JP2007505092A - 抗菌活性を有するピロール誘導体 - Google Patents

抗菌活性を有するピロール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2007505092A
JP2007505092A JP2006525891A JP2006525891A JP2007505092A JP 2007505092 A JP2007505092 A JP 2007505092A JP 2006525891 A JP2006525891 A JP 2006525891A JP 2006525891 A JP2006525891 A JP 2006525891A JP 2007505092 A JP2007505092 A JP 2007505092A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
formula
optionally
independently
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2006525891A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4959329B2 (ja
Inventor
ブリーズ，アレクサンダー・ルイス
グリーン，オルインカ・モレニケ
ハル，ケネス・グレゴリー
ニー，ハイホン
ハウック，シェイラ・アイリーン
ミューレン，ジョージ・バイロン
ヘイルズ，ニール・ジェームズ
ティムズ，デービッド
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0321509A external-priority patent/GB0321509D0/en
Priority claimed from GB0410527A external-priority patent/GB0410527D0/en
Application filed by アストラゼネカ アクチボラグ filed Critical アストラゼネカ アクチボラグ
Publication of JP2007505092A publication Critical patent/JP2007505092A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4959329B2 publication Critical patent/JP4959329B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

式（１）：
Figure 2007505092

で示される化合物、および、それらの製薬上許容できる塩を説明する。また、それらの製造プロセス、それらを含む医薬組成物、それらの医薬品としての使用、および、それらの細菌感染の治療における使用も説明する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、抗菌活性を示す化合物、それらの製造プロセス、それらを活性成分として含む医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用、および、温血動物（例えばヒト）における細菌感染の治療に使用する医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、温血動物（例えばヒト）における細菌感染の治療に有用な化合物、より特定には、温血動物（例えばヒト）における細菌感染の治療に使用する医薬品の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
国際的な微生物学会は、抗生物質耐性の進化により、現在市販されている抗菌剤が効かないと予想される株が発生する可能性があるという真剣な心配事を示し続けている。一般的に、病原菌は、グラム陽性の病原体、または、グラム陰性の病原体のいずれかとして分類することができる。一般的に、グラム陽性およびグラム陰性の病原体の両方に対して有効な活性を有する抗生物質は、広範囲の活性を有するとみなされている。本発明の化合物は、グラム陽性の病原体と、所定のグラム陰性の病原体の両方に対して有効であるとみなされる。
グラム陽性の病原体、例えばブドウ球菌属、エンテロコッカス属、連鎖球菌属、および、マイコバクテリアは、一度確立されると、治療が難しく病院環境からの根絶が難しい耐性株が発生するため、特に重要である。このような菌株の例は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、および、多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）である。
このような耐性グラム陽性の病原体の最終手段の治療のために好ましい臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは糖ペプチドであり、腎毒性などの様々な毒性に関連する。その上、最も重要なことには、バンコマイシン、および、その他の糖ペプチドに対する抗菌剤耐性も発生する。この耐性が安定した比率で増加し、それにつれて、これらの物質のグラム陽性の病原体の治療における有効性を徐々に低下させる。また、Ｈ．インフルエンザエ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、および、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）などの所定のグラム陰性菌株によっても引き起こされる上気道感染の治療に用いられる、β−ラクタム、キノロン系およびマクロライド系のような物質に対して生じた耐性も現在増加している。
その結果として、蔓延する多剤耐性生物の脅威を克服するために、新しい抗生物質、特に、新規の作用機序を有する抗生物質、および／または、新しい薬理作用団の基を含む抗生物質のいずれかを開発する継続的な必要性がある。
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ジャイレースは、細胞中のＤＮＡのトポロジー状態を制御するトポイソメラーゼＩＩ型ファミリーの構成要素である（Ｃｈａｍｐｏｕｘ，Ｊ．Ｊ．；２００１．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７０：３６９〜４１３）。ＩＩ型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の加水分解からの自由エネルギーを用いて、ＤＮＡに一時的な二本鎖の切れ目を導入し、その切れ目に鎖を通すことを触媒し、再度ＤＮＡを閉じることによって、ＤＮＡの形態を改変する。ＤＮＡジャイレースは、細菌において必須の保存された酵素であり、トポイソメラーゼのなかでも、負の超らせんをＤＮＡに導入する能力において特徴的である。この酵素は、ｇｙｒＡおよびｇｙｒＢによってコードされた２つのサブユニットからなり、Ａ２Ｂ２四量体の複合体を形成している。ジャイレースのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）は、ＤＮＡの破断と再度閉じることに関与し、鎖を通す際にＤＮＡへの一時的な共有結合を形成する保存されたチロシン残基を含む。Ｂサブユニット（ＧｙｒＢ）は、ＡＴＰの加水分解を触媒し、Ａサブユニットと相互作用し、鎖を通してＤＮＡを再度閉じることを可能にする酵素において、自由エネルギーを加水分解からコンフォメーション変化に変換することができる。
細菌におけるその他の保存された必須のＩＩ型トポイソメラーゼは、トポイソメラーゼＩＶといい、これは、主として、複製中に生産された、連結された閉鎖環状の細菌の染色体の分離に関与する。この酵素はＤＮＡジャイレースに密接に関連しており、ＧｙｒＡとＧｙｒＢに相同なサブユニットから形成される類似の四量体構造を有する。異なる細菌種におけるジャイレースとトポイソメラーゼＩＶとの全体の配列同一性は高い。それゆえに、細菌のＩＩ型トポイソメラーゼを標的とする化合物は、細胞中の２種の標的、すなわちＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶを阻害する可能性を有する；これは、現在のキノロン系抗菌剤に関するケースと同様である（Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．１９９７年，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５：１０２〜１０９）。
ＤＮＡジャイレースは、キノロン系やクマリン系などの抗菌剤の極めて有効な標的である。キノロン（例えば、シプロフロキサシン）は広範囲の抗菌剤であって、ＤＮＡの破断を阻害し、酵素活性を再生させ、共有結合でＤＮＡと複合体化したＧｙｒＡサブユニットを捕捉する（Ｄｒｌｉｃａ，Ｋ．，およびＸ．Ｚｈａｏ，１９９７年，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．６１：３７７〜３９２）。また、このクラスの抗菌剤の仲間は、トポイソメラーゼＩＶを阻害するものもあり、その結果として、これらの化合物の一次標的は、種間で様々である。キノロン系は有効な抗菌剤であるが、主として標的（ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶ）の突然変異によって生じる耐性は、Ｓ．アウレウスおよびストレプトコッカス・ニューモニエなどの数種の生物においてますます問題になりつつある（Ｈｏｏｐｅｒ，Ｄ．Ｃ．，２００２，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２：５３０〜５３８）。加えて、化学的分類としてのキノロン系は、関節症などの毒性の副作用という問題があり、子供にそれらを使用することを防止している（Ｌｉｐｓｋｙ，Ｂ．Ａ．およびＢａｋｅｒ，Ｃ．Ａ．，１９９９年，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２８：３５２〜３６４）。その上、キノロン系に関する毒性の関与として、ＱＴｃ間隔延長によって予想されるような心臓毒性に関する可能性が挙げられている。
ＧｙｒＢサブユニットへの結合に関してＡＴＰと競合するＤＮＡジャイレースの数種の既知の天然阻害剤がある（Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．およびＬａｗｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．２００３，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３：２８３〜３０３）。クマリンは、ストレプトマイセス属から単離された天然産物であり、その例としては、ノボビオシン、クロロビオシン（ｃｌｏｒｏｂｉｏｃｉｎ）およびクメルマイシン（ｃｏｕｍｅｒｍｙｃｉｎ）Ａ１が挙げられる。これらの化合物はＤＮＡジャイレースの有力な阻害剤であるが、それらの治療有用性は、真核生物における毒性と、グラム陰性細菌への浸透性が低いことにより限定されている（Ｍａｘｗｅｌｌ，Ａ．１９９７年，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５：１０２〜１０９）。ＧｙｒＢサブユニットを標的とする化合物のその他の天然産物クラスは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｆｉｌｉｐｅｎｓｉｓから単離されたシクロチアリジン（ｃｙｃｌｏｔｈｉａｌｉｄｉｎｅ）である（Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｊ．等，１９９４年，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．４７：３２〜３６）。ＤＮＡジャイレースに対して有力な活性を有するにもかかわらず、シクロチアリジンは、いくつかの真性細菌目に対してしか活性を示さない不十分な抗菌剤である（Ｎａｋａｄａ，Ｎ，１９９３年，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３７：２６５６〜２６６１）。
ＤＮＡジャイレースのβサブユニットを標的とする合成阻害剤が当業界既知である。例えば、特許出願番号ＷＯ９９／３５１５５では、クマリンを含む化合物が説明されており、特許出願ＷＯ０２／０６０８７９では、５，６−二環式ヘテロ芳香族化合物が説明されており、特許出願ＷＯ０１／５２８４５（米国特許ＵＳ６，６０８，０８７）では、ピラゾール化合物が説明されている。
我々は、ＤＮＡジャイレースを阻害するのに有用な新規の化合物クラスを発見した。
それゆえに本発明は、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を提供する；
Figure 2007505092
式中：
Ｗは、ＯまたはＮＲ５であり；
Ｙは、水素であり；
Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、および、Ｒ１ｆから選択され；
Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む４〜７員環の飽和、部分的に不飽和の、または不飽和の複素環であり（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合を含まない）、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、環の硫黄原子は、場合により、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよく、環の窒素原子は、場合により、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよく、該環は、場合により、独立して、以下から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく：すなわち、該置換基は、
ニトロ、シアノ、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキルで置換されていてもよい）、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）Ｒ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ−、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（場合により、（１〜６Ｃ）アルキル、および、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されている任意の置換基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−アリール、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ６）ＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキルＣＨ（ＮＲ６Ｒ７）ＣＯ２Ｒ６、および、−（１〜４Ｃ）アルキルＣＨ（ＮＲ６Ｒ７）ＣＯ（ＮＲ６Ｒ７）であり；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル−、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル−、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル−、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミル、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む８〜１０員環の二環式の複素環であり（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合を含まない）、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、環の硫黄原子は、場合により、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよく、環の窒素原子は、場合により、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよく、該環は、場合により、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｃは、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニル環であり；
Ｒ１ｄは、−ＣＨ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＲ１ａ、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１ａから選択され（ここで、ｑは、１または２である）；
Ｒ１ｅは、−ＣＨ２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＲ１ｂ、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１ｂから選択され（ここで、ｑは、１または２である）；
Ｒ１ｆは、−ＣＨ２Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ−ＯＲ１ｃ、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１ｃから選択され（ここで、ｑは、１または２である）；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチルトリフルオロメチル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、および、（１〜６Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜６Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル−、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、および、（１〜６Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル−、（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜４Ｃ）アルキル−、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル−、−（１〜４Ｃ）アルキルＮＨ２、−（１〜４Ｃ）アルキルＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＮ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜６Ｃ）アルキルから選択され；
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、５または６員環のヘテロシクリル環を形成していてもよく、この環は、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル−、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル−、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル−、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミル、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
本発明のさらなる形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｗは、ＯまたはＮＲ５であり；
Ｙは、水素またはメチルであり；
Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、および、Ｒ１ｆから選択され；
Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む４〜７員環の飽和、部分的に不飽和の、または不飽和の複素環であり（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合を含まない）、ここで、前記環は、独立して、以下から選択される１、２または３個の置換基で置換されており：すなわち、該置換基は
ニトロ、シアノ、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）Ｒ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ，
（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリル｛場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミル、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい｝から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
ヘテロシクリル［場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミル、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
アリール［場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミル、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−アリール、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ６）ＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキルＣＨ（ＮＲ６Ｒ７）ＣＯ２Ｒ６、および−（１〜４Ｃ）アルキルＣＨ（ＮＲ６Ｒ７）ＣＯ（ＮＲ６Ｒ７）であり；
Ｒ１ｂは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む８〜１０員環の二環式の複素環であり（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合を含まない）、ここで、前記環は、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ１ｃは、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニル環であり；
Ｒ１ｄは、−ＣＨ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＲ１ａ、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１ａから選択され（ここで、ｑは、１または２である）；
Ｒ１ｅは、−ＣＨ２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＲ１ｂ、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１ｂから選択され（ここで、ｑは、１または２である）；
Ｒ１ｆは、−ＣＨ２Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ−ＯＲ１ｃ、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１ｃから選択され（ここで、ｑは、１または２である）；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチルトリフルオロメチル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、および、（１〜６Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜６Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、および、（１〜６Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＮＨ２、−（１〜４Ｃ）アルキルＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＮ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜６Ｃ）アルキルから選択され；
または、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、５または６員環のヘテロシクリル環を形成してもよく、この環は、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミル、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
それゆえに本発明は、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を提供する；式中：
Ｗは、ＯまたはＮＲ５であり；
Ｙは、水素であり；
Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、および、Ｒ１ｆから選択され；
Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む４〜７員環の飽和、部分的に不飽和の、または不飽和の複素環であり（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合を含まない）、ここで、前記環は、独立して、以下から選択される１、２または３個の置換基で置換されており：すなわち、当該置換基は
ニトロ、シアノ、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキルで置換されていてもよい）、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）Ｒ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、
（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（場合により、（１〜６Ｃ）アルキル、および、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されている任意の置換基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−アリール、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ６）ＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキルＣＨ（ＮＲ６Ｒ７）ＣＯ２Ｒ６、および、−（１〜４Ｃ）アルキルＣＨ（ＮＲ６Ｒ７）ＣＯ（ＮＲ６Ｒ７）であり；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル，
（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミル、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］ から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む８〜１０員環の二環式の複素環であり（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合を含まない）、ここで、前記環は、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ１ｃは、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニル環であり；
Ｒ１ｄは、−ＣＨ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＲ１ａ、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１ａから選択され（ここで、ｑは、１または２である）；
Ｒ１ｅは、−ＣＨ２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＲ１ｂ、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１ｂから選択され（ここで、ｑは、１または２である）；
Ｒ１ｆは、−ＣＨ２Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ−ＯＲ１ｃ、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１ｃから選択され（ここで、ｑは、１または２である）；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチルトリフルオロメチル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、および、（１〜６Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜６Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、および、（１〜６Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＮＨ２、−（１〜４Ｃ）アルキルＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＮ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜６Ｃ）アルキルから選択され；
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、５または６員環のヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記環は、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミル、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含むが、個別のアルキル基、例えばプロピルのように言う場合は、直鎖型のみを特定している。同様の慣例を他の一般名称にも適用する。特に指定がない限り、用語「アルキル」は、有利には、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する鎖を意味する。本明細書において、用語「アルケニル」、「アルキニル」、および、「シクロアルケニル」は、全ての位置異性体および幾何異性体を含む。
本明細書において、用語「アルコキシ」は、酸素原子に連結された上記で定義されたようなアルキル基を意味する。
任意の置換基が、０、１、２または３種の基から選択される場合、当然ながら、この定義は、指定された基のいずれか一種から選択される全ての置換基、または、指定された基の２種またはそれ以上から選択される置換基を含むことする。類似の慣例を、０、１または２種の基から選択された置換基；１、２または３種の置換基；および、１または２種の基に適用する。
当然ながら、置換基が、アルキル鎖上に２個の置換基を含み、それらは両方ともヘテロ原子によって連結されている場合（例えば、２個のアルコキシ置換基）、これら２個の置換基は、アルキル鎖の同じ炭素原子上にある置換基ではないことする。
当然ながら、不安定な化合物は、本発明の一部としては考慮されないことする。
本明細書に記載された所定の置換基および基について具体的で適切な意義を以下に示す。これらの意義は、必要に応じて、上記または下記に開示された定義および実施形態のいずれかと共に用いてもよい。誤解を避けるために言えば、述べられた種はそれぞれ、本発明の特定の独立した形態を示す。
「Ｒ６およびＲ７は、Ｒ６およびＲ７が結合している窒素と一緒になって、５または６員環のヘテロシクリル環を形成していてもよい」という場合、この「５または６員環のヘテロシクリル環」は、飽和の、部分的に飽和の、または、完全に不飽和の単環であり、この単環のうち１個の原子が、Ｒ６およびＲ７が結合している窒素原子であり、その他の原子は、全て炭素原子か、または、炭素原子と、窒素、硫黄または酸素から選択される１、２または３個のヘテロ原子のいずれかであり、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、環の窒素原子または環の硫黄原子は、場合により、酸化されて、Ｎ−および／またはＳ−オキシドを形成してもよい。「Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、５または６員環のヘテロシクリル環を形成していてもよい」の例および適切な意義は、ピペラジニル、および、モルホリノである。
「独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む４〜７員環の飽和、部分的に不飽和の、または不飽和の複素環（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合を含まない）、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、環の硫黄原子は、場合により、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよく、環の窒素原子は、場合により、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい」の特定の例としては、ピリジニル、Ｎ−オキソピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、ピロリジニル、チエニル、フラニル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、および、ピロリルが挙げられる。
「独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む８〜１０員環の二環式の複素環（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合を含まない）、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、環の硫黄原子は、場合により、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよく、環の窒素原子は、場合により、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい」の特定の例としては、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、４−オキソキノリニル、２，７−ナフチリジニル、および、キナゾリニルが挙げられる。
ヘテロシクリルは、５〜７個の原子（そのうち１、２、３または４個の環原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、それらは、特に他の規定がない限り、連結した炭素または窒素であってもよい）を含む、飽和、部分的に飽和の、または、不飽和の、場合により置換された単環であり、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、環の硫黄原子は、場合により、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよく、環の窒素原子は、場合により、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。用語「ヘテロシクリル」の例および適切な意義は、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ジオキソラニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、２−オキサゾリジノニル、５−イソキサゾロニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｏｎｙｌ）、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、３−オキソピラゾリン−５−イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソキサゾリル、４−オキソピドリジル（ｏｘｏｐｙｄｒｉｄｙｌ）、２−オキソピロリジル、４−オキソチアゾリジル（ｏｘｏｔｈｉａｚｏｌｉｄｙｌ）、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、２−［（５−オキソ）−１−オキサ−３，４−ジアゾリル］、および、３−［オキサ−２，４−ジアゾリル］である。
適切には、ヘテロシクリルは、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソキサゾリル、４−オキソピドリジル、２−オキソピロリジル、４−オキソチアゾリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル２−［（５−オキソ）−１−オキサ−３，４−ジアゾリル］、および、３−［オキサ−２，４−ジアゾリル］である。
都合のよい形態としては、ヘテロシクリルは、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−［（５−オキソ）−１−オキサ−３，４−ジアゾリル］、３−［オキサ−２，４−ジアゾリル］、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、フリル、チエニル、モルホリン、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、および、ピペラジニルである。
飽和した、または、部分的に飽和した環としてのヘテロシクリルに適切な任意の置換基は、特に他の定義がない限り、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここで、ｂは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基である。飽和した、または、部分的に飽和した環として「ヘテロシクリル」についてさらに適切な置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、および、メチルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基である。
不飽和の環としてのヘテロシクリルに適切な任意の置換基は、特に他の定義がない限り、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（ここで、ｂは、０、１または２である）、Ｎ−（（１〜４Ｃ）アルキル）アミノ、および、Ｎ，Ｎ−（（１〜４Ｃ）アルキル）２アミノから選択される１、２または３個の置換基である。「ヘテロシクリル」について、不飽和の環としてさらに適切な任意の置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、および、メチルスルホニルから選択される１、２または３個の置換基である。
誤解を避けるために言えば、ヘテロシクリル基上の任意の置換基は、一般的に、上記環の炭素原子上の置換基であるが、必要に応じて、Ｎ原子上にあってもよく、例えばＮ−アルキルピリジンである。
（ヘテロシクリル）（１〜４Ｃ）アルキルの例は、モルホリノメチル、モルホリンエチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジノメチル、ピペリジノエチル、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、１，３，４−オキサジアゾリルメチル、１，２，４−オキサジアゾリルメチル、１，２，４−オキサジアゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、フリルメチル、フリルエチル、（チエニル）メチル、（チエニル）エチル、ピラジニルメチル、ピラジニルエチル、ピペラジニルメチル、および、ピペラジニルエチルである。
アリールは、部分的に飽和の、または、不飽和の、３〜１２個の原子を含む単環式または二環式の炭素環であり；ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよい。特にアリールは、５または６個の原子を含む単環、または、９または１０個の原子を含む二環式の環である。その他の形態において、アリールは、全体的に不飽和の環である。アリールとして適切な意義としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、インダニル、または、１−オキソインダニルが挙げられる。アリールの例は、場合により置換されたフェニルおよびナフチルである。
アリール（（１〜４Ｃ））アルキルの例は、ベンジル、 フェネチル、 ナフチルメチル、および、ナフチルエチルである。
（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、および、イソプロピルが挙げられる；（１〜６Ｃ）アルキルの例としては、（１〜４Ｃ）アルキル、ペンチル、および、ヘキシルが挙げられる；（２〜４Ｃ）アルケニルの例としては、ビニル、プロペニル、アリル、ブタ−２−エニル、および、ブタ−３−エニルが挙げられる；（３〜４Ｃ）アルケニルの例としては、プロペニル、アリル、ブタ−２−エニル、および、ブタ−３−エニルが挙げられる；（２〜６Ｃ）アルケニルの例としては、（２〜４Ｃ）アルケニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、および、ヘキサ−５−エニルが挙げられる；（２〜４Ｃ）アルキニルの例としては、エチニル、プロパ−２−イニル、ブタ−２−イニル、および、ブタ−３−イニルが挙げられる；（２〜６Ｃ）アルキニルの例としては、（２〜４Ｃ）アルキニル、ペンタ−３−イニル、および、ヘキサ−４−イニルが挙げられる；（１〜６Ｃ）アルコキシ、および、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、および、ペントキシが挙げられる；（１〜４Ｃ）アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、および、プロポキシが挙げられる；（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、および、プロポキシメチルが挙げられる；（３〜６Ｃ）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および、シクロヘキシルが挙げられる；−（１〜６Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、および、シクロヘキシルメチルが挙げられる；ハロ基の例としては、フルオロ、クロロ、および、ブロモが挙げられる；ハロ（１〜４Ｃ）アルキル基の例としては、フルオロメチル、フルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、および、ブロモメチルが挙げられる；ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、ヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、および、３−ヒドロキシプロピルが挙げられる；（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、（１〜６Ｃ）アルコキシ−（１〜６Ｃ）アルコキシの例としては、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、および、３−メトキシプロポキシが挙げられる；（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシ−（１〜４Ｃ）アルコキシの例としては、２−（メトキシメトキシ）エトキシ、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシが挙げられる；３−（２−メトキシエトキシ）プロポキシ、および、２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ；（１〜４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ−（ここで、ｐは、０、１または２である）の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、および、エチルスルホニルが挙げられる；（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メチルチオエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、および、プロピルチオエチルが挙げられる；シアノ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、および、３−シアノプロピルが挙げられる；−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、および、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルが挙げられる；−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキルの例としては、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、および、ペンチルカルボニルが挙げられる；−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、および、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる；−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキルの例としては、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、および、ペントキシカルボニルが挙げられる；−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、および、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられる；−ＯＣＯ（１〜６Ｃ）アルキルの例としては、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、および、ペンチルカルボニルオキシが挙げられる；−（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、プロポキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、および、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルが挙げられる；−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、および、ブチルアミノが挙げられる；−Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、および、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノが挙げられる；−（１〜４Ｃ）アルキルＮＨ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、メチルアミノエチル、プロピルアミノメチル、および、イソプロピルアミノメチルが挙げられる；−（１〜４Ｃ）アルキルＮ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、および、ジメチルアミノプロピルが挙げられる；−ＣＯＮＨ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、および、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルが挙げられる；−ＣＯＮ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］の例としては、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニルが挙げられる；−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、Ｎ−メチルアミノスルホニル、および、Ｎ−エチルアミノスルホニルが挙げられる；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、および、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルが挙げられる；−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、エチルスルフィニル、および、エチルスルホニルが挙げられる；−ＮＨＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、アセチルアミノ、および、プロピオニルアミノが挙げられる；−ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロシクリルの例としては、ピリミジン−２−イルカルボニルアミノ、および、ピペラジン−１−イルカルボニルアミノが挙げられる；−ＮＨＣ（Ｏ）アリールの例としては、ベンゾイルアミノ、および、ナフタ−３−イルカルボニルアミノが挙げられる；−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルの例としては、メシルアミノ、および、イソプロピルスルホニルアミノが挙げられる。
本明細書内で、複合的な用語は、−（１〜４Ｃ）アルキルＳＯ２（１〜４Ｃ）アルキルのように２個以上の官能基を含む基を説明するのに用いられる。このような用語は、それぞれの部分要素に対して当業者が理解している意味に従って解釈することとする。例えば−（１〜４Ｃ）アルキルＳＯ２（１〜４Ｃ）アルキルとしては、−メチルスルホニルメチル、−メチルスルホニルエチル、−エチルスルホニルメチル、および、−プロピルスルホニルブチルが挙げられる。
式（１）で示される化合物は、安定な酸または塩基性塩を形成してもよく、化合物を塩として投与することが適切な場合において、製薬上許容できる塩は、以下で説明される方法のような従来の方法によって製造することもできる。
適切な製薬的に許容できる塩としては、酸付加塩が挙げられ、例えばメタンスルホン酸塩、トシル酸塩、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩であり、さらに、（これらほど好ましくはないが）臭化水素酸塩もある。また、リン酸および硫酸で形成された塩も適切である。その他の形態において、適切な塩としては、塩基性塩が挙げられ、例えば、ナトリウムのようなアルカリ金属の塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土類金属の塩、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、および、アミノ酸（例えばリシン）のような有機アミンの塩である。電荷を有する官能基の数、および、カチオンまたはアニオンの原子価に応じて、２以上のカチオンまたはアニオンが存在してもよい。好ましい製薬上許容できる塩は、ナトリウム塩である。
しかしながら、製造の際に上記塩の単離を容易にするために、製薬上許容できるかどうかに関わらず、選択された溶媒への可溶性が低い塩が好ましい場合もある。
本発明の範囲内で、当然ながら、式（１）で示される化合物またはそれらの塩は、互変異性の現象を示す可能性があり、本明細書内の式の図は、生じ得る互変異性型のうち１種しか示すことができない。当然ながら、本発明は、ＤＮＡジャイレースを阻害するあらゆる互変異性型を包含し、単に式の図で用いられたいずれか１種の互変異性型に限定されないことする。本明細書内の式の図は、生じ得る互変異性型のうち１種しか示すことができないため、当然ながら、本明細書は、単に本明細書で図示することができた型だけでなく、図示された化合物の生じ得る全ての互変異性型を包含することする。
当業者であれば、所定の式（１）で示される化合物は、非対称的に置換された炭素および／または硫黄原子を含むため、光学的に活性の形態およびラセミ体の形態で存在し、単離される可能性があるということを理解しているものとする。いくつかの化合物は、多形を示すこともある。当然ながら、本発明は、あらゆるラセミ体の形態、光学的に活性の形態、多形性の形態、もしくは、立体異性体の形態、または、それらの混合物を包含することし、これらの形態は、ＤＮＡジャイレースの阻害において有用な特性を有し、光学的に活性な型をどのようにして製造するか（例えば、再結晶技術によるラセミ体の形態の分解、光学的に活性な出発原料からの合成、キラル合成、酵素的分解、生体内変換、または、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーでの分離によって）、および、下記で説明されている標準的な試験によって、どのようにしてＤＮＡジャイレースの阻害に関する有効性を決定するか、は当業界周知である。
また、当然ながら、所定の式（１）で示される化合物、および、それらの塩は、例えば水和された形態のような、溶媒和の形態、同様に、非溶媒和の形態で存在できることする。当然ながら、本発明は、このような、ＤＮＡジャイレースを阻害する全ての溶媒和型を包含することする。
上述したように、我々は、ＤＮＡジャイレースの優れた阻害剤である各種化合物を発見した。これらは、一般的に、優れた物理的および／または薬物動態学的特性を有する。以下の化合物は、好ましい薬学的および／または物理的および／または薬物動態学的特性を有する。
本発明の特に好ましい化合物は、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を含み、ここで、上述の置換基WおよびＲ１〜Ｒ７、ならびに、その他の置換基は、上記で開示された意義、または、下記の意義のいずれかを有する（当該意義は、本明細書中で開示した定義および実施形態のいずれかを考慮して適宜使用できる）
：
本発明の一実施形態において、式（１）で示される化合物が提供され、その代わりの実施形態において、式（１）で示される化合物の製薬上許容できる塩が提供される。
本発明の一形態において、ＷはＯである。その他の形態において、ＷはＮＲ５である。
一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ａから選択される。
その他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ｂから選択される。
その他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ｃから選択される。
その他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ｄから選択される。
その他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ｅから選択される。
その他の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ１ｆから選択される。
一形態において、Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５員環の複素環である（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合のどちらも含まない）。その他の形態において、Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５員環の複素環である（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合のどちらも含まない）。その他の形態において、Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５員環の複素環である（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合のどちらも含まない）。その他の形態において、Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含む５員環の複素環である。
一形態において、Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む６員環の複素環である（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合のどちらも含まない）。その他の形態において、Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む６員環の複素環である（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合のどちらも含まない）。その他の形態において、Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む６員環の複素環である（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合のどちらも含まない）。その他の形態において、Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含む６員環の複素環である。
５員環のヘテロシクリル環としてのＲ１ａとして適切な意義としては、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、２−オキソ−［１−オキサ−３，４−ジアゾリル］、オキサ−２，４−ジアゾリル、チア−２，４−ジアゾリル、および、ピロリルが挙げられる。
６員環のヘテロシクリル環としてのＲ１ａとして適切な意義としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピペリジニル、および、ピペラジニルが挙げられる。
６員環のヘテロシクリル環としてＲ１ａとして適切な意義としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピリジノニル（例えば、ピリジン−２（１Ｈ）−オン）、ピリミジニル、ピリミジノニル（例えば、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン）、トリアジニル、ピペリジニル、および、ピペラジニルが挙げられる。
Ｒ１ａについてさらに適切な意義は、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、チアゾリル、トリアジニル、ピロリル、チアジアゾリル、および、テトラゾリルである。
Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員環の飽和、部分的に不飽和の、または不飽和の複素環であり（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合を含まない）、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、環の硫黄原子は、場合により、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよく、環の窒素原子は、場合により、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよい。
Ｒ１ａは、ピリジニル、Ｎ−オキソピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、ピロリジニル、チエニル、フラニル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはピロリルである。
Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員環の飽和、部分的に不飽和の、または不飽和の複素環であり（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合を含まない）、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、環の硫黄原子は、場合により、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよく、環の窒素原子は、場合により、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよく、該環は、場合により、独立して、以下から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく：
ニトロ、シアノ、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、（２〜６Ｃ）アルケニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキルトリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−ＮＲ６Ｒ７；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、場合により、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、および、カルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１ａは、ピリジニル、Ｎ−オキソピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、ピロリジニル、チエニル、フラニル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはピロリルであり、ここで、前記Ｒ１ａは、場合により、独立して、以下から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく：
ニトロ、シアノ、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、（２〜６Ｃ）アルケニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキルトリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）テトラヒドロフラニル、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、および、１，３−ジオキソラニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、シクロプロピル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、テトラゾリル、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−ＮＲ６Ｒ７；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおける、あらゆるフェニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジオキソラニル、テトラゾリル、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピロリジニルは、場合により、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、および、カルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
一形態において、Ｒ１ｂは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む８員環の複素環である（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合のどちらも含まない）。その他の形態において、Ｒ１ｂは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む８員環の複素環である（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合のどちらも含まない）。その他の形態において、Ｒ１ｂは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む８員環の複素環である（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合のどちらも含まない）。その他の形態において、Ｒ１ｂは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含む８員環の複素環である。
一形態において、Ｒ１ｂは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む９員環の複素環である（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合のどちらも含まない）。その他の形態において、Ｒ１ｂは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む９員環の複素環である（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合のどちらも含まない）。その他の形態において、Ｒ１ｂは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む９員環の複素環である（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合のどちらも含まない）。その他の形態において、Ｒ１ｂは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含む９員環の複素環である。
一形態において、Ｒ１ｂは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む１０員環の複素環である（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合のどちらも含まない）。その他の形態において、Ｒ１ｂは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む１０員環の複素環である（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合のどちらも含まない）。その他の形態において、Ｒ１ｂは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む１０員環の複素環である（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合のどちらも含まない）。その他の形態において、Ｒ１ｂは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含む１０員環の複素環である。
独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む８〜１０員環の二環式の複素環としてのＲ１ｂの例（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合を含まない）としては、例えば、１個の窒素原子、ならびに、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を含む５または６員環のヘテロアリール環を含む、二環式の安息香酸融合系が挙げられる。このような環系の具体的な例としては、例えば、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、１，４−ベンズオキサジン、および、シンノリンが挙げられる。このような環系のさらなる例は、上記で列挙された例（例えばイソキノリンおよびイソインドール）の異性体である；当然ながら、このような環系に言及する場合は、このような異性体を包含することする。
Ｒ１ｂは、独立してＳおよびＮから選択される１、２または４個のヘテロ原子を含む１０員環の二環式の複素環であり（ただし、このような環は、Ｓ−Ｓ結合を含まない）、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよい。
Ｒ１ｂは、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、４−オキソキノリニル、２，７−ナフチリジニルまたはキナゾリニルである。
Ｒ１ｂは、独立してＳおよびＮから選択される１、２または４個のヘテロ原子を含む１０員環の二環式の複素環であり（ただし、このような環は、Ｓ−Ｓ結合を含まない）、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、前記環は、場合により、独立して、以下から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく：
ニトロ、シアノ、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、（２〜６Ｃ）アルケニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキルトリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−ＮＲ６Ｒ７；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、場合により、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、および、カルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１ｂは、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、４−オキソキノリニル、２，７−ナフチリジニルまたはキナゾリニルであり、ここで、前記Ｒ１ｂは、場合により、独立して、以下から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく：
ニトロ、シアノ、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、（２〜６Ｃ）アルケニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキルトリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）テトラヒドロフラニル、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、および、１，３−ジオキソラニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、シクロプロピル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、テトラゾリル、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−ＮＲ６Ｒ７；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるあらゆるフェニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジオキソラニル、テトラゾリル、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピロリジニルは、場合により、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、および、カルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
８〜１０員環の複素環としてのＲ１ｂのさらなる例としては、両方の環にヘテロ原子を含む、５／５−、５／６および６／６の二環式の環系が挙げられる。８〜１０員環の複素環としてのＲ１ｂのさらなる例としては、少なくとも１個の橋頭窒素、および、場合により酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなる１〜３個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリール環系が挙げられる。
このような環系の具体的な例としては、例えば、プリン、ナフチリジン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、インドリジン、キノリジン、インダゾール、インダン−２−イル、カルバゾール、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、アザプリン、フラゾノピリミジン、クマリン、ベンゾピラン、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン、Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン、３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロール、１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール、１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール、１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロール、ピロロ［１，２−ｂ］イソオキサゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、インドリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピリド［２，１−ｃ］−ｓ−トリアゾール、ｓ−トリアゾール［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン、ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾール、および、イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールが挙げられる。このような環系のその他の具体的な例としては、例えば、［１Ｈ］−ピロロ［２，１−ｃ］オキサジン、［３Ｈ］−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン、［６Ｈ］−ピロロ［２，１−ｃ］オキサジン、および、ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンが挙げられる。５／５−二環式の環系のその他の具体的な例は、イミダゾオキサゾール、または、イミダゾチアゾール、例えばイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、イミダゾ［５，１−ｂ］オキサゾール、または、イミダゾ［２，１−ｂ］オキサゾールである。
８〜１０員環の複素環としてのＲ１ｂのさらなる例としては、環の一方または両方が、部分的に、または完全に飽和した環系、例えばインドリンが挙げられ、例えば、以下が挙げられる：
１，３，４，６，９，９ａ−ヘキサヒドロピリド［２，１ｃ］［１，４］オキサジン−８−イル、１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５ａ］ピリジン−７−イル、
１，５，８，８ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３，４ａ］ピリジン−７−イル、
１，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロオキサゾロ［３，４ａ］ピリジン−７−イル、（７ａＳ）［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２ｃ］オキサゾール−６−イル、（７ａＳ）［５Ｈ］−１，２，３，７ａ−テトラヒドロピロロ［１，２ｃ］イミダゾｌ−６−イル、
（７ａＲ）［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２ｃ］オキサゾール−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−イル、
［５Ｈ］−２，３−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾｌ−６−イル、［３Ｈ，５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル、
［３Ｈ，５Ｈ］−１，７ａ−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］チアゾール−６−イル、［５Ｈ］−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾｌ−６−イル、
［１Ｈ］−３，４，８，８ａ−テトラヒドロピロロ［２，１−ｃ］オキサジン−７−イル、［３Ｈ］−１，５，８，８ａ−テトラヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピリド−７−イル、［３Ｈ］−５，８−ジヒドロオキサゾロ［３，４−ａ］ピリド−７−イル、および、５，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリド−７−イル。
用いられた学術名は、例えば、“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｓｙｓｔｅｍｓ ｗｉｔｈ ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ ｎｉｔｒｏｇｅｎ）”，Ｗ．Ｌ．Ｍｏｓｂｙ（インターサイエンス・パブリッシャーズ社（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．），ニューヨーク），１９６１年，第１部および第２部に記載されているものである。
Ｒ１ｂとして適切な意義のさらなる例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第二版，Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＡ．Ｆ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ編に記載されているものが挙げられる。
Ｒ１ｂとして適切な意義は、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、および、インドリルである。
一形態において、Ｒ１ｄは、−ＣＨ２Ｒ１ａから選択される。
その他の形態において、Ｒ１ｄは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａから選択される。
その他の形態において、Ｒ１ｄは、−ＯＲ１ａから選択される。
さらなる形態において、Ｒ１ｄは、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１ａから選択される（ここで、ｑは、１または２である）。
Ｒ１ｄは、−ＣＨ２Ｒ１ａ、または、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａから選択される。
一形態において、Ｒ１ｅは、−ＣＨ２Ｒ１ｂから選択される。
その他の形態において、Ｒ１ｅは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂから選択される。
その他の形態において、Ｒ１ｅは、−ＯＲ１ｂから選択される。
さらなる形態において、Ｒ１ｅは、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１ｂから選択される（ここで、ｑは、１または２である）。
一形態において、Ｒ１ｆは、−ＣＨ２Ｒ１ｃから選択される。
その他の形態において、Ｒ１ｆは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃから選択される。
その他の形態において、Ｒ１ｆは、−ＯＲ１ｃから選択される。
さらなる形態において、Ｒ１ｆは、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１ｃから選択される（ここで、ｑは、１または２である）。
一形態において、Ｒ１は、上記または下記のあらゆる形態または実施形態に列挙された任意の置換基から選択される１個の置換基を含む。その他の形態において、Ｒ１は、独立して、上記または下記のあらゆる形態または実施形態に列挙された任意の置換基から選択される２個の置換基を含む。さらなる形態において、Ｒ１は非置換である。
一形態において、Ｒ１に関する任意の置換基（式中、Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、および、Ｒ１ｄから選択される）は、以下から選択される：
ニトロ、シアノ、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）Ｒ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、および、−ＮＲ６Ｒ７から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
ヘテロシクリル［場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
アリール［場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−アリール、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ６）ＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキルＣＨ（ＮＲ６Ｒ７）ＣＯ２Ｒ６、および、−（１〜４Ｃ）アルキルＣＨ（ＮＲ６Ｒ７）ＣＯ（ＮＲ６Ｒ７）。
その他の形態において、Ｒ１に関する任意の置換基（式中、Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、および、Ｒ１ｄから選択される）は、以下から選択される：
ニトロ、シアノ、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）Ｒ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、および、−ＮＲ６Ｒ７から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
ヘテロシクリル［場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
アリール［場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−アリール、および、−ＮＲ６Ｒ７。
その他の形態において、Ｒ１に関する任意の置換基（式中、Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、および、Ｒ１ｄから選択される）は、以下から選択される：
ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）Ｒ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、および、−ＮＲ６Ｒ７から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
ヘテロシクリル［場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、トリフルオロメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
アリール［場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、トリフルオロメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−アリール、および、−ＮＲ６Ｒ７。
その他の形態において、Ｒ１に関する任意の置換基（式中、Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、および、Ｒ１ｄから選択される）は、以下から選択される：
ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）Ｒ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−アリール、および、−ＮＲ６Ｒ７。
その他の形態において、Ｒ１に関する任意の置換基（式中、Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、および、Ｒ１ｄから選択される）は、以下から選択される：
ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ−アリール、および、−ＮＲ６Ｒ７。
その他の形態において、Ｒ１に関する任意の置換基（式中、Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、および、Ｒ１ｄから選択される）は、以下から選択される：
ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、および−ＮＲ６Ｒ７。
その他の形態において、Ｒ１に関する任意の置換基（式中、Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、および、Ｒ１ｄから選択される）は、以下から選択される：
ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい）、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）Ｒ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
（３〜６Ｃ）シクロアルキル（場合により、（１〜６Ｃ）アルキル、および、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されている任意の置換基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−アリール、および、−ＮＲ６Ｒ７；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるあらゆるヘテロシクリルまたはアリール基は、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミル、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
その他の形態において、Ｒ１に関する任意の置換基（式中、Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、および、Ｒ１ｄから選択される）は、以下から選択される：
ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい）、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）Ｒ６、ハロ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
（３〜６Ｃ）シクロアルキル（場合により、（１〜６Ｃ）アルキル、および、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されている任意の置換基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−ＮＲ６Ｒ７；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるあらゆるヘテロシクリルまたはアリール基は、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、トリフルオロメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
その他の形態において、Ｒ１に関する任意の置換基（式中、Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、および、Ｒ１ｄから選択される）は、以下から選択される：
ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい）、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、ハロ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
（３〜６Ｃ）シクロアルキル（場合により、（１〜６Ｃ）アルキル、および、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されている任意の置換基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−ＮＲ６Ｒ７；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるあらゆるヘテロシクリルまたはアリール基は、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、トリフルオロメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
その他の形態において、Ｒ１に関する任意の置換基（式中、Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、および、Ｒ１ｄから選択される）は、以下から選択される：
ニトロ、シアノ、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、（２〜６Ｃ）アルケニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキルトリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−ＮＲ６Ｒ７；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、場合により、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、および、カルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
その他の形態において、Ｒ１に関する任意の置換基（式中、Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、および、Ｒ１ｄから選択される）は、以下から選択される：
ニトロ、シアノ、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、（２〜６Ｃ）アルケニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキルトリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）テトラヒドロフラニル、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、および、１，３−ジオキソラニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、シクロプロピル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、テトラゾリル、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−ＮＲ６Ｒ７；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるあらゆるフェニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジオキソラニル、テトラゾリル、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピロリジニルは、場合により、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、および、カルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
その他の形態において、Ｒ１は、２個の置換基で置換されており；ここで、一方の置換基は、カルボキシ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、および、−ＣＯＮＨＲ６（ここで、Ｒ６は、上記または下記のあらゆる形態または実施形態に列挙された意義のいずれかから選択される）から選択され、他方の置換基は、
（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）
から選択され、
ここで、Ｒ６およびＲ７は、上記または下記のあらゆる形態または実施形態に列挙された意義のいずれかから選択される。
その他の形態において、Ｒ１は、２個の置換基で置換されており；ここで、一方の置換基は、カルボキシ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、および、−ＣＯＮＨＲ６から選択される（ここで、Ｒ６は、−ＯＭｅ、水素、アミノ、および、３〜４Ｃアルケニルから選択される）；および、他方の置換基は、
（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）から選択され、ここで、Ｒ６およびＲ７は、上記または下記のあらゆる形態または実施形態に列挙された意義のいずれかから選択される。
その他の形態において、Ｒ１は、２個の置換基で置換されており；ここで、一方の置換基は、カルボキシ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、および、−ＣＯＮＨＲ６から選択され（式中、Ｒ６は、−ＯＭｅ、水素、アミノ、（３〜４Ｃアルケニル、および、−ＳＯ２Ｍｅ）から選択され；および、他方の置換基は、
（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）
から選択され、
ここで、Ｒ６は、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、Ｒ７は、水素またはメチルであるか、または、Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジン環を形成し、該環は、場合により、利用可能な炭素または窒素原子上で（ただし、それによって窒素原子は四級化されない）、メチルで置換されていてもよく、炭素原子は、場合により、酸化されてカルボニル基を形成していてもよい。
Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄから選択され；ここで、
Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員環の飽和、部分的に不飽和の、または不飽和の複素環であり（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合を含まない）、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、環の硫黄原子は、場合により、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよく、環の窒素原子は、場合により、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよく、該環は、場合により、独立して、以下から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく：
ニトロ、シアノ、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、（２〜６Ｃ）アルケニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキルトリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−ＮＲ６Ｒ７、
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、場合により、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、および、カルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、独立してＳおよびＮから選択される１、２または４個のヘテロ原子を含む１０員環の二環式の複素環であり（ただし、このような環は、Ｓ−Ｓ結合を含まない）、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、前記環は、場合により、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｃは、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニル環であり；
Ｒ１ｄは、−ＣＨ２Ｒ１ａ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａから選択される。
Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄから選択され；ここで、
Ｒ１ａは、ピリジニル、Ｎ−オキソピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、ピロリジニル、チエニル、フラニル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはピロリルであり、ここで、前記Ｒ１ａは、場合により、独立して、以下から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく：
ニトロ、シアノ、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、（２〜６Ｃ）アルケニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキルトリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）テトラヒドロフラニル、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、および、１，３−ジオキソラニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、シクロプロピル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、テトラゾリル、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−ＮＲ６Ｒ７；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるあらゆるフェニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジオキソラニル、テトラゾリル、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピロリジニルは、場合により、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、および、カルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、４−オキソキノリニル、２，７−ナフチリジニルまたはキナゾリニルであり、ここで、前記Ｒ１ｂは、場合により、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｃは、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニル環であり；
Ｒ１ｄは、−ＣＨ２Ｒ１ａ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａから選択される。
一形態において、Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択される。
その他の形態において、Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、および、トリフルオロメチルから選択される。
その他の形態において、Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、および、トリフルオロメチルから選択される。
その他の形態において、Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、クロロ、および、ブロモから選択される。
その他の形態において、Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、および、シアノから選択される。
さらなる形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、および、クロロから選択される。
その他の形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、および、シアノから選択される。
一形態において、Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
その他の形態において、Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
その他の形態において、Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、および、−ＣＯＭｅから選択される。
その他の形態において、Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、および、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキルから選択される。
その他の形態において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、および、−ＣＯＭｅから選択される。
さらなる形態において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、および、−ＣＯＭｅから選択される。
一形態において、Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、および（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される。
その他の形態において、Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
その他の形態において、Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
その他の形態において、Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、および、−ＣＯＭｅから選択される。
その他の形態において、Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、および、シアノから選択される。
その他の形態において、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、および、−ＣＯＭｅから選択される。
さらなる形態において、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、および、シアノから選択される。
その他の形態において、Ｒ４は、水素、クロロ、メチル、エチル、および、シアノから選択される。
Ｒ４のハロ（１〜４Ｃ）アルキルとして好ましい意義は、フルオロメチルである。
一形態において、Ｒ５は、水素またはメチルである。
一形態において、Ｒ５は水素である。その他の形態において、Ｒ５はメチルである。
一形態において、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＮＨ２、−（１〜４Ｃ）アルキルＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＮ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択される。
その他の形態において、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＮＨ２、−（１〜４Ｃ）アルキルＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＮ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択される。
その他の形態において、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択される。
その他の形態において、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択される。
その他の形態において、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択される。
その他の形態において、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、シクロプロピル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択される。
その他の形態において、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＭｅ、アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択される。
その他の形態において、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、アリル、シクロプロピル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＭｅ、アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択される。
Ｒ６が−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルであるである場合、このヘテロシクリル基は、好ましくは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、および、テトラヒドロピラニルから選択される。このようなヘテロシクリル基は、場合により、メチル基で置換されていてもよい。
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択される。
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、シクロプロピル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、−（１〜４Ｃ）アルキルモルホリノから選択される。
その他の形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員環のヘテロシクリル環を形成し、場合により、該環は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミル、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
その他の形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員環のヘテロシクリル環を形成し、場合により、該環は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、トリフルオロメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
その他の形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員環のヘテロシクリル環を形成し、場合により、該環は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、および、カルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
その他の形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員環のヘテロシクリル環を形成し、場合により、該環は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、および、ハロから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
その他の形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員環のヘテロシクリル環を形成し、場合により、該環は、独立して、ホルミル、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
その他の形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、６員環のヘテロシクリル環を形成し、場合により、該環は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミル、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
その他の形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、６員環のヘテロシクリル環を形成し、場合により、該環は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、トリフルオロメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
その他の形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、６員環のヘテロシクリル環を形成し、場合により、該環は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、および、カルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
その他の形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、６員環のヘテロシクリル環を形成し、場合により、該環は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、および、ハロから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
その他の形態において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、６員環のヘテロシクリル環を形成し、場合により、該環は、独立して、ホルミル、（１〜４Ｃ）アルキルカルボニル、（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、５員環のヘテロシクリル環を形成する場合、このような環として適切な意義は、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、テトラゾール、イミダゾール、イミダゾリン、および、トリアゾールである。さらに適切な意義は、上述した、環の炭素原子が酸化されて、カルボニル基を形成している環であり、例えば２−ピロリドンである。
Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している窒素と一緒になって、６員環のヘテロシクリル環を形成する場合、このような環として適切な意義は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、および、テトラヒドロピリジニルである。さらに適切な意義は、上述した、環の炭素原子が酸化されて、カルボニル基を形成している環であり、例えば２−ピペリジノン、２−ピペラジノンおよび２−テトラヒドロピリドンである。
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、５または６員環のヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記環は、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリノを形成してもよく、該ピペラジニルまたはモルホリノは、場合により、独立して（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
一形態において、Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
本発明のさらなる形態において、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜６Ｃ）アルキルから選択され；
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、５または６員環のヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記環は、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。
一実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
ＷはＯであり；
Ｒ１は、Ｒ１ａ、および、Ｒ１ｂから選択され；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
ＷはＯであり；
Ｒ１は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂから選択され、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、場合により、独立して、以下から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく：
ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい）、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）Ｒ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
（３〜６Ｃ）シクロアルキル（場合により、（１〜６Ｃ）アルキル、および、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されている任意の置換基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−アリール、および、−ＮＲ６Ｒ７；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるあらゆるヘテロシクリルまたはアリール基は、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミル、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
ＷはＯであり；
Ｒ１は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂから選択され、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、場合により、独立して、以下から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく：
ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）Ｒ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−アリール、および、−ＮＲ６Ｒ７；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
ＷはＯであり；
Ｒ１は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂから選択され、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、場合により、独立して、以下から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく：
ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい）、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、ハロ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
（３〜６Ｃ）シクロアルキル（場合により、（１〜６Ｃ）アルキル、および、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されている任意の置換基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−ＮＲ６Ｒ７；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるあらゆるヘテロシクリルまたはアリール基は、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、トリフルオロメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択される；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
ＷはＯであり；
Ｒ１は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂから選択され、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、場合により、独立して、以下から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく：
ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、および−ＮＲ６Ｒ７；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
ＷはＯであり；
Ｒ１は、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、チアゾリル、トリアジニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、および、インドリルから選択され；場合により、独立して、ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、および−ＮＲ６Ｒ７から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
ＷはＯであり；
Ｒ１は、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、チアゾリル、トリアジニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、および、インドリルから選択され；場合により、２個の置換基で置換されていてもよく；ここで、一方の置換基は、カルボキシ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、および、−ＣＯＮＨＲ６から選択され、他方の置換基は、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
ＷはＯであり；
Ｒ１は、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、チアゾリル、トリアジニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、および、インドリルから選択され；場合により、独立して、ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、および−ＮＲ６Ｒ７から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、クロロ、および、ブロモから選択され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、および、−ＣＯＭｅから選択され；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、および、−ＣＯＭｅから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＭｅ、アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
ＷはＯであり；
Ｒ１は、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、チアゾリル、トリアジニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、および、インドリルから選択され；場合により、２個の置換基で置換されていてもよく；ここで、一方の置換基は、カルボキシ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、および、−ＣＯＮＨＲ６から選択され（ここで、Ｒ６は、−ＯＭｅ、水素、アミノ、および、３〜４Ｃアルケニルから選択される）；および、他方の置換基は、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される；
Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、クロロ、および、ブロモから選択され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、および、−ＣＯＭｅから選択され；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、および、−ＣＯＭｅから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、アリル、シクロプロピル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＭｅ、アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
ＷはＯであり；
Ｒ１は、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、チアゾリル、トリアジニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、および、インドリルから選択され；場合により、独立して、ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＭｅ、および−ＮＲ６Ｒ７から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、クロロ、および、ブロモから選択され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、および、−ＣＯＭｅから選択され；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、および、−ＣＯＭｅから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、一緒になって、５または６員環のヘテロシクリル環を形成し、該環は、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、トリフルオロメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
一実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
Ｗは、ＮＲ５であり；
Ｒ１は、Ｒ１ａ、および、Ｒ１ｂから選択され；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
Ｗは、ＮＲ５であり；
Ｒ１は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂから選択され、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、場合により、独立して、以下から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく：
ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい）、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）Ｒ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
（３〜６Ｃ）シクロアルキル（場合により、（１〜６Ｃ）アルキル、および、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されている任意の置換基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−アリール、および、−ＮＲ６Ｒ７；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるあらゆるヘテロシクリルまたはアリール基は、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミル、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
その他の実施形態において、 式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
Ｗは、ＮＲ５であり；
Ｒ１は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂから選択され、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、場合により、独立して、以下から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく：
ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）Ｒ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−アリール、および、−ＮＲ６Ｒ７；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択される；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
Ｗは、ＮＲ５であり；
Ｒ１は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂから選択され、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、場合により、独立して、以下から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく：
ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキルで置換されていてもよい）、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、ハロ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、
（３〜６Ｃ）シクロアルキル（場合により、（１〜６Ｃ）アルキル、および、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されている任意の置換基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−ＮＲ６Ｒ７；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるあらゆるヘテロシクリルまたはアリール基は、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、トリフルオロメトキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
Ｗは、ＮＲ５であり；
Ｒ１は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂから選択され、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、場合により、独立して、以下から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく：
ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、および−ＮＲ６Ｒ７；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
Ｗは、ＮＲ５であり；
Ｒ１は、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、チアゾリル、トリアジニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、および、インドリルから選択され；場合により、独立して、ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、および−ＮＲ６Ｒ７から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択される；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
Ｗは、ＮＲ５であり；
Ｒ１は、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、チアゾリル、トリアジニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、および、インドリルから選択され；場合により、２個の置換基で置換されていてもよく；ここで、一方の置換基は、カルボキシ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、および、−ＣＯＮＨＲ６から選択され、他方の置換基は、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される；
Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される。
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
Ｗは、ＮＲ５であり；
Ｒ１は、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、チアゾリル、トリアジニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、および、インドリルから選択され；場合により、ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、および−ＮＲ６Ｒ７独立して、から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、クロロ、および、ブロモから選択され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、および、−ＣＯＭｅから選択され；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、および、−ＣＯＭｅから選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＭｅ、アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択される；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
Ｗは、ＮＲ５であり；
Ｒ１は、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、チアゾリル、トリアジニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、および、インドリルから選択され；場合により、２個の置換基で置換されていてもよく；ここで、一方の置換基は、カルボキシ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、および、−ＣＯＮＨＲ６から選択される（ここで、Ｒ６は、−ＯＭｅ、水素、アミノ、および、３〜４Ｃアルケニルから選択される）；および、他方の置換基は、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように、１または２個の置換基で置換されていてもよい）、および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）から選択される；
Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、クロロ、および、ブロモから選択され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、および、−ＣＯＭｅから選択され；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、および、−ＣＯＭｅから選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、アリル、シクロプロピル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＭｅ、アミノ、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
その他の実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｙは、Ｈであり；
Ｗは、ＮＲ５であり；
Ｒ１は、イミダゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、チアゾリル、トリアジニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、および、インドリルから選択され；場合により、独立して、ニトロ、シアノ、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、ヒドロキシで置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、および−ＮＲ６Ｒ７から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、クロロ、および、ブロモから選択され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、および、−ＣＯＭｅから選択され；
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、および、−ＣＯＭｅから選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、５または６員環のヘテロシクリル環を形成し、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、および、トリフルオロメトキシから選択される１または２個の置換基で置換された；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
本発明の一実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄから選択され；ここで、
Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員環の飽和、部分的に不飽和の、または不飽和の複素環であり（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合を含まない）、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、環の硫黄原子は、場合により、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよく、環の窒素原子は、場合により、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよく、該環は、場合により、独立して、以下から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく：
ニトロ、シアノ、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、（２〜６Ｃ）アルケニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキルトリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−ＮＲ６Ｒ７、
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、場合により、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、および、カルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、独立してＳおよびＮから選択される１、２または４個のヘテロ原子を含む１０員環の二環式の複素環であり（ただし、このような環は、Ｓ−Ｓ結合を含まない）、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、前記環は、場合により、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｃは、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニル環であり；
Ｒ１ｄは、−ＣＨ２Ｒ１ａ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａから選択され；
Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、および、シアノから選択され；
Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、および、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、および、シアノから選択され；
Ｒ５は、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、５または６員環のヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記環は、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；および、
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
本発明の一実施形態において、式中以下の通りである、式（１）で示される化合物またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される：
Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄから選択され；ここで、
Ｒ１ａは、ピリジニル、Ｎ−オキソピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、ピロリジニル、チエニル、フラニル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはピロリルであり、ここで、前記Ｒ１ａは、場合により、独立して、以下から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく：
ニトロ、シアノ、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、（２〜６Ｃ）アルケニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキルトリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）テトラヒドロフラニル、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、および、１，３−ジオキソラニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、シクロプロピル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、テトラゾリル、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−ＮＲ６Ｒ７；
ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるあらゆるフェニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジオキソラニル、テトラゾリル、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピロリジニルは、場合により、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、および、カルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｂは、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、４−オキソキノリニル、２，７−ナフチリジニルまたはキナゾリニルであり、ここで、前記Ｒ１ｂは、場合により、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｃは、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニル環であり；
Ｒ１ｄは、−ＣＨ２Ｒ１ａ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａから選択され；
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、および、シアノから選択され；
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、および、−ＣＯＭｅから選択され；
Ｒ４は、水素、クロロ、メチル、エチル、および、シアノから選択され；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、シクロプロピル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、−（１〜４Ｃ）アルキルモルホリノから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリノを形成してもよく、該ピペラジニルまたはモルホリノは、場合により、独立して（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である。
本発明の好ましい化合物は、実施例の化合物であり、それらは各々、本発明のさらなる独立した形態を提示する。さらなる形態において、本発明はまた、これら実施例の２種またはそれ以上の全ての化合物も含む。
特定の実施例は、実施例１１、２０、１０９、１１４、１４０、１４１、１５１、１７６、１８１、２０８、２２５、２２７、２２８、２７８、２８５、２９２、３４２、３４３および３４４、または、それらの製薬上許容できる塩である。
プロセス
さらなる形態において、本発明は、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を製造するプロセスを提供する。
上述したような手法で必要な出発原料が市販されていない場合、標準的な有機化学的技術、構造的に類似した既知の化合物の合成に類似した技術、または、上記の手順または実施例で説明されている手法に類似した技術から選択される手法によって生成されるものでもよい。
留意すべきことには、上述のような合成方法のための出発原料の多くは市販されており、および／または、科学文献で広く報告されており、または、科学文献で報告されているプロセスを適応させて用いて、市販の化合物から生成させることができる。読者は、反応条件や試薬に関する一般的な手引きとして、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第四版（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ編，ジョン・ワイリー＆サンズ刊，１９９２年）をさらに参照できる。
また当然ながら、本明細書で述べられた反応のいくつかにおいて、化合物中のあらゆる感受性の高い基を保護することが、必要または望ましい場合があることも予想される。保護が必要または望ましい例は、このような保護に適した方法として当業者既知である。従来の保護基が標準的な技法に従って用いることができる（説明のために、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ），１９９１年を参照）。
ヒドロキシ基に適した保護基の例としては、例えばアシル基であり、例えばアルカノイル基（例えばセチル）、アロイル基（例えばベンゾイル）、シリル基（例えばトリメチルシリル）、または、アリールメチル基（例えばベンジル）が挙げられる。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々であると予想される。従って、例えばアルカノイルまたはアロイル基のようなアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）のような適切な塩基との加水分解によって除去してもよい。あるいは、トリメチルシリルのようなシリル基は、例えば、フッ化物または酸水溶液によって除去してもよい；または、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、パラジウムを担持した活性炭のような触媒の存在下で水素添加によって除去してもよい。
アミノ基に適した保護基（例えば本明細書において以下に記載の式（２ａ）のＲｘ）は、例えば、アシル基、例えばアルカノイル、例えばセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、または、アロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々である。従って、例えば、アシル基（例えばアルカノイルまたはアルコキシカルボニル基）またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）のような適切な塩基との加水分解によって除去してもよい。あるいは、アシル基（例えばｔ−ブトキシカルボニル基）は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸、または、トリフルオロ酢酸のような適切な酸での処理によって除去してもよく、アリールメトキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル基）は、例えば、パラジウムを担持した活性炭のような触媒上での水素添加、または、ルイス酸、例えばホウ素トリス（トリフルオロ酢酸塩）での処理によって除去してもよい。その代わりの、一次アミノ基のための適切な保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン（例えばジメチルアミノプロピルアミンまたは２−ヒドロキシエチルアミン）、または、ヒドラジンでの処理によって除去してもよい。
保護基は、化学分野で周知の従来技術を用いて合成中で都合のよいどの段階で除去してもよく、または、保護基は、後の反応工程またはワークアップの際に除去してもよい。
熟練した有機化学者であれば、上記の参考文献やそこに記載された実施例、さらに本明細書に記載された実施例に含まれる情報、およびそこで参照された情報を使用し、それらを適合させ、必要な出発原料と生成物を得ることができると思われる。
従って、本発明はまた、式（１）で示される化合物、および、それらの製薬上許容できる塩を提供し、これらは、以下のようなプロセスによって製造することができる（ここで、変動意義は、特に指定がない限り、上記で定義された通り）：
本発明のその他の形態は、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を製造するプロセスを提供し、本プロセス（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、特に他の規定がない限り、式（１）で定義された通り）は、以下で構成される：
ａ）式（２）：
Figure 2007505092
で示される酸（式中、Ｙは、Ｈまたは適切な保護基である）またはそれらの活性化された誘導体を、式（３）：
Figure 2007505092
で示されるアミンと反応させること；または、
ｂ）式（２）で示される酸またはそれらの活性化された誘導体を、式（４）で示されるアミン（適切には、ピペリジンの窒素上で保護されている）と反応させ、保護基を除去し、続いて、式（５）で示される化合物と反応させること；
Figure 2007505092
（式中、Ｘは置換可能な基である）；または、
ｃ）式（２）で示される酸、または、それらの活性化された誘導体を、式（６）で示されるアルコールと反応させること；または、
Figure 2007505092
ｄ）式（２）で示される酸、または、それらの活性化された誘導体を、式（７）で示されるアルコール（適切には、ピペリジンの窒素上で保護されている）と反応させ、保護基を除去し、続いて、式（８）：
Figure 2007505092
で示される化合物（式中、Ｘは置換可能な基である）と反応させること；および、その後、必要に応じて：
ｉ）式（１）で示される化合物を、その他の式（１）で示される化合物に変換すること；
ｉｉ）全ての保護基を除去すること；
ｉｉｉ）製薬上許容できる塩を形成すること。
Ｘは、置換可能な基であり、Ｘとして適切な意義は、例えばクロロ、ブロモまたはヨード基である。
上記反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
式（２）で示される酸、および、式（３）または式（４）で示されるアミンは、適切なカップリング試薬の存在下でカップリングしてもよい。当業界既知の標準的なペプチドカップリング試薬が、適切なカップリング試薬として用いることができ、または、カップリング試薬としては、例えば、ＨＡＴＵ、カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、および、ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣＩ）が挙げられ、場合により、触媒（例えば、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ＨＯＡＴ、ジメチルアミノピリジン、または、４−ピロリジノピリジン）の存在下で、場合により、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、ピリジン、または、２，６−ジ−アルキル−ピリジン、例えば２，６−ルチジン、または、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン）の存在下である。適切な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、および、ジメチルホルムアミドが挙げられる。カップリング反応は、０℃〜４０℃の範囲の温度で都合よく行われることもある。
式（２）で示される酸の適切な活性化誘導体としては、活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステル、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、および、酸フッ化物が挙げられる。これらのタイプの化合物とアミンとの反応は当業界周知であり、例えばこれらは、塩基（例えば上述のような塩基）の存在下で、適切な溶媒（例えば上述のような溶媒）中で反応させることができる。このような反応は、０℃〜４０℃の範囲の温度で都合よく行われることもある。
式（２）で示される化合物は、市販の置換されたピロール化合物の官能化によって製造してもよいし、既知の化合物でもよいし、または、当業界既知のプロセスによって、例えばスキーム１（Ｙ＝Ｈの場合）に示されるようなプロセスによって製造してもよい。
Figure 2007505092
例えば、式（１０）で示される化合物（Ｒ３はＢｒであり、Ｒ４はＨである）は、Ｎ−ブロモスクシンイミドのような臭素化剤、およびその他の当業界既知の臭素化試薬を用いて、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンのような不活性な有機塩素化溶剤中で、式（９）で示される化合物を臭素化すること、続いて、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基水溶液で処理することによって生成させることもできる。
例えば、式（１１）で示される化合物（Ｒ３およびＲ４はいずれもクロロである）は、塩化スルフリルや当業界既知のその他の塩素化試薬のような塩素処理剤で、四塩化炭素、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンのような不活性な有機塩素化溶剤中で、式（９）で示される化合物を塩素化すること、続いて、メタノール中で、水酸化リチウム水溶液のような塩基水溶液で処理することによって生成することもできる。あるいは、塩素化溶剤の代わりに、ジエチルエーテルを用いてもよい。類似の方法で、一塩素化した化合物を形成することができる。
都合のよい形態としては、化合物（１１）として四塩化炭素（ＣＣｌ４）が溶媒として用いられ、次に、この反応混合物から沈殿させる。四塩化炭素中で塩化スルフリルを用いた化合物（９）から化合物（１１）への変換プロセスは新規であり、本発明のさらなる独立した形態を形成するものである。
また、化合物（９）は、Ｃｕｒｒａｎ，Ｔ．Ｐ．；Ｋｅａｎｅｙ，Ｍ．Ｔ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９９６年，６１（２５），９０６８で説明されている手順に従ってワンポット法で製造することもできる。
その他の官能基を含む式（２）で示される化合物は、上記のスキーム１で説明されているプロセスに類似したプロセス、または、当業界既知のプロセス（例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第四版，Ｊ．Ａ．ＪｏｕｌｅおよびＫ．Ｍｉｌｌｓ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ａｄｉｓｏｎ Ｗｅｓｌｅｙ Ｌｏｎｇｍａｎ，１９９７年を参照）、または、下記の実施例で説明されているプロセスによって生成することもできる。
式（３）で示される化合物は当業界既知のプロセスによって製造されるが、式（４）で示される化合物（適切には、以下の式（４−Ｐ）に示すアミンの窒素上で保護されている）と、式（５）で示される化合物とをカップリングすることによってによって生成することもできる。
Figure 2007505092
従って、当業者であれば、式（１）で示される化合物を形成するために、以下のいずれかを理解できるだろう：
適切には、式（４）および（５）で示される化合物の保護された型を一緒に反応させ、式（３）で示される化合物を形成し、これを次に（必要に応じて一度脱保護する）式（２）で示される化合物にカップリングする；または、
適切には、式（４）で示される化合物の保護された型と式（２）で示される化合物とをカップリングし、次に（必要に応じて一度脱保護する）式（５）で示される化合物と反応させる。
式（４）で示される化合物は、市販されているか、または、当業界既知である、または、当業界既知のプロセスによって生成することもできる。
式（５）で示される化合物は、市販されているか、または、当業界既知である、または、当業界既知のプロセスによって生成することもできる。
例えば、式（５）で示される化合物（Ｘ＝Ｃｌ）が、式（５ａ）で示される化合物である場合、（４）へのカップリングは、スキーム２で示すようにして行うことができる（ここで、アミン基の保護基Ｐは、Ｂｏｃ基である）。
Figure 2007505092
ＡおよびＢは、炭素、および、窒素から選択されるため、式（５ａ）で示される化合物は、フェニル、ピリジンまたはピリミジン誘導体であり得る。
Ｒａは、環の置換基であり、これは、式（１）の定義の範囲内である。
式（３）で示される化合物（Ｒ１がその他の複素環であり、例えばトリアジン、チアゾール、および、チアジアゾールである）は、類似のプロセスによって生成することもできる。
上記で示したカップリング反応に適した保護基は、例えばカルバメート保護基、例えばＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、または、その他の当業界既知の適切な保護基、または、上記で述べられた保護基である。
式（３）で示される化合物（Ｒ１がフェニルであるか、または、例えばフラン、チオフェンまたはピリジンのような複素環である）は、当業界既知のパラジウムで触媒されるアミノ化反応を用いて、式（４）で示される化合物の保護された型（すなわち式（４−Ｐ）で示される化合物）と、適切な式（５）で示される化合物（例えばＸが、Ｂｒのようなハロである）とをカップリングすることによって生成することもできる。（例えばＨａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ，１９９８年，３７，２０４６〜２０６７，Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１９，２００２，Ａｌｅｘ Ｒ．Ｍｕｃｉ；Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ；Ａｒｔｉｓ Ｋｌａｐａｒｓ等．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２００１，１２３，７７２７〜７７２９を参照）。このプロセスを、下記のスキームで説明する。
Figure 2007505092
あるいは、式（４）で示される化合物への前駆体が用いられる可能性もあり、例えば、以下で示すようなアジ化物またはアセタール誘導体である。
Figure 2007505092
また、式（３）で示される化合物（Ｒ１は、その他の複素環であり、例えばチアゾールである）は、式（４）で示される化合物の適切な（Ｎが保護された）誘導体の環化反応によって生成してもよい。このプロセスは、下記のスキームで説明されており（Ｒ１は、チアゾールである）、ここで、式（１２）で示される化合物のチオ尿素誘導体は、ハロジカルボニル誘導体（１３）（式中、Ｒは、上記で定義されたようなＲ１上の任意の置換基である）と反応し、Ｎで保護された式（１４）で示される化合物を生成する。適切には、このような反応は、メタノールまたはエタノールのようなアルコール溶媒中で、適切には高められた温度で、行うことができる。次に、Ｎ−保護基（下記の図説されているスキームにおけるＢＯＣ基）は、当業界既知の適切な条件下で除去してもよい。
Figure 2007505092
式（２）で示される化合物と、上記の式（６）で示される化合物（プロセスｃ）、または、式（７）で示される化合物（プロセスｄ）との反応は、例えば、カップリング試薬（例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ））、または、エステル結合形成を促進する当業界周知のその他の試薬を用いて行うことができる。
式（６）で示される化合物は、式（７）で示される化合物と、上述のような式（８）で示される化合物との反応によって形成してもよい。
式（８）で示される化合物がＸ−Ｒ１ｄ、Ｘ−Ｒ１ｅまたはＸ−Ｒ１ｆ（式中、Ｒ１ｄ〜Ｒ１ｆは上記で定義された通りであり、ＣＨ２基を含む）である場合、式（４）または（７）で示される化合物（必要に応じて保護されている）へのカップリングは、還元的アミノ化反応を用いて、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウムのような試薬を用いて、例えばＲ１ｄについてスキーム３で示されるように、適切に行うこともできる：
Figure 2007505092
スキーム４に従って、式（１）で示される化合物を求核剤（例えば、Ｒ−ＳＨ、および、Ｒ−ＯＨ、および、Ｒ−ＮＨ２）と結合させ、その他の式１で示される化合物を形成することもできる：
Figure 2007505092
Ｒａは、環の置換基であり、これは、式（１）の定義の範囲内である。
あるいは、上記のスキーム４におけるＢが炭素の場合、求核剤はＲＯＨとし、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属の存在下、還流条件下で、同等の反応を行うことができる。
本発明のさらなる形態において、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供されるを製造するプロセスが提供され、本プロセス（ここで、変動する基は、特に他の規定がない限り、式（１）で定義された通り）は、以下で構成される：
ａ）式（１）で示される化合物（式中、ＷはＮＲ５である）について；
式（２ａ）：
Figure 2007505092
で示される酸（式中、Ｒｘは、水素、または、適切な保護基である）、または、それらの活性化された誘導体を、式（３ａ）で示されるアミンと反応させること；または、
Figure 2007505092
ｂ）式（４ａ）：
Figure 2007505092
で示される化合物を、式（５ａ）：
Figure 2007505092
（式中、Ｘは置換可能な基である）で示される化合物と反応させること；
ｃ）式（１）で示される化合物（式中、ＷはＯである）について；
式（２ａ）で示される酸、または、それらの活性化された誘導体を、式（６ａ）
Figure 2007505092
で示されるアルコールと反応させること；または、および、その後、必要に応じて：
ｉ）式（１）で示される化合物を、その他の式（１）で示される化合物に変換すること；
ｉｉ）全ての保護基を除去すること；
ｉｉｉ）製薬上許容できる塩を形成すること。
Ｘは、置換可能な基であり、Ｘとして適切な意義は、例えば、クロロ、ブロモまたはヨード基である。
中間体合成のためのプロセス条件および一般的なスキームを以下に示す。
当然のことながら、本発明の化合物における所定の様々な環の置換基、例えば環Ｒ１上の置換基（上記スキームではＲａと説明されている）は、上述のプロセスの前か、またはその直後のいずれかに、本発明のプロセスの形態に含まれるように、標準的な芳香族置換反応によって導入してもよいし、または、従来の官能基の修飾によって生成してもよい。このような環の置換基を導入するのに用いられる試薬は、市販のものか、または、当業界既知のプロセスによって製造されるかのいずれかである。あるいは、Ｒ１がすでに置換された出発原料が市販されている場合もある。
Ｒ１の環へ置換基を導入することによって、ある式（１）で示される化合物を、その他の式（１）で示される化合物に変換することができる。このような反応および修飾としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化、置換基のエステル化、置換基のアミノ酸化、ヘテロアリール環の形成が挙げられる。このような手法のための試薬および反応条件は化学分野において周知である。特定の芳香族置換反応の例は、アルコキシドの導入、ジアゾ化反応、続いて、チオール基、アルコール基、ハロゲン基の導入を含む。修飾の例としては、アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
あらゆる保護基の除去、および、製薬上許容できる塩の形成は、通常の有機化学者の標準的な技術を用いる能力の範囲内である。これらの工程に関するさらなる情報は、上記されている。
本発明の化合物の光学的に活性な形態が必要な場合、それらを、上記の手法のいずれか一つを光学的に活性な出発原料（例えば、適切な反応工程の非対称な誘導によって形成された）を用いて行うことによって、または、標準的な手順を用いて本化合物または中間体のラセミ体の形態を分解することによって、または、ジアステレオ異性体をクロマトグラフィーで分離することによって（それらが生成した場合）得てもよい。また、酵素的な技術も、光学的に活性な化合物および／または中間体の製造に有用であり得る。
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要な場合、それらを、上記の手法のいずれか一つを、出発原料として純粋な位置異性体を用いて行うこと、または、標準的な手順を用いて位置異性体または中間体の混合物を分解することによって得てもよい。
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトまたは動物の身体を治療的に処理する方法で使用するための、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供される。
我々は、本発明の化合物は、細菌のＤＮＡジャイレースを阻害するため、それらの抗菌作用に関して重要であることを発見した。
本発明のさらなる特徴によれば、抗菌作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）において抗菌作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、本発明の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
本発明のさらなる特徴によれば、抗菌作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）における細菌のＤＮＡジャイレースの阻害方法が提供され、本方法は、前記動物に、上記で定義されたような式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
本発明のさらなる特徴によれば、細菌感染治療が必要な温血動物（例えばヒト）における細菌感染の治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、上記で定義されたような式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
本発明のさらなる特徴は、医薬品として使用するための式（１）で示される化合物、および、それらの製薬上許容できる塩である。適切には、前記医薬品は、抗菌剤である。
都合のよい形態としては、これは、温血動物（例えばヒト）において抗菌作用を生じさせるための医薬品として使用するための、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩である。
都合のよい形態としては、これは、温血動物（例えばヒト）において細菌のＤＮＡジャイレースを阻害するための医薬品として使用するための、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩である。
特に、これは、温血動物（例えばヒト）における細菌感染を治療するための医薬品として使用するための、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩である。
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗菌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において細菌のＤＮＡジャイレースの阻害に使用する医薬品の製造における、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
従って、本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における細菌感染の治療に使用する医薬品の製造における、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗菌作用を生じさせるのに使用するための、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における細菌のＤＮＡジャイレースの阻害に使用するための、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供される。
従って、本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における細菌感染の治療に使用するための、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩が提供される。
式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を、特に感染の治療において（医薬組成物「本発明の化合物」に関連して、この章で後述される）ヒトなどの哺乳動物を治療的に（予防を含む）処置するのに使用するために、上記化合物または塩は、標準的な製薬上の実施に従って、通常、医薬組成物として製剤化される。
それゆえに、その他の形態において、本発明は、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、および、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーを含む医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における細菌のＤＮＡジャイレースの阻害に使用するための、上記で定義されたような式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）における細菌感染の治療に使用するための、上記で定義されたような式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を、製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口での使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードまたはソフトカプセル、水性または油性懸濁液、乳濁液、分散性粉末または顆粒、シロップまたはエリキシルなど）、局所的な使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または、水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液）、吸入法による投与（例えば、細粒化した粉末、または、液体エアロゾル）、通気法による投与（例えば、微紛化した粉末）、または、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与のための滅菌水溶液または油性溶液、または、直腸投与のための坐剤）に適した形態であってもよい。
本発明の組成物は、従来の手法で、従来の当業界周知の製薬用賦形剤を用いて得ることもできる。従って、経口での使用を目的とする組成物は、例えば、１種またはそれ以上の着色剤、甘味剤、矯味矯臭薬剤および／または保存剤を含んでいてもよい。
錠剤の製剤化に適した製薬上許容できる賦形剤としては、例えば、不活性な希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばスターチ；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、例えばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、および、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸が挙げられる。錠剤の製剤化は、コーティングされていなくてもよいし、または、それらの崩壊と、それに続く消化管内での活性成分の吸収を改変したり、それらの安定性および／または外観を改善するためにコーティングされていてもよく、いずれの場合も、従来のコーティング剤および当業界周知の手法が用いられる。
経口で使用するための組成物は、ハードゼラチンカプセルの形態であってもよく、この場合、活性成分は、不活性な固形の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、または、ソフトゼラチンカプセルのの場合、活性成分は、水または油、例えば落花生油、流動パラフィン、または、オリーブ油と混合される。
水性懸濁液は一般的に、活性成分を、微粉化した形態で、１種またはそれ以上の懸濁化剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、および、アラビアゴム）； 分散剤または湿潤剤、例えば、レシチン、または、アルキレン酸化物と脂肪酸との縮合産物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、または、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、または、エチレンオキサイドと脂肪酸から誘導された部分エステルとの縮合産物、および、ヘキシトール、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、エチレンオキサイドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または、エチレンオキサイドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合産物、例えばポリエチレンモノオレイン酸ソルビタンと共に含む。水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の保存剤（例えばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）、着色剤、矯味矯臭薬剤、および／または甘味剤（例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）を含んでいてもよい。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）、または、ミネラルオイル（例えば流動パラフィン）中に懸濁することによって製剤化してもよい。油性懸濁液はまた、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含んでいてもよい。口当たりのよい経口製剤を提供するために、上記したような甘味剤、および、矯味矯臭薬剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存してもよい。
水を添加することによる水性懸濁液の製造に適した分散性粉末および顆粒は一般的に、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および、１種またはそれ以上の保存剤と共に含む。適切な分散剤または湿潤剤、および、懸濁化剤は、すでに上述したもので示されている。また、甘味剤、矯味矯臭薬剤および着色剤のような追加の賦形剤が存在していてもよい。
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態でもよい。油相は、オリーブ油または落花生油のような植物油、もしくは、例えば流動パラフィンのようなミネラルオイル、または、これらのうちいずれかの混合物であり得る。適切な乳化剤は、例えば、天然に存在するゴム類（例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えばダイズ、レシチン）、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、および、前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合産物（例えばモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。乳濁液はまた、甘味剤、矯味矯臭薬剤および保存剤を含んでいてもよい。
シロップ、および、エリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースのような甘味剤と共に製剤化してもよいし、粘滑薬、保存剤、矯味矯臭薬剤および／または着色剤を含んでいてもよい。
本医薬組成物は、滅菌された注射用の水性または油性懸濁液の形態でもよく、これらは、既知の手法に従って、上述した適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤の１種またはそれ以上を用いて製剤化してもよい。また、滅菌された注射可能な調合物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の、滅菌された注射用溶液または懸濁液であってもよく、例えば１，３−ブタンジオール溶液である。
吸入法による投与のための組成物は、活性成分を、微紛化した固体を含むエアロゾル、または、液状の液滴を含むエアロゾルのいずれかとして分配されるように調整された、従来の加圧されたエアロゾルの形態であってもよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素のような従来のエアロゾル噴射剤を用いてもよく、エアロゾル装置は、定量の活性成分が分配されるようにうまく調整される。
製剤に関するさらなる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集長），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０年の５巻の２５．２章を参照できる。
１回の投薬形態を製造するための、１種またはそれ以上の賦形剤と共に含まれる活性成分の量は、必然的に、治療される宿主と特定の投与経路に応じて様々であると予想される。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする製剤は、一般的に、適切で便利な量の賦形剤と共に配合された活性物質を、例えば０．５ｍｇ〜２ｇを含むと予想され、ここで、上記賦形剤は、組成物の総重量の約５〜約９８重量パーセントの範囲で様々であり得る。投与単位の形態では、一般的に、活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含むと予想される。投与経路と投与計画に関するさらなる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集長），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０年の５巻の２５．３章を参照することができる。
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、その他の臨床的に有用な抗菌剤（例えば、マクロライド系、キノロン系、β−ラクタム、または、アミノグルコシド系）、および／または、その他の抗感染薬物質（例えば、抗真菌性のトリアゾールまたはアンホテリシン）から選択される１種またはそれ以上の既知の薬物を含んでいてもよいし、または、それらと共投与してもよい（同時に、連続的に、または、別々に）。上記の既知の薬物としては、カルバペネム、例えばメロペネムまたはイミペネムが挙げられ、治療有効性を広げることができる。本発明の化合物はまた、グラム陰性細菌に対する活性と、抗菌剤に対する細菌の耐性を改善するために、殺菌性透過亢進タンパク質（ＢＰＩ）製品、または、排出ポンプ阻害剤を含んでいてもよいし、または、それらと共投与してもよい。
上述したように、特定の病状の治療的または予防的処置に必要な用量の規模は、必然的に、治療される宿主、投与経路、および、治療される病気の重症度に応じて様々であると予想される。好ましくは、１日用量は、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲で用いられる。しかしながら、１日用量は、必然的に、治療される宿主、特定の投与経路、および、治療される病気の重症度に応じて様々であると予想される。従って、最適な用量は、いずれかの患者を治療している開業医によって決定することもできる。
また、式（１）で示される化合物、および、それらの製薬上許容できる塩の治療薬における使用に加えて、それらは、新規の治療剤の検索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、ザル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるＤＮＡジャイレース阻害剤の作用を評価するための、インビトロおよびインビボでの試験システムの開発および標準化における薬理学的なツールとしても有用である。
上記のその他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および医薬品製造の特徴において、本明細書で説明されている本発明の化合物の、その代わりの好ましい実施形態も適用される。
酵素の効力を試験する方法
ＧｙｒＢのＡＴＰアーゼ活性の阻害に関して、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーンをベースとするリン酸検出分析を用いて化合物を試験した（Ｌａｎｚｅｔｔａ，Ｐ．Ａ．，Ｌ．Ｊ．Ａｌｖａｒｅｚ，Ｐ．Ｓ．Ｒｅｉｎａｃｈ，およびＯ．Ａ．Ｃａｎｄｉａ，１９７９年，１００：９５〜９７）。マルチウェルプレート中で、５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、５．５ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１ｍＭ１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、１６μｇ／ｍｌ断片化サケ精子ＤＮＡ、４ｎＭのＥ．ｃｏｌｉ ＧｙｒＡ、４ｎＭのＥ．ｃｏｌｉ ＧｙｒＢ、２５０μＭのＡＴＰ、および、ジメチルスルホキシド中の化合物を含む反応液１００μｌで分析を行った。反応を、１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物、および、１Ｍ塩酸を含む、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬１５０μＬでクエンチした。プレートを、吸光プレートリーダーで、６２５ｎｍで読み取り、阻害０％としてジメチルスルホキシド（２％）を含む反応液と、阻害１００％のコントロールとしてノボビオシンを含む（２μＭ）反応液を用いて、阻害値（パーセント）を計算した。化合物の効力は、１０種の異なる化合物濃度の存在下で行われた反応から測定されたＩＣ５０測定に基づく。
実施例の化合物は一般的に、２０μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０を有する。
細菌の感受性を試験する方法
抗菌活性に関して、液体培地中で感受性を試験することによって化合物を試験した。感受性の分析において、化合物をジメチルスルホキシドに溶解させ、１０個の二倍希釈液で試験した。分析で用いられた生物を、適切な寒天培地上で一晩成長させ、次に、生物の成長に適した液体培地に懸濁した。この懸濁液は０．５マクファーランド（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）であり、１０個の希釈液のうちさらに１個を同じ液体培地に作製し、最終的な生物懸濁液を１００μＬで調製した。読み取りの前に、プレートを、適切な条件下で、３７℃で２４時間インキュベートした。最小阻害濃度は、成長を８０％またはそれ以上まで抑制することができる最も低い薬物濃度として決定された。
実施例１３０は、ストレプトコッカス・ニューモニエに対して、２μｇ／ｍｌのＭＩＣを有していた。
以下、本発明を説明するが、特に他の指定がない限り以下の実施例に限定されない：−
（ｉ）蒸発は、真空中でロータリーエバポレーションで行い、ワークアップ法は、残留した固体を除去した後にろ過で行った；
（ｉｉ）操作は、周囲温度で行われるが、この周囲温度とは、典型的には１８〜２６℃の範囲であり、特に他の指定がない限り、または、当業者が特に不活性雰囲気下で作業しないない限り、空気の排除を行うことはない；
（ｉｉｉ）化合物を精製するために、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法で）が用いられ、特に他の指定がない限り、メルク（Ｍｅｒｃｋ）のキーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）シリカ（品番９３８５）で行われた；
（ｉｖ）収率は、例証としてのみ示され、到達可能な最大値は必要ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、一般的に、ＮＭＲとマススペクトル技術［プロトン磁気共鳴スペクトルは通常、特に他の指定がない限り、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＤＲＸ−３００スペクトロメーターを、フィールド強度を３００ＭＨｚで運転して用いて、ＤＭＳＯ−ｄ６で決定した。化学シフトは、内部標準（δスケール）としてテトラメチルシランからの１００万分の１の低磁場で報告されており、ピークの多重度はそれに従って示した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ＡＢまたはｄｄ，二重の二重項；ｄｔ，二重の三重項；ｄｍ，二重の多重項；ｔ，三重項、ｍ，多重項；ｂｒ，幅広；高速原子衝撃（ＦＡＢ）マススペクトルデータは一般的に、プラットフォームスペクトロメーター（マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）製）をエレクトロスプレーで運転して用いて得られ、必要に応じて、陽イオンデータまたは陰イオンデータのいずれかを回収した］で確認するか、または、セデックス（Ｓｅｄｅｘ）７５ＥＬＳＤを備えたアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤをＡＰＣＩモードで運転して用い、および、必要に応じて、陽イオンデータまたは陰イオンデータのいずれかを回収して確認した；光学回転は、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）旋光計３４１を用いて、７．６ｍＭメタノール溶液の場合は５８９ｎｍ、２０℃で決定した；逆相ＨＰＬＣは、ＹＭＣ Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ（１００×２０ｍｍＩＤ，粒度Ｓ−５μ、孔径１２ｎｍ）を用いて行われた。
（ｖｉ）中間体はそれぞれ、その後の段階に必要な基準まで精製し、割り当てられた構造が正しいことを確認するのに十分なほど詳細に特徴付けた；純度は、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、または、ＮＭＲで評価し、同一性は、必要に応じて、赤外線分光分析（ＩＲ）、マススペクトロスコピーまたはＮＭＲ分光分析で決定した；
（ｖｉｉ）ここで、以下の略語が用いられる：−
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィー；ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィー；ＭＰＬＣは、中圧液体クロマトグラフィー；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド；ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルム；ＭＳは、マススペクトロスコピー；ＥＳＰ（またはＥＳ）は、エレクトロスプレー；ＥＩは、電子衝撃；ＣＩは、化学イオン化；ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチル；ＭｅＯＨは、メタノール；ＤＥＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン；ｍＣＰＢＡは、メタ−クロロペルオキシ安息香酸；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸；ＨＡＴＵは、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ−］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド；ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＴＥＡは、トリエチルアミン；ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジノン；Ｐｄ（ｄｂａ）は、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム；Ｄｐｐｆは、１，１’ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン；ＴＨＦは、テトラヒドロフラン；ＥｔＯＨは、エタノール；ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー；ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭは、ジクロロメタンである；
（ｖｉｉｉ）温度は、℃で示す；
（ｉｘ）スミス（Ｓｍｉｔｈ）のマイクロ波シンセサイザーは、有機反応を短期間で加熱するのにマイクロ波エネルギーを用いる器具を意味する；これは、製造元の説明書に従って用いられ、パーソナル・ケミストリー・ウプサラ社（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｕｐｐｓａｌａ ＡＢ）から入手した；および、
（ｘ）クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸溜は、液体を蒸留し、空気浴オーブンの温度を用いて感受性のある化合物を加熱する器具の一部を意味する；これは、製造元の説明書に従って用いられ、ビュッヒ（Ｂｕｃｈｉ，スイス）、または、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ，ミルウォーキー，ＵＳＡ）から入手した。
中間体１：３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２，１．９７８ｇ，５．２５７ｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、この反応液を、室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、目的物質をピンク色の固体として得た（１．６１ｇ，９８％収率）。
MS(ES - ): 274.08, 276.08 for C11H15Cl2N3O
1 H NMR δ: 1.71 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 2.99 (m, 2H); 3.27 (m, 2H); 3.99 (m, 1H); 7.64 (d, 1H); 8.67 (brs, 1H); 12.16 (s, 1H)。
中間体２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３，３．０ｇ，０．０１６ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ，０．０１６ｍｏｌ）、および、Ｅｔ３Ｎ（２．２ｍｌ，０．０３２ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で合わせ、Ｎ２下で５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（６．４７ｇ，０．０１７ｍｏｌ）を一度に添加し、この反応液を、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈した。有機相を１ＮのＨＣｌで洗浄し、合わせた水性部分をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機部分を、飽和ＮａＣｌＮａＨＣＯ３と飽和ＮａＣｌＮａＣｌで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、褐色の固体を得た。粗生成物のほとんどをＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの粉砕によって単離し、オフホワイト色の固体を得た。残存した材料を、シリカ上でクロマトグラフィーにかけ、３：１、２：１、および、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、淡褐色の固体を得て、これをＥｔＯＡｃで粉砕し、回収し、その他の粉砕した材料と合わせ、総量で１．９７８ｇの目的生成物を得た。
MS(ES - ): 374.33, 376.34 for C16H23Cl2N3O3
1 H NMR δ: 1.16 (s, 9H); 1.20 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 1.93 (s, 3H); 2.65 (m, 2H); 3.65 (m, 3H); 6.97 (d, 1H); 11.72 (s, 1H)。
中間体３：３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
エチル３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体４，７．７６５ｇ，０．０３４９６ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）、および、ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、７０℃の２ＮのＬｉＯＨ溶液（１０５ｍｌ，０．２１ｍｏｌ）にゆっくり添加した。２時間後に、この反応混合物を室温に冷却し、続いて氷槽中で冷却し、続いて２ＮのＨＣｌで酸性化した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、紫色の固体をろ過し、水で洗浄し、一晩凍結乾燥し、４．３１４ｇ（０．０２２２ｍｏｌ，６４％収率）の目的生成物を得た。
MS(ES - ): 192.13, 194.13 for C6H5Cl2NO2
1 H NMR δ: 2.17 (s, 3H)。
中間体４：エチル３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体２０）（７．００ｇ，０．０４５７ｍｏｌ）のテトラクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を、窒素下で０℃に冷却した。装置で用いられるゴム隔壁に注射針で穴を開け、次に、ＳＯ２Ｃｌ２（７．８ｍｌ，０．０９６ｍｏｌ）を、２５分かけて滴下して添加した。１時間以内に、この反応混合物はスラリーを形成した。固体を吸引ろ過によって回収し、冷テトラクロロメタンで洗浄し、真空中で一晩乾燥させ、表題の生成物を、桃色の固体として得た（７．８４ｇ，０．０３５３ｍｏｌ，７７％収率）。
MS(ES - ): 222.00, 224.00 for C8H9Cl2NO2
1 H NMR δ: 1.34-1.40 (t, 3H); 2.28 (s, 3H); 4.32-4.38 (m, 2H)。
中間体５：エチル４−メトキシ−３−オキソブタノアート
表題の化合物を、中間体１２３と類似した方法で、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、および、メトキシ塩化アセチルから開始して製造した。
MS(APCI) (MH+): 161,162 for C7H12O4
1 H NMR(CDCl 3 )δ: 1.12-1.26 (t, 3H); 3.26 (s, 3H); 3.51 (s, 2H); 4.03-4.16 (brs, 4H)。
中間体６：エチル２−クロロ−４−メトキシ−３−オキソブタノアート
表題の化合物を、中間体１２４と類似した方法で、エチル４−メトキシ−３−オキソブタノアート（中間体５）、および、塩化スルフリルから開始して製造した。
MS(APCI) (MH+): 193,195 for C7H11ClO4
1 H NMR (CDCl 3 ) δ:1.10-1.12 (t, 3H); 3.22 (s, 3H); 3.22 (s, 3H); 4.22-4.25 (s, 2H); 4.08-4.19 (q, 2H); 4.48 (s, 1H)。
中間体７：Ｎ−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アセトアミド
４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１０ｍｌ）中で３時間還流した。室温に冷却しながら、この反応混合物を氷槽中で冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８の塩基性にした。相を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、オフホワイト色の固体を得た（５０３．７ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ，８０％収率）。
MS(ES - ): 204.08, 206.08 for C6H5Cl2N3O
1 H NMR δ: 2.15 (s, 3H); 8.07 (s, 1H); 11.56 (brs, 1H)。
中間体８：４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
水酸化リチウム（２Ｍ，４ｍｌ）を５０℃に温め、エチル４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体９，０．３０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液をそれに添加した。この反応液を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＭｅＯＨを除去し、この水溶液を０℃に冷却し、３０％ＨＣｌで酸性化した。沈殿した生成物（０．２３ｇ，９２％）をろ過し、乾燥させた。
MS(ES): 160 (M+1) for C6H6ClNO2
1 H NMR (CDCl 3 )δ: 2.25 (s, 3H); 6.85 (s, 1H); 8.98 (brs, 1H)。
中間体９：エチル４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
Ｎ−クロロスクシンイミド（０．６７ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）を、エチル５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体２０）（０．６５ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に添加した。この反応液を４０℃に温め、４時間撹拌し、次に、０℃で、２ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）を含むビーカーに注いだ。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られたオフホワイト色の固体を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１６：１）によって精製し、表題の生成物を、白色の固体として得た（０．３ｇ，３８％）。
MS(ES): 188 (M+1) for C8H10ClNO2
1 H NMR (CDCl 3 )δ: 1,34 (t, 3H); 2.27 (s, 3H); 4.30 (q, 2H); 6.76 (s, 1H); 9.07 (brs, 1H)。
中間体１０：４−ブロモ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
この中間体を、中間体８と類似の方法によって、エチル４−ブロモ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１１）から合成した。
MS(ES): 218 (M+1) for C7H8BrN2
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 1.11 (t, 3H); 2.54 (q, 2H); 6.67 (s, 1H); 11.94 (brs, 1H); 12.38 (s, 1H)。
中間体１１：エチル４−ブロモ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．８６ｇ，０．０３３ｍｏｌ）を、０℃で、エチル５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１２，５．０ｇ，０．０３ｍｏｌ）のＤＣＭ（８５ｍｌ）溶液に添加し、この反応液を３０分間撹拌し、次に、２ＮのＮａＯＨ（５０ｍｌ）を含む冷却したビーカーに注いだ。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた暗褐色の固体を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１０：１）、表題の生成物を、白色の固体として得た（５．０ｇ，６８％）。
MS(ES): 247 (M+1) for C9H12BrNO2
1 H NMR (CDCl 3 )δ: 1.04 (t, 3H); 1.14 (t, 3H); 2.46 (q, 2H); 4.10 (q, 2H); 6.64 (s, 1H); 8.68 (brs, 1H)。
中間体１２：エチル５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
無水ＥｔＯＨ（６ｍｌ）を、ナトリウムエトキシドの２１重量％ＥｔＯＨ溶液（０．３３ｍｌ，１．０５ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、窒素下で、２，２，２−トリクロロ−１−（５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１９９６年，０３）（２．１ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。得られた黄色の溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、この反応液を濃縮し、薄オレンジ色の油性物質を得た。塩酸（３Ｍ，２．５ｍｌ）、および、ジエチルエーテル（８ｍｌ）を、この油に添加し、層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し（×２）、合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させ、目的生成物を、白色の固体として得た（１．２７ｇ，８６％）。
MS(ES): 168 (M+1) for C9H13NO2
1 H NMR (CDCl 3 )δ: 1.18 (t, 3H); 1.27 (t, 3H); 2.59 (q, 2H); 4.23 (q, 2H); 5.89 (s, 1H); 6.64 (s, 1H); 8.68 (brs, 1H)。
中間体１３：４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
水酸化リチウム（２Ｎ，２ｍｌ）を、４０℃に温め、エチル４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１４，０．１６ｇ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液を添加した。反応温度を徐々に９０℃に高め、この反応液をその温度で２時間撹拌した。次に、ＭｅＯＨを除去し、残存した水溶液を０℃に冷却し、３ＭのＨＣｌで酸性化した（ｐＨ〜２）。酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させ、褐色の固体を得た（０．０７ｇ，未精製で）。
MS(ES): 151 (M+1) for C7H6N2O2
1 H NMR δ: 2.33 (s, 3H); 7.01 (s, 1H); 12.47 (s, 1H)。
中間体１４：エチル４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル４−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１５，０．２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、および、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０８ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、１．５時間還流した。この混合物を真空中で濃縮し、黄色の固体を得て、これを、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、その後、０℃でＳＯＣｌ２（０．３５ｍｌ）を添加した。反応が完了した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとで分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、褐色の固体を得た（０．１６ｇ，未精製で）。
MS(ES): 179 (M+1) for C9H10N2O2。
中間体１５：エチル４−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
トリメトキシメタン（１．１８ｍｌ，１０．７８ｍｍｏｌ）を、０℃で、エチル５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体２０）（０．５ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２．５ｍｌ）溶液に添加した。この反応液をその温度で１０分間撹拌し、次に、冷水（２０ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させ、黄色の固体を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ヘキサン中、１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ，０．２５ｇ）。
MS(ES): 182 (M+1) for C9H11NO3
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 1.37 (t, 3H); 2.61 (s, 3H); 4.34 (q, 2H); 7.24 (s, 1H); 9.51 (brs, 1H); 9.88 (s, 1H)。
中間体１６：ｔｅｒｔ−ブチル１−［４−（アミノカルボニル）−６-クロロピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（５００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、を、無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）に溶解させた。２，６−ジクロロイソニコチンアミド（５２２ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルイソプロピルエチルアミン（４６５μｌ，２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。スミスのマイクロ波シンセサイザーを用いて、この混合物をシングルモードのマイクロ波で１５０℃で２０分間処理した。Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）、および、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃ層を洗浄し（４×５０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の生成物を褐色の固体として得た。（７６０ｍｇ）。
MS(ES, M+H): 355 for C16H23ClN4O3
1 H NMR δ:1.42 (m, 2H); 1.53 (s, 9H); 1.94 (m, 2H); 3.12 (m, 2H); 3.45 (s, 1H); 3.70 (m, 1H); 4.34 (m, 2H); 7.07 (s, 1H); 7.26 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 8.49 (s, 1H)。
中間体１７：ペンタフルオロフェニル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１８，２．１６ｇ，１０．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させた。ペンタフルオロフェノール、および、ＥＤＣ（２．０３ｇ，１０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加した。有機相を水、１０％Ｎａ２ＣＯ３（２×２５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、および、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を、オフホワイト色の固体として得た（２．２３ｇ）。
MS(ESI, M+H): 368,371 for C12H5BrF5NO2
1 H NMR δ: 2.39 (s, 3H); 7.46 (d, 1H); 12.06 (s, 1H)
19 F NMR δ: -151.5 to -192.7ppm。
中間体１８：４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
エチル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１９，１６．５ｇ，７１．０９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解させ、これを、７０℃で、予熱した２Ｎ水酸化リチウム（５００ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を７０℃で４時間加熱し、溶媒を真空中で除去し、未精製の水溶液を氷槽中で冷却し、３ＮのＨＣｌでゆっくり酸性化した。沈殿をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍｌ）、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、脱色用活性炭(decolourizing charcoal)で１時間で処理し、セライトでろ過し、真空中で濃縮した。褐色の固体をろ過し、ｎ−ヘキサンでよく洗浄し、真空中で乾燥させた。（１３ｇ）。
MS(APCI, M+H): 205 for C6H6BrNO2
1 H NMR δ: 2.27 (s, 3H); 6.74 (d, 1H); 12.06 (s, 1H); 12.57 (s, 1H)。
中間体１９：エチル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
エチル５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体２０，１２．３ｇ，０．８０３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭに溶解させ、−５℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４．２３ｇ；０．０８０３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を１０分間撹拌し、次に、氷冷した２Ｎ水酸化ナトリウム（５００ｍｌ）に注入した。褐色の溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１５０ｍｌ）、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に、真空中で濃縮し、褐色の固体を得て、これを真空中で乾燥させた。（１６．５ｇ）。
MS(ES, M+H): 233 for C8H10BrNO 2
1 H NMR δ: 1.32 (t, 3H); 2.1 (s, 3H); 4.371 (q, 2H); 6.23 (d, 1H); 11.54 (s, 1H)。
中間体２０：エチル５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ナトリウム（２．７９ｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解させ、次に、２，２，２−トリクロロ−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（中間体２１，２２．５ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。暗褐色の溶液を室温で３０分間撹拌し、次に、少量になるまで真空中で濃縮した。この混合物を氷槽中で冷却し、３ＮのＨＣｌをゆっくり添加し、次に、ジエチルエーテルで抽出した（３×１００ｍｌ）。エーテル抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３、水、および、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を、褐色の固体として得た。（１５．０４ｇ）。
1 H NMR δ: 1.32 (t, 3H); 2.1 (s, 3H); 4.371 (q, 2H); 5.96 (dd, 1H); 6.78 (dd, 1H); 11.67 (s, 1H)。
その他の手順において、Ｃｕｒｒａｎ，Ｔ．Ｐ．；Ｋｅａｎｅｙ，Ｍ．Ｔ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９９６年，６１（２５），９０６８に従って、エチル５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体２０）をワンポット合成した。
中間体２１：２，２，２−トリクロロ−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン
無水ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の２−メチル−１Ｈ−ピロール（中間体２２，１０ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を、無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）中の塩化トリアセチル（２９ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１時間かけて滴下して添加した。この混合物をさらに１時間撹拌し、次に、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ／３０ｍｌ）を滴下漏斗を介してゆっくり添加した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、脱色用活性炭（３ｇ）で、室温で３０分間処理した。得られた紫色の溶液を濃縮し、ｎ−ヘキサンで粉砕し、表題の化合物を、紫色の固体として得た。（１６．７２ｇ）。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 2.36 (s, 3H); 6.04 (dd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 10.344 (s, 1H)。
中間体２２：２−メチル−１Ｈ−ピロール
水酸化カリウム（５０ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（７５０ｍｌ）、および、１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（５０ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ヒドラジン水和物（３７ｍｌ，０．７４５ｍｍｏｌ）を、１５分間かけてゆっくり添加した。この反応混合物を、９０℃で９０分間還流した。この混合物を室温に冷却し、冷水（２５０ｍｌ）を添加した。この水性混合物をＤＣＭで抽出した（２５０ｍｌ）。有機相を水（２５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。クーゲルロール蒸溜により、表題の化合物を透明無色の液体としてを得た（２９．７５ｇ）。
1 H NMR δ: 2.1 (s, 3H); 5.77 (s, 1H); 5.9 (dd, 1H); 6.25 (dd, 1H); 10.54 (s, 1H)。
中間体２３：メチル２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−クロロイソニコチナート
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（９７２ｍｇ，４．８５ｍｍｏｌ）、を、無水ＮＭＰ（５ｍｌ）に溶解させた。メチル２，６−ジクロロイソニコチナート（中間体２４，１ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（６７５μｌ，４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、マイクロ波条件下で１５０℃で１０分間加熱した。水（５０ｍｌ）、および、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、水相をＮａＣｌ固体で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×１００ｍｌ）。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させて精製し、表題の生成物を、オフホワイト色の固体として得た。（１．４ｇ）。
MS(ES, M+H): 370 for C17H24ClN3O4
1 H NMR δ:1.38 (m, 2H); 1.49 (s, 9H); 1.93 (m, 2H); 2.29 (m, 1H); 3.17 (m, 2H); 3.48 (s, 1H); 3.94 (s, 3H); 4.38 (m, 2H); 7.02 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 7.81 (s, 1H); 8.49 (s, 1H)。
中間体２４：メチル２，６−ジクロロイソニコチナート
２，６−ジクロロイソニコチン酸（５ｇ，２６．０４ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（７５ｍｌ）に懸濁した。塩化チオニル（１９ｍｌ，２６０．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４時間還流加熱した。過量の塩化チオニルを除去し、溶媒を真空中で除去した。無水ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）を添加し、反応液をさらに４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、白色の固体を得て、これを真空中で乾燥させた（４．８ｇ）。
MS(APCI, M+H): 206 for C7H5Cl2NO2
1 H NMR δ: 4.10 (s, 3H); 8.15 (s, 2H)。
中間体２５：エチル４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−オキソブタノアート
表題の化合物を、中間体１２３と類似した方法で、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン、および、（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）塩化アセチルから開始して製造した。
MS(APCI) (MH+): 276, 277 for C14H13 NO5
1 H NMR (CDCl 3 )δ: 1.18-1.22 (t, 3H); 3.85 (s, 2H); 4.10-4.13 (q, 2H); 4.71 (s, 2H); 7.89-7.93 (brs, 4H)。
中間体２６：２−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル
２，６−ジクロロイソニコニトリル（ｄｉｃｈｌｏｒｏｉｓｏｎｉｃｏｎｉｔｒｉｌｅ）（２００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、および、４−ヒドロキシピペリジン（１１７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍｌ）に溶解させた。ＴＥＡ（１６０μｌ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。スミスのマイクロ波シンセサイザーを用いて、この混合物をシングルモードのマイクロ波で１５０℃で２０分間処理した。褐色の混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、これを、水（３×１５ｍｌ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。（２５０ｍｇ）。
MS(ES, M+H): 238 for C11H12ClN3O。
中間体２７：３−シアノ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
３−シアノ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３１）（５００ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。（トリメチルシリル）ジアゾメタン／エーテル（２ｍｌ）を添加した。この混合物を、室温で、窒素ガス下で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、ＭｅＯＨを添加した。この混合物をさらに１５分間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、この固体を真空中で乾燥させ、表題の化合物を得た（５８０ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 177 for C9H10N2O2。
中間体２８：３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物を、中間体２７に類似した手順によって、３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３２）から開始して製造した。
MS(ES) MH+: 164 for C8H8N2O2。
中間体２９：５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
表題の化合物を、中間体１８と類似の方法によって、エチル５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体２０）から開始して合成した。
MS(ES): 250 (MH) dimer for C6H7NO2
1 H NMR δ: 2.24 (s, 3H); 5.92 (s, 1H); 6.68 (s, 1H); 11.55 (s, 1H); 12.05 (s, 1H)。
中間体３０：５−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
ヨードエタン（３．９９ｇ，２５．６１ｍｍｏｌ）を、１−イソシアノメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼン（５ｇ，２５．６１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を、−７８℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｌ，１ＭのＴＨＦ溶液，３１ｍｍｏｌ）を、１５分かけて滴下して添加した。この混合物を、１時間かけて室温に温めた。水（５０ｍｌ）を添加し、この溶液をジエチルエーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。得られた褐色の油性物質を精製しないで用いた。得られた１−（１−イソシアノ−プロパン−１−スルホニル）−４−メチル−ベンゼン（４．２９ｇ，１９．０５ｍｍｏｌ）、および、アクリロニトリル（１．２６ｍｌ，１９．０５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中で撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（３８．１ｍｌ，３８．１ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを滴下して添加した。この混合物を２時間還流加熱し、次に、室温で一晩放置し、次に、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を、褐色の固体に添加し、この混合物を室温で２〜３時間撹拌し、ろ過し、固体をＥｔＯＡｃでよく洗浄した。このＥｔＯＡｃ溶液を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン混合物（３：２）で溶出させて精製し、表題の化合物を得た。（０．８５６ｇ）。
MS(APCI, M+): 119,121 for C7H8 N2
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 1.43 (m, 3H); 2.79 (m, 2H); 6.24 (s, 1H); 7.35 (s, 1H); 8.91 (s, 1H)。
中間体３１：３−シアノ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
暗所で、水（１００ｍｌ）中の硝酸銀（１．４１ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を、５−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（中間体５８）（８１９ｍｇ，５．５３ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を暗所で１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、６５％硝酸水溶液で酸性化した。黄色／褐色の溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た（６００ｍｇ）。
1 H NMR δ: 1.03 (m, 3H); 2.37 (m, 2H); 6.39 (d, 1H); 8.03 (brs, 1H); 12.45 (s, 1H)。
中間体３２：３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
表題の化合物を、中間体３１に類似した手順によって、５−メチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（製造：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年，４１（６）８０８〜８２０）から開始して製造した。
1 H NMR δ: 2.26 (s, 3H); 6.46 (d, 1H); 12.58 (s, 1H); 13.47 (brs, 1H)。
中間体３３：４−ブロモ−３−シアノ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２８９ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を、０℃で、冷却した３−シアノ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２７；２９０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）の冷溶液に注入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を少量得た。水相を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、真空中で濃縮し、表題の化合物を、クリーム状の褐色の固体として得た（２４０ｍｇ）。
1 H NMR δ: 1.03 (m, 3H); 3.46 (m, 2H); 13.16 (s, 1H); 13.82 (brs, 1H)。
中間体３４：４−ブロモ−３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
表題の化合物を、中間体３３に類似した手順によって、３−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（中間体２８）から開始して製造した。
1 H NMR δ: 2.03 (m, 3H); 13.05 (s, 1H)。
中間体３５：エチル２−クロロ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−オキソブタノアート
表題の化合物を、中間体１２４と類似した方法で、エチル４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−オキソブタノアート（中間体２５）、および、塩化スルフリルから開始して製造した。
MS(APCI) (MH+): 313 for C14H12ClNO5
1 H NMR (CDCl 3 )δ: 1.24-1.33 (t, 3H); 4.20-4.28 (q, 2H); 4.43 (q, 2H); 4.88 (s, 2H); 5.07 (s, 1H); 5.76 (s, 1H); 6.0 (s, 1H); 7.88-7.96 (brs, 6H)。
中間体３６：エチル２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート塩酸塩
表題の化合物を、中間体１２６と類似した方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（アミノカルボノチオイル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（中間体１２５）、および、エチル２−クロロ−４−メトキシ−３−オキソブタノアート（中間体６）から開始して製造した。
MS(ES) (M+H): 300,301 for C13H22ClN3O3S。
中間体３７：４−ブロモ−５−イソプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
中間体３７を、Ｅｌｄｅｒ，Ｔ等．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９年，１９（５＆６）７６３〜７６７、および、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ ｔｈｅｒｅｉｎ；Ｋｅｌｌｙ，ＴＲ等．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．１９８４年，４０（２２）４５６９に従って合成した。
中間体３８：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
無水ＴＥＡ（０．７６ｍｌ，５．４９ｍｍｏｌ）を、無水ＮＭＰ（３ｍｌ）中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ，５ｍｍｏｌ）、および、２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（０．７９１ｇ，５ｍｍｏｌ）に添加した。スミスのマイクロ波シンセサイザーを用いて、この混合物をシングルモードのマイクロ波で１５０℃で１０分間処理した。この褐色の溶液をＥｔＯＡｃと水とで分配し、有機相を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を、黄色の固体として得た（１．３５ｇ）。
MS(ES): 323 (MH+) for C15H22N4O4
1 H NMR δ: 1.37 (s, 9H); 1.48 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 3.18 (m, 2H); 3.7 (m, 1H); 3.86 (m, 2H); 7.05 (m, 2H); 8.33 (m, 2H)。
中間体３９：１−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
４Ｎ塩酸のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（中間体３８；１．３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を、窒素ガス下で、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、表題の化合物を、黄色の粉末として得た（５００ｍｇ）。
MS(APCI): (MH+) 222 for C11H15N3O2
1 H NMR δ:1.76 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 3.18 (m, 2H); 3.82 (m, 12H); 3. 3.83 (m, 2H); 7.02 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.48 (m, 1H); 9.32 (b, 2H)。
中間体４０：２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−イソニコチンアミド
ＨＡＴＵ（９８９ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３５４ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（９０７μｌ，５．２１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＡ（４ｍｌ）中の２，６−ジクロロイソニコチン酸（５００ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を１０分間撹拌し、その後、２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（４２０μｌ，２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１２時間撹拌し、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。ＥｔＯＡｃ層を、水でよく洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を、油として得た（８３０ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 304。
中間体４１：２−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
濃塩酸（５ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルアミン（１ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。水（１０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４６５ｍｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながらゆっくり添加した。この混合物を低温で２０分間撹拌した。Ｎ−メチルメルカプトアセトアミド（６４５ｍｇ，６．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、低温で１０分間撹拌し、９０℃で１時間加熱した。この黄色の溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、シリカクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（８５５ｍｇ）。
1 H NMR δ: 2.55 (s, 3H); 3.94 (s, 2H); 7.55 (s, 2H)。
中間体４２：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（アミノカルボニル）−６−シアノピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（アミノカルボニル）−６−クロロピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（中間体１６）（１００ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）、銅シアニド（１０１ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）（１０３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、および、Ｄｐｐｆ（２５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、無水ジオキサン（５ｍｌ）中に置いた。この混合物を１００℃で５時間加熱し、次に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、セライトでろ過した。この混合物を、炭酸水素ナトリウム（２×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。褐色の残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＤＣＭとＭｅＯＨ混合物で溶出させて精製し、表題の化合物を、褐色の固体として得た（６１ｍｇ）。
MS(ES): 346 (MH+) for C17H23N5O3
1 H NMR δ: 1.27 (m, 2H); 1.38 (s, 9H); 1.78 (m, 2H); 3.03 (m, 2H); 3.52 (m, 1H); 4.24 (m, 2H); 7.79 (s, 1H); 8.22 (s, 1H)。
中間体４３：チオフェン−２−カルボン酸−２−クロロ−ピリジニル−３−イルエステル
ＴＥＡ（１．２ｍｌ，８．４９ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１０ｍｌ）中の２−クロロ−３−ピリジンｏｌ（１ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）、および、２−チオフェンカルボニル塩化物（１．１３ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を１００℃で２５分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、水（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で乾燥させ、油性物質を得て、これを、ｎ−ヘキサンで粉砕し、表題の化合物を、オフホワイト色の固体として得た（１．８５ｇ）。
1 H NMR δ: 7.42 (m, 1H); 7.70 (m, 1H); 8.09 (m, 1H); 8.14 (m, 1H); 8.26 (m, 1H); 8.52 (m, 1H)。
中間体４４：Ｎ−［６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］アセトアミド
無水酢酸（１０．４ｍｌ，０．１１ｍｏｌ）を、６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（２．５ｇ，０．０１ｍｏｌ）に添加し、この反応混合物を、１３５℃で５時間還流した。この反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）でｐＨ７まで塩基性にした。この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、有機層を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た（２．６２ｇ）。
MS(ES): 218 (MH+) for C7H8ClNO3S。
中間体４５：ｔｅｒｔ−ブチル１−［６−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イルカルバメート
ＴＥＡ（０．２４３ｍｌ，１．７４ｍｍｏｌ）、および、６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（０．３０９ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．３５ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍｌ）溶液に添加した。スミスのマイクロ波シンセサイザーを用いて、この混合物をシングルモードのマイクロ波で１５０℃で９０分間処理した。この混合物を、水とＥｔＯＡｃとで分配し、水で洗浄した（×２）。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た（０．２９４ｇ）。
MS(ES) MH+: 340 for C16H26N4O2S。
中間体４６：６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン塩酸塩
ジオキサン（３ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素を、ｔｅｒｔ−ブチル１−［６−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イルカルバメート（中間体４５，０．２９ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、表題の化合物を得た（２３８ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 240 for C10H17N5S。
中間体４７：２，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
ＨＡＴＵ（１．９７ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（７０７ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（１．７７ｍｌ，１０．５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２，６−ジクロロイソニコチン酸（１ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を５分間撹拌し、次に、Ｎ−メチルメトキシルアミン塩酸塩（５０７ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＤＩＥＡ（８００μｌ，５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を３０分間撹拌し、次に、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とで分配し、有機層を水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン（２：３）で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（１．１２ｇ）。
MS(APCI, M+H): 235 for C8H8Cl2N2O2
1 H NMR δ: 3.29 (s, 3H); 3.61 (s, 3H); 7.77 (s, 2H)。
中間体４８：１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン
無水ジエチルエーテル（１３ｍｌ）中の２，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（中間体４７，７８０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却した。メチルリチウム（１．６Ｍジエチルエーテル溶液（５．２ｍｌ，８．３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、続いて室温に温めた。この反応混合物を、水（２０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た（５７５ｍｇ）。
MS(APCI, M+H): 191 for C7H5Cl2O
1 H NMR δ: 2.66 (s, 3H); 7.96 (s, 2H)。
中間体４９：ｔｅｒｔ−ブチル１−［６−クロロ−４−（ヒドラジノカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イルカルバメート
ヒドラジン（０．５５ｍｌ，１７．０ｍｍｏｌ）を、メチル２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−クロロイソニコチナート（中間体２３，０．１５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次に、イソプロパノールを真空中で除去し、表題の生成物を得た（１３０ｍｇ）。
MS(ES, MH): 370,368 for C17H25Cl2N4O3。
中間体５０：ｔｅｒｔ−ブチル１−［６−クロロ−４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イルカルバメート
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．１２ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１−［６−クロロ−４−（ヒドラジノカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イルカルバメート（中間体４９，０．１５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、これを、セミ分取用ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）混合物で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（０．１２５ｇ）。
MS(ES, MH): 396,394 for C18H23ClN4O4。
中間体５１：５−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロピリジン−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（５Ｈ）−オン塩酸塩
ジオキサン（３ｍｌ）中の４Ｎ塩酸を、ｔｅｒｔ−ブチル１−［６−クロロ−４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イルカルバメート（中間体５０，０．１２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を室温で４５分間撹拌し、次に、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た（１００ｍｇ）。
MS(ES, MH): 296,294 for C13H15ClN4O2。
中間体５２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
表題の化合物を、中間体２と類似の方法によって、４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１８）から開始して合成した。
MS(ESP): 386.1 (M+H) for C16H24BrN3O3
1 H NMR δ: 1.34 (m, 2H); 1.41 (s, 9H); 1.74 (d, 2H); 2.13 (s, 3H); 2.84 (m, 2H); 3.92 (m, 3H); 6.81 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 11.67 (s, 1H)。
中間体５３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート
ＴＥＡ（０．２０ｍｌ，１．４４ｍｍｏｌ）、および、２，６−ジクロロイソニコチノニトリル（０．２５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．２８ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ）溶液に添加した。スミスのマイクロ波シンセサイザーを用いて、この混合物をシングルモードのマイクロ波で１５０℃で１０分間処理した。未精製の混合物を、水とＥｔＯＡｃとで分配し、水で洗浄した（×２）。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た（４００ｍｇ）。
MS(ES): 337 (MH+) for C17H22ClN3O2。
中間体５４：ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−クロロピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イルカルバメート
ＴＥＡ（０．２４ｍｌ，１．７８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−クロロ−４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（中間体５３，０．４ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に添加し、続いて、塩酸ヒドロキシルアミン（０．８２ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、４時間還流し、次に、溶媒を真空中で除去し、目的生成物を得た。（４１０ｍｇ）。
MS(ES): 370 (MH+) for C17H25ClN4O3。
中間体５５：ｔｅｒｔ−ブチル１−［６−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イルカルバメート
ホウ素トリフルオロエーテラート（０．１ｍｌ）を、室温で、ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−クロロピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イルカルバメート（中間体５４）（０．２５４ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の１，１，１−トリエトキシエタン（１．５ｍｌ）の溶液に添加した。この混合物を、１０分間還流した。この混合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；７０：３０）で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（５０ｍｇ）。
MS(ES) : 380 (MH+) for C18H23ClN4O3。
中間体５６：１−［６−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン塩酸塩
Ｔｅｒｔ−ブチル１−［６−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イルカルバメート（中間体５５）（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍｌ）中の４ＮのＨＣｌに溶解させた。この混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、未精製の表題の化合物を得て、これをそれ以上精製しないで用いた（７４ｍｇ）。
MS(ES): 280 (MH+) for C13H15ClN4O。
中間体５７：４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩
表題の化合物を、中間体１と類似の方法によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体５２）から開始して合成した。
MS(ESP): 286.1 (M+H) for C11H16BrN3O
1 H NMR δ: 1．36 (m, 2H); 1．74 (d, 2H); 2．13 (s, 3H); 2．83 (m, 2H); 3．85-4．05 (m, 3H); 6．81 (s, 1H); 7．75 (d, 1H); 11．66 (s, 1H)。
中間体５８：５−エチル−２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
ＰＯＣｌ３（３．３ｍｌ，３５．６７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）に添加し、次に、無水ＤＭＦ（２．７５ｍｌ，３５．６７ｍｍｏｌ）を極めてゆっくり添加した。この混合物を室温で撹拌した〜１０分間。１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の５−エチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（中間体３０，８５６ｍｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、この混合物を８０℃で〜３０分間加熱した。この混合物を室温に冷却し、酢酸ナトリウム（２．５ｇ／５ｍｌ）を添加し、この混合物を１時間撹拌した。褐色／黒色のエマルジョンをＤＣＭで抽出した（４×５０ｍｌ）。合わせた有機相を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た。（８１９ｍｇ）。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 1.52 (m, 3H); 2.81 (m, 2H); 6.46 (s, 1H); 9.65 (s, 1H); 9.96 (s, 1H)。
中間体５９：エチル４，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
表題の化合物を、中間体２０と類似した方法で、２，２，２−トリクロロ−１−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（中間体６０）から開始して製造した。
MS(ES): MH- 207, 209 for C7H7Cl2NO2。
中間体６０：２，２，２−トリクロロ−１−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン
塩化スルフリル（１１．３ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）のエーテル（５ｍｌ）溶液を、０℃で、２，２，２−トリクロロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１５．０ｇ，０．０７ｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌子ながら放置した。溶媒を真空中で除去した。未精製の混合物を、エーテルと１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液とで分配した。有機相を真空中で濃縮し、これを、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって、濃度勾配（ヘキサン中、２〜５％ＥｔＯＡｃ）で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（１７．０ｇ）。
1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 )δ: : 7.42 (d, 1H); 13.85 (s, 1H)。
中間体６１：４，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
水酸化リチウム水溶液（２Ｎ，０．８０ｍｌ、０．１６ｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のエチル４，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体５９；７．０ｇ，０．０３３ｍｏｌ）の混合物の撹拌溶液に添加した。この混合物を、２日間にわたり、５０℃で８時間撹拌した。この反応混合物を１０％ＨＣｌ溶液でｐＨ〜２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た（４．０ｇ）。
MS(ES): MH-178 for C5H3Cl2NO2
1 H NMR (500 MHz)δ: : 7.06 (s, 1H); 12.43 (s, 1H); 13.43 (s, 1H)。
中間体６２：２−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド
表題の化合物を、中間体２６と類似した方法で、２，６−ジクロロイソニコチンアミド、および、４−ヒドロキシピペリジン（いずれも市販のもの）から開始して製造した。
MS(LCMS): 255。
中間体６３：２−クロロ−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イソニコチノニトリル
２，６−ジクロロイソニコニトリル（ｄｉｃｈｌｏｒｏｉｓｏｎｉｃｏｎｉｔｒｉｌｅ）（１．２８ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（３．８５ｍｌ）を、無水ＤＭＡ（８ｍｌ）中のピペリジン−４−オン（１ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）に添加した。スミスのマイクロ波シンセサイザーを用いて、この混合物を、２つのバッチで、シングルモードのマイクロ波で１５０℃で２０分間処理した。これらのバッチを連結し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、２−クロロ−６−（４−オキソピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（１．５８ｇ）［ＬＣＭＳは、予想質量（２３６）を示した］に相当する褐色の固体を得た。
メチルアミン（２．６５ｍｌ，５．３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−（４−オキソピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（中間体２６；５００ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７４ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次に、真空中で濃縮し、褐色の油性物質を得て、これを真空中で乾燥させ、表題の化合物を得た（５０７ｍｇ）。
MS(ES): 251 for C12H15ClN4
1 H NMR δ: 1.21 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.32 (s, 3H); 2.61 (m, 1H); 3.12 (m, 2H); 4.14 (m, 2H); 7.10 (s, 1H); 7.39 (s, 1H)。
中間体６４：１−［６−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン
アジ化ナトリウム（１３１ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ４Ｃｌ（１０８ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］イソニコチノニトリル（中間体６３，５０７ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）の溶液に添加した。この混合物を、窒素ガス下で、１２０℃で１時間加熱した（ここで、ＬＣＭＳは、予想質量を示した）。この混合物をろ過し、これを、セミ分取用ＨＰＬＣによって、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製し、表題の化合物を真空中で濃縮し、吸湿性の褐色の固体を得た（２２０ｍｇ）。
MS(ES): (MH+)294 for C12H16ClN7。
中間体６５：１−［６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン
アジ化ナトリウム（２２５ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、および、塩化アンモニウム（１８６ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロイソニコニトリル（ｄｉｃｈｌｏｒｏｉｓｏｎｉｃｏｎｉｔｒｉｌｅ）（５００ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を、窒素ガス下で、１２０℃で１時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（７９８ｍｇ，５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、その後、ヨードメタン（２７０μｌ，４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、褐色の固体の、２，６−ジクロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジンを得た（４８６ｍｇ）。
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（８７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（７６μｌ，０．４４ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（２ｍｌ）溶液に添加した。スミスのマイクロ波シンセサイザーを用いて、この混合物をシングルモードのマイクロ波で１５０℃で１５分間処理し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した（４×２５ｍｌ）。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、褐色の固体を得た。このサンプルを、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（８ｍｌ）で４５分間処理した。溶媒を減圧下で除去し、この材料を真空中で乾燥させた。
MS(ES): (MH+)294, for C12H16ClN7O。
中間体６６：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
ＴＥＡ（０．１３ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）、および、２，６−ジクロロピリジン（０．１４ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を、室温で、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．２０ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ）溶液に添加した。スミスのマイクロ波シンセサイザーを用いて、この混合物をシングルモードのマイクロ波で１５０℃で３０分間処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させ、表題の化合物を得た。（３００ｍｇ）。
MS(ES) : 337 (MH+) for C17H22ClN3O2。
中間体６７：２−ブロモ−５−（エチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２０ｍｌ，１．９１ｇ，１８．５０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍｌ）中の臭化銅（ＩＩ）（３．３２ｇ，１４．８６ｍｍｏｌ）混合物に滴下して添加した。５−（エチルチオ）−１，３，４−ｔｈｉａジアゾール−２アミン（２．００ｇ，１２．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６６ｍｌ）溶液を添加し、この混合物を６５℃で加熱した。約３時間後に、この混合物を冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、２．１５ｇの表題の生成物を得た。
MS(ESP): 226 (MH+) for C4H5BrN2S2。
中間体６８：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［６−（アセチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート
ＴＥＡ（０．３２ｍｌ，２．２８ｍｍｏｌ）、および、Ｎ−［６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］アセトアミド（中間体４４，０．５０ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を、室温で、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．４６ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ）溶液に添加した。スミスのマイクロ波シンセサイザーを用いて、この混合物をシングルモードのマイクロ波で１５０℃で１０分間処理した。この混合物を、水とＥｔＯＡｃとで分配した。層を分離し、有機層を、水で２回より多く洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た（８１６ｍｇ）。
MS(ES) : 381 (MH+) for C18H28N4O3S。
中間体６９：Ｎ−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［６−（アセチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝カルバメート（中間体６８）（８１６ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させた。この混合物を、室温で２時間撹拌した。過量の４ＮのＨＣｌ／ジオキサンを、真空下で濃縮することによって除去し、表題の化合物を、明るい黄色の固体として得た。（７９０ｍｇ）。
MS(ES) : 281 (MH+) for C13H20N4OS。
中間体７０：２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチンアミド塩酸塩
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液（６ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１−［４−（アミノカルボニル）−６−クロロピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イルカルバメート（中間体１６，１００ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、無水ジエチルエーテル（２５ｍｌ）を添加した。溶媒を真空中で除去し、得られた淡黄色の固体を真空中で数時間乾燥させ、表題の化合物を、オフホワイト色の固体として得た（８７ｍｇ）。
MS(ES): 255 for C11H15ClN4O
1 H NMR δ: 1．56 (m, 2H); 2．08 (m, 2H); 2．35 (m, 2H); 3．27 (m, 1H); 4．35 (m, 2H); 7．00 (s, 1H); 7．21 (s, 1H); 7．68 (s, 1H); 7．90 (s, 1H); 8，20 (b, 3H）。
中間体７１：４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
表題の化合物を、中間体８と類似の方法によって、エチル４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体７２）から合成した。
MS(ESP): 172.1 (M-H) for C7H8ClNO2。
中間体７２：エチル４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
表題の化合物を、中間体９と類似の方法によって、エチル５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１２）から合成した。
MS(ESP): 200.1 (M-H) for C9H12ClNO2。
中間体７３：３，４−ジクロロ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
表題の化合物を、中間体８と類似の方法によって、エチル３，４−ジクロロ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体７４）から合成した。
MS(ESP): 208.1 (M+H) for C7H7Cl2NO2。
中間体７４：エチル３，４−ジクロロ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
表題の化合物を、中間体４と類似の方法によって、エチル５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１２）から合成した。
MS(ESP): 234.1 (M-H) for C9H11Cl2NO2。
中間体７５：４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
表題の化合物を、中間体８と類似の方法によって、エチル４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体７６）から合成した。
MS(ESP): 172 (M-H) for C7H8ClNO2。
中間体７６：エチル４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
表題の化合物を、中間体９と類似の方法によって、エチル３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（市販）から合成した。
MS(ESP): 200 (M-H) for C9H12ClNO2。
中間体７７：エチル２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート塩酸塩
表題の化合物を、中間体１２６と類似した方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（アミノカルボノチオイル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（中間体１２５）、および、エチル２−クロロ−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−オキソブタノアート（中間体３５）から開始して製造した。
MS(ES) (M+H) + : 416 for C20H23ClN4O4S。
中間体７８〜８０
以下の化合物を、中間体１２６と類似した方法で、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（アミノカルボノチオイル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（中間体１２５）、および、列挙された出発原料から開始して製造した。
Figure 2007505092
中間体８１：２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩
表題の化合物を、中間体１と類似の方法によって、ｔｅｒｔ−ブチル１−［５−（アミノカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルカルバメート（中間体８２）から合成した。
MS(ESP): 227 (M+H) for C9H14N4OS。
中間体８２：ｔｅｒｔ−ブチル１−［５−（アミノカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イルカルバメート
表題の化合物を、中間体３８と類似の方法によって、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（市販）と、２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドとをカップリングすることによって合成した（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，５７９９）。
MS(ESP): 327 (M+H) for C14H22N4O3S。
中間体８３：メチル２−クロロ−６−（メチルチオ）イソニコチナート
メチル２，６−ジクロロイソニコチナート（３００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦに溶解させた。ナトリウムチオメトキシド（１０２ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で４時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（×３）、ブライン（×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た（２９４ｍｇ）。
MS(ES)(M+H)：218 for Ｃ8Ｈ8ＣｌＮＯ2Ｓ
1 H NMR δ: 2．73 (s, 3H); 4．04 (t, 3H); 7．64 (s, 1H); 7．79 (s, 1H)。
中間体８４：メチル２−クロロ−６−（メチルスルフィニル）イソニコチナート
メチル２−クロロ−６−（メチルチオ）イソニコチナート（中間体８３；２９０ｍｇ）を、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させた。ｍＣＰＢＡ（３４５ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で９０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１０％チオ硫酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３）で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（１２９ｍｇ）。
MS(ES)(M+H)：224 for Ｃ8Ｈ8ＣｌＮＯ3Ｓ
1 H NMR δ: 2．97 (s, 3H); 4．04 (s, 3H); 8．06 (s, 1H); 8．29 (s, 1H)。
中間体８５：エチル２−ブロモ−３−オキソヘプタノエート
エチル３−オキソヘプタノエート（中間体９４；５ｇ，２９．０３ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ３ＣＮ（７５ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＣｕＢｒ２を添加し、続いて、（ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨード）ベンゼン（コーザー（Ｋｏｓｅｒ）の試薬）を添加した。この混合物を、１時間かけて室温に温め、その後に、この反応液を、水（１００ｍｌ）でクエンチした。青色の溶液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を、水、ブラインでよく洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、１０％〜５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出させ、続いてクーゲルロール蒸溜によって精製し、表題の化合物を得た（３．５ｇ）。
1 H NMR δ: 0.75-0.93 (m, 3H); 1.13-1.25 (m, 5H); 1.38-1.64 (m, 2H); 2.43-2.50 (m, 2H); 3.5-3.69 (s, 2H); 5.54 (s, 1H)。
中間体８６：４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２，２．９ｇ，７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍｌ）に、ＴＦＡ（１５ｍｌ）を添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で蒸発させて取り除く。固形の薄黒い生成物を定量的な収率で得た。
1 H NMR δ: 1.61-1.76 (m, 2H); 1.91-2.03 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 2.96-3.10 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 4.01 (m, 1H); 11.98 (s, 1H)。
中間体８７：３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−（１−ニトロソピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ＮａＮＯ２（１．７ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍｌ）を、ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１）６０ｍｌ中の、４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩（中間体８６；４ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）、および、酢酸４００μｌの溶液に添加した。この混合物を９０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後に、水２００ｍｌを添加した。白色の固体を、ろ過によって回収し、真空中で乾燥させた（２．８ｇ）。
MS(APCI): 305 (M+H)+ for C11H14Cl2N4O2
1 H NMR δ: 1.31-1.54 (m, 1H); 1.63-1.80 (m, 1H); 1.80-1.98 (m, 1H); 1.96-2.16 (m, 1H); 2.18 (s, 3H); 2.85-3.16 (m, 1H); 3.76-4.05 (m, 1H); 4.07-4.33 (m, 1H); 4.49-4.81 (m, 2H); 7.33 (d, J=7.72 Hz, 1H); 12.00 (s, 1H)。
中間体８８：メチル２−クロロ−６−メトキシピリミジン−４−カルボキシレート
ナトリウムメトキシドの０．５ＭＭｅＯＨ溶液を、メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（０．３０ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液にゆっくり添加した。白色の沈殿が形成され、これをさらに１５分間撹拌した。生成物をろ過によって回収した（０．２０ｇ）。
MS(ES) MH+: 203 for C7H7ＣｌＮ2O3
1 H NMR δ: 3.90 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 7.44 (s, 1H)。
中間体８９：Ｎ−（１−アミノピペリジン−４−イル）−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ＴｉＣｌ３（３６ｍｌ，２７ｍｍｏｌ）の２０％水溶液を、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−（１−ニトロソピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体８７，２．８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を７０℃で１時間加熱した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加して、この混合物を塩基性にし、これを、材料が溶出しなくなるまで、セライトで、ＭｅＯＨでリンスしながらろ過した。ろ液を濃縮し、残留した水溶液をＮａＣｌで飽和させ、その後、ＤＣＭで６回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、生成物をベージュ色の固体として得た。
MS(ES): 291 (M+H)+.
1 H NMR δ: 1.43-1.70 (m, 2H); 1.76 (s, 2H); 2.03-2.36 (m, 5H); 2.83 (s, 2H); 3.18-3.54 (m, 2H); 3.68 (s, 1H); 7.11 (d, J=7.54 Hz, 1H); 11.95 (s, 1H)。
中間体９０：３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩（中間体８６，６．０７ｇ）を、水（１００ｍｌ）に懸濁した。これに、ＣＨＣｌ３：イソプロパノール（３：１）（１００ｍｌ）、および、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｌ）を添加した。有機部分を分離し、水性部分を、ＣＨＣｌ３：イソプロパノール（３：１）を１００ｍｌずつ５回洗浄した。有機部分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、黄色の固体に濃縮した（２．７３ｇ，６４％）。
1 H NMR δ: 1.22-1.53 (m, 2H); 1.76 (dd, J=12.34, 3.11 Hz, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.50-2.62 (m, 2H); 2.81-3.02 (m, 2H); 3.62-3.97 (m, 1H); 7.11 (d, J=7.72 Hz, 1H)。
中間体９１：メチルＮ−シアノ−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルビミドチオエート
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体９０，２．７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、および、ジメチルシアノジチオイミドカーボネート（１．６１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液を５時間還流加熱した。この反応混合物をオレンジ色の油に濃縮し、これを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（１００％ＤＣＭ〜ＭｅＯＨの５％ＤＣＭ溶液の濃度勾配での溶出）。純粋な分画を合わせ、表題の化合物を２．２５ｇ（６１％）得た。
MS(ES): 374 (M+H)+
1 H NMR δ: 1.53-1.67 (m, 2H); 1.93 (dd, J=13.56, 3.01 Hz, 2H); 2.18 (s, 3H); 2.67-2.75 (m, 3H); 3.31-3.44 (m, 2H); 4.03-4.16 (m, 1H); 4.33 (d, J=13.75 Hz, 2H); 7.32 (d, J=7.72 Hz, 1H); 12.06 (s, 1H)。
中間体９２：２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルバルデヒド一水化物
表題の化合物（９．５３ｇ）を、Ｊｏｈｎｓｏｎ等（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｔｒｅａｔ Ｂ．；Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｅｌｍｅｒ Ｆ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３１，５３，１９８９〜１９９４）の手順に従って製造した。
1 H NMR δ: 6．75 (ｂｒs, 2H); 9．60 (s, 1H); 10．61 (s, 1H); 10．99 (s, 1H)。
中間体９３：メチル２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチナート塩酸塩
メチル２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−６−クロロイソニコチナート（中間体２３，１．８１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２００ｍｌ）に溶解させた。この混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、表題の化合物を得た（１．５ｇ）。
MS(LCMS): 269。
中間体９４：エチル３−オキソヘプタノエート
表題の化合物を、中間体１２３と類似した方法で、塩化バレリル、および、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（いずれも市販のもの）から製造した。
1 H NMR δ: 0.7-0.96 (m, 3H); 1.06-1.31 (m, 5H); 1.36-1.58 (m, 2H); 2.43-2.50 (m, 2H); 3.5-3.69 (s, 2H); 3.99-4.22 (m, 2H）。
中間体９５：Ｎ−［１−（アミノカルボノチオイル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、中間体１２５に類似した手順によって、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体９０，０．５ｇ，２ｍｍｏｌ）から開始して製造した。生成物を固体まで濃縮し、これをシリカフラッシュカラムで精製した（３０分間にわたる、ＭｅＯＨ０〜５％のＤＣＭ溶液の濃度勾配での溶出）。精製により、白色の固体が得られた（０．２２ｇ）。
1 H NMR δ: 1.41-1.56 (m, 2H); 1.80 (dd, J=12.81, 3.20 Hz, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.08-3.22 (m, 2H); 3.96-4.11 (m, 1H); 4.43 (d, J=15.07 Hz, 2H); 7.27 (d, J=7.72 Hz, 1H); 7.32-7.47 (m, 2H); 11.96 (s, 1H)。
中間体９６：メチル２−クロロ−６−（エチルチオ）ピリミジン−４−カルボキシレート
エタンチオール（０．３０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を、０℃、窒素下で、メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍｌ）、および、ＴＥＡ（０．４９ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。この混合物を２時間撹拌し、ゆっくり室温に温めた。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た（１．１ｇ）。
MS(ESP)：431 (M+H) for Ｃ8Ｈ9ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ
1 H NMR δ: 1．38 (t, 3H); 3．29 (ｑ, 2Ｈ); 3．96 (s, 3H); 7．97 (s, 1H)。
中間体９７：４−クロロ−２−ブチル−６−メチルピリミジン
Ｐａｐｅｔ，Ａｎｎｅ−Ｌｕｒｅ等（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９３年（５），４７８〜４８１）の手順を用いて、２−ブチル−６−メチルピリミジン−４−オール（中間体９８，４ｇ，３２．８５ｍｍｏｌ）から表題の化合物（１．２８ｇ）を製造した。
MS(ES)(M+H)：184 for Ｃ9Ｈ13ＣｌＮ2
1 H NMR δ: 1．10 (m, 3H); 1．57 (m, 2H); 1．80 (m, 2H); 2．37 (s, 3H); 2．99 (m, 2H); 6．67 (s, 1H)。
中間体９８：２−ブチル−６−メチルピリミジン−４−オール
塩酸ペンタンイミドアミド（３．２ｇ）（Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ，Ｒ．Ｓ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９９０年，３１（１４），１９６９年に従って製造された）を、その改変法で、塩基として無水ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中のナトリウム（１．６２ｇ）を用いて、エチルアセトアセテート（３．０５ｇ）で処理した（Ｓａｌｉｍｂｅｎｉ，Ａｌｄｏ；等．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．(１９９５年），３８（２４），４８０６〜２０で説明されている通り）、表題の化合物を得た（４．０４ｇ）。
MS(ES)(M+H)：166 for Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ
1 H NMR δ: 0．80 (m, 3H); 1．31 (m, 2H); 1．63 (m, 2H); 2．25 (s, 3H); 2．41 (m, 2H); 6．29 (s, 1H)。
中間体９９：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ブチル−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
中間体３８と類似した方法で、４−クロロ−２−ブチル−６−メチルピリミジン（中間体９７）、および、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートから開始して製造された。
MS(ES)(M+H): 349 for C19H32N4O2
1 H NMR δ: 0.93 (m, 3H); 1.33 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.70 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 2.02 (m, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.61 (m, 4H); 3.03 (m, 2H); 3.39 (m, 2H); 3.66 (m, 1H); 4.20 (m, 2H); 6.58 (s, 1H); 6.93 (d, 1H); 6.29。
中間体１００：６−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−ブチルピリミジン−４−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（２−ブチル−６−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（１．０８ｇ）（中間体９９）を、無水ピリジン（２５ｍｌ）に溶解させた。二酸化セレニウム（１．７２ｇ）を添加し、この混合物を１２０℃で４時間加熱した。黒色の溶液を、水（４０ｍｌ）で希釈し、セライトのベッドを通過させてろ過した。ろ液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水でよく洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、トリクロロメタン／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム（９：１：１）で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（２４１ｍｇ）。
MS(ES)(M+H): 378 for C19H30 N4 O4
1 H NMR δ: 0.74 (t, 3H); 1.12 (m, 4H); 1.20 (s, 9H); 1.49 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.54 (m, 1H); 2.9 (m, 2H); 3.45 (m, 2H); 4.18 (m, 2H); 6.69 (d, 1H); 6.82 (s, 1H)。
中間体１０１〜１０９を、以下の一般的な方法によって製造した：
４−（Ｎ−ＢＯＣアミノ）−ピペリジン（１．００当量，５．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、０．１０当量）、炭酸セシウム（１．４０当量）、および、以下の表に示されるハロゲン化アリール出発原料（１．００当量）を合わせた。この固体を脱気し、アルゴン下に置いた。トルエン（１０ｍｌ）を添加し、この混合物を１００℃で約１６時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
中間体１０１〜１０９について以下の表に示されるハロゲン化アリール出発原料は市販のものであるが、ただし、メチル６−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（中間体１５８）、および、メチル５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（中間体１５９）は、市販の酸のエステル化によって形成されたことを除く。
Figure 2007505092
Figure 2007505092
中間体１１０〜１１８は、過量のＴＨＦ中の４ＮのＨＣｌでの処理、中間体４６で用いられる手順に類似した手順によって、中間体１０１〜１０９の脱保護によって製造された。得られた粗生成物を、それ以上精製しないで用いた。
中間体１１０：メチル５−（４−アミノピペリジン−１−イル）チオフェン−２−カルボキシレート塩酸塩
MS(APCI)(MH+): 241 for C11H16N2O2S; SM：中間体１０１
中間体１１１：メチル５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−フロアート塩酸塩
MS(ES)(MH+): 225 for C11H16N2O3; SM：中間体１０２
中間体１１２：メチル３−（４−アミノピペリジン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩
MS(ES)(MH+): 235 for C13H18N2O2; SM：中間体１０３
中間体１１３：メチル３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−ブロモベンゾエート塩酸塩
MS(ESP)(M, (MH+)2): 313, 315 for C13H17BrN2O2; SM：中間体１０４
中間体１１４：エチル５−（４−アミノピペリジン−１−イル）ニコチナート塩酸塩
MS(ESP)(MH+): 250 for C13H19N3O2; SM：中間体１０５
中間体１１５：メチル５−（４−アミノピペリジン−１−イル）ニコチナート塩酸塩
MS(ESP)(MH+): 236 for C12H17N3O2; SM：中間体１０６
中間体１１６：メチル６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボキシレート塩酸塩
MS(ESP)(MH+): 236 for C12H17N3O2; SM：中間体１０７
中間体１１７：メチル３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−モルホリン−４−イルベンゾエート塩酸塩
MS(ESP): 320 (MH+) for C17H25N3O3; SM：中間体１０８
中間体１１８：メチル３−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩
MS(ESP): 333 (MH+) for C18H28N4O2; SM：中間体１０９。
中間体１１９：エチル３−ブロモイソオキサゾール−５−カルボキシレート
ジブロモホルムアルドキシム（４０７ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）（ＪＣ Ｒｏｈｌｏｆｆ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９９２年，３３：３１１３〜６の手順によって製造された）、および、エチルプロピオラート（３１１ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を、５０％ＥｔＯＨ水溶液（１０ｍｌ）に溶解させた。撹拌しながら、水（５ｍｌ）中の炭酸水素カリウム２４３ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて滴下して添加した。得られた溶液をさらに４時間撹拌し、水２５ｍｌで希釈し、クロロホルム（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、５−および４−カルボキシレートの７：１混合物として、無色の油性物質を３４５ｍｇを得た（７８％収率）。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 1.34 (t, 3H, J = 7.16Hz）, 4.30 & 4.37 (2q, 2H, J = 7.16 Hz）, 6.92 & 8.81 (2s, 1H, ratio 7：1）。
中間体１２０：３−ブロモイソオキサゾール−５−カルボン酸
４４２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のエチル３−ブロモイソオキサゾール−５−カルボキシレート（中間体１１９）、および、５．０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムのＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液を周囲温度で５時間撹拌し、次に、６．０ｍｌの１Ｎ塩酸で酸性化し、２５ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍｌ）。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を、白色の固体として得た（３１０ｍｇ）。
MS. 0.30 (ES - ） 189.99/191.99/193.17; C4H2BrNO3191.97
1 H NMR δ: 7.46 (s, 1H)。
中間体１２１：メチル６−アミノピリジン−２−カルボキシレート
６−アミノピリジン−２−カルボン酸（５．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解させた。これに、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の塩化アセチル（９．０ｍｌ，１２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を一晩還流加熱した。オレンジ色の油まで濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、黄色の固体に濃縮した。
1 H NMR δ: 3.79 (s, 3H); 6.32 (s, 2H); 6.64 (d, J=8.29 Hz, 1H); 7.18 (d, J=7.35 Hz, 1H); 7.51 (dd, J=8.29, 7.35 Hz, 1H)。
中間体１２２：メチル６−アミノピリジン−２−カルボキシレート１−オキシド塩酸塩
メチル６−アミノピリジン−２−カルボキシレート（中間体１２１，３．３ｇ，２２ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解させ、これに、ｍＣＰＢＡ（５．９ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液を添加した。一晩撹拌した後に、アセトンを除去し、残留物を、３ＮのＨＣｌに懸濁した。沈殿をろ過して除き、ＨＣｌ塩を得た（３．５７ｇ，８７％）。
MS(ES): 169 (M+H)+。
1 H NMR δ: 3.91 (s, 3H); 7.20 (dd, J=7.25, 1.60 Hz, 1H); 7.39 (dd, J=8.85, 1.70 Hz, 1H); 7.82 (dd, J=8.95, 7.25 Hz, 1H)。
中間体１２３：エチル４−（２−メトキシエトキシ）−３−オキソブタノアート
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．７２ｇ）を、無水ピリジン（２０ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した。（２−メトキシエトキシ）塩化アセチル（２ｇ）をゆっくり添加した。この混合物を、室温で３時間撹拌した。この混合物を２ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）に注入し、ＤＣＭで抽出した（×３）。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。オレンジ色の油性物質をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解させ、これを、７時間還流した。溶媒を真空中で除去し、褐色の油性物質をクーゲルロール蒸留し、表題の化合物を無色の油として得た（１．５５ｇ）。
MS(ES)(M+H): 204 for C9H16O5
1 H NMR (CDCl 3 ）δ: 1.58 (m, 2H); 1.92 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 2.80 (s, 3H); 3.18 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.12 (m, 1H); 4.29 (m, 2H); 7.08 (s, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.34 (s, 1H); 11.96 (s, 1H); 12.17 (s, 1H)。
中間体１２４：エチル２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−３−オキソブタノアート
エチル４−（２−メトキシエトキシ）−３−オキソブタノアート（中間体１２３）（０．５ｇ）を、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させた。室温で、塩化スルフリル（４３０ｍｇ）を滴下して添加した。この混合物を６時間撹拌した。未精製の混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し（５０ｍｌ）、水、および、ブラインでよく洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を、薄オレンジ色の油として得た（４１４ｍｇ）。
MS(ES)(M+H): 238 for C9H15ClO5
1 H NMR (CDCl 3 ）δ: 1.70 (m, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.18 (m, 4H); 4.62 (m, 2H); 4.71 (s, 1H)。
中間体１２５：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（アミノカルボノチオイル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（５．５ｇ）を、無水ＤＣＭ（７５ｍｌ）に溶解させた。室温で、Ｈ−フルオレン−９−イルメチルイソチオシアナチドカーボネート（Ｆｍｏｃイソチオシアネート；７．７５ｇ）を少量で添加し、その後、白色の沈殿が形成された。この混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、未精製の混合物を、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の１０％ピペリジンで１２時間処理した。この混合物を真空中で濃縮し、ｎ−ヘキサンで粉砕した。白色の結晶質の材料をろ過し、ｎ−ヘキサンでよく洗浄し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を得た（６．５５ｇ）。
MS(ES)(M+H): 260 for C12H21N3O2S
1 H NMR δ: 1.24 (m, 2H); 1.38 (s, 9H); 1.67 (m, 2H); 2.99 (m, 2H); 3.33 (m, 1H); 4.15 (m, 2H); 6.52 (d, 1H); 7.72 (s, 2H）。
中間体１２６：エチル２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（アミノカルボノチオイル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（中間体１２５，４００ｍｇ）を、無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解させた。エチル２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−３−オキソブタノアート（中間体１２４，３６８ｍｇ）を添加し、この混合物を９０℃で１８時間加熱した。Ｂｏｃ基の部分的な除去が検出された。溶媒を真空中で除去し、乾燥した材料を、４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで２時間処理した。溶媒を真空中で除去し、褐色／黄色の固体を得て、これを乾燥させ、表題の化合物を得て、これを、それ以上精製しないで用いた（５０８ｍｇ）。
MS(ES)(M+H): 343 for C15H24ＣｌＮ3O4S。
中間体１２７：メチル６−アジドピリジン−２−カルボキシレート１−オキシド
メチル６−アミノピリジン−２−カルボキシレート１−オキシド塩酸塩（中間体１２２，３．３４ｇ，１６ｍｍｏｌ）を、１０％ＨＣｌ（水溶液）に溶解させ、５℃に冷却した。ＮａＮＯ２（１．５ｇ，２１ｍｍｏｌ）の水溶液を、温度を５℃未満に維持しながら滴下して添加した。１５分間撹拌した後に、ＮａＮ３（１．４ｇ，２１ｍｍｏｌ）の水溶液を、温度を５℃未満に維持しながら滴下して添加した。この反応液を５℃で３０分間撹拌し、ゆっくり室温に温めた。生成物をＤＣＭで抽出し、次に、水層を塩基性にし（５０％ＮａＯＨでｐＨ１３に）、次に、ＤＣＭで再度抽出した。感想させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、黄色の油性物質を得た（２．６ｇ，８２％）。
1 H NMR δ: 3.89 (s, 3H); 7.61 (dd, 1H); 7.78 (dd, J=8.85, 1.70 Hz, 1H); 8.02 (dd, J=8.95, 7.25 Hz, 1H)。
中間体１２８：メチル５−シアノ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル６−アジドピリジン−２−カルボキシレート１−オキシド（中間体１２７，２．６ｇ，１３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液を窒素で２０分間泡立たせ、続いて１６時間還流加熱した。この溶液を赤色の油に濃縮した（２．５５ｇ，９９％）。
1 H NMR δ: 3.81 (s, 3H); 6.75 (d, J=4.90 Hz, 1H); 6.87 (d, J=4.90 Hz, 1H)。
中間体１２９：メチル５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＴｉＣｌ３（２５ｍｌ，３２ｍｍｏｌ）の２０％水溶液を、メチル５−シアノ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１２８，２．５５ｇ，１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に添加した。この反応液を、７０℃の外部温度に３時間加熱した。この反応混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機部分をＭｇＳＯ４乾燥させ、オレンジ色の油に濃縮した。
1 H NMR δ: 3.79-3.87 (m, 3H); 6.88 (dd, J=3.86, 2.35 Hz, 1H); 7.02 (dd, J=3.77, 2.07 Hz, 1H); 13.42 (s, 1H)。
中間体１３０：メチル３，４−ジクロロ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１２９，０．９５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭに溶解させ、０℃に冷却した。ＴＥＡを滴下して添加し、数分間撹拌し、続いてＳＯ２Ｃｌ２を滴下して添加した。この反応液を０℃で２０分間撹拌し、その後に室温に温めた。この反応混合物を、水で希釈し、抽出した。有機部分を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、黄色の固体に濃縮した（１．３２ｇ，９６％）。
1 H NMR δ: 3.80-3.91 (m, 3H); 14.25 (s, 1H)。
中間体１３１：３，４−ジクロロ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
表題の化合物を、中間体３に類似した手順によって、メチル３，４−ジクロロ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１３０）から開始して製造した。
1 H NMR δ: 14.02 (s, 1H)。
中間体１３２：３，４−ジクロロ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル塩化物
３，４−ジクロロ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１３１，０．９ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、過量の塩化チオニル（５ｍｌ）に溶解させ、３０分間還流加熱した。この反応混合物を濃縮し、残留物を、ＴＨＦに溶解させ、濃縮した（×２）。この固体（０．８２ｇ，８９％）を乾燥するまで吸出し、アルゴン下で保存した。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 12.39 (s, 1H)。
中間体１３３：メチル２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（４．５ｇ，２２ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（５．０ｇ，２２ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦに懸濁し、１３０℃の外部温度に１．５時間加熱した。ＤＭＦを除去し、この固体をＥｔＯＡｃと水とで分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、黄色の固体に濃縮した（７．０５ｇ，９４％）。
1 H NMR δ: 1.34-1.41 (m, 9H); 1.41-1.47 (m, 2H); 1.82 (dd, J=12.81, 2.83 Hz, 2H); 3.15-3.28 (m, 2H); 3.54 (s, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.83-3.95 (m, 2H); 6.93 (d, J=7.72 Hz, 1H); 7.85 (s, 1H)。
中間体１３４：メチル２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
メチル２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（中間体１３３，６．９２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の過量の４ＭのＨＣｌに溶解させた。数分間後に、白色の沈殿が形成され、１時間後に、この反応を完了させた。沈殿をろ過して除き、エーテルで洗浄し、乾燥させ、二塩酸塩、一水化物（６．０３ｇ、９６％）を得た。次に、この固体を飽和ＮａＨＣＯ３に溶解させ、一晩、ＤＣＭと共に連続抽出装置中に入れた。有機部分を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、白色の固体に濃縮した（３．８４ｇ，８３％）。
1 H NMR δ: 1.19-1.33 (m, 2H); 1.57 (s, 2H); 1.70-1.83 (m, 2H); 2.76-2.89 (m, 1H); 3.12-3.25 (m, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.87 (dt, J=13.09, 3.72 Hz, 2H); 7.84 (s, 1H)。
中間体１３５：メチル４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン−２−カルボキシレート
表題の化合物を、中間体１３３に類似した手順によって、メチル４−クロロキノリン−２−カルボキシレート（ＷＯ９５０５３７８）から開始して製造した。生成物を、シリカゲルフラッシュカラムで精製し（ＤＣＭ中、０から５％のＭｅＯＨ濃度）、続いてＥｔＯＡｃから再結晶させて、精製した。
1 H NMR δ: 1.37-1.44 (m, 9H); 1.63-1.78 (m, 2H); 1.93 (s, 1H); 1.98 (d, J=7.54 Hz, 1H); 2.96 (t, J=11.11 Hz, 2H); 3.56 (d, J=12.25 Hz, 3H); 3.93 (s, 3H); 7.03 (d, J=7.54 Hz, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.64-7.74 (m, 1H); 7.80 (td, J=7.63, 1.32 Hz, 1H); 7.99 (d, J=7.91 Hz, 1H); 8.07 (d, J=7.54 Hz, 1H)。
中間体１３６：メチル４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキシレート塩酸塩
表題の化合物を、中間体１３４に類似した手順によって、メチル４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン−２−カルボキシレート（中間体１３５）から開始して製造した。生成物を一塩酸塩として得た。
1 H NMR δ: 1.89 (d, J=10.17 Hz, 2H); 2.19 (s, 2H); 3.45-3.60 (m, 3H); 4.05 (s, 3H); 4.24 (d, J=13.00 Hz, 2H); 7.59 (s, 1H); 7.75 (t, J=7.63 Hz, 1H); 7.97-8.05 (m, 1H); 8.12 (d, J=8.48 Hz, 1H); 8.34 (d, J=8.48 Hz, 1H); 8.60 (s, 2H）。
中間体１３７〜１４２
以下のキノリンを、ＦＲ Ａｌｅｘａｎｄｒｅ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３，５９：１４１３の方法によって製造した。
中間体１３７：エチル４−クロロ−８−メトキシキノリン−２−カルボキシレート
中間体１３８：メチル４−クロロ−８−フルオロキノリン−２−カルボキシレート
中間体１３９：メチル４−クロロ−８−メチルキノリン−２−カルボキシレート
中間体１４０：メチル４−クロロ−６−フルオロキノリン−２−カルボキシレート
中間体１４１：メチル４，８−ジクロロキノリン−２−カルボキシレート
中間体１４２：エチル２−クロロ−オキサゾール−４−カルボキシレート
窒素雰囲気下で、１．７０ｍｌ（１４．３ｍｍｏｌ）の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを、アセトニトリル５０ｍｌ中の塩化銅（ＩＩ）１．６５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた懸濁液を７５℃に加熱し、次に、１．６０ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のエチル２−アミノオキサゾール−４−カルボキシレート（Ｇ Ｃｒａｎｋ ＆ ＭＪ Ｆｏｕｌｉｓ，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９７１年，１４：１０７５〜１０７７）を、２０分かけて一部ずつ添加した（ガス発生）。さらに３０分間撹拌した後に、この反応液を周囲温度に冷却させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で薄黒い油性の固体に濃縮した。ヘキサン、および、ＥｔＯＡｃの３：１混合物を用いた中性シリカゲルを通過させるフラッシュクロマトグラフィーによって、表題の化合物１．２７ｇ（７１％）を得て、これをヘキサンから白色の針状物質に結晶化した。
m/z (ES+): 176/177。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 1.47 (t, 3H, J = 7.16); 4.48 (q, 2H, J = 7.16); 6.92 & 8.28 (s, 1H)。
中間体１４３〜１４８
以下の表に記載の化合物を、中間体４６で用いられる手順に類似した手順によって、過量のＴＨＦ中の４ＮのＨＣｌでの処理により中間体１４９〜１５４を脱保護することによって製造した。得られた粗生成物を、それ以上精製しないで用いた。
Figure 2007505092
中間体１４９：メチル３−アリル−５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾエート（中間体１０４，３００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、トリフリルホスフィン（１４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をフラスコに量り入れ、アルゴン下に置いた。ＮＭＰ（３ｍｌ）を添加し、続いて、アリルトリブチルスズ（０．２５ｍｌ，０．８０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を１００℃で撹拌した。６４時間後に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いてブラインで連続的に洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、１７４ｍｇの表題の生成物を得た。
MS(ESP)(MH+): 375 for C21H30N2O4
1 H NMR δ: 1.38 (s, 9H); 1.42-1.51 (m, 2H); 1.78-1.81 (m, 2H); 2.76 (t, 2H); 3.34-3.40 (m overlapping water, 3H); 3.64-3.68 (m, 2H); 3.81 (S, 3H); 5.04-5.13 (m, 2H); 5.94 (m, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.05 (s, 1H); 7.17 (s, 1H); 7.28 (s, 1H)。
中間体１５０：メチル３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンゾエート
表題の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２年，５７，２７６８で説明されている方法を用いて、メチル３−アリル−５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ベンゾエート（中間体１４９）、および、ＡＤ−ｍｉｘbから製造した。
MS(ESP)(MH+): 409 for C21H32N2O6
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 1.47 (s, 9H); 1.51-1.55 (m overlapping water, 2H); 1.89 (t, 1H); 2.05-2.09 (m, 3H); 2.71-2.80 (m, 2H); 2.82-2.92 (m, 2H); 3.53 (m, 1H); 3.65-3.75 (m, 4H); 3.90 (s, 3H); 3.97 (m, 1H); 4.48 (m, 1H); 6.98 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.48 (s, 1H)。
中間体１５１〜１５４
以下の化合物を、以下の一般的な方法によって製造した：４−（Ｎ−ＢＯＣアミノ）−ピペリジン（１．００当量，５．００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、０．１０当量）、炭酸セシウム（１．４０当量）、および、ハロゲン化アリール（１．００当量）を合わせた。この固体を脱気し、アルゴン下に置いた。トルエン（１０ｍｌ）を添加し、この混合物を１００℃で約１６時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
Figure 2007505092
中間体１５５：メチル４−ヨードピリジン−２−カルボキシレート
これを、中間体１０１〜１０９で説明されているようにして、対応するカルボン酸から製造した。
MS(ESP)(MH+): 264 for C7H6INO2。
中間体１５６：メチル５−ブロモニコチナート−１−オキシド
ｍＣＰＢＡ（７０％、４．４６ｇ，１８．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液を、メチル５−ブロモニコチナート（３．１１ｇ，１５．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液に添加した。室温で数時間撹拌した後に、追加のｍＣＰＢＡ（６．６ｇ，２６．７７ｍｍｏｌ）を添加し（一部ずつ）、反応の完了を促進させた。４日後に、この反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、続いて水で連続的に洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、１．１６ｇの表題の生成物を得た。
MS(ESP)(M + , MH 2+ ): 232, 234 for C7H6BrNO3
1 H NMR δ: 3.89 (s, 3H); 7.95 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.85 (s, 1H)。
中間体１５７：メチル［２−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ヒドラジノ］（オキソ）酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（一般的に入手可能）（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）、および、ＤＣＭ（３０ｍｌ）の溶液を、０℃で、トルエン（一般的に入手可能）（１０ｍｌ、〜２０ｍｍｏｌ）中のホスゲン（２０％）に滴下して添加した。得られた混合物を、一晩撹拌しながら、室温にゆっくり温めた。この混合物をろ過して、固形材料を除去し、ろ液を、減圧下で濃縮し、カルバモイル塩化物（１．２ｇ）を得た。未精製のカルバモイル塩化物（１．２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７０ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）、メチルヒドラジノ（オキソ）酢酸塩（０．５９ｇ，５ｍｍｏｌ，以下を参照：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９６１年，第４巻，（２），第２５９頁）、および、ＴＨＦ（２０ｍｌ）を合わせ、６０℃で２４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。未精製の残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ／アセトンが５：１の比率であり、１％ＭｅＯＨを含む）、４６２ｍｇの表題の化合物を得た。
MS(ESP): 345.1 (M+H) for C14H24N4O6
1 H NMR δ: 1.03 (m, 2H); 1.44 (s, 9H); 1.73 (d, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.45 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.92 (d, 2H); 6.94 (d, 1H); 8.72 (s, 1H); 10.48 (s, 1H)。
中間体１５８：メチル６−ブロモピリジン−２−カルボキシレート
６−ブロモピコリン酸（４１１ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中でスラリー化した。濃硫酸（０．３ｍｌ）を添加し、得られた溶液を室温で約３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加した。相を分離し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。未精製のエステル（３１３ｍｇ）を、それ以上精製しないで用いた。
MS(ESP)(M, (MH+)2） 216, 218 for C7H6NO2。
中間体１５９：メチル５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート
これを、中間体１５８で説明されているように、対応するカルボン酸から製造した。
MS(APCI)(M, (MH+)2） 221, 223 for C6H5BrO2S。
中間体１６０：メチル５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート
ＴＥＡ（０．２０ｍｌ，１．３４ｍｍｏｌ）、パラ−トルエン塩化スルホニル（２５５ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、メチル［２−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ヒドラジノ］（オキソ）酢酸塩（中間体１５７）（４６０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、および、ＤＣＭ（８ｍｌ）を合わせ、一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し（１５０ｍｌ）、水で洗浄した（１０ｍｌ）。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。未精製の残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ／アセトンが８：１の比率であり、１％ＭｅＯＨを含む）、３４２ｍｇの表題の化合物を得た。
MS(ESP): 326.9 (M+H) for C14H22N4O5
1 H NMR δ: 1.46 (s, 9H); 1.50 (m, 2H); 1.89 (d, 2H); 3.29 (t, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.92 (d, 2H); 3.95 (s, 3H); 7.02 (d, 1H)。
中間体１６１および１６２
以下の化合物を、中間体９８と類似した方法で、エチルアセトアセテートから開始して製造し、ＳＭを列挙した。得られた粗生成物を、それ以上精製しないで用いた。
Figure 2007505092
中間体１６３〜１６５
以下の化合物を、中間体９７と類似した方法で、列挙されたピリミジンオールから開始して製造した。得られた粗生成物を、それ以上精製しないで用いた。
Figure 2007505092
中間体１６６〜１６８
以下の化合物を、中間体９９と類似した方法で、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートから開始して製造し、ＳＭを列挙した。
Figure 2007505092
中間体１６９〜１７１
以下の化合物を、中間体１００と類似した方法で、列挙したＳＭから開始して製造した。
Figure 2007505092
中間体１７２〜１７４
以下の化合物を、中間体７０と類似した方法で、列挙したＳＭから開始して製造した。
Figure 2007505092
中間体１７５〜１９５
以下の化合物を、中間体１６と類似した方法で、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート、および、以下に列挙したハロヘテロアリール出発原料（特に他の指定がない限り、市販のもの）から開始して製造した。
Figure 2007505092
Figure 2007505092
中間体１９６：２，６−ジクロロ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−イソニコチンアミド
表題の化合物を、中間体４０の手順によって、３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−アミン、および、２，６−ジクロロイソニコチン酸（いずれも市販のもの）から製造した。
MS(ES)(M+H): 318 for C13H17Cl2N3O2。
中間体１９７〜２２０
以下の化合物を、中間体７０と類似した方法で、から製造し、ＳＭを以下に列挙した。得られた粗生成物を、それ以上精製しないで用いた。
Figure 2007505092
Figure 2007505092
Figure 2007505092
中間体２２１：エチル２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
１．６Ｎのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１４ｍｌ）を、ジイソプロピルアミン（３．１ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液にゆっくり添加し、不活性雰囲気下で、ドライアイス／アセトン槽中で冷却した。この溶液を、０℃に温め、再び−７０℃に冷却した。２，５−ジブロモチアゾールのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を添加し、この混合物を３０分間撹拌し、その後に、エチルクロロホルメート（２．１ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温に温めた後に、この混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、および、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃを分離し、水、ブラインで洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、油性物質を得て、これを、クロマトグラフィーによって精製し（１：１のヘキサン−ＤＣＭ、続いて、１００％ＤＣＭへの濃度勾配で溶出した）、４．５ｇの生成物を油として得て、これをゆっくり固化させた。
MS(ES): 316 (M+H)
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 1.4 (t, 3H); 4.4 (q, 2H）。
中間体２２２：エチル４−ブロモ−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
エチル２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（中間体２２１）（４．５ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、カルバミン酸、４−ピペリジニル−、１，１−ジメチルエチルエステル（２．８６ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍｌ，１４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍｌ）溶液を１００℃で４時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。ＥｔＯＡｃを分離し、ブラインで洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、油性物質を得て、これを、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（１：１ヘキサン−ＤＣＭ、続いて、１００％ＤＣＭの濃度勾配で溶出させ、続いてＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨで溶出させた）、２．１ｇｍの生成物を得た。
MS(ES): 378, 380 (M+H)
1 H NMR δ: 1.24 (t, J=7.06Hz, 3H); 1.33-1.47 (m, 11H); 1.80 (s, 2H); 3.13-3.31 (m, 2H); 3.54 (s, 1H); 3.83 (s, 2H); 4.19 (q, J=7.10Hz, 2H); 6.95 (d, J=7.91Hz, 1H)。
中間体２２３：エチル２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−シアノ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
アルゴン下で、エチル４−ブロモ−２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（中間体２２２）（１．３ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２５０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、および、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１５１ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を、マイクロ波反応器で、１３０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、ブラインで洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、油性物質を得て、これを、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（ＤＣＭ、続いて、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出させた）、１．９ｇの生成物を黄色の固体として得た。
1 H NMR δ: 1.28 (t, J=7.06Hz, 3H); 1.31-1.52 (m, 11H); 1.72-1.95 (m, 2H); 3.19-3.33 (m, 2H); 3.54 (s, 1H); 3.89 (d, J=13.19Hz, 2H); 4.29 (q, J=7.16Hz, 2H); 6.95 (s, 1H)。
中間体２２４：３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル塩化物
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）のＳＯＣｌ２（５０ｍｌ）溶液を３０分間還流加熱した。溶媒を除去し、残留物を真空中で乾燥させた。
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 9.0 (s, 1H); 2.4 (s, 3H）。
実施例
実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾｌ−４−イルカルバメート
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１，２４３ｍｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）、および、ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾｌ−４−イルカルバメート（ＷＯ０３／００２５６７）（１７５ｍｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９４ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を、２部に分けて添加し、この反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、３９８ｍｇの薄黄色の固体を得て、そのうち１００ｍｇを、ＤＭＳＯに溶解させ、分取用ＨＰＬＣによって、２０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配を用いて精製し、表題の化合物のＴＦＡ塩を得た。
MS(ES - ): 483.30, 485.37 for C21H30Cl2N6O3
1 H NMR δ: 1.55 (s, 9H); 1.95 (m, 2H); 2.09 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 3.18 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.93 (m, 1H); 4.38 (s, 2H); 7.36 (d, 1H); 7.99 (s, 1H); 11.89 (brs, 1H)。
実施例２：３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
無水ＤＣＭ（８ｍｌ）中の、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例３０６，２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０％ｍＣＰＢＡ（２５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、窒素下で１時間撹拌し、次に、ＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水性部分をＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、２１５ｍｇのオフホワイト色の固体を得た。粗生成物を、分取用ＨＰＬＣによって、２０〜６０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配を用いて精製し、表題の化合物のＴＦＡ塩を得た（１０３．１ｍｇ）。
MS(ES - ): 430.11, 432.11 for C16H19Cl2N5O3S
1 H NMR δ: 1.29 (m, 2H); 1.66 (m, 2H); 1.92 (s, 3H); 2.94 (m, 2H); 3.04 (s, 3H); 3.21 (m, 2H); 3.84 (m, 1H); 6.87 (d, 1H); 7.02 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 11.73 (s, 1H)。
実施例３：３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
０℃で、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中の、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例３０６，１１４．６ｍｇ，０．２８６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０％ｍＣＰＢＡ（７７．６ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応液を０℃で３０分間撹拌し、これを次に、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。相を分離し、水性部分をＤＣＭで抽出した。合わせた有機部分を、希釈したＮａ２ＣＯ３水溶液、および、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、薄黄色の油性物質を得て、これを、分取用ＨＰＬＣによって、２０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配を用いて精製し、表題の化合物のＴＦＡ塩を得た（６７．０ｍｇ）。
MS(ES - ): 414.15, 416.15 for C16H19Cl2N5O2S
1 H NMR δ: 1.43 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 2.69 (s, 3H); 3.06 (m, 2H); 4.02 (m, 2H); 4.22 (m, 1H); 6.85 (d, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 11.87 (s, 1H)。
実施例４：Ｎ−［１−（６−アミノ−２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１，５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン（２６２ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、および、Ｅｔ３Ｎ（０．４５ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中で合わせ、窒素下で１時間、１００℃で加熱した。室温に冷却しながら、この反応液を、ＥｔＯＡｃ、水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、褐色の油性物質を得た。約１ｍｌのＤＭＦを、この油に添加し、続いて水をゆっくり添加した。粉砕により、淡褐色の固体（２１２ｍｇ）を得て、これを、ろ過によって回収した。この粗生成物の６６ｍｇを、分取用ＨＰＬＣによって、２０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配を用いて精製し、表題の化合物のＴＦＡ塩を得た（２１ｍｇ）。
MS(ES - ): 401.12, 403.13, 405.13 for C15H17Cl3N6O
1 H NMR δ: 1.38 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.97 (m, 2H); 3.94 (m, 1H); 4.35 (m, 2H); 5.66 (s, 2H); 6.68 (m, 1H); 7.12 (d, 1H); 11.89 (s, 1H)。
実施例５：Ｎ−｛１−［６−（アセチルアミノ）−２−クロロピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１，２８０ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アセトアミド（中間体７，１８４．５ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（０．２５ｍｌ，１．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍｌ）中で合わせ、１００℃で、窒素下で１時間加熱した。室温に冷却しながら、この反応液を、ＥｔＯＡｃ、水で希釈した。相を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、褐色の液体を得て（少量のＤＭＦがそれでもなお残存した）、これを、水で粉砕した。得られた淡褐色の固体（７６ｍｇ）を、分取用ＨＰＬＣによって、２０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配を用いて精製し、表題の化合物のＴＦＡ塩を得た（２０ｍｇ）。
MS(ES - ): 445.14, 447.14, 448.14 for C17H19Cl3N6O2
1 H NMR δ: 1.45 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 2.01 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 3.09 (m, 2H); 4.04 (m, 2H); 4.22 (m, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 10.67 (s, 1H); 11.90 (s, 1H)。
実施例６：メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
メチル２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボキシレート（市販）（０．９５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、窒素下で、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１，０．４３ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（０．９２ｇ，９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に滴下して添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を、撹拌した反応混合物に添加し、沈殿した材料を回収し、水／アセトニトリル（１：１、１５ｍｌ）で洗浄し、１．９ｇの表題の化合物を得た。分析サンプルを、逆相ＨＰＬＣによって精製した（水／アセトニトリル濃度勾配、２０〜９５％）。
MS(ESP): 446.3 (M+H) for C17H18Cl3N5O3
1 H NMRδ: 1.73-1.83 (m, 2H); 2.14 (d, 2H); 2.39 (s, 3H); 3.40-3.52 (m, 2H); 4.09 (s, 3H); 4.30-4.45 (m, 2H); 4.60-4.80 (m, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.60 (s, 1H); 12.2 (s, 1H)。
実施例７：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸
ナトリウムチオメトキシド（０．２７５ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６，０．４４ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に添加した。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（５ｍｌ）、および、１ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）の添加によって反応をクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の残留物を、分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し（水／アセトニトリル濃度勾配，１０〜９５％）、２７５ｍｇの表題の化合物を得た。
MS(ESP): 444.3 (M+H) for C17H19Cl2N5O3S
1 H NMR δ: 1.40-1.60 (m, 2H); 1.80 (d, 2H); 2.06 (s, 3H); 2.39 (s, 3H); 3.09 (t, 2H); 4.0-4.15 (m, 1H); 4.10-4.50 (m, 2H); 5.50-6.50 (br s, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.11 (d, 1H); 11.85 (s, 1H)。
実施例８：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（１９７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＴＥＡ（０．１４ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）、６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（実施例７，２３０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、および、メトキシルアミン塩酸塩（４３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で希釈し、有機相を分離した。有機相を、１ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）、飽和ＮａＣｌＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）、および、ブライン（５ｍｌ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、４００ｍｇの粗生成物を得た。これを、分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し（水／アセトニトリル濃度勾配，２０〜９５％）、２００ｍｇの表題の化合物を得た。
MS(ESP): 473.3 (M+H) for C18H22Cl2N6O3S
1 H NMR δ: 1.42-1.52 (m, 2H); 1.80-1.88 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.44 (s, 3H); 3.16 (t, 2H); 3.61 (s, 3H); 4.00-4.14 (m, 1H); 4.20-4.50 (m, 2H); 6.94 (s, 1H); 7.16 (d, 1H); 11.70 (s, 1H); 11.90 (s, 1H)。
実施例９：メチル６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボキシレート
メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６，３００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、モルホリン（５８ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（０．０９ｍｌ，０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）の溶液を、窒素下で４時間、６０℃で撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、３２０ｍｇの表題の化合物を得た。分析サンプルを、逆相ＨＰＬＣによって精製した（水／アセトニトリル濃度勾配，２０〜９５％）。
MS(ESP): 497.4 (M+H) for C21H26Cl2N6O4
1 H NMR δ: 1.40-1.58 (m, 2H); 1.81 (d, 2H); 2.10 (s, 3H); 3.06 (t, 2H); 3.58 (br s, 8H); 3.75 (s, 3H); 3.95-4.10 (m, 1H); 4.15-4.40 (m, 2H); 6.65 (s, 1H); 7.16 (d, 1H); 11.90 (s, 1H)。
実施例１０：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
ｍＣＰＢＡ（７０％、１０４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の、６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例８，１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し（５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌＮａ２ＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣによって精製した（水／アセトニトリル濃度勾配，１５〜９５％）。
MS(ESP): 505.3 (M+H) for C18H22Cl2N6O5S
1 H NMR δ: 1.45-1.62 (m, 2H); 1.88 (d, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.15-3.35 (m, 2H); 3.33 (s, 3H); 3.66 (s, 3H); 4.02-4.18 (m, 2H); 4.45-4.70 (m, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 11.91 (s, 1H); 11.98 (s, 1H)。
実施例１１：２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（実施例３２）、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。
MS(ESP): 461.2 (M+H) for C17H19Cl3N6O3
1 H NMR δ: 1.45-1.59 (m, 2H); 1.89 (d, 2H); 2.15 (s, 3H); 3.12-3.30 (m, 2H); 3.65 (s, 3H); 4.04-4.17 (m, 2H); 4.35-4.62 (m, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.26 (s, 1H); 11.95 (s, 2H）。
実施例１２：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボン酸（実施例３１０）、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。
MS(ESP): 512.4 (M+H) for C21H27Cl2N7O4
1 H NMR δ: 1.40-1.65 (m, 2H); 1.81 (d, 2H); 2.10 (s, 3H); 3.03 (t, 2H); 3.50-3.70 (m, 8H); 3.62 (s, 3H); 3.90-4.10 (m, 1H); 4.15-4.32 (m, 2H); 6.57 (s, 1H); 7.15 (d, 1H); 11.61 (s, 1H); 11.90 (s, 1H)。
実施例１３：２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６：３８０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、２−モルホリン−４−イルエタンアミン（２２２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（０．１２ｍｌ，０．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を、窒素下で１８時間、６０℃で撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製し（水／アセトニトリル濃度勾配，５〜９５％）、１１０ｍｇの表題の化合物を得た。
MS(ESP): 544.5 (M+H) for C22H28Cl3N7O3
1 H NMR δ: 1.40-1.55 (m, 2H); 1.88 (d, 2H); 2.11 (s, 3H); 2.95-3.30 (m, 6H); 3.40-3.65 (m, 6H); 3.70-4.50 (m, 5H); 7.18 (d, 1H); 7.26 (s, 1H); 8.86 (t, 1H); 11.94 (s, 1H)。
実施例１４：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボン酸
ｍＣＰＢＡ（７０％、１６４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の、６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（実施例７，１５１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた混合物を３時間撹拌した。この混合物を、３時間かけて室温にゆっくり温めた。この反応混合物をＤＣＭで希釈し（５０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ によって精製し（水／アセトニトリル濃度勾配，５〜９５％）、３２ｍｇの表題の化合物を得た。
MS(ESP): 476.1 (M+H) for C17H19Cl2N5O5S
1 H NMR δ: 1.45-1.59 (m, 2H); 1.89 (d, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.10-3.30 (m, 2H); 3.27 (s, 3H); 4.00-4.15 (m, 2H); 4.48-4.70 (m, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.46 (s, 1H); 11.92 (s, 1H); 13.80 (s, 1H)。
実施例１５：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
ｍＣＰＢＡ（７０％，８６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の、６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例８，１６６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し（５０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ３溶液（５％，１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより精製し（水／アセトニトリル濃度勾配，１０〜９５％）、４５ｍｇの表題の生成物を得た。
MS(ESP): 489.1 (M+H) for C18H22Cl2N6O4S
1 H NMRδ: 1.40-1.60 (m, 2H); 1.88 (d, 2H); 2.11 (s, 3H); 2.84 (s, 3H); 3.21 (t, 2H); 3.64 (s, 3H); 4.00-4.15 (m, 2H); 4.40-4.80 (m, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.25 (s, 1H); 11.91 (s, 2H）。
実施例１６：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］ピリミジン−４−カルボン酸
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の、メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６，１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、２−メルカプトエタノール（３１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（１３９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で３時間、６５℃で撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）、１ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し（水／アセトニトリル濃度勾配，１０〜９５％）３９ｍｇの表題の化合物を得た。
MS(ESP): 474.2 (M+H) for C18H21Cl2N5O4S
1 H NMR δ: 1.40-1.55 (m, 2H); 1.83 (d, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.07-3.20 (m, 4H); 3.52-3.62 (m, 2H); 4.00-4.40 (m, 5H); 7.00 (s, 1H); 7.16 (d, 1H); 11.90 (s, 1H)。
実施例１７：メチル６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］ピリミジン−４−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例１６からも単離した。
MS(ESP): 488.2 (M+H) for C19H23Cl2N5O4S
1 H NMR δ: 1.40-1.55 (m, 2H); 1.84 (d, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.05-3.22 (m, 4H); 3.56 (t, 2H); 4.00-4.40 (m, 4H); 7.00 (s, 1H); 7.16 (d, 1H); 11.91 (s, 1H)。
実施例１８：２−クロロ−６−（４−｛［（４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１２１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、および、ＨＯＡＴ（０．０８６ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の、４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体８，０．１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を１５分間撹拌し、次に、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチンアミド塩酸塩（中間体７０，０．１９ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を添加した。２時間後に、この反応液を濃縮し、残留物を、水とＥｔＯＡｃとで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（×２）、合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ、水、および、ブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィーによって精製し（水／アセトニトリル濃度勾配，２０〜９５％）、表題の生成物を、白色の固体として得た。
MS(ES): 396 (M+1） for C17H19Cl2N5O2
1 H NMRδ: 1.46 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 3.04 (t, 2H); 4.03 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 6.74 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.69 (m, 2H); 8.15 (s, 1H); 11.59 (brs, 1H)。
実施例１９：２−（４−｛［（４−ブロモ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチンアミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｌ，１．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８８ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、および、ＨＯＡＴ（０．０６３ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の、４−ブロモ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１０，０．１ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチンアミド塩酸塩（中間体７０，０．１４ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を添加した。この反応液を一晩撹拌し、次に、真空中で濃縮し、残留物を、水とＥｔＯＡｃとで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（×２）、合わせた有機抽出物を１ＮのＨＣｌ、水、および、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で真空中で乾燥させた濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィーによって精製し、目的生成物を、白色の固体として得た。
MS(ES): 456 (M+1） for C１８H２１BrＣｌＮ５O２
1 H NMR δ: 1.09 (t, 3H); 1.47 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 3.04 (t, 2H); 3.30 (q, 2H); 4.03 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 6.79 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 11.64 (brs, 1H)。
実施例２０：２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｍｌ，０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、および、ＨＯＡＴ（０．０４２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３，０．０６０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチンアミド塩酸塩（中間体７０，０．０９６ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を添加した。この反応液を一晩撹拌し、次に、真空中で濃縮し、残留物を、水とＥｔＯＡｃとで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（×２）、合わせた有機抽出物を１ＮのＨＣｌ、水、および、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で真空中で乾燥させた濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィーによって精製し、目的生成物を、白色の固体として得た（４０ｍｇ）。
MS(ES): 431 (M+1） for C17H18Cl3N5O2
1 H NMR δ: 1.56 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.11 (t, 2H); 4.10 (m, 1H); 4.25 (m, 2H); 6.97 (s, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.69 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 11.95 (s, 1H)。
実施例２１：２−クロロ−６−（４−｛［（４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、および、ＨＯＡＴ（０．０６４ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の、４−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１３，０．０７ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチンアミド塩酸塩（中間体７０，０．１６ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を添加した。この反応液を一晩撹拌し、次に、真空中で濃縮し、残留物を、水とＥｔＯＡｃとで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（×２）、合わせた有機抽出物を１ＮのＨＣｌ、水、および、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で真空中で乾燥させた濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィーによって精製し、目的生成物を、白色の固体として得た（１３ｍｇ）。
MS(ES): 387 (M+1） for C18H19ＣｌＮ６O２
1 H NMR δ: 1.48 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.31 (s, 3H); 3.05 (t, 2H); 4.04 (m, 1H); 4.26 (m, 2H); 6.98 (s, 1H); 7.03 (s, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 12.23 (s, 1H)。
実施例２２：２−クロロ−６−（４−｛［（４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド
表題の化合物を、実施例１８と類似の方法によって、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチンアミド塩酸塩（中間体７０）と、４−クロロ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体７１）とをカップリングすることによって合成した。
MS(ES): 410 (M+1） for C18H21Cl2N5O2
1 H NMR δ: 1.10 (t, 3H); 1.45 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 2.54 (q, 2H); 3.04 (t, 2H); 4.03 (m, 1H); 4.27 (m, 2H); 6.73 (d, 1H); 6.97 (s, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 8.15 (s, 1H); 11.57 (s, 1H)。
実施例２３：２−クロロ−６−（４−｛［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド
表題の化合物を、実施例１８と類似の方法によって、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチンアミド塩酸塩（中間体７０）、および、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（市販）を用いて合成した。
MS(ES): 476 (M+1） for C18H22ＣｌＮ５O２
1 H NMR δ: 1.46 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 2.19 (s, 3H); 3.09 (t, 2H); 4.03 (m, 1H); 4.23 (m, 2H); 5.63 (s, 1H); 6.97 (s, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.69 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 10.69 (s, 1H)。
実施例２４：２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド
表題の化合物を、実施例１８と類似の方法によって、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチンアミド塩酸塩（中間体７０）と、３，４−ジクロロ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体７３）とをカップリングすることによって合成した。
MS(ES): 446 (M+1） for C18H20Cl2N5O2
1 H NMR δ: 1.12 (t, 3H); 1.56 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 2.56 (q, 2H); 3.11 (t, 2H); 4.06 (m, 1H); 4.24 (m, 2H); 6.97 (s, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.69 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 11.92 (s, 1H)。
実施例２５：２−クロロ−６−（４−｛［（３−エチル−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド
表題の化合物を、実施例１８と類似の方法によって、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチンアミド塩酸塩（中間体７０）と、３−エチル−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（市販）とをカップリングすることによって合成した。
MS(ES): 404 (M+1） for C20H26Cl3N5O2
1 H NMR δ: 0.97 (t, 3H); 1.43 (m, 2H); 1.82 (s, 3H); 1.90 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 2.65 (q, 2H); 3.07 (t, 2H); 3.99 (m, 1H); 4.22 (m, 2H); 6.96 (s, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.68 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 10.48 (s, 1H)。
実施例２６：２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジエチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド
表題の化合物を、実施例１８と類似の方法によって、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチンアミド塩酸塩（中間体７０）と、３，４−ジエチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（市販）とをカップリングすることによって合成した。
MS(ES): 418 (M+1） for C21H28ClN5O2
1 H NMR δ: 0.94-1.04 (m, 6H); 1.43 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 2.28 (q, 2H); 2.63 (q, 2H); 3.07 (t, 2H); 4.08 (m, 1H); 4.20 (m, 2H); 6.96 (s, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 10.51 (s, 1H)。
実施例２７：２−クロロ−６−（４−｛［（４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド
表題の化合物を、実施例１８と類似の方法によって、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチンアミド塩酸塩（中間体７０）と、４−クロロ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体７５）とをカップリングすることによって合成した。
MS(ES): 408 (M-1） for C18H21Cl2N5O2
1 H NMR δ: 1.47 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 3.10 (t, 2H); 4.00 (m, 1H); 4.21 (m, 2H); 6.96 (s, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.68 (s, 1H); 8.14 (s, 1H); 11.17 (s, 1H)。
実施例２８：２−クロロ−６−（４−｛［（４−シアノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド
表題の化合物を、実施例１８と類似の方法によって、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチンアミド塩酸塩（中間体７０）と、４−シアノ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（市販）とをカップリングすることによって合成した。
MS(ES): 399 (M-1） for C19H21ＣｌＮ６O２
1 H NMR δ: 1.48 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 3.08 (t, 2H); 4.01 (m, 1H); 4.21 (m, 2H); 6.96 (s, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.68 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 11.77 (s, 1H)。
実施例２９：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍｌ，１．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９８ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、および、ＨＯＡＴ（０．０７０ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３，０．１ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（中間体８１；０．１６３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を、窒素下で、室温で一晩撹拌した。この反応液を一晩撹拌し、次に、真空中で濃縮し、残留物を、水とＥｔＯＡｃとで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を１ＮのＨＣｌ、水、および、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で真空中で乾燥させた濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィーによって精製し（水／アセトニトリル濃度勾配，２０〜９５％）、目的生成物を、白色の固体として得た（５０ｍｇ）。
MS(ES): 402 (M+1） for C15H17Cl2N5O2S
1 H NMR δ: 1.58 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.17 (t, 2H); 3.81 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 7.07 (brs, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.61 (brs, 1H); 7.71 (s, 1H); 11.90 (s, 1H)。
実施例３０：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例２９と類似の方法によって、３，４−ジクロロ−５−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体７３）と、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（中間体８１）とをカップリングすることによって合成した。
MS(ES): 416 (M+1） for C16H19Cl2N5O2S
1 H NMR δ: 1.11 (t, 3H); 1.66 (m, 2H); 1.89 (m, 2H); 2.56 (q, 2H); 3.24 (t, 2H); 3.81 (m, 2H); 4.06 (m, 1H); 7.14 (brs, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.71 (brs, 1H); 7.78 (s, 1H); 11.94 (s, 1H)。
実施例３１：６−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸
水酸化リチウム（２Ｍ，４ｍｌ）を、４０℃に温め、メチル６−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（実施例７３，０．１８０ｇ，０．３９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を添加した。この反応液を４０℃で３０分間撹拌した。ＭｅＯＨを除去し、この水溶液を０℃に冷却し、これを６ＭのＨＣｌで酸性化した。この酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、に濃縮し、ピンク色の固体を得た（０．１５ｇ，８６％）。分析サンプルを、逆相ＨＰＬＣ によって精製した（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、２０〜９５％）。
MS(ES): 443 (M+1） for C１６H１７BrＣｌＮ５O３
1 H NMR δ: 1.45 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.12 (s, 3H); 3.17 (m, 2H); 3.81 (m, 2H); 4.06 (m, 1H); 6.79 (s, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.76 (d, 1H); 11.67 (s, 1H)。
実施例３２：２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸
表題の化合物を、実施例３１と類似の方法によって、メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６）から合成した。
MS(ES): 432 (M+1） for C16H16Cl3N5O3
1 H NMR δ: 1.57 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.21 (m, 2H); 4.11 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.33 (s, 1H); 11.96 (s, 1H)。
実施例３３：６−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−クロロ−Ｎ−メトキシピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、６−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（実施例３１）と、メトキシルアミン塩酸塩（市販）とをカップリングすることによって合成した。
MS(ES): 473 (M+1） for C１７H２０BrＣｌＮ６O３
1 H NMR δ: 1.43 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 3.24 (m, 2H); 3.16 (t, 3H); 4.06 (m, 1H); 4.71 (m, 2H); 6.79 (s, 1H); 7.26 (s, 1H); 7.74 (d, 1H); 11.65 (s, 1H); 11.94 (s, 1H)。
実施例３４：６−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、６−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（実施例３５）と、メトキシルアミン塩酸塩（市販）とをカップリングすることによって合成した。
MS(ES): 484 (M+1） for C１８H２３BrN６O３S
1 H NMR δ: 1.38 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 2.50 (s, 3H); 3.10 (t, 2H); 3.67 (s, 3H); 4.03 (m, 1H); 4.37 (m, 2H); 6.78 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.74 (d, 1H); 11.66 (s, 1H); 11.75 (s, 1H)。
実施例３５：６−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸
表題の化合物を、実施例７と類似の方法によって、メチル６−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（実施例７３）から合成した。
MS(ES): 455 (M+1） for C１７H２０BrN５O３S
1 H NMR δ: 1.44 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 2.12 (s, 3H); 2.46 (s, 3H); 3.12 (t, 2H); 4.06 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 6.79 (s, 1H); 7.06 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 11.67 (s, 1H); 11.66 (s, 1H)。
実施例３６：６−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、６−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（実施例３１）と、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアとをカップリングすることによって合成した。
MS(ES): 443 (M+1） for C１６H１８BrＣｌＮ６O２
1 H NMR δ: 1.45 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.12 (s, 3H); 3.18 (t, 2H); 4.06 (m, 1H); 4.39 (m, 2H); 6.79 (s, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.95 (s, 1H); 11.68 (s, 1H)。
実施例３７：２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（実施例３２）と、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアとをカップリングすることによって合成した。
MS(ES): 431 (M+1） for C１６H１７Ci３N６O２
1 H NMR δ: 1.56 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.30 (t, 2H); 4.12 (m, 1H); 4.36 (m, 2H); 7.23 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.94 (s, 1H); 11.97 (s, 1H)。
実施例３８：６−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、６−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（実施例３５）と、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア（市販）とをカップリングすることによって合成した。
MS(ES): 454 (M+1） for C１７H２１BrN６O２S
1 H NMR δ: 1.43 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.12 (s, 3H); 2.46 (s, 3H); 3.11 (t, 2H); 4.04 (m, 1H); 4.45 (brs, 2H); 6.78 (s, 1H); 7.04 (s, 1H); 7.74 (s, 2H); 7.93 (s, 1H); 11.67 (s, 1H)。
実施例３９：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ，２−ｄｉメトキシピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−カルボン酸（実施例３１１）、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。
MS(ES): 457 (M+1） for C18H22Cl2N6O4
1 H NMR δ: 1.52 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.17 (t, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.09 (m, 1H); 4.32 (m, 2H); 6.96 (s, 1H); 7.22 (d, 1H); 11.81 (s, 1H); 11.96 (s, 1H)。
実施例４０：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−エトキシ−Ｎ−メトキシピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−エトキシピリミジン−４−カルボン酸（実施例３１２）、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。
MS(ES): 471 (M+1） for C19H24Cl2N6O4
1 H NMR δ: 1.28 (t, 3H); 1.52 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.16 (t, 2H); 3.66 (s, 3H); 4.09 (m, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.32 (q, 2H); 6.95 (s, 1H); 7.22 (d, 1H); 11.80 (s, 1H); 11.96 (s, 1H)。
実施例４１：３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−クロロ−６−メトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
２，４−ジクロロ−６−メトキシ−１，３，５−トリアジン（市販）（０．０５ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍｌ）溶液を、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１，０．１ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（０．０６ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に、これを、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この水溶液をワークアップする際に、生成物の一部が沈殿し、これを、吸引ろ過によって回収した。有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、少量の不純物を含む目的生成物を得た。
MS(ESP): 419 (M+1） for C15H17Cl3N6O2
1 H NMR δ: 1.54 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.10 (t, 2H); 3.88 (t, 3H); 4.08 (m, 1H); 4.45 (t, 2H); 7.25 (d, 1H); 12.01 (s, 1H)。
実施例４２：２−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチンアミド
４ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１−［４−（アミノカルボニル）−６−クロロピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イルカルバメート（中間体１６，１００ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、無水ジエチルエーテル（２５ｍｌ）を添加した。溶媒を真空中で除去し、得られた淡褐色の固体を真空中で数時間乾燥させた。ＬＣＭＳでは、純粋な生成物である２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチンアミド塩酸塩が示された（ＭＳ Ｍ＋Ｈ：２５５）。ペンタフルオロフェニル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１７）（１０４ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）、および、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９８μｌ，０．５６４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＡ（４ｍｌ）中の２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチンアミド塩酸塩（８２ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、ろ過し、セミ分取用ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を用いて精製し、表題の化合物を得た（２８ｍｇ）。
MS(ES, M+H): 442 for C17H19ClN5O2
1 H NMR δ: 1.25 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 1.93 (s, 3H); 2.83 (m, 2H); 3.88 (m, 1H); 4.29 (m, 2H); 6.64 (d, 1H); 6.8 (s, 1H); 6.99 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.96 (s, 1H); 11.54 (s, 1H)。
実施例４３：メチル２−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチナート
ペンタフルオロフェニル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１７，１．８１ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（６８２μｌ，４．９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＡ（１０ｍｌ）中のメチル２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチナート塩酸塩（中間体９３；１．５ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この固形材料を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン混合物（７：３）で溶出させて精製し、表題の化合物を、褐色の固体として得た（１．７ｇ）。
MS(ES, M+H): 456 for C18H2-BrClN4O3
1 H NMR δ:1.39 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.00 (m, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.99 (m, 1H); 4.23 (d, 2H); 6.80 (d, 1H); 6.96 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); 11.26 (s, 1H)。
実施例４４：２−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチン酸
メチル２−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチナート（実施例４３，１．７ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させた。２Ｎ水酸化リチウム（１０ｍｌ）を添加し、この反応液を、室温で３時間撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
MS(ES, M+H): 442 for C１７H１８BrN４O３
1 H NMR δ:1.29 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 2.04 (s, 3H); 2.91 (m, 2H); 3.89 (m, 1H); 4.13 (d, 2H); 6.70 (d, 1H); 6.84 (s, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 11.26 (s, 1H)。
実施例４５：２−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−クロロ−Ｎ−メトキシイソニコチンアミド
２−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチン酸（実施例４４，１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）；ＨＡＴＵ、（１２９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）；ＨＯＡＴ（４６．２５ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１６μｌ，０．６８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中で３０分間撹拌した。メトキシルアミン塩酸塩（２８．４ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８μｌ，０．３４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、未精製の混合物をろ過し、次に、セミ分取用逆相ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製した。（２３ｍｇ）。
MS(ES, M+H): 472 for C18H21BrClN5O3
1 H NMR δ: 1.36 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 2.96 (m, 2H); 3.66 (s, 3H); 3.96 (m, 1H); 4.17 (d, 2H); 6.76 (d, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.02 (s, 1H); 7.71 (d, 1H); 11.63 (s, 1H); 11.92 (s, 1H)。
実施例４６：３，４−ジクロロ−Ｎ−（１−｛６−クロロ−４−［（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
Ｎ−［１−（４−アセチル−６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例１１５）（４９ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解させた。ピリジン（７４μｌ，０．９１３ｍｍｏｌ）、続いて、塩酸ヒドロキシルアミン（６３．４ｍｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を、セミ分取用逆相ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製した。（２８ｍｇ）。
MS(ES, M+H): 446 for C18H20Cl3N5O2
1 H NMR δ: 146 (m, 2H); 1.83 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 3.02 (m, 2H); 3.99 (m, 1H); 4.17 (d, 2H); 6.83 (s, 1H); 6.91 (s, 1H); 7.20 (s, 1H); 11.65 (s, 1H); 11.93 (s, 1H)。
実施例４７：Ｎ−（１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−クロロ−２−ピリジニル｝−４−ピペリジニル）−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（６−クロロ−４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例９５；１５０ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、ＴＥＡ（１００μｌ，０．７２４ｍｍｏｌ）を添加した。塩酸ヒドロキシルアミン（２５．２ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１時間還流した。溶媒を真空中で除去し、得られた沈殿を、ＤＭＳＯに溶解させ、セミ分取用逆相ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製した。（８０ｍｇ）。
MS(ES, M+H): 447 for C17H19Cl3N6O2
1 H NMR δ: 1.35 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.06 (s, 3H); 2.94 (m, 2H); 3..89 (m, 1H); 4.07 (d, 2H); 6.04 (brm, 2H); 6.78 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.13 (d, 1H); 9.98 (s, 1H); 11.85 (s, 1H)。
実施例４８：１−［６−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
１−（６−クロロ−４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（実施例３０８，６４ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１２ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）、および、塩化アンモニウム（８．３ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ、この混合物を１２０℃で８時間加熱した。この混合物をろ過し、セミ分取用逆相ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製した（４８ｍｇ）。
MS(ES, M+H): 456 for C17H16Cl3N7O2
1 H NMR δ: 1.67 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.66 (m, 2H); 3.79 (m, 2H); 5.19 (m, 1H); 7.17 (s, 1H); 7.39 (s, 1H); 12.24 (s, 1H)。
実施例４９：３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾｌ−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ＴＥＡ（０．２６ｍｌ，１．８６ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（１．５ｍｌ）中の、２−ブロモ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（Ｇ．Ｂ．Ｂａｒｌｉｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｂ，１９６７年，６４１；１２６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、および、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１），１９１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。スミスのマイクロ波シンセサイザーを用いて、この混合物をシングルモードのマイクロ波で１５０℃で３０分間処理した。ＥｔＯＡｃを添加し、この溶液を、水で洗浄した（２×）。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、１５８ｍｇの表題の生成物を得た。
MS(ESP): 401 (MH+) for C15H18Cl2N6O3
1 H-NMR δ: 1.73-1.86 (m, 2H); 1.97-2.01 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 3.18 (t, 2H); 3.56-3.64 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 4.08 (m, 1H); 7.34 (d, 1H); 8.02 (s, 1H); 12.19 (s, 1H)。
実施例５０：３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾｌ−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例５２で用いられた手順に類似した手順を用いて、２−ブロモ−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（Ｇ．Ｂ．Ｂａｒｌｉｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｂ，１９６７年，６４１）から開始して、３０ｍｇの表題の生成物を得た。
MS(ESP): 401 (MH+) for C15H18Cl2N6O3
1 H-NMR δ: 1.76-1.86 (m, 2H); 1.98-2.01 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 3.02 (t, 2H); 3.42-3.52 (m overlapping water, 2H); 3.65 (s, 3H); 4.03 (m, 1H); 7.35 (d, 1H); 8.28 (s, 1H); 12.06 (s, 1H)。
実施例５１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
Ｎ−ＢＯＣ−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（０．２０ｇ，０．８１ｍＭ）、および、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体１の遊離塩基）、０．１６ｇ、０．８１ｍＭ）を、１，２−ジクロロエタン（３．５ｍｌ）中で撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ，１．１ｍＭ）、続いて、酢酸（０．０５ｍｌ）を添加した。この反応液を、窒素下で、室温で一晩撹拌し、次に、エーテルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、に濃縮し、オレンジ色の油性物質を得た。この油性物質を、ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーにかけ、目的生成物を、淡黄色の固体として得た。
MS(ESP): 503 (MH+) for C22H32Cl2N4O5
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.39および1.45 (2s, 9H, 回転異性体); 1.71-1.92 (m, 1H); 1.92-2.10 (m, 2H); 2.10-2.34 (m, 5H); 2.41-2.61 (m, 1H); 2.67-2.94 (m, 3H); 3.21 (t, 1H); 3.71 (s, 3H); 3.81-4.01 (m, 2H); 4.19-4.31 (m, 1H); 6.58 (d, 1H); 9.59 (brs, 1H)。
実施例５２：メチル４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリナート
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ）−４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（実施例５１，０．１６ｇ、０．３２ｍＭ）を、ジオキサン（４．０ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素中で、室温で２０分間撹拌した。オレンジ色の混合物を濃縮し、次に、少量のＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、オレンジ色の固体を得た（０．１３０ｇ）。
MS(ESP): 403 (MH+) for C17H24Cl2N4O3
1 H-NMR （CDCl ３ ) δ: 1.51-1.70 (m, 2H); 1.70-1.82 (m, 1H); 1.89-2.04 (m, 2H); 2.18-2.34 (m, 5H); 2.36-2.48 (m, 1H); 2.77-3.01 (m, 4H); 3.07-3.20 (m, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.77-3.95 (m, 2H）。
実施例５３：４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリン
水酸化リチウムの２Ｎ溶液を７０℃に加熱した。この溶液に、アセトニトリル（１．１ｍｌ）中のメチル４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｌ−プロリナート（実施例５２，０．０８１ｇ，０．２０ｍＭ）、および、水（０．４ｍｌ）を添加し、７０℃で１０分間、次に、周囲温度で２０分間撹拌した。１Ｎ塩化水素を添加し、少量の不純物をＥｔＯＡｃを用いて抽出した。水層を凍結乾燥し、オレンジ色の固体を得て、これを、ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製した。適切な分画を回収し、濃縮し、凍結乾燥し、目的生成物を、薄オレンジ色の色の固体として得た（０．０３９ｇ）。
MS(ESP): 389 (MH+) for C16H22Cl2N4O3
1 H-NMR （D ２ O) δ: 1.80-2.02 (m, 2H); 2.11-2.33 (m, 6H); 2.85-3.04 (m, 1H); 3.15-3.41 (m, 2H); 3.48-3.73 (m, 3H); 3.92 (t, 1H); 4.04-4.20 (m, 2H); 4.27 (t, 1H)。
実施例５４：４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−［１−（３−ニトロ−２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（中間体３９）（４１ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（３７μｌ，１．３５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＡ（１ｍｌ）中のペンタフルオロフェニル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１７）：（５０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。未精製の混合物をろ過し、セミ分取用ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を用いて精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（２６ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 410 for C16H18Br N5O3
1 H NMR δ: 1.25 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 1.79 (s, 3H); 2.82 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 3.74 (m, 1H); 6.4 (d, 1H); 6.83 (m, 1H); 7.58 (d, 1H); 7.96 (d, 1H); 8.16 (d, 1H); 11.39 (s, 1H)。
実施例５５〜６９
以下の化合物を、実施例５４と類似の方法によって、ペンタフルオロフェニル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１７）、および、以下の表に示す出発原料から開始して合成した。
実施例５５〜６９：
Figure 2007505092
Figure 2007505092
実施例７０〜７３
以下の化合物を、実施例５４と類似の方法によって、ペンタフルオロフェニル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１７）、および、以下の表に示す出発原料を用いて合成した。
Figure 2007505092
実施例７４〜８５
以下の化合物を、実施例４５と類似の方法によって、２−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチン酸（実施例４４）、および、以下の表に示す市販のアミンから開始して合成した。
Figure 2007505092
Figure 2007505092
実施例８６〜８８
以下の実施例を、実施例４８と類似の方法によって、以下の表に示す出発原料から合成した。
Figure 2007505092
実施例８９〜９５
以下の化合物を、実施例１８の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル１−［４−（アミノカルボニル）−６−クロロピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イルカルバメート（中間体１６）のアミン誘導体と、以下の表に示す適切なカルボン酸とをカップリングすることによって製造した。
Figure 2007505092
実施例９５：３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（６−クロロ−４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１８と類似した方法で、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）、および、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチノニトリル塩酸塩（中間体２０３）から製造した。
MS(ES, M+H): 411, 413 for C17H16Cl3N5O。
実施例９６および９７
以下の化合物を、実施例１８と類似の方法によって、出発原料として１−（３−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（中間体３９）を用いて製造した。
Figure 2007505092
実施例９８：３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（６−クロロ−２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例４２と類似の方法によって、［１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミン塩酸塩（中間体２１２；１ｍｍｏｌ）、および、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３，１ｍｍｏｌ）から開始して合成した。
MS(ES): 410 (MH+) for C16H17Cl3N4O
1 H NMR δ: 1.38 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.94 (m, 2H); 3.92 (m, 1H); 4.10 (m, 2H); 6.57 (d, 1H); 6.71 (d, 1H); 7.08 (d, 1H); 7.42 (m, 1H); 11.71 (s, 1H)。
実施例９９：２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］イソニコチンアミド
表題の化合物を、実施例１８と類似の方法によって、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）イソニコチンアミド塩酸塩（中間体２１８）、および、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）から合成した。
MS(ES): 543 (MH+) for C23H29Cl3N6O3
1 H NMR δ: 1.42 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 3.04 (m, 4H); 3.22 (m, 2H); 3.40 (m, 8H); 3.93 (m, 3H); 4.13 (m, 2H); 3.96 (m, 2H); 6.89 (s, 1H); 7.09 (s, 1H); 7.21 (d, 1H); 8.76 (d, 1H); 11.84 (s, 1H)。
実施例１００：２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］イソニコチンアミド
表題の化合物を、実施例９９と類似の方法によって、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロ−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）イソニコチンアミド塩酸塩（中間体２１９）、および、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）から開始して合成した。
MS(ES): 559 (MH+) for C24H31Cl3N6O3
1 H NMR δ: 1.28 (m, 2H); 1.69 (m, 4H); 1.92 (s, 3H); 2.76 (m, 6H); 3.05 (m, 2H); 3.21 (m, 2H); 3.37 (d, 2H); 3.72 (m, 3H); 3.96 (m, 2H); 6.61 (s, 1H); 6.87 (s, 1H); 7.00 (s, 1H); 8.49 (d, 1H); 11.63 (s, 1H)。
実施例１０１：３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（６−クロロ−４−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝−２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１８と類似の方法によって、２−｛［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロピリジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（中間体２２０）、および、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）から開始して合成した。
MS(ES): 492 (MH+) for C19H22Cl3N5O2S
1 H NMR δ: 1.41 (m, 2H); 1.79 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 2.54 (s, 3H); 2.92 (m, 2H); 3.64 (s, 2H); 3.89 (m, 2H); 4.12 (m, 1H); 6.51 (s, 1H); 6.59 (s, 1H); 7.11 (s 1H); 8.08 (m, 1H); 11.90 (s, 1H)。
実施例１０２：４−ブロモ−Ｎ−［１−（６−クロロ−４−｛［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝−２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１８と類似の方法によって、２−｛［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロピリジン−４−イル］チオ｝−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩（中間体２２０）、および、４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１８）から開始して製造した。
MS(ES): 502 (MH+) for C１９H２３BrＣｌＮ５O２S
1 H NMR δ: 1.33 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 2.41 (s, 3H); 2.58 (m, 2H); 3.64 (s, 2H); 3.89 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 6.42 (s, 1H); 6.62 (s, 1H); 6.71 (s, 1H); 7.67 (s 1H); 7.97 (m, 1H); 11.51 (s, 1H)。
実施例１０３：２−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−ピペリジニル）イソニコチンアミド
表題の化合物を、実施例１８と類似の方法によって、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−シアノイソニコチンアミド塩酸塩（中間体１９８）、および、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）から開始して合成した。
MS(ES): 423 (MH+) for C18H18Cl2N5O2
1 H NMR δ: 1.36 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 2.01 (s, 3H); 2.17 (m, 2H); 2.90 (m, 2H); 4.08 (m, 2H); 4.32 (m, 3H); 7.05 (d, 1H); 7.67 (s, 1H); 8.06 (s, 1H); 11.73 (s, 1H)。
実施例１０４：２−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−３−ヒドロキシ−１−ピリジニウムオレート（ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍｏｌａｔｅ）
無水ＴＥＡ（０．２３ｍｌ，１．６５ｍｍｏｌ）を、無水ＮＭＰ（２ｍｌ）中のピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、および、チオフェン−２−カルボン酸−２−クロロ−ピリジニル−３−イルエステル（中間体４３，１１９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を、加圧ボトル中で、１６５℃で１８時間加熱した。褐色の溶液をＥｔＯＡｃと水とで分配し、有機相を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボキシレート（１７０ｍｇ，ＬＣＭＳ：４２０）を得た。この化合物を、ジオキサン中の４Ｎ塩酸で４５分間処理し、溶媒を真空中で除去し、乾燥させ、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルチオフェン−２−カルボキシレートを白色の固体として得た。白色の固体（０．４２１ｍｍｏｌ）を、無水ＮＭＰ（３ｍｌ）に溶解させ、ペンタフルオロフェニル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１７）（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（６４μｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、未精製の混合物をろ過し、セミ分取用ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（３０ｍｇ）（自発的に酸化させ、加水分解し、生成した表題の化合物を得た）。
MS(ES): 398 (MH+) for C１６H１９BrN４O３
1 H NMR δ: 1.29 (m, 2H); 1.47 (m, 2H); 1.82 (s, 3H); 3.72 (m, 1H); 3.90 (m, 2H); 6.47 (d, 1H); 6.78 (m, 1H); 7.07 (m, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.57 (d, 1H); 9.16 (m, 3H); 11.32 (s, 1H)。
実施例１０５：４−ブロモ−Ｎ−［１−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（中間体６６）（３００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を、室温で、ナトリウムメトキシドの０．５ＭのＭｅＯＨ溶液（９ｍｌ，４．４５ｍｍｏｌ）に溶解させ、この混合物を、７２時間還流した。溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次に、水で洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸（１０ｍｌ）で２時間処理した。溶媒を真空中で除去し、乾燥させ、過量の塩酸を除去した。この固体を、ＮＭＰ（３ｍｌ）に溶解させ、ペンタフルオロフェニル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１７）（８０ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（１３７μｌ，０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、この混合物を、セミ分取用ＨＰＬＣによって、１５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配を用いて精製し、表題の化合物を得た（２３ｍｇ）。
MS(ES): 395 (MH+) for C１７H２１BrN４O２
1 H NMR δ: 1.31 (m, 2H); 1.67 (m, 2H); 2.03 (s, 3H);2.78 (m, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.87 (m, 1H); 4.10 (d, 2H); 5.97 (d, 1H); 6.24 (d, 1H); 6.77 (d, 1H); 7.32 (t, 1H); 7.63 (d, 1H); 11.54 (s, 1H)。
実施例１０６：４−ブロモ−Ｎ−｛１−［６−クロロ−４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ＴＥＡ（０．１０ｍｌ，０．７０ｍｍｏｌ）、および、５−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロピリジン−４−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（５Ｈ）−オン塩酸塩（中間体５１，０．１０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、ペンタフルオロフェニル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１７）（０．１２ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、これを、セミ分取用ＨＰＬＣによって、水／アセトニトリルとＴＦＡ混合物で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（１８ｍｇ）。
MS(ES): 480 (MH+) for C18H18ClBrN６O３
1 H NMR δ: 1.42 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.05 (m, 2H); 4.02 (m, 1H); 4.29 (d, 2H); 6.84 (d, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.11 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 11.70 (s, 1H); 12.96 (s, 1H)。
実施例１０７：４−ブロモ−Ｎ−｛１−［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例４４の合成の際の副産物として得た（６９ｍｇ）。
MS(ES)：４７１ （MH+) for C１７H２０Br２N４O２
1 H NMR δ: 1.34 (m, 2H); 1.74 (m, 2H); 1.93 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.84 (m, 2H); 3.93 (m, 1H); 4.26 (d, 2H); 6.40 (d, 1H); 6.78 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 11.48 (s, 1H) 。
実施例１０８：３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［６−クロロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール（０．０２１ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［６−クロロ−４−（ヒドラジノカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例３０９）（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を、室温で６時間撹拌した。この混合物をろ過し、セミ分取用ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）混合物で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（１５ｍｇ）。
MS(ES):471 (MH+) for C18H17Cl3N6O3
1 H NMR δ: 1.47 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.15 (m, 3H); 3.06 (m, 2H); 4.01 (m, 1H); 4.18 (d, 2H); 6.87 (s, 1H); 7.02 (s, 1H); 7.20 (d, 1H); 11.91 (s, 1H); 12.87 (s, 1H)。
実施例１０９：１−［４−（アミノカルボニル）−６−クロロ−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
２−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド（中間体６２；１２３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１８）（９８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、および、トリフェニルホスフィン（１３８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ中で撹拌し、０℃に冷却した。ＤＥＡＤ（８３μｌ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で１８時間撹拌した。この混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（１１ｍｇ）。
MS(ES):441 (MH+) for C17H18BrClN4O3
1 H NMR δ: 1.69 (m, 2H); 1.97 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 3.58 (m, 2H); 3.91 (m, 2H); 5.18 (m, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.03 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); 8.17 (s, 1H); 12.08 (s, 1H)。
実施例１１０：１−［６−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例４８と類似の方法によって、１−（６−クロロ−４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（実施例３３０）から開始して合成した。
MS(ES):468 (MH+) for C17H17BrClN7O2
1 H NMR δ: 1.69 (m, 2H); 1.97 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 3.58 (m, 2H); 3.91 (m, 2H); 5.18 (m, 1H); 6.86 (d, 1H); 7.03 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); 8.17 (s, 1H); 12.08 (s, 1H)。
実施例１１１：３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［６−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．０３ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、および、ＨＡＴＵ（０．０８ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３，０．０４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を５分間撹拌し、１−［６−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン塩酸塩（中間体５６）（０．０７４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、をろ過し、セミ分取用ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）混合物で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（１００ｍｇ）。
MS(ES):457 (MH+) for C18H17Cl3N6O2
1 H NMR δ: 1.50 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 3.09 (m, 2H); 4.04 (m, 1H); 4.20 (d, 2H); 7.08 (s, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.28 (s, 1H); 9.80 (s, 1H); 11.91 (s, 1H)。
実施例１１２：１−［６−クロロ−４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．１ｍｌ）を、室温で、１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−クロロピリジン−２−イル｝ピペリジン−４−イル３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（実施例１１４）（０．０７ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の１，１，１−トリエトキシエタン（１．０ｍｌ）の溶液に添加した。この混合物を、室温で１時間撹拌した。この混合物を、セミ分取用ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）混合物で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（２１ｍｇ）。
MS(ES):458 (MH+) for C18H16Cl3N5O3
1 H NMR δ: 1.66 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.67 (m, 2H); 3.79 (m, 2H); 5.18 (m, 1H); 7.09 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 9.80 (s, 1H); 12.23 (s, 1H)。
実施例１１３：２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−ピペリジニル）−Ｎ−メトキシイソニコチンアミド
表題の化合物を、実施例４５と類似の方法によって、２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチン酸（実施例１５３）、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。
MS(ES): 462 (MH+) for C18H20Cl3N5O3
1 H NMR δ: 1.46 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 3.05 (m, 2H); 3.68 (s, 3H); 4.00 (m, 1H); 4.16 (d, 2H); 6.82 (s, 1H); 7.04 (s, 1H); 7.1 9 (d, 1H); 11.91 (s, 1H)。
実施例１１４：１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−クロロ−２−ピリジニル｝−４−ピペリジニル３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例４７と類似の方法によって、１−（６−クロロ−４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（実施例３０８）から合成した。
MS(ES): 446 (MH+) for C17H18Cl3N5O3
1 H NMR δ: 1.48 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 2.04 (s, 3H); 3.43 (m, 2H); 3.60 (d, 2H); 5.01 (m, 1H); 6.72 (s, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.35 (s, 2H); 9.91 (s, 1H); 12.09 (s, 1H)。
実施例１１５：Ｎ−［１−（４−アセチル−６−クロロ−２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１８と類似の方法によって、１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロピリジン−４−イル］エタノン塩酸塩（中間体１９７）、および、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）から開始して合成した。
MS(ES): 431 (MH+) for C18H19Cl3N4O2
1 H NMR δ: 1.46 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.14 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 3.05 (m, 2H); 4.00 (m, 1H); 4.21 (d, 2H); 6.94 (s, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.21 (s, 1H); 11.91 (s, 1H)。
実施例１１６：Ｎ−［１−（４−アセチル−６−クロロ−２−ピリジニル）−４−ピペリジニル］−４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例４２と類似の方法によって、１−１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロピリジン−４−イル］エタノン塩酸塩（中間体１９７）、および、４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１８）から開始して合成した。
MS(ES): 441 (MH+) for C18H20BrClN5O2
1 H NMR δ: 1.38 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 2.57 (s, 3H); 2.99 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 4.26 (d, 2H); 6.78 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.18 (s, 1H); 7.73 (d. 1H); 11.64 (s, 1H)。
実施例１１７：２−クロロ−Ｎ−メトキシ−６−（４−｛［（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−ピペリジニル）イソニコチンアミド
表題の化合物を、実施例４５と類似の方法によって、２−クロロ−６−（４−｛［（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチン酸（実施例３３２）、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。
MS(ES): 392 (MH+) for C18H22BrClN5O3
1 H NMR δ: 1.36 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 2.12 (s, 3H); 2.96 (m, 2H); 3.66 (s, 3H); 3.96 (m, 1H); 4.20 (m, 2H); 5.72 (s, 3H); 6.59 (s, 1H); 6.81 (s, 1H); 7.03 (s, 1H); 7.56 (d 1H); 11.11 (s, 1H); 11.92 (s, 1H)。
実施例１１８：Ｎ−｛１−［６−アミノ−２−（メチルスルファニル）−４−ピリミジニル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）、および、ＨＡＴＵ（０．２３９ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）（０．１２２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を５分間撹拌し、６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン塩酸塩（中間体４６）（０．２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で１８時間撹拌した。未精製の混合物をろ過し、セミ分取用ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製し、表題の生成物を得た（４２ｍｇ）。
MS(ES): 417 (MH+) for C16H20Cl２N６OS
1 H NMR δ: 1.22 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 1.92 (s, 3H); 2.84 (m, 2H); 3.78 (m 4H); 5.25 (s, 1H); 5.52 (s, 1H); 6.50 (m, 2H); 11.72 (s, 1H)。
実施例１１９：Ｎ−｛１−［６−（アセチルアミノ）−２−（メチルスルファニル）−４−ピリミジニル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１１８と類似の方法によって、Ｎ−［６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］アセトアミド塩酸塩（中間体６９）、および、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）から開始して合成した。
MS(ES): 456 (MH+) for C16H20Cl２N６OS
1 H NMR δ: 1.39 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 1.99 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 2.36 (s, 3H); 2.99 (m, 2H); 3.95 (m, 1H); 4.23 (m, 2H); 7.09 (s, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.50 (q, 1H); 8.46 (dd, 1H); 10.31 (s, 1H); 11.88 (s, 1H)。
実施例１２０：Ｎ−｛１−［６−（アセチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ｍＣＰＢＡ（０．１１ｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のＮ−｛１−［６−（アセチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例１１９）、０．１５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を、室温で３時間撹拌し、これを、セミ分取用ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（５ｍｇ）。
MS(ES): 473 (MH+) for C18H22Cl2N6O3S
1 H NMR δ: 1.42 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 2.06 (s, 3H); 2.13 (s, 3H); 2.76 (s, 3H); 4.02 (m, 4H); 7.21 (d, 1H); 7.42 (s, 1H); 10.81 (s, 1H); 11.94 (s, 1H)。
実施例１２１：Ｎ−｛１−［６−（アセチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１２０と類似の方法によって、Ｎ−｛１−［６−（アセチルアミノ）−２−（メチルスルフィニル）−４−ピリミジニル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例１２０）から開始して合成した。
MS(ES): 489 (MH+) for C18H22Cl2N6O4S
1 H NMR δ: 1.48 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 2.14 (s, 3H); 3.13-3.26 (m, 2H); 3.29 (s, 3H); 4.04 (m, 2H); 4.18 (m, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.51 (s, 1H); 10.89 (s, 1H); 11.93 (s, 1H)。
実施例１２２：４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾｌ−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１と類似の方法によって、４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体５７）と、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（市販）とをカップリングすることによって合成した。
MS(ESP): 380.1 (M+H) for C１６H２２BrN５O
1 H NMR δ: 1.45 (m, 2H); 1.72 (d, 2H); 2.04 (m, 2H); 2.12 (s, 3H); 2.75 (d, 2H); 3.50 (s, 2H); 3.65 (s, 3H); 3.72 (m, 1H); 6.74 (s, 1H); 6.81 (s, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.69 (d, 1H); 11.62 (s, 1H)。
実施例１２３：エチル２−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体５７，０．４１ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．４２ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）、および、エチル２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（０．３０ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＤＭＦ（５ｍｌ）中で合わせ、５０℃で１８時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１０％）、２７５ｍｇの表題の化合物を得た。
MS(ESP): 439.2 (M-H) for C１７H２１BrN４O３S
1 H NMR δ: 1.28 (t, 3H); 1.56 (m, 2H); 1.87 (d, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.18 (t, 2H); 3.81-4.10 (m, 3H); 4.24 (q, 2H); 6.83 (s, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.81 (d, 1H); 11.54 (s, 1H)。
実施例１２４：４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１２３と類似の方法によって、４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体５７）と、２−ブロモ−１，３−チアゾール（市販）とをカップリングすることによって合成した。
MS(ESP): 369.1 (M+H) for C１４H１７BrN４OS
1 H NMRδ: 1.57 (m, 2H); 1.86 (d, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.16 (t, 2H); 3.87-4.10 (m, 3H); 6.82 (s, 1H); 6.86 (s, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.81 (d, 1H); 11.68 (s, 1H)。
実施例１２５：Ｎ−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１２３と類似の方法によって、４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体５７）と、２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール（市販）とをカップリングすることによって合成した。
MS(ESP): 419.1 (M+H) for C１８H１９BrN４OS
1 H NMR δ: 1.58 (q, 2H); 1.91 (d, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.31 (t, 2H); 3.95-4.15 (m, 3H); 6.82 (s, 1H); 7.07 (t, 1H); 7.28 (t, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.76-7.82 (m, 2H); 11.70 (s, 1H)。
実施例１２６：エチル５−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例１２３と類似の方法によって、４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体５７）と、５−クロロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸エステル（Ｄｅｍａｒｅｅ，Ｐ等，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ １９７７年，５５（２）２４３〜５０）とをカップリングすることによって合成した。
MS(ESP): 442.0 (M+H) for C１６H２０BrN５O３S
1 H NMR δ: 1.32 (t, 3H); 1.58 (m, 2H); 1.92 (d, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.41 (t, 2H); 3.85-4.10 (m, 3H); 4.36 (q, 2H); 6.82 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 11.70 (s, 1H)。
実施例１２７：２−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１２３と類似の方法によって、４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体５７）と、２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，５７９９）とをカップリングすることによって合成した。
MS(ESP): 412.0 (M+H) for C15H18BrN5O2S
1 H NMR δ: 1.54 (m, 2H); 1.86 (d, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.21 (t, 2H); 3.87-4.10 (m, 3H); 6.82 (s, 1H); 7.16 (s, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.81 (d, 1H); 11.69 (s, 1H)。
実施例１２８：５−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸
表題の化合物を、実施例３１と類似の方法によって、エチル５−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（実施例１２６）から合成した。
MS(ESP): 414.0 (M+H) for C14H16BrN5O3S
1 H NMR δ: 1.58 (m, 2H); 1.87 (d, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.28 (t, 2H); 3.88 (d, 2H); 4.01 (m, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.82 (s, 1H); 11.71 (s, 1H)。
実施例１２９：２−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
表題の化合物を、実施例３１と類似の方法によって、エチル２−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（実施例１２３）から合成した。
MS(ESP): 413.0 (M+H) for C15H17BrN4O3S
1 H NMR δ: 1.56 (m, 2H); 1.86 (d, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.17 (t, 2H); 3.90 (d, 2H); 4.00 (m, 1H); 6.83 (s, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 11.72 (s, 1H)。
実施例１３０：４−ブロモ−Ｎ−［１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１２３と類似の方法によって、４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体５７）と、２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボニトリルとをカップリングすることによって合成した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７７年，１８（２１），１８１３）。
MS(ESP): 394.0 (M+H) for C15H16BrN5OS
1 H NMR δ: 1.56 (m, 2H); 1.88 (d, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.24 (t, 2H); 3.89 (d, 2H); 4.02 (m, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.98 (s, 1H); 11.69 (s, 1H)。
実施例１３１：４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１２３と類似の方法によって、４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体５７）と、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールとをカップリングすることによって合成した（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７１年，４９，２１３９）。
MS(ESP): 368.0 (M+H) for C13H18BrN7O
1 H NMR δ: 1.66 (m, 2H); 1.85 (d, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.10 (t, 2H); 3.64 (d, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.99 (m, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.84 (d, 1H); 11.68 (s, 1H)。
実施例１３２：４−ブロモ−Ｎ−［１−（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１２３と類似の方法によって、４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体５７）と、２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリルとをカップリングすることによって合成した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９７７年，２１，１８１３）。
MS(ESP): 394.0 (M+H) for C15H16BrN5OS
1 H NMR δ: 1.56 (m, 2H); 1.90 (d, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.35 (t, 2H); 3.97 (d, 2H); 4.05 (m, 1H); 6.82 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 8.04 (s, 1H); 11.70 (s, 1H)。
実施例１３３：２−（４−｛［（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１２３と類似の方法によって、４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体５７）と、２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミドとをカップリングすることによって合成した（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，５７９９）。
MS(ESP): 412.0 (M+H) for C15H18BrN5O2S
1 H NMR δ: 1.57 (m, 2H); 1.86 (d, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.18 (t, 2H); 3.90-4.10 (m, 3H); 6.82 (s, 1H); 7.39 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.46 (s, 1H); 7.81 (d, 1H); 11.68 (s, 1H)。
実施例１３４：メチル６−クロロ−４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキシレート
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１；５９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、メチル４，６−ジクロロキノリン−２−カルボキシレート（ＦＲ Ａｌｅｘａｎｄｒｅ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３，５９：１４１３；５７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍｌ）の、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）溶液を、マイクロ波反応器中で３０分間、１８０℃に加熱した。この反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、次に、１ＮのＮａＯＨ（２５ｍｌ）、水（２×２５ｍｌ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製の固体を、溶出液としてＥｔＯＡｃを用いて、中性シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、３７ｍｇの表題の化合物を得た；ＭｅＯＨから結晶化し、白色の固体を得た。
MS(ES+): 494.95/496.95/498.90 for C22H21Cl3N4O3
1 H NMR δ: 1.85 (m, 2H); 1.954 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.98 (m, 2H); 3.49 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.97 (m, 1H); 7.24 (d, 1H, J = 7.９１); 7.50 (s, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.02 (d, 1H, J = 9.０４); 11.93 (s, 1H)。
実施例１３５：４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、中間体２と類似の方法によって、４−ブロモ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体５７）と、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸とをカップリングすることによって合成した（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，７９，１７４５）。
MS(ESP): 497.0 (M+H) for C21H20BrF3N4O2
1 H NMR δ: 1.50 (q, 2H); 1.93 (d, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.23 (m, 2H); 4.07 (m, 1H); 4.40 (m, 2H); 6.77 (s, 1H); 6.83 (s, 1H); 7.37 (t, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 11.70 (s, 1H); 12.23 (s, 1H)。
実施例１３６：４−ブロモ−Ｎ−｛１−［６−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル｝−Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１８と類似の方法によって、１−［６−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（中間体６４）、および、ペンタフルオロフェニル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１７）から開始して合成した。
MS(ES): 481 (M+H) for C18H20BrlN8O
1 H NMR δ: 1.54 (m, 4H); 2.04 (s, 3H); 2.72 (s, 3H); 2.95 (t, 2H); 4.21 (d, 2H); 4.46 (t, 1H); 6.30 (s, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.17 (s, 1H); 11.29 (s, 1H)。
実施例１３７：４−ブロモ−Ｎ−｛１−［６−クロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例４２と類似の方法によって、１−［６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン（中間体６５）、および、ペンタフルオロフェニル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体１７）から開始して合成した。
MS(ES): 481 (M+H) for C18H20BrClN8O
1 H NMR δ: 1.49 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 2.14 (s, 3H); 3.11 (m, 2H); 4.06 (m, 1H); 4.31 (m, 2H); 4.34 (s, 3H); 6.82 (s, 1H); 7.07 (s, 1H); 7.16 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 11.68 (s, 1H)。
実施例１３８：エチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
エチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例２７６；５０ｍｇ；０．１０５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭに溶解させ、−７８℃に冷却した。１Ｍ三臭化ホウ素／ＤＣＭ（１０５μｌ；０．１０５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を、−７８℃で１５分間、次に、室温で４時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を真空中で濃縮し、表題の化合物を得た（２０ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 461 for C18H22Cl2N4O4S
1 H NMR δ: 1.16-1.19 (t, 3H); 1.56-1.61 (brs, 2H); 1.84-1.87 (d, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.24 (t, 2H); 3.88 (d, 2H); 4.00 (brs, 1H); 4.11-4.13 (q, 2H); 4.55 (s, 1H); 7.21-7.23 (d, 1H); 11.91 (s, 1H)。
実施例１３９：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］イソニコチン酸
ナトリウム（１５５ｍｇ，６．７４ｍｍｏｌ）、および、２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．６７７ｍｌ，６．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中で一緒に撹拌した。メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチナート（実施例３３３；２００ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩還流し、次に、室温にし、１０％ＨＣｌで酸性化した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分離させた。有機層を、水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させ、目的生成物を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって、水／アセトニトリル／ＴＦＡ混合物で溶出させて精製し、目的生成物を得た（６０ｍｇ）。
MS(ES): 484 (MH+) for C21H27Cl2N5O4
1 H NMR δ: 1.57 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.85 (s, 6H); 3.09 (m, 2H); 4.07 (m, 1H); 4.24 (m, 2H); 4.55 (m, 2H); 6.46 (s, 1H); 6.83 (s, 1H); 7.20 (d, 1H); 9.52 (brs, 1H); 11.98 (s, 1H); 13.41 (brs, 1H)。
実施例１４０〜１４７
以下の化合物を、実施例１３９と類似の方法によって、メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチナート（実施例３３３）、および、以下の表に示す市販のアルコールから開始して合成した。
Figure 2007505092
Figure 2007505092
実施例１４８：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−（２−メトキシエトキシ）イソニコチナート
ｔｅｒｔ−ブチルクロロアセテート（２８ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）を、２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−（２−メトキシエトキシ）イソニコチン酸（６０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）（実施例１４１）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に添加し、続いて、フッ化セシウム（４７ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２４時間撹拌した。この混合物をろ過し、ＨＰＬＣによって水／アセトニトリル／ＴＦＡ混合物で溶出させて精製し、目的生成物を得た（２０ｍｇ）。
MS(ES): 585 (MH+) for C26H34Cl2N4O7
1 H NMR δ: 0.96 (s, 9H); 1.37 (m, 2H); 1.67 (m, 2H); 1.97 (s, 3H); 2.85 (m, 2H); 3.09 (s, 3H); 3.44 (m, 2H); 3.84 (m, 1H); 3.99 (m, 2H); 4.14 (m, 3H); 5.73 (s, 1H); 6.16 (s, 1H); 6.55 (s, 1H); 7.00 (d, 1H); 11.75 (s, 1H)。
実施例１４９：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−メトキシイソニコチンアミド
表題の化合物を、実施例８に関して説明されているようにして、２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］イソニコチン酸（実施例１３９）酸、および、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩から製造した。
MS(ES): 513 (MH+) for C22H30Cl2N6O4
1 H NMR δ: 1.56 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.85 (s, 6H); 3.08 (m, 2H); 3.70 (s, 3H); 4.19 (m, 1H); 4.52 (d, 2H); 4.54 (m, 2H); 6.34 (s, 1H); 6.69 (s, 1H); 7.20 (d, 1H); 11.85 (s, 1H); 11.98 (s, 1H)。
実施例１５０：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−［２−（プロピオニルオキシ）エトキシ］イソニコチン酸
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）イソニコチン酸（実施例１４２）（１９９ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解させた。塩化プロパノイル（３７．８３μｌ、０．４３５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、目的生成物を得た。粗生成物を、ＤＭＳＯに溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって水／アセトニトリル／ＴＦＡ混合物で溶出させて精製し、目的生成物を得た（３５ｍｇ）。
MS(ES): 513 (MH+) for C22H26Cl2N4O6
1 H NMR δ: 1.01 (t, 3H); 1.57 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.31 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 4.05 (m, 1H); 4.23 (m, 2H); 4.33 (m, 2H); 4.44 (m, 2H); 6.40 (s, 1H); 6.79 (s, 1H); 7.43 (d, 1H); 12.17 (s, 1H); 13.62 (m, 1H)。
実施例１５１：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−６−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−６−（メチルスルフィニル）イソニコチンアミド（実施例１５２）（９０ｍｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させた。ｍＣＰＢＡ（３２ｍｇ，０１８５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で１２時間撹拌した。未精製の混合物を希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。褐色の油性物質を、フラッシュクロマトグラフィーによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（１１ｍｇ）。
MS(ES)(M+H): 504 for C19H23Cl2N5O5S
1 H NMR δ: 1.53 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 2.03 (s, 3H); 2.97 (m, 2H); 3.12 (s, 3H); 3.62 (s, 3H); 4.07 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 7.16 (d, 1H); 7.30 (s, 2H); 11.87 (s, 1H); 12.05 (s, 1H)。
実施例１５２：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−６−（メチルスルフィニル）イソニコチンアミド
メチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−（メチルスルフィニル）イソニコチナート（実施例３３４；２００ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、２Ｎ水酸化リチウム（１０ｍｌ）で４５分間撹拌しながら処理した。この混合物を氷槽中で冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化した。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、酸誘導体を褐色の固体として得た（ＬＣＭＳでは、４５９のピークを示した）。この酸（９５ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）を、実施例８と類似した方法で、メトキシアミン塩酸塩（１７．３ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）で処理し、表題の化合物を得た。（３０ｍｇ）。
MS(ES)(M+H): 488 for C19H23Cl2N5O4S
1 H NMR δ: 1.58 (m, 2H); 1.92 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 2.80 (s, 3H); 3.18 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 4.12 (m, 1H); 4.29 (m, 2H); 7.08 (s, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.34 (s, 1H); 11.96 (s, 1H); 12.17 (s, 1H)。
実施例１５３：２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチン酸
表題の化合物を、実施例４４と類似した方法で、メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチナート（実施例３３３）から製造した。
MS(ES)(M+H): 431 for C17H17Cl3N4O3
1 H NMR δ: 1.64 (m, 2H); 2.00 (m, 2H); 2.46 (s, 3H); 3.46 (m, 2H); 4.40 (m, 1H); 4.55 (m, 2H); 7.21 (s, 1H); 7.27 (s, 1H); 7.59 (d, 1H); 12.13 (s, 1H); 14.06 (brs, 1H)。
実施例１５４：２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸
水素化ナトリウム（０．０９７ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシエチルカルバメート（０．６２ｍｌ，４．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、窒素雰囲気下で添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温に温めた。メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６，０．３０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。この反応液を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＴＨＦを減圧下で除去した。この水溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、褐色の油性物質を得て、これを、セミ分取用逆相ＨＰＬＣによって、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製した。
MS(ES) MH+: 557 for C23H30Cl2N6O6
1 H NMR δ: 1.36 (s, 9H); 1.53 (m, 2H); 1.89 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 3.27 (m, 2H); 4.09 (m, 1H); 4.24 (t, 2H); 4.53 (brs, 2H); 7.00 (t, 1H); 7.05 (s, 1H); 7.23 (d, 1H); 11.96 (s, 1H)。
実施例１５５〜１６２
以下の化合物を、実施例１５４と類似の方法によって、市販のアルコール、および、水素化ナトリウムから開始して、生成したアルコキシドを、その状態で、メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６）と反応させることによって合成した。市販のアルコールは、以下の表で示される。
Figure 2007505092
Figure 2007505092
実施例１６３：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−４−カルボン酸
表題の化合物を、実施例１４と類似の方法によって、６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−４−カルボン酸（実施例１５６）から開始して合成した。
MS(ES) MH+: 520 for C19H23Cl2N5O6S
1 H NMR δ: 1.54 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.00 (s, 3H); 3.14 (t, 2H); 3.55 (m, 2H); 4.03 (m, 1H); 4.28 (m, 2H); 4.55 (t, 2H); 7.01 (s, 1H); 7.16 (d, 1H); 11.90 (s, 1H)。
実施例１６４〜１６８
以下の化合物を、実施例８と類似の方法によって、対応するカルボン酸誘導体、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。開始のカルボン酸誘導体は、以下の表で示される。
Figure 2007505092
実施例１６９：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メトキシピリミジン−４−カルボキサミド
６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−メトキシピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３１３；０．６０ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（４：１；２．５ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。この溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍｌ）を添加し、これを次に、ゆっくり室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を、高濃度の水酸化アンモニウムで中性化し、ＴＨＦを真空中で除去した。この混合物を、水（４ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を、逆相クロマトグラフィーによって、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製した（３３ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 517 for C20H26Cl2N6O6
1 H NMR δ: 1.52 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.18 (t, 2H); 3.43 (d, 2H); 3.67 (s, 3H); 4.08 (m, 1H); 4.17 (m, 2H); 4.30 (m, 2H); 4.35 (m, 1H); 6.96 (s, 1H); 7.22 (d, 1H); 11.81 (s, 1H); 11.96 (s, 1H)。
実施例１７０：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−２−［２−（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例１６５，０．１０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（０．０６７ｇ，０．３８７ｍｍｏｌ、７０％）を添加し、次に、この反応液を、室温に温め、４時間撹拌した。さらに当量のｍＣＰＢＡを添加し、この混合物を一晩撹拌した。亜硫酸ナトリウム溶液（５％，３ｍｌ）を添加し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させ、白色の固体を得て、これを、逆相クロマトグラフィーによって、（水中の２０％〜７５％アセトニトリル，０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（４４ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 549 for C20H26Cl2N6O6S
1 H NMR δ: 1.52 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 3.05 (s, 3H); 3.18 (t, 2H); 3.60 (t, 2H); 3.67 (s, 3H); 4.10 (m, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.64 (t, 2H); 7.00 (s, 1H); 7.21 (d, 1H); 11.86 (s, 1H); 11.95 (s, 1H)。
実施例１７１：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エトキシ｝ピリミジン−４−カルボキサミド
メタン塩化スルホニル（０．０３２ｍｌ，０．４１２ｍｍｏｌ）を、０℃で、２−（２−アミノエトキシ）−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３１９，０．２０ｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１ｍｌ，０．８２４ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（３ｍｌ）の溶液に滴下して添加した。この反応液を、０℃で、１５分間撹拌し、次に、水でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、および、ブラインで洗浄した。これを、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させ、褐色の固体を得て、これを、逆相ＨＰＬＣ によって精製した（水中の３０％〜３５％アセトニトリル，０．１％ＴＦＡ）、表題の化合物を得た（７０ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 564 for C20H27Cl2N7O6S
1 H NMR δ: 1.52 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.93 (s, 3H); 3.18 (t, 2H); 3.29 (m, 2H); 3.67 (s, 3H); 4.20 (m, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.34 (t, 2H); 6.98 (s, 1H); 7.23 (m, 2H); 11.82 (s, 1H); 11.97 (s, 1H)。
実施例１７２：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸（実施例１７３）、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。
MS(ES) MH+: 443 for C17H20Cl2N6O4
1 H NMR δ: 1.54 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.25 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 4.10 (m, 2H); 4.39 (br s, 1H); 6.55 (s, 1H); 7.24 (d, 1H); 11.97 (s, 1H); 12.11 (s, 1H); 1H underneath water peak。
実施例１７３：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−カルボン酸
表題の化合物を、実施例１５４と類似の方法によって、２−フリルメタノール（市販）、および、水素化ナトリウムから開始して、生成したアルコキシドを、その状態で、メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６）と反応させることによって合成した。逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、所望の生成物の加水分解が起こり、表題の化合物が形成された。
MS(ES) MH+: 414 for C16H17Cl2N5O4
1 H NMR δ: 1.54 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.26 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 4.09 (m, 2H); 4.49 (br s, 1H); 6.68 (s, 1H); 7.24 (d, 1H); 11.97 (s, 1H); 1H buried underneath water peak。
実施例１７４：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−メトキシピリミジン−４−カルボン酸
水酸化リチウム（２Ｍ，４ｍｌ）を、４０℃に温め、メチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−メトキシピリミジン−４−カルボキシレート（実施例３１５，０．３０ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を添加した。反応温度を６０℃に高め、これをその温度で３時間撹拌した。ＭｅＯＨを除去し、この水溶液を０℃に冷却し、次に、１ＮのＨＣｌで酸性化した。沈殿を、吸引ろ過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、表題の化合物を得た（０．１３ｇ）。
MS(ES) MH+: 428 for C17H19Cl2N5O4
1 H NMR δ: 1.54 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.24 (t, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.04 (m, 1H); 4.49 (d, 2H); 6.50 (s, 1H); 7.22 (d, 1H); 11.97 (s, 1H); 13.23 (s, 1H)。
実施例１７５：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ，６−ｄｉメトキシピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−メトキシピリミジン−４−カルボン酸（実施例１７４）、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。
MS(ES) MH+: 457 for C18H22Cl2N6O4
1 H NMR δ: 1.51 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.11 (t, 2H); 3.69 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.06 (m, 1H); 4.67 (brs, 2H); 6.45 (s, 1H); 7.20 (d, 1H); 11.83 (s, 1H); 11.96 (s, 1H)。
実施例１７６：２−（ブチルチオ）−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２３９．５ｍｇ，９．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、１−ブタンチオール（１．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液で処理した。この反応混合物を、ゆっくり室温に温めた。減圧下で濃縮し、白色の固体を得て（１．０２ｇ）、これは、上記チオールのナトリウム塩とみなされた。メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６）（５００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、および、上記チオールのナトリウム塩（６２７ｍｇ，５．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍｌ）中で合わせ、９０℃で、窒素下で１時間加熱した。室温に冷却しながら、この反応溶液を、ＥｔＯＡｃ、水で希釈し、次に、１ＮのＨＣｌで酸性化した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機部分を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、褐色の油性物質を得た。粗生成物の一部を、分取用ＨＰＬＣによって、２０〜６０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配を用いて精製し、表題の化合物のＴＦＡ塩を得た（５０ｍｇ）。
MS(ES + ): 486.22, 488.22
1 H NMR δ: 0.83 (t, 3H); 1.32 (m, 2H); 1.4 (m, 2H); 1.58 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 3.0 (t, 2H); 3.14 (m, 2H); 4.04 (m, 2H); 4.27 (m, 1H); 6.98 (s, 1H); 7.16 (d, 1H); 11.90 (s, 1H); carboxylic acid proton not visible。
実施例１７７〜１８１
以下の化合物を、実施例１７６と類似の方法によって、市販のチオール、および、水素化ナトリウムから、生成したナトリウム塩を、その状態で、メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６）と反応させることによって合成した。適切なチオールは、以下の表で示される。
Figure 2007505092
Figure 2007505092
実施例１８２〜１８５
以下の化合物を、実施例８と類似の方法によって、以下の表に記載の酸と、メトキシルアミン塩酸塩とをカップリングすることによって合成した。
Figure 2007505092
実施例１８６〜１８９
以下の化合物を、実施例１０と類似の方法によって、上記の表に記載のチオエーテルを、ｍＣＰＢＡで酸化するによって合成した。
Figure 2007505092
実施例１９０：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド
６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（イソプロピルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（実施例１８０；２００ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）、アンモニア溶液（ＭｅＯＨ中，２Ｍ，０．４３ｍｌ，０．８４６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０６ｍｌ，０．４２３ｍｍｏｌ）、および、ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中で合わせ、室温で１時間撹拌した。この反応液を、ＥｔＯＡｃ、水で希釈し、有機部分を、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、および、ブラインで連続的に洗浄した。有機部分を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、オフホワイト色の固体を得た（３１２ｍｇ）。粗生成物を、分取用ＨＰＬＣによって、４０〜７０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配を１４分にわたり用いて精製し、表題の化合物を、白色の固体として得た。
MS(ES - ): 469.06, 471.18
1 H NMR δ: 1.27 (d, 6H); 1.49 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 2.10 (s, 3H); 3.12 (m, 2H); 3.86 (m, 3H); 4.04 (m, 2H); 4.25 (m, 1H); 6.97 (s, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.68 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 11.90 (s, 1H)。
実施例１９１：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−２−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−カルボン酸（実施例３３５）、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。
MS(ES - ): 494.67, 496.66
1 H NMR δ: 1.49 (m, 2H); 1.85 (m, 6H); 2.11 (s, 3H); 3.17 (m, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.7 (m, 4H); 4.04 (m, 2H); 4.28 (m, 1H); 6.67 (s, 1H); 7.17 (d, 1H); 11.86 (s, 1H); 11.91 (s, 1H)。
実施例１９２：３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［２−クロロ−６−（ヒドラジノカルボニル）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６）（５００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．０３５ｍｌ，１．１２ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（０．１６ｍｌ，１．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中で合わせ、室温で撹拌した。１．５時間以内に、白色の沈殿が形成された。この反応液をさらに３０分間撹拌し、次に、沈殿を、吸引ろ過によって回収し、３７７ｍｇの表題の化合物を得た。１００ｍｇの粗生成物を、分取用ＨＰＬＣによって、４０〜７０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配を１４分にわたり用いて精製し、２３ｍｇの表題の化合物を得た。
MS(ES - ): 446.21, 448.20
1 H NMR δ: 1.47 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.1 (m, 2H); 4.06 (m, 2H); 4.35 (m, 2H); 4.77 (m, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.18 (s, 1H); 9.85 (m, 1H); 11.91 (s, 1H)。
実施例１９３：Ｎ−アリル−２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中の、メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６）（１００ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）を、アリルアミン（０．０２５ｍｌ，０．３３６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２．２９ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ＤＣＭ複合体（９．１４ｍｇ，０．０１１２ｍｍｏｌ）、および、Ｄｐｐｆ（１８．６１ｍｇ，０．０３３６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応液を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮し、さび色の固体を得た。粗生成物を、分取用ＨＰＬＣによって、３５〜７５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配を用いて精製し、１２ｍｇの薄い褐色の固体を得た。
MS(ES - ): 471.47
1 H NMR δ: 1.47 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.18 (m, 2H); 3.79 (t, 2H); 4.02 (m, 2H); 4.3 (m, 1H); 5.02 (t, 2H); 5.8 (m, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.24 (s, 1H); 8.7 (t, 1H); 11.91 (s, 1H)。
実施例１９４：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−カルボン酸
表題の化合物を、実施例３１０と類似の方法によって、メチル６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−カルボキシレート（実施例３１７）、および、２Ｎ水酸化リチウムから開始して合成した。
MS(ES - ): 480.29, 482.28
1 H NMR δ: 1.41 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.08 (m, 4H); 3.75 (m, 4H); 4.01 (m, 2H); 4.23 (m, 2H); 4.48 (m, 1H); 6.68 (s, 1H); 7.14 (d, 1H); 8.71 (m, 1H); 11.92 (s, 1H); carboxylic acid proton not visible。
実施例１９５：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−カルボン酸（実施例１９４）、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。
MS(ES - ): 509.70, 511.67
1 H NMR δ: 1.41 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.06 (m, 4H); 3.63 (s, 3H); 3.75-4.0 (overlapping multiplets, 6H); 4.23 (m, 2H); 4.55 (m, 1H); 6.62 (s, 1H); 7.15 (d, 1H); 8.75 (m, 1H); 11.69 (s, 1H); 11.93 (s, 1H)。
実施例１９６：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸
表題の化合物を、実施例３１０と類似の方法によって、メチル６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例３１８）、および、２Ｎ水酸化リチウムから開始して合成した。
MS(ES - ): 494.31, 496.3
1 H NMR δ: 1.44 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 〜2.4 (s, 3H); 3.17 (m, 4H); 3.6-4.1 (overlapping multiplets, 8H); 4.38 (m, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.27 (s, 1H); 11.91 (s, 1H)。
実施例１９７：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（実施例１９６）、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。
MS(ES - ): 523.72, 525.65
1 H NMR δ: 1.44 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 2.76 (s, 3H); 2.94 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 3.39 (m, 2H); 3.63 (s, 3H); 3.9 (m, 2H); 4.23 (m, 2H); 4.55 (m, 1H); 4.77 (m, 2H); 6.64 (s, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.27 (s, 1H); 11.71 (s, 1H); 11.92 (s, 1H)。
実施例１９８：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−（エチルスルホニル）−Ｎ−メトキシピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１０と類似の方法によって、２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−（エチルチオ）−Ｎ−メトキシピリミジン−４−カルボキサミド（実施例２０３）、および、ｍＣＰＢＡから開始して合成した。
MS(ES - ): 517.62, 519.61
1 H NMR δ: 1.13 (t, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.14 (m, 2H); 3.41 (q, 2H); 3.67 (s, 3H); 4.05 (m, 2H); 4.77 (m, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.34 (s, 1H); 11.92 (s, 1H); 12.16 (s, 1H)。
実施例１９９：３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−クロロ−６−シアノピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ポリリン酸トリメチルシリルのストック溶液（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍａｓａｔａｋａ；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｓａｙａｋａ；Ｉｍａｍｏｔｏ，Ｔｓｕｎｅｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２年，７，５９１〜５９２に従って製造された）を、無水トルエン（５０ｍｌ）中でＰ２Ｏ５（１０ｇ）、および、ヘキサメチルジシロキサン（２５ｍｌ）を合わせ、この混合物が透明な溶液になるまで８０℃で加熱すること（約４５分間）によって製造した。２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（実施例３７，２．１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸トリメチルシリル（８０ｍｌ）で処理し、この反応液を８０℃で５時間加熱し、その後、この反応は約５０％完了した。さらなるポリリン酸トリメチルシリルを加え、さらに２．５日間反応液を撹拌し続けた後、それ以上の反応は見られなかった。室温に冷却しながら、この反応液を、溶媒のほとんどが除去されるまで減圧下で濃縮した。残存した液体をＥｔＯＡｃ、水で粉砕し、褐色の沈殿が形成され、この大部分がアミド前駆体であった。この混合物をろ過し、ろ液を、減圧下で濃縮し、表題の化合物を、黄色の固体として得た。約２０ｍｇを、分取用ＨＰＬＣによって、３５〜７５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配を用いて精製し、一方で、その残りをそれ以上精製しないで用いた。
MS(ES - ): 436.17, 438.16
1 H NMR δ: 1.51 (m, 2H); 1.9 (m, 2H); 2.12 (s, 3H); 3.28 (m, 2H); 4.06 (m, 2H); 4.43 (m, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.64 (s, 1H); 11.93 (s, 1H)。
実施例２００：Ｎ−（１−｛６−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−クロロピリミジン−４−イル｝ピペリジン−４−イル）−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−クロロ−６−シアノピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例１９９，１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（０．０５ｍｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中で合わせ、この反応液を８０℃で２時間加熱した。この反応液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機部分を乾燥させた（硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して、薄黄色の固体を得た。粗生成物を、分取用ＨＰＬＣによって、３５〜７５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配を用いて精製し、５３ｍｇの表題の化合物を得た。
MS(ES + ): 446.06, 448.05
1 H NMR δ: 1.50 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.16 (m, 2H); 4.06 (m, 2H); 4.21 (m, 1H); 7.08 (s, 1H); 7.16 (d, 1H); 10.36 (brs, 1H); 11.91 (s, 1H)。
実施例２０１：メチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−（エチルチオ）ピリミジン−４−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例９に類似した方法によって、メチル２−クロロ−６−（エチルチオ）ピリミジン−４−カルボキシレート（中間体９６）と、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１）とをカップリングすることによって合成した。
MS(ESP): 472.56 (M+H) for C19H23Cl2N5O3S
1 H NMR δ: 1.31 (t, 3H); 1.52 (m, 2H); 1.90 (d, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.05-3.25 (m, 4H); 3.83 (s, 3H); 4.10 (m, 1H); 4.57 (d, 2H); 6.95 (s, 1H); 7.25 (d, 1H); 12.0 (s, 1H)。
実施例２０２：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−（エチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸
表題の化合物を、実施例３１に類似した方法によって、メチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−（エチルチオ）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例２０１）から合成した。
MS(ESP): 458.2 (M+H) for C18H21Cl2N5O3S
1 H NMR δ 1.25 (t, 3H); 1.50 (m, 2H); 1.85 (d, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.03-3.20 (m, 4H); 4.05 (m, 1H); 4.20 (br s, 1H); 4.54 (d, 2H); 6.86 (s, 1H); 7.14 (d, 1H); 11.90 (s, 1H)。
実施例２０３：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−（エチルチオ）−Ｎ−メトキシピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−（エチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（実施例２０２）、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。
MS(ESP): 487.5 (M+H) for C19H24Cl2N6O3S
1 H NMR δ: 1.24 (t, 3H); 1.46 (m, 2H); 1.82 (d, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.02-3.11 (m, 4H); 3.62 (s, 3H); 4.05 (m, 1H); 4.60 (d, 2H); 6.83 (s, 1H); 7.14 (d, 1H); 11.83 (s, 1H); 11.90 (s, 1H)。
実施例２０４：２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
メタンスルホンアミド（４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）の溶液を、窒素下で、水素化ナトリウム（９５％）（１１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）の懸濁液に添加した。この混合物を２０分間室温で撹拌した。この混合物に、メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６，４７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を５分かけて滴下して添加した。この混合物を、室温で１時間、６０℃で３時間で撹拌た。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。未精製の残留物を、分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し（水／アセトニトリル濃度勾配，１０〜９０％）、表題の化合物を得た（１４ｍｇ）。
MS(ESP): 507.3 (M-H) for C17H19Cl3N6O4S
1 H NMR δ: 1.49 (m, 2H); 1.86 (d, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 3.29 (s, 3H); 4.05 (m, 2H); 4.45 (m, 1H); 4.60-4.80 (br s, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 11.91 (s, 1H)。
実施例２０５：２−ブチル−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸
（６−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−ブチルピリミジン−４−カルボン酸）（中間体１００）を、中間体７０に関して説明されているように、４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで処理した。得られた塩酸塩、６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ブチルピリミジン−４−カルボン酸塩酸塩を、実施例２９と類似した方法で、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）にカップリングし、表題の化合物を得た。
MS(ES)(M+H): 454 for C20H25Cl2N5O3
1 H NMR δ: 0.95 (t, 3H); 1.36 (m, 2H); 1.56 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.80 (m, 2H); 3.36 (b, 2H); 4.18 (m, 1H); 4.52 (m, 2H); 7.15 (s, 1H); 7.29 (d, 1H); 12.01 (s, 1H)。
実施例２０６〜２０８
以下の化合物を、実施例２９と類似の方法によって、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）、および、示された出発原料から合成した。
Figure 2007505092
実施例２０９〜２１７
以下の化合物を、Ｎ−｛１−［６−アミノ−２−（メチルスルファニル）−４−ピリミジニル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例１１８）と類似の方法によって、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）、および、以下の表に示される中間体から開始して製造した。
Figure 2007505092
Figure 2007505092
実施例２１８：エチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１；０．５００ｇ，２．００ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（０．６２５ｇ，２．００ｍｍｏｌ）、および、炭酸水素ナトリウム（０．３３６ｇ，２．００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中で撹拌した。この反応液を５０℃に一晩加熱した。この溶液を、水の添加によって希釈し、得られた層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサンを、粗生成物に添加し、沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、表題の化合物を、ベージュ色の固体として得た（０．２７３ｇ）。
MS(ESP): 445 (MH+) for C18H22Cl2N4O3S
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 1.32 (t, 3H); 1.62-1.72 (m, 2H); 2.12 (dd, 2H); 2.27 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 3.27 (dt, 2H); 4.11 (d, 2H); 4.13-4.33 (m, 3H); 6.57 (d, 1H); 9.41 (brs, 1H)。
実施例２１９および２２０
以下の実施例を、実施例２１８の一般的な方法によって、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１）、および、適切なハロゲン化物を用いて製造した。
Figure 2007505092
実施例２２１および２２２：
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［５−（エチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドのスルホキシドおよびスルホン誘導体
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［５−（エチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例２２０；２．８７３ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４２ｍｌ）中で撹拌し、−１５℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（２．５１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を−１５℃で１時間撹拌し、次に、室温に温めた。この黄色の混合物を、５％チオ硫酸ナトリウム（３×）、５０％炭酸水素ナトリウム（１×）、および、ブライン（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、生成物の混合物を得た。黄色の固体をさらにセミ分取用ＨＰＬＣによって精製し（アセトニトリル／水緩衝液（２０：８０から９５：５へ））、ピーク１をスルホキシド（０．０４０ｇ）として、および、ピーク２をスルホン（０．０２５ｇ）として得た。
実施例２２１：３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［５−（エチルｓｕｌｐｈｉｎｙｌ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド。
MS(ESP): 436 (MH+) for C15H19Cl2N5O2S2
1 H NMR δ: 1.17 (t, 3H); 1.69 (m, 2H); 1.92 (dd, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.07-3.25 (m, 2H); 3.36-3.54 (m, 2H); 3.82-3.98 (m, 2H); 3.98-4.14 (m, 1H); 7.28 (d, 1H); 11.96 (s, 1H)。
実施例２２２：３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［５−（エチルスルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド。
MS(ESP): 452 (MH+) for C15H19Cl2N5O3S2
1 H NMR δ: 1.23 (t, 3H); 1.70 (m, 2H); 1.93 (dd, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.44 (t, 2H); 3.55 (q, 2H); 3.93 (d, 2H); 4.01-4.19 (brs, 1H); 7.28 (d, 1H); 11.97 (s, 1H)。
実施例２２３：５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸
エチル５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（実施例２１９；０．５３０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、および、水酸化リチウム（０．１１７ｇ，４．９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）、および、水（０．５ｍｌ）中で撹拌し、５０℃で３０分間加熱した。この溶液を１ＮのＨＣｌを用いて酸性化し（ｐＨ４）、それにより、沈殿が生成した。固体を回収し、セミ分取用ＨＰＬＣを用いて精製し、表題の化合物を得た（０．０２５ｇ）。
MS(ESP): 404 (MH+) for C14H15Cl2N5O3S
1 H NMR δ: 1.62 (d, 2H); 1.86 (d, 2H): 2.16 (s, 3H); 3.11-3.27 (m, 2H); 3.78 (d, 2H); 3.93-4.08 (m, 1H); 7.55 (d, 1H)。
実施例２２４：３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸（実施例２２３；０．２５０ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ８）（１５ｍｌ）、および、アセトニトリル（１５ｍｌ）中で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、次に、残留物を、アセトニトリル中で撹拌し、ろ過した。この固体を、ＤＭＳＯに溶解させ、セミ分取用ＨＰＬＣを用いて精製し（１０％酢酸アンモニウム：水／アセトニトリル（２０：８０〜９５：５））、表題の化合物を、白色の固体として得た（０．０９２ｇ）。
MS(ESP): 360 (MH+) for C13H15Cl２N５OS
1 H NMR δ: 1.56-1.71 (m, 2H); 1.87 (d, 1H); 2.14 (s, 3H); 3.11-3.51 (overlapping with H２O ピーク, 2H); 3.84 (d, 2H); 3.89-4.09 (m, 1H); 7.97 (brs, 1H); 8.79 (s, 1H)。
実施例２２５：４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２）（２８０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）に懸濁し、２時間撹拌し、次に、真空中で蒸発させ、褐色の固体を得て、これを、２０ｍｌのＤＭＦに溶解させた。４−ブロモキノリン−２−カルボン酸（１８８ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）（Ｙ Ｋａｔｏ，等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ２００１，４２：４８４９〜５１の手順によって製造された）、および、炭酸水素ナトリウム（５５４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、窒素雰囲気下で、撹拌しながら２０時間加熱した。周囲温度に冷却しながら、この反応液を、２５ｍｌの水で希釈し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ４に調節し、ろ過し、ろ液をクロロホルムで抽出した（２×２５ｍｌ）。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で黄色の固体に濃縮し、これを、１０ｍｌのＭｅＯＨに懸濁し、吸引ろ過で回収し、表題の化合物を、黄色の固体として得た（６４ｍｇ）。融点２５４〜２５６℃。
MS(ES): 448.10/450.10 (MH+) for C21H20Cl2N4O3
1 H NMR δ: 1.73 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 2.30 (s, 3H); 3.03 (m, 2H); 3.０ − 3.５ （br m, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.94 (m, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.85 (m, 1H); 7.97 (m, 1H); 11.82 (s, 1H)。
実施例２２６：３−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソオキサゾール−５−カルボン酸
表題の化合物を、実施例１で説明されている手順によって、１８２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１）、および、１０３ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の３−ブロモイソオキサゾール−５−カルボン酸（中間体１２０）から製造し、表題の化合物を、白色の固体として得た（６５ｍｇ）。融点２３２〜２３４℃（ＥｔＯＡｃ）。
MS(ES)343.19/345.24 (M-CO2) MW 387.23 for C15H16Cl2N4O4
1 H NMR δ: 1.52 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.91 (m, 1H); 3.20 (m, 2H); 3.68 (m, 1H); 4.06 (m, 1H); 4.11 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 4.26 (m, 1H); 7.29 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 12.03 (s, 1H)。
実施例２２７：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
メチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例３２０，２５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させた。２Ｎ水酸化リチウム水溶液（３ｍｌ，６．００ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１時間還流した。この混合物を室温に冷却し、１０％ＨＣｌ溶液で酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させ、目的生成物を得た。粗生成物を、ＤＭＦに溶解させ、セミ分取用逆相ＨＰＬＣによって、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製した。所望の分画を回収し、濃縮し、表題の化合物を得た（２８ｍｇ）。
MS(ES): 403 (MH+) for C15H16Cl2N4O3S
1 H NMR δ: 1.73 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 3.36 (m, 2H); 3.57 (m, 2H); 4.14 (m, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.77 (s, 1H); 11.97 (s, 1H); 12.64 (s, 1H)。
実施例２２８：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
表題の化合物を、実施例２２７と類似した方法で、エチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（実施例３３６）から製造した。
MS(ES): 403 (MH+) for C15H16Cl2N4O3S
1 H NMR δ: 1.44 (m, 2H); 1.66 (m, 2H); 1.95 (s, 3H); 2.93 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.80 (m, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 11.74 (s, 1H)。
実施例２２９：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例２２７，１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例８で説明されている手順に従って、メトキシルアミン塩酸塩と反応させ、表題の化合物を得た（３０ｍｇ）。
MS(ES): 432 (MH+) for C16H19Cl2N5O3S
1 H NMR δ: 1.54 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 3.24 (m, 2H); 3.57 (brs, 4H); 3.86 (m, 2H); 4.02 (m, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 11.47 (s, 1H); 11.86 (s, 1H)。
実施例２３０：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
実施例２２９と類似した方法で、２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例２２８）から開始して製造した。
MS(ES): 432 (MH+) for C16H19Cl2N5O3S
1 H NMR δ: 1.54 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 2.05 (s, 3H); 3.04 (m, 2H); 3.54 (s, 3H); 3.79 (m, 2H); 3.93 (m, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.32 (s, 1H); 11.24 (s, 1H); 11.84 (s, 1H)。
実施例２３１：３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［５−（ヒドラジノカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例２２７，１００ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）、および、ヒドラジン（５００μＬ，１６．０ｍｍｏｌ）に溶解させた。この混合物を、室温で２時間撹拌した。この混合物をろ過し、セミ分取用逆相ＨＰＬＣによって、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製した（３６ｍｇ）。
MS(ES): 417 (MH+) for C15H18Cl2N6O2S
1 H NMR δ: 1.62 (m, 2H); 1.89 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.29 (m, 2H); 3.47 (m, 2H); 3.89 (m, 2H); 4.04 (m, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 9.92 (brs, 1H); 11.97 (s, 1H)。
実施例２３２：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例２２７；０．１６０ｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍｌ）に懸濁し、塩化チオニル（０．２８８ｍｌ，３．９７ｍｍｏｌ）を、室温で、滴下して添加した。この溶液を、１時間還流した。過量の塩化チオニル、および、トルエンを真空中で除去した。形成された沈殿を、ジオキサンに溶解させ、メタンスルホンアミド（０．０７５ｇ，０．７９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で０．５時間撹拌し、その後に、ＤＢＵ（０．１１９ｍｌ，０．７９４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をさらに１時間室温で撹拌し、これを、１０％ＨＣｌ溶液で酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の混合物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣ によって、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製し、目的生成物を得た。（１５ｍｇ）。
MS(ES): 480 (MH+) for C16H19Cl2N5O4S2
1 H NMR δ: 1.58 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.32 (m, 5H); 3.94 (m, 2H); 4.09 (m, 1H); 7.30 (d, 1H); 8.13 (s, 1H); 11.92 (brs, 1H); 11.98 (s, 1H)。
実施例２３３：３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例３２１，０．１００ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、室温で、アジ化ナトリウム（０．１６９ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化アンモニウム（０．１３９ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を１２０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ によって、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製した（０．０２５ｇ）。
MS(ES): 427 (MH+) for C15H16Cl2N8OS
1 H NMR δ: 1.60 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.27 (m, 2H); 3.88 (m, 2H); 4.01 (m, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 11.91 (s, 1H)。
実施例２３４：３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例２３３と類似した方法で、３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例３３７）から製造した。
MS(ES): 427 (MH+) for C15H16Cl2N8OS
1 H NMR δ: 1.61 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 3.90 (m, 2H); 4.00 (m, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.59 (s, 1H); 11.92 (s, 1H)。
実施例２３５：Ｎ−（１−｛４−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例３２１，０．１００ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５０μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０１８２ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、実施例４７で説明されているようにして処理し、表題の化合物を得た（０．０４９ｇ）。
MS(ES): 417 (MH+) for C15H18Cl2N6O2S
1 H NMR δ: 1.63 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.32 (m, 2H); 3.89 (m, 2H); 4.07 (m, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.88 (s, 1H); 10.46 (s, 1H); 11.98 (s, 1H)。
実施例２３６：Ｎ−（１−｛４−［（Ｅ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピペリジン−４−イル）−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例２３５と類似した方法で、３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例３３７）から製造した。
MS(ES): 417 (MH+) for C15H18Cl2N6O2S
1 H NMR δ: 1.62 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.23 (m, 2H); 3.94 (m, 2H); 4.07 (m, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.82 (s, 1H); 8.84 (brs, 2H); 11.11 (s, 1H); 12.00 (s, 1H)。
実施例２３７：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
表題の化合物を、実施例３１と類似した方法で、エチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例１３８）から製造した。
MS(ES) MH+: 433 for C16H18Cl2N4O4S
1 H NMR δ: 1.59-1.67 (m, 1H); 1.89-1.93 (d, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.23-3.29 (t, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.23-3.29 (t, 2H); 3.91 (d, 2H); 4.07 (brs, 1H); 4.58 (s, 2H); 7.28-7.30 (d, 1H); 11.98 (s, 1H)。
実施例２３８：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
実施例１２９と類似の方法で、エチル２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート塩酸塩（中間体１２６）、および、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）から開始して製造した。このエステル生成物を、６５℃で、ＬｉＯＨ／ＴＨＦを用いて加水分解処理した。
MS(ES)(M+H): 493 for C19H24Cl2N4O5S
1 H NMR δ: 1.71 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.22 (s, 3H); 3.44 (b, 2H); 3.57 (m, 2H); 3.80 (m, 1H); 3.94 (m, 2H); 4.07-4.29 (m, 2H); 4.52 (m, 2H); 7.15 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 12.03 (s, 1H)。
実施例２３９〜２４１
以下の化合物を、実施例２３８と類似した方法で、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）、および、以下の表に示す出発原料を用いて製造した。
Figure 2007505092
実施例２４２：４−［（アセチルオキシ）メチル］−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例２３７；１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。無水酢酸（２１．８μｌ，０．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た（４０ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 477 for C18H20Cl2N4O5S
1 H NMR δ: 1.60-1.63 (m, 2H); 1.86-1.91 (m, 4H); 2.03 (s, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.16-3.24 (t, 2H); 3.83-3.87 (d, 2H); 4.02-4.03 (s, 1H); 5.25 (d, 1H)。
実施例２４３：４−［（ブチリルオキシ）メチル］−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
表題の化合物を、実施例２４２と類似した方法で、２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例２３７）、および、ブタン酸無水物から製造した。
MS(ES) MH+: 503 for C20H24Cl2N4O5S
1 H NMR δ: 0.８８-0.92 (t, 3H); 1.54-1.59 (m, 2H); 1.61-1.67 (m, 2H); 1.89-1.92 (d, 2H); 2.18 (s, 3H); 2.30-2.33 (t, 2H); 3.25-3.31 (t, 2H); 3.89-3.92 (d, 2H); 4.07 (m, 1H); 4.58 (s, 2H); 5.3 (s, 2H); 7.27-7.29 (d, 1H); 11.98 (s, 1H); 12.84 (s, 1H)。
実施例２４４：４−｛［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の、エチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例２７７；１９４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）に、２ＮのＬｉＯＨ（０．８２ｍｌ）を添加した。この混合物を、室温で４時間撹拌した。この混合物をｐＨ３に酸性化し、形成された沈殿を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た（１６０ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 580 for C24H23Cl2N5O6S
1H NMRδ: 1.71-1.73 (d, 2H); 1.96-1.99 (d, 2H); 2.23 (s, 3H); 3.23 (s, 1H); 3.31-3.37 (brs, 3H); 4.01-4.03 (d, 2H); 4.13 (m, 1H); 4.67 (s, 2H); 7.37-7.39 (d, 1H); 7.54-7.69 (m, 3H); 7.76-7.78 (d, 1H); 12.06 (s, 1H); 12.88 (s, 1H)。
実施例２４５：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
４−｛［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］メチル｝−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例２４４；１００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ）と共に、室温で８時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、得られた固体を、逆相ＨＰＬＣ によって、水／アセトニトリル／酢酸アンモニウム緩衝液の混合物で溶出させて精製し、表題の化合物を得た（３１ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 564 for C24H21Cl2N5O5S
1 H NMR δ: 1.55-1.60 (m, 2H); 1.79-1.81 (d, 2H); 2.29 (s, 3H); 3.03-3.08 (t, 2H); 3.61-3.64 (d, 2H); 3.98-3.99 (m, 1H); 5.13 (s, 2H); 7.88-7.89 (d, 1H); 7.94-8.01 (m, 4H)。
実施例２４６：エチル４−（アミノメチル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の、エチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例２７７；１．４３ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン水和物（０．１７４ｍｌ；３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、１４時間還流した。この反応混合物室温に冷却し、真空中で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、１０％ＨＣｌで酸性化し、Ｈ２Ｏで洗浄した。沈殿をろ過し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を得た（６００ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 461 for C18H23Cl2N5O3S。
実施例２４７：４−（アミノメチル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
表題の化合物を、実施例３１と類似した方法で、エチル４−（アミノメチル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例２４６）、および、ＬｉＯＨ／ＴＨＦから製造した。
MS(ES) MH+: 434 for C16H19Cl2N5O3S
1 H NMR δ: 1.42-1.57 (d, 2H); 1.63 (s, 6H); 1.75-1.83 (d, 2H); 2.10 (s, 3H); 3.03-3.10 (t, 2H); 3.74-3.79 (m, 4H); 3.93 (m, 1H); 8.22 (d, 1H); 9.32 (brs, 1H)。
実施例２４８：４−（｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝メチル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
エチル４−（アミノメチル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例２４６）（３００ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍｌ）に溶解させた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチリデン］ビスカルバメート（１．０１ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５０℃で１８時間撹拌した（ＬＣＭＳ：７０２、７０５）。４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）を添加し、混合物を５０℃で５時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留した材料を、ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をろ過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、エチルエステル（３２０ｍｇ）：（ＬＣＭＳ：５０２，５０５）を得た。エチルエステル（１８５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍｌ）、に溶解させ、２ＮのＬｉＯＨ（１．８４ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）を５０℃で４時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留した材料をｐＨ３に酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を得た（４７ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 434 for C17H21Cl2N7O3S
1 H NMR δ: 1.61 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 3.14 (t, 2H); 3.82-3.84 (d, 2H); 4.00 (brs, 1H); 4.40 (s, 2H); 6.60 (s, 2H); 7.33 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 12.09 (s, 1H)。
実施例２４９：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
エチル４−（アミノメチル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例２４６；３１２ｍｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに溶解させ、塩化メタンスルホニル（６５μｌ；０．８４４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応液を、室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水でよく洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を、淡褐色粘性の油として得た（３５０ｍｇ）−（ＬＣＭＳ(ＥＳ）ＭＨ＋：５３８）。エチルエステル生成物を、実施例３１と類似した方法で、水酸化リチウム／ＴＨＦで加水分解し、表題の化合物を得た（３０ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 512 for C17H21Cl2N5O5S２
1 H NMR δ: 1.51-1.60 (q, 2H); 1.82-1.85 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 2.79 (s, 3H); 3.14-3.21 (t, 2H); 3.83-3.86 (d, 2H); 4.00 (s, 1H); 4.40 (s, 2H); 7.29 (d, 1H); 12.00 (s, 1H)。
実施例２５０：４−（｛［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
エチル４−（アミノメチル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例２４６；２００ｍｇ；０．４２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させた。ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（１３０ｍｇ；１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、このエステル（２１５ｍｇ）、ＬＣＭＳ：５６１を、実施例３１と類似した方法で、ＬｉＯＨ／ＴＨＦで処理し、表題の化合物を得た（２９０ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 533 for C21H28Cl2N6O4S
1 H NMR δ: 1.21 (s, 9H); 1.60-1.68 (m, 2H); 1.90-1.93 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.25-3.28 (m, 2H); 3.95-3.98 (d, 2H); 4.05-4.10 (m, 1H); 4.34 (s, 2H); 5.92 (s, 1H); 6.06 (s, 1H); 7.49-7.51 (d, 1H)。
実施例２５１：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−（｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
表題の化合物を、実施例２５０と類似した方法で、エチル４−（アミノメチル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例２４６）、および、エチルイソシアネートから製造した。
MS(ES) MH+: 506 for C19H24Cl2N6O4S
1 H NMR δ: 0.95-1.00 (t, 3H); 1.60-1.69 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 2.97-3.04 (q, 2H); 3.20-3.24 (t, 2H); 3.90-3.94 (d, 2H); 4.05-4.06 (m, 1H); 4.34 (s, 2H); 6.13 (brs, 1H); 6.42 (brs, 1H); 7.41-7.44 (d, 1H)。
実施例２５２：４−［（ブチリルアミノ）メチル］−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
表題の化合物を、実施例２４２と類似した方法で、４−（アミノメチル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例２４７）、および、ブタン酸無水物から製造した。
MS(ES) MH+: 504 for C20H25Cl2N5O4S
1 H NMR δ: 0.７７-0.81 (t, 3H); 1.40-1.48 (m, 2H); 1.53-1.59 (m, 2H); 1.82-1.85 (d, 2H); 2.00-2.04 (t, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.16-3.20 (t, 2H); 3.84-3.87 (d, 2H); 3.97-4.02 (m, 1H); 4.37-4.38 (d, 2H); 7.26-7.28 (d, 1H); 8.02 (s, 1H); 11.98 (brs, 1H); 12.64 (brs, 1H)。
実施例２５３：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−｛［（テトラヒドロフラン−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
エチル４−（アミノメチル）−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例２４６；２００ｍｇ；０．４３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦに溶解させた（２ｍｌ）。ＨＡＴＵ １６５ｍｇ；０．４３４ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（１４９μｌ，０．８６８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（５０ｍｇ；０．４３４ｍｍｏｌ）、および、反応液を室温で２．５時間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水でよく洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を、オフホワイト色の固体として得た（２２０ｍｇ）−（ＬＣＭＳ（ＥＳ）ＭＨ＋：５５８，５６１）。このエチルエステル生成物を、実施例３１と類似した方法で、水酸化リチウム／ＴＨＦで加水分解し、表題の化合物を得た（２５ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 533 for C21H25Cl2N5O5S
1 H NMR δ: 1.68 (m, 2H); 1.92-1.97 (m, 3H); 2.00-2.07 (m, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.97-3.07 (m, 1H); 3.22-3.30 (m, 2H); 3.66-3.72 (m, 2H); 3.74-3.79 (m, 1H); 3.86-3.94 (m, 2H); 4.08 (m, 1H); 4.47-4.49 (d, 1H); 7.59-7.62 (d, 1H); 9.05 (s, 1H)。
実施例２５４：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−スルホン酸
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例３２９；６９２ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭに溶解させた。クロロスルホン酸（５１３μｌ，７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、この混合物を６０℃で２時間加熱した。この混合物を０℃に冷却し、水を添加し、すぐに褐色の固体を分離した。これをろ過し、水でよく洗浄し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を得た（３９３ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 441 for C14H16Cl2N4O4S２
1 H NMR δ: 1.83 (m, 2H); 2.06 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.46 (m, 2H); 3.94 (m, 3H); 7.10 (s, 1H); 7.41 (d, 1H); 12.19 (s, 1H)。
実施例２５５：Ｎ−｛１−［５−（アミノスルホニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
加圧ボトル中で、０．５Ｍアンモニア／ジオキサン（１０ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を、２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−スルホン酸（実施例２５４；１００ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を、室温で４時間撹拌した。過量の溶媒を真空中で除去し、褐色の固体を真空中で乾燥させ、表題の化合物を得た（５６ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 438 for C14H16Cl2N4O4S２
1 H NMR δ: 1.75 (m, 2H); 1.92 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.27 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 4.10 (m, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.34 (s, 2H); 12.07 (s, 1H)。
実施例２５６：３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
エチル５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（実施例２１９，２８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．３ｍｌ，１．９５ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴下して処理した。この反応液を、氷槽中に維持し、一晩撹拌しながらゆっくり室温に温めた。ＬＣ−ＭＳは、この反応が完了したことを示した。この反応液を、ロシェル塩水溶液でクエンチし、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し（１０ｍｌ）、力強く２時間撹拌した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、薄いオレンジ色の油性物質を得た。粗生成物を、分取用ＨＰＬＣによって精製し（３５〜７５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、１４分間．）、１７ｍｇの表題の化合物を得た。
MS(ES + ): 390.07 for C14H17Cl2N5O2S
1 H NMR δ: 1.6 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.21 (t, 2H); 3.96 (m, 3H); 7.2 (d, 1H); 11.9 (s, 1H)。
実施例２５７：３−キノリンカルボン酸、１−［４−［［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−，エチルエステル
Ｎ−（１−アミノピペリジン−４−イル）−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体８９，４００ｍｇ ，１．４ｍｍｏｌ）、および、エチル（２Ｚ）−３−エトキシ−２−（２−フルオロベンゾイル）アクリラート（ＷＯ２００００４０５６１Ａ１，３７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液を、室温で２時間撹拌した。水１００ｍｌで希釈した後に、固体をろ過し、真空中で乾燥させた。この固体を、ＤＢＵ（３００μｌ）を含むジオキサン２０ｍｌに懸濁し、この混合物を、マイクロ波反応器中１２０℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、その後に、水、および、ブラインで洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、続いて、熱いＥｔＯＡｃで粉砕し、１６０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。
MS(ES): 491.0 (M+H)+, MS(ES): 489.2 (M-H)-。
1 H NMR δ: 1.31 (t, J=7.16 Hz, 3H); 1.78-2.12 (m, 4H); 2.14-2.30 (m, 3H); 3.12 (s, 2H); 3.34-3.50 (m, 2H); 4.05 (s, 1H); 4.14-4.37 (m, 2H); 7.26 (d, J=7.72 Hz, 1H); 7.49 (t, J=7.54 Hz, 1H); 7.71-7.95 (m, 1H); 8.07-8.31 (m, 2H); 8.97 (s, 1H); 12.04 (s, 1H)。
実施例２５８：１−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の、３−キノリンカルボン酸、１−［４−［［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−，エチルエステル（実施例２５７，６７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液、および、１ＮのＮａＯＨ水溶液１５０μｌ（０．１５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器で、８０℃で４０分間加熱した。１ＮのＨＣｌ水溶液（１５０μｌ）を添加したところ、多量の固体の沈殿が得られた。この混合物を熱水に溶解させ、不溶性材料をろ過し、１９ｍｇの生成物を白色の固体として得た。
MS(ES): 463 (M+H)+, MS(ES): 461 (M-H)-
1 H NMR δ: 2.03 (s, 4H); 2.19 (s, 3H); 3.18 (s, 2H); 3.53 (s, 2H); 4.09 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.69 (s, 1H); 8.01 (s, 1H); 8.39 (s, 2H); 9.37 (s, 1H); 11.82-12.44 (m, 1H); 15.25 (s, 1H)。
実施例２５９：３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（３−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
酢酸（３０ｍｌ）中の、Ｎ−（１−アミノピペリジン−４−イル）−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体８９；６７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（１００μｌ，４．２ｍｇ）、および、酢酸ナトリウム（０．３５ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３水溶液とで分配した。不溶性材料を、ＥｔＯＡｃでリンスしながらけいそう土を通過させてろ過することによって除去した。ろ液からＥｔＯＡｃを分離し、水、ブラインで洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、褐色の固体を得て、これを、順相クロマトグラフィーによって精製し（１００％ＤＣＭから、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出させた）、材料を得て、これを、エーテルで粉砕し、１１０ｍｇの白色の固体を得た。
MS(ES): 369 (M+H)+, MS(ES): 367.2 (M-H)-
1 H NMR δ: 1.65-1.89 (m, 2H); 1.90-2.11 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.15 (dd, J=7.06, 3.30 Hz, 4H); 3.92 (s, 1H); 6.44 (dd, J=3.01, 1.88 Hz, 1H); 7.15-7.27 (m, 1H); 7.31 (d, J=7.72 Hz, 1H); 7.89 (t, J=1.88 Hz, 1H); 9.62 (s, 1H); 12.00 (s, 1H)。
実施例２６０：３，４−ジクロロ−Ｎ−（１−｛３−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（３−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例２５９，１５１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（５５μｌ，０．８３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）溶液を８０℃で３０分間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、固体を得て、これを、逆相ＨＰＬＣ によって精製し（０．１％ＴＦＡを含む水中、ＣＨ３ＣＮ３０〜５５％の濃度勾配）、生成物を幾何異性体の混合物として得た。
MS(ES): 384 (M+H)+, MS(ES): 282 (M-H)-
1 H NMR δ: 1.78 (m, 1H); 1.94 (m, 2H); 2.2 (s, 3H); 2.95-3.24 (m, 4H); 3.91 (m, 1H); 6.1-6.3 (2d, 1H); 6.9 and 7.1 (2s, 1H); 7.16 (s, 1H); 7.22-7.41 (m, 1H); 7.6 and 7.9 (2s, 1H); 10.9 and 10.4 (2s, 1H); 12.00 (s, 1H)。
実施例２６１：１−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
アセトン（１０ｍｌ）中の、３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（３−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例２５９，９０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、および、ＫＭＮＯ４（３９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）溶液を合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。不完全な変換のために、ＫＭｎＯ４（１５および２０ｍｇ）の水（３ｍｌ）溶液を５時間間隔で添加した。この混合物を、ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。ＥｔＯＡｃを分離し、ブラインで洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、生成物を白色の固体として得た。
MS(ES): 384 (M+H)+、MS(ES):282(M-H)-．
1 H NMR δ: 1.79 (d, J=3.58 Hz, 2H); 1.86-2.04 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.11 (d, J=3.39 Hz, 4H); 3.77-4.05 (m, 1H); 6.22-6.42 (m, 1H); 7.05 (t, J=2.45 Hz, 1H); 7.31 (d, J=7.72 Hz, 1H); 7.58 (s, 1H); 11.96 (d, J=31.65 Hz, 2H)。
実施例２６２：１−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソキノリン−３−カルボン酸
２０ｍｌのＴＨＦ、５ｍｌのＨ２Ｏ、および、１ｍｌの５０重量％ＮａＯＨ（水溶液）の混合物に、メチル１−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソキノリン−３−カルボキシレート（実施例３０１；７０ｍｇ）を溶解させた。この溶液を８０℃で１時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ（水溶液）で酸性化した。ＥｔＯＡｃ分画を単離し、この際に、溶液から白色の固体が沈殿した。この固体を、ろ過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、５０ｍｇの白色の固形生成物を得た。
MS(ES): 447 (M+H)+
1 H NMR δ: 1.90 (s, 2H); 1.98-2.12 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 3.14 (m, 2H); 3.82 (m, 2H); 4.04 (s, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.77 (m, 2H); 8.06-8.21 (m, 2H); 12.02 (s, 1H); 12.79 (s, 1H)。
実施例２６３：１−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−メトキシイソキノリン−３−カルボン酸
テフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）が内張りされた密封した高圧コンテナーに、ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍｌ）中の、エチル１−クロロ−４−メトキシイソキノリン−３−カルボキシレート（ＥＰ６５０９６１Ａ１；３９０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩（中間体８６；１．７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、および、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ）を合わせた。コンテナーを、１７０℃で、撹拌しながら８時間加熱した。この溶液を、ロータリーエバポレーションで濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解させた。有機層をＨ２Ｏで４回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。未精製のエチル１−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−メトキシイソキノリン−３−カルボキシレートを、逆相Ｓｉによって精製し、２０ｍｇの中間体エステルを得た。次に、このエチルエステルを、実施例２６２と同様にして加水分解し、１３．５ｍｇの白色の固体の最終産物を得た。
MS(ES): 477 (M+H)+、MS(ES):475(M-H)-
1 H NMR δ: 1.81-1.97 (m, 2H); 2.01 (s, 2H); 2.14-2.26 (m, 3H); 3.06 (t, J=11.30 Hz, 2H); 3.71 (m, 2H); 3.93 (s, 3H); 4.03 (s, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.73-7.89 (m, 2H); 8.10-8.22 (m, 2H); 12.12 (s, 1H)。
実施例２６４：エチル１−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート
テフロンが内張りされた密封した高圧コンテナー中で、エチル１−クロロ−２，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート（２８０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩（中間体８６；９５７ｍｇ）、および、Ｋ２ＣＯ３（１．２５ｇ）を、１５ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中で合わせた。コンテナーを１７０℃で、撹拌しながら８時間加熱した。この溶液を、ロータリーエバポレーションで濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解させた。有機層をＨ２Ｏで４回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。生成物を、逆相Ｓｉで精製し、３６ｍｇの白色の固体を得た。
MS(ES): 476 (M+H)+
1 H NMR δ: 1.82-1.95 (m, 2H); 1.99-2.11 (m, 2H); 2.14-2.22 (m, 3H); 3.23-3.33 (m, 2H); 3.98-4.14 (m, 2H); 4.37 (m, 1H); 7.33 (d, J=7.54 Hz, 1H); 7.97 (d, J=5.28 Hz, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.75 (d, J=5.28 Hz, 1H); 9.41 (s, 1H); 12.01 (s, 1H)。
実施例２６５：１−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２，７−ナフチリジン−３−カルボン酸
実施例２６２の合成に関して説明されているように、エチル１−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２，７−ナフチリジン−３−カルボキシレート（実施例２６４；３０ｍｇ）を加水分解し、９．１ｍｇの黄色の固体を得た。
MS(ES): 448 (M+H)+、MS(ES):446(M-H)-
1 H NMR δ: 1.80-1.94 (m, 2H); 1.98-2.12 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 3.24-3.36 (m, 2H); 4.07 (d, J=13.57 Hz, 3H); 7.31 (d, J=8.29 Hz, 1H); 7.95-8.09 (m, 2H); 8.73 (d, J=5.28 Hz, 1H); 9.43 (s, 1H); 12.02 (s, 1H)。
実施例２６６：エチル４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−カルボキシレート
実施例２６４の合成に関して説明されているように、２０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中の、エチル４−クロロキナゾリン−２−カルボキシレート（６９０ｍｇ）、４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジニウムトリフルオロ酢酸塩（中間体８６；１．７ｇ）、および、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ）を合わせて、６６２ｍｇの灰色の固体を得た。
MS(ES): 476 (M+H)+
1 H NMR δ: 1.34 (t, J=7.16 Hz, 3H); 1.79 (m, 2H); 2.01 (s, 2H); 2.18 (s, 3H); 4.17 (s, 1H); 4.33-4.46 (m, 4H); 7.33 (d, J=7.54 Hz, 1H); 7.68 (d, J=6.03 Hz, 1H); 7.88-7.98 (m, 1H); 8.06 (d, J=9.04 Hz, 1H); 12.03 (s, 1H)。
実施例２６７：４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−カルボン酸
実施例２６２の合成に関して説明されているように、エチル４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−カルボキシレート（実施例２６６；１００ｍｇ）を加水分解し、３２ｍｇの白色の固体を得た。
MS(ES): 448 (M+H)+, MS(ES): 446 (M-H)-
1 H NMR δ: 1.60-1.75 (m, 2H); 1.75-1.90 (m, 2H); 2.15-2.24 (s, 3H); 3.70-3.86 (m, 2H); 4.23 (m, 1H); 4.53 (m, 2H); 7.41 (d, J=7.54 Hz, 1H); 7.69 (t, J=7.16 Hz, 1H); 7.92-8.04 (m, 2H); 8.10 (d, J=8.29 Hz, 1H); 12.11 (s, 1H)。
実施例２６８：メチル４−アミノ−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
メチルＮ−シアノ−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルビミドチオエート（中間体９１，１．７８ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、および、メチルメルカプトアセテート（０．４３ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ中のＴＥＡ（１．２ｍｌ，８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を５０％容積まで濃縮し、沈殿をろ過して除き、この固体を、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させた。
MS(ES): 432 (M+H)+
1 H NMR δ: 1.54-1.69 (m, 2H); 1.90 (dd、 J=12.62、 2.83 Hz, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.16-3.31 (m, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.87 (d, J=14.69 Hz, 2H); 3.99-4.14 (m, 1H); 6.84 (s, 2H); 7.29 (d, J=7.91 Hz, 1H); 11.98 (s, 1H)。
実施例２６９：３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（５−シアノ−４−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
Ｎ−［１−（アミノカルボノチオイル）ピペリジン−４−イル］−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体９５，０．２２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）、および、ｔｅｒｔ−ブチルクロロ（シアノ）酢酸塩（０．１２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨの懸濁液を、マイクロ波反応器で、８０℃に４０分間加熱した。生成物が沈殿し、ろ過して除いた。
MS(ES): 414 (M+H)+
1 H NMR δ: 1.57-1.72 (m, 2H); 1.93 (dd, J=12.81, 3.01 Hz, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.28-3.43 (m, 2H); 3.80-3.94 (m, 2H); 3.97 (s, 3H); 4.01-4.15 (m, 1H); 7.31 (d, J=7.72 Hz, 1H); 12.00 (s, 1H)。
実施例２７０：３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（５−シアノ−４−ヒドロキシ−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ヨードトリメチルシラン（０．０２ｍｌ，０．１３ｍｍｏｌ）を、３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（５−シアノ−４−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例２６９，０．０４ｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＣＨＣｌ３（１：１）の懸濁液に添加した。１時間撹拌した後、この反応液を完了させた。ＥｔＯＡｃと水とで分配し、有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、黄色の油性物質を得て、これをエーテルで粉砕した後、黄色の固体を得た。
MS(ES): 400 (M+H)+
1 H NMR δ: 1.65 (s, 2H); 1.84-1.95 (m, 2H); 2.08-2.20 (m, 3H); 3.77-3.90 (m, 2H); 4.09 (s, 2H); 4.41 (s, 1H); 7.25-7.39 (m, 1H); 12.00 (d, J=5.84 Hz, 1H); 12.48 (s, 1H)。
実施例２７１：メチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
ＴＥＡ（０．０６ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）を、メチル２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（中間体１３４，０．１ｇ，０．５ｍｍｏｌ））の無水ＴＨＦ溶液に添加した。これに、３，４−ジクロロ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル塩化物（中間体１３２，０．１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ溶液として添加した。１５分間撹拌した後、ＴＨＦを除去した。生成物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機部分を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、黄色の油に濃縮した。エーテルで粉砕し、続いてろ過し、黄褐色の固体を得た。
MS(ES): 428 (M+H)+
1 H NMR δ: 1.65 (s, 2H); 1.87 (s, 2H); 3.09 (s, 1H); 3.25-3.40 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.95 (d, J=13.75 Hz, 2H); 7.87 (s, 2H）。
実施例２７２：２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
表題の化合物を、中間体３に類似した手順によって、メチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例２７１）から開始して製造した。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。水を添加し、ｐＨをＮａＨＣＯ３でｐＨ４に調節した。生成物をＣＨＣｌ３：イソプロパノール（３：１）で抽出した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去し、白色の固体を得た。これを、乾燥ピストルで、真空中で７５℃で乾燥させた。
MS(ES): 414 (M+H)+
1 H NMR δ: 1.66 (s, 2H); 1.91 (s, 2H); 3.36 (s, 2H); 3.94 (d, J=13.38 Hz, 2H); 4.09 (s, 1H); 7.76-7.91 (m, 1H); 8.04 (d, J=7.72 Hz, 1H); 12.64 (s, 1H); 13.86 (s, 1H)。
実施例２７３：メチル４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例２７１に類似の手順によって、３，４−ジクロロ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル塩化物（中間体１３２）、および、メチル４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキシレート塩酸塩（中間体１３６）から開始して製造した。
1 H NMR δ: 1.95 (d, J=15.82 Hz, 2H); 2.99-3.14 (m, 2H); 3.38 (q, J=6.97 Hz, 2H); 3.54-3.69 (m, 2H); 3.94 (s, 4H); 7.55 (s, 1H); 7.69 (t, J=7.63 Hz, 1H); 7.76-7.86 (m, 1H); 7.96-8.11 (m, 2H）。
実施例２７４：４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸
表題の化合物を、中間体３に類似の手順によって、メチル４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキシレート（実施例２７３）から開始して、実施例２７２のワークアップ手順に従って、製造した。
MS(ES)(M+H) + : 458
1 H NMR δ: 1.93 (s, 2H); 2.05 (s, 2H); 3.27 (s, 2H); 3.77 (s, 2H); 4.12 (s, 1H); 7.56 (s, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.18 (d, J=8.67 Hz, 2H）。
実施例２７５：Ｎ−メトキシ８−フルオロ−４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８に関して説明されている手順によって、８−フルオロ−４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸（実施例２８０）、および、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩から製造した。
MS(ES+): 494/496 for C22H22Cl２FN５O３
1 H NMR δ:1.88 (m, 2H); 2.06 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.98 (m, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.69 (s, 3H); 4.04 (m, 1H); 7.42 (m, 2H); 7.59 (s, 1H); 7.72 (m, 1H); 8.13 (s, 2H）。
実施例２７６：エチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例２９と類似した方法で、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）、および、エチル２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（メトキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート塩酸塩（中間体３６）から製造した。
MS(ES)(M+H): 474 for C19H24Cl2N4O4S。
実施例２７７：エチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例２９と類似した方法で、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）、および、エチル２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート塩酸塩（中間体７７）から製造した。
MS(ES)(M+H): 593 for C26H25Cl2N5O5S。
実施例２７８：６−クロロ−４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸
メチル６−クロロ−４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボキシレート（実施例１３４；２０ｍｇ）を、６ｍｌの２：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解させ、０．２０ｍｌの１ＮのＮａＯＨを添加し、得られた溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。０．２５ｍｌの１ＮのＨＣｌで中和した後、この反応液を、５ｍｌの水で希釈し、ろ過した。この固体を、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、１８．４ｍｇの淡黄色の顆粒状の固体を得た。
MS(ES+): 480.94/482,94/484.94 for C21H19Cl3N4O3
1 H NMR δ: 1.81 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 2.09 (s, 3H); 3.07 (m, 2H); 3.25 (s, 1H); 3.50 (m, 2H); 4.00 (m, 1H); 7.23 (d, 1H, J = 7.54); 7.48 (s, 1H); 7.74 (d, 1H, J = 9.04); 7.88 (s, 1H); 8.02 (d, 1H, J = 9.04); 11.93 (s, 1H)。
実施例２７９〜２８３
以下の化合物を、実施例２７８と類似の方法によって製造した。
Figure 2007505092
実施例２８４：５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸（実施例２９１）、および、アンモニアのＭｅＯＨ溶液から開始して合成した。
MS(ESP)(MH+): 396 for C17H19Cl2N5O2
1 H NMR δ: 1.60-1.73 (m, 2H); 1.89-1.92 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.98 (t, 2H); 3.79-3.84 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.69 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.41-8.44 (m, 2H); 12.04 (s, 1H)。
実施例２８５：５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシニコチンアミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸（実施例２９１）、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。
MS(ESP)(MH+): 426 for C18H21Cl2N5O3
1 H NMR δ: 1.59-1.70 (m, 2H); 1.89-1.92 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 2.99 (t, 2H); 3.72 (s, 3H); 3.79-3.84 (m, 2H); 4.00 (m, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.56 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.47 (d, 1H); 11.85 (s, 1H); 11.96 (s, 1H)。
実施例２８６：４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシピリジン−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（実施例２９３）、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。
MS(ESP)(MH+): 426 for C18H21Cl2N5O3
1 H NMR δ: 1.52-1.62 (m, 2H); 1.87-1.95 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.11 (t, 2H); 3.67 (s, 3H); 3.93-3.98 (m, 2H); 4.07 (m, 1H); 7.01 (m, 1H); 7.26 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 8.15 (d, 1H); 11.82 (s, 1H); 11.97 (s, 1H)。
実施例２８７〜２９４
以下の実施例を、実施例３１０と類似の方法によって、エステル、および、２Ｎ水酸化リチウムから開始して製造した。
Figure 2007505092
実施例２９５〜３００
以下の化合物を、実施例１１８と類似の方法によって、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）、および、以下の表に示される中間体から開始して製造した。
Figure 2007505092
実施例３０１：メチル１−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソキノリン−３−カルボキシレート
テフロンが内張りされた密封した高圧コンテナー中で、２０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中で、メチル１−クロロイソキノリン−３−カルボキシレート（中間体８６；４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（１．７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、および、Ｋ２ＣＯ３（１．７ｇ）を合わせ、コンテナーを１５５℃で、撹拌しながら３時間加熱した。この溶液を、ロータリーエバポレーションで濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解させた。有機層をＨ２Ｏで４回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物を、フラッシュＳｉによって精製し、１００ｍｇの黄色の固体を回収した。
MS(ES): 461 (M+H)+, MS(ES): 459 (M-H)-
1 H NMR δ: 1.89 (m, 2H) 2.03 (s, 2H) 2.19 (s, 3H) 3.06-3.21 (m, 2H) 3.89 (s, 2H) 4.05 (s, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.79 (s, 2H) 8.11 (m, 2H) 8.19 (s, 1H) 12.02 (s, 1 H）。
実施例３０２：メチル５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例４２と類似の方法によって、メチル５−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（中間体１６０）と、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）とをカップリングすることによって合成した。Ｄｅ−ＢＯＣ、および、カップリングは別工程とした。
MS(ESP): 402.0 (M+H) for C15H17Cl2N5O4
1 H NMR δ: 1.57 (m, 2H); 1.86 (d, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.02 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 3.84 (d, 2H); 3.96 (m, 1H); 7.19 (d, 1H); 11.91 (s, 1H)。
実施例３０３：３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９４ｍｌ，１Ｍのトルエン溶液，０．９４ｍｍｏｌ）を、０℃で、メチル５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（実施例３０２）（９５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に滴下して添加した。得られた混合物をゆっくり室温に温め、これを一晩撹拌した。酒石酸カリウムナトリウム（１５ｍｌ，１０％水溶液）、および、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を、この反応混合物に添加し、得られた混合物を力強く１時間撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。未精製の残留物を、分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し（水／アセトニトリル濃度勾配，１０〜９５％）、４５ｍｇの表題の化合物を得た。
MS(ESP): 374.0 (M+H) for C14H17Cl2N5O3
1 H NMR δ: 1.55 (m, 2H); 1.83 (d, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.13 (t, 2H); 3.74 (d, 2H); 3.94 (m, 1H); 4.38 (s, 2H); 5.80 (br s, 1H); 7.19 (d, 1H); 11.90 (s, 1H)。
実施例３０４：５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸
表題の化合物を、実施例３１０と類似の方法によって、メチル５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（実施例３０２）を用いて合成した。
MS(ESP): 388.0 (M+H) for C14H15Cl2N5O4
1 H NMR δ: 1.55 (m, 2H); 1.81 (d, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.10 (t, 2H); 3.72 (d, 2H); 3.94 (m, 1H); 7.31 (d, 1H); 6.80-7.40 (br. s, 2H)。
実施例３０５：３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例３１０と類似の方法によって、メチル５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（実施例３０２）を用いて合成した（加水分解の際に自発的な脱カルボキシ化が起こった）。
MS(ESP): 344.2 (M+H) for C13H15Cl2N5O2。
実施例３０６：３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−｛１−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（実施例３０７，２００ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムチオメトキシド（１０８．２ｍｇ，１．５４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍｌ）中で合わせ、９０℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ、水で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、桃色の固体（２００ｍｇ，０．４９９ｍｍｏｌ，９７％収率）を得て、これを、それ以上精製しないで用いた。
MS(ES - ): 398.12, 400.05 for C16H19Cl２N５OS
1 H NMR δ: 1.25 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 1.93 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 2.86 (m, 2H); 3.83 (m, 1H); 4.07 (m, 2H); 6.35 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.76 (d, 1H); 11.72 (s, 1H)。
実施例３０７：３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１，６５０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（３０９．７ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、および、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍｌ，４．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍｌ）中で合わせ、窒素下で１．５時間、９０℃で加熱した。室温に冷却しながら、この反応液を、ＥｔＯＡｃ、水で希釈した。相を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡褐色の固体を得た。粗生成物を、冷ＭｅＯＨで粉砕し、ろ過し、４５８ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ，５７％）の表題の生成物を得た。
MS(ES - ): 386.09, 388.03, 389.83 for C15H16Cl３N５O
1 H NMR δ: 1.60 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 2.23 (s, 3H); 3.22 (m, 2H); 4.17 (m, 2H); 4.34 (m, 1H); 6.94 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 8.12 (d, 1H); 12.02 (s, 1H)。
実施例３０８：１−（６−クロロ−４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３，１６４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させた。２−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（中間体２６）、２００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、次に、ＤＥＡＤ（１３３μｌ，０．８４ｍｍｏｌ）、続いてトリフェニルホスフィン（２２１ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を、室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ろ過し、セミ分取用逆相ＨＰＬＣによって、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）で溶出させて精製した。（１３５ｍｇ）。
MS(ES, M+H): 413 for C17H15Cl3N4O2
1 H NMR δ: 1.63 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 3.70 (m, 4H); 5.21 (m, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.32 (s, 1H); 12.12 (s, 1H)。
実施例３０９：３，４−ジクロロ−Ｎ−｛１−［６−クロロ−４−（ヒドラジノカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０４８ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、および、ＨＯＡＴ（０．０１７ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の、２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチン酸（実施例１５３；０．０５５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を５分間撹拌し、ヒドラジン（０．０４ｍｌ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１４時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとで分配した。層を分離し、有機層を、水で２回より多く洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、表題の化合物を得た（３０ｍｇ）。
MS(ES) : 445 (MH+) for C17H19Cl3N6O2。
実施例３１０：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボン酸
メチル６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−カルボキシレート（実施例９，２２４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させた。２Ｎ水酸化リチウム（２ｍｌ）を添加し、この反応液を、室温で３時間撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、２００ｍｇの表題の化合物を得た。
MS(ESP): 483.4 (M+H) for C20H24Cl2N6O4。
実施例３１１：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−カルボン酸
表題の化合物を、実施例３１２と類似の方法によって、メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６）、および、ナトリウムメトキシドを用いて合成した。
MS(ES): 428 (M+1） for C17H19Cl2N5O4
1 H NMR δ: 1.54 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.20 (t, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.10 (m, 1H); 4.40 (m, 2H); 7.05 (s, 1H); 7.24 (d, 1H); 11.97 (s, 1H)。
実施例３１２：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−エトキシピリミジン−４−カルボン酸
ナトリウムエトキシド溶液（１ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ、２１重量％ｉｎ ＥｔＯＨ）を、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の、メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６，０．４０ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この反応液を一晩撹拌し、次に、水（２ｍｌ）でクエンチし、減圧下でＥｔＯＨを除去した。得られた水溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し（ｐＨ〜２）、沈殿した生成物を、吸引ろ過によって回収した（０．０７ｇ）。
MS(ES): 442 (M+1） for C18H21Cl2N5O4
1 H NMR δ: 1.28 (t, 3H); 1.49 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 3.16 (t, 2H); 4.07 (m, 1H); 4.27 (q, 2H); 4.29 (m, 2H); 6.99 (s, 1H); 7.19 (d, 1H); 11.95 (s, 1H)。
実施例３１３：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］−Ｎ−メトキシピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−４−カルボン酸（実施例３１４）、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。
MS(ES) MH+: 557 for C23H30Cl2N6O6。
実施例３１４：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］ピリミジン−４−カルボン酸
表題の化合物を、実施例１５４と類似の方法によって、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ＭｅＯＨ（市販）、および、水素化ナトリウムから開始して、生成したアルコキシドを、その状態で、メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６）と反応させることによって合成した。
MS(ES) MH+: 528 for C22H27Cl2N5O6。
実施例３１５：メチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−メトキシピリミジン−４−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例６と類似の方法によって、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１）、および、メチル２−クロロ−６−メトキシピリミジン−４−カルボキシレート（中間体８８）から開始して合成した。
MS(ES) MH+: 442 for C18H21Cl2N5O4。
実施例３１６：メチル６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例９と類似の方法によって、メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６）、ピロリジン、および、ＴＥＡから開始して合成した。
MS(ES - ): 479.34, 481.３４。
実施例３１７：メチル６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例９と類似の方法によって、メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６）、ピペラジン、および、ＴＥＡから開始して合成した。
MS(ES - ): 494.60, 496.５９。
実施例３１８：メチル６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例９と類似の方法によって、メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（実施例６）、１−メチルピペラジン、および、ＴＥＡから開始して合成した。
MS(ES - ): 508.61, 510.６０。
実施例３１９：２−（２−アミノエトキシ）−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシピリミジン−４−カルボキサミド
表題の化合物を、中間体７０に類似した方法によって、ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−［（メトキシアミノ）カルボニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）エチルカルバメート（実施例３２２）から開始して合成した。
MS(ES) MH+: 486 for C19H25Cl2N7O4。
実施例３２０：メチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１，０．３００ｇ，０．９６１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍｌ）に溶解させた。室温で、ＴＥＡ（２６７μｌ，１．９２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メチル２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（０．２１３ｇ，０．９６１ｍｍｏｌ）を添加した。スミスのマイクロ波シンセサイザーを用いて、この混合物をシングルモードのマイクロ波で１５０℃で２０分間処理し、これを、水とＥｔＯＡｃとで分配した。有機層を、水で洗浄し、合わせた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させ、目的生成物を得た。（４３２ｍｇ）。
MS(ES): 417 (MH+) for C16H18Cl2N4O3S
1 H NMR δ: 1.70 (m, 2H); 1.97 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 3.39 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 4.03 (m, 2H); 4.13 (m, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 12.03 (s, 1H)。
実施例３２１：３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（５−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１；０．３３０ｇ，１．０５８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ）の溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．１５０ｍｌ，１．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（Ｆ．Ｃａｍｐａｇｎａ等．Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ，１９７７年，２１，１８１５〜１８１６に従って製造された）（０．２００ｇ，１．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。スミスのマイクロ波シンセサイザーを用いて、この混合物をシングルモードのマイクロ波で１５０℃で２０分間処理した。未精製の混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮させ、目的生成物を得た。（０．４５０ｇ）。
MS(ES): 384 (MH+) for C15H15Cl２N５OS
1 H NMR δ: 1.77 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 3.47 (m, 2H); 4.02 (m, 2H); 4.16 (m, 1H); 7.36 (d, 1H); 8.09 (s, 1H); 12.03 (s, 1H)。
実施例３２２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−［（メトキシアミノ）カルボニル］ピリミジン−２−イル｝オキシ）エチルカルバメート
表題の化合物を、実施例８と類似の方法によって、２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（実施例１５４）、および、メトキシルアミン塩酸塩から開始して合成した。
MS(ES) MH+: 586 for C24H33Cl2N7O6。
実施例３２３〜３２８
以下のエステルを、実施例１３４と類似の方法によって、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１）、および、示された出発原料から製造した。
Figure 2007505092
実施例３２９：３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１；１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１０ｍｌ）に溶解させた。ブロモチアゾール（２．６５ｇ；１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７５ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を添加した。スミスのマイクロ波シンセサイザーを用いて、この混合物をシングルモードのマイクロ波で、１５０℃で、総計３時間処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３、ブラインでよく洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題の化合物を、褐色の固体として得た（６９２ｍｇ）。
MS(ES) MH+: 361 for C14H16Cl２N４OS
1 H NMR δ: 1.78 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 3.28 (m, 2H); 3.95 (m, 2H); 4.12 (m, 1H); 6.93 (d, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.31 (d, 1H); 12.10 (s, 1H)。
実施例３３０：１−（６−クロロ−４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例３０８と類似した方法で、２−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（中間体２６）、および、４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体１８）から製造した。
MS(ES)M+H: 425 for C１７H１６BrＣｌＮ４O。
実施例３３１：メチル２−（４−｛［５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチナート
表題の化合物を、実施例１８と類似した方法で、５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体２９）、および、メチル２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチナート塩酸塩（中間体９３）から開始して製造した。
MS(ES, M+H): 376 for C18H21ＣｌＮ４O３。
実施例３３２：２−クロロ−６−（４−｛［（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチン酸
表題の化合物を、実施例４４と類似した方法で、メチル２−（４−｛［５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチナート（実施例３３１）から開始して製造した。
MS(ES, M+H): 362 for C17H19ＣｌＮ４O３。
実施例３３３：メチル２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチナート
表題の化合物を、実施例１８と類似した方法で、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）、および、メチル２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−６−クロロイソニコチナート塩酸塩（中間体９３）から開始して製造した。
MS(ES, M+H): 445,447 for C18H19Cl3N4O3。
実施例３３４：メチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−（メチルスルフィニル）イソニコチナート
表題の化合物を、実施例６と類似した方法で、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１）、および、メチル２−クロロ−６−（メチルスルフィニル）イソニコチナート（中間体８４）から開始して製造した。
MS(ES, M+H): 473,471 for C19H22Cl2N4O4S。
実施例３３５：６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−カルボン酸
表題の化合物を、中間体３と類似の方法によって、メチル６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−ピロリジン−１−イルピリミジン−４−カルボキシレート（実施例３１６）から開始して合成した。
MS(ES): 465.3 (M-H) for C20H24Cl2N6O3
1 H NMR δ: 1.5 (q, 2H); 1.86 (br s, 4H); 2.11 (s, 3H); 3.21 (t, 2H); 3.49 (br s, 4H); 3.6-4.5 (m, 6H); 6.84 (s, 1H); 7.16 (d, 1H); 11.93 (s, 1H)。
実施例３３６：エチル２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
表題の化合物を、実施例３２０と類似した方法で、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１）、および、エチル２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（市販）から製造した。
MS(ES)M+H: 431,433 for C17H20Cl2N4O3S。
実施例３３７：３，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（４−シアノ−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例３２１に関して説明されているようにして、３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体１）、および、２−ブロモ−１，３−チアゾール−４−カルボニトリル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，５７９９で説明されているようにして製造された）から製造した。
MS(ES)(M+H): 384 for C15H15Cl２N５OS
1 H NMR δ: 1.69-1.77 (m, 2H); 1.98 (dd, 2H); 2.24 (s, 3H); 3.42 (m, 2H); 3.97 (d, 2H); 4.10-4.16 (m, 1H); 7.34-7.36 (d, 1H); 8.09 (s, 1H); 12.03 (s, 1H)。
実施例３３８：４−ブロモ−Ｎ−［１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例１８と類似した方法で、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（中間体３）、および、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）イソニコチノニトリル塩酸塩（中間体２０８）から製造した。
MS(ES): 412 (M+H) for C17H16Cl３N５O。
実施例３３９：エチル４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
実施例３４０：５−チアゾールカルボン酸、４−シアノ−２−［４−［［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］−，エチルエステル
エチル２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−シアノ−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（中間体２２３）（１．９ｇ）、および、ＴＦＡ（１５ｍｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭに溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、および、ブラインで洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、９２０ｍｇの暗褐色の油性物質を得た。上記油８８０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル塩化物（中間体２２４）（８００ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。追加の３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル塩化物（１００ｍｇ）を添加し、撹拌を２時間続けた。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を除去して、油性物質を得て、これを、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ（ＤＣＭ、続いて、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨへの濃度勾配で溶出させた）。ＴＦＡ 脱保護の際に、イソブチレンとニトリル基との反応が観察された−この混合物を維持した。主要な材料を単離し、逆相ＨＰＬＣでクロマトグラフィー処理した（０．１％ＴＦＡを含む水中、ＣＨ３ＣＮ４５〜６５％の濃度勾配）。２種の材料を単離した。最初に溶出した化合物を実施例３３９とした：
MS(ES): 530.1 (M+H)+1, 528.2 (M-H)-１
1 H NMR δ: 1.22 (t, J=7.06Hz, 2H); 1.32 (s, 9H); 1.63 (s, 2H); 1.91 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 3.34 (s, 2H); 4.1 (m, 1H); 3.90 (s, 2H); 4.18 (q, J=7.16Hz, 2H); 7.30 (d, J=7.54Hz, 1H); 8.01 (s, 1H); 11.99 (s, 1H)。
その次に溶出した化合物を実施例３４０とした：
MS(ES): 456.0 (M+H)+1, 454.1 (M-H)-１
1 H NMR δ: 1.28 (t, J=7.06Hz, 3H); 1.55-1.75 (m, 2H); 1.82-2.02 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.33-3.52 (m, 2H); 3.85-4.02 (m, 2H); 4.04 (s, 1H); 4.30 (q, J=7.10Hz, 2H); 7.29 (d, J=7.72Hz, 1H); 11.80-12.17 (m, 1H)。
実施例３４１：４−シアノ−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
エチル４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例３４０；１４０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、および、２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．９３ｍｌ，１．８６ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（６ｍｌ）溶液を、マイクロ波反応器で、８０℃で３０分間加熱した。１ＮのＨＣｌ（１．８６ｍｌ）を添加し、この混合物を水で希釈した。沈殿した材料をろ過し、水でよくリンスした。沈殿を真空中で乾燥させ、１０５ｍｇの生成物を得た。
MS(ES): 428.0 (M+H)
1 H NMR δ: 1.67 (s, 1H); 1.80-2.04 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.33 (s, 2H); 3.89 (s, 2H); 4.06 (d, J=5.09Hz, 1H); 7.30 (s, 1H); 12.03 (s, 1H); 13.92 (s, 1H)。
実施例３４２：４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
５−チアゾールカルボン酸、４−シアノ−２−［４−［［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］−、エチルエステル（実施例３３９；１８６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、および、２ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．３５ｍｌ，０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）溶液を、マイクロ波反応器で、８０℃で３０分間加熱した。１ＮのＨＣｌ（０．７ｍｌ）を添加し、この混合物を水で希釈した。沈殿した材料をろ過し、水でよくリンスし、真空中で乾燥させ、１６４ｍｇの生成物を得た。
MS(ES): 502.1 (M+H)
1 H NMR δ:1.20-1.57 (m, 9H); 1.66 (s, 2H); 1.90 (s, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.34 (s, 2H); 4.00 (s, 3H); 7.31 (d, J=7.72Hz, 1H); 12.01 (s, 1H); 16.06 (s, 1H)。
実施例３４３〜３４６
以下の実施例を、実施例２２３の手順によって、示された出発原料から製造した。
Figure 2007505092

Claims (26)

  1. 式（１）：
    Figure 2007505092
     で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩であって、
    式中：
    Ｗは、ＯまたはＮＲ５であり；
    Ｙは、水素であり；
    Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、および、Ｒ１ｆから選択され；
    Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む４〜７員環の飽和、部分的に不飽和の、または不飽和の複素環であり（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合を含まない）、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、環の硫黄原子は、場合により、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよく、環の窒素原子は、場合により、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよく、該環は、場合により、独立して、以下から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく：すなわち、該置換基は、
    ニトロ、シアノ、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキルで置換されていてもよい）、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｒ７）Ｒ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ−、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＯＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＨ）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（場合により、（１〜６Ｃ）アルキル、および、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されている任意の置換基から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐ−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ−アリール、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｒ６）ＯＨ、−（１〜４Ｃ）アルキルＣＨ（ＮＲ６Ｒ７）ＣＯ２Ｒ６、および、−（１〜４Ｃ）アルキルＣＨ（ＮＲ６Ｒ７）ＣＯ（ＮＲ６Ｒ７）であり；
    ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル−、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル−、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル−、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミル、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｂは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む８〜１０員環の二環式の複素環であり（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合を含まない）、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、環の硫黄原子は、場合により、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよく、環の窒素原子は、場合により、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよく、該環は、場合により、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｃは、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニル環であり；
    Ｒ１ｄは、−ＣＨ２Ｒ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、−ＯＲ１ａ、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１ａから選択され（ここで、ｑは、１または２である）；
    Ｒ１ｅは、−ＣＨ２Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＲ１ｂ、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１ｂから選択され（ここで、ｑは、１または２である）；
    Ｒ１ｆは、−ＣＨ２Ｒ１ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｃ−ＯＲ１ｃ、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１ｃから選択され（ここで、ｑは、１または２である）；
    Ｒ２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ハロ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、および、トリフルオロメチルから選択され；
    Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチルトリフルオロメチル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、および、（１〜６Ｃ）アルコキシから選択され；
    Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜６Ｃ）アルキル（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル−、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、および、（１〜６Ｃ）アルコキシから選択され；
    Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル−、（１〜４Ｃ）アルキルチオ（１〜４Ｃ）アルキル−、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル−、−（１〜４Ｃ）アルキルＮＨ２、−（１〜４Ｃ）アルキルＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＮ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択される；
    Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜６Ｃ）アルキルから選択され；
    または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、５または６員環のヘテロシクリル環を形成していてもよく、この環は、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルキル−、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルキル−、ハロ（１〜４Ｃ）アルキル−、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホルミル、−ＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］および、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、；
    Ｒ５は、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
    ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である、上記化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
  2. ＷがＯである、請求項１に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
  3. ＷがＮＲ５である、請求項１に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
  4. Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄから選択され；ここで、
    Ｒ１ａは、独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５または６員環の飽和、部分的に不飽和の、または不飽和の複素環であり（ただし、このような環は、Ｏ−ＯまたはＳ−Ｓ結合を含まない）、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、環の硫黄原子は、場合により、酸化されて、Ｓ−オキシドを形成してもよく、環の窒素原子は、場合により、酸化されて、Ｎ−オキシドを形成してもよく、該環は、場合により、独立して、以下から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく：すなわち、該置換基は、
    ニトロ、シアノ、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、（２〜６Ｃ）アルケニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキルトリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、および、ヘテロシクリルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−ＮＲ６Ｒ７であり，
    ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるアリールまたはヘテロシクリル基はいずれも、場合により、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、および、カルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｂは、独立してＳおよびＮから選択される１、２または４個のヘテロ原子を含む１０員環の二環式の複素環であり（ただし、このような環は、Ｓ−Ｓ結合を含まない）、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよく、前記環は、場合により、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｃは、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニル環であり；
    Ｒ１ｄは、−ＣＨ２Ｒ１ａ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
  5. Ｒ２は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、および、シアノから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
  6. Ｒ３は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、および、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
  7. Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、および、シアノから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
  8. Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、−（１〜４Ｃ）アルキルヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜６Ｃ）アルキルから選択され；
    または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、５または６員環のヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記環は、場合により、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
  9. 式（１）：
    Figure 2007505092
     で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩であって、
    式中：
    Ｒ１は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄから選択され；ここで、
    Ｒ１ａは、ピリジニル、Ｎ−オキソピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、ピロリジニル、チエニル、フラニル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリルまたはピロリルであり、ここで、前記Ｒ１ａは、場合により、独立して、以下から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく：すなわち、該置換基は、
    ニトロ、シアノ、スルホ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、（２〜６Ｃ）アルケニル、−ＣＯ（１〜６Ｃ）アルキル、−ＣＯＯ（１〜６Ｃ）アルキルトリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ６、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、（１〜６Ｃ）アルキル［場合により、独立して、ヒドロキシ、−ＯＣＯ（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１〜４Ｃ）アルコキシ、（２〜４Ｃ）アルケニルオキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）テトラヒドロフラニル、−ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６Ｒ７、モルホリノ、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、および、１，３−ジオキソラニルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、シクロプロピル、−Ｏ（１〜６Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル（場合により、上記で（１〜６Ｃ）アルキルに関して説明されているように１または２個の置換基で置換されていてもよい）、テトラゾリル、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキルＣＯＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｐ（１〜４Ｃ）アルキル、および、−ＮＲ６Ｒ７であり；
    ここで、Ｒ１ａ上の置換基に関して上述された意義のいずれかにおけるあらゆるフェニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、１，３−ジオキソラニル、テトラゾリル、２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピロリジニルは、場合により、独立して（１〜４Ｃ）アルキル、および、カルボキシから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｂは、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、４−オキソキノリニル、２，７−ナフチリジニルまたはキナゾリニルであり、ここで、前記Ｒ１ｂは、場合により、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｃは、独立して、上記でＲ１ａに関して列挙された置換基から選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニル環であり；
    Ｒ１ｄは、−ＣＨ２Ｒ１ａ、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａから選択され；
    Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、および、シアノから選択され；
    Ｒ３は、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、シアノ、および、−ＣＯＭｅから選択され；
    Ｒ４は、水素、クロロ、メチル、エチル、および、シアノから選択され；
    Ｒ５は、水素またはメチルであり；
    Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）アルケニル、シクロプロピル、−（１〜４Ｃ）アルキルＣ（Ｏ）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、−Ｎ［ジ（１〜４Ｃ）アルキル］、（１〜４Ｃ）アルコキシ、および、−（１〜４Ｃ）アルキルモルホリノから選択され；
    Ｒ７は、それぞれ独立して、水素、および、（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
    または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジニルまたはモルホリノを形成してもよく、該ピペラジニルまたはモルホリノは、場合により、独立して（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
    ｐは、（それぞれ独立して）、０、１または２である、上記化合物またはそれらの製薬上許容できる塩。
  10. 以下から選択される、式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩：
    ２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシピリミジン−４−カルボキサミド；
    ２−クロロ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチンアミド；
    １−［４−（アミノカルボニル）−６−クロロ−２−ピリジニル］−４−ピペリジニル４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
    １−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−６−クロロ−２−ピリジニル｝−４−ピペリジニル３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート；
    ２−ブトキシ−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）イソニコチン酸；
    ２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−６−（２−メトキシエトキシ）イソニコチン酸；
    ２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシ−６−（メチルスルホニル）イソニコチンアミド；
    ２−（ブチルチオ）−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸；
    ２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸；
    ２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボン酸；
    ４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸；
    ２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
    ２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
    ６−クロロ−４−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）キノリン−２−カルボン酸；
    ５−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メトキシニコチンアミド；
    ６−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸；
    ４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
    ２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；および、
    ３−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）安息香酸。
  11. 式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を製造する方法（ここで、変動する基は、特に他の規定がない限り、請求項１で定義された通りである）であって：
    ａ）式（１）で示される化合物（式中、ＷはＮＲ５である）について；
    式（２ａ）：
    Figure 2007505092
     （式中、Ｒｘは、水素、または、適切な保護基である）で示される酸、または、それらの活性化された誘導体を、式（３ａ）：
    Figure 2007505092
     で示されるアミンと反応させること；または、
    ｂ）式（４ａ）：
    Figure 2007505092
     で示される化合物を、式（５ａ）：
    Figure 2007505092
     で示される化合物（式中、Ｘは置換可能な基である）と反応させること；
    ｃ）式（１）で示される化合物（式中、ＷはＯである）について；
    式（２ａ）で示される酸、または、それらの活性化された誘導体を、式（６ａ）：
    Figure 2007505092
     で示されるアルコールと反応させること；または、および、その後、必要に応じて：
    ｉ）式（１）で示される化合物を、その他の式（１）で示される化合物に変換すること；
    ｉｉ）保護基を除去すること；
    ｉｉｉ）製薬上許容できる塩を形成すること、
    を含むで構成される、上記方法。
  12. ヒトまたは動物の身体を治療的に処理する方法で使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
  13. 抗菌作用を生じさせる治療が必要な温血動物（例えばヒト）に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む、上記動物において抗菌作用を生じさせる方法。
  14. 細菌のＤＮＡジャイレースを阻害するような治療が必要な温血動物（例えばヒト）に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む、上記動物における細菌のＤＮＡジャイレースの阻害方法。
  15. 細菌感染の治療が必要な温血動物（例えばヒト）に、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む、上記動物における細菌感染の治療方法。
  16. 医薬品として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
  17. 温血動物（例えばヒト）において抗菌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の使用。
  18. 温血動物（例えばヒト）における細菌のＤＮＡジャイレースの阻害に使用する医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の使用。
  19. 温血動物（例えばヒト）における細菌感染の治療に使用する医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩の使用。
  20. 温血動物（例えばヒト）において抗菌作用を生じさせるのに使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
  21. 温血動物（例えばヒト）における細菌のＤＮＡジャイレースの阻害に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
  22. 温血動物（例えばヒト）における細菌感染の治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
  23. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、および、製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーを含む、医薬組成物。
  24. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩と製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーとを共に含む、温血動物（例えばヒト）において抗菌作用を生じさせるのに使用するための医薬組成物。
  25. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩と製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーとを共に含む、温血動物（例えばヒト）における細菌のＤＮＡジャイレースの阻害に使用するための医薬組成物。
  26. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（１）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩と製薬上許容できる賦形剤またはキャリアーとを共に含む、温血動物（例えばヒト）における細菌感染の治療に使用するための医薬組成物。
JP2006525891A 2003-09-13 2004-09-10 抗菌活性を有するピロール誘導体 Expired - Fee Related JP4959329B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0321509.2 2003-09-13
GB0321509A GB0321509D0 (en) 2003-09-13 2003-09-13 Chemical compounds
GB0410527A GB0410527D0 (en) 2004-05-12 2004-05-12 Chemical compounds
GB0410527.6 2004-05-12
PCT/GB2004/003874 WO2005026149A1 (en) 2003-09-13 2004-09-10 Pyrrol derivatives with antibacterial activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007505092A true JP2007505092A (ja) 2007-03-08
JP4959329B2 JP4959329B2 (ja) 2012-06-20

Family

ID=34315434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006525891A Expired - Fee Related JP4959329B2 (ja) 2003-09-13 2004-09-10 抗菌活性を有するピロール誘導体

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7709503B2 (ja)
EP (1) EP1664025B1 (ja)
JP (1) JP4959329B2 (ja)
KR (1) KR20070026318A (ja)
AR (1) AR046160A1 (ja)
AT (1) ATE373650T1 (ja)
AU (1) AU2004272338B2 (ja)
BR (1) BRPI0414330A (ja)
CA (1) CA2538552A1 (ja)
DE (1) DE602004009089T2 (ja)
ES (1) ES2291934T3 (ja)
HK (1) HK1091491A1 (ja)
IL (1) IL174165A0 (ja)
IS (1) IS8403A (ja)
MX (1) MXPA06002847A (ja)
NO (1) NO20061657L (ja)
RU (1) RU2006112046A (ja)
TW (1) TW200526626A (ja)
UY (1) UY28510A1 (ja)
WO (1) WO2005026149A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008530192A (ja) * 2005-02-18 2008-08-07 アストラゼネカ アクチボラグ Ｄｎａジャイレース及びトポイソメラーゼの阻害剤としてのピロール誘導体
JP2008531673A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌活性をもつアゼチジン及びピロールの三環式誘導体
JP2016540824A (ja) * 2013-12-20 2016-12-28 インスティテュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー．エル．エー．チャイナ 新規ピペリジンカルボキサミド化合物、その調製方法及び使用
JP7434172B2 (ja) 2018-11-15 2024-02-20 日本新薬株式会社 １，３，４－オキサジアゾロン化合物及び医薬

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2861070B1 (fr) * 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(pyrrolidin-2-yl)methyl]benzamide et n-[(azepan-2-yl)phenylmethyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
WO2006053227A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
KR101422432B1 (ko) * 2005-02-18 2014-07-22 아스트라제네카 아베 항균성 피페리딘 유도체
US8796293B2 (en) 2006-04-25 2014-08-05 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
WO2008020227A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolecarboxamides
TW200819437A (en) * 2006-08-17 2008-05-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2008020229A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolecarboxamides
EP1903038A1 (de) * 2006-09-07 2008-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Hetaryl-piperidin-4-yl)-(het)arylamide als EP2-Rezeptor Modulatoren
TW200906412A (en) * 2007-06-12 2009-02-16 Astrazeneca Ab Piperidine compounds and uses thereof
UY31384A1 (es) 2007-10-11 2009-05-29 Novedosos compuestos heterociclicos para la inhibicion de la proteina quinasa b
TWI498115B (zh) 2007-12-27 2015-09-01 Daiichi Sankyo Co Ltd 咪唑羰基化合物
JP5524491B2 (ja) * 2008-03-04 2014-06-18 石原産業株式会社 ３−アミノ−２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの製造方法
TW201026694A (en) * 2008-12-12 2010-07-16 Astrazeneca Ab Compound 468
TW201026695A (en) * 2008-12-12 2010-07-16 Astrazeneca Ab Piperidine compounds and uses thereof-596
CN102264705A (zh) 2008-12-24 2011-11-30 辛根塔有限公司 制备芳基酰胺的方法
TW201102065A (en) 2009-05-29 2011-01-16 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
WO2011024004A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives useful for treatment of bacterial infection
JP2013503178A (ja) 2009-08-26 2013-01-31 サイリーン ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド タンパク質キナーゼ調節物質としての縮合キノリン
AU2010333338A1 (en) 2009-12-14 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
CN102770419A (zh) 2010-02-22 2012-11-07 先正达参股股份有限公司 作为杀虫化合物的二氢呋喃衍生物
WO2012007500A2 (de) 2010-07-15 2012-01-19 Bayer Cropscience Ag Neue heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
SG193505A1 (en) 2011-04-01 2013-10-30 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
WO2012143248A1 (en) * 2011-04-19 2012-10-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinase inhibitors
US20140343049A1 (en) 2011-08-22 2014-11-20 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
WO2013079964A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Astrazeneca Ab Combination treatment of cancer
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
EP2818461A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Lonza Ltd Method for preparation of 6-trifluoromethylpyridine-3-carboxylic acid derivatives from 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoyl chloride
EP2821399A1 (en) 2013-07-04 2015-01-07 Lonza Ltd Method for preparation of 6-trifluoromethylpyridine-3-carboxylic acid derivatives from 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoyl chloride
BR112016030358A2 (pt) 2014-06-26 2018-07-17 Lonza Ltd Método para a preparação de 4-alcóxi-1, 1, 1, trifluorobut-3-en-2-onas a partir de 1,1,1- trifluoroacetona
EP3233829B1 (en) * 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
US9586933B2 (en) 2014-12-23 2017-03-07 Gilead Sciences, Inc. Processes for preparing ASK1 inhibitors
AU2016330271B2 (en) 2015-09-30 2020-04-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Hydroxyalkyl thiadiazole derivatives
SG11201900633XA (en) * 2016-07-28 2019-02-27 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Piperidine cxcr7 receptor modulators
DK3538528T3 (da) 2016-11-08 2021-02-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolamider som alpha v-integrinhæmmere
JP2020511457A (ja) 2017-03-14 2020-04-16 第一三共株式会社 ヒドロキシアルキルチアジアゾール誘導体のｎ−ホスホノキシメチルプロドラッグ
KR20190133667A (ko) 2017-03-24 2019-12-03 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 2(1h)-퀴놀리논 유도체
KR20200084879A (ko) 2017-11-07 2020-07-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 알파 v 인테그린 억제제로서의 피롤로피라진 유도체
AU2019212888B8 (en) 2018-01-26 2024-01-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of the CXCR7 receptor antagonist (3s,4s)-1- cyclopropylmethyl-4-{[5-(2,4-difluoro-phenyl)-isoxazole-3-carbonyl]- amino}-piperidine-3-carboxylic acid (1-pyrimidin-2-yl-cyclopropyl)-amide
WO2020048949A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Univerza V Ljubljani New class of dna gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors with activity against gram-positive and gram-negative bacteria
WO2022129327A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Univerza V Ljubljani New n-phenylpyrrolamide inhibitors of dna gyrase and topoisomerase iv with antibacterial activity

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1192493A (ja) * 1997-07-23 1999-04-06 Hoechst Marion Roussel リボースにより置換された新規な芳香族誘導体、それらの製造方法及び薬剤としての用途
US6020344A (en) * 1997-08-01 2000-02-01 University Of Florida Enzyme inhibitors and methods of use
WO2002008224A1 (en) * 2000-07-26 2002-01-31 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
WO2002085886A2 (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Wockhardt Limited Chiral, broad-spectrum antibacterial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation and compositions

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL23847A (en) 1964-08-07 1969-02-27 Merck & Co Inc Benzimidazoles useful as antifungals
US4046775A (en) * 1973-04-11 1977-09-06 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihalopyrrole-2-carboxamides
US3963480A (en) * 1973-04-11 1976-06-15 Sterling Drug Inc. Herbicidal pyrrole-2-carboxamides
US4791112A (en) * 1987-02-02 1988-12-13 The Boc Group, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4912109A (en) * 1987-02-02 1990-03-27 Boc, Inc. N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
JP2003104971A (ja) 1999-08-12 2003-04-09 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
EP1251849A1 (en) 2000-01-18 2002-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
EP1251848B1 (en) 2000-01-18 2004-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
AU2001269821A1 (en) 2000-06-15 2001-12-24 Barbara Chen Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
DOP2002000386A (es) 2001-05-30 2002-12-15 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos
IL160253A0 (en) 2001-08-09 2004-07-25 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
AU2002356689B2 (en) 2001-12-05 2008-05-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines, method for the production thereof, the use thereof as medicaments, in addition to a medicament containing same
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7183276B2 (en) 2002-02-28 2007-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Azole compounds
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
JPWO2004089954A1 (ja) 2003-04-08 2006-07-06 大日本住友製薬株式会社 新規なカルバペネム化合物
DE10316081A1 (de) 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
SE0302116D0 (sv) 2003-07-21 2003-07-21 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US20050197336A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-08 Miikana Therapeutics Corporation Inhibitors of histone deacetylase
US7345043B2 (en) * 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
WO2006030975A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited ピペリジン誘導体およびその用途
AU2005299501B2 (en) 2004-10-22 2011-03-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Aromatic amides as inhibitors of c-fms kinase
HUE033089T2 (en) 2004-10-22 2017-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv C-FMS kinase inhibitors
EP1856103A2 (en) 2005-02-18 2007-11-21 AstraZeneca AB Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors
KR101422432B1 (ko) 2005-02-18 2014-07-22 아스트라제네카 아베 항균성 피페리딘 유도체
JP2008530193A (ja) 2005-02-18 2008-08-07 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
JP2008531671A (ja) 2005-03-04 2008-08-14 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
JP2008531673A (ja) 2005-03-04 2008-08-14 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌活性をもつアゼチジン及びピロールの三環式誘導体
CA2633563A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolopyridines, pyrrolopyrimidines, and pyrroloazepines

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1192493A (ja) * 1997-07-23 1999-04-06 Hoechst Marion Roussel リボースにより置換された新規な芳香族誘導体、それらの製造方法及び薬剤としての用途
US6020344A (en) * 1997-08-01 2000-02-01 University Of Florida Enzyme inhibitors and methods of use
WO2002008224A1 (en) * 2000-07-26 2002-01-31 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
WO2002085886A2 (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Wockhardt Limited Chiral, broad-spectrum antibacterial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation and compositions

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008530192A (ja) * 2005-02-18 2008-08-07 アストラゼネカ アクチボラグ Ｄｎａジャイレース及びトポイソメラーゼの阻害剤としてのピロール誘導体
JP2008531673A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌活性をもつアゼチジン及びピロールの三環式誘導体
JP2016540824A (ja) * 2013-12-20 2016-12-28 インスティテュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー．エル．エー．チャイナ 新規ピペリジンカルボキサミド化合物、その調製方法及び使用
JP7434172B2 (ja) 2018-11-15 2024-02-20 日本新薬株式会社 １，３，４－オキサジアゾロン化合物及び医薬

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004272338A1 (en) 2005-03-24
JP4959329B2 (ja) 2012-06-20
DE602004009089T2 (de) 2008-06-12
EP1664025B1 (en) 2007-09-19
US20060223801A1 (en) 2006-10-05
DE602004009089D1 (de) 2007-10-31
RU2006112046A (ru) 2007-11-10
ES2291934T3 (es) 2008-03-01
CA2538552A1 (en) 2005-03-24
IL174165A0 (en) 2006-08-01
ATE373650T1 (de) 2007-10-15
TW200526626A (en) 2005-08-16
HK1091491A1 (en) 2007-01-19
KR20070026318A (ko) 2007-03-08
MXPA06002847A (es) 2006-06-14
AR046160A1 (es) 2005-11-30
US7709503B2 (en) 2010-05-04
EP1664025A1 (en) 2006-06-07
UY28510A1 (es) 2005-04-29
WO2005026149A1 (en) 2005-03-24
IS8403A (is) 2006-04-07
AU2004272338B2 (en) 2008-06-05
BRPI0414330A (pt) 2006-11-07
NO20061657L (no) 2006-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4959329B2 (ja) 抗菌活性を有するピロール誘導体
JP4058106B2 (ja) 抗菌性のピペリジン誘導体
US20120101100A1 (en) Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof-211
US20080312211A1 (en) Antibacterial Pyrrolopyridines, Pyrrolopyrimidines and Pyrroloazepines-154
MX2012009208A (es) Compuestos de 8-metil-1-fenil-imidazol[1, 5-a]pirazina.
US8569484B2 (en) Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
AU2013213954A1 (en) 1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives and their use as kinase inhibitors
TW201111380A (en) Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
JP2011522026A (ja) 細菌感染の処置用の複素環式尿素誘導体
US20100317624A1 (en) Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
CN1882568B (zh) 具有抗菌活性的吡咯衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070910

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101115

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110204

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20110801

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111007

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120106

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120116

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120206

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120224

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120321

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150330

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees