, 7,22 mmol) en DMF seca (20 ml) se le añad¡eron t¡osal¡c¡lato de met¡lo (2,0 ml, 14,44 mmol) y KOtBu (1,6 g, 14,44 mmol) secuenc¡almente y se calentó la mezcla de reacc¡ón resultante hasta 50 °C durante 16 h. A cont¡nuac¡ón, se enfr¡ó la mezcla de reacc¡ón hasta temperatura amb¡ente, se d¡luyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 25 ml). Se lavó la capa orgán¡ca comb¡nada con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró bajo pres¡ón reduc¡da. Se pur¡f¡có el compuesto bruto así obten¡do por cromatografía ultrarráp¡da (acetato de et¡lo al 1,8 % en hexano) para dar 2-(4-ferc-but¡l-2-form¡l-fen¡l)sulfan¡lbenzoato de met¡lo (0,7 g, 30 % ) como un ace¡te amar¡llo pál¡do. EM hallada: 329,3(M+H).
A una soluc¡ón ag¡tada de 2-(4-ferc-butil-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato de met¡lo (0,7 g, 2 ,13 mmol) en THF seco (20 ml) se le añadió 2-metilpropano-2-sulfinamida (0,6 g, 5,33 mmol) seguido de etóxido de titanio (IV) (1,1 ml, 5,33 mmol) y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 70 °C durante 2 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, se filtró a través de celite. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con agua (10 ml) seguido de salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 18 % en hexano) para dar 2-[4-ferc-butil-2-[(E)-fercbutilsulfiniliminometil]fenil]sulfanilbenzoato de metilo (0,9 g, 97 %) como un aceite amarillo pálido.
A una solución enfriada en hielo de LAH (0,2 g, 6,26 mmol) en THF seco (20 ml) se le añadió una solución de 2-[4-ferc-butil-2-[(E)-ferc-butilsulfiniliminometil]fenil]sulfanilbenzoato de metilo (0,9 g, 2,08 mmol) en THF seco (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con acetato de etilo (30 ml), se filtró a través de celite y se concentró bajo presión reducida para dar N-[[5-ferc-butil-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,7 g, 82 %) como un sólido blanco.
A una solución enfriada en hielo de N-[[5-ferc-butil-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,7 g, 1,72 mmol) en DCM seco (10 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (0,8 g, 1,90 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de NaHCÜ3 saturada (25 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con agua (15 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50 % en hexano) para dar N-[[5-ferc-butil-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,55 g, 78 %) como un sólido blanquecino.
A una solución enfriada en hielo de N-[[5-ferc-butil-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,55 g, 1,36 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió dioxano en HCl 4 M (2 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 3 h. Se redujeron los compuestos volátiles bajo presión reducida para dar 2-[2-(aminometil)-4-ferc-butil-fenil]sulfanilbenzaldehído (0,45 g, 100 %) como un sólido amarillo. Se usó el producto bruto como tal para la siguiente etapa.
A una solución enfriada en hielo de 2-[2-(aminometil)-4-ferc-butil-fenil]sulfanilbenzaldehído (0,45 g, 1,34 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió solución de NaHCÜ3 al 5 % (3 ml) seguido de Fmoc-OSu (0,3 g, 0,94 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 5 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con agua (10 ml) seguido de salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 15 % en hexano) para dar N-[[5-fercbutil-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,45 g, 64 %) como un sólido amarillo. CL-EM: 522,4 (M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, CDCla): ó 1,34 (9H, s), 4,17 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,34 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,46 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,14 (1H, a.), 6,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,30-7,27 (3H, m), 7,42-7,32 (5H, m), 7,55-7,51 (3H, m), 7,74 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 10,30 (1H, s).
Intermedio 52
N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-isopropil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000090_0001
A una solución de 5-bromo-2-fluoro-benzaldehído (2 g, 9,85 mmol) en dioxano:agua (1:1) (40 ml, 1:1) se le añadió éster isoprenilborónico (1,98 g, 11,82 mmol) y Cs2CO3 (8 g, 24,63 mmol) secuencialmente. A continuación, se desgasificó la mezcla de reacción con argón durante 0,5 h y se le añadió Pd(PPh3)4 (0,22 g, 0,19 mmol). A continuación, se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se filtró la mezcla de reacción. Se concentró el filtrado y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). Se lavó la capa orgánica con agua seguido de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se concentró la capa orgánica para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20 % en hexano) para dar 2-fluoro-5-isopropenil-benzaldehído (1,2 g, 74 %) como un aceite viscoso.
A una solución enfriada en hielo de 2-fluoro-5-isopropenil-benzaldehído (1,3 g, 7,92 mmol) y tiosalicilato de metilo (1,59 g, 9,51 mmol) en DMF (30 ml) en atmósfera de argón se le añadió carbonato de potasio (2,73 g, 19,81 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 60 °C durante 3 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 3). Se lavó la capa orgánica con salmuera (40 ml x 3), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar 2-(2-formil-4-isopropenil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (2,2 g, 89 %) como un sólido amarillo pálido. EM hallada: 313,1(M+H).
A una solución desgasificada de 2-(2-formil-4-isopropenil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,6 g, 5,12 mmol) en THF (50 ml) se le añadió Ni Raney (0,2 g) y, a continuación, se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno durante 16 h. A continuación, se filtró la mezcla de reacción a través de celite, se lavó con THF y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 60 % en hexano) para dar 2-[2-(hidroximetil)-4-isopropil-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (1,4 g, 87 %) como un aceite viscoso. EM hallada: 317,1(M+H).
A una solución enfriada en hielo de 2-[2-(hidroximetil)-4-isopropil-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (1,4 g, 4,43 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (2,25 g, 5,31 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con DCM (50 ml) y solución de bicarbonato de sodio saturada (50 ml x 2). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con DCM (50 ml x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de tiosulfato de sodio seguido de salmuera. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar 2-(2-formil-4-isopropil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,2 g, 86 %) como un aceite viscoso. EM hallada: 314,9(M+H).
A una solución agitada de 2-(2-formil-4-isopropil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (1,2 g, 3,82 mmol) en THF anhidro (50 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,15 g, 9,55 mmol) y tetraetóxido de titanio (2,17 g, 9,77 mmol) secuencialmente. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 60 °C durante 5 h en atmósfera de argón. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se filtró a través de celite. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo (100 ml x 2), se lavó con salmuera (100 ml x 2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por columna ultrarrápida (acetato de etilo al 10­ 20 % en hexano) para dar 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-isopropil-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (1,45 g, 91 %) como un sólido marrón. EM hallada: 418,2 (M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (0,25 g, 6,95 mmol) en THF (30 ml) se le añadió una solución de 2-[2-[(E)-terc-butilsulfiniliminometil]-4-isopropil-fenil]sulfanilbenzoato de metilo dado (1,45 g, 3,47 mmol) en THF (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 0 °C. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada (5 ml) y se diluyó con acetato de etilo (20 ml). Se filtró la mezcla de reacción a través de celite. Se concentró el filtrado para dar N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-isopropil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,1 g, 81 %) como un sólido blanco. EM hallada: 392,0(M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-isopropil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1 g, 2,55 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se trituró con éter dietílico y se secó para obtener [2-[2-(aminometil)-4-isopropilfenil]sulfanilfenil]metanol (0,735 g, 87 %) como un sólido blanco. EM hallada: 287,9(M+H).
A una suspensión agitada de [2-[2-(aminometil)-4-isopropil-fenil]sulfanilfenil]metanol (0,7 g, 2,16 mmol) en solución de bicarbonato de sodio al 5 % (12 ml) se le añadió Fmoc-OSu (0,51 g, 1,51 mmol) en acetonitrilo (30 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentraron los compuestos volátiles a vacío, a continuación, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3) y se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20 % en hexano) para dar [2-(2-etil-4-isopropilfenil)sulfanilfenil]metanol (0,7 g, 63 %) como un sólido blanco. EM hallada: 510,2(M+H).
A una solución enfriada en hielo de [2-(2-etil-4-isopropil-fenil)sulfanilfenil]metanol (0,7 g, 1,38 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (0,75 g, 1,78 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de argón. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con DCM (50 ml) y solución de bicarbonato de sodio saturada (50 ml x 2). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con DCM (50 ml x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de tiosulfato de sodio seguido de salmuera. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-isopropil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,530 g, 76 %) como un sólido blanco. CL-EM: 508,1(M+H).
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 5 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,92 (1H, sep, J = 6,9 Hz), 4,28-4,19 (5H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,49-7,25 (9H, m), 7,70 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,85 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,96 (1H, d, J = 7,3 Hz), 10,21 ( 1H, s).
Intermedio 53
N-[[2-fluoro-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000092_0001
A una suspensión de 2-sulfanilbenzoato de metilo (3 g, 21 ,11 mmol) y K2 CO 3 (5,8 g, 42,22 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió 2,6-difluorobenzaldehído (3,5 g, 21 ,11 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20 % en hexano) para obtener el compuesto 2-(3-fluoro-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (4,1 g, 67 % ) como un sólido marrón.
A una solución de 2-(3-fluoro-2-formil-fenil)sulfanilbenzoato de metilo (2,5 g, 8,62 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (2,60 g, 21,55 mmol) en THF (100 ml) se le añadió tetraetóxido de titanio (4,9 g, 21,52 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-3-fluoro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo bruto (3,2 g, 94 % ) que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación. CL-EM: 393,8 (M+H).
A una suspensión enfriada en hielo de LAH (0,9 g, 25,95 mmol) se le añadió una solución de 2-[2-[(E)-tercbutilsulfiniliminometil]-3-fluoro-fenil]sulfanilbenzoato de metilo (3,4 g, 8,65 mmol) en THF (50 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a la misma temperatura. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio ac. (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se lavó con hexano y pentano para obtener N-[[2-fluoro-6-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanilfenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,8 g, 88 % ) como un sólido marrón. CL-EM: 367,7(M+H).
A una solución de N-[[2-fluoro-6-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,8 g, 7,62 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (8,07 g, 19,04 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con solución de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para obtener N-[[2-fluoro-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida sólida (2 g, 72 % ) como un sólido blanco. c L-EM: 365,7(M+H).
A una solución enfriada en hielo de N-[[2-fluoro-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,8 g, 2,88 mmol) en dioxano (40 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se trituró el compuesto bruto con éter dietílico para obtener 2-[2-(aminometil)-3-fluorofenil]sulfanilbenzaldehído (2 g, bruto) como un sólido blanco. CL-EM: 361,7(M+H).
A una suspensión de 2-[2-(aminometil)-3-fluoro-fenil]sulfanilbenzaldehído (2 g, 4,96 mmol) en NaHCO3 acuoso al 5 % (15 ml) se le añadió una solución de Fmoc-OSu (1,1 g, 3,47 mmol) en acetonitrilo (50 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua seguido de salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida para obtener N-[[2-fluoro-6-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,550 g, 16 % en dos etapas) como un sólido blanquecino. CL-EM: 483,9 (M+H).
Intermedio 54
N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000093_0001
A una solución enfriada en hielo de clorito de sodio (6,81 g, 75,68 mmol) en agua (30 ml) se le añadió una solución de 3-cloro-2-fluoro-benzaldehído (3 g, 18,92 mmol) en acetona (75 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 5 min. A la mezcla de reacción resultante se le añadió ácido sulfámico (5,50 g, 56,761 mmol) en un lote a 0 °C y se continuó agitando durante 30 min. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (5 ml) y se filtró. Se extrajo el filtrado con acetato de etilo (3 x 50 ml), se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener ácido 3-cloro-2-fluoro-benzoico (3,2 g, 97 %) como un sólido blanco. CL-EM: 172,9(M-H).
A una solución de ácido 3-cloro-2-fluoro-benzoico (0,55 g, 3,151 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió ácido sulfúrico conc. (1 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 80 °C durante 16 h. Se concentraron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se diluyó la mezcla de reacción bruta con acetato de etilo. A continuación, se lavó la mezcla de reacción con solución de bicarbonato de sodio saturada seguido de salmuera. Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para obtener 3-cloro-2-fluoro-benzoato de metilo (0,5 g, 84 %) como un líquido incoloro.
A una solución agitada de 3-cloro-2-fluoro-benzoato de metilo (0,05 g, 0,265 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió Na2S (0,05 g) y se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C durante 5 h. A continuación, se acidificó la mezcla de reacción con HCl al 10 % y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua seguido de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 3-cloro-2-sulfanil-benzoato de metilo (0,035 g, bruto) como un sólido amarillo. CL-EM: 201,1(M-H).
A una solución agitada de 3-cloro-2-sulfanil-benzoato de metilo (0,05 g, 0,247 mmol) en DMF (2 ml) se le añadieron K2CO3 (136 mg, 0,987 mmol) y 2-fluoro-piridina-3-carbaldehído (61 mg, 0,493 mmol) secuencialmente y se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C durante 16 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 25 % en hexano) para obtener 3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]benzoato de metilo (0,015 g, 12 % en dos etapas) como un sólido blanco. CL-EM: 308,0 (M+H).
Se calentó una mezcla de 3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]benzoato de metilo (1,3 g, 4,23 mmol), etilenglicol (0,789 g, 12,70 mmol), p-TSA (0,081 g, 0,423 mmol) en tolueno (30,0 ml) hasta 140 °C durante 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml x 2). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se separó por destilación el disolvente bajo presión reducida para obtener 3-cloro-2-[[3-(1,3-dioxolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]benzoato de metilo bruto (1,4 g, 94 %) como un aceite incoloro que se usó como tal en la siguiente etapa. CL-EM: 351,9 (M+H).
A una solución enfriada en hielo de 3-cloro-2-[[3-(1,3-dioxolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]benzoato de metilo (1,4 g, bruto) en THF (25 ml) se le añadió LAH en polvo en lotes (0,302 g, 7,96 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a t.a. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con acetato de etilo y solución de sulfato de sodio saturada. A continuación, se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para obtener el compuesto bruto que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (acetato de etilo al 50 % en hexano) para obtener [3-cloro-2-[[3-(1,3-dioxolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]fenil]metanol (1,2 g, 93 %) como un sólido blanco. CL-EM: 324,1(M+H).
Se calentó una solución de [3-cloro-2-[[3-(1,3-dioxolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]fenil]metanol (1 g, bruto), trifenilfosfina (2,5 g, 0,040 mmol), acida de sodio (2 g, 0,007 mmol) en tetracloruro de carbono (0,1 ml) y DMF (5,0 ml) hasta 70 °C durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (30 ml x 2). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se separó por destilación el disolvente bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 30 % en hexano) para obtener 2-[2-(acidometil)-6-cloro-fenil]sulfanil-3-(1,3-dioxolan-2-il)piridina (0,12 g, 11 %) como un aceite viscoso. CL-EM: 348,9 (M+H).
A una solución agitada de 2-[2-(acidometil)-6-cloro-fenil]sulfanil-3-(1,3-dioxolan-2-il)piridina (0,45 g, 1,29 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió Pd-C (0,138 g, 7,96 mmol) y se agitó la mezcla de reacción bajo presión de hidrógeno durante 16 h. A continuación, se filtró la mezcla de reacción a través de celite y se concentró el filtrado a vacío para obtener [3-cloro-2-[[3-(1,3-dioxolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]fenil]metanamina (0,350 g, 83 % ) como un aceite viscoso que se usó como tal en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 322,9 (M+H).
A una solución de [3-cloro-2-[[3-(1,3-dioxolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]fenil]metanamina (0,35 g, bruta) en bicarbonato de sodio al 5 % (0,5 ml) se le añadió Fmoc-OSu (0,31 g, 0,93 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización, se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se diluyó la mezcla de reacción bruta con agua (10 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (10 ml x 3). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el compuesto bruto por CombiFlash (acetato de etilo al 30 % en hexano) para dar el compuesto deseado que se lavó adicionalmente con éter dietílico (5 ml) seguido de pentano (5 ml) y se secó para obtener N-[[3-cloro-2-[[3-(1,3-dioxolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,300 g, 59 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 544,9 (M+H).
A una solución de N-[[3-cloro-2-[[3-(1,3-dioxolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,3 g, 0,642 mmol) en acetona (10 ml) se le añadió HCl conc. (2 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 4 h a temperatura ambiente. Después de la finalización, se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se desactivó la mezcla de reacción bruta con solución de bicarbonato de sodio saturada. A continuación, se extrajo la mezcla de reacción resultante con acetato de etilo (3 x 25 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para obtener compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50 % en hexano) para obtener N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,115 g, 36 % ) como un sólido blanquecino. c L-EM: 500,9 (M+H).
1H-RMN (400 MHz, C D C 1-3 ) : ó 4,13-4,16 (1H; m); 4,39 (2H; d; J = 6,76 Hz); 4,57 (2H; d; J = 6,76 Hz); 7,18-7,20 (1H; m); 7,26-7,29 (1H; m): 7,35-7,39 (3H; m); 7,37-7,50 (4H; m); 7,74 (2H; d; J = 7,56 Hz); 7,74-7,79 (1H; m); 8,29-8,30 (1H; m); 10,45 (1H: s).
Intermedio 55
Éster íerc-butílico del ácido3-{(S)-2-carboxi-2-[etil-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)-amino]-etil}-indol-1-carboxílico
Figure imgf000094_0001
Se agitó una solución de ácido (2S)-2-amino-3-(1-ferc-butoxicarbonilindol-3-il)propanoico (2 g, 6,57 mmol), cloruro de o-nitrobencenosulfonilo (1,64 g, 7,42 mmol) en solución de carbonato de sodio saturada y dioxano (132 ml, 1:1) durante 18 h. A continuación, se ajustó el pH de la solución a 7,0 con HCl 0,5 M. Se retiró el disolvente bajo presión reducida y se extrajo la mezcla de reacción bruta con éter (3 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar ácido (2S)-3-(1-ferc-butoxicarbonilindol-3-il)-2-[(2-nitrofenil)sulfonilamino]propanoico (2,4 g, 75 % ) como un sólido amarillo. A una solución de ácido (2S)-3-(1-fercbutoxicarbonilindol-3-il)-2-[(2-nitrofenil)sulfonilamino]propanoico (1,6 g, 3,26 mmol) en DMF seca (25 ml) se le añadieron carbonato de potasio (1,5 g, 11,44 mmol) y yoduro de etilo (1,5, 9,8 mmol) secuencialmente y se agitó la mezcla de reacción durante 8 h. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en agua (25 ml) y se extrajo la capa acuosa con éter (3 x 30 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20 % en hexano) para dar 3-[(2S)-3-etoxi-2-[etil-(2-nitrofenil)sulfonil-amino]-3-oxo-propil]indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,3 g, 17 % ) como un aceite viscoso. c L-EM: 544,1(M-H)
A una solución de 3-[(2S)-3-etoxi-2-[etil-(2-nitrofenil)sulfonil-amino]-3-oxo-propil]indol-1-carboxilato de ferc-butilo (3,4 g, 6,2 mmol) en d Mf seca (50 ml) se le añadieron K2 CO 3 (2,5 g, 18,72 mmol) y tiofenol (0,825 g, 7,4 mmol) secuencialmente y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a t.a. Después de la finalización, se desactivó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Se separó la capa orgánica off, se lavó con agua (50 ml x 2) y se secó sobre Na2SO4. Se evaporó la capa orgánica bajo presión reducida y se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía (acetato de etilo al 20 % en hexano) para dar 3-[(2S)-3-etoxi-2-(etilamino)-3-oxopropil]indol-1-carboxilato de ferc-butilo (1,5 g, 67 % ) como una masa viscosa. CL-EM: 361,0 (M+H).
A una solución de 3-[(2S)-3-etoxi-2-(etilamino)-3-oxo-propil]indol-1-carboxilato de ferc-butilo (1,5 g, 4 ,17 mmol) en THF - agua (40 ml, 3:1) se le añadió LiOH (0,21 g 5,0 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 24 h a temperatura ambiente. Después de la finalización, se neutralizó la mezcla de reacción con HCl 0,5 N y se evaporó bajo presión reducida. Se lavó el compuesto bruto obtenido con agua (50 ml) y se secó bien para dar ácido (2S)-3-(1-fercbutoxicarbonilindol-3-il)-2-(etilamino)propanoico (1,3 g, 96 % ) como un sólido blanco. CL-EM: 332,9(M+H).
A una solución de ácido (2S)-3-(1-ferc-butoxicarbonilindol-3-il)-2-(etilamino)propanoico (1,4 g, 4,2 mmol) en THF:agua (40 ml, 1:1) se le añadió NaHCO3 al 5 % seguido de Fmoc-OSu (1,4 g, 4,2 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 5 h a temperatura ambiente. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 50 % en hexano) para dar el compuesto deseado. Se secó el compuesto así obtenido añadiéndole tolueno y destilando el tolueno (10 ml x 5). Se lavó el sólido resultante con éter dietílico-n-pentano (20 ml, 1:4) y se secó para obtener ácido (2S)-3-(1-fercbutoxicarbonilindol-3-il)-2-[etil(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil)amino]propanoico (0,48 g, 21 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 554,9 (M+H).
Intermedio 56
Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido[5-bromo-2-(3-formil-piridin-2-ilsulfanil)-3-metil-bencil]-carbámico
Figure imgf000095_0001
A una solución agitada de ácido 2-mercapto-nicotínico (3,94 g, 25,3 mmol) en DMF (60 ml) se le añadió NaH (1,844 g, 46,076 mmol) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción resultante a 25 °C durante 1 h. A continuación, se añadió 5-bromo-2-fluoro-3-metil-benzaldehído (5 g, 23 mmol) a la masa de reacción y se calentó hasta 80 °C durante 32 h. Después de la finalización del material de partida, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadieron K2 CO 3 (9,6 g, 69,1 mmol) y yoduro de metilo (4,4 ml, 69,1 mol), se agitó a 25 °C durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua, se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener material bruto, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice normal (malla 100-200) eluyendo con EtOAc al 12 % en hexano para obtener éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2-formil-6-metil-fenilsulfanil)-nicotínico (2,5 g, 29 % ) como un sólido amarillo. C L-EM: 366,0 [M+H]+
A una solución agitada de éster metílico del ácido 2-(4-bromo-2-formil-6-metil-fenilsulfanil)-nicotínico (2,55 g, 6,9 mmol) en THF (15 ml), se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (770 mg, 6,9 mmol) y Ti(OEt)4 (7,3 ml, 34,8 mmol) a temperatura ambiente y se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C durante 16 h. Se desactivó la mezcla de reacción con salmuera, se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró para obtener material bruto, que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 10 % en hexano para obtener el compuesto deseado éster etílico del ácido 2-(4-bromo-2-metil-6-{[(Z)-2-metil-propano-2-sulfinilimino]-metil}-fenilsulfanil)-nicotínico (2,75 g, 82 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 485,0 [M+H]+
A una solución agitada y desgasificada de éster etílico del ácido 2-(4-bromo-2-metil-6-{[(Z)-2-metil-propano-2-sulfinilimino]-metil}-fenilsulfanil)-nicotínico (3,11 g, 6,6 mmol) en THF (15 ml), se le añadió LAH (1 M en THF, 13 ml, 13,3 mmol) a 0 °C y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 1 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de Na2SO4 saturada y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con agua, salmuera y se secó (Na2SO4) y se concentró para obtener 5-bromo-2-(3-hidroximetil-piridin-2-ilsulfanil)-3-metil-bencilamida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (2,3 g, 78 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 445,0[M+H]+
A una solución agitada de 5-bromo-2-(3-hidroximetil-piridin-2-ilsulfanil)-3-metil-bencilamida del ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (3 g, 6,8 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (20 ml) a 0 °C, y se agitó durante 2 h a la misma temperatura. Después de la finalización del material de partida, se concentró la mezcla de reacción para obtener la sal HCl de [2-(2-aminometil-4-bromo-6-metil-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-metanol (2,6 g, bruto) como un sólido blanquecino. Este producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada de [2-(2-aminometil-4-bromo-6-metil-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-metanol (2,6 g, 6,9 mmol) en solución de NaHCO3 al 5 % (15 ml) se le añadió Fmoc-OSu (2,4 g, 6,9 mmol) en CH3CN (15 ml) a 25 °C, y se continuó agitando a la misma temperatura durante 3 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener material bruto que se purificó por lavado con n-pentano para obtener el compuesto deseado éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido [5-bromo-2-(3-hidroximetil-piridin-2-ilsulfanil)-3-metil-bencil]-carbámico (3,6 g, 92 %) como un sólido blanquecino. C L -E m : 561,1[M+H]+
A una solución agitada de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido [5-bromo-2-(3-hidroximetil-piridin-2-ilsulfanil)-3-metilbencil]-carbámico (6,4 g, 11,4 mmol) en DCM:THF (1:1, 60 ml), se le añadió MnO2 (20 g, 228 mmol) a temperatura ambiente, y se continuó agitando a la misma temperatura durante 2 h. Después de que se consumió el material de partida como se vigiló por TLC en gel de sílice, se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se lavó el material bruto obtenido con n-pentano y n-hexano para obtener éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido [5-bromo-2-(3-formil-piridin-2-ilsulfanil)-3-metil-bencil]-carbámico (5,5 g, 86 %). CL-EM: 560,1 [M+H]+
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 2,36 (3H, s), 4,22-4,26 (5H, m), 7,33-7,39 (7H, m), 7,54 (1H, s. a.), 7,63 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,81 (1H, m), 7,90 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,32 (1H, m), 8,41 (1H, m), 10,20 (1H,s).
Intermedio 57
N-({2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-fenil-3-(trifluorometil)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000096_0001
A una solución agitada de ácido 2-mercaptonicotínico (3,2 g, 20,3 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió NaH (60 %, 1,47 g, 36,9 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 30 min. A continuación, se añadió 5-bromo-2-fluoro-3-trifluorometil-benzaldehído (5,0 g, 18,5 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 1 h. A continuación, se añadió K2CO3 (7,6 g, 55,3 mmol) seguido de adición de MeI (3,4 ml, 55,3 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se desactivó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-30 % en hexano para obtener 2-{[4-bromo-2-formil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanil}piridina-3-carboxilato de metilo (5 g, 64 % ) como un sólido amarillo.
A una solución agitada de 2-{[4-bromo-2-formil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanil}piridina-3-carboxilato de metilo (4,5 g, 10,7 mmol) en THF (100 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (2,6 g, 21,4 mmol), Ti(OEt)4 (6,7 ml, 32,1 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 1 h. Se desactivó la masa de reacción con solución de cloruro de sodio saturada, se filtró el sólido obtenido a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-({4-bromo-2-[(1E)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]-6-(trifluorometil)fenil}sulfanil)piridina-3-carboxilato de metilo (5,5 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 523,0 [M+H]+ A una solución agitada de 2-({4-bromo-2-[(1E)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]-6-(trifluorometil)fenil}sulfanil)piridina-3-carboxilato de metilo (5,5 g, 10,5 mmol) en THF (100 ml) se le añadió LAH (2 M en THF, 10,5 ml, 21 mmol) a 0 °C y se agitó la masa de reacción a 0 °C durante 1 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(5-bromo-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-3-(trifluorometil)fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,0 g, bruta) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 496,7 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(5-bromo-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-3-(trifluorometil)fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,6 g, 7,2 mmol) en DCM (50 ml) se le añadieron imidazol (1,5 g, 21,7 mmol) y TBDMSCl (1,6 g, 10,9 mmol) a 0 °C y se agitó a 25 °C durante 2 h. Se desactivó la masa de reacción con solución de NaHCO3 ac. y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna CombiFlash usando acetato de etilo al 20 % en hexano para obtener N-({5-bromo-2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-(trifluorometil)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,1 g, 70 % , 3 etapas) como un sólido blanquecino. CL-EM: 611,1 [M+H]+
A una solución agitada de compuesto N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-(trifluorometil)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (250 mg, 0,4 mmol) en tolueno (8 ml) se le añadieron ácido fenil borónico (140,5 mg, 0,7 mmol), Na2CO3 (129,9 mg, 1,2 mmol), agua (2,0 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (47,23 mg, 0,04 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 100 °C durante 12 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para obtener el material bruto que se purificó por cromatografía en columna CombiFlash usando acetato de etilo al 0-25 % en hexano para obtener N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-5-fenil-3-(trifluorometil)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (200 mg, 80 % ) como un líquido pegajoso incoloro. CL-EM: 609,0 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-5-fenil-3-(trifluorometil)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,2 g, 3,6 mmol) en MeOH (20 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-4-fenil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,2 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 390,7 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-4-fenil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,2 g, 3,1 mmol) en NaHCO3 al 5 % (30 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,13 g, 3,35 mmol) en dioxano (30 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 3 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por cromatografía en columna (acetato de etilo al 10 % -30 %-hexano) para obtener N-[(2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-fenil-3-(trifluorometil)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,5 g, 79 % , 2 etapas) como un sólido blanco.
A una solución agitada de N-[(2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-fenil-3-(trifluorometil)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,5 g, 2,45 mmol) en DCM:t Hf (1:1, 50 ml) se le añadió MnO2 (3,15 g, 36,7 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 4 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por cromatografía CombiFlash (acetato de etilo al 10 % -30 %-hexano) para obtener N-({2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-fenil-3-(trifluorometil)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,0 g, 66 % ) como un sólido blanco con un 95,56 % de pureza. CL-EM: 611,2 [M+H]+ RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 3,98 - 4,08 (1H, m), 4,21 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,27 (3H, d, J = 6,6 Hz), 7,24 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,36 - 7,40 (3H, m), 7,51 (4H, dc, J = 13,3, 6,8 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,78 (3H, d, J = 7,4 Hz), 7,87 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,89 - 7,97 (1H, m), 8,00 (2H, d, J = 17,9 Hz), 8,37 - 8,47 (2H, m), 10,20 (1H, s) Intermedio 58
N-({5-bromo-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-3-(trifluorometil)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000098_0001
A una solución agitada de ácido 2-mercaptonicotínico (3,2 g, 20,3 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió NaH (60 % , 1,47 g, 36,9 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 30 min. A continuación, se añadió 5-bromo-2-fluoro-3-trifluorometil-benzaldehído (5,0 g, 18,5 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 1 h. A continuación, se añadió K2 CO 3 (7,6 g, 55,3 mmol) seguido de adición de MeI (3,4 ml, 55,3 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se desactivó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-30 % en hexano para obtener 2-{[4-bromo-2-formil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanil}piridina-3-carboxilato de metilo (5 g, 64 % ) como un sólido amarillo.
A una solución agitada de 2-{[4-bromo-2-formil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanil}piridina-3-carboxilato de metilo (4,5 g, 10,7 mmol) en THF (100 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (2,6 g, 21,4 mmol), Ti(OEt)4 (6,7 ml, 32,1 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 1 h. Se desactivó la masa de reacción con solución de cloruro de sodio saturada, se filtró el sólido obtenido a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-({4-bromo-2-[(1E)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]-6-(trifluorometil)fenil}sulfanil)piridina-3-carboxilato de metilo (5,5 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 523,0 [M+H]+ A una solución agitada de 2-({4-bromo-2-[(1E)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]-6-(trifluorometil)fenil}sulfanil)piridina-3-carboxilato de metilo (5,5 g, 10,5 mmol) en THF (100 ml) se le añadió LAH (2 M en THF, 10,5 ml, 21,0 mmol) a 0 °C y se agitó la masa de reacción a 0 °C durante 1 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(5-bromo-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-3-(trifluorometil)fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,0 g, bruta) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 496,7 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(5-bromo-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-3-(trifluorometil)fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 g, 3,0 mmol) en MeOH (50 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (8 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-4-bromo-6-(trifluorometil)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1 g) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 392,7 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-4-bromo-6-(trifluorometil)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,2 g, 2,8 mmol) en NaHCO3 al 5 % (120 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,04 g, 3,1 mmol) en dioxano (50 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 3 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal con acetato de etilo al 10 % -30 %-hexano para obtener N-[(5-bromo-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-3-(trifluorometil)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,2 g, 68 % , 2 etapas) como un sólido blanquecino. C L-EM: 617,0 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(5-bromo-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-3-(trifluorometil)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,5 g, 2,4 mmol) en Dc M:THF (1:1, 50 ml) se le añadió MnO2 (3,14 g, 36,6 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 4 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite; se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por cromatografía CombiFlash eluyendo con acetato de etilo al 10 % -30 % en hexano para obtener N-({5-bromo-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-3-(trifluorometil)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (700 mg, 46 % ) como un sólido blanco con un 95,13 % de pureza. CL-EM: 615,1 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6 ): ó 4,21 - 4,30 (5H, m), 7,31-7,34 (2H, m), 7,40-7,41 (3H, m), 7,68 (3H, m), 7,69 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,81 ( 1H, m), 7,80-7,90 (3H, m), 8,01 (1H, m), 8,37 - 8,39 (2H, m), 10,16 (1H, s)
Intermedio 59
N-({5-bromo-3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000099_0001
A una solución agitada de ácido 2-mercaptonicotínico (10,7 g, 69,5 mmol) en DMF (150 ml) se le añadió NaH (60 % , 5,1 g, 126,3 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 30 min. A continuación, se añadió 5-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzaldehído (15 g, 63,1 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 4 h. A continuación, se añadió K2 CO 3 (26,1 g, 189,5 mmol) seguido de adición de MeI (11,8 ml, 189,5 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 16 h. Se desactivó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0 - 8 % en hexano para obtener 2-[(4-bromo-2-cloro-6-formilfenil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (12 g, 49 % ) como un sólido amarillo. A una solución agitada de 2-[(4-bromo-2-cloro-6-formilfenil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (15 g, 38,9 mmol) en THF (80 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (4,71 g, 38,9 mmol), Ti(OEt)4 (40,7 ml, 194,3 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 2 h. Se desactivó la masa de reacción con solución de cloruro de sodio saturada, se filtró el sólido obtenido a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-({4-bromo-2-cloro-6-[(1Z)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]fenil}sulfanil)piridina-3-carboxilato de etilo (17 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 502,7 [M+H]+
A una solución agitada de 2-({4-bromo-2-cloro-6-[(1Z)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]fenil}sulfanil)piridina-3-carboxilato de etilo (17 g, 33,8 mmol) en THF (80 ml) se le añadió lA h (2 M en THF, 25,3 ml, 50,7 mmol) a 0 °C y se agitó la masa de reacción a 0 °C durante 1 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(5-bromo-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida ( 16 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 464,8 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(5-bromo-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (12 g, 12,9 mmol) en MeOH (30 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (30 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (5-bromo-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metanaminio (4,5 g) que se usó directamente para la siguiente etapa.
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-3-bromo-6-clorofenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (2,5 g, 6,5 mmol) en NaHCO3 al 5 % (100 ml) se le añadió Fmoc-OSu (2,4 g, 7,1 mmol) en dioxano (50 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 16 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-50 % en hexano para obtener N-[(5-bromo-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,9 g, 50 % , 4 etapas) como un sólido blanquecino. CL-EM: 583,0 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(5-bromo-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2,3 g, 3,9 mmol) en DCM:THF (1:1 ,40 ml) se le añadió MnO2 (3,4 g, 39,6 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 16 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite; se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-30 % en hexano para obtener N-({5-bromo-3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,9 g, 82 % ) como un sólido blanquecino con un 97,5 % de pureza. CL-EM: 580,8 [M+H]+ RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 64,26 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,29 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,33 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,41 (3H, c, J = 5,8, 4,4 Hz), 7,51 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,86 - 7,91 (4H, m), 8,38 (1H, d, J = 7,4 Hz),8,43 (1H, d, J = 3,3 Hz), 10,18 (1H, s).
Intermedio 60
N-({6-bromo-3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000100_0001
A una solución agitada de ácido 2-mercaptonicotínico (2,4 g, 15,5 mmol) en DMF (25 ml) se le añadió NaH (60 % , 1,23 g, 30,95 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 30 min. A continuación, se añadió 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzaldehído (4,05 g, 17,05 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 90 °C durante 16 h. A continuación, se añadió K2 CO 3 (6,4 g, 46,4 mmol) seguido de adición de MeI (2,9 ml, 46,4 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 5 h. Se desactivó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-30 % en hexano para obtener 2-[(3-bromo-6-cloro-2-formilfenil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (4 g, 67 % ) como un sólido amarillo. CL-EM: 387,9 [M+H]+
A una solución agitada de 2-[(3-bromo-6-cloro-2-formilfenil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (5,0 g, 12,9 mmol) en THF (50 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,57 g, 12,9 mmol), Ti(OEt)4 (8,147 ml, 38,9 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 45 min. Se desactivó la masa de reacción con solución de cloruro de sodio saturada, se filtró el sólido obtenido a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-({3-bromo-6-cloro-2-[(1E)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]fenil}sulfanil)piridina-3-carboxilato de etilo (6 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 504,6 [M+H]+
A una solución agitada de 2-({3-bromo-6-cloro-2-[(1E)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]fenil}sulfanil)piridina-3-carboxilato de etilo (6,0 g, 11,9 mmol) en THF (50 ml) se le añadió LAH (2 M en THF, 8,9 ml, 17,9 mmol) a 0 °C y se agitó la masa de reacción a 0 °C durante 1 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 50-90 % en hexano para obtener N-[(6-bromo-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,0 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 464,9 [M+H]+ A una solución agitada de N-[(6-bromo-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,0 g, 8,6 mmol) en MeOH (40 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (20 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 20 min. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-3-bromo-6-clorofenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (4 g) que se usó directamente para la siguiente etapa.
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-3-bromo-6-clorofenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (4,0 g, 11,1 mmol) en NaHCO3 al 5 % (25 ml) se le añadió Fmoc-OSu (3,7 g, 11,1 mmol) en CH3CN (25 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 3 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(6-bromo-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (4,5 g) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 582,8 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(6-bromo-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2,0 g, 3,4 mmol) en DCM:THF (1:1, 40 ml) se le añadió MnO2 (3 g, 34,4 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 1 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando metanol al 0­ 10 % en DCM para obtener N-({6-bromo-3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,3 g) como un sólido blanquecino con un 90,7 % de pureza por C L e M. CL-EM: 581,1 [M+H]+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,14 - 4,25 (3H, m), 4,46 (2H, d, J = 3,9 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,34 - 7,45 (3H, m), 7,48 - 7,54 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz),7,88 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedio 61
N-({2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-3,5-bis(trifluorometil)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000101_0001
A una solución agitada de 1-fluoro-2,4-bis(trifluorometil)benceno (3 g, 12,9 mmol), TMEDA (2,3 ml, 15,5 mmol) en THF (30 ml) se le añadió n-BuLi (2,2 M en THF, 6,4 ml, 14,2 mmol) a -78 °C y se agitó la masa de reacción a -78 °C durante 1 h. A continuación, se añadió 1 -formilpiperidina (2,2 ml, 19,4 mmol) a la masa de reacción a -78 °C y se agitó a -78 °C durante 1 h y a continuación, a 25 °C durante 1 h. Se desactivó la masa de reacción con solución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con pentano. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener 2-fluoro-3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído (2,2 g).
A una solución agitada de ácido 2-mercaptonicotínico (3,9 g, 25,4 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió NaH (60 %, 1,8 g, 46,1 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 30 min. A continuación, se añadió 2-fluoro-3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído (6 g, 23,1 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 4 h. A continuación, se añadió K2CO3 (9,6 g, 69,2 mmol) seguido de adición de MeI (4,3 ml, 69,2 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 16 h. Se desactivó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-8 % en hexano para obtener 2-{[2-formil-4,6-bis(trifluorometil)fenil]sulfanil}piridina-3-carboxilato de metilo (1,4 g, 11 %, 2 etapas) como un sólido amarillo. CL-EM: 409,5
A una solución agitada de 2-{[2-formil-4,6-bis(trifluorometil)fenil]sulfanil}piridina-3-carboxilato de metilo (1,4 g, 3,4 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (415 mg, 3,4 mol), Ti(OEt)4 (3,6 ml, 17,1 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 1 h. Se desactivó la masa de reacción con solución de cloruro de sodio saturada. Se filtró el sólido obtenido a través de una almohadilla de celite y se lavó con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2- ({2-[(1E)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]-4,6-bis(trifluorometil)fenil}sulfanil)piridina-3-carboxilato de etilo (1,6 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 527,1 [M+H]+
A una solución agitada de 2-({2-[(1E)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]-4,6-bis(trifluorometil)fenil}sulfanil)piridina-3- carboxilato de etilo (1,5 g, 2,8 mmol) en T h F (15 ml) se le añadió lA h (2 M en t Hf , 2,13 ml, 4,3 mmol) a 0 °C y se agitó la masa de reacción a 0 °C durante 2 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-60 % en hexano para obtener N-[(2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-3,5-bis(trifluorometil)fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (800 mg, 48 %, 2 etapas) como un sólido blanquecino. CL-EM: 486,7 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-3,5-bis(trifluorometil)fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (800 mg, 1,6 mmol) en MeOH (8 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-4,6-bis(trifluorometil)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (650 mg, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 382,8 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-4,6-bis(trifluorometil)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (650 mg, 1,6 mmol) en NaHCO3 al 5 % (100 ml) se le añadió Fmoc-OSu (523 mg, 1,6 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-3,5-bis(trifluorometil)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (950 mg) como un sólido blanquecino. CL-EM: 605,2 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-3,5-bis(trifluorometil)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (950 mg, 1,6 mmol) en DCM/t Hf (1:1, 20 ml) se le añadió MnO2 (2,7 g, 31,46 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite. Se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-20 % en hexano para obtener N-({2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-3,5-bis(trifluorometil)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (600 mg) como un sólido blanquecino con un 95 % de pureza por CLEM. CL-EM: 602,9 [M+H]+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 64,22 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,29 (4H, d, J = 6,8 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,41 (3H, t, J = 6,0 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,94 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,41 (2H, d, J = 7,2 Hz), 10,18 (1H, s).
Intermedio 62
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(morfolin-4-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo A una solución agitada de N-({5-bromo-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 g, 2,6 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron morfolina (272 mg, 3,1 mmol) y terc-butóxido de sodio (675 mg, 7,0 mmol) y se desgasificó en atmósfera de argón durante 5 min. A continuación, se le añadieron 2-diterc-butilfosfino-bifenilo (70 mg, 0,2 mmol) y Pd(dba)2 (120 mg, 0,21 mmol) y se calentó hasta 110 °C durante 16 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna CombiFlash usando acetato de etilo al 20-80 % en hexano para obtener N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(morfolin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (530 mg) como un sólido pegajoso marrón. CL-EM: 584,3 [M+H]+ A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(morfolin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (530 mg, 0,9 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(morfolin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (500 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 365,8 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(morfolin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (500 mg, 1,4 mmol) en NaHCO3 al 5 % (10 ml) se le añadió Fmoc-OSu (461 mg, 1,4 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 16 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil]-5-(morfolin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (530 mg) como un sólido blanquecino. CL-EM: 588,2 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil]-5-(morfolin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (530 mg, 0,90 mmol) en Dc M:THF (1:1 ,40 ml) se le añadió MnO2 (1,18 g, 13,5 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite; se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 30-80 % en hexano para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(morfolin-4-il)fenil]metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (230 mg, 42 % , 3 etapas) como un sólido blanquecino. CL-EM: 585,8 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 3,19 (4H, s), 3,70 (4H, s), 4,18 - 4,28 (5H, m), 6,91 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,27 -7,36 (3H, m), 7,41 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,69 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,79 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,32 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,42 (1H, s), 10,20 (1H, s).
Intermedio 63
3-cloro-2-((3-formilpiracin-2-il)tio)-5-(trifluorometil)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000103_0001
Se agitó una mezcla de ácido 3-mercaptopiracina-2-carboxílico (1 g, 6,4 mmol, eq: 1), 3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzaldehído (1,45 g, 942 pl, 6,4 mmol, eq: 1) y K2 CO 3 (1,77 g, 12,8 mmol, eq: 2 ) en DMF (10,7 ml) a 60 °C durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente. A continuación, se añadió yodometano (4,54 g, 2 ml, 32 mmol, eq: 5) y se agitó a temperatura ambiente continuamente durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se trató el residuo con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas con agua y salmuera, se secaron sobre Na2 SO 4 y se concentró a vacío. Se obtuvo 3-((2-cloro-6-formil-4-(trifluorometil)fenil)tio)piracina-2-carboxilato de metilo como un sólido marrón (1,84 g) y se usó sin purificación adicional. EM ESI (m/z): 377,0 [(M+H)+]
A una mezcla de 3-((2-cloro-6-formil-4-(trifluorometil)fenil)tio)piracina-2-carboxilato de metilo (1,84 g, 4,88 mmol, eq: 1 equiv.), 2-cloro-2-fluorobenzaldehído (592 mg, 4,88 mmol, 1) en THF (20,4 ml) se le añadió etóxido de titanio(IV) (5,57 g, 5,12 ml, 24,4 mmol, eq: 5). Se calentó la mezcla de reacción hasta 70 °C y se agitó durante 2 h. Se desactivó la mezcla con salmuera, se filtró a través de papel de fibra de vidrio y se lavó múltiples veces con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se obtuvo 3-((2-(((tercbutilsulfinil)imino)metil)-6-cloro-4-(trifluorometil)fenil)tio)piracina-2-carboxilato de etilo como un sólido marrón claro (2,26 g) y se usó sin purificación adicional. EM ESI (m/z): 494,2 [(M+H)+]
A una mezcla de 3-((2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-6-cloro-4-(trifluorometil)fenil)tio)piracina-2-carboxilato de etilo (2,2 g, 3,56 mmol, eq: 1) y cloruro de calcio (1,38 g, 12,5 mmol, eq: 3,5) en etanol (14,8 ml) y THF (20,8 ml) se le añadió NaBH4 (607 mg, 16 mmol, eq: 4,5) a 0 °C, se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 h, a continuación, a temperatura ambiente durante 1 h. Se desactivó la mezcla a 0 °C con sol. de NH4Cl ac. sat., se extrajo con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas con agua. Se secaron las capas orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y se concentró a vacío. Se obtuvo N-(3-cloro-2-((3-(hidroximetil)piracin-2-il)tio)-5-(trifluorometil)bencil)-2-metilpropano-2 - sulfinamida como una espuma marrón claro (2,0 g) y se usó sin purificación adicional. EM ESI (m/z): 454,2 [(M+H)+] A una mezcla de N-(3-cloro-2-((3-(hidroximetil)piracin-2-il)tio)-5-(trifluorometil)bencil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2 g, 3,52 mmol, eq: 1) en MeOH (17,6 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (8,81 ml, 35,2 mmol, eq: 10) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se obtuvo clorhidrato de (3-((2-(aminometil)-6-cloro-4-(trifluorometil)fenil)tio)piracin-2-il)metanol como una espuma marrón oscuro (2,3 g) y se usó sin purificación adicional. EM ESI (m/z): 350,1 [(M+H)+]
A una mezcla de clorhidrato de (3-((2-(aminometil)-6-cloro-4-(trifluorometil)fenil)tio)piracin-2-il)metanol (2,3 g, 3,57 mmol, eq: 1) y bicarbonato de sodio (600 mg, 7,15 mmol, eq: 2) en acetonitrilo (11,9 ml) y agua (11,9 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,21 g, 3,57 mmol, eq: 1). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió de nuevo Fmoc-OSu (120 mg, 0,1 eq) y se agitó la mezcla durante otra 1 h. A continuación, se diluyó la mezcla con EtOAc y agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas con agua. Se secaron las capas orgánicas combinadas con Na2SO4, se filtraron y se concentró a vacío. Se obtuvo 3-cloro-2-((3-(hidroximetil)piracin-2-il)tio)-5-(trifluorometil)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo como una espuma amarilla (2,7 g) y se usó sin purificación adicional. EM ESI (m/z): 572,2 [(M+H)+]
A una solución de 3-cloro-2-((3-(hidroximetil)piracin-2-il)tio)-5-(trifluorometil)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (2,7 g, 3,54 mmol, eq: 1) en Dc M (50,6 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (1,8 g, 4,25 mmol, eq: 1,2) a 0 °C. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla 30 min a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con sol. de NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas con sol. de Na2S2O3 ac. sat., se combinaron, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía en gel de sílice usando heptano/EtOAc como eluyente. Se trituró el material obtenido con EtOAc. Se obtuvo el compuesto del título 3-cloro-2-((3-formilpiracin-2-il)tio)-5-(trifluorometil)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo como un sólido amarillo claro (1,02 g). EM ESI (m/z): 570,2 [(M+H)+]
Intermedio 64
3- cloro-2-((3-formilpiracin-2-il)tio)-6-(trifluorometil)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000104_0001
Se preparó este material de forma análoga al intermedio 63 comenzando a partir de ácido 3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído y 3-mercaptopiracina-2-carboxílico. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarillo claro (0,454 g). EM ESI (m/z): 570,2 [(M+H)+]
Intermedio 65
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piridin-3-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000105_0001
A una solución agitada de ácido 2-mercaptonicotínico (10,8 g, 69,5 mmol) en DMF (150 ml) se le añadió NaH (60 % , 5,1 g, 126,3 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 30 min. A continuación, se añadió 5-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzaldehído (15 g, 63,2 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 4 h. A continuación, se añadió K2 CO 3 (26,2 g, 189,5 mmol) seguido de adición de MeI (11,8 ml, 189,58 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 16 h. Se desactivó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0 -8 % en hexano para obtener 2-[(4-bromo-2-cloro-6-formilfenil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (12 g, 49 % ) como un sólido amarillo.
A una solución agitada de 2-[(4-bromo-2-cloro-6-formilfenil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (15 g, 38,9 mmol) en THF (80 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (4,7 g, 38,9 mmol), Ti(OEt)4 (40,7 ml, 194,3 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 2 h. Se desactivó la masa de reacción con solución de cloruro de sodio saturada, se filtró el sólido obtenido a través de una almohadilla de celite y se lavó con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-({4-bromo-2-cloro-6-[(1Z)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]fenil}sulfanil)piridina-3-carboxilato de etilo (17 g) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 502,7 [M+H]+
A una solución agitada de 2-({4-bromo-2-cloro-6-[(1Z)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]fenil}sulfanil)piridina-3-carboxilato de etilo (17 g, 33,8 mmol) en THF (80 ml) se le añadió lA h (2 M en THF, 25,3 ml, 50,7 mmol) a 0 °C y se agitó la masa de reacción a 0 °C durante 1 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(5-bromo-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (16 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 464,8 [M+H]+
A una solución agitada de compuesto N-[(5-bromo-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (6 g, 12,9 mmol) en d C m (60 ml) se le añadieron imidazol (2,6 g, 38,8 mmol) y TBD m S c I (2,9 g, 19,4 mmol) a 0 °C y se agitó a 25 °C durante 3 h. Se desactivó la masa de reacción con solución de NaHCO3 ac. y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna CombiFlash usando acetato de etilo al 5-20 % en hexano para obtener N-({5-bromo-2-[(3-{[(fercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (6 g, 69 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 578,8 [M+H]+
A una solución agitada de compuesto N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2 g, 3,5 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadieron ácido piridina-3-borónico (553 mg, 4,5 mmol), Na2CO3 (1,1 g, 10,4 mmol), agua (10 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (200 mg, 0,17 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para obtener el producto bruto que se purificó por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-80 % en hexano para obtener N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metM}piridin-2-il)sulfanM]-3-cloro-5-(piridin-3-il)fenM}metM)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,3 g, 65 % ) como un sólido amarillo. CL-EM: 576,2 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(piridin-3-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,3 g, 2,2 mmol) en MeOH (20 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(piridin-3-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (900 mg, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 358,0 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(piridin-3-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (900 mg, 2,3 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu ( 76 9 mg, 2,3 mmol) en acetonitrilo (30 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(piridin-3-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,2 g, bruto) como un sólido blanquecino. CL-EM: 580,0 [M+H]+ A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(piridin-3-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,2 g, 2,1 mmol) en d C m :THF (1:1 ,40 ml) se le añadió MnO2 (3,6 g, 41,4 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite; se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-20 % en hexano para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piridin-3-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (700 mg, 53 % , 3 etapas) como un sólido blanquecino con un 93,6 % de pureza. CL-EM: 577,9 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): 64,21 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,33 - 7,44 (3H, m), 7,55 (1H, dd, J = 7,7, 4,9 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,73 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,96 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,38 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,45 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,67 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,98 (1H, s), 10,22 (1H, s).
Intermedio 66
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piridin-4-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000106_0001
A una solución agitada de compuesto N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2 g, 3,5 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadieron ácido piridina-4-borónico (553 mg, 4,5 mmol), Na2 CO 3 (1,1 g, 10,4 mmol), agua (10 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (200 mg, 0,17 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para obtener el producto bruto que se purificó por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-80 % en hexano para obtener N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(piridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,2 g, 60 % ) como un sólido amarillo. CL-EM: 576,1 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(piridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,2 g, 2,1 mmol) en MeOH (20 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(piridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (850 mg, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 357,8 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(piridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (850 mg, 2,1 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (726 mg, 2,1 mmol) en acetonitrilo (30 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(piridin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,1 g, bruto) como un sólido blanquecino. CL-EM: 579,9 [M+H]+ A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(piridin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,1 g, 1,9 mmol) en d C m :THF (1:1 ,40 ml) se le añadió MnO2 (3,3 g, 37,9 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite; se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-20 % en hexano para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piridin-4-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (650 mg) como un sólido blanquecino con un 95 % de pureza por CLEM. CL-EM: 578,0 [M+H]+ RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,16 - 4,25 (1H, m), 4,28 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,34 - 4,40 (2H, m), 7,26 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,39 (3H, t, J = 7,3 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,75 (3H, d, J = 5,3 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,01 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,69 (2H, d, J = 5,6 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedio 67
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(2-metoxipiridin-4-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000107_0001
A una solución agitada de compuesto N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 g, 2,6 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadieron ácido (2-metoxipiridin-4-il)borónico (516 mg, 3,4 mmol), Na2CO3 (825 mg, 7,8 mmol), agua (5 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (150 mg, 0,13 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(2-metoxipiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 g) como un sólido amarillo. CL-EM: 605,8 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(2-metoxipiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 g, 2,5 mmol) en MeOH (30 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (15 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(2-metoxipiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (950 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 388,8 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(2-metoxipiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (950 mg, 2,2 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (754 mg, 2,2 mmol) en acetonitrilo (30 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroxi metil)pi ridin-2-il]sulfanil}-5-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,3 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 609,9 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(2-metoxipiridin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,3 g, 2,1 mmol) en DCM:Th F (1:1, 40 ml) se le añadió MnO2 (3,7 g, 42,6 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-20 % en hexano para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(2-metoxipiridin-4-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (650 mg) como un sólido blanquecino con un 96,9 % de pureza por CLEM. CL-EM: 608 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 3,92 (3H, s), 4,21 (1H, d, J = 6,3 Hz), 4,27 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,36 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,26 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,37 (4H, dd, J = 16,2, 7,0 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,76 (1H, s), 7,84 - 7,93 (3H, m), 7,98 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,6 Hz), 10,21 (1H, s).
Intermedio 68
3,6-dicloro-2-((2-formilpiridin-3-il)tio)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000108_0001
Se preparó este material de forma análoga al intermedio 63 comenzando a partir de 3,6-dicloro-2-fluorobenzaldehído y ácido 3-mercaptopicolínico hasta la segunda etapa final. Etapa final: se agitó una mezcla de 3,6-dicloro-2-((2-(hidroximetil)piridin-3-il)tio)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (18 mg, 33,5 pmol, eq: 1) y dióxido de manganeso (58,2 mg, 670 pmol, eq: 20) en THF (335 pl) y DCM (335 pl) a temperatura ambiente durante 1 h. Se filtró la mezcla resultante a través de papel de fibra de vidrio y se lavó con DCM. Se concentró el filtrado a vacío. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. EM ESI (m/z): 535,2 [(M+H)+]
Intermedio 69
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(2-metilpiridin-4-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000109_0001
A una solución agitada de compuesto N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 g, 2,6 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadieron ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico (462 mg, 3,4 mmol), Na2CO3 (825 mg, 7,8 mmol), agua (5 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (150 mg, 0,13 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(2-metilpiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 g, bruta) como un sólido amarillo. CL-EM: 589,8 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(2-metilpiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 g, 2,5 mmol) en MeOH (30 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (15 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (940 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 371,8 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (940 mg, 2,3 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (776 mg, 2,2 mmol) en acetonitrilo (30 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil]-5-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,3 g, bruto) como un sólido blanquecino. CL-EM: 593,8 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,3 g, 2,19 mmol) en DCM/THF (1:1, 40 ml) se le añadió MnO2 (3,8 g, 43,8 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite; se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-20 % en hexano para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(2-metilpiridin-4-il)fenil]metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (600 mg) como un sólido blanquecino con un 86 % de pureza por CLEM. CL-EM: 592,0 [M+H]+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 2,50 (3H, s), 4,21 (1H, d, J=6,7 Hz), 4,28 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,1 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,34 - 7,43 (3H, m), 7,50 - 7,60 (3H, m), 7,57 - 7,71 (6H, m), 7,76 (1H, s), 7,84 - 7,95 (3H, m), 7,98 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,44 (1H, d, J = 3,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 5,2 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedio 70
N-{[5-(6-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}piridin-3-il)-3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000110_0001
A una solución agitada de compuesto N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (600 mg, 1,0 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadieron 5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (296 mg, 1,3 mmol), Na2CO3 (330 mg, 3,1 mmol), agua (2,5 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (60 mg, 0,05 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10-70 % en hexano para obtener N-{[5-(6-aminopiridin-3-il)-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil]metil}-2-metilpropano-2-sulfinamida (500 mg) como un sólido amarillo. CL-EM: 590,8 [M+H]+
A una solución agitada de N-{[5-(6-aminopiridin-3-il)-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil]metil}-2-metilpropano-2-sulfinamida (500 mg, 1,1 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-6-clorofenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (450 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 372,8 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-6-clorofenil] sulfanil}piridin-3-il)metanol (450 mg, 1,1 mmol) en NaHCO3 al 5 % (10 ml) se le añadió Fmoc-OSu (370 mg, 1,1 mmol) en acetonitrilo (15 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, la masa de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-{[5-(6-aminopiridin-3-il)-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (600 mg) como un sólido blanquecino. CL-EM: 594,9 [M+H]+
A una solución agitada de N-{[5-(6-aminopiridin-3-il)-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (550 mg, 0,9 mmol) en ferc-butanol (30 ml) se le añadió anhídrido Boc (242 mg, 1,1 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 16 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida y se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-40 % en hexano para obtener N-{[5-(6-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}piridin-3-il)-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (330 mg) como un sólido amarillo. CL-EM: 695,2 [M+H]+
A una solución agitada de N-{[5-(6-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino]piridin-3-il)-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (350 mg, 0,50 mmol) en DCM:THF (1:1, 10 ml) se le añadió MnO2 (875 mg, 10,1 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-30 % en hexano para obtener N-{[5-(6-{[(fercbutoxi)carbonil]amino]piridin-3-il)-3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (220 mg, 63 % ) como un sólido blanquecino con un 94,7 % de pureza por CLEM. CL-EM: 693,1 [M+H]+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 1,50 (9H, s), 4,21 (1H, d, J = 6,9 Hz), 4,27 (2H, d, J = 7,7 Hz), 4,35 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,27 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 7,67 (3H, d, J = 7,8 Hz), 7,85 - 7,92 (5H, m), 8,11 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,33 - 8,41 (1H, m), 8,44 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,66 (1H, s), 10,02 (1H, s), 10,21 (1H, s).
Intermedio 71
3,6-dicloro-2-((3-formilpiracin-2-il)tio)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000111_0001
Se preparó este material de forma análoga al intermedio 68 comenzando a partir de 3,6-dicloro-2-fluorobenzaldehído y ácido 3-mercaptopiracina-2-carboxílico. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarillo claro (500 mg). EM ESI (m/z): 536,2 [(M+H)+]
Intermedio 72
3-cloro-2-((2-formilpiridin-3-il)tio)-6-(trifluorometil)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000111_0002
Se preparó este material de forma análoga al intermedio 63 comenzando a partir de 3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído y ácido 3-mercaptopicolínico. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón claro (618 mg). EM ESI (m/z): 569,1 [(M+H)+]
Intermedio 73
3-cloro-2-((2-formilpiridin-3-il)tio)-5-(trifluorometil)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000112_0001
Se preparó este material de forma análoga al intermedio 63 comenzando a partir de 3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzaldehído y ácido 3-mercaptopicolínico. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón (183 mg). EM ESI (m/z): 569,1 [(M+H)+]
Intermedio 74
((2-cloro-3-((2-formilfenil)tio)piridin-4-il)metil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000112_0002
A una mezcla de 2-mercaptobenzoato (2 g, 1,64 ml, 11,5 mmol, eq: 1) en DMF (19,2 ml) se le añadieron 2-cloro-3-fluoroisonicotinaldehído (1,86 g, 11,6 mmol, eq: 1,01) y K2CO3 (3,17 g, 23 mmol, eq: 1,99) se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas con salmuera, se combinaron, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía en gel de sílice usando heptano/EtOAc como disolvente. Se obtuvo 2-((2-cloro-4-formilpiridin-3-il)tio)benzoato de metilo como un sólido amarillo (2,12 g) y se usó sin purificación adicional. EM ESI (m/z): 308,1 [(M+H)+]
Se agitó una mezcla de 2-((2-cloro-4-formilpiridin-3-il)tio)benzoato de metilo (1,28 g, 4,16 mmol, eq: 1), acetato de sodio (478 mg, 5,82 mmol, eq: 1,4) y clorhidrato de hidroxilamina (376 mg, 5,41 mmol, eq: 1,3) en ácido acético (16,6 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió cinc (1,36 g, 20,8 mmol, eq: 5) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Se desactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se obtuvo 2-((4-(aminometil)-2-cloropiridin-3-il)tio)benzoato de metilo como un sólido blanco (935 mg) y se usó sin purificación adicional. EM ESI (m/z): 309,1 [(M+H)+]
A una mezcla de 2-((4-(aminometil)-2-cloropiridin-3-il)tio)benzoato de metilo (1 g, 3,24 mmol, eq: 1) y bicarbonato de sodio (1,36 g, 16,2 mmol, eq: 5) en THF (10,8 ml) y agua (10,8 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,09 g, 3,24 mmol, eq: 1) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de vidrio sinterizado y se lavó con éter diisopropílico, se recogió el sólido y se secó. Se obtuvo 2-((4-(((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)metil)-2-cloropiridin-3-il)tio)benzoato de metilo como un sólido blanco (1,9 g) y se usó sin purificación adicional. EM ESI (m/z): 531,2 [(M+H)+],
A una suspensión de 2-((4-(((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)metil)-2-cloropiridin-3-il)tio)benzoato de metilo (1,9 g, 3,58 mmol, eq: 1) en tetrahidrofurano (24,6 ml) se le añadió L¡BH4 (390 mg, 17,9 mmol, eq: 5) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 h. Se desactivó la reacción con sol. de NH4Cl ac. sat. y se diluyó con agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SÜ4 y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía en gel de sílice usando heptano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo ((2-cloro-3-((2-(hidroximetil)fenil)tio)piridin-4-il)metil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo como una espuma blanca (716 mg) y se usó sin purificación adicional. EM ESI (m/z): 503,2 [(M+H)+].
Se agitó una mezcla de ((2-cloro-3-((2-(hidroximetil)fenil)tio)piridin-4-il)metil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (280 mg, 557 pmol, eq: 1) y dióxido de manganeso (484 mg, 5,57 mmol, eq: 10) en THF (3,98 ml) y DCM (3,98 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de vidrio sinterizado y se concentró a vacío. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (265 mg). EM ESI (m/z): 501,2 [(M+H)+]
Intermedio 75
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-[2-(4-metilpiperacin-1-il)piridin-4-il]fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000113_0001
A una solución agitada de compuesto N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 g, 2,6 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadieron ácido [2-(4-metilpiperacin-1 -il)piridin-4-il]borónico (746 mg, 3,4 mmol), Na2CO3 (825 mg, 7,8 mmol), agua (5 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (150 mg, 0,13 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-[2-(4-metilpiperacin-1-il)piridin-4-il]fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,6 g) como un sólido amarillo. CL-EM 674,1 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-[2-(4-metilpiperacin-1-il)piridin-4-il]fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,6 g, 2,4 mmol) en MeOH (30 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (15 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-[2-(4-metilpiperacin-1-il)piridin-4-il]fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1 g) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 456,1 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-[2-(4-metilpiperacin-1-il)piridin-4-il]fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1 g, 2,0 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (685 mg, 2,0 mmol) en acetonitrilo (30 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil]-5-[2-(4-metilpiperacin-1-il)piridin-4-il]fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,3 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 678,1 [M+h ]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-[2-(4-metilpiperacin-1-il)piridin-4-il]fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,0 g, 1,5 mmol) en DCM:THF (1:1, 20 ml) se le añadió MnO2 (2,5 g, 29,5 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando metanol al 0-5 % en DCM para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-[2-(4-metilpiperacin-1 -il)piridin-4-il]fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (600 mg) como un sólido blanquecino con un 96,5 % de pureza. CL-EM: 675,8 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 2,22 (3H, s), 2,39 (4H, s), 3,56 (4H, s), 4,26 (3H, d, J = 6,0 Hz), 4,36 (2H, d, J = 4,9 Hz), 6,95 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7 ,11 (1H, s), 7,26 (2H, t, J = 5,9 Hz), 7,34 - 7,42 (3H, m), 7,67 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,72 (1H, s), 7,88 (3H, d, J = 7,8 Hz), 7,98 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 6,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,8 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedio 76
Ácido 3-cloro-5-({[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}metil)-4-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]borónico
Figure imgf000114_0001
A una solución agitada de N-({5-bromo-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 g, 2,6 mmol) en dioxano (12,0 ml) se le añadieron bis(pinacolato)diborano (1,6 g, 6,2 mmol) y acetato de potasio (1,0 g, 10,4 mmol) y se desgasificó en atmósfera de argón durante 5 min. A continuación, se le añadió PdCh(dppf) (424 mg, 0,52 mmol) y se calentó hasta 110 °C durante 16 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida y a continuación, se extrajo el filtrado con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,6 g) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 625,3 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,6 g, 2,6 mmol) en MeOH (24 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (12 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol como sal HCl (1,6 g) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: = 407 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,6 g, 3,9 mmol) en NaHCO3 al 5 % (25 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,329 g, 3,9 mmol) en acetonitrilo (25 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 16 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,8 g) como un sólido pegajoso marrón; que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 629,1 [M+H]
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,0 g, 1,59 mmol) en DCM:THF (1:1 ,20 ml) se le añadió MnÜ2 (3,74 g, 43 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por lavado con acetato de etilo para obtener ácido [3-cloro-5-({[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}metil)-4-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]borónico (270 mg) como un sólido pegajoso blanquecino. CL-EM: 544,9 [M+H]+
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,02-4,08 (2H, m), 4,15-4,22 (2H, m), 4,28-4,29 (2H, m) 7,27-7,32 (4H, m), 7,39­ 7,40 (2H, m), 7,57-7,69 (2H, m), 7,80-7,81 (2H, m), 7,85-7,95 (2H, m); 8,20-8,40 (m; 2H); 10,19 (1H, s).
Intermedio 77
3-cloro-2-((4-formilpiridin-3-il)tio)-6-(trifluorometil)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000115_0001
Se preparó este material de forma análoga al intermedio 63 comenzando a partir de 3-cloro-2-fluoro-6-(trifluorometil)benzaldehído y clorhidrato del ácido 3-mercaptoisonicotínico. Solo se llevó a cabo la etapa de reducción como sigue:
A una solución de 3-((2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-6-cloro-3-(trifluorometil)fenil)tio)isonicotinato de etilo (295 mg, 598 |jmol, eq: 1) en d C m (6 ml) se le añadió gota a gota DIBAL-H 1 M en THF (1,8 ml, 1,8 mmol, eq: 3) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se desactivó la mezcla de reacción a 0 °C con sol. de NH4Cl ac. sat., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma marrón claro (183 mg). EM ESI (m/z): 569,1 [(M+H)+] Intermedio 78
3-cloro-2-((4-formilpiridin-3-il)tio)-5-(trifluorometil)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000115_0002
Se preparó este material de forma análoga al intermedio 77 comenzando a partir de 3-cloro-2-fluoro-5(trifluorometil)benzaldehído y clorhidrato del ácido 3-mercaptoisonicotínico, excepto durante la etapa final que se realizó de forma análoga al intermedio 63. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (110 mg). EM ESI (m/z): 569,1 [(M+H)+]
Intermedio 79
N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-4-fenil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000116_0001
A una solución agitada de 1-bromo-2-cloro-3-fluorobenceno (1,0 g, 4,79 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadieron ácido fenilborónico (875 mg, 7,18 mmol), Na2CO3 (1,52 g, 14,35 mmol), agua (5 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (553 mg, 0,48 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la reacción a 100 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna CombiFlash usando hexano para obtener 2-cloro-1-fluoro-3-fenilbenceno (920 mg, 93 %) como un líquido pegajoso amarillo.
A una solución agitada de 2-cloro-1-fluoro-3-fenilbenceno (4,0 g, 19,42 mmol) en THF (25 ml) se le añadió LDA (2 M en THF,14,4 ml) a -78 °C y se agitó la masa de reacción a la misma condición durante 1 h. A continuación, a la mezcla de reacción se le añadió DMF (5 ml) a -78 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se desactivó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna en sílice usando acetato de etilo al 0-10 % en hexano para obtener 3-cloro-2-fluoro-4-fenilbenzaldehído como un sólido amarillo claro (2,5 g, 54 %).
A una solución agitada de ácido 2-mercaptonicotínico (3,6 g, 23,2 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió NaH (60 %, 1,11 g, 46,4 mmol) y se agitó la reacción a 25 °C durante 30 min. A continuación, se añadió 3-cloro-2-fluoro-4-fenilbenzaldehído (5,971 g, 25,519 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 90 °C durante 6 h. A continuación, se añadió K2CO3 (9,62 g, 69,6 mmol) seguido de adición de yoduro de metilo (4,33 ml, 69,597 mmol) y se agitó la reacción a 25 °C durante 16 h. Se desactivó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-20 % en hexano para obtener 2-[(2-cloro-6-formil-3-fenilfenil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (4,5 g, 50 %) como un sólido pegajoso.
CL-EM: m/z = 383,9 (M+H)+ para la masa monoisotópica 383,04
A una solución agitada de 2-[(2-cloro-6-formil-3-fenilfenil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (4,5 g, 11,75 mmol) en THF (40 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (1,42 g, 11,75 mmol), Ti(OEt)4 (12,317 ml, 58,747 mmol) y se calentó la reacción hasta 70 °C durante 45 min. Se desactivó la reacción con solución de cloruro de sodio saturada, se filtró el sólido obtenido a través de celite, se lavó con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-({2-cloro-6-[(1Z)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]-3-fenilfenil}sulfanil)piridina-3-carboxilato de metilo (4,8 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL-EM: m/z = 486,8 (M+H)+ para la masa monoisotópica 486,08
A una solución agitada de 2-({2-cloro-6-[(1Z)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]-3-fenilfenil}sulfanil)piridina-3-carboxilato de metilo (4,8 g, 9,88 mmol) en t Hf (40 ml) se le añadió LAH (2 M en THF, 7,4 ml, 14,81 mmol) a 0 °C y se agitó la reacción a 0 °C durante 1 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto obtenido bruto por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 50-90 % en hexano para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-4-fenilfenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,0 g, 74 % , 2 etapas) como un sólido blanquecino.
CL-EM: m/z = 460,8 (M+H)+ para la masa monoisotópica 460,10
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-4-fenilfenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,0 g, 8,7 mmol) en MeOH (40 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (20 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 3 h. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida para proporcionar la sal HCl de (2 -{[6-(aminometil)-2-cloro-3-fenilfenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (3,5 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa.
CL-EM: m/z = 356,9 (M+H)+ para la masa monoisotópica 356,08
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[6-(aminometil)-2-cloro-3-fenilfenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (3,5 g, 9,831 mmol) en NaHCO 3 al 5 % (25 ml) se le añadió Fmoc-OSu (3,32 g, 9,83 mmol) en CH 3CN (25 ml) a 25 °C y se agitó la reacción a la misma temperatura durante 16 h. A continuación, se diluyó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-4-fenilfenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (3,7 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: m/z = 579,1 (M+H)+ para la masa monoisotópica 578,14
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-4-fenilfenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (3,7 g, 6,40 mmol) en DCM/THF (1:1, 60 ml) se le añadió MnO2 (5,57 g, 64,01 mmol) y se agitó la reacción a 25 °C durante 1 h. Se filtró la reacción a través de una almohadilla de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10-30 % en hexano para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-4-fenilfenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (3,5 g, 70 % ) como un sólido blanquecino.
CL-EM: m/z = 577,0 (M+H)+ para la masa monoisotópica 576,13
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-de) ó 10,20 (s, 1 H), 8,47 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 7,89 (d, 2 H), 7,69 (d, 2 H), 7,51 - 7,31 (m, 12 H), 4,33 - 4,29 (m, 4 H), 4,22 (m, 1 H)
Intermedio 80
N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-5-fenil-3-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000117_0001
A una solución agitada de 5-bromo-2-fluoro-3-trifluorometilbenzaldehído (4,63 g, 21,4 mmol) y 2-sulfanilbenzoato de metilo (3,0 g, 17,9 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió K2 CO 3 (4,93 g, 35,7 mmol) y se agitó la reacción a 25 °C durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se lavó la capa orgánica separada con solución de NaCl sat., se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto obtenido por cromatografía en columna CombiFlash usando EA al 10 %/hexano para obtener 2-{[4-bromo-2-formil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanil}benzoato de metilo (6 g, 80 % ) como un sólido blanquecino.
A una solución agitada de 2-{[4-bromo-2-formil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanil]benzoato de metilo (0,5 g, 1,19 mmol) en THF (5 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (288,6 mg, 2,38 mol), Ti(OEt)4 (0,75 ml, 3,57 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 2 h. Se desactivó la reacción con solución de cloruro de sodio saturada, se filtró el sólido obtenido a través de celite, se lavó con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-({4-bromo-2-[(1Z)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]-6-(trifluorometil)fenil]sulfanil)benzoato de etilo (0,6 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL-EM: mezcla de éster metílico y etílico, proporción alrededor de 3:1; m/z = 522,2 (M+H)+ para éster metílico (PM 520,99 para la masa monoisotópica) y 536,2 (M+H)+ para éster etílico (PM 535,01 para la masa monoisotópica) A una solución agitada de 2-({4-bromo-2-[(1Z)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]-6-(trifluorometil)fenil}sulfanil)benzoato de etilo (0,9 g, 1,724 mmol) en T h F (20 ml) se le añadió LiAlH4 (2 M en TH F,1,7 ml, 3,44 mmol) a 0 °C y se agitó la reacción a 0 °C durante 1 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[[5-bromo-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,8 g, bruta) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL-EM: m/z = 495,9 (M+H)+ para la masa monoisotópica 495,01
A una solución agitada de N-[[5-bromo-2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1 g, 2 mmol) en d C m (30 ml) se le añadieron imidazol (0,41 g, 6 mmol) y TBDMSCl (0,455 g, 3, mmol) a 0 °C y se agitó a 25 °C durante 1 h. Se desactivó la masa de reacción con solución de NaHCO3 ac. y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna en gel de sílice normal usando acetato de etilo al 10 % en hexano para obtener N-({5-bromo-2-[(2-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}fenil)sulfanil]-3-(trifluorometil)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,95 g, 77 % ) como un líquido pegajoso incoloro.
CL-EM: m/z = 611,8 (M+H)+ para la masa monoisotópica 609,10
A una solución agitada de N-({5-bromo-2-[(2-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}fenil)sulfanil]-3-(trifluorometil)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,5 g, 9,55 mmol) en tolueno (88 ml) se le añadieron ácido fenilborónico (1,75 g, 14,3 mmol), Na2CO3 (3,03 g, 28,6 mmol), agua (22 ml), se desgasificó la mezcla durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (1, 1 g, 0,955 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción hasta 110 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de celite, se lavó con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna en gel de sílice normal, se eluyó con acetato de etilo al 50 % en hexano para obtener N-({2-[(2-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}fenil)sulfanil]-5-fenil-3-(trifluorometil)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,7 g, 81 % ) como un sólido amarillo.
A una solución agitada de N-({2-[(2-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}fenil)sulfanil]-5-fenil-3-(trifluorometil)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 g, 2,47 mmol) en MeOH (20 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (6 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-4-fenil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanil}fenil)metanol (1,1 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa.
CL-EM: m/z = 390,2 (M+H)+ para la masa monoisotópica 389,11
A una suspensión agitada de clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-4-fenil-6-(trifluorometil)fenil]sulfanil}fenil)metanol (3,5 g, 9 mmol) en NaHCO3 al 5 % (250 ml) se le añadió Fmoc-éster de N-hidroxisuccinimida (3,03 g, 9 mmol) en CH 3CN (70 ml) a 25 °C y se agitó la reacción a la misma temperatura durante 16 h. A continuación, se diluyó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar N-[[2-[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil-5-fenil-3-(trifluorometil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (3,7 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa.
CL-EM: m/z = 594,3 (M+H - H2 O)+ para la masa monoisotópica 611 ,17
A una solución agitada de N-[(2-{[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil}-5-fenil-3-(trifluorometil)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (3,5 g, 5,7 mmol) en DCM/THF (1:1, 160 ml) se le añadió MnO2 (7,47 g, 85,9 mmol) y se agitó la reacción a 25 °C durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite; se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10 % en hexano para obtener N-({2-[(2-formilfenil)sulfanil]-5-fenil-3-(trifluorometil)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (3,2 g, 91 % ) como un sólido blanquecino.
CL-EM: m/z = 592,4 (M+H - H2 O)+ para la masa monoisotópica 609,16
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-de) ó 10,19 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,03 - 7,93 (m, 3 H), 7,86 (d, 2 H), 7,78 (d, 2 H), 7,66 (d, 2 H), 7,56 - 7,43 (m, 4 H), 7,38 (t, 3 H), 7,23 (t, 2 H), 6,50 (d, 1 H), 4,33 - 4,26 (m, 4 H), 4,20 (m, 1 H) Intermedio 81
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-fenilfenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000119_0001
A una solución agitada de N-[(6-bromo-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (8,9 g, 19,2 mmol) en DCM (50 ml) se le añadieron imidazol (3,9 g, 57,6 mmol) y TBDMSCl (4,33 g, 28,8 mmol) a 0 °C y se agitó a 25 °C durante 2 h. Se desactivó la masa de reacción con solución de NaHCO3 ac. y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna CombiFlash usando acetato de etilo al 0-20 % en hexano para obtener N-({6-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (9 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 578,6 [M+H]+ A una solución agitada de compuesto N-({6-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 g, 2,6 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadieron ácido fenilborónico (411 mg, 3,4 mmol), Na2CO3 (825 mg, 7,8 mmol), agua (5 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (150 mg, 0,13 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener N-({2-[(3-{[(fercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-6-fenilfenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,3 g) como un sólido amarillo. CL-EM: 575,0 [M+H]+
A una solución agitada de N,N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-6-fenilfenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,3 g, 2,26 mmol) en MeOH (20 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-3-fenilfenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (890 mg, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa.
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-3-fenilfenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (890 mg, 2,3 mmol) en NaHCO3 al 5 % (10 ml) se le añadió Fmoc-OSu (762 mg, 2,3 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-fenilfenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,2 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 578,8 [M+H]+ A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-fenilfenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,2 g, 2,1 mmol) en DCM/Th F (1:1, 40 ml) se le añadió MnO2 (3,6 g, 41,4 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de celite, se evaporó el filtrado bajo presión reducida para obtener masa bruta que se purificó por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10-40 % en hexano para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-fenilfenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (710 mg) como un sólido blanquecino con un 98 % de pureza. CL-EM: 576,8 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,08 - 4,15 (5H, m), 7,34 (4H, q, J = 7,3, 6,2 Hz), 7,42 (7H, d, J = 8,1 Hz), 7,58 ( 1H, s), 7,64 - 7,71 (3H, m), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,33 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,48 (1H, d, J = 3,2 Hz), 10,21 (1H, s).
Intermedio 82
N-{[5-(3-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}pirrolidin-1-il)-3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000120_0001
A una solución agitada de N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (750 mg, 1,3 mmol) en tolueno (7 ml) se le añadieron pirrolidina-3-carboxilato de ferc-butilo (290,5 mg, 1,5 mmol) y ferc-butóxido de sodio (337,3 mg, 3,5 mmol) y se desgasificó en atmósfera de argón durante 5 min. A continuación, se le añadieron 2-diferc-butilfosfino-bifenilo (34,9 mg, 0,12 mmol) y Pd(dba)2 (59,8 mg, 0,1 mmol) y se calentó hasta 110 °C durante 16 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna CombiFlash usando acetato de etilo al 60 % en hexano para obtener N-(1-{4-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-{[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]metil}fenil}pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (450 mg) como un sólido blanquecino. CL-EM: 683,1 [M+H]+
A una solución agitada de N-(1-{4-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-{[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]metil}fenil}pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (900 mg, 1,3 mmol) en THF (10 ml) se le añadió TBAF en THF 1 (M) (1,9 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[1-(3-cloro-4-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil]-5-{[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]metil}fenil)pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (700 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 5 6 8 , 6 [M+H]+
A una solución agitada de N-[1-(3-cloro-4-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-{[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]metil}fenil)pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (700 mg, 1,2 mmol) en MeOH (8 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 15 min. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de N-{1-[3-(amino metil)-5-cloro-4-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]pirrolidin-3-il]carbamato de ferc-butilo (600 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. C L -EM: 464,9 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de N-{1-[3-(aminometil)-5-cloro-4-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil]fenil]pirrolidin-3-il}carbamato de ferc-butilo (600 mg, 1,3 mmol) en NaHCO3 al 5 % (10 ml) se le añadió Fmoc-OSu (436,0 mg, 1,3 mmol) en dioxano (10 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-{[5-(3-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino]pirrolidin-1-il)-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (700 mg) como un sólido blanquecino; que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 687,0 [M+H]+
A una solución agitada de N-{[5-(3-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino]pirrolidin-1-il)-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (700 mg, 1,02 mmol)) en DCM:THF (1:1, 20 ml) se le añadió MnO2 (1,8 g, 20,4 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 30 % -80 % en hexano para obtener N-{[5-(3-{[(tercbutoxi)carbonil]amino]pirrolidin-1-il)-3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (250 mg) como un sólido blanquecino con un 96 % de pureza por CLEM. CL-EM: 685,1 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 1,40 (9H, s), 1,87 - 1,96 (1H, m), 2,14 (1H, dd, J = 12,4, 7,0 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 8,4, 3,6 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 8,6, 7,0 Hz), 3,34 - 3,42 (1H, m), 3,49 (1H, dd, J = 9,6, 7,0 Hz), 4,24 (5H, dd, J = 18,9, 6,4 Hz), 6,51 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,32 (4H, q, J = 5,8 Hz), 7,41 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,68 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,78 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,42 (1H, d, J = 3,7 Hz), 10,21 (1H, s).
Intermedio 83
N-{[3-cloro-5-(3, 6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000121_0001
A una solución agitada de N-({5-bromo-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,2 g, 2,1 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadieron 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (567 mg, 2,7 mmol), Na2CO3 (660 mg, 6,2 mmol), agua (5 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (120 mg, 0,1 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,2 g) como un sólido pegajoso amarillo; que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 580,9 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,2 g, 2,0 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (820 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 362,8 [M+H]+
A una suspensión agitada de clorhidrato de (2-{[2-(amino metil)-6-cloro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (820 mg, 2,0 mmol) en NaHCO3 al 5 % (10 ml) se le añadió Fmoc-OSu (692 mg, 2,0 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar N-{[3-cloro-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1 g) como un sólido blanquecino, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 584,9 [M+H]+
A una solución agitada de N-{[3-cloro-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil]fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,0 g, 1,7 mmol) en Dc M:THF (1:1, 40 ml) se le añadió MnO2 (2,97 g, 34,2 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10 % -40 % en hexano para obtener N-{[3-cloro-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (550 mg) como un sólido blanquecino con un 94 % de pureza por CLEM. CL-EM: 582,8 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 2,39 - 2,48 (3H, m), 3,80 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,22 (3H, s), 4,27 (3H, d, J = 6,7 Hz), 6,39 (1H, s), 7,31 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,37 - 7,47 (4H, m), 7,60 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,89 (3H, t, J = 7,1 Hz), 8,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,42 (1H, d, J = 4,8 Hz), 10,20 (1H, s).
Intermedio 84
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piracin-2-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000122_0001
A una solución agitada y desgasificada de N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 g, 2,6 mmol) en dioxano (12 ml) se le añadieron 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,6 g, 6,2 mmol) y acetato de potasio (1,0 g, 10,4 mmol), PdCbdppf (424 mg, 0,52 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 110 °C durante 16 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida para obtener N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,6 g) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 625,3 [M+H]+
A una solución agitada de 2-bromopiracina (500 mg, 3,1 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadieron N-({2-[(3-{[(fercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,3 g, 3,7 mmol), Na2CO3 (1,0 g, 9,4 mmol), agua (2 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (363 mg, 0,31 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando metanol al 0-10 % en DCM para obtener N-({2-[(3-{[(fercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(piracin-2-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (450 mg) como un sólido blanquecino. C L -E m : 577,1 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(piracin-2-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (450 mg, 0,781 mmol) en MeOH (8 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(piracin-2-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (400 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 358,9 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(piracin-2-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (400 mg, 1,1 mmol) en NaHCO3 al 5 % (6 ml) se le añadió Fmoc-OSu (376 mg, 1,1 mmol) en dioxano (6 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(piracin-2-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (500 mg, bruto) como un sólido blanquecino. CL-EM: 581,1 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(piracin-2-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (500 mg, 0,86 mmol) en DCM:THF (1:1, 20 ml) se le añadió MnO2 (1,49 g, 17,24 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10-80 % en hexano para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piracin-2-il)fenil]metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (130 mg) como un sólido blanquecino. CL-EM: 578,8 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,24 - 4,32 (3H, m), 4,34 - 4,41 (2H, m), 7,28 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,37 - 7,42 (3H, m), 7,69 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,92 - 8,00 (1H, m), 8,17 - 8,22 (1H, m), 8,28 - 8,34 (1H, m), 8,35 - 8,42 (1H, m), 8,41 - 8,47 (1H, m), 8,68 - 8,75 (2H, m), 9,35 (1H, s), 10,22 (1H, s).
Intermedio 85
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-(morfolin-4-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000123_0001
A una solución agitada de ácido 2-mercaptonicotínico (719 mg, 4,6 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (60 % , 336 mg, 8,4 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 30 min. A continuación, se añadió 6-bromo-3-cloro-2-fluoro-benzaldehído (1 g, 4,2 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 90 °C durante 4 h. A continuación, se añadió K2 CO 3 (1,74 g, 12,6 mmol) seguido de adición de MeI (0,8 ml, 12,6 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 16 h. Se desactivó la reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5 -15 % en hexano para obtener 2-[(3-bromo-6-cloro-2-formilfenil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (800 mg, 49 % ) como un sólido amarillo. c L-EM: 388,0 [M+H]+
A una solución agitada de compuesto 2-[(3-bromo-6-cloro-2-formilfenil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (1,3 g, 3.4 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron morfolina (352 mg, 4,0 mmol) y C S 2 CO 3 (2,9 g, 9,1 mmol) y se desgasificó en atmósfera de argón durante 5 min. A continuación, se le añadieron Xantphos (175 mg, 0,3 mmol), Pd2(dba)3 (247 mg, 0,27 mmol) y se calentó hasta 110 °C durante 16 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna CombiFlash usando acetato de etilo al 20-60 % en hexano para obtener el 2-{[6-cloro-2-formil-3-(morfolin-4-il)fenil]sulfanil}piridina-3-carboxilato de metilo (260 mg) como un sólido pegajoso marrón. CL-EM: 393.0 [M+H]+
A una solución agitada de 2-{[6-cloro-2-formil-3-(morfolin-4-il)fenil]sulfanil}piridina-3-carboxilato de metilo (550 mg, 1.4 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (170 mg, 1,40 mmol), Ti(OEt)4 (1,5 ml, 7.0 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 45 min. Se desactivó la masa de reacción con solución de cloruro de sodio saturada, se filtró el sólido obtenido a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-[(6-cloro-2-{[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil}-3-(morfolin-4-il)fenil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de etilo (600 mg, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM : 509,6 [M+H]+ A una solución agitada de 2-[(6-cloro-2-{[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil}-3-(morfolin-4-il)fenil)sulfanil]piridina-3-carboxilato (600 mg, 1,2 mmol) en THF (30 ml) se le añadió LAH (2 M en T h F, 1,2 ml, 2,3 mmol) a 0 °C y se agitó la masa de reacción a 0 °C durante 1 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(morfolin-4-il)fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (530 mg, bruta) como un sólido blanco. CL-EM: 469,6 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(morfolin-4-il)fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (530 mg, 1,1 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-3-(morfolin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (450 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 3 6 5 , 8 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-3-(morfolin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (450 mg, 1,2 mmol) en NaHCO3 al 5 % (10 ml) se le añadió Fmoc-OSu (415,7 mg, 1,2 mmol) en dioxano (10 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 20-60 % en hexano para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(morfolin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (300 mg) como un sólido blanquecino. CL-EM: 588,0 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(morfolin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (300 mg, 0,51 mmol) en Dc M:THF (1:1, 12 ml) se le añadió MnO2 (888 mg, 10,2 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 30-50 % en hexano para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-(morfolin-4-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (160 mg) como un sólido blanquecino con un 97 % de pureza por CLEM. CL-EM: 585,8 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 2,79 - 2,94 (4H, m), 3,66 (4H, s), 4 ,12 - 4,23 (3H, m), 4,43 (2H, d, J = 3,9 Hz), 7,27 - 7,41 (7H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,30 - 8,37 (1H, m), 8,37 - 8,44 (1H, m), 10,21 (1H, s).
Intermedio 86
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piridacin-4-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000124_0001
A una solución agitada de compuesto N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,2 g, 2,1 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadieron ácido (piridacin-4-il)borónico (514 mg, 2,5 mmol), Na2CO3 (661 mg, 6,4 mmol), agua (5 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (240 mg, 0,21 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando metanol al 1 -5 % en DCM para obtener N-({2-[(3-{[(fercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(piridacin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (400 mg) como un sólido amarillo claro. CL-EM: 576,8 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(piridacin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (400 mg, 0,7 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(piridacin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (250 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 358,7 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(piridacin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (250 mg, 0,7 mmol) en NaHCO3 al 5 % (5 ml) se le añadió Fmoc-OSu (235 mg, 0,7 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(piridacin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (300 mg, bruto) como un sólido blanquecino. CL-EM: 581,1 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(piridacin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (300 mg, 0,5 mmol) en DCM/THF (1:1, 10 ml) se le añadió MnO2 (900 mg, 10,4 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite; se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 30-80 % en hexano para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piridacin-4-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (130 mg) como un sólido blanquecino con un 95,2 % de pureza por CLEM. CL-EM: 578,7 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,21 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,28 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,34 - 7,45 (4H, m), 7,67 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,87 (4H, d, J = 6,5 Hz), 8,03 - 8,09 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,44 (1H, d, J = 3,3 Hz), 9,36 (1H, d, J = 5,1 Hz), 9,69 (1H, s), 10,21 (1H, s).
Intermedio 87
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-fenilfenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000125_0001
A una solución agitada de compuesto N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,2 g, 1,9 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron ácido fenilborónico (311 mg, 2,5 mmol), Na2CO3 (625 mg, 5,9 mmol), agua (5 ml) y se desgasificó durante 15 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (114 mg, 0,1 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 110 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener N-({2-[(3-{[(fercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-fenilfenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,2 g) como un líquido pegajoso incoloro. CL-EM: 575,3 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-fenilfenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,2 g, 2,1 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-fenilfenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (800 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. C l -EM: 356,9 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-fenilfenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (800 mg, 2,0 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (685 mg, 2,0 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-fenilfenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,1 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 579,3 [M+H]+ A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-fenilfenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,1 g, 1,9 mmol) en DCM:THF (1:1,40 ml) se le añadió MnO2 (3,3 g, 38 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0­ 20 % en hexano para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-fenilfenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (800 mg) como un sólido blanquecino con un 96 % de pureza por CLEM. CL-EM: 577,0 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,16 - 4,24 (1H, m), 4,27 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,36 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,36 - 7,42 (3H, m), 7,49 (3H, dt, J = 15,5, 7,1 Hz), 7,70 (5H, dd, J = 23,8, 7,0 Hz), 7,83 - 7,89 (3H, m), 7,92 (1H, t, J = 6,1 Hz), 8,38 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 4,6 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedio 88
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piridin-2-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000126_0001
A una solución agitada de N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2 g, 3,5 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadieron 2-(tributilestanil)piridina (1,9 g, 5,2 mmol) y LiCl (44 mg, 1,0 mmol) y se desgasificó en atmósfera de argón durante 10 min. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (400 mg, 0,34 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 110 °C durante 16 h. A continuación, se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-60 % en hexano para obtener N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(piridin-2-il)fenil]metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,4 g) como un líquido pegajoso incoloro. CL-EM: 576,2 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(piridin-2-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,4 g, 2,4 mmol) en MeOH (12 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (6 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(piridin-2-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (850 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 357,8 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de ((2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(piridin-2-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (850 mg, 2,2 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (727 mg, 2,2 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil]-5-(piridin-2-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,2 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 580,2 [M+H]+ A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(piridin-2-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,2 g, 2,1 mmol) en d C m :THF (1:1 ,40 ml) se le añadió MnO2 (3,6 g, 41,4 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10-50 % en hexano para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piridin-2-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (800 mg) como un sólido blanquecino con un 98,0 % de pureza por CLEM. CL-EM: 578,1 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,24 - 4,30 (3H, m), 4,33 - 4,39 (2H, m), 7,27 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,35 - 7,49 (4H, m), 7,69 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,96 (2H, dd, J = 10,0, 2,1 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,16 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,34 - 8,42 (1H, m), 8,44 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,68 (1H, d, J = 3,3 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedio 89
5-bromo-3-cloro-2-((2-formilfenil)tio)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000127_0001
A una solución de diisopropilamina (4,02 g, 5,66 ml, 39,7 mmol, eq: 1,04) en THF (28 ml) se le añadió gota a gota (10 min) a -20 °C n-butillitio, 1,6 M en hexano (24,8 ml, 39,7 mmol, eq: 1,04) y se agitó a 0 °C durante 20 minutos. Se enfrió la mezcla hasta -78 °C seguido de adición gota a gota (20 minutos) de 4-bromo-2-cloro-1-fluorobenceno (8 g, 38,2 mmol, eq: 1) y se agitó la suspensión amarilla a -78 °C durante 45 min. A continuación, se añadió gota a gota (5 minutos - exotérm.) N,N-dimetilformamida (4,19 g, 4,44 ml, 57,3 mmol, eq: 1,5), se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla hasta -20 °C para dar una conversión completa. A -20 °C se desactivó la solución transparente con NH4Cl sat. (80 ml) y se extrajo con TBME (80 ml). Se extrajo de nuevo la capa acuosa con TBME (40 ml). Se secaron y evaporaron las capas orgánicas. Se purificó el residuo (9,03 g, 100 % ) por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) para dar 5-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehído (6,88 g, 76 % ) como un sólido blanco.
CG-EM : m/z = 236,9 (M+H)+ (masa monoisotópica 235,90)
A una solución de 5-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehído (1,19 g, 5 mmol, eq: 1) en DMF (12 ml) se le añadió 22 °C 2-mercaptobenzoato de metilo (867 mg, 709 pl, 5 mmol, eq: 1) seguido de carbonato de potasio (691 mg, 5 mmol, eq: 1) y se agitó a 22 °C durante 5 min para dar una conversión casi completa. Después de un total de 30 minutos se desactivó la suspensión espesa con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se combinaron las capas orgánicas, que contenían un sólido, se filtró el sólido, se lavó con acetato de etilo (2 x 6 ml) y se secó en HV para dar 2-((4-bromo-2-cloro-6-formilfenil)tio)benzoato de metilo (1,5 g, 3,89 mmol, 77,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro.
CG-EM : m/z = 325,9 (M+H - HCOOMe)+ para la masa monoisotópica 383,92 para P1
A una suspensión de 2-((4-bromo-2-cloro-6-formilfenil)tio)benzoato de metilo (1,43 g, 3,71 mmol, eq: 1) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (449 mg, 3,71 mmol, eq: 1) en THF (16 ml) se le añadió a 22 °C etóxido de titanio(IV) (4,23 g, 3,84 ml, 18,5 mmol, eq: 5) para dar una solución amarilla transparente seguido de calentamiento hasta reflujo y se agitó a 70 °C durante 1 h para dar una conversión casi completa. Después de un total de 3 h se enfrió la solución amarilla transparente hasta 22 °C y se desactivó con NaCl sat. (20 ml). Se filtró la mezcla a través de Dicalite y se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se secó el filtrado y se evaporó para dar (E)-2-((4-bromo-2-(((fercbutilsulfinil)imino)metil)-6-clorofenil)tio)benzoato de metilo (1,73 g, 3,54 mmol, 95,4 % de rendimiento) (1,73 g, 95 % ) como una espuma amarillo claro.
RMN: mezcla de éster etílico y metílico P2/P1 alrededor de 3:2 --> el rendimiento tiene que corregirse (alrededor de un 94 % )
CL-EM: m/z = 488,0 y 490,0 (M+H)+ para P1 y el segundo pico principal con 502,0 y 504,0 (M+H)+ para P2 A una solución de (E)-2-((4-bromo-2-(((ferc-butilsulfinil)imino)metil)-6-clorofenil)tio)benzoato de metilo (1,679 g, 3,43 mmol, eq: 1) en T h F (17 ml) se le añadió a 22 °C LiBH4 (748 mg, 34,3 mmol, eq: 10) mientras el color cambió de inmediato a un verde intenso y la temperatura ascendió hasta 31 °C . Se agitó la mezcla durante 10 min hasta 22 °C para dar una reducción casi total del doble enlace, pero todavía éster. Se calentó la mezcla de reacción entretanto amarilla hasta 50 °C y se agitó a 50 °C durante un total de 20 h: conversión completa. Se enfrió la mezcla hasta 22 °C, se desactivó gota a gota con NH4Cl sat. (50 ml) y se extr. completamente con EtOAc (1 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica con NaCl sat. (50 ml), se secó y evaporó para dar 1,53 g (96 % ) producto bruto como un sólido blanquecino; se suspendió en 3 ml de DCM, se separó por filtración el sólido, se lavó con DCM (1 x 2 ml) y mezcla de Hep/EtOAc de 4:1 (2 x 4 ml), se secó en HV para dar el compuesto P -1.1 (811 mg, 51 % ) como un sólido blanco. RMN: bien, pero contiene señales de borano; CL-EM: m/z = 462,0 (M+H)+ Para destruir el complejo de borano, se disolvió P -1.1 en THF/EtOAc 2:5 (70 ml) y se extrajo con KH2 PO4 al 5 % (75 ml - pH 5) y NaCl sat. (75 ml); se secó la capa org. y se evap. para dar N-(5-bromo-3-cloro-2-((2-(hidroximetil)fenil)tio)bencil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P-1.1 = 766 mg, 48 % ) como un sólido blanco. RMN: bien; CL-EM: m/z = 462,1 (M+h )+ Se purificó el filtrado previamente obtenido por crom. ultrarrápida (gel de sílice, 40 g, EtOAc en heptano de 30 % a 90 % , a continuación, MeOH en DCM al 9 % ) para dar el producto adicional P -1.2 (363 mg, 23 % ) como un sólido blanco. RMN: bien - puro; CL-EM: m/z = 462,0 (M+H)+ para la masa monoisotópica 460,99 Observaciones: rendimiento total del producto puro: P -1.1 P -1.2 = 1,129 g = 71 %
A una suspensión de N-(5-bromo-3-cloro-2-((2-(hidroximetil)fenil)tio)bencil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (330 mg, 713 |jmol, eq: 1) en metanol (3,3 ml) se le añadió a 0 °C HCl, 4 M en dioxano (1,78 ml, 7 ,13 mmol, eq: 10), se dejó calentar hasta 22 °C, se disolvió el sólido completamente y se agitó a 22 °C durante 30 min para dar una conversión completa. Se retiró el disolvente bajo presión reducida y se secó en HV para dar clorhidrato de (2-((2-(aminometil)-4-bromo-6-clorofenil)tio)fenil)metanol. (334 mg, 119 % ) sólido blanquecino.
CL-EM: m/z = 358,0 (M+H)+ (PM de la amina libre 358,68; 356,96 para la masa monoisotópica)
A una solución de clorhidrato de (2-((2-(aminometil)-4-bromo-6-clorofenil)tio)fenil)metanol (267 mg, 676 jmol, eq: 1) en metanol (15 ml) se le añadió a 22 °C piridina (214 mg, 219 jl, 2,7 mmol, eq: 4) seguido de una suspensión de (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato de (9H-fluoren-9-il)metilo (239 mg, 709 jmol, eq: 1,05) en metanol (3 ml) y se agitó a 22 °C durante 1 h, pero todavía se observó educto. Después de un total de 16 h había precipitado más sólido y la conversión era casi completa. Se separó por filtración el sólido, se lavó con metanol (2 x 3 ml) y se secó en alto vacío para dar 5-bromo-3-cloro-2-((2-(hidroximetil)fenil)tio)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (230 mg, 59 % ) como un sólido blanco.
CL-EM: m/z = 562,0 (M+H - H2 O)+ para la masa monoisotópica 579,03
A una solución de 5-bromo-3-cloro-2-((2-(hidroximetil)fenil)tio)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (205 mg, 353 jmol, eq: 1) en THF (7 ml) y DCM (7 ml) (calentada ligeramente para disolver todo el sólido) se le añadió a 22 °C dióxido de manganeso (614 mg, 7,06 mmol, eq: 20) y se agitó a 22 °C durante 3 h para dar una conversión completa. Se filtró la mezcla (filtro de jeringa de RC 0,45), se lavó con THF/DCM 1:1 (2 x 2 ml) y se evaporó el filtrado para dar 193 mg de producto bruto. Se suspendió el producto bruto en 6 ml de DCM/MeOH 1:1, se separó por filtración el sólido y se lavó con MeOH (1 x 2 ml) y DCM (1 x 2 ml), se secó en HV para dar el compuesto del título (99 mg, 49 % ) como un sólido blanco.
Se concentró el filtrado (se retiró el DCM) y se filtró de nuevo la suspensión resultante. Se lavó con MeOH (2 x 2 ml), se secó en HV para dar el compuesto del título (60 mg, 29 % ) como un sólido blanco.
CL-EM: m/z = 560,0 (M+H - H2 O)+ para la masa monoisotópica 577,01 (ionización débil para la masa molecular; señal principal para el catión bencilo después de la pérdida de agua) rendimiento total: 159 mg = un 78 %
RMN de 1 H (600 MHz, CDCla) 610,26 (s, 1 H), 7,86 (d. a., J=7,4 Hz, 1 H), 7,76 (d. a., J=7,5 Hz, 3 H), 7,70 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,52 (d. a., J=7,3 Hz, 2 H), 7,28 - 7,45 (m, 8 H), 6,56 (d. a.,J=8,0 Hz, 1 H), 5,16 - 5,26 (m, 1 H), 4,48 (d. a., J=6,3 Hz, 2H), 4,38 (d. a., J=6,7 Hz, 2 H), 4,16 (t. a., J=6,9 Hz, 1 H)
Intermedio 90
((2,5-dicloro-3-((2-formilfenil)tio)piridin-4-il)metil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000129_0001
Se preparó este material de forma análoga al intermedio 68 comenzando a partir de 2,3,5-tricloroisonicotinaldehído y 2-mercaptobenzoato de metilo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (2,7 g). RMN de 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 10,27 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,94 - 7,83 (m, 1H), 7,75 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,53 - 7,28 (m, 8H), 6,56 (d. a., J=7,5 Hz, 1H), 5,24 (s. a., 1H), 4,76 (d. a., J=6,0 Hz, 2H), 4,30 (d. a., J=6,4 Hz, 2H), 4,10 (s. a., 1H) Intermedio 91
((2-cloro-5-((2-formilfenil)tio)piridin-4-il)metil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000129_0002
Se preparó este material de forma análoga al intermedio 68 comenzando a partir de 2-cloro-5-fluoroisonicotinaldehído y 2-mercaptobenzoato de metilo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (220 mg). EM ESI (m/z): 501,2 [(M+H)+]
Intermedio 92
3-cloro-2-((3-formilpiridin-4-il)tio)-5-(trifluorometil)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000130_0001
A una solución agitada de 3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzaldehído (5 g, 22,07 mmol) en THF (100 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (2,675 g, 22,07 mmol) y Ti(OEt)4 (23,3 ml, 110,35 mmol) y se calentó a 70 °C durante 2 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de salmuera, se añadió acetato de etilo y se filtró. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo en hexano (0-5 %) como disolvente de elución para dar N-[(1Z)-[3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metilideno]-2-metil propano-2-sulfinamida (5,54 g, 76,13 %) como un líquido amarillo. CL-EM: 330,1[M+H]+.
A una suspensión de Na2S.xH2O (0,473 g, 6,07 mmol) en DMA (30 ml) se le añadió MgSO4 (4 g) y se calentó a 105 °C durante 1 h. A continuación, se añadió N-[(1Z)-[3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (1 g, 3,03 mmol) en DMA (2 ml), MgSO4 (0,2 g) a la mezcla de reacción a la misma temperatura y se continuó calentando durante otra 1 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, se añadió Ac2O (1,2 ml, 6,07 mmol) lentamente y se agitó a 0 °C durante otros 30 min. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para dar producto bruto, que se purificó (se combinó con otro lote paralelo) por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo en n-hexano (0-6 %) como disolvente de elución para dar N-[(1Z)-[2-(acetilsulfanil)-3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metilideno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,12 g, 48 %) como un líquido marrón. CL-EM: 385,7 [M+H]+.
Se desgasificó una solución de N-[(1Z)-[2-(acetilsulfanil)-3-cloro-5-(trifluorometil)fenil]metilideno]-2-metil propano-2-sulfinamida (160 mg, 0,42 mmol) en THF (5 ml) con argón y a continuación, se añadió DTT (64 mg, 0,42 mmol). A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, se añadió NaBH4 (156,9 mg, 4,15 mmol) en porciones a la mezcla de reacción y se agitó a la misma temperatura durante 30 min. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con agua (desgasificada con argón) y se extrajo con acetato de etilo (desgasificada con argón) a 0 °C. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío (todos los procedimientos realizados en atmósfera de argón) para dar N-{[3-cloro-2-sulfanil-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-metilpropano-2-sulfinamida (130 mg, bruta) como un sólido amarillo claro, que se usó como tal en la siguiente etapa. CL-EM: 344,2 [M-H]-
A una solución agitada de N-{[3-cloro-2-sulfanil-5-(trifluorometil)fenil]metil}-2-metilpropano-2-sulfinamida (bruta, 100 mg, 0,29 mmol) en dioxano (desgasificado con argón, 3 ml) se le añadieron DTT (44,6 mg, 0,29 mmol), 4-cloropiridina-3-carbaldehído (49,1 mg, 0,35 mmol), DIPEA (0,2 ml, 1,16 mmol) y se purgó con argón. A continuación, se añadieron Xantphos (16,7 mg, 0,03 mmol), Pd2(dba)3 (13,2 mg, 0,01 mmol) a la mezcla de reacción, se purgó de nuevo con argón y se calentó a 110 °C durante 1,5 h. Se desactivó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo en n-hexano (0-50 %) como disolvente de elución para dar N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-4-il)sulfanil]-5-(trifluorometil)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (61 mg, 42 %, en 2 etapas) como un sólido marrón. CL-EM: 451,02 [M+H]+.
A una solución agitada de N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-4-il)sulfanil]-5-(trifluorometil)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (700 mg, 1,55 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaBH4 (88,1 mg, 2,33 mmol) en porciones a 0 °C y se agitó a 25 °C durante 30 min. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con solución de cloruro de amonio saturada acuosa (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para dar N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-4-il]sulfanil}-5-(trifluorometil)fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (685 mg, bruta) y se usó sin purificación adicional. CL-EM: 452,8 [M+H]+.
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-4-il]sulfanil}-5-(trifluorometil)fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (bruta, 680 mg, 1,5 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió HCl 4 N en dioxano (20 ml) a 0 °C y se agitó a 25 °C durante 30 min. Después de la finalización, se concentró la mezcla de reacción a vacío para dar clorhidrato de (4-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (566 mg, bruto) como un sólido marrón y se usó sin purificación adicional. CL-EM: 348,6 [M+H]+.
A una suspensión agitada de clorhidrato de (4-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfanil]piridin-3-il)metanol (bruto, 560 mg, 1,45 mmol) en NaHCO3 acuoso al 5 % (15 ml) se le añadió Fmoc-OSu (490,3 mg, 1,45 mmol) en acetonitrilo (25 ml) y se agitó a 25 °C durante 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo en n-hexano (0-80 %) como disolvente de elución para dar N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-4-il]sulfanil]-5-(trifluorometil)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (305 mg, 49 % en 3 etapas). CL-EM: 570,6 [M+H]+.
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-4-il]sulfanil}-5-(trifluorometil)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (410 mg, 0,72 mmol) en DCM (10 ml) y THF (10 ml) se le añadió MnO2 (624,2 mg, 7,18 mmol) y se agitó a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se filtró la mezcla de reacción y se concentró a vacío para dar producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo en n-hexano (0-20 %) como disolvente de elución para dar N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-4-il)sulfanil]-5-(trifluorometil)fenil]metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (151 mg, 37 %) como un sólido blanco. CL-EM: 569,2 [M+H]+.
RMN de 1H: (400 MHz, cloroformo-d) ó 4,11-4,21 (1H, m), 4,40 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,48-4,55 (2H, m), 5,24 (1H, ddt, J = 6,1, 3,5, 1,0 Hz), 6,36-6,44 (1H, m), 7,26-7,34 (2H, m), 7,39 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,48-7,56 (2H, m), 7,71-7,77 (3H, m), 7,80 (1H, s), 8,35-8,44 (1H, m), 8,94 (1H, s), 10,24 (1H, s).
Intermedio 93
((5-cloro-4-((3-formilpiridin-2-il)tio)piridin-3-il)metil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000131_0001
Se preparó este material de forma análoga al intermedio 78 comenzando a partir de 4,5-dicloronicotinaldehído y ácido 2-mercaptonicotínico. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarillo claro (151 mg). EM ESI (m/z): 502,1 [(M+H)+]
Intermedio 94
((5-cloro-4-((2-formilfenil)tio)piridin-3-il)metil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000132_0001
Se preparó este material de forma análoga al intermedio 77 comenzando a partir de 4,5-dicloronicotinaldehído y 2-mercaptobenzoato de metilo. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarillo claro (361 mg). EM ESI (m/z): 501,1 [(M+H)+]
Intermedio 95
((2-cloro-5-((3-formilpiridin-2-il)tio)piridin-4-il)metil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000132_0002
Se roció con argón una mezcla de ácido 2-mercaptonicotínico (2,5 g, 16,1 mmol, eq: 1) y Na2CO3 (5,12 g, 48,3 mmol, eq: 3) en DMSO (53,7 ml) en un tubo a presión. A continuación, se añadió, 2-cloro-5-fluoroisonicotinaldehído (2,57 g, 1,79 ml, 16,1 mmol, eq: 1) se agitaron el tubo sellado y la mezcla de reacción a 90 °C durante 1,5 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, a continuación, se añadió lentamente sulfato de dimetilo (6,1 g, 4,62 ml, 48,3 mmol, eq: 3) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió lentamente una solución de amoníaco ac. al 25 % (4,5 g, 5 ml, 66,1 mmol, eq: 4,1) y 5 ml de agua a 24 °C máx. y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con EtOAc. Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto por cromatografía en gel de sílice usando heptano/acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo 2-((6-cloro-4-formilpiridin-3-il)tio)nicotinato de metilo como un sólido amarillo (848 mg). EM ESI (m/z): 309,0 [(M+H)+]
Intermedio 96
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000133_0001
A una solución agitada de N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 g, 2,6 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadieron 4-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]morfolina (905 mg, 3,12 mmol), Na2CO3 (827 mg, 7,8 mmol), agua (5 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (300 mg, 0,26 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (SiO 2 ; malla 100-200; EtOAc al 50-90 %/hexanos) para obtener N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,1 g, 63 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 661,5 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]fenil]metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,1 g, 1,7 mmol) en MeOH (20 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]fenil]sulfanil]piridin-3-il)metanol (900 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 443,2 [M+H]+ A una suspensión agitada de clorhidrato de (2-{[2-(amino metil)-6-cloro-4-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (900 mg, 1,98 mmol) en NaHCO3 al 5 % (15 ml) se le añadió Fmoc-OSu (0,667 g, 1,98 mmol) en dioxano (15 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 16 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con metanol al 10 % en diclorometano. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,0 g) como un sólido pegajoso, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. C L-EM: 665,3 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo en DCM:THF (1:1, 20 ml) se le añadió MnO2 (2,62 g, 30,1 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por cromatografía en columna (S O 2 ; malla 100-200; EtOAc al 40-70 %/hexanos) para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (290 mg) como un sólido blanquecino con un 88,5 % de pureza. CL-EM: 663,2 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 3,53 (4H, s), 3,69 (4H, s), 4,21 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,26 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,36 (2H, d, J = 5,1 Hz), 6,99 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7 ,13 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,39 (3H, t, J = 7,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 11 ,7 Hz), 7,67 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,73 (1H, s), 7,88 (3H, d, J = 7,5 Hz), 7,99 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,38 ( 1H, d, J = 7,1 Hz), 8,43 (1H, s), 10,22 (1H, s).
Intermedio 97
N-{[3-cloro-5-(2-cloropiridin-4-il)-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000134_0001
A una solución agitada de N-({5-bromo-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,5 g, 4,3 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadieron ácido (2-cloropiridin-4-il)borónico (818 mg, 5,2 mmol), Na2CO3 (1,4 g, 13 mmol), agua (10 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A esto se le añadió Pd(PPh3)4 (501 mg, 0,43 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna en sílice (SiO2 ; malla 100-200; EtOAC al 50-90 %/hexanos) para obtener N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(2-cloropiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,8 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 609,8 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(2-cloropiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,8 g, 4,6 mmol) en MeOH (30 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (15 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(2-cloropiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,5 g) como un sólido pegajoso blanquecino, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 392,2 [M+H]+
A una suspensión agitada de clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(2-cloropiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,5 g, 3,8 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,3 g, 3,8 mmol) en dioxano (20 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 16 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-{[3-cloro-5-(2-cloropiridin-4-il)-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2,7 g) como un sólido blanquecino; que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 614,3 [M+H]+
A una solución agitada de N-{[3-cloro-5-(2-cloropiridin-4-il)-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo en DCM:THF (1:1,40 ml) se le añadió MnO2 (7,66 g, 88,1 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna (SO 2 ; malla 100-200; EtOAc al 40-80 %/hexanos) para dar N-{[3-cloro-5-(2-cloropiridin-4-il)-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,5 g) como un sólido blanquecino con un 96,46 % de pureza. C l -EM: 612,2 [M+H]+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,19 - 4,37 (5H, m), 7,27 (2H, t, J = 7,36 Hz), 7,36-7,39 (3H, m), 7,67 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,81 (3H, m), 7,88 (2H, d, J = 7,21 Hz), 7,94 (1H, m), 8,37 (1H, d, J = 7,31 Hz), 8,34 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 5,12 Hz), 10,21 (1H, s)
Intermedio 98
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(6-hidroxipiridin-3-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000135_0001
Se desgasificó una solución de W-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,5 g, 4,3 mmol), ácido (6-hidroxipiridin-3-il)borónico (0,79 g, 5,6 mmol) y carbonato de sodio (1,38 g, 13 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (5 ml) en un tubo sellado con argón durante 10 min y se añadió Pd(PPh3)4 (0,25 g, 0,22 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120 °C durante 16 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se diluyó la mezcla bruta con agua y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por CombiFlash (acetato de etilo al 70 % en hexano) para dar N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(6-hidroxipiridin-3-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,0 g) como un sólido marrón-naranja. CL-EM: 592,1 [M+H]+
A una solución enfriada en hielo de W-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(6-hidroxipiridin-3-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,0 g, 1,69 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió HCl 4 M/dioxano (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se lavó con éter dietílico (50 ml x 2) para obtener clorhidrato de 5-(3-cloro-5-etil-4-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)piridin-2-ol (1,0 g, bruto) como un sólido amarillo. CL-EM: 373,8 [M+H]+
A una solución agitada de clorhidrato de 5-(3-cloro-5-etil-4-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)piridin-2-ol (1,0 g, 2.69 mmol) en CH3CN (20 ml) se le añadió solución de NaHCO3 al 5 % (20 ml) seguido de Fmoc-OSu (0,9 g, 2.69 mmol) en C H 3CN (10 ml) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (50,0 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener W-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(6-hidroxipiridin-3-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,0 g) como un sólido blanco. C l -EM: 593,8 [M+H]+
A una solución enfriada en hielo de W-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(6-hidroxipiridin-3-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,2 g) en DCM (30 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (1,28 g, 3,02 mmol) en porciones. A continuación, se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada (100 ml) y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con solución de tiosulfato de sodio (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida y se purificó el compuesto bruto resultante por CombiFlash (acetato de etilo al 70 % en hexano) para dar W-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(6-hidroxipiridin-3-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,25 g) como un sólido marrón-naranja con un 92 % de pureza por CLEM. CL-EM: 594,3 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6) ó 4,21 (1H, d, J=6,1 Hz), 4,26 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,32 (2H, d, J=5,8 Hz), 6,45 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,28 (2H, t, J=7,4 Hz), 7,34 - 7,44 (3H, m), 7,57 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,67 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,78 - 7,92 (7H, m), 8,36 (1H, dd, J=7,6, 1,7 Hz), 8,43 (1H, dd, J=4,7, 1,7 Hz), 10,20 (1H, s), 12,04 (1H, s)
Intermedio 99
N-({3-cloro-5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000136_0001
Se desgasificó una solución de N-({5-bromo-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,5 g, 4,33 mmol), ácido [6-(dimetilamino)piridina-3-il]borónico (0,93 g, 5,63 mmol) y carbonato de sodio (1,38 g, 13 mmol) en 1, 4-dioxano (20 ml) y agua (5 ml) con argón durante 10 min y se añadió Pd(PPh3)4 (0,25 g, 0,22 mmol). A continuación, se calentó la mezcla de reacción a 120 °C durante 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se diluyó la mezcla de reacción bruta con agua y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el compuesto bruto por CombiFlash (acetato de etilo al 80 % en hexano) para dar N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,85 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 618,8 [M+H]+
A una solución enfriada en hielo de N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,85 g, 1,4 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (8,0 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se lavó con éter dietílico (50 ml x 2) para obtener clorhidrato de [2-({2-cloro-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-6-etilfenil}sulfanil)piridin-3-il]metanol (1,0 g) como un sólido amarillo. CL-EM: 400,8 [M+H]+
A una suspensión agitada de clorhidrato de [2-({2-cloro-4-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-6-etilfenil}sulfanil)piridin-3-il]metanol (1,0 g, producto bruto, 2,5 mmol) en CH3CN (20,0 ml) se le añadió NaHCO3 al 5 % (20 ml) seguido de Fmoc-OSu (0,84 g, 2,5 mmol) en CH3CN (30 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Después de la finalización, se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-({3-cloro-5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,1 g) como un sólido blanco. CL-EM: 623,3 [M+H]+
A una solución enfriada en hielo de N -([3-cloro-5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,1 g) en DCM (30 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (1,12 g, 2,65 mmol) en porciones y a continuación, se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada (2 x 50 ml) y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con solución de tiosulfato de sodio (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar compuesto bruto que se purificó por CombiFlash (MeOH al 2 % en DCM) para dar N-({3-cloro-5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,35 g) como un sólido marrón-naranja con un 91 % de pureza por CLEM. CL-EM: 621,2 [M+H]+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 3,10 (6H, s), 4,22 (1H, d, J=6,1 Hz), 4,27 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,33 (2H, d, J=5,9 Hz), 7,29 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,33 - 7,46 (4H, m), 7,62 (1H, s), 7,69 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,81 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,88 (4H, d, J=8,1 Hz), 8,37 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 8,45 (1H, dd, J=4,6, 1,6 Hz), 8,52 (1H, d, J=2,2 Hz), 10,21 (1H, s)
Intermedio 100
N-[[4-bromo-3-cloro-2-(2-formilfenil)sulfanil-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000137_0001
A una solución agitada mecánicamente de diisopropilamina (5,02 g, 7,08 ml, 49,7 mmol, eq: 1,04) en THF (35 ml) se le añadió gota a gota (5 min) a -20 °C n-butillitio, 1,6 M en hexano (31 ml, 49,7 mmol, eq: 1,04) y se agitó a 0 °C durante 20 minutos. Se enfrió la mezcla hasta -78 °C seguido de adición gota a gota (20 minutos) de una solución de 1-bromo-2-cloro-3-fluorobenceno (10 g, 47,7 mmol, eq: 1) en THF (10 ml) y se agitó la suspensión amarilla espesa a -78 °C durante 60 min. A continuación, se añadió gota a gota (5 minutos - exotérm.) N,N-dimetilformamida (5,23 g, 5,55 ml, 71,6 mmol, eq: 1,5), se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla hasta -20 °C para dar una conversión completa. A -20 °C se desactivó la solución amarilla transparente con NH4Cl sat. (100 ml) y se extrajo con TBME (100 ml). Se extrajo de nuevo la capa acuosa con TBME (50 ml). Se secaron las capas orgánicas y se evaporó a solo 5 kPa (50 mbar) durante un breve tiempo. Se disolvió el residuo amarillo en heptano/acetato de etilo 10:1 (alrededor de 30 ml) a 55 °C, se concentró hasta 1/3 y se agitó a 22 °C mientras comenzaba la cristalización. Después de 30 minutos se enfrió la suspensión hasta 0 °C durante 30 minutos, se separó por filtración el sólido, se lavó con heptano (2 x 15 ml) y se secó (solo un breve tiempo) para dar 4-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehído (5,27 g, 47 % ) como un sólido amarillo claro.
Se evaporó el filtrado y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 70 g, adsorbido en un sorbente Isolute HM-N, EtOAc en heptano, de 0 % a 5 % ) para dar un compuesto adicional (4,073 g, 36 % ) como un sólido blanquecino. CG-EM : m/z = 235,9 M.+ (masa monoisotópica 235,90)
A una solución de 4-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehído (4,073 g, 17,2 mmol, eq: 1) en DMF (41 ml) se le añadió a 22 °C carbonato de potasio (2,37 g, 17,2 mmol, eq: 1) seguido de 2-mercaptobenzoato de metilo (2,98 g, 2,43 ml, 17,2 mmol, eq: 1) (la temperatura interna ascendió hasta 24 °C, se enfrió con baño de agua) y se agitó durante 1 h para dar una conversión completa. Se desactivó la emulsión amarilla con agua (100 ml - exotérm.) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml), pero sin separación de fases. Adición de 5 g de cloruro de sodio para dar separación de capas. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 50 ml). Se lavaron las capas orgánicas con NaCl sat. (1 x 50 ml), se secó y evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 330 g, adsorbido en 10 g de Isolute HM-N, EtOAc en heptano de 0 % a 10 % a de 20 % a 40 % ) para dar 2-((3-bromo-2-cloro-6-formilfenil)tio)benzoato de metilo (2,546 g, 39 % ) como un sólido amarillo claro.
CL-EM: m/z = 385,0 (M+H)+ (masa monoisotópica 383,92)
A una solución turbia de 2-((3-bromo-2-cloro-6-formilfenil)tio)benzoato de metilo (2,48 g, 6,43 mmol, eq: 1) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (779 mg, 6,43 mmol, eq: 1) en THF (28 ml) se le añadió a 22 °C etóxido de titanio(IV) (7,33 g, 6,67 ml, 32,2 mmol, eq: 5) para dar una solución amarilla transparente seguido de calentamiento hasta reflujo y se agitó a 70 °C durante 30 min para dar una conversión completa. Se enfrió la solución turbia amarillo claro hasta 22 °C y se desactivó con NaCl sat. (30 ml) para dar una suspensión espesa. Se filtró la mezcla a través de Dicalite y se lavó con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se secó el filtrado (sistema de 1 fase) y se evaporó para dar una mezcla de (E)-2-((3-bromo-6-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-2-clorofenil)tio)benzoato de metilo y (E)-2-((3-bromo-6-(((tercbutilsulfinil)imino)metil)-2-clorofenil)tio)benzoato de etilo (3,04 g, 6,22 mmol, 97 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
RMN: mezcla de éster metílico y etílico, proporción de alrededor de 3:1
CL-EM: m/z = 488,0 (M+H)+ para éster metílico (PM 486,97 para la masa monoisotópica) y 502,0 (M+H)+ para éster etílico
A una solución de (E)-6-((3-bromo-2-(((terc-butilsulfinil)imino)metil)-2-clorofenil)tio)benzoato de metilo (3,04 g, 6,22 mmol, eq: 1, 3:1 mezcla de ésteres metílico y etílico) en THF (60 ml) se le añadió a 22 °C borohidruro de litio (1,35 g, 62,2 mmol, eq: 10) en una porción bajo enfriamiento en baño de agua mientras cambió el color de inmediato a un verde intenso y la temperatura interna ascendió hasta 31 °C . Después de la descoloración (5 minutos) se calentó la mezcla hasta 50 °C y se agitó a 50 °C durante 24 h para dar una conversión completa. Se enfrió la mezcla hasta 22 °C, se desactivó gota a gota (efervescente y exotérmica; enfriamiento con un baño de agua helada) con NH4Cl sat. (50 ml) y se extrajo completamente con acetato de etilo (1 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica con KH2 PO4 al 5 % (1 x 50 ml, pH 5 para destruir el complejo de borano) y NaCl sat. (1 x 50 ml), se secó y evaporó para dar producto bruto como un sólido blanco. Se disolvió el sólido en 50 ml de acetato de etilo bajo reflujo, se enfrió hasta 22 °C mientras se añadieron 50 ml de heptano en una porción. Se agitó la solución durante 30 minutos a 22 °C mientras comenzaba la cristalización. A continuación, se enfrió hasta 5 °C y se agitó durante 30 minutos, se separó por filtración el sólido, se lavó con EtOAc/Hep 1:1 (1 x 20 ml) y pentano (1 x 20 ml) y se secó en HV para dar N-(4-bromo-3-cloro-2-((2-(hidroximetil)fenil)tio)bencil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,296 g, 80 % ) como un sólido blanco.
CL-EM: m/z = 484,0 (M Na)+ (masa monoisotópica 460,99)
A una suspensión de N-(4-bromo-3-cloro-2-((2-(hidroximetil)fenil)tio)bencil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,5 g, 3,24 mmol, eq: 1) en metanol (15 ml) se le añadió a 0 °C HCl, 4 M en dioxano (8,1 ml, 32,4 mmol, eq: 10), se dejó calentar hasta 22 °C mientras se disolvía el sólido completamente y se agitó a 22 °C durante 60 min para dar una conversión completa. Se retiró el disolvente bajo presión reducida y se secó en HV para dar clorhidrato de (2-((6-(aminometil)-3-bromo-2-clorofenil)tio)fenil)metanol (1,56 g, 122 % ) como una espuma blanquecina.
RMN: contiene ácido terc-butilsulfínico, sin purificación adicional; usado tal cual en la siguiente etapa
CL-EM: m/z = 358,0 (M+H)+ (masa monoisotópica 356,96)
A una solución de clorhidrato de (2-((6-(aminometil)-3-bromo-2-clorofenil)tio)fenil)metanol (1,51 g, 3,82 mmol, eq: 1) en metanol (90 ml) se le añadió a 22 °C piridina (1,21 g, 1,24 ml, 15,3 mmol, eq: 4) seguido de (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato de (9H-fluoren-9-il)metilo (1,35 g, 4,01 mmol, eq: 1,05) y se agitó a 22 °C durante 20 h mientras había precipitado más sólido para dar una conversión completa. Se separó por filtración el sólido, se lavó con metanol/pentano 1:2 (1 x 30 ml), pentano (1 x 30 ml) y se secó en HV para dar 4-bromo-3-cloro-2-((2-(hidroximetil)fenil)tio)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (1,174 g, 53 % ) como un sólido blanco.
CL-EM: m/z = 602,0 (M Na)+ (masa monoisotópica 579,03)
A una solución de 4-bromo-3-cloro-2-((2-(hidroximetil)fenil)tio)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (1 ,115 g, 1,92 mmol, eq: 1) en THF (38 ml) y Dc M (38 ml) se le añadió a 22 °C dióxido de manganeso (3,34 g, 38,4 mmol, eq: 20) y se agitó a 22 °C durante 3 h para dar una conversión completa. Se filtró (filtro de membrana) la mezcla, se lavó con THF/DCM 1:1 (2 x 10 ml) y se evaporó el filtrado para dar producto bruto como una espuma amarilla. Se disolvió el residuo casi completamente en 15 ml de DCM, pero a continuación, comenzó la cristalización en la jeringa (que se planeaba inyectar en la columna). Se separó por filtración el sólido, se lavó con DCM (2 x 5 ml) y se secó para dar 208 mg (= 19 % , P1) de sólido blanco. Se purificó el filtrado por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 40 g, EtOAc en heptano de 0 % a 100 % , a continuación, MeOH en DCM al 10 %), se combinaron las fracciones de producto con P1 y se evaporó todo y se secó en HV para dar 4-bromo-3-cloro-2-((2-formilfenil)tio)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (0,95 g, 86 % ) como un sólido blanco.
CL-EM: m/z = 560,1 (M+H - H2 O)+ (masa monoisotópica 577,01)
RMN de 1 H (600 MHz, CDCla) ó 10,26 (s, 1 H), 7,86 (d. a., J=7,1 Hz, 1 H), 7,73 - 7,78 (m, 3 H), 7,51 (d. a., J=7,5 Hz, 2 H), 7,40 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 7,28 - 7,33 (m, 1 H), 7,27 - 7,31 (m, 2 H), 7,27 - 7,36 (m, 2 H), 6,55 (d. a., J ,=7,7 Hz, 1 H), 5,22 (t. a., J=5,9 Hz, 1 H), 4,45 (d. a., J=6,3 Hz, 2 H), 4,38 (d, J=6,7 Hz, 2 H), 4,15 (t, J=6,5 Hz, 2 H) Intermedio 101
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(4-metanosulfonilfenil)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000139_0001
Se desgasificó una solución de N-({5-bromo-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2 - metilpropano-2-sulfinamida (2,5 g, 4,33 mmol), ácido (3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)borónico (0,79 g, 5,63 mmol) y carbonato de sodio (1,38 g, 13 mmol) en 1, 4-dioxano (20 ml) y agua (5 ml) con argón durante 10 min y se añadió Pd(PPh3)4 (0,25 g, 0,22 mmol). A continuación, se calentó la mezcla de reacción a 120 °C durante 16 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se diluyó la mezcla de reacción bruta con agua, se extrajo con EtOAc (25 ml x 2), se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró la capa orgánica bajo presión reducida y se purificó el compuesto bruto así obtenido por CombiFlash (acetato de etilo al 70 % en hexano) para dar N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2 g) como un sólido marrón-naranja. CL-EM: 594,2 [M+H]+
A una solución enfriada en hielo de N-({2-[(3-{[(terc-hutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,0 g, 3,4 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (15 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que, a continuación, se lavó con éter dietílico (50 ml x 2) para obtener clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,0 g, bruto) como un sólido amarillo. CL-EM: 376,1 [M+H]+
A una solución agitada de clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3 - il)metanol (1,0 g, bruto) en CH 3CN (20 ml) se le añadió solución de NaHCO3 al 5 % (20 ml) seguido de Fmoc-OSu (0,9 g, 2,67 mmol) en CH 3CN (10,0 ml) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-{[3-cloro-5-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,4 g) como un sólido marrón. CL-EM: 597,8 [M+H]+
A una solución enfriada en hielo de N-{[3-cloro-5-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,4 g) en DCM (30,0 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (1,49 g, 3,51 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Después de la finalización se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada (100 ml) y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con tiosulfato de sodio solución (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida y se purificó el compuesto bruto resultante por CombiFlash (metanol al 1 % en DCM) para dar N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(4-metanosulfonilfenil)fenil]metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,3 g) como un sólido marrón-naranja con un 96 % de pureza por CLEM. CL-EM: 596,3 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6) ó 2,25 (3H, s), 2,41 (3H, s), 4,20 (1H, t, J=6,8 Hz), 4,29 (4H, d, J=6,4 Hz), 7,26 (3H, d, J=8,5 Hz), 7,36 - 7,40 (3H, m), 7,62 (1H, s), 7,66 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,87 - 7,91 (3H, m), 8,38 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,47 ( 1H, dd, J=4,8, 1,6 Hz), 10,21 (1H, s)
Intermedio 102
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(4-metanosulfonilfenil)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000140_0001
A una solución agitada de W-[(5-bromo-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (10 g, 21,56 mmol) en DCM (100 ml) se le añadieron imidazol (4,4 g, 64,68 mmol) y TBDMSCl (4,87 g, 32,34 mmol) secuencialmente y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Después de la finalización, se lavó la mezcla de reacción con solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (100 ml x 3). Se concentró la capa orgánica combinada bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por CombiFlash (acetato de etilo al 60 % en hexano) para obtener W-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (10 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 579.2 [M+2H]+
Se desgasificó una solución de W-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,6 g, 4,51 mmol), ácido (4-metanosulfonilfenil)borónico (1,17 g, 5,86 mmol) y carbonato de sodio (1,43 g, 13,52 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (5,0 ml) con argón durante 10 min y se añadió Pd(PPh3)4 (0,26 g, 0,23 mmol). A continuación, se calentó la mezcla de reacción a 120 °C durante 4 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se diluyó la mezcla bruta con agua, se extrajo con EtOAc (50 ml x 2), se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía en columna (acetato de etilo al 70 % en hexano) para dar N -{{2 -[{3 -{[(te rc - butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(4-metanosulfonilfenil)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2, g, 68 %) como un sólido amarillo. CL-EM: 653,4[M+H]+
A una solución enfriada en hielo de W-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(4-metanosulfonilfenil)fenil]metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,0 g, 3,1 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (15 ml) y la mezcla de reacción estuvo a 25 °C durante 2 h. A continuación, se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se lavó con éter dietílico (50 ml x 2) para obtener clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(4-metanosulfonilfenil)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,2 g) como un sólido amarillo. CL-EM: 435,0 [M+H]+
A una solución agitada de clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(4-metanosulfonilfenil)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,2 g, 2,76 mmol) en CH 3 CN (20 ml) se le añadió solución de NaHCO3 al 5 % (20 ml) seguido de Fmoc-OSu (0,93 g, 2,77 mmol) en CH 3 CN (10,0 ml) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener W-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(4-metanosulfonilfenil)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,2 g) como un sólido amarillo. CL-EM: 656,6 [M+H]+
A una solución enfriada en hielo de W-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(4-metanosulfonilfenil)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,9 g, bruto) en DCM (30 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (0,87 g, 2,05 mmol) en porciones y a continuación, se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada (100 ml) y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con solución de tiosulfato de sodio (50 x 2 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida y se purificó el compuesto bruto resultante por CombiFlash (metanol al 1 % en DCM) para dar W-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(4-metanosulfonilfenil)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,3 g, 15 % en 3 etapas) como un sólido marrónnaranja con un 96 % de pureza por CLEM. CL-EM: 655,3 [M+H]+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 63,29 (3H, s), 4,21 (1H, d, J=6,7 Hz), 4,27 (2H, d, J=7,0 Hz), 4,37 (2H, d, J=6,1 Hz), 7,24 (2H, t, J=7,4 Hz), 7,37 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,38 - 7,45 (1H, m), 7,67 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,73 (1H, s), 7,87 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,93 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,96 - 8,00 (2H, m), 8,04 (3H, t, J=9,6 Hz), 8,39 (1H, dd, J=7,6, 1,6 Hz), 8,46 (1H, dd, J=4,7, 1,6 Hz), 10,22 (1H, s)
Intermedio 103
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(5-metanosulfonilpiridin-3-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000141_0001
Se desgasificó una solución de W-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2 - metilpropano-2-sulfinamida (0,6 g, 1,04 mmol), ácido (5-metanosulfonilpiridin-3-il)borónico (0,27 g, 1,35 mmol) y carbonato de sodio (0,33 g, 3 ,12 mmol) en 1, 4-dioxano (25 ml) y agua (5 ml) en un tubo sellado con argón durante 10 min y se añadió Pd(PPh3)4 (0,06 g, 0,05 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120 °C durante 4 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. Se diluyó la mezcla bruta con agua y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó bajo presión reducida y se purificó el compuesto bruto por cromatografía en columna (acetato de etilo al 70 % en hexano) para dar N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(5-metanosulfonilpiridin-3-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,42 g, 6 2 % ) como un sólido amarillo. CL-EM: 653,6 [M+H]+
A una solución enfriada en hielo de W-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(5-metanosulfonilpiridin-3-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,2 g, 1,83 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (12 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para dar el compuesto bruto que se lavó con éter dietílico (50 ml x 2) y se secó para obtener (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(5-metanosulfonilpiridin-3-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1 g, bruto) como un sólido blanco. CL-EM: 436,1 [M+H]+
A una solución agitada de clorhidrato de {2-[2-aminometil-6-cloro-4-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-fenilsulfanil]-piridin-3 - ¡l}-metanol (1 g, 2,3 mmol) en CH 3CN (20 ml) se le añadió solución de NaHCO3 al 5 % (20 ml) seguido de Fmoc-OSu (0,78 g, 2,3 mmol) en CH 3CN (10 ml) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con solución de salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener W-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(5-metanosulfonilpiridin-3-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,1 g, bruto) como un sólido blanco. CL-EM: 658,4 [M+H]+
A una solución enfriada en hielo de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(5-metanosulfonilpiridin-3-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,1 g, bruto) en DCM (30 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (1,06 g, 2,51 mmol) en porciones y, a continuación, se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada (2 x 50 ml) y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con solución de tiosulfato de sodio (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida y se purificó el compuesto bruto resultante por cromatografía en columna (acetato de etilo al 50 % en hexano) para dar W-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(5-metanosulfonilpiridin-3-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,55 g) como un sólido marrón-naranja con un 91 % de pureza por CLEM. CL-EM: 656,3 [M+H]+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 63,42 (3H, s), 4,20 (1H, d, J=6,7 Hz), 4,27 (2H, d, J=6,9 Hz), 4,38 (2H, d, J=5,6 Hz), 7,25 (2H, t, J=7,4 Hz), 7,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 7,65 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,82 - 7,92 (4H, m), 8,13 (1H, s), 8,39 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,43 (1H, d, J=4,7 Hz), 8,66 (1H, s), 9,14 (1H, s), 9,30 (1H, s), 10,22 (1H, s)
Intermedio 104
Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido 4-[3-cloro-5-[(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-metil]-4-(3-formilpiridin-2-ilsulfanil)-fenil]-3,5-dimetil-pirazol-1-carboxílico
Figure imgf000142_0001
Se desgasificó una solución de W-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,5 g, 4,33 mmol), 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxahorolan-2-il)-1H-pirazol (1,25 g, 5,63 mmol) y carbonato de sodio (1,38 g, 12,99 mmol) en 1,4-d¡oxano (20 ml) y agua (5,0 ml) con argón durante 10 min y se añadió Pd(PPh3)4 (0,25 g, 0,22 mmol). A continuación, se calentó la mezcla de reacción a 120 °C durante 16 h. Se vigiló el avance de la reacción por TLC. A continuación, la mezcla de reacción bruta se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por cromatografía en columna (acetato de etilo al 90 % en hexano) para dar W-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,9 g) como un sólido marrón. CL-EM: 593,1 [M+H]+
A una solución enfriada en hielo de W-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,9 g, 1,517 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (10,0 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se retiraron los compuestos volátiles bajo presión reducida para dar compuesto sólido bruto coloreado naranja pálido que, a continuación, se lavó con éter dietílico (50 ml x 2) para obtener clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (0,9 g, bruto) como un sólido amarillo. CL-EM: 374,8 [M+H]+
A una solución agitada de clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,1 g, 2,94 mmol) en CH 3CN (20 ml) se le añadió solución de NaHCO3 al 5 % (10 ml) seguido de Fmoc-OSu (1,98 g, 5,88 mmol) en CH 3CN (10,0 ml) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el compuesto bruto así obtenido por CombiFlash (metanol al 2-5 % en DCM) para obtener N-{[3-cloro-5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,4 g) como un sólido blanco y 4-[3-cloro-5-({[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}metil)-4-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -carboxilato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,6 g) como un sólido blanquecino. C L-EM: 819,7 [M+H]+
A una solución enfriada en hielo de 4-[3-cloro-5-({[(9H-fluoreno-9-ilmetoxi)carbonil]amino}metil)-4-{[3-(hidroximetil)piridina-2-il]sulfanil}fenil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboxilato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,5 g, 0,61 mmol) en DCM (20,0 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (0,39 g, 0,92 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. A continuación, se vertió la mezcla de reacción en solución de bicarbonato de sodio saturada (100 ml) y se separó la capa orgánica. Se lavó la capa orgánica con solución de tiosulfato de sodio (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida y se purificó el compuesto bruto resultante por CombiFlash (metanol al 1 % en DCM) para dar 4-[3-cloro-5-({[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}metil)-4-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-carboxilato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0,27 g, 54 % ) como un sólido marrón-naranja con un 91 % de pureza por CLEM. CL-EM: 817,4 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6) ó 2,03 (3H, s), 2,21 (3H, s), 4,29 (5H, d, J=5,9 Hz), 4,48 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,84 (2H, d, J=6,0 Hz), 7 ,15 - 7,22 (6H, m), 7,28 - 7,36 (6H, m), 7,41 (4H, t, J=7,5 Hz), 7,50 (1H, s), 7,65 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,80 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,88 (5H, t, J=6,6 Hz), 8,38 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,47 (1H, d, J=3,6 Hz), 10,21 (1H, s) Intermedio 105
N-{[3-cloro-5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000143_0001
A una solución agitada de N-({5-bromo-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (10,0 g, 17,3 mmol) en dioxano (50 ml) se le añadieron ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico (2,93 g, 20,8 mmol), Na2CO3 (5,51 g, 52 mmol), agua (25 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (2,0 g, 1,73 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (SiO2 ; malla 100-200; EtOAc al 50-90 %/hexanos) para obtener N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(2-fluoropiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7,5 g, 72 % ) como un sólido blanquecino. CL-EM: 593,9 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(2-fluoropiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (7,5 g, 12,6 mmol) en MeOH (50 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (25 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(2-fluoropiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (6,5 g, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 376,0 [M+H]+ A una suspensión agitada de clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(2-fluoropiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (6,5 g, 17,33 mmol) en NaHCO3 al 5 % (50 ml) se le añadió Fmoc-OSu (5,84 g, 17,33 mmol) en dioxano (50 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 16 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con metanol al 10 % en diclorometano. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar N-{[3-cloro-5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (8,0 g) como un sólido blanquecino; que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 598,1 [M+H]+
A una solución agitada de N-{[3-cloro-5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo en DCM/THF (1:1, 100 ml) se le añadió MnÜ2 (23,3 g, 268,0 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite; se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna (SiÜ2 ; malla 100-200; EtOAc al 40-80 %/hexanos) para obtener N-{[3-cloro-5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (5,2 g) como un sólido blanquecino con un 95,7 % de pureza. CL-EM: 596,1 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,20 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,28 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,26 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,36 - 7,40 (3H, m), 7,62 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,74 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,82 ( 1H, s), 7,87 (3H, d, J = 7,5 Hz), 8,08 (1H, s), 10,21 (1H, s).
Intermedio 106
((5-cloro-2-((2-formilfenil)tio)piridin-3-il)metil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000144_0001
Se preparó este material de forma análoga al intermedio 68 comenzando a partir de 2,5-dicloronicotinaldehído y 2-mercaptobenzoato de metilo. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarillo claro (230 mg). EM ESI (m/z): 501,1 [(M+H)+]
Intermedio 107
N-({3-cloro-5-ciano-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000144_0002
A una solución agitada de 5-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehído (1,5 g, 6,3 mmol) en NMP (11,5 ml) se le añadió CuCN (680 mg, 7,59 mmol) y se calentó a 170 °C durante 30 min bajo condición de microondas. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto bruto. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5 -15 % en hexano para obtener 3-cloro-4-fluoro-5-formilbenzonitrilo (562 mg, 48 %) como un sólido amarillo.
A una solución agitada de ácido 2-mercaptonicotínico (1,4 g, 9,0 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió NaH (60 %,0,393 g, 16,39 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 30 min. A continuación, se añadió 3-cloro-4-fluoro-5-formilbenzonitrilo (1,5 g, 8,19 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 4 h. A continuación, se añadió K2CO3 (3,39 g, 24,59 mmol) seguido de adición de MeI (1,54 ml, 24,6 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 16 h. Se desactivó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 4-20 % en hexano para obtener 2-[(2-cloro-4-ciano-6-formilfenil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 36 %) como un sólido amarillo claro.
A una solución agitada de 2-[(2-cloro-4-ciano-6-formilfenil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,01 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (365 mg, 3,01 mmol), Ti(OEt)4 (3,15 ml, 15,06 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 45 min. Se desactivó la masa de reacción con solución de cloruro de sodio saturada, se filtró el sólido obtenido a través de una almohadilla de celite, se lavó con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar 2-[(2-cloro-4-ciano-6-{[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil}fenil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de etilo (1,2 g) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 449,8 [M+H]+
A una solución agitada de 2-[(2-cloro-4-ciano-6-{[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil}fenil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de etilo (1,3 g, 2,89 mmol) en THF (15 ml) se le añadió LiBH4 (189,0 mg, 8,68 mmol) a 0 °C y se calentó la masa de reacción hasta 70 °C durante 2 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto bruto. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-60 % en hexano para obtener N-[(3-cloro-5-ciano-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida como un sólido blanquecino (510 mg) como un sólido blanquecino. CL-EM: 410,1 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-5-ciano-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (510 mg, 1,25 mmol) en MeOH (8 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 20 min. Después de la finalización de la reacción, se desactivó la mezcla de reacción con solución de bicarbonato de sodio saturada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para obtener la sal HCl de 3-(aminometil)-5-cloro-4-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}benzonitrilo (350 mg, bruto) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 306,0 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de 3-(amino metil)-5-cloro-4-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}benzonitrilo (350 mg, 1,15 mmol) en NaHCO3 al 5 % (10 ml) se le añadió Fmoc-OSu (386,95 mg, 1,148 mmol) en dioxano (10 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 16 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-5-ciano-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (450 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 528,1 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-5-ciano-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (450 mg, 0,85 mmol) en DCM:THF (1:1, 14 ml) se le añadió MnO2 (1,48 g, 17,07 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 1 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite; se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 20-40 % en hexano para obtener N-({3-cloro-5-ciano-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (200 mg) como un sólido blanquecino con un 94 % de pureza por CLEM. CL-EM: 525,8 [M+H]+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,15 - 4,38 (5H, m), 7,28 - 7,36 (2H, m), 7,42 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,68 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,11 - 8,21 (1H, m), 8,36 - 8,48 (2H, m), 10,14 - 10,23 (1H, m).
Intermedio 108
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-{2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il}fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000146_0001
A una solución agitada de N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (500 mg, 0,86 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron clorhidrato de 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (141 mg, 1,04 mmol) y terc-butóxido de sodio (333 mg, 3,46 mmol) y se desgasificó en atmósfera de argón durante 5 min. A continuación, se le añadieron 2-diferc-butilfosfinobifenilo (23,3 mg, 0,078 mmol) y Pd(dba)2 (39,9 mg, 0,07 mmol) y se calentó hasta 110 °C durante 16 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna CombiFlash usando metanol al 5 % en diclorometano para obtener N-({2-[(3-{[(fercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-{2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il}fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (300 mg, 58 %) como un sólido amarillo claro. CL-EM: 595,8 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-{2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il}fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (900 mg, 1,51 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-{2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il}fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (700 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 377,6 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-{2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il}fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (700 mg, 1,85 mmol) en NaHCO3 al 5 % (10 ml) se le añadió Fmoc-OSu (626 mg, 1,85 mmol) en dioxano (10 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 16 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-{2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (800 mg) como un sólido blanquecino, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 600,2 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil]-5-{2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (800 mg, 1,33 mmol) en DCM:THF (1:1, 20 ml) se le añadió MnO2 (2,32 g, 26,7 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando 30 %-80 % acetato de etilo en hexano para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-{2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]fenil]metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (170 mg) como un sólido blanquecino con un 90,89 % de pureza. CL-EM: 598,0 [M+H]+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 3,02 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,44 (1H, d, J = 10,1 Hz), 3,64 (1H, d, J = 7,1 Hz), 3,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,22 (5H, dd, J = 16,7, 6,3 Hz), 4,62 (2H, d, J = 22,8 Hz), 6,56 (1H, s), 6,79 (1H, s), 7,27 - 7,38 (3H, m), 7,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,70 - 7,78 (1H, m), 7,89 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,43 (1H, d, J = 5,0 Hz), 10,20 (1H, s).
Intermedio 109
N-({5-[3-(benciloxi)prop-1-in-1-il]-3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000147_0001
A una suspensión agitada y desgasificada de N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2 g, 3,46 mmol), [(prop-2-in-1-iloxi)metil]benceno (1 ml, 6,9 mmol) en trietilamina (8 ml) se le añadieron CuI (13 mg, 0,07 mmol), acetato de paladio (8 mg, 0,04 mmol), PPh3(18 mg, 0,07 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 80 °C durante 6 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida y se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 0-30 % en hexano para obtener N-({5-[3-(benciloxi)prop-1-in-1-il]-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1 g, 45 %) como un líquido pegajoso incoloro. CL-EM: 643,2 [M+H]+
A una solución agitada de N-({5-[3-(benciloxi)prop-1-in-1-il]-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1 g, 1,5 mmol) en MeOH (8 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-4-[3-(benciloxi)prop-1-in-1-il]-6-clorofenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (700 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 425,1 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-4-[3-(benciloxi)prop-1-in-1-il]-6-clorofenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (700 mg, 1,5 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (511 mg, 1,5 mmol) en dioxano (40 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-({5-[3-(benciloxi)prop-1-in-1-il]-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (850 mg) como un sólido blanquecino que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 647,0 [M+H]+
A una solución agitada de N-({5-[3-(benciloxi)prop-1-in-1-il]-3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (850 mg, 1,31 mmol) en DCM:THF (1:1, 40 ml) se le añadió MnO2 (2,28 g, 26,3 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10 %-50 % en hexano para obtener N-({5-[3-(benciloxi)prop-1-in-1-il]-3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (500 mg) como un sólido blanquecino con un 91 % de pureza. CL-EM: 645,3 [M+H]+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,26 - 4,30 (5H, m), 4,49 (2H, s), 4,62 (2H, s), 7,30 - 7,42 (11H, m), 7,68 (3H, d, J = 7,0 Hz), 7,88 (3H, d, J = 7,1 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,42 (1H, d, J = 4,6 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedio 110
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-(piridin-4-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000148_0001
A una solución agitada de compuesto N-({6-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4 g, 6,93 mmol) en dioxano (30 ml) se le añadieron ácido piridina-4-borónico (1,1 g, 9,01 mmol), Na2CO3 (2,2 g, 20,79 mmol), agua (15 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (0,8 g, 0,69 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para obtener el producto bruto que se purificó por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-80 % en hexano para obtener N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-6-(piridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,2 g, 55 %) como un sólido blanquecino. C L -E m : 575,8 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-6-(piridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,2 g, 3,82 mmol) en MeOH (20 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-3-(piridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,3 g) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 358,2 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-3-(piridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,3 g, 3,64 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,22 g, 3,64 mmol) en dioxano (20 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 16 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(piridin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2 g) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 580,2 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(piridin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2,0 g, 3,45 mmol) en DCM:THF (1:1, 40 ml) se le añadió MnO2 (6,0 g, 69 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite; se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 40-80 % en hexano para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-(piridin-4-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (650 mg) como un sólido blanquecino con un 90 % de pureza por CLEM. CL-EM: 577,9 [M+H]+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,10 - 4,14 (5H, m), 7,33 - 7,46 (8H, m), 7,58 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,48 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,59 (2H, d, J = 5,5 Hz), 10,21 (1H, s).
Intermedio 111
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-(piridin-3-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000149_0001
A una solución agitada de compuesto N-({6-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4 g, 6,9 mmol) en dioxano (40 ml) se le añadieron ácido piridina-3-borónico (1,1 g, 8,9 mmol), Na2CO3 (2,2 g, 20,7 mmol), agua (20 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (400 mg, 0,34 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener N-({2-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-6-(piridin-3-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4 g, bruta) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 575,6 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil]piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-6-(piridin-3-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4 g, 6,9 mmol) en MeOH (40 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (20 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-3-(piridin-3-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (2,5 g) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 357,8 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-3-(piridin-3-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (2,5 g, 6,3 mmol) en NaHCO3 al 5 % (40 ml) se le añadió Fmoc-OSu (2,13 g, 6,3 mmol) en dioxano (80 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(piridin-3-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (3 g) que se usó directamente para la siguiente etapa. C L-EM: 580,0 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil]-6-(piridin-3-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (3 g, 5,17 mmol) en Dc M:THF (1:1,60 ml) se le añadió MnO2 (8,99 g, 103,4 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10-50 % en hexano para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-(piridin-3-il)fenil]metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,2 g) como un sólido blanquecino con un 89 % de pureza por CLEM. CL-EM: 577,7 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,07 - 4,16 (5H, m), 7,29 - 7,50 (7H, m), 7,59 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (3H, t, J = 7,8 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,48 (1H, d, J = 4,6 Hz), 8,61 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,65 (1H, s), 10,21 (1H, s).
Intermedio 112
N-[[2-(2-formilfenil)sulfanil-6-morfolin-4-ilpiridin-3-il]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000150_0001
A una solución de 2,6-dicloronicotinaldehído (200 mg, 1,14 mmol, eq: 1) y Et3N (115 mg, 158 pl, 1,14 mmol, eq: 1) en DMF (2,6 ml) se le añadió una solución de morfolina (99 mg, 99,4 pl, 1,14 mmol, eq: 1) en DMF (520 pl). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y el 2-cloro-6-morfolinonicotinaldehído obtenido (350 mg de sólido amarillo) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM ESI (m/z): 227,1 [(M+H)+]
Se preparó este material de forma análoga al intermedio 68 comenzando a partir de 2-cloro-6-morfolinonicotinaldehído y 2-mercaptobenzoato de metilo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (50 mg). EM ESI (m/z): 552,2 [(M+H)+]
Intermedio 113
((4-((2-formilfenil)tio)-2-morfolinopiridin-3-il)metil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000150_0002
A una solución agitada de 2-sulfanilbenzoato de metilo (5 g, 29,72 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió Cs2CO3 (19,369 g, 59,45 mmol) seguido de 2,4-dicloropiridina-3-carbaldehído (5,231 g 29,72 mmol) y se calentó a 70 °C durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo en n-hexano (0-8 % ) como disolvente de elución para dar 2-[(2-cloro-3-formilpiridin-4-il)sulfanil]benzoato de metilo (6,1 g, 66,69 % ) como un sólido amarillo claro. CL-EM: 307,9 [M+H]+.
A una solución agitada de 2-[(2-cloro-3-formilpiridin-4-il)sulfanil]benzoato de metilo (2,5 g, 8,12 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadieron Cs2CO3 (7,93 g, 24,35 mmol), morfolina (0,8 ml, 9,74 mmol) y se purgó con argón. A continuación, se añadieron Xantphos (0,235 g, 0,41 mmol), Pd2(dba)3 (0,372 g, 0,41 mmol) a la mezcla de reacción, se purgó de nuevo con argón y se calentó a 110 °C durante 6 h. Se desactivó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo en n-hexano (0-40 % ) como disolvente de elución para dar 2-{[3-formil-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]sulfanil}benzoato de metilo (2,1 g, 72 % ) como un sólido blanco. C L -e M: 359,6 [M+H]+.
A una solución agitada de 2-{[3-formil-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]sulfanil}benzoato de metilo (2,1 g, 5,87 mmol) en THF (40 ml) se le añadieron 2-metilpropano-2-sulfinamida (0,711 g, 5,87 mmol) y Ti(OEt)4 (6,2 ml, 29,33 mmol) y se calentó a 70 °C durante 2 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de salmuera, se añadió acetato de etilo y se filtró. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo, se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna CombiFlash usando acetato de etilo en hexano (0-40 % ) como disolvente de elución para dar 2-({3-[(1E)-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il}sulfanil)benzoato de metilo (690 mg, 26 % ) como un sólido amarillo. CL-EM: 462,1 [M+H]+.
A una solución agitada de 2-({3-[(1EH(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]metil]-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il}sulfanil)benzoato de metilo (900 mg, 1,95 mmol) en THF (15 ml) se le añadió LiAlH4 (2 M en THF, 1,95 ml, 3,91 mmol) a 0 °C y se agitó a 25 °C durante 30 min. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada acuosa (15 ml), se filtró y concentró a vacío para dar N-[(4-{[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil}-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (720 mg, bruta), que se usó sin purificación adicional. CL-EM: 435,7 [M+H]+.
A una solución agitada de N-[(4-{[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil}-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (bruta, 700 mg, 1,62 mmol) en MeOH (6 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (10 ml) a 0 °C y se agitó a 25 °C durante 30 min. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para dar clorhidrato de (2-{[3-(aminometil)-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]sulfanil}fenil)metanol (670 mg, bruto) como un sólido marrón y se usó sin purificación adicional. CL-EM: 332,4 [M+H]+.
A una suspensión agitada de clorhidrato de (2-{[3-(aminometil)-2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]sulfanil}fenil)metanol (bruto, 650 mg, 1,64 mmol) en NaHCO3 acuoso al 5 % (5 ml) se le añadió Fmoc-OSu (609,241 mg, 1,81 mmol) en dioxano (5 ml) y se agitó a 25 °C durante 30 min. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo en n-hexano (0-40 % ) como disolvente de elución para dar N-[(4-{[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil}-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il)metil] carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (700 mg, 65 % en 3 etapas) como un sólido blanco. CL-EM: 553,9 [M+H]+.
A una suspensión agitada de N-[(4-{[2-(hidroximetil)fenil]sulfanil}-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (650 mg, 1,18 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió peryodinano Dess-Martin (747,8 mg, 1,76 mmol) a 0 °C y se agitó a 25 °C durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM, se lavó con solución de NaHCO3 saturada acuosa, seguido de salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo en n-hexano (0-40 % ) como disolvente de elución para dar N-({4-[(2-formilfenil)sulfanil]-2-(morfolin-4-il)piridin-3-il}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (230 mg, 36 % ) como un sólido blanco. CL-EM: 551,9 [M+H]+. RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ó 3,07 (4H, s), 3,70 (4H, s), 4,18-4,26 (1H, m), 4,32 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,40-4,47 (2H, m), 6,41 ( 1H, d, J = 5,3 Hz), 7,28 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,65-7,77 (5H, m), 7,87 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,99 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,2 Hz), 10,29 (1H, s).
Intermedio 114
((6-bromo-3-((3-formilpiridin-2-il)tio)piridin-2-il)metil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000152_0001
Se preparó este material de forma análoga al intermedio 95 comenzando a partir de 6-bromo-3-fluoropicolinaldehído y ácido 2-mercaptonicotínico. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma rojo claro (133 mg). EM ESI (m/z): 546,0, 548,0 [(M+H)+]
Intermedio 115
Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido [2-(4-bromo-2-formil-fenilsulfanil)-3-cloro-bencil]-carbámico
Figure imgf000152_0002
A una suspensión de sulfuro de sodio, anhidro (4,14 g, 2,23 ml, 53 mmol, eq: 2) en DMF, anhidra (100 ml) se le añadió a 22 °C 3-cloro-2-fluorobenzoato de metilo (5,00 g, 26,5 mmol, eq: 1), se calentó hasta 70 °C mientras cambió el color a verde oscuro y se agitó a 70 °C durante 2 h mientras cambió el color a amarillo para dar una conversión completa. Se enfrió la mezcla hasta 5 °C y se desactivó goteando lentamente en una solución de HCl al 10 % helada (200 ml), se diluyó con NaCl sat. (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Se secaron las capas orgánicas y se evaporó para dar un aceite amarillo. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 80 g, adsorbido en Isolute HM-N, EtOAc en heptano de 0 % a 10 % a 50 %) para dar 3-cloro-2-mercaptobenzoato de metilo (2,95 g, 55 %) como un aceite amarillo claro.
A una solución de 3-cloro-2-mercaptobenzoato de metilo (2,5 g, 12,3 mmol, eq: 1) en DMF (50 ml) se le añadió a 22 °C 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (3,76 g, 18,5 mmol, eq: 1,5) seguido de carbonato de potasio (1,7 g, 12,3 mmol, eq: 1), se calentó hasta 70 °C y se agitó a 70 °C durante 3 h para dar una conversión completa. Se enfrió la suspensión hasta 22 °C, se separó por filtración el sólido precipitado, se lavó con éter (1 x 15 ml). Se evaporó el filtrado y se purificó el aceite turbio amarillo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 120 g, adsorbido en sorbente Isolute HM-N, EtOAc en heptano de 0 % a 30 %) para dar 2-((4-bromo-2-formilfenil)tio)-3-clorobenzoato de metilo (2,536 g, 53 %) como un sólido amarillo claro.
CL-EM: m/z = 385,0 (M H)+ (masa monoisotópica 383,92)
A una solución de 2-((4-bromo-2-formilfenil)tio)-3-clorobenzoato de metilo (2,41 g, 6,25 mmol, eq: 1) en tolueno (72 ml) se le añadió, a 22 °C, etilenglicol (776 mg, 697 p1, 12,5 mmol, eq: 2) seguido de ácido p-toluensulfónico monohidrato (119 mg, 625 pmol, eq: 0,1), se calentó hasta reflujo con un aparato de Dean-Stark y se agitó a 111 °C (baño de aceite a 145 °C) durante 10 h, pero solo un 72 % de conversión por CL-EM. La adición adicional de 1,4 ml de etilenglicol (= 4 eq) seguido de 119 mg (= 0,1 eq) adicionales de ácido p-toluensulfónico monohidrato y agitación de nuevo a reflujo como se describe durante 4 h dio más impurezas (CL-EM) y sin más conversión. Se retiró el disolvente bajo presión reducida, se trató el residuo con NaHCO3 sat. (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se secaron y evaporaron las capas orgánicas. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 120 g, adsorbido en Isolute HM-N, Hep/DCM 2:1 hasta un 100 % de DCM) para dar 2-((4-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)tio)-3-clorobenzoato de metilo (2,257 g, 84 % ) como un aceite incoloro.
CL-EM: m/z = 429,0 (M H)+ (para la masa monoisotópica 427,95)
A una solución de 2-((4-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)tio)-3-clorobenzoato de metilo (2,2 g, 5,12 mmol, eq: 1) en tetrahidrofurano (44 ml) se le añadió gota a gota a 0 °C hidruro de litio y aluminio, 2 M en THF (7,68 ml, 15,4 mmol, eq: 3) y se agitó a 0 °C durante 3 h para dar una conversión completa. Se desactivó la mezcla por adición gota a gota de 2,5 ml de agua (alrededor de 2,5 eq - exotérm., evolución de gas) y se agitó durante 1 h a 0 °C. A continuación, se dejó calentar hasta 22 °C, se trató con Na2SO4 y se diluyó con acetato de etilo (16 ml) y se separó por filtración. Se evaporó el filtrado y se secó para dar el compuesto del título (1,711 g, 83 % ) como un aceite incoloro. Se usó tal cual en la siguiente etapa.
CL-EM: un 69 % con m/z = 339,1 (M H - etilenglicol)+ para el producto (para la masa monoisotópica 399,95) y un 20 % de impurezas con m/z = 261,0 (M H - etilenglicol)+ para el subproducto desbromo
A una solución de (2-((4-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)tio)-3-clorofenil)metanol (1,65 g, 4 ,11 mmol, eq: 1) en diclorometano (17 ml) se le añadió a 0 °C trietilamina (1,25 g, 1,72 ml, 12,3 mmol, eq: 3) seguido gota a gota (5 minutos) de cloruro de metanosulfonilo (706 mg, 480 pl, 6,16 mmol, eq: 1,5) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 5 °C y se agitó a 0 °C durante 30 min para dar una conversión completa. Se desactivó la mezcla con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Se secaron y evaporaron las capas orgánicas. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 80 g, adsorbido en Isolute HM-N, EtOAc en heptano de 0 % a 50 % ) para dar metanosulfonato de 2-((4-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)tio)-3-clorobencilo (1,132 g, 57 % ) como un aceite incoloro.
CL-EM: m/z = 479,0 (M H)+ (477,93 para la masa monoisotópica)
A una solución de metanosulfonato de 2-((4-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)tio)-3-clorobencilo (1,05 g, 2,19 mmol, eq: 1) en tetrahidrofurano (8 ml) se le añadió a -78 °C amoníaco (11,2 g, 14,2 ml, 657 mmol, eq: 300) por medio de condensación a -78 °C y seguido de transferencia a una autoclave enfriada con hielo seco por medio de un embudo, se cerró y se dejó calentar hasta 22 °C. Después de un total de 2 h se enfrió de nuevo la autoclave hasta alrededor de -50 °C, se abrió la válvula y se dejó calentar mientras se absorbía el exceso de amoníaco en un frasco lavador que contenía HCl 5 M. Se purgó la mezcla de reacción restante con argón durante 20 minutos y se filtró la mezcla. Se evaporó el filtrado para dar (2-((4-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)tio)-3-clorofenil)metanamina (715 mg, 82 % ) como un aceite incoloro.
CL-EM: m/z = 400,0 (M H)+ (398,97 para la masa monoisotópica)
A una emulsión de (2-((4-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)tio)-3-clorofenil)metanamina (660 mg, 1,65 mmol, eq: 1) en bicarbonato de sodio, al 5 % ac. (8,3 g, 7,69 ml, 4,94 mmol, eq: 3) se le añadió a 22 °C una solución de (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato de (9H-fluoren-9-il)metilo (556 mg, 1,65 mmol, eq: 1) en acetonitrilo (6,6 ml) y se agitó a 22 °C durante 2 h. Se retiró el disolvente orgánico bajo presión reducida, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas con NaCl sat. (1 x 20 ml), se secó y evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 24 g, adsorbido en Isolute HM-N, EtOAc en heptano de 0 % a 30 % ) para dar 2-((4-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)tio)-3-clorobencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (920 mg, 90 % ) como una espuma blanca.
CL-EM: m/z = 622,0 (M H)+ (621,04 para la masa monoisotópica)
A una solución de 2-((4-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)fenil)tio)-3-clorobencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (872 mg, 1,4 mmol, eq: 1) en acetona (26 ml) se le añadió a 22 °C ácido clorhídrico, 5 M ac. (11,2 ml, 56 mmol, eq: 40) y se agitó a 22 °C durante 2 h mientras precipitaba un sólido para dar una conversión completa. Se concentró la mezcla bajo presión reducida a la mitad del volumen y se separó por filtración el sólido, se lavó con acetonitrilo (1 x 5 ml), pentano (2 x 5 ml) y se secó en HV para dar 2-((4-bromo-2-formilfenil)tio)-3-clorobencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (785 mg, 97 % ) como un sólido blanco.
CL-EM: m/z = 560,0 (M H - H2 O)+ (PM 577,0 para la masa monoisotópica)
RMN de 1 H (400 MHz, CDCla) ó 10,25 (s, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7,76 (m, 3 H), 7,52 (s. a., 3 H), 7,41 (m, 6 H), 7,28 (m, 3 H), 6,45 (d. a., J=8,5 Hz, 1 H), 5,22 (t. a., J=5,9 Hz, 1 H), 4,50 (m, 2 H), 4,39 (d, J=6,9 Hz, 2 H), 4,15 (m, 2 H) Intermedio 116
N-{[3-cloro-5-(4-cianofenil)-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000154_0001
A una solución agitada de compuesto N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2 g, 3,46 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadieron ácido (4-cianofenii)borónico (661 mg, 4,49 mmol), Na2CO3 (1,1 g, 10,38), y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (200 mg, 0,17 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 10 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna en sílice (SO 2 ; malla 100-200; acetato de etilo al 0 %-30 % en hexano) para obtener N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(4-cianofenil)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,4 g, 67 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 600,2 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(4-cianofenil)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,4 g, 2,33 mmol) en MeOH (8 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de 4-[3-(aminometil)-5-cloro-4-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]benzonitrilo (1 g) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 381,7 [M+H]+
A una suspensión agitada de clorhidrato de 4-[3-(aminometil)-5-cloro-4-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]benzonitrilo (1 g, 2,39 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (0,81 g, 2,39 mmol) en dioxano (40 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-{[3-cloro-5-(4-cianofenil)-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,6 g) como un sólido blanquecino; que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 604,1 [M+H]+
A una solución agitada de N-{[3-cloro-5-(4-cianofenil)-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,6 g, 2,65 mmol) en DCM:THF (1:1, 80 ml) se le añadió MnO2 (4,6 g, 52,97 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por cromatografía en columna en sílice (SiO2 ; mall 100-200; EtOAc al 10 %-50 %/hexano) para obtener N-{[3-cloro-5-(4-cianofenil)-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (730 mg) como un sólido blanquecino con un 97 % de pureza por CLEM. CL-EM: 602,1 [M+H]+
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,20 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,27 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,39 (3H, c, J = 7,8, 6,9 Hz), 7,66 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,74 (1H, s), 7,89 (3H, t, J = 7,6 Hz), 7,97 (5H, q, J = 8,9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,44 (1H, d, J = 4,4 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedio 117
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-(2-metilpiridin-4-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000155_0001
A una solución agitada de compuesto N-({6-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3 g, 5,18 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadieron ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico (924 mg, 6,74 mmol), Na2CO3 (1,65 g, 15,56 mmol), agua (10 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (300 mg, 0,25 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 10 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida para obtener N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-6-(2-metilpiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3 g) como un sólido blanquecino. C L-EM: 589,7 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-6-(2-metilpiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3 g, 5,08 mmol) en MeOH (12 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (6 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-3-(2-metilpiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,7 g) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 371,9 [M+H]+
A una suspensión agitada de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-3-(2-metilpiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,7 g, 4,16 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,4 g, 4,16 mmol) en dioxano (40 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2 g, bruto) como un sólido blanquecino; que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 593,6 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-6-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2,0 g, 3,36 mmol) en DCM:Th F (1:1, 60 ml) se le añadió MnO2 (5,85 g, 67,32 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite; se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna en sílice (SiO2 ; malla 100-200; EtOAc al 10 % -50 %/hexano) para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-6-(2-metilpiridin-4-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (650 mg, 21 % , 4 etapas) como un sólido blanquecino con un 94,83 % de pureza. CL-EM: 591,7 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 2,43 (3H, s), 4 ,12 (5H, s), 7,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,28 - 7,35 (4H, m), 7,33 -7,40 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, s), 7,66 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,47 (1H, d, J = 3,5 Hz), 10,21 (1H, s).
Intermedio 118
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(pirimidin-5-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000156_0001
A una solución agitada de N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (650 mg, 1 ,13 mmol) en tolueno (7 ml) se le añadieron 4-(tributilestanil)pirimidina (623 mg, 1,69 mmol) y LiCl (14 mg, 0,034 mmol) y se desgasificó en atmósfera de argón durante 10 min. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (130,1 mg, 0,11 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 110 °C durante 16 h. A continuación, se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando metanol al 1-8 % en DCM para obtener N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(pirimidin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (260 mg, 40 % ) como un sólido amarillo claro. CL-EM: 576,8 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(pirimidin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (260 mg, 0,45 mmol) en MeOH ( 8 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(pirimidin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (200 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 358,9 [M+H]+
A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(pirimidin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (200 mg, 0,56 mmol) en NaHCO3 al 5 % (5 ml) se le añadió Fmoc-OSu ( 18 8 mg, 0,56 mmol) en dioxano (5 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(pirimidin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (250 mg) como un sólido blanquecino. CL-EM: 581,0 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(pirimidin-4-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (250 mg, 0,43 mmol) en DCM:THF (1:1, 10 ml) se le añadió MnO2 (749,3 mg, 8,62 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 30-80 % en hexano para obtener N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(piracin-2-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (145 mg) como un sólido blanquecino con un 96 % de pureza LCMA. CL-EM: 578,8 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6 ): ó 4,23 (1H, dd, J = 5,0, 1,2 Hz), 4,28 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,38 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,28 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,40 (3H, t, J = 6 , 6 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,95 - 8,03 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,26 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,42 - 8,47 (1H, m), 8,95 (1H, d, J = 5,2 Hz), 9,25 (1H, s), 10,22 (1H, s).
Intermedio 119
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(4-sulfamoilfenil)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000157_0001
A una solución agitada de compuesto N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3 g, 5,19 mmol) en dioxano (30 ml) se le añadieron ácido (4-sulfamoilfenil)borónico (1,35 g, 6,7 mmol), Na2CO3 (1,65 g, 15,5 mmol), agua (15 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (300 mg, 0,26 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener 4-{4-[(3-{[(tercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-{[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]metil}fenil}benceno-1-sulfonamida (3 g) como un líquido pegajoso incoloro. CL-EM: 654,0 [M+H]+
A una solución agitada de 4-{4-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-{[(2-metilpropano-2-sulfinil)amino]metil}fenil}benceno-1-sulfonamida (3 g, 4,58 mmol) en MeOH (12 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (6 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de 4-[3-(aminometil)-5-cloro-4-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]benceno-1-sulfonamida (2,2 g) que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 435,7 [M+H]+
A una suspensión agitada de clorhidrato de 4-[3-(aminometil)-5-cloro-4-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]benceno-1-sulfonamida (2 g, 4,23 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,43 g, 4,23 mmol) en dioxano (40 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con metanol al 10 % en diclorometano. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(4-sulfamoilfenil)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2,5 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 657,9 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(4-sulfamoilfenil)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (2,5 g, 3,8 mmol) en Dc M/THF ( 1 :1, 60 ml) se le añadió MnO2 (6,6 g, 75,9 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice ( S O 2 ; malla 100-200; acetato de etilo al 10-50 % en hexano) para dar N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(4-sulfamoilfenil)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (520 mg) como un sólido blanquecino con un 95 % de pureza por CLEM. CL-EM: 654,2 [M+H]+
RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,21 (1H, d, J = 6,5 Hz), 4,28 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,37 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,25 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,39 (4H, q, J = 7,4 Hz), 7,48 (2H, s), 7,67 (2H, d, J =7,5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,89 (4H, dd, J = 12,8, 7,0 Hz), 7,93 - 8,02 (1H, m), 8,38 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 3,4 Hz), 10,22 (1H, s).
Intermedio 120
2-((5-Bromo-2-formilfenil)tio)-3-clorobencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000158_0001
A una suspensión de sulfuro de sodio, anhidro (2,46 g, 1,32 ml, 31,5 mmol, eq: 2) en DMF, anhidra (73 ml) se le añadió a 22 °C 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (3,67 g, 15,7 mmol, eq: 1), se calentó hasta 70 °C mientras cambió el color a marrón y se agitó a 70 °C durante 2 h para dar una conversión completa. Se enfrió la mezcla hasta 5 °C y se desactivó goteando lentamente en una solución de HCl al 10 % helada (100 ml), se diluyó con NaCl sat. (100 ml) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 10 °C y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas y se evaporó para dar un semisólido amarillo. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 80 g, adsorbido en Isolute HM-N, EtOAc en heptano de 5 % a 10 % a 20 % a 60 %) para dar 4-bromo-2-mercaptobenzoato de metilo (1,29 g, 33 %) como un aceite amarillo claro.
CL-EM: m/z = 245,0 (M - H)- (MW 245,94 para la masa monoisotópica)
A una solución de 4-bromo-2-mercaptobenzoato de metilo (1,29 g, 5,22 mmol, eq: 1) en DMF (25,8 ml) se le añadió a 22 °C 3-cloro-2-fluorobenzaldehído (1,24 g, 7,83 mmol, eq: 1,5) seguido de carbonato de potasio (721 mg, 5,22 mmol, eq: 1), se calentó hasta 70 °C y se agitó a 70 °C durante 30 min para dar una conversión casi completa. Se enfrió la suspensión hasta 22 °C, se separó por filtración el sólido precipitado (Dicalite) y se lavó con éter (1 x 15 ml). Se evaporó el filtrado en HV y se purificó el aceite amarillo por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 80 g, EtOAc en heptano de 0 % a 20 % a 60 %) para dar 4-bromo-2-((2-cloro-6-formilfenil)tio)benzoato de metilo (1,73 g, 86 %) como un sólido amarillo claro.
CL-EM: m/z = 385,0 (M H)+ (masa monoisotópica 383,92)
A una solución de 4-bromo-2-((2-cloro-6-formilfenil)tio)benzoato de metilo de (1,73 g, 4,49 mmol, eq: 1) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (544 mg, 4,49 mmol, eq: 1) en THF (19 ml) se le añadió a 22 °C etóxido de titanio(IV) (5,12 g, 4,65 ml, 22,4 mmol, eq: 5) para dar una solución amarilla transparente seguido de calentamiento hasta reflujo y se agitó a 70 °C durante 1 h para dar una conversión completa. Se enfrió la suspensión turbia amarillo claro hasta 22 °C y se desactivó con NaCl sat. (25 ml) para dar una suspensión espesa. Se filtró la mezcla a través de Dicalite y se lavó con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se transfirió el filtrado (sistema de 2 fases) a un embudo de separación, se separó la capa acuosa y se secó la capa orgánica y se evaporó para dar una mezcla de (E)-4-bromo-2-((2-(((fercbutilsulfinil)imino)metil)-6-clorofenil)tio)benzoato de metilo y (E)-4-bromo-2-((2-(((ferc-butilsulfinil)imino)metil)-6-clorofenil)tio)benzoato de etilo (2,16 g, 97 %) como una espuma amarillo claro.
RMN: mezcla de éster metílico y etílico proporción de alrededor de 7:4.
CL-EM: m/z = 488,1 y 502,1 (M H)+ (PM para la masa monoisotópica: 486,97 y 500,98)
A una solución de (E)-4-bromo-2-((2-(((ferc-butilsulfinil)imino)metil)-6-clorofenil)tio)benzoato de metilo y (E)-4-bromo-2-((2-(((ferc-butilsulfinil)imino)metil)-6-clorofenil)tio)benzoato de etilo (proporción 7:4, 2,16 g, 4,42 mmol, eq: 1) en THF (21,6 ml) se le añadió a 22 °C borohidruro de litio (963 mg, 44,2 mmol, eq: 10) mientras cambió el color de inmediato a verde intenso y la temperatura interna ascendió hasta 31 °C. Se calentó la mezcla hasta 50 °C y se agitó a 50 °C durante 20 h para dar una conversión completa. Se enfrió la mezcla hasta 22 °C, se desactivó gota a gota (efervescente y exotérmica; enfriamiento con un baño de agua helada) con NH4Cl sat. (100 ml) y se extrajo completamente con acetato de etilo (1 x 50 ml) agitando durante 30 minutos hasta que se detuvo la evolución de gas. Se lavó la capa orgánica con KH2 PO4 al 5 % (1 x 50 ml, pH 5) y NaCl sat. (1 x 50 ml), se secó y evaporó para dar el producto bruto como un sólido blanco. Se suspendió el sólido en 20 ml de acetato de etilo bajo reflujo. Se retiró el baño de aceite, se añadieron 20 ml de heptano en una porción y se enfrió hasta 22 °C mientras precipitaba el sólido. Se enfrió la suspensión hasta 5 °C y se agitó durante 60 minutos, se separó por filtración el sólido, se lavó con EtOAc/Hep 1:1 (1 x 10 ml) y se secó en HV para dar N-(2-((5-bromo-2-(hidroximetil)fenil)tio)-3-clorobencil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,538 g, 75 % ) como un sólido blanco.
CL-EM: m/z = 462,1 (M H)+ para la masa monoisotópica 460,99
A una suspensión de N-(2-((5-bromo-2-(hidroximetil)fenil)tio)-3-clorobencil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,478 g, 3,19 mmol, eq: 1) en metanol (14,8 ml) se le añadió a 0 °C HCl, 4 M en dioxano (7,98 ml, 31,9 mmol, eq: 10), se dejó calentar hasta 22 °C mientras se disolvía el sólido completamente y se agitó a 22 °C durante 30 min para dar una conversión completa. Después de un total de 60 minutos se retiró el disolvente bajo presión reducida y se secó en HV para dar clorhidrato de (2-((2-(aminometil)-6-clorofenil)tio)-4-bromofenil)metanol (1,26 g, 100 % ) como un sólido blanco.
CL-EM: m/z = 358,0 (M H)+ (amina libre PM 356,96 para la masa monoisotópica)
A una solución de clorhidrato de (2-((2-(aminometil)-6-clorofenil)tio)-4-bromofenil)metanol (1,23 g, 3 ,11 mmol, eq: 1) en metanol (73,4 ml) se le añadió a 22 °C piridina (985 mg, 1,01 ml, 12,5 mmol, eq: 4) seguido de (2,5-dioxopirrolidin-1-il)carbonato de (9H-fluoren-9-il)metilo (1,1 g, 3,27 mmol, eq: 1,05) y se agitó a 22 °C durante 3 días mientras había precipitado más sólido para dar una conversión completa. Se separó por filtración el sólido, se lavó con metanol (2 x 15 ml) y se secó en HV para dar 2-((5-bromo-2-(hidroximetil)fenil)tio)-3-clorobencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (1,538 g, 85 % ) como un sólido blanco.
CL-EM: m/z = 562,2 (M H - H2 O)+ (PM 579,03 para la masa monoisotópica)
A una solución de 2-((5-bromo-2-(hidroximetil)fenil)tio)-3-clorobencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (1,485 g, 2,56 mmol, eq: 1) en t Hf (50 ml) y DCM (50 ml) se le añadió a 22 °C dióxido de manganeso (4,44 g, 51,1 mmol, eq: 20) y se agitó a 22 °C durante 3 h para dar una conversión completa. Se filtró la mezcla (filtro de membrana), se lavó con THF/DCM 1:1 (2 x 15 ml) y se evaporó el filtrado para dar el producto como un sólido amarillo. Se suspendió el producto bruto en 15 ml de MeOH (baño ultrasónico durante 30 minutos y a continuación, se suspendió a 22 °C durante 30 minutos), se separó por filtración el sólido, se lavó con MeOH (2 x 6 ml), se secó en HV para dar 2-((5-bromo-2-formilfenil)tio)-3-clorobencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (1,287 g, 87 % ) como un sólido blanquecino.
CL-EM: m/z = 578,0 (M H)+ para la masa monoisotópica 577,01
RMN de 1 H (600 MHz, DMSO-de) ó 10,15 (s, 1 H), 7,95 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,86 - 7,91 (m, 2 H), 7,66 - 7,69 (m, 1 H), 7,68 (d, J=7,6 Hz,1 H), 7,57 - 7,64 (m, 2 H), 7,37 - 7,44 (m, 2 H), 7,37 - 7,40 (m, 1 H), 7,33 (H,=7,5 Hz, 2 H), 6,52 (s, 1 H), 4,31 (dd, J=9,8, 6,5 Hz, 4 H), 4,20 (d. a., J=6,5 Hz, 1 H)
Intermedio 121
N-{[3-cloro-6-(2-fluoropiridin-4-il)-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil}carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000159_0001
A una solución agitada de N-({6-bromo-2-[(3-{[(terc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,0 g, 6,93 mmol) en dioxano (30 ml) se le añadieron ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico (1,17 g, 8,3 mmol), Na2CO3 (2,2 g, 20,8 mmol), agua (15 ml) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (801 mg, 0,69 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 5 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (S O 2 ; malla 100-200; EtOAc al 40-80 %/hexano) para obtener N-({2-[(3-{[(fercbutildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-6-(2-fluoropiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2 g, 48 % ) como un sólido pegajoso amarillo claro. C L -e M: 593,8 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-6-(2-fluoropiridin-4-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2 g, 3,37 mmol) en t Hf (20 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-3-(2-fluoropiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,2 g) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 376,0 [M+H]+.
A una suspensión agitada de clorhidrato de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-3-(2-fluoropiridin-4-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,2 g, 3,2 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,08 g, 3,2 mmol) en dioxano (20 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 16 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con metanol al 10 % en diclorometano. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar N-{[3-cloro-6-(2-fluoropiridin-4-il)-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo ( 2 g) como un sólido blanquecino; que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 597,8 [M+H]+
A una solución agitada de N-{[3-cloro-6-(2-fluoropiridin-4-il)-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo en DCM:THF (1:1 ,30 ml) se le añadió MnO2 (5,82 g, 67,0 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna (S O 2 ; malla 100-200; EtOAc al 40-80 %/hexano) para obtener N-{[3-cloro-6-(2-fluoropiridin-4-il)-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (610 mg) como un sólido blanquecino con un 90 % de pureza por CLEM. CL-EM: 596,0 [M+H]+ RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,10 (3H, s), 4,14 - 4,19 (2H, m), 7,27 - 7,51 (8H, m), 7,59 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 - 7,98 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 4,7 Hz), 8,35 (1H, d, J = 6,2 Hz), 8,44 - 8,49 ( 1H, m), 10,20 (1H, s).
Intermedio 122
N-[[5-[2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-piridil]-3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000160_0001
A una solución agitada de N-[[5-bromo-2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,0 g, 3,46 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se le añadieron N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]carbamato de ferc-butilo (1,44 g, 4,5 mmol), Na2CO3 (11 mg, 0,1 mmol), agua (10 ml) y se purgó la masa de reacción con argón durante 15 min. A continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (0,2 g, 0,17 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 120 °C en un tubo sellado durante 16 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida para obtener N-[[5-(2-amino-4-piridil)-2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2 g) como una resina marrón. CL-EM: 590,7 [M+H]+
A una solución agitada de N-[[5-(2-amino-4-piridil)-2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-clorofenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, 3,38 mmol) en THF (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml, 40 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de [2-[2-(aminometil)-4-(2-amino-4-piridil)-6-cloro-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (1,2 g) como un sólido blanquecino. CL-e M: 373,0[M+H]+
A una suspensión agitada de clorhidrato de [2-[2-(aminometil)-4-(2-amino-4-piridil)-6-cloro-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (1,2 g, 2,93 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (988,8 mg, 2,93 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-80 % en hexano para obtener N-[[5-(2-amino-4-piridil)-3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,4 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 594,7[M+H]+
A una solución agitada de N-[[5-(2-amino-4-piridil)-3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,4 g, 2,35 mmol) en ferc-butanol (10 ml) se le añadió anhídrido BOC (2,7 ml, 11,76 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 16 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida y se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-40 % en hexano para obtener N-[[5-[2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-piridil]-3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (850 mg) como un sólido blanquecino. Cl-EM: 695,2[M+H]+
A una solución agitada de N-[[5-[2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4-piridil]-3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (850 mg, 1,22 mmol) Dc M:Th F (1:1, 40 ml) se le añadió MnO 2 (2,13 g, 24,45 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10-50 % en hexano para obtener N-[[5-[2-(fercbutoxicarbonilamino)-4-piridil]-3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (425 mg) como un sólido blanquecino. c L-EM: 693,1 [M+H]+
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 1,42 (9H; s); 4,27-4,36 (5H, m), 7,22-7,25 (m; 2H); 7,35-7,40 (4H; m); 7,64-7,87 (2H; m); 7,85-7,87 (2H; m); 7,94 (1H; m); 8,09 (1H; s); 8,34-8,392H; m); 8,46 (1H; m); 9,94 (1H; s); 10,21 (1H, s).
Intermedio 123
N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(4-sulfamoilfenil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000161_0001
A una solución agitada de N-[[6-bromo-2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,0 g, 3,46 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se le añadieron ácido (4-aminosulfonilfenil)borónico (904 mg, 4,5 mmol), carbonato de sodio (1,1 g, 10,38 mmol), agua (10 ml) y se purgó la masa de reacción con argón durante 15 min. A continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (2 mg, 0,002 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 120 °C en un tubo sellado durante 16 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida para obtener 4-[3-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-2-[(fercbutilsulfinilamino)metil]-4-cloro-fenil]bencenosulfonamida (2 g) como una resina marrón. CL-EM: 654,1 [M+H]+
A una solución agitada de 4-[3-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-2-[(ferc-butilsulfinilamino)metil]-4-cloro-fenil]bencenosulfonamida (2,0 g, 3,06 mmol) en THF (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (8,0 ml, 32 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de 4-[2-(aminometil)-4-cloro-3-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]bencenosulfonamida (1,3 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 435,8 [M+H]+
A una suspensión agitada de clorhidrato de 4-[2-(aminometil)-4-cloro-3-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]bencenosulfonamida (1,3 g, 2,75 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20,0 ml) se le añadió Fmoc-OSu (0,93 g, 2,75 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[[3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-6-(4-sulfamoilfenil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,5 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 657,9[M+H]+
A una solución agitada de N-[[3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-6-(4-sulfamoilfenil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,5 g, 2,28 mmol) en DCM:THF (1:1, 30 ml) se le añadió MnO 2 (3,96 g, 45,58 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10-50 % en hexano para obtener N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(4-sulfamoilfenil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (640 mg) como un sólido blanquecino. CL-EM: 656,0 [M+H]+
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,13-4,11 (5H, m), 7,31-7,45 (7H; m); 7,5-7,72 (5h: m); 7,86-7,90 (4H; m); 8,35 (1H; m); 8,48 (1H; m); 10,21 (1H, s).
Intermedio 124
N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(4-metilsulfonilfenil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000162_0001
A una solución agitada de N-[[6-bromo-2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,0 g, 3,46 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se le añadieron ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (0,9 g, 4,5 mmol), carbonato de sodio (1,1 g, 10,38 mmol), agua (10 ml) y se purgó la masa de reacción con argón durante 15 min. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,2 g, 0,17 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 120 °C en un tubo sellado durante 16 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida para obtener N-[[2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-6-(4-metilsulfonilfenil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2 g) como una resina marrón. CL-EM: 653,2 [M+H]+
A una solución agitada de N-[[2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-6-(4-metilsulfonilfenil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, 3,06 mmol) en THF (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (8,0 ml, 32 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de [2-[2-(aminometil)-6-cloro-3-(4-metilsulfonilfenil)fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (1,4 g) como un sólido blanquecino. CL-Em : 434,7 [M+H]+
A una suspensión agitada de clorhidrato de [2-[2-(aminometil)-6-cloro-3-(4-metilsulfonilfenil)fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (1,4 g, 2,97 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,0 g, 2,97 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con metanol al 10 % en DCM. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[[3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-6-(4-metilsulfonilfenil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,8 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 656,8 [M+H]+
A una solución agitada de N-[[3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-6-(4-metilsulfonilfenil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,8 g, 2,74 mmol) en DCM:THF (1:1, 80 ml) se le añadió MnO 2 (4,76 g, 54,78 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10-50 % en hexano para obtener N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(4-metilsulfonilfenil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (920 mg) como un sólido blanquecino. CL-EM: 654,9 [M+H]+
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 3,18 (3H; s); 4,03-4,11 (5H, m), 7,30-7,38 (3H; m); 7,38-7,45 (3H; m); 7,58 (1H; m); 7,64-7,71 (5h; m); 7,89 (2H; m); 7,95-7,97 (2H; m); 8,35 (1H; d. a.; J= 7,04 Hz); 8,48 (1H; m); 10,20 (1H, s).
Intermedio 125
2-((5-fluoro-3-formilpiridin-2-il)tio)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000163_0001
A una solución agitada de 2-sulfanilbenzoato de metilo (2,5 g, 14,86 mmol) en DMF (30 ml) se le añadieron Cs2CO3 (7,267 g, 22,29 mmol) seguido de 2-cloro-5-fluoropiridina-3-carbaldehído (2,371 g, 14,86 mmol) y se calentó a 70 °C durante 30 min. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido, por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo en n-hexano (0­ 6 %) como un disolvente de elución para dar 2-[(5-fluoro-3-formilpiridin-2-il)sulfanil]benzoato de metilo (2,65 g, 61 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 292,0 [M+H]+.
A una solución agitada de 2-[(5-fluoro-3-formilpiridin-2-il)sulfanil]benzoato de metilo (2,6 g, 8,93 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadieron etilenglicol (1,5 ml, 26,78 mmol), p-TSA (0,17 g, 0,89 mmol) y se calentó a 100 °C durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo en n-hexano (0-10 %) como disolvente de elución para dar 2-{[3-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoro piridin-2-il]sulfanil}benzoato de metilo (2,26 g, 75 %) como un líquido amarillo claro. C L -E m : 335,7 [M+H]+.
A una solución agitada de 2-{[3-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoropiridin-2-il]sulfanil}benzoato de metilo (1,5 g, 4,47 mmol) en THF (15 ml) se le añadió Líb H4 (0,292 g, 13,42 mmol) a 0 °C y se calentó a 60 °C durante 4 h. Se desactivó la mezcla de reacción con solución de cloruro de amonio acuosa saturada, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo en n-hexano (0­ 10 %) como disolvente de elución para dar (2-{[3-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoropiridin-2-il]sulfanil}fenil)metanol (855 mg, 62 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: 308,1 [M+H]+.
A una solución agitada de (2-{[3-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoropiridin-2-il]sulfanil}fenil)metanol (250 mg, 0,81 mmol) en THF (5 ml) se le añadió Dp Pa (0,3 ml, 1,22 mmol) seguido de DBU (0,2 ml, 1,22 mmol) y se agitó a 25 °C durante 15 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo en n-hexano (0-8 %) como disolvente de elución para dar 2-{[2-(acidometil)fenil]sulfanil}-3-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoropiridina (200 mg, 74 %) como un líquido amarillo claro. CL-EM: 332,9 [M+H]+.
A una solución agitada de 2-{[2-(acidometil)fenil]sulfanil]-3-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoropiridina (200 mg, 0,60 mmol) en 2-propanol (5 ml) se le añadieron 1,3-propanoditiol (6,5 ml, 0,06 mmol), Et3N (0,2 ml, 1,20 mmol), NaBH4 (34 mg, 0,90 mmol) y se agitó a 25 °C durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna en gel de sílice con amina usando acetato de etilo en n-hexano como disolvente de elución para dar (2-{[3-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoropiridin-2-il]sulfanil}fenil)metanamina (125 mg, 68 %) como un líquido incoloro. CL-EM: 306,8 [M+H]+.
A una suspensión agitada de [2-[[3-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoro-2-piridil]sulfanil]fenil]metanamina (400 mg, 1,31 mmol) en NaHCOa acuoso al 5 % (5 ml) se le añadió Fmoc-OSu (440,44 mg, 1,31 mmol) en acetonitrilo (8 ml) y se agitó a 25 °C durante 4 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna CombiFlash usando acetato de etilo en n-hexano (0-10 %) como disolvente de elución para dar N-[[2-[[3-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoro-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (330 mg, 47,82 % de rendimiento) como un sólido blanco. C L -E m : 528,8 [M+H]+.
A una solución de N-[[2-[[3-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoro-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (485 mg, 0,920 mmol) en acetona (15 ml) se le añadió HCl acuoso (12 N, 3 ml, 36 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 4 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, se diluyó el residuo con agua (10 ml), se desactivó con solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo en n-hexano (0-8 %) como disolvente de elución para dar N-({2-[(5-fluoro-3-formilpiridin-2-il)sulfanil]fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (146 mg, 33 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL-EM: 484,9 [M+H]+.
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d,) 64,20 (3H, d, J = 5,6 Hz), 4,31 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,31-7,35 (4H, m), 7,41 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,49 (2H, dd, J = 15,3, 7,3 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,76 (1H, t, J = 4,5 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 8,54 (1H, d, J = 3,2 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedio 126
N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-5-imidazol-1-il-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000164_0001
A una solución agitada de N-[[5-bromo-2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (500 mg, 0,86 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió imidazol (70,66 mg, 1,04 mmol), K 3 PO 4 (0,37 g, 1,73 mmol) y DMEDA (0,04 ml, 0,35 mmol) y se desgasificó en atmósfera de argón durante 5 min. A continuación, se le añadió CuI (32,94 mg, 0,17 mmol) y se calentó a 110 °C durante 16 h. A continuación, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (MeOH al 1 %-10 % en DCM) para dar N-[[2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-5-imidazol-1-il-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (125 mg) como un sólido amarillo claro. CL-EM: 565,0 [M+H]+
A una solución agitada de N-[[2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-5-imidazol-1-il-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (500 mg, 0,88 mmol) en THF (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4,0 ml, 16 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de [2-[2-(aminometil)-6-cloro-4-imidazol-1-il-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (300 mg) como una resina marrón claro. CL-EM: 346,9 [M+H]+
A una suspensión agitada de clorhidrato de [2-[2-(aminometil)-6-cloro-4-imidazol-1-il-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (300 mg, 0,78 mmol) en NaHCO3 al 5 % (10 ml) se le añadió Fmoc-OSu (264 mg, 0,78 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[[3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-5-imidazol-1-il-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo.
A una solución agitada de N-[[3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-5-imidazol-1-il-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (400 mg, 0,7 mmol) en Dc M:THF (1:1, 40 ml) se le añadió MnO 2 (1222 mg, 14,06 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando metanol al 0-3 % en DCM para obtener N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-5-imidazol-1-il-fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (127 mg) como un sólido blanquecino. C L -E m : 566,7 [M+H]+
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,02-4,08 (1H, m), 4,19-4,28 (2H, m), 4,28-4,48 (2H, m) 7,18 (1H; m); 7,27-7,26 (2H, m), 7,35-7,39 (3H, m), 7,65-7,67 (2H, m), 7,81-7,82 (2H, m), 7,85-7,86 (2H; m); 7,89-7,90 (1H; m); 8,36-8,43 (3H; m); 10,21 (1H, s).
Intermedio 127
N-[[6-[6-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-piridil]-3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000165_0001
A una solución agitada de N-[[6-bromo-2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,0 g, 3,46 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se le añadieron 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (989,8 mg, 4,5 mmol), carbonato de sodio (1,1 g, 10,38 mmol), agua (10 ml) y se purgó la masa de reacción con argón durante 15 min. A continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (199,97 mg, 0,170 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 120 °C en un tubo sellado durante 16 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida para obtener N-[[6-(6-amino-3-piridil)-2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2 g) como una resina marrón claro. CL-EM: 590,7 [M+H]+
A una solución agitada de N-[[6-(6-amino-3-piridil)-2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-clorofenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, 3,38 mmol) en THF (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (10,0 ml, 40 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de [2-[2-(aminometil)-3-(6-amino-3-piridil)-6-cloro-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (1,3 g) como un sólido amarillo claro. C L -E m : 372,8 [M+H]+
A una suspensión agitada de clorhidrato de [2-[2-(aminometil)-3-(6-amino-3-piridil)-6-cloro-fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (1,3 g, 3,18 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,07 g, 3,18 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con metanol al 10 % en DCM. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando metanol al 0-5 % en DCM para obtener N-[[6-(6-amino-3-piridil)-3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,2 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 594,8 [M+H]+
A una solución agitada de N-[[6-(6-amino-3-piridil)-3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,2 g, 2,02 mmol) en ferc-butanol (10 ml) se le añadió anhídrido BOC (2,32 ml, 10,08 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 16 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida y se purificó el producto bruto así obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 5-40 % en hexano para obtener N-[[6-[6-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-piridil]-3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (800 mg, 1,15 mmol) como un sólido blanquecino. CL-EM: 695,0 [M+H]+
A una solución agitada de N-[[6-[6-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-piridil]-3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (800 mg, 1,15 mmol) en DCM:THF (1:1,40 ml) se le añadió MnÜ 2 (2,0 g, 23,01 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10-50 % en hexano para obtener N-[[6-[6-(fercbutoxicarbonilamino)-3-piridil]-3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (420 mg) como un sólido blanquecino. c L-EM: 693,1 [M+H]+
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 1,46 (9H; s); 4,27-4,36 (5H, m), 7,22-7,25 (7H; m); 7,57-7,70 (4H; m); 7,80-7,89 (4H; m); 8,30-8,35 (2H; m); 8,47 (1H; m); 9,91 (1H; s); 10,21 (1H; s).
Intermedio 128
N-[[3-cloro-5-(2-ciano-4-piridil)-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000166_0001
A una solución agitada de compuesto N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2 g, 3,46 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadieron 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carbonitrilo (1,03 g, 4,5 mmol), Na2CO3 (1,1 g, 10,3 mmol) y se desgasificó durante 10 min en atmósfera de argón. A continuación, se le añadió Pd(PPh3)4 (200 mg, 0,173 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 10 min. Se calentó la masa de reacción a 120 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C, se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con EtOAc. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna en sílice (SiO 2 ; malla 100-200; acetato de etilo al 10 %-60 % en hexano) para obtener N-[[2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-5-(2-ciano-4-piridil)fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (850 mg) como un sólido amarillo. CL-EM: 600,9 [M+H]+
A una solución agitada de N-[[2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-5-(2-ciano-4-piridil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (850 mg, 1,41 mmol) en THF (20 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de 4-[3-(aminometil)-5-cloro-4-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]piridina-2-carbonitrilo (550 mg) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 382,7 [M+H]+
A una suspensión agitada de clorhidrato de 4-[3-(aminometil)-5-cloro-4-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]piridina-2-carbonitrilo (550 mg, 1,31 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (442 mg, 1,31 mmol) en dioxano (20 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con metanol al 10 % en DCM. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[[3-cloro-5-(2-ciano-4-piridil)-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (750 mg) como un sólido blanquecino, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 605,0 [M+H]+
A una solución agitada de N-[[3-cloro-5-(2-ciano-4-piridil)-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (750 mg, 1,24 mmol) en DCM:THF (1:1,60 ml) se le añadió MnÜ 2 (2,15 g, 24,79 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna en sílice (SiÜ 2 ; malla 100-200; acetato de etilo al 10 %-50 % en hexano) para obtener N-[[3-cloro-5-(2-ciano-4-piridil)-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (430 mg) como un sólido blanquecino.CL-EM: 603,1 [M+H]+
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,02-4,08 (1H, m), 4,19-4,28 (2H, m), 4,28-4,29 (2H, m) 7,27-7,26 (2H, m), 7,35­ 7,39 (2H, m), 7,65-7,67 (2H, m), 7,86-7,87 (4H, m), 8,11-8,12 (1H; m); 8,14-8,15 (1H; m); 8,38-8,40 (1H; m); 8,40-8,41 (1H; m); 8,51-8,52 (1H; m); 8,78 (1H; d. a.; J = 7,2 Hz) 10,21 (1H, s).
Intermedio 129
N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(6-hidroxi-3-piridil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000167_0001
A una solución agitada de N-[[6-bromo-2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,0 g, 3,46 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se le añadieron ácido (6-hidroxipiridina-3-il)borónico (0,62 g, 4,5 mmol), carbonato de sodio (1,1 g, 10,38 mmol), agua (10 ml) y se purgó la masa de reacción con argón durante 15 min. A continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (199,97 mg, 0,17 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 120 °C en un tubo sellado durante 16 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida para obtener N-[[2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-6-(6-hidroxi-3-piridil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2 g) como una goma amarillo claro. c L-EM: 592,1. [M+H]+
A una solución agitada de N-[[2-[[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-6-(6-hidroxi-3-piridil)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, 3,38 mmol) en THF (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (12,0 ml, 48 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de 5-[2-(aminometil)-4-cloro-3-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]piridin-2-ol (1,3 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 374,0 [M+H]+
A una suspensión agitada de clorhidrato de 5-[2-(aminometil)-4-cloro-3-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]fenil]piridin-2-ol (1,3 g, 3,18 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,07 g, 3,18 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con metanol al 10 % en DCM. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[[3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-6-(6-hidroxi-3-piridil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,5 g) como un sólido amarillo claro. CL-EM: 596,0 [M+H]+
A una solución agitada de N-[[3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-6-(6-hidroxi-3-piridil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,5 g, 2,52 mmol) en DCM/THF (1:1, 40 ml) se le añadió MnO2 (4,37 g, 50,33 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando metanol al 0-3 % en DCM para obtener N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-6-(6-hidroxi-3-piridil)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (140 mg) como un sólido blanquecino. CL-EM: 593,9 [M+H]+
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,13-4,19 (5H, m), 7,32-7,34 (3H, m), 7,40-7,42 (4H, m), 7,49-7,52 (2H, m), 7,65­ 7,67 (3H, m), 7,82 (2H, d. a., J = 6,92 Hz), 8,34 (1H, d. a., J = 5,2 Hz), 8,45 (1H, s), 10,20 (1H, s), 11,81 (1H, s).
Intermedio 130
N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-5-(1H-pirrol-3-il)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000168_0001
A una solución agitada de N-[[5-bromo-2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-fenil]metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,0 g, 3,46 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se le añadieron 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrole-1-carboxilato de ferc-butilo (1,32 g, 4,5 mmol), carbonato de sodio (1,1 g, 10,38 mmol), agua (10 ml) y se purgó la masa de reacción con argón durante 15 min. A continuación, se añadió Pd(PPh3)4 (199,89 mg, 0,17 mmol) y se calentó la masa de reacción hasta 120 °C en un tubo sellado durante 16 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida para obtener N-[[2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-5-(1H-pirrol-3-il)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2 g) como una resina amarilla CL-EM: 564,3. [M+H]+
A una solución agitada de N-[[2-[[3-[[ferc-butil(dimetil)silil]oximetil]-2-piridil]sulfanil]-3-cloro-5-(1 H-pirrol-3-il)fenil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (2,0 g, 3,54 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (6,0 ml, 24 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener clorhidrato de [2-[2-(aminometil)-6-cloro-4-(1H-pirrol-3-il)feniljsulfanil-3-piridil]metanol (1,3 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 345,8 [M+H]+
A una suspensión agitada de clorhidrato de [2-[2-(aminometil)-6-cloro-4-(1H-pirrol-3-il)fenil]sulfanil-3-piridil]metanol (1,3 g, 3,4 mmol) en NaHCO3 al 5 % (20 ml) se le añadió Fmoc-OSu (1,15 g, 3,4 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 2 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para dar N-[[3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-5-(1 H-pirrol-3-il)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,5 g) como un sólido blanquecino. CL-EM: 568,0 [M+H]+
A una solución agitada de N-[[3-cloro-2-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-5-(1H-pirrol-3-il)fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,5 g, 2,64 mmol) en Dc M/THF (1:1, 60 ml) se le añadió MnO 2 (4,59 g, 52,81 mmol) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el material bruto obtenido por columna en sílice normal usando acetato de etilo al 10-50 % en hexano para obtener N-[[3-cloro-2-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-5-(1H-pirrol-3-il)fenil]metil] carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (535 mg) como un sólido amarillo claro. CL-EM: 566,1 [M+H]+
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 4,19-4,28 (5H, m), 6,48 (1H; s. a.); 6,85 (1H; s. a.); 7,28-7,29 (2H; m); 7,32-7,37 (2H; m); 7,47-7,42 (2H; m); 7,53 (1H; s. a.); 7,69-7,70 (3H; m); 7,81-7,83 (1H; m); 7,88 (2H; d; J = 7,44 Hz); 8,34 (1H; d; J = 7,0 Hz); 8,34 (1H; s. a.); 10,21 (1H, s); 11,13 (1H; s).
Intermedio 131
2-((5-bromo-3-formilpiridin-2-il)tio)bencilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000169_0001
Se preparó este material de forma análoga al intermedio 125 comenzando a partir de 5-bromo-2-cloro-piridina-3-carbaldehído y tiosalicilato de metilo, excepto para la etapa final que se realizó como sigue.
A una solución de N-[[2-[[5-bromo-3-(1,3-dioxolan-2-il)-2-piridil]sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (800 mg, 1,36 mmol) en acetona (15 ml) y agua (3 ml) se le añadió p-toluensulfonato de piridinio (204,62 mg, 0,810 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 60 °C durante 25 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, se diluyó el residuo con agua (20 ml), se desactivó con solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa al 5 % (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo en n-hexano (0-8 % ) como disolvente de elución para dar N-[[2-[(5-bromo-3-formil-2-piridil)sulfanil]fenil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (120 mg, 27 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. C L -E m : 545,2 [M+H]+.
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) ó 4,19 (3H, d, J = 5,8 Hz), 4,30 (2H, d, J= 7,0 Hz), 7,34 (4H, d, J = 7,1 Hz), 7,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,49 (2H, dd, J = 12,8, 7,1 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,75 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,58 (2H, s), 10 ,13 (1H, s).
Intermedio 132
((2-(dimetilamino)-4-((3-formilpiridin-2-il)tio)piridin-3-il)metil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000169_0002
A una solución agitada de ácido 2-mercaptonicotínico (10 g, 64,45 mmol) en DMSO (40 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,49 ml, 6,44 mmol) a 0 °C y se calentó la mezcla de reacción a 60 °C durante 24 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, a continuación, se añadieron DMF (100 ml) y carbonato de potasio (8,91 g, 64,45 mmol) y se agitó durante 30 min a 0 °C. A continuación, se añadió lentamente yodometano (12,04 ml, 193,34 mmol) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, se añadió una solución de acético ácido (13 ml) en agua (150 ml) lentamente y se agitó la mezcla resultante a 25 °C durante 6 h. Se filtró el sólido blanco precipitado, se lavó con agua (3x70 ml) seguido de hexano (3x30 ml), se secó a vacío para dar 2-[(3-metoxicarbonil-2-piridil)disulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (8,24 g, bruto) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. CL-EM: 336,6 [M+H]+.
A una solución agitada de 2-[(3-metoxicarbonil-2-piridil)disulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (8,2 g, 24,38 mmol) en 1,4-dioxano (34 ml) se le añadieron trifenilfosfina (8,95 g, 34,13 mmol) y agua (18 ml) sucesivamente a 25 °C y se calentó a 65 °C durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se diluyó el residuo así obtenido con EtOH (85 ml) y se calentó a 75 °C durante 15 min. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C seguido lentamente de hasta 0 °C por 4 h. A continuación, se recogió el sólido por filtración y se secó bien a vacío para dar 2 -sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (7,54 g, 69,17 % de rendimiento en 2 etapas) como un sólido amarillo. CL-EM: 170,1 [M+H]+.
A una solución agitada de 2-sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (800 mg, 4,73 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió carbonato de potasio (1306,91 mg, 9,46 mmol) a 0 °C en porciones y se agitó durante 15 min. A continuación, se añadió lentamente 2-cloro-4-fluoro-piridina-3-carbaldehído (829,81 mg, 5,2 mmol) en DMF (2 ml) a la misma temperatura y lentamente se dejó alcanzar 25 °C y se agitó durante 2 h. Después de la finalización de la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, se desactivó con ácido acético (0,5 ml), seguido de agua (12 ml) y se agitó a 25 °C durante 1 h. Se recogió por filtración el sólido amarillo así precipitado, se lavó con n-hexano y a continuación, se secó a vacío para dar 2-[(2-cloro-3-formil-4-piridil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (1,05 g, 71,93 % de rendimiento) como un sólido amarillo. CL-EM: 308,8 [M+H]+.
En un tubo sellado, a una solución agitada de 2-[(2-cloro-3-formil-4-piridil)sulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 3,24 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió dimetilamina (2 M en T h F, 16,19 ml, 32,39 mmol) y se calentó a 120 °C durante 12 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo en n-hexano (0-30 % ) como disolvente de elución para dar 2-[[2-(dimetilamino)-3-formil-4-piridil]sulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (930 mg, 90,47 % ) como un sólido amarillo. CL-EM: 317,8 [M+H]+.
A una solución agitada de 2-[[2-(dimetilamino)-3-formil-4-piridil]sulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (910 mg, 2,87 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadieron 2-metil-2-propanosulfinamida (347,53 mg, 2,87 mmol) y etóxido de titanio(IV) (1,8 ml, 8,6 mmol) y se calentó a 70 °C durante 2 h. Se desactivó la mezcla de reacción con salmuera (30 ml), se añadió acetato de etilo (50 ml) y se filtró. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo, se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo en hexano (0-20 % ) como disolvente de elución para dar 2-[[3-[(E)-ferc-butilsulfiniliminometil]-2-(dimetilamino)-4-piridil]sulfanil]piridina-3-carboxilato de etilo (1,22 g, bruto, mezcla de éster etílico e isopropílico) como un líquido viscoso marrón que se usó sin purificación adicional. CL-EM: 434,6, 448,6 [M+H]+.
A una solución agitada de 2-[[3-[(E)-ferc-butilsulfiniliminometil]-2-(dimetilamino)-4-piridil]sulfanil]piridina-3-carboxilato de etilo (1,2 g, 2,76 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (2 M en THF, 2,7 ml, 5,52 mmol) a 0 °C. A continuación, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara lentamente 25 °C y se agitó durante 30 min. A continuación, se desactivó la mezcla de reacción con solución de sulfato de sodio saturada acuosa (25 ml), se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se filtró. A continuación, se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo, se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío para dar N-[[2-(dimetilamino)-4-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-3-piridil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1,01 g, bruta) como un líquido marrón claro, que se usó sin purificación adicional. CL-EM: 394,8 [M+H]+.
A una solución agitada de N-[[2-(dimetilamino)-4-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-3-piridil]metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (1 g, 2,53 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano) (15,0 ml) a 0 °C. A continuación, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara 25 °C y se agitó durante 30 min. A continuación, se concentró la mezcla de reacción a vacío para dar clorhidrato de [2-[[3-(aminometil)-2-(dimetilamino)-4-piridil]sulfanil]-3-piridil ]metanol (805 mg, bruto) como un sólido blanquecino, que se usó sin purificación adicional. CL-EM : 291,2 [M+H]+.
A una solución agitada de clorhidrato de [2-[[3-(aminometil)-2-(dimetilamino)-4-piridil]sulfanil]-3-piridil]metanol (800 mg, 2,45 mmol) en NaHCO3 al 5 % acuoso (15,0 ml, 2,45 mmol) se le añadió Fmoc-OSu (825,68 mg, 2,45 mmol) en acetonitrilo (20 ml) y se agitó a 25 °C durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por trituración con acetato de etilo al 30 % en n-hexano para dar N-[[2-(dimetilamino)-4-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-3-piridil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (680 mg, 46 % de rendimiento en 4 etapas) como un sólido blanco. CL-EM: 512,8 [M+H]+.
A una solución agitada de N-[[2-(dimetilamino)-4-[[3-(hidroximetil)-2-piridil]sulfanil]-3-piridil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (500 mg, 0,980 mmol) en diclorometano (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió óxido de manganeso(IV) (1695,93 mg, 19,51 mmol) y se agitó a 25 °C durante 1 h. Después de la finalización de la reacción, se filtró la mezcla de reacción y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto así obtenido por trituración con acetato de etilo al 20 % en n-hexano para dar N-[[2-(dimetilamino)-4-[(3-formil-2-piridil)sulfanil]-3-piridil]metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (247,7 mg, 49,74 % de rendimiento) como un sólido blanco. CL-EM: 330,1[M+H]+.
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 2,83 (6H, s), 4,19 (1H, d, J= 6,6 Hz), 4,23 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,28 (2H, d, J= 3,9 Hz), 6,92 (1H, d, J= 5,0 Hz), 7,30 (2H, t, J= 7,1 Hz), 7,36 - 7,48 (3H, m), 7,52 - 7,59 (1H, m), 7,66 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,12 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,28 - 8,35 (1H, m), 8,53 (1H, dd, J = 4,6, 1,6 Hz), 10,19 (1H, s).
Intermedio 133
((2-cloro-4-((3-formilpiridin-2-il)tio)piridin-3-il)metil)carbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo
Figure imgf000171_0001
A una solución agitada de ácido 2-mercaptonicotínico (10 g, 64,45 mmol) en DMSO (40 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,49 ml, 6,44 mmol) a 0 °C y se calentó la mezcla de reacción a 60 °C durante 24 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, a continuación, se añadieron DMF (100 ml) y carbonato de potasio (8,91 g, 64,45 mmol) y se agitó durante 30 min a 0 °C. A continuación, se añadió lentamente yodometano (12,04 ml, 193,34 mmol) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C, se añadió lentamente una solución de acético ácido (13 ml) en agua (150 ml) y se agitó la mezcla resultante a 25 °C durante 6 h. Se filtró el sólido blanco precipitado, se lavó con agua (3x70 ml) seguido de hexano (3x30 ml), se secó a vacío para dar 2-[(3-metoxicarbonil-2-piridil)disulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (8,24 g, bruto) como un sólido blanco. CL-EM: 336,6 [M+H]+.
A una solución agitada de 2-[(3-metoxicarbonil-2-piridil)disulfanil]piridina-3-carboxilato de metilo (8,2 g, 24,38 mmol) en 1,4-dioxano (34 ml) se le añadieron trifenilfosfina (8,95 g, 34,13 mmol) y agua (18 ml) sucesivamente a 25 °C y se calentó a 65 °C durante 16 h. A continuación, se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se diluyó el residuo así obtenido con EtOH (85 ml) y se calentó a 75 °C durante 15 min. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25 °C seguido lentamente de hasta 0 °C por 4 h. A continuación, se recogió el sólido por filtración y se secó a vacío para dar 2-sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo (7,54 g, 69,17 % de rendimiento en 2 etapas) como un sólido amarillo. CL-EM: 170,1 [M+H]+.
A continuación, se preparó el compuesto del título de forma análoga al intermedio 63 comenzando a partir de 2-cloro-4-fluoro-piridina-3-carbaldehído y 2-sulfanilpiridina-3-carboxilato de metilo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (655 mg). EM ESI (m/z): 502,0 [(M+H)+]
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 64,18 (1H, d, J = 6,2 Hz), 4,24 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,37 (2H, d, J = 4,2 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,40 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 7,4, 5,0 Hz), 7,50 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,67 (3H, d, J = 7,3 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,35 - 8,39 (2H, m), 8,52 (1H, d, J = 3,3 Hz), 10,18 (1H, s).
Intermedio 134
N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(pirrolidin-1-il)fenil}metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Figure imgf000172_0001
A una solución agitada de N-({5-bromo-2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-clorofenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (500 mg, 0,867 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron pirrolidina (73,955 mg, 1,04 mmol) y terc-butóxido de sodio (224,844 mg, 2,34 mmol) y se desgasificó en atmósfera de argón durante 5 min. A continuación, se le añadieron 2-diterc-butilfosfinobifenilo (23,272 mg, 0,078 mmol) y Pd(dba)2 (39,861 mg, 0,069 mmol) y se calentó hasta 110 °C durante 16 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite y se evaporó el filtrado bajo presión reducida para obtener N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(pirrolidin-1-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (500 mg, bruta) como un sólido blanquecino; que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 584,3 [M+H]+
A una solución agitada de N-({2-[(3-{[(ferc-butildimetilsilil)oxi]metil}piridin-2-il)sulfanil]-3-cloro-5-(pirrolidin-1-il)fenil}metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (600 mg, 1,058 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (5 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 h. Se evaporó la masa de reacción bajo presión reducida para obtener (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(pirrolidin-1-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol como sal HCl (350 mg, bruto) como un sólido blanquecino que se usó directamente para la siguiente etapa. CL-EM: 349,8 [M+H]+ A una suspensión agitada de la sal HCl de (2-{[2-(aminometil)-6-cloro-4-(pirrolidin-1-il)fenil]sulfanil}piridin-3-il)metanol (1,0 g, 2,865 mmol) en NaHCO3 al 5 % (10 ml) se le añadió Fmoc-OSu (966 mg, 2,865 mmol) en dioxano (10 ml) a 25 °C y se agitó la masa de reacción a la misma temperatura durante 16 h. A continuación, se diluyó la masa de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica separada con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida para obtener N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil]-5-(pirrolidin-1-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,1 g, bruto) como un sólido blanquecino; que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: 571,8 [M+H]+
A una solución agitada de N-[(3-cloro-2-{[3-(hidroximetil)piridin-2-il]sulfanil}-5-(pirrolidin-1-il)fenil)metil]carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (1,1 g, 1,926 mmol) en Dc M/THF ( 1 :1, 20 ml) se le añadió MnO2 (2,512 g, 28,897 mmol)) y se agitó la masa de reacción a 25 °C durante 2 h. Se filtró la masa de reacción a través de una almohadilla de celite; se evaporó el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el producto bruto así obtenido por cromatografía en columna CombiFlash (40 g; EtOAC al 40-80 %/hexanos) para dar una mezcla impura que se purificó finalmente por prep-HPLC de fase inversa para dar N-({3-cloro-2-[(3-formilpiridin-2-il)sulfanil]-5-(pirrolidin-1-il)fenil]metil)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (150 mg, 10 % , 4 etapas) como un sólido blanquecino. CL-EM: 570,0 [M+H]+
RMN de 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 1,90-1,95 (4H, m), 3,23 (4H, m), 4,20-4,27 (5H, m), 6,51 (1H, s), 6,62(1H,s) 7,30­ 7,32 (3H, m), 7,39-7,41 (2H, m), 7,68 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,70 (1H, m), 7,90 (2H,d, J= 7,12 Hz), 8,31 (1H, m), 8,4 (1H,s), 10,21 ( 1H, s).
Intermedio 135
Éster íerc-butílico del ácido 3-[(12S,15S,18S)-15-(4-ferc-butoxicarbonilamino-butil)-18-(3-fercbutoxicarbonilamino-propil)-6-bromo-4-cloro-l3-metil-11,14,l7-trioxo-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-12-ilmetil]-indol-1-carboxílico
Figure imgf000173_0001
Se preparó el intermedio 135 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos, pero se mantuvieron intactos los grupos protectores BOC (sin desprotección con TFA) usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 89
EM (M+H)+: esperado 1082,37; observado 1082,5
Intermedio 136
Éster íerc-butílico del ácido 3-[(12S,15S,18S)-15-(4-ferc-butoxicarbonilamino-butil)-18-(3-fercbutoxicarbonilamino-propil)-5-bromo-4-cloro-l3-metil-11,14,l7-trioxo-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-12-ilmetil]-indol-1-carboxílico
Figure imgf000173_0002
Se preparó el intermedio 136 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos, pero se mantuvieron intactos los grupos protectores BOC (sin desprotección con TFA) usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 100
EM (M+H)+: esperado 1082,37; observado 1082,5
Intermedio 137
Éster íerc-butílico del ácido 3-[(12S,15S,18S)-15-(4-íerc-butoxicarbonilamino-butil)-18-(3-íercbutoxicarbonilamino-propil)-23-bromo-4-cloro-l3-metil-11,14,17-trioxo-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-12-ilmetil]-indol-1-carboxílico
Figure imgf000174_0001
Se preparó el intermedio 137 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos, pero se mantuvieron intactos los grupos protectores BOC (sin desprotección con TFA) usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 115
EM (M+H)+: esperado 1082,37; observado 1082,5
Intermedio 138
Éster íerc-butílico del ácido 3-[(12S,15S,18S)-15-(4-íerc-butoxicarbonilamino-butil)-18-(3-íercbutoxicarbonilamino-propil)-24-bromo-4-cloro-13-metil-11,14,17-trioxo-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-12-ilmetil]-indol-1-carboxílico
Figure imgf000175_0001
Se preparó el intermedio 138 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos, pero se mantuvieron intactos los grupos protectores BOC (sin desprotección con TFA) usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 120
EM (M+H)+: esperado 1082,37; observado 1082,6
Intermedio 138
Éster íerc-butílico del ácido 3-[(12S,15S,18S)-15-(4-ferc-butoxicarbonilamino-butil)-18-(3-fercbutoxicarbonilamino-propil)-24-bromo-4-cloro-l3-metil-11,14,17-trioxo-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-12-ilmetil]-indol-1-carboxílico
Figure imgf000175_0002
Se preparó el intermedio 138 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos, pero se mantuvieron intactos los grupos protectores BOC (sin desprotección con TFA) usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 120
EM (M+H)+: esperado 1082,37; observado 1082,6
Intermedio 139
(7S,10S,13S)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-cloro-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidro-12-metil-13-[(2-metillH-indol-3-il)metil]-18-[2-(4-metil-1-piperacinil)-4-piridinil]pirido[2,3-b][1,5,8,11,14]benzotiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000176_0001
Se preparó el intermedio 138 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos, pero se mantuvieron intactos los grupos protectores BOC (sin desprotección con TFA) usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 60
EM (M+H)+: esperado 1083,3; observado 1084,5
Intermedio 140
Éster 3-[[(7S,10S,13S)-17-bromo-20-cloro-10-[4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]butil]-7-[3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]propil]-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidro-12-metil-8,11,14-trioxopirido[2,3-b][1,5,8,11,14]benzotiatetraazacicloheptadecin-13-il]metil]-1,1 -dimetiletílico del ácido 1H-indol-1 -carboxílico
Figure imgf000177_0001
Se preparó el intermedio 140 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos, pero se mantuvieron intactos los grupos protectores BOC (sin desprotección con TFA) usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 59
EM (M+H)+: esperado 1083,3; observado 1084,5
Intermedio 141
Ácido (2S)-5-[ferc-butil(dimetil)silil]oxi-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)pentanoico
Figure imgf000177_0002
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el siguiente esquema:
Figure imgf000178_0001
Etapa 1: preparación de (2S)-2-(9H-fluoren-9-¡lmetox¡carbon¡lam¡no)-5-h¡drox¡-pentanoato de bencilo (compuesto ¡141b)
A una mezcla de ác¡do (4S)-5-benc¡lox¡-4-(9H-fluoren-9-¡lmetox¡carbon¡lam¡no)-5-oxo-pentano¡co (¡141a, 1,84 g, 4 mmol) y 4-met¡lmorfol¡na (607 mg, 0,66 ml, 6 mmol) en THF seco (20 ml) a -10 °C se le añad¡ó gota a gota carbonoclor¡dato de ¡sobut¡lo (660 mg, 4,8 mmol). Se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón resultante a -10 °C durante 2 horas, a cont¡nuac¡ón, se vert¡ó en una mezcla de NaBH4 (460 mg, 12 mmol) y hielo (10 g) y se ag¡tó durante 30 m¡nutos ad¡c¡onales. Se diluyó la mezcla de reacc¡ón con agua enfr¡ada en h¡elo, y se extrajo dos veces con EA. Se secó y concentró la fase orgán¡ca comb¡nada. Se pur¡f¡có el res¡duo por columna en gel de síl¡ce para dar el compuesto ¡141b (1,34 g). EM (M+H+): 446.
Etapa 2: preparac¡ón de (2S)-5-[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡-2-(9H-fluoren-9-¡lmetox¡carbon¡lam¡no)pentanoato de benc¡lo (compuesto ¡141c)
A una mezcla de (2S)-2-(9H-fluoren-9-¡lmetox¡carbon¡lam¡no)-5-h¡drox¡-pentanoato de benc¡lo (compuesto ¡141b, 1,34 g, 3 mmol) e ¡m¡dazol (610 mg, 9 mmol) en DCM (15 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón de ferc-but¡lclorod¡met¡ls¡lano (540 mg, 3,6 mmol) en DCM (5 ml). Se agitó la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente durante 3 horas, y a cont¡nuac¡ón se concentró. Se d¡solv¡ó el res¡duo en PE/EA=5/1, y se lavó con agua. Se separó la fase orgán¡ca y se concentró. Se pur¡f¡có el res¡duo por columna en gel de sílice para dar el compuesto ¡141c (1,3 g). EM (M+H+): 560.
Etapa 3: preparac¡ón de ác¡do (2S)-5-[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l1ox¡-2-(9H-fluoren-9-¡lmetox¡carbon¡lam¡no)pentano¡co (¡ntermed¡o ¡141)
A una soluc¡ón de (2S)-5-[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡-2-(9H-fluoren-9-¡lmetox¡carbon¡lam¡no)pentanoato de benc¡lo (compuesto ¡141c, 1,3 g, 2,3 mmol) en EtOHz?-PrOH/H2O=89/5/6 (15 ml) se le añad¡ó catal¡zador L¡ndlar (Aldr¡ch, 390 mg). Se calentó la mezcla de reacc¡ón a 40 °C bajo un globo de H 2 durante 5 horas. Después de enfr¡arse a temperatura amb¡ente, se f¡ltró la mezcla de reacc¡ón. Se trató el f¡ltrado con soluc¡ón de HCl acuosa (1 N) hasta pH=6 y se concentró. Se recog¡ó el res¡duo en EA, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar compuesto bruto ¡141 (1,0 g). EM (M+H+): 470.
Procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos
1. Síntes¡s de pépt¡dos en fase sól¡da
Se s¡ntet¡zó la secuenc¡a tr¡peptíd¡ca manualmente por med¡o de protocolos de síntes¡s en fase sól¡da del estado de la técn¡ca (quím¡ca de Fmoc) como se hace referenc¡a en el ejemplo: Kates y Alber¡c¡o, Eds., "Sol¡d Phase Synthes¡s: A pract¡cal gu¡de", Marcel Decker, New York, Basel, 2000.
Se usó res¡na de cloruro de 2-cloro-tr¡t¡lo (1,6 meq/g, malla 100-200) como soporte sól¡do. Se cargó esta res¡na con 0,6 eq de am¡noác¡do y 8 eq de DIPEA en DCM seco durante la noche a t.a. Después de un lavado exhaust¡vo con DMF y DCM, se esc¡nd¡ó el grupo Fmoc con una mezcla de p¡per¡d¡na al 50 % en DCM/DMF (1:1) en DMF (rec¡én preparada) durante 30 min a t.a. Después de lavado con DMF, DCM y MeOH se secó la resina a vacío a t.a. durante la noche. Se determinó la carga de la resina por medio del incremento de peso.
Se acopló el segundo aminoácido con 4 eq de reactivo de Mukaiyama como reactivo de acoplamiento, 6 eq de DIPEA en DMF/DCM (1:1) durante la noche a t.a. Se lavó exhaustivamente la resina con DMF y DCM y se controló la tasa de acoplamiento por una escisión de prueba.
Se escindió el grupo Fmoc del dipéptido con una mezcla de piperidina al 50 % (25 %)/DCM (25 %) en DMF durante un máximo de 5 min seguido de lavados con DMF y DCM. Se controlaron de nuevo las tasas de escisión por escisión de prueba.
Se acopló el tercer aminoácido usando un exceso de 4 eq usando 4 eq de HATU como reactivo de acoplamiento y 6 eq de DIPEA. Se lograron los acoplamientos completos a t.a. durante 2-4 horas con la tasa de acoplamiento controlada de nuevo por una escisión de prueba.
Se escindió el grupo Fmoc del tripéptido con una mezcla de piperidina al 20 % en DMF durante 2 x 15-20 min a t.a. seguido de lavados con DMF y DCM (escisión de prueba).
N-metilación en microesferas:
En caso de que los aminoácidos N-metilados no estuvieran disponibles comercialmente, se alquilaron en la fase sólida como sigue:
• Se hinchó la resina en THF (alrededor de 10 ml/g de resina). Se añadieron 12 eq de DIPEA y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 15 min. Se añadieron 3 eq de cloruro de 2-nitrobenceno-1-1sulfonilo y se agitó la resina a t.a. durante la noche. A continuación, se drenó la resina, se lavó con DCM y DMF. Se controló la tasa de acoplamiento por medio de una escisión de prueba.
• Para la segunda etapa, se suspendió la resina en DMF, se añadieron 12 eq de MTBD (7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno) y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 10 min. A continuación, se añadieron 3 eq de 4-nitrobencenosulfonato de metilo y se agitó la suspensión a t.a. Después de 30 min se drenó la resina y se lavó con DMF y DCM. Se controló la tasa de acoplamiento por medio de una escisión de prueba.
• Para el retiro del grupo protector 2-nitrobenceno-1-1sulfonamida, se suspendió la resina en DMF, se añadieron 12 eq de DBU, se agitó la suspensión durante 5 min, a continuación se añadieron 12 eq de mercaptoetanol y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 1 h. Se drenó la resina y se lavó con DMF y DCM. Se controló la tasa de desprotección por medio de una escisión de prueba.
2. Aminación reductora:
Se lavó la resina con tripéptido con DCM, se disolvió el intermedio correspondiente en una mezcla de NMP/TMOF/AcOH (49,7/49,7/0,6) y se añadió la solución a la resina. Se agitó la mezcla a t.a. durante de 30 min hasta 3 h, a continuación se añadieron 10 eq de NaCNBH3 y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante la noche. Finalmente, se lavó la resina con DMF, Dc M, MeOH/DCM (1:1) y DMF.
Se escindió el grupo Fmoc en el tercer aminoácido con una mezcla de piperidina al 20 % en DMF durante 2x 15­ 20 min a t.a. seguido de lavados con DMF y DCM (escisión de prueba).
3. Escisión:
Se añadió un combinado de escisión de HFIP al 20 % en DCM a la resina y se agitó la mezcla durante 2 h a t.a. Se separó por filtración la resina y se evaporó la solución hasta sequedad. Se disolvió el residuo en agua/acetonitrilo y se liofilizó.
4. Ciclación:
Se cicló el compuesto lineal bruto obtenido disolviendo el polvo en DMF. Se añadieron 1,2 eq de HATU y 5 eq de DIPEA y se agitó la mezcla de reacción a t.a. Se vigiló el avance de la reacción por HPLC. Después de la finalización, se evaporó el disolvente, se recogió el residuo resultante en agua/acetonitrilo (1:1) y se liofilizó.
5. Purificación:
Se purificaron los macrociclos peptídicos usando cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa (RP-HPLC) usando una columna Reprospher 100 C18-TDE (250 x 20 mm, 5 um de tamaño de partícula) como fase estacionaria y agua/acetonitrilo como eluyente (gradiente 40-100 % de MeCN en 60 min). Se recogieron las fracciones y se analizaron por CL/EM. Se combinaron y liofilizaron las muestras de producto puro. Se obtuvo la identificación del producto por medio de espectrometría de masas.
6. Desprotección global:
Se logró la desprotección de BOC final por tratamiento con TFA al 50 % (DCM) durante 2 h a t.a. Se concentró la solución de reacción y se liofilizó el residuo para proporcionar el producto desprotegido como la sal de TFA. Se obtuvieron todos los péptidos como polvos blancos con una pureza >90 %.
Procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar intermedios de macrociclos peptídicos:
A una solución de intermedio del macrociclo de bromuro protegido (46,1 pmol, eq: 1) en dioxano (1,2 ml) en un tubo de reacción se le añadió a 22 °C agua (400 pl) seguido de carbonato de sodio (115 pmol, eq: 2,5) y el derivado de ácido borónico (92,3 pmol, eq: 2). Se desgasificó la mezcla burbujeando argón en la mezcla de reacción durante 5 minutos. A continuación, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,31 pmol, eq: 0,05), se hizo inerte el tubo, se selló y se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 2 h o hasta conversión completa.
Se evaporó la mezcla, se trató con agua (2 ml) y se extrajo con DCM (2x2 ml). Se secaron las capas orgánicas, se evaporó hasta sequedad, se purificó por HPLC preparativa y se liofilizó para dar el producto puro como un sólido liofilizado.
Desprotección de Boc
A una solución de sólido liofilizado (15 pmol) en DCM (1,6 ml) se le añadió a 22 °C TFA (0,4 ml) (5,22 mmol = alrededor de 350 eq) y se agitó durante 2 h para dar una conversión completa.
Después de un total de 2 h se evaporó la mezcla, se disolvió el residuo en ACN y H 2 O (que contenía TFA al 0,1 %), se dejó reposar durante 4 h a 22 °C y se criodesecó/liofilizó para dar el macrociclo peptídico como un sólido liof. blanco. Ejemplo 1
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000180_0001
Se preparó el ejemplo 1 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 4
EM (M+H)+: esperado 696,3; observado 670,3
Ejemplo 2
(12S,15S,18S)-15,18-bis-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(2l),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000181_0001
Se preparó el ejemplo 2 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 4
EM (M+H)+: esperado 655,3; observado 656,3
Ejemplo 3
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-18-piperidin-4-il-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000182_0001
Se preparó el ejemplo 3 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. ácido 2-(Fmoc-amino)-2-(1-Boc-4-piperidil)acético.
Anclaje: intermedio 4
EM (M+H)+: esperado 695,4; observado 696,4
Ejemplo 4
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000182_0002
Se preparó el ejemplo 4 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 3
EM (M+H)+: esperado 703,3; observado 704,3
Ejemplo 5
N-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-ilmetil]-guanidina
Figure imgf000183_0001
Se preparó el ejemplo 5 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Agp(Boc2)-OH.
Anclaje: intermedio 4
EM (M+H)+: esperado 683,3; observado 684,3
Ejemplo 6
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-5-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000184_0001
Se preparó el ejemplo 6 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 2
EM (M+H)+: esperado 703,3; observado 704,3
Ejemplo 7
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000185_0001
Se preparó el ejemplo 7 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 5
EM (M+H)+: esperado 699,4; observado 700,4
Ejemplo 8
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000186_0001
Se preparó el ejemplo 8 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 6
EM (M+H)+: esperado 683,4; observado 684,4
Ejemplo 9
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-5,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[l9.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000187_0001
Se preparó el ejemplo 9 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 7
EM (M+H)+: esperado 683,4; observado 684,4
Ejemplo 10
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000188_0001
Se preparó el ejemplo 10 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 8
EM (M+H)+: esperado 683,4; observado 684,4
Ejemplo 11
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000189_0001
Se preparó el ejemplo 11 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 1
EM (M+H)+: esperado 703,3; observado 705,2
Ejemplo 12
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-4-trifluorometil-2-tia-1o,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0,0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000190_0001
Se preparó el ejemplo 12 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 9
EM (M+H)+: esperado 737,3; observado 738,1
Ejemplo 13
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-5-trifluorometil-2-tia-1o,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0,0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000191_0001
Se preparó el ejemplo 13 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 10
EM (M+H)+: esperado 737,3; observado 738,4
Ejemplo 14
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-trifluorometil-2-tia-1o,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0,0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000192_0001
Se preparó el ejemplo 14 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 11
EM (M+H)+: esperado 737,3; observado 738,3
Ejemplo 15
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(6-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000193_0001
Se preparó el ejemplo 15 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-6-Cl-Trp-OH, seguido de N-metilación en microesferas del N alfa de Trp,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 4
EM (M+H)+: esperado 703,3; observado 704,3
Ejemplo 16
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(6-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-1o,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000194_0001
Se produjo la N-metilación en el nitrógeno de indol tras la N-alquilación del N alfa de Trp activado. Se aisló el ejemplo 16 a partir de la mezcla bruta del ejemplo 15 usando condiciones de purificación de HPLC estándar.
EM (M+H)+: esperado 717,3; observado 718,3
Ejemplo 17
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-13-metil-12-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-1o,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000194_0002
Se preparó el ejemplo 17 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-Trp(NMe)-OH, seguido de N-metilación en microesferas del N alfa de Trp,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 3
EM (M+H)+: esperado 717,3; observado 718,3
Ejemplo 18
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(6-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-1o,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000195_0001
Se preparó el ejemplo 18 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-6-Cl-Trp-OH, seguido de N-metilación en microesferas del N alfa de Trp,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 3
EM (M+H)+: esperado 737,3; observado 738,3
Ejemplo 19
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(6-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000196_0001
Se produjo la N-metilación en el nitrógeno de indol tras la N-alquilación del N alfa de Trp activado. Se aisló el ejemplo 19 a partir de la mezcla bruta del ejemplo 18 usando condiciones de purificación de HPLC estándar.
EM (M+H)+: esperado 751,3; observado 752,3
Ejemplo 20
(9S,12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-9,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000196_0002
Se preparó el ejemplo 20 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 12
EM (M+H)+: esperado 717,3; observado 718,3
Ejemplo 21
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6,7-dicloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-1o,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000197_0001
Se preparó el ejemplo 21 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 14
EM (M+H)+: esperado 737,3; observado 738,3
Ejemplo 22
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-7-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000198_0001
Se preparó el ejemplo 22 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 15
EM (M+H)+: esperado 703,3; observado 704,3
Ejemplo 23
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,7-dicloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000198_0002
Se preparó el ejemplo 23 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 13
EM (M+H)+: esperado 737,3; observado 738,4
Ejemplo 24
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-7-trifluorometil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000199_0001
Se preparó el ejemplo 24 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 16
EM (M+H)+: esperado 771,3; observado 772,2
Ejemplo 25
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-trifluorometil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000200_0001
Se preparó el ejemplo 25 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 21
EM (M+H)+: esperado 771,2; observado 772,3
Ejemplo 26
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-7-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000200_0002
Se preparó el ejemplo 26 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 22
EM (M+H)+: esperado 721,3; observado 722,3
Ejemplo 27
(12S,15S,18S)-15-(4-Amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dicloro-23-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000201_0001
Se preparó el ejemplo 27 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 26
EM (M+H)+: esperado 755,3; observado 756,3
Ejemplo 28
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000202_0001
Se preparó el ejemplo 28 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 54
EM (M+H)+: esperado 704,3; observado 705,4
Ejemplo 29
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,7-difluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000202_0002
Se preparó el ejemplo 29 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 17
EM (M+H)+: esperado 705,3; observado 706,3
Ejemplo 30
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000203_0001
Se preparó el ejemplo 30 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 19
EM (M+H)+: esperado 687,3; observado 688,3
Ejemplo 31
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-4-trifluorometil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000204_0001
Se preparó el ejemplo 31 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 20
EM (M+H)+: esperado 771,3; observado 772,3
Ejemplo 32
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000205_0001
Se preparó el ejemplo 32 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-2-metil-L-Trp-OH, seguido de N-metilación en microesferas del N alfa de Trp,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 4
EM (M+H)+: esperado 683,4; observado 684,4
Ejemplo 33
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Se preparó el ejemplo 33 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 24
EM (M+H)+: esperado 704,3; observado 705,3
Ejemplo 34
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000206_0001
Se preparó el ejemplo 34 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 25
EM (M+H)+: esperado 704,3; observado 705,4
Ejemplo 35
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-22-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000207_0001
Se preparó el ejemplo 35 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 53
EM (M+H)+: esperado 687,3; observado 688,3
Ejemplo 36
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000208_0001
Se preparó el ejemplo 36 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 23
EM (M+H)+: esperado 738,3; observado 739,2
Ejemplo 37
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,23-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Se preparó el ejemplo 37 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 29
EM (M+H)+: esperado 738,3; observado 739,2
Ejemplo 38
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000209_0001
Se preparó el ejemplo 38 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 30
EM (M+H)+: esperado 738,3; observado 739,3
Ejemplo 39
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000210_0001
Se preparó el ejemplo 39 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 31
EM (M+H)+: esperado 772,3; observado 9773,2
Ejemplo 40
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-difluoro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona Se preparó el ejemplo 40 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 32
EM (M+H)+: esperado 706,3; observado 707,3
Ejemplo 41
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6,13-dimetil-2-tia-1o,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000211_0001
Se preparó el ejemplo 41 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 36
EM (M+H)+: esperado 717,3; observado 718,3
Ejemplo 42
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dicloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000212_0001
Se preparó el ejemplo 42 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 37
EM (M+H)+: esperado 737,3; observado 738,3
Ejemplo 43
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Se preparó el ejemplo 43 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (intermedio 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 3
EM (M+H)+: esperado 717,3; observado 718,3
Ejemplo 44
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000213_0001
Se preparó el ejemplo 44 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (intermedio 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 5
EM (M+H)+: esperado 729,4; observado 730,4
Ejemplo 45
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000214_0001
Se preparó el ejemplo 45 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (intermedio 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 1
EM (M+H)+: esperado 717,3; observado 718,3
Ejemplo 46
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000215_0001
Se preparó el ejemplo 46 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (intermedio 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 6
EM (M+H)+: esperado 697,4; observado 698,4
Ejemplo 47
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000215_0002
Se preparó el ejemplo 47 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 35
EM (M+H)+: esperado 687,3; observado 688,3
Ejemplo 48
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-18-(4-metilamino-butil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000216_0001
Se preparó el ejemplo 48 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-Lys(Me,BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 1
EM (M+H)+: esperado 731,4; observado 732,4
Ejemplo 49
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000217_0001
Se preparó el ejemplo 49 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 33
EM (M+H)+: esperado 733,3; observado 734,3
Ejemplo 50
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000217_0002
Se preparó el ejemplo 50 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 34
EM (M+H)+: esperado 713,4; observado 714,4
Ejemplo 51
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16,25-dimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,l8-triona
Figure imgf000218_0001
Se preparó el ejemplo 51 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 40
EM (M+H)+: esperado 684,4; observado 685,3
Ejemplo 52
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-cloro-22-fluoro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000219_0001
Se preparó el ejemplo 52 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 28
EM (M+H)+: esperado 722,3; observado 723,3
Ejemplo 53
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Se preparó el ejemplo 53 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 23
EM (M+H)+: esperado 738,3; observado 739,3
Ejemplo 54
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-22-fluoro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000220_0001
Se preparó el ejemplo 54 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 27
EM (M+H)+: esperado 722,3; observado 723,3
Ejemplo 55
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Se preparó el ejemplo 55 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 38
EM (M+H)+: esperado 717,3; observado 718,3
Ejemplo 56
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000221_0001
Se preparó el ejemplo 56 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 39
EM (M+H)+: esperado 687,3; observado 688,3
Ejemplo 57
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000222_0001
Se preparó el ejemplo 57 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-2-metil-L-Trp-OH, seguido de N-metilación en microesferas del N alfa de Trp,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 3
EM (M+H)+: esperado 717,3; observado 718,3
Ejemplo 58
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,13-dimetil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000223_0001
Se preparó el ejemplo 58 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-2-metil-L-Trp-OH, seguido de N-metilación en microesferas del N alfa de Trp,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 6
EM (M+H)+: esperado 697,7; observado 698,4
Ejemplo 59
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dicloro-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000224_0001
Se preparó el ejemplo 59 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-2-metil-L-Trp-OH, seguido de N-metilación en microesferas del N alfa de Trp,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 37
EM (M+H)+: esperado 751,3; observado 752,3
Ejemplo 60
(9S,12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-9,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000224_0002
Se preparó el ejemplo 60 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 41
EM (M+H)+: esperado 717,3; observado 718,3
Ejemplo 61
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-metoxi-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000225_0001
Se preparó el ejemplo 61 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 43
EM (M+H)+: esperado 700,3; observado 701,6
Ejemplo 62
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000226_0001
Se preparó el ejemplo 62 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 45
EM (M+H)+: esperado 772,3; observado 773,3
Ejemplo 63
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000226_0002
Se preparó el ejemplo 63 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 46
EM (M+H)+: esperado 670,3; observado 671,3
Ejemplo 64
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-23-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000227_0001
Se preparó el ejemplo 64 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 42
EM (M+H)+: esperado 721,3; observado 772,3
Ejemplo 65
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000228_0001
Se preparó el ejemplo 65 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 44
EM (M+H)+: esperado 701,3; observado 702,6
Ejemplo 66
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000228_0002
Se preparó el ejemplo 66 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 49
EM (M+H)+: esperado 997,4; observado 998,4
Ejemplo 67
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000229_0001
Se preparó el ejemplo 67 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H)+: esperado 738,3; observado 739,3
Ejemplo 68
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000230_0001
Se preparó el ejemplo 68 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 48
EM (M+H)+: esperado 772,3; observado 773,3
Ejemplo 69
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[l9.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000230_0002
Se preparó el ejemplo 69 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 50
EM (M+H)+: esperado 745,4; observado 746,4
Ejemplo 70
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-íerc-butil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000231_0001
Se preparó el ejemplo 70 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 51
EM (M+H)+: esperado 725,4; observado 726,4
Ejemplo 71
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-metoxi-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000232_0001
Se preparó el ejemplo 71 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-2-metil-L-Trp-OH, seguido de N-metilación en microesferas del N alfa de Trp,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 5
EM (M+H)+: esperado 713,9; observado 714,4
Ejemplo 72
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-isopropil-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Se preparó el ejemplo 72 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 52
EM (M+H)+: esperado 711,4; observado 712,4
Ejemplo 73
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-22-fluoro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000233_0001
Se preparó el ejemplo 73 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 27
EM (M+H)+: esperado 722,3; observado 723,3
Ejemplo 74
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000234_0001
Se preparó el ejemplo 74 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-2-metil-L-Trp-OH, seguido de N-metilación en microesferas del N alfa de Trp,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 45
EM (M+H)+: esperado 786,6; observado 787,3
Ejemplo 75
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000234_0002
Se preparó el ejemplo 75 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-2-metil-L-Trp-OH, seguido de N-metilación en microesferas del N alfa de Trp,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 31
EM (M+H)+: esperado 786,3; observado 787,3
Ejemplo 76
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000235_0001
Se preparó el ejemplo 76 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-2-metil-L-Trp-OH, seguido de N-metilación en microesferas del N alfa de Trp,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H)+: esperado 752,3; observado 753,3
Ejemplo 77
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000236_0001
Se preparó el ejemplo 77 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (intermedio 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 45
EM (M+H)+: esperado 786,3; observado 787,4
Ejemplo 78
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dicloro-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000236_0002
Se preparó el ejemplo 78 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (intermedio 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 30
EM (M+H)+: esperado 752,3; observado 753,3
Ejemplo 79
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000237_0001
Se preparó el ejemplo 79 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (intermedio 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 31
EM (M+H)+: esperado 786,3; observado 787,3
Ejemplo 80
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000238_0001
Se preparó el ejemplo 80 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (intermedio 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H)+: esperado 752,3; observado 753,3
Ejemplo 81
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Se preparó el ejemplo 81 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H)+: esperado 724,2; observado 725,2
Ejemplo 82
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000239_0001
Se preparó el ejemplo 82 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 30
EM (M+H)+: esperado 724,2; observado 725,2
Ejemplo 83
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000240_0001
Se preparó el ejemplo 83 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (intermedio 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 45
EM (M+H+): esperado 796,3; observado 787,3
Ejemplo 84
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-bromo-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-25-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,l8-triona
Figure imgf000241_0001
Se preparó el ejemplo 84 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NEt-L-Trp(BOC)-OH (intermedio 55),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 56
EM (M+H+): esperado 776,8; observado 777,3
Ejemplo 85
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000242_0001
Se preparó el ejemplo 85 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-propiónico.
Anclaje: intermedio 45
EM (M+H+): esperado 809,3; observado 810,3
Ejemplo 86
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-piridin-3-ilmetil-23-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000243_0001
Se preparó el ejemplo 86 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-piridin-3-il-propiónico.
Anclaje: intermedio 45
EM (M+H+): esperado 806,3; observado 807,3
Ejemplo 87
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-fenil-25-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona Se preparó el ejemplo 87 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 57
EM (M+H+): esperado 806,3; observado 807,3
Ejemplo 88
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-bromo-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000244_0001
Se preparó el ejemplo 88 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 58
EM (M+H+): esperado 816,8; observado 817,5
Ejemplo 89
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-bromo-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000245_0001
Se preparó el ejemplo 89 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 59
EM (M+H+): esperado 783,2; observado 784,2
Ejemplo 90
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-bromo-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000245_0002
Se preparó el ejemplo 90 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 60
EM (M+H+): esperado 783,2; observado 784,2
Ejemplo 91
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23,25-bis-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000246_0001
Se preparó el ejemplo 91 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 61
EM (M+H+): esperado 805,9; observado 807,3
Ejemplo 92
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-morfolin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000247_0001
Se preparó el ejemplo 92 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 62
EM (M+H+): esperado 789,4; observado 790,3
Ejemplo 93
(14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000247_0002
Se preparó el ejemplo 93 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gly-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H+): esperado 682,7; observado 683,2
Ejemplo 94
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11,16-dimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000248_0001
Se preparó el ejemplo 94 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Ala-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H+): esperado 695,7; observado 696,2
Ejemplo 95
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11-isopropil-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000249_0001
Se preparó el ejemplo 95 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Leu-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H+): esperado 723,7; observado 724,3
Ejemplo 96
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-11-hidroximetil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000249_0002
Se preparó el ejemplo 96 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Ser(tBu)-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H+): esperado 711,7; observado 712,2
Ejemplo 97
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluorometil-2-tia-4,7,10,13,16,19-hexaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000250_0001
Se preparó el ejemplo 97 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 63
EM (M+H+): esperado 773,3; observado 774,3
Ejemplo 98
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,7,10,13,16,19-hexaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000251_0001
Se preparó el ejemplo 98 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 64
EM (M+H+): esperado 773,3; observado 774,3
Ejemplo 99
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona Se preparó el ejemplo 99 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 65
EM (M+H+): esperado 781,4; observado 782,4
Ejemplo 100
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000252_0001
Se preparó el ejemplo 100 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 66
EM (M+H+): esperado 781,4; observado 782,4
Ejemplo 101
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11-isobutil-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23--hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000253_0001
Se preparó el ejemplo 101 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Leu-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H+): esperado 737,8; observado 738,3
Ejemplo 102
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metoxi-piridin-4-il)-l6-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000253_0002
Se preparó el ejemplo 102 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 67
EM (M+H+): esperado 811,4; observado 812,4
Ejemplo 103
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,l0,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaen-11-il]-propionamida
Figure imgf000254_0001
Se preparó el ejemplo 103 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H+): esperado 752,7; observado 753,3
Ejemplo 104
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-7,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000255_0001
Se preparó el ejemplo 104 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 68
EM (M+H+): esperado 738,4; observado 739,3 [(M+H)+]
Ejemplo 105
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-metilpiridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Se preparó el ejemplo 105 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 65
EM (M+H+): esperado 795,4; observado 796,4
Ejemplo 106
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-11-((S)-1-hidroxi-etil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000256_0001
Se preparó el ejemplo 106 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Thr(tBu)-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H+): esperado 725,7; observado 726,3
Ejemplo 107
(14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11,11,16-trimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000257_0001
Se preparó el ejemplo 107 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-Aib-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H+): esperado 709,7; observado 710,3
Ejemplo 108
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-naftalen-2-ilmetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000257_0002
Se preparó el ejemplo 108 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-2-Nal-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H+): esperado 821,8; observado 822,3
Ejemplo 109
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(6-amino-piridin-3-il)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000258_0001
Se preparó el ejemplo 109 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 70
EM (M+H+): esperado 796,4; observado 797,3
Ejemplo 110
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,7,10,13,16,19-hexaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000259_0001
Se preparó el ejemplo 110 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 71
EM (M+H+): esperado 739,3; observado 740,3 [(M+H)+]
Ejemplo 111
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-7,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[l9,4.0,0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona Se preparó el ejemplo 111 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 72
EM (M+H+): esperado 772,3; observado 773,3 [(M+H)+]
Ejemplo 112
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluorometil-2-tia-7,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[l9.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000260_0001
Se preparó el ejemplo 112 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 73
EM (M+H+): esperado 772,3; observado 773,3 [(M+H)+]
Ejemplo 113
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia- 5,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000261_0001
Se preparó el ejemplo 113 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 74
EM (M+H+): esperado 704,3; observado 705,3 [(M+H)+]
Ejemplo 114
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-naftalen-1-ilmetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000261_0002
Se preparó el ejemplo 114 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-1-Nal-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H+): esperado 821,8; observado 822,3
Ejemplo 115
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-[2-(4-metilpiperacin-1-il)-piridin-4-il]-2-tia-4,10,l3,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,2l,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000262_0001
Se preparó el ejemplo 115 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 75
EM (M+H+): esperado 821,8; observado 822,3
Ejemplo 116
ácido {(7S,10S,13S)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-cloro-13-[(1H-indol-3-il)metil]-12-metil-8,11,14-trioxo-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidropirido[2,3-b][1,5,8,11,14]benzotiatetraazacicloheptadecin-18-il}borónico
Figure imgf000263_0001
Se preparó el ejemplo 116 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 76
EM (M+H+): esperado 748,1; observado 749,4
Ejemplo 117
(12S,15S,18S)-15-(3-amino-propil)-18-bifenil-4-ilmetil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-19-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000263_0002
Se preparó el ejemplo 117 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-NMe-Bip(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 4
EM (M+H)+: esperado 765,35; observado 765,42
Ejemplo 118
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(2-amino-etoximetil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000264_0001
Se preparó el ejemplo 118 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. ácido (S)-3-(2-terc-butoxicarbomlamino-etoxi)-2-(9H-fluoren-9-Nmetoxicarbonilamino)-propiómco Anclaje: intermedio 31
EM (M+H)+: esperado 789,29; observado 789,34
Ejemplo 119
(11S,14S,17S)-11,14-bis-(2-amino-etoximetil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000265_0001
Se preparó el ejemplo 119 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. ácido (S)-3-(2-ferc-butoxicarbonilamino-etoxi)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-propiónico
3. ácido (S)-3-(2-ferc-butoxicarbonilamino-etoxi)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-propiónico
Anclaje: intermedio 31
EM (M+H)+: esperado 791,26; observado 791,27
Ejemplo 120
(11S,14S,17S)-14-(2-amino-etoximetil)-11-(3-amino-propil)- -25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000265_0002
Se preparó el ejemplo 120 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
• Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
• ácido (S)-3-(2-ferc-butoxicarbonilamino-etoxi)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-propiónico
• Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 31
EM (M+H)+: esperado 775,27; observado 775,22
Ejemplo 121
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,l0,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaen-11-il]-propionamida
Figure imgf000266_0001
Se preparó el ejemplo 121 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Anclaje: intermedio 30
EM (M+H+): esperado 752,7; observado 753,3
Ejemplo 122
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000267_0001
Se preparó el ejemplo 122 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 77. Macrociclación: 2,4 eq de HATU, 10 eq de DIPEA, en DMF a t.a. 4 h. Desprotección: DCM/TFA 2:1. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo amarillo claro (6 mg). EM ESI (m/z): 773,3 [(M+H)+]
Ejemplo 123
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluorometil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000267_0002
Se preparó el ejemplo 123 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 78. Macrociclación: 2,4 eq de HATU, 10 eq de DIPEA, en DMF a t.a. 2 h. Desprotección: DCM/TFA 2:1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido rojo (12 mg). EM ESI (m/z): 773,3 [(M+H)+]
Ejemplo 124
(11R,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-24-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-l2,15,18-triona
Figure imgf000268_0001
Se preparó el ejemplo 124 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-D-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 79
EM (M+H)+: esperado 767,32; observado 767,33
Ejemplo 125
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-24-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000269_0001
Se preparó el ejemplo 125 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH
Anclaje: intermedio 79
EM (M+H)+: esperado 767,32; observado 767,32
Ejemplo 126
(11R,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-24-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-l2,15,18-triona
Figure imgf000270_0001
Se preparó el ejemplo 126 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-D-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 79
EM (M+H)+: esperado 781,33; observado 781,34
Ejemplo 127
2-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,1o,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-acetamida
Figure imgf000271_0001
Se preparó el ejemplo 127 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Asn(Trt)-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H+): esperado 738,7; observado 739,2
Ejemplo 128
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-4-trifluorometil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[l9.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Se preparó el ejemplo 128 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 80
EM (M+H)+: esperado 814,36; observado 814,37
Ejemplo 129
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000272_0001
Se preparó el ejemplo 129 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 81
EM (M+H+): esperado 780,4; observado 781,3
Ejemplo 130
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-pirrolidin-1-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000273_0001
Se preparó el ejemplo 130 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 134
EM (M+H+): esperado 773,4; observado 774,4
Ejemplo 131
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Se preparó el ejemplo 131 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-NMe-5-F-Trp-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 31
EM (M+H)+: esperado 791,28; observado 791,44
Ejemplo 132
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-quinolin-2-ilmetil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000274_0001
Se preparó el ejemplo 132 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-NMe-p-(2-quinolil)-Ala-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 31
EM (M+H)+: esperado 785,29; observado 785,43
Ejemplo 133
(12S,15S,18S)-15,18-bis-(3-amino-propil)-4,6-dicloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000275_0001
Se preparó el ejemplo 133 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H)+: esperado 724,25; observado 724,20
Ejemplo 134
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metoxi-piridin-4-il)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23 exaen-11-il]-propionamida
Figure imgf000276_0001
Se preparó el ejemplo 134 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Anclaje: intermedio 67
EM (M+H+): esperado 825,4; observado 826,3
Ejemplo 135
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(5-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Se preparó el ejemplo 135 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-NMe-5-Cl-Trp-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 31
EM (M+H)+: esperado 807,25; observado 807,39
Ejemplo 136
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(2,3-dihidro-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000277_0001
Se preparó el ejemplo 136 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-NMe-DHT(BOC)-OH (en el que DHT es dihidrotri ptófano),
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 31
EM (M+H)+: esperado 775,30; observado 775,42
Ejemplo 137
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-morfolin-4-il-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida
Figure imgf000278_0001
Se preparó el ejemplo 137 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Anclaje: intermedio 62
EM (M+H+): esperado 803,4; observado 804,3
Ejemplo 138
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000279_0001
Se preparó el ejemplo 138 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 83
EM (M+H+): esperado 786,4; observado 787,4
Ejemplo 139
Éster bencílico del ácido {3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propiarbámico
Figure imgf000280_0001
Se preparó el ejemplo 139 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(CBZ)-OH.
Anclaje: intermedio 30
EM (M+H+): esperado 872,9; observado 873,3
Ejemplo 140
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-2-tia-1o,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000280_0002
Se preparó el ejemplo 140 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida: • Intermedio de macrociclo: intermedio 135
• Derivado de ácido borónico: ácido fenilborónico
EM (M+H)+: esperado 780,34; observado 780,5
Ejemplo 141
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-6-(2-cloro-fenil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[l9.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000281_0001
Se preparó el ejemplo 141 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 135
• Derivado de ácido borónico: ácido (2-clorofenil)borónico
EM (M+H)+: esperado 814,30; observado 814,5
Ejemplo 142
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-piridin-3-il-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000282_0001
Se preparó el ejemplo 142 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 135
• Derivado de ácido borónico: ácido piridin-3-ilborónico
EM (M+H)+: esperado 781,33; observado 781,6
Ejemplo 143
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-piridin-4-il-2-tia-1o,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000282_0002
Se preparó el ejemplo 143 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 135
• Derivado de ácido borónico: ácido piridin-4-ilborónico
EM (M+H)+: esperado 781,33; observado 781,5
Ejemplo 144
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000283_0001
Se preparó el ejemplo 144 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 135
• Derivado de ácido borónico: 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
EM (M+H)+: esperado 783,34; observado 784,4
Ejemplo 145
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-metil-piridin-4-il)-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida
Figure imgf000284_0001
Se preparó el ejemplo 145 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Anclaje: intermedio 69
EM (M+H+): esperado 809,4; observado 810,3
Ejemplo 146
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piracin-2-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000285_0001
Se preparó el ejemplo 146 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 84
EM (M+H+): esperado 782,4; observado 783,3
Ejemplo 147
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-morfolin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[l9.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000286_0001
Se preparó el ejemplo 147 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 85
EM (M+H+): esperado 789,4; observado 790,4
Ejemplo 148
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridacin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[l9.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000287_0001
Se preparó el ejemplo 148 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 86
EM (M+H+): esperado 782,4; observado 783,3
Ejemplo 149
11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Se preparó el ejemplo 149 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 87
EM (M+H+): esperado 780,4; observado 781,5
Ejemplo 150
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-2-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15-18-triona
Figure imgf000288_0001
Se preparó el ejemplo 150 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 88
EM (M+H+): esperado 781,4; observado 782,6
Ejemplo 151
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-bromo-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000289_0001
Se preparó el ejemplo 151 por desprotección de BOC del intermedio 135.
EM (M+H)+: esperado 782,22; observado 782,3
Ejemplo 152
(8S,11S,14S)-8-((1H-Indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-1,4-dicloro-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona
Figure imgf000289_0002
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 90. Macrociclación: 1,4 eq de HATU, 10 eq de DIPEA, en DCM a t.a. durante la noche. Desprotección: DCM/TFA 1:1 a 40 °C. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo azul (13 mg). EM ESI (m/z): 739,3 [(M+H)+]
Ejemplo 153
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-3-cloro-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona
Figure imgf000290_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 91 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.012 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 2,4 eq de hAt U, 10 eq de DIPEA, en DCM a t.a. durante la noche. Desprotección: DCM/TFA 1:1 a 30 °C. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo blanquecino (6 mg). EM ESI (m/z): 705,3 KM+H)+]
Ejemplo 154
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000290_0002
Se preparó el ejemplo 154 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 135
• Derivado de ácido borónico: 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol
EM (M+H)+: esperado 784,34; observado 784,4
Ejemplo 155
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-23-fenil-25-trifluorometil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaen-11-il]-propionamida
Figure imgf000291_0001
Se preparó el ejemplo 155 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(TRT)-OH.
Anclaje: intermedio 80
EM (M+H)+: esperado 828,34; observado 828,6
Ejemplo 156
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-cloro-12-metil-18-(trifluorometil)-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,4-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000292_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 92 usando NMp /Me OH/AcOH 1:1:0.01 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 2,4 eq de Ha Tu , 10 eq de DIPEA, en DCM a t.a. 1 h. Desprotección: DCM/TFA 1:1 a 30 °C. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (3 mg). EM ESI (m/z): 773,3 [(M+H)+]
Ejemplo 157
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-cloro-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,l6-octahidrodipirido[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000292_0002
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 93 usando DMF/MeOH/AcOH 1:1:0.02 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de Ha Tu , 4 eq de DIPEA, en DCM a t.a. 1 h. Desprotección: DCM/TFA 1:1, a continuación, concentración a vacío, adición de agua y agitación durante la noche. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido naranja (31 mg). EM ESI (m/z): 706,4 [(M+H)+]
Ejemplo 158
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-1-cloro-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16- octahidrobenzo[b]pirido[3,4-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona
Figure imgf000293_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1 eq de intermedio 94 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.01 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 2,4 eq de hAt U, 10 eq de DIPEA, en DCM a t.a. 1 h. Desprotección: DCM/TFA 1:1 a 30 °C. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (9 mg). EM ESI (m/z): 705,3 [(M+H)+]
Ejemplo 159
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-cloro-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000293_0002
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 95 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.01 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 2,4 eq de Ha Tu , 10 eq de DIPEA, en DCM a t.a. 1 h. Desprotección: DCM/TFA 1:1 a 30 °C. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (4 mg). EM ESI (m/z): 706,5 [(M+H)+]
Ejemplo 160
3-[(11S,14S,17S)-14-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia- 4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida
Figure imgf000294_0001
Se preparó el ejemplo 160 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H+): esperado 738,7; observado 739,7
Ejemplo 161
3-[(11S,14S,17S)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-23-fenil-25-trifluorometil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaen-14-il]-propionamida
Figure imgf000294_0002
Se preparó el ejemplo 161 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
Aminoácidos:
1. Fmoc-L-NMe-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Gln(TRT)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 80
EM (M+H)+: esperado 814,33; observado 814,4
Ejemplo 162
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000295_0001
Se preparó el ejemplo 162 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 96
EM (M+H+): esperado 867,6; observado 868,5
Ejemplo 163
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-23-piridin-2-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida
Figure imgf000296_0001
Se preparó el ejemplo 163 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Anclaje: intermedio 88
EM (M+H+): esperado 795,4; observado 796,6
Ejemplo 164
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2-cloro-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-l6-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000296_0002
Se preparó el ejemplo 164 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 97
EM (M+H+): esperado 815,8; observado 816,6
Ejemplo 165
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(6-hidroxi-piridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000297_0001
Se preparó el ejemplo 165 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 98
EM (M+H+): esperado 797,4; observado 798,3
Ejemplo 166
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000298_0001
Se preparó el ejemplo 166 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 99
EM (M+H+): esperado 824,5; observado 825,5
Ejemplo 167
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(2-metilpiridin-4-il)-6,7,9,10,12,13,15,l6-octahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000299_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 95 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.01 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 2,4 eq de HATU, 10 eq de DIPEA, en DCM a t.a. 1 h. Suzuki de forma análoga al ejemplo 189 usando ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico. Desprotección: DCM/TFA 1:1, concentración a vacío, a continuación, agitación en acetonitrilo/agua. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido marrón (12 mg). EM ESI (m/z): 763,5 [(M+H)+]
Ejemplo 168
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-5-bromo-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-1o,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000299_0002
Se preparó el ejemplo 168 por desprotección de BOC del intermedio 136.
EM (M+H)+: esperado 782,22; observado 782,5
Ejemplo 169
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-23-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]- propionamida
Figure imgf000300_0001
Se preparó el ejemplo 169 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Anclaje: intermedio 101
EM (M+H+): esperado 813,4; observado 814,3
Ejemplo 170
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metil-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000301_0001
Se preparó el ejemplo 170 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propiónico
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 69
EM (M+H+): esperado 809,5; observado 810,4
Ejemplo 171
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2-metoxi-piridin-4-il)-16-metil-17-(2-metillH-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000302_0001
Se preparó el ejemplo 171 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. ácido (S)-2-(9H-Fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propiónico,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 67
EM (M+H+): esperado 825,4; observado 826,4
Ejemplo 172
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(4-metanosulfonilfenil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000303_0001
Se preparó el ejemplo 172 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 102
EM (M+H+): esperado 858,5; observado 859,3
Ejemplo 173
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(5-metanosulfonilpiridin-3-il)-16-metil-2-tia-4,10,l3,16,l9-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000304_0001
Se preparó el ejemplo 173 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 103
EM (M+H+): esperado 859,5; observado 860,3
Ejemplo 174
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(3-amino-pirrolidin-1 -il)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000305_0001
Se preparó el ejemplo 174 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 82
EM (M+H+): esperado 788,4; observado 789,4
Ejemplo 175
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000306_0001
Se preparó el ejemplo 175 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 104
EM (M+H+): esperado 798,4; observado 799,4
Ejemplo 176
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-5-fenil-2-tia-1o,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000307_0001
Se preparó el ejemplo 176 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 136
• Derivado de ácido borónico: ácido fenilborónico
EM (M+H)+: esperado 780,34; observado 780,5
Ejemplo 177
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2-fluoro-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000307_0002
Se preparó el ejemplo 177 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 105
EM (M+H+): esperado 799,4; observado 800,6
Ejemplo 178
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(6-metilpiridin-3-il)-6,7,9,10,12,13,15,l6-octahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000308_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 95 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.012 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de HATU, 4 eq de DIPEA, en DCM a t.a. 1 h. Suzuki de forma análoga al ejemplo 189 usando ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico. Desprotección: DCM/TFA 1:1, se concentró a vacío, a continuación, agitación en acetonitrilo/agua. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido naranja (9 mg). EM ESI (m/z): 763,6 [(M+H)+]
Ejemplo 179
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-3-cloro-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,2-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona
Figure imgf000309_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 106 en NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.012 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de HATU, 4 eq de DIPEA, en DCM a t.a. 1 h. Desprotección: DCM/TFA 1:1, a continuación concentración a vacío y agitación con acetonitrilo/agua 1:1. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma amarillo claro (46 mg). EM ESI (m/z): 705,5 [(M+H)+]
Ejemplo 180
[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-ilmetil]-urea
Figure imgf000309_0002
Se preparó el ejemplo 180 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-ureido-propiónico.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H+): esperado 753,7; observado 754,2
Ejemplo 181
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000310_0001
Se preparó el ejemplo 181 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propiónico,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 66
EM (M+H+): esperado 795,4; observado 796,4
Ejemplo 182
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2-cloro-piridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000311_0001
Se preparó el ejemplo 182 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propiónico,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 97
EM (M+H+): esperado 829,9; observado 830,3
Ejemplo 183
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2-fluoro-piridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[l9.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000312_0001
Se preparó el ejemplo 183 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propiónico,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 105
EM (M+H+): esperado 813,4; observado 814,4
Ejemplo 184
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-23-fenil-2-tia-4,l0,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida Se preparó el ejemplo 184 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Anclaje: intermedio 87
EM (M+H+): esperado 794,4; observado 795,6
Ejemplo 185
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[l9.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-23-carbonitrilo
Figure imgf000313_0001
Se preparó el ejemplo 185 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 107
EM (M+H+): esperado 729,3; observado 730,4
Ejemplo 186
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000314_0001
Se preparó el ejemplo 186 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 101
EM (M+H+): esperado 799,4; observado 800,3
Ejemplo 187
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000315_0001
Se preparó el ejemplo 187 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 108
EM (M+H+): esperado 801,4; observado 802,4
Ejemplo 188
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(3-benciloxi-prop-1-inil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000316_0001
Se preparó el ejemplo 188 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 109
EM (M+H+): esperado 848,5; observado 849,4
Ejemplo 189
(8S,11S,14S)-8-((1H-Indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-9-metil-1-fenil-5,6,8,9,11,12,15,l6-octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona
Figure imgf000317_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 90 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.02 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de HATU, 4 eq de DIPEA, en DMF a t.a. 2 h.
A una solución, en un tubo de presión, de 3-(((8S,11S,14S)-11-(4-((tere-butoxicarbonil)amino)butil)-14-(3-((terebutoxicarbonil)amino)propil)-1,4-dicloro-9-metil-7,10,13-trioxo-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8-il)metil)-1H-indol-1-carboxilato de terebutilo (0,025 g, 24 pmol, eq: 1) y éster pinacólico del ácido fenilborónico (6,38 mg, 31,2 pmol, eq: 1,3) en dioxano (192 pl) se le añadió carbonato de sodio acuoso 2 M (48,1 pl). Se roció la mezcla con argón durante 2 minutos mientras se sometió a ultrasonido el recipiente en un baño ultrasónico. A continuación, se añadió Pd(Ph3P)4 (5,56 mg, 4,81 pmol, eq: 0,2), se continuó rociando durante 1 minuto, se selló el recipiente y se calentó la mezcla de reacción hasta 80 °C durante 1,5 horas, a continuación, hasta 100 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, solución de Na2CO3 acuosa 1 M y salmuera. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas con salmuera. Se secaron las capas orgánicas combinadas con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. Se usó directamente el material obtenido sin purificación adicional en la etapa de desprotección.
Desprotección: DCM/TFA 2:1, a continuación concentración a vacío a temperatura ambiente y agitación en acetonitrilo/agua 1:1. Se purificó directamente la solución obtenida por HPLC de fase inversa preparativa (columna: Phenomenex Gemini-NX 5 u 110 A, l: 100 mm, diá.: 30 mm) usando agua que contenía TFA al 0,1 %/acetonitrilo como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo marrón claro (17 mg). EM ESI (m/z): 781,4 [(M+H)+]
Ejemplo 190
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000318_0001
Se preparó el ejemplo 190 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 110
EM (M+H+): esperado 781,4; observado 782,5
Ejemplo 191
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000318_0002
Se preparó el ejemplo 191 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 111
EM (M+H+): esperado 781,4; observado 781,3
Ejemplo 192
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-9-metil-2-morfolino-5,6,8,9,11,12,15,l6-octahidrobenzo[b]pirido[3,2-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona
Figure imgf000319_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 0,9 eq de intermedio 112 en NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,012 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de HATU, 4 eq de DIPEA, en DCM a t.a. 1 h. Desprotección: DCM/TFA 1:1. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo blanco (16 mg). EM ESI (m/z): 756,6 [(M+H)+]
Ejemplo 193
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-9-metil-4-morfolino-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,4-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona
Figure imgf000320_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,3 eq de intermedio 113 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de hAt U, 5 eq de DIPEA, en DMF a t.a. 3 h. Desprotección: DCM/TFA 2:1, concentración a vacío, a continuación agitación en agua. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma marrón (87 mg). EM ESI (m/z): 756,5 [(M+H)+]
Ejemplo 194
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-9-metil-1 -(piridin-3-il)-5,6,8,9,11,12,15,l6-octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona
Figure imgf000320_0002
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,3 eq de intermedio 90 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de HATU, 4 eq de DIPEA, en DMF a t.a. 2 h. Suzuki de forma análoga al ejemplo 189 usando éster pinacólico del ácido 3-piridinaborónico. Desprotección: DCM/TFA 2:1, concentración a vacío, agitación con agua. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (29 mg). EM ESI (m/z): 782,6 [(M+H)+] Ejemplo 195
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-9-metil-1 -(piridin-4-il)-5,6,8,9,11,12,15,l6-octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona
Figure imgf000321_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,3 eq de intermedio 90 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de HATU, 4 eq de DIPEA, en DMF a t.a. 2 h. Suzuki de forma análoga al ejemplo 189 usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Desprotección: DCM/TFA 2:1, concentración a vacío, agitación en agua. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (23 mg). EM ESI (m/z): 782,5 [(M+H)+]
Ejemplo 196
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-1-(2-metoxipiridin-4-il)-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona
Figure imgf000322_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,3 eq de intermedio 90 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de HATU, 4 eq de DIPEA, en DMF a t.a. 2 h. Suzuki de forma análoga al ejemplo 189 usando 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Desprotección: DCM/TFA 2:1, concentración a vacío, agitación en agua. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (33 mg). EM ESI (m/z): 812,3 [(M+H)+]
Ejemplo 197
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-bromo-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,l6-octahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000322_0002
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 114 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,012 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de hAt U, 4 eq de DIPEA, en DCM a t.a. 1 h. Desprotección: DCM/TFA 2:1, concentración a vacío, agitación en agua. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo blanco (11 mg). EM ESI (m/z): 752,3 [(M+H)+]
Ejemplo 198
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-9-metil-1 -(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-5,6,8,9,l1,12,l5,16-octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona
Figure imgf000323_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,3 eq de intermedio 90 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de HATU, 4 eq de DIPEA, en DMF a t.a. 2 h. Suzuki de forma análoga al ejemplo 189 usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina. Desprotección: DCM/TfA 2:1, concentración a vacío, agitación en agua. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma blanca (25 mg). EM ESI (m/z) 850,6 [(M+H)+]
Ejemplo 199
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000324_0001
Se preparó el ejemplo 199 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propiónico,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 103
EM (M+H+): esperado 873,5; observado 874,5
Ejemplo 200
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000325_0001
Se preparó el ejemplo 200 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propiónico,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)OH.
Anclaje: intermedio 111
EM (M+H+): esperado 795,4; observado 796,4
Ejemplo 201
(8S,11S,14S)-8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-9-metil-1-morfolino-5,6,8,9,11,12,15,l6-octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona
Figure imgf000326_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,3 eq de intermedio 90 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de HATU, 4 eq de DIPEA, en DMF a t.a. 2 h.
En un tubo de presión, se añadió morfolina (8,38 mg, 8,38 pl, 96,1 pmol, eq: 10) a 3-(((8S,11S,14S)-11-(4-((fercbutoxicarbonil)amino)butil)-14-(3-((ferc-butoxicarbonil)amino)propil)-1,4-dicloro-9-metil-7,10,13-trioxo-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8-il)metil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (0,01 g, 9,61 pmol, eq: 1) y fluoruro de cesio (2,92 mg, 19,2 pmol, eq: 2), se purgó el tubo con argón, se selló y se calentó hasta 100 °C durante la noche. Se disolvió la reacción en acetonitrilo, se trató con agua y se liofilizó la mezcla. Se usó el material obtenido sin purificación adicional.
Desprotección: DCM/TFA 2:1, concentración a vacío, agitación en agua. Se obtuvo el compuesto del título como una espuma marrón claro (10 mg). EM ESI (m/z): 790,4 [(M+H)+]
Ejemplo 202
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-piridin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000327_0001
Se preparó el ejemplo 202 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propiónico,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 110
EM (M+H+): esperado 795,4; observado 796,4
Ejemplo 203
(7S,10S,13S)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-cloro-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidro-12-metil-13-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-18-[2-(4-metil-1-piperacinil)-4-piridinil]pirido[2,3-b][1,5,8,11,14]benzotiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000328_0001
Se preparó el ejemplo 203 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propiónico,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 75
EM (M+H+): esperado 894,5; observado 894,4
Ejemplo 204
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-morfolino-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000329_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 95 en NMP/MeOH/AcOH 1:1:0.012 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de HAt U, 4 eq de DIPEA, en DCM a t.a. 1 h.
Se calentó una suspensión de 3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((tere-butoxicarbonil)amino)butil)-7-(3-((terebutoxicarbonil)amino)propil)-18-cloro-12-metil-8,11,14-trioxo-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-13-il)metil)-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (25 mg, 24,8 pmol, eq: 1) en morfolina (82,8 pl) en un tubo de presión hasta 100 °C y se agitó durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetonitrilo/agua y se liofilizó. Se obtuvo 3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((tere-butoxicarbonil)amino)butil)-7-(3-((terebutoxicarbonil)amino)propil)-12-metil-18-morfolino-8,11,14-trioxo-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-13-il)metil)-1H-indol-1-carboxilato de te re- butilo como un polvo blanco y se usó sin purificación.
Desprotección: DCM/TFA 1:1, concentración a vacío, a continuación agitación con agua. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo blanco (3 mg). EM ESI (m/z): 757,6 [(M+H)+]
Ejemplo 205
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-(2-metoxipiridin-4-il)-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000330_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 95 en NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,012 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de HATU, 4 eq de DIPEA, en DCM a t.a. 1 h. Suzuki de forma análoga al ejemplo 189 usando 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Desprotección: DCM/TFA 1:1, concentración a vacío, agitación con agua. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo blanco (3 mg). EM ESI (m/z): 779,5 [(M+H)+]
Ejemplo 206
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-bromo-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000330_0002
Se preparó el ejemplo 206 por desprotección de BOC del intermedio 137.
EM (M+H)+: esperado 782,22; observado 782,2
Ejemplo 207
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-23-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000331_0001
Se preparó el ejemplo 207 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 137
• Derivado de ácido borónico: ácido fenilborónico
EM (M+H)+: esperado 780,34; observado 780,5
Ejemplo 208
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-23-piridin-3-il-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000331_0002
Se preparó el ejemplo 208 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: Intermedio 137
• Derivado de ácido borónico: ácido piridin-3-ilborónico
EM (M+H)+: esperado 781,33; observado 781,3
Ejemplo 209
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2,6-difluoro-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3(8),4,6,22,24-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000332_0001
Se preparó el ejemplo 209 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: Intermedio 139
• Derivado de ácido borónico: ácido (2,6-difluoropiridin-4-il)borónico
EM (M+H+): esperado 817,3; observado 818,3
Ejemplo 210
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-N-metilpropionamida
Figure imgf000333_0001
Se preparó el ejemplo 210 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-4-metilcarbamoil-butírico
Anclaje: Intermedio 47
EM (M+H+): esperado 766,8; observado 767,3
Ejemplo 211
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaen-23-il]-benzonitrilo
Figure imgf000334_0001
Se preparó el ejemplo 211 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 116
EM (M+H+): esperado 805,4; observado 806,3
Ejemplo 212
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(2-metilpiridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000335_0001
Se preparó el ejemplo 212 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 117
EM (M+H+): esperado 795,4; observado 796,4
Ejemplo 213
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-pirimidin-4-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[l9.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000335_0002
Se preparó el ejemplo 213 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 118
EM (M+H+): esperado 782,4; observado 783,4
Ejemplo 214
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaen-23-il]-bencenosulfonamida
Figure imgf000336_0001
Se preparó el ejemplo 214 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 119
EM (M+H+): esperado 859,5; observado 860,7
Ejemplo 215
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(2-metilpiridin-4-il)-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000337_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 114 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de HATU, 4 eq de DIPEA, en DCM a t.a. 1 h. Suzuki de forma análoga al ejemplo 189 usando 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Desprotección: DCM/TFA 1:1, concentración a vacío, agitación en agua. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo (50 mg). EM ESI (m/z): 763,4 [(M+H)+]
Ejemplo 216
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-23-(4-aminometil-fenil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,l6,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000337_0002
Se preparó el ejemplo 216 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: Intermedio 137
• Derivado de ácido borónico: ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico
EM (M+H)+: esperado 809,36; observado 809,7
Ejemplo 217
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-(2-metoxipiridin-4-il)-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,l6-octahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000338_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 114 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de HATU, 4 eq de DIPEA, en DCM a t.a. 1 h. Suzuki de forma análoga al ejemplo 189 usando 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Desprotección: DCM/TFA 1:1, concentración a vacío, agitación en agua. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo amarillo (40 mg). EM ESI (m/z): 779,6 [(M+H)+]
Ejemplo 218
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-morfolino-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000339_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 114 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de HATU, 4 eq de DIPEA, en DCM a t.a. 1 h.
Se calentó una suspensión de 3-(((7S,10S,13S)-18-bromo-10-(4-((tere-butoxicarbonil)amino)butil)-7-(3-((terebutoxicarbonil)amino)propil)-12-metil-8,11,14-trioxo-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-13-il)metil)-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (30 mg, 28,5 pmol, eq: 1) en morfolina (143 pl) en un tubo sellado hasta 70 °C durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se usó sin purificación adicional.
Desprotección: DCM/TFA 1:1, concentración a vacío, agitación en agua. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo naranja (14 mg). EM ESI (m/z): 757,5 [(M+H)+]
Ejemplo 219
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-24-bromo-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-1o,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Se preparó el ejemplo 219 por desprotección de BOC del intermedio 138.
EM (M+H)+: esperado 782,22; observado 782,3
Ejemplo 220
(12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-24-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona
Figure imgf000340_0001
Se preparó el ejemplo 220 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: Intermedio 138
• Derivado de ácido borónico: ácido fenilborónico
EM (M+H)+: esperado 780,34; observado 780,5
Ejemplo 221
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida
Figure imgf000341_0001
Se preparó el ejemplo 221 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Gln(Trt)-OH.
Anclaje: Intermedio 111
EM (M+H+): esperado 795,4; observado 796,4
Ejemplo 222
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-22-(2-fluoro-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000342_0001
Se preparó el ejemplo 222 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 121
EM (M+H+): esperado 799,4; observado 800,3
Ejemplo 223
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(2-amino-piridin-4-il)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000342_0002
Se preparó el ejemplo 223 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 122
EM (M+H+): esperado 796,4; observado 797,7
Ejemplo 224
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaen-22-il]-bencenosulfonamida
Figure imgf000343_0001
Se preparó el ejemplo 224 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 123
EM (M+H+): esperado 859,5; observado 860,7
Ejemplo 225
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-(4-metanosulfonilfenil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000344_0001
Se preparó el ejemplo 225 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 124
EM (M+H+): esperado 858,5; observado 859,7
Ejemplo 226
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-3-fluoro-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,2-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000344_0002
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 125 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,4 eq de hAt U, 4 eq de DIPEA, en DMF a t.a. 2 h. Desprotección: DCM/TFA 2:1, concentración a vacío, agitación en agua. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo blanco (39 mg). EM ESI (m/z): 698,6 [(M+H)+]
Ejemplo 227
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-imidazol-1-il-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000345_0001
Se preparó el ejemplo 227 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 126
EM (M+H+): esperado 770,4; observado 771,2
Ejemplo 228
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-(6-amino-piridin-3-il)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000345_0002
Se preparó el ejemplo 228 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 127
EM (M+H+): esperado 796,4; observado 797,3
Ejemplo 229
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaen-23-il]-piridina-2-carbonitrilo
Figure imgf000346_0001
Se preparó el ejemplo 229 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 128
EM (M+H+): esperado 806,4; observado 807,4
Ejemplo 230
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-22-(6-hidroxi-piridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000347_0001
Se preparó el ejemplo 230 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 129
EM (M+H+): esperado 797,4; observado 798,2
Ejemplo 231
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-22-(2-fluoro-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21),3,5,7,22,24-hexaen-11-il]-propionamida
Figure imgf000347_0002
Se preparó el ejemplo 231 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(Trt)-OH.
Anclaje: Intermedio 121
EM (M+H+): esperado 813,4; observado 814,3
Ejemplo 232
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(1H-pirrol-3-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000348_0001
Se preparó el ejemplo 232 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 130
EM (M+H+): esperado 769,4; observado 770,3
Ejemplo 233
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-23-carbonitrilo
Figure imgf000349_0001
Se preparó el ejemplo 233 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propiónico,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 107
EM (M+H+): esperado 743,3; observado 744,3
Ejemplo 234
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(4-metanosulfonil-fenil)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000350_0001
Se preparó el ejemplo 234 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propiónico,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 102
EM (M+H+): esperado 872,5; observado 873,3
Ejemplo 235
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-23-il]-bencenosulfonamida
Figure imgf000351_0001
Se preparó el ejemplo 235 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. ácido (S)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(2-metil-1H-indol-3-il)-propiónico,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 119
EM (M+H+): esperado 873,5; observado 874,3
Ejemplo 236
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-3-bromo-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,2-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000352_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 131 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de hAt U, 4 eq de DIPEA, en DMF a t.a. 3 h. Desprotección: DCM/TFA 2:1, concentración a vacío, agitación en agua. Se obtuvo el compuesto del título como un polvo blanco (12 mg). EM ESI (m/z): 749,6 [(M+H)+]
Ejemplo 237
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-17-(dimetilamino)-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrodipirido[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000352_0002
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 132 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de hAt U, 4 eq de DIPEA, en DMF a t.a. 2 h. Desprotección: DCM/TFA 2:1, concentración a vacío, a continuación agitación en agua. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo claro (59 mg). EM ESI (m/z): 715,6 [(M+H)+]
Ejemplo 238
(7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-17-(piridin-3-il)-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrodipirido[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona
Figure imgf000353_0001
Se preparó el material de forma análoga al procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes reactivos/condiciones: Aminoácidos: Fmoc-NMe-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH. Aminación reductora: 1,2 eq de intermedio 133 usando NMP/MeOH/AcOH 1:1:0,02 como mezcla de disolventes. Macrociclación: 1,2 eq de HATU, 4 eq de DIPEA, en DMF a t.a. 2 h. Suzuki de forma análoga al ejemplo 189 usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Desprotección: DCM/TFA 2:1. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (6 mg). EM ESI (m/z): 749,4 [(M+H)+]
Ejemplo 239
Ácido 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-benzoico
Figure imgf000353_0002
Se preparó el ejemplo 239 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 140
• Derivado de ácido borónico: ácido 4-(ferc-butoxicarbonil)fenilborónico
EM (M+H+): esperado 824,3; observado 825,3
Ejemplo 240
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-22-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000354_0001
Se preparó el ejemplo 240 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 140
• Derivado de ácido borónico: 2-(4-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano EM (M+H+): esperado 870,4; observado 871,4
Ejemplo 241
Ácido {4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-fenoxi}-acético
Figure imgf000355_0001
Se preparó el ejemplo 241 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 140
• Derivado de ácido borónico: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)acetato de tere-butilo
EM (M+H+): esperado 8554,3; observado 855,3
Ejemplo 242
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000355_0002
Se preparó el ejemplo 242 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 140
• Derivado de ácido borónico: 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de te rc- butilo
EM (M+H+): esperado 879,4; observado 880,4
Ejemplo 243
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22-(4-aminometil-fenil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000356_0001
Se preparó el ejemplo 243 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 140
• Derivado de ácido borónico: ácido (4-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)borónico
EM (M+H+): esperado 809,4; observado 810,4
Ejemplo 244
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22-[3-(2-amino-etil)-fenil]-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000357_0001
Se preparó el ejemplo 244 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 140
• Derivado de ácido borónico: ácido (3-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)fenil)borónico
EM (M+H+): esperado 823,4; observado 824,3
Ejemplo 245
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(4-piperacin-1-il-fenil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,2-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000357_0002
Se preparó el ejemplo 245 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 140
• Derivado de ácido borónico: ácido [4-(4-terc-butoxicarbonilpiperacin-1-il)fenil]borónico
EM (M+H+): esperado 864,4; observado 865,4
Ejemplo 246
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida
Figure imgf000358_0001
Se preparó el ejemplo 246 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 140
• Derivado de ácido borónico: ácido [4-(2-hidroxietilsulfamoil)fenil]borónico
EM (M+H+): esperado 903,3; observado 904,3
Ejemplo 247
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida
Figure imgf000359_0001
Se preparó el ejemplo 247 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 140
• Derivado de ácido borónico: ácido [4-(2-hidroxietilcarbamoil)fenil]borónico
EM (M+H+): esperado 867,4; observado 868,4
Ejemplo 248
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaen--22-il]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida
Figure imgf000359_0002
Se preparó el ejemplo 248 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 140
• Derivado de ácido borónico: ácido [4-[2-(dimetilamino)etilcarbamoil]fenil]borónico; clorhidrato
EM (M+H+): esperado 894,4; observado 895,3
Ejemplo 249
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida
Figure imgf000360_0001
Se preparó el ejemplo 249 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 140
• Derivado de ácido borónico: ácido [4-(2-morfolinoetilcarbamoil)fenil]borónico
EM (M+H+): esperado 936,4; observado 937,4
Ejemplo 250
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(4-piperidin-4-il-fenil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000361_0001
Se preparó el ejemplo 250 de acuerdo con el procedimiento general para el acoplamiento de Suzuki de derivados de ácido borónico para dar los intermedios de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
• Intermedio de macrociclo: intermedio 140
• Derivado de ácido borónico: ácido [4-(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)fenil]borónico
EM (M+H+): esperado 863,4; observado 864,4
Ejemplo 251
(11S,14S,17S)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-14-(4-metilamino-butil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000361_0002
Se preparó el ejemplo 251 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. ácido (S)-6-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-hexanoico
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: intermedio 47
EM (M+H+): esperado 753.7; observado 753.6
Ejemplo 252
(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-11-(3-hidroxi-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,l5,18-triona
Figure imgf000362_0001
Se preparó el ejemplo 252 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Lys(BOC)-OH,
3. Intermedio 141
Anclaje: intermedio 47
Desprotección de TBS
Se mezcló el macrociclo protegido globalmente (110 mg, 0,1 mmol, preparado de acuerdo con los procedimientos generales) con solución de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1,0 M, 1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo por columna en gel de sílice seguido de pre-HPLC (Waters SunFire C18, 5 pm, OBD™ 30 x 100 mm; fase móvil: A, acetonitrilo y B, TFA al 0,1 % en agua) para dar el alcohol de macrociclo deseado (20 mg).
Desprotección de BOC final
A una solución de alcohol de macrociclo obtenido anteriormente (20 mg, 21 jmol) en diclorometano (500 |jl) se le añadió TFA (250 jl). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuación se concentró a vacío a temperatura ambiente. Se recogió el residuo en ~2 ml de agua y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MeCN/l-hO (v/v=1/1, 1,5 ml) y se liofilizó la mezcla para dar el producto final (16 mg).
EM (M+H+): esperado 739,2; observado 740,3
Ejemplo 253
(11S,14S,17S)-11-(3-amino-propil)-14-butil-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona
Figure imgf000363_0001
Se preparó el ejemplo 253 de acuerdo con el procedimiento general para la síntesis de macrociclos peptídicos usando los siguientes materiales de partida:
1. Fmoc-NMe-L-Trp(BOC)-OH,
2. Fmoc-L-Nle-OH (Fmoc-L-norleucina),
3. Fmoc-L-Orn(BOC)-OH.
Anclaje: Intermedio 47
EM (M+H+): esperado 723,2; observado 724,3
Ejemplo 254
Antibiograma:
Determinación de la concentración inhibidora mínima (CIM)
Se determinó la actividad antimicrobiana in v itro de los compuestos a través de la metodología de la concentración inhibidora mínima (CIM) de microcaldo realizada de acuerdo con las pautas del Clinical and Laboratory Standard Institute (C L S I - M 07 -A 9, en e ro de 2012. M e th o d s fo r D ilu tio n A n tim ic ro b ia l S u s c e p tib ility Tests fo r B a c te ria T ha t G ro w A e ro b ica lly ; A p p ro v e d S ta n d a rd - n o ve n a ed ic ión , C lin ica l a n d L a b o ra to ry S ta n d a rd s Ins titue , W ayne /P A , EE. UU. y el C L S I - M 100 - S24, en e ro de 2014. P e rfo rm a n ce S ta n d a rd s fo r A n tim ic ro b ia l S u s c e p tib ility T es ting ; A p p ro v e d S ta n d a rd - F ou rth In fo rm a tio n a l S upp lem en t, C lin ica l a n d L a b o ra to ry S ta n d a rd s Ins titue , W ayne /P A , EE. UU).
La solución madre de compuesto era recién preparada a 10 x la concentración máxima requerida para la determinación de CIM, es decir, a 1280 mg/l, por reconstitución del compuesto seco en 50:50 agua: DMSO.
Se usaron placas de microvaloración de 96 pocilios no tratados con poliestireno para preparar un panel que contenía el compuesto diluido dos veces en serie a dos veces la concentración de prueba final (por ejemplo, un intervalo de 64 a 0,06 pg/ml) en medio de caldo Mueller Hinton ajustado en cationes (CAMHB).
Se preparó el inóculo por el "procedimiento de suspensión directa de colonias". Se suspendieron las colonias de A. b a u m a n n ii ATCC19606 o cepas clínicas en solución salina y se ajustó a 0,5 McFarland, se diluyó 100 veces en caldo CAMHB y se añadieron 50 pl a cada pocillo (concentración final de células ~5x10(5) UFC/ml y volumen final/pocillo de 100 pl). Se sellaron las placas de microvaloración y se incubaron a 35 ± 2 °C.
Se leyeron los valores de CIM después de 20 horas de incubación y se registraron como la concentración más baja del antimicrobiano que inhibe más o equivalente a un 80 % de crecimiento del organismo como se detecta a simple vista y usando un lector de densidad óptica de placa de mircrovaloración (DO 600 nm).
Las tablas 2, 3, 4 y 5 proporcionan la concentración inhibidora mínima (CIM) en microgramos por mililitro de los compuestos de la presente invención obtenida frente a la cepa de A. b a u m a n n ii ATCC19606 (tablas 2, 3, 4 y 5). Los compuestos particulares de la presente invención presentan una CIM (ATCC19606) < 64 pg/ml.
Los compuestos más particulares de la presente invención presentan una CIM (ATCC 19606) < 16 pg/ml.
Los compuestos mucho más particulares de la presente invención presentan una CIM (ATCC19606) < 2 pg/ml. Ejemplo 255
Antibiograma:
Determinación de la concentración inhibidora de un 50 % de crecimiento (CI50)
Se determinó de forma alternativa la actividad antimicrobiana in v itro de los compuestos de acuerdo con el siguiente procedimiento:
El ensayo usó un medio de caldo Iso-Sensitest de 10 puntos para medir cuantitativamente la actividad in v itro de los compuestos frente a A. b a u m a n n ii ATCC 17978.
Se diluyeron dos veces en serie los compuestos madre en DMSO (por ejemplo, intervalo de concentración final de 50 a 0,097 pM) en placas de microvaloración de 384 pocillos y se inocularon con 49 pl de la suspensión bacteriana en medio Iso-Sensitest para tener una concentración celular final de ~5x10(5) UFC/ml en un volumen final/pocillo de 50 ul/pocillo. Se incubaron las placas de microvaloración a 35 ± 2 °C.
Se determinó el crecimiento de células bacterianas con la medición de la densidad óptica a A=600 nm cada 20 minutos durante una evolución temporal de 16 h.
Se calculó la inhibición del crecimiento durante el crecimiento exponencial de las células bacterianas con determinación de la concentración que inhibe un 50 % (CI50) y un 90 % (CI90) del crecimiento.
Las tablas 3, 4 y 5 proporcionan las concentraciones inhibidoras de un 50 % del crecimiento (CI50) en micromoles por litro de los compuestos de la presente invención obtenidas frente a la cepa de A. b a u m a n n ii ATCC17978.
Los compuestos particulares de la presente invención presentan una CI50 (ATCC17978) < 10 pmol/l.
Los compuestos más particulares de la presente invención presentan una CI50 (ATCC17978) < 1 pmol/l.
Los compuestos mucho más particulares de la presente invención presentan una CI50 (ATCC17978) < 0,5 pmol/l.
Figure imgf000365_0001
Tabla 2. Concentración inhibidora mínima (CIM) en microgramos por mililitro de los compuestos de la presente invención obtenida frente a la cepa de A. b a u m a n n ii ATCC19606.
Figure imgf000365_0002
Figure imgf000366_0001
Tabla 3. Concentración inhibidora mínima (CIM) en microgramos por mililitro de los compuestos de la presente invención obtenida frente a la cepa de A. b a u m a n n ii ATCC19606 y concentraciones de la inhibición de un 50 % del crecimiento (CI50) en micromoles por litro de los compuestos de la presente invención obtenidas frente a la cepa de A. b a u m a n n ii ATCC17978.
Figure imgf000366_0002
Figure imgf000367_0001
Tabla 4. Concentración inhibidora mínima (CIM) en microgramos por mililitro de los compuestos de la presente invención obtenida frente a la cepa de A. b a u m a n n ii ATCC19606 y concentraciones de la inhibición de un 50 % del crecimiento (CI50) en micromoles por litro de los compuestos de la presente invención obtenidas frente a la cepa de A. b a u m a n n ii ATCC17978.
Figure imgf000367_0002
Figure imgf000368_0001
Tabla 5. Concentración inhibidora mínima (CIM) en microgramos por mililitro de los compuestos de la presente invención obtenida frente a la cepa de A. b a u m a n n ii ATCC19606 y concentraciones de la inhibición de un 50 % del crecimiento (CI50) en micromoles por litro de los compuestos de la presente invención obtenidas frente a la cepa de A. b a u m a n n ii ATCC17978.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000369_0001
en la que:
X1 es C-L1-R11 o N,
X2 es C-L2-R12 o N,
X3 es C-L3-R13 o N,
X4 es C-L4-R14 o N, con la condición de que no más de tres de X1, X2, X3y X4 sean N;
X5 es C-L5-R15 o N,
X6 es C-L6-R16 o N,
X7 es C-L7 R17 o N,
X8 es C-L8-R18 o N, con la condición de que no más de tres de X5, X6, X7y X8 sean N;
R1 es -(CH 2 )m-heteroarilo o -(CH 2 )m-heterocicloalquilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , cicloalquilo C 3 - 7 o alcoxi C 1 - 7 ;
R2, R4 y R6 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 y cicloalquilo C 3 - 7 ;
R3 es -alquilo C 1 - 7 , -(CH 2 )n-NR20R21, -(CH 2 )n-C(O)NR20R21 o -(CH 2 )n-O-(CH 2 )q-NR20R21;
R5 es hidrógeno, alquilo C 1 - 7 , hidroxi-alquilo C 1 - 7 , -(CH 2 )o-NR22R23, -(CH 2 )o-C(O)-NR22R23,
-(CH2)o-O-(CH2)q-NR20R21, -(CH2)o-NH-C(NH)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23,
-(CH 2 )o-NH-C(O)-OR26, -(CH 2 )o-cicloalquilo C 3 - 7 , -(CH 2 )o-heterocicloalquilo, -(CH 2 )o-heteroarilo, -(CH 2 )o-arilo, en el que el cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con halo, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , alcoxi C 1 - 7 o arilo;
R5' es hidrógeno o alquilo C 1 - 7 ;
R7 y R8 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , cicloalquilo C 3 - 7 y alcoxi
C 1 - 7 ;
R11, R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , -NR 24R25, alquil C1-7-NR24R25, hidroxi, alcoxi C 1 - 7 , haloalcoxi C 1 - 7 , -B(OH) 2 , benc CEC-CH 2 -O-bencilo), cicloalquilo C 3 - 7 , heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,
en los que heteroarilo está opcionalmente sustituido con un haloalquilo C 1 - 7 o alcoxi C 1 - 7 ;
R17 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , -NR 24R25, alquil C1-7-NR24R25, hidroxi, alcoxi
C 1 - 7 -, haloalcoxi C 1 - 7 , B(OH) 2 , benciloxi-prop-1-inilo, cicloalquilo C 3 - 7 , heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,
en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un -NR 24R25, en el que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de la lista de halógeno, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , hidroxialquilo C 1 - 7 , hidroxi, alcoxi C 1 - 7 , -NR 24R25, -SO 2 -alquilo C 1 - 7 , -SO 2 -NR24R25, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido con alquilo C 1 - 7 ;
R18 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , hidroxi, hidroxialquilo C 1 - 7 , alcoxi C 1 - 7 , haloalcoxi C 1 - 7 , -NR 24R25, alquilo C w -N R 24R25, cicloalquilo C 3 - 7 , heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,
en el que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de la lista de halógeno, ciano, alquilo C 1 - 7 haloalquilo C 1 - 7 , hidroxi, alcoxi C 1 - 7 ,
-NR24R25, alquil C1-7-NR24R25, -CO-NH-(CH 2 )r-NR24R25, -CO-NH-(CH 2 )r-OH, -CO-NH-(CH 2 )r-heterocicloalquilo, -CO-OH, -O-hidroxialquilo C 1 - 7 , -O-(CH 2 )r-CO-OH, -SO 2 -alquilo C 1 - 7 , -SO 2 -NR24R25, heterocicloalquilo, -O -heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido con alquilo C 1 - 7 ;
R20 y R22 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , cicloalquilo C 3 - 7 y -C(=NH)-NH2;
R21 y R23 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno y alquilo C 1 - 7 ;
R24 y R25 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , hidroxialquilo C 1 - 7 y cicloalquilo C 3 - 7 ;
R26 es hidrógeno, alquilo C 1 - 7 o bencilo;
L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7 y L8 se seleccionan cada uno individualmente de un enlace sencillo, -C(O )-, -SO 2 -, -(CH 2 )p-, -CH=CH- y -CEC-;
m es 1, 2, 3 o 4;
n es 1, 2, 3 o 4;
o es 0, 1, 2, 3 o 4;
p es 1, 2, 3 o 4;
q es 1, 2, 3 o 4;
r es 1, 2, 3 o 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene una estructura de fórmula (I')
Figure imgf000370_0001
en la que:
X1 es C-L1R11 o N,
X2 es C-L2-R12 o N,
X3 es C-L3-R13 o N,
X4 es C-L4-R14 o N, con la condición de que no más de tres de X1, X2, X3y X4 sean N;
X5 es C-L5-R15 o N,
X6 es C-L6-R16 o N,
X7 es C-L7 R17 o N,
X8 es C-L8-R18 o N, con la condición de que no más de tres de X5, X6, X7y X8 sean N;
R1 es -(CH 2 )m-heteroarilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , cicloalquilo C 3 - 7 o alcoxi C 1 - 7 ;
R2, R4 y R6 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 y cicloalquilo C 3 - 7 ; R3 es -(CH 2 )n-NR20R21;
R5 es alquilo C 1 - 7 , hidroxi-alquilo C 1 - 7 , -(CH 2 )o-NR22R23, -(CH 2 )o-C(O)-NR22R23, -(CH 2 )o-NH-C(O)-NR22R23, -(CH 2 )o-cicloalquilo C3-7, -(CH 2 )o-heterocicloalquilo, -(CH 2 )o-heteroarilo, -(CH 2 )o-arilo, en el que el cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con halo, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 o alcoxi C1-7;
R7 y R8 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , cicloalquilo C 3 - 7 y alcoxi C 1 - 7 ;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , -NR 24R25, hidroxi, alcoxi C 1 - 7 , haloalcoxi C 1 - 7 , cicloalquilo C 3 - 7 , heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;
R20 y R22 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , cicloalquilo C 3 - 7 y -C(=NH)-NH2;
R21 y R23 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno y alquilo C 1 - 7 ;
R24 y R25 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 y cicloalquilo C 3 - 7 ; L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7 y L8 se seleccionan cada uno individualmente de un enlace sencillo, -C(O )-, -SO 2 -, -(CH 2 )p-, -CH=CH- y -CEC-;
m, n, o y p se seleccionan cada uno individualmente de 1, 2, 3 y 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que:
X1 es CR11 o N,
X2 es CR12 o N,
X3 es CR13 o N,
X4 es CR14 o N, con la condición de que no más de dos de X1, X2, X3 y X4 sean N;
X5 es CR15 o N,
X6 es CR16 o N,
X7 es CR17 o N,
X8 es CR18 o N, con la condición de que no más de dos de X5, X6, X7 y X8 sean N;
R1 es -(CH 2 )m-heteroarilo o -(CH 2 )m-heterocicloalquilo; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , cicloalquilo C 3 - 7 o alcoxi C 1 - 7 ; y en el que el heterocicloalquilo está parcialmente insaturado;
R2, R4 y R6 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 y cicloalquilo C 3 - 7 ; R3 es -alquilo C 1 - 7 , -(CH 2 )n-NR20R21, -(CH 2 )n-C(O)NR20R21 o -(CH 2 )n-O-(CH 2 )q-NR20R21;
R5 es hidrógeno, alquilo C 1 - 7 , hidroxi-alquilo C 1 - 7 , -(CH 2 )o-NR22R23, -(CH 2 )o-C(O)-NR22R23,
-(CH2)o-O-(CH2)q-NR20R21, -(CH2)o-NH-C(NH)-NR22R23, -(CH2)o-NH-C(O)-NR22R23,
-(CH 2 )o-NH-C(O)-OR26, -(CH 2 )o-heterocicloalquilo, -(CH 2 )o-heteroarilo, -(CH 2 )o-arilo, en el que el cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con halo, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , alcoxi C 1 - 7 o arilo;
R7 y R8 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , cicloalquilo C 3 - 7 y alcoxi C 1 - 7 ;
R11, R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , -NR 24R25, alquilo C1-7-NR24R25, hidroxi, alcoxi C 1 - 7 , haloalcoxi C 1 - 7 , -B(OH) 2 , benciloxi-propinilo, cicloalquilo C 3 - 7 , heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,
en los que heteroarilo está opcionalmente sustituido con un haloalquilo C 1 - 7 o alcoxi C 1 - 7 ;
R17 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , -NR24R25, alquil C1-7-NR24R25, hidroxi, alcoxi C 1 - 7 , haloalcoxi C 1 - 7 , -B(OH) 2 , benciloxi-propinilo, cicloalquilo C 3 - 7 , heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,
en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un -NR 24R25, en el que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de la lista de halógeno, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , hidroxialquilo C 1 - 7 , hidroxi, alcoxi C 1 - 7 , -NR 24R25, -SO 2 -alquilo C 1 - 7 , -SO 2 -NR24R25, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido con alquilo C 1 - 7 ;
R18 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , hidroxi, hidroxialquilo C 1 - 7 , alcoxi C 1 - 7 , haloalcoxi C 1 - 7 , -NR 24R25, alquil C1-7-NR24R25, cicloalquilo C 3 - 7 , heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,
en el que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de la lista de halógeno, ciano, alquilo C 1 - 7 haloalquilo C 1 - 7 , hidroxi, alcoxi C 1 - 7 ,
-NR24R25, alquil C1-7-NR24R25, -CO-NH-(CH 2 )r-NR24R25, -CO-NH-(CH 2 )r-OH, -CO-NH-(CH 2 )r-heterocicloalquilo, -CO-OH, -O-hidroxialquilo C 1 - 7 , -O-(CH)r-CO-OH, -SO 2 -alquilo C 1 - 7 , -SO 2 -NR24R25, heterocicloalquilo, -O -heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido con alquilo C 1 - 7 ;
R20 y R22 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , cicloalquilo C 3 - 7 y -C(=NH)-NH2;
R21 y R23 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno y alquilo C 1 - 7 ;
R24 y R25 se seleccionan cada uno individualmente de hidrógeno, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , hidroxialquilo C 1 - 7 y cicloalquilo C 3 - 7 ;
R26 es hidrógeno, alquilo C 1 - 7 o bencilo;
m, n, o, p, q y r se seleccionan cada uno individualmente de 1, 2, 3 y 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto tiene una estructura de formula (Ia)
Figure imgf000373_0001
en la que:
X1 a X8, y R2 a R8 son como se define en el presente documento;
R9 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , alcoxi C 1 - 7 , haloalcoxi C 1 - 7 y cicloalquilo C 3 - 7 ;
R10 es hidrógeno, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 o cicloalquilo C 3 - 7 ;
R19 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , alcoxi C 1 - 7 , haloalcoxi C 1 - 7 y cicloalquilo C 3 - 7 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto tiene una estructura de formula (Ib)
Figure imgf000374_0001
en la que X1, X4, R2, R15, R17, R18 y R789 *son como se define en el presente documento e Y es -CH 2 - o -CO -; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto tiene una estructura de formula (Ic)
Figure imgf000374_0002
en la que X1, X4, R2, R15, R17, R18 y R9 son como se define en el presente documento e Y es -CH 2 - o -CO -; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X6 es N.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es -(CH 2 )m-heteroarilo o -(CH 2 )m-heterocicloalquilo, en el que el heteroarilo es monocíclico o bicíclico y está opcionalmente sustituido con uno o más halo, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , cicloalquilo C 3 - 7 o alcoxi C 1 - 7 ; y en el que el heterocicloalquilo está parcialmente insaturado.
9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 es hidrógeno o alquilo C 1 - 7 .
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que:
R3 es butilo, 3-amino-propilo, 4-amino-butilo, 4-metilamino-butilo, propionamida o 2-amino-etoximetilo;
R4 es hidrógeno;
R5 es hidrógeno, alquilo C 1 - 7 , hidroxi-alquilo C 1 - 7 , -(CH 2 )o-NR22R23, -(CH 2 )o-C(O)-NR22R23, -(CH 2 )o-O-(CH 2 )q-NR20R21, -(CH 2 )o-NH-C(NH)-NR22R23, -(CH 2 )o-NH-C(O)-NR22R23, -(CH 2 )o-NH-C(O)-OR26, -(CH 2 )o-heterocicloalquilo, -(CH 2 )oheteroarilo, -(CH 2 )o-arilo, en el que el heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo están opcionalmente sustituidos con halo, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , alcoxi C 1 - 7 o arilo; y en el que o, q, R20-R23 y R26 son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
R6 es hidrógeno o metilo;
R7 es hidrógeno o metilo;
R8 es hidrógeno o alquilo C 1 - 7 ;
R11 es hidrógeno o halo;
R12 es hidrógeno, halo, alquil C w -N R 24R25, arilo o heteroarilo;
R13 es hidrógeno, halo o arilo
R14 es hidrógeno;
R15 es hidrógeno, halo, alquilo C 1 - 7 , halo-alquilo C 1 - 7 , heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un haloalquilo C 1 - 7 o alcoxi C 1 - 7 ;
R16 es hidrógeno, halo, alquilo C 1 - 7 , halo-alquilo C 1 - 7 , heterocicloalquilo o arilo
R17 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , -NR 24R25, alquilo C1-7-NR24R25, hidroxi, alcoxi C 1 - 7 , -B(OH) 2 , benciloxi-propinilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un amino, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con un halo, ciano, -SO 2 -alquilo C 1 - 7 o -SO 2 -NR24R25; y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de la lista de halógeno, ciano, alquilo C 1 - 7 , hidroxialquilo C 1 - 7 , hidroxi, alcoxi C 1 - 7 ,
-NR24R25, -SO 2 -alquilo C 1 - 7 , heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido con alquilo C 1 - 7 ;
R18 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C 1 - 7 , -NR 24R25, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de la lista de alquilo C1-7-NR24R25, -CO-NH-(CH 2 )r-NR24R25, -CO-NH-(CH 2 )r-OH, -CO-NH-(CH 2 )r-heterocicloalquilo,
-CO-OH, -O-C1-7-hidroxialquilo, -O-(CH 2 )r-CO-OH, -SO 2 -alquilo C 1 - 7 -, -SO 2 -NR24R25, heterocicloalquilo y -O -heterocicloalquilo,
y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de halo, alquilo C 1 - 7 , amino e hidroxi; y
R20 es hidrógeno o metilo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5' es hidrógeno o metilo.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que R9 es hidrógeno o alquilo C 1 - 7 .
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, en el que R10 es hidrógeno o alquilo C 1 - 7 .
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R19 es hidrógeno o halo.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:
R21 es hidrógeno;
R22 es hidrógeno, alquilo C 1 - 7 o -C(=NH)-NH 2 ;
R23 es hidrógeno;
R24 es hidrógeno;
R25 es hidrógeno;
R26 es hidrógeno, metilo o bencilo;
m es 1;
n es 1, 3 o 4;
o es 0, 1, 3 o 4;
p es 1, 2, 3 o 4;
q es 2; y
r es 1 o 2.
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que
X1 es CR11;
X2 es CR12;
X3 es CR13;
X4 es N;
X5 es CR15;
X6 es CR16 o X6 es N;
R1 es -(CH 2 )m-indolilo, en el que el indolilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo o alquilo C 1 - 7 ; R2 es hidrógeno o alquilo C 1 - 7 ;
R3 es 3-amino-propilo o 4-amino-butilo;
R4 es hidrógeno;
R5 es -(CH 2 )o-NR22R23 o piperidinilo;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno;
R8 es hidrógeno o alquilo C 1 - 7 ;
R9 es hidrógeno o alquilo C 1 - 7 ;
R10 es hidrógeno o alquilo C 1 - 7 ;
R11 es hidrógeno o halo;
R12 es hidrógeno o halo;
R13 es hidrógeno;
R14 es hidrógeno;
R15 es hidrógeno, halo, alquilo C1-7 o haloalquilo C1-7;
R16 es hidrógeno, halo, alquilo C 1 - 7 o haloalquilo C 1 - 7 ;
R17 es hidrógeno, halo, alquilo C 1 - 7 , haloalquilo C 1 - 7 , alcoxi C 1 - 7 o arilo;
R18 es hidrógeno, halo o haloalquilo C 1 - 7 ;
R19 es hidrógeno o halo;
R20 es hidrógeno;
R21 es hidrógeno;
R22 es hidrógeno, alquilo C 1 - 7 y -C(=NH)-NH 2 ;
R23 es hidrógeno;
m es 1;
n es 3 o 4; y
o es 1, 3 o 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. El compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 4, en el que
X1 es CH o C-halo;
X2 es CH o C-halo;
X3 es CH;
X4 es CH o N;
X5 es CH, C-halo, C-alquilo C 1 - 7 o C-haloalquilo C 1 - 7 ;
X6 es N, CH, C-halo, C-alquilo C 1 - 7 o C-haloalquilo C 1 - 7 ;
X7 es CH, C-halo, C-alquilo C 1 - 7 , C-haloalquilo C 1 - 7 , C-alcoxi C 1 - 7 o C-arilo;
X8 es CH, C-halo o C-haloalquilo C1-7;
R1 es indolilmetilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro y metilo; R2 es hidrógeno o alquilo C 1 - 7 ;
R3 es 3-amino-propilo o 4-amino-butilo;
R4 es hidrógeno;
R5 es 3-amino-propilo, 4-metilamino-butilo, guanidinil-metilo o piperidinilo;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno;
R8 es hidrógeno o alquilo C 1 - 7 ;
R9 es hidrógeno o alquilo C 1 - 7 ;
R10 es hidrógeno o alquilo C1-7;
R19 es hidrógeno o halo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 seleccionado del grupo que consiste en: (125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15,18-bis-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-12-(1 H-indol-3-ilmetil)-13-metil-18-piperidin-4-il-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
N-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-ilmetil]-guanidina;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-5-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-5,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-4-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-5-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(6-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(6-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-13-metil-12-(1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(6-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(6-cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(95.125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-9,13-dimetil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6,7-dicloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-7-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,7-dicloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-7-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-7-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dicloro-23-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,7-difluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-4-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(12S,15S, 18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-22-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,23-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-difluoro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dicloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-13-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-18-(4-metilamino-butil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-metoxi-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16,25-dimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-cloro-22-fluoro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-22-fluoro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-cloro-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,13-dimetil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4,6-dicloro-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(95.125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-9,13-dimetil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-metoxi-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-23-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-fluoro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-4,13-dimetil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-etil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-terc-butil-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-metoxi-13-metil-12-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-6-isopropil-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-22-fluoro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11 -(3-amino-propil)-22,25-dicloro-16-etil-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11 -(3-amino-propil)-23,25-dicloro-16-etil-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-bromo-16-etil-17-(1H-indol-3-ilmetil)-25-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-23-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-piridin-3-ilmetil-23-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-fenil-25-trifluorometil-2-tia- 4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-bromo-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-25-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-bromo-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-bromo-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23,25-bis-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-morfolin-4-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11,16-dimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-11-isopropil-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-11 -hidroximetil-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluorometil-2-tia-4.7.10.13.16.19- hexaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4.7.10.13.16.19- hexaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-3-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-4-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11-isobutil-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23--hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metoxi-piridin-4-il)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-7.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-metil-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-11-((S)-1-hidroxi-etil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-11,11,16-trimetil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11-naftalen-2-ilmetil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(6-amino-piridin-3-il)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.7.10.13.16.19- hexaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-7.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluorometil-2-tia-7.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-5,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(11S,14S, 17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-16-metil-11 -naftalen-1-ilmetil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-[2-(4-metilpiperacin-1-il)-piridin-4-il]-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
ácido {(7S,10S,13S)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-cloro-13-[(1 H-indol-3-il)metil]-12-metil-8,11,14-trioxo-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-dodecahidropirido[2,3-b][1,5,8,11,14]benzotiatetraazacicloheptadecin-18-il}borónico; (125.155.185) -15-(3-amino-propil)-18-bifenil-4-ilmetil-12-(1 H-indol-3-ilmetil)-19-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(2-amino-etoximetil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -11,14-bis-(2-amino-etoximetil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(2-amino-etoximetil)-11-(3-amino-propil)--25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2- tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
3- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-5.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-trifluorometil-2-tia-5.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(11R,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-24-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-24-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(11R,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-24-fenil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
2-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-acetamida;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-4-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-fenil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11 -(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-pirrolidin-1 -il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(5-fluoro-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-quinolin-2-ilmetil-22-trifluorometil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(125.155.185) -15,18-bis-(3-amino-propil)-4,6-dicloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10,13,16,19-tetraazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metoxi-piridin-4-il)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23 exaen-11-il]-propionamida; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(5-cloro-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(2,3-dihidro-1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-trifluorometil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-morfolin-4-il-12,15,18-trioxo-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; éster bencílico del ácido {3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-22,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propiarbámico;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-fenil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-6-(2-cloro-fenil)-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-piridin-3-il-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-piridin-4-il-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-metil-piridin-4-il)-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piracin-2-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-morfolin-4-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridacin-4-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-fenil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaazatriciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-piridin-2-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15-18-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-6-bromo-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona; (85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-1,4-dicloro-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-3-cloro-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-23-fenil-25-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-cloro-12-metil-18-(trifluorometil)-6.7.9.10.12.13.15.16- octahidrobenzo[b]pirido[3,4-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona; (75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-cloro-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrodipirido[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-1-cloro-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,4-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-cloro-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
3-[(11S,14S,17S)-14-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
3-[(11S,14S,17S)-11-(3-amino-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-23-fenil-25-trifluorometil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaen-14-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-morfolin-4-ilpiridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-23-piridin-2-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2-cloro-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2- tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(6-hidroxi-piridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(2-metilpiridin-4-il)-6.7.9.10.12.13.15.16- octahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-5-bromo-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
3- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-23-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-(2-metilpiridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2-metoxi-piridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(4-metanosulfonil-fenil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-23-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(3-amino-pirrolidin-1-il)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (12S,15S,18S)-15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-5-fenil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2-fluoro-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (7S,10S,13S)-13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(6-metilpiridin-3-il)-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-3-cloro-9-metil-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,2-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-ilmetil]-urea;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-23-piridin-4-il-2- tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2-cloro-piridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3- ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2-fluoro-piridin-4-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; 3-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-23-fenil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-23-carbonitrilo;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1 ]hept-5-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(3-benciloxi-prop-1-inil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-9-metil-1-fenil-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-piridin-4-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-piridin-3-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-9-metil-2-morfolino-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,2-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-9-metil-4-morfolino-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,4-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(85.115.145) -8-((1 H-indol-3-il)metil)-11 -(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-9-metil-1 -(piridin-3-il)- 5.6.8.9.11.12.15.16- octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-9-metil-1-(piridin-4-il)-5.6.8.9.11.12.15.16- octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-1-(2-metoxipiridin-4-il)-9-metil-5.6.8.9.11.12.15.16- octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-bromo-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-9-metil-1-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-5,6,8,9,11,12,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(5-metanosulfonil-piridin-3-il)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-piridin-3-il-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(85.115.145) -8-((1H-indol-3-il)metil)-11-(4-aminobutil)-14-(3-aminopropil)-4-cloro-9-metil-1-morfolino-5.6.8.9.11.12.15.16- octahidrobenzo[b]pirido[4,3-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-7,10,13(14H)-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-22-piridin-4-il-2- tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(75.105.135) -10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-20-cloro-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidro-12-metil-13-[(2-metil-1H-indol-3-il)metil]-18-[2-(4-metil-1 -piperacinil)-4-piridinil]pirido[2,3-b][1,5,8,11,14]benzotiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-morfolino-6.7.9.10.12.13.15.16- octahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-(2-metoxipiridin-4-il)-12-metil-6.7.9.10.12.13.15.16- octahidrodipirido[2,3-b:4',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-23-bromo-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-23-fenil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-23-piridin-3-il-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(2,6-difluoro-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3(8),4,6,22,24-hexaeno-12,15,18-triona; 3- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-N-metil-propionamida;
4- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-23-il]-benzonitrilo;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(2-metil-piridin-4-il)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-pirimidin-4-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaen-23-il]-bencenosulfonamida; (75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-(2-metilpiridin-4-il)-6.7.9.10.12.13.15.16- octahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona; (125.155.185) -15-(4-amino-butil)-23-(4-aminometil-fenil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2- tia-10,13,16,19-tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-18-(2-metoxipiridin-4-il)-12-metil-6.7.9.10.12.13.15.16- octahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-18-morfolino-6.7.9.10.12.13.15.16- octahidrodipirido[2,3-b:2',3'-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-24-bromo-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
(125.155.185) -15-(4-amino-butil)-18-(3-amino-propil)-4-cloro-12-(1H-indol-3-ilmetil)-13-metil-24-fenil-2-tia-10.13.16.19- tetraaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3,5,7,21,23-hexaeno-11,14,17-triona;
3- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-22-piridin-3-il-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-11-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-22-(2-fluoro-piridin-4-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-23-(2-amino-piridin-4-il)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
4- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaen-22-il]-bencenosulfonamida; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-22-(4-metanosulfonil-fenil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-3-fluoro-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,2-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-imidazol-1-il-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-22-(6-amino-piridin-3-il)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(21),3,5,7,22,24-hexaen-23-il]-piridina-2-carbonitrilo; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-22-(6-hidroxi-piridin-3-il)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaeno-12,15,18-triona;
3- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-25-cloro-22-(2-fluoro-piridin-4-il)-17-(1 H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (21 ),3,5,7,22,24-hexaen-11-il]-propionamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-23-(1H-pirrol-3-il)-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-23-carbonitrilo; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-23-(4-metanosulfonil-fenil)-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
4- [(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-16-metil-17-(2-metil-1H-indol-3-ilmetil)-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-23-il]-bencenosulfonamida;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-3-bromo-12-metil-6,7,9,10,12,13,15,16-octahidrobenzo[b]pirido[3,2-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona;
(75.105.135) -13-((1H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-17-(dimetilamino)-12-metil-6.7.9.10.12.13.15.16- octahidrodipirido[2,3-b:3,,4’-p][1,5,8,11,14]tiatetraazacicloheptadecin-8,11,14(5H)-triona; (75.105.135) -13-((1 H-indol-3-il)metil)-10-(4-aminobutil)-7-(3-aminopropil)-12-metil-17-(piridin-3-il)-6.7.9.10.12.13.15.16- octah¡drod¡pir¡do[2,3-b:3',4'-p][1,5,8,11,14]t¡atetraazac¡cloheptadec¡n-8,11,14(5H)-tr¡ona; ácido 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-benzoico; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-22-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
ácido {4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-fenoxi}-acético;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-22-(4-aminometil-fenil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-22-[3-(2-amino-etil)-fenil]-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1 (25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(4-piperacin-1-ilfenil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,2-hexaeno-12,15,18-triona; 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-N-(2-hidroxi-etil)-bencenosulfonamida;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen--22-il]-N-(2-dimetilaminoetil)-benzamida;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-22-(4-piperidin-4-ilfenil)-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona; (115.145.175) -11-(3-amino-propil)-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-14-(4-metilamino-butil)-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -14-(4-amino-butil)-23,25-dicloro-11-(3-hidroxi-propil)-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4.10.13.16.19- pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
(115.145.175) -11-(3-amino-propil)-14-butil-23,25-dicloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaeno-12,15,18-triona;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
19. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es
ácido 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-amino-butil)-11-(3-amino-propil)-25-cloro-17-(1H-indol-3-ilmetil)-16-metil-12,15,18-trioxo-2-tia-4,10,13,16,19-pentaaza-triciclo[19.4.0.0*3,8*]pentacosa-1(25),3(8),4,6,21,23-hexaen-22-il]-benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto tiene una estructura de formula (Ic)
Figure imgf000390_0001
en la que:
X1 es CH;
X4 es N o CH;
R2 es metilo o etilo;
R9 es hidrógeno;
R15 es hidrógeno;
R17 es hidrógeno;
R18 es hidrógeno, cloro, CF 3 , fenilo o piridinilo,
en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de la lista de -CO-OH, -O-CH 2 -CO-OH, -SO 2 -metilo, -SO 2 -NH 2 y -SO 2 -NH(hidroxietilo),
y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de amino e hidroxi; e Y es -CH 2 - o -CO -; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar un compuesto de formula (III) con un compuesto de formula (IV) usando cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3) para proporcionar un compuesto de formula (II);
Figure imgf000391_0001
b) escindir el grupo protector (GP) y la resina del compuesto de fórmula (II);
Figure imgf000391_0002
c) seguido de ciclación del compuesto escindido de fórmula (II) usando HATU y base de Hünig.
22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como una sustancia terapéuticamente activa.
24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como antibiótico.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para el uso en el tratamiento o prevención de infecciones y enfermedades resultantes provocadas por A c in e to b a c te r baum a nn ii.
26. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que dicha infección y enfermedad resultante provocada por A c in e to b a c te r b a u m a n n ii es bacteriemia.
27. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que dicha infección y enfermedad resultante provocada por A c in e to b a c te r b a u m a n n ii es neumonía.
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