ES2291934T3 - Derivados de pirrol con actividad antibacteriana. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (Ver fórmula) en la que: W es O o NR 5 ; Y es hidrógeno; R 1 se selecciona de R 1 a, R 1 b, R 1 c, R 1 d, R 1 e y R 1 f; R 1 a es un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S), en el que un grupo -CH2- se puede sustituir por -C(O)-, un átomo de azufre anular se puede oxidar opcionalmente para formar el o los S-óxidos, y un átomo de nitrógeno anular se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido, y en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con -COO-alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR 6 R 7 , -OCONR 6 R 7 , -N(R 7 )COR 6 , -CONHCH(CO 2R 7 )R 6 , halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)alcoxi (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4), alqueniloxi (C2-4), trifluorometilo, -CONR 6 R 7 , carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR 6 R 7 , -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR 6 R 7 , -NHC(=NH)NR 6 R 7 , -NHC(O)NR 6 R 7 , -NHC (O)-alquilo (C1-4), -NHC(O)heterociclilo, -NHC(O)arilo, -NHS(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)p-alquilo (C1-4), -S (O)pNR 6 R 7 , -NHSO2R 6 , -NR 6 R 7 , y heterociclilo], cicloalquilo (C3-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-6) y los sustituyentes opcionales como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, arilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR 7 )-alquilo (C1-4), -C(=NOR 7 )NR 6 R 7 , -S(O)pNR 6 R 7 , -S(O)p-alquil (C1-4)-CONHR 7 , -NR 7 S(O)pNR 6 R 7 , -NR 7 S(O)palquilo (C1-4), -NR 7 S(O)p-arilo, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-arilo, -NR 6 R 7 , -CH2CH(CO2R 6 ) OH, -alquil (C1-4)-CH(NR 6 R 7 )CO2R 6 y -alquil (C1-4)-CH(NR 6 R 7 )CO(NR 6 R 7 ); en el que cualquier grupo arilo o heterociclilo en cualquiera de los valores precedentes para sustituyentes en R1a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4)-, halo-alquilo (C1-4)-, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -C(O)NH 2, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O) 2NH 2, -S(O) 2NH-alquilo (C1-4) y -S(O) 2N[dialquilo (C1-4)]; R 1 b es...

Description

Derivados de pirrol con actividad antibacteriana.
La presente invención se refiere a compuestos que demuestran actividad antibacteriana, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos, a su uso como como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos. En particular, esta invención se refiere a compuestos útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos; más particularmente, al uso de estos compuestos en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos.
La comunidad microbiológica internacional continúa expresando una gran preocupación porque la evolución de la resistencia a antibióticos podría dar como resultado cepas frente a las cuales los agentes antibacterianos actualmente disponibles serán ineficaces. En general, los patógenos bacterianos se pueden clasificar como patógenos Gram-positivos o Gram-negativos. Se considera que los compuestos antibióticos con actividad eficaz frente a patógenos tanto Gram-positivos como Gram-negativos generalmente tienen un espectro amplio de actividad. Los compuestos de la presente invención se consideran principalmente eficaces frente a patógenos tanto Gram-positivos como frente a ciertos patógenos Gram-negativos.
Los patógenos Gram-positivos, por ejemplo estafilococos, enterococos, estreptococos y micobacterias, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son difíciles tanto de tratar como de erradicar del medio hospitalario una vez asentados. Los ejemplos de tales cepas son Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos negativos a la coagulasa resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, y Enterococcus faecium con resistencia múltiple.
El principal antibiótico clínicamente eficaz para el tratamiento de último recurso de tales patógenos Gram-positivos resistentes es vancomicina. La vancomicina es un glicopéptido, y está asociada con diversas toxicidades, incluyendo nefrotoxicidad. Además, y lo más importante, también está apareciendo una resistencia antibacteriana a vancomicina y a otros glicopéptidos. Esta resistencia está creciendo a un ritmo constante, haciendo a estos agentes cada vez menos eficaces en el tratamiento de patógenos Gram-positivos. Ahora también está creciendo la aparición de resistencia con respecto a agentes tales como \beta-lactamas, quinolonas y macrólidos, usados para el tratamiento de las infecciones de las vías respiratorias superiores, también causadas por ciertas cepas Gram-negativas incluyendo H. influenzae y M. catarrhalis.
En consecuencia, a fin de superar la amenaza de organismos resistentes a múltiples fármacos ampliamente extendidos, existe una necesidad continua de desarrollar nuevos antibióticos, particularmente aquellos con un nuevo mecanismo de acción y/o que contienen nuevos grupos farmacóforos.
La ácido desoxirribonucleico (ADN) girasa es un miembro de la familia de tipo II de topoisomerasas que controla el estado topológico del ADN en las células (Champoux, J. J.; 2001, Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413). Las topoisomerasas de tipo II usan la energía libre de la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP) para alterar la topología del ADN, introduciendo rupturas transitorias en la cadena doble en el ADN, catalizando el paso de cadena a través de la ruptura, y volviendo a unir el ADN. La ADN girasa es una enzima esencial y conservada en bacterias, y es única entre las topoisomerasas por su capacidad para introducir superhélices negativas en el ADN. La enzima consta de dos subunidades, codificadas por gyrA y gyrB, formando un complejo tetramérico A_{2}B_{2}. La subunidad A de la girasa (GyrA) está implicada en la ruptura y reunificación del ADN, y contiene un resto de tirosina conservado, que forma el enlace covalente transitorio al ADN durante el paso de la cadena. La subunidad B (GyrB) cataliza la hidrólisis de ATP e interactúa con la subunidad A para traducir la energía libre de la hidrólisis a cambio conformacional en la enzima, que permite el paso de cadena y la reunificación del ADN.
Otra topoisomerasa de tipo II conservada y esencial en las bacterias, denominada topoisomerasa IV, es responsable principalmente de separar los cromosomas bacterianos circulares cerrados enlazados, producidos en la replicación. Esta enzima está estrechamente relacionada con la ADN girasa, y tiene una estructura tetramérica similar, formada de subunidades homólogas a GyrA y a GyrB. La identidad de secuencia global entre la girasa y la topoisomerasa IV, en diferentes especies bacterianas, es elevada. Por lo tanto, los compuestos dirigidos contra topoisomerasas de tipo II bacterianas tienen el potencial de inhibir dos dianas en las células, la ADN girasa y la topoisomerasa IV, como es el caso para antibacterianos quinolónicos existentes (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109).
La ADN girasa es una diana muy válida de los antibacterianos, incluyendo las quinolonas y las cumarinas. Las quinolonas (por ejemplo, la ciprofloxacina) son antibacterianos de amplio espectro que inhiben la actividad de la enzima en la ruptura y reunificación del ADN, y atrapan a la subunidad de GyrA complejada covalentemente con ADN (Drlica, K., y X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392). Los miembros de esta clase de antibacterianos también pueden inhibir topoisomerasa IV y, como resultado, la diana principal de estos compuestos varía entre las especies. Aunque las quinolonas son antibacterianos exitosos, la resistencia, generada principalmente por mutaciones en la diana (ADN girasa y topoisomerasa IV), se está convirtiendo en un problema creciente en varios organismos, incluyendo S aureus y Streptococcus pneumoniae (Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538). Además, las quinolonas, como clase química, tienen efectos secundarios tóxicos, incluyendo artropatía, lo que evita su uso en niños (Lipsky, B. A. y Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364). Además, se ha citado la potencial cardiotoxicidad, según se predice mediante prolongación del intervalo de QT_{c}, como un problema de toxicidad de las quinilonas.
Hay varios productos naturales conocidos inhibidores de la ADN girasa que compiten con el ATP por la unión a la subunidad GyrB (Maxwell, A. y Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303). Las cumarinas son productos naturales aislados de Streptomyces spp., cuyos ejemplos son novobiocina, clorobiocina y cumermicina A1. Aunque estos compuestos son potentes inhibidores de la ADN girasa, su utilidad terapéutica está limitada debido a toxicidad en eucariotas y a la mala penetración en bacterias Gram-negativas (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109). Otra clase de compuestos de productos naturales que se dirigen contra la subunidad GyrB son las ciclotialidinas, que se aíslan de Streptomyces filipensis (Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36). A pesar de su potente actividad contra la ADN girasa, la ciclotialidina es un mal agnte antibacteriano, que muestra sólo actividad frente a algunas especies eubacterianas (Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661).
Se conocen en la técnica inhibidores sintéticos que se dirigen contra la subunidad B de la ADN girasa. Por ejemplo, en la Solicitud de patente número WO 99/35155 se describen compuestos que contienen cumarina; en la Solicitud de patente WO 02/060879 se describen compuestos heteroaromáticos 5,6-bicíclicos; y en la Solicitud de patente WO 01/52845 (patente de los Estados Unidos US6.608.087) se describen compuestos pirazólicos.
Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que son útiles para inhibir la ADN girasa.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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1 
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en la que:
\quad
W es O o NR^{5};
\quad
Y es hidrógeno;
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c, R^{1}d, R^{1}e y R^{1}f;
\quad
R^{1}a es un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S), en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, un átomo de azufre anular se puede oxidar opcionalmente para formar el o los S-óxidos, y un átomo de nitrógeno anular se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido, y en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con -COO-alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, -CONHCH(CO_{2}R^{7})R^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4), alqueniloxi (C2-4), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -NHC(=NH)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)-alquilo (C1-4), -NHC(O)heterociclilo, -NHC(O)arilo, -NHS(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], cicloalquilo (C3-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-6) y los sustituyentes opcionales como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, arilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)pNR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)-CONHR^{7}, -NR^{7}S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -NR^{7}S(O)p-arilo, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-arilo, -NR^{6}R^{7}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{6})OH, -alquil (C1-4)-CH(NR^{6}R^{7})CO_{2}R^{6} y -alquil (C1-4)-CH(NR^{6}R^{7})CO(NR^{6}R^{7}); en el que cualquier grupo arilo o heterociclilo en cualquiera de los valores precedentes para sustituyentes en R1a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4)-, halo-alquilo (C1-4)-, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4) y -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)];
\quad
R^{1}b es un anillo heterocíclico bicíclico de 8-10 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S), en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, un átomo de azufre anular se puede oxidar opcionalmente para formar el o los S-óxidos, y un átomo de nitrógeno anular se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido, y en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
\quad
R^{1}c es un anillo fenílico, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
\quad
R^{1}d se selecciona de -CH_{2}R^{1}a, -C(O)R^{1}a, -OR^{1}a, S(O)qR^{1}a (en el que q es 1 ó 2);
\quad
R^{1}e se selecciona de -CH_{2}R^{1}b, -C(O)R^{1}b, -OR^{1}b, S(O)qR^{1}b (en el que q es 1 ó 2);
\quad
R^{1}f se selecciona de -CH_{2}R^{1}c, -C(O)R^{1}c, -OR^{1}c, S(O)qR^{1}c (en el que q es 1 ó 2);
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), halo, hidroxi, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -CO-alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6);
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), nitro, hidroxi, halo, ciano, cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-6), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, -CO-alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6);
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquil (C1-4)-, alquil (C1-4)tio-alquil (C1-4)-, hidroxialquil (C1-4)-, -alquil (C1-4)NH_{2}, -alquil (C1-4)-NH-alquilo (C1-4), -alquil (C1-4)-N[dialquilo (C1-4)], y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-6);
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterociclílico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquil (C1-4)-, alcoxi (C1-4)-alquil (C1-4)-, halo-alquilo (C1-4)-, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)] y -S(O)p-alquilo (C1-4);
\quad
R^{5} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-4);
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
W es O o NR^{5};
\quad
Y es hidrógeno;
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c, R^{1}d, R^{1}e y R^{1}f;
\quad
R^{1}a es un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S), en el que dicho anillo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de:
\quad
nitro, ciano, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, -CONHCH(CO_{2}R^{7})R^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo {opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)] y -S(O)p-alquilo (C1-4)}],
\quad
heterociclilo [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo alquilo (C1-4), difluorometilo, triflurometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)] y -S(O)p-alquil (C1-4)],
\quad
arilo [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2} NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)] y -S(O)p-alquilo (C1-4)],
\quad
-NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4)CONHR^{7}, -NR^{7}S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -NR^{7}S(O)p-arilo, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-arilo, -NR^{6}R^{7}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{6})OH, -alquil (C1-4)CH(NR^{6}R^{7})CO_{2}R^{6}, y -alquil (C1-4)CH(NR^{6}R^{7})CO(NR^{6}R^{7});
\quad
R^{1}b es un anillo heterocíclico bicíclico de 8-10 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S), en el que dicho anillo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
\quad
R^{1}c es un anillo fenílico, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
\quad
R^{1}d se selecciona de -CH_{2}R^{1}a, -C(O)R^{1}a, -OR^{1}a, S(O)qR^{1}a (en el que q es 1 ó 2);
\quad
R^{1}e se selecciona de -CH_{2}R^{1}b, -C(O)R^{1}b, -OR^{1}b, S(O)qR^{1}b (en el que q es 1 ó 2);
\quad
R^{1}f se selecciona de -CH_{2}R^{1}c, -C(O)R^{1}c, -OR^{1}c, S(O)qR^{1}c (en el que q es 1 ó 2);
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), halo, hidroxi, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -CO-alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6);
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), nitro, hidroxi, halo, ciano, cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-6), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, -CO-alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6);
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), alquil (C1-4)-tio-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), -alquil (C1-4)-NH_{2}, -alquil (C1-4)-NH-alquilo (C1-4), -alquil (C1-4)-N[dialquilo (C1-4)], y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-6);
\quad
o R^{6} y R^{7} pueden formar juntos un anillo heterociclílico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)] y -S(O)p-alquilo (C1-4);
\quad
R^{5} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-4);
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\newpage
Por lo tanto, la actual invención proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
W es O o NR^{5};
\quad
Y es hidrógeno;
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c, R^{1}d, R^{1}e y R^{1}f;
\quad
R^{1}a es un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S), en el que dicho anillo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de:
\quad
nitro, ciano, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con -COO-alquilo (C1-6)), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, -CONHCH(CO_{2}R^{7})R^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], cicloalquilo (C3-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-6) y los sustituyentes opcionales como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, arilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)pNR^{6}R^{7},-S(O)p-alquil (C1-4)-CONHR^{7}, -NR^{7}S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -NR^{7}S(O)p-arilo, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-arilo, -NR^{6}R^{7}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{6})OH, -alquil (C1-4)CH(NR^{6}R^{7})CO_{2}R^{6} y -alquil (C1-4)-CH(NR^{6}R^{7})CO(NR^{6}R^{7}); en el que cualquier grupo arilo o heterociclilo en cualquiera de los valores precedentes para sustituyentes en R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4) y -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)];
\quad
R^{1}b es un anillo heterocíclico bicíclico de 8-10 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S), en el que dicho anillo está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
\quad
R^{1}c es un anillo fenílico, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
\quad
R^{1}d se selecciona de -CH_{2}R^{1}a, -C(O)R^{1}a, -OR^{1}a, S(O)qR^{1}a (en el que q es 1 ó 2);
\quad
R^{1}e se selecciona de -CH_{2}R^{1}b, -C(O)R^{1}b, -OR^{1}b, S(O)qR^{1}b (en el que q es 1 ó 2);
\quad
R^{1}f se selecciona de -CH_{2}R^{1}c, -C(O)R^{1}c, -OR^{1}c, S(O)qR^{1}c (en el que q es 1 ó 2);
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), halo, hidroxi, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -CO-alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6);
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), nitro, hidroxi, halo, ciano, cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-6), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, -CO-alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6);
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -N[dialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), alquil (C1-4)-tio-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), -alquilo (C1-4)-NH_{2}, -alquil (C1-4)-NH-alquilo (C1-4), -alquil (C1-4)-N[di(alquilo C1-4)], y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-6);
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterociclílico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)] y -S(O)p-alquilo (C1-4);
\quad
R^{5} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-4);
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En esta memoria descriptiva, el término alquilo incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada pero las referencias a grupos alquilo individuales, tales como propilo, son específicas sólo para la versión de cadena lineal. Se aplica una convención análoga a otros términos genéricos. Excepto que se establezca de otro modo, el término alquilo se refiere ventajosamente a cadenas con 1-6 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. En esta memoria descriptiva, los términos alquenilo, alquinilo y cicloalquenilo incluyen todos los isómeros posicionales y geométricos.
En esta memoria descriptiva, el término alcoxi significa un grupo alquilo como se define aquí anteriormente enlazado a un átomo de oxígeno.
Cuando los sustituyentes opcionales se escogen de 0, 1, 2 ó 3 grupos, se entiende que esta definición incluye todos los sustituyentes que se escogen de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes se escogen de dos o más de los grupos especificados. Se aplica una convención análoga a los sustituyentes escogidos de 0, 1 ó 2 grupos; 1, 2 ó 3 sustituyentes; y 1 ó 2 grupos.
Se entiende que cuando los sustituyentes contienen dos sustituyentes en una cadena alquílica, en la que ambos están enlazados mediante un heteroátomo (por ejemplo dos sustituyentes alcoxi), entonces estos dos sustituyentes no son sustituyentes en el mismo átomo de carbono de la cadena alquílica. Se entenderá que los compuestos inestables no están contemplados como parte de esta invención.
A continuación se dan valores particulares y adecuados para ciertos sustituyentes y grupos citados en esta memoria descriptiva. Estos valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones y realizaciones descritas aquí anteriormente, o en lo sucesivo. Para evitar dudas, cada especie mencionada representa un aspecto particular e independiente de esta invención.
Cuando "R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterociclílico de 5 ó 6 miembros", dicho "anillo heterociclílico de 5 ó 6 miembros" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, un átomo del cual es el átomo de nitrógeno al que están unidos R^{6} y R^{7}, y los otros átomos son todos átomos de carbono o son átomos de carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos escogidos de nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, y un átomo de nitrógeno anular o un átomo de azufre anular se puede oxidar opcionalmente para formar el N- y / o el o los S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados de "R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterociclílico de 5 ó 6 miembros" son piperazinilo y morfolino.
Ejemplos particulares de "anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S), en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, un átomo de azufre anular se puede oxidar opcionalmente para formar el o los S-óxidos, y un átomo de nitrógeno anular se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido" incluyen piridinilo, N-oxopiridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, pirrolidinilo, tienilo, furanilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo y pirrolilo.
Ejemplos particulares de un "anillo heterocíclico bicíclico de 8-10 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S), en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, un átomo de azufre anular se puede oxidar opcionalmente para formar el o los S-óxidos, y un átomo de nitrógeno anular se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido" incluyen quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, indolilo, 4-oxoquinolinilo, 2,7-naftiridinilo y quinazolinilo.
Heterociclilo es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado, opcionalmente sustituido, que contiene 5 a 7 átomos, de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos anulares se escogen de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, un átomo de azufre anular se puede oxidar opcionalmente para formar el o los S-óxidos, y un átomo de nitrógeno anular se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido. Los ejemplos y valores adecuados del término heterociclilo son morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, N-óxido de piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, dioxolanilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, 2-oxazolidinonilo, 5-isoxazolonilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, 3-oxopirazolin-5-ilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiranilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxo-tiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, 2-[(5-oxo)-1-oxa-3,4-diazolilo] y 3-[oxa-2,4-diazolilo].
Adecuadamente, un heterociclilo es morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-[(5-oxo)-1-oxa-3,4-diazolilo] y 3-[oxa-2,4-diazolilo].
Convenientemente, heterociclilo es oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-[(5-oxo)-1-oxa-3,4-diazolilo], 3-[oxa-2,4-diazolilo], tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, furilo, tienilo, morfolino, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, y piperazinilo.
Los sustituyentes opcionales adecuados para heterociclilo como un anillo saturado o parcialmente saturado son, excepto que se defina de otro modo, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, hidroxi, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), y alquil (C1-4)S(O)_{b} (en el que b es 0, 1 ó 2). Otros sustituyentes adecuados para "heterociclilo" como un anillo saturado o parcialmente saturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
Los sustituyentes opcionales adecuados para heterociclilo como un anillo insaturado son, excepto que se defina de otro modo, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquil (C1-4)S (O)_{b} (en el que b es 0, 1 ó 2), N-(alquil (C1-4))amino y N,N-(alquil (C1-4))_{2}amino. Otros sustituyentes opcionales adecuados para "heterociclilo" como un anillo insaturado son 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo.
Para evitar dudas, los sustituyentes opcionales en los grupos heterociclilo son generalmente sustituyentes sobre átomos de carbono del anillo, pero pueden estar, cuando sea apropiado, sobre un átomo de N, por ejemplo N-alquilpiridina.
Ejemplos de (heterociclil)-alquilo (C1-4) son morfolinometilo, morfolinetilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, piperidinometilo, piperidinoetilo, piperidilmetilo, piperidiletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, 1,3,4-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazolilmetilo, 1,2,4-oxadiazoliletilo, piridilmetilo, piridiletilo, furilmetilo, furiletilo, (tienil)metilo, (tienil)etilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo, piperazinilmetilo y piperaziniletilo.
Arilo es un anillo de carbono mono- o bicíclico, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos; en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-. Particularmente, arilo es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos, o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. En otro aspecto, arilo es un anillo totalmente insaturado. Los valores adecuados para arilo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, indanilo o 1-oxoindanilo. Ejemplos de arilo son fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos.
Ejemplos de aril(alquilo (C1-4)) son bencilo, fenetilo, naftilmetilo y naftiletilo.
Ejemplos de alquilo (C1-4) incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, terc-butilo e isopropilo; ejemplos de alquilo (C1-6) incluyen alquilo (C1-4), pentilo y hexilo; ejemplos de alquenilo (C2-4) incluyen vinilo, propenilo, alilo, but-2-enilo y but-3-enilo; ejemplos de alquenilo (C3-4) incluyen propenilo, alilo, but-2-enilo y but-3-enilo; ejemplos de alquenilo (C2-6) incluyen alquenilo (C2-4), pent-2-enilo, pent-3-enilo, y hex-5-enilo; ejemplo de alquinilo (C2-4) incluyen etinilo, prop-2-inilo, but-2-inilo y but-3-inilo; ejemplos de alquinilo (C2-6) incluyen alquinilo (C2-4), pent-3-inilo y hex-4-inilo; ejemplos de alcoxi (C1-6) y -O-alquilo (C1-6) incluyen metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, terc-butoxi y pentoxi; ejemplos de alcoxi (C1-4) incluyen metoxi, etoxi y propoxi; ejemplos de alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4) incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo y propoximetilo; ejemplos de cicloalquilo (C3-6) incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; ejemplos de -alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-6) incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo; ejemplos de grupos halo incluyen fluoro, cloro y bromo; ejemplos de grupos halo-alquilo (C1-4) incluyen fluorometilo, fluoroetilo, clorometilo, cloroetilo y bromometilo; ejemplos de hidroxialquilo (C1-4) e hidroxialquilo (C1-6) incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; ejemplos de alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4) y alcoxi (C1-6)-alcoxi (C1-6) incluyen metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi y 3-metoxipropoxi; ejemplos de alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4) incluyen 2-(metoximetoxi)etoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi; 3-(2-metoxietoxi)propoxi y 2-(2-etoxietoxi)etoxi; ejemplos de alquil (C1-4)S(O)p- en el que p es 0, 1 ó 2 incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo y etilsulfonilo; ejemplos de alquil (C1-4)-tio-alquilo (C1-4) incluyen metiltioetilo, metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiometilo y propiltioetilo; ejemplos de ciano-alquilo (C1-4) incluyen cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo; ejemplos de -CO-alquilo (C1-4) incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo y terc-butilcarbonilo; ejemplos de -CO-alquilo (C1-6) incluyen -CO-alquilo (C1-4) y pentilcarbonilo; ejemplos de -COO-alquilo (C1-4) incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo; ejemplos de -COO-alquilo (C1-6) incluyen -COO-alquilo (C1-4) y pentoxicarbonilo; ejemplos de -OCO-alquilo (C1-4) incluyen metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, propilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi y terc-butilcarboniloxi; ejemplos de -OCO-alquilo (C1-6) incluyen -OCO-alquilo (C1-4) y pentilcarboniloxi; ejemplos de -alquil (C1-4)COO-alquilo (C1-4) incluyen metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, propoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo y terc-butoxicarbonilmetilo; ejemplos de -NH-alquilo (C1-4) incluyen metilamino, etilamino, propilamino y butilamino; ejemplos de -N[dialquilo (C1-4)] incluyen N,N-dimetilamino, N-metil-N-etilamino, N,N-dietilamino, y N,N-dipropilamino; ejemplos de -alquil (C1-4)-NH-alquilo (C1-4) incluyen metilaminometilo, etilaminometilo, metilaminoetilo, propilaminometilo e isopropilaminometilo; ejemplos de-alquil (C1-4)N[dialquilo (C1-4)] incluyen N,N-dimetilaminometilo, N,N-dimetilaminoetilo, N-metil-N-etilaminometilo y dimetilaminopropilo; ejemplos de -CONH-alquilo (C1-4) incluyen metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo y terc-butilaminocarbonilo; ejemplos de -CON[dialquilo (C1-4)] incluyen N-dimetilaminocarbonilo y N-metil-N-etilaminocarbonilo; ejemplos de -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4) incluyen N-metilaminosulfonilo y N-etilaminosulfonilo; ejemplos de -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)] incluyen N,N-dimetilaminosulfonilo, N,N-dietilaminosulfonilo y N-metil-N-etilaminosulfonilo; ejemplos de -S(O)p-alquilo (C1-4) incluyen metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etiltio, propiltio, isopropiltio, etilsulfinilo y etilsulfonilo; ejemplos de -NHC(O)-alquilo (C1-4) incluyen acetilamino y propionilamino; ejemplos de -NHC(O)heterociclilo incluyen pirimidin-2-ilcarbonilamino y piperazin-1-ilcarbonilamino; ejemplos de -NHC(O)arilo incluyen benzoilamino y naft-3-ilcarbonilamino; ejemplos de -NHS(O)p-alquilo (C1-4) incluyen mesilamino e isopropilsulfonilamino.
Dentro de esta memoria descriptiva, se usan términos compuestos para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad, tal como -alquil (C1-4)SO_{2}alquilo (C1-4). Tales términos se deben de interpretar según el significado que una persona experta en la técnica entiende para cada parte componente. Por ejemplo, -alquil (C1-4)SO_{2}-alquilo (C1-4) incluye -metilsulfonilmetilo, -metilsulfoniletilo, -etilsulfonilmetilo, y -propilsulfonilbutilo.
Un compuesto de fórmula (1) puede formar sales ácidas o básicas estables, y en tales casos puede ser apropiada la administración de un compuesto como una sal, y las sales farmcéuticamente aceptables se pueden obtener mediante métodos convencionales tales como los descritos a continuación.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición de ácidos tales como metanosulfonato, tosilato, \alpha-glicerofosfato, fumarato, hidrocloruro, citrato, maleato, tartrato y (menos preferiblemente) hidrobromuro. También son adecuadas las sales formadas con ácido fosfórico y ácido sulfúrico. En otro aspecto, las sales adecuadas son sales de bases, tales como sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo de calcio o magnesio, una sal orgánica, por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, N-metil-d-glucamina, y aminoácidos tales como lisina. Puede haber más de un catión o anión, dependiendo del número de funciones cargadas y de la valencia de los cationes o aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es la sal sódica.
Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, se pueden preferir sales que sean menos solubles en el disolvente escogido, ya sea que sean sales farmacéuticamente aceptables o no.
En la presente invención se entiende que un compuesto de la fórmula (1), o una sal del mismo, puede mostrar el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras. Se entenderá que la invención engloba cualquier forma tautómera que inhiba la ADN girasa, y no está limitada simplemente a una forma tautómera cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras, y se entenderá que la memoria descriptiva engloba todas las posibles formas tautómeras de los compuestos dibujados, no sólo aquellas formas las cuales ha sido posible mostrar gráficamente en este documento.
Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertos compuestos de fórmula (1) contienen un átomo de carbono y/o de azufre asimétricamente sustituido, y en consecuencia pueden existir, y se pueden aislar, en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Se entenderá que la presente invención engloba cualquier forma racémica, ópticamente activa, forma polimórfica o esteroisómera, o mezclas de las mismas, las cuales poseen propiedades útiles en la inhibición de la ADN girasa, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, mediante resolución enzimática, mediante biotransformación, o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral), y cómo determinar la eficacia para la inhibición de la ADN girasa mediante los ensayos estándares descritos en este documento a continuación.
También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (1), y sales de los mismos, pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que inhiben la ADN girasa.
Como se ha señalado anteriormente, se ha descubierto un intervalo de compuestos que son buenos inhibidores de la ADN girasa. Tienen en general buenas propiedades físicas y/o farmacocinéticas. Los siguientes compuestos poseen propiedades farmacéuticas y/o físicas y/o farmacocinéticas preferidas.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención comprenden un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que los sustituyentes W y R^{1} a R^{7} y otros sustituyentes mencionados anteriormente tienen valores descritos aquí anteriormente, o cualquiera de los siguientes valores (que se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones y realizaciones descritas aquí anteriormente o en lo sucesivo).
En una realización de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (1); en una realización alternativa, se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (1).
En un aspecto de la invención, W es O. En otro aspecto, W es NR^{5}.
En una realización, R^{1} se selecciona de R^{1}a.
En otra realización, R^{1} se selecciona de R^{1}b.
En otra realización, R^{1} se selecciona de R^{1}c.
En otra realización, R^{1} se selecciona de R^{1}d.
En otra realización, R^{1} se selecciona de R^{1}e.
En otra realización, R^{1} se selecciona de R^{1}f.
En un aspecto, R^{1}a es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S). En otro aspecto, R^{1}a es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S). En otro aspecto, R^{1}a es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S). En otro aspecto, R^{1}a es un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, S y N.
En un aspecto, R^{1}a un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S). En otro aspecto, R^{1}a un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S). En otro aspecto, R^{1}a un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S). En otro aspecto, R^{1}a un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, S y N.
Los valores adecuados para R^{1}a como un anillo heterociclílico de 5 miembros incluyen furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, 1-oxa-3,4-diazolilo, 2-oxo-[1-oxa-3,4-diazolilo], oxa-2,4-diazolilo, tia-2,4-diazolilo y pirrolilo.
Valores adecuados para R^{1}a como un anillo heterociclílico de 6 miembros incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piperidinilo y piperazinilo.
Valores adecuados para R^{1}a como un anillo heterociclílico de 6 miembros incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, piridinonilo (por ejemplo piridin-2(1H)-ona), pirimidinilo, pirimidinonilo (por ejemplo pirimidin-2(1H)-ona), triazinilo, piperidinilo y piperazinilo.
Otros valores adecuados para R^{1}a son imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo.
R^{1}a es anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S), en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, un átomo de azufre anular se puede oxidar opcionalmente para formar el o los S-óxidos, y un átomo de nitrógeno anular se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido.
R^{1}a es piridinilo, N-oxopiridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, pirrolidinilo, tienilo, furanilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo o pirrolilo.
R^{1}a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S), en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, un átomo de azufre anular se puede oxidar opcionalmente para formar el o los S-óxidos, y un átomo de nitrógeno anular se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido, y en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -NHC(=NH)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)-alquilo (C1-4), -NHC(O)heterociclilo, -NHC(O)arilo, -NHS(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], cicloalquilo (C3-6), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)-CONHR^{7}, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4) y -NR^{6}R^{7};
en el que cualquier grupo arilo o heterociclilo en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) y carboxi.
R^{1}a es piridinilo, N-oxopiridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, pirrolidinilo, tienilo, furanilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo o pirrolilo, en el que dicho R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de:
nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquil (C1-6) trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -NHC(=NH)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)-alquilo (C1-4), -NHC(O)tetrahidrofuranilo, -NHC(O)fenilo, -NHS(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)p-alquilo (C1-4),
-S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, morfolino, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindolilo y 1,3-dioxolanilo], ciclopropilo,
-O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), tetrazolilo, 2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4) y -NR^{6}R^{7};
en el que cualquier fenilo, tetrahidrofuranilo, morfolino, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindolilo, 1,3-dioxolanilo, tetrazolilo, 2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a, puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) y carboxi.
En un aspecto, R^{1}b es un anillo heterocíclico de 8 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S). En otro aspecto, R^{1}b es un anillo heterocíclico de 8 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S). En otro aspecto, R^{1}b es un anillo heterocíclico de 8 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S). En otro aspecto, R^{1}b es un anillo heterocíclico de 8 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, S y N.
En un aspecto, R^{1}b es un anillo heterocíclico de 9 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S). En otro aspecto, R^{1}b es un anillo heterocíclico de 9 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S). En otro aspecto, R^{1}b es un anillo heterocíclico de 9 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S). En otro aspecto, R^{1}b es un anillo heterocíclico de 9 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, S y N.
En un aspecto, R^{1}b es un anillo heterocíclico de 10 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S). En otro aspecto, R^{1}b es un anillo heterocíclico de 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S). En otro aspecto, R^{1}b es un anillo heterocíclico de 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S). En otro aspecto, R^{1}b es un anillo heterocíclico de 10 miembros que contiene 1 heteroátomo seleccionado independientemente de O, S y N.
Ejemplos de R^{1}b como un anillo heterocíclico bicíclico de 8-10 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S) incluyen, por ejemplo, sistemas bicíclicos benzocondensados que contienen un anillo heteroarílico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales escogidos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Ejemplos específicos de tales sistemas anulares incluyen, por ejemplo, indol, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzotiazol, bencisotiazol, benzoxazol, bencisoxazol, quinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, 1,4-benzoxazina, y cinolina. Otros ejemplos de tales sistemas anulares son isómeros de los ejemplos citados anteriormente, tales como isoquinolina e isoindol; se entenderá que las referencias a tales sistemas anulares están destinadas a englobar tales isómeros.
R^{1}b es un anillo heterocíclico bicíclico de 10 miembros que contiene 1, 2 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace S-S), en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-.
R^{1}b es quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, indolilo, 4-oxoquinolinilo, 2,7-naftiridinilo o quinazolinilo.
R^{1}b es un anillo heterocíclico bicíclico de 10 miembros que contiene 1, 2 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace S-S), en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquil (C1-6) trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -NHC(=NH)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)-alquilo (C1-4), -NHC(O)heterociclilo, -NHC(O)arilo, -NHS(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], cicloalquilo (C3-6), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4) y -NR^{6}R^{7};
en el que cualquier grupo arilo o heterociclilo en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) y carboxi.
R^{1}b es quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, indolilo, 4-oxoquinolinilo, 2,7-naftiridinilo o quinazolinilo, en el que dicho R^{1}b puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de:
nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquil (C1-6) trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -NHC(=NH)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)-alquilo (C1-4), -NHC(O)tetrahidrofuranilo, -NHC(O)fenilo, -NHS(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)p-alquilo (C1-4),
-S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, morfolino, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindolilo y 1,3-dioxolanilo], ciclopropilo,
-O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), tetrazolilo, 2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4) y -NR^{6}R^{7};
en el que cualquier fenilo, tetrahidrofuranilo, morfolino, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindolilo, 1,3-dioxolanilo, tetrazolilo, 2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a, puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) y carboxi.
Ejemplos adicionales de R^{1}b como un anillo heterocíclico de 8-10 miembros incluyen sistemas anulares bicíclicos 5/5, 5/6 y 6/6 que contienen heteroátomos en ambos anillos. Ejemplos adicionales de R^{1}b como un anillo heterocíclico de 8-10 miembros incluyen sistemas anulares heteroarílicos bicíclicos con al menos un nitrógeno cabeza de puente, y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales escogidos de oxígeno, azufre y nitrógeno.
Ejemplos específicos de tales sistemas anulares incluyen, por ejemplo, purina, naftiridina, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirimido[4,5-d]pirimidinilo, indolizina, quinolizina, indazol, indan-2-ilo, carbazol, pirrolo[1,2-c]pirimidina, pirazolo[3,4-b]piridina, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, tiadiazolo[3,4-b]piridina, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, azapurina, furazanopirimidinas, cumarino, benzopirano, tiazolo[4,5-d]pirimidina, pirido[2,3-b]pirazin-3(2H)-ona, H-pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(6H)-ona, 3H-pirrolo[1,2-a]pirrol, pirrolo[2,1-b]tiazol, 1H-imidazo[1,2-a]pirrol, 1H-imidazo[1,2-a]imidazol, 1H,3H-pirrolo[1,2-c]oxazol, 1H-imidazo[1,5-a]pirrol, pirrolo[1,2-b]isoxazol, imidazo[5,1-b]tiazol, imidazo[2,1-b]tiazol, indolizina, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[1,5-a]piridina, pirazolo[1,5-a]piridina, pirrolo[1,2-b]piridazina, pirrolo[1,2-c]pirimidina, pirrolo[1,2-a]pirazina, pirrolo[1,2-a]pirimidina, pirido[2,1-c]-s-triazol, s-triazol[1,5-a]-piridina, imidazo[1,2-c]pirimidina, imidazo[1,2-a]pirazina, imidazo[1,2-a]pirimidina, imidazo[1,5-a]pirazina, imidazo[1,5-a]pirimidina, imidazo[1,2-b]-piridazina, s-triazolo[4,3-a]pirimidina, imidazo[5,1-b]oxazol e imidazo[2,1-b]oxazol. Otros ejemplos específicos de tales sistemas anulares incluyen, por ejemplo, [1H]-pirrolo[2,1-c]oxazina, [3H]-oxazolo[3,4-a]piridina, [6H]-pirrolo[2,1-c]oxazina y pirido[2,1-c][1,4]oxazina. Otros ejemplos específicos de sistemas anulares bicíclicos 5/5 son imidazooxazol o imidazotiazol, tal como imidazo[5,1-b]tiazol, imidazo[2,1-b]tiazol, imidazo[5,1-b]oxazol o imidazo[2,1-b]oxazol.
Ejemplos adicionales de R^{1}b como un anillo heterocíclico de 8-10 miembros incluyen sistemas anulares en los que uno o ambos anillos están parcial o completamente saturados, por ejemplo indolina, 1,3,4,6,9,9a-hexahidropirido[2,1c][1,4]oxazin-8-ilo, 1,2,3,5,8,8a-hexahidroimidazo[1,5a]piridin-7-ilo, 1,5,8,8a-tetrahidrooxazolo[3,4a]piridin-7-ilo, 1,5,6,7,8,8a-hexahidrooxazolo[3,4a]piridin-7-ilo, (7aS)[3H,5H]-1,7a-dihidropirrolo[1,2c]oxazol-6-ilo, (7aS)[5H]-1,2,3,7a-tetrahidropirrolo[1,2c]imidazol-6-ilo, (7aR)[3H,5H]-1,7a-dihidropirrolo[1,2c]oxazol-6-ilo, [3H,5H]-pirrolo[1,2-c]-oxazol-6-ilo, [5H]-2,3-dihidropirrolo[1,2-c]imidazol-6-ilo, [3H,5H]-pirrolo[1,2-c]tiazol-6-ilo, [3H,5H]-1,7a-dihidropirrolo[1,2-c]tiazol-6-ilo, [5H]-pirrolo[1,2-c]-imidazol-6-ilo, [1H]-3,4,8,8a-tetrahidropirrolo[2,1-c]-oxazin-7-ilo, [3H]-1,5,8,8a-tetrahidrooxazolo[3,4-a]pirid-7-ilo, [3H]-5,8-dihidroxazolo[3,4-a]pirid-7-ilo y 5,8-dihidroimidazo[1,5-a]pirid-7-ilo.
La nomenclatura usada es la encontrada en, por ejemplo, "Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen)", W.L.Mosby (Interscience Publishers Inc., Nueva York), 1961, Partes 1 y 2.
En Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2ª Ed., de A.R. Katritzky y A.F. Pozharskii se pueden encontrar ejemplos adicionales de valores adecuados para R^{1}b.
Valores adecuados para R^{1}b son quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo.
En un aspecto, R^{1}d se selecciona de -CH_{2}R^{1}a.
En otro aspecto, R^{1}d se selecciona de -C(O)R^{1}a.
En otro aspecto, R^{1}d se selecciona de -OR^{1}a.
En un aspecto adicional, R^{1}d se selecciona de S(O)qR^{1}a (en el que q es 1 ó 2).
R^{1}d se selecciona de -CH_{2}R^{1}a o -C(O)R^{1}a.
En un aspecto, R^{1}e se selecciona de -CH_{2}R^{1}b.
En otro aspecto, R^{1}e se selecciona de -C(O)R^{1}b.
En otro aspecto, R^{1}e se selecciona de -OR^{1}b.
En un aspecto adicional, R^{1}e se selecciona de S(O)qR^{1}b (en el que q es 1 ó 2).
En un aspecto, R^{1}f se selecciona de -CH_{2}R^{1}c.
En otro aspecto, R^{1}f se selecciona de -C(O)R^{1}c.
En otro aspecto, R^{1}f se selecciona de -OR^{1}c.
En un aspecto adicional, R^{1}f se selecciona de S(O)qR^{1}c (en el que q es 1 ó 2).
En un aspecto, R^{1} contiene un sustituyente seleccionado de los sustituyentes opcionales enumerados en cualquier aspecto o realización aquí anteriormente o en lo sucesivo. En otro aspecto, R^{1} contiene dos sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes opcionales enumerados en cualquier aspecto o realización aquí anteriormente o en lo sucesivo. En un aspecto adicional, R^{1} está no sustituido.
En un aspecto, los sustituyentes opcionales para R^{1} (en el que R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c, R^{1}d, R^{1}e y R^{1}d) se seleccionan de nitro, ciano, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, -CONHCH(CO_{2}R^{7})R^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7} y -NR^{6}R^{7}],
heterociclilo [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil (C1-4)-carbonilo, alcoxi (C1-4)-carbonilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)] y -S(O)p-alquilo (C1-4)],
arilo [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil (C1-4)-carbonilo, alcoxi (C1-4)-carbonilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)] y -S(O)p-alquilo (C1-4)],
-NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, -NR^{7}S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4); -NR^{7}S(O)p-arilo, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-arilo, -NR^{6}R^{7}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{6})OH,
-alquil (C1-4)-CH(NR^{6}R^{7})CO_{2}R^{6} y -alquil (C1-4)-CH(NR^{6}R^{7})CO(NR^{6}R^{7}).
En otro aspecto, los sustituyentes opcionales para R^{1} (en el que R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c, R^{1}d, R^{1}e y R^{1}d) se seleccionan de nitro, ciano, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, -CONHCH(CO_{2}R^{7})R^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -COO-alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7} y -NR^{6}R^{7}],
heterociclilo [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil (C1-4)-carbonilo, alcoxi (C1-4)-carbonilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)] y -S(O)p-alquilo (C1-4)],
arilo [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil (C1-4)-carbonilo,
alcoxi (C1-4)-carbonilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)] y -S(O)p-alquilo (C1-4)], -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)-CONHR^{7}, -NR^{7}S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -NR^{7}S(O)p-arilo, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-arilo y -NR^{6}R^{7}.
En otro aspecto, los sustituyentes opcionales para R^{1} (en el que R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c, R^{1}d, R^{1}e y R^{1}d) se seleccionan de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, -CONHCH(CO_{2}R^{7})R^{6}, halo, hidroxi, carboxi,
alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -COO-alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7} y -NR^{6}R^{7}],
heterociclilo [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi],
arilo [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi],
-NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi),
-S(O)pNR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, -NR^{7}S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -NR^{7}S(O)p-arilo, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-arilo y -NR^{6}R^{7}.
En otro aspecto, los sustituyentes opcionales para R^{1} (en el que R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c, R^{1}d, R^{1}e y R^{1}d) se seleccionan de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, -CONHCH(CO_{2}R^{7})R^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6), heterociclilo, arilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, -NR^{7}S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -NR^{7}S(O)p-arilo, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-arilo y -NR^{6}R^{7}.
En otro aspecto, los sustituyentes opcionales para R^{1} (en el que R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c, R^{1}d, R^{1}e y R^{1}d) se seleccionan de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), trifluorometilo,
-CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6), heterociclilo, arilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)-CONHR^{7}, -NR^{7}S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -NR^{7}S(O)p-arilo, y
-NR^{6}R^{7}.
En otro aspecto, los sustituyentes opcionales para R^{1} (en el que R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c, R^{1}d, R^{1}e y R^{1}d) se seleccionan de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -O-alquilo (C1-4), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-4), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi), -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, y -NR^{6}R^{7}.
En otro aspecto, los sustituyentes opcionales para R^{1} (en el que R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c, R^{1}d, R^{1}e y R^{1}d) se seleccionan de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con -COO-alquilo (C1-4)), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, -CONHCH(CO_{2}R^{7})R^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo],
cicloalquilo (C3-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-6), y los sustituyentes opcionales como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)),
-S(O)p-alquil (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S
(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -NR^{7}S(O)p-arilo, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-arilo, y
-NR^{6}R^{7};
en el que cualquier grupo heterociclilo o arilo en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4) y -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)].
En otro aspecto, los sustituyentes opcionales para R^{1} (en el que R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c, R^{1}d, R^{1}e y R^{1}d) se seleccionan de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con -COO-alquilo (C1-4)), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, -CONHCH(CO_{2}R^{7})R^{6}, halo, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo],
cicloalquilo (C3-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-6), y los sustituyentes opcionales como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), y -NR^{6}R^{7};
en el que cualquier grupo heterociclilo o arilo en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi.
En otro aspecto, los sustituyentes opcionales para R^{1} (en el que R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c, R^{1}d, R^{1}e y R^{1}d) se seleccionan de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con -COO-alquilo (C1-4)), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, halo, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], cicloalquilo (C3-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-6), y los sustituyentes opcionales como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), y -NR^{6}R^{7};
en el que cualquier grupo heterociclilo o arilo en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi.
En otro aspecto, los sustituyentes opcionales para R^{1} (en el que R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c, R^{1}d, R^{1}e y R^{1}d) se seleccionan de nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-
alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -NHC(=NH)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)-alquilo (C1-4), -NHC(O)heterociclilo, -NHC(O)arilo, -NHS(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], cicloalquilo (C3-6), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4) y -NR^{6}R^{7};
en el que cualquier grupo arilo o heterociclilo en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) y carboxi.
En otro aspecto, los sustituyentes opcionales para R^{1} (en el que R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c, R^{1}d, R^{1}e y R^{1}d) se seleccionan de nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-
alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -NHC(=NH)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)-alquilo (C1-4), -NHC(O)tetrahidrofuranilo, -NHC(O)fenilo, -NHS(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, morfolino, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindolilo y 1,3-dioxolanilo], ciclopropilo, -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), tetrazolilo, 2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4) y -NR^{6}R^{7};
en el que cualquier fenilo, tetrahidrofuranilo, morfolino, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindolilo, 1,3-dioxolanilo, tetrazolilo, 2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a, puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) y carboxi.
En otro aspecto, R^{1} está sustituido con 2 sustituyentes; en el que un sustituyente se selecciona de carboxi, -CON
HSO_{2}Me y -CONHR^{6} (en el que R^{6} se selecciona de cualquiera de los valores enumerados en cualquier aspecto o realización aquí anteriormente o en lo sucesivo), y en el que el otro sustituyente se selecciona de alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-
alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4),
-C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)) y -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan de cualquiera de los valores enumerados en cualquier aspecto o realización aquí anteriormente o en lo sucesivo.
En otro aspecto, R^{1} está sustituido con 2 sustituyentes; en el que un sustituyente se selecciona de carboxi, -CON
HSO_{2}Me y -CONHR^{6} (en el que R^{6} se selecciona de -OMe, hidrógeno, amino y alquenilo C3-4); y en el que el otro sustituyente se selecciona de alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7},
-NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)) y -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan de cualquiera de los valores enumerados en cualquier aspecto o realización aquí anteriormente o en lo sucesivo.
En otro aspecto, R^{1} está sustituido con 2 sustituyentes; en el que un sustituyente se selecciona de carboxi, -CON
HSO_{2}Me y -CONHR^{6} (en el que R^{6} se selecciona de -OMe, hidrógeno, amino, alquenilo C3-4 y -SO_{2}Me); y en el que el otro sustituyente se selecciona de alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)) y -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), en el que R^{6} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-4), y R^{7} es hidrógeno o metilo, o en el que R^{6} y R^{7} forman juntos un anillo de piperidina, morfolina o piperazina, anillo el cual puede estar opcionalmente sustituido con metilo en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible (con la condición de que un átomo de nitrógeno no esté cuaternizado), y un átomo de carbono se puede oxidar opcionalmente para formar un grupo carbonilo.
R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c y R^{1}d; en el que
R^{1}a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S), en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, un átomo de azufre anular se puede oxidar opcionalmente para formar el o los S-óxidos, y un átomo de nitrógeno anular se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido, y en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquil (C1-6) trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -NHC(=NH)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)-alquilo (C1-4), -NHC(O)heterociclilo, -NHC(O)arilo, -NHS(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], cicloalquilo (C3-6), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), y -NR^{6}R^{7},
en el que cualquier grupo arilo o heterociclilo en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) y carboxi;
R^{1}b es un anillo heterocíclico bicíclico de 10 miembros que contiene 1, 2 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace S-S), en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, y en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
R^{1}c es un anillo fenílico, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
R^{1}d se selecciona de -CH_{2}R^{1}a, y -C(O)R^{1}a.
R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c y R^{1}d; en el que
R^{1}a es piridinilo, N-oxopiridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, pirrolidinilo, tienilo, furanilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo o pirrolilo, en el que dicho R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -NHC(=NH)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)-alquilo (C1-4), -NHC(O)tetrahidrofuranilo, -NHC(O)fenilo, -NHS(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, morfolino, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindolilo y 1,3-dioxolanilo], ciclopropilo, -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), tetrazolilo, 2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4) y -NR^{6}R^{7};
en el que cualquier fenilo, tetrahidrofuranilo, morfolino, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindolilo, 1,3-dioxolanilo, tetrazolilo, 2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a, puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) y carboxi;
R^{1}b es quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, indolilo, 4-oxoquinolinilo, 2,7-naftiridinilo o quinazolinilo, y en el que dicho R^{1}b puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
R^{1}c es un anillo fenílico, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
R^{1}d se selecciona de -CH_{2}R^{1}a, y -C(O)R^{1}a.
En un aspecto, R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo.
En otro aspecto, R^{2} se selecciona de alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, y trifluorometilo.
En otro aspecto, R^{2} se selecciona de alquilo (C1-4), halo, y trifluorometilo.
En otro aspecto, R^{2} se selecciona de alquilo (C1-4), cloro y bromo.
En otro aspecto, R^{2} se selecciona de alquilo (C1-4), halo y ciano.
En un aspecto adicional, R^{2} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo y cloro.
En otro aspecto, R^{2} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, cloro y ciano.
En un aspecto, R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4).
En otro aspecto, R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4).
En otro aspecto, R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, trifluorometilo y -COMe.
En otro aspecto, R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano y -CO-alquilo (C1-6).
En otro aspecto, R^{3} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y -COMe.
En un aspecto adicional, R^{3} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe.
En un aspecto, R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), nitro, hidroxi, halo, ciano, halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, -CO-alquilo (C1-4), y alcoxi (C1-4).
En otro aspecto, R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4).
En otro aspecto, R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4).
En otro aspecto, R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, trifluorometilo y -COMe.
En otro aspecto, R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo y ciano.
En otro aspecto, R^{4} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe.
En un aspecto adicional, R^{4} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo y ciano.
En otro aspecto, R^{4} se selecciona de hidrógeno, cloro, metilo, etilo y ciano.
Un valor preferido de R^{4} como halo-alquilo (C1-4) es fluorometilo.
En un aspecto, R^{5} es hidrógeno o metilo.
En un aspecto, R^{5} es hidrógeno. En otro aspecto, R^{5} es metilo.
En un aspecto, R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), -alquil (C1-4)NH_{2}, -alquil (C1-4)NH-alquilo (C1-4), -alquil (C1-4)N[dialquilo (C1-4)], y -alquil (C1-4)-heterociclilo.
En otro aspecto, R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), -alquilo (C1-4)NH_{2}, -alquil (C1-4)-NH-alquilo (C1-4), -alquil (C1-4)-N[dialquilo (C1-4)], y -alquil (C1-4)-heterociclilo.
En otro aspecto, R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo.
En otro aspecto, R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo.
En otro aspecto, R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), amino, -NHMe, -NMe_{2}, alcoxi (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo.
En otro aspecto, R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), ciclopropilo, -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), amino, -NHMe, -NMe_{2}, alcoxi (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo.
En otro aspecto, R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, -alquil (C1-4)-C(O)OMe, amino, -NHMe, -NMe_{2}, alcoxi (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo.
En un aspecto, R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alilo, ciclopropilo, -alquil (C1-4)-C(O)OMe, amino, -NHMe, -NMe_{2}, alcoxi (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo.
Cuando R^{6} es -alquil (C1-4)-heterociclilo, el grupo heterociclilo se selecciona preferiblemente de morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Tal grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo metilo.
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4) y -alquil (C1-4)-heterociclilo.
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), ciclopropilo, -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4) y -alquil (C1-4)-morfolino.
En otro aspecto, R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman a anillo heterocíclico de 5 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, alquil (C1-4)-carbonilo, alcoxi (C1-4)-carbonilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)] y -S(O)p-alquilo (C1-4).
En otro aspecto, R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi.
En otro aspecto, R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro y carboxi.
En otro aspecto, R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) y halo.
En otro aspecto, R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de formilo, alquil (C1-4)-carbonilo, alcoxi (C1-4)-carbonilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)] y -S(O)p-alquilo (C1-4).
En otro aspecto, R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, alquil (C1-4)-carbonilo, alcoxi (C1-4)-carbonilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)] y -S(O)p-alquilo (C1-4).
En otro aspecto, R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi.
En otro aspecto, R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro y carboxi.
En otro aspecto, R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) y halo.
En otro aspecto, R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de formilo, alquil (C1-4)-carbonilo, alcoxi (C1-4)-carbonilo, -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)] y -S(O)p-alquilo (C1-4).
Cuando R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 miembros, los valores adecuados para tal anillo son pirrolidina, pirazol, pirrol, tetrazol, imidazol, imidazolina y triazol. Otros valores adecuados son los anillos mencionados anteriormente en los que un átomo de carbono anular está oxidado para formar un grupo carbonilo, tal como 2-pirrolidona.
Cuando R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 6 miembros, los valores adecuados para tal anillo son morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiridinilo. Otros valores adecuados son los anillos mencionados anteriormente en los que un átomo de carbono anular está oxidado para formar un grupo carbonilo, tal como 2-piperidinona, 2-piperazinona y 2-tetrahidropiridona.
R^{6} y R^{7} pueden, junto con el nitrógeno al que están unidos, formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4).
R^{6} y R^{7} pueden, junto con el nitrógeno al que están unidos, formar piperazinilo o morfolino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4).
En un aspecto, R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4).
En un aspecto adicional de la invención, R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4) y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-6);
o R^{6} y R^{7} pueden, junto con el nitrógeno al que están unidos, formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4).
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, es proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es O;
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a y R^{1}b;
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es O;
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a y R^{1}b, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con -COO-alquilo (C1-4)), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, -CONHCH(CO_{2}R^{7})R^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], cicloalquilo (C3-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-6), y los sustituyentes opcionales como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -NR^{7}S(O)p-arilo, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-arilo, y -NR^{6}R^{7}; en el que cualquier grupo heterociclilo o arilo en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4) y -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)];
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\global\parskip0.950000\baselineskip
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es O;
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a y R^{1}b, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, -CONHCH(CO_{2}R^{7})R^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6), heterociclilo, arilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7}) alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)-CONHR^{7}, -NR^{7}S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -NR^{7}S(O)p-arilo, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-arilo y -NR^{6}R^{7};
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi alquilo (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo(C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es O;
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a y R^{1}b, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con -COO-alquilo (C1-4)), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, halo, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxi alcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], cicloalquilo (C3-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-6), y los sustituyentes opcionales como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), y -NR^{6}R^{7};
\quad
en el que cualquier grupo heterociclilo o arilo en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi;
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es O;
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a y R^{1}b, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -O-alquilo (C1-4), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-4), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7}) NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi), -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, y -NR^{6}R^{7};
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi alquilo (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es O;
\quad
R^{1} se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -O-alquilo (C1-4), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-4), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi), -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, y -NR^{6}R^{7};
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\global\parskip0.980000\baselineskip
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi alquilo (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es O;
\quad
R^{1} se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; opcionalmente sustituido con 2 sustituyentes; en el que un sustituyente se selecciona de carboxi, -CONHSO_{2}Me y -CONHR^{6}, y en el que el otro sustituyente se selecciona de alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)) y -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6));
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4).
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es O;
\quad
R^{1} se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -O-alquilo (C1-4), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-4), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi), -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, y -NR^{6}R^{7};
\quad
R^{2} se selecciona de alquilo (C1-4), cloro y bromo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y -COMe;
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe;
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, -alquil (C1-4)-C(O)OMe, amino, -NHMe, -NMe_{2}, alcoxi (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es O;
\quad
R^{1} se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; opcionalmente sustituido con 2 sustituyentes; en el que un sustituyente se selecciona de carboxi, -CONHSO_{2}Me y -CONHR^{6} (en el que R^{6} se selecciona de -OMe, hidrógeno, amino y alquenilo C3-4); y en el que el otro sustituyente se selecciona de alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4) alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)) y -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6));
\quad
R^{2} se selecciona de alquilo (C1-4), cloro y bromo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y -COMe;
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe;
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alilo, ciclopropilo, -alquil (C1-4)-C(O)OMe, amino, -NHMe, -NMe_{2}, alcoxi (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es O;
\quad
R^{1} se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -O-alquilo (C1-4), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-4), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi), -S(O)p-alquil (C1-4)CONHMe, y -NR^{6}R^{7};
\quad
R^{2} se selecciona de alquilo (C1-4), cloro y bromo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y -COMe;
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe;
\quad
R^{6} y R^{7} forman juntos un anillo heterociclílico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es NR^{5};
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a y R^{1}b;
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4).
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{5} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi alquilo (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es NR^{5};
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a y R^{1}b, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con -COO-alquilo (C1-4)), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, -CONHCH(CO_{2}R^{7})R^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], cicloalquilo (C3-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-6), y los sustituyentes opcionales como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -NR^{7}S(O)p-arilo, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-arilo, y -NR^{6}R^{7};
\quad
en el que cualquier grupo heterociclilo o arilo en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4) y -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)];
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{5} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es NR^{5};
\global\parskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a y R^{1}b, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6), -O-alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, -CONHCH(CO_{2}R^{7})R^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6), heterociclilo, arilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)-CONHR^{7}, -NR^{7}S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -NR^{7}S(O)p-arilo, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-arilo y -NR^{6}R^{7};
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4).
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{5} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi alquilo (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es NR^{5};
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a y R^{1}b, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con -COO-alquilo (C1-4)), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, halo, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], cicloalquilo (C3-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-6) y los sustituyentes opcionales como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), y -NR^{6}R^{7};
\quad
en el que cualquier grupo heterociclilo o arilo en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi;
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{5} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es NR^{5};
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a y R^{1}b, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -O-alquilo (C1-4), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6} , fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-4), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7}) NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi), -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, y -NR^{6}R^{7};
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4).
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{5} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es NR^{5};
\quad
R^{1} se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -O-alquilo (C1-4), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-4), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi), -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, y -NR^{6}R^{7};
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4).
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{5} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxi alquilo (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es NR^{5};
\quad
R^{1} se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; opcionalmente sustituido con 2 sustituyentes; en el que un sustituyente se selecciona de carboxi, -CONHSO_{2}Me y -CONHR^{6}, y en el que el otro sustituyente se selecciona de alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)) y -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6));
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4).
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -CO-alquilo (C1-4);
\quad
R^{5} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es NR^{5};
\quad
R^{1} se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -O-alquilo (C1-4), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-4), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi), -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, y -NR^{6}R^{7};
\quad
R^{2} se selecciona de alquilo (C1-4), cloro y bromo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y -COMe;
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe;
\quad
R^{5} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, -alquil (C1-4)-C(O)OMe, amino, -NHMe, -NMe_{2}, alcoxi (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es NR^{5};
\quad
R^{1} se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; opcionalmente sustituido con 2 sustituyentes; en el que un sustituyente se selecciona de carboxi, -CONHSO_{2}Me y -CONHR^{6} (donde R^{6} se selecciona de -OMe, hidrógeno, amino y alquenilo C3-4); y en el que el otro sustituyente se selecciona de alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4) alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], -O-alquil (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)) y -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6));
\quad
R^{2} se selecciona de alquilo (C1-4), cloro y bromo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y -COMe;
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe;
\quad
R^{5} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alilo, ciclopropilo, -alquil (C1-4)-C(O) OMe, amino, -NHMe, -NMe_{2}, alcoxi (C1-4), y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
Y es H;
\quad
W es NR^{5};
\quad
R^{1} se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -O-alquilo (C1-4), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-4), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con hidroxi), -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, y -NR^{6}R^{7};
\quad
R^{2} se selecciona de alquilo (C1-4), cloro y bromo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y -COMe;
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe;
\quad
R^{5} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclílico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c y R^{1}d; en el que
\quad
R^{1}a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S), en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, un átomo de azufre anular se puede oxidar opcionalmente para formar el o los S-óxidos, y un átomo de nitrógeno anular se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido, y en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquil (C1-6) trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -NHC(=NH)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)-alquilo (C1-4), -NHC(O)heterociclilo, -NHC(O)arilo, -NHS(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], cicloalquilo (C3-6), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), y -NR^{6}R^{7}, en el que cualquier grupo arilo o heterociclilo en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) y carboxi;
\quad
R^{1}b es un anillo heterocíclico bicíclico de 10 miembros que contiene 1, 2 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace S-S), en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, y en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
\quad
R^{1}c es un anillo fenílico, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
\quad
R^{1}d se selecciona de -CH_{2}R^{1}a, y -C(O)R^{1}a;
\quad
R^{2} se selecciona de alquilo (C1-4), halo y ciano;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano y -CO-alquilo (C1-6);
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo y ciano;
\quad
R^{5} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-4);
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4) y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4);
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterociclílico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4); y
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c y R^{1}d; en el que
\quad
R^{1}a es piridinilo, N-oxopiridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, pirrolidinilo, tienilo, furanilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo o pirrolilo, en el que dicho R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de:
\quad
nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquil (C1-6) trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}-halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -NHC(=NH)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)-alquilo (C1-4), -NHC(O)tetrahidrofuranilo, -NHC(O)fenilo, -NHS(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, morfolino, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindolilo y 1,3-dioxolanilo], ciclopropilo, -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), tetrazolilo, 2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)-CONHR^{7}, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4) y -NR^{6}R^{7};
\quad
en el que cualquier fenilo, tetrahidrofuranilo, morfolino, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindolilo, 1,3-dioxolanilo, tetrazolilo, 2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a, puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) y carboxi;
\quad
R^{1}b es quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, indolilo, 4-oxoquinolinilo, 2,7-naftiridinilo o quinazolinilo, y en el que dicho R^{1}b puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
\quad
R^{1}c es un anillo fenílico, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
\quad
R^{1}d se selecciona de -CH_{2}R^{1}a, y -C(O)R^{1}a;
\quad
R^{2} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, cloro y ciano;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe;
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, cloro, metilo, etilo y ciano;
\quad
R^{5} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), ciclopropilo, -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4) y -alquil (C1-4)morfolino;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4);
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar piperazinilo o morfolino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4);
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de los Ejemplos, cada uno de los cuales proporciona un aspecto adicional independiente de la invención. En aspectos adicionales, la presente invención también comprende cualquiera de dos o más compuestos de los Ejemplos.
Los Ejemplos particulares son los Ejemplos 11, 20, 109, 114, 140, 141, 151, 176, 181, 208, 225, 227, 228, 278, 285, 292, 342, 343 y 344, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Procedimiento
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Si no están disponibles comercialmente, los materiales de partida necesarios para los procedimientos, tales como los que se describen anteriormente, se pueden obtener mediante procedimientos que se seleccionan de técnicas de la química orgánica estándar, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares, o técnicas que son análogas al procedimiento descrito anteriormente o a los procedimientos descritos en los ejemplos.
Se observará que muchos de los materiales de partida para los métodos sintéticos como se describen anteriormente están comercialmente disponibles y/o se dan a conocer ampliamente en la bibliografía científica, o se podrían obtener a partir de compuestos comercialmente disponibles usando adaptaciones de procedimientos dados a conocer en la bibliografía científica. Se le emplaza adicionalmente al lector a repasar Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, de Jerry March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para una guía general sobre condiciones de reacción y reactivos.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que es necesaria o deseable la protección son conocidos por los expertos en la técnica, como lo son los métodos adecuados para tal protección. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la práctica estándar (para una ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).
Ejemplos de un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo, tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, un grupo sililo, tal como trimetilsililo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un alcanoilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo sililo, tal como trimetilsililo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante un fluoruro o mediante un ácido acuoso; o un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino, por ejemplo R^{x} de fórmula (2a) aquí más abajo, es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o por tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina o 2-hidroxietilamina, o con
hidrazina.
Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química, o se pueden eliminar durante una etapa de reacción posterior o durante el tratamiento.
El químico orgánico experto será capaz de usar y adaptar la información contenida y citada como referencia anteriormente, y los Ejemplos que se acompañan en ellas, y también los Ejemplos de este documento, para obtener los materiales de partida necesarios y los productos.
De este modo, la presente invención también proporciona el que los compuestos de la fórmula (1), y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se puedan preparar mediante un procedimiento según lo siguiente (en los que las variables son como se definen anteriormente, excepto que se establezca de otro modo):
Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento el cual (en el que R^{2}, R^{3}, R^{4} son, excepto que se especifique de otro modo, como se definen en la fórmula (1)) comprende:
a)
hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que Y es H o un grupo protector adecuado), o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (3); o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\newpage
b)
hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2) o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (4) (adecuadamente protegida en el nitrógeno piperidínico), eliminar el grupo protector, seguido de la reacción con un compuesto de fórmula (5):
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un grupo desplazable; o
c)
hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2), o un derivado activado del mismo, con un alcohol de fórmula (6); o
5
d)
hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2), o un derivado activado del mismo, con un alcohol de fórmula (7) (adecuadamente protegido en el nitrógeno piperidínico), eliminar el grupo protector, seguido de la reacción con un compuesto de fórmula (8):
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un grupo desplazable; y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1);
ii)
eliminar cualquiera de los grupos protectores;
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
X es un grupo desplazable; los valores adecuados para X son, por ejemplo, un grupo cloro, bromo o yodo.
Las condiciones de reacción específicas para la reacción anterior son las siguientes.
Los ácidos de fórmula (2) y las aminas de fórmula (3) o de fórmula (4) se pueden acoplar juntos en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado. Como reactivos de acoplamiento adecuados, se pueden emplear los reactivos de acoplamiento de péptidos estándares conocidos en la técnica, o, por ejemplo, HATU, carbonildiimidazol, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), y diciclohexilcarbodiimida (DCCI), opcionalmente en presencia de un catalizador tal como 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, HOAT, dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, o 2,6-di-alquil-piridinas, tales como 2,6-lutidina o 2,6-di-terc-butilpiridina. Los disolventes adecuados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta 40ºC.
Los derivados activados de ácidos adecuados de fórmula (2) incluyen ésteres activos, por ejemplo ésteres pentafluorofenílicos, haluros de ácidos, por ejemplo cloruros de ácidos, y fluoruros de ácidos. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas es bien conocida en la técnica; por ejemplo, se pueden hacer reaccionar en presencia de una base, tales como aquellas descritas anteriormente, y en un disolvente adecuado, tales como aquellos descritos anteriormente. La reacción se puede realizar convenientemente a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta 40ºC.
Un compuesto de fórmula (2) se puede preparar mediante funcionalización de un compuesto pirrólico sustituido, que son compuestos comercialmente disponibles o conocidos, o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante procedimientos tales como los mostrados en el Esquema 1 para Y = H.
Esquema 1
7
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (10) (R^{3} es Br y R^{4} es H) se pueden obtener mediante bromación de un compuesto de fórmula (9) con un agente bromante tal como N-bromosuccinimida y otros agentes bromantes conocidos en la técnica, en un disolvente clorado orgánico inerte tal como diclorometano o 1,2-dicloroetano, seguido de tratamiento con una base acuosa, tal como hidróxido de sodio acuoso.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (11) (R^{3} y R^{4} son ambos cloro) se pueden obtener mediante cloración de un compuesto de fórmula (9) con un agente clorante tal como cloruro de sulfurilo y otros reactivos clorantes conocidos en la técnica, en un disolvente clorado orgánico inerte tal como tetracloruro de carbono, diclorometano o 1,2-dicloroetano, seguido del tratamiento con una base acuosa, tal como hidróxido de litio acuoso en metanol. Como alternativa, se puede usar éter dietílico en lugar del disolvente clorado. De manera similar, se puede formar el compuesto monoclorado.
Convenientemente, como disolvente se usa tetracloruro de carbono (CCl_{4}), ya que el compuesto (11) precipita entonces en la mezcla de reacción. El procedimiento de conversión del compuesto (9) al compuesto (11), usando cloruro de sulfurilo en tetracloruro de carbono, es nuevo y forma un aspecto adicional independiente de la invención.
El compuesto (9) también se puede preparar en un procedimiento de una vasija, siguiendo el procedimiento descrito en Curran, T. P.; Keaney, M. T., J Org Chem 1996, 61 (25), 9068.
Los compuestos de la fórmula (2) que contienen otros grupos funcionales se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los ilustrados en el Esquema I anterior, o mediante procedimientos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Heterocyclic Chemistry, 4ª edición, J.A. Joule y K. Mills, Blackwell Science; Heterocyclic Chemistry, T.L. Gilchrist, Adison Wesley Longman, 1997), o mediante procedimientos ilustrados en los Ejemplos más adelante.
Los compuestos de fórmula (3) se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica, y se pueden obtener acoplando un compuesto de la fórmula (4) (adecuadamente protegido en el nitrógeno amínico como se muestra más abajo, fórmula (4-P)) con un compuesto de la fórmula (5).
8
La persona experta reconocerá así que, a fin de formar el compuesto de fórmula (1):
se hacen reaccionar juntas versiones adecuadamente protegidas de los compuestos de fórmulas (4) y (5) para formar un compuesto de fórmula (3) el cual entonces se acopla (una vez desprotegido cuando sea necesario) con el compuesto de fórmula (2);
o se acopla una versión adecuadamente protegida del compuesto de fórmula (4) con el compuesto de fórmula (2), y después se hace reaccionar (una vez desprotegido cuando sea necesario) con el compuesto de fórmula (5).
Los compuestos de fórmula (4) están comercialmente disponibles, o son conocidos en la técnica, o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (5) están comercialmente disponibles, o son conocidos en la técnica, o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, cuando el compuesto de fórmula (5) (X = Cl) es un compuesto de fórmula (5a), el acoplamiento con (4) se puede llevar a cabo como se muestra en el Esquema 2 (en el que el grupo protector P para el grupo amino es un grupo Boc).
Esquema 2
9
A y B se seleccionan de carbono y nitrógeno; así, un compuesto de la fórmula (5a) puede ser un derivado fenílico, piridínico y pirimidínico.
Ra es un sustituyente anular que cae dentro de la definición de la fórmula (1).
Los compuestos de la fórmula (3), en la que R^{1} es otro heterociclo, por ejemplo triazina, tiazol y tiadiazol, se pueden obtener mediante procedimientos análogos.
Los grupos protectores adecuados para la reacción de acoplamiento mostrada anteriormente son, por ejemplo, grupos protectores de carbamato, tales como Boc (terc-butoxicarbonilo) u otros grupos protectores adecuados conocidos en la técnica o mencionados en este documento más adelante.
Los compuestos de fórmula (3), en la que R^{1} es fenilo, o un heterociclo tal como por ejemplo furano, tiofeno o piridina, se pueden obtener acoplando una versión protegida de un compuesto de fórmula (4) (es decir, un compuesto de fórmula (4-P)) con un compuesto adecuado de fórmula (5), por ejemplo cuando X es halo tal como Br, usando una reacción de aminación catalizada por paladio conocida en la técnica (véase, por ejemplo, Hartwig, J.F.; Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067, Topics in Chemistry, 219, 2002, Alex R. Muci; Stephen L. Buchwald; Artis Klapars et al., J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727-7729). Este procedimiento se ilustra en el esquema a continuación.
10 
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Como alternativa, se puede usar un precursor de un compuesto de fórmula (4), por ejemplo derivados acetálicos o de azidas tales como aquellos mostrados a continuación.
11
Los compuestos de fórmula (3), en la que R^{1} es otro heterociclo, por ejemplo tiazol, también se pueden obtener mediante una reacción de ciclación de un derivado (N-protegido) adecuado de un compuesto de fórmula (4). Este procedimiento se ilustra en el esquema a continuación para cuando R^{1} es tiazol, en el que se hace reaccionar un derivado de tiourea de un compuesto de fórmula (12) con un derivado halodicarbonílico (13) (en el que R es un sustituyente opcional en R^{1} como se define aquí anteriormente), para dar el compuesto N-protegido de fórmula (14). De forma adecuada, tal reacción se puede llevar a cabo en un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol, adecuadamente a temperatura elevada. Después, el grupo N-protector (un grupo BOC en el esquema ilustrativo a continuación) se puede eliminar en condiciones apropiadas conocidas en la técnica.
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12 
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La reacción de un compuesto de la fórmula (2) con un compuesto de la fórmula (6) (proceso c), o con un compuesto de la fórmula (7) (proceso d) anterior, se puede llevar a cabo, por ejemplo, usando reactivos de acoplamiento tales como trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD), u otros reactivos bien conocidos en la técnica que se sabe que promueven la formación de enlaces de éster.
Un compuesto de la fórmula (6) se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (7) con un compuesto de la fórmula (8) como se describe anteriormente.
Cuando un compuesto de la fórmula (8) es X-R^{1}d, X-R^{1}e o X-R^{1}f (en los que R^{1}d a R^{1}f son como se definen aquí anteriormente y contienen un grupo CH_{2}), el acoplamiento con un compuesto de la fórmula (4) o (7) (protegido según sea necesario) se puede llevar a cabo adecuadamente usando una reacción de aminación reductora, usando un reactivo tal como triacetoxiborohidruro de sodio, por ejemplo como se muestra en el Esquema 3 para R^{1}d:
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Esquema 3
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13
Los compuestos de fórmula (1) se pueden combinar con nucleófilos (por ejemplo R-SH y R-OH y R-NH_{2}), según el Esquema 4, para formar otros compuestos de la fórmula 1:
Esquema 4
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14 
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Ra es un sustituyente anular que cae dentro de la definición de la fórmula (1).
Como alternativa, cuando B en el Esquema 4 anterior es carbono, la reacción equivalente se puede llevar a cabo cuando el nucleófilo es ROH, en presencia de metales alcalinos tales como sodio o potasio, en condiciones de reflujo.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento el cual (en el que los grupos variables son, excepto que se especifique de otro modo, como se definen en la fórmula (1)) comprende:
a)
para compuestos de fórmula (1) en la que W es NR^{5}, hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2a):
15
(en la que R^{x} es hidrógeno o un grupo protector adecuado), o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (3a); o
16
b)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4a):
17
con un compuesto de fórmula (5a):
(5a)X-R^{1}
en la que X es un grupo desplazable;
c)
para compuestos de fórmula (1) en la que W es O, hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2a), o un derivado activado del mismo, con un alcohol de fórmula (6a); o
18
y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1);
ii)
eliminar cualquiera de los grupos protectores;
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
X es un grupo desplazable; los valores adecuados para X son, por ejemplo, un grupo cloro, bromo o yodo.
Las condiciones del procedimiento y los esquemas genéricos para la síntesis de los intermedios se dan en este documento más arriba.
Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes anulares en los compuestos de la presente invención, por ejemplo sustituyentes en el anillo R^{1}, ilustrados como Ra en los Esquemas anteriores, se pueden introducir mediante reacciones de sustitución aromática estándares, o se pueden generar mediante modificaciones convencionales de grupos funcionales, ya sea antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto del procedimiento de la invención. Los reactivos usados para introducir tales sustituyentes anulares están comercialmente disponibles o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos en la técnica. Como alternativa, los materiales en los que R^{1} ya está sustituido pueden estar comercialmente disponibles.
La introducción de sustituyentes en el anillo de R^{1} puede convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1). Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, la reducción de sustituyentes, la alquilación de sustituyentes, la oxidación de sustituyentes, la esterificación de sustituyentes, la amidación de sustituyentes, y la formación de anillos heteroarílicos. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de alcóxidos, reacciones de diazotación seguidas de la introducción del grupo tiol, del grupo alcohol, del grupo halógeno. Los ejemplos de modificaciones incluyen la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o a alquilsulfonilo.
La eliminación de cualquiera de los grupos protectores, y la formación de una sal farmacéuticamente aceptable, están dentro de la pericia de un químico orgánico normal, usando técnicas estándares. Más arriba se ha añadido información adicional sobre estas etapas.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención, se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores usando un material de partida ópticamente activo (formado, por ejemplo, mediante inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada), o mediante resolución de una forma racémica del compuesto o intermedio, usando un procedimiento estándar, o mediante separación cromatográfica de diastereoisómeros (cuando se produzcan). Las técnicas enzimáticas también pueden ser útiles para la preparación de compuestos y/o intermedios ópticamente activos.
De forma similar, cuando se requiere un regioisómero puro de un compuesto de la invención, se puede obtener llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores usando un regioisómero puro como material de partida, o mediante separación de una mezcla de los regioisómeros o intermedios, usando un procedimiento estándar.
Según una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal, mediante terapia.
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la ADN girasa bacteriana, y por lo tanto son de interés por sus efectos antibacterianos.
Según una característica adicional de la presente invención, se proporciona un método para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según una característica adicional de la presente invención, se proporciona un método para inhibir la ADN girasa bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí anteriormente.
Según una característica adicional de la presente invención, se proporciona un método para tratar una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí anteriormente.
Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula (1), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso como un medicamento. De forma adecuada, el medicamento es un agente antibacteriano.
Convenientemente, este es un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento para producir un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Convenientemente, este es un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento para inhibir la ADN girasa bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Particularmente, este es un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento para tratar una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de la ADN girasa bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
De este modo, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la inhibición de la ADN girasa bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
De este modo, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
A fin de usar un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en lo sucesivo en esta sección que se refiere a composición farmacéutica, "un compuesto de esta invención") para el tratamiento terapéutico (incluyendo el profiláctico) de mamíferos, que incluyen a los seres humanos, en particular en el tratamiento de una infección, normalmente se formula según la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en la inhibición de la ADN girasa bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, tabletas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles, o suspensiones o disoluciones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una disolución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
Los excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables para una formulación en comprimidos incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en comprimidos pueden estar recubiertas o no recubiertas, ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsiguiente del ingrediente activo en el tubo digestivo, o para mejorar su estabilidad y/o aspecto, usando en cualquier caso agentes de revestimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina duras, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín; o como cápsulas de gelatina blandas, en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma de polvo fino, junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes, tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos con un hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos con un hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos con anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más agentes conservantes (tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de propilo), antioxidantes (tales como ácido ascórbico), agentes colorantes, agentes aromatizantes, y/o agentes edulcorantes (tales como sacarosa, sacarina o
aspartamo).
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco), o en un aceite mineral (tal como parafina líquida). Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los expuestos anteriormente, y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante adición de agua, generalmente contienen el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida, o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural, tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, tales como haba de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos con anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán), y productos de condensación de los mencionados ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, tales como glicerina, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente emoliente, un conservante, un aromatizante y/o un colorante.
Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa estéril inyectable, que se puede formular según procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo una disolución en 1,3-butanodiol.
Las composiciones para la administración mediante inhalación pueden estar en forma de un aerosol a presión convencional, montado para administrar el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene un sólido finamente dividido o como gotitas líquidas. Se pueden usar propelentes convencionales de aerosoles, tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos, y el dispositivo de aerosol se monta convenientemente para administrar una cantidad medida de ingrediente activo.
Para una información adicional sobre la formulación, refiérase el lector al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado y de la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 2 g de ingrediente activo, formulado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes, que puede variar de alrededor de 5 hasta alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosificación generalmente contendrán alrededor de 1 mg hasta alrededor de 500 mg de un ingrediente activo. Para una información adicional sobre rutas de administración y regímenes de dosificación, refiérase el lector al Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención puede contener también, o se puede coadministrar (simultánea, secuencial o separadamente), con uno o más fármacos conocidos seleccionados de otros agentes antibacterianos clínicamente útiles (por ejemplo, macrólidos, quinolonas, \beta-lactamas o aminoglicósidos) y/u otros agentes antiinfecciosos (por ejemplo, un triazol antifúngico o anfotericina). Estos pueden incluir carbapenems, por ejemplo meropenem o imipenem, para ampliar la eficacia terapéutica. Los compuestos de esta invención también pueden contener, o se pueden coadministrar con, productos proteínicos que aumentan la permeabilidad bactericida (BPI), o inhibidores de la bomba de segregación para mejorar la actividad frente a bacterias Gram-negativas y a bacterias resistentes a agentes antimicrobianos.
Como se ha expuesto anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad que se trata. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por el médico que trata a cualquier paciente particular.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (1), y sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles también como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la estandarización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la ADN girasa en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación para la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
En las otras características de composición farmacéutica, de procedimiento, de método, de uso y de fabricación de medicamentos indicadas anteriormente, también son aplicables las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en esta memoria.
Métodos de ensayo de la potencia enzimática
Los compuestos se ensayaron para determinar la inhibición de la actividad de ATPasa de GyrB usando un ensayo de detección de fosfato a base de molibdato de amonio/verde de malaquita (Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, y O. A. Candia, 1979, 100:95-97). Los ensayos se realizaron en placas de múltiples pocillos en reacciones de 100 \mul que contienen: 50 mM de tampón de TRIS, pH 7,5, 75 mM de acetato de amonio, 5,5 mM de cloruro de magnesio, 0,5 mM de ácido etilendiaminotetraacético, glicerina al 5%, 1 mM de 1,4-ditio-DL-treitol, 200 nM de seroalbúmina bovina, 16 \mug/ml de esperma de salmón cortado.
\newpage
ADN, 4 nM de GyrA de E. coli, 4 nM de GyrB de E. coli, 250 \muM de ATP, y compuesto en dimetilsulfóxido. Las reacciones se paralizaron con 150 \mul de reactivo de detección de molibdato de amonio/verde de malaquita, que contiene 1,2 mM de hidrocloruro de verde de malaquita, 8,5 mM de molibdato de amonio tetrahidratado, y 1 M de ácido clorhídrico. Las placas se leyeron en un lector de placas de absorbancia a 625 nm, y los valores de la inhibición en porcentaje se calcularon usando reacciones que contienen dimetilsulfóxido (2%) como inhibición del 0%, y reacciones que contienen novobiocina (2 \muM) como controles de inhibición del 100%. La potencia del compuesto se basó en medidas de IC_{50} determinadas a partir de las reacciones realizadas en presencia de 10 concentraciones diferentes de compuestos.
Los compuestos de los Ejemplos tienen generalmente una IC_{50} de < 20 \mug/ml.
Métodos de ensayo de la susceptibilidad bacteriana
Los compuestos se ensayaron para determinar la actividad antimicrobiana ensayando la susceptibilidad en medios líquidos. Los compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido, y se ensayaron en diluciones de 10 veces en los ensayos de susceptibilidad. Los organismos usados en el ensayo se hicieron crecer toda la noche en medio de agar adecuado, y después se suspendieron en un medio líquido apropiado para el crecimiento del organismo. La suspensión fue una 0,5 McFarland, y se realizó una dilución adicional de 1/10 en el mismo medio líquido, para preparar la suspensión final de organismo en 100 \mul. Las placas se incubaron en condiciones apropiadas a 37ºC durante 24 h, antes de la lectura. La Concentración Inhibidora Mínima se determinó como la concentración de fármaco más baja capaz de reducir el crecimiento un 80% o más.
El Ejemplo 130 tuvo una MIC de 2 \mug/ml frente a Streptococcus pneumoniae.
La invención se ilustra ahora pero no se limita mediante los siguientes Ejemplos, en los que, excepto que se establezca de otro modo:
(i)
las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de residuos sólidos mediante filtración;
(ii)
las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, típicamente en el intervalo de 18-26ºC y sin la exclusión de aire, excepto que se indique de otro modo, o excepto que la persona experta trabajase de otro modo en una atmósfera inerte;
(iii)
se usó cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) para purificar los compuestos, y se realizó en sílice Kieselgel de Merck (Art. 9385), excepto que se establezca de otro modo;
(iv)
los rendimientos se dan con fines ilustrativos solamente, y no son necesariamente los máximos obtenibles;
(v)
la estructura de los productos finales de la invención se confirmó generalmente mediante técnicas de RMN y de espectro de masas [los espectros de resonancia magnética de protón se determinaron generalmente en DMSO-d_{6}, excepto que se establezca de otro modo, usando un espectrómetro Bruker DRX-300 que funciona a una potencia de campo de 300 MHz. Los desplazamientos químicos se dan en partes por millón, campo abajo de tetrametilsilano como patrón interno (escala \delta), y de este modo se muestran las multiplicidades de los picos: s, singlete; d, doblete; AB o dd, doblete de doblete; dt, doblte de tripletes; dm, doblete de multipletes, t, triplete; m, multiplete; br, ancho; los datos de espectro de masas mediante bombardeo con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron generalmente usando un espectrómetro Platform (suministrado por Micromass) que funciona en modo de electropulverización, y, cuando sea apropiado, se recogieron los datos de iones positivos o los datos de iones negativos], o usando un LC/MSD Agilent serie 1100, equipado con Sedex 75ELSD, que funciona en modo APCI, y, cuando sea apropiado, se recogieron los datos de iones positivos o los datos de iones negativos; las rotaciones ópticas se determinaron a 589 nm a 20ºC para disoluciones 7,6 mM en metanol, usando un polarímetro Perkin Elmer 341; la HPLC de fase inversa se llevó a cabo usando YMC Pack ODS-AQ (100x20 mmID, tamaño de partículas S-5 \mu, tamaño de poros 12 nm);
(vi)
cada intermedio se purificó mediante el estándar requerido para la etapa subsiguiente, y se caracterizó con suficiente detalle para confirmar que la estructura asignada era la correcta; la pureza se determinó en general mediante análisis de HPLC, TLC, o RMN; y la identidad se determinó mediante espectroscopía de infrarrojos (IR), espectroscopia de masas o espectroscopia de RMN, según sea apropiado;
(vii)
se pueden usar las siguientes abreviaturas:
\quad
DMF es N,N-dimetilformamida; DMA es N,N-dimetilacetamida; TLC es cromatografía de capa fina; HPLC es cromatografía de líquidos a alta presión; MPLC es cromatografía de líquidos a presión media; DMSO es dimetilsulfóxido; CDCl_{3} es cloroformo deuterado; MS es espectroscopía de masas; ESP (o ES) es electropulverización; EI es impacto electrónico; CI es ionización química; APCI es ionización química a presión atmosférica; EtOAc es acetato de etilo; MeOH es metanol; DEAD es azodicarboxilato de dietilo; DIEA es diisopropiletilamina; mCPBA es ácido meta-cloroperoxibenzoico; TFA es ácido trifluoroacético; HATU es N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H,2,3-triazolo[4,5-b]-piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio; HOAT es 1-hidroxi-7-azabenzotriazol; EDC es hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; TEA is trietilamina; NMP es N-metilpirrolidinona; Pd(dba) es bis(dibencilidenacetona)paladio; Dppf es 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno; THF es tetrahidrofurano; EtOH es etanol; LCMS es cromatografía de líquidos/espectrometría de masas; DBU es 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCM es diclorometano;
(viii)
las temperaturas se dan en ºC;
(ix)
el Sintetizador de Microondas Smith se refiere a un equipo que usa energía de microondas para calentar las reacciones orgánicas en un corto período de tiempo; se usó según las instrucciones del fabricante, y se obtuvo de Personal Chemistry Uppsala AB; y
(x)
la destilación Kugelrohr se refiere a una parte de un equipo que destila líquidos y calienta compuestos sensibles usando temperatura de un horno de baño-aire; se usó según las instrucciones del fabricante, y se obtuvo de Buchi, Suiza, o de Aldrich, Milwaukee, USA.
Intermedio 1
Hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida
Se trató 4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 2, 1,978 g, 5,257 moles) con HCl 4 M en dioxano (20 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el material deseado como un sólido rosado (1,61 g, 98% de rendimiento).
MS (ES^{-}): 274,08, 276,08 para C_{11}H_{15}Cl_{2}N_{3}O
RMN ^{1}H \delta: 1,71 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,99 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,99 (m, 1H); 7,64 (d, 1H); 8,67 (br s, 1H); 12,16 (s, 1H).
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Intermedio 2
4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se combinaron en DMF (20 ml) ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3, 3,0 g, 0,016 moles), 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (3,1 g, 0,016 moles), y Et_{3}N (2,2 ml, 0,032 moles), y se agitaron en N_{2} durante 5 minutos. Se añadió HATU (6,47 g, 0,017 moles) en una sola porción, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H_{2}O. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N, y las porciones acuosas combinadas se extrajeron una vez con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar un sólido marrón. La mayoría del material bruto se aisló mediante trituración con EtOAc/hexanos para dar un sólido blanquecino. El material restante se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 3:1, 2:1, y 1:1 de EtOAc/hexanos, para dar un sólido marrón claro que se trituró con EtOAc, se recogió y se combinó con el otro material triturado, para dar un total de 1,978 g del producto deseado.
MS (ES^{-}): 374,33, 376,34 para C_{16}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,16 (s, 9H); 1,20 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 1,93 (s, 3H); 2,65 (m, 2H); 3,65 (m, 3H); 6,97 (d, 1H); 11,72 (s, 1H).
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Intermedio 3
Ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
Se disolvió 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 4, 7,765 g, 0,03496 moles) en MeOH (80 ml) y DCM (10 ml), y se añadió lentamente a una disolución a 70ºC de LiOH 2 N (105 ml, 0,21 moles). Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después en un baño de hielo, seguido de la acidificación con HCl 2 N. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, y se filtró un sólido violeta, se lavó con agua y se liofilizó toda la noche para dar 4,314 g (0,0222 moles, 64% de rendimiento) del producto deseado.
MS (ES^{-}): 192,13, 194,13 para C_{6}H_{5}Cl_{2}NO_{2}
RMN ^{1}H \delta: 2,17 (s, 3H).
Intermedio 4
3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
una disolución de 5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 20) (7,00 g, 0,0457 moles) en tetraclorometano (30 ml) se enfrió hasta 0ºC en nitrógeno. El tabique de caucho usado en el aparato se atravesó con una aguja, y entonces se añadió SO_{2}Cl_{2} (7,8 ml, 0,096 moles) gota a gota durante 25 minutos. En cuestión de 1 h, la mezcla de reacción había formado una suspensión. El sólido se recogió mediante filtración por succión, se lavó con tetraclorometano frío, y se secó a vacío toda la noche para dar el producto del título como un sólido de color pera (7,84 g, 0,0353 moles, 77% de rendimiento).
MS (ES^{-}): 222,00, 224,00 para C_{8}H_{9}Cl_{2}NO_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,34-1,40 (t, 3H); 2,28 (s, 3H); 4,32-4,38 (m, 2H).
Intermedio 5
4-metoxi-3-oxobutanoato de etilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 123, partiendo de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona y cloruro de metoxiacetilo.
MS (APCI) MH+: 161,162 para C_{7}H_{12}O_{4}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,12-1,26 (t, 3H); 3,26 (s, 3H); 3,51 (s, 2H); 4,03-4,16 (br s, 4H).
Intermedio 6
2-cloro-4-metoxi-3-oxobutanoato de etilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 124, partiendo de 4-metoxi-3-oxobutanoato de etilo (Intermedio 5) y cloruro de sulfurilo.
MS (APCI) MH^{+}: 193,195 para C_{7}H_{11}ClO_{4}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,10-1,12 (t, 3H); 3,22 (s, 3H); 3,22 (s, 3H); 4,22-4,25 (s, 2H); 4,08-4,19 (q, 2H); 4,48 (s, 1H).
Intermedio 7
N-(2,6-Dicloropirimidin-4-il)acetamida
Se puso a reflujo 4-amino-2,6-dicloropirimidina (500 mg, 3,05 mmoles) en anhídrido acético (10 ml) durante 3 h. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se basificó hasta pH 8 con NaHCO_{3} acuoso al 10%. Las fases se separaron, y la porción acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron para dar un sólido blanquecino (503,7 mg, 2,44 mmoles, 80% de rendimiento).
MS (ES^{-}): 204,08, 206,08 para C_{6}H_{5}Cl_{2}N_{3}O
RMN ^{1}H \delta: 2,15 (s, 3H); 8,07 (s, 1H); 11,56 (br s, 1H).
Intermedio 8
Ácido 4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
Se calentó hidróxido de litio (2 M, 4 ml) hasta 50ºC, y se le añadió una disolución de 4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 9, 0,30 g, 1,60 mmoles) en MeOH. La reacción se calentó hasta 80ºC y se agitó durante dos horas. El MeOH se eliminó, y la disolución acuosa se enfrió hasta 0ºC y se acidificó con HCl 30%. El producto precipitado (0,23 g, 92%) se filtró y se secó.
MS (ES): 160 (M+1) para C_{6}H_{6}ClNO_{2}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,25 (s, 3H); 6,85 (s, 1H); 8,98 (br s, 1H).
\newpage
Intermedio 9
4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
Se añadió N-clorosuccinimida (0,67 g, 5,08 mmoles) a una disolución de 5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 20) (0,65 g, 4,23 mmoles) en cloroformo (20 ml). La reacción se calentó hasta 40ºC y se agitó durante 4 horas, después se vertió a un vaso de precipitados que contiene NaOH 2 N (20 ml) a 0ºC. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (x3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El sólido blanquecino resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos/EtOAc, 16:1) para dar el producto del título como un sólido blanco (0,3 g, 38%).
MS (ES): 188 (M+1) para C_{8}H_{10}ClNO_{2}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (t, 3H); 2,27 (s, 3H); 4,30 (q, 2H); 6,76 (s, 1H); 9,07 (br s, 1H).
Intermedio 10
Ácido 4-bromo-5-etil-1H-pirrol-2-carboxílico
Este intermedio se sintetizó a partir de 4-bromo-5-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 11), mediante un método análogo al del Intermedio 8.
MS (ES): 218 (M+1) para C_{7}H_{8}BrN_{2}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,11 (t, 3H); 2,54 (q, 2H); 6,67 (s, 1H); 11,94 (br s, 1H); 12,38 (s, 1H).
Intermedio 11
4-bromo-5-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
Se añadió N-bromosuccinimida (5,86 g, 0,033 moles) a una disolución de 5-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 12, 5,0 g, 0,03 moles) en DCM (85 ml) a 0ºC, y la reacción se agitó durante 30 minutos, y después se vertió a un vaso de precipitados enfriado con hielo que contiene NaOH 2 N (50 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. El sólido marrón oscuro resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexanos/EtOAc, 10:1) para dar el producto del título como un sólido blanco (5,0 g, 68%).
MS (ES): 247 (M+1) para C_{9}H_{12}BrNO_{2}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,04 (t, 3H); 1,14 (t, 3H); 2,46 (q, 2H); 4,10 (q, 2H); 6,64 (s, 1H); 8,68 (br s, 1H).
Intermedio 12
5-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
Se añadió EtOH absoluto (6 ml) a una disolución al 21% en peso de etóxido de sodio en EtOH (0,33 ml, 1,05 mmoles), seguido de la adición en porciones de 2,2,2-tricloro-1-(5-etil-1H-pirrol-2-il)etanona (J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1996, 03) (2,1 g, 8,75 mmoles) en nitrógeno. La disolución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la reacción se concentró para dar un aceite naranja claro. Se añadieron ácido clorhídrico (3 M, 2,5 ml) y éter dietílico (8 ml) al aceite, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (x2), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar el producto deseado como un sólido blanco (1,27 g, 86%).
MS (ES): 168 (M+1) para C_{9}H_{13}NO_{2}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,18 (t, 3H); 1,27 (t, 3H); 2,59 (q, 2H); 4,23 (q, 2H); 5,89 (s, 1H); 6,64 (s, 1H); 8,68 (br s, 1H).
Intermedio 13
Ácido 4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
Se calentó hidróxido de litio (2 N, 2 ml) hasta 40ºC, y se añadió una disolución de 4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 14, 0,16 g) en 2 ml de MeOH. La temperatura de la reacción se incrementó gradualmente hasta 90ºC, y la reacción se agitó a esa temperatura durante 2 horas. Después se eliminó el MeOH, y la disolución acuosa que queda se enfrió hasta 0ºC y se acidificó con HCl 3 M (pH \sim 2). La disolución ácida se extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar un sólido marrón (0,07 g, bruto).
MS (ES): 151 (M+1) para C_{7}H_{6}N_{2}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 2,33 (s, 3H); 7,01 (s, 1H); 12,47 (s, 1H).
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Intermedio 14
4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
Se disolvieron 4-formil-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 15, 0,2 g, 1,1 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (0,08 g, 1,1 mmoles) en EtOH (10 ml), y se pusieron a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se concentró a vacío para dar un sólido amarillo, el cual se disolvió en DMF (5 ml) antes de la adición de SOCl_{2} (0,35 ml) a 0ºC. El disolvente se eliminó a vacío después de terminar la reacción, y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar un sólido marrón (0,16 g, bruto).
M-S (ES): 179 (M+1) para C_{9}H_{10}N_{2}O_{2}
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Intermedio 15
4-formil-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
Se añadió trimetoximetano (1,18 ml, 10,78 mmoles) a una disolución de 5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 20) (0,5 g, 3,26 mmoles) en TFA (2,5 ml) a 0ºC. La reacción se agitó a esa temperatura durante 10 min., después se paralizó con agua fría (20 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar un sólido amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (10% hasta 20% de EtOAc en hexanos, 0,25 g).
MS (ES): 182 (M+1) para C_{9}H_{11}NO_{3}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,37 (t, 3H); 2,61 (s, 3H); 4,34 (q, 2H); 7,24 (s, 1H); 9,51 (br s, 1H); 9,88 (s, 1H).
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Intermedio 16
1-[4-(aminocarbonil)-6-cloropiridin-2-il]-piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (500 mg, 2,62 mmoles) en N,N'-dimetilacetamida anhidra (4 ml). Se añadió 2,6-dicloroisonicotinamida (522 mg, 2,62 mmoles), seguido de N,N-dimetilisopropiletilamina (465 \mul, 2,62 mmoles). Usando un Sintetizador por Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas en modo único a 150ºC durante 20 minutos. Se añadieron H_{2}O (50 ml) y EtOAc (100 ml), la capa de EtOAc se lavó (4 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar el producto del título como un sólido marrón. (760 mg).
MS (ES, M+H): 355 para C_{16}H_{23}ClN_{4}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,42 (m, 2H); 1,53 (s, 9H); 1,94 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,45 (s, 1H); 3,70 (m, 1H); 4,34 (m, 2H); 7,07 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,49 (s, 1H).
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Intermedio 17
4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de pentafluorofenilo
Se disolvió 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 18, 2,16 g, 10,59 mmoles) en THF (10 ml). Se añadieron pentafluorofenol y EDC (2,03 g, 10,59 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El disolvente se eliminó a vacío, y se añadió EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua, con Na_{2}CO_{3} 10% (2 x 25 ml), con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (2,23 g).
MS (ESI, M+H): 368,371 para C_{12}H_{5}BrF_{5}NO_{2}
RMN ^{1}H \delta: 2,39 (s, 3H); 7,46 (d, 1H); 12,06 (s, 1H).
RMN ^{19}F \delta: -151,5 a -192,7 ppm.
Intermedio 18
Ácido 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
Se disolvió 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 19, 16,5 g, 71,09 mmoles) en THF anhidro (100 ml), y se añadió a una disolución precalentada de hidróxido de litio 2 N (500 ml) a 70ºC. La mezcla se calentó a 70ºC durante 4 h y el disolvente se eliminó a vacío, y la disolución acuosa bruta se enfrió en un baño de hielo y se acidificó lentamente con HCl 3 N. El precipitado se extrajo con EtOAc (3x100 ml), los extractos orgánicos se lavaron con agua, con salmuera y se secaron con Na_{2}SO_{4}, se trataron con carbón decolorante durante 1 h, se filtraron sobre celita y se concentraron a vacío. El sólido marrón se filtró y se lavó bien con n-hexanos, y se secó a vacío. (13 g).
MS (APCI, M+H): 205 para C_{6}H_{6}BrNO_{2}
RMN ^{1}H \delta: 2,27 (s, 3H); 6,74 (d, 1H); 12,06 (s, 1H); 12,57 (s, 1H).
Intermedio 19
4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
Se disolvió 5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 20, 12,3 g, 0,803 mmoles) en DCM anhidro, y se enfrió hasta -5ºC. Se añadió N-bromosuccinimida (14,23 g; 0,0803 mmoles), y la reacción se agitó durante 10 min y después se vertió en hidróxido de sodio 2 N (500 ml) enfriado con hielo. La disolución marrón se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, después se concentraron a vacío para dar un sólido marrón que se secó a vacío. (16,5 g).
MS (ES. M+H): 233 para C_{8}H_{10}BrNO_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,32 (t, 3H); 2,1 (s, 3H); 4,371 (q, 2H); 6,23 (d, 1H); 11,54 (s, 1H).
Intermedio 20
5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
Se disolvió sodio (2,79 g, 0,121 mmoles) en EtOH anhidro (100 ml), después se añadió 2,2,2-tricloro-1-(5-metil-1H-pirrol-2-il)etanona (Intermedio 21, 22,5 g, 0,099 mmoles) en pequeñas porciones. La disolución marrón oscura se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se concentró a vacío hasta un pequeño volumen. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se añadió lentamente HCl 3 N y después se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml). Los extractos etéreos se lavaron con NaHCO_{3} al 10%, con agua y con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón. (15,04 g).
RMN ^{1}H \delta: 1,32 (t, 3H); 2,1 (s, 3H); 4,371 (q, 2H); 5,96 (dd, 1H); 6,78 (dd, 1H); 11,67 (s, 1H).
En un procedimiento alternativo, se sintetizó 5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 20) en una vasija, según Curran, T. P.; Keaney, M. T., J Org Chem 1996, 61 (25), 9068.
Intermedio 21
2,2,2-tricloro-1-(5-metil-1H-pirrol-2-il)etanona
Se añadió gota a gota, durante 1 h, 2-metil-1H-pirrol (Intermedio 22, 10 g, 0,123 mmoles) en éter dietílico anhidro (30 ml) a una disolución agitada de cloruro de triacetilo (29 g, 0,16 mmoles) en Et_{2}O anhidro (100 ml). La mezcla se agitó durante 1 h más, después se añadió lentamente K_{2}CO_{3} (10 g/30 ml) a través de un embudo de adición. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se trató con carbón decolorante (3 g) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La disolución violeta resultante se concentró y se trituró con n-hexanos para dar el compuesto del título como un sólido violeta. (16,72 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,36 (s, 3H); 6,04 (dd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 10,344 (s, 1H).
Intermedio 22
2-metil-1H-pirrol
Se añadió hidróxido de potasio (50 g, 0,89 mmoles) a una disolución de etilenglicol (750 ml) y 1H-pirrol-2-carbaldehído (50 g, 0,53 mmoles). Se añadió lentamente hidrato de hidrazina (37 ml, 0,745 mmoles) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se puso a reflujo a 90ºC durante 90 minutos. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió agua fría (250 ml). La mezcla acuosa se extrajo con DCM (250 ml). La fase orgánica se lavó con agua (250 ml), se seco sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. La destilación Kugelrohr dio el compuesto del título como un líquido incoloro claro (29,75 g).
RMN ^{1}H \delta: 2,1 (s, 3H); 5,77 (s, 1H); 5,9 (dd, 1H); 6,25 (dd, 1H); 10,54 (s, 1H).
Intermedio 23
2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6-cloroisonicotinato de metilo
Se disolvió piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (972 mg, 4,85 mmoles) en NMP anhidra (5 ml). Se añadió 2,6-dicloroisonicotinato de metilo (Intermedio 24, 1 g, 4,85 mmoles), seguido de TEA (675 \mul, 4,85 mmoles). La mezcla se calentó en condiciones de microondas a 150ºC durante 10 minutos. Se añadieron agua (50 ml) y EtOAc (100 ml), la fase acuosa se trató con NaCl sólido, y se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). La capa de EtOAc se secó, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexano: EtOAc (4:1), para dar el producto del título como un sólido blanquecino. (1,4 g).
MS (ES, M+H): 370 para C_{17}H_{24}ClN_{3}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,38 (m, 2H); 1,49 (s, 9H); 1,93 (m, 2H); 2,29 (m, 1H); 3,17 (m, 2H); 3,48 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,38 (m, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,49 (s, 1H).
Intermedio 24
2,6-dicloroisonicotinato de metilo
Se suspendió ácido 2,6-dicloroisonicotínico (5 g, 26,04 mmoles) en tolueno anhidro (75 ml). Se añadió cloruro de tionilo (19 ml, 260,4 mmoles), y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 4 h. Se eliminó el cloruro de tionilo en exceso, y el disolvente se eliminó a vacío. Se añadió MeOH anhidro (25 ml), y la reacción se agitó durante 4 h más. Los disolventes se eliminaron a vacío para dar un sólido de color blanco que se secó a vacío (4,8 g).
MS (APCI, M+H): 206 para C_{7}H_{5}Cl_{2}NO_{2}
RMN ^{1}H \delta: 4,10 (s, 3H); 8,15 (s, 2H).
Intermedio 25
4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-oxobutanoato de etilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 123, partiendo de 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona y cloruro de (1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acetilo.
MS (APCI) MH^{+}: 276, 277 para C_{14}H_{13}NO_{5}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,18-1,22 (t, 3H); 3,85 (s, 2H); 4,10-4,13 (q, 2H); 4,71 (s, 2H); 7,89-7,93 (br s, 4H).
Intermedio 26
2-cloro-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-isonicotinonitrilo
Se disolvieron 2,6-dicloroisoniconitrilo (200 mg, 1,15 mmoles) y 4-hidroxipiperidina (117 mg, 1,15 mmoles) en NMP (3 ml). Se añadió TEA (160 \mul, 1,15 mmoles). Usando un Sintetizador por Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas en modo único a 150ºC durante 20 minutos. La mezcla marrón se extrajo con EtOAc y se lavó con agua (3x15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. (250 mg).
MS (ES. M+H): 238 para C_{11}H_{12}ClN_{3}O
Intermedio 27
Éster metílico del ácido 3-ciano-5-etil-1H-pirrol-2-carboxílico
Se disolvió ácido 3-ciano-5-etil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 31) (500 mg) en THF anhidro (5 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió (trimetilsilil)diazometano / éter (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en gas nitrógeno durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, y se añadió MeOH. La mezcla se agitó durante 15 min adicionales, el disolvente se eliminó a vacío y el sólido se secó a vacío para dar el compuesto del título (580 mg).
MS (ES) MH^{+}: 177 para C_{9}H_{10}N_{2}O_{2}
Intermedio 28
Éster metílico del ácido 3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 27, partiendo del ácido 3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 32).
MS (ES) MH^{+}: 164 para C_{8}H_{8}N_{2}O_{2}
Intermedio 29
Ácido 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Intermedio 18, partiendo de 5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 20).
MS (ES): 250 (MH) dímero para C_{6}H_{7}NO_{2}
RMN ^{1}H \delta: 2,24 (s, 3H); 5,92 (s, 1H); 6,68 (s, 1H); 11,55 (s, 1H); 12,05 (s, 1H).
Intermedio 30
5-etil-1H-pirrol-3-carbonitrilo
Se añadió yodoetano (3,99 g, 25,61 mmoles) a una disolución de 1-isocianometanosulfonil-4-metil-benceno (5 g, 25,61 mmoles) en THF anhidro (20 ml). La mezcla se enfrió hasta -78ºC, y se añadió terc-butóxido de potasio (31 ml de una disolución 1 M en THF, 31 mmoles) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (50 ml), y la disolución se extrajo con éter dietílico, y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El material oleoso marrón resultante se usó sin purificación.
El 1-(1-isociano-propan-1-sulfonil)-4-metil-benceno resultante (4,29 g, 19,05 mmoles) y acrilonitrilo (1,26 ml, 19,05 mmoles) se agitaron en THF anhidro (20 ml). La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió terc-butóxido de potasio en THF (38,1 ml, 38,1 mmoles), gota a gota. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 h, después se dejó a temperatura ambiente toda la noche, y después se concentró a vacío. Se añadió EtOAc (30 ml) al sólido marrón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante unas pocas horas, se filtró y el sólido se lavó bien con EtOAc.
La disolución de EtOAc se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con mezcla de EtOAc/n-hexanos: 3:2, para dar el compuesto del título. (0,856 g).
MS (APCI, M+): 119,121 para C_{7}H_{8}N_{2}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,43 (m, 3H); 2,79 (m, 2H); 6,24 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,91 (s, 1H).
Intermedio 31
Ácido 3-ciano-5-etil-1H-pirrol-2-carboxílico
Se añadió nitrato de plata (1,41 g, 8,3 mmoles) en agua (100 ml) a una disolución de 5-etil-2-formil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (Intermedio 58) (819 mg, 5,53 mmoles) en hidróxido de sodio 1 N (100 ml) en la oscuridad. La mezcla se calentó a 100ºC en la oscuridad durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se acidificó con ácido nítrico acuoso al 65%. La disolución amarilla/marrón se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (600 mg).
RMN ^{1}H \delta: 1,03 (m, 3H); 2,37 (m, 2H); 6,39 (d, 1H); 8,03 (br s, 1H); 12,45 (s, 1H).
Intermedio 32
Ácido 3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 31, partiendo de 5-metil-2-formil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (preparación: J. Med. Chem. 1998, 41(6) 808-820).
RMN ^{1}H \delta: 2,26 (s, 3H); 6,46 (d, 1H); 12,58 (s, 1H); 13,47 (br s, 1H).
\newpage
Intermedio 33
Ácido 4-bromo-3-ciano-5-etil-1H-pirrol-2-carboxílico
Se añadió N-bromosuccinimida (289 mg, 1,63 mmoles) a una disolución enfriada de éster metílico del ácido 3-ciano-5-etil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 27; 290 mg, 1,63 mmoles) en DCM anhidro, a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La mezcla se vertió en una disolución fría de hidróxido de sodio 2 N (15 ml), y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío para dar pequeñas cantidades del compuesto del título. La fase acuosa se acidificó, se extrajo con EtOAc, se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón cremoso (240 mg).
RMN ^{1}H \delta: 1,03 (m, 3H); 3,46 (m, 2H); 13,16 (s, 1H); 13,82 (br s, 1H).
Intermedio 34
Ácido 4-bromo-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 33, partiendo del éster metílico del ácido 3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 28).
RMN ^{1}H \delta: 2,03 (m, 3H); 13,05 (s, 1H).
Intermedio 35
2-cloro-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-oxobutanoato de etilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 124, partiendo de 4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-oxobutanoato de etilo (Intermedio 25) y cloruro de sulfurilo.
MS (APCI) MH^{+}: 313 para C_{14}H_{12}ClNO_{5}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,24-1,33 (t, 3H); 4,20-4,28 (q, 2H); 4,43 (q, 2H); 4,88 (s, 2H); 5,07 (s, 1H); 5,76 (s, 1H); 6,0 (s, 1H); 7,88-7,96 (br s, 6H).
Intermedio 36
Hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 126, partiendo de [1-(aminocarbonotioil)-piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 125) y 2-cloro-4-metoxi-3-oxobutanoato de etilo (Intermedio 6).
MS (ES) (M+H): 300,301 para C_{13}H_{22}ClN_{3}O_{3}S
Intermedio 37
Ácido 4-bromo-5-isopropil-1H-pirrol-2-carboxílico
El Intermedio 37 se sintetizó según Elder, T et al. Synth. Commun. 1989, 19 (5&6) 763-767 y las referencias allí; Kelly, TR et al. Tetrahedron, 1984, 40 (22) 4569.
Intermedio 38
[1-(3-nitropiridin-2-il)piperidin-4-il]-carbamato de terc-butilo
Se añadió TEA anhidra (0,76 ml, 5,49 mmoles) a éster terc-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico (1 g, 5 mmoles) y 2-cloro-3-nitro-piridina (0,791 g, 5 mmoles) en NMP anhidra (3 ml). Usando un Sintetizador por Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas en modo único a 150ºC durante 10 minutos. La disolución marrón se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,35 g).
MS (ES): 323 (MH^{+}) para C_{15}H_{22}N_{4}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,37 (s, 9H); 1,48 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 3,7 (m, 1H); 3,86 (m, 2H); 7,05 (m, 2H); 8,33 (m, 2H).
\newpage
Intermedio 39
Sal de hidrocloruro de 1-(3-nitropiridin-2-il)piperidin-4-amina
Se añadió una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (10 ml) a [1-(3-nitropiridin-2-il)piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 38; 1,3 g, 4,2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h en gas nitrógeno. El disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (500 mg).
MS (APCI): MH^{+} 222 para C_{11}H_{15}N_{3}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,76 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 3,82 (m, 12H); 3,83 (m, 2H); 7,02 (m, 1H); 8,39 (m, 1H); 8,48 (m, 1H); 9,32 (b, 2H).
Intermedio 40
2,6-dicloro-N-(2-morfolin-4-il-etil)-isonicotinamida
Se añadieron HATU (989 mg, 2,6 mmoles), HOAT (354 mg, 2,6 mmoles) y DIEA (907 \mul, 5,21 mmoles) a una disolución agitada de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (500 mg, 2,60 mmoles) en DMA anhidra (4 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos, después de lo cual se añadió 2-morfolin-4-il-etilamina (420 \mul, 2,86 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, y la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó bien con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un aceite (830 mg).
MS (ES) MH^{+}: 304
Intermedio 41
2-(2,6-dicloro-piridin-4-ilsulfanil)-N-metil-acetamida
La 2,6-dicloro-piridin-4-ilamina (1 g, 6,13 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente nitrito de sodio (465 mg, 6,75 mmoles) en agua (10 ml), mientras se mantiene la temperatura a menos de 5ºC. La mezcla se agitó a baja temperatura durante 20 minutos. se añadió lentamente N-metilmercaptoacetamida (645 mg, 6,13 mmoles), se agitó a baja temperatura durante 10 minutos, y se calentó a 90ºC durante 1 h. La disolución amarilla se enfrió y se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó a vacío y se purificó con cromatografía sobre sílice, eluyendo con mezcla de EtOAc/hexano, para dar el compuesto del título (855 mg).
RMN ^{1}H \delta: 2,55 (s, 3H); 3,94 (s, 2H); 7,55 (s, 2H).
Intermedio 42
{1-[4-(aminocarbonil)-6-cianopiridin-2-il}-piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo
Se colocaron {1-[4-(aminocarbonil)-6-cloropiridin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (Intermedio 16) (100 mg, 0,282 mmoles), cianuro de cobre (101 mg, 1,13 mmoles), Pd(dba) (103 mg, 0,11 mmoles) y Dppf (250 mg, 0,45 mmoles) en dioxano anhidro (5 ml) en argón. La mezcla se calentó a 100ºC durante 5 h, después se diluyó con EtOAc (20 ml) y se filtró a través de celita. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio (2 x 20 ml), con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El residuo marrón se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con mezclas de DCM y MeOH, para dar el compuesto del título como un sólido marrón (61 mg).
MS (ES): 346 (MH^{+}) para C_{17}H_{23}N_{5}O_{3}.
RMN ^{1}H \delta: 1,27 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,78 (m, 2H); 3,03 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 4,24 (m, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,22 (s, 1H).
Intermedio 43
Éster 2-cloro-piridinil-3-ílico del ácido tiofen-2-carboxílico
Se añadió TEA (1,2 ml, 8,49 mmoles) a 2-cloro-3-piridinol (1 g, 7,72 mmoles) y cloruro de 2-tiofenocarbonilo (1,13 g, 7,72 mmoles) en tolueno anhidro (10 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 25 minutos. El disolvente se eliminó a vacío, y la mezcla se repartió entre EtOAc y agua, se lavó con agua (x1), se secó sobre sulfato de sodio y se secó a vacío para dar un aceite que se trituró con n-hexanos para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1,85 g).
RMN ^{1}H \delta: 7,42 (m, 1H); 7,70 (m, 1H); 8,09 (m, 1H); 8,14 (m, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,52 (m, 1H).
Intermedio 44
N-[6-Cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-il]-acetamida
Se añadió anhídrido acético (10,4 ml, 0,11 moles) a 6-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (2,5 g, 0,01 moles), y la mezcla de reacción se puso a reflujo a 135ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se basificó hasta pH 7 con disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar el compuesto del título (2,62 g).
MS (ES): 218 (MH^{+}) para C_{4}H_{8}ClNO_{3}S
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 45
1-[6-amino-2-(metiltio)pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Se añadieron TEA (0,243 ml, 1,74 mmoles) y 6-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (0,309 g, 1,74 mmoles) a una disolución de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (0,35 g, 1,74 mmoles) en NMP (4 ml). Usando un Sintetizador por Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas en modo único a 150ºC durante 90 minutos. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc, y se lavó (x2) con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título (0,294 g).
MS (ES) (MH^{+}): 340 para C_{16}H_{26}N_{4}O_{2}S
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 46
Hidrocloruro de 6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(metiltio)pirimidin-4-amina
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano(3 ml) a 1-[6-amino-2-(metiltio)pirimidin-4-il]piperidin-4-il-carbamato de terc-butilo (Intermedio 45, 0,29 mg 0,86 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título (238 mg).
MS (ES) (MH^{+}): 240 para C_{10}H_{17}N_{5}S
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 47
2,6-dicloro-N-metoxi-N-metilisonicotinamida
Se añadieron HATU (1,97 g, 5,20 mmoles), HOAT (707 mg, 5,20 mmoles) y DIEA (1,77 ml, 10,5 mmoles) a ácido 2,6-dicloroisonicotínico (1 g, 5,20 mmoles) en DMF anhidra (5 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos, después se añadió hidrocloruro de N-metilmetoxilamina (507 mg, 5,20 mmoles) de una sola vez, seguido de DIEA (800 \mul, 5,2 mmoles). La reacción se agitó durante 30 minutos, después el producto bruto se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml), y el nivel orgánico se lavó con agua (3x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con EtOAc: n-hexanos (2:3), para dar el compuesto del título (1,12 g).
MS (APCI, M+H): 235 para C_{8}H_{8}Cl_{2}N_{2}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 3,29 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 7,77 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 48
1-(2,6-dicloropiridin-4-il)etanona
La 2,6-dicloro-N-metoxi-N-metilisonicotinamida (Intermedio 47, 780 mg, 3,3 mmoles) en éter dietílico anhidro (13 ml) se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota metil-litio (disolución 1,6 M en éter dietílico (5,2 ml, 8,3 mmoles). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 h, y se paralizó con disolución de cloruro de amonio, seguido del calentamiento hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (575 mg).
MS (APCI, M+H): 191 para C_{7}H_{5}Cl_{2}O
RMN ^{1}H \delta: 2,66 (s, 3H); 7,96 (s, 2H).
Intermedio 49
1-[6-cloro-4-(hidrazinocarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Se añadió hidrazina (0,55 ml, 17,0 mmoles) a una disolución de 2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-6-cloroisonicotinato de metilo (Intermedio 23, 0,15 g, 0,40 mmoles) en isopropanol (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después el isopropanol se eliminó a vacío para dar el producto del título (130 mg).
MS (ES, MH): 370,368 para C_{17}H_{25}ClN_{4}O_{3}
Intermedio 50
1-[6-cloro-4-(5-oxo-2,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il]piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Se añadió N,N'-carbonildiimidazol (0,12 g, 0,82 mmoles) a una disolución de 1-[6-cloro-4-(hidrazinocarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (Intermedio 49, 0,15 g, 0,41 mmoles) en DMF (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se purificó mediante HPLC semipreparativa, eluyendo con mezclas de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA), para dar el compuesto del título (0,125 g).
MS (ES, MH): 396,394 para C_{18}H_{23}ClN_{4}O_{4}
Intermedio 51
Hidrocloruro de 5-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloropiridin-4-il]-1,3,4-oxadiazol-2(5H)-ona
Se añadió ácido clorhídrico 4 N en dioxano (3 ml) a 1-[6-cloro-4-(5-oxo-2,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-piridin-2-il]piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (Intermedio 50, 0,12 mg, 0,32 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, después se concentró a vacío para dar el compuesto del título (100 mg).
MS (ES, MH): 296,294 para C_{13}H_{15}ClN_{4}O_{2}
Intermedio 52
4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]-amino}piperidin-1-carboxilato terc-butilo
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Intermedio 2, partiendo del ácido 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 18).
MS (ESP): 386,1 (M+H) para C_{16}H_{24}BrN_{3}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,34 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,74 (d, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,84 (m, 2H); 3,92 (m, 3H); 6,81 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 11,67 (s, 1H).
Intermedio 53
1-(6-cloro-4-cianopiridin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Se añadieron TEA (0,20 ml, 1,44 mmoles) y 2,6-dicloroisonicotinonitrilo (0,25 g, 1,44 mmoles) a una disolución de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (0,28 g, 1,44 mmoles) en NMP (2 ml). Usando un Sintetizador por Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas en modo único a 150ºC durante 10 minutos. La mezcla bruta se repartió entre agua y EtOAc, y se lavó (x2) con agua. Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para dar el compuesto del título (400 mg).
MS (ES): 337 (MH^{+}) para C_{17}H_{22}ClN_{3}O_{2}
Intermedio 54
1-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-6-cloro-piridin-2-il}piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Se añadió TEA (0,24 ml, 1,78 mmoles) a una disolución de 1-(6-cloro-4-cianopiridin-2-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (Intermedio 53, 0,4 g, 1,19 mmoles) en MeOH (2 ml), seguido de la adición de hidrocloruro de hidroxilamina (0,82 g, 1,19 mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 4 h, después el disolvente se eliminó a vacío para dar el producto deseado. (410 mg).
MS (ES): 370 (MH^{+}) para C_{17}H_{25}ClN_{4}O_{3}
\newpage
Intermedio 55
1-[6-cloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Se añadió trifluoroeterato de boro (0,1 ml) a una disolución de 1-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-6-cloropiridin-2-il}piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (Intermedio 54) (0,254 g, 0,69 mmoles) en 1,1,1-trietoxietano (1,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se puso a reflujo durante 10 minutos. La mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con (n-hexanos:EtOAc; 70:30), para dar el compuesto del título (50 mg).
MS (ES): 380 (MH^{+}) para C_{18}H_{23}ClN_{4}O_{3}
Intermedio 56
Hidrocloruro de 1-[6-cloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]piperidin-4-amina
Se disolvió 1-[6-cloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-il]piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (Intermedio 55) (50 mg, 0,13 mmoles) en HCl 4 N en dioxano (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto, que se usó sin purificación adicional. (74 mg).
MS (ES): 280 (MH^{+}) para C_{13}H_{15}ClN_{4}O
Intermedio 57
Hidrocloruro de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Intermedio 1, partiendo de 4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 52).
MS (ESP): 286,1 (M+H) para C_{11}H_{16}BrN_{3}O
RMN ^{1}H \delta: 1,36 (m, 2H); 1,74 (d, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,83 (m, 2H); 3,85-4,05 (m, 3H); 6,81 (s,1H); 7,75 (d, 1H); 11,66 (s, 1H).
Intermedio 58
5-etil-2-formil-1H-pirrol-3-carbonitrilo
Se añadió POCl_{3} (3,3 ml, 35,67 mmoles) a 1,2-dicloroetano (4 ml), después se añadió DMF anhidra (2,75 ml, 35,67 mmoles) muy lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante \sim10 minutos. Se añadió gota a gota 5-etil-1H-pirrol-3-carbonitrilo (Intermedio 30, 856 mg, 7,13 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2 ml), y la mezcla se calentó a 80ºC durante \sim30 minutos. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió acetato de sodio (2,5 g/5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. La emulsión marrón/negra se extrajo con DCM (4 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar el compuesto del título. (819 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,52 (m, 3H); 2,81 (m, 2H); 6,46 (s, 1H); 9,65 (s, 1H); 9,96 (s, 1H).
Intermedio 59
4,5-dicloro-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 20, partiendo de 2,2,2-tricloro-1-(4,5-dicloro-1H-pirrol-2-il)etanona (Intermedio 60).
MS (ES): MH^{-} 207, 209 para C_{7}H_{7}Cl_{2}NO_{2}
Intermedio 60
2,2,2-tricloro-1-(4,5-dicloro-1H-pirrol-2-il)etanona
Se añadió una disolución de cloruro de sulfurilo (11,3 ml, 0,14 moles) en éter (5 ml) a 0ºC a una disolución de 2,2,2-tricloro-1-(1H-pirrol-2-il)etanona (15,0 g, 0,07 moles) en éter dietílico (10 ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se eliminó a vacío. La mezcla bruta se repartió entre éter y K_{2}CO_{3} acuoso al 10%. La fase orgánica se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice, gradiente eluyente (2-5% de EtOAc en hexano), para dar el compuesto del título (17,0 g).
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,42 (d, 1H); 13,85 (s, 1H).
Intermedio 61
Ácido 4,5-dicloro-1H-pirrol-2-carboxílico
Se añadió una disolución de hidróxido de litio en agua (2 N, 0,80 ml, 0,16 moles) a una disolución agitada de una mezcla de 4,5-dicloro-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 59; 7,0 g, 0,033 moles) en THF (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50ºC durante 8 h durante 2 días. La mezcla de reacción se acidificó con disolución de HCl al 10% hasta un pH \sim 2, y se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (4,0 g).
MS (ES): MH^{-} 178 para C_{5}H_{3}Cl_{2}NO_{2}
RMN ^{1}H (500 MHz) \delta: 7,06 (s, 1H); 12,43 (s, 1H); 13,43 (s, 1H).
Intermedio 62
2-cloro-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-isonicotinamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 26, partiendo de 2,6-dicloroisonicotinamida y 4-hidroxipiperidina (ambas disponibles comercialmente).
MS (LCMS): 255
Intermedio 63
2-cloro-6-[4-(metilamino)piperidin-1-il]isonicotinonitrilo
Se añadieron 2,6-dicloroisoniconitrilo (1,28 g, 7,38 mmoles) y DIEA (3,85 ml) a piperidin-4-ona (1 g, 7,38 mmoles) en DMA anhidra (8 ml). Usando un Sintetizador por Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas de modo único a 150ºC durante 20 minutos en dos lotes. Los lotes se combinaron, y se diluyeron con EtOAc (100 ml) y se lavaron con agua (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar un sólido marrón que corresponde [la LCMS indicó la masa esperada (236)] a 2-cloro-6-(4-oxopiperidin-1-il)isonicotinonitrilo (1,58 g).
Se añadió metilamina (2,65 ml, 5,3 mmoles) a una disolución de 2-cloro-6-(4-oxopiperidin-1-il)-isonicotinonitrilo (Intermedio 26; 500 mg, 2,12 mmoles) en THF anhidro (4 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (674 mg, 3,18 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se concentró a vacío, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH 1 N, con agua y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, después se concentró a vacío para dar un aceite marrón que se secó a vacío para producir el compuesto del título (507 mg).
MS (ES): 251 para C_{12}H_{15}ClN_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,21 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,61 (m, 1H); 3,12 (m, 2H); 4,14 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,39 (s, 1H).
Intermedio 64
1-[6-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)piridin-2-il]-N-metilpiperidin-4-amina
Se añadieron azida sódica (131 mg, 2,02 mmoles) y NH_{4}Cl (108 mg, 2,02 mmoles) a una disolución de 2-cloro-6-[4-(metilamino)piperidin-1-il]isonicotinonitrilo (Intermedio 63, 507 mg , 2,02 mmoles) en DMF anhidra (3 ml). La mezcla se calentó a 120ºC en gas nitrógeno durante 1 h, cuando la LCMS mostró la masa esperada. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC semipreparativa, eluyendo con acetonitrilo/agua (0,1% de TFA), y el compuesto del título se concentró a vacío para dar un sólido marrón higroscópico (220 mg).
MS (ES): (MH^{+}) 294 para C_{12}H_{16}ClN_{7}
Intermedio 65
1-[6-cloro-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-N-metilpiperidin-4-amina
Se añadieron azida sódica (225 mg, 3,47 mmoles) y cloruro de amonio (186 mg, 3,47 mmoles) a una disolución de 2,6-dicloroisoniconitrilo (500 mg, 2,89 mmoles) en DMF anhidra (3 ml). La mezcla se calentó a 120ºC en gas nitrógeno durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió K_{2}CO_{3} (798 mg, 5,78 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se añadió yodometano (270 \mul, 4,33 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío para dar un sólido marrón 2,6-dicloro-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-piridina (486 mg). Se añadieron piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (87 mg, 0,44 mmoles) y DIEA (76 ml, 0,44 mmoles) a una disolución de 2,6-dicloro-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-piridina (100 mg, 0,44 mmoles) en NMP anhidra (2 ml). Usando un Sintetizador por Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas en modo único a 150ºC durante 15 minutos, se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con agua (4 x 25 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar un sólido marrón. Esta muestra se trató con HCl 4 N/dioxano (8 ml) durante 45 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el material se secó a vacío.
MS (ES): MH^{+} 294, para C_{12}H_{16}ClN_{7}O
Intermedio 66
[1-(6-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo
Se añadieron TEA (0,13 ml, 0,99 mmoles) y 2,6-dicloropiridina (0,14 g, 0,99 mmoles) a una disolución de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (0,20 g, 0,99 mmoles) en NMP (2 ml) a temperatura ambiente. Usando un Sintetizador por Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas en modo único a 150ºC durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua tres veces. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título. (300 mg).
MS (ES): 337 (MH^{+}) para C_{17}H_{22}ClN_{3}O_{2}
Intermedio 67
2-bromo-5-(etiltio)-1,3,4-tiadiazol
Se añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (2,20 ml, 1,91 g, 18,50 mmoles) a una mezcla de bromuro de cobre (II) (3,32 g, 14,86 mmoles) en acetonitrilo (30 ml). Se añadió una disolución de 5-(etiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (2,00 g, 12,40 mmoles) en acetonitrilo (66 ml), y la mezcla se calentó a 65ºC. Después de aproximadamente tres horas, la mezcla se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con éter. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando 10% de EtOAc/hexanos, para dar 2,15 g del producto del título.
MS (ESP): 226 (MH^{+}) para C_{4}H_{5}BrN_{2}S_{2}
Intermedio 68
{1-[6-(acetilamino)-2-(metilamino)-2-(metiltio)-pirimidin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo
Se añadieron TEA (0,32 ml, 2,28 mmoles) y N-[6-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-il]acetamida (Intermedio 44, 0,50 g, 2,28 mmoles) a una disolución de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (0,46 g, 2,28 mmoles) en NMP (2 ml) a temperatura ambiente. Usando un Sintetizador por Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas en modo único a 150ºC durante 10 minutos. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua dos veces más. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título (816 mg).
MS (ES): 381 (MH^{+}) para C_{18}H_{28}N_{4}O_{3}S
Intermedio 69
Hidrocloruro de N-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(metiltio)pirimidin-4-il]acetamida
Se disolvió {1-[6-(acetilamino)-2-(metiltio)-pirimidin-4-il]piperidin-4-il}carbamato de terc-butilo (Intermedio 68) (816 mg, 2,15 mmoles) en HCl 4 N/dioxano (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El exceso de HCl 4 N/dioxano se eliminó concentrando a vacío, para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo brillante. (790 mg).
MS (ES): 281 (MH^{+}) para C_{13}H_{20}N_{4}OS
Intermedio 70
Sal de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinamida
Se añadió disolución de HCl 4 N/Dioxano (6 ml) a 1-[4-(aminocarbonil)-6-cloropiridin-2-il]piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (Intermedio 16, 100 mg, 0,282 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El disolvente se eliminó a vacío, y se añadió éter dietílico anhidro (25 ml). El disolvente se eliminó a vacío, y el sólido amarillo pálido que resultó se secó a vacío durante varias horas, para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (87 mg).
MS (ES): 255 para C_{11}H_{15}ClN_{4}O
RMN ^{1}H \delta: 1,56 (m, 2H); 2,08 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 3,27 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,20 (b, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 71
Ácido 4-cloro-5-etil-1H-pirrol-2-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-cloro-5-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 72), mediante un método análogo al del Intermedio 8.
MS (ESP): 172,1 (M-H) para C_{7}H_{8}ClNO_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 72
4-cloro-5-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 12), mediante un método análogo al del Intermedio 9.
MS (ESP): 200,1 (M-H) para C_{9}H_{12}ClNO_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 73
Ácido 3,4-dicloro-5-etil-1H-pirrol-2-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 3,4-dicloro-5-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 74), mediante un método análogo al del Intermedio 8.
MS (ESP): 208,1 (M+H) para C_{7}H_{7}Cl_{2}NO_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 74
3,4-dicloro-5-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 12), mediante un método análogo al del Intermedio 4.
MS (ESP): 234,1 (M-H) para C_{9}H_{11}Cl_{2}NO_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 75
Ácido 4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermedio 76), mediante un método análogo al del Intermedio 8.
MS (ESP): 172 (M-H) para C_{7}H_{8}ClNO_{2}
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Intermedio 76
4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo
El compuesto del título se sintetizó a partir de 3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (comercialmente disponible), mediante un método análogo al del Intermedio 9.
MS (ESP): 200 (M-H) para C_{9}H_{12}ClNO_{2}
\newpage
Intermedio 77
Hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 126, partiendo de [1-(aminocarbonotioil)-piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 125) y 2-cloro-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-oxobutanoato de etilo (Intermedio 35).
MS (ES) (M+H)^{+}: 416 para C_{20}H_{23}ClN_{4}O_{4}S
Intermedios 78-80
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Intermedio 126, partiendo de [1-(aminocarbo-
notioil)piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 125) y los materiales de partida enumerados.
19
Intermedio 81
Hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-[5-(aminocarbonil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (Intermedio 82), mediante un método análogo al del Intermedio 1.
MS (ESP): 227 (M+H) para C_{9}H_{14}N_{4}OS
Intermedio 82
1-[5-(aminocarbonil)-1,3-tiazol-2-il]-piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Intermedio 38 acoplando piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (comercialmente disponible) con 2-bromo-1,3-tiazol-5-carboxamida (J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5799).
MS (ESP): 327 (M+H) para C_{14}H_{22}N_{4}O_{3}S
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Intermedio 83
2-cloro-6-(metiltio)isonicotinato de metilo
Se disolvió 2,6-dicloroisonicotinato de metilo (300 mg, 1,45 mmoles) en DMF anhidra. Se añadió tiometóxido de sodio (102 mg, 1,45 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (x3), con salmuera (x1), y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar compuesto del título (294 mg).
MS (ES) (M+H): 218 para C_{8}H_{8}ClNO_{2}S
RMN ^{1}H \delta: 2,73 (s, 3H); 4,04 (t, 3H); 7,64 (s, 1H); 7,79 (s, 1H).
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Intermedio 84
2-cloro-6-(metilsulfinil)isonicotinato de metilo
Se disolvió 2-cloro-6-(metiltio)isonicotinato de metilo (Intermedio 83; 290 mg) en DCM anhidro (5 ml). Se añadió mCPBA (345 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, con tiosulfato de sodio al 10%, con agua, con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con EtOAc: Hexano (7:3), para dar el compuesto del título (129 mg).
MS (ES) (M+H): 224 para C_{8}H_{8}ClNO_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 2,97 (s, 3H); 4,04 (s, 3H); 8,06 (s, 1H); 8,29 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 85
2-bromo-3-oxoheptanoato de etilo
Se disolvió 3-oxoheptanoato de etilo (Intermedio 94; 5 g, 29,03 mmoles) en CH_{3}CN anh. (75 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió CuBr_{2}, seguido de la adición de (hidroxi(tosiloxi)yodo)benceno (reactivo de Koser). La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual la reacción se paralizó con agua (100 ml). La disolución azul se extrajo con DCM, y la fase orgánica combinada se lavó bien con agua, con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de 10%-50% de Hexano/EtOAc, seguido de la destilación Kugelrohr, dando el compuesto del título (3,5 g).
RMN ^{1}H \delta: 0,75-0,93 (m, 3H); 1,13-1,25 (m, 5H); 1,38-1,64 (m, 2H); 2,43-2,50 (m, 2H); 3,5-3,69 (s, 2H); 5,54 (s, 1H).
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Intermedio 86
Trifluoroacetato de 4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidinio
A una disolución de 4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 2, 2,9 g, 7,7 mmoles) en 15 ml de DCM se añadieron 15 ml de TFA. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de separar el disolvente por evaporación a presión reducida. Se obtuvo un producto sólido oscuro con rendimiento cuantitativo.
RMN ^{1}H \delta: 1,61-1,76 (m, 2H); 1,91-2,03 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,96-3,10 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 4,01 (m, 1H); 11,98 (s, 1H).
Intermedio 87
3,4-dicloro-5-metil-N-(1-nitrosopiperidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida
Se añadió una disolución de NaNO_{2} (1,7 g, 24,6 mmoles) en 20 ml de agua a una disolución de trifluoroacetato de 4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidinio (Intermedio 86; 4 g, 10,3 mmoles) y 400 \mul de ácido acético en 60 ml de 1:1 EtOH-H_{2}O. La mezcla se calentó hasta 90ºC durante 1 hora. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadieron 200 ml de agua. Los sólidos blancos se recogieron por filtración y se secaron a vacío (2,8 g).
MS (APCI): 305 (M+H)^{+} para C_{11}H_{14}Cl_{2}N_{4}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,31-1,54 (m, 1H); 1,63-1,80 (m, 1H); 1,80-1,98 (m, 1H); 1,96-2,16 (m, 1H); 2,18 (s, 3H); 2,85-3,16 (m, 1H); 3,76-4,05 (m, 1H); 4,07-4,33 (m, 1H); 4,49-4,81 (m, 2H); 7,33 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 12,00 (s, 1H).
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Intermedio 88
2-cloro-6-metoxipirimidin-4-carboxilato de metilo
Una disolución 0,5 M de metóxido de sodio en MeOH se añadió lentamente a una disolución de 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (0,30 g, 1,45 mmoles) en MeOH (2 ml). Se formó un precipitado blanco que se agitó durante otros 15 minutos. El producto se recogió por filtración (0,20 g).
MS (ES) MH^{+}: 203 para C_{7}H_{7}ClN_{2}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 3,90 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 7,44 (s, 1H).
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Intermedio 89
N-(1-aminopiperidin-4-il)-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se añadió un disolución al 20% de TiCl_{3} (36 ml, 27 mmoles) en agua a una disolución de 3,4-dicloro-5-metil-N-(1-nitrosopiperidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 87, 2,8 g, 9,2 mmoles) en 60 ml de MeOH. La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 1 hora. Se añadió Na_{2}CO_{3} acuoso para basificar la mezcla, que se filtró a través de celita enjuagando a conciencia con MeOH hasta que no eluyó más material. El filtrado se concentró, y la disolución acuosa residual se saturó con NaCl antes de extraerla 6 veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó para dar el producto como un sólido beige.
MS (ES): 291 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H \delta: 1,43-1,70 (m, 2H); 1,76 (s, 2H); 2,03-2,36 (m, 5H); 2,83 (s, 2H); 3,18-3,54 (m, 2H); 3,68 (s, 1H); 7,11 (d, J = 7,54 Hz, 1H); 11,95 (s, 1H).
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Intermedio 90
3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida
Se suspendió trifluoroacetato de 4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidinio (Intermedio 86, 6,07 g) en agua (100 ml). A esto se añadieron 100 ml de CHCl_{3}:isopropanol (3:1) y Na_{2}CO_{3} sat. (50 ml). La porción orgánica se separó, y la porción acuosa se lavó con porciones de 100 ml de CHCl_{3}:isopropanol (3: 1) cinco veces. Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron hasta un sólido amarillo (2,73 g, 64%).
RMN ^{1}H \delta: 1,22-1,53 (m, 2H); 1,76 (dd, J = 12,34, 3,11 Hz, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,50-2,62 (m, 2H); 2,81-3,02 (m, 2H); 3,62-3,97 (m, 1H); 7,11 (d, J = 7,72 Hz, 1H).
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Intermedio 91
N-ciano-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-carbimidotioato de metilo
Una disolución de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 90, 2,73 g, 10 mmoles) y cianoditioimidocarbonato de dimetilo (1,61 g, 10 mmoles) en dicloroetano se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta un aceite naranja, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de elución desde 100% de DCM hasta 5% de MeOH en DCM). Las fracciones puras se combinaron para producir el compuesto del título en 2,25 g (61%).
MS (ES): 374 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H \delta: 1,53-1,67 (m, 2H); 1,93 (dd, J = 13,56, 3,01 Hz, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,67-2,75 (m, 3H); 3,31-3,44 (m, 2H); 4,03-4,16 (m, 1H); 4,33 (d, J = 13,75 Hz, 2H); 7,32 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 12,06 (s, 1H).
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Intermedio 92
Monohidrato de 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-carbaldehído
El compuesto del título (9,53 g) se preparó según el procedimiento de Johnson et al. (Johnson, Treat B.; Schroeder, Elmer F. J. Am. Chem. Soc. 1931, 53,1989-1994).
RMN ^{1}H \delta: 6,75 (br s, 2H); 9,60 (s, 1H); 10,61 (s, 1H); 10,99 (s, 1H).
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Intermedio 93
Sal de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinato de metilo
Se disolvió 2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-piperidin-1-il}-6-cloroisonicotinato de metilo (Intermedio 23, 1,81 g, 4,9 mmoles) en HCl 4 N/dioxano (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título (1,5 g).
MS (LCMS): 269
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Intermedio 94
3-oxoheptanoato de etilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermedio 123, a partir de cloruro de valerilo y 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (ambos comercialmente disponibles).
RMN ^{1}H \delta: 0,7-0,96 (m, 3H); 1,06-1,31 (m, 5H); 1,36-1,58 (m, 2H); 2,43-2,50 (m, 2H); 3,5-3,69 (s, 2H); 3,99-4,22 (m, 2H).
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Intermedio 95
N-[1-(aminocarbonotioil)piperidin-4-il]-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 125, partiendo de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 90, 0,5 g, 2 mmoles). El producto se concentró hasta un sólido que se purificó en una columna ultrarrápida de sílice (gradiente de elución desde 0-5% de MeOH en DCM durante 30 min). La purificación produjo un sólido blanco (0,22 g).
RMN ^{1}H \delta: 1,41-1,56 (m, 2H); 1,80 (dd, J = 12,81, 3,20 Hz, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,08-3,22 (m, 2H); 3,96-4,11 (m, 1H); 4,43 (d, J = 15,07 Hz, 2H); 7,27 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 7,32-7,47 (m, 2H); 11,96 (s, 1H).
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Intermedio 96
2-cloro-6-(etiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo
Se añadió gota a gota una disolución de etanotiol (0,30 g, 4,8 mmoles) en THF (1 ml) a una disolución de 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (1 g, 4,8 mmoles), THF (8 ml) y TEA (0,49 g, 4,8 mmoles) a 0ºC en nitrógeno. La mezcla se agitó durante 2 h y se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (1,1 g).
MS (ESP): 431 (M+H) para C_{8}H_{9}ClN_{2}O_{2}S
RMN ^{1}H \delta: 1,38 (t, 3H); 3,29 (q, 2H); 3,96 (s, 3H); 7,97 (s, 1H).
\newpage
Intermedio 97
4-cloro-2-butil-6-metilpirimidina
El compuesto del título (1,28 g) se preparó usando el procedimiento de Papet, Anne-Lure et al., (Synthesis 1993 (5), 478-481), a partir de 2-butil-6-metilpirimidin-4-ol (Intermedio 98, 4 g, 32,85 mmoles).
MS (ES) (M+H): 184 para C_{9}H_{13}ClN_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,10 (m, 3H); 1,57 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,99 (m, 2H); 6,67 (s, 1H).
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Intermedio 98
2-butil-6-metilpirimidin-4-ol
Se trató hidrocloruro de pentanimidamida (3,2 g) (preparada según Garigipati, R. S.; Tetrahedron Lett 1990, 31 (14), 1969) con acetoacetato de etilo (3,05 g) en un procedimiento modificado que usa sodio (1,62 g) en EtOH anhidro (50 ml) como base (como se describe en Salimbeni, Aldo; et al. J. Med. Chem. (1995), 38(24), 4806-20), dando el compuesto del título (4,04 g).
MS (ES) (M+H): 166 para C_{9}H_{14}N_{2}O
RMN ^{1}H \delta: 0,80 (m, 3H); 1,31 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,41 (m, 2H); 6,29 (s, 1H).
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Intermedio 99
[1-(2-butil-6-metilpirimidin-4-il)piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo
Preparado de manera análoga al Intermedio 38, partiendo de 4-cloro-2-butil-6-metilpirimidina (Intermedio 97) y piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo.
MS (ES) (M+H): 349 para C_{19}H_{32}N_{4}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 0,93 (m, 3H); 1,33 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,70 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,02 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,61 (m, 4H); 3,03 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,66 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 6,58 (s, 1H); 6,93 (d, 1H); 6,29.
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Intermedio 100
Ácido 6-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-piperidin-1-il}-2-butilpirimidin-4-carboxílico
Se disolvió [1-(2-butil-6-metilpirimidin-4-il)-piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo (1,08 g) (Intermedio 99) en piridina anhidra (25 ml). Se añadió dióxido de selenio (1,72 g), y la mezcla se calentó a 120ºC durante 4 h. La disolución oscura se diluyó con agua (40 ml), se filtró a través de un lecho de celita. El filtrado se acidificó con HCl 1 N, y se extrajo con EtOAc, se lavó bien con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con triclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (9:1:1), para dar el compuesto del título (241 mg).
MS (ES) (M+H): 378 para C_{19}H_{30}N_{4}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 0,74 (t, 3H); 1,12 (m, 4H); 1,20 (s, 9H); 1,49 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 2,54 (m, 1H); 2,9 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 6,69 (d, 1H); 6,82 (s, 1H).
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Los intermedios 101 a 109 se prepararon mediante el siguiente método general:
Se combinaron la 4-(N-BOC amino)-piperidina (1,00 equivalente, 5,00 mmoles), acetato de paladio (II) (0,10 equiv.), BINAP (rac-2,2'-bis(difenilfosfinio)-1,1'-binaftilo, 0,10 equiv.), carbonato de cesio (1,40 equiv.) y el material de partida del haluro de arilo mostrado en la siguiente tabla (1,00 equiv.). Los sólidos se desgasificaron y se colocaron en argón. Se añadió tolueno (10 ml), y la mezcla se agitó a 100ºC durante aproximadamente 16 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice.
Los materiales de partida del haluro de arilo mostrados en la tabla a continuación para los Intermedios 101 a 109 están comercialmente disponibles, excepto para 6-bromopiridin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 158) y 5-bromotiofen-2-carboxilato de metilo (Intermedio 159), que se formaron mediante esterificación de ácidos comercialmente disponibles.
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Intermedio 101
5-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}tiofen-2-carboxilato de metilo 
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Intermedio 102
5-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-2-furoato de metilo 
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Intermedio 103
3-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}benzoato de metilo 
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Intermedio 104
3-bromo-5-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-piperidin-1-il}benzoato de metilo 
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Intermedio 105
5-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}nicotinato de etilo 
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Intermedio 106
5-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}nicotinato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 107
6-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}piridin-2-carboxilato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 108
3-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-5-morfolin-4-ilbenzoato de metilo 
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Intermedio 109
3-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzoato de metilo 
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21
22
23
24 
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Los Intermedios 110 a 118 se obtuvieron mediante desprotección de los Intermedios 101 a 109 mediante tratamiento con un exceso de HCl 4 N en THF, un procedimiento análogo al usado en el Intermedio 46. El material bruto resultante se usó sin purificación adicional.
Intermedio 110
Hidrocloruro de 5-(4-aminopiperidin-1-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
MS (APCI) (MH^{+}): 241 para C_{11}H_{16}N_{2}O_{2}S; SM: Intermedio 101
Intermedio 111
Hidrocloruro de 5-(4-aminopiperidin-1-il)-2-furoato de metilo
MS (ES) (MH^{+}): 225 para C_{11}H_{16}N_{2}O_{3}; SM: Intermedio 102
Intermedio 112
Hidrocloruro de 3-(4-aminopiperidin-1-il)benzoato de metilo
MS (ES) (MH^{+}): 235 para C_{13}H_{18}N_{2}O_{2}; SM: Intermedio 103
Intermedio 113
Hidrocloruro de 3-(4-aminopiperidin-1-il)-5-bromobenzoato de metilo
MS (ESP) (M, MH^{+2}): 313, 315 para C_{13}H_{17}BrN_{2}O_{2}; SM: Intermedio 104
\newpage
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Intermedio 114
Hidrocloruro de 5-(4-aminopiperidin-1-il)nicotinato de etilo
MS (ESP) (MH^{+}): 250 para C_{13}H_{19}N_{3}O_{2}; SM: Intermedio 105
Intermedio 115
Hidrocloruro de 5-(4-aminopiperidin-1-il)nicotinato de metilo
MS (ESP) (MH^{+}): 236 para C_{12}H_{17}N_{3}O_{2}; SM: Intermedio 106
Intermedio 116
Hidrocloruro de 6-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-carboxilato de metilo
MS (ESP) (MH^{+}): 236 para C_{12}H_{17}N_{3}O_{2}; SM: Intermedio 107
Intermedio 117
Hidrocloruro de 3-(4-aminopiperidin-1-il)-5-morfolin-4-ilbenzoato de metilo
MS (ESP): 320 (MH^{+}) para C_{17}H_{25}N_{3}O_{3}; SM: Intermedio 108
Intermedio 118
Hidrocloruro de 3-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzoato de metilo
MS (ESP): 333 (MH^{+}) para C_{18}H_{28}N_{4}O_{2}; SM: Intermedio 109
Intermedio 119
3-bromoisoxazol-5-carboxilato de etilo
Se disolvieron dibromoformaldoxima (407 mg, 2,07 mmoles) (preparada vía el procedimiento de JC Rohloff, et al., Tetrahedron Lett 1992, 33:3113-6) y propiolato de etilo (311 mg, 3,17 mmoles) en 10 ml de EtOH acuoso al 50%. Mientras se agitaba, se añadió gota a gota, durante 1 h, una disolución de 243 mg (2,43 mmoles) de bicarbonato de potasio en 5 ml de agua. La disolución resultante se agitó durante 4 h adicionales, se diluyó con 25 ml de agua, y se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío hasta un aceite incoloro, 345 mg (78% de rendimiento) como una mezcla 7:1 de los 5- y 4-carboxilatos.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (t, 3H, J = 7,16Hz), 4,30 y 4,37 (2q, 2H, J = 7,16 Hz), 6,92 y 8,81 (2s, 1H, relación 7:1).
Intermedio 120
Ácido 3-bromoisoxazol-5-carboxílico
Una disolución de 442 mg (2,0 mmoles) de 3-bromoisoxazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 119) y 5,0 ml de hidróxido de sodio 1 N en 10 ml de MeOH se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, después se acidificó con 6,0 ml de ácido clorhídrico 1 N, se diluyó con 25 ml de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (310 mg).
MS. 0,30 (ES^{-}): 189,99/191,99/193,17; C_{4}H_{2}BrNO_{3} 191,97
RMN ^{1}H \delta: 7,46 (s, 1H).
Intermedio 121
6-aminopiridin-2-carboxilato de metilo
Se disolvió ácido 6-aminopiridin-2-carboxílico (5,0 g, 36 mmoles) en 50 ml de MeOH. A esto se añadió cloruro de acetilo (9,0 ml, 126 mmoles) en 50 ml de MeOH. La reacción se calentó a reflujo toda la noche. Se concentró hasta un aceite naranja, y se repartió entre EtOAc y agua. Las porciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron hasta un sólido amarillo.
RMN ^{1}H \delta: 3,79 (s, 3H); 6,32 (s, 2H); 6,64 (d, J = 8,29 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 7,35 Hz, 1H); 7,51 (dd, J = 8,29, 7,35 Hz, 1H).
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Intermedio 122
Hidrocloruro de 1-óxido de 6-aminopiridin-2-carboxilato de metilo
Se disolvió 6-aminopiridin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 121, 3,3 g, 22 mmoles) en acetona, y a esto se añadió una disolución de mCPBA (5,9 g, 23,5 mmoles) en acetona. Después de agitar toda la noche, la acetona se eliminó, y el residuo se suspendió en HCl 3 N. El precipitado se separó por filtración para dar la sal de HCl (3,57 g, 87%).
MS (ES): 169 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H \delta: 3,91 (s, 3H); 7,20 (dd, J = 7,25, 1,60 Hz, 1H); 7,39 (dd, J = 8,85, 1,70 Hz, 1H); 7,82 (dd, J = 8,95, 7,25 Hz, 1H).
Intermedio 123
4-(2-metoxietoxi)-3-oxobutanoato de etilo
Se suspendió 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona (1,72 g) en piridina anhidra (20 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió lentamente cloruro de (2-metoxietoxi)acetilo (2 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vertió en HCl 2 N (30 ml), y se extrajo con DCM (x3). La fase orgánica combinada se lavó con agua, con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El aceite naranja se disolvió en EtOH (20 ml) y se puso a reflujo durante 7 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el aceite marrón se destiló mediante Kugelrohr dando el compuesto del título como un aceite incoloro (1,55 g).
MS (ES) (M+H): 204 para C_{9}H_{16}O_{5}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,58 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 3,18 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,12 (m, 1H); 4,29 (m, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 11,96 (s, 1H); 12,17 (s, 1H).
Intermedio 124
2-cloro-4-(2-metoxietoxi)-3-oxobutanoato de etilo
Se disolvió 4-(2-metoxietoxi)-3-oxobutanoato de etilo (Intermedio 123) (0,5 g) en DCM anhidro (5 ml). Se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (430 mg), a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 6 h. La mezcla bruta se diluyó con EtOAc (50 ml), y se lavó bien con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un aceite naranja claro (414 mg).
MS (ES) (M+H): 238 para C_{9}H_{15}ClO_{5}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,70 (m, 3H); 3,70 (s, 3H); 4,18 (m, 4H); 4,62 (m, 2H); 4,71 (s, 1H).
Intermedio 125
[1-(aminocarbonotioil)piperidin-4-il]-carbamato de terc-butilo
Se disolvió piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (5,5 g) en DCM anhidro (75 ml). Se añadió isotiocianatidocarbonato de H-fluoren-9-ilmetilo (isotiocianato de Fmoc; 7,75 g) en pequeñas porciones a temperatura ambiente, después de cuyo tiempo se formó un precipitado blanco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. El disolvente se eliminó a vacío y la mezcla bruta se trató con piperidina al 10% en MeOH (100 ml), durante 12 h. La mezcla se concentró a vacío y se trituró con n-hexanos. El material cristalino blanco se filtró y se lavó bien con n-hexanos, y se secó a vacío para dar el compuesto del título (6,55 g).
MS (ES) (M+H): 260 para C_{12}H_{21}N_{3}O_{2}S
RMN ^{1}H \delta: 1,24 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,67 (m, 2H); 2,99 (m, 2H); 3,33 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 6,52 (d, 1H); 7,72 (s, 2H).
Intermedio 126
Hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(2-metoxietoxi)metil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
Se disolvió [1-(aminocarbonotioil)piperidin-4-il]-carbamato de terc-butilo (Intermedio 125, 400 mg) en EtOH anhidro (5 ml). Se añadió 2-cloro-4-(2-metoxietoxi)-3-oxobutanoato de etilo (Intermedio 124,368 mg), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 18 h. Se detectó la eliminación parcial del grupo Boc. El disolvente se eliminó a vacío, y el material seco se trató con HCl 4 N/dioxano durante 2 h. El disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido marrón/amarillo que se secó para dar el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional (508 mg).
MS (ES) (M+H): 343 para C_{15}H_{24}ClN_{3}O_{4}S
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Intermedio 127
1-óxido de 6-azidopiridin-2-carboxilato de metilo
Se disolvió hidrocloruro de 1-óxido de 6-aminopiridin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 122, 3,34 g, 16 mmoles) en HCl al 10% (acuoso), y se enfrió hasta 5ºC. Se añadió gota a gota una disolución acuosa de NaNO_{2} (1,5 g, 21 mmoles), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Después de 15 minutos de agitación, se añadió gota a gota una disolución acuosa de NaN_{3} (1,4 g, 21 mmoles), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. La reacción se agitó a 5ºC durante 30 minutos, y se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente. El producto se extrajo con DCM, y después la capa acuosa se basificó (con NaOH al 50% hasta pH 13) y después se extrajo nuevamente con DCM. El secado (MgSO_{4}) y la eliminación del disolvente produjo un aceite amarillo (2,6 g, 82%).
RMN ^{1}H \delta: 3,89 (s, 3H); 7,61 (dd, 1H); 7,78 (dd, J = 8,85, 1,70 Hz, 1H); 8,02 (dd, J = 8,95, 7,25 Hz, 1H).
Intermedio 128
5-ciano-1-hidroxi-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
Se burbujeó con nitrógeno una disolución de 1-óxido de 6-azidopiridin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 127, 2,6 g, 13 mmoles) en isopropanol durante 20 minutos, seguido del calentamiento a reflujo durante 16 horas. La disolución se concentró hasta un aceite rojo (2,55 g, 99%).
RMN ^{1}H \delta: 3,81 (s, 3H); 6,75 (d, J = 4,90 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 4,90 Hz, 1H).
Intermedio 129
5-ciano-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
Se añadió una disolución al 20% de TiCl_{3} (25 ml, 32 mmoles) en agua a una disolución de 5-ciano-1-hidroxi-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (Intermedio 128, 2,55 g, 15 mmoles) en MeOH. La reacción se calentó hasta una temperatura externa de 70ºC, durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró hasta un aceite naranja.
RMN ^{1}H \delta: 3,79-3,87 (m, 3H); 6,88 (dd, J = 3,86, 2,35 Hz, 1H); 7,02 (dd, J = 3,77, 2,07 Hz, 1H); 13,42 (s, 1H).
Intermedio 130
3,4-dicloro-5-ciano-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
Se disolvió 5-ciano-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (Intermedio 129, 0,95 g, 6,3 mmoles) en DCM anhidro, y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota TEA, y se agitó durante varios minutos seguido de la adición gota a gota de SO_{2}Cl_{2}. La reacción se agitó durante 20 minutos a 0ºC antes de calentarla hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo. La porción orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró hasta un sólido amarillo (1,32 g, 96%).
RMN ^{1}H \delta: 3,80-3,91 (m, 3H); 14,25 (s, 1H).
Intermedio 131
Ácido 3,4-dicloro-5-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 3, partiendo de 3,4-dicloro-5-ciano-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (Intermedio 130).
RMN ^{1}H \delta: 14,02 (s, 1H).
Intermedio 132
Cloruro de 3,4-dicloro-5-ciano-1H-pirrol-2-carbonilo
Se disolvió ácido 3,4-dicloro-5-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 131, 0,9 g, 0,2 mmoles) en cloruro de tionilo en exceso (5 ml), y se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en THF y se concentró (x2). El sólido (0,82 g, 89%) se bombeó hasta sequedad y se almacenó en argón.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 12,39 (s, 1H).
\newpage
Intermedio 133
2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
Se suspendieron piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (4,5 g, 22 mmoles), 2-bromo-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (5,0 g, 22 mmoles) y diisopropiletilamina (3,8 ml, 22 mmoles) en DMF anhidra, y se calentó a una temperatura externa de 130ºC durante 1,5 horas. La DMF se eliminó, y el sólido se repartió entre EtOAc y agua. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron hasta un sólido amarillo (7,05 g, 94%).
RMN ^{1}H \delta: 1,34-1,41 (m, 9H); 1,41-1,47 (m, 2H); 1,82 (dd, J = 12,81, 2,83 Hz, 2H); 3,15-3,28 (m, 2H); 3,54 (s, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,83-3,95 (m, 2H); 6,93 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 7,85 (s, 1H).
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Intermedio 134
2-(4-aminopiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
Se disolvió 2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-piperidin-1-il}-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 133, 6,92 g, 20 mmoles) en HCl 4 M en exceso en dioxano. Después de varios minutos, se formó un precipitado blanco, y después de 1 hora la reacción estaba terminada. El precipitado se separó por filtración, se lavó con éter y se secó, produciendo la sal de di-HCl, monohidratada (6,03 g, 96%). El sólido se disolvió después en NaHCO_{3} sat. puesto en el extractor continuo con DCM toda la noche. La porción orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró hasta un sólido blanco (3,84 g, 83%).
RMN ^{1}H \delta: 1,19-1,33 (m,2H); 1,57 (s, 2H); 1,70-1,83 (m, 2H); 2,76-2,89 (m, 1H); 3,12-3,25 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,87 (dt, J = 13,09, 3,72 Hz, 2H); 7,84 (s, 1H).
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Intermedio 135
4-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}quinolin-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 133, partiendo de 4-cloroquinolin-2-carboxilato de metilo (documento WO 9505378). El producto se purificó en una columna ultrarrápida con gel de sílice (0 \rightarrow 5% de MeOH en DCM), seguido de la recristalización en EtOAc.
RMN ^{1}H \delta: 1,37-1,44 (m, 9H); 1,63-1,78 (m, 2H); 1,93 (s, 1H); 1,98 (d, J = 7,54 Hz, 1H); 2,96 (t, J = 11,11 Hz, 2H); 3,56 (d, J = 12,25 Hz, 3H); 3,93 (s, 3H); 7,03 (d, J = 7,54 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,64-7,74 (m, 1H); 7,80 (td, J = 7,63, 1,32 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 7,91 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 7,54 Hz, 1H).
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Intermedio 136
Hidrocloruro de 4-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 134, partiendo de 4-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}quinolin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 135). El producto se obtuvo como la sal del monohidrocloruro.
RMN ^{1}H \delta: 1,89 (d, J = 10,17 Hz, 2H); 2,19 (s, 2H); 3,45-3,60 (m, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,24 (d, J = 13,00 Hz, 2H); 7,59 (s, 1H); 7,75 (t, J = 7,63 Hz, 1H); 7,97-8,05 (m, 1H); 8,12 (d, J = 8,48 Hz, 1H); 8,34 (d, J = 8,48 Hz, 1H); 8,60 (s, 2H).
Intermedios 137-142
Las siguientes quinolinas se prepararon vía el método de FR Alexandre, et al., Tetrahedron 2003, 59: 1413.
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Intermedio 137
4-cloro-8-metoxiquinolin-2-carboxilato de etilo 
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Intermedio 138
4-cloro-8-fluoroquinolin-2-carboxilato de metilo 
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Intermedio 139
4-cloro-8-metilquinolin-2-carboxilato de metilo 
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Intermedio 140
4-cloro-6-fluoroquinolin-2-carboxilato de metilo 
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Intermedio 141
4,8-dicloroquinolin-2-carboxilato de metilo 
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Intermedio 142
2-cloro-oxazol-4-carboxilato de etilo
En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 1,70 ml (14,3 mmoles) de nitrito de terc-butilo a una suspensión de 1,65 g (12,3 mmoles) de cloruro de cobre (II) en 50 ml de acetonitrilo. La suspensión resultante se calentó hasta 75ºC, después se añadieron 1,60 g (10,2 mmoles) de 2-aminooxazol-4-carboxilato de etilo (G Crank y MJ Foulis, J Med Chem 1971, 14:1075-1077) en porciones durante 20 min (desprendimiento de gas). Después de agitar durante 30 min adicionales, la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó con 50 ml de EtOAc, y se extrajo con agua (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío hasta un sólido oleoso oscuro. La cromatografía ultrarrápida a través de gel de sílice neutra, usando una mezcla 3:1 de hexano y EtOAc, dio 1,27 g (71%) del compuesto del título, que cristalizó en hexano como agujas blancas.
m/z (ES+): 176/177.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (t, 3H, J = 7,16); 4,48 (q, 2H, J = 7,16); 6,92 y 8,28 (s, 1H).
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Intermedios 143 a 148
Los siguientes compuestos en la tabla a continuación se obtuvieron mediante desprotección de los Intermedios 149 a 154 mediante tratamiento con un exceso de HCl 4 N en THF, un procedimiento análogo al usado en el Intermedio 46. El material bruto resultante se usó sin purificación adicional.
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(Tabla pasa a página siguiente)
25
26 
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Intermedio 149
3-alil-5-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-piperidin-1-il}benzoato de metilo
Se pesaron en un matraz 3-bromo-5-{4-[(terc-butoxi-carbonil)amino]piperidin-1-il}benzoato de metilo (Intermedio 104, 300 mg, 0,73 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (26 mg, 0,03 mmoles), trifurilfosfina (14 mg, 0,06 mmoles), y se colocaron en argón. Se añadió NMP (3 ml), seguido de la adición gota a gota de aliltributil-estaño (0,25 ml, 0,80 mmoles). La mezcla se agitó a 100ºC. Después de 64 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó secuencialmente con agua, seguido de salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando 25% de EtOAc/hexanos, para dar 174 mg del producto del título.
MS (ESP) (MH^{+}): 375 para C_{21}H_{30}N_{2}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,38 (s, 9H); 1,42-1,51 (m, 2H); 1,78-1,81 (m, 2H); 2,76 (t, 2H); 3,34-3,40 (m que solapa con agua, 3H); 3,64-3,68 (m, 2H); 3,81 (S, 3H); 5,04-5,13 (m, 2H); 5,94 (m, 1H); 6,86 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,28 (s, 1H).
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Intermedio 150
3-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-5-(2,3-dihidroxipropil)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó a partir de 3-alil-5-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-benzoato de metilo (Intermedio 149) y AD-mix \beta, usando el método descrito en J. Org. Chem. 1992, 57, 2768.
MS (ESP) (MH^{+}): 409 para C_{21}H_{32}N_{2}O_{6}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (s, 9H); 1,51-1,55 (m que solapa con agua, 2H); 1,89 (t, 1H); 2,05-2,09 (m, 3H); 2,71-2,80 (m, 2H); 2,82-2,92 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,65-3,75 (m, 4H); 3,90 (s, 3H); 3,97 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,48 (s, 1H).
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Intermedios 151 a 154
Los siguientes compuestos se prepararon mediante el siguiente método general: Se combinaron 4-(N-BOC amino)-piperidina (1,00 equivalente, 5,00 mmoles), acetato de paladio (II) (0,10 equiv.), BINAP (rac-2,2'-bis(difenilfosfinio)-1,1'-binaftilo, 0,10 equiv.), carbonato de cesio (1,40 equiv.) y haluro de arilo (1,00 equiv.). Los sólidos se desgasificaron y se colocaron en argón. Se añadió tolueno (10 ml), y la mezcla se agitó a 100ºC durante aproximadamente 16 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice.
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28
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Intermedio 155
4-yodopiridin-2-carboxilato de metilo
Éste se preparó a partir del ácido carboxílico correspondiente, tal como se describe bajo Intermedios 101-109.
MS (ESP) (MH^{+}): 264 para C_{7}H_{6}INO_{2}
Intermedio 156
1-óxido de 5-bromonicotinato de metilo
Se añadió una disolución de mCPBA (70%, 4,46 g, 18,11 mmoles) en DCM (100 ml) a una disolución de 5-bromonicotinato de metilo (3,11 g, 15,09 mmoles) en DCM (100 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante varias horas, se añadió (en porciones) mCPBA adicional (6,6 g, 26,77 mmoles) para llevar la reacción hasta su terminación. Después de 4 días, la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró hasta sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando 50% de EtOAc/hexanos hasta 100% EtOAc, para dar 1,16 g del producto del título.
MS (ESP) (M^{+}, MH^{2+}): 232, 234 para C_{7}H_{6}BrNO_{3}
RMN ^{1}H \delta: 3,89 (s, 3H); 7,95 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
Intermedio 157
[2-({4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-piperidin-1-il}carbonil)hidrazino]-(oxo)acetato de metilo
Se añadió gota a gota una disolución de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (comerc. disponible) (1,0 g, 5,0 mmoles), TEA (2,0 g, 20 mmoles) y DCM (30 ml) a fosgeno (20%) en tolueno (comerc. disponible) (10 ml, \sim 20 mmoles) a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente mientras se agitaba toda la noche. La mezcla se filtró para eliminar el material sólido, y el filtrado se concentró a presión reducida para producir el cloruro de carbamoilo (1,2 g). El cloruro de carbamoilo bruto (1,2 g, 5,0 mmoles), TEA (0,70 ml, 5,0 mmoles), hidrazino(oxo)acetato de metilo (0,59 g, 5 mmoles, referencia: J. Med. Pharm. Chem. 1961, vol. 4,(2), p. 259) y THF (20 ml) se combinaron y se calentaron a 60ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (DCM/acetona, relación 5:1 con 1% de MeOH), para producir 462 mg del compuesto del título.
MS (ESP): 345,1 (M+H) para C_{14}H_{24}N_{4}O_{6}
RMN ^{1}H \delta: 1,03 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 1,73 (d, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,45 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,92 (d, 2H); 6,94 (d, 1H); 8,72 (s, 1H); 10,48 (s, 1H).
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Intermedio 158
6-bromopiridin-2-carboxilato de metilo
Se suspendió ácido 6-bromopicolínico (411 mg, 2,03 mmoles) en MeOH anhidro (6 ml). Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,3 ml), y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h. Se añadió EtOAc, seguido de una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró hasta sequedad. El éster bruto (313 mg) se usó sin purificación adicional.
MS (ESP) (M, MH^{+2}): 216, 218 para C_{7}H_{6}NO_{2}
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Intermedio 159
5-bromotiofen-2-carboxilato de metilo
Obtenido a partir del ácido carboxílico correspondiente como se describe en el Intermedio 158.
MS (APCl) (M, MH^{+2}): 221, 223 para C_{6}H_{5}BrO_{2}S
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Intermedio 160
5-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo
Se combinaron TEA (0,20 ml, 1,34 mmoles), cloruro de para-toluenosulfonilo (255 mg, 1,34 mmoles), [2-({4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}carbonil)hidrazino]-(oxo)acetato de metilo (Intermedio 157) (460 mg, 1,34 mmoles) y DCM (8 ml), y se agitaron toda la noche. La mezcla se diluyó con DCM (150 ml) y se lavó con agua (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (DCM/acetona, relación 8:1 con 1% de MeOH), para producir 342 mg del compuesto del título.
MS (ESP): 326,9 (M+H) para C_{14}H_{22}N_{4}O_{5}
RMN ^{1}H \delta: 1,46 (s, 9H); 1,50 (m, 2H); 1,89 (d, 2H); 3,29 (t, 2H); 3,57 (m, 1H); 3,92 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 7,02 (d, 1H).
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Intermedios 161 y 162
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Intermedio 98, partiendo de acetoacetato de etilo y los SM enumerados. El material bruto resultante se usó sin purificación adicional.
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30 
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Intermedios 163-165
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Intermedio 97, partiendo de los pirimidinoles enumerados. El material bruto resultante se usó sin purificación adicional.
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31 
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Intermedios 166-168
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Intermedio 99, partiendo de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo y los SM enumerados.
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32
33 
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Intermedios 169-171
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Intermedio 100, partiendo de los SM enumerados.
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34 
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Intermedios 172-174
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Intermedio 70, partiendo de los SM enumerados.
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35
36 
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Intermedios 175-195
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Intermedio 16, partiendo de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo y los materiales de partida haloheteroarílicos enumerados a continuación (comercialmente disponibles excepto que se establezca de otro modo).
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37
38
39
40
41 
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Intermedio 196
2,6-dicloro-N-(3-morfolin-4-il-propil)-isonicotinamida
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del Intermedio 40, a partir de 3-morfolin-4-il-propan-1-amina y ácido 2,6-dicloroisonicotínico (ambos comercialmente disponibles).
MS (ES) (M+H): 318 para C_{13}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{2}
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Intermedios 197-220
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Intermedio 70 a partir de los SM enumerados a continuación. El material bruto resultante se usó sin purificación adicional.
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42
43
44
45
46
47
Intermedio 221
2,4-dibromo-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
Se añadió lentamente una disolución de 14 ml de n-butil-litio 1,6 N en hexano a una disolución de diisopropilamina (3,1 ml, 22 mmoles) en 80 ml de THF enfriado en un baño de hielo seco/acetona en una atmósfera inerte. La disolución se calentó hasta 0ºC y se enfrió nuevamente hasta -70ºC. Se añadió una disolución de 2,5-dibromotiazol en 20 ml de THF, y la mezcla se agitó durante 30 min antes de añadir cloroformiato de etilo (2,1 ml, 22 mmoles). Después de calentar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se paralizó con NaHCO_{3} acuoso, y se diluyó con EtOAc. El EtOAc se separó y se lavó con agua y con salmuera. El secado (MgSO_{4}) y la eliminación del disolvente dieron un aceite que se purificó mediante cromatografía (1:1 hexanos-DCM, seguido de gradiente de elución hasta 100% DCM), para dar 4,5 g de producto como un aceite que solidificó lentamente.
MS (ES): 316 (M+H)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,4 (t, 3H); 4,4 (q, 2H).
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Intermedio 222
4-bromo-2-{4-[(terc-butoxicarbonil)-amino]piperidin-1-il}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
Se calentó una disolución de 2,4-dibromo-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 221) (4,5 g, 14,3 mmoles), éster 4-piperidinil-, 1,1-dimetiletílico del ácido carbámico (2,86 g, 14,3 mmoles), y diisopropiletilamina (2,6 ml, 14,5 mmoles) en 45 ml de dioxano, a 100ºC durante 4 horas. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se separó y se lavó con salmuera. El secado (MgSO_{4}) y la eliminación del disolvente dio un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice (1:1 hexanos-DCM, seguido de gradiente de elución hasta 100% DCM, y después hasta 8% MeOH en DCM) para dar 2,1 g de producto.
MS (ES): 378, 380 (M+H)
RMN ^{1}H \delta: 1,24 (t, J = 7,06Hz, 3H); 1,33-1,47 (m, 11H); 1,80 (s, 2H); 3,13-3,31 (m, 2H); 3,54 (s, 1H); 3,83 (s, 2H); 4,19 (q, J = 7,10Hz, 2H); 6,95 (d, J = 7,91 Hz, 1H).
Intermedio 223
2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}4-ciano-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
Una disolución de 4-bromo-2-{4-[(terc-butoxi-carbonil)amino]piperidin-1-il}-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 222) (1,3 g, 2,9 mmoles), Zn(CN)_{2} (250 mg, 2,2 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (125 mg, 0,13 mmoles) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (151 mg, 13 mmoles) en 20 ml de DMF en argón se calentó a 130ºC durante 1 hora en un reactor de microondas. El disolvente se eliminó, y el residuo se recogió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. El secado (MgSO_{4}) y la eliminación del disolvente dieron un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice (DCM, seguido de gradiente de elución hasta 5% de MeOH en DCM), para dar 1,9 g de producto como un sólido amarillo.
RMN ^{1}H \delta: 1,28 (t, J = 7,06Hz, 3H); 1,31-1,52 (m, 11H); 1,72-1,95 (m, 2H); 3,19-3,33 (m, 2H); 3,54 (s, 1H); 3,89 (d, J = 13,19Hz, 2H); 4,29 (q, J = 7,16Hz, 2H); 6,95 (s, 1H).
Intermedio 224
Cloruro de 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carbonilo
Una disolución de ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3) en 50 ml de SOCl_{2} se calentó a reflujo durante 30 min. El disolvente se eliminó, y el residuo se secó a vacío.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 9,0 (s, 1H); 2,4 (s, 3H).
Ejemplos Ejemplo 1 2-[(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)metil]-1-metil-1H-imidazol-4-ilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla de hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1, 243 mg, 0,777 mmoles) y 2-formil-1-metil-1H-imidazol-4-ilcarbamato de terc-butilo (documento WO03/002567) (175 mg, 0,777 mmoles) en THF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (494 mg, 2,33 mmoles) en dos porciones, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y Na_{2}CO_{3} acuoso al 10%. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar 398 mg de un sólido amarillo pálido, 100 mg de los cuales se disolvieron en DMSO y se purificaron mediante HPLC preparativa usando un gradiente de 20-95% de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) para dar la sal del TFA del compuesto del título.
MS (ES^{-}): 483,30, 485,37 para C_{21}H_{30}Cl_{2}N_{6}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,55 (s, 9H); 1,95 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,18 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,93 (m, 1H); 4,38 (s, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,99 (s, 1H); 11,89 (br s, 1H).
Ejemplo 2 3,4-dicloro-5-metil-N-{1-[2-(metilsulfonil)-pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1H-pirrol-2-carboxamida
Una suspensión de 3,4-dicloro-5-metil-N-{1-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 306, 200 mg, 0,5 mmoles) en DCM anhidro (8 ml) se trató con mCPBA al 70% (250 mg, 1 mmol). La disolución resultante se agitó en nitrógeno durante 1 h, después se diluyó con DCM y se lavó con disolución acuosa al 10% de NaHCO_{3}. La porción acuosa se extrajo una vez con DCM, y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar 215 mg de un sólido blanquecino. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando un gradiente de 20-60% de acetonitrilo/agua (0,1% de TFA) para dar la sal del TFA del compuesto del título (103,1 mg).
MS (ES^{-}): 430,11, 432,11 para C_{16}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,29 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,92 (s, 3H); 2,94 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,21 (m, 2H); 3,84 (m, 1H); 6,87 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 11,73 (s, 1H).
Ejemplo 3 3,4-dicloro-5-metil-N-{1-[2-(metilsulfinil)-pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1H-pirrol-2-carboxamida
Una suspensión de 3,4-dicloro-5-metil-N-{1-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 306, 114,6 mg, 0,2863 mmoles) en DCM anhidro (5 ml) a 0ºC se trató con mCPBA al 70% (77,6 mg, 0,314 mmoles). La reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y después se paralizó con disolución acuosa al 10% de Na_{2}SO_{3}. Las fases se separaron, y la porción acuosa se extrajo con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa diluida de Na_{2}CO_{3} y con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo pálido que se purificó mediante HPLC preparativa usando un gradiente de 20-60% de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) para dar la sal del TFA del compuesto del título (67,0 mg).
MS (ES^{-}): 414,15, 416,15 para C_{16}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{2}S
RMN ^{1}H \delta: 1,43 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,07 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,06 (m, 2H); 4,02 (m, 2H); 4,22 (m, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 11,87 (s, 1H).
Ejemplo 4 N-(1-(6-amino-2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il]-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se combinaron en DMF (15 ml) hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1, 500 mg, 1,6 mmoles), 4-amino-2,6-dicloropirimidina (262 mg, 1,6 mmoles), y Et_{3}N (0,45 ml, 3,2 mmoles), y se calentó a 100ºC en nitrógeno durante 1 h. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar un aceite marrón. Se añadió aproximadamente 1 ml de DMF al aceite, seguido de la adición lenta de agua. La trituración dio como resultado un sólido marrón claro (212 mg) que se recogió por filtración. 66 mg de este material bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando un gradiente de 20-60% de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) para dar la sal del TFA del compuesto del título (21 mg).
MS (ES^{-}): 401,12, 403,13, 405,13 para C_{15}H_{17}Cl_{3}N_{6}O
RMN ^{1}H \delta: 1,38 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,97 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 5,66 (s, 2H); 6,68 (m, 1H); 7,12 (d, 1H); 11,89 (s, 1H).
Ejemplo 5 N-{(1-[6-(acetilamino)-2-cloropirimidin-4-il]piperidin-4-il}-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se combinaron en DMF (6 ml) hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1, 280 mg, 0,896 mmoles), N-(2,6-dicloropirimidin-4-il)acetamida (Intermedio 7, 184,5 mg, 0,896 mmoles) y TEA (0,25 ml, 1,79 mmoles), y se calentaron a 100ºC en nitrógeno durante 1 h. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron, y la porción acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar un líquido marrón (aún había algo de DMF), que se trituró con agua. El sólido marrón claro resultante (76 mg) se purificó mediante HPLC preparativa usando un gradiente de 20-60% de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) para dar la sal del TFA del compuesto del título (20 mg).
MS (ES^{-}): 445,14, 447,14, 448,14 para C_{17}H_{19}Cl_{3}N_{6}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,45 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 3,09 (m, 2H); 4,04 (m, 2H); 4,22 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 10,67 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
Ejemplo 6 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo
Se añadió gota a gota una disolución de 2,4-dicloropirimidin-6-carboxilato de metilo (comercialmente disponible) (0,95 g, 4,6 mmoles) en DMF (5 ml) a una disolución de hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1, 0,43 g, 4,6 mmoles) y TEA (0,92 g, 9,2 mmoles) en DMF (10 ml), en nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción agitada, y el material que precipitó se recogió y se lavó con agua/acetonitrilo (1:1,15 ml) para dar 1,9 g del compuesto del título. Una muestra analítica se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, 20-95%).
MS (ESP): 446,3 (M+H) para C_{17}H_{18}Cl_{3}N_{5}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,73-1,83 (m, 2H); 2,14 (d, 2H); 2,39 (s, 3H); 3,40-3,52 (m, 2H); 4,09 (s, 3H); 4,30-4,45 (m, 2H); 4,60-4,80 (m, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 12,2 (s, 1H).
Ejemplo 7 Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico
Se añadió tiometóxido de sodio (0,275 g, 3,94 mmoles) a una disolución de 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6, 0,44 g, 0,99 mmoles) en DMF (3 ml), en nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se paralizó mediante adición de agua (5 ml) y HCl 1 N (5 ml), después se diluyó con EtOAc (100 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa (gradiente de agua/acetonitrilo, 10-95%) para producir 275 mg del compuesto del título.
MS (ESP): 444,3 (M+H) para C_{17}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,40-1,60 (m, 2H); 1,80 (d, 2H); 2,06 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 3,09 (t, 2H); 4,0-4,15 (m, 1H); 4,10-4,50 (m, 2H); 5,50-6,50 (br s, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,11 (d, 1H); 11,85 (s, 1H).
Ejemplo 8 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-2-(metiltio)-pirimidin-4-carboxamida
Se añadió HATU (197 mg, 0,52 mmoles) a una disolución de TEA (0,14 ml, 1,0 mmoles), ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 7, 230 mg, 0,52 mmoles) e hidrocloruro de metoxilamina (43 mg, 0,52 mmoles) en DMF (3 ml), en nitrógeno. La mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (10 ml), y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (5 ml), con disolución saturada de NaHCO_{3} (5 ml) y con salmuera (5 ml). Las capas acuosas se extrajeron nuevamente con EtOAc (25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 400 mg de producto bruto, que se purificó mediante
HPLC de fase inversa preparativa (gradiente de agua/acetonitrilo, 20-95%) para dar 200 mg del compuesto del título.
MS (ESP): 473,3 (M+H) para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{6}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,42-1,52 (m, 2H); 1,80-1,88 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 4,00-4,14 (m, 1H); 4,20-4,50 (m, 2H); 6,94 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 11,70 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
Ejemplo 9 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-carboxilato de metilo
Se agitó una disolución de 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6, 300 mg, 0,67 mmoles), morfolina (58 mg, 0,67 mmoles) y TEA (0,09 ml, 0,67 mmoles) en DMF (3 ml) a 60ºC en nitrógeno durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc (75 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para producir 320 mg del compuesto del título. Una muestra analítica se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, 20-95%).
MS (ESP): 497,4 (M+H) para C_{21}H_{26}Cl_{2}N_{6}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,40-1,58 (m, 2H); 1,81 (d, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,06 (t, 2H); 3,58 (br s, 8H); 3,75 (s, 3H); 3,95-4,10 (m, 1H); 4,15-4,40 (m, 2H); 6,65 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 11,90 (s, 1H).
Ejemplo 10 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-2-(metilsulfonil)-pirimidin-4-carboxamida
Se añadió mCPBA (70%, 104 mg, 0,42 mmoles) a una suspensión de 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-2-(metiltio)-pirimidin-4-carboxamida (Ejemplo 8, 100 mg, 0,21 mmoles) en DCM (15 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con disolución saturada de Na_{2}CO_{3} (10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, 15-95%).
MS (ESP): 505,3 (M+H) para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{6}O_{5}S
RMN ^{1}H \delta: 1,45-1,62 (m, 2H); 1,88 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,15-3,35 (m, 2H); 3,33 (s, 3H); 3,66 (s, 3H); 4,02-4,18 (m, 2H); 4,45-4,70 (m, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 11,91 (s, 1H); 11,98 (s, 1H).
Ejemplo 11 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxipirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, partiendo del ácido 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 32) e hidrocloruro de metoxilamina.
MS (ESP): 461,2 (M+H) para C_{17}H_{19}Cl_{3}N_{6}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,45-1,59 (m, 2H); 1,89 (d, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,12-3,30 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,04-4,17 (m, 2H); 4,35-4,62 (m, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 11,95 (s, 2H).
Ejemplo 12 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, partiendo del ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 310) e hidrocloruro de metoxilamina.
MS (ESP): 512,4 (M+H) para C_{21}H_{27}Cl_{2}N_{7}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,40-1,65 (m, 2H); 1,81 (d, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,50-3,70 (m, 8H); 3,62 (s, 3H); 3,90-4,10 (m, 1H); 4,15-4,32 (m, 2H); 6,57 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 11,61 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
Ejemplo 13 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-(2-morfolin-4-iletil)pirimidin-4-carboxamida
Una disolución de 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6, 380 mg, 0,85 mmoles), 2-morfolin-4-iletanamina (222 mg, 1,70 mmoles) y TEA (0,12 ml, 0,85 mmoles) en DMF (3 ml) se agitó a 60ºC en nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (75 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante HPLC de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, 5-95%) proporcionó 110 mg del compuesto del título.
M-S (ESP): 544,5 (M+H) para C_{22}H_{28}Cl_{3}N_{7}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,40-1,55 (m, 2H); 1,88 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,95-3,30 (m, 6H); 3,40-3,65 (m, 6H); 3,70-4,50 (m, 5H); 7,18 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,86 (t, 1H); 11,94 (s, 1H).
Ejemplo 14 Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(metilsulfonil)-pirimidin-4-carboxílico
Se añadió mCPBA (70%, 164 mg, 0,67 mmoles) a una suspensión de ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 7, 151 mg, 0,34 mmoles) en DCM (15 ml) a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. La mezcla se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente durante un periodo de 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, 5-95%) para producir 32 mg del compuesto del título.
MS (ESP): 476,1 (M+H) para C_{17}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{5}S
RMN ^{1}H \delta: 1,45-1,59 (m, 2H); 1,89 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,10-3,30 (m, 2H); 3,27 (s, 3H); 4,00-4,15 (m, 2H); 4,48-4,70 (m, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,46 (s, 1H); 11,92 (s, 1H); 13,80 (s, 1H).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 15 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-2-(metil-sulfinil)-pirimidin-4-carboxamida
Se añadió mCPBA (70%, 86 mg, 0,35 mmoles) a una suspensión de 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-2-(metiltio)-pirimidin-4-carboxamida (Ejemplo 8, 166 mg, 0,35 mmoles) en DCM (12 ml) a 0ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con disolución de Na_{2}SO_{3} (5%, 10 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante HPLC de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, 10-95%) dio 45 mg del producto del título.
MS (ESP): 489,1 (M+H) para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{6}O_{4}S
RMN ^{1}H \delta: 1,40-1,60 (m, 2H); 1,88 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,84 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 3,64 (s, 3H); 4,00-4,15 (m, 2H); 4,40-4,80 (m, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 11,91 (s, 2H).
Ejemplo 16 Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-[(2-hidroxietil)tio]-pirimidin-4-carboxílico
Una suspensión de 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6, 150 mg, 0,34 mmoles), 2-mercaptoetanol (31 mg, 0,40 mmoles) y carbonato de potasio (139 mg, 1,01 mmoles) en DMF (3 ml) se agitó a 65ºC en nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc (75 ml) y HCl 1 N (3 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vació. La purificación del residuo mediante HPLC de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, 10-95%) dio 39 mg del compuesto del título.
MS (ESP): 474,2 (M+H) para C_{18}H_{21}Cl_{2}N_{5}O_{4}S
RMN ^{1}H \delta: 1,40-1,55 (m, 2H); 1,83 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,07-3,20 (m, 4H); 3,52-3,62 (m, 2H); 4,00-4,40 (m, 5H); 7,00 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 11,90 (s, 1H).
Ejemplo 17 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-[(2-hidroxietil)tio]-pirimidin-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se aisló también del Ejemplo 16.
MS (ESP): 488,2 (M+H) para C_{19}H_{23}Cl_{2}N_{5}O_{4}S
RMN ^{1}H \delta: 1,40-1,55 (m, 2H); 1,84 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,05-3,22 (m, 4H); 3,56 (t, 2H); 4,00-4,40 (m, 4H); 7,00 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 11,91 (s, 1H).
Ejemplo 18 2-cloro-6-(4-{[(4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotinamida
se añadieron diisopropiletilamina (0,34 ml, 2,0 mmoles), EDC (0,121 g, 0,63 mmoles) y HOAT (0,086 g, 0,63 mmoles) a una disolución agitada de ácido 4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 8, 0,1 g, 0,63 mmoles) en DMF (2 ml), a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 15 minutos, después se añadió una disolución de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinamida (Intermedio 70, 0,19 g, 0,75 mmoles) en 3 ml de DMF. La reacción se concentró después de 2 horas, y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2), las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N, con agua y con salmuera, después se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, 20-95%) para dar el producto del título como un sólido blanco.
MS (ES): 396 (M+1) para C_{17}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,46 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 6,74 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,69 (m, 2H); 8,15 (s, 1H); 11,59 (br s, 1H).
Ejemplo 19 2-(4-{[(4-bromo-5-etil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-cloroisonicotinamida
Se añadieron diisopropiletilamina (0,28 ml, 1,64 mmoles), EDC (0,088 g, 0,46 mmoles) y HOAT (0,063 g, 0,46 mmoles) a una disolución agitada de ácido 4-bromo-5-etil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 10, 0,1 g, 0,46 mmoles) en DMF (1,5 ml), a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 30 min., y se añadió una disolución de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinamida (Intermedio 70, 0,14 g, 0,55 mmoles) en 3 ml de DMF. La reacción se agitó toda la noche, después se concentró a vacío y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N, con agua y con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado como un sólido blanco.
MS (ES): 456 (M+1) para C_{18}H_{21}BrClN_{5}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,09 (t, 3H); 1,47 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 3,04 (t, 2H); 3,30 (q, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 6,79 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 11,64 (br s, 1H).
Ejemplo 20 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotinamida
Se añadieron diisopropiletilamina (0,063 ml, 0,37 mmoles), EDC (0,095 g, 0,31 mmoles) y HOAT (0,042 g, 0,31 mmoles) a una disolución agitada de ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3, 0,060 g, 0,31 mmoles) en DMF (1,0 ml), a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 30 min., y se añadió una disolución de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinamida (Intermedio 70, 0,096 g, 0,37 mmoles) en 1 ml de DMF. La reacción se agitó toda la noche, después se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N, con agua y con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado como un sólido blanco (40 mg).
MS (ES): 431 (M+1) para C_{17}H_{18}Cl_{3}N_{5}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,56 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,11 (t, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 6,97 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,69 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 11,95 (s, 1H).
Ejemplo 21 2-cloro-6-(4-{[(4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotinamida
Se añadieron diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,56 mmoles), EDC (0,09 g, 0,46 mmoles) y HOAT (0,064 g, 0,46 mmoles) a una disolución agitada de ácido 4-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 13, 0,07 g, 0,47 mmoles) en DMF (1,5 ml), a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 30 min., y se añadió una disolución de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinamida (Intermedio 70, 0,16 g, 0,56 mmoles) en 1 ml de DMF. La reacción se agitó toda la noche, después se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N, con agua y con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado como un sólido blanco (13 mg).
MS (ES): 387 (M+1) para C_{18}H_{19}ClN_{6}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,48 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 4,04 (m, 1H); 4,26 (m, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 12,23 (s, 1H).
Ejemplo 22 2-cloro-6-(4-{[(4-cloro-5-etil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotinamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 18, acoplando hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinamida (Intermedio 70) con ácido 4-cloro-5-etil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 71).
MS (ES): 410 (M+1) para C_{18}H_{21}Cl_{2}N_{5}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,10 (t, 3H); 1,45 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 2,54 (q, 2H); 3,04 (t, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,27 (m, 2H); 6,73 (d, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 11,57 (s, 1H).
Ejemplo 23 2-cloro-6-(4-{[(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotinamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 18, usando hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinamida (Intermedio 70) y ácido 3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico (comercialmente disponible).
MS (ES): 476 (M+1) para C_{18}H_{22}ClN_{5}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,46 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 3,09 (t, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,23 (m, 2H); 5,63 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 10,69 (s, 1H).
Ejemplo 24 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotinamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 18, acoplando hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinamida (Intermedio 70) con ácido 3,4-dicloro-5-etil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 73).
MS (ES): 446 (M+1) para C_{18}H_{20}Cl_{2}N_{5}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,12 (t, 3H); 1,56 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,56 (q, 2H); 3,11 (t, 2H); 4,06 (m, 1H); 4,24 (m, 2H); 6,97 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,69 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 11,92 (s, 1H).
Ejemplo 25 2-cloro-6-(4-{[(3-etil-4,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotinamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 18, acoplando hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinamida (Intermedio 70) con ácido 3-etil-4,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico (comercialmente disponible).
MS (ES): 404 (M+1) para C_{20}H_{26}Cl_{3}N_{5}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 0,97 (t, 3H); 1,43 (m, 2H); 1,82 (s, 3H); 1,90 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 2,65 (q, 2H); 3,07 (t, 2H); 3,99 (m, 1H); 4,22 (m, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,06 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 10,48 (s, 1H).
Ejemplo 26 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dietil-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotinamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 18, acoplando hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinamida (Intermedio 70) con ácido 3,4-dietil-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (comercialmente disponible).
MS (ES): 418 (M+1) para C_{21}H_{28}ClN_{5}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 0,94-1,04 (m, 6H); 1,43 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 2,28 (q, 2H); 2,63 (q, 2H); 3,07 (t, 2H); 4,08 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 10,51 (s, 1H).
Ejemplo 27 2-cloro-6-(4{[(4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotinamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 18, acoplando hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinamida (Intermedio 70) con ácido 4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 75).
MS (ES): 408 (M-1) para C_{18}H_{21}Cl_{2}N_{5}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,47 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 4,00 (m, 1H); 4,21 (m, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,68 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 11,17 (s, 1H).
Ejemplo 28 2-cloro-6-(4-{[(4-ciano-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotinamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 18, acoplando hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinamida (Intermedio 70) con ácido 4-ciano-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxílico (comercialmente disponible).
MS (ES): 399 (M-1) para C_{19}H_{21}ClN_{6}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,48 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,08 (t, 2H); 4,01 (m, 1H); 4,21 (m, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,68 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 11,77 (s, 1H).
Ejemplo 29 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
Se añadieron diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,12 mmoles), EDC (0,098 g, 0,51 mmoles) y HOAT (0,070 g, 0,51 mmoles) a una disolución agitada de ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3, 0,1 g, 0,51 mmoles) en DMF (1,5 ml) a temperatura ambiente.
La disolución resultante se agitó durante 30 min., y se añadió hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermedio 81; 0,163 g, 0,62 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, en nitrógeno. La reacción se agitó toda la noche, después se concentró a vacío, y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1 N, con agua y con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo, 20-95%) para dar el producto deseado como un sólido blanco (50 mg).
MS (ES): 402 (M+1) para C_{15}H_{17}Cl_{2}N_{5}O_{2}S
RMN ^{1}H \delta: 1,58 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,17 (t, 2H); 3,81 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 7,07 (br s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,61 (br s, 1H); 7,71 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
Ejemplo 30 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 29, acoplando ácido 3,4-dicloro-5-etil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 73) con hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermedio 81).
MS (ES): 416 (M+1) para C_{16}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{2}S
RMN ^{1}H \delta: 1,11 (t, 3H); 1,66 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 2,56 (q, 2H); 3,24 (t, 2H); 3,81 (m, 2H); 4,06 (m, 1H); 7,14 (br s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,71 (br s, 1H); 7,78 (s, 1H); 11,94 (s, 1H).
Ejemplo 31 Ácido 6-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-cloropirimidin-4-carboxílico
Se calentó hidróxido de litio (2 M, 4 ml) hasta 40ºC, y se añadió una disolución de 6-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-cloro-pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 73, 0,180 g, 0,394 mmoles) en MeOH. La reacción se agitó a 40ºC durante 30 min. Se eliminó el MeOH, y la disolución acuosa se enfrió hasta 0ºC y se acidificó con HCl 6 M. La disolución ácida se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un sólido rosado (0,15 g, 86%). Una muestra analítica se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua (0,1% de TFA), 20-95%).
MS(ES): 443 (M+1) para C_{16}H_{17}BrClN_{5}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,45 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 3,17 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 4,06 (m, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 11,67 (s, 1H).
Ejemplo 32 Ácido 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6) mediante un método análogo al del Ejemplo 31.
MS (ES): 432 (M+1) para C_{16}H_{16}Cl_{3}N_{5}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,57 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,21 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 4,36 (m, 2H); 7,22 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 11,96 (s, 1H).
Ejemplo 33 6-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-cloro-N-metoxi-pirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, acoplando ácido 6-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-2-cloropirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 31) con hidrocloruro de metoxilamina (comercialmente disponible).
MS (ES): 473 (M+1) para C_{17}H_{20}BrClN_{6}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,43 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,24 (m, 2H); 3,16 (t, 3H); 4,06 (m, 1H); 4,71 (m, 2H); 6,79 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 11,65 (s, 1H); 11,94 (s, 1H).
Ejemplo 34 6-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-2-(metiltio)-pirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, acoplando ácido 6-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 35) con hidrocloruro de metoxilamina (comercialmente disponible).
MS (ES): 484 (M+1) para C_{18}H_{23}BrN_{6}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,38 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 4,03 (m, 1H); 4,37 (m, 2H); 6,78 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 11,66 (s, 1H); 11,75 (s, 1H).
Ejemplo 35 Ácido 6-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 6-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-2-cloropirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 73) mediante un método análogo al del Ejemplo 7.
MS (ES): 455 (M+1) para C_{17}H_{20}BrN_{5}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,44 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 3,12 (t, 2H); 4,06 (m, 1H); 4,36 (m, 2H); 6,79 (s, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 11,67 (s, 1H); 11,66 (s, 1H).
Ejemplo 36 6-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-cloropirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, acoplando ácido 6-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-cloropirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 31) con amoniaco 2M en MeOH.
MS (ES): 443 (M+1) para C_{16}H_{18}BrClN_{6}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,45 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 4,06 (m, 1H); 4,39 (m, 2H); 6,79 (s, 1H); 7,30(s, 1H); 7,79(d, 1H); 7,83(s, 1H); 7,95 (s, 1H); 11,68(s, 1H).
Ejemplo 37 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, acoplando ácido 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 32) con amoniaco 2M en MeOH.
MS (ES): 431 (M+1) para C_{16}H_{17}Cl_{3}N_{6}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,56 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,30 (t, 2H); 4,12 (m, 1H); 4,36 (m, 2H); 7,23 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 11,97 (s, 1H).
Ejemplo 38 6-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, acoplando ácido 6-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(metiltio)pirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 35) con amoniaco 2M en MeOH (comercialmente disponible).
MS (ES): 454 (M+1) para C_{17}H_{21}BrN_{6}O_{2}S
RMN ^{1}H \delta: 1,43 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 3,11 (t, 2H); 4,04 (m, 1H); 4,45 (br s, 2H); 6,78 (s, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,74 (s, 2H); 7,93 (s, 1H); 11,67 (s, 1H).
Ejemplo 39 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N,2-dimetoxipirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, partiendo del ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-2-metoxipirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 311) e hidrocloruro de metoxilamina.
MS (ES): 457 (M+1) para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{6}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,52 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,17 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,09 (m, 1H); 4,32 (m, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 11,81 (s, 1H); 11,96 (s, 1H).
Ejemplo 40 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-etoxi-N-metoxipirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, partiendo del ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-2-etoxipirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 312) e hidrocloruro de metoxilamina.
MS (ES): 471 (M+1) para C_{19}H_{24}Cl_{2}N_{6}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,28 (t, 3H); 1,52 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,66 (s, 3H); 4,09 (m, 1H); 4,32 (m, 2H); 4,32 (q, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 11,80 (s, 1H); 11,96 (s, 1H).
Ejemplo 41 3,4-dicloro-N-[1-(4-cloro-6-metoxi-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se añadió una disolución de 2,4-dicloro-6-metoxi-1,3,5-triazina (comercialmente disponible) (0,05 g, 0,32 mmoles) en DMF (0,5 ml) a una disolución de hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1, 0,1 g, 0,32 mmoles) y TEA (0,06 g, 0,64 mmoles) en DMF (1,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Durante el tratamiento acuoso, algo del producto precipitó, y se recogió mediante filtración por succión. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el producto deseado con una pequeña cantidad de impurezas.
MS (ESP): 419 (M+1) para C_{15}H_{17}Cl_{3}N_{6}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,54 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 3,88 (t, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,45 (t, 2H); 7,25 (d, 1H); 12,01 (s, 1H).
Ejemplo 42 2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-cloroisonicotinamida
Se añadió disolución de HCl 4 N/ dioxano (10 ml) a 1-[4-(aminocarbonil)-6-cloropiridin-2-il]piperidin-4-il-carbamato de terc-butilo (Intermedio 16, 100 mg, 0,282 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El disolvente se eliminó a vacío, y se añadió éter dietílico anhidro (25 ml). El disolvente se eliminó a vacío, y el sólido marrón resultante se secó a vacío durante varias horas. La LCMS indicó un producto puro, la sal de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloro-isonicotinamida (MS M+H:255). Se añadieron 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de pentafluorofenilo (Intermedio 17) (104 mg, 0,282 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (98 \mul, 0,564 mmoles) a la sal de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinamida (82 mg, 0,282 mmoles) en DMA anhidra (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 18 h, y se filtró y se purificó mediante HPLC semipreparativa usando CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) para dar el compuesto del título (28 mg).
MS (ES, M+H): 442 para C_{17}H_{19}ClN_{5}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,25 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,93 (s, 3H); 2,83 (m, 2H); 3,88 (m, 1H); 4,29 (m, 2H); 6,64 (d, 1H); 6,8 (s, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 11,54 (s, 1H).
Ejemplo 43 2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-cloroisonicotinato de metilo
Se añadieron 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de pentafluorofenilo (Intermedio 17, 1,81 g, 4,90 mmoles) y TEA (682 \mul, 4,9 mmoles) a la sal de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinato de metilo (Intermedio 93; 1,5 g, 4,90 mmoles) en DMA anhidra (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 18 h, después se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El material sólido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con mezcla de EtOAc / n-hexanos (7:3), para dar el compuesto del título como un sólido marrón (1,7 g).
MS (ES, M+H): 456 para C_{18}H_{2}BrClN_{4}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,39 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,00 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,99 (m, 1H); 4,23 (d, 2H); 6,80 (d, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 11,26 (s, 1H).
Ejemplo 44 Ácido 2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-cloroisonicotínico
Se disolvió 2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-cloroisonicotinato de metilo (Ejemplo 43, 1,7 g, 3,72 mmoles) en THF (10 ml). Se añadió hidróxido de litio 2 N (10 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se acidificó con HCl 1 N, y se extrajo con EtOAc (3x50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío.
MS (ES, M+H): 442 para C_{17}H_{18}BrN_{4}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,29 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 2,04 (s, 3H); 2,91 (m, 2H); 3,89 (m, 1H); 4,13 (d, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,84 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 11,26 (s, 1H).
Ejemplo 45 2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-cloro-N-metoxi-isonicotinamida
Se agitaron ácido 2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-cloroisonicotínico (Ejemplo 44, 150 mg, 0,34 mmoles), HATU (129 mg, 0,34 mmoles), HOAT (46,25 mg, 0,34 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (116 \mul, 0,68 mmoles) en DMF anhidra (3 ml), durante 30 minutos. Se añadieron hidrocloruro de metoxilamina (28,4 mg, 0,340 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (58 \mul, 0,340 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y la mezcla bruta se filtró, después se purificó mediante HPLC de fase inversa semipreparativa, eluyendo con CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA). (23 mg).
MS (ES, M+H): 472 para C_{18}H_{21}BrClN_{5}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,36 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 2,96 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,17 (d, 2H); 6,76 (d, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,71 (d, 1H); 11,63 (s, 1H); 11,92 (s, 1H).
Ejemplo 46 3,4-dicloro-N-(1-{6-cloro-4-[(1E)-N-hidroxi-etanimidoil]piridin-2-il}piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvió N-[1-(4-acetil-6-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 115) (49 mg, 0,114 mmoles) en EtOH (2 ml). Se añadió piridina (74 \mul, 0,913 mmoles), seguido de hidrocloruro de hidroxilamina (63,4 mg, 0,913 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa semipreparativa, eluyendo con CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA). (28 mg).
MS (ES, M+H): 446 para C_{18}H_{20}Cl_{3}N_{5}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 146 (m, 2H); 1,83 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 3,02 (m, 2H); 3,99 (m, 1H); 4,17 (d, 2H); 6,83 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 11,65 (s, 1H); 11,93 (s, 1H).
Ejemplo 47 N-(1-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-6-cloro-2-piridinil}-4-piperidinil)-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvió 3,4-dicloro-N-[1-(6-cloro-4-cianopiridin-2-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 95; 150 mg, 0,362 mmoles) en MeOH (5 ml), y se añadió TEA (100 \mul, 0,724 mmoles). Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (25,2 mg, 0,362 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el precipitado resultante se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa semipreparativa, eluyendo con CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA). (80 mg).
MS (ES, M+H): 447 para C_{17}H_{19}Cl_{3}N_{6}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,35 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 2,06 (s, 3H); 2,94 (m, 2H); 3,89 (m, 1H); 4,07 (d, 2H); 6,04 (br m, 2H); 6,78 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,13 (d, 1H); 9,98 (s, 1H); 11,85 (s, 1).
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Ejemplo 48 1-[6-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)piridin-2-il]-piperidin-4-il-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato
Se disolvieron 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 1-(6-cloro-4-cianopiridin-2-il)piperidin-4-ilo (Ejemplo 308, 64 mg, 0,154 mmoles), azida sódica (12 mg, 0,185 mmoles) y cloruro de amonio (8,3 mg, 0,154 mmoles) en DMF anhidra (2 ml), y la mezcla se calentó a 120ºC durante 8 h. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa semipreparativa, eluyendo con CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) (48 mg).
MS (ES, M+H): 456 para C_{17}H_{16}Cl_{3}N_{7}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,67 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,66 (m, 2H); 3,79 (m, 2H); 5,19 (m, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 12,24 (s, 1H).
Ejemplo 49 3,4-dicloro-5-metil-N-[1-(1-metil-5-nitro-1H-imidazol-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida
Se añadió TEA (0,26 ml, 1,86 mmoles) a una mezcla de 2-bromo-1-metil-5-nitro-1H-imidazol (G.B. Barlin, J. Chem. Soc. B, 1967, 641; 126 mg, 0,61 mmoles) e hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1, 191 mg, 0,61 mmoles) en 1-metil-2-pirrolidinona (1,5 ml). Usando un Sintetizador por Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas en modo único a 150ºC durante 30 min. Se añadió EtOAc, y la disolución se lavó con agua (2X). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando 50% de EtOAc/hexanos, para dar 158 mg del producto del título.
MS (ESP): 401 (MH^{+}) para C_{15}H_{18}Cl_{2}N_{6}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,73-1,86 (m, 2H); 1,97-2,01 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 3,56-3,64 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 7,34 (d, 1H); 8,02 (s, 1H); 12,19 (s, 1H).
Ejemplo 50 3,4-dicloro-5-metil-N-(1-(1-metil-4-nitro-1H-imidazol-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida
Se obtuvieron 30 mg del producto del título usando un procedimiento similar al usado en el Ejemplo 52, partiendo de 2-bromo-1-metil-4-nitro-1H-imidazol (G.B. Barlin, J. Chem. Soc. B, 1967, 641).
MS (ESP): 401 (MH^{+}) para C_{15}H_{18}Cl_{2}N_{6}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,76-1,86 (m, 2H); 1,98-2,01 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 3,02 (t, 2H); 3,42-3,52 (m que solapa con agua, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,03 (m, 1H); 7,35 (d, 1H); 8,28 (s, 1H); 12,06 (s, 1H).
Ejemplo 51 (2S)-4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metilo y 1-terc-butilo
Se agitaron el éster metílico de la N-BOC-trans-4-hidroxi-L-prolina (0,20 g, 0,81 mM) y 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (base libre de Intermedio 1), 0,16 g, 0,81 mM) en 1,2-dicloroetano (3,5 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,24 g, 1,1 mM), seguido de ácido acético (0,05 ml). La reacción se agitó en nitrógeno, a temperatura ambiente toda la noche, después se diluyó con éter y se lavó con hidróxido sódico 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar un aceite naranja. El aceite se cromatografió usando EtOAc, para dar el producto deseado como un sólido amarillo claro.
MS (ESP): 503 (MH^{+}) para C_{22}H_{32}Cl_{2}N_{4}O_{5}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,39 y 1,45 (2s, 9H, rotámeros); 1,71-1,92 (m, 1H); 1,92-2,10 (m, 2H); 2,10-2,34 (m, 5H); 2,41-2,61 (m, 1H); 2,67-2,94 (m, 3H); 3,21 (t, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,81-4,01 (m, 2H); 4,19-4,31 (m, 1H); 6,58 (d, 1H); 9,59 (br s, 1H).
Ejemplo 52 4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-L-prolinato de metilo
Se agitó (2S)-4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-metilo (Ejemplo 51, 0,16 g, 0,32 mM) en cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (4,0 ml), a temperatura ambiente durante veinte minutos. La mezcla naranja se concentró, después se disolvió en una pequeña cantidad de MeOH/DCM, se diluyó con DCM, y se lavó con bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar un sólido naranja (0,130 g).
MS (ESP): 403 (MH^{+}) para C_{17}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{3}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,51-1,70 (m, 2H); 1,70-1,82 (m, 1H); 1,89-2,04 (m, 2H); 2,18-2,34 (m, 5H); 2,36-2,48 (m, 1H); 2,77-3,01 (m, 4H); 3:07-3,20 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,77-3,95 (m, 2H).
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Ejemplo 53 4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-L-prolina
Una disolución 2 N de hidróxido de litio se calentó hasta 70ºC. Se añadió a la disolución 4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-L-prolinato de metilo (Ejemplo 52, 0,081 g, 0,20 mM) en acetonitrilo (1,1 ml) y agua (0,4 ml), y se agitó a 70ºC durante diez minutos, y después a temperatura ambiente durante veinte minutos. Se añadió cloruro de hidrógeno 1 N, y se extrajo una impureza minoritaria usando EtOAc. La capa acuosa se liofilizó para dar un sólido naranja que se purificó mediante HPLC, eluyendo con CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA). Las fracciones pertinentes se recogieron, se concentraron y se liofilizaron para dar el producto deseado como un sólido naranja claro (0,039 g).
MS (ESP): 389 (MH^{+}) para C_{16}H_{22}Cl_{2}N_{4}O_{3}
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta: 1,80-2,02 (m, 2H); 2,11-2,33 (m, 6H); 2,85-3,04 (m, 1H); 3,15-3,41 (m, 2H); 3,48-3,73 (m, 3H); 3,92 (t, 1H); 4,04-4,20 (m, 2H); 4,27 (t, 1H).
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Ejemplo 54 4-bromo-5-metil-N-[1-(3-nitro-2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-pirrol-2-carboxamida
Se añadieron la sal de hidrocloruro de 1-(3-nitropiridin-2-il)piperidin-4-amina (Intermedio 39) (41 mg, 1,35 mmoles) y TEA (37 \mul, 1,35 mmoles) a 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de pentafluorofenilo (Intermedio 17) (50 mg, 1,35 mmoles) en DMA anhidra (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla bruta se filtró y se purificó mediante HPLC semipreparativa usando CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA), para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (26 mg).
MS (ES) MH^{+}: 410 para C_{16}H_{18}BrN_{5}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,25 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 1,79 (s, 3H); 2,82 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 3,74 (m, 1H); 6,4 (d, 1H); 6,83 (m, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,96 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 11,39 (s, 1H).
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Ejemplos 55-69
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un método análogo al del Ejemplo 54, partiendo de 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de pentafluorofenilo (Intermedio 17) y los materiales de partida dados en la tabla a continuación.
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Ejemplos 55-69
Ejemplo 55
2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-3-ciano-6-metil-isonicotinato de etilo 
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Ejemplo 56
4-bromo-N-[1-(3-ciano-2-piridinil)-4-piperidinil]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida 
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Ejemplo 57
4-bromo-5-metil-N-[1-(2-quinolinil)-4-piperidinil]-1H-pirrol-2-carboxamida 
\newpage
Ejemplo 58
4-bromo-N-[1-(6-metoxi-3-nitro-2-piridinil)-4-piperidinil]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida 
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Ejemplo 59
4-bromo-N-[1-(6-cloro-4-ciano-2-piridinil)-4-piperidinil]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida 
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Ejemplo 60
4-bromo-5-metil-N-{1-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-4-piperidinil-1H-pirrol-2-carboxamida 
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Ejemplo 61
2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}-1-piperidinil)-6-(trifluorometil)-nicotinamida 
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Ejemplo 62
4-bromo-N-{1-[3-ciano-6-(tritluorometil)-2-piridinil]-4-piperidinil}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida 
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Ejemplo 63
4-bromo-N-[1-(3-cloro-2-piridinil)-4-piperidinil]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida 
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Ejemplo 64
4-bromo-N-[1-(4-ciano-2-piridinil)-4-piperidinil]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida 
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Ejemplo 65
4-bromo-5-metil-N-{1-[5-(trifluorometil)-piridin-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirrol-2-carboxamida 
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Ejemplo 66
6-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)nicotinamida 
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Ejemplo 67
4-bromo-N-[1-(6-bromopiridin-2-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida 
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Ejemplo 68
4-bromo-N-[1-(6-cloro-2-piridinil)-4-piperidinil]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida 
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Ejemplo 69
Ácido 6-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-2-cloronicotínico 
\newpage
48
49
50
51 
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Ejemplos 70-73
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un método análogo al del Ejemplo 54, usando 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de pentafluorofenilo (Intermedio 17) y los materiales de partida dados en la siguiente tabla.
Ejemplo 70
4-bromo-5-metil-N-[1-(2-pirimidinil)-4-piperidinil]-1H-pirrol-2-carboxamida 
\newpage
Ejemplo 71
2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}-1-piperidinil)-6-metil-4-pirimidin-carboxilato de metilo 
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Ejemplo 72
4-bromo-5-metil-N-[1-(7H-purin-6-il)piperidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida 
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Ejemplo 73
6-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}-1-piperidinil)-2-cloro-4-pirimidin-carboxilato de metilo 
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52
53 
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Ejemplos 74-85
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un método análogo al del Ejemplo 45, partiendo del ácido 2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-cloroisonicotínico (Ejemplo 44) y las aminas comercialmente disponibles dadas en la siguiente tabla.
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Ejemplo 74
2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-6-cloro-N-ciclopropil-isonicotinamida 
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Ejemplo 75
2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-6-cloro-N-metilisonicotinamida 
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Ejemplo 76
2-{[2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-6-cloroisonicotinoil]-amino}acetato de metilo 
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Ejemplo 77
2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-6-cloro-N-hidroxiisonicotinamida 
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Ejemplo 78
4-bromo-N-{1-[6-cloro-4-(hidrazinocarbonil)-2-piridinil]-4-piperidinil}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida 
\newpage
Ejemplo 79
4-bromo-N-(1-{6-cloro-4-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]-2-piridinil}-4-piperidinil)-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida 
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Ejemplo 80
4-bromo-N-(1-{6-cloro-4-[(2,2-dimetilhidrazino)carbonil]-2-piridinil}-4-piperidinil)-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida 
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Ejemplo 81
4-bromo-N-{1-[6-cloro-4-(4-morfolinilcarbonil)-2-piridinil]-4-piperidinil}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82
2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-6-cloro-N,N-dimetil-isonicotinamida 
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Ejemplo 83
2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-6-cloro-N-metoxi-N-metilisonicotinamida 
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Ejemplo 84
2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-6-cloro-N-[3-(4-morfolinil)propil]isonicotinamida 
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Ejemplo 85
2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-6-cloro-N-[2-(4-morfolinil)etil]isonicotinamida 
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(Tabla pasa a página siguiente)
54
56
57 
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Ejemplos 86-88
Los siguientes ejemplos se sintetizaron mediante un método análogo al del Ejemplo 48, a partir de materiales de partida dados en la siguiente tabla.
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Ejemplo 86
4-bromo-5-metil-N-{1-[4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-2-piridinil]-4-piperidinil}-1H-pirrol-2-carboxamida 
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Ejemplo 87
4-bromo-N-{1-[6-cloro-4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-2-piridinil]-4-piperidinil}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida 
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Ejemplo 88
3,4-dicloro-N-{1-[6-cloro-4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-2-piridinil]-4-piperidinil}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida 
\newpage
58 
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Ejemplos 89-95
Los siguientes compuestos se prepararon según el método del Ejemplo 18, acoplando el derivado amínico de 1-[4-(aminocarbonil)-6-cloropiridin-2-il]piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (Intermedio 16) con el ácido carboxílico pertinente dado en la tabla más abajo.
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Ejemplo 89
2-(4-{[(-4-acetil-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-6-cloroisonicotinamida 
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Ejemplo 90
2-cloro-6-(4-{[(3-ciano-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)isonicotinamida 
\newpage
Ejemplo 91
2-(4-{[(4-bromo-3-ciano-5-etil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-6-cloroisonicotinamida 
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Ejemplo 92
2-(4-{[(4-bromo-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-6-cloroisonicotinamida 
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Ejemplo 93
2-cloro-6-(4-{[(3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)isonicotinamida 
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Ejemplo 94
2-cloro-6-(4-{[(5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil}isonicotinamida 
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59
60
61 
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Ejemplo 95
3,4-dicloro-N-[1-(6-cloro-4-cianopiridin-2-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3) y la sal de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinonitrilo (Intermedio 203), de una manera análoga a la del Ejemplo 18.
MS (ES, M+H): 411,413 para C_{17}H_{16}Cl_{3}N_{5}O
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Ejemplos 96 y 97
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante un método análogo al del Ejemplo 18, usando la sal de hidrocloruro de 1-(3-nitropiridin-2-il)piperidin-4-amina (Intermedio 39) como material de partida.
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Ejemplo 96
4,5-dicloro-N-[1-(3-nitro-2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-pirrol-2-carboxamida 
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Ejemplo 97
4-bromo-5-isopropil-N-[1-(3-nitro-2-piridinil)-4-piperidinil]-1H-pirrol-2-carboxamida 
\newpage
62
Ejemplo 98 3,4-dicloro-N-[1-(6-cloro-2-piridinil)-4-piperidinil]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 42, partiendo de la sal de hidrocloruro de [1-(6-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]-amina (Intermedio 212; 1 mmol) y ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3, 1 mmol).
MS (ES): 410 (MH^{+}) para C_{16}H_{17}Cl_{3}N_{4}O
RMN ^{1}H \delta: 1,38 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,94 (m, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,10 (m, 2H); 6,57 (d, 1H); 6,71 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,42 (m, 1H); 11,71 (s, 1H).
Ejemplo 99 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-N-[2-(4-morfolinil)etil]isonicotinamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 18, a partir de la sal de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloro-N-(2-morfolin-4-iletil)isonicotinamida (Intermedio 218) y ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3).
MS (ES): 543 (MH^{+}) para C_{23}H_{29}Cl_{3}N_{6}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,42 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 3,04 (m, 4H); 3,22 (m, 2H); 3,40 (m, 8H); 3,93 (m, 3H); 4,13 (m, 2H); 3,96 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,21 (d, 1H); 8,76 (d, 1H); 11,84 (s, 1H).
Ejemplo 100 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-N-[3-(4-morfolinil)-propil]isonicotinamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 99, partiendo de la sal de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloro-N-(3-morfolin-4-ilpropil)isonicotinamida (Intermedio 219) y ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3).
MS (ES): 559 (MH^{+}) para C_{24}H_{31}Cl_{3}N_{6}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,28 (m, 2H); 1,69 (m, 4H); 1,92 (s, 3H); 2,76 (m, 6H); 3,05 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,72 (m, 3H); 3,96 (m, 2H); 6,61 (s, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 11,63 (s, 1H).
Ejemplo 101 3,4-dicloro-N-[1-(6-cloro-4-{[2-(metilamino)-2-oxoetil]sulfanil}-2-piridinil)-4-piperidinil]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 18, partiendo de la sal de hidrocloruro de 2-{[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloropiridin-4-il]tio}-N-metilacetamida (Intermedio 220) y ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3).
MS (ES): 492 (MH^{+}) para C_{19}H_{22}Cl_{3}N_{5}O_{2}S
RMN ^{1}H \delta: 1,41 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,54 (s, 3H); 2,92 (m, 2H); 3,64 (s, 2H); 3,89 (m, 2H); 4,12 (m, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 8,08 (m, 1H); 11,90 (s, 1H).
Ejemplo 102 4-bromo-N-[1-(6-cloro-4-{[2-(metilamino)-2-oxoetil]sulfanil}-2-piridinil)-4-piperidinil]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al del Ejemplo 18, partiendo de la sal de hidrocloruro de 2-{[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloropiridin-4-il]tio}-N-metilacetamida (Intermedio 220) y ácido 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 18).
MS (ES): 502 (MH^{+}) para C_{19}H_{23}BrClN_{5}O_{2}S
RMN ^{1}H \delta: 1,33 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,07 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,58 (m, 2H); 3,64 (s, 2H); 3,89 (m, 2H); 4,17 (m, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,97 (m, 1H); 11,51 (s, 1H).
Ejemplo 103 2-ciano-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)isonicotinamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 18, partiendo de la sal de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cianoisonicotinamida (Intermedio 198) y ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3).
MS (ES): 423 (MH^{+}) para C_{18}H_{18}Cl_{2}N_{5}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,36 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 2,90 (m, 2H); 4,08 (m, 2H); 4,32 (m, 3H); 7,05 (d, 1H); 7,67 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 11,73 (s, 1H).
Ejemplo 104 2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-3-hidroxi-1-piridiniolato
Se añadió TEA anhidra (0,23 ml, 1,65 mmoles) a éster terc-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico (300 mg, 1,65 mmoles) y éster 2-cloro-piridinil-3-ílico del ácido tiofen-2-carboxílico (Intermedio 43, 119 mg, 0,5 mmoles) en NMP anhidra (2 ml). La mezcla se calentó en una botella a presión, a 165ºC durante 18 h. La disolución marrón se repartió entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar tiofen-2-carboxilato de 2-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}piridin-3-ilo (170 mg, LCMS: 420). Este compuesto se trató con ácido clorhídrico 4 N en dioxano, durante 45 minutos, el disolvente se eliminó a vacío y se secó para dar tiofen-2-carboxilato de 2-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-3-ilo como un sólido blanco. El sólido blanco (0,421 mmoles) se disolvió en NMP anhidra (3 ml), y se añadió 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de pentafluorofenilo (Intermedio 17) (75 mg, 0,21 mmoles), seguido de TEA (64 \mul, 0,46 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y la mezcla bruta se filtró y se purificó mediante HPLC semipreparativa, eluyendo con CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA) para dar el compuesto del título (30 mg) (se produjo la oxidación espontánea y la hidrólisis para dar el compuesto del título).
MS (ES): 398 (MH^{+}) para C_{16}H_{19}BrN_{4}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,29 (m, 2H); 1,47 (m, 2H); 1,82 (s, 3H); 3,72 (m, 1H); 3,90 (m, 2H); 6,47 (d, 1H); 6,78 (m, 1H); 7,07 (m, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 9,16 (m, 3H); 11,32 (s, 1H).
\global\parskip0.880000\baselineskip
Ejemplo 105 4-bromo-N-[1-(6-metoxi-2-piridinil)-4-piperidinil]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvió [1-(6-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]carbamato de terc-butilo (Intermedio 66) (300 mg, 0,99 mmoles) en disolución 0,5 M de metóxido de sodio en MeOH (9 ml, 4,45 mmoles), a temperatura ambiente, y la mezcla se puso a reflujo durante 72 h. El disolvente se eliminó a vacío, se extrajo con EtOAc y después se lavó con agua. La fase orgánica se concentró a vacío y se trató con ácido clorhídrico 4 N en dioxano (10 ml), durante 2 h. El disolvente se eliminó a vacío, y se secó para eliminar el ácido clorhídrico en exceso. El sólido se disolvió en NMP (3 ml), y se añadieron 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de pentafluorofenilo (Intermedio 17) (80 mg, 0,216 mmoles) y TEA (137 \mul, 0,9 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y la mezcla se purificó mediante HPLC semipreparativa, usando un gradiente de 15-95% de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA), para dar el compuesto del título (23 mg).
MS (ES): 395 (MH^{+}) para C_{17}H_{21}BrN_{4}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,31 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 2,03 (s, 3H); 2,78 (m, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,87 (m, 1H); 4,10 (d, 2H); 5,97 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 6,77 (d, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,63 (d, 1H); 11,54 (s, 1H).
Ejemplo 106 4-bromo-N-{1-[6-cloro-4-(5-oxo-2,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il]piperidin-4-il}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se añadieron TEA (0,10 ml, 0,70 mmoles) e hidrocloruro de 5-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloropiridin-4-il]-1,3,4-oxadiazol-2(5H)-ona (Intermedio 51, 0,10 g, 0,33 mmoles) a una disolución de 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de pentafluorofenilo (Intermedio 17) (0,12 g, 0,33 mmoles) en DMA (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, y se purificó mediante HPLC semipreparativa, eluyendo con mezclas de agua/acetonitrilo y TFA, para dar el compuesto del título (18 mg).
MS (ES): 480 (MH^{+}) para C_{18}H_{18}ClBrN_{6}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,42 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 4,02 (m, 1H); 4,29 (d, 2H); 6,84 (d, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,79 (d, 1H); 11,70 (s, 1H); 12,96 (s, 1H).
Ejemplo 107 4-bromo-N-{1-[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-4-piperidinil}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo como un subproducto durante la síntesis del Ejemplo 44 (69 mg).
MS (ES): 471 (MH^{+}) para C_{17}H_{20}Br_{2}N_{4}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,34 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,93 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,84 (m, 2H); 3,93 (m, 1H); 4,26 (d, 2H); 6,40 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,73 (d, 1H); 11,48 (s, 1H).
Ejemplo 108 3,4-dicloro-N-{1-[6-cloro-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-piridinil]-4-piperidinil}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se añadió N,N'-carbonildiimidazol (0,021 g, 0,13 mmoles) a una disolución agitada de 3,4-dicloro-N-{1-[6-cloro-4-(hidrazinocarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 309) (30 mg, 0,06 mmoles) en DMF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC semipreparativa, eluyendo con mezclas de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA), para dar el compuesto del título (15 mg).
MS (ES): 471 (MH^{+}) para C_{18}H_{17}Cl_{3}N_{6}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,47 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,15 (m, 3H); 3,06 (m, 2H); 4,01 (m, 1H); 4,18 (d, 2H); 6,87 (s, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 11,91 (s, 1H); 12,87 (s, 1H).
Ejemplo 109 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 1-[4-(aminocarbonil)-6-cloro-2-piridinil]-4-piperidinilo
Se agitaron 2-cloro-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)-isonicotinamida (Intermedio 62; 123 mg, 0,48 mmoles), ácido 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 18) (98 mg, 0,48 mmoles) y trifenilfosfina (138 mg, 0,53 mmoles) en THF anhidro, y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió DEAD (83 \mul, 0,53 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtró, se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con EtOAc/hexano (4:1), para dar el compuesto del título (11 mg).
\global\parskip0.840000\baselineskip
MS LES: 441 (MH^{+}) para C_{17}H_{18}BrClN_{4}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,69 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 3,58 (m, 2H); 3,91 (m, 2H); 5,18 (m, 1H); 6,86 (d, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 12,08 (s, 1H).
Ejemplo 110 4-Bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 1-[6-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)piridin-2-il]piperidin-4-ilo
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 48, a partir de 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 1-(6-cloro-4-cianopiridin-2-il)piperidin-4-ilo (Ejemplo 330).
MS (ES): 468 (MH^{+}) para C_{17}H_{17}BrClN_{7}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,69 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 3,58 (m, 2H); 3,91 (m, 2H); 5,18 (m, 1H); 6,86 (d, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 12,08 (s, 1H).
Ejemplo 111 3,4-dicloro-N-{1-[6-cloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-piridinil]-4-piperidinil}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se añadieron diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,46 mmoles), HOAT (0,03 g, 0,23 mmoles) y HATU (0,08 g, 0,23 mmoles) a una disolución agitada de ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3, 0,04 g, 0,23 mmoles) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó durante 5 minutos, y se añadió hidrocloruro de 1-[6-cloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]-piperidin-4-amina (Intermedio 56) (0,074 g, 0,23 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se filtró y se purificó mediante HPLC semipreparativa, eluyendo con mezclas de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA), para dar el compuesto del título (100 mg).
MS (ES): 457 (MH^{+}) para C_{18}H_{17}Cl_{3}N_{6}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,50 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 3,09 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 4,20 (d, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 9,80 (s, 1H); 11,91 (s, 1H).
Ejemplo 112 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 1-[6-cloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-piridinil]-4-piperidinilo
Se añadió BF_{3}.Et_{2}O (0,1 ml) a una disolución de 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 1-{4-[amino-(hidroxiimino)metil]-6-cloropiridin-2-il}piperidin-4-ilo (Ejemplo 114) (0,07 g, 0,15 mmoles) en 1,1,1-trietoxietano (1,0 ml), a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se purificó mediante HPLC semipreparativa, eluyendo con mezclas de CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA), para dar el compuesto del título (21 mg).
MS (ES): 458 (MH^{+}) para C_{18}H_{16}Cl_{3}N_{5}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,66 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,67 (m, 2H); 3,79 (m, 2H); 5,18 (m, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 9,80 (s, 1H); 12,23 (s, 1H).
Ejemplo 113 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)-N-metoxi-isonicotinamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 45, partiendo del ácido 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-amino}-piperidin-1-il)isonicotínico (Ejemplo 153) e hidrocloruro de metoxilamina.
M-S (ES): 462 (MH^{+}) para C_{18}H_{20}Cl_{3}N_{5}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,46 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,68 (s, 3H); 4,00 (m, 1H); 4,16 (d, 2H); 6,82 (s, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,19 (d, 1H); 11,91 (s, 1H).
Ejemplo 114 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 1-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-6-cloro-2-piridinil}-4-piperidinilo
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 47, partiendo de 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 1-(6-cloro-4-cianopiridin-2-il)piperidin-4-ilo (Ejemplo 308).
MS (ES): 446 (MH^{+}) para C_{17}H_{18}Cl_{3}N_{5}O_{3}
\global\parskip0.900000\baselineskip
RMN ^{1}H \delta: 1,48 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 2,04 (s, 3H); 3,43 (m, 2H); 3,60 (d, 2H); 5,01 (m, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,35 (s, 2H); 9,91 (s, 1H); 12,09 (s, 1H).
Ejemplo 115 N-[1-(4-acetil-6-cloro-2-piridinil)-4-piperidinil]-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 18, partiendo de la sal de hidrocloruro de 1-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloropiridin-4-il]etanona (Intermedio 197) y ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3).
MS (ES): 431 (MH^{+}) para C_{18}H_{19}Cl_{3}N_{4}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,46 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 4,21 (d, 2H); 6,94 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 11,91 (s, 1H).
Ejemplo 116 N-[1-(4-acetil-6-cloro-2-piridinil-4-piperidinil]-4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 42, partiendo de la sal de hidrocloruro de 1-1-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-6-cloropiridin-4-il]etanona (Intermedio 197) y ácido 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 18).
MS (ES): 441 (MH^{+}) para C_{18}H_{20}BrClN_{5}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,38 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,57 (s, 3H); 2,99 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 4,26 (d, 2H); 6,78 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 11,64 (s, 1H).
Ejemplo 117 2-cloro-N-metoxi-6-(4-{[(5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1-piperidinil)isonicotinamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 45, partiendo del ácido 2-cloro-6-(4-{[(5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)isonicotínico (Ejemplo 332) e hidrocloruro de metoxilamina.
MS (ES): 392 (MH^{+}) para C_{18}H_{22}BrClN_{5}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,36 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,96 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 5,72 (s, 3H); 6,59 (s, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,56 (d 1H); 11,11 (s, 1H); 11,92 (s, 1H).
Ejemplo 118 N-{1-[6-amino-2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]-4-piperidinil}-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se añadieron diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,25 mmoles) y HATU (0,239 g, 0,63 mmoles) a una disolución agitada de ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3) (0,122 g, 0,63 mmoles) en DMF (2 ml). La disolución resultante se agitó durante 5 minutos, se añadió hidrocloruro de 6-(4-amino-piperidin-1-il)-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (Intermedio 46) (0,2 g, 0,63 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla bruta se filtró y se purificó mediante HPLC semipreparativa, eluyendo con CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA), para dar el producto del título (42 mg).
MS (ES): 417 (MH^{+}) para C_{16}H_{20}Cl_{2}N_{6}OS
RMN ^{1}H \delta: 1,22 (m, 2H); 1,61 (m, 2H); 1,92 (s, 3H); 2,84 (m, 2H); 3,78 (m 4H); 5,25 (s, 1H); 5,52 (s, 1H); 6,50 (m, 2H); 11,72 (s, 1H).
Ejemplo 119 N-{1-[6-(acetilamino)-2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]-4-piperidinil}-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 118, partiendo de hidrocloruro de N-[6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-(metiltio)pirimidin-4-il]acetamida (Intermedio 69) y ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3).
MS (ES): 456 (MH^{+}) para C_{16}H_{20}Cl_{2}N_{6}OS
RMN ^{1}H \delta: 1,39 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,99 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,99 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,23 (m, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,50 (q, 1H); 8,46 (dd, 1H); 10,31 (s, 1H); 11,88 (s, 1H).
Ejemplo 120 N-{1-[6-(acetilamino)-2-(metilsulfinil)-4-pirimidinil]-4-piperidinil}-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se añadió mCPBA (0,11 g, 0,133 mmoles) a una disolución agitada de N-{1-[6-(acetilamino)-2-(metiltio)-pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 119), 0,15 g, 0,33 mmoles) en DCM (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y se purificó mediante HPLC semipreparativa, eluyendo con CH_{3}CN/H_{2}O (0,1% de TFA), para dar el compuesto del título (5 mg).
MS (ES): 473 (MH^{+}) para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{6}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,42 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,06 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,76 (s, 3H); 4,02 (m, 4H); 7,21 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 10,81 (s, 1H); 11,94 (s, 1H).
Ejemplo 121 N-{1-[6-(acetilamino)-2-(metilsulfonil)-pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 120, partiendo de N-{1-[6-(acetilamino)-2-(metilsulfinil)-4-pirimidinil]-4-piperidinil}-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 120).
MS (ES): 489 (MH^{+}) para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{6}O_{4}S
RMN ^{1}H \delta: 1,48 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 3,13-3,26 (m, 2H); 3,29 (s, 3H); 4,04 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,51 (s, 1H); 10,89 (s, 1H); 11,93 (s, 1H).
Ejemplo 122 4-bromo-5-metil-N-{1-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]piperidin-4-il}-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 1, acoplando hidrocloruro de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 57) con 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído (comercialmente disponible).
MS (ESP): 380,1 (M+H) para C_{16}H_{22}BrN_{5}O
RMN ^{1}H \delta: 1,45 (m, 2H); 1,72 (d, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,50 (s, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,72 (m, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,69 (d, 1H); 11,62 (s, 1H).
Ejemplo 123 2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo
Se combinaron en DMF (5 ml) hidrocloruro de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 57, 0,41 g, 1,27 mmoles), bicarbonato de sodio (0,42 g, 1,78 mmoles) y 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (0,30 g, 1,27 mmoles), en nitrógeno, y se calentaron a 50ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc (75 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH/ DCM, 10%) proporcionó 275 mg del compuesto del título.
MS (ESP): 439,2 (M-H) para C_{17}H_{21}BrN_{4}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,28 (t, 3H); 1,56 (m, 2H); 1,87 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 3,81-4,10 (m, 3H); 4,24 (q, 2H); 6,83 (s, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 11,54 (s, 1H).
Ejemplo 124 4-bromo-5-metil-N-[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 123, acoplando hidrocloruro de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 57) con 2-bromo-1,3-tiazol (comercialmente disponible).
MS (ESP): 369,1 (M+H) para C_{14}H_{17}BrN_{4}OS
RMN ^{1}H \delta: 1,57 (m, 2H); 1,86 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,87-4,10 (m, 3H); 6,82 (s, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 11,68 (s, 1H).
Ejemplo 125 N-[1-(1,3-benzotiazol-2-il)piperidin-4-il]-4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 123, acoplando hidrocloruro de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 57) con 2-bromo-1,3-benzotiazol (comercialmente disponible).
MS (ESP): 419,1 (M+H) para C_{18}H_{19}BrN_{4}OS
RMN ^{1}H \delta: 1,58 (q, 2H); 1,91 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,31 (t, 2H); 3,95-4,15 (m, 3H); 6,82 (s, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,76-7,82 (m, 2H); 11,70 (s, 1H).
Ejemplo 126 5-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 123, acoplando hidrocloruro de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 57) con éster del ácido 5-cloro-[1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico (Demaree, P et al. Can. J. Chem 1977, 55(2) 243-50).
MS (ESP): 442,0 (M+H) para C_{16}H_{20}BrN_{5}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,32 (t, 3H); 1,58 (m, 2H); 1,92 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,41 (t, 2H); 3,85-4,10 (m, 3H); 4,36 (q, 2H); 6,82 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 11,70 (s, 1H).
Ejemplo 127 2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 123, acoplando hidrocloruro de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 57) con 2-bromo-1,3-tiazol-5-carboxamida (J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5799).
MS (ESP): 412,0 (M+H) para C_{15}H_{18}BrN_{5}O_{2}S
RMN ^{1}H \delta: 1,54 (m, 2H); 1,86 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 3,87-4,10 (m, 3H); 6,82 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 11,69 (s, 1H).
Ejemplo 128 Ácido 5-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 126) mediante un método análogo al del Ejemplo 31.
MS (ESP): 414,0 (M+H) para C_{14}H_{16}BrN_{5}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,58 (m, 2H); 1,87 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,28 (t, 2H); 3,88 (d, 2H); 4,01 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,82 (s, 1H); 11,71 (s, 1H).
Ejemplo 129 Ácido 2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (Ejemplo 123) mediante un método análogo al del Ejemplo 31.
MS (ESP): 413,0 (M+H) para C_{15}H_{17}BrN_{4}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,56 (m, 2H); 1,86 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,17 (t, 2H); 3,90 (d, 2H); 4,00 (m, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 11,72 (s, 1H).
Ejemplo 130 4-bromo-N-[1-(4-ciano-13-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 123, acoplando hidrocloruro de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 57) con 2-bromo-1,3-tiazol-4-carbonitrilo (Tetrahedron Lett. 1977, 18 (21), 1813).
MS (ESP): 394,0 (M+H) para C_{15}H_{16}BrN_{5}OS
RMN ^{1}H \delta: 1,56 (m, 2H); 1,88 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,24 (t, 2H); 3,89 (d, 2H); 4,02 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,98 (s, 1H); 11,69 (s, 1H).
Ejemplo 131 4-bromo-5-metil-N-[1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 123, acoplando hidrocloruro de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 57) con 5-bromo-1-metil-1H-tetrazol (Can. J. Chem. 1971, 49, 2139).
MS (ESP): 368,0 (M+H) para C_{13}H_{18}BrN_{7}O
RMN ^{1}H \delta: 1,66 (m, 2H); 1,85 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 3,64 (d, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,99 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,84 (d, 1H); 11,68 (s, 1H).
Ejemplo 132 4-bromo-N-[1-(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 123, acoplando hidrocloruro de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 57) con 2-bromo-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (Tetrahedron Lett. 1977, 21, 1813).
MS (ESP): 394,0 (M+H) para C_{15}H_{16}BrN_{5}OS
RMN ^{1}H \delta: 1,56 (m, 2H); 1,90 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,97 (d, 2H); 4,05 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 11,70 (s, 1H).
Ejemplo 133 2-(4-{[(4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 123, acoplando hidrocloruro de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 57) con 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxamida (J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5799).
MS (ESP): 412,0 (M+H) para C_{15}H_{18}BrN_{5}O_{2}S
RMN ^{1}H \delta: 1,57 (m, 2H); 1,86 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 3,90-4,10 (m, 3H); 6,82 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 11,68 (s, 1H).
Ejemplo 134 6-cloro-4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)quinolin-2-carboxilato de metilo
Una disolución de hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1; 59 mg, 0,21 mmoles), 4,6-dicloroquinolin-2-carboxilato de metilo (FR Alexandre, et al., Tetrahedron 2003, 59:1413; 57 mg 0,22 mmoles) y diisopropiletilamina (0,10 ml), en DMF (2,0 ml), se calentó en un reactor de microondas hasta 180ºC durante 30 minutos. La reacción se diluyó con 50 ml de EtOAc, después se extrajo con 25 ml de NaOH 1 N, con 2 x 25 ml de agua, se secó sobre MgSO_{4} anhidro, y se concentró a vacío. El sólido bruto se cromatografió de forma ultrarrápida a través de gel de sílice neutra, usando EtOAc como eluyente, para dar 37 mg del compuesto del título; la cristalización en MeOH dio un sólido blanco.
MS(ES+): 494,95/496,95/498,90 para C_{22}H_{21}Cl_{3}N_{4}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,85 (m, 2H); 1,954 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,98 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,97 (m, 1H); 7,24 (d, 1H, J = 7,91); 7,50 (s, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 8,02 (d, 1H, J = 9,04); 11,93 (s, 1H).
Ejemplo 135 4-bromo-5-metil-N-(1-{[4-(trifluorometil)-1H-indol-2-il]carbonil}piperidin-4-il)-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Intermedio 2, acoplando hidrocloruro de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 57) con ácido 4-(trifluorometil)-1H-indol-2-carboxílico (J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 1745).
MS (ESP): 497,0 (M+H) para C_{21}H_{20}BrF_{3}N_{4}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,50 (q, 2H); 1,93 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,23 (m, 2H); 4,07 (m, 1H); 4,40 (m, 2H); 6,77 (s, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 11,70 (s, 1H); 12,23 (s, 1H).
Ejemplo 136 4-bromo-N-{1-[6-cloro-4-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-il)-2-piridinil]-4-piperidinil}-N,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 18, partiendo de 1-[6-cloro-4-(1H-tetrazol-5-il)piridin-2-il]-N-metilpiperidin-4-amina (Intermedio 64) y 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de pentafluorofenilo (Intermedio 17).
MS (ES): 481 (M+H) para C_{18}H_{20}BrlN_{8}O
RMN ^{1}H \delta: 1,54 (m, 4H); 2,04 (s, 3H); 2,72 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 4,21 (d, 2H); 4,46 (t, 1H); 6,30 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 11,29 (s, 1H).
Ejemplo 137 4-bromo-N-{1-[6-cloro-4-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetraazol-5-il)-2-piridinil]4-piperidinil}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 42, partiendo de 1-[6-cloro-4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piridin-2-il]-N-metilpiperidin-4-amina (Intermedio 65) y 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de pentafluorofenilo (Intermedio 17).
MS (ES): 481 (M+H) para C_{18}H_{20}BrClN_{8}O
RMN ^{1}H \delta: 1,49 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,11 (m, 2H); 4,06 (m, 1H); 4,31 (m, 2H); 4,34 (s, 3H); 6,82 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 11,68 (s, 1H).
Ejemplo 138 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
Se disolvió 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 276; 50 mg; 0,105 mmoles) en DCM anhidro, y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota tribromuro de boro 1 M / DCM (105 \mul; 0,105 mmoles). La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 min, después a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La fase orgánica se concentró a vacío, dando el compuesto del título (20 mg).
MS (ES) MH+: 461 para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{4}O_{4}S
RMN ^{1}H \delta: 1,16-1,19 (t, 3H); 1,56-1,61 (br s, 2H); 1,84-1,87 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,24 (t, 2H); 3,88 (d, 2H); 4,00 (br s, 1H); 4,11-4,13 (q, 2H); 4,55 (s, 1H); 7,21-7,23 (d, 1H); 11,91 (s, 1H).
Ejemplo 139 Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-[2-(dimetilamino)-etoxi]isonicotínico
Se agitaron juntos sodio (155 mg, 6,74 mmoles) y 2-(dimetilamino)etanol (0,677 ml, 6,74 mmoles) en DMF (1,5 ml). Se añadió 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotinato de metilo (Ejemplo 333; 200 mg, 0,449 mmoles). La mezcla de reacción se puso a reflujo toda la noche, después se llevó hasta la temperatura ambiente y se acidificó con HCl al 10%. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró, para dar el producto deseado. El producto bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con mezclas de agua/acetonitrilo/TFA, para dar el producto deseado (60 mg).
MS (ES): 484 (MH^{+}) para C_{21}H_{27}Cl_{2}N_{5}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,57 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,85 (s, 6H); 3,09 (m, 2H); 4,07 (m, 1H); 4,24 (m, 2H); 4,55 (m, 2H); 6,46 (s, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 9,52 (br s, 1H); 11,98 (s, 1H); 13,41 (br s, 1H).
Ejemplos 140-147
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un método análogo al del Ejemplo 139, partiendo de 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)isonicotinato de metilo (Ejemplo 333) y los alcoholes comercialmente disponibles dados en la tabla más abajo.
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Ejemplo 140
Ácido 2-butoxi-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotínico
Ejemplo 141
Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-(2-metoxietoxi)-isonicotínico
Ejemplo 142
Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-(2-hidroxietoxi)-isonicotínico
Ejemplo 143
Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-[2-(2-hidroxietoxi)-etoxi]isonicotínico
Ejemplo 144
Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-[2-(2-metoxietoxi)-etoxi]isonicotínico
Ejemplo 145
Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-(2-isopropoxietoxi)-isonicotínico
Ejemplo 146
Ácido 2-[2-(aliloxi)etoxi]-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotínico
Ejemplo 147
Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-isonicotínico 
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63
64
65
Ejemplo 148 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-(2-metoxietoxi)-isonicotinato de 2-terc-butoxi-2-oxoetilo
Se añadió cloroacetato de terc-butilo (28 mg, 0,190 mmoles) a una disolución de ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-(2-metoxietoxi)isonicotínico (60 mg, 0,127 mmoles) (Ejemplo 141) en DMF (2 ml), seguido de la adición de fluoruro de cesio (47 mg, 0,313 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC, eluyendo con mezclas de agua/acetonitrilo/TFA, para dar el producto deseado (20 mg).
MS (ES): 585 (MH^{+}) para C_{26}H_{34}Cl_{2}N_{4}O_{7}
RMN ^{1}H \delta: 0,96 (s, 9H); 1,37 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,97 (s, 3H); 2,85 (m, 2H); 3,09 (s, 3H); 3,44 (m, 2H); 3,84 (m, 1H); 3,99 (m, 2H); 4,14 (m, 3H); 5,73 (s, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 11,75 (s, 1H).
Ejemplo 149 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-[2-(dimetilamino)-etoxi]-N-metoxiisonicotinamida
El compuesto del título se preparó tal como se describe para el Ejemplo 8 a partir del ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-[2-(dimetilamino)etoxi]isonicotínico (Ejemplo 139) e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina.
MS (ES): 513 (MH^{+}) para C_{22}H_{30}Cl_{2}N_{6}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,56 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,85 (s, 6H); 3,08 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,52 (d, 2H); 4,54 (m, 2H); 6,34 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 11,85 (s, 1H); 11,98 (s, 1H).
Ejemplo 150 Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-[2-(propioniloxi)-etoxi]isonicotínico
Se disolvió ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-(2-hidroxi-etoxi)isonicotínico (Ejemplo 142) (199 mg, 0,435 mmoles) en DCM (3 ml). Se añadió gota a gota cloruro de propanoilo (37,83 \mul, 0,435 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar el producto deseado. El producto bruto se disolvió en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con mezclas de agua/acetonitrilo/TFA, para dar el producto deseado (35 mg).
MS (ES): 513 (MH^{+}) para C_{22}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{6}
RMN ^{1}H \delta: 1,01 (t, 3H); 1,57 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,31 (m, 2H); 3,07 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,23 (m, 2H); 4,33 (m, 2H); 4,44 (m, 2H); 6,40 (s, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,43 (d, 1H); 12,17 (s, 1H); 13,62 (m, 1H).
Ejemplo 151 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-6-(metilsulfonil)isonicotinamida
Se disolvió 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-6-(metilsulfinil)isonicotinamida (Ejemplo 152) (90 mg, 0,185 mmoles) en DCM anhidro (5 ml). Se añadió mCPBA (32 mg, 0185 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla bruta se diluyó y se lavó con tiosulfato de sodio al 10%, con agua, con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. El aceite marrón se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetonitrilo/agua (0,1% de TFA), para dar el compuesto del título (11 mg).
MS (ES) (M+H): 504 para C_{19}H_{23}Cl_{2}N_{5}O_{5}S
RMN ^{1}H \delta: 1,53 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 2,03 (s, 3H); 2,97 (m, 2H); 3,12 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 4,28 (m, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,30 (s, 2H); 11,87 (s, 1H); 12,05 (s, 1H).
Ejemplo 152 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-6-(metilsulfinil)isonicotinamida
Se disolvió 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-(metilsulfinil)isonicotinato de metilo (Ejemplo 334; 200 mg, 0,422 mmoles) en THF anhidro (5 ml), y se trató con hidróxido de litio 2 N (10 ml), con agitación durante 45 minutos. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se acidificó con HCl 1 N. La disolución acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío para dar el derivado de ácido como un sólido marrón (el LCMS mostró un pico de 459). Este ácido (95 mg, 0,207 mmoles) se trató con hidrocloruro de metoxiamina (17,3 mg, 0,207 mmoles) de una manera análoga a la del Ejemplo 8, para dar el compuesto del título. (30 mg).
MS (ES) (M+H): 488 para C_{19}H_{23}Cl_{2}N_{5}O_{4}S
RMN ^{1}H \delta: 1,58 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 3,18 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,12 (m, 1H); 4,29 (m, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 11,96 (s, 1H); 12,17 (s, 1H).
Ejemplo 153 Ácido 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotínico
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 44, a partir de 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-isonicotinato de metilo (Ejemplo 333).
MS (ES) (M+H): 431 para C_{17}H_{17}Cl_{3}N_{4}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,64 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,46 (s, 3H); 3,46 (m, 2H); 4,40 (m, 1H); 4,55 (m, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,59 (d, 1H); 12,13 (s, 1H); 14,06 (br s, 1H).
Ejemplo 154 Ácido 2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etoxi}-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxílico
Se añadió hidruro de sodio (0,097 g, 4,02 mmoles) a una disolución agitada de 2-hidroxietilcarbamato de terc-butilo (0,62 ml, 4,02 mmoles) en THF, a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla se agitó durante 15 minutos a 0ºC, y se calentó hasta la temperatura ambiente. Se añadió 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6, 0,30 g, 0,67 mmoles) a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se agitó toda la noche. La reacción se paralizó con agua (10 ml), y el THF se eliminó a presión reducida. La disolución acuosa se acidificó con HCl 1 N, y se extrajo con EtOAc. El extracto combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón que se purificó mediante HPLC de fase inversa semipreparativa, eluyendo con acetonitrilo/agua (0,1% de TFA).
MS (ES) MH^{+}: 557 para C_{23}H_{30}Cl_{2}N_{6}O_{6}
RMN ^{1}H \delta: 1,36 (s, 9H); 1,53 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 4,09 (m, 1H); 4,24 (t, 2H); 4,53 (br s, 2H); 7,00 (t, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 11,96 (s, 1H).
Ejemplos 155-162
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un método análogo al del Ejemplo 154, partiendo de alcoholes comercialmente disponibles e hidruro de sodio, y haciendo reaccionar el alcóxido, generado in situ, con 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6). Los alcoholes comercialmente disponibles se dan en la tabla a continuación.
Ejemplo 155
Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(2-metoxietoxi)-pirimidin-4-carboxílico
Ejemplo 156
Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-[2-(metiltio)etoxi]-pirimidin-4-carboxílico 
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Ejemplo 157
Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(2-morfolin-4-iletoxi)pirimidin-4-carboxílico 
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Ejemplo 158
Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(2-hidroxietoxi)-pirimidin-4-carboxílico 
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Ejemplo 159
Ácido 2-butoxi-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxílico 
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Ejemplo 160
Ácido 2-(2-aminoetoxi)-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxílico 
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Ejemplo 161
Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-[2-(dimetilamino)-etoxi]pirimidin-4-carboxílico 
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Ejemplo 162
Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-[3-(dimetilamino)-propoxi]pirimidin-4-carboxílico 
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66
67
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Ejemplo 163 Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-[2-(metilsulfonil)-etoxi]pirimidin-4-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 14, partiendo del ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-2-[2-(metiltio)etoxi]pirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 156).
MS (ES) MH^{+}: 520 para C_{19}H_{23}Cl_{2}N_{5}O_{6}S
RMN ^{1}H \delta: 1,54 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 3,14 (t, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,28 (m, 2H); 4,55 (t, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 11,90 (s, 1H).
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Ejemplos 164-168
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un método análogo al del Ejemplo 8, partiendo de los derivados de los ácidos carboxílicos correspondientes e hidrocloruro de metoxilamina. Los derivados de los ácidos carboxílicos de partida se dan en la tabla más abajo.
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Ejemplo 164
6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-2-(2-metoxietoxi)pirimidin-4-carboxamida 
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Ejemplo 165
6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-2-[2-(metiltio)-etoxi]pirimidin-4-carboxamida 
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Ejemplo 166
2-butoxi-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxipirimidin-4-carboxamida 
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Ejemplo 167
6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-[2-(dimetilamino)-etoxi]-N-metoxipirimidin-4-carboxamida 
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Ejemplo 168
6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(2-hidroxietoxi)-N-metoxipirimidin-4-carboxamida 
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(Tabla pasa a página siguiente)
69
70
Ejemplo 169 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(2,3-dihidroxipropoxi)-N-metoxi- pirimidin-4-carboxamida
Se disolvió 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]-N-metoxipirimidin-4-carboxamida (Ejemplo 313; 0,60 g, 1,08 mmoles) en THF/agua (4:1; 2,5 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió TFA (0,1 ml) a la disolución, que después se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente, y se agitó toda la noche. La mezcla se neutralizó con hidróxido de amonio concentrado, y el THF se eliminó a vacío. La mezcla se diluyó con agua (4 ml), se extrajo con DCM, y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio. La mezcla se concentró a vacío, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo/agua (0,1% de TFA) (33 mg).
MS (ES) MH^{+}: 517 para C_{20}H_{26}Cl_{2}N_{6}O_{6}
RMN ^{1}H \delta: 1,52 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 3,43 (d, 2H); 3,67 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,17 (m, 2H); 4,30 (m, 2H); 4,35 (m, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 11,81 (s, 1H); 11,96 (s, 1H).
Ejemplo 170 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-2-[2-(metilsulfonil)etoxi]pirimidin-4-carboxamida
Se suspendió 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-2-[2-(metiltio)-etoxi]pirimidin-4-carboxamida (Ejemplo 165, 0,10 g, 0,19 mmoles) en DCM (5 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió mCPBA (0,067 g, 0,387 mmoles, 70%), después la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Se añadió un equivalente adicional de mCPBA, y la mezcla se agitó toda la noche. Se añadió una disolución de sulfito de sodio (5%, 3 ml), y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y el extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un sólido blanco que se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con (20% hasta 75% de acetonitrilo en agua, 0,1% de TFA), dando el compuesto del título (44 mg).
MS (ES) MH^{+}: 549 para C_{20}H_{26}Cl_{2}N_{6}O_{6}S
RMN ^{1}H \delta: 1,52 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,32 (m, 2H); 4,64 (t, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,21 (d, 1H); 11,86 (s, 1H); 11,95 (s, 1H).
Ejemplo 171 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-2-{2-[(metilsulfonil)amino]etoxi}pirimidin-4-carboxamida
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,032 ml, 0,412 mmoles) a una disolución de 2-(2-aminoetoxi)-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxipirimidin-4-carboxamida (Ejemplo 319, 0,20 g, 0,412 mmoles), TEA (0,11 ml, 0,824 mmoles) y DMF (3 ml), a 0ºC. La reacción se agitó durante 15 minutos a 0ºC, después se paralizó con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio, con agua y con salmuera. Se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dar un sólido marrón, que se purificó mediante HPLC de fase inversa (30% a 35% de acetonitrilo en agua, 0,1% de TFA), dando el compuesto del título (70 mg).
MS (ES) MH^{+}: 564 para C_{20}H_{27}Cl_{2}N_{7}O_{6}S
RMN ^{1}H \delta: 1,52 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,93 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 3,29 (m, 2H); 3,67 (s, 3H); 4,20 (m, 1H); 4,32 (m, 2H); 4,34 (t, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,23 (m, 2H); 11,82 (s, 1H); 11,97 (s, 1H).
Ejemplo 172 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-2-oxo-2,3-dihidropirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, partiendo del ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-2-oxo-2,3-dihidropirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 173) e hidrocloruro de metoxilamina.
MS (ES) MH^{+}: 443 para C_{17}H_{20}Cl_{2}N_{6}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,54 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,25 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 4,10 (m, 2H); 4,39 (br s, 1H); 6,55 (s, 1H); 7,24 (d, 1H); 11,97 (s, 1H); 12,11 (s, 1H); 1H bajo el pico de agua.
Ejemplo 173 Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-oxo-2,3-dihidro-pirimidin-4-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 154, partiendo de 2-furilmetanol (comercialmente disponible) e hidruro de sodio, y haciendo reaccionar el alcóxido generado in situ con 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6). La purificación del material bruto mediante HPLC de fase inversa dio como resultado la hidrólisis del producto deseado para formar el compuesto del título.
MS (ES) MH^{+}: 414 para C_{16}H_{17}Cl_{2}N_{5}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,54 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,26 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 4,49 (br s, 1H); 6,68 (s, 1H); 7,24 (d, 1H); 11,97 (s, 1H); 1H enterrado debajo del pico de agua.
Ejemplo 174 Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-metoxipirimidin-4-carboxílico
Se calentó hidróxido de litio (2 M, 4 ml) hasta 40ºC, y se añadió una disolución de 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-metoxi-pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 315, 0,30 g, 0,68 mmoles) en MeOH. La temperatura de la reacción se incrementó hasta 60ºC, y se agitó a esa temperatura durante 3 h. El MeOH se eliminó, la disolución acuosa se enfrió hasta 0ºC, y después se acidificó con HCl 1 N. El precipitado se recogió mediante filtración por succión, y se lavó con EtOAc para dar el compuesto del título (0,13 g).
MS (ES) MH^{+}: 428 para C_{17}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,54 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,24 (t, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,04 (m, 1H); 4,49 (d, 2H); 6,50 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 11,97 (s, 1H); 13,23 (s, 1H).
Ejemplo 175 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N,6-dimetoxipirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, partiendo del ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-6-metoxipirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 174) e hidrocloruro de metoxilamina.
MS (ES) MH^{+}: 457 para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{6}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,51 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,11 (t, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,06 (m, 1H); 4,67 (br s, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 11,83 (s, 1H); 11,96 (s, 1H).
Ejemplo 176 Ácido 2-(butiltio)-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxílico
Una suspensión de hidruro de sodio (239,5 mg, 9,98 mmoles) en THF (5 ml) se enfrió hasta 0ºC, y se trató con una disolución de 1-butanotiol (1,0 g, 0,011 moles) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente. La concentración a presión reducida dio un sólido blanco (1,02 g), que se supuso que fue la sal sódica del tiol. Se combinaron en DMF (12 ml) 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-amino}-piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6) (500 mg, 1,12 mmoles) y la sal sódica del tiol (627 mg, 5,6 mmoles), y se calentaron a 90ºC en nitrógeno durante 1 h. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la disolución de la reacción se diluyó con EtOAc y con agua, y después se acidificó con HCl 1 N. La porción acuosa se extrajo con EtOAc, y las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar un aceite marrón. Algo del material bruto se purificó mediante HPLC preparativa, usando un gradiente de 20-60% de acetonitrilo/agua (0,1% de TFA), para dar la sal del TFA del compuesto del título (50 mg).
MS (ES^{+}): 486,22, 488,22
RMN ^{1}H \delta: 0,83 (t, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,0 (t, 2H); 3,14 (m, 2H); 4,04 (m, 2H); 4,27 (m, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 11,90 (s, 1H); protón no visible del ácido carboxílico.
Ejemplos 177-181
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un método análogo al del Ejemplo 176 a partir de tioles comercialmente disponibles e hidruro de sodio, haciendo reaccionar la sal sódica generada in situ con 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6). Los tioles pertinentes se dan en la tabla más abajo.
Ejemplo 177
Ácido 2-({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-tio)-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxílico
Ejemplo 178
Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-[(2,3-dihidroxipropil)-tio]pirimidin-4-carboxílico
Ejemplo 179
Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(isobutiltio)pirimidin-4-carboxílico
Ejemplo 180
Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(isopropiltio)-pirimidin-4-carboxílico
Ejemplo 181
Ácido 2-(terc-butiltio)-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxílico
71
72
73 
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Ejemplos 182-185
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un método análogo al del Ejemplo 8, acoplando los ácidos de la tabla más abajo con hidrocloruro de metoxilamina.
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Ejemplo 182
2-({4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-[(metoxiamino)-carbonil]-pirimidin-2-il}tio)etilcarbamato de terc-butilo 
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Ejemplo 183
2-(butiltio)-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxipirimidin-4-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 184
6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(isopropiltio)-N-metoxipirimidin-4-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185
6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-[(2-hidroxietil)tio]-N-metoxipi- rimidin-4-carboxamida 
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74
75
76 
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Ejemplos 186-189
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un método análogo al del Ejemplo 10, oxidando los tioéteres en la tabla más bajo con mCPBA.
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Ejemplo 186
2-({4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-[(metoxiamino)-carbonil]pirimidin-2-il}sulfonil)etilcarbamato de terc-butilo 
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Ejemplo 187
2-(butilsulfonil)-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxipirimidin-4-carboxamida 
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Ejemplo 188
6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(isopropilsulfonil)-N-metoxipi- rimidin-4-carboxamida 
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Ejemplo 189
6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-[(2-hidroxietil)-sulfonil]-N-metoxi- pirimidin-4-carboxamida 
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77
78
Ejemplo 190 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(isopropiltio)-pirimidin-4-carboxamida
Se combinaron en DMF (3 ml) ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(isopropiltio)pirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 180; 200 mg, 0,423 mmoles), disolución de amoniaco (2 M en MeOH, 0,43 ml, 0,846 mmoles), TEA (0,06 ml, 0,423 mmoles), y HATU (161 mg, 0,42 mmoles), y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc y agua, y la porción orgánica se lavó secuencialmente con HCl 1 N, con bicarbonato de sodio saturado, y con salmuera. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar un sólido blanquecino (312 mg). El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa, usando un gradiente de 40-70% de acetonitrilo/agua (0,1% de TFA), durante 14 minutos, para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
MS (ES^{-}): 469,06, 471,18
RMN ^{1}H \delta: 1,27 (d, 6H); 1,49 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,12 (m, 2H); 3,86 (m, 3H); 4,04 (m, 2H); 4,25 (m, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
Ejemplo 191 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-2-pirrolidin-1-ilpirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, partiendo del ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-2-pirrolidin-1-ilpirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 335) e hidrocloruro de metoxilamina.
MS (ES^{-}): 494,67, 496,66
RMN ^{1}H \delta: 1,49 (m, 2H); 1,85 (m, 6H); 2,11 (s, 3H); 3,17 (m, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,7 (m, 4H); 4,04 (m, 2H); 4,28 (m, 1H); 6,67 (s, 1H); 7,17 (d, 1H); 11,86 (s, 1H); 11,91 (s, 1H).
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Ejemplo 192 3,4-dicloro-N-{1-[2-cloro-6-(hidrazino-carbonil)pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se combinaron en DMF (3 ml) 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6) (500 mg, 1,12 mmoles), hidrazina (0,035 ml, 1,12 mmoles), y TEA (0,16 ml, 1,12 mmoles), y se agitaron a temperatura ambiente. En 1,5 h, se había formado un precipitado blanco. La reacción se agitó durante otros 30 minutos, y después el precipitado se recogió mediante filtración por succión para dar 377 mg del compuesto del título. 100 mg del material bruto se purificaron mediante HPLC preparativa, usando un gradiente de 40-70% de acetonitrilo/agua (0,1% de TFA), durante 14 minutos, para dar 23 mg del compuesto del título.
MS (ES^{-}): 446,21, 448,20
RMN ^{1}H \delta: 1,47 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 3,1 (m, 2H); 4,06 (m, 2H); 4,35 (m, 2H); 4,77 (m, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 9,85 (m, 1H); 11,91 (s, 1H).
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Ejemplo 193 N-alil-2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxamida
Se trató 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6) (100 mg, 0,224 mmoles) en THF anhidro (3 ml) con alilamina (0,025 ml, 0,336 mmoles), terc-butóxido de sodio (32,29 mg, 0,336 mmoles), complejo de Pd(Dppf)_{2}Cl_{2}-DCM (9,14 mg, 0,0112 mmoles), y Dppf (18,61 mg, 0,0336 mmoles). La reacción se calentó a 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, y el filtrado se concentró para dar un sólido de color a herrumbre. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa, usando un gradiente de 35-75% de acetonitrilo/agua (0,1% de TFA), para dar 12 mg un sólido marrón pálido.
MS (ES^{-}): 471,47
RMN ^{1}H \delta: 1,47 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,18 (m, 2H); 3,79 (t, 2H); 4,02 (m, 2H); 4,3 (m, 1H); 5,02 (t, 2H); 5,8 (m, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 8,7 (t, 1H); 11,91 (s, 1H).
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Ejemplo 194 Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-piperazin-1-ilpirimidin-4-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 310, partiendo de 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-piperazin-1-ilpirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 317) e hidróxido de litio 2 N.
MS (ES^{-}): 480,29, 482,28
RMN ^{1}H \delta: 1,41 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,08 (m, 4H); 3,75 (m, 4H); 4,01 (m, 2H); 4,23 (m, 2H); 4,48 (m, 1H); 6,68 (s, 1H); 7,14 (d, 1H); 8,71 (m, 1H); 11,92 (s, 1H); protón no visible de ácido carboxílico.
Ejemplo 195 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-2-piperazin-1-ilpirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, partiendo del ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-2-piperazin-1-ilpirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 194) e hidrocloruro de metoxilamina.
MS (ES^{-}): 509,70, 511,67
RMN ^{1}H \delta: 1,41 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,06 (m, 4H); 3,63 (s, 3H); 3,75-4,0 (multipletes que solapan, 6H); 4,23 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 8,75 (m, 1H); 11,69 (s, 1H); 11,93 (s, 1H).
Ejemplo 196 Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 310, partiendo de 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 318) e hidróxido de litio 2 N.
MS (ES^{-}): 494,31, 496,3
RMN ^{1}H \delta: 1,44 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); \sim2,4 (s, 3H); 3,17 (m, 4H); 3,6-4,1 (multipletes que solapan, 8H); 4,38 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 11,91 (s, 1H).
Ejemplo 197 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, partiendo del ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 196) e hidrocloruro de metoxilamina.
MS (ES^{-}): 523,72, 525,65
RMN ^{1}H \delta: 1,44 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,76 (s, 3H); 2,94 (m, 2H); 3,06 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,63 (s, 3H); 3,9 (m, 2H); 4,23 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 4,77 (m, 2H); 6,64 (s, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 11,71 (s, 1H); 11,92 (s, 1H).
Ejemplo 198 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-(etilsulfonil)-N-metoxipirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 10, partiendo de 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-(etiltio)-N-metoxipirimidin-4-carboxamida (Ejemplo 203) y mCPBA.
MS (ES^{-}): 517,62, 519,61
RMN ^{1}H \delta: 1,13 (t, 3H); 1,44 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,14 (m, 2H); 3,41 (q, 2H); 3,67 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,77 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 11,92 (s, 1H); 12,16 (s, 1H).
Ejemplo 199 3,4-dicloro-N-[1-(2-cloro-6-cianopirimidin-4-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se preparó una disolución madre de polifosfato de trimetilsililo (preparada según Yokoyama, Masataka; Yoshida, Sayaka; Imamoto, Tsuneo. Synthesis, 1982, 7, 591-592) combinando P_{2}O_{5} (10 g) y hexametildisiloxano (25 ml) en tolueno anhidro (50 ml), y calentando la mezcla a 80ºC hasta que se obtuvo una disolución clara (alrededor de 45 minutos). Se trató 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxamida (Ejemplo 37, 2,1 g, 4,8 mmoles) con polifosfato de trimetilsililo (80 ml), y la reacción se calentó a 80ºC durante 5 h, después de lo cual la reacción estaba casi completa en un 50%. No hubo ninguna reacción aparente después de añadir más polifosfato de trimetilsililo y dejar la reacción agitar 2,5 días adicionales. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se concentró a presión reducida hasta que se eliminó la mayoría del disolvente. El líquido que queda se trituró con EtOAc y agua para formar un precipitado marrón, que fue mayoritariamente el precursor de la amida. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. Se purificaron alrededor de 20 mg mediante HPLC preparativa, usando un gradiente de 35-75% de acetonitrilo/agua (0,1% de TFA), mientras que el resto se utilizó sin purificación adicional.
MS (ES^{-}): 436,17, 438,16
RMN ^{1}H \delta: 1,51 (m, 2H); 1,9 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 4,06 (m, 2H); 4,43 (m, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,64 (s, 1H); 11,93 (s, 1H).
Ejemplo 200 N-(1-{6-[(Z)-Amino(hidroxiimino)metil]-2-cloropirimidin-4-il}piperidin-4-il)-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se combinaron en MeOH (5 ml) 3,4-dicloro-N-[1-(2-cloro-6-cianopirimidin-4-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 199, 150 mg, 0,36 mmoles), hidrocloruro de hidroxilamina (25 mg, 0,36 mmoles) y TEA (0,05 ml, 0,36 mmoles), y la reacción se calentó a 80ºC durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua. La porción acuosa se extrajo con EtOAc, y las porciones orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron para dar un sólido amarillo pálido. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa, usando un gradiente de 35-75% de acetonitrilo/agua (0,1% de TFA), para dar 53 mg del compuesto del título.
MS (ES^{+}): 446,06, 448,05
RMN ^{1}H \delta: 1,50 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,16 (m, 2H); 4,06 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 10,36 (br s, 1H); 11,91 (s, 1H).
Ejemplo 201 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-(etiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 9, acoplando 2-cloro-6-(etiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Intermedio 96) con hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1).
MS (ESP): 472,56 (M+H) para C_{19}H_{23}Cl_{2}N_{5}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,31 (t, 3H); 1,52 (m, 2H); 1,90 (d, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,05-3,25 (m, 4H); 3,83 (s, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,57 (d, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 12,0 (s, 1H).
Ejemplo 202 Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-(etiltio)pirimidin-4-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-6-(etiltio)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 201) mediante un método análogo al del Ejemplo 31.
MS (ESP): 458,2 (M+H) para C_{18}H_{21}Cl_{2}N_{5}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,25 (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,85 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,03-3,20 (m, 4H); 4,05 (m, 1H); 4,20 (br s, 1H); 4,54 (d, 2H); 6,86 (s, 1H); 7,14 (d, 1H); 11,90 (s, 1H).
Ejemplo 203 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-(etiltio)-N-metoxipirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, partiendo del ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-6-(etiltio)pirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 202) e hidrocloruro de metoxilamina.
MS (ESP): 487,5 (M+H) para C_{19}H_{24}Cl_{2}N_{6}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,24 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,82 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,02-3,11 (m, 4H); 3,62 (s, 3H); 4,05 (m, 1H); 4,60 (d, 2H); 6,83 (s, 1H); 7,14 (d, 1H); 11,83 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
Ejemplo 204 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-(metil-sulfonil)-pirimidin-4-carboxamida
Se añadió una disolución de metanosulfonamida (40 mg, 0,44 mmoles) y DMF (0,5 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (95%) (11 mg, 0,44 mmoles) y DMF (0,5 ml), en nitrógeno. La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una disolución de 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6, 47 mg, 0,11 mmoles) en DMF (1 ml) a la mezcla, durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y durante 3 h a 60ºC. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa (gradiente de agua/acetonitrilo, 10-90%) para dar el compuesto del título (14 mg).
MS (ESP): 507,3 (M-H) para C_{17}H_{19}Cl_{3}N_{6}O_{4}S
RMN ^{1}H \delta: 1,49 (m, 2H); 1,86 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 3,29 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,60-4,80 (br s, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 11,91 (s, 1H).
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Ejemplo 205 Ácido 2-butil-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxílico
Se trató el (ácido 6-{4-[(terc-butoxi-carbonil)amino]piperidin-1-il}-2-butilpirimidin-4-carboxílico) (Intermedio 100) con HCl 4 N/dioxano como se describe para el Intermedio 70. La sal de hidrocloruro resultante, sal de hidrocloruro del ácido 6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-butilpirimidin-4-carboxílico, se acopló a ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3) de una manera análoga a la del Ejemplo 29, para dar el compuesto del título.
MS (ES) (M+H): 454 para C_{20}H_{25}Cl_{2}N_{5}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 0,95 (t, 3H); 1,36 (m, 2H); 1,56 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,80 (m, 2H); 3,36 (b, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,52 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,29 (d, 1H); 12,01 (s, 1H).
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Ejemplos 206-208
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante un método análogo al del Ejemplo 29, a partir del ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3) y del material de partida indicado.
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Ejemplo 206
Ácido 2-ciclopropil-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-pirimidin-4-carboxílico 
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Ejemplo 207
Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-isopropilpirimidin-4-carboxílico 
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Ejemplo 208
Ácido 2-terc-butil-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxílico 
\newpage
79 
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Ejemplo 209-217
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al N-{1-[6-amino-2-(metilsulfanil)-4-pirimidinil]-4-piperidinil}-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 118), a partir del ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3) y los intermedios mostrados en la tabla más abajo.
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Ejemplo 209
5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)tiofen-2-carboxilato de metilo 
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Ejemplo 210
5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-furoato de metilo 
\newpage
Ejemplo 211
3-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)benzoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212
3-bromo-5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)benzoato de metilo 
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Ejemplo 213
5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)nicotinato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214
5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)nicotinato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215
6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)piridin-2-carboxilato de metilo 
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Ejemplo 216
3-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-5-morfolin-4-ilbenzoato de metilo 
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Ejemplo 217
3-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzoato de metilo 
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80
81
82 
\newpage
Ejemplo 218 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
Se agitaron en DMF (5 ml) hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1; 0,500 g, 2,00 mmoles), 2-bromo-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (0,625 g, 2,00 mmoles) y bicarbonato de sodio (0,336 g, 2,00 mmoles). La reacción se calentó hasta 50ºC toda la noche. La disolución se diluyó mediante adición de agua, y las capas resultantes se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x), y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. Se añadieron hexanos al material bruto, y el precipitado se filtró y se aclaró con EtOAc para dar el compuesto del título como un sólido beige (0,273 g).
MS (ESP): 445 (MH^{+}) para C_{18}H_{22}Cl_{2}N_{4}O_{3}S
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,32 (t, 3H); 1,62-1,72 (m, 2H); 2,12 (dd, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 3,27 (dt, 2H); 4,11 (d, 2H); 4,13-4,33 (m, 3H); 6,57 (d, 1H); 9,41 (br s, 1H).
Ejemplos 219 y 220
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el procedimiento general del Ejemplo 218, usando hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1) y el haluro apropiado.
Ejemplo 219
5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo
Ejemplo 220
3,4-dicloro-N-{1-[5-(etiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
83
Ejemplos 221 y 222
Derivados de sulfóxido y de sulfona de la 3,4-dicloro-N-{1-[5-(etiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se agitó 3,4-dicloro-N-{1-[5-(etiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 220; 2,873 g, 6,80 mmoles) en DCM (42 ml), y se enfrió hasta -15ºC. se añadió mCPBA (2,51 g, 10,2 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a -15ºC durante una hora, después se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla amarilla se lavó con tiosulfato de sodio al 5% (3x), con bicarbonato de sodio al 50% (1 x) y con salmuera (1 x), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para dar una mezcla de productos. El sólido amarillo se purificó adicionalmente mediante HPLC semipreparativa (tampón de acetonitrilo/agua (20:80 \rightarrow 95:5)), para dar el pico 1 como el sulfóxido (0,040 g) y el pico 2 como la sulfona (0,025 g).
Ejemplo 221
3,4-dicloro-N-{1-[5-(etilsulfinil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
MS (ESP): 436 (MH^{+}) para C_{15}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{2}S_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,17 (t, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,92 (dd, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,07-3,25 (m, 2H); 3,36-3,54 (m, 2H); 3,82-3,98 (m, 2H); 3,98-4,14 (m, 1H); 7,28 (d, 1H); 11,96 (s, 1H).
Ejemplo 222
3,4-dicloro-N-{1-[5-(etilsulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
MS (ESP): 452 (MH^{+}) para C_{15}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{3}S_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,23 (t, 3H); 1,70 (m, 2H); 1,93 (dd, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,44 (t, 2H); 3,55 (q, 2H); 3,93 (d, 2H); 4,01-4,19 (br s, 1H); 7,28 (d, 1H); 11,97 (s, 1H).
Ejemplo 223 Ácido 5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico
Se agitaron 5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 219; 0,530 g, 1,2 mmoles) e hidróxido de litio (0,117 g, 4,9 mmoles) en dioxano (5 ml) y agua (0,5 ml), y se calentaron a 50ºC durante treinta minutos. La disolución se acidificó (pH 4) usando HCl 1 N, dando como resultado un precipitado. Los sólidos se recogieron y se purificaron usando HPLC semipreparativa, para dar el compuesto del título (0,025 g).
MS (ESP): 404 (MH^{+}) para C_{14}H_{15}Cl_{2}N_{5}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,62 (d, 2H); 1,86 (d, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,11-3,27 (m, 2H); 3,78 (d, 2H); 3,93-4,08 (m, 1H); 7,55 (d, 1H).
Ejemplo 224 3,4-dicloro-5-metil-N-[1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida
Se agitó ácido 5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico (Ejemplo 223; 0,250 g, 0,60 mmoles) en 10 mM de acetato de amonio (pH 8) (15 ml) y acetonitrilo (15 ml) toda la noche. La mezcla se concentró, después el residuo se agitó en acetonitrilo y se filtró. El sólido se disolvió en DMSO y se purificó usando HPLC semipreparativa (10% de acetato de amonio : agua/acetonitrilo (20:80-95:5)), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,092 g).
MS (ESP): 360 (MH^{+}) para C_{13}H_{15}Cl_{2}N_{5}OS
RMN ^{1}H \delta: 1,56-1,71 (m, 2H); 1,87 (d, 1H); 2,14 (s, 3H); 3,11-3,51 (que solapa con el pico de H_{2}O, 2H); 3,84 (d, 2H); 3,89-4,09 (m, 1H); 7,97 (br s, 1H); 8,79 (s, 1H).
Ejemplo 225 Ácido 4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)quinolin-2-carboxílico
Se suspendió 4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 2) (280 mg, 0,74 mmoles) en 5 ml de HCl 4,0 M en dioxano, y se agitó durante 2 h, y después se evaporó a vacío para dar un sólido marrón, que se disolvió en 20 ml de DMF. Se añadieron ácido 4-bromoquinolin-2-carboxílico (188 mg, 0,74 mmoles) (preparado vía el procedimiento de Y Kato, et al., Tetrahedron Lett 2001, 42:4849-51) y bicarbonato de sodio (554 mg, 6,6 mmoles), y la disolución resultante se calentó en una atmósfera de nitrógeno, con agitación, durante 20 h. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con 25 ml de agua, se ajustó hasta pH 4 usando HCl concentrado, se filtró, y el filtrado se extrajo con cloroformo (2 x 25 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío hasta un sólido amarillo, que se suspendió en 10 ml de MeOH y se recogió mediante filtración por succión para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (64 mg).
p.f. 254-256ºC.
MS (ES): 448,10/450,10 (MH+) para C_{21}H_{20}Cl_{2}N_{4}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,73 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 3,03 (m, 2H); 3,0-3,5 (br m, 1H); 3,55 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,97 (m, 1H); 11,82 (s, 1H).
Ejemplo 226 Ácido 3-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isoxazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, a partir de 182 mg (0,5 mmoles) de hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1) y 103 mg (0,54 mmoles) de ácido 3-bromoisoxazol-5-carboxílico (Intermedio 120), para dar el compuesto del título como un sólido blanco, (65 mg).
p.f. 232-234ºC (EtOAc).
MS (ES): 343,19/345,24 (M-CO_{2}) Pm 387,23 para C_{15}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,52 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,91 (m, 1H); 3,20 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 4,11 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 4,26 (m, 1H); 7,29 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 12,03 (s, 1H).
Ejemplo 227 Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
Se disolvió 2-(4-[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (Ejemplo 320, 250 mg, 0,60 mmoles) en THF (3 ml). Se añadió disolución de hidróxido de litio 2 N en agua (3 ml, 6,00 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se acidificó con disolución al 10% de HCl. La mezcla se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua dos veces, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto deseado. El material bruto se disolvió en DMF y se purificó mediante HPLC de fase inversa semipreparativa, eluyendo con acetonitrilo/agua (0,1% de TFA). La fracción deseada se recogió y se concentró dando el compuesto del título (28 mg).
MS (ES): 403 (MH^{+}) para C_{15}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,73 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 3,57 (m, 2H); 4,14 (m, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,77 (s, 1H); 11,97 (s, 1H); 12,64 (s, 1H).
Ejemplo 228 Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 227 , partir de 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (Ejemplo 336).
MS (ES): 403 (MH^{+}) para C_{15}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,44 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,95 (s, 3H); 2,93 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,80 (m, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,40 (s; 1H); 11,74 (s, 1H).
Ejemplo 229 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-1,3-tiazol-5-carboxamida
Se hizo reaccionar ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 227, 100 mg, 0,25 mmoles) con hidrocloruro de metoxilamina, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 8, para dar el compuesto del título (30 mg).
MS (ES): 432 (MH^{+}) para C_{16}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,54 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,07 (s, 3H); 3,24 (m, 2H); 3,57 (br s, 4H); 3,86 (m, 2H); 4,02 (m, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 11,47 (s, 1H); 11,86 (s, 1H).
Ejemplo 230 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-1,3-tiazol-4-carboxamida
Preparado de manera análoga a la del Ejemplo 229, partiendo del ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico (Ejemplo 228).
MS (ES): 432 (MH^{+}) para C_{16}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,54 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,05 (s, 3H); 3,04 (m, 2H); 3,54 (s, 3H); 3,79 (m, 2H); 3,93 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 11,24 (s, 1H); 11,84 (s, 1H).
Ejemplo 231 3,4-dicloro-N-{1-[5-(hidrazinocarbonil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvió ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 227, 100 mg, 0,240 mmoles) en DMF (1 ml) e hidrazina (500 \mul, 16,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa semipreparativa, eluyendo con acetonitrilo/agua (0,1% de TFA) (36 mg).
MS (ES): 417 (MH^{+}) para C_{15}H_{18}Cl_{2}N_{6}O_{2}S
RMN ^{1}H \delta: 1,62 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,29 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 3,89 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 9,92 (br s, 1H); 11,97 (s, 1H).
Ejemplo 232 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-(metilsulfonil)-1,3-tiazol-5-carboxamida
Se suspendió ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 227; 0,160 g, 0,397 mmoles) en tolueno (3 ml), y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,288 ml, 3,97 mmoles) a temperatura ambiente. La disolución se puso a reflujo durante 1 h. El exceso de cloruro de tionilo y el tolueno se eliminaron a vacío. El precipitado formado se disolvió en dioxano, y se añadió metanosulfonamida (0,075 g, 0,794 mmoles). La mezcla se agitó a 100ºC durante 0,5 h, después de lo cual se añadió DBU (0,119 ml, 0,794 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 h más, a temperatura ambiente, y se acidificó con disolución al 10% de HCl. La mezcla se extrajo con EtOAc, y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío. La mezcla bruta se disolvió en DMSO, y se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo/agua (0,1% de TFA), para dar el producto deseado. (15 mg).
MS (ES): 480 (MH^{+}) para C_{16}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{4}S_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,58 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,32 (m, 5H); 3,94 (m, 2H); 4,09 (m, 1H); 7,30 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 11,92 (br s, 1H); 11,98 (s, 1H).
Ejemplo 233 3,4-dicloro-5-metil-N-{1-[5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirrol-2-carboxamida
A una disolución de 3,4-dicloro-N-[1-(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 321, 0,100 g, 0,26 mmoles) en DMF (3 ml) se añadió azida sódica (0,169 g, 2,60 mmoles), seguido de la adición de cloruro de amonio (0,139 g, 2,60 mmoles), a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 120ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo/agua (0,1% de TFA) (0,025 g).
MS (ES): 427 (MH^{+}) para C_{15}H_{16}Cl_{2}N_{8}OS
RMN ^{1}H \delta: 1,60 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,27 (m, 2H); 3,88 (m, 2H); 4,01 (m, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 11,91 (s, 1H).
Ejemplo 234 3,4-dicloro-5-metil-N-{1-[5-(1H-tetrazol-5-il)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga a la del Ejemplo 233, a partir de 3,4-dicloro-N-[1-(4-ciano-1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 337).
MS (ES): 427 (MH^{+}) para C_{15}H_{16}Cl_{2}N_{8}OS
RMN ^{1}H \delta: 1,61 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,59 (s, 1H); 11,92 (s, 1H).
Ejemplo 235 N-(1-{4-[(Z)-amino(hidroxiimino)metil]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-4-il)-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
A una disolución de 3,4-dicloro-N-[1-(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 321, 0,100 g, 0,26 mmoles) en MeOH (2 ml) se añadió TEA (50 \mul, 0,26 mmoles), seguido de la adición de hidrocloruro de hidroxilamina (0,0182 g, 0,26 mmoles), y se trató como se describe en Ejemplo 47, para dar el compuesto del título (0,049 g).
MS (ES): 417 (MH^{+}) para C_{15}H_{18}Cl_{2}N_{6}O_{2}S
RMN ^{1}H \delta: 1,63 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,32 (m, 2H); 3,89 (m, 2H); 4,07 (m, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,88 (s, 1H); 10,46 (s, 1H); 11,98 (s, 1H).
Ejemplo 236 N-(1-{4-[(E)-amino(hidroxiimino)metil]-1,3-tiazol-2-il}piperidin-4-il)-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Preparado de manera análoga a la del Ejemplo 235 a partir de 3,4-dicloro-N-[1-(4-ciano-1,3-tiazol-2-il)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 337).
MS (ES): 417 (MH^{+}) para C_{15}H_{18}Cl_{2}N_{6}O_{2}S
RMN ^{1}H \delta: 1,62 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,23 (m, 2H); 3,94 (m, 2H); 4,07 (m, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,84 (br s, 2H); 11,11 (s, 1H); 12,00 (s, 1H).
Ejemplo 237 Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31 a partir de 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-(hidroxi-metil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 138).
MS (ES) MH+: 433 para C_{16}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{4}S
RMN ^{1}H \delta: 1,59-1,67 (m, 1H); 1,89-1,93 (d, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,23-3,29 (t, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,23-3,29 (t, 2H); 3,91 (d, 2H); 4,07 (br s, 1H); 4,58 (s, 2H); 7,28-7,30 (d, 1H); 11,98 (s, 1H).
Ejemplo 238 Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-[(2-metoxietoxi)metil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
Preparado de manera análoga al Ejemplo 129, partiendo de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(2-metoxietoxi)metil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 126) y ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3). El producto del éster se sometió a hidrólisis usando LiOH/THF a 65ºC.
MS (ES) (M+H): 493 para C_{19}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{5}S
RMN ^{1}H \delta: 1,71 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,22 (s, 3H); 3,44 (b, 2H); 3,57 (m, 2H); 3,80 (m, 1H); 3,94 (m, 2H); 4,07-4,29 (m, 2H); 4,52 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 12,03 (s, 1H).
Ejemplos 239-241
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga a la del Ejemplo 238, usando ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3) y los materiales de partida dados en la tabla más abajo.
Ejemplo 239
Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrolil)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-carboxílico 
\newpage
Ejemplo 240
Ácido 4-butil-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
Ejemplo 241
Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1,3-tiazol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
84
Ejemplo 242 Ácido 4-[(acetiloxi)metil]-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
Se disolvió ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-(hidroxi-metil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 237; 100 mg, 0,23 mmoles) en piridina (2 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió anhídrido acético (21,8 \mul, 0,230 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (40 mg).
MS (ES) MH+: 477 para C_{18}H_{20}Cl_{2}N_{4}O_{5}S
RMN ^{1}H \delta: 1,60-1,63 (m, 2H); 1,86-1,91 (m, 4H); 2,03 (s, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,16-3,24 (t, 2H); 3,83-3,87 (d, 2H); 4,02-4,03 (s, 1H); 5,25 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 243 Ácido 4-(butiriloxi)metil]-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 242, a partir del ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-(hidroximetil)-1,3-tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 237) y anhídrido butanoico.
MS (ES) MH+: 503 para C_{20}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{5}S
RMN ^{1}H \delta: 0,88-0,92 (t, 3H); 1,54-1,59 (m, 2H); 1,61-1,67 (m, 2H); 1,89-1,92 (d, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,30-2,33 (t, 2H); 3,25-3,31 (t, 2H); 3,89-3,92 (d, 2H); 4,07 (m, 1H); 4,58 (s, 2H); 5,3 (s, 2H); 7,27-7,29 (d, 1H); 11,98 (s, 1H); 12,84 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 244 Ácido 4-{[(2-carboxibenzoil)amino]metil}-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
Se añadió 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 277; 194 mg, 0,32 mmoles) en THF anhidro (2 ml) a LiOH 2 N (0,82 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se acidificó hasta pH 3, y el precipitado que se formó se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (160 mg).
MS (ES) MH+: 580 para C_{24}H_{23}Cl_{2}N_{5}O_{6}S
RMN ^{1}H \delta: 1,71-1,73 (d, 2H); 1,96-1,99 (d, 2H); 2,23 (s, 3H); 3,23 (s, 1H); 3,31-3,37 (br s, 3H); 4,01-4,03 (d, 2H); 4,13 (m, 1H); 4,67 (s, 2H); 7,37-7,39 (d, 1H); 7,54-7,69 (m, 3H); 7,76-7,78 (d, 1H); 12,06 (s, 1H); 12,88 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 245 Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-1,3-tiazol-5-carboxílico
Se agitó ácido 4-{[(2-carboxibenzoil)amino]metil}-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 244; 100 mg; 0,17 mmoles) con HCl 4 N/Dioxano (3 ml), a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla se concentró a vacío, y el sólido resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con mezclas de agua/acetonitrilo/tampón de acetato de amonio, dando el compuesto del título (31 mg).
MS (ES) MH+: 564 para C_{24}H_{21}Cl_{2}N_{5}O_{5}S
RMN ^{1}H \delta: 1,55-1,60 (m, 2H); 1,79-1,81 (d, 2H); 2,29 (s, 3H); 3,03-3,08 (t, 2H); 3,61-3,64 (d, 2H); 3,98-3,99 (m, 1H); 5,13 (s, 2H); 7,88-7,89 (d, 1H); 7,94-8,01 (m, 4H).
Ejemplo 246 4-(aminometil)-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
Se añadió 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 277; 1,43 g, 2,42 mmoles) en EtOH (10 ml) a hidrato de hidrazina (0,174 ml; 3,63 mmoles), y se puso a reflujo durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío, se diluyó con DCM y se acidificó con HCl al 10%, se lavó con H_{2}O. El precipitado se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del título (600 mg).
MS (ES) MH+: 461 para C_{18}H_{23}Cl_{2}N_{5}O_{3}S
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 247 Ácido 4-(aminometil)-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 31, a partir de 4-(aminometil)-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 246) y LiOH/THF.
MS (ES) MH+: 434 para C_{16}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,42-1,57 (d, 2H); 1,63 (s, 6H); 1,75-1,83 (d, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,03-3,10 (t, 2H); 3,74-3,79 (m, 4H); 3,93 (m, 1H); 8,22 (d, 1H); 9,32 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 248 Ácido 4-({[amino(imino)metil]amino}metil)-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
Se disolvió 4-(aminometil)-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 246) (300 mg, 0,652 mmoles) en NMP (2 ml). Se añadió [(Z)-1H-pirazol-1-ilmetililiden]biscarbamato de di-terc-butilo (1,01 g, 3,26 mmoles), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 18 h (LCMS:702, 705). Se añadió HCl 4 N/Dioxano (10 ml), y la mezcla se calentó a 50ºC durante 5 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el material residual se diluyó con EtOAc, y se lavó con bicarbonato de sodio. La capa orgánica se filtró y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a vacío para dar el éster etílico (320 mg): (LCMS:502,505). El éster etílico (185 mg, 0,3 mmoles) se disolvió en THF (3 ml) y LiOH 2 N (1,84 ml, 3,6 mmoles), y se calentó a 50ºC durante 4 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el material residual se acidificó hasta pH 3. El precipitado se filtró, se lavó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío, dando el compuesto del título (47 mg).
MS (ES) MH+: 434 para C_{17}H_{21}Cl_{2}N_{7}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,61 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,14 (t, 2H); 3,82-3,84 (d, 2H); 4,00 (br s, 1H); 4,40 (s, 2H); 6,60 (s, 2H); 7,33 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 12,09 (s, 1H).
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Ejemplo 249 Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-{[(metilsulfonil)-amino]metil}-1,3-tiazol-5-carboxílico
Se disolvió 4-(aminometil)-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 246; 312 mg, 0,677 mmoles) en DCM, y se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (65 \mul, 0,844 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con DCM, se lavó bien con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un aceite espeso marrón claro (350 mg)- (LCMS (ES) MH+: 538). El producto del éster etílico se hidrolizó con hidróxido de litio/THF de una manera análoga a la del Ejemplo 31, para dar el compuesto del título (30 mg).
MS (ES) MH+: 512 para C_{17}H_{21}Cl_{2}N_{5}O_{5}S_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,51-1,60 (q, 2H); 1,82-1,85 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 3,14-3,21 (t, 2H); 3,83-3,86 (d, 2H); 4,00 (s, 1H); 4,40 (s, 2H); 7,29 (d, 1H); 12,00 (s, 1H).
Ejemplo 250 Ácido 4-({[(terc-butilamino)carbonil]-amino}metil)-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino} piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
Se disolvió 4-(aminometil)-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 246; 200 mg; 0,424 mmoles) en DCM (4 ml). Se añadió isocianato de terc-butilo (130 mg; 1,28 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el éster (215 mg), LCMS: 561, se trató con LiOH/THF de una manera análoga a la del Ejemplo 31, para dar el compuesto del título (290 mg).
MS (ES) MH+: 533 para C_{21}H_{28}Cl_{2}N_{6}O_{4}S
RMN ^{1}H \delta: 1,21 (s, 9H); 1,60-1,68 (m, 2H); 1,90-1,93 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,25-3,28 (m, 2H); 3,95-3,98 (d, 2H); 4,05-4,10 (m, 1H); 4,34 (s, 2H); 5,92 (s, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,49-7,51 (d, 1H).
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Ejemplo 251 Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-({[(etilamino)-carbonil]amino} metil)-1,3-tiazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 250, a partir de 4-(aminometil)-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 246) e isocianato de etilo.
MS (ES) MH+: 506 para C_{19}H_{24}Cl_{2}N_{6}O_{4}S
RMN ^{1}H \delta: 0,95-1,00 (t, 3H); 1,60-1,69 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,97-3,04 (q, 2H); 3,20-3,24 (t, 2H); 3,90-3,94 (d, 2H); 4,05-4,06 (m, 1H); 4,34 (s, 2H); 6,13 (br s, 1H); 6,42 (br s, 1H); 7,41-7,44 (d, 1H).
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Ejemplo 252 Ácido 4-[(butirilamino)metil]-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 242, a partir del ácido 4-(aminometil)-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 247) y anhídrido butanoico.
MS (ES) MH^{+}: 504 para C_{20}H_{25}Cl_{2}N_{5}O_{4}S
RMN ^{1}H \delta: 0,77-0,81 (t, 3H); 1,40-1,48 (m, 2H); 1,53-1,59 (m, 2H); 1,82-1,85 (d, 2H); 2,00-2,04 (t, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,16-3,20 (t, 2H); 3,84-3,87 (d, 2H); 3,97-4,02 (m, 1H); 4,37-4,38 (d, 2H); 7,26-7,28 (d, 1H); 8,02 (s, 1H); 11,98 (br s, 1H); 12,64 (br s, 1H).
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Ejemplo 253 Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-{[(tetrahidrofuran-3-ilcarbonil)amino]metil}-1,3-tiazol-5-carboxílico
Se disolvió 4-(aminometil)-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 246; 200 mg; 0,434 mmoles) en DMF anhidra (2 ml). Se añadió HATU (165 mg; 0,434 mmoles), seguido de diisopropiletilamina (149 \mul, 0,868 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, y ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico (50 mg; 0,434 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó bien con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (220 mg)- (LCMS (ES) MH+: 558, 561). El producto del éster etílico se hidrolizó con hidróxido de litio/THF de una manera análoga a la del Ejemplo 31, para dar el compuesto del título (25 mg).
MS (ES) MH^{+}: 533 para C_{21}H_{25}Cl_{2}N_{5}O_{5}S
RMN ^{1}H \delta: 1,68 (m, 2H); 1,92-1,97 (m, 3H); 2,00-2,07 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,97-3,07 (m, 1H); 3,22-3,30 (m, 2H); 3,66-3,72 (m, 2H); 3,74-3,79 (m, 1H); 3,86-3,94 (m, 2H); 4,08 (m, 1H); 4,47-4,49 (d, 1H); 7,59-7,62 (d, 1H); 9,05 (s, 1H).
Ejemplo 254 Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-sulfónico
Se disolvió 3,4-dicloro-5-metil-N-[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 329; 692 mg, 1,93 mmoles) en DCM anhidro. Se añadió lentamente ácido clorosulfónico (513 \mul, 7,7 mmoles), y la mezcla se calentó a 60ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió agua, con lo que se separó un sólido marrón. Éste se filtró, y se lavó bien con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del título (393 mg).
MS (ES) MH+: 441 para C_{14}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{4}S_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,83 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,46 (m, 2H); 3,94 (m, 3H); 7,10 (s, 1H); 7,41 (d, 1H); 12,19 (s, 1H).
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Ejemplo 255 N-{1-[5-(aminosulfonil)-1,3-tiazol-2-il]-piperidin-4-il}-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se añadió amoniaco 0,5 M /dioxano (10 ml, 5 mmoles) a ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-sulfónico (Ejemplo 254; 100 mg, 0,226 mmoles) en una botella a presión. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El exceso de disolvente se eliminó a vacío, y el sólido marrón se secó a vacío para dar el compuesto del título (56 mg).
MS (ES) MH+: 438 para C_{14}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{4}S_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,75 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,27 (m, 2H); 3,86 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,34 (s, 2H); 12,07 (s, 1H).
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Ejemplo 256 3,4-dicloro-N-{1-[5-(hidroximetil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Una disolución de 5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 219, 280 mg, 0,65 mmoles) en THF (5 ml) se enfrió hasta 0ºC, y se trató con hidruro de diisobutilaluminio (1,3 ml, 1,95 mmoles) gota a gota durante 5 min. La reacción se mantuvo en un baño de hielo, y se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente mientras se agitaba toda la noche. El LC-MS indicó que la reacción estaba terminada. La reacción se paralizó con sal de Rochelle acuosa, y la mezcla resultante se diluyó con EtOAc (10 ml) y se agitó vigorosamente durante 2 h. Las capas se separaron, y la porción acuosa se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para dar un aceite naranja pálido. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa (35-75% de CH_{3}CN/H_{2}O, 0,1% de TFA, 14 min.) para dar 17 mg del compuesto del título.
MS (ES^{+}): 390,07 para C_{14}H_{17}Cl_{2}N_{5}O_{2}S
RMN ^{1}H \delta: 1,6 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 3,96 (m, 3H); 7,2 (d, 1H); 11,9 (s, 1H).
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Ejemplo 257 Éster 1-[4-[[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino]-1-piperidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-, etílico del ácido 3-quinolincarboxílico
Se agitó a temperatura ambiente una disolución de N-(1-aminopiperidin-4-il)-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 89, 400 mg, 1,4 mmoles) y (2Z)-3-etoxi-2-(2-fluorobenzoil)acrilato de etilo (documento WO 2000040561 A1, 370 mg, 1,4 mmoles), en 20 ml de EtOH, durante 2 horas. Después de diluir con 100 ml de agua, los sólidos se filtraron y se secaron a vacío. Los sólidos se suspendieron en 20 ml de dioxano que contiene DBU (300 \mul), y la mezcla se calentó en un reactor de microondas a 120ºC durante 3 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se disolvió en EtOAc antes de lavarlo con agua y con salmuera. El secado (MgSO_{4}) y la eliminación del disolvente, seguido de la trituración con EtOAc caliente, dio 160 mg de producto como un sólido blanco.
MS (ES): 491,0 (M+H)^{+}, MS (ES): 489,2 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H \delta: 1,31 (t, J = 7,16 Hz, 3H); 1,78-2,12 (m, 4H); 2,14-2,30 (m, 3H); 3,12 (s, 2H); 3,34-3,50 (m, 2H); 4,05 (s, 1H); 4,14-4,37 (m, 2H); 7,26 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 7,49 (t, J = 7,54 Hz, 1H); 7,71-7,95 (m, 1H); 8,07-8,31 (m, 2H); 8,97 (s, 1H); 12,04 (s, 1H).
Ejemplo 258 Ácido 1-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico
Una suspensión de éster 1-[4-[[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino]-1-piperidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-, etílico del ácido 3-quinolincarboxílico (Ejemplo 257, 67 mg, 0,14 mmoles), en 5 ml de MeOH y 150 \mul (0,15 mmoles) de NaOH acuoso 1 N, se calentó a 80ºC durante 40 min en un reactor de microondas. Se añadió una disolución acuosa de HCl 1 N (150 \mul), dando una masa de un precipitado sólido. La mezcla se recogió en agua caliente, y el material insoluble se filtró para dar 19 mg de producto como un sólido blanco.
MS (ES): 463 (M+H)^{+}, MS (ES): 461 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H \delta: 2,03 (s, 4H); 2,19 (s, 3H); 3,18 (s, 2H); 3,53 (s, 2H); 4,09 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,39 (s, 2H); 9,37 (s, 1H); 11,82-12,44 (m, 1H); 15,25 (s, 1H).
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Ejemplo 259 3,4-dicloro-N-[1-(3-formil-1H-pirrol-1-il)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Una mezcla de N-(1-aminopiperidin-4-il)-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 89; 67 mg, 0,14 mmoles), 2,5-dimetoxitetrahidrofuran-3-carbaldehído (100 \mul, 4,2 mg) y acetato de sodio (0,35 g, 4,1 mmoles), en 30 ml de ácido acético, se calentó a 70ºC durante 2 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se repartió entre EtOAc y Na_{2}CO_{3} acuoso. El material insoluble se eliminó filtrando a través de tierra de diatomeas, enjuagando con EtOAc. El EtOAc del filtrado se separó y se lavó con agua y salmuera. El secado (MgSO_{4}) y la eliminación del disolvente dieron un sólido marrón que se purificó mediante cromatografía de fase normal (100% de DCM con gradiente de elución hasta 2% de MeOH en DCM), para dar a material que se trituró con éter para dar 110 mg de un sólido blanco.
MS (ES): 369 (M+H)^{+}, MS (ES): 367,2 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H \delta: 1,65-1,89 (m, 2H); 1,90-2,11 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,15 (dd, J = 7,06, 3,30 Hz, 4H); 3,92 (s, 1H); 6,44 (dd, J = 3,01, 1,88 Hz, 1H); 7,15-7,27 (m, 1H); 7,31 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 7,89 (t, J = 1,88 Hz, 1H); 9,62 (s, 1H); 12,00 (s, 1H).
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Ejemplo 260 3,4-dicloro-N-(1-{3-[(E)-(hidroxiimino)metil]-1H-pirrol-1-il}piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Una disolución de 3,4-dicloro-N-[1-(3-formil-1H-pirrol-1-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 259, 151 mg, 0,41 mmoles) e hidroxilamina acuosa al 50% (55 \mul, 0,83 mmoles), en 5 ml EtOH, se calentó a 80ºC durante 30 min. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con salmuera. El secado (MgSO_{4}) y la eliminación del disolvente dieron un sólido que se purificó mediante HPLC de fase inversa (gradiente de 30-55% de CH_{3}CN en agua con 0,1% de TFA), para dar el producto como una mezcla de isómeros geométricos.
MS (ES): 384 (M+H)^{+}, MS (ES): 282 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H \delta: 1,78 (m, 1H); 1,94 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,95-3,24 (m, 4H); 3,91 (m, 1H); 6,1-6,3 (2d, 1H); 6,9 y 7,1 (2s, 1H); 7,16(s, 1H); 7,22-7,41 (m, 1H); 7,6 y 7,9 (2s, 1H); 10,9 y 10,4 (2s, 1H); 12,00 (s, 1H).
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Ejemplo 261 Ácido 1-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1H-pirrol-3-carboxílico
Se combinaron disoluciones de 3,4-dicloro-N-[1-(3-formil-1H-pirrol-1-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 259, 90 mg, 0,24 mmoles) en 10 ml de acetona, y de KMNO_{4} (39 mg, 0,24 mmoles) en 3 ml agua, y se agitaron a temperatura ambiente toda la noche. Debido a la conversión incompleta, se añadieron disoluciones de KMnO_{4} (15 y 20 mg) en 3 ml agua, a intervalos de 5 horas. La mezcla se paralizó con NaHSO_{3} acuoso, y se repartió entre EtOAc y agua. El EtOAc se separó y se lavó con salmuera. El secado (MgSO_{4}) y la eliminación del disolvente dieron el producto como un sólido blanco.
MS (ES): 384 (M+H)^{+}, MS (ES): 282 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H \delta: 1,79 (d, J = 3,58 Hz, 2H); 1,86-2,04 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,11 (d, J = 3,39 Hz, 4H); 3,77-4,05 (m, 1H); 6,22-6,42 (m, 1H); 7,05 (t, J = 2,45 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 7,58 (s, 1H); 11,96 (d, J = 31,65 Hz, 2H).
Ejemplo 262 Ácido 1-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isoquinolin-3-carboxílico
Se disolvió 1-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isoquinolin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 301; 70 mg) en una mezcla de 20 ml de THF, 5 ml de H_{2}O y 1 ml de NaOH (ac.) al 50% en peso. La disolución se agitó a 80ºC durante 1 h. La disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se acidificó con HCl diluido (ac.). La fracción de EtOAc se aisló, momento en el cual precipitó un sólido blanco de la disolución. El sólido se recogió por filtración y se lavó con acetonitrilo para producir 50 mg de producto sólido blanco.
MS (ES): 447 (M+H)+.
RMN ^{1}H \delta: 1,90 (s, 2H); 1,98-2,12 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 3,14 (m, 2H); 3,82 (m, 2H); 4,04 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,77 (m, 2H); 8,06-8,21 (m, 2H); 12,02 (s, 1H); 12,79 (s, 1H).
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Ejemplo 263 Ácido 1-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-metoxisoquinolin-3-carboxílico
En un recipiente a alta presión, cerrado herméticamente, con un revestimiento interior de Teflón, se combinaron 1-cloro-4-metoxiisoquinolin-3-carboxilato de etilo (documento EP 650961 A1; 390 mg, 1,55 mmoles), trifluoroacetato de 4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-amino}piperidinio (Intermedio 86; 1,7 g, 4,4 mmoles) y K_{2}CO_{3} (2,2 g) en 20 ml de terc-butanol. El recipiente se calentó a 170ºC con agitación durante 8 horas. La disolución se concentró mediante evaporación giratoria, y se reconstituyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó 4x con H_{2}O, y se secó sobre MgSO_{4}. El 1-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-metoxi-isoquinolin-3-carboxilato de etilo bruto se purificó mediante Si de fase inversa, produciendo 20 mg del éster intermedio. El éster etílico se hidrolizó después como en el Ejemplo 262, para producir 13,5 mg de un producto final sólido blanco.
MS (ES): 477 (M+H)^{+}, MS (ES): 475 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H \delta: 1,81-1,97 (m, 2H); 2,01 (s, 2H); 2,14-2,26 (m, 3H); 3,06 (t, J = 11,30 Hz, 2H); 3,71 (m, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,03 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,73-7,89 (m, 2H); 8,10-8,22 (m, 2H); 12,12 (s, 1H).
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Ejemplo 264 1-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-2,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo
En un recipiente a alta presión, cerrado herméticamente, con un revestimiento interior de Teflón, se combinaron 1-cloro-2,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (280 mg, 1,18 mmoles), trifluoroacetato de 4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidinio (Intermedio 86; 957 mg) y K_{2}CO_{3} (1,25 g) en 15 ml de terc-butanol. El recipiente se calentó a 170ºC con agitación durante 8 horas. La disolución se concentró mediante evaporación giratoria, y se reconstituyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó 4x con H_{2}O, y se secó sobre MgSO_{4}. El producto se purificó sobre Si de fase inversa, para producir 36 mg de sólido blanco.
MS (ES): 476 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H \delta: 1,82-1,95 (m, 2H); 1,99-2,11 (m, 2H); 2,14-2,22 (m, 3H); 3,23-3,33 (m, 2H); 3,98-4,14 (m, 2H); 4,37 (m, 1H); 7,33 (d, J = 7,54 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 5,28 Hz, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,75 (d, J = 5,28 Hz, 1H); 9,41 (s, 1H); 12,01 (s, 1H).
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Ejemplo 265 Ácido 1-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2,7-naftiridin-3-carboxílico
Como se describió para la síntesis del Ejemplo 262, se hidrolizó 1-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-2,7-naftiridin-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 264; 30 mg) para producir 9,1 mg de un sólido amarillo.
MS (ES): 448 (M+H)^{+}, MS (ES): 446 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H \delta: 1,80-1,94 (m, 2H); 1,98-2,12 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 3,24-3,36 (m, 2H); 4,07 (d, J = 13,57 Hz, 3H); 7,31 (d, J = 8,29 Hz, 1H); 7,95-8,09 (m, 2H); 8,73 (d, J = 5,28 Hz, 1H); 9,43 (s, 1H); 12,02 (s, 1H).
Ejemplo 266 4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)quinazolin-2-carboxilato de etilo
Como se describió para la síntesis del Ejemplo 264, se combinaron 4-cloroquinazolin-2-carboxilato de etilo (690 mg), trifluoroacetato de 4-([(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidinio (Intermedio 86; 1,7 g) y K_{2}CO_{3} (1,7 g) en 20 ml de terc-butanol para producir 662 mg de un sólido gris.
MS (ES): 476 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H \delta: 1,34 (t, J = 7,16 Hz, 3H); 1,79 (m, 2H); 2,01 (s, 2H); 2,18 (s, 3H); 4,17 (s, 1H); 4,33-4,46 (m, 4H); 7,33 (d, J = 7,54 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 6,03 Hz, 1H); 7,88-7,98 (m, 1H); 8,06 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 12,03 (s, 1H).
Ejemplo 267 Ácido 4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)quinazolin-2-carboxílico
Como se describió para la síntesis del Ejemplo 262, se hidrolizó 4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)quinazolin-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 266; 100 mg) para producir 32 mg de un sólido blanco.
MS (ES): 448 (M+H)^{+}, MS (ES): 446 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H \delta: 1,60-1,75 (m, 2H); 1,75-1,90 (m, 2H); 2,15-2,24 (s, 3H); 3,70-3,86 (m, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,53 (m, 2H); 7,41 (d, J = 7,54 Hz, 1H); 7,69 (t, J = 7,16 Hz, 1H); 7,92-8,04 (m, 2H); 8,10 (d, J = 8,29 Hz, 1H); 12,11 (s, 1H).
Ejemplo 268 4-amino-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
Una suspensión de N-ciano-4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-carbimidotioato de metilo (Intermedio 91, 1,78 g, 4,8 mmoles) y mercaptoacetato de metilo (0,43 ml, 4,8 mmoles) con TEA (1,2 ml, 8,6 mmoles) en MeOH se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta el 50% del volumen, el precipitado se separó por filtración y el sólido se lavó con MeOH y se secó.
MS (ES): 432 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H \delta: 1,54-1,69 (m, 2H); 1,90 (dd, J = 12,62, 2,83 Hz, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,16-3,31 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,87 (d, J = 14,69 Hz, 2H); 3,99-4,14 (m, 1H); 6,84 (s, 2H); 7,29 (d, J = 7,91 Hz, 1H); 11,98 (s, 1H).
Ejemplo 269 3,4-dicloro-N-[1-(5-ciano-4-metoxi-1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Una suspensión de N-[1-(aminocarbonotioil)piperidin-4-il]-3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 95, 0,22 g, 0,7 mmoles) y cloro(ciano)acetato de terc-butilo (0,12 g, 0,7 mmoles) en MeOH se calentó hasta 80ºC en el rector de microondas durante 40 minutos. El producto precipitó y se separó por filtración.
MS (ES): 414 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H \delta: 1,57-1,72 (m, 2H); 1,93 (dd, J = 12,81, 3,01 Hz, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,28-3,43 (m, 2H); 3,80-3,94 (m, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,01-4,15 (m, 1H); 7,31 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 12,00 (s, 1H).
Ejemplo 270 3,4-dicloro-N-[1-(5-ciano-4-hidroxi-1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se añadió yodotrimetilsilano (0,02 ml, 0,13 mmoles) a una suspensión de 3,4-dicloro-N-[1-(5-ciano-4-metoxi-1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 269, 0,04 g, 0,1 mmoles) en DCM:CHCl_{3} (1: 1). Después de agitar durante una hora, la reacción estaba terminada. El reparto entre EtOAc y agua, el secado de la porción orgánica con MgSO_{4} y la concentración produjeron un aceite amarillo que, después de triturar con éter, dio un sólido amarillo.
MS (ES): 400 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H \delta: 1,65 (s, 2H); 1,84-1,95 (m, 2H); 2,08-2,20 (m, 3H); 3,77-3,90 (m, 2H); 4,09 (s, 2H); 4,41 (s, 1H); 7,25-7,39 (m, 1H); 12,00 (d, J = 5,84 Hz, 1H); 12,48 (s, 1H).
Ejemplo 271 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-ciano-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
Se añadió TEA (0,06 ml, 0,5 mmoles) a una disolución de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 134, 0,1 g, 0,5 mmoles)) en THF anhidro. A esto se añadió cloruro de 3,4-dicloro-5-ciano-1H-pirrol-2-carbonilo (Intermedio 132, 0,1 g, 0,5 mmoles) como una disolución en THF anhidro. Después de agitar 15 minutos, se eliminó el THF. El producto se repartió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró hasta un aceite amarillo. La trituración con éter seguido de la filtración produjo un sólido de color bronce.
MS (ES): 428 (M+H)^{+}
RMN ^{1}H \delta: 1,65 (s, 2H); 1,87 (s, 2H); 3,09 (s, 1H); 3,25-3,40 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,95 (d, J = 13,75 Hz, 2H); 7,87 (s, 2H).
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Ejemplo 272 Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-ciano-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 3, partiendo de 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-ciano-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (Ejemplo 271). La mezcla de reacción se concentró para eliminar MeOH. Se añadió agua, y el pH se ajustó hasta pH 4 con NaHCO_{3}. El producto se extrajo con CHCl_{3}:isopropanol (3:1). El secado (MgSO_{4}) y la eliminación del disolvente produjeron un sólido blanco. El se secó en una pistola de secado, a 75ºC a vacío.
MS (ES): 414 (M+H)^{+}.
RMN ^{1}H \delta: 1,66 (s, 2H); 1,91 (s, 2H); 3,36 (s, 2H); 3,94 (d, J = 13,38 Hz, 2H); 4,09 (s, 1H); 7,76-7,91 (m, 1H); 8,04 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 12,64 (s, 1H); 13,86 (s, 1H).
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Ejemplo 273 4-(4-{[(3,4-dicloro-5-ciano-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)quinolin-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 271, partiendo de cloruro de 3,4-dicloro-5-ciano-1H-pirrol-2-carbonilo (Intermedio 132) e hidrocloruro de 4-(4-aminopiperidin-1-il)quinolin-2-carboxilato de metilo (Intermedio 136).
RMN ^{1}H \delta: 1,95 (d, J = 15,82 Hz, 2H); 2,99-3,14 (m, 2H); 3,38 (q, J = 6,97 Hz, 2H); 3,54-3,69 (m, 2H); 3,94 (s, 4H); 7,55 (s, 1H); 7,69 (t, J = 7,63 Hz, 1H); 7,76-7,86 (m, 1H); 7,96-8,11 (m, 2H).
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Ejemplo 274 Ácido 4-(4-{[(3,4-dicloro-5-ciano-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)quinolin-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del Intermedio 3, partiendo de 4-(4-{[(3,4-dicloro-5-ciano-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)quinolin-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 273) y siguiendo el procedimiento de tratamiento del Ejemplo 272.
MS (ES) (M+H)^{+}: 458
RMN ^{1}H \delta: 1,93 (s, 2H); 2,05 (s, 2H); 3,27 (s, 2H); 3,77 (s, 2H); 4,12 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,18 (d, J = 8,67 Hz, 2H).
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Ejemplo 275 N-metoxi 8-fluoro-4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)quinolin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 8-fluoro-4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)quinolin-2-carboxílico (Ejemplo 280) e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina, vía el procedimiento descrito para el Ejemplo 8.
MS(ES+): 494/496 para C_{22}H_{22}Cl_{2}FN_{5}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,88 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,98 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,69 (s, 3H); 4,04 (m, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,59 (s, 1H); 7,72 (m, 1H); 8,13 (s, 2H).
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Ejemplo 276 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3) e hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(metoximetil)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 36), de manera análoga a la del Ejemplo 29.
MS (ES) (M+H): 474 para C_{19}H_{24}Cl_{2}N_{4}O_{4}S
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Ejemplo 277 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3) e hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-4-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 77), de manera análoga a la del Ejemplo 29.
MS (ES) (M+H): 593 para C_{26}H_{25}Cl_{2}N_{5}O_{5}S
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Ejemplo 278 Ácido 6-cloro-4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)quinolin-2-carboxílico
Se disolvió 6-cloro-4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)quinolin-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 134; 20 mg) en 6 ml de THF/MeOH 2:1, se añadieron 0,20 ml de NaOH 1 N, y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Tras la neutralización con 0,25 ml de HCl 1 N, la reacción se diluyó con 5 ml de agua y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó a vacío, dando 18,4 mg de un sólido granular amarillo claro.
MS(ES+): 480,94/482,94/484,94 para C_{21}H_{19}Cl_{3}N_{4}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,81 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 3,07 (m, 2H); 3,25 (s, 1H); 3,50 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 7,23 (d, 1H, J = 7,54); 7,48 (s, 1H); 7,74 (d, 1H, J = 9,04); 7,88 (s, 1H); 8,02 (d, 1H, J = 9,04); 11,93 (s, 1H).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos 279-283
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al del Ejemplo 278.
86
87
Ejemplo 284 5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)nicotinamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, partiendo del ácido 5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)nicotínico (Ejemplo 291) y una disolución de amoniaco en MeOH.
MS (ESP) (MH^{+}): 396 para C_{17}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,60-1,73 (m, 2H); 1,89-1,92 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,98 (t, 2H); 3,79-3,84 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,41-8,44 (m, 2H); 12,04 (s, 1H).
Ejemplo 285 5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxinicotinamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, partiendo del ácido 5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)nicotínico (Ejemplo 291) e hidrocloruro de metoxilamina.
MS (ESP) (MH^{+}): 426 para C_{18}H_{21}Cl_{2}N_{5}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,59-1,70 (m, 2H); 1,89-1,92 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,99 (t, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,79-3,84 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,47 (d, 1H); 11,85 (s, 1H); 11,96 (s, 1H).
Ejemplo 286 4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxipiridin-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, partiendo del ácido 4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)piridin-2-carboxílico (Ejemplo 293) e hidrocloruro de metoxilamina.
MS (ESP) (MH^{+}): 426 para C_{18}H_{21}Cl_{2}N_{5}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,52-1,62 (m, 2H); 1,87-1,95 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,11 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,93-3,98 (m, 2H); 4,07 (m, 1H); 7,01 (m, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 11,82 (s, 1H); 11,97 (s, 1H).
Ejemplos 287-294
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante un método análogo al del Ejemplo 310, partiendo del éster e hidróxido de litio 2 N.
88
89
90
91 
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Ejemplos 295-300
Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al del Ejemplo 118, partiendo del ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3) y los intermedios mostrados en la tabla más abajo.
92
93
94
Ejemplo 301 1-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isoquinolin-3-carboxilato de metilo
En un recipiente a alta presión, cerrado herméticamente, con un revestimiento interior de Teflón, se combinaron 1-cloroisoquinolin-3-carboxilato de metilo (Intermedio 86; 450 mg, 2 mmoles), (1,7 g, 4,4 mmoles), y K_{2}CO_{3} (1,7 g), en 20 ml de terc-butanol. El recipiente se calentó a 155ºC con agitación durante 3 horas. La disolución se concentró mediante evaporación giratoria, y se reconstituyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó 4x con H_{2}O, y se secó sobre MgSO_{4}. El producto bruto se purificó mediante Si ultrarrápida, y se recogieron 100 mg de un sólido amarillo.
MS (ES): 461 (M+H)^{+}, MS (ES): 459 (M-H)^{-}.
RMN ^{1}H \delta: 1,89 (m, 2H) 2,03 (s, 2H) 2,19 (s, 3H) 3,06-3,21 (m, 2H) 3,89 (s, 2H) 4,05 (s, 1H) 7,33 (s, 1H) 7,79 (s, 2H) 8,11 (m, 2H) 8,19 (s, 1H) 12,02 (s, 1H).
Ejemplo 302 5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 42, acoplando 5-{4-[(terc-butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo (Intermedio 160) con ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3). El des-BOC y el acoplamiento deben de ser etapas separadas.
MS (ESP): 402,0 (M+H) para C_{15}H_{17}Cl_{2}N_{5}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,57 (m, 2H); 1,86 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,02 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,84 (d, 2H); 3,96 (m, 1H); 7,19 (d, 1H); 11,91 (s, 1H).
Ejemplo 303 3,4-dicloro-N-{1-[5-(hidroximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (0,94 ml, disolución 1 M en tolueno, 0,94 mmoles) a una disolución de 5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 302) (95 mg, 0,24 mmoles) en THF (8 ml), a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente, y se agitó toda la noche. Se añadieron tartrato de sodio y potasio (15 ml, disolución acuosa al 10%) y EtOAc (100 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 1 h. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa (gradiente de agua/acetonitrilo, 10-95%), para producir 45 mg del compuesto del título.
MS (ESP): 374,0 (M+H) para C_{14}H_{17}Cl_{2}N_{5}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,55 (m, 2H); 1,83 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,13 (t, 2H); 3,74 (d, 2H); 3,94 (m, 1H); 4,38 (s, 2H); 5,80 (br s, 1H); 7,19 (d, 1H); 11,90 (s, 1H).
Ejemplo 304 Ácido 5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 310, usando 5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 302).
MS (ESP): 388,0 (M+H) para C_{14}H_{15}Cl_{2}N_{5}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,55 (m, 2H); 1,81 (d, 2H); 2,11.(s, 3H); 3,10 (t, 2H); 3,72 (d, 2H); 3,94 (m, 1H); 7,31 (d, 1H); 6,80-7,40 (br s, 2H).
Ejemplo 305 3,4-dicloro-5-metil-N-[1-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 310, usando 5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 302) (se produjo la descarboxilación espontánea durante la hidrólisis).
MS (ESP): 344,2 (M+H) para C_{13}H_{15}Cl_{2}N_{5}O_{2}
Ejemplo 306 3,4-dicloro-5-metil-N-{(1-[2-(metiltio)-pirimidin-4-il]piperidin-4-il}-1H-pirrol-2-carboxamida
Se combinaron 3,4-dicloro-N-[1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 307, 200 mg, 0,515 mmoles) y tiometóxido de sodio (108,2 mg, 1,545 mmoles) en DMF (12 ml,) y se calentaron a 90ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar un sólido de color pera (200 mg, 0,499 mmoles, 97% de rendimiento) que se usó sin purificación adicional.
MS (ES^{-}): 398,12, 400,05 para C_{16}H_{19}Cl_{2}N_{5}OS
RMN ^{1}H \delta: 1,25 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,93 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,86 (m, 2H); 3,83 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 6,35 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 11,72 (s, 1H).
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Ejemplo 307 3,4-dicloro-N-[1-(2-cloropirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se combinaron hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1, 650 mg, 2,08 mmoles), 2,4-dicloropirimidina (309,7 mg, 2,08 mmoles), y Et_{3}N (0,6 ml, 4,16 mmoles) en DMF (12 ml), y se calentaron a 90ºC en nitrógeno durante 1,5 h. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron, y la porción acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar un sólido marrón claro. El material bruto se trituró con MeOH frío, y se filtró para dar 458 mg (1,18 mmoles, 57%) del producto del título.
MS (ES^{-}): 386,09, 388,03, 389,83 para C_{15}H_{16}Cl_{3}N_{5}O
RMN ^{1}H \delta: 1,60 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 3,22 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 4,34 (m, 1H); 6,94 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 12,02 (s, 1H).
Ejemplo 308 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 1-(6-cloro-4-cianopiridin-2-il)piperidin-4-ilo
Se disolvió ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3, 164 mg, 0,84 mmoles) en THF anhidro (3 ml). Se añadió 2-cloro-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinonitrilo (Intermedio 26), 200 mg, 0,84 mmoles), después se añadió gota a gota DEAD (133 \mul, 0,84 mmoles) seguido de trifenilfosfina (221 mg, 0,84 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se concentró, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa semipreparativa, eluyendo con CH_{3}CN/agua (0,1% de TFA). (135 mg).
MS (ES, M+H): 413 para C_{17}H_{15}Cl_{3}N_{4}O_{2}
RMN ^{1}H \delta: 1,63 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 3,70 (m, 4H); 5,21 (m, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 12,12 (s, 1H).
Ejemplo 309 3,4-dicloro-N-{1-[6-cloro-4-(hidrazino-carbonil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Se añadieron diisopropiletilamina (0,043 ml, 0,25 mmoles), HATU (0,048 g, 0,12 mmoles) y HOAT (0,017 g 0,12 mmoles) a una disolución agitada de ácido 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)isonicotínico (Ejemplo 153; 0,055 g, 0,12 mmoles) en DMF (2 ml). La disolución resultante se agitó durante 5 min., y se añadió hidrazina (0,04 ml, 0,12 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua dos veces más. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título (30 mg).
MS (ES): 445 (MH^{+}) para C_{17}H_{19}Cl_{3}N_{6}O_{2}
Ejemplo 310 Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-carboxílico
Se disolvió 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 9, 224 mg, 0,45 mmoles) en MeOH (5 ml). Se añadió hidróxido de litio 2 N (2 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se acidificó con HCl 1 N, y se extrajo con EtOAc (3x50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar 200 mg del compuesto del título.
MS (ESP): 483,4 (M+H) para C_{20}H_{24}Cl_{2}N_{6}O_{4}
Ejemplo 311 Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-metoxipirimidin-4-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 312, usando 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6) y metóxido de sodio.
MS (ES): 428 (M+1) para C_{17}H_{19}Cl_{2}N_{5}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,54 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,20 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,40 (m, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,24 (d, 1H); 11,97 (s, 1H).
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Ejemplo 312 Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-etoxipirimidin-4-carboxílico
Se añadió disolución de etóxido de sodio (1 ml, 3,0 mmoles, 21% en peso en EtOH) a una disolución agitada de 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6, 0,40 g, 0,89 mmoles) en DMF (1,5 ml). La reacción se agitó toda la noche, después se paralizó con agua (2 ml), y el EtOH se eliminó a presiones reducidas. La disolución acuosa resultante se acidificó con HCl 1 N (pH \sim 2), y el producto precipitado se recogió mediante filtración por succión (0,07 g).
MS (ES): 442 (M+1) para C_{18}H_{21}Cl_{2}N_{5}O_{4}
RMN ^{1}H \delta: 1,28 (t, 3H); 1,49 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 4,07 (m, 1H); 4,27 (q, 2H); 4,29 (m, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,19 (d, 1H); 11,95 (s, 1H).
Ejemplo 313 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]-N-metoxipirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, partiendo del ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-amino}-piperidin-1-il)-2-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]-pirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 314) e hidrocloruro de metoxilamina.
MS (ES) MH^{+}: 557 para C_{23}H_{30}Cl_{2}N_{6}O_{6}
Ejemplo 314 Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]pirimidin-4-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 154, partiendo de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) MeOH (comercialmente disponible) e hidruro de sodio, y haciendo reaccionar el alcóxido generado in situ con 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6).
MS (ES) MH^{+}: 528 para C_{22}H_{27}Cl_{2}N_{5}O_{6}
Ejemplo 315 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-metoxipirimidin-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 6, partiendo de hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1) y 2-cloro-6-metoxipirimidin-4-carboxilato de metilo (Intermedio 88).
MS (ES) MH^{+}: 442 para C_{18}H_{21}Cl_{2}N_{5}O_{4}
Ejemplo 316 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-pirrolidin-1-il-pirimidin-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 9, partiendo de 2-cloro-6-(4-{([(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6), pirrolidina, y TEA.
MS (ES^{-}): 479,34, 481,34
Ejemplo 317 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-piperazin-1-ilpirimidin-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 9, partiendo de 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6), piperazina, y TEA.
MS (ES^{-}): 494,60, 496,59
Ejemplo 318 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 9, a partir de 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6), 1-metilpiperazina, y TEA.
MS (ES^{-}): 508,61, 510,60
Ejemplo 319 2-(2-aminoetoxi)-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxipirimidin-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Intermedio 70, partiendo de 2-({4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-6-[(metoxiamino)carbonil]pirimidin-2-il}oxi)etilcarbamato de terc-butilo (Ejemplo 322).
MS (ES) MH^{+}: 486 para C_{19}H_{25}Cl_{2}N_{7}O_{4}
Ejemplo 320 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
Se disolvió hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1, 0,300 g, 0,961 mmoles) en NMP (3 ml). Se añadió TEA (267 \mul, 1,922 mmoles), seguido de la adición de 2-bromo-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (0,213 g, 0,961 mmoles) a temperatura ambiente. Usando un Sintetizador por Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas en modo único a 150ºC durante 20 minutos, y se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto deseado. (432 mg).
MS (ES): 417 (MH^{+}) para C_{16}H_{18}Cl_{2}N_{4}O_{3}S
RMN ^{1}H \delta: 1,70 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 3,39 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 4,03 (m, 2H); 4,13 (m, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,93 (s, 1H); 12,03 (s, 1H).
Ejemplo 321 3,4-dicloro-N-[1-(5-ciano-1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
A una disolución de hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1; 0,330 g, 1,058 mmoles) en NMP (2 ml) se añadió TEA (0,150 ml, 1,058 mmoles), seguido de la adición de 2-bromo-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (preparado según F. Campagna et al. Tet. Lett, 1977, 21, 1815-1816) (0,200 g, 1,058 mmoles) a temperatura ambiente. Usando un Sintetizador por Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas en modo único a 150ºC durante 20 minutos. La mezcla bruta se diluyó con EtOAc y se lavó con agua varias veces. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar el producto deseado. (0,450 g).
MS (ES): 384 (MH^{+}) para C_{15}H_{15}Cl_{2}N_{5}OS
RMN ^{1}H \delta: 1,77 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 4,02 (m, 2H); 4,16 (m, 1H); 7,36 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 12,03 (s, 1H).
Ejemplo 322 2-({4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-[(metoxiamino)-carbonil]pirimidin-2-il}oxi)etilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Ejemplo 8, partiendo del ácido 2-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etoxi}-6-(4-{([(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-pirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 154) e hidrocloruro de metoxilamina.
MS (ES) MH^{+}: 586 para C_{24}H_{33}Cl_{2}N_{7}O_{6}
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Ejemplos 323-328
Los siguientes ésteres se prepararon mediante un método análogo al del Ejemplo 134, a partir de hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1) y los materiales de partida indicados.
95
96
97
Ejemplo 329 3,4-dicloro-5-metil-N-[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il]-1H-pirrol-2-carboxamida
Se disolvió hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1; 1 g, 3,2 mmoles) en NMP (10 ml). Se añadió bromotiazol (2,65 g; 16 mmoles), seguido de la adición de N,N-diisopropiletilamina (2,75 ml, 16 mmoles). Usando un Sintetizador por Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas en modo único a 150ºC durante un total de 3 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó bien con agua, con NaHCO_{3}, y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón (692 mg).
MS (ES) MH^{+}: 361 para C_{14}H_{16}Cl_{2}N_{4}OS
RMN ^{1}H \delta: 1,78 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 3,95 (m, 2H); 4,12 (m, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 12,10 (s, 1H).
Ejemplo 330 1-(6-cloro-4-cianopiridin-2-il)piperidin-4-il-4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 308, a partir de 2-cloro-6-(4-hidroxipiperidin-1-il)isonicotinonitrilo (Intermedio 26) y ácido 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 18).
MS (ES) M^{+}H: 425 para C_{17}H_{16}BrClN_{4}O
Ejemplo 331 2-(4-{[5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-6-cloroisonicotinato de metilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 18, partiendo del ácido 5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 29) y la sal de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinato de metilo (Intermedio 93).
MS (ES, M+H): 376 para C_{18}H_{21}ClN_{4}O_{3}
Ejemplo 332 Ácido 2-cloro-6-(4-{[(5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotínico
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 44, partiendo de 2-(4-{[5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-cloroisonicotinato de metilo (Ejemplo 331).
MS (ES, M+H): 362 para C_{17}H_{19}ClN_{4}O_{3}
Ejemplo 333 2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotinato de metilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 18, partiendo del ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3) y la sal de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-6-cloroisonicotinato de metilo (Intermedio 93).
MS (ES, M+H): 445,447 para C_{18}H_{19}Cl_{3}N_{4}O_{3}
Ejemplo 334 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-(metilsulfinil)-isonicotinato de metilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 6, partiendo de hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1) y 2-cloro-6-(metilsulfinil)isonicotinato de metilo (Intermedio 84).
MS (ES, M+H): 473,471 para C_{19}H_{22}Cl_{2}N_{4}O_{4}S
Ejemplo 335 Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-pirrolidin-1-ilpirimidin-4-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó mediante un método análogo al del Intermedio 3, partiendo de 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-2-pirrolidin-1-ilpirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 316).
MS (ES): 465,3 (M-H) para C_{20}H_{24}Cl_{2}N_{6}O_{3}
RMN ^{1}H \delta: 1,5 (q, 2H); 1,86 (br s, 4H); 2,11 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 3,49 (br s, 4H); 3,6-4,5 (m, 6H); 6,84 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 11,93 (s, 1H).
Ejemplo 336 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 320, a partir de hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1) y 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (comercialmente disponible).
MS (ES) M+H: 431,433 para C_{17}H_{20}Cl_{2}N_{4}O_{3}S
Ejemplo 337 3,4-dicloro-N-[1-(4-ciano-1,3-tiazol-2-il)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó tal como se describe para el Ejemplo 321, a partir de hidrocloruro de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-1H-pirrol-2-carboxamida (Intermedio 1) y 2-bromo-1,3-tiazol-4-carbonitrilo (preparado tal como se describe en J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5799).
MS (ES) (M+H): 384 para C_{15}H_{15}Cl_{2}N_{5}OS
RMN ^{1}H \delta: 1,69-1,77 (m, 2H); 1,98 (dd, 2H); 2,24 (s, 3H); 3,42 (m, 2H); 3,97 (d, 2H); 4,10-4,16 (m, 1H); 7,34-7,36 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 12,03 (s, 1H).
Ejemplo 338 4-bromo-N-[1-(4-cianopiridin-2-il)piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 18, a partir del ácido 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Intermedio 3) y la sal de hidrocloruro de 2-(4-aminopiperidin-1-il)isonicotinonitrilo (Intermedio 208).
MS (ES): 412 (M+H) para C_{17}H_{16}Cl_{3}N_{5}O
Ejemplo 339 4-[(terc-butilamino)carbonil]-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo 
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Ejemplo 340 Éster 4-ciano-2-[4-[[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino]-1-piperidinil]-, etílico del ácido 5-tiazolcarboxílico
Una disolución de 2-{4-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-piperidin-1-il}-4-ciano-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermedio 223) (1,9 g) y 15 ml de TFA en 20 ml DCM se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se eliminó, y el residuo se recogió en DCM y se lavó con Na_{2}CO_{3} acuoso y con salmuera. El secado (MgSO_{4}) y la eliminación del disolvente dieron 920 mg de un aceite marrón oscuro. A una disolución de 880 mg (3,1 mmoles) del aceite y diisopropiletilamina (0,7 ml, 3,8 mmoles) se añadió cloruro de 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carbonilo (Intermedio 224) (800 mg, 3,8 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió cloruro de 3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carbonilo adicional (100 mg), y la agitación se continuó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua y salmuera. El secado (MgSO_{4}) y la eliminación del disolvente dieron un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice (DCM, seguido de un gradiente de elución hasta 5% de MeOH en DCM). Durante la desprotección de TFA, se observó la reacción de isobutileno con el grupo nitrilo - la mezcla se llevó a cabo. El material principal se aisló y se cromatografió mediante HPLC de fase inversa (gradiente de 45-65% de CH_{3}CN en agua con 0,1% de TFA). Se aislaron dos materiales. El primer compuesto en eluir fue el Ejemplo 339:
MS (ES): 530,1 (M+H)^{+1}, 528,2 (M-H)^{-1}
RMN ^{1}H \delta: 1,22 (t, J = 7,06Hz, 2H); 1,32 (s, 9H); 1,63 (s, 2H); 1,91 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 3,34 (s, 2H); 4,1 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 4,18 (q, J = 7,16Hz, 2H); 7,30 (d, J = 7,54Hz, 1H); 8,01 (s, 1H); 11,99 (s, 1H).
El segundo compuesto en eluir fue el Ejemplo 340:
MS (ES): 456,0 (M+H)^{+1}, 454,1 (M-H)^{-1}
RMN ^{1}H \delta: 1,28 (t, J = 7,06Hz, 3H); 1,55-1,75 (m, 2H); 1,82-2,02 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,33-3,52 (m, 2H); 3,85-4,02 (m, 2H); 4,04 (s, 1H); 4,30 (q, J = 7,10 Hz, 2H); 7,29 (d, J = 7,72Hz, 1H); 11,80-12,17 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 341 Ácido 4-ciano-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
Una disolución de 4-[(terc-butilamino)carbonil]-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 340; 140 mg, 0,31 mmoles) y LiOH 2 N en agua (0,93 ml, 1,86 mmoles), en 6 ml de THF:MeOH 1:1, se calentó a 80ºC durante 30 min. en un reactor de microondas. Se añadió HCl 1 N (1,86 ml), y la mezcla se diluyó con agua. El material que precipitó se filtró y se aclaró bien con agua. El secado del precipitado a vacío dio 105 mg de producto.
MS (ES): 428,0 (M+H)
RMN ^{1}H \delta: 1,67 (s, 1H); 1,80-2,04 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,33 (s, 2H); 3,89 (s, 2H); 4,06 (d, J = 5,09Hz, 1H); 7,30 (s, 1H); 12,03 (s, 1H); 13,92 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 342 Ácido 4-[(terc-butilamino)carbonil]-2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico
Una disolución del éster 4-ciano-2-[4-[[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino]-1-piperidinil]-, etílico del ácido 5-tiazolcarboxílico (Ejemplo 339; 186 mg, 0,35 mmoles) y LiOH 2 N en agua (0,35 ml, 0,7 mmoles), en 6 ml de MeOH, se calentó a 80ºC durante 30 min. en un reactor de microondas. Se añadió HCl 1 N (0,7 ml), y la mezcla se diluyó con agua. El material que precipitó se filtró, y se aclaró bien con agua y se secó a vacío para dar 164 mg de producto.
MS (ES): 502,1 (M+H)
RMN ^{1}H \delta: 1,20-1,57 (m, 9H); 1,66 (s, 2H); 1,90 (s, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,34 (s, 2H); 4,00 (s, 3H); 7,31 (d, J = 7,72Hz, 1H); 12,01 (s, 1H); 16,06 (s, 1H).
Ejemplos 343-346
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el procedimiento del Ejemplo 223 a partir de los materiales de partida indicados.
98
99

Claims (15)

1. Un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
100
en la que:
\quad
W es O o NR^{5};
\quad
Y es hidrógeno;
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c, R^{1}d, R^{1}e y R^{1}f;
\quad
R^{1}a es un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S), en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, un átomo de azufre anular se puede oxidar opcionalmente para formar el o los S-óxidos, y un átomo de nitrógeno anular se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido, y en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con -COO-alquilo (C1-6), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -OCONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, -CONHCH(CO_{2}R^{7})R^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO-alquilo (C1-6), -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4), alqueniloxi (C2-4), trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, carboxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -OCONR^{6}R^{7}, -C(=NOH)-alquilo (C1-4), -C(=NOH)NR^{6}R^{7}, -NHC(=NH)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)-alquilo (C1-4), -NHC(O)heterociclilo, -NHC(O)arilo, -NHS(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], cicloalquilo (C3-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-6) y los sustituyentes opcionales como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, arilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)pNR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)-CONHR^{7}, -NR^{7}S(O)pNR^{6}R^{7}, -NR^{7}S(O)p-alquilo (C1-4), -NR^{7}S(O)p-arilo, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), -C(O)NHS(O)p-arilo, -NR^{6}R^{7}, -CH_{2}CH(CO_{2}R^{6})OH, -alquil (C1-4)-CH(NR^{6}R^{7})CO_{2}R^{6} y -alquil (C1-4)-CH(NR^{6}R^{7})CO(NR^{6}R^{7}); en el que cualquier grupo arilo o heterociclilo en cualquiera de los valores precedentes para sustituyentes en R1a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C1-4)-, halo-alquilo (C1-4)-, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH-alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4) y -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)];
\quad
R^{1}b es un anillo heterocíclico bicíclico de 8-10 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S), en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, un átomo de azufre anular se puede oxidar opcionalmente para formar el o los S-óxidos, y un átomo de nitrógeno anular se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido, y en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
\quad
R^{1}c es un anillo fenílico, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
\quad
R^{1}d se selecciona de -CH_{2}R^{1}a, -C(O)R^{1}a, -OR^{1}a, S(O)qR^{1}a (en el que q es 1 ó 2);
\quad
R^{1}e se selecciona de -CH_{2}R^{1}b, -C(O)R^{1}b, -OR^{1}b, S(O)qR^{1}b (en el que q es 1 ó 2);
\quad
R^{1}f se selecciona de -CH_{2}R^{1}c, -C(O)R^{1}c, -OR^{1}c, S(O)qR^{1}c (en el que q es 1 ó 2);
\quad
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), ciclopropilo, alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), halo, hidroxi, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -CO-alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6);
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), nitro, hidroxi, halo, ciano, cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-6), halo-alquilo (C1-4), difluorometilo, trifluorometilo, -CO-alquilo (C1-6), y alcoxi (C1-6);
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -NH-alquilo (C1-4), -N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquil (C1-4)-, alquil (C1-4)tio-alquil (C1-4)-, hidroxialquil (C1-4)-, -alquil (C1-4)NH_{2}, -alquil (C1-4)-NH-alquilo (C1-4), -alquil (C1-4)-N[dialquilo (C1-4)], y -alquil (C1-4)-heterociclilo;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-6);
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterociclílico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), hidroxi, alcoxi (C1-4), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquil (C1-4)-, alcoxi (C1-4)-alquil (C1-4)-, halo-alquilo (C1-4)-, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO-alquilo (C1-4), -COO-alquilo (C1-4), -C(O)NH_{2}, -C(O)NH alquilo (C1-4), -C(O)N[dialquilo (C1-4)], -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NH-alquilo (C1-4), -S(O)_{2}N[dialquilo (C1-4)] y -S(O)p-alquilo (C1-4);
\quad
R^{5} se selecciona de hidrógeno y alquilo (C1-4);
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
2. Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que W es O.
3. Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que W es NR^{5}.
4. Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c y R^{1}d; en el que
\quad
R^{1}a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace O-O o S-S), en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, un átomo de azufre anular se puede oxidar opcionalmente para formar el o los S-óxidos, y un átomo de nitrógeno anular se puede oxidar opcionalmente para formar el N-óxido, y en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquil (C1-6) trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), hidroxialcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)-oxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -NHC(=NH)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)-alquilo (C1-4), -NHC(O)heterociclilo, -NHC(O)arilo, -NHS(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, y heterociclilo], cicloalquilo (C3-6), -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), heterociclilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)CONHR^{7}, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4), y -NR^{6}R^{7}, en el que cualquier grupo arilo o heterociclilo en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) y carboxi;
\quad
R^{1}b es un anillo heterocíclico bicíclico de 10 miembros que contiene 1, 2 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de S y N (con la condición de que tal anillo no contenga ningún enlace S-S), en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir por -C(O)-, y en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
\quad
R^{1}c es un anillo fenílico, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
\quad
R^{1}d se selecciona de -CH_{2}R^{1}a, y -C(O)R^{1}a.
5. Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{2} se selecciona de alquilo (C1-4), halo y ciano.
6. Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo, ciano y -CO-alquilo (C1-6).
7. Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R^{4} se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-4), halo y ciano.
8. Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que:
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), cicloalquilo (C3-6), -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -(N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4) y -alquil (C1-4)-heterociclilo.
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-6).
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterociclílico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4).
9. Un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1:
101
en la que:
\quad
R^{1} se selecciona de R^{1}a, R^{1}b, R^{1}c y R^{1}d; en el que
\quad
R^{1}a es piridinilo, N-oxopiridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, pirrolidinilo, tienilo, furanilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo o pirrolilo, en el que dicho R^{1}a puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de:
\quad
nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (C2-6), -CO-alquilo (C1-6), -COO-alquil (C1-6) trifluorometilo, -CONR^{6}R^{7}, -N(R^{7})COR^{6}, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-6) [opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCO-alquilo (C1-4), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-4)-alcxoxi (C1-4), hidroxi-alcoxi (C1-4), alquenil (C2-4)oxi, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -NHC(=NH)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -NHC(O)-alquilo (C1-4), -NHC(O)-tetrahidrofuranilo, -NHC(O)fenilo, -NHS(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)p-alquilo (C1-4), -S(O)pNR^{6}R^{7}, -NHSO_{2}R^{6}, -NR^{6}R^{7}, morfolino, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindolilo y 1,3-dioxolanilo], ciclopropil, -O-alquilo (C1-6) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), -S(O)p-alquilo (C1-4) (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes como se describen aquí anteriormente para alquilo (C1-6)), tetrazolilo, 2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, -NHC(O)O-alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})alquilo (C1-4), -C(=NOR^{7})NR^{6}R^{7}, -S(O)p-alquil (C1-4)-CONHR^{7}, -C(O)NHS(O)p-alquilo (C1-4) y -NR^{6}R^{7};
\quad
en el que cualquier fenilo, tetrahidrofuranilo, morfolino, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindolilo, 1,3-dioxolanilo, tetrazolilo, 2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, en cualquiera de los valores precedentes para los sustituyentes en R^{1}a, puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4) y carboxi;
\quad
R^{1}b es quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, indolilo, 4-oxoquinolinilo, 2,7-naftiridinilo o quinazolinilo, y en el que dicho R^{1}b puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
\quad
R^{1}c es un anillo fenílico, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de los sustituyentes enumerados para R^{1}a más arriba;
\quad
R^{1}d se selecciona de -CH_{2}R^{1}a, y -C(O)R^{1}a;
\quad
R^{2} se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, cloro y ciano;
\quad
R^{3} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe;
\quad
R^{4} se selecciona de hidrógeno, cloro, metilo, etilo y ciano;
\quad
R^{5} es hidrógeno o metilo;
\quad
R^{6} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno, alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), ciclopropilo, -alquil (C1-4)-C(O)O-alquilo (C1-4), hidroxi, amino, -N[dialquilo (C1-4)], alcoxi (C1-4) y -alquil (C1-4)-morfolino;
\quad
R^{7} se selecciona independientemente en cada caso de hidrógeno y alquilo (C1-4);
\quad
o R^{6} y R^{7}, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar piperazinilo o morfolino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-4);
\quad
p es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2.
10. Un compuesto de formula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de:
2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-N-metoxipirimidin-4-carboxamida;
2-cloro-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)isonicotinamida;
4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 1-[4-(aminocarbonil)-6-cloro-2-piridinil]-4-piperidinilo;
3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 1-{4-[amino(hidroxiimino)metil]-6-cloro-2-piridinil}-4-piperidinilo;
Ácido 2-butoxi-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carboni]amino}piperidin-1-il)isonicotínico;
Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-meti-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-6-(2-metoxietoxi)-isonicotínico;
2-(4-1{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-amino}piperidin-1-il)-N-metoxi-6-(metilsulfonil)-isonicotinamida;
Ácido 2-(butiltio)-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxílico;
Ácido 2-(terc-butiltio),-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxílico;
Ácido 2-terc-butil-6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)pirimidin-4-carboxílico;
Ácido 4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)quinolin-2-carboxílico;
Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;
Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)-1,3-tiazol-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-4-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)quinolin-2-carboxílico;
5-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-amino}piperidin-1-il)-N-metoxinicotinamida;
Ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)piridin-2-carboxílico;
Ácido 4-[(terc-butilamino)carbonil]-2-{4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]-amino}-piperidin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxílico;
Ácido 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)-carbonil]amino}piperidin-1-il)-4-metil-1,3-tiazol-5-carboxílico; y
Ácido 3-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}piperidin-1-il)benzoico.
11. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento el cual (en el que los grupos variables son, excepto que se especifique de otro modo, como se definen en la reivindicación 1) comprende:
a)
para compuestos de fórmula (1) en la que W es NR^{5}, hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2a):
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{x} es hidrógeno o un grupo protector adecuado), o un derivado activado del mismo, con una amina de fórmula (3a); o
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
b)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4a):
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (5a):
\vskip1.000000\baselineskip
(5a)X-R^{1}
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un grupo desplazable;
\newpage
c)
para compuestos de fórmula (1) en la que W es O, hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2a), o un derivado activado del mismo, con un alcohol de fórmula (6a); o
105
y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1);
ii)
eliminar cualquiera de los grupos protectores;
iii)
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para uso como medicamento.
13. El uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
14. El uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de la ADN girasa bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
15. El uso de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
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