MXPA06002847A - Derivados de pirrol con actividad antibacterial. - Google Patents

Derivados de pirrol con actividad antibacterial.

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MXPA06002847A
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George Byron Mullen
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Abstract

Se describen compuestos de la formula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables (ver formula (I)): procesos para su preparacion composiciones farmaceuticas que los contienen, sus uso como medicamentos y su uso en el tratamiento de infecciones bacteriales tambien se describen.

Description

WO 2005/026149 Al ) 11)111?»! i! Bli!l lili llü! Illli ll]l llt 111 lliil 1Í11I111» iilll lilll lili HI1IQ lili mi m For tw -leiter codes ond other abbrevimions. refet lo lite "Gutd-anee Notes on Codes ond A bb 'iations " appearing ai the beg in-ning of each regular ¡ssue of the PCT Gatelle. 1 DERIVADOS DE PIRROL CON ACTIVIDAD ANTIBACTERIAL Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos los cuales demuestran actividad antibacterial, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen como el ingrediente activo, a su uso como medicamentos y a su uso en la manufactura de medicamentos para el uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente tales como humanos. En particular, esta invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento dé infecciones bacterianas en animales de sangre caliente tales como humanos, más particularmente al uso de estos compuestos en la manufactura de medicamentos para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente tales como humanos. Antecedentes de la Invención La comunidad microbiológica internacional continúa expresando una seria preocupación de que la evolución de la resistencia a los antibióticos, puede resultar en cepas contra las cuales serán ineficaces los agentes antibacterianos actualmente disponibles. En general, los patógenos bacterianos se pueden clasificar ya sea como patógenos Gram positivo o Gram negativo. Los compuestos antibióticos con actividad efectiva contra ambos patógenos Ref . :171183 Gram positivo y Gram negativo se refieren generalmente por tener un amplio espectro de actividad. Los compuestos de la presente invención se refieren como efectivos contra los patógenos Gram positivo y para ciertos patógenos Gram negativo . Los patógenos Gram positivo por ejemplo, Estafilococos, Enterococos, Estreptococos, y micobacterias, son particularmente importantes debido al desarrollo de cepas resistentes que son, tanto difíciles de tratar como difíciles de erradicar desde el ambiente del hospital una vez que se establecen. Ejemplos de tales cepas son la staphylococcus aureus (MRSA) , resistente a la meticilina (MRSA) , estafilococos negativos de la coagulasa resistentes a la meticilina (MRCNS) , Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y Enterococcus faecium de resistencia múltiple. El antibiótico clínicamente efectivo preferido para el tratamiento de la última clase de tales patógenos Gram positivos resistentes es la vancomicina. La vancomicina es un glicopéptido y se asocia con diversas toxicidades incluyendo la nefrotoxicidad. Adicionalmente y de manera más importante, también está apareciendo la resistencia antibacteriana a la vancomicina y a otros glicopéptidos . Esta resistencia se incrementa a una velocidad constante que hace a estos agentes menos y menos efectivos en el tratamiento de patógenos Gram positivos. Hay también ahora una resistencia creciente que 3 aparece hacia los agentes tales como las ß-lactamas, quinolonas y macrólidos usados para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior también provocadas por ciertas cepas Gram negativo incluyendo H. influenzae y M. cataarrhalis . Consecuentemente, con objeto de superar la amenaza de organismos resistentes a multifármacos ampliamente distribuidos, existe una necesidad en marcha de desarrollar nuevos antibióticos, en particular aquellos con un mecanismo novedoso de acción y/o que contienen nuevos grupos farmacofóricos . La girasa del ácido desoxirribonucleico (ADN) es un miembro de la familia del tipo II de topoisomerasas que controlan el estado topológico del ADN en las células (Champoux, J.J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413). Las topoisomerasas de tipo II utilizan la energía libre de la adenosina trifosfato (ATP) en la hidrólisis para alterar la topología del ADN, al introducir rompimientos transitorios de hebras dobles en el ADN, al catalizar el paso de la hebra a través del rompimiento y liberar el ADN. La girasa del ADN es una enzima esencial conservada en las bacterias y es única entre las topoisomerasas en su capacidad para introducir super-rizos negativos en el ADN. La enzima consiste de dos subunidades codificadas por gyr A y gyr B, que forman un complejo tetramérico de A2B2. La subunidad A de la girasa 4 (GyrA) está involucrada en el rompimiento del ADN y libera y contiene residuo conservado de tirosina que forma la ligadura covalente transitoria al ADN durante el paso de la hebra. La subunidad B (GyrB) cataliza la hidrólisis de ATP e interactúa con la subunidad A para traducir la energía libre de la hidrólisis al cambio conformacional en la enzima que permite un paso de la hebra y la liberación del ADN. Otra topoisomerasa conservada y esencial del tipo II en bacterias denominada la topoisomerasa IV, es principalmente responsable de separar los cromosomas bacterianos circulares cerrados, ligados, producidos en la replicación. Esta enzima se relaciona cercanamente con la ADN girasa y tiene una estructura tetramérica similar formada a partir de subunidadades homologas para Gyr A y para Gyr B. La identidad de secuencia global entre la girasa y la topoisomerasa IV en diferentes especies bacterianas es alta. Por lo tanto, los compuestos que se dirigen a las topoisomerasas bacterianas de tipo II tienen el potencial de inhibir dos objetivos en las células, la ADN girasa y la topoisomerasa IV, como el caso para los antibacterianos existentes de quinolona (Maxwell, A. 1997, Trends icrobiol. 5: 102-109). La ADN girasa es un objetivo bien validado de antibacterianos que incluye las quinolonas y las cumarinas. Las quinolonas (por ejemplo, las ciprofloxacinas ) son antibacterianos de amplio espectro que inhiben el rompimiento 5 del ADN y la actividad de reunión de la enzima y atrapan al subunidad GyA que forma complejos covalentes con el ADN (Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392). Los miembros de esta clase antibacterial también pueden inhibir la topoisomerasa IV y como resultado, el objetivo principal de estos compuestos varia entre las especies. Aunque las quinolonas son antibacterianos exitosos, la resistencia generada principalmente por mutaciones en el objetivo (ADN girasa y topoisomerasa IV) se está convirtiendo en problema creciente en diversos organismos incluyendo S. aureus y Streptococcus pneumoniae (Hooper, D.C., 2002, The Lancer Infectious Diseases 2: 530-538). Además, las quinolonas como una clase química padecen de efectos tóxicos colaterales que incluyen la artropatía que evita su uso en niños (Lipsky, B.A. y Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis 28: 352-364). Adicionalmente, el potencial para la cardiotoxicidad como se predice por la prolongación del intervalo de QTC se ha citado como una preocupación de toxicidad para las quinolonas. Existen diversos inhibidores conocidos de productos naturales de la ADN girasa que compiten con el ATP para el enlace de la subunidad GyrB (Maxwell, A. y Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303). Las cumarinas son productos naturales aislados de la especie Streptomyces, ejemplos de las cuales son la novobiocina, clorobiocina y d cumermicina Al . Aunque estos compuestos son inhibidores potentes de la ADN girasa, su utilidad terapéutica se limita debido a la toxicidad en las eucariotas y a una pobre penetración en las bacterias Gram negativas. (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol . 5: 102-109). Otra clase de compestos de productos naturales que se dirigen a la subunidad GyrB son las ciclotialidinas , que se aislan de Streptomyces filipensis (Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36). A pesar de su actividad potente contra la ADN girasa, la ciclotialidina es un agente antibacterial pobre que muestra actividad solamente contra algunas especies eubacterianas (Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother, 37: 2656-2661). Los inhibidores sintéticos que se dirigen a la subunidad B de la ADN girasa se conocen en el arte. Por ejemplo, los compuestos que contienen cumarina se describen en la solicitud de patente No. WO 99/35155, los compuestos heteroatómicos 5,6-biciclicos se describen en la solicitud de patente WO 02/060879, y los compuestos de pirazol se describen en la solicitud de patente WO 01/52845 (patente EUA 6,608,087) . Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que son útiles para inhibir la ADN girasa. Descripción Detallada de la Invención Por lo tanto, la invención actual proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7 en donde: es O u NR5; Y es hidrógeno; R1 se selecciona de R^-a, R¾, R3^, RM, R^-e y R1f; Rxa es un anillo heterociclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 4 a 7 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces 0-0 o S-S) , en donde un grupo -C¾- puede opcionalmente ser reemplazado por -C(0)-, un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el S-óxido, y un átomo de nitrógeno en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el N-óxido, y en donde el anillo puede ser opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , alquilo ~C0(1-6C), alquilo -C0O(l-6C) (opcionalmente substituido con alquilo -C00 (1-6C) ) , trifluorometilo, CONR6R7, -0C0NR6R7, -N(R7)C0Re, -CONHCH (C02R7) R6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [opcionalmente substituido por 1 6 2 8 substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halo, ciano, nitro, -C00 alquilo (1-6C) , -0C0 alquilo ( 1-4C) , alcoxi (1-6C), alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxialcoxi (1-4C)-, alqueniloxi (2-4C), trifluorometilo, -CONR6R7, carboxi, -NHC(0)0 alquilo (1-4C) , -OCONR6R7, -C (=NOH) alquilo (1-4C) , -C(=NOH)NR6R7, -NHC (=NH) NR6R7, -NHC (0) NRSR7, -NHC(O) alquilo (1-4C), -NHC (O)heterociclilo, -NHC (0) arilo, -NHS(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNReR7, -NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo] , cicloalquilo (3-6C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de alquilo (1-6C) y los substituyentes opcionales descritos para alquilo (1-6C) en la presente), -0 alquilo ( 1-6C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo (1-4C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) , heterociclilo, arilo, -NHC (0)0 alquilo (1-4C) , -C (=N0R7) alquilo (1-4C) , C (=N0R7)NR6R7, -S(0)pNR6R7, -S(0)p alquilo ( 1-4C) CONHR7, NR7S (0)pNR6R7, -NR7S(0)p alquilo (1-4C) , -NR7S (0) p-arilo, C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , -C (0) HS (0) -arilo, -NR6R7, CH2CH(C02R6) OH, -alquilo (1-4C) CH (NR6R7) C02R6 y -alquilo (1-4C) CH (NR6R7) C0 (NR6R7) ; en donde cualquier grupo arilo o heterociclilo en cualquiera de los valores precedentes para los substituyentes en R1a puede opcionalmente ser substituido por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de 9 alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , haloalquilo (1-4C) -, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -COalquilo (1-4C) , -COOalquilo ( 1-4C) , -C(0)N¾, -C(0)NH alquilo (1-4C) , -C (0) [dialquilo (1-4C) ] , -S(0)2NH2, S (0)2NHalquilo (1-4C) y -S (0) 2N [dialquilo (1-4C) ] ; R^t» es un anillo heterociclico biciclico de 8-10 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces 0-0 u S-S) , en donde un grupo -CH2-puede opcionalmente ser reemplazado por -C(0)-, un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el S-óxido, y un átomo de nitrógeno en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el N-óxido, y en donde el anillo puede ser opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de los substituyentes listados para el R1a de arriba; R1c es un anillo de fenilo, substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de los substituyentes listados por el R1a de arriba; RJd se selecciona de -CH2R1a, -C(0)R1a, -0R1a, S (0) qRxa (en donde q es 1 ó 2) ; R1e se selecciona de -CH2R1b, -0(0^¾, -OR^, ?(0) ?¾ (en donde q es 1 ó 2); 10 í^f se selecciona de -CH2R1cf -C (O) F^c-Oí^c, S (O) qRxc (en donde q es 1 ó 2 ) ; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , halo, hidroxi, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -C0 alquilo ( 1-6C) , y alcoxi ( 1-6C) ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , nitro, hidroxi, halo, ciano, cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-6C) cicloalquilo (3-6C) , halo alquilo (1-4C) -, difluorometilo, trifluorometilo, -CO alquilo (1-6C) , y alcoxi (1-6C) ; Rs independientemente cada que se presenta se selecciona de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , alquenilo (3-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (O) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, NHalquilo (1-4C) , - [dialquilo ( 1-4C) ] , alcoxi ( 1-4C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) -, alquiltio ( 1-4C) alquilo (1-4C) -, hidroxialquilo (1-4C) -, -alquilo (1-4C) NH2, -alquilo (1- 4C) Halquilo (1-4C) , -alquilo ( 1-4C) N [dialquilo ( 1-4C) ] , y alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 independientemente cada que se presenta se selecciona de hidrógeno y alquilo (1-6C) ; o R5 y R7 pueden 11 junto con el nitrógeno al cual se unen formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente substituido con 1 6 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo ( 1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) -, alcoxi ( 1-4C) alquilo ( 1-4C) -, haloalquilo ( 1-4C)-, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -COalquilo (1-4C) , -COOalquilo (1-4C) , -C(0)NH2, C (O)NHalquilo (1-4C) , -C (0) [dialquilo ( 1-4C) ] , -S(0)2NH2, S (0)2NHalquilo (1-4C) , -S (0) 2N [dialquilo ( 1-4C) ] y -S(0)p alquilo (1-4C) ; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 6 2.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: es 0 ó NR5; Y es hidrógeno o metilo; R1 se selecciona de Raa, R^D, R1c, R1d, Rxe y R1f; R1a es un anillo heterociclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 4 a 7 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces 0-0 u S-S) , en donde el anillo es substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de: nitro, 12 ciano, alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , -C0 alquilo (1-6C) , -C00 alquilo (1-6C) , -0 alquilo ( 1-6C) , trifluorometilo, C0NR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, -CONHCH (C02R7) R6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO alquilo (1-6C) , -0 alquilo (1-6C) , trifluorometilo, -C0NR6R7, carboxi, -NHC(0)0 alquilo (1-4C) , -C (=N0H) alquilo (1-4C) , -C (=N0H) R6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NR6R7, y heterociclilo {opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , formilo, -COalquilo (1-4C) , -COOalquilo (1-4C) , -C(0)NH2, C(0)NHalquilo(l-4C) , -C (O) N [dialquilo ( 1-4C) ] , -S(0)2NH2, S (0)2NHalquilo(l-4C) , -S (0) 2N [dialquilo (1-4C) ] y -S(0)p alquilo ( 1-4C) }] , heterociclilo [opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -C0 alquilo (1-4C) , -C00 alquilo ( 1-4C) , -C(0)N¾, -C(0)NH alquilo (1-4C) , -C (0) [dialquilo (1-4C) ] , -S (0) 2NH2, 13 S (0)2NHalquilo (1-4C) , -S (O) 2 [dialquilo (1-4C) ] y -S(0)p alquilo (1-4C) ] , arilo [opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , hidroxi, alcoxi ( 1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , formilo, -COalquilo ( 1-4C) , -C00 alquilo (1-4C) , -C (0) NH2, -C(0)NH alquilo (1-4C) , C (0) N [dialquilo (1-4C) ] , -S(0)2NH2, -S (0) 2NHalquilo ( 1-4C) , S (0)2 [dialquilo (1-4C) ] y -S(0)p alquilo (1-4C) ] , -NHC (0) 0 alquilo (1-4C) , -C (=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=N0R7) NR5R7, -S(0)p alquilo ( 1-4C) (opcionalmente substituido por hidroxi), S(0)pNR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, -NR7S (0) pNR6R7, NR7S(0)p alquilo (1-4C) , -NR7S (0) p-arilo, -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , -C (O) NHS (0) p-arilo, -NR6R7, -CH2CH (C02R6) OH, -alquilo (1-4C) CH (NR6R7) C02R6, y alquilo- (1-4C) CH (NR6R7) CO (NR6R7) ; B^b es un anillo heterociclico biciclico de 8-10 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces 0-0 u S-S) , en donde el anillo es substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de los substituyentes listados por el R1a de arriba; R1c es un anillo de fenilo, substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de los 14 substituyentes listados por el R a de arriba; R1d se selecciona de -CH2R1a, -C(0)R1a, -OR^-a, S(0)qR1a (en donde q es 1 ó 2) ; Rxe se selecciona de -CHa^b, -0(0)?¾, -OR^, S(0)qR1b (en donde q es 1 ó 2) ; R1f se selecciona de -CH2R1c, -C (0) R^-OR^, S(0)qR1c (en donde q es 1 ó 2) ; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , ciclopropilo, alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , halo, hidroxi, ciano, fluorometilo, difluorometilo trifluorometilo, -C0 alquilo (1-6C) , y alcoxi ( 1-6C) ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , nitro, hidroxi, halo, ciano, cicloalquilo (3-6C), -alquilo (1-6C) cicloalquilo (3-6C) , haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, -C0 alquilo (1-6C) , y alcoxi (1-6C) ; R6 independientemente cada que se presenta se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo ( 1-4C) (0)0 alquilo ( 1-4C) , hidroxi, amino, alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1- 4C) alcoxi (1-4C) , alcoxi ( 1-4C) alquilo ( 1-4C) , alquiltio(l-4C) alquilo (1-4C) , hidroxi alquilo (1-4C) , -alquilo ( 1-4C) H2, - 15 alquilo (1-4C) NHalquilo (1-4C) , -alquilo (1-4C) N [dialquilo ( 1- 4C)], y -alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 independientemente cada que se presenta es seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-6C) ; o R6 y R7 pueden juntos formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO alquilo (1-4C) , -COO alquilo (1-4C) , -C(0)NH2, -C(0)NH alquilo (1-4C) , C (O) [dialquilo (1-4C) ] , -S(0)2NH2, -S(0)2KH alquilo ( 1-4C) , -S (O) 2N [dialquilo (1-4C) ] y -S(0)p alquilo (1-4C) ; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: W es O u NR5; Y es hidrógeno; R1 se selecciona de R1a/ R¾, R1c, R1d, R1e y R2f; R1a es un anillo heterociclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 4 a 7 miembros que contiene 1, 16 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces 0-0 u S-S) , en donde el anillo es substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de: nitro, ciano, alquenilo (2-6C), alquinilo (2-6C), -C0 alquilo (1-6C) , -C00 alquilo (1-6C) (opcionalmente substituido con -C00 alquilo (1-6C) ) , trifluorometilo, -C0NRsR7, -0C0NR6R7, -N(R7)COR6, CONHCH (C02R7) R6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halo, ciano, nitro, -C00 alquilo ( 1-6C) , -0C0 alquilo ( 1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-4C) alcoxi ( 1-4C) , hidroxi alcoxi ( 1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , trifluorometilo, -CON6R7, carboxi, NHC(0)0 alquilo (1-4C) , -OCONR6R7, -C (=N0H) alquilo (1-4C) , -C (=N0H) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo] , cicloalquilo ( 3-6C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de alquilo (1-6C) y los substituyentes opcionales descritos por alquilo (1-6C) anteriormente), -0 alquilo ( 1-6C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes como se describen por alquilo ( 1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo ( 1-4C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes como se describen por alquilo (1-6C) anteriormente), heterociclilo, arilo, -NHC(0)0 alquilo (1- 17 4C) , -C (=NOR7) alquilo (1-4C) , -C (=NOR7 ) NR6R7, -S(0)pNR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, -NR7S (O) pNR6R7, -NR7S(0)p alquilo (1-4C) , -NR7S (0) p-arilo, -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , -C (O)NHS (0) p-arilo, -NR6R7, -CH2CH (C02R6) OH, -alquilo (1-4C) CH (NR5R7) C02R6 y -alquilo ( 1-4C) CH (NR6R7 ) CO (NR6R7 ) ; en donde cualquier grupo arilo o heterociclilo en cualquiera de los valores precedentes para los substituyentes en R1a puede opcionalmente ser substituido por 1 6 2 substituyentes independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C] , alquinilo (2-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo ( 1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , halo alquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO alquilo (1-4C) , -COO alquilo (1-4C) , -C(0)NH2, -C(0)NH alquilo (1-4C) , C (O) [dialquilo (1-4C) ] , -S(0)2NH2, -S (O) 2NHalquilo (1-4C) y -S (0) 2N [dialquilo (1-4C) ] ; R1b es un anillo heterociclico biciclico de 8-10 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces 0-0 u S-S) , en donde el anillo es substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes' independientemente seleccionado de los substituyentes listados por el R1a de arriba; R1c es un anillo de fenilo, substituido por 1, 2 6 3 substituyentes independientemente seleccionados de los 18 substituyentes listados por el R1a de arriba; Rxd se selecciona de -CH2R1a, -C(0)Rxa, -0R1a, S (0) qR1a (en donde q es 1 ó 2) ; R2e se selecciona de -CR^b, -0(0^¾, -OR^, SÍOjqR^ (en donde q es 1 ó 2) ; R2f se selecciona de -CH2R1c, -C (0) R1c-0R1cf S(0)qR1c (en donde q es 1 ó 2) ; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo ; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , ciclopropilo, alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , halo, hidroxi, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -C0 alquilo (1-6C) , y alcoxi (1-6C) ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , nitro, hidroxi, halo, ciano, cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-6C) cicloalquilo (3-6C) , haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, -C0 alquilo (1-6C) , y alcoxi (1-6C) ; R6 independientemente cada que se presenta se selecciona de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , alquenilo (3-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo ( 1-4C) C (0) 0 alquilo (1-4C) , hidroxi, amino, -NH alquilo ( 1-4C) , -N [dialquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , alcoxi ( 1-4C) alquilo ( 1-4C) , alquiltio (1- 19 4C) alquilo (1-4C) , hidroxi alquilo (1-4C) , -alquilo (1-4C) NH2, -alquilo (1-4C)NH alquilo (1-4C) , -alquilo (1-4C) N [dialquilo (1- 4C) ] , y -alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 independientemente cada que se presenta se selecciona de hidrógeno y alquilo (1-6C) / o R6 y R7 pueden junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionado de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , halo alquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -CO alquilo (1-4C) , -C00 alquilo (1-4C) , -C(0)N¾, -C(0)NH alquilo (1-4C) , -C (0) [dialquilo (1-4C) ] , -S(0)2NH2/ -S(0)2NH alquilo (1-4C) , -S (0) 2N [dialquilo ( 1-4C) ] y -S(0)p alquilo (1-4C) ; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2.
En esta especificación el término alquilo incluye ambos grupos alquilo de cadena recta y ramificada, pero se refiere a grupos alquilo individuales tales como propilo son específicos para la versión de cadena recta solamente. Una convención análoga aplica a otros términos genéricos. A menos de que se indique de otra manera, el término alquilo se refiere venta osamente a cadenas con 1-6 átomos de carbono, 20 preferiblemente 1-4 átomos de carbono. En esta especificación, los términos alquenilo, alquinilo y cicloalquenilo incluyen todas los isómeros posicionales y geométricos . En esta especificación el término alcoxi significa un grupo alquilo como se define anteriormente enlazado a un átomo de oxigeno. Donde los substituyentes opcionales se eligen de 0, 1, 2 ó 3 grupos, esto se entenderá que la definición incluye todos los substituyentes elegidos de uno de los grupos específicos o los substituyentes elegidos de dos o más grupo específicos. Una convención análoga aplica a los substituyentes elegidos dé 0, 1 ó 2 grupos; 1, 2 ó 3 substituyentes; y 1 ó 2 grupos.
Se entenderá que donde los substituyentes contienen dos substituyentes en una cadena de alquilo, en la cual ambos se unen por un heteroátomo (por ejemplo, dos substituyentes alcoxi) , luego estos dos substituyentes no se substituyen en el mismo átomo de carbono de la cadena de alquilo. Se entenderá que los compuestos inestables no se contemplan como parte de esta invención. A continuación hay los siguientes valores adecuados y particulares para ciertos substituyentes y grupos referidos en esta especificación. Estos valores pueden usarse donde sean apropiados con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas anteriormente, o posteriormente. Para evitar que se duplique, cada especie representa un aspecto particular e independiente de esta invención. Donde "R6 y R7 pueden junto con el nitrógeno al cual se unen formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros", el "anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros" es un átomo en el anillo monociclico saturado, parcialmente saturado o completamente insaturado, de los cuales es el átomo de nitrógeno al cual Rs y R7 se unen, y los otros átomos son ya sea átomos de carbono o los átomos de carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos se eligen de nitrógeno, azufre u oxigeno, en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por -C(0)-, y un átomo de nitrógeno en el anillo o un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el N- y/o S-óxido. Los ejemplos y valores adecuados de R6 y R7 pueden junto con el nitrógeno al cual se unen formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros son piperazinilo y morfolino . Los ejemplos particulares del "anillo heterociclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 4 a 7 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces 0-0 u S-S) , en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por -C(0)-, un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el S-óxido, y un átomo de nitrógeno en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el N-óxido" incluye piridinilo, N-oxopiridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, pirrolidinilo, tienilo, furanilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo y pirrolilo. Los ejemplos particulares de un "anillo heterociclico biciclico de 8-10 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces 0-0 u S-S) , en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por -C(0)-, un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el S-óxido, y un átomo de nitrógeno en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el N-óxido" incluye quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, indolilo, 4-oxoquinolinilo, 2, 7-naftiridinilo y quinazolinilo . El heterociclilo es un anillo monociclico saturado, parcialmente saturado insaturado, opcionalmente substituido que contiene 5 a 7 átomos de los cuales 1, 2, 3 ó 4 átomos en el anillo se eligen de nitrógeno, azufre u oxigeno, los cuales pueden, al menos especificarse de otra manera, el carbono u nitrógeno se enlazan, en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por -C(0)-, un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el S-óxido, y un átomo de nitrógeno en el anillo puede ser 23 opcionalmente oxidado para formar el N-óxido. Los ejemplos y valores adecuados del término heterociclilo son morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piridil-N-óxido, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, dioxolanilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, 2-oxazolidinonilo, 5-isoxazolonilo, tiomorfolino, pirrolinilor homopiperazinilo, 3, 5-dioxapiperidinilo, 3-oxopirazolin-5-ilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxotetrahidrotiopiranilo, 1 , 1-dioxotetrahidrotiopiranilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furrio, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, 2- [ (5-oxo) -l-oxa-3, 4-diazolilo] y 3- [oxa-2, 4-diazolilo] . Adecuadamente un heterociclilo es morfolino, morfolinilo, piperidino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piperazinilo, isotiazolidinilo, 1, 3, 4-triazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3 , 5-dioxapiperidinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, isoxazolilo, 4-oxopidridilo, 2-oxopirrolidilo, 4-oxotiazolidilo, furilo, tienilo, oxazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1, 2, -oxadiazolil 2- [ (5-oxo) -l-oxa-3, 4-diazolilo] y 3- [oxa-2 , 4-diazolilo] .
Convenientemente el heterociclilo es oxazolilo, 1,3,4- oxadiazolilo, 1, 2 , -oxadiazolilo, 2- [ (5-oxo) -l-oxa-3, 4-diazolilo] , 3- [oxa-2 , 4-diazolilo] , tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, imidazolilo, furilo, tienilo, morfolina, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, y piperazinilo . Los substituyentes opcionalmente adecuados para el heterociclilo como un anillo saturado o parcialmente saturado son, al menos que se defina de otra manera, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, hidroxi, alquilo ( 1-4C) , alcoxi(l-4C) y alquilo (1-4C)S(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2) . Además los substituyentes adecuados para el "heterociclilo" como un anillo saturado o parcialmente saturado son 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo . Los substituyentes opcionalmente adecuados para el heterociclilo como un anillo insaturado son, a menos que se defina de otra manera, 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilo (1-4C) , alcoxi ( 1-4C) , alquilo (1-4C)S(0)b (en donde b es 0, 1 ó 2) , N- (alquilo ( 1-4C) ) amino y N,N- (alquilo (1-4C) ) 2amino . Además los substituyentes opcionalmente adecuados para el "heterociclilo" como un 25 anillo insaturado son 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de fluoro, cloro, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, metiltio, metilsulfinilo y metilsulfonilo . Para evitar la duda, los substituyentes opcionales en los grupos heterociclilos son substituyentes generalmente en átomos de carbono del anillo, pero pueden ser, donde sea apropiado, un átomo N, por ejemplo N-alquilpiridina. Los ejemplos de (heterociclilo) alquilo (1-4C) son morfolinometilo, morfolinetilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, piperidinometilo, piperidinoetilo, piperidilmetilo, piperidiletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, 1, 3, 4-oxadiazolilmetilo, 1, 2, -oxadiazolilmetilo, 1, 2, -oxadiazoliletilo, piridilmetilo, piridiletilo, furilmetilo, furiletilo, (tienil) metilo, (tienil) etilo, pirazinilmetilo, piraziniletilo, piperazinilmetilo y piperaziniletilo. El arilo es un anillo de carbono mono o biciclico, parcialmente saturado insaturado que contiene 3-12 átomos; en donde un grupo -CH2~ puede opcionalmente ser reemplazado por -C(O)-. Particularmente arilo es un anillo monociclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo biciclico que contiene 9 ó 10 átomos. En otro aspecto, arilo es un anillo completamente insaturado. Los valores adecuados para el arilo incluyen 26 ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, indanilo o 1-oxoindanilo. Los ejemplos de arilo son fenilo y naftilo opcionalmente substituidos. Los ejemplos de arilalquilo ( (1-4C) ) son bencilo, fenetilo, naftilmetilo y naftiletilo. Los ejemplos de alquilo (1-4C) incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, tert-butilo y isopropilo; los ejemplos de alquilo (1-6C) incluyen alquilo (1-4C) , pentilo y hexilo; los ejemplos de (2-4C) alquenilo incluyen vinilo, propenilo, alilo, but-2-enilo y butenilo; los ejemplos de (3-4C) alquenilo incluyen propenilo, alilo, but-2-enilo y butenilo; los ejemplos de alquenilo (2-6C) incluyen alquenilo (2-4C) , pent-2-enilo, pent-3-enilo, y hex-5-enilo; los ejemplos de alquinilo (2-4C) incluyen etinilo, prop-2-inilo, but-2-inilo y but-3-inilo; los ejemplos de alquinilo (2-6C) incluyen alquinilo (2-4C) , pent-3-inilo y hex-4-inilo; los ejemplos de alcoxi(l-6C) y -0 alquilo ( 1-6C) incluyen metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi, tert-butoxi y pentoxi; los ejemplos de alcoxi (1-4C) incluyen metoxi, etoxi y propoxi; los ejemplos de alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo y propoximetilo; los ejemplos de cicloalquilo (3-6C) incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclo exilo; los ejemplos de -alquilo (1-6C) cicloalquilo (3-6C) incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, 27 ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo; los ejemplos de los grupos halo incluyen fluoro, cloro y bromo; los ejemplos de los grupos halo alquilo (1-4C) incluyen fluorometilo, fluoroetilo, clorometilo, cloroetilo y bromóme ilo; los ejemplos de hidroxi alquilo (1-4C) y hidroxi alquilo (1-6C) incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; los ejemplos de alcoxi (1-4C) -alcoxi (1-4C) y alcoxi(l-6C) alcoxi (1-6C) incluyen metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi y 3-metoxipropoxi ; los ejemplos de alcoxi (1-4C)- alcoxi (1-4C)- alcoxi (1-4C) incluyen 2- (metoximetoxi) etoxi, 2- (2-metoxietoxi) etoxi ; 3- (2-metoxietoxi) propoxi y 2- (2-etoxietoxi) etoxi; los ejemplos del alquilo (1-4C) S (0) p- en donde p es 0, 1 ó 2 incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo y etilsulfonilo; los ejemplos de alquiltio (1-4C) alquilo (1-4C) incluyen metiltioetilo, metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiometilo y propiltioetilo; los ejemplos de ciano alquilo ( 1-4C) incluyen cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo; los ejemplos de -C0 alquilo (1-4C) incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilof propilcarbonilo, isopropilcarbonilo y tert-butilcarbonilo; los ejemplos de -C0 alquilo (1-6C) incluyen -C0 alquilo ( 1-4C) y pentilcarbonilo; los ejemplos de -C00 alquilo ( 1-4C) incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo; los ejemplos de alquilo -C00(1-6C) incluyen 28 -COO alquilo ( 1-4C) y pentoxicarbonilo; los ejemplos de -0C0 alquilo ( 1-4C) incluyen metilcarboniloxi, etilcarboniloxi , propilcaxboniloxi, isopropilcarboniloxi y tert-butilcarboniloxi; los ejemplos de -0C0 alquilo (1-6C) incluyen -0C0 alquilo (1-4C) y pentilcarboniloxi; los ejemplos de -alquilo (1-4C) COO alquilo (1-4C) incluyen metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, propoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo y tert-butoxicarbonilmetilo; los ejemplos de -NH alquilo (1-4C) incluyen metilamino, etilamino, propilamino y butilamino; los ejemplos de -N [dialquilo (1-4C)] incluyen ?,?-dimetilarnino, N-metil-N-etilamino, N,N-dietilamino, y N, -dipropilamino; los ejemplos de -alquilo (1-4C) NH alquilo (1-4C) incluyen metilaminometilo, etilairiinometilo, metilaminoetilo, propilaminometilo y isopropilaminometilo; los ejemplos de -alquilo ( 1-4C) [dialquilo (1-4C)] incluyen N,N-dimetilaminometilo, N, N-dimetilaminoetilo, N-metil-N-etilaminometilo y dimetilaminopropilo; los ejemplos de -CONH alquilo (1-4C) incluyen metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo y tert-butilaminocarbonilo; los ejemplos de -CON [dialquilo (1-4C)] incluyen N-dimetilaminocarbonilo y N-metil-N-etilaminocarbonilo; los ejemplos de -S(0)2NH alquilo (1-4C) incluyen N-metilaminosulfonilo y N-etilaminosulfonilo; los ejemplos de -S (O) 2 [dialquilo (1-4C) ] incluyen N, N-dimetilaminosulfonilo, N, N-dietilaminosulfonilo y N-metil-N-etilaminosulfonilo; los ejemplos de -S(0)p alquilo ( 1-4C) incluyen metiltio, metilsulfinilo, 29 metilsulfonilo, etiltio, propiltio, isopropiltio, etilsulfinilo y etilsulfonilo; los ejemplos de NHC (0) alquilo (1-4C) incluyen acetilamino y propionilamino; los ejemplos de -NHC (0) heterociclilo incluyen pirimidin-2-ilcarbonilamino y piperazin-l-ilcarbonilamino; los ejemplos de -NHC(0)arilo incluyen benzoilamino y naft-3-ilcarbonilamino; los ejemplos de -NHS(0)p alquilo (1-4C) incluyen mesilamino y isopropilsulfonilamino . Dentro de esta especificación, se usan términos compuestos para describir los grupos que comprende más de una funcionalidad tal como -alquilo ( 1-4C) S02 alquilo (1-4C) . Tales términos se interpretan de conformidad con el significado que se entiende por una persona de habilidad en el arte para cada parte del componente. Por ejemplo, -alquilo ( 1-4C) S02 alquilo ( 1-4C) incluye -metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, -etilsulfonilmetilo, y propilsulfonilbutilo . Un compuesto de la fórmula (1) puede formar sales de ácido estables o básicas y en tales casos la administración de un compuesto como una sal puede ser apropiada y las sales farmacéuticamente aceptables pueden hacerse por métodos convencionales tales como aquellos descritos a continuación . Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición ácida tales como metansulfonato, 30 tosilato, a-glicerofosfato, fumarato, clorohidrato, citrato, maleato, tartrato y (preferiblemente menos ) bromohidrato . También adecuadas son las sales formadas con ácidos fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto las sales adecuadas son sales de base tales como una sal de metal alcalina por ejemplo, sodio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo calcio o magnesio, una sal de amina orgánica por ejemplo, trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaina, dibencilamina, N, N-dibenciletilamina, tris- (2-hidroxietil) amina, N-metil d-glucamina y aminoácidos tales como lisina. Estos pueden ser más de un catión o anión dependiendo en el número de funciones de cambio y la valencia de los cationes o aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es la sal de sodio. Sin embargo, para facilitar el aislado de la sal durante la preparación, la sales las cuales son menos solubles en el solvente elegido puede ser preferido ya sea farmacéuticamente aceptable o no. Dentro de la presente invención se entenderá que un compuesto de la fórmula (1) o una sal del mismo puede exhibir el fenómeno de tautonverismo y que las figuras de las fórmulas dentro de esta especificación puede representar solamente una de las posibles formas tautoméricas . Esto se entenderá que la invención abarca cualquier forma tautomérica la cual inhibe la ADN girasa y no se limita meramente para cualquier forma 31 tautomérica utilizada dentro de las figuras de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de esta especificación pueden representar solamente una de las formas tautoméricas posibles y se entenderá que la especificación abarca todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos dibujados en las formas que no sean posibles las cuales son posibles para mostrarse gráficamente en la presente. Se apreciará por aquellos hábiles en el arte, que ciertos compuestos de la fórmula (1) contienen un átomo de carbono y/o azufre asimétricamente substituido y de conformidad puede existir en y aislarse en, formas racémicas y ópticamente activas. Algunos de los compuestos pueden exhibir polimorfismo. Se entenderá que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisómerica, o mezclas de los mismos, cuyas formas poseen propiedades útiles en la inhibición de la ADN girasa, siendo bien conocido en el arte para preparar formar ópticamente activas (por ejemplo, por la resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral, por resolución enzimática, por biotransformación, o por separación cromatografica usando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar la eficacia para la inhibición de la ADN girasa por pruebas estándar descritas a continuación. 32 Esto también se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (1) y sales de los mismos puede existir en solvatos asi como formas no solvatadas tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Esto se entenderá que la invención abarca todas las formas solvatadas las cuales inhiben la ADN girasa. Como se indica anteriormente, se ha descubierto un rango de los compuestos que son inhibidores buenos de ADN girasa. Estas tienen buenas propiedades físicas y/o farmacocinéticas en general. Los siguientes compuestos poseen propiedades farmacéuticas y/o físicas y/o farmacocinéticas preferidas. Los compuestos particularmente preferidos de la invención comprenden un compuesto de la fórmula (1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los substituyentes W y R1 a R7 y otros substituyentes mencionados arriba tienen valores descubiertos a continuación, o cualquiera de los siguientes valores (los cuales pueden ser usados donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas anteriormente o posteriormente) : En una modalidad de la invención se proporcionan los compuestos de la fórmula (1) , en una modalidad alternativa se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (1) . En un aspecto de la invención, W es 0. En otro aspecto, W es NR5. 33 En una modalidad, R1 se selecciona de í^a. En otra modalidad, R1 se selecciona de R^. En otra modalidad, R1 se selecciona de R1c. En otra modalidad, R1 se selecciona de R1d. En otra modalidad, R1 se selecciona de R1e. En otra modalidad, R1 se selecciona de R1!. En un aspecto R1a es un anillo heterociclico de 5 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene cualquiera de los enlaces 0-0 u S-S) . En otro aspecto R1a es un anillo heterociclico de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene cualquiera de los enlaces 0-0 u S-S) . En otro aspecto R1a es un anillo heterociclico de 5 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene cualquiera de los enlaces 0-0 u S-S) . En otro aspecto Rxa es un anillo heterociclico de 5 miembros que contiene 1 heteroátomo independientemente seleccionado de 0, S y N. En un aspecto Raa es un anillo heterociclico de 6 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene cualquiera de los enlaces 0-0 u S-S) . En otro aspecto R a es un anillo heterociclico de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene cualquiera de los enlaces 0-0 u S-S) . En otro aspecto R1a es un anillo heterociclico de 6 miembros que contiene 1 6 2 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene cualquiera de los enlaces 0-0 u S-S) . En otro aspecto R1a es un anillo heterociclico de 6 miembros que contiene 1 heteroátomo independientemente seleccionado de 0, S y N. Los valores adecuados para R1a es un anillo heterociclico de 5 miembros incluyen furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, l-cxa-3, 4-diazolilo, 2-oxo- [l-oxa~3, 4-diazolilo] , oxa-2, 4-diazolilo, tia-2, 4-diazolilo y pirrolilo. Los valores adecuados para R1a como un anillo heterociclico de 6 miembros incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, piperidinilo y piperazinilo . Los valores adecuados para R1a como un anillo heterociclico de 6 miembros incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo, piridilo, piridinonilo (por ejemplo, piridin-2(lH)-ona), pirimidinilo, pirimidinonilo (por ejemplo, pirimidin-2 (1H) -ona) , triazinilo, piperidinilo y piperazinilo .
Los valores adecuados adicionales para R a son imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo. Raa es un anillo heterociclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces 0-0 u S-S) , en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por -C(0)-, un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el S-óxido, y un átomo de nitrógeno en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el N-óxido. R½ es piridinilo, N-oxopiridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, pirrolidinilo, tienilo, furanilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo o pirrolilo. R1a es un anillo heterociclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces 0-0 u S-S) , en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por -C(0)-, un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el S-óxido, y un átomo de nitrógeno en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el 36 N-óxido, y en donde el anillo puede ser opcionalment e substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo , alquenilo (2-6C), -C0 alquilo (1-6C) , -C00 alquiXtrifluorometilo (1-GC) , -CONR6R7, -N(R7)COR6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, -0C0 alquilo (1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi(l-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , -NHC(0)0 alquilo (1-4C) , -NHC (=NH) NR6R7, -NHC (O) NR6R7, -NHC (O) alquilo (1-4C) , NHC (O) heterociclilo, -NHC (0) arilo, -NHS(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo], cicloalquilo (3-6C) , -O alquilo (1-6C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes como se describen por alquilo ( 1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo (1-4C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes como se describe para alquilo ( 1-6C) anteriormente), heterociclilo, -NHC (O) O alquilo (1-4C) , -C (=NOR7) alquilo ( 1-4C) , C (=NOR7)NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) y -NR6R7; en donde cualquier grupo arilo o heterociclilo en cualquiera de los valores precedentes para los substituyentes en a pueden opcionalmente ser substituidos por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo ( 1-4C) y carboxi. 37 F^a es piridinilo, N-oxopiridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, pirrolidinilo, tienilo, furanilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo o pirrolilo, en donde R1a puede ser opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (2-6C) , -C0 alquilo (1- 6C) , -C00 alquilo (1-6C) , trifluorometilo, -CONR6R7, N(R7)COR6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, -OCO alquilo (1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , -NHC (0)0 alquilo (1-4C) , -NHC (=NH) NR6R7, -NHC (0) NR6R7, -NHC (0) alquilo (1-4C) , NHC (0) tetrahidrofuranilo, -NHC (0) fenilo, -NHS(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, morfolino, 1, 3-oxo-l, 3-dihidro-2H-isoindolilo y 1,3-dioxolanilo] , ciclopropilo , -0 alquilo (1-6C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes como se describen por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo (1-4C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes como se describen por alquilo (1-6C) anteriormente), tetrazolilo, 2-oxo-1, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, -NHC (0)0 alquilo (1-4C) , C (=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=N0R7) NR6R7, -S(0)p alquilo(l- 38 4C)CONHR7, -C(0)NHS(0)p alquilo ( 1-4C) y -NR6R7; en donde cualquier fenilo, tetxahidrofuraniol, morfolino, 1, 3-oxo-l, 3- dihidro-2H-isoindolilo, 1, 3-dioxolanilo, tetrazolilo, 2-oxo- 1, 3, -oxadiazolilo, 1, 2, -oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, en cualquiera de los valores precedentes para los substituyentes en R1a pueden opcionalmente ser substituidos por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) y carboxi .
En un aspecto R1b es un anillo heterociclico de 8 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene cualquiera de los enlaces 0-0 u S-S) . En otro aspecto R1b es un anillo heterociclico de 8 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene cualquiera de los enlaces 0-0 u S-S) . En otro' aspecto Rab es un anillo heterociclico de 8 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene cualquiera de los enlaces 0-0 u S-S) . En otro aspecto R1b es un anillo heterociclico de 8 miembros que contiene 1 heteroátomo independientemente seleccionado de 0, S y N. En un aspecto R1b es un anillo heterociclico de 9 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene cualquiera de los enlaces 0-0 u S-S) . En otro aspecto R1b es un anillo heterociclico de 9 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroétomos independientemente seleccionados de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene cualquiera de los enlaces 0-0 u S-S) . En otro aspecto R^b es un anillo heterociclico de 9 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene cualquiera de los enlaces 0-0 u S-S) . En otro aspecto ^b es un anillo heterociclico de 9 miembros que contiene 1 heteroátomo independientemente seleccionado de 0, S y N. En un aspecto R1b es un anillo heterociclico de 10 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene cualquiera de los enlaces 0-0 u S-S) . En otro aspecto R3!) es un anillo heterociclico de 10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene cualquiera de los enlaces 0-0 u S-S) . En otro aspecto R3!) es un anillo heterociclico de 10 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene cualquiera de los 40 enlaces 0-0 u S-S) . En otro aspecto es un anillo heterociclico de 10 miembros que contiene 1 heteroátomo independientemente seleccionado de 0, S y N. Los ejemplos de R1b es un anillo heterociclico biciclico de 8-10 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces 0-0 u S-S) incluyen, por ejemplo, sistema fusionados benzo biciclicos que contienen un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contienen un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales elegidos de oxigeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos específicos de tales sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, indol, benzofurano, benzotiofena, benzimidazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzoxazol, benzisoxazol, quinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, 1 , -benzoxazina, y cinnolina. Los ejemplos adicionales de tales sistemas de anillo son isómeros de los ejemplos nombrados arriba, tales como isoquinolina y isoindol; se entenderá que las referencias para tales sistemas de anillo intentan abarcar tales isómeros. R¾ es un anillo heterociclico biciclico de 10 miembros que contiene 1, 2 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces S-S) , en donde un grupo -C¾- puede opcionalmente ser reemplazado por -C(0)-. 41 R1b es quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, indolilo, 4-oxoquinolinilo, 2 , 7-naftiridinilo o quinazolinilo . Rb es un anillo heterociclico biciclico de 10 miembros que contiene 1, 2 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces S-S), en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por -C(Ó)-, en donde el anillo puede ser opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (2-6C) , -CO alquilo (1-6C) , -COO alquiltrifluorometilo ( 1-6C) , ~CONR6R7, -N(R7)C0R6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, -OCO alquilo (1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-4C) alcoxi ( 1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , -NHC (O) 0 alquilo (1-4C) , -NHC (=NH) NR6R7, -NHC (O) NR6R7, -NHC (O) lquilo (1-4C) , NHC (0) heterociclilo, -NHC (0) arilo, -NHS(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo], cicloalquilo (3-6C) , -0 alquilo (1-6C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes como se describen por alquilo ( 1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo (1-4C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes como se describe para alquilo (1-6C) anteriormente), heterociclilo, -NHC (0)0 alquilo (1-4C) , -C (=NOR7) alquilo ( 1-4C) , 42 C (=NOR7)NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) y -NR6R7; en donde cualesquiera del grupo arilo o heterociclilo en cualesquiera de los valores precedentes por substituyentes en R1a puede opcionalmente ser substituido por 1 6 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) y carboxi. R1b es quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, indolilo, 4-oxoquinolinilo, 2 , 7-naftiridinilo o quinazolinilo en donde el R1b puede ser substituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de: nitro, ciano, sulfo, formiio, hidroxiiminometilo, alquenilo (2-6C) , -COalquilo (1-6C) , -COO alquilo (1-6C) trifluorometilo, -C0NR6R7, -N(R7)COR6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCOalquilo ( 1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi(l-4C) alcoxi (1-4C) r hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , -NHC (O) Oalquilo (1-4C) , -NHC (=NH) NR¾7, -NHC(0)NR6R7, -NHC (O) alquilo (1-4C) , -NHC (O) etrahidrofuranilo, -NHC (O) fenilo, -NHS(0)p alquilo ( 1-4C) , -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NRSR7, morfolino, 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindolilo y 1 , 3-dioxolanilo] , ciclopropilo, Oalquilo ( 1-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo ( 1-4C) (substituido 43 opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), tetrazolilo, 2-oxo-l, 3,4-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, -NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=NOR7)NR6R7, -S(0)p alquilo ( 1-4C) CONHR7, -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) y -NR6R7; en donde cualesquiera de fenilo, tetrahidrofuranilo, morfolino, 1, 3-oxo-l, 3-dihidro-2H-isoindolilo, 1, 3-dioxolanilo, tetrazolilo, 2-oxo-l, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, en cualesquiera de los valores precedentes por substituyentes en Raa puede opcionalmente ser substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) y carboxi. Ejemplos adicionales de R1b como un anillo heterociclico de 8-10 miembros incluyen sistemas de anillo 5/5-, 5/6 y 6/6 biciclico que contienen heteroátomos en ambos de los anillos. Los ejemplos adicionales de R^'b como un anillo heterociclico de 8-10 miembros incluye sistemas de anillo heteroarilo biciclico con al menos un nitrógeno puenteado y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales elegidos de oxigeno, azufre y nitrógeno . Los ejemplos específicos de tales sistemas de anillos incluyen, por ejemplo, purina, naftiridina, pirido[2,3-d] pirimidinilo, pirimido [4, 5-d] pirimidinilo, indolizina, quinolizina, indazol, indan-2-ilo, carbazol, pirrólo [1,2- 44 c] pirimidina, pirazol [3, 4-b] piridina, lH-pirazolo [3, 4-d] irimidina, tiadiazolo [ 3 , 4-b] iridina, lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridina, azapurina, furazanopirimidinas, coumarin, benzopiran, tiazolo [4, 5-d] pirimidina, pirido [2 , 3-b] irazin-3(2H)-ona, H-pirimido [5, 4-b] [1, 4] oxazin-7 ( 6H) -ona, 3H-pirrolo [1, 2-a]pirrol, pirrólo [2, 1-b] tiazol, lH-imidazo [1, 2-a]pirrol, 1H-imidazo [1 , 2-a] imidazol , 1H, 3H-pirrolo [1, 2-c] oxazol, lH-imidazo [1, 5-a] pirrol, pirrol [1, 2-b] isoxazol, imidazo [5, 1-b] tiazol, imidazo [2, 1-b] tiazol, indolizina, imidazo [ 1 , 2-a] piridina, imidazo [1, 5-a] piridina, pirazol[l,5-ajpiridina, pirrólo [ 1 , 2-b] piridazina, pirrolo[l,2-c] pirimidina, pirrólo [ 1, 2-a] pirazina, pirrolo[l,2-a] pirimidina, pirido [2, 1-c] -s-triazol, s-triazol [1, 5-a] piridina, imidazo [1, 2-c] pirimidina, imidazo [1, 2-a] pirazina, imidazo [1, 2-a] irimidina, imidazo [1, 5-a] pirazina, imidazo [1, 5-a] pirimidina, imidazo [ 1 , 2-b] -piridazina, s-triazolo [ 4 , 3-a] pirimidina, imidazo [5, 1-b] oxazol y imidazo [2 , 1-b] oxazol . Otros ejemplos específicos de tales sistemas de anillos incluyen, por ejemplo, [1H] -pirrólo [2, 1-c]oxazina, [3H] -oxazolo [3, 4-a] piridina, [ 6H] -pirrólo [2, 1-c] oxazina y pirido [2, 1-c] [1, 4] oxazina. Otros ejemplos específicos de 5/5- sistemas de anillo bicíclico son imidazooxazol o imidazotiazol, tales como imidazo [5,1-b] tiazol, imidazo [2, 1-b] tiazol, imidazo [5, 1-b] oxazol o imidazo [2 , 1-b] oxazol . 45 Los ejemplos adicionales de R1b como un anillo heterociclico de 8-10 miembros incluyen sistemas de anillo donde uno o ambos de los anillos están parcial o completamente saturados, por ejemplo indolina, 1,3,4,6,9,9a-hexahidropirido [2, 1c] [1, 4] oxazin-8-ilo, 1,2,3,5,8,8a-hexahidroimidazo [1, 5a] piridin-7-ilo, 1,5,8, 8a-tetrahidrooxazolo [3,4a] piridin-7-ilo, 1,5,6,7,8,8a-hexahidrooxazolo [3, a] piridin-7-ilo, (7aS) [3H, 5H] -1, 7a-dihidropirrolo [1, 2c] oxazol-6-ilo, (7aS) [5H] -1, 2, 3, 7a-tetrahidropirrolo [1,2c] imidazol-6-ilo, (7aR) [3H, 5H] -1, 7a-dihidropirrolo [1, 2c] oxazol-6-ilo, [3H, 5H] -pirrólo [1, 2-c] oxazol-6-ilo, [5H] -2, 3-dihidropirrolo [1, 2-c] imidazol-6-ilo, [3H, 5H] -pirrólo [1, 2-c] tiazol-6-ilo, [3H, 5H] -1, 7a-dihidropirrolo [1, 2-c] tiazol-6-ilo, [5H] -pirrólo [1, 2-c] imidazol-6-ilo, [1H] -3, 4 , 8 , 8a-tetrahidropirrolo [2, 1-c] oxazin-7-ilo, [3H] -1,5,8, 8a-tetrahidrooxazolo [3, 4-a]pirid-7-ilo, [3H] -5, 8-dihidroxazolo [3, -a] pirid-7-ilo y 5,8-dihidroimidazo [1, 5-a] irid-7-ilo . La nomenclatura usada es la que se encuentra en, por ejemplo, "Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen) ", .L.Mosby (Interscience Publishers Inc., New York), 1961, Partes 1 y 2. Los ejemplos adicionales de valores apropiados para se pueden encontrar en Handbook of Heterocyclic Chemistry 2nd Ed- pory A.R. Katritzky y A. F. Pozharskii .
Los valores apropiados para R1b son quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo. En un aspecto R1d se selecciona de -CfÍ2R1a, En otro aspecto R1d se selecciona de -C(0)R1a. En otro aspecto R1d se selecciona de -ORxa. En un aspecto adicional R1d se selecciona de S(0)qR1a (en donde q es 1 ó 2 ) . R2d se selecciona de -CH2R1a o -C(0)R1a. En un aspecto R1e se selecciona de -CH2R1b. En otro aspecto R1e se selecciona de -0(0^¾. En otro aspecto R e se selecciona de -OR^. En un aspecto adicional R1e se selecciona de S(0)qR1b (en donde q es 1 ó 2) . En un aspecto R1f se selecciona de -CH2 1c. En otro aspecto R1f se selecciona de -C(0)R1c. En otro aspecto R1f se selecciona de -OR1c. En un aspecto adicional Rxf se selecciona de S (0) qR1c (en donde q es 1 o 2 ) . En un aspecto, R1 contiene un substituyente seleccionado de los substituyentes opcionales enlistados en cualquier aspecto o modalidad anterior o a continuación. En otro aspecto R1 contiene dos substituyentes seleccionados independientemente de los substituyentes opcionales enlistados en cualquier aspecto o modalidad anterior o a continuación. En un aspecto adicional, R1 es no substituido. 47 En un aspecto los substltuyentes opcionales para R1 (en donde R1 se selecciona de Rxa, R1c, R1dr R1e y RM) son seleccionados de nitro, ciano, alquenilo (2-6C) , alquinilo(2- 6C) , -COalquilo (1-6C) , -COOalquilo (1-6C) , -Oalquilo ( 1-6C) , trifluorometilo, -C0NR6R7, -OCONR6R7, -N (R7) COR6, CONHCH (C02R7) R5, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COOalquilo ( 1-6C) , -Oalquilo (1-6C) , trifluorometilo, -CONR6R7, carboxi, -NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0H) alquilo (1-4C), -C (=N0H)NRsR7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7 y -NR6R7] , heterociclilo [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo ( 1-4C) , halo alquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilcarbonilo ( 1-4C) , alcoxicarbonilo (1-4C) , -C(0)NH2, -C(0)NHalquilo(l-4C) , -C (0) [dialquilo (1-4C) ] , -S(0)2N¾, -S (O) 2NHalquilo (1-4C) , -S (O) 2N [dialquilo ( 1-4C) ] y -S (0) palquilo (1-4C) ] , arilo [substituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo ( 1-4C) , halo alquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilcarbonilo ( 1-4C) , alcoxicarbonilo (1- 48 4C) , -C(0)NH2, ~C (O)NHalquilo (1-4C) , -C (O)N [dialquilo (1-4C) ] , -S(0)2NH2, -S (O) 2NHalquilo (1-4C) , -S (O) 2 [dialquilo ( 1-4C) ] y - S(0)p alquilo (1-4C) ] , -NHC (O) Oalquilo ( 1-4C) , C (=NOR7) alquilo (1-4C) , -C (=NOR7) NRSR7, -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por hidroxi) , -S(0)pNRsR7, -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, -NR7S (0) pNR6R7, -NR7S (0) p alquilo ( 1-4C) , -NR7S (0) -arilo, -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , -C (0) HS (0) p-arilo, -NR6R7, -CH2CH (C02R6) OH, -alquilo (1-4C) CH (NRbR7) C02R5 y -alquilo (1-4C) CH (NR6R7) CO (NR6R7) . En otro aspecto los substituyentes opcionales para R1 (en donde R1 se selecciona de R1a, R1^*, R1c, RM, R1e y R1d) son seleccionados de nitro, ciano, alquenilo (2-6C) , alquinilo (2-6C) , -COalquilo (1-6C) , -COOalquilo ( 1-6C) , Oalquilo (1-6C) , trifluorometilo, -CONR6R7, -OCONR6R7, N(R7)COR6, -CONHCH (C02R7) R6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [substituido cpcionalmente por 1 o 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, COOalquilo (1-6C) , -Oalquilo ( 1-6C) , trifluorometilo, -CONR6R7, -NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0H) alquilo ( 1-4C) , -C (=N0H) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7 y -NR6R7] , heterociclilo [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-4C) , hidroxi, alcoxi ( 1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , halo alquilo ( 1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilcarbonilo (1-4C) , alcoxicarbonilo (1- 49 4C) , -C(0)NH2, -C(0)NH alquilo (1-4C) , -C (0) [dialquilo (1-4C)], -S(0)2NH2, -S (0) 2NHalquilo (1-4C) , -S (O) 2N [dialquilo ( 1-4C) ] y -S (0) alquilo (1-4C) ] , arilo [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilcarbonilo (1-4C) , alcoxicarbonilo ( 1-4C) , -C(0)NH2, C (0) Halquilo (1-4C) , -C (0) N [dialquilo ( 1-4C) ] , -S(0)2NH2/ S (0)2NHalquilo (1-4C) , -S (0) 2N [dialquilo ( 1-4C) ] y -S(0)p alquilo (1-4C) ] , -NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R ) alquilo (1-4C) , -C (=N0R7) NR6R7, -S(0)p alquilo ( 1-4C) (substituido opcionalmente por hidroxi), -S(0)pNR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, -NR7S (0)pNRsR7, -NR7S(0)p alquilo (1-4C) , -NR7S(0)p-arilo, -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , -C (0) HS (0) p-arilo y -NR6R7. En otro aspecto los substituyentes opcionales para R1 (en donde R1 se selecciona de R1a, R^, R1c, Rxd, R1e y R1d) son seleccionados de nitro, ciano, -COalquilo ( 1-6C) , COOalquilo (1-6C) , -Oalquilo (1-6C) , trifluorometilo, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)C0R6, -CONHCH (C02R7) R6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -COOalquilo (1-6C) , -Oalquilo (1-6C) , trifluorometilo, -CONR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7 y -NR6R7] , 50 heterociclilo [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1- 4C) , hidroxi, alcoxi ( 1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi] , arilo [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) , hidroxi, alcoxi ( 1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi] , -NHC (O) Oalquilo (1-4C) , -C (=NOR7) alquilo (1-4C) , -C (—ÑOR7) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por hidroxi), -S(0)pNR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C)CONHR7, -NR7S (0)pNR6R7, -NR7S(0)p alquilo (1-4C) , -NR7S(0)p-arilo, -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , -C (O) NHS (O) -arilo y -NR6R7. En otro aspecto los substituyentes opcionales para R1 (en donde R1 se selecciona de R1a, R3!), R^-c, R1d, R1e y R1d) son seleccionados de nitro, ciano, -COalquilo ( 1-6C) , COOalquilo (1-6C) , -Oalquilo ( 1-6C) , trifluorometilo, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, -CONHCH (C02R7) R6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) , heterociclilo, arilo, NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -C (=NOR7) alquilo (1-4C) , -C (=NOR7) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por hidroxi), -S(0)pNR6R7, -S (O) palquilo (1-4C) CONHR7, -NR7S (0) pNRsR7, NR7S(0)p alquilo (1-4C) , -NR7S (O) p-arilo, -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , -C (0) NHS (O) p-arilo y -NR6R7. 51 En otro aspecto los substituyentes opcionales para R1 (en donde R1 se selecciona de R1a, R^, Rxc, Rxd, R1e y R1d) son seleccionados de nitro, ciano, -COalquilo (1-6C) , COOalquilo (1-6C) , -Oalquilo (1-6C) , trifluorometilo, -CONR6R7, -0C0NR6R7, -N(R7)C0R6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo ( 1-6C) , heterociclilo, arilo, -NHC (0) Oalquilo ( 1-4C) , C (=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=N0R7) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por hidroxi), -S(0)pNR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, -NR7S (0) pNR6R7, -NR7S (0)p alquilo (1-4C) , -NR7S (O)p-arilo, y -NR6R7. En otro aspecto los substituyentes opcionales para R1 (en donde R1 se selecciona de R1a, R^vb, R1c, Rxd, Rxe y R- ) son seleccionados de nitro, ciano, -COalquilo (1-4C) , COOalquilo (1-4C) , -Oalquilo ( 1-4C) , trifluorometilo, -C0NR6R7, -N(R7)C0R6, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-4C) , heterociclilo, -NHC (0) Oalquilo (1-4C) , C (=NOR7) alquilo (1-4C) , -C (=N0R7) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por hidroxi), -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, y -NR6R7. En otro aspecto los substituyentes opcionales para R1 (en donde R1 se selecciona de Rxa, R3!), R1c, R2d, Rxe y Rad) son seleccionados de nitro, ciano, -COalquilo (1-6C) , -COOalquilo ( 1-6C) (substituido opcionalmente con COOalquilo (1-4C) ) , trifluorometilo, -CONR6R7, -OCONR6R7, N(R7)COR6, -C0NHCH (C02R7) R6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1- 52 6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COOalquilo (1-6C) , -OCOalquilo ( 1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , trifluorometilo, -CONR6R7, carboxi, NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -0C0NR6R7, -C (=N0H) alquilo (1-4C) , C (=N0H)NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02RS, -NR6R7, y heterociclilo] , cicloalquilo (3-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de alquilo ( 1-6C) y los substituyentes opcionales descritos por alquilo (1-6C) anteriormente), -Oalquilo ( 1-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo ( 1-6C) anteriormente), heterociclilo, -NHC (O) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=NOR7) NR6R7, -S(0)pNR6R7, -NR7S(0)p alquilo ( 1-4C) , -NR7S (O) p-arilo, C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , -C (0) HS (0) p-arilo, y -NR6R7; en donde cualesquiera del grupo heterociclilo o arilo en cualesquiera de los valores precedentes para substituyentes en R1a puede opcionalmente ser substituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo ( 1-4C) , haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -COalquilo (1-4C) , -COOalquilo (1- 4C), -C(0)NH2, -C(0]NHalquilo(l-4C), -C (0) [dialquilo ( 1-4C) ] , -S(0)2NH2, -S (0)2NHalquilo (1-4C) y -S (0) 2N [dialquilo (1-4C) ] . En otro aspecto los substituyentes opcionales para R1 (en donde R1 se selecciona de R½, R1b, R1^ R1d, R1e y Rxd) son seleccionados de nitro, ciano, -COalquilo ( 1-6C) , COOalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente con COOalquilo (1-4C) ) , trifluorometilo, -C0NR6R7, -0C0NR5R7, N(R7)COR6, -CONHCH (C02R7) R6, halo, carboxi, alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COOalquilo (1-6C) , -OCOalquilo ( 1-4C) , alcoxi ( 1-6C) , alcoxi(l-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi ( 1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , trifluorometilo, -CONR6R7, carboxi, NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -OCONR6R7, -C (=N0H) alquilo (1-4C) , C (=N0H)NRsR7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R5, -NR6R7, y heterociclilo] , cicloalquilo (3-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de alquilo ( 1-6C) y los substituyentes opcionales descritos por alquilo (1-6C) anteriormente), -Oalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente por 1 6 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), heterociclilo, -NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=N0R7) NR6R7, 54 -S(0)pNR6R7, -NR7S(0)p alquilo ( 1-4C) , -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , y -NR6R7; en donde cualesquiera del grupo heterociclilo o arilo en cualesquiera de los valores precedentes para substituyentes en R1a puede opcxonalmente ser substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-4C) , alcoxi ( 1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi . En otro aspecto los substituyentes opcionales para R1 (en donde R1 se selecciona de Rxa, R^-fa, R1c, R1d, R1e y R1d) son seleccionados de nitro, ciano, -COalquilo (1-6C) , COOalquilo ( 1-6C) (substituido opcionalmente con COOalquilo (1-4C) ) , trifluorometilo, -CO R6R7, -OCONR6R7, N(R7)COR6, halo, carboxi, alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -COOalquilo ( 1-6C) , OCOalquilo (1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , trifluorometilo, CONR6R7, carboxi, -NHC (O) Oalquilo ( 1-4C) , -OCONR6R7, C (=N0H) alquilo (1-4C) , -C (=NOH) NR6R7, -S (0) alquilo ( 1-4C) , S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NReR7, y heterociclilo], cicloalquilo (3-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de alquilo ( 1-6C) y los substituyentes opcionales descritos por alquilo ( 1-6C) anteriormente), - 55 Oalquilo ( 1-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo ( 1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), heterociclilo, NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=N0R7) NR6R7, -S(0)pNR6R7, -NR7S(0)p alquilo (1-4C) , -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , y NR6R7; en donde cualesquiera del grupo heterociclilo o arilo en cualesquiera de los valores precedentes para substituyentes en R1a puede opcionalmente ser substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) , alcoxi ( 1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, halo alquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi . En otro aspecto los substituyentes opcionales para R1 (en donde R1 se selecciona de R1a, Rxb, R^-c, R1d, R1e y xd) son seleccionados de nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (2-6C) , -COalquilo (1-6C) , COOalquilo (1-6C) trifluorometilo, -C0NR6R7, -N(R7)C0R6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCOalquilo (1-4C) , alcoxi ( 1-6C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -NHC (=NH) NRSR7, -NHC (O) NR6R7, NHC (0) alquilo (1-4C) , -NHC (0) heterociclilo, -NHC (0) arilo, 56 NHS(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)p alquilo ( 1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo] , cicloalquilo (3-6C) , Oalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe para alquilo (1-6C) anteriormente), heterociclilo, NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=N0R7) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) y -NR6R7; en donde cualesquiera del grupo arilo o heterociclilo en cualesquiera de los valores precedentes por substituyentes en R1a puede opcionalmente ser substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) y carboxi . En otro aspecto los substituyentes opcionales para R1 (en donde R1 se selecciona de R3^, R¾, R1c, B^d, R^ y R1d) son seleccionados de nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (2-6C) , -COalquilo (1-6C) , COOalquilo (1-6C) trifluorometilo, -CONR6R7, -N(R7)COR6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCOalquilo (1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -NHC (=NH) NR6R7, -NHC (0) NR6R7, NHC (0) alquilo (1-4C) , -NHC (0) tetrahidrofuranilo, 57 NHC (O) fenilo, -NHS(0)p alquilo ( 1-4C) , -S(0)p alquilo ( 1-4C) , - S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, morfolino, 1 , 3-dioxo-l, 3-dihidro- 2H-isoindolilo y 1, 3-dioxolanil] , ciclopropilo, -Oalquilo(l- 6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo ( 1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), tetrazolilo, 2-oxo-l, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, NHC (O) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=NOR7) NR6R7, -S(0)p alquilo ( 1-4C) CONHR7, -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) y -NR6R7; en donde cualesquiera fenilo, tetrahidrofuranilo, morfolino, 1, 3-oxo-l, 3-dihidro-2H-isoindolilo, 1,3-dioxolanilo, tetrazolilo, 2-oxo-l, 3, 4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, en cualesquiera de los valores precedentes por substituyentes en R1a puede opcionalmente ser substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) y carboxi . En otro aspecto R1 está substituido por 2 substituyentes; en donde un substituyente se selecciona de carboxi, -C0NHS02Me y -CONHR6 (en donde R6 se selecciona de cualesquiera de los valores enlistados en cualquier aspecto o modalidad anterior o a continuación) y en donde el otro substituyente se selecciona de alquilo (1-6C) [substituido 58 opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COOalquilo (1-6C) , -OCOalquilo ( 1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alq eniloxi (2-4C) , trifluorometilo, -CONR6R7, carboxi, -NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -OCONR6R7, -C(=N0H) alquilo (1-4C) , -C (=N0H) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, ~NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo] , -Oalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) y -S(0)p alquilo ( 1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), en donde R6 y R7 son seleccionados de cualesquiera de los valores enlistados en cualquier aspecto o modalidad anterior o a continuación. En otro aspecto R1 está substituido por 2 substituyentes; en donde un substituyente se selecciona de carboxi, -C0NHS02Me y -CONHR6 (en donde R6 se selecciona de -O e, hidrógeno, amino y alquenilo 3-4C) ; y en donde el otro substituyente se selecciona de alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COOalquilo (1-6C) , -OCOalquilo ( 1-4C) , alcoxi ( 1-6C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi ( 1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , trifluorometilo, -CONR6R7, carboxi, -NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -OCONR6R7, -C (=N0H) alquilo (1-4C) , -C (=N0H) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, ~NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo] , -Oalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) y -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), en donde R6 y R7 son seleccionados de cualesquiera de los valores enlistados en cualquier aspecto o modalidad anterior o a continuación. En otro aspecto R1 está substituido por 2 substituyentes; en donde un substituyente se selecciona de carboxi, -CONHS02Me y -CONHR6 (en donde R6 se selecciona de -OMe, hidrógeno, amino, (alquenilo 3-4C y -S02Me) ; y en donde el otro substituyente se selecciona de alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COOalquilo (1-6C) , -OCOalquilo (1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi(l-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , trifluorometilo, -CONR6R7, carboxi, NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -OCONR6R7, -C (=N0H) alquilo (1-4C) , C (=NOH)NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo], -Oalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) y -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo ( 1-6C) anteriormente), en donde R6 se 60 selecciona de hidrógeno y alquilo ( 1-4C) , y R7 es hidrógeno o metilo, o en donde R6 y R7 junto desde un anillo de piperidina, morfolina o piperazina, el anillo puede opcionalmente ser substituido con metilo en un átomo de carbono o nitrógeno disponible (proporcionando un átomo de nitrógeno no es de tal modo cuaternizado) y un átomo de carbono puede opcionalmente ser oxidado para formar un grupo carbonilo . R1 se selecciona de R½, R^-b, Rxc y Rxd; en donde R^ es un anillo heterociclico saturado, parcialmente no saturado o no saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con tal de que un anillo no contenga enlaces 0-0 o S-S) , en donde un grupo -(¾- puede opcionalmente ser remplazado por un -C (0) -, un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos, y un átomo de nitrógeno en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el N-oxido, y en donde el anillo puede ser substituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (2-6C) , -COalquilo (1-6C) , COOalquilo (1-6C) trifluorometilo, -CONR6R7, -N(R7)C0R6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCOalquilo (1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi(l-4C) alcoxi ( 1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , NHC(0)0alquilo(l-4C) , -NHC (=NH) NRSR7, -NHC (0) NR6R7, NHC (0) alquilo (1-4C) , -NHC (0) heterociclilo, -NHC (0) arilo, NHS(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR5R7, -NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo], cicloalquilo (3-6C) , Oalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente por 1 6 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo ( 1-6C) anteriormente), heterociclilo, NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=N0R7) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, -C(0)NHS(0)p alquilo ( 1-4C) , y -NR6R7, en donde cualesquiera del grupo arilo o heterociclilo en cualesquiera de los valores precedentes por substituyentes en Rxa puede opcionalmente ser substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) y carboxi; es un anillo heterociclico biciclico de 10 miembros que contiene 1, 2 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de S y N (con tal de que un anillo no contenga enlaces S-S) , en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser remplazado por un -C(0)-, y en donde el anillo puede ser substituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de los substituyentes enlistados por R1a arriba; 62 p}c es un anillo fenilo, substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de los substituyentes enlistados por R1^ arriba; R2d se selecciona de -CH2R1a, y -C(0) R1a. R1 se selecciona de R1a, R¾, R1c y Rxd; en donde R a es piridinilo, N-oxopiridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, pirrolidinilo, tienilo, furanilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo o pirrolilo, en donde el R1a puede ser substituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (2-6C) , -COalquilo (1-6C) , -COOalquilo (1-6C) trifluorometilo , -CONR6R7, -N(R7)COR6r halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCOalquilo (1-4C) , alcoxi(l-6C) , alcoxi(l-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , -NHC (O) Oalquilo ( 1-4C) , -NHC (=NH) R6R7, -NHC (O) R6R7, -NHC (O) alquilo (1-4C) , -NHC (O) tetrahidrofuranilo, -NHC (O) fenilo, -NHS(0)p alquilo ( 1-4C) , -S(0)p alquilo ( 1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, morfolino, 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindolilo y 1, 3-dioxolanil] , ciclopropilo, Oalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente por 1 6 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido 63 opcionalmente por 1 6 2 substituyentes como se describe por alquilo ( 1-6C) anteriormente), tetrazolilo, 2-oxo-l, 3, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, -NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=N0R7)NR6R7, -S(0)p alquilo ( 1-4C) CONHR7, -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) y -NR6R7; en donde cualesquiera fenilo, tetrahidrofuranilo, morfolino, 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindolilo, 1, 3-dioxolanilo, tetrazolilo, 2-oxo-l,3,4-oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, en cualesquiera de los valores precedentes por substituyentes en R1a puede opcionalmente ser substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) y carboxi; R1b es R¾ es quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, indolilo, 4-oxoquinolinilo, 2,7-naftiridinilo o quinazolinilo, y en donde el R¾ puede ser substituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de los substituyentes enlistados por R1a arriba; ^c es un anillo fenilo, substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de los substituyentes enlistados por R1a arriba; R2d se selecciona de -CH2R1a, y -C(0)R1a. En un aspecto R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo . 64 En otro aspecto R2 se selecciona de alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, y trifluorometilo. En otro aspecto R2 se selecciona de alquilo (1-4C) , halo, y trifluorometilo . En otro aspecto R2 se selecciona de alquilo (1-4C) , cloro y bromo.
En otro aspecto R2 se selecciona de alquilo (1-4C) , halo y ciano.
En un aspecto adicional R2 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo y cloro. En otro aspecto R2 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, cloro y ciano. En un aspecto R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) . En otro aspecto R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) . En otro aspecto R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano, trifluorometilo y -COMe . En otro aspecto R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano y -COalquilo ( 1-6C) . En otro aspecto R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y -COMe. En un aspecto adicional R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe. En un aspecto R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , nitro, hidroxi, halo, ciano, halo alquilo (1-4C) , difluorometilo, 65 trifluorometilo, -COalquilo (1-4C) , y alcoxi (1-4C) . En otro aspecto R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano, halo alquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) . En otro aspecto R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo ( 1-4C) . En otro aspecto R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano, trifluorometilo y -COMe. En otro aspecto R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo y ciano. En otro aspecto R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe. En un aspecto adicional R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo y ciano. En otro aspecto R4 se selecciona de hidrógeno, cloro, metilo, etilo y ciano. Un valor preferido de R4 como halo alquilo (1-4C) es fluorometilo . En un aspecto R5 es hidrógeno o metilo. En un aspecto R5 es hidrógeno. En otro aspecto R5 es metilo . En un aspecto R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo ( 1-4C] C (O) Oalquilo ( 1-4C) , 66 hidroxi, amino, -NHalquilo ( 1-4C) , - ( [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi (1-4C) , alcoxi(l-4C) alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , hidroxi alquilo ( 1-4C) , -alquilo (1-4C) N¾, -alquilo (1-4C) NHalquilo (1-4C) , -alquilo ( 1-4C) N [dialquilo (1-4C)], y -alquilheterociclilo (1-4C) . En otro aspecto R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alquenilo (3-4C) , cicloalquilo ( 3-6C) , -alquilo (1- 4C) C (0) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, -NHalquilo ( 1-4C) , - (N [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi ( 1-4C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , hidroxi alquilo (1-4C) , alquilo (1-4C)NH2, -alquilo (1-4C) Halquilo (1-4C) , -alquilo (1-4C) N [dialquilo (1-4C) ] , y -alquilheterociclilo ( 1-4C) . En otro aspecto R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (0) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, -NHalquilo (1-4C) , - ( [dialquilo ( 1-4C) ] , alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo ( 1-4C) , hidroxi alquilo (1-4C), y -alquilheterociclilo (1-4C) . En otro aspecto R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , alquenilo ( 3-4C) , cicloalquilo ( 3-6C) , -alquilo (1- 4C) C(0) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, -NHalquilo ( 1-4C) , -(N [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi ( 1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , hidroxi alquilo ( 1-4C) , y -alquilheterociclilo ( 1-4C) . 67 En otro aspecto R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , ciclopropilo, -alquilo (1-4C) C (0) Oalquilo (1-4C) , amino, -NHMe, -NMe2, alcoxi (1-4C) , y -alquilheterociclilo (1-4C) . En otro aspecto R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , alquenilo (3-4C) , ciclopropilo, -alquilo (1-4C) C (0) Oalquilo ( 1-4C) , amino, -NHMe, -NMe2, alcoxi (1-4C) , y alquilheterociclilo (1-4C) . En otro aspecto R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, -alquilo ( 1-4C) C (0) OMe, amino, -NHMe, -NMe2, alcoxi (1-4C) , y -alquilheterociclilo (1-4C) . En otro aspecto R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alilo, ciclopropilo, -alquilo (1-4C) C (0) OMe, amino, -NHMe, -NMe2, alcoxi ( 1-4C) , y -alquilheterociclilo (1-4C) . Cuando R6 es -alquilheterociclilo ( 1-4C) , el grupo heterociclilo es seleccionado preferiblemente de morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo . Tal grupo heterociclilo puede opcionalmente ser substituido con un grupo metilo. R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alquenilo (3-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (0) Oalquilo (1-4C) , 68 hidroxi, amino, - [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi (1-4C) y alquilheterociclilo ( 1-4C) . R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alquenilo (3-4C) , ciclopropilo, -alquilo ( 1-4C) C (0) Oalquilo ( 1-4C) , hidroxi, amino, - [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi (1-4C) y alquilmorfolino ( 1-4C) . En otro aspecto, R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterociclilo de 5 miembros, substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , halo alquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, alquilcarbonilo (1-4C) , alcoxicarbonilo (1-4C) , -C(0)NH2, -C (0) Halquilo (1-4C) , -C (0)N [dialquilo (1-4C) ] , -S(0)2NH2, -S (0) 2NHalquilo ( 1-4C) , S (O) 2 [dialquilo (1-4C) ] y -S(0)p alquilo (1-4C) . En otro aspecto, R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterociclilo de 5 miembros, substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C), alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , halo alquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi . 69 En otro aspecto, R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterociclilo de 5 miembros, substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) , hidroxi, alcoxi ( 1-4C) , halo, ciano, nitro y carboxi. En otro aspecto, R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterociclilo de 5 miembros, substituido opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-4C) y halo. En otro aspecto, R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterociclilo de 5 miembros, substituido opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados independientemente de formilo, alquilcarbonilo (1-4C) , alcoxicarbonilo ( 1-4C) , -C(0)NH2, C(0)NHalquilo(l-4C) , -C (O) N [dialquilo ( 1-4C) ] , -S(0)2NH2, S (O) 2NHalquilo (1-4C) , -S (0) 2 [dialquilo ( 1-4C) ] y -S(0)p alquilo (1-4C) . En otro aspecto, R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterociclilo de 6 miembros, substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo ( 1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , halo alquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, alquilcarbonilo ( 1- 70 4C) , alcoxicarbonilo (1-4C) , -C(0)N¾, -C (0) NHalquilo (1-4C) , -C (O)N [dialquilo (1-4C) ] , -S(0)2NH2, -S (O) 2NHalquilo (1-4C) , S (O) 2 [dialquilo (1-4C) ] y -S(0)p alquilo (1-4C) . En otro aspecto, R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterociclilo de 6 miembros, substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo ( 1-4C) , halo alquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi . En otro aspecto, R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterociclilo de 6 miembros, substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-4C) , hidroxi, alcoxi ( 1-4C) , halo, ciano, nitro y carboxi. En otro aspecto, R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterociclilo de 6 miembros, substituido opcionalmente con 1 o 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-4C) y halo. En otro aspecto, R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterociclilo de 6 miembros, substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de formilo, alquilcarbonilo (1-4C) , alcoxicarbonilo ( 1-4C) , -C(0)NH2, C (O) Halquilo (1-4C) , -C (0) N [dialquilo ( 1-4C) ] , -S(0)2NH2, 71 S (O) 2NHalquilo (1-4C) , -S (O) 2 [dialquilo (1-4C) ] y -S(0)p alquilo (1-4C) . Cuando R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterociclilo de 5 miembros, valores apropiados para el anillo son pirrolidina, pirazol, pirrol, tetrazol, imidazol, imidazolina y triazol. Valores apropiados adicionales son los anillos antes mencionados en donde un átomo de carbono en el anillo esta oxidado para formar un grupo carbonilo, tal como 2-pirrolidona . Cuando R6 y R7 junto con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo heterociclilo de 6 miembros, valores apropiados para el anillo son morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiridinilo . Valores apropiados adicionales son los anillos antes mencionados en donde un átomo de carbono en el anillo esta oxidado para formar un grupo carbonilo, tal como 2-piperidinona, 2-piperazinona y 2-tetrahidropiridona . R6 y R7 pueden junto con el nitrógeno al cual se enlazan, formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-4C) . R6 y R7 pueden junto con el nitrógeno al cual se enlazan formar piperazinilo o morfolino substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) . 72 En un aspecto R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-4C) . En un aspecto adicional de la invención R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alquenilo (3-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (0) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi(l-4C) y -alquilheterociclilo ( 1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-6C) ; o R6 y R7 pueden junto con el nitrógeno al cual se enlazan formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) . En una modalidad se proporcionó un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Y es H; es 0; R1 se selecciona de R1a y R^; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, 73 trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano, haloalquilo ( 1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) ; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (0) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, NHalquilo (1-4C) , - ( [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi ( 1-4C) , alcoxi(l-4C) alquilo (1-4C) , hidroxi alquilo (1-4C) , y alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo ( 1-4C) . En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y es H; W es 0; R1 se selecciona de Rxa y R¾, substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -COalquilo ( 1-6C) , -COOalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente con -COOalquilo (1-4C) ) , trifluorometilo, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, CONHCH (C02R7) R6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, 74 nitro, -COOalquilo (1-6C) , -OCOalquilo ( 1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi(l-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , trifluorometilo, -C0NR6R7, carboxi, NHC(0)0 alquilo (1-4C) , -OCONR6R7, -C (=NOH) alquilo ( 1-4C) , -C (=NOH) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo] , cicloalquilo (3-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de alquilo (1-6C) y los substituyentes opcionales descritos por alquilo (1-6C) anteriormente), -Oalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), .heterociclilo, -NHC (O) Oalquilo (1-4C) , -C (=NOR7) alquilo ( 1-4C) , -C (=N0R7) NR6R7, -S(0)pNR6R7, -NR7S(0)p alquilo ( 1-4C) , -NR7S (O) p-arilo, C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , -C(0)NHS(0) p-arilo, y -NR6R7; en donde cualesquiera del grupo heterociclilo o arilo en cualesquiera de los valores precedentes por substituyentes en Rxa puede opcionalmente ser substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) , hidroxi, alcoxi ( 1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -COalquilo (1-4C) , -COOalquilo ( 1-4C), -C(0)NH2, -C(0)NHalquilo (1-4C) , -C (O) N [dialquilo (1-4C) ] , 75 -S(0)2NH2, -S (0)2NHalquilo (1-4C) y -S (O) 2N [dialquilo ( 1-4C) ] ; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo ; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo ( 1-4C) ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano, haloalquilo ( 1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) ; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alquenilo (3-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo ( 1-4C) C (0) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, -NHalquilo ( 1-4C) , - ( [dialquilo ( 1-4C) ] , alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , hidroxialquilo ( 1-4C) , y -alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Y es H; W es O; R1 se selecciona de R^ y 3!), substituido opcionalmente 76 por 1 ó 2 substituyen es seleccionados independientemente de nitro, ciano, -COalquilo (1-6C) , -COOalquilo (1-6C) , Oalquilo (1-6C) , trifluorometilo, -CONR6R7, -OCONR6R7, N(R7)COR6, -CONHCH (C02R7) R6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1- 6C) , heterociclilo, arilo, -NHC (O) Oalquilo (1-4C) , C (=NOR7) alquilo (1-4C) , -C (=NOR7) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por hidroxi), -S(0)pNR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, -NR7S (0) pNR6R7, -NR7S (0) p alquilo ( 1-4C) , -NR7S (O)p-arilo, -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , -C (0) NHS (O) p-arilo y -NR6R7; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halor ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano, haloalquilo ( 1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) ; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (0) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, NHalquilo (1-4C) , - ( [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi (1-4C) , alcoxi(l-4C) alquilo (1-4C) , hidroxialquilo (1-4C) , y alquilheterociclilo (1-4C) ; 77 R es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Y es H; W es O; R1 se selecciona de R-'-a y R^, substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -COalquilo (1-6C) , -COOalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente con -COOalquilo ( 1-4C) ) , trifluorometilo, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, halo, carboxi, alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -COOalquilo (1-6C) , -OCOalquilo (1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi(l-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , trifluorometilo, -C0NR6R7, carboxi, NHC (O) Oalquilo (1-4C) , ~OCONR6R7, -C (=NOH) alquilo ( 1-4C) , C (=NOH)NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0¡pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo] , cicloalquilo (3-6C) (substituido opcionalmente por 1 6 2 substituyentes seleccionados de alquilo (1-6C) y los substituyentes opcionales descritos por alquilo (1-6C) anteriormente), -Oalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por 78 alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) , heterociclilo, -NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=N0R7) NReR7, -S(0)pNRsR7, -NR7S(0)p alquilo ( 1-4C) , -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , y -NR6R7; en donde cualesquiera de un grupo heterociclilo o arilo en cualesquiera de los valores precedentes por substituyentes en R^'a puede opcionalmente ser substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo ( 1-4C) ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano, haloalquilo ( 1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) ; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alquenilo (3-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (0) Oalquilo (1-4C) , 79 hidroxi, amino, -NHalquilo (1-4C) , - (N [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo ( 1-4C) , hidroxi alquilo (1-4C) , y -alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo ( 1-4C) ; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2.
En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y es H; W es O; R1 se selecciona de R1a y R3!), substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -C0 alquilo ( 1-4C) , -COOalquilo (1-4C) , Oalquilo (1-4C) , trifluorometilo, -CONR6R7, -N(R7)COR6, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-4C) , heterociclilo, -NHC (O) Oalquilo (1-4C) , -C(=NOR7) alquilo (1-4C) , C (=NOR7)NR6R7, -S(0)p alquilo ( 1-4C) (substituido opcionalmente por hidroxi), -S(0)p alquilo ( 1-4C) CONHR7, y -NR6R7; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo ( 1-4C) ; 80 R se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y COalquilo (1-4C) ; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (O) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, NHalquilo (1-4C) , - (N [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi ( 1-4C) , alcoxi(l-4C) alquilo (1-4C) , hidroxialquilo ( 1-4C) , y alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y es H; W es O; R1 se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -COalquilo (1-4C) , -COOalquilo (1-4C) , -Oalquilo (1-4C) , trifluorometilo, -CONR6R7, -N(R7)COR6, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo ( 1-4C) , heterociclilo, 81 NHC(0)0alquilo(l-4C) , -C (=NOR7) alquilo (1-4C) , -C (=NOR7) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por hidroxi) , -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, y -NR6R7; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y COalquilo (1-4C) ; Rs es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (0) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, NHalquilo (1-4C) , - (N [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi (1-4C) , alcoxi(l-4C) alquilo (1-4C) , hidroxialquilo (1-4C) , y alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Y es H; 82 W es O; R1 se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; substituido opcionalmente por 2 substituyentes ; en donde un substituyente se selecciona de carboxi, -CONHS02Me y -CONHR6 y en donde el otro substituyente se selecciona de alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COOalquilo (1-6C) , -OCOalquilo (1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi(l-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C), alqueniloxi (2-4C) , trifluorometilo, -C0NR6R7, carboxi, -NHC (O) Oalquilo (1-4C) , -OCONR6R7, -C (=NOH) alquilo (1-4C) , C(=NOH)NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo] , -Oalquilo ( 1-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) y -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) ; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo ( 1-4C) . 83 R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) ; R5 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alquenilo (3-4C) , cicloalquilo(3-6C) , -alquilo ( 1-4C) C (0) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, -NHalquilo (1-4C) , - (N [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , hidroxialquilo (1-4C) , y -alquilheterociclilo ( 1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Y es H; W es 0; R1 se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, COalquilo (1-4C) , -COOalquilo (1-4C) , -Oalquilo (1-4C) , trifluorometilo, ~CONR6R7, -N(R7)COR6, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo ( 1-4C) , heterociclilo, 84 NHC (O) Oalquilo (1-4C) , -C (=NOR7) alquilo (1-4C) , -C (=NOR7) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por hidroxi) , -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, y -NR6R7; R2 se selecciona de alquilo ( 1-4C) , cloro y bromo; R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y -COMe; R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, alquilo (1-4C) C (O) OMe, amino, -NHMe, -NMe2, alcoxi (1-4C) , y -alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y es H; es O; R1 se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; substituido opcionalmente por 2 substituyentes ; en donde un substituyente se selecciona de carboxi, -CONHSC^Me y 85 -CONHR6 (en donde R6 se selecciona de -OMe, hidrógeno, amino y alquenilo3-4C) ; y en donde el otro substituyente se selecciona de alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COOalquilo (1-6C) , OCOalquilo (1-4C) , alcoxi ( 1-6C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , trifluorometilo, CONR6R7, carboxi, -NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -0C0NR6R7, C (=N0H) alquilo (1-4C) , -C (=N0H) R6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NRSR7, y heterociclilo] , -Oalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) y -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) ; R2 se selecciona de alquilo ( 1-4C) , cloro y bromo; R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y -COMe; R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alilo, ciclopropilo, -alquilo (1-4C) C (0) OMe, amino, -NHMe, -NMe2, alcoxi (1-4C) , y -alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta 86 seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Y es H; W es 0; R1 se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, COalquilo (1-4C) , -COOalquilo (1-4C) , -Oalquilo (1-4C) , trifluorometilo, -CONR6R7, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-4C) , heterociclilo, -NHC (O) Oalquilo ( 1-4C) , -C (=NOH) R6R7 , -S(0)p alquilo ( 1-4C) (substituido opcionalmente por hidroxi), -S(0)p alquilo (1-4C) CONHMe, y -NRR7; R2 se selecciona de alquilo ( 1-4C) , cloro y bromo; R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y -COMe; R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe; R6 y R7 juntos forman un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) , hidroxi, 87 alcoxi ( 1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxialquilo ( 1- 4C) , alcoxi (1-4C) alquilo ( 1-4C) , haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. En una modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y es H; W es NR5; R1 se selecciona de Rxa y R^; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) . R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano, haloalquilo ( 1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) ; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (O) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, NHalquilo (1-4C) , - ( [dialquilo ( 1-4C) ] , alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo ( 1-4C) , hidroxi alquilo (1-4C) , y 88 alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo ( 1-4C) . En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Y es H; W es NR5; R1 se selecciona de R1a y R3!}, substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -COalquilo (1-6C) , -COOalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente con -COOalquilo (1-4C) ) , trifluorometilo, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, CONHCH (C02R7) R6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COOalquilo (1-6C) , -OCOalquilo ( 1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , trifluorometilo, -CONR6R7, carboxi, NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -0C0NR6R7, -C (=N0H) alquilo (1-4C) , C (=N0H) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo] , cicloalquilo (3-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de alquilo (1-6C) y los substituyentes opcionales descritos por alquilo (1-6C) anteriormente) , -Oalquilo (1-6C) (substituido 89 opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) , heterociclilo, -NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R7 ) alquilo ( 1-4C) , -C (=N0R7) NR6R7, -S(0)pNR6R7, -NR7S(0)p alquilo ( 1-4C) , -NR7S (0) p-arilo, C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , -C (0) HS (0) -arilo, y -NR6R7; en donde cualesquiera de un grupo heterociclilo o arilo en cualesquiera de los valores precedentes por substituyentes en R1a puede opcionalmente ser substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) , hidroxi, alcoxi ( 1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , haloalquilo ( 1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -COalquilo (1-4C) , -COOalquilo (1-4C) , -C(0)NH2, -C (O)NHalquilo (1-4C) , -C (0) N [dialquilo ( 1-4C) ] , -S(0)2NH2, -S(0)2NH alquilo (1-4C) y -S(0)2N[di alquilo (1-4C) ] ; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo ( 1-4C) ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano, halo alquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y 90 -COalquilo (1-4C) ; R5 es hidrógeno ó metilo; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , alquenilo (3-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (O) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, -NHalquilo ( 1-4C) , - ( [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi (1-4C) , alcoxi(l-4C) alquilo ( 1-4C) , hidroxi alquilo (1-4C) , y -alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo ( 1-4C) ; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y es H; W es NR5; R1 se selecciona de R1a y R^, substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -COalquilo (1-6C) , -COOalquilo (1-6C) , Oalquilo (1-6C) , trifluorometilo, -CONR6R7, -OCONR6R7, N(R7)COR6, -CONHCH (C02R7) R6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) , heterociclilo, arilo, -NHC (O) Oalquilo (1-4C) , C (=NOR7) alquilo (1-4C) , -C (=NOR7) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por hidroxi), -S(0)pNRsR7, -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, -NR7S (0) pNR6R7, -NR7S(0)p alquilo (1-4C) , - 91 NR7S (O)p-arilo, -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , -C (O) NHS (0) p-arilo y -NR6R7; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo ( 1-4C) . R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , halo, ciano, haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) ; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (0) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, aitiino, NHalquilo (1-4C) , - ( [dialquilo ( 1-4C) ] , alcoxi ( 1-4C) , alcoxi(l-4C) alquilo (1-4C) , hidroxialquilo (1-4C) , y alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Y es H; 92 W es NR5; R1 se selecciona de R3^ y substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -COalquilo (1-6C) , -COOalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente con -COOalquilo ( 1-4C) ) , trifluorometilo, -CONR6R7, -0C0NR6R7, -N(R7)C0Rs, halo, carboxi, alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, -COOalquilo (1-6C) , -OCOalquilo (1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , trifluorometilo, -C0NR6R7, carboxi, NHC (O) Oalquilo (1-4C) , -OCONR6R7, -C (=NOH) alquilo (1-4C) , C (=NOH)NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) , ~S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo] , cicloalquilo (3-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de alquilo (1-6C) y los substituyentes opcionales descritos por alquilo (1-6C) anteriormente), -Oalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) , heterociclilo, -NHC (O) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=NOR7) NR6R7, -S(0)pNR6R7, -NR7S(0)p alquilo (1-4C) , -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , y NR6R7; en donde cualesquiera de un grupo heterociclilo o arilo 93 en cualesquiera de los valores precedentes por substituyentes en í^a puede opcionalmente ser substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo ( 1-4C) ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano, haloalquilo ( 1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) ; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alquenilo (3-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (O) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, -NHalquilo ( 1-4C) , - (N [dialquilo ( 1-4C) ] , alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo ( 1-4C) r hidroxialquilo (1-4C) , y -alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. 94 En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Y es H; W es NR5; R1 se selecciona de R1a y R^, substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -COalquilo (1-4C) , -COOalquilo (1-4C) , Oalquilo (1-4C) , trifluorometilo, -CONR6R7, -N(R7)COR6, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-4C) , heterociclilo, -NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R7) alquilo ( 1-4C) , -C (=N0R7) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por hidroxi), -S(0)p alquilo ( 1-4C) CONHR7, y -NR6R7; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) . R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y COalquilo (1-4C) ; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , cicloalquilo (3-6C) , 95 -alquilo (1-4C) C (O) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, NHalquilo (1-4C) , - ( [dialquilo ( 1- C) ] , alcoxi (1-4C) , alcoxi(l-4C) alquilo (1-4C) , hidroxialquilo (1-4C) , y alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y es H; W es NR5; R1 se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, COalquilo (1-4C) , -COOalquilo ( 1-4C ) , -Oalquilo ( 1-4C) , trifluorometilo, -CONR6R7, -N(R7)COR6, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo ( 1-4C) , heterociclilo, NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=N0R7) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por hidroxi), -S(0)p alquilo ( 1-4C) CONHR7, y -NR6R7; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y 96 trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , ciclopropilo, halor ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) . R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y COalquilo (1-4C) ; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (O) Oalquilo (1-4C) , idroxi, amino, NHalquilo (1-4C) , - (N [dialquilo ( 1-4C) ] , alcoxi (1-4C) , alcoxi(l-4C) alquilo (1-4C) , hidroxialquilo ( 1-4C) , y alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquile (1-4C) ; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Y es H; W es NR5; R1 se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e 97 indolilo; substituido opcionalmente por 2 substituyentes; en donde un substituyente se selecciona de carboxi, -C0NHSC>2Me y -CONHR6 y en donde el otro substituyente se selecciona de alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COOalquilo (1-6C) , -OCOalquilo ( 1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi(l-4C) alcoxi ( 1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , trifluorometilo, -CONR6R7, carboxi, -NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -OCONR6R7, -C (=N0H) alquilo ( 1-4C) , C (=NOH)NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo] , -Oalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) y -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) ; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, halo, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , ciclopropilo, halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y -COalquilo (1-4C) . R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y COalquilo (1-4C) ; R5 es hidrógeno o metilo; 98 R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , alquenilo ( 3-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (0) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, -NHalquilo ( 1-4C) , - ( [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi (1-4C) , alcoxi(l-4C) alquilo (1-4C) , hidroxialquilo (1-4C) , y -alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquile (1-4C) ; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Y es H; W es NR5; R1 se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, -COalquilo (1-4C) , -COOalquilo ( 1-4C) , -Oalquilo ( 1-4C) , trifluorometilo, -CONR6R7, -N(R7)C0R6, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo ( 1-4C) , heterociclilo, NHC(O) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R7 ) alquilo ( 1-4C) , -C (=N0R7) NReR7, -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por hidroxi), -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, y -NR6R7; 99 R2 se selecciona de alquilo ( 1-4C) , cloro y bromo; R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y -COMe; R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, alquilo (1-4C) C (0) OMe, amino, -NHMe, -NMe2, alcoxi (1-4C) , y -alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Y es H; W es NR5; R1 se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo; substituido opcionalmente por 2 substituyentes; en donde un substituyente se selecciona de carboxi, -C0NHS02Me y -CONHR5 (en donde R6 se selecciona de -OMe, hidrógeno, amino y alquenilo 3-4C) ; y en donde el otro substituyente se 100 selecciona de alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COOalquilo (1-6C) , OCOalquilo (1-4C) , alcoxi ( 1-6C) , alcoxi(l-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi ( 1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , trifluorometilo, -CONR6R7, carboxi, -NHC (O) Oalquilo ( 1-4C) , -OCONR6R7, C (=NOH) alquilo (1-4C) , -C (=NOH) ReR7, -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo] , -Oalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) y -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) ; R2 se selecciona de alquilo (1-4C) , cloro y bromo; R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y -COMe; R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alilo, ciclopropilo, -alquilo (1-4C) C (O) OMe, amino, -NHMe, -NMe2, alcoxi (1-4C) , y -alquilheterociclilo ( 1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; y p es 101 (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. En otra modalidad se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Y es H; es NR5; R1 se selecciona de imidazolilo, pirimidinilo, piridinilo, tiazolilo, triazinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo e indolilo substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de nitro, ciano, COalquilo (1-4C) , -COOalquilo ( 1-4C) , -Oalquilo (1-4C) , trifluorometilo, -CONR6R7, -N(R7)COR6, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, carboxi, alquilo ( 1-4C) , heterociclilo, NHC (O) Oalquilo (1-4C) , -C (=NOR7) alquilo (1-4C) , -C (=NOR7) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) (substituido opcionalmente por hidroxi), -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, y -NR6R7; R2 se selecciona de alquilo (1-4C) , cloro y bromo; R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo y -COMe; R4 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe; R5 es hidrógeno o metilo; Y junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, substituido 102 opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , alcoxi (1- 4C) alquilo (1-4C) , haloalquilo (1-4C) , difluorometilo, trifluorometilo y trifluorometoxi; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. En una modalidad de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de í^a, R¾, Rxc y Rxd; en donde R1a es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente no saturado o no saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N (con tal de que un anillo no contenga enlaces 0-0 o S-S), en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser remplazado por un -C(0)-, un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos, y un átomo de nitrógeno en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el N-oxido, y en donde el anillo puede ser substituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (2-6C) , -COalquilo (1-6C) , COOalquilo (1-6C) trifluorometilo, -CONR5R7, -N (R7) COR6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de 103 hidroxi, -OCOalquilo (1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi ( 1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -NHC (=NH) NR6R7, -NHC (0) NRSR7, NHC (0) alquilo (1-4C) , -NHC (0) heterociclilo, -NHC (0) arilo, NHS(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo], cicloalquilo (3-6C) , Oalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo ( 1-4C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) , heterociclilo, NHC (0) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R) alquilo ( 1-4C) , -C (=N0R7) NR6R7, -S(0)p alquilo ( 1-4C) CONHR7, -C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , y -NR6R7, en donde cualesquiera del grupo arilo o heterociclilo en cualesquiera de los valores precedentes por substituyentes en R1a puede opcionalmente ser substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) y carboxi; R1b es un anillo heterociclico biciclico de 10 miembros que contiene 1, 2 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de S y N (con tal de que un anillo no contenga enlaces S-S) , en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser remplazado por un -C(0)-, y en donde el anillo puede ser substituido opcionalmente por 1, 2 6 3 substituyentes seleccionados independientemente de los 104 substituyentes enlistados por í^a arriba; Rac es un anillo fenilo, substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de los substituyentes enlistados por Raa arriba; R2d se selecciona del -Cí^R^, y -C(0)Rxa; R2 se selecciona de alquilo ( 1-4C) , halo y ciano; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo, ciano y -COalquilo ( 1-6C) ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , halo y ciano; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo ( 1-4C) ; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alquenilo (3-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (0) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, - [dialquilo ( 1-4C) ] , alcoxi(l-4C) y alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; o R6 y R7 pueden junto con el nitrógeno al cual se enlazan formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo ( 1-4C) ; y p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. ¦En una modalidad de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente 105 aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de ?½, R^, R1c y R ; en donde R½ es piridinilo, N-oxopiridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, pirrolidinilo, tienilo, furanilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo o pirrolilo, en donde el R1a puede ser substituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (2-6C) , -COalquilo (1-6C) , -COOalquilo (1-6C) trifluorometilo, -C0NR6R7, -N(R7)COR6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo ( 1-6C) [substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, -OCOalquilo ( 1-4C) , alcoxi (1-6C), alcoxi(l-4C) alcoxi ( 1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , -NHC (O) Oalquilo ( 1-4C) , -NHC (=NH) NR6R7, -NHC(0)NR6R7, -NHC (O) alquilo (1-4C) , -NHC (O) tetrahidrofuranilo, -NHC (O) fenilo, -NHS(0)p alquilo ( 1-4C) , -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, morfolino, 1, 3-oxo-l, 3-dihidro-2H-isoindolilo y 1, 3-dioxolanilo] , ciclopropilo, -Oalquilo (1-6C) (substituido opcionalmente por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo ( 1-4C) (substituido opcionalmente por 1 6 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), tetrazolilo, 2-oxo-l, 3, 4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, 106 NHC (O) Oalquilo (1-4C) , -C (=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=NOR7) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, -C(0)NHS(0)p alquilo ( 1-4C) y -NR6R7; en donde cualesquiera fenilo, tetrahidrofuranilo, morfolino, 1, 3-oxo-l, 3-dihidro~2H-isoindolilo, 1^3-dioxolanilo, tetrazolilo, 2-oxo-l, 3, 4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, en cualesquiera de los valores precedentes por substituyentes en R1a puede opcionalmente ser substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) y carboxi; Rab es R1b es quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, indolilo, 4-oxoquinolinilo, 2, 7-naftiridinilo o quinazolinilo, y en donde el R1b puede ser substituido opcionalmente por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de los substituyentes enlistados por R1a arriba; Rxc es un anillo fenilo, substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes seleccionados independientemente de los substituyentes enlistados por R1a arriba; R1d se selecciona de -CH2R1a, y -C(0)R1a; R2 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, cloro y ciano; R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -COMe; R4 se selecciona de hidrógeno, cloro, metilo, etilo y 107 ciano; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alquenilo (3-4C) , ciclopropilo, -alquilo (1-4C) C (O) Oalquilo ( 1-4C) , idroxi, amino, - [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi(l-4C) y alquilmorfolino (1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo ( 1-4C) ; o R6 y R7 pueden junto con el nitrógeno al cual se enlazan formar piperazinilo o morfolino substituido opcionalmente con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) ; p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de los Ejemplos, cada uno de los cuales proporciona un aspecto independiente adicional de la invención. En aspectos adicionales, la presente invención también comprende cualesquiera de dos o más compuestos de los Ejemplos. Los Ejemplos particulares son los Ejemplos 11, 20, 109, 114, 140, 141, 151, 176, 181, 208, 225, 227, 228, 278, 285, 292, 342, 343 y 344 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 108 Proceso En un aspecto adicional la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Si no están comercialmente disponibles, los materiales de partida necesarios para los procedimientos tal como aquellos descritos arriba se pueden hacer por procedimientos los cuales son seleccionados de técnicas de química orgánica estándar, técnicas las cuales son análogas a las síntesis conocidas, compuestos similares estructuralmente, o técnicas las cuales son análogas al procedimiento descrito arriba o los procedimientos descritos en los ejemplos. Se observa que muchos de los materiales de partida para los métodos sintéticos como se describen arriba, están comercialmente disponibles y/o ampliamente reportados en la literatura científica, o se pueden hacer a partir de compuestos comercialmente disponibles usando adaptaciones de procesos reportados en la literatura científica. El lector se refiere además a Advanced Organic Chemistry, 4a. Edición, por Jerry March, publicada por John iley & Sons 1992, para guía general de las condiciones y reactivos de la reacción. También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente, puede ser necesario/deseable proteger algunos grupos sensibles en compuestos. Los casos en donde es necesaria o deseable la protección, se conocen por 109 aquellos expertos en la técnica, como son los métodos adecuados para tal protección. Los grupos protectores convencionales se pueden usar de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración ver T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . Ejemplos de un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo, un grupo sililo tal como trimetilsililo o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. Asi por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo se puede retirar por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, se puede retirar un grupo sililo tal como trimetilsililo, por ejemplo, por fluoruro o por ácido acuoso, o un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo se puede retirar, por ejemplo, por hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo amino, por ejemplo Rx de la fórmula (2a) en la presente a continuación, es por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo 110 alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo , etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la elección del grupo protector. Asi por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo, se puede retirar por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio o de sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede retirar por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y se puede retirar un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o por tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo, tris (fluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloílo el cual se puede remover por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o 2-hidroxietilamina, o con hidrazina. Los grupos protectores se pueden remover en cualquier etapa conveniente en la síntesis usando técnicas 111 convencionales bien conocidas en el arte químico, o se pueden retirar durante una etapa de reacción posterior o preparación . El químico orgánico experimentado, podrá usar y adaptar la información contenida y referenciada dentro de las referencias anteriores, y los Ejemplos anexos en ella y también los ejemplos en la presente, para obtener los materiales de partida necesarios y los productos. Así, la presente invención también proporciona que los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden preparar por un proceso como sigue (en donde las variables son como se definen anteriormente a menos que se establezca de otra manera) : Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo cuyo proceso (en donde R2, R3, R4 son, a menos que se especifique de otra manera, como se definió en la fórmula (1) ) comprende de: a) hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2) : 112 (en donde Y es H o un grupo protector apropiado) o un derivado activado del mismo; con una amina de la fórmula (3) ; o b) hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2) o un derivado activado del mismo, con una amina de la fórmula (4) (protegido apropiadamente en el nitrógeno de piperidina) , la remoción del grupo protector, seguida por la reacción con un compuesto de la fórmula (5) ; (4) (5) en donde X es un grupo desplazable; o c) hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2) o un derivado activado del mismo, con un alcohol de la fórmula (6) ; o hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2) o un 113 derivado activado del mismo, con un alcohol de la fórmula (7) (protegido apropiadamente en el nitrógeno de piperidina) , la remoción del grupo protector, seguido por la reacción con un compuesto de la fórmula (8); en donde X es un grupo desplazable; y después de eso si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (1) dentro de otro compuesto de la fórmula (1) ; ii) remover cualesquiera de los grupos protectores; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . X es un grupo desplazable, valores apropiados para X son por ejemplo, un grupo cloro, bromo o yodo. Las condiciones de reacción especificas para la reacción anterior son como siguen. Los ácidos de la fórmula (2) y aminas de la fórmula (3) o fórmula (4) se pueden acoplar juntos en la presencia de un reactivo de acoplamiento apropiado. Los reactivos de acoplamiento de péptido estándar conocidos en la técnica se pueden emplear como reactivos de acoplamiento apropiados, o 114 por ejemplo HATU, carbonildiimidazol, clorohidrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodi-imida (EDCI) y diciclohexil-carbodiimida (DCCI), opcionalmente en la presencia de un catalizador tal como l-hidroxi-7-azabenzotriazol , HOAT, dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente en la presencia de una base por ejemplo trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, o 2 , 6-di-alquil-piridinas tal como 2,6-lutidina o 2 , 6-di-tert-butilpiridina . Los solventes apropiados incluyen dimetilacetamida, diclorometano, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano y dimetilformamida. La reacción de acoplamiento puede convenientemente ser desempeñado a una temperatura en el rango de 0°C hasta 40 °C.
Los derivados activados adecuados de ácidos de la formula (2) incluyen ásteres activos, por ejemplo ásteres de pentafluorofenilo, haluros ácidos, por ejemplo cloruros ácidos, y fluoruros ácidos. La reacción de estos tipos de compuestos con aminas son bien conocidos en el arte, por ejemplo que pueden reaccionares en presencia de una base, tales como aquellos descritos arriba, y en un solvente adecuado, tales como aquellos descritos arriba. La reacción puede ser convenientemente llevada a cabo a un temperatura en el rango de 0°C hasta 40°C. Un compuesto de la formula (2) puede prepararse por funcionalización de un compuesto pirrol substituido el cual está comercialmente disponible o que son compuestos conocidos 115 o que se preparan por procesos conocidos en el arte, por ejemplo por procesos tales como aquellos mostrados en el esquema de reacción 1 para Y=H. 10, 11 Esquema de reacción 1 Por ejemplo, los compuestos de la formula (10) (R3 es Br y R4 es H) puede hacerse por bromación de un compuesto de la fórmula (9) con un agente de bromación tal como N-bromosuccinimida y otros agentes de bromación conocidos en el arte, en un solvente clorado orgánico inerte tal como diclorometana o 1, 2-dicloroetano, seguido por tratamiento con una base acuosa, tal como, hidróxido de sodio acuoso. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (11) (R3 y R4 son ambos cloro) puede hacerse por cloracion de un compuesto de la fórmula (9) con un agente de cloracion tal como cloruro de sulfurilo y otros reactivos de cloracion conocidos en el arte, en un solvente clorado orgánico inerte tal como 116 tetracloruro de carbono, diclorometano o 1, 2-dicloroetano seguido por tratamiento con una base acuosa, tal como, hidróxido de litio acuoso en metanol. Alternativamente el dietil éter puede usarse en lugar del solvente clorado. El compuesto clorado mono puede formarse de una manera similar. Convenientemente, el tetracloruro de carbono (CC14) es usado como un solvente como el compuesto (11) luego los precipitados desde la mezcla de reacción. El proceso de conversión del compuesto (9) para el compuesto (11) usando cloruro de sulfuro en tetracloruro de carbono es novedoso y forma un aspecto adicional independiente de la invención. El compuesto (9) también puede prepararse en un procedimientos de lote por el siguiente procedimiento descrito en Curran, T. P.; Keaney, . . , J Org Chem 1996, 61 (25), 9068. Los compuestos de la fórmula (2) que contienen otros grupos funcionales pueden hacerse por procesos análogos para aquellos ilustrados en el esquema de reacción I arriba, o por procesos conocidos en el arte (ver por ejemplo Heterocyclic Chemistry, 4th Ed-, J. A. Joule and K. Mills, Blackwell Science; Heterocyclic Chemistry, T. L. Gilchrist, Adison Wesley Longman, 1997) o por procesos ilustrados en los Ejemplo posteriores. Los compuestos de la fórmula (3) son preparados por 117 procesos conocidos en el arte y pueden hacerse por acoplamiento de un compuesto de la fórmula (4) (protegidos adecuadamente en el nitrógeno amina tal como abajo, fórmula (4-P) ) con un compuesto de la fórmula (5). (4-P) La persona de experiencia ordinaria en el arte asi reconocerá que el orden para formar el compuesto de la fórmula (1) : ya sea versiones protegidas adecuadamente de los compuestos de las fórmulas (4) y (5) se hacen reaccionar juntos para formar un compuesto de la fórmula (3) que luego es (1 vez desproteger cuando sea necesario) acoplar al compuesto de la fórmula (2) ; o una versión protegida del compuesto de la fórmula (4) es acoplar al compuesto de la fórmula (2) y luego (1 vez desproteger cuando sea necesario) se hace reacciona con el compuesto de la fórmula (5) . Los compuestos de la fórmula (4) están comercialmente disponibles, o son conocidos en el arte, o pueden hacerse por procedimiento conocidos en el arte. Los compuestos de la fórmula (5) están comercialmente disponibles, o son conocidos en el arte, o pueden hacerse por 118 procesos conocidos en el arte. Por ejemplo cuando el compuesto de la fórmula (5) (X = Cl) es un compuesto de la fórmula (5a), se acopla a (4) puede llevarse a cabo como se muestra en el esquema de reacción 2 (donde el grupo protector P para el grupo amina es un grupo Boc) .
Esquema de reacción 2 A y B son seleccionados de carbono y nitrógeno, asi un compuesto de la fórmula (5a) puede ser un derivado de fenilo, piridina o pirimidina. Ra es un substituyente de anillo el cual cae dentro de la definición de la fórmula (1). Los compuestos de la fórmula (3) en donde R1 es otro heterociclo, por ejemplo triazina, tiazol, y tiadiazol puede hacerse por procesos análogos. Los grupos protectores adecuados para la reacción de 119 acoplamiento mostrada arriba son por ejemplo grupos protectores de carbamato tales como Boc (tert-butoxicarbonil) u otros grupos protectores adecuados conocidos en el arte o mencionados anteriormente. Los compuestos de la fórmula (3) en donde R1 es fenilo, o un heterociclo tal como por ejemplo furano, tiofeno o piridina, puede hacerse por acoplamiento de una versión protegida de un compuesto de la fórmula (4) (esto es, un compuesto de la fórmula (4-P) ) con un compuesto adecuado de la fórmula (5) , por ejemplo donde X es halo tal como Br, usando reacción de aminación catalizada por paladio conocida en el arte, (ver por ejemplo Hartwig, J. F . ; Angew. Chem. Int. Ed, 1998, 37, 2046-2067, Topics in Chemistry, 219, 2002, Alex R. Muci; Stephen L. Buch ald; Artis Klapars et al. J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 7727-7729) . Este proceso se ilustra en el esquema de reacción abajo.
Tolueno 100°C Ar= fenilo, piridina, furano, tiofeno Alternativamente, un precursor para un compuesto de la fórmula (4) pudiera usarse, por ejemplo, derivados de azida o acetal tales como aquellos mostrados abaje. 120 Los compuestos de la fórmula (3) en donde R1 es otro heterociclo, por ejemplo tiazol, también pueden hacerse por una reacción de ciclización de un derivado (N-protegido) adecuado de un compuesto de la fórmula (4) . Este proceso se ilustra en el esquema de reacción abajo para R1 es tiazol, donde un derivado de tiourea de un compuesto de la fórmula (12) se hace reaccionar con un derivado de halodicarbonilo (13) (en donde R es un substituyente opcional en R1 como se define anteriormente) para dar el compuesto N-protegido de la fórmula (14). Una reacción tal adecuada puede llevarse a cabo en un solvente de alcohol tal como metanol o etanol, adecuadamente a temperatura elevada. El grupo N-protegido (un grupo BOC en el esquema de reacción ilustrativo abajo) puede entonces ser removido bajo condiciones apropiadas conocidas en el arte. (12) (13) (14) La reacción de un compuesto de la fórmula (2) con un compuesto de la fórmula (6) (proceso c) o un compuesto de la 121 fórmula (7) (proceso d) arriba puede llevarse a cabo por ejemplo usando reactivos de acoplamiento tales como trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato (DEAD) , u otros reactivos bien conocidos en el arte para promover la formación de enlace del éster. Un compuesto de la fórmula (6) puede formarse por reacción de un compuesto de la fórmula (7) con un compuesto de la fórmula (8) como se describe arriba. Donde un compuesto de la fórmula (8) es X-RM, X-R1e o X-R1f (en donde R1d hasta Rxf son como se definen anteriormente y contienen un grupo C¾) , acoplamiento a un compuesto de la fórmula (4) o (7) (protegido como sea necesario) puede llevarse a cabo adecuadamente usando una reacción de aminación reductiva, usando un reactivo tal como triacetoxiborohidruro de sodio, por ejemplo como se muestra en el esquema de reacción 3 para R1d: P es un grupo protector Esquema de reacción 3 Los compuestos de la fórmula (1) pueden combinarse con nucleófilos (por ejemplo R-SH y R-OH y R-NH2) de acuerdo all 122 esquema de reacción 4 para formar otros compuestos de la fórmula 1 : Esquema de reacción 4 Ra es un substituyente de anillo el cual se encuentra dentro de la definición de la fórmula (1) .
Alternati amente, donde B en el esquema de reacción 4 arriba es carbono, la reacción equivalente puede llevarse a cabo donde el nucleófilo es ROH, en la presencia de metales alcalinos tales como sodio o potasio, bajo condiciones de reflujo. En un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo cuyo proceso (en donde los grupos disponibles son, a menos que se especifique de otra manera, como se definen en la fórmula (1)) que comprende de : a) para los compuestos de la fórmula (1) donde W es NR5; al hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2a) : 123 (2a) (en donde Rx es hidrógeno o un grupo protector adecuado) o un derivado activado del mismo; con una amina de la fórmula (3a) ; o (3a) b) al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (4a (4a) con un compuesto de la fórmula (5a) : X-R1 (5a) en donde X es un grupo desplazable; c) para compuestos de la fórmula (1) donde W es 0; al hacer reacciona un ácido de la fórmula (2a) o un derivado activado del mismo, con un alcohol de la fórmula ( 6a ) ; o 124 (6a) y posteriormente: i) convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1) ; ii) remover cualesquiera grupos protectos; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable. X es un grupo desplazable, valores adecuados para X son por ejemplo, un grupo de cloro, bromo o yodo. Las condiciones del proceso y esquemas de reacción genéricos para la síntesis de intermediarios están dados en la presente arriba. Como se apreciará que ciertos de los diversos substituyentes de anillo en los compuestos de la presente invención, por ejemplo substituyentes en el anillo R1, ilustrados como Ra en los esquemas de reacción arriba, pueden introducirse por reacciones de substitución aromáticas estándar o generadas por modificaciones de grupo funcional convencional ya sea previo a o inmediatamente siguiendo el proceso mencionado arriba, y tal como se incluyen en el aspecto de proceso de la invención. Los reactivos usados para introducir tales substituyentes de anillo son ya sea comercialmente disponibles o son hechos por procesos 125 conocidos en el arte. Alternativamente, los materiales de partida donde R1 ya está substituido pueden estar comercialmente disponible. La introducción de substituyentes en el anillo de R1 puede convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1) . Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un substituyente por medios de una reacción de substitución aromática, la reducción de substituyentes, alquilación de substituyentes, oxidación de substituyentes, esterificación de substituyentes, amidación de substituyentes, formación de anillo heteroarilo. Los reactivos y condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en el arte de la química. Los ejemplos particulares de reacciones de substitución aromática incluyen la introducción de alcóxidos, reacciones de diazotización seguido por la introducción del grupo tiol, grupo de alcohol, grupo halógeno. Los ejemplos de modificaciones incluyen; oxidación de alquiltio para alquilsulfinilo o alquilsulfonilo . La eliminación de cualesquiera de los grupos protectors y la formación de una sal farmacéuticamente aceptable están dentro de la habilidad de un químico orgánico ordinario usando técnicas estándar. La información adicional en estas etapas se han agregado arriba. 126 Cuando una forma activa ópticamente de un compuesto de la invención se requiere, puede obtenerse al llevar a cabo uno de los procedimientos de arriba usando un material de partida activo ópticamente (formado, por ejemplo, por la inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada) , o por la resolución de una forma racémica del compuesto o intermediario usando un procedimiento estándar, o por la separación cromatográfica de diastereoisómeros (cuando se producen) . Las técnicas enzimáticas también pueden ser útiles para la preparación de compuesto y/o intermediarios activos ópticamente . Similarmente, cuando un regioisómero puro de un compuesto de la invención se requiere, puede obtenerse al llevar a cabo uno de los procedimientos de arriba usando un regioisómero puro como un material de partida, o por la resolución de una mezcla de los regioisómeros o intermediarios usando procedimientos estándar. De acuerdo a una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal para la terapia . Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la ADN girasa bacterial y son por lo tanto de interés para sus efectos antibacteriales. 127 De acuerdo a una característica adicional de la presente invención se proporciona un método para producir un efecto antibacterial en un animal de sangre caliente, tal como un hombre, que necesite de tal tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a una característica adicional de la invención se proporciona un método para la inhibición de la ADN girasa bacterial en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente. De acuerdo a una característica adicional de la invención se proporciona un método para tratar una infección bacterial en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente. Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula (1) y sales farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un medicamento. Adecuadamente el medicamento es un agente antibacterial. 128 Convenientemente este es un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento para producir un efecto antibacterial en un animal de sangre caliente como un ser humano. Convenientemente este es un compuesto de la fórmula (1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento para inhibir la ADN girasa bacterial en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. Particularmente este es un compuesto de la fórmula (1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento para tratar una infección bacterial en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la manufactura de un medicamento para uso en la producción de un efecto antibacterial en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la manufactura de un medicamento para uso en la inhibición de la ADN girasa bacterial en un animal de sangre de caliente tal como un ser humano. De esta manera, de acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la 129 manufactura de un medicamento para uso en el tratamiento de una infección bacterial en un animal de sangre de caliente tal como un ser humano. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la producción de un efecto anti-bacterial en un animal de sangre de caliente tal como un ser humano. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (1) , o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la inhibición de la ADN girasa bacterial en un animal de sangre de caliente tal como un ser humano. Asi, de acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una infección bacterial en un animal de sangre de caliente tal como un ser humano . Con objeto de usar un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (posteriormente en esta sección se refiere a una composición "un compuesto de esta invención") para el tratamiento terapéutico (incluyendo profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, en particular en el tratamiento 130 de una infección, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Por lo tanto en otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (1) como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable o portador para uso en la inhibición de la ADN girasa bacterial en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (1) como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable o un portador para uso en el tratamiento de una infección bacterial en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. Las composiciones de la invención puede ser en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, 131 emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires) , para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas) , para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol liquido) , para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para una dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal) . Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en el arte. Asi, las composiciones se pretende para uso oral puede contener, por ejemplo, uno o más colorantes, endulcorantes , saborizantes y/o agentes conservadores. Los excipientes adecuados f rmacéuticamente aceptables para una formulación en tableta incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegración tales como almidón de o ácido algénico; agentes de enlace tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como etilo o p-hidroxibenzoato de propilo, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de tableta pueden no recubrirse o recubrirse ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsecuente del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, usando agentes y procedimientos de recubrimiento convencionales bien conocidos en el arte. Las composiciones para uso oral pueden ser en la forma de cápsulas de gelatina dura en el cual el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suaves el cual el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma finamente en polvo junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona , goma de tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes tales como productos de lecitina o condensación de un óxido alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxetileno) , o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ásteres parciales derivados de ácidos grasos y un hsxitol tal como monooleato de polioxiet ilen sorbitc 1 , o productos de condensación de óxido etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tal como monooleato de polioxiet ilen sorbitol, o productos de condensación de óxido etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tales como etilo o p-hidroxibenzoato de propilo, antioxidantes (tal como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes endulcorantes (tales como sucrosa, sacarina o aspartame) . Las suspensiones aceitosas pueden formularse al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal (tales como aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones aceitosos también pueden contener un agente espesante tal como ceras de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulcorantes tales como aquellos arriba, y agentes saborizantes se pueden agregar para proporcionar una preparación oral de buen sabor. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua generalmente contiene el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, el agente de suspensión y uno o más conservadores. Los .agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión son ejemplificados por aquellos que ya están arriba mencionados. Los excipientes adicionales tales como agentes endulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden presentarse. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones agua en aceite. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de olivo o aceite de ajonjolí, o un aceite mineral, tales como por ejemplo parafina liquida o una mezcla de cualesquiera de estos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que se presentan naturalmente tales como goma acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que se presentan naturalmente tales como frijol de soya, lecitina, ésteres o ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitan) y productos de condensación de los ésteres 135 parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes endulcorantes , saborizantes y conservadores.
Jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilen glicol, sorbitol, aspartame o sacarosa, y también pueden contener un emoliente, conservador, agente saborizantes y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de suspensión inyectable estéril acuosa o aceitosa, la cual se puede formular de acuerdo a procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes apropiados y agentes de suspensión, los cuales se han mencionado arriba. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no toxico, por ejemplo una solución en 1, 3-butanodiol . Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en forma de una configuración en aerosol presurizada convencional para dispensar el ingrediente activo ya sea como un aerosol gue contiene gotas liquidas o sólidos divididos finamente. Los propelentes en aerosol convencionales tales como hidrocarburos fluorados volátiles pueden usarse en el dispositivo .de aerosol es convenientemente configurado para dispensar una cantidad medida del ingrediente activo. 136 Para información adicional sobre la formulación, se refiere al lector al capitulo 25.2 en el volumen 5 de Comprhensive Medical Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosis simple variaran necesariamente dependiendo del hospedador tratado y la via particular de administración. Por ejemplo, una formulación pretendida para administración oral a humanos contendrá generalmente por ejemplo de 0.5 mg a 2 g del agente activo formado en compuesto en una cantidad adecuada y conveniente de excipientes los cuales pueden variar desde alrededor de 5 alrededor de 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas unitarias de dosis contendrán generalmente alrededor de 1 mg hasta alrededor de 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional sobre las vias de administración y regímenes de dosis, se refiere al lector al capitulo 25.3 en el volumen 5 Comprhensive Medical Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990. Además de los compuestos de la presente invención, la composición farmacéutica de esta invención puede también contener o coadministrarse (simultáneamente secuencialmente o por separados) con uno o más fármacos conocidos seleccionados de otros agentes antibacterianos clínicamente útiles (por 137 ejemplo, macrolidos, quinolonas, ß-lactamas o aminoglicósidos) y/u otros agentes antl-infecciosos (por ejemplo triazol antifungal o anfotericina) . Estos pueden incluir carbapenemos por ejemplo meropenem o imipenem, para ampliar la efectividad terapéutica. Los compuestos de esta invención también pueden contener o coadministrarse con productos de proteina que incrementan la permeabilidad (BPI) /bactericidas, o inhibidores de la bomba de salida de flujo para mejorar la actividad contra las bacterias gram negativas y las bacterias resistentes a agentes antimicrobianos . Como se estableció arriba, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad en particular, variarán necesariamente dependiendo de hospedador tratado, la via de administración y la severidad de la enfermedad a tratarse. Preferiblemente se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la via de administración en particular y la severidad de la enfermedad tratada. De esta manera, se puede determinar la dosis óptima por el practicante que este tratando a algún paciente en particular . Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables también 138 son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in Vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la ADN girasa en animales de laboratorio tales como gatos , perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos . En lo anterior, otros procesos, métodos usos composiciones farmacéuticas y características de manufactura de el medicamento, las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención aquí descritos también aplican. Métodos de Prueba de la Potencia de Enzimas Se probaron los compuestos para la inhibición de la actividad GyrB ATP usando un ensayo de detección de fosfato basado en verde de malaquita/ molibdato de amonio (Lanzetta, P-A., L.J. Alvarez P. S. Reinach, and O. . Candia, 1979, 100: 95-97) . Se efectuaron los ensayos en placas de multipozos en reacciones de 100 µ? que contienen 50 mM de solución, pH 7.5, acetato de amonio 75 mM, cloruro de magnesio 5.5 mM, ácido etilendiaminatetraacético 0.5 mM, glicerol al 5%, 1 mM 1,4-Ditio-DL-tereitol, albúmina de suero de bovino 200 nM, 16 µg/ml de ADN de esperma de salmón fragmentado, 4 nM E. coli GyrA, 4 nM E . coli GyrB, 250 µ? ATP, y se componen en dimetilsulfóxido . Se apagaron las reacciones con 150 µ?, de 139 reactivo de detección de molibdato de amonio/ verde de malaquita que contiene clorohidrato de verde de malaquita 1.2 mM, tetrahidrato de molibdato de amonio 8.5 m y ácido clorhídrico 1 M. se leyeron las placas en un lector de placas de absorbencia a 625 nm y se calcularon los valores de inhibición en porcentaje utilizando las reacciones que contienen dimetilsulfóxido (2%) como una inhibición del 0% y reacciones que contienen novobiocina (2 µ?) como controles de inhibición al 100%. La potencia del compuesto se basó en las mediciones IC5o determinadas a partir de reacciones efectuadas en presencia de 10 concentraciones diferentes de compuesto. Los compuestos de los ejemplos tienen generalmente un IC50 de <20µg/ml. Métodos de Prueba para la Susceptibilidad Bacteriana Se probaron los compuestos para la actividad antimicrobiana por pruebas de susceptibilidad en medios líquidos. Se disolvieron los compuestos en dimetilsulfóxido y se probaron en 10 diluciones de doblaje en los ensayos de susceptibilidad. Los organismos utilizados en el ensayo se hicieron crecer durante la noche en medios adecuados y luego se suspendieron en un medio líquido adecuado para el crecimiento del organismo. La suspensión fue una de 0.5 McFarland y además en una dilución de 1 en 10 se hizo en el medio líquido igual para preparar la suspensión final del organismo en 100 L. se incubaron las placas bajo condiciones 140 adecuadas a 37 grados C por 24 hrs previo a la lectura. La concentración mínima inhibidora se determino como . la concentración más baja de fármaco capaz de reducir el crecimiento por 80% o más. El Ejemplo 130 tiene un MIC de 2µg/ml contra Streptococcus pneumoniae. La invención se ilustra ahora, pero no se limita, por los siguientes Ejemplos en los cuales, salvo que se establezca de otra manera: (i) las evaporaciones se llevan a cabo por procedimientos in vacuo y de trabajo de evaporación rotatoria llevados a cabo después de remover los sólidos residuales por filtración; (ii) las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, que típicamente está en el rango de 18-26°C y sin exclusión de aire, salvo que se establezca de otra manera, o salvo que la persona experta puede de otra manera trabajar bajo una atmósfera inserte; (iii) la cromatografía de columna (por el procedimiento instantáneo) se usa para purificar los compuestos y se realiza en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) salvo que se establezca de otra manera; (iv) se dan rendimientos únicamente para ilustración y no necesariamente son el máximo alcanzable; (v) la estructura de los productos finales de la 141 invención se confirman generalmente por técnicas de RMN y espectro de masa [los espectros de resonancia magnética de protones se determinan generalmente en DMSO-d6 salvo que se establezca de otra manera usando un espectrómetro Bruker DRX- 300 operado a una fuerza de campo de 300 MHz. Los cambios químicos se reportan en partes por millón en dirección descendente del tetrametilsilano como un estándar interno (escala d) y las multiplicidades de pico se muestra de esta manera: s, singlete, d, doblete; AB o dd, doble de dobletes; dtf doblete de tripletes; dm, doblete de multipletos; t, triplete, m, multipleto; br, amplio; los datos de espectro de masa de bormbardeo rápido de átomos (FAB) se obtienen generalmente usando un espectrómetro de plataforma (suministrado por Micromass) que corre en electrorocío y, donde sea apropiado, se colectan ya sea datos de iones positivos o datos de iones negativos] o usando Agilent serie 1100 CL/MSD equipado con Sedex 75ELSD, que corre en modo APCI, y donde sea apropiado, se colectan ya sea datos de iones positivos o datos de iones negativos; las rotaciones ópticas se determinan a 589 nm a 20 °C para soluciones 7.6 mM en metanol usando un polarímetro Perkin Elmer 341; la CLAR de fase inversa se lleva a cabo usando YMC Pack ODS-AQ (100x20 mmID, tamaño de partícula e-5µ, tamaño de poro 12 nm) (vi) cada intermediario se purifica hasta el estándar requerido para la etapa posterior y se caracteriza en detalle suficiente para confirmar que la estructura asignada sea correcta; se evalúa la pureza por CLAR, CCD, o RMN y la identidad se determina por espectroscopia infrarroja (IR), espectroscopia de masa o espectroscopia de RMN como sea apropiado; (vii) en las cuales las siguientes abreviaturas pueden usarse : DMF es N, N-dimetilformamida; DMA es N,N~ dimetilacetamida; CCD es cromatografía de capa delgada; CLAR es cromatografía líquida de alta resolución; CLPM es cromatografía líquida de presión media; DMSO es dimetilsulfóxido; CDCI3 es cloroformo deuterado; EM es espectroscopia de masa; ESP (o ES) es electrorocío; El es impacto de electrón; Cl es ionización química; APCI es ionización química a presión atmosférica; EtOAc es acetato de etilo; MeOH es metanol; DEAD es dietilazodicarboxilato; DIEA es diisopropiletilamina; mCPBA es ácido meta-cloroperoxibenzoico; TFA es ácido trifluoroacético; HATU es N-óxido de hexafluorofosfato de N- [ (dimetilamino) -1H, 2, 3-triazolo [A, 5-b-] piridin-l-ilmetilen] -N-metilmetanaminio; HOAT es l-hidroxi-7-azabenzotriazol; EDC es clorohidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida; TEA es trietilamina; NMP es N-metilpirrolidinona; Pd(dba) es bis (dibencilidinacetona) paladio ; Dppf es 1, 1' bis (difenilfosfina) ferroceno; THF es tetrahidrofurano; 143 EtOH es etanol; CLEM es cromatografía líquida/espectro de masa; DBU es 1, 8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno; DCM es diclorometano; (viii) las temperaturas se citan como °C; (ix) Sintetizador de Microondas Smith se refiere a un equipo que usa energía de microondas para calentar reacciones orgánicas en un periodo corto de tiempo; se usa de conformidad con las instrucciones de los fabricantes y se obtienen de Personal Chemistry Uppsala AB; y (x) la destilación Kugelrohr se refiere a una pieza de equipo que destila líquido y calienta los compuestos sensibles usando temperatura de horno de baño de aire; se usan de conformidad con las intrucciones de los fabricantes y se obtienen de Buchi, Suiza o Aldrich, Milwaukee, EUA. Intermediario 1: clorohidrato de 3 , ^dicloro-S-me-bil-N-piperidin^-il-lH-pirrol^-carboxamida El 4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (Intermediario 2, 1.978 g, 5.257 mol) se trató con HC1 4 M en dioxano (20 mi) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el material deseado como un sólido rosa (1.61 g, 98% de rendimiento). EM (ES~) : 274.08, 276.08 para CHH15CI2 3O ½ RMN d: 1.71 (m, 2H) ; 1.95 (m, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 2.99 (m, 144 2H) ; 3.27 (m, 2H) ; 3.99 (m, 1 H) ; 7.64 (d, 1 H) ; 8.67 (brs, 1H) ; 12.16 (s, 1 H) . Intermediario 2j 4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-carboxilato de ter-fa-butilo El ácido 3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 3, 3.0 g, 0.016 mol), 4-aminopiperidin-l-carboxilato de tert-butilo (3.1 g, 0.016 mol), y Et3N (2.2 mi, 0.032 mol) se combinaron en DMF (20 mol) y se agitó bajo N2 durante 5 minutos. El HATÜ (6.47 g, 0.017 mol) se agregó en una porción, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y ¾0. La fase orgánica se lavó con HC1 1 N, y las porciones acuosas combinadas se extrajeron una vez con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con NaHC03 saturado y NaCl saturado, se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentraron bajo presión reducida para dar un sólido café. La mayoría del material crudo se aisló por trituración con EtOAc/hexanos para dar un sólido blanco opaco. El material restante se procesó por cromatografía en sílice, eluyendo con 3:1, 2:1, y 1:1 EtOAc/hexanos para dar un sólido café ligero que se trituró con EtOAc, se colectó y combinó con el otro material triturado para dar un total de 1.978 g del producto deseado. EM (ES-): 374.33, 376.34 para Ci6H23Cl2N303 ½ RMN d: 1.16 (s, 9H) ; 1.20 (m, 2H) ; 1.53 (m, 2H) ; 1.93 (s, 145 3H) ; 2.65 (m, 2H) ; 3.65 (m, 3H) ; 6.97 (d, 1H) ; 11.72 (s, 1H) Intermediario 3: ácido 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico El 3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 4, 7.765 g, 0.03496 mol) se disolvió en MeOH (80 mi) y DCM (10 mi) y se agregó lentamente a una solución al 70°C de LiOH 2 N (105 mol, 0.21 mol). Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego en un baño de hielo, seguido por acidificación con HC1 2 N. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h, y un sólido morado se filtró, se lavó con agua y se iiofilizó durante la noche para dar 4.314 g (0.0222 mol, 64% de rendimiento) del producto deseado. EM (ES-) : 192.13, 194.13 para C6H5C12N02 ¾ RMN d: 2.17 (s, 3H) . Intermediario 4: 3 , 4-dioloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo Una solución de 5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 20) (7.00 g, 0.0457 mol) en tetraclorometano (30 mi) se enfrió hasta 0°C bajo nitrógeno. El septo de hule usado en el aparato se pincha con una aguja, y el SO2CI2 (7.8 ml, 0.096 mol) se agrega entonces gota a gota durante 25 minutos. Dentro de 1 hr, la mezcla de reacción ha formado una mezcla espesa. El sólido se colecta por filtración por succión, se lava con tetraclorometano frió, y se seca bajo 146 vacio durante la noche para dar el producto del titulo como un sólido de color durazno (7.84 g, 0.0353 mol, 77% de rendimiento) . EM (ES-): 222.00, 224.00 para C8H9C12N02 XH RMN d: 1.34-1.40 (t, 3H) ; 2.28 (s, 3H) ; 4.32-4.38 (m, 2H) Intermediario 5: 4-nLetoxi-3-oxobutanoato de etilo El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga al Intermediario 123 partiendo de 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxano-4,6-diona y cloruro de metoxiacetilo . EM (APC1) MH+: 161,162 para C7Hi204 XH RMN (CDC13)6: 1.12-1.26 (t, 3H) ; 3.26 (s, 3H) ; 3.51 (s, 2H) ; 4.03-4.16 (brs, 4H) . Intermediario 6: 2-cloro-4-metoxi-3-oxobutanoato de etilo El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga al Intermediario 124 partiendo de 4-metoxi-3-oxobutanoato de etilo (Intermediario 5) y cloruro de sulfurilo. EM (APCI) MH+: 193, 195 para C7H Cl04 ¾ RMN (CDC13) d: 1.10-1.12 (t, 3H) ; 3.22 (s, 3H) ; 3.22 (s, 3H); 4.22-4.25 (s, 2H) ; 4.08-4.19 (q, 2H) ; 4.48 (s, 1H) Intermediario 7: N- (2 , 6-dicloropirimidin-4-il) acetamida La 4-amino-2 , 6-dicloropirimidina (500 mg, 3.05 mmol) se puso a reflujo en anhídrido acético (10 mi) durante 3 h. Durante el enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se hizo básica 147 hasta pH 8 con NaHC03 acuoso al 10%. Las fases se separaron, y la porción acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron, y se concentraron para dar un sólido blanco opaco (503.7 mg, 2.44 mmol, 80% de rendimiento) . EM (ES-) : 204.08, 206.08 para CsH5Cl2N30 XH RMN d: 2.15 (s, 3H) ; 8.07 (s, 1H) ; 11.56 (brs, 1H) Intermediario 8j ácido 4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico El hidróxido de litio (2 M, 4 mi) se calentó hasta 50°C y una solución de 4~cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 9, 0.30 g, 1.60 mmol) en MeOH se agregó a esto. La reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante dos horas. El MeOH se removió y la solución acuosa se enfrió hasta 0°C y se hizo ácida con HC1 al 30%. El producto precipitado (0.23 g, 92%) se filtró y se secó. EM (ES) : 160 (M+l) para CSH6C1N02 ¾ RMN (CDC13) d: 2.25 (s, 3H) ; 6.85 (s, 1K) ; 8.98 (brs, 1H) Intermediario 9: 4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo La N-clorosuccinimida (0.67 g, 5.08 mmol) se agregó a una solución de 5-metíl-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 20) (0.65 g, 4.23 mmol) en cloroformo (20 mi) . La reacción se calentó hasta 40 °C y se agitó durante 4 horas, luego se vacio a una cubeta que contiene NaOH 2 N (20 mi) a 148 0°C. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (x3) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El sólido blanco opaco resultante se purificó por cromatografía instantánea (hexanos/EtOñc, 16:1) para dar el producto del título como un sólido blanco (0.3 g, 38%). EM (ES) : 188 (M+l) para C8H10ClNO2 ¾ RMN (CDC13) d: 1,34 (t, 3H) ; 2.27 (s, 3H) ; 4.30 (q, 2H) ; 6.76 (s, 1H); 9.07 (brs, 1H) Intermediario 10 : ácido 4-bromo-5-etil-lH-pirrol-2-carboxílico Este intermediario se sintetizó a partir de 4-bromo-5-etil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 11) por un método análogo al del Intermediario 8. EM (ES) : 218 (M+l) para C7H8BrN2 ½ RMN (CDCI3) d: 1.11 (t, 3H) ; 2.54 (q, 2H) ; 6.67 (s, 1H) ; 11.94 (brs, 1 H) ; 12.38 (s, 1 H) . Intermediario 11: 4-bromo-5-etil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo La N-bromosuccinimida (5.86 g, 0.033 mol) se agregó a una solución de 5-etil-lH~pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 12, 5.0 g, 0.03 mol) en DCM (85 mi) a 0°C, y la reacción se agitó durante 30 minutos luego se vacío a una cubeta de enfriamiento que contiene NaOH 2 N (50 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extra o con DCM (x3) . 149 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El sólido café oscuro resultante se purificó por cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc, 10:1) para dar el producto del título como un sólido blanco (5.0 g, 68%). EM (ES) : 247 (M+l) para C9Hi2BrN02 ¾ RMN (CDC1) d: 1.04 (t, 3H) / 1.14 (t, 3H) ; 2.46 (q, 2H) ; 4.10 (q, 2H) ; 6.64 (s, 1H) ; 8.68 (brs, 1H) Intermediario 12: 5-etil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo El EtOH absoluto (6 mi) se agregó a una solución al 21% en peso de etóxido de sodio en EtOH (0.33 mi, 1.05 mmol) seguido por la adición en porciones de 2,2,2-tricloro-l- (5-etil-lH-pirrol-2-il) etanona (J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1996, 03) (2.1 g, 8.75 mmol) bajo nitrógeno. La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego la reacción se concentró para dar aceite anaranjado ligero. El ácido clorhídrico (3 M, 2.5 mi) y éter de dietilo (8 mi) se agregaron al aceite y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter de dietilo (x2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar el producto deseado como un sólido blanco (1.27 g, 86%) . EM (ES) : 168 (M+l) para C9H13NO2 ¾ RMN (CDCI3) d: 1.18 (t, 3H) ; 1.27 (t, 3H) ; 2.59 (q, 2H) ; 4.23 (q, 2H) ; 5.89 (s, 1H) ; 6.64 (s, 1 H) ; 8.68 (brs, 1H) 150 Intermediario 13 : ácido 4-ciano-5-m til-lH-pirrol-2-carboxilico El hidróxido de litio (2 N, 2 mi) se calentó hasta 40°C y una solución de 4-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 14, 0.16 g) en 2 mi de MeOH se agregó. La temperatura de reacción se incrementó gradualmente hasta 90 °C y la reacción se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Luego el MeOH se removió y la solución acuosa restante se enfrió hasta 0°C y se hizo ácida con HC1 3 M (pH ~2) . La solución ácida se extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar un sólido café (0.07 g, crudo). EM (ES: 151 (M+ 1) para C7H6N202 ½ RMN d: 2.33 (s, 3H) ; 7.01 (s, 1H) ; 12.47 (s, 1H) Intermediario 14: 4-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo El 4-formil-5-metil-!H-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 15, 0.2 g, 1.1 mmol) y clorohidrato de hidroxilamina (0.08 g, 1.1 mmol) se disolvieron en EtOH (10 mi) y se puso a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla se concentró bajo vacio para dar un sólido amarillo, el cual se disolvió en DMF (5 mi) antes de la adición de S0C12 (0.35 mi) a 0 °C . El solvente se removió bajo vacio después de completar la reacción y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc dos 151 veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar un sólido café (0.16 g, crudo) . EM (ES) : 179 (M+l) para C9H10 2O2 Intermediario 15: 4-formil-5-nietil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo El trimetoxime-ano (1. 18 mi, 10.78 mmol) se agregó a una solución de 5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 20) (0.5 g, 3.26 mmol) en TFA (2.5 mi) a 0°C. La reacción se agitó a esta temperatura durante 10 mins luego se apagó con agua fría (20 mi) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar un sólido amarillo el cual se purificó por cromatografía instantánea (10% hasta 20 % EtOAc en hexanos, 0.25 g) . EM (ES) : 182 (M+l) para C9HnN03 ½ RMN (CDCI3) d: 1.37 (t, 3H) ; 2.61 (s, 3H) ; 4.34 (q, 2H) ; 7.24 (s, 1 H) ; 9.51 (brs, 1H) ; 9.88 (s, 1H) . Intermediario 16: 1- [4- (aminocarbonil) -6-cloropiridin-2-il]piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo El piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (500 mg, 2.62 mmol), se disolvió en N, ' -dimetil acetamida anhidra (4 mi). La 2, 6-dicloroisonicotinamida (522 mg, 2.62 mmol) se agregó, seguido por N, N-dimetil isopropiletilamina (465 µ?, 2.62 152 mmol) . Usando un Sintetizador de icroondas Smith, la mezcla se sometió a microondas de modo sencillo a 150QC durante 20 minutos. El H20 (50 mi) y EtOAc (100 mi) se agregaron, la capa de EtOAc se lavó (4 x 50 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para dar el producto del titulo como un sólido café. (760 mg) . EM (ES, +H) : 355 para C16H23C1N403 ½ RMN d: 1.42 (m, 2H) ; 1.53 (s, 9H) ; 1.94 (m, 2H) ; 3.12 (m, 2H) ; 3.45 (s, 1H) ; 3.70 (m, 1H) ; 4.34 (m, 2H) ; 7.07 (s, 1H) ; 7.26 (s, 1H) ; 7.81 (s, 1H) ; 8.49 (s, 1H) . Intermediario 17 : 4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de pentafluorofenilo El ácido 4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 18, 2.16 g, 10.59 mmol) se disolvió en THF (10 mi). El pentafluorofenol y EDC (2.03 g, 10.59 mmol) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El solvente se removió bajo vacio y EtOAc (50 mi) se agregó. La fase orgánica se lavó con agua, Na2C03 al 10% (2 x 25 mi) , agua (50 mi) y salmuera (50 mi) , se secó sobre Na2SC>4 y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco (2.23 g) . EM (ESI, M+H): 368, 371 para C12H5BrF5N02 ½ RMN d: 2.39 (s, 3H) ; 7.46 (d, 1H) ; 12.06 (s, 1H) 19F RMN d:-151.5 hasta -192.7 ppm 153 Intermediario 18: ácido 4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2 carboxílico El 4~bromo-5-me il-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 19, 16.5 g, 71.09 mmol) se disolvió en THF anhidro (100 mi) y se agregó a una solución precalentada de hidróxido de litio 2 N (500 mi) a 70 °C. La mezcla se calentó a 70 °C durante 4 h y el solvente se removió in vacuo y la solución acuosa cruda se enfrió en un baño de hielo y lentamente se hizo ácida con HC1 3 N. El precipitado se extrajo con EtOAc (3x100 mi), los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron con Na2S04, se trataron con carbón vegetal decolorante durante 1 h, se filtraron sobre celite y se concentraron in vacuo. El sólido café se filtró y se lavó bien con n-hexanos y se secó in vacuo . (13 g) . EM (APC1, M+H) : 205 para C6H6BrN02 ½ RMN d: 2.27 (s, 3H) ; 6.74 (d, 1 H) ; 12.06 (s, 1H) ; 12.57 (s, 1H) . Intermediario 19: 4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo El 5-metil-lH-pirrol-2~carboxilato de etilo (Intermediario 20, 12.3 g, 0.803 mmol) se disolvió en DCM anhidro y se enfrió hasta -5°C. La N-bromosuccinimida (14.23 g; 0.0803 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante 10 in y luego se vació en hidróxido de sodio 2 N enfriado en 154 hielo (500 mi) . La solución café se extrajo con EtOAc (2 x 150 mi) , los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre a2S04, luego se concentraron in vacuo para dar un sólido café el cual se seca bajo vacío. (16.5 g) . E (ES, M+H) : 233 para C8Hi0BrNO2 1H RMN d: 1.32 (t, 3H) ; 2.1 (s, 3H) ; 4.371 (q, 2H) ; 6.23 (d, 1H) ; 11.54 (s, 1H) . Intermediario 20: 5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo El sodio (2.79 g, 0.121 mmol) se disolvió en EtOH anhidro (100 mi), luego la 2 , 2 , 2-tricloro-l- (5-metil-lH-pirrol-2-il) etanona (Intermediario 21, 22.5 g, 0.099 mmol) se agregó en pequeñas porciones. La solución café oscura se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos luego se concentró bajo vacío hasta un volumen pequeño. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y HC1 3 N se agregó lentamente luego se extrajo con éter de dietilo (3 x 100 mi) . Los extractos de éter se lavaron con NaHC03 al 10%, agua y salmuera, se secaron sobre a2SC>4 y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido café. (15.04 g) . XH RMN d: 1.32 (t, 3H) ; 2.1 (s, 3H) ; 4.371 (q, 2H) ; 5.96 (dd, 1H) ; 6.78 (dd, 1H) ; 11.67 (s, 1H) . En un procedimiento alternativo, el 5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 20) se sintetizó en una olla de conformidad con Curran, T. P.; Keaney, M. T., J Org Chem 1996, 61 (25), 9068. 155 Intermediario 21: 2 ,2 ,2-Tricloro-l- (5-metil-lH-pirrol-2- il) etanona El 2-metil-lH-pirrol (Intermediario 22, 10 g, 0.123 mmol) en éter de dietilo anhidro (30 mi) se agregó gota a gota durante 1 h a una solución agitada de cloruro de triacetilo (29 g, 0.16 mmol) en Et20 anhidro (100 mi). La mezcla se agitó durante 1 h adicional luego el K2C03 (10 g/30 mi) se agregó lentamente a través de un embudo de goteo. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se trató con carbón vegetal decolorante (3 g) por 30 minutos a temperatura ambiente. La solución morada resultante se concentró y se trituró con n-hexanos para dar el compuesto del titulo como un sólido morado. (16. 72 g) . ½ RMN (CDC13) d: 2.36 (s, 3H) ; 6.04 (dd, 1H) ; 7.45 (dd, 1H) ; 10.344 (s, 1H) . Intermediario 22: 2-Metil-lH-pirrol El hidróxido de potasio (50 g, 0.89 mmol) se agregó a una solución de etilen glicol (750 mi) y lH-pirrol-2-carbaldehído (50 g, 0.53 mmol) . El hidrato de hidrazina (37 mi, 0.745 mmol) se agregó lentamente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se puso a reflujo a 90 °C durante 90 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el agua fría (250 mi) se agregó. La mezcla acuosa se extrajo con DCM (250 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (250 mi) , se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. La destilación 156 Kugelrohr dio el compuesto del titulo como un liquido incoloro claro (29.75 g) . 1H RMN d: 2.1 (s, 3H) ; 5.77 (s, 1 H) ; 5.9 (dd, 1H) ; 6.25 (dd, 1H) ; 10.54 (s, 1 H) . Intermediario 23 : 2- { 4- [ (tert-butoxicarbonil) amino] piperidin-1-il} -6-cloroisonicotinato de metilo El piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (972 mg, 4.85 mmol) , se disolvió en NMP anhidro (5 mi). El 2,6-dicloroisonicotinato de metilo- (Intermediario 24, 1 g, 4.85 mmol) se agregó seguido por TEA (675 µ?, 4.85 mmol). La mezcla se calentó bajo condiciones de microondas a 150°C durante 10 minutos. El agua (50 mi) y EtOAc (100 mi) se agregaron, la fase acuosa se trató con NaCl sólido y se extrajo con EtOAc (4 x 100 mi) . La capa de EtOAc se secó, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con hexano : EtOAc (4:1) para dar el producto del titulo como un sólido blanco opaco (1.4 g) . EM (ES, M+H) : 370 para C17H24CIN3O4 ½ RMN d: 1.38 (m, 2H) ; 1.49 (s, 9H) ; 1.93 (m, 2H) ; 2.29 (m, 1H) ; 3.17 (m, 2H) ; 3.48 (s, 1H) ; 3.94 (s, 3H) ; 4. 38 (m, 2H) ; 7.02 (s, 1H); 7.31 (s, 1H) ; 7.81 (s, 1H) ; 8.49 (s, 1H) Intermediario 24: 2 , 6-dicloroisonicotinato de metilo El ácido 2 , 6-dicloroisonicotinico (5 g, 26.04 mmol) se suspendió en tolueno anhidro (75 mi) . El cloruro de tionilo (19 mi, 260.4 mmol) se agregó y la mezcla se calentó hasta 157 reflujo durante 4 h. El cloruro de tionilo en exceso se removió y el solvente se removió in vacuo. El MeOH anhidro (25 mi) se agregó y la reacción se agitó durante 4 h adicionales. Los solventes se removieron in vacuo para dar un sólido de color blanco el cual se seca bajo vacio (4.8 g) . EM (APC1, M+H) : 206 para C7H5C12N02 ½ RMN d: 4.10 (s, 3H) ; 8.15 (s, 2H) . Intermediario 25: 4- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) -3-oxob tanoato de etilo El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga al Intermediario 123 partiendo de 2,2-dimetil-l, 3-dioxano-4, 6-diona y cloruro de (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) acetilo. EM (APC1)MH+: 276, 277 para C1 H13NO5 ¾ RMN (CDCI3) d: 1.18-1.22 (t, 3H) ; 3.85 (s, 2H) ; 4.10-4.13 (q, 2H) ; 4.71 (s, 2H) ; 7.89-7.93 (brs, 4H) . Intermediario 26: 2-Cloro-6- (4-hidroxipipe idin-1-il) isonicotinonitrilo El 2, 6-dicloroisoniconitrilo (200 mg, 1.15 mmol) y 4-hidroxipiperidina (1.17 mg, 1.15 mmol) se disolvieron en NMP (3 mi) . El TEA (160 µ?, 1.15 mmol) se agregó. Usando un Sintetizador de Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas de modo sencillo a 150 °C durante 20 minutos. La mezcla café se extrajo con EtOAc y se lavó con agua (3x15 ral) . La fase orgánica se secó sobre Na2SC4 y se concentró in vacuo (250 mg) . 158 EM (ES, M+H) : 238 para CnHi2ClN30 Intermediario 27: éster de metilo del ácido 3-ciano-5-etil-lH-pirrol-2-carboxilico El ácido 3-ciano-5-etil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 31) (500 mg) se disolvió en THF anhidro (5 mi) y se enfrió hasta 0°C. El (trimetilsilil) diazometano/éter (2 mi) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo gas de nitrógeno durante 1 h. El solvente se removió in vacuo y MeOH se agregó. La mezcla se agitó durante 15 min adicionales, el solvente se removió in vacuo y el sólido se seca bajo vacio para dar el compuesto del titulo (580 mg) . EM (ES) MH+: 177 para C9H10 2O2 Intermediario 28: éster de metilo del ácido 3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al Intermediario 27 partiendo del ácido 3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 32) . EM (ES) MH+: 164 para CBHB^OZ Intermediario 29: ácido 5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Intermediario 18 partiendo de 5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 20) . EM (ES) : 250 (MH) dímero para C6H7N02 ½ RMN d: 2.24 (s, 3H) ; 5.92 (s, 1H) ; 6.68 (s, 1H) ; 11.55 (s, 1H) ; 12.05 (s, 1H) 159 Intermediario 30: 5-Etil-lH-pirrol-3-carbonitrilo El yodoetano (3.99 g, 25.61 mmol) se agregó a una solución de 1-isocianometansulfonil-4-metil-benceno (5 g, 25.61 mmol) en THF anhidro (20 mi). La mezcla se enfrió hasta -78 °C y el tert-butóxido de potasio (31 mi de una solución 1 M en THF, 31 mmol) se agregó gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 h. El agua (50 mi) se agregó y la solución se extrajo con dietiléter y se secó sobre a2S04 y se evaporó hasta secarse. El material aceitoso café resultante se usó sin purificación. El 1- (1-isociano-propan-l-sulfonil) -4-metil-benceno resultante (4.29 g, 19. 05 mmol) y acrilonitrilo (1.26 mi, 19.05 mmol) se agitaron en THF anhidro (20 mi) . La mezcla se enfrió hasta 0°C y el tert-butóxido de potasio en THF (38.1 mi, 38.1 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 h luego se dejó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se concentró in vacuo. El EtOAc (30 mi) se agregó al sólido café y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante algunas horas, se filtró y el sólido se lavó bien con EtOAc. La solución de EtOAc se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezcla EtOAc/n-hexanos : 3:2 para proporcionar el compuesto del titulo. (0.856 g) . EM (APCI, M+) : 119, 121 para C7¾N2 160 ½ RMN (CDC13)5: 1.43 (m, 3H) ; 2.79 (m, 2H) ; 6.24 (s, 1H) ; 7.35 (5, 1H) ; 8.91 (s, 1H) . Intermediario 31 : ácido 3-ciano-5-etil-lH-pirrol-2-carboxílico El nitrato de plata (1.41 g, 8.3 mmol) en agua (100 mi) se agregó a una solución de 5-etil-2-formil-lH-pirrol-3-carbonit rilo (Intermediario 58) (819 mg, 5.53 mmol) en hidróxido de sodio 1 N (100 mi) en la oscuridad. La mezcla se calentó a 100°C en la oscuridad durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se hizo ácida con ácido nítrico acuoso al 65%. La solución amarillo/café se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (600 mg) . XR RMN d: 1.03 (m, 3H) ; 2.37 (m, 2H) ; 6.39 (d, 1H) ; 8.03 (brs, 1H) ; 12. 5 (s, 1H) . Intermediario 32 : ácido 3-ciano-5-me il-lH-pirrol-2-carbox lico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al Intermediario 31 partiendo de 5-metil-2-formil-lH-pirrol-3-carbonitrilo (preparación: J. Med. Chem. 1998,41 (6) 808- 820) . ½ RMN d: 2.26 (s, 3H) ; 6.46 (d, 1 H) ; 12.58 (s, 1H) ; 13.47 (brs, 1 H) . 161 Intermediario 33: ácido 4-bromo-3-ciano-5-etil-lH-pirrol-2-carboxilico La N-bromosuccinimida (289 mg, 1.63 mmol) se agregó a una solución enfriada de éster de metilo del ácido 3-ciano-5-etil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 27; 290 mg, 1.63 mmol) en DCM anhidro a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se vació en una solución fría de hidróxido de sodio 2 N (15 mi) y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 15 mi), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para dar pequeñas cantidades del compuesto del titulo. La fase acuosa se hizo ácida, se extrajo con EtOAc, se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido café cremoso (240 mg) . ¾ BM d: 1.03 (m, 3H) ; 3.46 (m, 2H) ; 13.16 (s, 1H) ; 13.82 (brs, 1H) . Intermediario 34: ácido 4-bromo-3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al Intermediario 33 partiendo del éster de metilo del ácido 3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 28) . ¾ RMN d: 2.03 (m, 3H) ; 13.05 (s, 1 H) . Intermediario 35 : 2-cloro-4- (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) -3-oxob tanoato de etilo El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga al Intermediario 124 partiendo de 4- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro- 162 2H-isoindol-2-il) -3-oxobutanoato de etilo (Intermediario 25) y cloruro de sulfurilo. EM (APCI) MH+: 313 para C14Hi2ClN05 XH RMN (CDC13) d: 1.24-1.33 (t, 3H) ; 4.20-4.28 (q, 2H) ; 4.43 (q, 2H) ; 4.88 (s, 2H) ; 5.07 (s, 1H) ; 5.76 (s, 1H) ; 6.0 (s, 1H) ; 7.88-7.96 (brs, 6H) . Intermediario 36: clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- (metoximetil) -1 , 3-tiazol-5-carboxilato de etilo El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga al Intermediario 126 partiendo de [1- (aminocarbonotioil ) iperidin-4-il] carbamato de tert-butilo (Intermediario 125) y 2-cloro-4-metoxi-3-oxobutanoato de etilo (Intermediario 6). EM (ES) (M+H) : 300, 301 para C13H22CIN3O3S Intermediario 37: ácido 4-bromo-5-isopropil-lH-pirrol-2-carboxílico El Intermediario 37 se sintetizó de conformidad con Eider, T et al. Synth. Commun. 1989, 19 (5 y 6) 763-767 y referencias en esta; Kelly, TR et al. Tetrahedron. 1984, 40 (22) 4569. Intermediario 38 : [1- (3-nitropiridin-2-il) piperidin-4-il] carbamato de tert-butilo El TEA anhidro (0.76 mi, 5.49 mmol) se agregó al éster de tert-butilo del ácido piperidin-4-il-carbámico (1 g, 5 mmol) y 2-cloro-3-nitro-piridina (0.791 g, 5 mmol) en NMP 163 anhidro (3 mi) . Usando un Sintetizador de Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas de modo sencillo a 150 DC durante 10 minutos. La solución café se dividió entre EtOAc y agua y la fase orgánica se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (1.35 g) . EM (ES) : 323 (MH+) para C15H22 4O4 ½ RMN d: 1.37 (s, 9H) ; 1.48 (m, 2H) ; 1.96 (m, 2H) ; 3.18 (m, 2H) ; 3.7 (m, 1 H) ; 3.86 (m, 2H) ; 7.05 (m, 2H) ; 8. 33 (m, 2H) Intermediario 39: sal de clorohidrato de 1- (3-Nitropiridin-2-il) iperidin-4-amina Una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (10 mi) se agregó al [1- (3-nitropiridin-2-il) piperidin-4-il] carbamato de tert-butilo (Intermediario 38; 1.3 g, 4.2 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h bajo gas de nitrógeno. El solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del título como un polvo amarillo (500 mg) . EM (APC1) : MH+ 222 para CiiH15N302 ñ RMN d: 1.76 (m, 2H) ; 2.10 (m, 2H) ; 3.18 (m, 2H) ; 3.82 (m, 12H) ; 3.3.83 (m, 2H) 7.02 (m, 1H) ; 8.39 (m, 1H) ; 8.48 (m, 1H) ; 9.32 (b, 2H) Intermediario 40 : 2 , 6-dicloro-N- (2-morfolin-4-il-etil) -isonicotinamida El HATU (989 mg, 2.6 mmol), HOAT (354 mg, 2.6 mmol) y DIEA (907 µ?, 5.21 mmol) se agregaron a una solución agitada 164 de ácido 2 , 6-dicloroisonicotinico (500 mgr 2.60 mmol) en DMA anhidro (4 mi) . La me2cla se agitó durante 10 minutos después de lo cual la 2-morfolin-4-il-etilamina (420 µ?, 2.86 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó bien con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite (830 mg) . E (ES) MH+: 304 Intermediario 41 : 2- (2 , 6-dicloro-piridin-4-ilstilfañil) -N-metil-acetamida La 2, 6-dicloro-piridin-4-ilamina (1 g, 6.13 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (5 mi) se enfrió hasta 0°C. El nitrato de sodio (465 mg, 6.75 mmol) en agua (10 mi) se agregó lentamente mientras se mantiene la temperatura a menos de 5°C. La mezcla se agitó a baja temperatura durante 20 minutos. La N-metilmercaptoacetamida (645 mg, 6.13 mmol) se agregó lentamente, agitando a baja temperatura durante 10 minutos y calentando a 90 °C durante 1 h. La solución amarilla se enfrió y se extrajo con EtOAc, se lava con agua, se seca in vacuo y se purificó en cromatografía en sílice eluyendo con mezcla EtOAc/hexano para dar el compuesto del título (855 mg) . ¾ RMN d: 2.55 (s, 3H) ; 3.94 (s, 2H) ; 7.55 (s, 2H) 165 Intermediario 42 : {1- [4- (aminocarbonil) -6-cianopiridin-2- l]piparidin-4-il] carbamato de tert-butilo El { 1- [4- (aminocarbonil) -6-cloropiridin-2-il] piperidin-4-il } carbamato de tert-butilo (Intermediario 16) (100 mg, 0.282 mmol), cianuro de cobre (101 mg, 1.13 mmol) , Pd(dba) (103 mg, 0.11 mmol) y Dppf (250 mg, 0.45 mmol) se colocan en dioxano anhidro (5 mi) bajo argón. La mezcla se calentó a 100°C durante 5 h, luego se diluyó con EtOAc (20 mi) y se filtró a través de celite. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio (2 x 20 mi), salmuera (20 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El residuo café se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezclas de DCM y MeOH para dar el compuesto del título como un sólido café (61 mg) . EM (ES) : 346 (MH+) para CÍ7H23N503 XH RMN d: 1.27 (m, 2H) ; 1.38 (s, 9H) ; 1.78 (m, 2H) ; 3.03 (m, 2H) ; 3.52 (m, 1H) ; 4.24 (m, 2H) ; 7.79 (s, 1H) ; 8.22 (s, 1H) . Intermediario 43: éster de 2-cloro-piridinil-3-ilo del ácido tiofen-2-carboxilico El TEA (1.2 mi, 8.49 mmol) se agregó al 2-cloro-3~ piridinol (1 g, 7.72 mmol) y cloruro de 2-tiofencarbonilo (1.13 g, 7.72 mmol) en tolueno anhidro (10 mi) . La mezcla se calentó a 100 °C durante 25 minutos. El solvente se removió in vacuo y la mezcla se dividió entre EtOTAc y agua, se lava con agua (xl) , se secó sobre sulfato de sodio y se secó in vacuo 166 para dar un aceite el cual se trituró con n-hexanos para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco (1.85 g) . XH RMN d: 7.42 ( , 1 H) ; 7.70 (m, 1 H) ; 8.09 (m, 1H) ; 8.14 (m, 1H) ; 8.26 (m, 1H) ; 8.52 (m, 1H) . Intermediario 44 : N- [6-Cloro-2- (metiltio) pirimidin-4-il] acetamida El anhídrido acético (10.4 mi, 0.11 mol) se agregó a la 6-cloro-2~ (metiltio) pirimidin-4-amina (2.5 g, 0.01 mol) y la mezcla de reacción se puso a reflujo a 135°C durante 5 hr. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se hizo básica hasta pH 7 con solución de bicarbonato de sodio saturado (20 mi) . La mezcla se dividió entre EtOAc y agua, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el compuesto del título (2.62 g) · EM (ES) : 218 (MH+) para C7H8C1N03S Intermediario 45 : 1- [6-amino-2- (metiltio)pirimidin-4-il]piperidin-4-ilcarbamato de tert-bu ilo El TEA (0.243 mi, 1.74 mmol) y 6-cloro-2- (metiltio) pirimidin-4-amina (0.309 g, 1.74 mmol) se agregaron a una solución de piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (0.35 g, 1.74 mmol) en NMP (4 mi). Usando un Sintetizador de Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas de modo sencillo a 150 °C durante 90 minutos. La mezcla se dividió entre agua y EtOAc y se lava (x2) con agua. La fase orgánica 167 se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del titulo (0.294 g) . EM (ES) (MH+) : 340 para C16E26^i 2S Intermediario 46: clorohidrato de 6- (4-aminopiperidin-l-il) -2- (metiltio)pirimidin-4-amina El cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (3 mi) se agregó to 1- [ 6-amino-2- (metiltio) pi imidin-4-il] piperidin-4 -ilcarbamato de tert-butilo (Intermediario 45, 0.29 mg 0.86 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (238 mg) . EM (ES) (MH+) : 240 para Ci0Hi7N5S Intermediario 47 : 2 , 6-dicloro-N-metoxi-N-metilisonicotinamida El HATÜ (1.97 g, 5.20 mmol), HOAT (707 mg, 5.20 mmol) y DIEA (1.77 mi, 10.5 mmol) se agregaron al ácido 2,6-dicloroisonicotinico (1 g, 5.20 mmol) en DMF anhidro (5 mi) . La mezcla se agitó durante 5 minutos, luego el clorohidrato de N-metil metoxilaraina (507 mg, 5.20 mmol) se agregó en una porción seguido por DIEA (800 µ?, 5.2 mmol) . La reacción se agitó durante 30 minutos, luego el producto crudo se dividió entre EtOAc (50 mi) y agua (50 mi) y el nivel orgánico se lava con agua (3 x 50 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc: n-hexanos (2:3) para proporcionar el compuesto del título 168 (1.12 g) . EM (APC1, M4H) : 235 para C8H8Cl2 202 XH RMN d: 3.29 (s, 3H) ; 3.61 (s, 3H) ; 7.77 (s, 2H) Intermediario 48 : 1- (2 , 6-Dicloropiridin-4-il) etanona La 2 , 6-dicloro-N-metoxi-N-metilisonicotinamida (Intermediario 47, 780 mg, 3.3 mmol) en dietiléter anhidro (13 mi) se enfrió hasta -78 °C. El metillitio (solución 1.6 M en éter de dietilo (5.2 mi, 8.3 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h y se apagó con solución de cloruro de amonio, seguido por calentamiento hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con éter de dietilo (2 x 30 mi) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo (575 mg) . EM (APC1, M-f-H) ; 191 para C7H5C120 ¾ RMN d: 2.66 (s, 3H) ; 7.96 (s, 2H) Intermediario 49: 1- [6-cloro-4- (hidrazinocarbonil) piridin-2-il]piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo La hidrazina (0.55 mi 17.0 mmol) se agregó a una solución de 2- { 4- [ (tert-butoxicarbonil) amino] piperidin-l-il } -6-cloroisonicotinato de metilo (Intermediario 23, 0.15 g, 0.40 mmol) en isopropanol (3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche luego el isopropanol se removió in vacuo para dar el producto del titulo (130 mg) . EM (ES, MH) : 370, 368 para C17H25C12 03 169 Intermediario 50 : 1- [6-cloro-4- (5-oxo-2 ,5-dihidro-l , 3, 4- oxadiazol-2-il) piridin-2-il] piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo El ?,?' -carbonildiimidazol (0.12 g, 0.82 mmol) se agregó a una solución de 1- [ 6-cloro-4~ (hidrazinocarbonil) piridin-2- il] piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (Intermediario 49, 0.15 g, 0.41 mmol) en DMF (3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se purificó por CLAR semi-preparativa eluyendo con mezclas de CH3CN/H2O (0.1% TFA) para proporcionar el compuesto del titulo (0.125 g) . EM (ES, MH) : 396, 394 para Ci8H23Cl 40 Intermediario 51: clorohidrato de 5- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -6-cloropiridin-4-il] -1,3, 4-oxadiazol-2 (5H) -ona El ácido clorhídrico 4 N en dioxano (3 mi) se agregó al 1- [ 6-cloro-4- (5-oxo-2 , 5-dihidro-l, 3 , 4-oxadiazol-2-il) piridin- 2-il] piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (Intermediario 50, 0.12 mg, 0.32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, luego se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (100 mg) . EM (ES, MH) : 296, 294 para C13H15C1N402 Intermediario 52 : 4- { [ (4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-carboxilato de tert-butilo El compuesto del título se sintetizó por un método análogo al del Intermediario 2, partiendo de ácido 4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 18). 170 EM (ESP) : 386.1 (M+H) para XH RMN d: 1.34 (m, 2H) ; 1.41 (s, 9H) ; 1.74 (d, 2H) ; 2.13 (s, 3H) ; 2.84 (m, 2H) ; 3.92 (m, 3H) ; 6.81 (s, 1H) ; 7.75 (d, 1H) ; 11.67 (s, 1H) . Intermediario 53: 1- (6-cloro-4-cianopiridin-2-il) piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo El TEA (0.20 ml, 1.44 mmol) y 2,6-dicloroisonicotinonitrilo (0.25 g, 1.44 nmol) se agregaron a una solución de piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (0.28 g, 1.44 mmol) en NMP (2 ml) . Usando un Sintetizador de Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas de modo sencillo a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla cruda se dividió entre agua y EtOAc y se lava (x2) con agua. Los extractos se combinaron y se secaron sobre MgS04 y se concentraron para dar el compuesto del titulo (400 mg) . EM (ES) : 337 (MH+) para C^sClNsOa Intermediario 54 : 1- { 4- [amino (hidroxiimino)metil] -6-cloropiridin-2-il}piperidin-4-ilcarbamato El TEA (0.24 ml, 1.78 mmol) se agregó a una solución de 1- (6-cloro-4-cianopiridin-2-il ) piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (Intermediario 53, 0.4 g, 1.19 mmol) en MeOH (2 ml) , seguido por la adición de clorohidrato de hidroxilamina (0.82 g, 1.19 mmol) . La mezcla se puso a reflujo durante 4 h, luego el solvente se removió in vacuo para dar el producto deseado. (410 mg) . EM (ES) : 370 (MH+) para C17H25C1N403 171 Intermediario 55: 1- [6-cloro-4- (1 ,2 , 4-oxadiazol-3-il)piridin- 2-il]piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo El trifluoroeterato de boro (0.1 mi) se agregó a una solución de 1- { 4- [amino (hidroxiimino) naetil] -6-cloropiridin-2-il}piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (Intermediario 54) (0.254 g, 0.69 mmol) en 1, 1, 1-trietoxietano (1.5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se puso a reflujo durante 10 minutos. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea en sílice gel eluyendo con (n-hexanos: EtOAc; 70:30) para proporcionar el compuesto del titulo (50 mg) . EM (ES) : 380 (MH+) para C18H23CI 4O3 Intermediario 56: clorohidrato de 1- [6-cloro-4- (1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) piridin-2-il]piperidin-4-amina El 1- [6-cloro-4~ (1,2, 4-oxadiazol-3-il ) iridin-2-il] piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (Intermediario 55) (50 mg 0.13 mmol) se disolvió en HC1 4 N en dioxano (2 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo crudo que se usó sin purificación adicional (74 mg) . EM (ES) : 280 (MH+) para C13Hi5ClN40 Intermediario 57: clorohidrato de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Intermediario 1, partiendo de 4-{ [ ( 4-bromo-5- 172 metil-lH-pirrol-2-il ) carbonil] amino }piperidín-l-carboxilato de tert-butilo (Intermediario 52) . EM (ESP) : 286.1 (M+H) para CnHi6Br 30 ¾ RMN d: 1.36 (m, 2H) ; 1.74 (d, 2H) ; 2.13 (s, 3H) ; 2.83 (m, 2H) ; 3.85-4.05 (m, 3H); 6.81 (s, 1H) ; 7.75 (d, 1H) ; 11.66 [s, 1H) . Intemediario 58: 5-E^l-2-forinil-lH-pirrol-3-cai±)onitrilo El P0C13 (3.3 mi, 35.67 mmol) se agregó al 1,2-dicloroetano (4 mi), luego el DMF anhidro (2.75 mi, 35.67 mmol) se agregó muy lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ~10 minutos. El 5-etil-lH-pirrol-3-carbonitrilo (Intermediario 30, 856 mg, 7.13 mmol) en 1, 2-dicloroetano (2 mi) se agregó gota a gota y la mezcla se calentó a 80 °C durante ~30 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y acetato de sodio (2.5 g/5 mi) se agregó y la mezcla se agitó durante 1 h. La emulsión café/negro se extrajo con DCM (4 x 50 mi) . La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x 50 mi) se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo. (819 mg) . H RMN (CDCI3) d: 1.52 (m, 3H).; 2.81 (m, 2H) ; 6.46 (s, 1H) ; 9.65 (s, 1H) ; 9.96 (s, 1H) . Intermediario 59: 4 , 5-dicloro-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga al Intermediario 20 partiendo de 2,2, 2-tricloro-l- (4, 5- 173 dicloro-lH-pirrol-2-il ) etanona (Intermediario 60). EM (ES) : MtT 207, 209 para C7H7C12N02 Intermediario 60: 2 , 2 , 2-Tricloro-l- (4 , 5-dicloro-lH-pirrol-2-il) tanona Una solución de cloruro de sulfurilo (11.3 mi, 0.14 mol) en éter (5 mi) a 0°C se agregó a una solución de 2,2,2-tricloro-l-H-pirrol-2-il) etanona (15.0 g, 0.07 mol) en éter de dietilo (10 mi) . La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió bajo vacio. La mezcla cruda se dividió entre éter y K2CO3 acuoso al 10%. La fase orgánica se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea en sílice gradiente de elución (2-5% EtOAc en hexano) para dar el compuesto del título (17.0 g) . ½ RMN (500 MHz, CDC13) d: 7.42 (d, 1 H) ; 13.85 (s, 1H) Intermediario 61: ácido 4 , 5-dicloro-lH-pirrol-2-carboxílico Una solución de hidróxido de litio en agua (2 N, 0.80 mi, 0.16 mol) se agregó a una solución agitada de una mezcla de 4 , 5-dicloro-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 59; 7.0 g, 0.033 mol) en THF (15 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50 °C por 8 h durante 2 días. La mezcla de reacción se hizo ácida con solución de HC1 al 10% hasta un pH ~ 2 y se dividió entre EtQAc y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título (4.0 g) . EM (ES) : MH" 178 para C5H3CI2NO2 174 1H RMN (500 MHz) d: 7.06 (s, 1H) ; 12.43 (s, 1 H) ; 13.43 (s, 1H) Intermediario 62 : 2-Cloro-6- (4-hidroxipiperidin-l-il) isonicotinamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermediario 26 partiendo de 2, 6-dicloroisonicotinamida y 4-hidroxipiperidina (ambos comercialmente disponibles) . E (CLEM) : 255 Intermediario 63j 2-Cloro-6- [4- (metilamino) piperidin-1-il] isonicotinonitrilo El 2 , 6-dicloroisoniconitrilo (1.28 g, 7.38 mmol) y DIEA (3.85 mi) se agregaron a la piperidin-4-ona (1 g, 7.38 mmol) en DMA anhidro (8 mi) se agregó. Usando un Sintetizador de Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas de modo sencillo a 150°C durante 20 minutos en dos lotes. Los lotes se combinaron y se diluyeron con EtOAc (100 mi) y se lavan con agua (3 x 50 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para dar el correspondiente sólido café [CLEM indica la masa esperada (236)] para 2-cloro-6- ( 4-oxopiperidin-l-il) isonicotinonitrilo (1.58 g) . La metilamina (2.65 mi, 5.3 mmol) se agregó a una solución de 2-cloro-6- (4-oxopiperidin-l-il) isonicotinonitrilo (Intermediario 26; 500 mg, 2.12 mmol) en THF anhidro (4 mi) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y el triacetoxiborohidruro de sodio (674 mg, 3.18 mmol) se 175 agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se concentró in vacuo, se diluyó con EtOAc y se lava con NaOH 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 luego se concentró in vacuo para dar un aceite café el cual se seca bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (507 mg) . EM (ES) : 251 para C12H15C1N4 ½ RMN d: 1.21 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H) ; 2.32 (s, 3H) ; 2.61 (m, 1H) ; 3.12 (m, 2H) ; 4.14 (m, 2H) ; 7.10 (s, 1 H) ; 7.39 (s, 1 H) Intermediario 64: 1- [6-Cloro-4- (lH-tetrazol-5-il) piridin-2-il] -N-metilpiperidin-4-amina La sodio azida (131 mg, 2.02 mmol) y NH4C1 (108 mg, 2.02 mmol) se agregaron a una solución de 2-cloro-6~ [4- (metilamino) piperidin-l-il] isonicotinonitrilo (Intermediario 63, 507 mg, 2.02 mmol) en D F anhidro (3 mi). La mezcla se calentó a 120 °C bajo gas de nitrógeno durante 1 h donde la CLE mostró la masa esperada. La mezcla se filtró y se purificó por CLAR semi-preparativa eluyendo con acetonitrilo/agua (0.1 % TEA.) y el compuesto del título se concentró in vacuo para dar un sólido café higroscópico (220 mg) . EM (ES) : (MH+) 294 para Ci2Hi6ClN7 Intermediario 65j 1- [ 6-Cloro-4- (l-metil-lH-tetrazol-5-il) piridin-2-il] -N-ntetilpiperidin-4-amina La sodio azida (225 mg, 3.47 mmol) y cloruro de amonio (186 mg, 3.47 mmol) se agregaron a una solución de 2,6- 176 dicloroisoniconitrilo (500 mg, 2.89 mmol) en D F anhidro (3 ml) . La mezcla se calentó a 120°C bajo gas de nitrógeno durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el 2C03 (798 mg, 5.78 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos después de los cual el yodometano (270 µ? , 4.33 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se diluyó con EtOAc y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre a2S04 y se concentró in vacuo para dar un sólido café 2 , 6-dicloro- 4 - ( 2 -metil -2H-tetrazol-5-il ) -piridina (486 mg). El piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (87 mg, 0.44 mmol) y DIEA (76 µ? , 0.44 mmol) se agregaron a una solución de 2,6-dicloro-4- ( 2-metil-2H-tetrazol-5-il ) -piridina (100 mg, 0.44 mmol) en NMP anhidro (2 ml) . Usando un Sintetizador de Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas de modo sencillo a 150°C durante 15 minutos, se diluyó con EtOAc (25 ml ) y se lava con agua (4 x 25 ml) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para dar un sólido café. Esta muestra se trató con HC1 4 N/dioxano (8 ml ) por 45 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida y el material se secó in vacuo. EM (ES) : MH+294, para C12Hi6ClN70 177 Intermediario 66 : [1- (6-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il] carbamato de tert-butilo El TEA (0.13 mi, 0.99 mmol) y 2 , 6-dicloropiridina (0.14 g, 0.99 mmol) se agregaron a una solución de piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (0.20 g, 0.99 mmol) en NMP (2 mi) a temperatura ambiente. Usando un Sintetizador de Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas de modo sencillo a 150°C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lava con agua tres veces. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del titulo (300 mg) . EM (ES) : 337 (MH+) para C17H22C1N302 Intermediario 67: 2-Bromo-5- (etiltio) -1,3,4-tiadiazol El nitrato de tert-butilo (2.20 mi, 1.91 g, 18.50 mmol) se agregó gota a gota a una mezcla de bromuro de cobre (II) (3.32 g, 14.86 mmol) en acetonitrilo (30 mi) . Una solución de 5- ( etiltio ) -1 , 3 , 4-tiadiazol-2 amina (2.00 g, 12.40 mmol) en acetonitrilo (66 mi) se agregó y la mezcla se calentó a 65 °C. Después de aproximadamente tres horas, la mezcla se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con éter. La fase orgánica se secó (MgS04) , y se concentró bajo vacio. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc 10%/hexanos para dar 2.15g del producto del título. EM (ESP) : 226 (MH+) para C4H5BrN2S2 178 Intermediario 68: {1- [6- (acetilamino) -2- (metiltio) pirimidin- 4-il]piperidin-4-il] carbamato de tert-butilo El TEA (0.32 mi, 2.28 mmol) y N- [6-cloro-2- (metiltio) irimidin-4-il] acetamida (Intermediario 44, 0.50 g, 2.28 mmol) se agregaron a una solución de piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (0.46 g, 2.28 mmol) en NMP (2 mi) a temperatura ambiente. Usando un Sintetizador de Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas de modo sencillo a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla se dividió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua dos veces más. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del titulo (816 mg) . EM (ES) : 381 (MH+) para C18H28N4O3 S Intermediario 69: clorohidrato de N- [6- (4-aminopiperidin-l-il) -2- (metiltio) pirimidin-4-il] acetamida El { 1- [ 6- (acetilamino) -2- (metiltio) irimidin-4-il] piperidin-4-il } carbamato de tert-butilo (Intermediario 68) (816 mg, 2.15 mmol) se disolvió en HC1 4 N/Dioxano (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El exceso de HC1 4 N/Dioxano se removió al concentrar bajo vacio para dar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo brillante. (790 mg) . EM (ES) : 281 (MH+) para C13H20N4OS 179 Intermediario 70: sal de clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin- -6-cloroisonicotinamida Una solución de HC1 4 N/Dioxano (6 mi) se agregó al 1- [4- (aminocarbonil ) -6-cloropiridin-2-il] piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (Intermediarlo 16, 100 mg, 0.282 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El solvente se removió in vacuo y el dietiléter anhidro (25 mi) se agregó. El solvente se removió in vacuo y el sólido amarillo ligero que resulta se seca bajo vacio por varias horas para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco (87 mg) . EM ES: 255 para C11H15CI O ½ RMN d: 1.56 (m, 2H) ; 2.08 (m, 2H) ; 2.35 (m, 2H) ; 3.27 (m, 1H) ; 4.35 (m, 2H) ; 7.00 (s, 1H) ; 7.21 (s, 1H) ; 7.68 (s, 1H) ; 7.90 (s, 1H) ; 8.20 (b, 3H) . Intermediario 71 : ácido 4-cloro-5-etil-lH-pirrol-2-carboxilico El compuesto del titulo se sintetizó a partir del 4-cloro-5-etil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 72) por un método análogo al del Intermediario 8. EM (ESP): 172.1 (M-H) para C7H8C1N02 Intermedi rio 72: 4-cloro-5-etil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo El compuesto del titulo se sintetizó a partir del 5-etil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 12) por 180 un método análogo al del Intermediario 9. EM (ESP): 200.1 (M-H) para C9H12C1N02 Intermediario 73: ácido 3 , 4-dicloro-5-etil-lH-pirrol-2-carboxílico El compuesto del titulo se sintetizó a partir del 3, 4-dicloro-5-etil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 74) por un método análogo al del Intermediario 8. EM (ESP): 208.1 (M+H) para C7H7C12N02 Intermediario 74: 3 , 4-dicloro-5-etil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo El compuesto del titulo se sintetizó a partir del 5-etil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 12) por un método análogo al del Intermediario 4. EM (ESP): 234.1 (M-H) para C9H1:LC12N02 Intermediario 75: ácido 4-cloro-3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxilico El compuesto del título se sintetizó a partir del 4-cloro-3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (Intermediario 76) por un método análogo al del Intermediario 8. EM (ESP) : 172 (M-H) para C7H8C1N02 Intermediario 76: 4-cloro-3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo El compuesto del título se sintetizó a partir del 3,5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (comercialmente 181 disponible) por un método análogo al del Intermediario 9. EM (ESP) : 200 (M-H) para C9H12C1N02 Intermediario 77: clorohidrato del 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- [ (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil] -1 , 3—tiazol-5-carboxilato de etilo El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga al Intermediario 126 partiendo de [1- ( aminocarbonotioil ) piperidin-4-il] carbamato de tert-butilo (Intermediario 125) y 2~cloro-4- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il ) -3-oxobutanoato de etilo (Intermediario 35). EM (ES) (M+H)+: 416 para C20H23CIN4O4S Intermediarios 78-80 Los siguientes compuestos se prepararon en una manera análoga al Intermediario 126 partiendo del [1-( aminocarbonotioil ) piperidin-4-il ] carbamato de tert-butilo (Intermediario 125) y los materiales de partida enlistados . 182 Intermediario 1. EM (ESP) : 227 (M+H) para C9Hi4N4OS Intermediario 82 : 1- [5- (aminocarbonil) -1 , 3-tiaz 183 il]piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Intermediario 38 al acoplar piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (comercialmente disponible) con 2-bromo-1, 3-tiazol-5- carboxamida (J. 2¾m. C em. Soc. 1952, 74, 5799) . EM (ESP) : 327 (M+H) para C14H22N403S Intermediario 83: 2-cloro-6- (metiltio) isonicotinato de metilo El 2, 6-dicloroisonicotinato de metilo (300 mg, 1.45 mmol) se disolvió en DMF anhidro. El tiometóxido de sodio (102 mg, 1.45 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lava con agua (x3) , salmuera (xl) y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (294 mg) . EM (ES) (M+H) : 218 para CBH8C1N02S ½ RMN d: 2.73 (s, 3H) ; 4.04 (t, 3H) ; 7.64 (s, ÍH) ; 7.79 (s, IH) Intermediario 84; 2-cloro-6- (metilsulf nil) sonicotinato de metilo El 2-cloro-6- (metiltio) isonicotinato de metilo (Intermediario 83; 290 mg) , se disolvió en DCM anhidro (5 mi) . El mCPBA (345 mg) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lava con agua, tiosulfato de sodio al 10%, 184 agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc:Hexano (7:3) para proporcionar el compuesto del título (129 mg) . EM (ES) (M+H) : 224 para C8H8C1N03S ½ RMN d: 2.97 (s, 3H) ; 4.04 (s, 3H) ; 8.06 (s, 1 H) ; 8.29 (s, 1 H) Intermediario 85: 2-bromo-3-oxoheptanoato de etilo El 3-oxoheptanoato de etilo (Intermediario 94; 5g, 29.03mmol) se disolvió en CH3CN anhidro (75ml) y se enfrió hasta 0°C. El CuBr2 se agregó, seguido por la adición de (hidroxi (tosiloxi) yodo) benceno (reactivo Koser) . La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual la reacción se apagó con agua (100ml) . La solución azul se extrajo con DCM y la fase orgánica combianda se lavó bien con agua, salmuera y se secó sobre a2S04 y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de 10%-50% Hexano/EtOAc, seguido por destilación Kugelrohr proporcionando el compuesto del título (3.5g). ¾ RMN d: 0.75-0.93 (m, 3H) ; 1.13-1.25 (m, 5H) ; 1.38-1.64 (m, 2H) ; 2.43-2.50 (m, 2H) ; 3.5-3.69 (s, 2H) ; 5.54 (s, 1H) . Intermediario 86: trifluoroacetato de 4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidinio A una solución de 4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- 185 il) carbonil] amino }piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (Intermediario 2, 2.9 g, 7.7 iranol) en 15 mi DCM se agregó 15 mi de TFA. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de evaporar completamente el solvente bajo presión reducida. Se obtiene un producto oscuro sólido en un rendimiento cuantitativo. ½ RMN d: 1.61-1.76 (m, 2H) ; 1.91-2.03 (m, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 2.96-3.10 (m, 2H) ; 3.30 (m, 2H) ; 4.01 (m, 1H) ; 11.98 (s, 1H) . Intermediario 87: 3 , 4-dicloro-5-metil-N- (1-n trosopiperidin-4-il) -lH-pirrol-2-carboxamida Una solución de NaN02 (1.7 g, 24.6 mmol) en 20 mi de agua se agregó a una solución de trifluoroacetato de 4-{ t (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino Jpiperidinio (Intermediario 86; 4 g, 10.3 mmol) y 400 µ? de ácido acético en 60 mi de 1:1 EtOH-H20. La mezcla se calentó hasta 90 °C durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, 200 mi de agua se agregaron. Los sólidos blancos se colectaron por filtración y se secaron in vacuo (2.8 g) . EM (APCI) : 305 (M+H)+ para C11H14C12N402 2? RMN d: 1.31-1.54 (m, 1H) 1.63-1.80 (m, 1H) ; 1.80-1.98 (m, 1H) ; 1.96-2.16 (m, 1H) ; 2.18 (s, 3H) ; 2.85-3.16 (m, 1H) ; 3.76-4.05 (m, 1H) ; 4.07-4.33 (m, 1H) ; 4.49-4.81 (m, 2H) ; 7.33 (d, J=7.72 Hz, 1H) ; 12.00 (s, 1H) . 186 Intermediario 88: 2-cloro-6-metoxipirimidina-4-carboxilato de metilo Una solución 0.5 M de metóxido de sodio en MeOH se agregó lentamente a una solución de 2 , 6-dicloropirimidin-4~ carboxilato de metilo (0.30 g, 1.45 mmol) rn MeOH (2 mi). Se formó un precipitado blanco el cual se agitó durante 15 minutos adicionales. El producto se colecta por filtración (0.20 g) . E (ES) MH+: 203 para C7H7C1N203 XH RMN d: 3.90 (s, 3H) ; 4.01 (s, 3H) ; 7.44 (s, 1H) Intermediario 89 : N- (l-Aminopiperidin-4-il) -3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Una solución al 20% de T1CI3 (36 mi, 27 mmol) en agua se agregó a una solución de 3, -dicloro-5-metil-N- ( 1-nitrosopiperidin-4-il) -lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 87, 2.8 g, 9.2 mmol) en 60 mi de MeOH. La mezcla se calentó hasta 70°C durante 1 hora. El Na2C03 acuoso se agregó para hacer básica la mezcla, la cual se filtró a través de Celite enjuagando a través de MeOH hasta que no hay más materual eluido. El filtrado se concentró y la solución acuosa residual se saturó con NaCI antes de extraer 6 veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO¾) y el solvente se removió para dar el producto como un sólido beige . EM (ES) : 291 (M+H)+. 187 XH RMN d: 1.43-1.70 (m, 2H) ; 1.76 (s, 2H) ; 2.03-2.36 (m, 5H) ; 2.83 (s, 2H) ; 3.18-3.54 (m, 2H) ; 3.68 (s, 1H) ; 7.11 (d, J=7.54 Hz, 1H) ; 11.95 (s, 1H) . Intermediario 90: 3 , 4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida El trifluoroacetato de 4-{ [ (3, 4-dicloro~5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidinio (Intermediario 86, 6.07 g) se suspendió en agua (100 mi) . A esto se le agregó 100 mi de CHC13 : isopropanol (3:1) y Na2C03 saturado (50 mi) . La porción orgánica se separó y la porción acuosa se lavó con porciones de 100 mi de CHC13 ¡isopropanol (3:1) cinco veces. Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron con gS04 y se concentraron hasta un sólido amarillo (2.73 g, 64%) . 1U RMN d: 1.22-1.53 (m, 2H) ; 1.76 (dd, J=12.34, 3.11 Hz, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 2.50-2.62 (m, 2H) ; 2.81-3.02 (m, 2H) ; 3.62-3.97 (m, 1H) ; 7.11 (d, J=7.72 Hz, 1H) . Intermediario 91: N-ciano-4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-carbimidotioato de metilo Una solución de 3, 4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 90, 2.73 g, 10 mmol) y cianodítioiraidocarbonato de dimetilo (1.61 g, 10 mmol) en dicloroetano se calentó hasta reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta un aceite anaranjado el cual se purificó por 188 cromatografía instantánea en sílice gel (gradiente de elución desde 100% DCM hasta 5% MeOH en DCM) . Las fracciones puras se combinaron para proporcionar el compuesto del título en 2.25 g (61%) . EM (ES) : 374 (M+H)+ ½ RMN d: 1.53-1.67 (m, 2H) ; 1.93 (dd, J=13.56, 3.01 Hz, 2H) ; 2.18 (s, 3H); 2.67-2.75 (m, 3H) ; 3.31-3.44 (m, 2H) ; 4.03-4.16 (m, 1 H) ; 4.33 (d, J=13.75 Hz, 2H) ; 7.32 (d, J=7.72 Hz, 1 H) ; 12.06 (s, 1 H) . Intermediario 92 : monohidrato de 2 , 6-dioxo-l , 2 , 3 , 6-tetrahidropirimidin-4-carbaldehído El compuesto del título (9.53 g) se preparó de conformidad con el procedimiento de Johnson et al (Johnson, Treat B.; Schroeder, Elmer F. J. ?ta. Chem. Soc. 1931, 53, 1989-1994) . ½ RMN d: 6.75 (brs, 2H) ; 9.60 (s, 1H) ; 10.61 (s, 1 H) ; 10.99 (s, 1 H) Intermediario 93: sal del clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il) -6-cloroisonicotinato de metilo El 2-{ 4- [ (tert-butoxicarbonil) amino] piperidin-l-il } -6-cloroisonicotinato de metilo (Intermediario 23, 1.81 g, 4.9 mmol) se disolvió en HC1 4 N/dioxano (200 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se removió bajo vacío para dar el compuesto del título (1.5 g) . EM (CLEM) : 269 189 Intermediario 94: 3-oxoheptanoato de etilo El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga al Intermediario 123 a partir del cloruro de valerilo y 2,2-dimetil-1, 3-dioxano-4, 6-diona (ambos comercialmente disponibles) . ¾ RMN d: 0.7-0.96 [m, 3H) ; 1.06-1.31 (m, 5H) ; 1.36-1.58 (m, 2H) ; 2.43-2.50 (m, 2H) ; 3.5-3.69 (s, 2H) ; 3.99-4.22 (m, 2H) . Intermediario 95: N- [1- (Aminocarbonotioil) piperidin-4-il} -3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al Intermediario 125 partiendo de 3 , 4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 90, 0.5 g, 2 mmol) . El producto se concentró hasta un sólido el cual se purificó en una columna de gel de sílice (gradiente de elución desde 0-5 % eOH en DCM durante 30 min) . La purificación proporcionó un sólido, blanco (0.22 g) . 1H RMN d: 1.41-1.56 (m, 2H) ; 1.80 (dd, J=12.81, 3.20 Hz, 2H) ; 2.17 (s, 3H); 3.08-3.22 (m, 2H) ; 3.96-4.11 (m, 1 H) ; 4.43 (d, J=15.07 Hz, 2H) ; 7.27 (d, J=7.72 Hz, 1H) ; 7.32-7.47 (m, 2H) ; 11.96 (s, 1H) . Intermediario 96: 2-cloro-6- (etiltio) irimidin-4-carboxilato de metilo Una solución de etanotiol (0.30 g, 4.8 mmol) en THF (1 mi) se agregó gota a gota a una solución de 2,6- 190 dicloropirimidina-4-carboxilato de metilo (1 g, 4.8 mmol), THF (8 mi) y TEA (0.49 g, 4.8 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 2 h y lentamente se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi) y agua (10 mi) . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (1.1 g) . EM (ESP) : 431 (M+H) para C8H9C1N202S ? RMN d: 1.38 (t, 3H) ; 3.29 (q, 2H) ; 3.96 (s, 3H) ; 7.97 (s, 1H) . Intermediario 97: 4-Cloro-2-butil-6-metilpirimidina Usando el procedimiento de Papet, Anne-Lure et . al., (Synt esis 1993 (5), 478-481) el compuesto del titulo (1.28 g) se preparó a partir de 2-butil-6-metilpirimidin-4-ol (Intermediario 98, 4 g, 32.85 mmol). EM (ES) (M+H) : 184 para C9H13C1N2 1H RMN d: 1.10 (m, 3H) ; 1.57 (m, 2H) ; 1.80 (m, 2H) ; 2.37 (s, 3H) ; 2.99 (m, 2H) ; 6.67 (s, 1H) Intermediario 98: 2-Butil-6-metilpirimidin-4-ol El clorohidrato de pentanimidamida (3.2 g) (preparado de conformidad con Garigipati, R. S.; Tetrahedron Lett 1990,31 (14), 1969) se trató con acetoacetate de etilo (3.05 g) en un procedimiento modificado usando sodio (1.62 g) en EtOH anhidro (50 mi) como base (como se describe en Salimbeni, 191 Aldo; et al. J. Med. Chem. (1995), 38 (24), 4806-20) proprocionando el compuesto del titulo (4.04 g) . E (ES) (M+H) : 166 para C9H14N20 ½ RMN d: 0.80 (m, 3H) ; 1.31 (m, 2H) ; 1.63 (m, 2H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.41 (m, 2H) ; 6.29 (s, 1 H) Intermediario 99 : [1- (2-butil-6-metilpirimidin-4-il) piperidin-4-il] carbamato de tert-butilo Preparado de manera análogo al Intermediario 38 partiendo de 4-cloro-2-butil-6-metilpirimidina (Intermediario 97) y piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo. EM (ES) (M+H) : 349 para Ci^^Oz ¾ RMN d: 0.93 (m, 3H) ; 1.33 (m, 2H) ; 1.45 (s, 9H) ; 1.70 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H) ; 2.02 (m, 1 H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.61 (m, 4H) ; 3.03 (m, 2H); 3.39 (m, 2H) ; 3.66 (m, 1H) ; 4.20 (m, 2H) ; 6.58 (s, 1 H) ; 6.93 (d, 1H) ; 6.29. Intermedi io 100 : ácido 6- {4- [ (tert-butoxicarbonil) amino3piperidin-1-il} -2-butilpirimidina-4-carboxilico El [1- (2-butil~6-metilpirimidin-4-il) piperidin-4-il] carbamato de tert-butilo (1.08 g) (Intermediario 99) se disolvió en piridina anhidra (25 mi) . El dióxido de selenio (1.72 g) se agregó y la mezcla se calentó a 120°C durante 4 h. La solución negra se diluyó con agua (40 mi), se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se hizo ácido con HC1 1 N y se extrajo con 192 EtOAc, se lavó bien con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con triclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (9:1:1) para proporcionar el compuesto del título (241 mg) . EM (ES) (M+H) : 378 para C19 H30 N 0 ¾ RMN d: 0.74 (t, 3H) ; 1.12 (m, 4H) ; 1.20 (s, 9H) ; 1.49 (m, 2H) ; 1.65 (m, 2H) ; 2.54 (m, 1H) ; 2.9 (m, 2H) ; 3.45 (m, 2H) ; 4.18 (m, 2H) ; 6.69 (d, 1H) ; 6.82 (s, 1H) Intermediarios 101 hasta 109 se prepararon por el siguiente método general : La 4-(N-BOC amino ) -piperidina (1.00 equivalente, 5.00 mmol) , acetato de paladio (II) (0.10 equiv) , BINAP (rac-2 , 2 ' -bis ( difenilfosfinio) -1, 1' -binaftilo , 0.10 equiv) , carbonato de cesio (1.40 equiv) y el material de partida de halogenuro de arilo mostrado en la siguiente tabla (1.00 equiv) se combinaron. Los sólidos se desgasificaron y colocaron bajo argón. El tolueno (10 mi) se agregó y la mezcla se agitó a 100°C durante aproximadamente 16 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice. Los materiales de partida de halogenuro de arilo mostrados en la tabla de abajo para los Intermediarios 101 hasta 109 están comercxalmente disponible, excepto por el 6- 193 bromopiridin-2-carboxilato de metilo (Intermediario 158) y el 5-bromotiofen-2-carboxilato de metilo (Intermediario 159) que se forman por esterificación de ácidos comercialmente disponible . Interntediario 101 : 5-{4- [ (tert-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il}1^ofen-2-carboxilato de metilo Intermediario 102 : 5-{ 4- [ (tert-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il}-2-fuoato de metilo Intermediario 103: 3-{4-[ (tert-butoxicarbonil)antino]piperidin-l-il}benzoato de metilo Intermediario 10 : 3-bromo-5-{4- [ (tert-butoxicarbonil)amino]piperidin-l-il}benzoato de metilo Interme -ia i 105: 5-{4- [ (tert-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il}nicotinato de etilo Intermediario 106: 5-{4- [ (tert-butoxicarbonil)amino]piperidin-l-il}nicotinato de metilo Intermediario 107 : 6- {4- [ (tert-butoxicarbonil)amino]piperidin-l-il}piridin-2-carboxilato de metilo Intermediario 108 : 3-{4- [ (tert-butoxicarbonil)amino]piperidin-l-il}-5-morolin-4-ilbenzoato de metilo Intermediario 109 : 3-{4- [ (tert-butoxicarbonil)amino]piperidin-l-il}-5-(4-imetilpiperazin-l-il)benzoato de metilo 194 Intermediario Halogenuro de arilo 1H RMN d m/z Material de Partida 101 5-bromotiofen-2- 1.38 (s, 9H) ; 1. 43-1. 341 carboxilato de metilo 53 (m, 2H) ; 1. 78-1. (Intermediario 159) 81 341 (m, 2H) ; 3.00 (t, 2H) ; 3.45 (m, 1 H) ; 3.55--3.60 (m, 2H) ; 3.70 (s, 3H) ; 6.17 (d, 1H) ; 6.90 (d, 1 H); 7.49 (d, 1 H) . 02 5-bromo-2-furoato de 1.32-1.43 (m, 11H) ; 325 metilo 1.75-1.77 (m, 2H) ; 2.91 (t, 2H) ; 3.42 (m, 1H) ; 3.61 -3.65 (m, 2H) ; 3.68 (s, 3H) ; 5.43 (d, 1 H); 6.89 (d, 1H) ; 7.21 (d, 1H) . 195 Intermediario Halogenuro de arilo lE RMN d m/z Material de Partida 103 3-bromobenzoato de 1.38 (s, 9H) ; 1.42- 335 metilo 1.51 (m, 2H) ; 1.78- 1.82 (m, 2H) ; 2.77 (t, 2H) ; 3.40 (m, traslapado con agua, 1H) ; 3.65-3.70 (m, 2H) ; 3.82 (s, 3H) ; 6.86 (d, 1 H) ; 7.22 (m, 1H) ; 7.33 (d, 2H) ; 7.43 (br s, 1 H) . 104 3, 5-dibromobenzoato 1.38 (s, 9H) ; 1.43- 413, de metilo 1.48 (m, 2H) ; 1.76- 415 1.79 (m, 2H) ; 2.84 (t, 2H) ; 3.43 (m, 1 H) ; 3.70 -3.74 (m, 2H) ; 3.83 (s, 3H) ; 6.85 (d, 1H) ; 7.35 (br s, 2H) ; 7.39 (s, 1H) . 196 Intermediario Halogenuro de arilo ½ RMN d m/z Material de Partida 105 5-bromonicotinato de 1.33 (t, 3H) ; 1.39 350 etilo (s, 9H) ; 1.43--1.52 (m, 2H) ; 1.79--1.83 (m, 2H) / 2.86 (t, 2H) ; 3.39 (m, 1 H) ; 3.75 -3.79 (m, 2H) ; 4.33 (q, 2H) ; 6.88 (d, 1H) ; 7.65 (m, 1H) ; 8.45 (m, 1H) ; 8.53 (m, 1H) . 106 5-bromonicotinato de 1.26--1.34 (m, 2H) ; 336 metilo 1.38 (s, 9H) ; 1 .76- 1.80 (m, 2H) ; 2.91 (t, 2H) ; 3.49 (m, 1 H) ; 3.82 (s, 3H) ; 4.25--4.30 (m, 2H) ; 6.84 (d, 1H) ; 7.07 (d, 1H) ; 7.26 (d, 1H) ; 7.65 (t, 1 H) . 197 Intermediario Halogenuro de arilo ½ RMN d m/z Material de Partida 107 6-bromopiridin-2- 1.26--1.34 (m, 2H) ; 336 carboxilato de metilo 1.39 (s, 9H) ; 1.76- (Intermediario 158) 1.80 (m, 2H) ; 2.91 (t, 2H) ; 3.50 (m, 1H) ; 3.82 (s, 3H) ; 4.26--4.30 (m, 2H) ; 6.85 (d, 1 H) ; 7.08 (d, 1 H) , 7.26 (d, 1H) ; 7.65 (t, 1H) • 08 3-bromo-5- { - [ 1.32--1.52 (m, 11H) ; 420 (tert- 1.77 (d, 2H) ; 2.72 butoxicarbonil) amino] (t, 2H) ; 3.02 -3.15 piperidin-l-il } (m, 4H) ; 3.31 (sf benzoato de metilo 3H) ; 3.34 1-3.47 (mf (Intermediario 104) 1H) ; 3.64 (d, 2H) ; 3.58- 3.74 (m, 4H) ; 3.79 (s, 3H) ; 6.70 (s, 1H) ; 6.84 (d, 1H) ; 6.89 (s, 1H) ; 6.93 (s, 1H) . 198 Intermediario Halogenuro de arilo 1H RMN d m/z Material de Partida 109 3-bromo-5- { 4- [ (tert- 1.32 -1.53 (m, 11H) ; 433 butoxicarbonil) amino] 1.77 (d, 2H) ; 2.21 piperidin-1- (s, 3H) ; 2.37 -2.47 il}benzoato de metilo (m, 4H) ; 2.72 (t, (Intermediario 104) 2H) ; 3.07--3.20 (m, 4H) ; 3.35--3.41 (m, 1H) ; 3.64 (d, 2H) ; 3.79 (s, 3H) ; 6.69 (s, 1H) ; 6 .85 (d, 1 H) ; 6.91 (dr 2H) .
Intermediarios 110 hasta 118 se hacen por desprotección de los Intermediarios 101 hasta 109 por el tratamiento con un exceso de HC1 4 N en THF, un procedimiento análogo al que se usa en el Intermediario 46. El material crudo resultante se usa sin purificación adicional. Intermediario 110: clorohidrato de 5- (4-aminopiperidin-l-il) tio£en-2-carboxilato de metilo EM (APCI) (MH+) : 241 para CuHi6 202S; SM: Intermediario 101 Intermediario 111: clorohidrato de 5- (4-aminopiperidin-l-il) -2-furoato de metilo EM (ES) (MH+) : 225 para CuHig zOs; SM: Intermediario 102 199 Intermediario 112 : clorohidrato de 3- (4-aminopiperidin-l- il) benzoato de metilo EM (ES) (MH+) : 235 para CisH^NzOz; SM: Intermediario 103 Intermediario 113: clorohidrato de 3- (4-aminopiperidin-l-il) - 5-bromobenzoato de metilo EM (ESP) (M, MH+2) : 313, 315 para Ci3H17BrN202/ SM: Intermediario 104 Intermediario 114: clorohidrato de 5- (4-aminopiperidin-l-il) nicotinato de etilo EM (ESP) (MH+) : 250 para Ci3HiSN302; SM: Intermediario 105 Intermediario 115: clorohidrato de 5- (4-aminopiperidin-l-il) nicotinato de metilo EM (ESP) (MH+) : 236 para C12H17N3O2; SM: Intermediario 106 Intermediario 116: clorohidrato de 6- (4-aminopiperidin-l-il) piridin-2-carboxilato de metilo EM (ESP) (MH+) : 236 para C12H17 302; SM: Intermediario 107 Intermediario 117: clorohidrato de 3- (4-aminopiperidin-l-il) -5-morfolin-4-ilbenzoate de metilo EM (ESP) : 320 (MH+) para 017?25 3?3; SM: Intermediario 108 Intermediario 118: clorohidrato de 3- (4-aminopiperidin-l-il) -5- (4-metilpiperazin-l-il)benzoate de metilo EM (ESP) : 333 (MH+) para Ca8H28 402 SM: Intermediario 109 Intermediario 119: 3-bromoisoxazol-5-carboxilato de etilo Dibromoformaldoxima (407 mg, 2.07 mmol) (preparado por medio del procedimiento JC Rohloff, et. al., Tetra edron Lett 200 1992, 33 : 3113-6), y propiolato de etilo (311 mg, 3.17 mmol) se disolvieron en 10 mi de EtOH acuoso al 50%. Mientras se agitaba, una solución de 243 mg (2.43 mmol) de bicarbonato de potasio en 5 mi de agua se agregó gota a gota durante 1 h. La solución resultante se agitó durante unas 4 h adicionales, se diluyo con 25 mi de agua, y se extrajo con cloroformo (3 x 25 mi) . El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para un aceite incoloro, 345 mg (78% de rendimiento) como una mezcla 7:1 de los 5- y 4-carboxilatos . ?? RMN (CDC13) d: 34 (t, 3H, J = 7.16Hz), 4.30 & 4.37 (2q, 2H, J = 7.16 Hz), 6.92 & 8.81 (2s, 1H, ralación 7:1) .
Intermediario 120: ácido 3-Bromoisoxazol-5-carboxílico Una solución de 442 mg (2.0 mmol) de 3-bromoisoxazol-5-carboxilato de etilo (Intermediario 119) y 5.0 mi de hidróxido de sodio 1 N en 10 mi de MeOH se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, luego se hizo ácida con 6.0 mi de ácido clorhídrico 1 N, diluido con 25 mi de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi) . El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (310 mg) . EM. 0.30 (ES") 189.99/191.99/193.17; C4H2BrN03 191. 97 ½ RMN d: 7.46 (s, 1 H) 201 Intermediario 121: 6-aminopiridin-2-carboxilato de metilo Ácido de 6-aminopiridin-2-carboxilico (5.0 g, 36 mmol) se disolvió en 50 ral de MeOH. A esto se agregó cloruro de acetilo (9.0 mi, 126 mmol) en 50 mi de MeOH. La reacción se calentó hasta reflujo durante la noche. Se concentró hasta un aceite anaranjado y se dividió con EtOAc y agua. Las porciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) y se concentró hasta un sólido amarillo. XH RMN d: 3.79 (s, 3H); 6.32 (s, 2H); 6.64 (d, J=8.29 Hz, 1H) ; 7.18 (d, J=7.35 Hz, 1H) ; 7.51 (dd, J=8.29, 7.35 Hz, 1H) . Intermediario 122 : clorohidrato de 1-óxido de 6-aminopiridin-2-carboxilato de metilo 6-aminopiridin-2-carboxilato de metilo (Intermediario 121, 3.3 g, 22 mmol) se disolvió en acetona y a esto se agregó una solución de mCPBA (5.9 g, 23.5 mmol) en acetona. Después de agitación durante la noche, la acetona se removió y el residuo se suspendió en HCl 3 N. El precipitado se filtró completamente para dar la salt HCl (3.57 g, 87%) . EM (ES) : 169 (M+H) + . ½ RMN d: 3.91 (s, 3H) ; 7.20 (dd, J=7.25, 1.60 Hz, 1H) ; 7.39 (dd, J=8.85, 1.70 Hz, 1H) ; 7.82 (dd, J=8.95, 7.25 Hz, 1H) . 202 Intermediario 123: 4- (2-metoxietoxi) -3-oxobutanoato de etilo 2 , 2-Dimetil-l , 3-dioxano-4 , 6-diona (1.72 g) se suspendió en piridina anhidra (20 mi) y se enfrió hasta 0°C. (2-raet oxiet oxi ) cloruro de acetilo (2 g) se agregó lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vació en HC1 2 N (30 mi) y se extrajo con DCM (x3) . La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El aceite anaranjado se disolvió en Et OH (20 mi) y se puso a reflujo durante 7 h. El solvente se removió in vacuo y el aciete café se destiló en Kugelrohr para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro (1.55 g) · EM (ES) (M+H) : 204 para C9Hi505 1HNMR. (CDC13) d : 1.58 (m, 2H) ; 1.92 (m, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 2.80 (s, 3H); 3.18 (m, 2H) ; 3.76 (s, 3H) ; 4.12 (m, 1H) ; 4.29 (m, 2H) ; 7.08 (s, 1H) ; 7.22 (d, 1H) ; 7.34 (s, 1H) ; 11.96 (s, 1H) ; 12.17 (s, 1H) Intermediario 124: 2-cloro-4-2-metoxietoxi) -3-oxobutanoato de etilo 4- (2-metoxietoxi) -3-oxobutanoato de etilo (Intermediario 123) (0.5 g) se disolvió en DCM anhidro (5 mi) . Cloruro de sulfurilo (430 mg) se agregó gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 6 h. La mezcla cruda se 203 diluyó con EtOAc (50 mi) y se lava bien con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite anaran ado ligero (414 mg) . EM (ES) (M+H) : 238 para C9H15C105 1H RMN (CDC13) d : 1.70 (m, 3H) ; 3.70 (s, 3H) ; 4.18 (m, 4H) ; 4.62 (m, 2H); 4.71 (s, 1H) Intermediario 125 : [1- (aminocarbonotioil) iperidin-4-iljcarbamato de tert-butilo Piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (5.5 g) se disolvió en DCM anhidro (75 mi) .
Isotiocianatidocarbonato de H-Fluoren-9-ilmetilo ( i s otioci anato Fmoc; 7.75 g) se agregó en pequeñas porciones a temperatura ambiente después del tiempo al cual se forma un precipitado blanco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. El solvente se removió in vacuo y la mezcla cruda se trató con 10% piperidina en MeOH (100 mi) para 12 h. La mezcla se concentró in vacuo y se trituró con n-hexanos. El material cristalino blanco se filtró y se lava bien con n-hexanos y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo (6.55 g) . EM (ES) (M+H) : 260 para C12H2i 302S ½ RMN d: 1.24 (m, 2H) ; 1.38 (s, 9H) ; 1.67 (m, 2H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.33 (m, 1H) ; 4.15 (m, 2H) ; 6.52 (d, 1H) ; 7.72 (s, 2H) . 204 Intermediario 126: clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il) - 4- [ (2-me oxiQtoxi) metil-1 , 3-tiazol-5-carboxilato de etilo [1- (aminocarbonotioil ) piperidin-4-il] carbamato de tert-butilo (Intermediario 125, 400 mg) se disolvió en EtOH anhidro (5 mi). 2-cloro-4- (2-metoxietoxi) -3- oxobutanoato de etilo (Intermediario 124 , 368 mg) se agregó y la mezcla se calentó a 90 °C durante 18 h. La eliminación parcial del grupo Boc se detectó. El solvente se removió in vacuo y el material seco se trató con 4 N HCl/dioxano durante 2 h. El solvente se removió in vacuo para dar un sólido amarillo/café el cual se secó para proporcionar el compuesto del titulo el cual se usa sin purificación adicional (508 mg) . EM (ES) (M+H) : 343 para C15H24CIN3O4S Intermediario 127: 1-óxido de 6-azidopiridin-2 -carboxilato de metilo Clorohidrato de 1-óxido de 6-aminopiridin-2 -carboxilato de metilo (Intermediario 122, 3.34 g, 16 mmol) se disolvió en HC1 10% (acuoso) y se enfrió hasta 5°C. Una solución acuosa de NaN02 (1.5 g, 21 mmol) se agregó gota a gota manteniendo la temperatura debajo de 5°C. Después de 15 minutos de agitación, una solución acuosa de aN3 (1.4 g, 21 mmol) se agregó gota a gota manteniendo la 205 temperatura debajo de 5°C. La reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos y se calentó lentamente a temperatura ambiente. El producto se extrajo con DCM y luego la capa acuosa se basificó (con 50% NaOH hasta pH 13) y luego se extrajo de nuevo con DCM. Al secar (MgS04) y la eliminación del solvente proporciona un aceite amarillo (2.6 g, 82%) . ½ RMN d: 3.89 (s, 3H) ; 7.61 (dd, 1H) ; 7.78 (dd, J=8.85, 1.70 Hz, 1H) ; 8.02 (dd, J=8.95, 7.25 Hz, 1H) . Intermediario 128: 5-ciano-l-hidroxi-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo Una solución de 1-óxido 6-azidopiridin-2-carboxilato de metilo (Intermediario 127, 2.6 g, 13 mmol) en isopropanol se burbujeó con nitrógeno durante 20 minutos seguido por calentamiento a reflujo durante 16 horas. La solución se concentró a un aceite rojo (2.55 g, 99%). ½ RMN d: 3.81 (s, 3H) ; 6.75 (d, J=4.90 Hz, 1H) ; 6.87 (d, J=4.90 Hz, 1H) . Intermediario 129: 5-ciano-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo Una solución al 20% de TiCl3 (25 mi, 32 mmol) en agua se agregó a una solución de 5-ciano-l-hidroxi~lH-pirrol-2-carboxilato de metilo (Intermediario 128, 2.55 g, 15 mmol) en MeOH. La reacción se calentó hasta una temperatura externa de 70 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta eliminar el MeOH y el residuo se dividió con EtOAc y 206 agua. La porción orgánica se secó con MgS0 y se concentró hasta un aceite anaranjado. ½ RMN d: 3.79-3.87 (m, 3H) ; 6.88 (dd, J=3.86, 2.35 Hz, 1H) ; 7.02 (dd, J=3.77, 2.07 Hz, 1H) ; 13.42 (s, 1H) . Intermediario 130 : 3 , 4-dicloro-5-ciano-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo 5-ciano-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo (Intermediario 129, 0.95 g, 6.3 mmol) se disolvió en DCM anhidro y se enfrió hasta 0°C. TEA se agregó gota a gota y se agitó durante varios minutos seguido por la adición gota a gota de SO2CI2. La reacción se agitó durante 20 minutos a 0°C antes de calentarse a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo. La porción orgánica se secó con MgS04 y se concentró hasta un sólido amarillo (1.32 g, 96%). ¾ RMN d: 3.80-3.91 (m, 3H) ; 14.25 (s, 1H) . Intermediario 131: ácido 3 , 4-dicloro-5-ciano-lH-pirrol-2-carboxilico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al Intermediario 3 partiendo de 3 , 4-dicloro-5-ciano-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo (Intermediario 130) . 1H RMN d: 1 .02 (s, 1H) . Intermediario 132: cloruro de 3 , 4-dicloro-5-ciano-lH-pirrol-2-carbonilo Ácido 3, 4-dicloro-5-ciano-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 131, 0.9 g, 0.2 mmol) se disolvió en exceso el 207 cloruro de tionilo (5 mi) y se calentó hasta reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en THF y se concentró (x2) . El sólido (0.82 g, 89%) se bombeó hasta secarse y almacena bajo argón. ¾ RMN (CDC13) d: 12.39 (s, 1H) . Intermediario 133 : 2- {4-1 (tert-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il} -1 , 3-tiazol-5-carboxilato de metilo piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (4.5 g, 22 mmol), 2-bromo-l , 3-tiazol-5-carboxilato de metilo (5.0 g, 22 mmol), y diisopropiletilamina (3.8 mi, 22 mmol) se uspendió en DMF anhidro y se calentó a una temperatura externa de 130 °C durante 1.5 horas. El DMF se removió y el sólido se dividió con EtOAc y agua. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04 y se concentró hasta un sólido amarillo (7.05 g, 94%) . ¾ RMN d: 1.34-1.41 (m, 9H) ; 1.41-1.47 (m, 2H) ; 1.82 (dd, J=12.81, 2.83 Hz, 2H) ; 3.15-3.28 (m, 2H) ; 3.54 (s, 1H) ; 3.74 (s, 3H) ; 3.83-3.95 (m, 2H) ; 6.93 (d, J=7.72 Hz, 1H) ; 7.85 (s, 1H) . Intermediario 134: 2- (4-aminopiperidin-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato de metilo 2- { 4- [ (tert-butoxicarbonil) amino] piperidin-l-il } -1 , 3-tiazol-5-carboxilato de metilo (Intermediario 133, 6.92 g, 20 208 mmol) se disolvió en HC1 en exceso 4 M en dioxano. Después de varios minutos un precipitado blanco se forma y después de 1 hora la reacción se completó. El precipitado se filtró completamente, se lava con éter y se secó, proporcionando la sal de di-HCl, monohidrato 6.03 g, 96%) . El sólido luego se disuelve en NaHC03 saturado en el extractor continuo con DCM durante la noche. La porción orgánica se secó con MgS04 y se concentró hasta un sólido blanco (3.84 g, 83%). XH RMN d: 1.19-1.33 (m, 2H) ; 1.57 (s, 2H) ; 1.70-1.83 (m, 2H) ; 2.76-2.89 (m, 1H) ; 3.12-3.25 (m, 2H) ; 3.74 (s, 3H) ; 3.87 (dt, J=13.09, 3.72 Hz, 2H) ; 7.84 (s, 1H) . Intermediario 135 : 4- { 4- [ (tert-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il}quinolin-2-carboxilato de metilo El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al Intermediario 133 partiendo con 4-cloroquinolin-2-carboxilato de metilo (WO 9505378) . El producto se purificó en una columna instantánea de gel de sílice (0 —> 5% MeOH en DCM) seguido por recristalización de Et07Ac. ¾ RMN d: 1.37-1.44 (m, 9H) ; 1.63-1.78 (m, 2H) ; 1.93 (s, 1H) ; 1.98 (d, J=7.54 Hz, 1H) ; 2.96 (t, J=11.U Hz, 2H) ; 3.56 (d, J=12.25 Hz, 3H) ; 3.93 (s, 3H) ; 7.03 (d, J=7.54 Hz, 1H) ; 7.52 (s, 1H) ; 7.64-7.74 (m, 1H) ; 7.80 (td, J=7.63, 1.32 Hz, 1H) ; 7.99 (d, J=7.91 Hz, 1H) ; 8.07 (d, J=7.54 Hz, 1H) . 209 Intermediario 136: clorohidrato de 4- (4-aminopiperidin-l- il) quinolin-2-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al Intermediario 134 partiendo de 4-[4-[(tert-butoxicarbonil) amino] piperidin-l-il } quinolin-2-carboxilato de metilo (Intermediario 135) . El producto se obtuvo como la sal de monoclorohidrato . ½ RMN d: 1.89 (d, J=10.17 Hz, 2H) ; 2.19 (s, 2H) ; 3.45-3.60 (m, 3H) ; 4.05 (s, 3H) ; 4.24 (d, J=13.00 Hz, 2H) ; 7.59 (s, 1H) ; 7.75 (t, J=7.63 Hz, 1H) ; 7.97-8.05 (m, 1H) 8.12 (d, J=8.48 Hz, 1H) ; 8.34 (d, J=8.48 Hz, 1 H) ; 8.60 (s, 2H) . Intermediarios 137-142 Las siguientes quinolinas se prepararon por medio del método de FR Alexandre, et . al., Tetrahedron 2003, 59:1413 } Intermediario 137: 4-cloro-8-metoxiquinoline -2-carboxilato de etilo Intermediario 138: 4-cloro-8-fluoroquinolin--2-carboxilato de metilo Intermediario 139: 4-cloro-8-me ilquinolin-2-carboxilato de metilo Intermediario 140: 4-cloro-6-fluoroquinolin--2-carboxilato de metilo Intermediario 141 4 , 8-dicloroquinolin-2--carboxilato de metilo 210 Intermediario 142: 2-cloro-oxazol-4-carboxilato de etilo Bajo una atmósfera de nitrógeno, 1.70 mi (14.3 mmol) de nitrato de tert-butílo se agregó a una suspensión de 1.65 g (12.3 mmol) de cloruro de cobre (II) en 50 mi de acetonitrilo. La suspensión resultante se calentó hasta 75 °C, luego 1.60 g (10.2 mmol) de 2-aminooxazol-4-carboxilato de etilo (G Crank & MJ Foulis, J Med Chem 1971, 14:1075-1077) se agregó en porciones sobre 20 min (evolución de gas) . Después de la agitación durante unos 30 min adicionales, la reacción se permitió enfriar hasta temperatura ambiente, diluida con 50 mi de EtOAc, y se extrajo con agua (2 x 25 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo hasta un sólido aceitoso oscuro. La cromatografía instantánea a través del gel de sílice neutral usando una mezcla 3:1 de hexano y EtOAc para dar 1.27 g (71 %) del compuesto del título, el cual se cristalizó a partir de hexano como agujas blancas, m/z (ES+) : 176/177. 1H RMN (CDC13) d: 1.47 (t, 3H, J = 7.16); 4.48 (q, 2H, J = 7.16); 6.92 & 8.28 (s, 1H) . Intermediarios 143 hasta 148 Los siguientes compuestos en la tabla a continuación son hechos por desprotección de Intermediarios 149 hasta 154 por tratamiento con un exceso de HC1 4 N en THF, un procedimiento análogo para tal uso en el Intermediario 46. El material crudo resultante se usó sin purificación adicional. 211 Intermediario Compuesto E (ESP) S (MH+) Intermediario Clorohidrato de 3-alil-5- 275 para Intermediario 143 (4-aminopiperidin-l- C16H22N2O2 149 il)benzoato de metilo Intermediario Clorohidrato de 3- (4- 309 para Intermediario 144 aminopiperidin-l-il) -5- C15H2 2O4 150 (2, 3-dihidroxipropil) - benzoate de metilo Intermediario 145 Clorohidrato de 5-(4- 293 para Intermediario aminopiperidin-1- C15H202O4 151 il) isoftalato de dimetilo Intermediario Compuesto EM (ESP) SM (MH+) Intermediario 146 Clorohidrato de 2-(4- 293 para Intermediario aminopiperidin-1- C15H20N2O4 152 il) tereftalato de dimetilo Intermediario 147 Clorohidrato de 4- (4- 236 para Intermediario aminopiperidin-1- C12H17 3O2 153 il)piridin-2-carboxilato de metilo Intermediario 148 Clorohidrato de 1-óxido de 252 para Intermediario 5- (4-aminopiperidin-l- C12H17 3O3 154 il)nicotinato de metilo 212 Intermediario 149: 3-allil-5- { 4- [ (tert-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il}benzoato de metilo 3-bromo-5-{ 4- [ (tert-butoxicarbonil) amino] piperidin-1- il}benzoato de metilo (Intermediario 104, 300 mg, 0.73 mmol) , tris (dibencilidinacetona) dipaladio (0) (26 mg, 0.03 mmol), trifurilfosfina (14 mg, 0.06 mmol) se pesaron en un matraz y se colocaron bajo argón. N P (3 mi) se agregó, seguido por la adición gota a gota de estaño aliltributilo (0.25 mi, 0.80 mmol). La mezcla se agitó a 100°C. Después de 64 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lava secuencialmente con agua seguido por salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS0 y se concentró para secado. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 25% EtOAc/hexanos para dar 174 mg del producto del título. E (ESP) (MH+) : 375 para C2iH3o 204 ½ RMN d: 1.38 (s, 9H) ; 1.42-1.51 (m, 2H) ; 1.78-1.81 (m, 2H) ; 2.76 (t, 2H) ; 3.34-3. 40 (m agua traslapada, 3H) ; 3.64-3.68 (m, 2H) ; 3.81 (S, 3H) ; 5.04-5.13 (m, 2H) ; 5.94 (m, 1H) ; 6.86 (d, 1H) ; 7.05 (s, 1H) ; 7.17 (s, 1H) ; 7.28 (s, 1H) .
Intermediario 150: 3-{4- [ (tert-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il} -5- (2,3-dihidroxipropil) benzoato de metilo El compuesto del título se preparó a partir de 3-alil-5- { 4- [ (tert-butoxicarbonil ) amino] piperidin-l-il } benzoato de 213 metilo (Intermediario 149) y AD-mix ß usando el método descrito en J. Org. Chem. 1992, 57, 2768. EM (ESP) (MH+) : 409 para C21H32N2O6 XH RMN (CDCI3) d: 1.47 (s, 9H) ; 1.51-1.55 (m agua traslapada, 2H) ; 1.89 (t, 1H) ; 2.05-2.09 (m, 3H) ; 2.71-2.80 (m, 2H) ; 2.82-2.92 (m, 2H) ; 3.53 (m, 1H) ; 3.65-3.75 (m, 4H) ; 3.90 (s, 3H) ; 3.97 (m, 1H) ; 4.48 (m, 1H) ; 6.98 (s, 1H) ; 7.38 (s, 1H) ; 7.48 (s, 1H) . Intermediarios 151 hasta 154 Los siguientes compuestos se prepararon por el siguiente método general: el 4- (N-BOC amino) -piperidina (1.00 equivalente, 5.00 mmol) , paladio (11) acetato (0.10 equiv) , BINAP (rac-2,2'-bis (difenilfosfinio) -1, 1' -binaftilo, 0.10 equiv), carbonato de cesio (1.40 equiv) y haluro de arilo (1.00 equiv) se combinan. El sólidos se desgasificaron y se colocaron bajo argón. El tolueno (10 mi) se agregó y la mezcla se agitó a 100°C durante aproximadamente 16 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice. intermediario Compuesto ½ RMN d M+l SM Intermediario 5- (4-tert- 1.37 (s, 9H) ; 393 -bromo de 1.42-1.50 (m, 151 butoxi dimetilo 2H) ; 1.76--1.87 carbonilamino (m, 2H) ; 2.85 isoftalato de piperidin-1- (t, 2H) ; 3.45 dimetilo (br s, 1H il) isoftalato 214 intermediario Compuesto 1H R N d +l SM Intermediario 2- (4-tert- 1.46 (s, 9H) 393 2-bromo 152 butoxi 1.54-1.67 (m, tereftalato carbonilamino 2H) ; 2.03- de dimetilo piperidin-1- 2.07 (m, 2H) ; 2.88 (t, 2H); il) tereftalato 3.28-3.33 (m, de dimetilo 2H) ; 3.61 (m, 1H) ; 3.91 (s, 3H) ; 3.93 (s, 3H) ; 4.50 (m, 1H) ; 7.60- 7.74 (m, 3H) . Intermediario 4- (4-tert- 1.45 (s, 9H) ; 336 Intermediario 153 butoxi 1.89 (br s, 155 carbonilamino 1H) ; 2.00- piperidin-1- 2.04 (m, 3H) ; 3.07 (t, 2H) ; il) piperidina- 3.72 (m, 1H) ; 2-carboxilato 3.76-3.92 (m, de metilo 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 4.51 (br s, 1H) ; 6.76 (m, 1H) ; 7.55 (d, 1H) ; 8.34 (d, 1H) 215 intermediario Compuesto XH RMN d M+l SM Intermediario 1-óxido de 5- 1.46 (s, 9H) ; 352 Intermediario 154 ( 4-tert-butoxi 1.51- 1.56 (m, 156 carbonilamino 2H) ; 2 .05- piperidin-1- 2.10 (m, 2H) ; il ) nicotinato 2.99 (t, 2H) ; de metilo 3.65-3.69 (m, 2H) ; 3.95 (s, 3H) ; 4.48 (m, 1H) ; 7.42 (s, 1H) ; 8.00 (s, 1H) ; 8.35 (s, 1H) Intermediario 155: 4-yodopiridina-2-carboxila-bo de metilo Este se preparó desde el ácido carboxilico correspondiente como se describe bajo los Intermediarios 101-109. EM (ESP) (MH+) : 264 para C7H6IN02 Intermediario 156: 5-bromonicotinato-l-óxido de metilo Una solución de mCPBA (70%, 4.46 g, 18.11 mmol) en DCM (100 mi) se agregó a una solución de 5-bromonicotinato de metilo (3.11 g, 15.09 mmol) en DCM (100 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante varias horas, mCPBA 216 adicional (6.6 g, 26.77 mmol) se agregó (en porciones) para impulsar la reacción a la terminación. Después de 4 días, la mezcla de reacción secuencialment e se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio seguido por agua. La fase orgánica se secó sobre MgSC>4, y se concentró para secarse. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 50% EtOAc/hexanos hasta 100% EtOAc para dar 1.16 g del producto del título. EM (ESP) ( +, MH2+) : 232, 234 para C7H6BrN03 ½ RMN d: 3.89 (s, 3H) ; 7.95 (s, 1H) ; 8.52 (s, 1H) ; 8.85 (s, 1H) .
Intermediario 157 : [2- ({4- [ (tert-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il}carbonil) hidrazino] (oxo) acetato de metilo Una solución de piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo ( comercialment e disponible) (1.0 g, 5.0 mmol), TEA (2.0 g, 20 mmol) y DCM (30 mi) se agregó gota a gota a fosgeno (20 %) en tolueno ( comercialment e disponible) (10 mi, -20 mmol) a 0°C. La mezcla resultante se permitió calentar lentamente hasta temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. La mezcla se filtró para eliminar el material 217 sólido y el filtro se concentró bajo presión reducida para proporcionar el cloruro de carbamoilo (1.2 g) . El cloruro de carbamoilo crudo (1.2 g, 5.0 mmol), TEA (0.70 mi, 5.0 mmol), hidrazino de met ilo ( oxo ) acetato (0.59 g, 5 mmol, referencia: J. Med. Pharm. Chem. 1961, vol. 4, (2), p. 259) y THF (20 mi) se combinaron y calentaron a 60 °C durante 24 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea ( DCM/acet ona , relación 5:1 con 1% MeOH) para proporcionar 462 mg del compuesto del título. EM (ESP) : 345.1 (M+H) para C14H24 4O6 H RMN d: 1.03 (m, 2H); 1.44 (s, 9H); 1.73 (d, 2H); 2.85 (t, 2H) ; 3.45 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.92 (d, 2H); 6.94 (d, 1H) ; 8.72 (s, 1H) ; 10.48 (s, 1H) .
Intermediario 158: 6-bromopiridina-2-carboxilato de metilo Ácido 6-bromopicolínico (411 mg, 2.03 mmol) se hizo en mezcla espesa en MeOH anhidro (6 mi) . Se concentró el ácido sulfúrico (0.3 mi) se agregó y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h. EtOAc se agregó, seguido por una solución saturada de bicarbonato de sodio. 218 Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con agua, se secaron sobre MgSC>4, y se concentraron para secado. El éstex crudo (313 mg) se usó sin purificación adicional. EM (ESP) (M, MH+2) 216, 218 para C7H6N02 Intermediario 159: 5-bromotiofen-2-carboxilato de metilo Este se hizo del ácido carboxilico correspondiente como se describe en el Intermediario 158. EM (APCI) (M, MH+2) 221, 223 para C5¾Br02S Intermediario 160 : 5-{4- [ (tert-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il} -1 , 3 , 4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo TEA (0.20 mi, 1.34 mmol), para cloruro de toluensulfonilo (255 mg, 1.34 mmol), [ 2 - ( { 4 - [ ( tert -butoxicarbonil) amino ] piperidin- 1 -il } carbonil ) idrazino] (oxo) acetato de metilo (Intermediario 157) (460 mg, 1.34 mmol) y DCM (8 mi) se combinaron y agitaron durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM (150 mi) y se lava con agua (10 mi) . La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea ( DCM/acet ona , relación 8:1 con 1% MeOH) para proporcionar 342 mg del compuesto del título. 219 EM (ESP) : 326.9 ( +H) para C1 H22N4O5 1H RMN d: 1.46 (s, 9H) ; 1.50 (m, 2H) ; 1.89 (d, 2H) ; 3.29 ( t , 2 H ) ; 3.57 ( m , 1H) ; 3.92 ( d , 2 H ) ; 3.95 (s, 3 H ) ; 7.02 (d, 1H) . Intermediarios 161 y 162 Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al Intermediario 98 partiendo de acetoacetato de etilo y los SM enlistados. El material crudo resultante se usó sin purificación adicional.
Intermediarios 163-165 Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Intermediario 97 partiendo de pirimidinoles listados. El material crudo resultante se usó sin purificación adicional. 220 Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al Intermediario 99 partiendo de piperidin-4- ilcarbamato de tert-butilo y los SM enlistados. Intermediario Compuesto M/Z 1H RMN SM Intermediario [l-(2- 332 4-cloro-2- de 166 ciclopropil-6- ciclopropil-6- metilpirimidin- metilpirimidina 4-il) piperidin- ( intermediario 4-il] carbamato 163) de tert-butilo 221 Intermediario Compuesto M/Z 1H RMN SM Intermediario [l-(2- 334 1.23 <d, 6H); 4-Cloro-2- 167 isopropil-6- 1.4 (s, 9H); isopropil-6- metilpirimidin- 2.26 (s, 3H); metilpirimidina 4-il ) piperidin- 3.20 (q, 1H); ( intermediario 4-il] carbamato 3.09 (m, 2H); 164) de tert-butilo 3.43 (m, 2H); 3.67 (m, 3H); 4.46 (m, 2H); 6.56 (s, 1H) 7.1 (d, 1H) Intermediario [1- (2-tert- 349 1.33 (s, 9H); 2-tert-butil-4- 168 butil-6- 1.44--1.51 (s, cloro-6- metilpirimidin- 9H); 1.89 (m, metilpirimidina 4-il) piperidin- 2H) ; 2.35 (s, ( intermediario 4-il] carbamato 3H); 3.09 (m, 165) de tert-butilo 2H); 3.43 (s, 2H); 3.67 (m, 1H); 4.46 (m, 2H); 6.64 (sr 1 H), 6.9 (d, 1 H) 222 Intermediarios 169-171 Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al Intermediario 100 partiendo de los SM enlistados.
Intermediario Compuesto /Z SM Intermediario Ácido 6-{4-[(tert- 363 [1- (2-ciclopropil-6- 169 butoxicarbonil) amino] metilpirimidin-4- piperidin-l-il }-2- il) piperidin-4- ciclopropilpirimidin- il]carbamato de 4-carboxilico tert-butilo (intermediario 166) Intermediario Ácido 6-{4-[(tert- 364 [1- (2-isopropil-6- 170 butoxicarbonil) amino] metilpirimidin-4- piperidin-l-il } -2- il ) piperidin-4- isopropilpirimidin-4- il]carbamato de carboxilico tert-butilo (intermediario 167) Intermediario Ácido 6-{4- [ (tert- 378 [1- (2-tert-butil-6-171 butoxicarbonil ) amino] metilpirimidin-4- piperidin-l-il } -2- il) iperidin-4- tert-butilpirimidin- iljcarbamato de 4-carboxilico tert-butilo (intermediario 168) 223 Intermediarios 172-174 Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al Intermediario 70 partiendo de los SM enlistados.
Intermediario Compuesto M/Z SM Intermediario Sal de clorohidrato 263 Ácido de 6-{4-[(tert- 172 del ácido 6- (4- butoxicarbonil) aminopiperidin-l-il) - amino] piperidin-1- 2- il}-2- ciclopropilpirimidin- ciclopropilpirimidin- 4-carboxílico 4-carboxilico (intermediario 169) Intermediario Sal de clorohidrato 264 Ácido de 6-{4-[(tert- 173 del ácido 6- (4- butoxicarbonil ) aminopiperidin-l-il) - amino] piperidin-1- 2-isopropilpirimidin- il}-2- 4-carboxilico isopropilpirimidin-4- carboxilico (intermediario 170) Intermediario Sal de clorohidrato 278 Ácido de 6-{4-[(tert- 174 del ácido 6- (4- butoxicarbonil ) aminopiperidin~l-il ) - amino] piperidin-1- 2-tert- il}-2-tert- butilpirimidin-4- butilpirimidin-4- carboxilico carboxílico (intermediario 171) 224 Intermediarios 175-195 Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al Intermediario 16 partiendo de piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo y los materiales de partida haloheteroarilos enlistados abajo (comercialmente disponibles salvo que se establezca de otra manera) .
Intermediario Compuesto M/Z SM Intermediario 2-{4-[ (tert- 409 2-cloro-3-ciano-6- 175 butoxicarbonil) metilisonicotinato de amino] piperidin-1- etilo il}-3-ciano-6- metilisonicotinato de etilo Intermediario [l-(3- 303 2-cloronicotinonitrilo 176 cianopiridin-2- il) iperidin-4- il] carbamato de tert-butilo Intermediario ( l-quinolin-2- 328 2-cloroquinolina 177 ilpiperidin-4- il) carbamato de tert-butilo Intermediario Compuesto M/Z SM Intermediario [1- ( 6-metoxi-3- 353 2-cloro-6-metoxi~3-178 nitropiridin-2- nitropiridina il) iperidin-4- il] carbamato de tert-butilo Intermediario [1- (4-acetil-6- 353 1- (2, 6-dicloropiridin-179 cloropiridin-2- 4-il) etanona il) piperidin-4- (Intermediario 48) il] carbamato de tert-butilo Intermediario {l-[6- 346 2-cloro-6-180 ( trifluorometil) (trifluorometil ) piridin-2- piridina il] piperidin-4- 11} carbamato de tert-butilo Intermediario {l-[3- 391 2-cloro-6-181 (aminocarbonil) -6- (trifluorometil ) (trifluorometil) nicotinamida piridin-2-il] piperidin-4-il } carbamato de tert- butilo 226 Intermediario Compuesto M/Z SM Intermediario { 1- [3-ciano-6- 371 2-cloro-6- 182 (trifluorometil) (trifluorometil) piridin-2-il] nicotinonitrilo piperidin-4-il } carbamato de tert- butilo Intermediario [1- (3- 313 2 , 3-dicloropiridina 183 cloropiridin-2- il) piperidin-4- il] carbamato de tert-butilo Intermediario [l-(4- 303 2-cloroisonicotino 184 cianopiridin-2- nitrilo il ) piperidin-4- il] carbamato de tert-butilo Intermediario {l-[5~ 347 2-cloro-5- 185 (triflúo ornetil) (trifluorometil) piridin-2-il] piridina piperidin-4-il } carbamato de tert- butilo 227 Intermediario Compuesto M/Z SM Intermediario U-[5- 321 6-cloronicotinamida 186 (aminocarbonil) piridin-2- il] piperidin-4- il}carbamato de tert-butilo Intermediario [l-(6- 357 2, 6-dibromopiridina 187 bromopiridin-2- il) piperidin-4- il]carbamato de tert-butilo Intermediario Ácido de 6-{4- 357 ácido de 2,6-188 [ (tert- dicloronicotínico butoxicarbonil) amino] piperidin-1- il}-2- cloronicotinico Intermediario ( l~pirimidin-2- 278 2-cloropirimidina 189 ilpiperidin-4- il)carbamato de tert-butilo 228 Intermediario Compuesto M/Z SM Intermediario 2-{4-[ (tert- 349 2-cloro-6-190 butoxicarbonil ) metilpirimidin-4- amino] piperidin-1- carboxilato de metilo il}-6- metilpirimidin-4- carboxilato de cmtilo Intermediario [1- (7H-purin-6- 318 6-cloro-7H-purina 191 il ) piperidin-4- il] carbamato de tert-butilo Intermediario 6-{4- [ (tert- 270 2, 6-dicloropirimidin-192 butoxicarbonil ) 4-carboxilato de amino] iperidin-1- metilo il}-2- cloropirimidin-4- carboxilato de metilo Intermediario [1- (6~cloro-4- 468 2, 5-dicloro-N- (2-193 { t (2-morfolin-4- morfolin-4-il-etil) - iletil) amino] isonicotinamida carbonil }piridin- (intermediario de 40) 2-il ) iperidin-4- il] carbamato de tert-butilo 229 Intermediario 196: 2 , 6-dicloro-N- (3-morfolin-4-il-propil) -isónicotinamida El compuesto del titulo se preparó por el procedimiento de Intermediario 40 desde 3-morfolin-4-il-propan-l-amina y ácido 2, 6-dicloroisonicotínico (ambos comercialmente disponibles) . EM (ES) (M+H) : 318 para Ci3Hi7C12N302 230 Intermediarios 197-220 Los siguientes compuestos se prepararon de una manera análoga al Intermediario 70 desde los SM enlistados abajo. El material crudo resultante se usó sin purificación adicional.
Intermediario Compuesto M/Z SM Intermediario Sal de clorohidrato 253 [1- (4-acetil-6- 197 de l-[2-(4- cloropiridin-2- aminopiperidin-1- il) piperidin-4- il) -6-cloropiridin- 1] carbamato 4-il] etanona (Intermediario 179) Intermediario Sal de clorohidrato 246 {l-[4- 198 de 2-(4- (aminocarbonil) -6- aminopiperidin-1- cianopiridin-2-il] il) -6- piperidin-4- cianoisonicotinamida il} carbamato de tert- butilo (Intermediario 42) Intermediario Sal de clorohidrato 308 2-{ 4- [ (tert- 199 de 2-(4- butoxicarbonil ) aminopiperidin-1- amino] piperidin-1- il) -3-ciano-6- il } -3-ciano-6- metilisonicotina o metilisonicotinato de de etilo etilo (Intermediario 175) 231 Intermediario Compuesto /Z SM Intermediario Sal de clorohidrato 202 [1- ( 3-cianopiridin-2- 200 de 2-(4- il) piperidin-4- aminopiperidin-l-il) il] carbamato de tert- nico~inonitrilo butilo (Intermediario 176) Intermediario Sal de clorohidrato 228 (l-quinolin-2- 201 de l-Quinolin-2- ilpiperidin-4-il) ilpiperidin-4-amina carbamato de tert- butilo (Intermediario 177) Intermediario Sal de clorohidrato 253 [1- ( 6-metoxi-3- 202 de 1- ( 6-metoxi-3- nitropiridin-2- nitropiridin-2- il) piperidin-4- il) piperidin-4-amina il] carbamato de tert- butilo (Intermediario 178) Intermediario Sal de clorohidrato 237 1- ( 6-cloro-4- 203 de 2-(4- cianopiridin-2- Aminopiperidin-1- il) piperidin-4- il) -6- ilcarbamato de tert- cloroisonicotino butilo (Intermediario nitrilo 53) 232 Intermediario Compuesto M/Z SM Intermediario Sal de cloro idrato 246 {l-[6- 204 de l-[6~ (trifluorometil) (Trifluorometil) piridin-2-il] piridin-2-il] piperidin-4-il } piperidin-4-amina carbamato de tert- butilo (Intermediario 180) Intermediario Sal de clorohidrato 291 {l-[3- 205 de 2-(4- (aminocarbonil) -6- aminopiperidin-1- (trifluorometil) il) -6- piridin-2- (trifluorometil) il] piperidin-4-il } nicotinamida carbamato de tert- butilo (Intermediario 181) Intermediario Sal de clorohidrato 271 { 1- [ 3-ciano-6- 206 2- (4-Aminopiperidin- (trifluorometil) 1-il) -6- piridin-2-il] (trifluorometil) piperidin-4-il } nicotinonitrilo carbamato de tert- butilo (Intermediario 182) 233 Intermediario Compuesto M/Z SM Intermediario Sal de clorohidrato 213 [1- (3-cloropiridin- 207 de l-(3- 2-il) piperidin-4- cloropiridin-2- il] carbamato de il) piperidin-4-amina tert-butilo (Intermediario 183) Intermediario Sal de clorohidrato 202 [1- (4-cianopiridin- 208 de 2- (4- 2-il) piperidin-4- Aminopiperidin-l-il) il] carbamato de isonicotinonitrilo tert-butilo (Intermediario 184) Intermediario Sal de clorohidrato 247 {l-[5- 209 de l-[5- (trifluorometil) (trifluorometil ) piridin-2- piridin-2- il] piperidin-4- il] piperidin-4-amina il} carbamato de tert-butilo (Intermediario 185) Intermediario Sal de clorohidrato 221 {l-[5- 210 de 6- (4- (aminocarbonil) aminopiperidin-l-il) piridin-2- nicotinamida il] piperidin-4-il } carbamato de tert- butilo (Intermediario 186) 234 Intermediario Compuesto M/Z SM Intermediario Sal de clorohidrato 257 [1- ( 6-bromopiridin-2-211 de l-(6- il) iperidin-4- Bromopiridin-2- il] carbamato de il) piperidin-4-amina tertu-butilo (Intermediario 187) Intermediario Sal de clorohidrato 213 [1- ( 6-cloropiridin-2-212 de [l-(6- il) iperidin-4- Cloropiridin-2- il] carbamato de tert- il) piperidin-4- butilo (Intermediario il] amina 66) Intermediario Sal de clorohidrato 257 Ácido 6-{ 4- [ (tert-213 del ácido 6- (4- butoxicarbonil) amino] aminopiperidin-1- piperidin-l-il } -2- il)-2- cloronicotínico cloronicotínico (Intermediario 188) Intermediario Sal de clorohidrato 278 (l-pirimidin-2-214 de l-Pirimidin-2- ilpiperidin-4-il ) ilpiperidin-4- amina carbamato de tert- butilo (Intermediario 189) 235 Intermediario Compuesto M/Z SM Intermediario Sal de clorohidrato 249 2-{ - [ (tert- 215 de 2-(4- butoxicarbonil) aminopiperidin-1- amino] piperidin-l- il) -6- il } -6-metilpirimidin- metilpirimidin-4- 4-carboxilato de carboxilato de metilo (Intermediario metilo 190) Intermediario Sal de clorohidrato 218 [1- (7H-purin-6- 216 de 1- (7H-Purin-6- il) piperidin-4- il) piperidin-4-amina il] carbamato de tert- butilo (Intermediario 191) Intermediario Sal de clorohidrato 270 6-{ 4- [ (tert- 217 de 6-(4- butoxicarbonil) amino] aminopiperidin-1- piperidin-l-il } -2- il) -2- cloropirimidin-4- cloropirimidin-4- carboxilato de metilo carboxilato de (Intermediario 192) metilo 236 Intermediario Compuesto M/Z SM Intermediario Sal de clorohidrato 368 [1- (6-cloro-4-{l- [ (2- 218 de 2-(4- raorfolin-4-iletil) Aminopiperidin-1- amino] carbonil } il) -6-cloro- (2- piridin-2- morfolin-4-iletil) il) piperidin-4- isonicotinamida il] carbamato de tert- butilo (Intermediario 193) Intermediario Sal de clorohidrato 381 [1- (6-cloro-4-{ [ (3- 219 de 2-(4- morfolin-4-ilpropil) aminopiperidin-1- amino] carbonil} il) -6-cloro-N (3- piridin-2- orfolin-4-ilpropil) il) piperidin-4- isonicotinamida il] carbamato de tert- butilo (Intermediario 194) Intermediario Sal de clorohidrato 315 [1- (6-cloro-4-{ [2- 220 de 2-{ [2- (metilamino) -2- aminopiperidin-1- oxoetil] tio Jpiridin- il) -6-cloropiridin- 2-il) iperidin-4- 4-il] tio}-N- il] carbamato de tert- metilacetamida butilo (Intermediario 195) 237 Intermediario 221: 2 , 4-dibromo-l , 3-tiazole-5-carboxilato de etilo Una solución de 14 mi de n-butilitio 1.6 N en hexano se agregó lentamente a una solución de diisopropilamina (3.1 mi, 22 mmol) en 80 mi THF frío en baño de hielo seco/acetona bajo una atmósfera inerte. La solución se calentó hasta 0°C y se volvió a enfriar a -70°C. Una solución de 2 , 5-dibromotiazol en 20 mi THF se agregó y la mezcla se agitó durante 30 min antes de agregar cloroformiato de etilo (2.1 mi, 22 mmol) . Después de calentarse a temperatura ambiente, la mezcla se apagó con NsHC03 acuoso y se diluyó con EtOAc. El EtOAc se separó y se lava con agua y salmuera. Al secar (MgS04) y remover el solvente da un aceite que se purificó por cromatografía (1:1 hexanos-DCM seguido por elución de gradiente hasta 100% DCM) para dar 4.5 g de producto como un aceite que se solidifica lentamente. EM (ES) : 316 (M+H) ½ RMN (CDC13) d: 1.4 (t, 3H) ; 4.4 (q, 2H) . Intermediario 222 : 4-bromo-2- { 4- [ (tert-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il} -1 , 3-tiazol-5-carboxilato de etilo Una solución de 2, 4-dibromo-l, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermediario 221) (4.5 g, 14.3 mmol), ácido 238 carbámico, 4 -piperidinilo , éster 1 , 1-dimet ilet ilo (2.86 g, 14.3 mmol) , y di i s opropi 1 et i 1 amina (2.6 mi, 14.5 mmol) en 45 mi dioxano se calentó a 100°C durante 4 horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. El EtOñc se separó y se lava con salmuera. Al secar (MgS04) y remover el solvente da un aceite que se procesa por cromatografía en gel de sílice (1:1 hexanos-DCM seguido por elución de gradiente a 100% DCM y luego hasta 8% MeOH en DCM) para dar 2.1 gm de producto. EM (ES) : 378, 380 (M+H) 1H RMN 5 : 1.24 (t, J=7.06Hz, 3H) ; 1.33-1.47 (m, 11H) ; 1.80 (s, 2H) ; 3.13-3.31 (m, 2H) ; 3.54 (s, 1H) ; 3.83 (s, 2H) ; 4.19 (q, J=7.10Hz, 2H) ; 6.95 (d, J=7.91 Hz, 1H) Intermediario 223 : 2-{4- [ (tert-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il} -4-ciano-l , 3-tiazol-5-carboxilato de etilo Una solución de 4~bromo-2- { 4- [ (tert-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il}-l,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermediario 222) (1.3 g, 2.9 mmol), Zn (CN)2 (250 mg, 2.2 mmol), ' tris ( dibencilidinaceet ona ) dipaladio (0) (125 mg, 0.13 mmol) y 1 , 1 ' -bis ( di fenil fo s fino ) ferroceno (151 mg, 13 mmol) en 20 mi DMF bajo argón se calentó a 130CC durante 1 hora en un reactor de microondas . El 239 solvente se removió y el residuo se tomó en EtOAc y se lava con agua y salmuera. Al secar (MgS04) y remover el solvente da un aceite que se procesó por cromatografía en sílice gel (DC seguido por elución de gradiente a 5% MeOH en DCM) para dar 1.9 g de producto como un sólido amarillo. 1E RMN d: 1.28 (t, J=7.06Hz, 3H) ; 1.31-1.52 (m, 11H); 1.72-1.95 (m, 2HJ ; 3.19-3.33 (m, 2H) ; 3.54 (s, 1H) ; 3.89 (d, J=13.19Hz, 2H); 4.29 (q, J=7.16Hz, 2H); 6.95 (s, 1H) . Intermediario 224 Cloruro de 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 -carbonilo Una solución de ácido 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 -carboxí lico (Intermediario 3) en 50 mi S0C12 se calentó a reflujo durante 30 min. El solvente se removió y el residuo se secó in vacuo. 2? RMN (CDC13) d: 9.0 (s, 1H); 2.4 (s, 3H) . Ejemplos Ejemplo 1: 2 - [ ( 4 - { [ ( 3 , 4 -dicloro-5-metil - lH-pirrol-2 -il) carbonil] amino}piperidin-l-il) metill-l-metil-lH-imidazol-4-ilcarbamato de tert-butilo Una mezcla de clorohidrato de 3 , 4-dicloro-5-met il-N-piper idin- 4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1, 243 mg, 0.777 mmol) y 2-formil-l-metil-lH-imidazol-4-ilcarbamato de tert. butilo 240 ( O03/002567 ) (175 mg, 0.777 mmol) en THF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El triacet oxiborohidruro de sodio (494 mg, 2.33 mmol) luego se agregó en 2 porciones, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y a2C03 acuoso al 10%. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre a2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar 398 mg de un sólido amarillo pálido, 100 mg del cual se disolvió en DMSO y se purificó por CLAR preparativa usando un gradiente de 20-35% CH3CN/H20 (0.1% TFA) para dar la sal TFA del compuesto del titulo. EM (ES-) : 483.30 , 485.37 para CsiHsoCuaNsOs 1ñ RMN d: 1.55 (s, 9H); 1.95 (m, 2H) ; 2.09 (s, 3H); 2.32 (s, 3H) ; 3.18 (m, 2H) ; 3.43 (m, 2H); 3.67 (s, 3H) ; 3.93 (m, 1H); 4.38 (s, 2H) ; 7.36 (d, 1H); 7.99 (s, 1H) ; 11.89 (brs, 1H) . Ejemplo 2j 3 , 4-dicloro-5-metil-N- { 1- [2- (metilsulfonil) pirinLÍdin-4-il]piperidin-4-il}-lH-pirrol-2-carboxamida Una suspensión de 3, 4-dicloro-5-metil-N{ 1- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] piperidin-4-il } -lH-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 306, 200 mg, 0.5 mmol) en DCM anhidro (8 241 mi) se trató con 70% mCPBA (250 mg, 1 mmol) . La solución resultante se agitó bajo nitrógeno durante 1 h luego se diluyó con DCM y se lava con una solución de NaHC03 acuoso al 10%. La porción acuosa se extrajo una vez con DCM, y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre a2SÜ , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar 215 mg de un sólido blanco opaco. El material crudo se purificó por CLAR preparativa usando un gradiente de 20-60% acetonitril/agua (TFA 0.1%) para dar la sal TFA del compuesto del titulo (103.1 mg) . EM (ES-) : 430.11, 432.11 para Ci6Hi9Cl2 503S 2H RMN d: 1.29 (m, 2H); 1.66 (m, 2H) ; 1.92 (s, 3H); 2.94 (m, 2H) ; 3.04 (s, 3H); 3.21 (m, 2H); 3.84 (m, 1H) ; 6.87 (d, 1H); 7.02 (d, 1H); 8.07 (d, 1H); 11.73 (s, 1H) . Ejemplo 3_j 3 , 4 -dieloro-5 -me il-N- {1- [2- (metilsulfinil ) pirimidin- 4 -il] piperidin-4-il } -1H-pirrol-2-carboxamida Una suspensión de 3 , 4 -dicloro-5-metil-N- { 1- [ 2 - (metiltio) pirimidin- 4 -il]piperidin-4-il}-lH-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 306, 114.6 mg, 0.2863 mmol) en DCM anhidro (5 mi) a 0°C se trató con 70% mCPBA (77.6 mg, 0.314 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se apagó con solución Na2SC>3 acuosa 242 al 10%. Las fases se separaron, y la porción acuosa se extrajo con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con solución Na2C03 acuosa diluida y salmuera, se secó sobre a2SC> , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite amarillo pálido que se purificó por CLAR preparativa usando a gradient de 20-60% CH3CN/H20 (TFA 0.1%) para dar la sal TFA del compuesto del titulo (67.0 mg) . EM (ES-) : 414.15, 416.15 para CieHigClz sOzS ?? RMN d: 1.43 (m, 2H); 1.81 (m, 2H); 2.07 (s, 3H) ; 2.69 (s, 3H) ; 3.06 (m, 2H); 4.02 (m, 2H); 4.22 (m, 1H) ; 6.85 (d, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 11.87 (s, 1H) . Ej emplo 4j N- [1- ( 6-Amino-2 -cloropi imidin- 4 -il) iperidin- 4 -il ] -3 , 4 -dicloro-5 -metil -lH-pirrol -2-carboxamida Clorohidrato de 3 , -dicloro-5-metil-N-piperidin- -il - lH-pirro 1 - 2 - carboxamida (Intermediario 1, 500 mg, 1.6 mmol), 4-amino-2 , 6-dicloropirimidina (262 mg, 1.6 mmol), y Et3N (0.45 mi, 3.2 mmol) se combinaron en DMF (15 mi) y calentó a 100°C bajo nitrógeno durante 1 h. Durante el enfriamiento hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con 243 salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite café. Aproximadamente 1 mi DMF se agregó al aceite, seguido por la adición lenta de agua. El resultado de la trituración en un sólido café ligero (212 mg) que se colecta por filtration. 66 mg de este material curdo se purificó por CLAR preparativa usando un gradiente de 20-60% CH3CN/H20 (0.1% TFA) para dar la sal TFA del compuesto del titulo (21 mg) . EM (ES") : 401.12, 403.13, 405.13 para C15H17C13N50 1H RMN d: 1.38 (m, 2H); 1.76 (m, 2H); 2.10 (s, 3H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.94 (m, 1H) ; 4.35 (m, 2H); 5.66 (s, 2H); 6.68 (m, 1H) 7.12 (d, 1H) ; 11.89 (s, 1H) . Ejemplo 5: H- { 1- [ 6- (Acetilamino) -2 -cloropirimidin-4 -il]piperidin-4-il> -3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Clorohidrato de 3 , 4 -dicloro- 5-metil -N-piperidin-4-il-lH~pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1, 280 mg, 0.896 mmol), N- ( 2 , 6-dicloropir imidin- -il ) acetamida (Intermediario 7, 184.5 mg, 0.896 mmol), y TEA (0.25 mi, 1.79 mmol) se combinaron en DMF (6 mi) y se calentaron a 100°C bajo nitrógeno durante 1 h. Durante el enfriamiento hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron, y la porción acuosa se extrajo 244 dos veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar un liquido café (algún DMF todavía se presentó), el cual se trituró con agua. El sólido café ligero resultante (76 mg) se purificó por CLAR preparativa usando un gradiente de 20-60% CH3CN/H20 (0.1 % TFA) para dar la sal TFA del compuesto del titulo (20 mg) . EM (ES-) : 445.14, 447.14, 448.14 para Ci H19C13N602 XH R N d: 1.45 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H) ; 2.01 (s, 3H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.09 (m, 2H); 4.04 (m, 2H); 4.22 (m, 1H) ; 7.15 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 10.67 (s, 1H) ; 11.90 (s, 1H) E em lo 6 : 2-cloro-6-(4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) pirimidin-4-carboxilato de metilo Una solución de 2 , 3-dicloropirimidin- 6-carboxilato de metilo (comercialmente disponible) (0.95 g, 4.6 mmol) en DMF (5 mi) se agregó gota a gota a una solución de clorohidrato de 3 , 4 -dicloro-5 -met il-N-piperidin- 4 -il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1, 0.43 g, 4.6 mmol) y TEA (0.92 g, 9.2 mmol) en DMF (10 mi) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura 245 ambiente. Agua (50 mi) se agregó al agitar la mezcla de reacción y el material que precipitado se colectó y se lava con agua/acetonitrilo (1:1, 15 mi) para dar 1.9 g del compuesto del titulo. Una muestra analítica se purificó por CLAR de fase inversa (gradiente agua/acetonitrilo , 20-95%). EM (ESP): 446.3 (M+H) para Ci7Hi8Ca3 503 ¾ RMN d: 1.73-1.83 (m, 2H) ; 2.14 (d, 2H); 2.39 (s, 3H); 3.40-3.52 (m, 2H); 4.09 (s, 3H) ; 4.30-4.45 (m, 2H) ; 4.60-4.80 (m, 1H); 7.46 (d, 1H) ; 7.60 (s, 1H) ; 12.2 (s, 1H) . Ejemplo 7: ácido de 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2- (m tiltio) pirimidin- -carboxilico Tiometóxido de sodio (0.275 g, 3.94 mmol) se agregó a una solución de 2-cloro-6- (4-{ [ (3, 4~dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6, 0.44 g, 0.99 mmol) en DMF (3 mi) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se apagó por la adición de agua (5 mi) y 1 N HC1 (5 mi), luego se diluyó con EtOAc (100 mi) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró 246 y se concentró bajo vacio. El residuo crudo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (gradiente agua /acetonitrilo , 10-95%) para proporcionar 275 mg del compuesto del titulo. E (ESP) : 444.3 (M+H) para 017??9?12?5033 XH RMN d: 1.40-1.60 (m, 2H); 1.80 (d, 2H); 2.06 (s, 3H) ; 2.39 (s, 3H) ; 3.09 (t, 2H) ; 4.0-4.15 (m, 1H); 4.10-4.50 (m, 2H) ; 5.50-6.50 (br s, 1H); 6.90 (s, 1H) ; 7.11 (d, 1H) ; 11.85 (s, 1H) . Ejemplo 8: 6 - ( 4 - { ( 3 , 4 -diclor?-5-metil-lH-pirrol -2 -il) carbonil] mino }piperidin-l-il) -N-metoxi-2- (metiltio) pirimidin-4 -carboxamida HATÜ (197 mg, 0.52 mmol) se agregó a una solución de TEA (0.14 mi, 1.0 mmol), ácido de 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2- (metiltio ) pirimidin-4 -carboxilico (Ejemplo 7, 230 mg, 0.52 mmol) y cloro idrato de met oxilamina (43 mg, 0.52 mmol) en DMF (3 mi) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se diluyó con EtOAc (50 mi) y agua (10 mi) y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con HC1 1 N (5 mi), solución NaHC03 saturada (5 mi) y salmuera (5 mi) . Las capas acuosas se regresaron extraídas con EtOAc (25 mi) . Las capas 247 orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0,g, se filtraron y se concentraron bajo vacio para dar 400 mg del producto crudo. El cual se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (gradiente agua/acetonitrilo, 20-95%) para dar 200 mg del compuesto del titulo. EM (ESP): 473.3 (M+H) para C18H22CI2N6O3S XH RMN d: 1.42-1.52 (m, 2H) ; 1.80-1.88 (m, 2H) ; 2.10 (s, 3H) ; 2.44 (s, 3H); 3.16 (t, 2H) ; 3.61 (s, 3H) ; 4.00-4.14 (m, 1H) ; 4.20-4.50 (m, 2H) ; 6.94 (s, 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 11.70 (s, 1H) ; 11.90 (s, 1H) . Ejemplo 9j 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-carboxilato de metilo Una solución de 2-cloro-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l~il) pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6, 300 mg, 0.67 mmol) , morfolino (58 mg, 0.67 mmol) y TEA (0.09 mi, 0.67 mmol) en DMF (3 mi) se agitaron a 60 °C bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (75 mi) y agua (10 mi) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar 320 mg del compuesto del titulo. Una muestra analitica se purificó por CLAR de fase inversa (gradiente agua/acetonitrilo, 20-95%) . EM (ESP): 497.4 (M+H) para C21H26CI2N6O4 248 ½ RMN d: 1.40-1.58 (m, 2H) ; 1.81 (d, 2H) ; 2.10 (s, 3H) ; 3.06 (t, 2H) ; 3.58 (br s, 8H) ; 3.75 (s, 3H) ; 3.95-4.10 (m, 1H) ; 4.15-4.40 (m, 2H) ; 6.65 (s, 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 11.90 (s, 1H) .
Ejemplo 10j 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N-metoxi-2- (metilsulfonil) pirimidin-4-carboxamida mCPBA (70%, 104 mg, 0.42 nraiol) se agregó a una suspensión de 6- ( - { [ ( 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N-metoxi-2- (metiltio) pirimidin-4-carboxamida (Ejemplo 8, 100 mg, 0.21 mmol) en DCM (15 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi) , se lava con solución Na2C03 saturada (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa (gradiente agua/acetonitrilo, 15-95%) . EM (ESP): 505.3 (M+H) para C18H22CI2 6O5S 1H RMN d: 1.45-1.62 (m, 2H) ; 1.88 (d, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.15-3.35 (m, 2H) ; 3.33 (s, 3H) ; 3.66 (s, 3H) ; 4.02-4.18 (m, 2H) ; 4.45-4.70 (m, 1H) ; 7.18 (d, 1H) ; 7.40 (s, 1H) ; 11.91 (s, 1H) ; 11.98 (s, 1H) . Ejemplo 11: 2-Cloro-6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N-me.oxipirimidin-4-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 partiendo del ácido 2-cloro-6- ( 4- 249 { [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) pirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 32) y clorohidrato de metoxilamina . EM (ESP): 461.2 (M+H) para C17H19C13N603 1H RMN d: 1.45-1.59 (m, 2H) ; 1.89 (d, 2H) ; 2.15 (s, 3H) ; 3.12-3.30 (m, 2H) ; 3.65 (s, 3H) ; 4.04-4.17 (m, 2H) ; 4.35-4.62 (m, 1H) ; 7.20 (df 1H) ; 7.26 (s, 1H) ; 11.95 (s, 2H) . Ejemplo 12j 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piper din-l-il) -N-me-boxi-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 partiendo del ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il ) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-morpholin-4-ilpirimidin-4-carboxilico (Ejemplo 310) y clorohidrato de metoxilamina. EM (ESP): 512.4 (M+H) para C2iH27Cl2 70 xti RMN d: 1.40-1.65 (m, 2H) ; 1.81 (d, 2H) ; 2.10 (s, 3H) ; 3.03 (t, 2H) ; 3.50-3.70 (m, 8H) ; 3.62 (s, 3H) ; 3.90-4.10 (m, 1H) ; 4.15-4.32 (m, 2H) ; 6.57 (s, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 11.61 (s, 1H) ; 11.90 (s, 1H) . Ejemplo 13: 2-Cloro-6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) iperidin-l-il) - (2-morfolin-4-iletil)pirimidin-4-carboxamida Una solución de 2-cloro-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) pirimidin-4- 250 carboxilato de metilo (Ejemplo 6: 380 mg, 0.85 mmol) , 2-morfolin-4-iletanamina (222 mg, 1.70 mmol) y TEA (0.12 mi, 0.85 mmol) en D F (3 mi) se agitaron a 60°C bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (75 mi) y agua (10 mi) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacio. La purificación por CLAR de fase inversa (gradiente agua/acetonitrilo, 5-95%) proporciona 110 mg del compuesto del titulo. EM (ESP) : 544.5 (M+H) para C22H28C13N703 ½ RMN d: 1.40-1.55 (m, 2H) ; 1.88 (d, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 2.95-3.30 (m, 6H) ; 3.40-3.65 (m, 6H) ; 3.70-4.50 (m, 5H) ; 7.18 (d, 1H) ; 7.26 (s, 1H) ; 8.86 (t, 1H) ; 11.94 (s, 1H) . Ejemplo 14: ácido de 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- (metilsulfonil)pirimidin-4-carboxílico mCPBA (70%, 164 mg, 0.67 mmol) se agregó a una suspensión de ácido 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- (metiltio) pirimidin-4-carboxilico (Ejemplo 7, 151 mg, 0.34 mmol) en DCM (15 mi) a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. La mezcla se permitió calentar lentamente a temperatura ambiente durante un periodo de 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa 251 (gradiente agua/acetonitrilo, 5-95%) para proporcionar 32 mg del compuesto del titulo. E (ESP): 476.1 (M+H) para C17H19C12N505S ¾ RMN d: 1.45-1.59 (m, 2H) ; 1.89 (d, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.10-3.30 (m, 2H) ; 3.27 (s, 3H) ; 4.00-4.15 (m, 2H) ; 4.48-4.70 (m, 1H) ; 7.18 (d, 1H) ; 7.46 (s, 1H) ; 11.92 (s, 1H) ; 13.80 (s, 1H) . Ejemplo 15j 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N-metoxi-2- (metilsulfinil) pirimidin-4-carboxamida mCPBA (70%, 86 mg, 0.35 mmol) se agregó a una suspensión de 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il ) -N-metoxi-2- (metiltio) irimidin-4-carboxamida (Ejemplo 8, 166 mg, 0.35 mmol) en DCM (12 mi) a 0°C y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi) , se lava con solución NazSC>3 (5%, 10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo vacio. La purificación por CLAR de fase inversa (gradiente agua/acetonitrilo, 10-95%) da 45 mg del producto del titulo. EM (ESP): 489.1 (M+H) para C18H22CI2N6O S ¾ RMN d: 1.40-1.60 (m, 2H) ; 1.88 (d, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 2.84 (s, 3H) ; 3.21 (t, 2H) ; 3.64 (s, 3H) ; 4.00-4.15 (m, 2H) ; 4.40-4. 80 (m, 1H) ; 7.18 (d, 1H) ; 7.25 (s, 1H) ; 11.91 (s, 2H) . 252 Ejemplo 16: ácido de 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- [ (2-hidroxietil) tio] pirimidin-4-carboxilico Una suspensión de 2-cloro-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6, 150 mg, 0.34 mmol), 2-mercaptoetanol (31 mg, 0.40 mmol) y carbonato de potasio (139 mg, 1.01 mmol) en DMF (3 mi) se agitaron a 65 °C bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (75 mi) y 1 N HC1 (3 mi) . La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se concentró bajo vacio. La purificación del residuo por CLAR de fase inversa (gradiente agua/acetonitrilo, 10-95%) da 39 mg del compuesto del titulo. EM (ESP): 474.2 (M+H) para C18H2iCl2 504S ¾ RMN d: 1.40-1.55 (m, 2H) ; 1.83 (d, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.07-3.20 (m, 4H) ; 3. 52-3.62 (m, 2H) ; 4.00-4.40 (m, 5H) ; 7.00 (s, 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 11.90 (s, 1H) . Ejemplo 17j 6-(4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- [ (2- idroxietil) tio] irimidin-4-carboxilato El compuesto del titulo también se aisló del Ejemplo 16. EM (ESP): 488.2 (M+H) para C19H23CI2N5O4S 1H RMN d: 1.40-1.55 (m, 2H) ; 1.84 (d, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.05-3.22 (m, 4H) ; 3.56 (t, 2H) ; 4.00-4.40 (m, 4H) ; 7.00 (s, 253 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 11.91 (s, 1H) . Ejemplo 18: 2-Cloro-6- (4- { [ (4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isónicotinamida Diisopropiletilamina (0.34 ml , 2.0 mmol), EDC (0.121 g, 0.63 mmol) y ???? (0.086 g, 0.63 mmol) se agregaron a una solución agitada de ácido 4-cloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 8, 0.1 g, 0.63 mmol) en DMF (2 ml ) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 15 minutos luego una solución de clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il) - 6-eloroi sonicotinamida (Intermediario 70, 0.19 g, 0.75 mmol) en 3 ml de DMF se agregó. La reacción se concentró después de 2 horas y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2) , las capas orgánicas se lavaron con HC1 1 N, agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (gradiente agua/acetonitrilo, 20-95%) para dar el producto del título como un sólido blanco. EM (ES) : 396 (M+l) para Ci7Hi9C12N502 1H RMN d: 1.46 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H) ; 2.13 (s, 3H) ; 3.04 (t, 2H) ; 4.03 (m, 1H) ; 4.25 (m, 2H) ; 6.74 (s, 1H) ; 6.97 (s, 1H) ; 7.19 (s, 1H) ; 7.69 (m, 2H) ; 8.15 (s, 1H) ; 11.59 (brs, 1H) 254 Ejemplo 19j 2- (4-{ [ (4-Bromo-5-etil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6-cloroisonÍGotinamida Diisopropiletilamina (0.28 mi, 1.64 mmol) , EDC (0.088 g, 0.46 mmol) y HOAT (0.063 g, 0.46 mmol) se agregaron a una solución agitada de ácido 4-bromo-5-etil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 10, 0.1 g, 0.46 mmol) en DMF (1.5 mi) a temperatura ambiente. La solución restante se agitó durante 30 mins y una solución de clorohidrato de 2- ( 4 -aminopiperidin- 1-il ) - 6-cloroisonicotinamida (Intermediario 70, 0.14 g, 0.55 mmol) en 3 mi de DMF se agregó. La reacción se agitó durante la noche, luego se concentró bajo vacio y el residuo se dividió entre agua y EtOAc . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HC1 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre MgSC>4 y se concentraron bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado como un sólido blanco . EM (ES) : 456 (M+l) para Ci8H2iBrCIN502 ½ RMN d: 1.09 (t, 3H) ; 1.47 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H) ; 3.04 (t, 2H) ; 3.30 (q, 2H) ; 4.03 (m, H) ; 4.25 (m, 2H) ; 6.79 (s, 1H) ; 6.97 (s, 1H); 7.19 (s, 1H) ; 7.69 (s, 1H) ; 7.76 (d, 1H) ; 8.15 (s, 1H) ; 11.64 (brs, 1H) 255 Ejemplo 20: 2-Cloro-6- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isonicotinamida Diisopropiletilamina (0.063 mi, 0.37 mmol), EDC (0.095 g, 0.31 mmol) y HOAT (0.042 g, 0. 31 mmol) se agregaron a una solución agitada de ácido 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 3, 0.060 g, 0.31 mmol) en DMF (1.0 mi) a temperatura ambiente. La solución restante se agitó durante 30 minutos y una solución de clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il ) -6-cloroisonicotinamida (Intermediario 70, 0.096 g, 0.37 mmol) en 1 mi de DMF se agregó. La reacción se agitó durante la noche, luego se concentró bajo vacio y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 1 N HC1, agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado como un sólido blanco (40 mg) . EM (ES) : 431 (M+l) para Ci7Hi8Cl3N502 XH RMN d: 1.56 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) 2.17 (s, 3H) ; 3.11 (t, 2H) ; 4.10 (m, 1H) ; 4.25 (m, 2H) ; 6.97 (s, 1H) ; 7.18 (s, 1H) ; 7.23 (d, 1H) 7.69 (s, 1H) ; 8.14 (s, 1H) ; 11.95 (s, 1H) Ejemplo 21: 2-Cloro-6- (4- { [ (4-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isonicotinamida Diisopropiletilamina (0. 1 mi, 0.56 mmol), EDC (0.09 g, 0.46 mmol) y HOAT (0.064 g, 0.46 mmol) se agregaron a una 256 solución agitada de ácido 4-ciano~5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 13, 0.07 g, 0.47 mmol) en DMF (1.5 mi) a temperatura ambiente. La solución restante se agitó durante 30 minutos y una solución de clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il ) -6-cloroisonicotinamida (Intermediario 70, 0.16 g, 0.56 mmol) en 1 mi de DMF se agregó. La reacción se agitó durante la noche, luego se concentró bajo vacio y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HC1 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre MgS0 y se concentraron bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado como un sólido blanco (13 mg) . EM (ES) : 387 (M+l) para C18HigClNs02 ½ RMN d: 1.48 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) ; 2.31 (s, 3H) ; 3.05 (t, 2H); 4.04 (m, 1H) ; 4.26 (m, 2H) ; 6.98 (s, 1H) ; 7.03 (s, 1H) ; 7.19 (s, 1H) ; 7.69 (s, 1H) ; 7.98 (d, 1H) ; 8.15 (s, 1H) ; 12.23 (s, 1H) Ejemplo 22 : 2-Cloro-6- (4- { [ (4-cloro-5-etil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isonicotinamida El compuesto del título se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 18 al acoplar clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il) -6-cloroisonicotinamida ( Intermediario 70) con ácido 4-cloro-5~etil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 71) . 257 EM (ES) : 410 (M+l) para C18H2iCl2 502 ¾ RMN d: 1.10 (t, 3H) ; 1.45 (m, 2H) ; 1.83 (m, 2H) ; 2.54 (q, 2H) ; 3.04 (t, 2H) ; 4.03 (m, 1H) ; 4.27 (m, 2H) ; 6.73 (d, 1H) ; 6.97 (s, 1H) ; 7.19 (s, 1H) ; 7.69 (s, 1H) ; 7.76 (d, 1H) ; 8.15 (s, 1H) ; 11.57 (s, 1H) Ejemplo 23j 2-Cloro-6- (4-{ [ (3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isonicotinamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 18 usando clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il ) -ß-cloroisonicotinamida (Intermediario 70) y ácido 3, 5-dimetil-lH-pirrol-2~carboxílico (comercialmente disponible) . EM (ES) : 476 (M+l) para Ci8H22ClN502 ½ RMN d: 1.46 (m, 2H) ; 1.87 (m, 2H) ; 2.13 (s, 3H) ; 2.19 (s, 3H) ; 3.09 (t, 2H) ; 4.03 (m, 1H) ; 4.23 (m, 2H) ; 5.63 (s, 1H) ; 6.97 (s, 1H) ; 7.00 (d, 1H) ; 7.19 (s, 1H) ; 7.69 (s, 1H) ; 8.15 (s, 1H) ; 10.69 (s, 1H) Ejemplo 24: 2-Cloro-6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-etil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isonicotinamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 18 al acoplar clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il) -6-cloroisonicotinamida (Intermediario 70) con ácido de 3 , 4~dicloro~5-etil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 73) . EM (ES) : 446 (M+l) para Ci8H2oCl2 502 258 ½ RMN 8: 1.12 (t, 3H) ; 1.56 (m, 2H) ; 1.87 (m, 2H) ; 2.56 (q, 2H) ; 3.11 (t, 2H) ; 4.06 (m, 1H) ; 4.24 (m, 2H) ; 6.97 (s, 1H) ; 7.18 (s, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.69 (s, 1H) ; 8.14 (s, 1H) ; 11.92 (s, 1H) Ejemplo 25: 2-Cloro-6- (4-{ [ (3-etil-4 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isonicotinamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 18 al acoplar clorohidrato de 2-(4~ aminopiperidin-l-il) -6-cloroisonicotinamida (Intermediario 70) con ácido 3-etil-4 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxilico (comercialmente disponible) . EM (ES) : 404 (M+l) para C2oH26Cl3 502 1H RMN d: 0.97 (t, 3H) ; 1.43 (m, 2H) ; 1.82 (s, 3H) ; 1.90 (m, 2H) ; 2.08 (s, 3H) ; 2.65 (q, 2H) ; 3.07 (t, 2H) ; 3.99 (m, 1H) ; 4.22 (m, 2H) ; 6.96 (s, 1H) ; 7.06 (d, 1H) ; 7.18 (s, 1H) ; 7.68 (s, 1H) ; 8.14 (s, 1H) ; 10.48 (s, 1H) Ejemplo 26: 2-Cloro-6- (4-{ [ (3 , 4-dietil-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) isonicotinamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 18 al acoplar clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il ) -6-cloroisonicotinamida (Intermediario 70) con ácido de 3 , 4-dietil-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (comercialmente disponible) . EM (ES) : 418 (M+l) para C21H28CIN5O2 XH RMN d: 0.94-1.04 (m, 6H) ; 1.43 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H) ; 2.08 259 (s, 3H) ; 2.28 (q, 2H) / 2.63 (q, 2H) / 3.07 (t, 2H) ; 4.08 (m, 1H) ; 4.20 (m, 2H) ; 6.96 (s, 1H) ; 7.07 (d, 1H) ; 7.18 (s, 1H) ; 7.66 (s, 1H); 8.14 (s, 1H) ; 10.51 (s, 1H) Ejemplo 27: 2-Cloro-6- (4- { [ (4-cloro-3 , 5-dimetil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isonicotinamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 18 al acoplar clorohidrato 2-(4-aminopiperidin-l-il ) -6-cloroisonicotinamida ( Intermediario 70) con ácido 4-cloro-3, 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 75) . EM (ES) : 408 (M-l) para C18H21CI2N5O2 XH RMN d: 1.47 (m, 2H) ; 1.87 (m, 2H) ; 2.13 (s, 3H) ; 2.16 (s, 3H) ; 3.10 (t, 2H) ; 4.00 (m, 1H) ; 4.21 (m, 2H) ; 6.96 (s, 1H) ; 7.18 (s, 1H); 7.20 (d, 1H) ; 7.68 (s, 1H) ; 8.14 (s, 1H) ; 11.17 (s, 1H) Ejemplo 28: 2-Cloro-6- (4- { [ (4-ciano-3 , 5-dimet.il-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) isonicotinamida El compuesto del título se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 18 al acoplar clorohidrato de 2-(4-aminopiperidin-l-il ) -6-cloroisonicotinamida (Intermediario 70) con ácido 4-ciano-3, 5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxílico (comercialmente disponible) . EM (ES) : 399 (M-l) para C19H2iClN602 1H RMN 6: 1.48 (m, 2H) ; 1.86 (m, 2H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.28 (s, 3H) ; 3.08 (t, 2H) ; 4.01 (m, 1 H) ; 4.21 (m, 2H) ; 6.96 (s, 1H) 260 7.18 (s, 1H); 7.40 (d, 1H) ; 7.68 (s, 1H) / 8.13 (s, 1H) ; 11.77 (s, 1H) Ejemplo 29j 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1 , 3-tiazol-5-carboxamida Diisopropiletilamina (0.19 ml, 1.12 mmol), EDC (0.098 g, 0.51 mmol) y HOAT (0.070 g, 0.51 mmol) se agregaron a una solución agitada de ácido 3,4-diclo o-5-metil-lH-pirrol-2-carboxí lico (Intermediario 3, 0.1 g, 0.51 mmol) en DMF (1.5 ml ) a temperatura ambiente. La solución restante se agitó durante 30 minutos y clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il ) -1, 3-t iazol-5-carboxamida (Intermediario 81; 0.163 q , 0.62 mmol) se agregó. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrógeno. La reacción se agitó durante la noche, luego se concentró bajo vacio y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con HC1 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo vacio. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (gradiente agua/acetonitrilo, 20-95%) para dar el producto deseado como un sólido blanco (50 mg) . EM (ES) : 402 (M+l) para C15H17C12N502S ¾ RMN d: 1.58 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.17 (t, 261 2H); 3.81 (m, 2H) ; 3.97 (m, 1H) ; 7.07 (brs, 1H) ; 7.20 (d, 1H) ; 7.61 (brs, 1H) ; 7.71 (s, 1H) ; 11.90 (s, 1H) Ejemplo 30j 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-etil-lH-pirrol-2- il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1 , 3-tiazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 29 al acoplar ácido 3, 4-dicloro-5- etil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 73) con clorohidrato de 2- ( -aminopiperidin-l~il) -1, 3-tiazol-5-carboxamida (Intermediario 81). E (ES) : 416 (M+l) para Ci6H19Cl2 502S XH RMN d: 1.11 (t, 3H) ; 1.66 (m, 2H) ; 1.89 (m, 2H) ; 2.56 (q, 2H) ; 3.24 (t, 2H) ; 3.81 (m, 2H) ; 4.06 (m, 1H) ; 7.14 (brs, 1H) ; 7.31 (d, 1H) ; 7.71 (brs, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 11.94 (s, 1H) Ejemplo 31: ácido 6- (4- { [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-cloropirimidin-4-carboxilico Hidróxido de litio (2 M, 4 mi) se calentó hasta 40 °C y una solución de 6-(4-{[(4- bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-cloropirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 73, 0.180 g, 0.394 mmol) en MeOH se agregó. La reacción se agitó a 40°C durante 30 minutos. El MeOH se removió y la solución acuosa se enfrió hasta 0°C y este se hizo ácida con 6 M HC1. La solución ácida se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSC y se concentró para 262 dar un sólido rosa (0.15 g, 86%). Una muestra analítica se purificó por CLAR de fase inversa (acetonitrile/agua (0.1% TFA) , 20-95%) . EM (ES) : 443 (M+l) para C16H17BrClN503 ¾ RMN d: 1.45 (m, 2H) / 1.88 (m, 2H) ; 2.12 (s, 3H) ; 3.17 (m, 2H) ; 3.81 (m, 2H) ; 4.06 (m, 1H) ; 6.79 (s, 1H) ; 7.37 (s, 1H) ; 7.76 (d, 1H) ; 11.67 (s, 1H) Ejemplo 32: ácido de 2-Cloro-6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-p:Lrrol-2-.il) carbonil] amino}piperidin-l-il) pirimidin-4-carboxilico El compuesto del título se sintetizó de 2-cloro-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lHpirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6) por un método análogo al del Ejemplo 31. EM (ES) : 432 (M+l) para Ci6H16Cl3 503 1H RMN d: 1.57 (m, 2H) ; 1.91 (m, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 3.21 (m, 2H) ; 4.11 (m, 1H) ; 4.36 (m, 2H) ; 7.22 (d, 1H) ; 7.33 (s, 1H) ; 11.96 (s, 1H) Ejemplo 33j 6- (4- { [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-cloro-N-metoxipirimidin- -carboxamida El compuesto del título se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 al acoplar ácido de 6- ( - { [ (4-bromo- 5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2-cloropir±midin- -carboxilico (Ejemplo 31) con clorohidrato de 263 metoxilamina (comercialmente disponible) . 1H RMN d: 1.43 (m, 2H) ; 1.85 (m, 2H) ; 2.10 (s, 3H) ; 3.24 (m, 2H) ; 3.16 (t, 3H) ; 4.06 (m, 1H) ; 4.71 (m, 2H) ; 6.79 (s, 1H) ; 7.26 (s, 1H) ; 7.74 (d, 1H) ; 11.65 (s, 1H) ; 11.94 (s, 1H) Ejemplo 3 j 6- (4- { [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N-metoxi-2- (metiltio) pirimidin-4-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 al acoplar ácido de 6- ( 4- { [ ( 4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il ) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- (metiltio) irimidin~4-carboxilico (Ejemplo 35) con clorohidrato de metoxilamina (comercialmente disponible) . EM (ES) : 484 (M+l) para Ci8H23BrN603S XH RMN d: 1.38 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 2.50 (s, 3H) / 3.10 (t, 2H) ; 3.67 (s, 3H) ; 4.03 (m, 1H) ; 4.37 (m, 2H) ; 6.78 (s, 1H) ; 6.95 (s, 1H) ; 7.74 (d, 1H) ; 11.66 (s, 1H) ; 11.75 (s, 1H) Ejemplo 35: ácido de 6- (4-{ [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- (metiltio)pirimidin-4-carboxilico El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 6- (4-{ [ (4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2-cloropirimidin-4-carboxiliato de metilo (Ejemplo 73) 264 por un método análogo al del Ejemplo 7. EM (ES) : 455 (M+l) para Ci7H2oBrN503S ¾ RMN d: 1.44 (m, 2H) ; 1.86 (m, 2H) ; 2.12 (s, 3H) ; 2.46 (s, 3H) ; 3.12 (t, 2H) ; 4.06 (m, 1H) ; 4.36 (m, 2H) ; 6.79 (s, 1H) ; 7.06 (s, 1H); 7.75 (d, 1H) ; 11.67 (s, 1H) ; 11.66 (s, 1H) Ejemplo 36j 6- (4- { [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-cloropirimidin-4-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 al acoplar ácido 6- (4-{ [ (4~bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il ) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-cloropirimidin-4-carboxilico (Ejemplo 31) con 2 M amoniaco en MeOH. EM (ES) : 443 (M+l) para Ci6¾aBrClN602 ½ RMN d: 1.45 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H) ; 2.12 (s, 3H) ; 3.18 (t, 2H) ; 4.06 (m, 1H) ; 4.39 (m, 2H) ; 6.79 (s, 1H) ; 7.30 (s, 1H) ; 7.79 (d, 1H); 7.83 (s, 1H) ; 7.95 (s, 1H) ; 11.68 (s, 1H) Ejemplo 37: 2-Cloro-6- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-1-il) irimidin- -carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 al acoplar ácido 2~cloro-6- ( 4- { [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol~2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) irimidin-4-carboxilico (Ejemplo 32) con 2 M amoniaco en MeOH. EM (ES) : 431 (M+l) para dsH^ClsNgOa 265 XH RMN d: 1.56 (m, 2?) ; 1.90 (m, 2H) ; 2.16 (s, 3H) ; 3.30 (t, 2H) ; 4.12 (m, 1H) ; 4.36 (m, 2H) ; 7.23 (d, 1H) ; 7.30 (s, 1H) ; 7.82 (s, 1H) ; 7.94 (s, 1H) ; 11.97 (s, 1H) Ejemplo 38j 6- (4-{ [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- (metiltio) pirimidin-4-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 al acoplar ácido 6- (4-{ [ (4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- (metiltio) pirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 35) con 2 M amoniaco en MeOH (comercialmente disponible) . EM (ES) : 454 (M+l) para Ci7H2iBrN602S ½ RMN 6: 1.43 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) ; 2.12 (s, 3H) ; 2.46 (s, 3H) ; 3.11 (t, 2H) ; 4.04 (m, 1H) ; 4.45 (brs, 2H) ; 6.78 (s, 1H) ; 7.04 (s, 1H) ; 7.74 (s, 2H) ; 7.93 (s, 1H) ; 11.67 (s, 1H) .
Ejemplo 39j 6- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N,2-dimetoxipirimidin-4-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 partiendo del ácido 6- (4-{ [ (3r 4-dicloro-5-metil~lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2-metoxipirimidin-4-carboxilico (Ejemplo 311) y clorohidrato de metoxilamina . EM (ES) : 457 (M+l) para C18H22C12 604 ?? RMN d: 1.52 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) ; 2.16 (s, 3H) ; 3.17 (t, 266 2H) ; 3.67 (s, 3H) / 3.87 (s, 3H) / 4.09 (m, 1H) ; 4.32 (m, 2H) ; 6.96 (s, 1H); 7.22 (d, 1H) ; 11.81 (s, 1H) ; 11.96 (s, 1H) Ejemplo 40 : 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-etoxi-N-metoxipirimidin- -carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 partiendo de ácido 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l~ il) -2-etoxipirimidin-4-carboxilico (Ejemplo 312) y clorohidrato de metoxilamina . EM (ES) : 471 (M+l) para Ci9H24Cl2N604 ¾ RMN d: 1.28 (t, 3H) ; 1.52 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) ; 2.16 (s, 3H) ; 3.16 (t, 2H) ; 3.66 (s, 3H) ; 4.09 (m, 1H) ; 4.32 (m, 2H) ; 4. 32 (q, 2H) ; 6.95 (s, 1H) ; 7.22 (d, 1H) ; 11.80 (s, 1H) ; 11.96 (s, 1H) Ejemplo 41: 3, -dicloro-N- [1- (4-cloro-6-metoxi-l, 3, 5-triazin-2-il) piperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Una solución de 2, 4-dicloro-6-metoxi-l, 3, 5-triazina (comercialmente disponible) (0.05 g, 0.32 mmol) en DMF (0.5 mi) se agregó a una solución de clorohidrato de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin- -il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1, 0.1 g, 0.32 mmol) y TEA (0.06 g, 0.64 mmol) in DMF (1.5 mi) . La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Durante el trabajo 267 acuoso, algo del producto precipitado y se colectó por filtración por succión. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el producto deseado con una cantidad pequeña de impurezas. EM (ESP) : 419 (M+l) para Ci5H17Cl3 602 XR RMN d: 1.54 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H) ; 2.16 (s, 3H) ; 3.10 (t, 2H) ; 3.88 (t, 3H) ; 4.08 (m, 1H) ; 4.45 (t, 2H) ; 7.25 (d, 1H) ; 12.01 (s, 1H) . Ejemplo 42^: 2- (4- { [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6-cloroisonieotinamida La solución de 4 N HCl/dioxano (10 mi) se agregó a 1- [4- ( aminocarbonil ) -6-cloropiridin-2-il] piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (Intermediario 16, 100 mg, 0.282 ramol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El solvente se removió in vacuo y el dietiléter anhidro (25 mi) se agregó. El solvente se removió in vacuo y el sólido café ligero que resultó se seca bajo vacio durante varias horas. CLEM indica un producto puro sal de clorohidrato de 2 - ( 4 -aminopiperidin-1- il ) - 6-cloroisonicotinamida (EM M+H: 255) . 4-bromo-5-met il-lH-pirrol-2-carboxilato de pentafluorofenilo (Intermediario 17) (104 mg, 0.282 mmol), y N,N-diisopropil etílamina (98 µ?, 0.564 mmol) se 268 agregaron a la sal de clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il ) - 6-cloroisonicotinamida (82 mg, 0.282 mmol) en DMA anhidro (4 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 18 h y se filtró y se purificó por CLAR semi-preparativa usando CH3CN/H20 (0.1% TFA) para dar el compuesto del titulo (28 mg) . EM (ES, M-t-H) : 442 para C17Hi9ClN502 ¾ RMN d: 1.25 (m, 2H) ; 1.62 (m, 2H) ; 1.93 (s, 3H) ; 2.83 (m, 2H) ; 3.88 (m, 1H) 4.29 (m, 2H) ; 6.64 (d, 1H) ; 6.8 (s, 1H) ; 6.99 (s, 1H) ; 7.47 (s, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 7.96 (s, 1H) ; 11.54 (s, 1H) . Ejemplo 43j 2- (4- { [ (4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6-cloroisonicotinato de metilo 4-bromo~5-metíl-lH-pirrol-2-carboxilato de pentafluorofenilo (Intermediario 17, 1.81 g, 4.90 mmol) y TEA (682 µ?, 4.9 mmol) se agregaron a la sal de clorohidrato de 2 - ( 4 -aminopiperidin- 1 -il ) - 6-cloroisonicotinato de metilo (Intermediario 93; 1.5 g, 4.90 mmol) en DMA anhidro (10 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente 18 h luego se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre a2S04 y se concentró bajo vacio. El material sólido se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con mezcla de EtOAc /n-hexano s 269 (7: 3) para dar el compuesto del titulo como un sólido café (1.7 g) . EM (ES , M+H) : 456 para Ci8H2-BrCl 403 1H RMN d: 1.39 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.00 (m, 2H) ; 3.86 (s, 3H) ; 3.99 (m, 1H) 4.23 (d, 2H) ; 6.80 (d, 1H) ; 6.96 (s, 1H); 7.21 (s, 1H) ; 7.73 (d, 1H) ; 11.26 (s, 1H) Ejemplo 44: ácido 2- (4- { [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6-Gloroisonicotínico 2- (4-{ [ (4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -6-cloroisonicotinato de metilo (Ejemplo 43,1.7 g, 3.72 mmol) se disolvió en THF (10 mi) . 2 N hidróxido de litio (10 mi) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se hizo ácida con 1 N HCl y se extrajo con EtOAc (3x50 mi) , se secó sobre a2S0 y se concentró in vacuo. EM (ES, M+H) : 442 para C17Hi8BrN03 ¾ RMN d: 1.29 (m, 2H) ; 1.72 (m, 2H) ; 2.04 (s, 3H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.89 (m, 1H) / 4.13 (d, 2H) ; 6.70 (d, 1H) ; 6.84 (s, 1H) ; 7.10 (s, 1H); 7.65 [d, 1H) ; 11.26 (s, 1H) Ejemplo 45j 2- (4- [ { (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6-cloro-N-metoxiisonicotinamida Ácido 2-(4-{ [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il ) -6-cloroisonicotinico (Ejemplo 44, 150 mg, 0.34 mmol); HATU, (129 mg, 0.34 mmol); 270 HOAT (46.25 mg; 0.34 mmol) ; N, -diisopropil etilamina (116 µ?, 0.68 mmol) se agitaron en DMF anhidro (3 mi) para 30 minutos, clorohidrato de metoxilamina (28.4 mg, 0.340 mmol), N, -diisopropil etilamina (58 µ?, 0.340 mmol) se agregaron. La mezcla se agitó a tmperatura ambiente durante 18 h y la mezcla cruda se filtró, luego se purificó por CLAR semi-preparativa de fase inversa eluyendo con CH3CN/H20 (0.1% TFA) . (23 mg) . EM (ES, M+H) : 472 para Ci8H2iBrClN503 1H RMN d: 1.36 (m, 2H) ; 1.78 (m, 2H) ; 2.08 (s, 3H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.66 (s, 3H) ; 3.96 (m, 1H) ; 4.17 (d, 2H) ; 6.76 (d, 1H) ; 6.82 (s, 1H) ; 7.02 (s, 1 H) ; 7.71 (d, 1H) ; 11.63 (s, 1H) ; 11.92 (s, 1H) Ejemplo 46j 3 , 4-dicloro-N- (1- { 6-cloro-4- [ (1E) -N-hidroxietanimidoil]piridin-2-il}piperidin-4--il) -5-metil-lH-p :rrol-2-carbo_<amida N- [1- (4-Acetil-6-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il] -3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 115) (49 mg, 0.114 mmol) se disolvió en EtOH (2 mi). Piridina (74 µ?, 0.913 mmol) se agregó seguido por clorohidrato de hidroxilamina (63.4 mg, 0.913 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se purificó por CLAR semi-prepartiva de fase inversa eluyendo con CH3CN/H20 (0.1% TEA). (28 mg) . EM (ES, M+H) : 446 para C18H2oCl3N502 271 ¾ RMN d: 146 (m, 2H); 1.83 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 2.15 (s, 3H) ; 3.02 (m, 2H); 3.99 (m, 1H); 4.17 (d, 2H) ; 6.83 (s, 1H); 6.91 (s, 1H) ; 7.20 (s, 1H) ; 11.65 (s, 1H) ; 11.93 (s, 1H) Ej emp1o 47 : N- ( 1 - { - [Amino (hidroxiimino) metil] - 6-cloro-2 -piridinyl 1 -4-piperidinil) -3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida 3 , 4-dicloro-N- [1- (6-cloro-4-cianopiridin-2-il) iperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 95; 150 mg, 0.362 mmol) se disolvió en MeOH (5 mi) y TEA (100 µ? , 0.724 mmol) se agregó. Clorohidrato de hi droxil amina (25.2 mg, 0.362 mmol) se agregó y la mezcla se puso a reflujo durante 1 h. El solvente se removió in vacuo y el precipitado resultante se disolvió en DMSO y se purificó por CLAR s emi -preparativa de fase inversa eluyendo con CH3CN/H20 (0.1% TFA) . (80 mg) . EM (ES, M+H) : 447 para Ci7Hi9Cl3 602 1h RMN d: 1.35 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.06 (s, 3H); 2.94 (m, 2H) ; 3..89 (m, 1H); 4.07 (d, 2H) ; 6.04 (brm, 2H); 6.78 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.13 (d, 1H); 9.98 (s , 1H) ; 11.85 (s, 1H) Ejemplo 48 : 1- [6-Cloro-4- (lH-tetrazol-5-il) piridin-2-il] piperidin-4-il 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxila-bo 3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de l-(6- 272 cloro-4-cianopiridin-2 -il )piperidin-4-ilo (Ej empl o 308 , 64 rag, 0.154 mmol), azida de sodio (12 mg, 0.185 mmol) y cloruro de amonio (8.3 mg , 0.154 mmol) se disolvieron en D F anhidro (2 mi) y la mezcla se calentó a 120°C durante 8 h. La mezcla se filtró y se purificó por CLAR semi-preparativa de fase inversa eluyendo con CH3CN/H20 (0.1% TFA) (48 mg) . EM (ES, M+H) : 456 para Ci7H16Cl3 702 1H R N d: 1.67 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.66 (m, 2H) ; 3.79 (m, 2H); 5.19 (m, 1H); 7.17 (s, 1H) ; 7.39 (s, 1H) ; 12.24 (s, 1H) E emplo 49 : 3 , 4 -dicloro-5-metil-N- [1- ( 1 -metil -5 -nitro-lH-imidazol-2-il) iperidin-4-il ] -lH-pirrol-2-carboxamida TEA (0.26 mi, 1.86 mmol) se agregó a un mezcla de 2-bromo-l-metil-5-nitro-lH-imidazol [G. B. Barlin, J. Chem. Soc. B, 1967, 641; 126 mg, 0.61 mmol,) y clorohidrato de 3 , 4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-?irro1 - 2 - carboxamida (Intermediario 1), 191 mg, 0.61 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (1.5 mi) . Usando un Sintetizador de Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas de modo sencillo a 150°C durante 30 min. EtOAc se agregó y la solución se lavó con agua (2X) . La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo vacio. El material 273 crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 50% EtOAc/hexanos para dar 158 mg del producto del título . EM (ESP) : 401 (MH+) para CisHxeClzNsOa ""¦H-NMR d: 1.73-1.86 (m, 2H) ; 1.97-2.01 (m, 2H) ; 2.25 (s, 3H) ; 3.18 (t, 2H) ; 3.56-3.64 (m, 2H) ; 3.71 (s, 3H) ; 4.08 (m, 1H) ; 7.34 (d, 1H) ; 8.02 (s, 1H) ; 12.19 (s, 1H) . Ejemplo 50: 3 , -dicloro-5-metil-N- [1- (l-metil-4-nitro-lH-imidazol-2-il) piperidin-4-il } -lH-pirrol-2-carboxamida Usando un procedimiento similar a aquel usado en el Ejemplo 52, 30 mg del producto del título se obtuvieron partiendo de 2-bromo-l-metil-4-nitro-lH-imidazol (G. B. Barlin, J. Chem. Soc. B, 1967, 641) . EM (ESP) : 401 (MH+) para Ci5Hi8Cl2N603 1H-NMR d: 1.76-1.86 (m, 2H) ; 1.98-2.01 (m, 2H) ; 2.26 (s, 3H) ; 3.02 (t, 2H) ; 3.42-3.52 (m agua traslapada, 2H) ; 3.65 (s, 3H) ; 4.03 (m, 1H) ; 7.35 (d, 1H) ; 8.28 (s, 1H) ; 12.06 (s, 1H) . Ejemplo 51: (2S) -4- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) pirrolidin-1 , 2-dicarboxila-bo de 1-tert-butilo de 2-metilo Metiléster de N-BOC-trans-4-hidroxi-l-prolina (0.20 g, 0.81 m ) y 3, 4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (base libre de Intermediario 1), 0.16 g, 0.81 mM) se agitaron en 1, 2-dicloroetano (3.5 mi).
Triacetoxiborohidruro de sodio (0.24 g, 1.1 mM) se agregó 274 seguido por ácido acético (0.05 mi) . La reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche luego se diluyó con éter y se lava con 1 N hidróxido de sodio. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un aceite anaranjado.. El aceite se procesó por cromatografía usando EtOAc para dar el producto deseado como un sólido amarillo ligero. EM (ESP) : 503 (MH+) para C22H32Cl2 405 1H-NMR (CDC13) d: 1.39 y 1.45 (2s, 9H, rotámeros); 1.71-1.92 (m, 1H) ; 1.92-2.10 (m, 2H); 2.10-2.34 (m, 5H) ; 2.41-2.61 (m, 1H); 2.67-2.94 (m, 3H); 3.21 (t, 1H) ; 3.71 (s, 3H) ; 3.81-4.01 (m, 2H); 4.19-4.31 (m, t H) ; 6.58 (d, 1H); 9.59 (brs, 1H) . Ejemplo 52: 4 - ( 4 - { [ ( 3 , 4 -dicloro-5-metil- lH-pirrol -2 -il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -1-prolinato de metilo El 2-metil (2S) -4- (4-{ [(3, -dicloro- 5-metil- 1H-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) pirrolidin-1 , 2 -dicarboxilat o de 1-tert-butilo (Ejemplo 51, 0.16 g, 0.32 mM) se agitó en cloruro de hidrógeno 4N en dioxano (4.0 mi) a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla anaranjada se concentró luego se disolvió en una cantidad pequeña de MeOH/DC , se diluyó con DCM, y se lavó con bicarbonato de sodio. La 275 capa orgánica se secó sobre MgSO,}, se filtró y se concentró para dar un sólido anaranjado (0.130 g) . EM (ESP): 403 (MH+) para Cnñ2iCl2N03. "'"H-RMN (CDC13) d: 1.51-1.70 (m, 2H) ; 1.70-1.82 (m, 1H) ; 1.89-2.04 (m, 2H) ; 2.18-2.34 (m, 5H) ; 2.36-2.48 (m, 1H) ; 2.77-3.01 (m, 4H) ; 3.07-3.20 (m, 1H) ; 3.72 (s, 3H) ; 3.77-3.95 (m, 2H) .
Ejemplo 53 : 4- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1-prolina Una solución 2N de hidróxido de litio se calentó hasta 700 C . El 4 - ( 4 - { [ ( 3 , 4 -diclor?-5-metil -??-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il)-l-prolinato de metilo (Ejemplo 52, 0.081 g, 0.20 mM) en acetonitrilo (1.1 mi) y agua (0.4 mi) se agregó a la solución y se agitó a 70°C durante 10 minutos luego a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó cloruro de hidrógeno 1N y una impureza menor se extrajo usando EtOAc . La capa acuosa se liofilizó para dar un sólido anaranjado que se purificó por CLAR eluyendo CH3CN/H2O (0.1% de TFA) . Las fracciones relevantes se colectaron, se concentraron y se liofilizaron para dar el producto deseado como un sólido anaranjado ligero (0.039 g) . EM (ESP) : 389 (MH+) para Ci6H22Cl2 403. ¦""H-RMN (D20) d: 1.80-2.02 (m, 2H) ; 2.11-2.33 (m, 6H) ; 2.85-3.04 (m, 1H) 3.15-3.41 (m, 2H) ; 3.48-3.73 (m, 3H) ; 3.92 (t, 276 1H) ; 4.04-4.20 (m, 2H) ; 4.27 (t, 1H) . Ejemplo 54 : 4-Bromo-5-metil-N- [1- (3-ni ro-2-piridinil) -4-piperidinil] -lH-pirrol-2-carboxamida La sal de clorohidrato 1- (3-Nitropiridin-2-il ) iperidin- 4 -amina (Intermediario 39) (41 mg, 1.35 mmol) y TEA (37 µ? , 1.35 mmol) se agregaron al 4-bromo-5~metil-lH-pi rol-2-carboxilato de pentafluorof enilo (Intermediario 17] : (50 mg, 1.35 mmol) en DMA anhidro (1 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla cruda se filtró y se purificó por CLAR semi-preparativa usando CH3CN/H20 (0.1% de TFA) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (26 mg) . EM (ES) MH+: 410 para Ci6Hi8Br 503. 1R RMN d: 1.25 (m, 2H); 1.53 (m, 2H) ; 1.79 (s, 3H) ; 2.82 (m, 2H) ; 3.43 (m, 2H); 3.74 (m, 1H); 6.4 (d, 1H) ; 6.83 (m, 1H); 7.58 (d, 1H) ; 7.96 (d, 1H) ; 8.16 (d, 1H) ; 11.39 (s, 1H) . Ejemplos 55-69 Los siguientes compuestos se sintetizaron por un método análogo al del Ejemplo 54 partiendo de 4-bromo~5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de pentafluorofenilo (Intermediario 17) y los materiales de partida dados en la tabla de abajo. 277 Ejemplos 55-69: Ejemplo 55: 2- (4-{ [ (4-bromo-5-metil-lH-pirrol -2- il) carbonil] amino} -1-piperidinil) -3-ciano-6-metilisonicotinato de metilo Ejemplo 56: 4-Bromo-N- [1- (3-ciano-2-piridinil) -4-piperidinil] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 57: 4-Bromo-5-metil-N- [1- (2-quinolinil) · -4-piperidinil] -lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 58: 4-Bromo-N- [1- (6-metoxi-3-nitro-2-piridinil] ¦ -4-piperidinil] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 59: 4-Bromo-N- [1- (6-cloro-4-ciano-2-piridinil) --4-piperidinil] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 60: 4-Bromo-5-metil-N-{l- [6- (trifluorometil) ¦ -2-piridinil] -4-piperidinil} -lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 61: 2- (4- { [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol--2-il) carbonil] amino } -1-piperidinil) -6- ( rifluorometil) nicotinamida Ejemplo 62: 4-Bromo-N-{ 1- [3-ciano-6- (trifluorometil) --2-piridinil] -4-piperidinil} -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 63: 4-Bromo-N- [1- (3-cloro-2-piridinil) -¦4-piperidinil] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 64: 4-Bromo-N- [1- (4-ciano-2-piridinil) -•4-piperidinil] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 65 : 4-Bromo-5-metil-N-{l- [5- (trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}-lH-pirrol-2-carboxamida 278 E emplo 66 : 6- (4- { [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-piperidinil) nicotinamida Ejemplo 67: 4-Bromo-N- [1- ( 6-bromopiridin-2-il) piperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 68 : 4-Bromo-N- [1- (6-cloro-2-piridinil) -4-piperidinil] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 69: ácido 6- (4- { [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-piperidinil) 2-cloronicotinico Ej emplo ¾ R N d m/z SM 55 1.5 (t, 3H) ; 1.8 (m, 474 Sal de clorohidrato de 2H) ; 2. 1 (m, 2H) ; 2.3 2- (4-aminopiperidin-l- (s, 3H) ; 2.6 (s, 3H) ; 11) -3-ciano-6- 3.3 (m, 2H) ; 4.2 (m, metilisonicotinato de 1H) ; 4. 4 (m, 2H) ; 4.6 etilo (m, 2H) ; 7.0 (d, 1H) ; (Intermediario 199) 7.4 (s, 1H) / 11. 6 (s, 1H) . 279 Ej emplo 1H RMN 5 m/z SM 56 1.5 (m, 2H) ; 1.8 (m, 388 Sal de clorohidrato de 2H) , 2.1 (s,3H); 3.1 2- (4-Aminopiperidin-¦1- (m, 2H) ; 3.3 (m, 2H) ; il) nicotinonitrilo 3.9 (m, 1 H) ; 4.41 (m, (Intermediario 200) 2H) ; 6.8 (d, 1H) ; 6.9 (d, 1H) ; 7.8 (d, 1H) ; 8.0 (d, 1H); 8.4 (d, 1H) ; 11.6 (s , 1H) . 57 1.4 (m, 2H) ; 1.8 (m, 415 Sal de clorohidrato de 2H) ; 2.0 (s, 3H) ; 3.1 l-Quinolin-2- (m, 2H) ; 2.9 (m, 2H) ; ilpiperidin-4-amina 4.0 (m, 1H); 4.4 (m, (Intermediario 201) 2H) ; 6.6 (d, 1H) ; 7.3 (m, 1H) ; 7.8 (brm, 4H) ; 8.2 (m, 1H) ; 8.4 (d, 1H) ; 11. 6 (s, 1H) . 8 1.5 (m, 2H) ; 1.8 (m, 440 Sal de clorohidrato de 2H) ; 2.0 (s, 3H) / 3.0 1- (6-Metoxi-3- (m, 2H) ; 3.7 (m, 2H) ; nitropiridin-2- 3.8 (s, 3H); 3.9 (m, il) piperidin-4-amina 1H) ; 6.2 (d, 1H) ; 6.7 (Intermediario 202) (s, 1H) ; 6.9 (d, 1H) ; 8.2 (d, 1H); 11.6 (s, 1H) . 280 XH RMN d m/z SM 1.30 (m, 2H) ; 1.7 (m, 420 Sal de clorohidrato de 2H) ; 1.93 (s, 3H) ; 2- (4-7Aminopiperidin-l- 2.83 (m, 2H) ; 3.88 (m, ±l)-6- 1H) ; 4.29 (m, 2H) ; cloroisonicotinonitrilo 6.64 (d, 1H); 6.8 (s, (Intermediario 203) 1H) ; 6.99 (s, 1H) ; 7.27 (s, 1H); 7.7 (d, 1H) ; 11.54 (s , 1H) 1.29 (m, 2H) ; 1.70 (m, 433 Sal de clorohidrato de 2H) ; 1.97 (s, 3H) ; l-[6- 2.86 (m, 2H) ; 3.89 (m, (Trifluorometil) piridin- 1H) ; 4.13 (m, 2H) ; 2-il] piperidin-4-amina 6.92 (s, 1H); 7.09 (d, (Intermediario 204) 1H) ; 7.61 (m, 2H) ; 11.58 (s, 1H) 1.43 (m, 2H) ; 1.72 (m, 476 Sal de clorohidrato de 2H) ; 2.03 (s, 3H) ; 2- (4-7Aminopiperidin-l- 2.91 (m, 2H) ; 3.75 (m, il) -6- (trifluorometil ) 3H) ; 6.70 (s, 1H) ; nicotinamida 7.08 (s, 1H); 7.61 (d, (Intermediario 205) 1H) ; 7.75 (d, 2H) ; 7.91 (m, 1H) ; 11.54 (s, 1H) . 281 Ej emplo 1H RMN d m/z SM 62 1.43 (m, 2H) ; 1.78 (m, 458 Sal de clorohidrato de 2H) ; 1.99 (s, 3H) ; 2- (4-Aminopiperidin-l- 2.96 (m, 2H) ; 3.91 (m, il) -6- (trifluorometil) 1H) ; 4.22 (m, 1H) ; nicotinonitrilo 6.63 (s, 1H) ; 7.16 (d, (Intermediario 206) 1H) ; 7.66 (d, 1H) ; 8.24 (d, 1H) ; 11.50 (s, 1H) . 63 1.58 (m, 2H) ; 1.76 (m, 399 Sal de clorohidrato de 2H) ; 2.00 (s, 3H) ; 1- (3-Cloropiridin-2- 2.2.71 (m, 2H) ; 3. 61 il) piperidin-4-amina (d, 2H) ; 3.84 (m, 1H) ; (Intermediario 207) 6.75 (s, 1H) 6.91 (s, 1H) ; 7.66 (m, 1H) ; 8.03 (m, 1H) ; 11.55 (s, 1H) . 4 1.17 (m, 2H) ; 1.62 (m, 389 Sal de clorohidrato de 2H) ; 1.97 (s, 3H) ; 2- (4-Aminopiperidin-l- 2.95 (m, 2H) ; 3.84 (m, il) isonicotinonitrilo 1H) ; 4.19 (d, 2H) ; (Intermediario 208) 6.64 (d, 1H) ; 7.09 (d, 1H) ; 7.4 (s, 1H) ; 7.8 (d, 1H) ; 8.34 (d, 1H) ; 11.68 (s, 1H) . 282 ½ RMN d m/z SM 1.45 (m, 2H) ; 1.85 (m, Sal de clorohidrato de 2H) ; 2.10 (s, 3H) ; l-[5- 2.35 (s, 3H) ; 2.97 (m, (Trifluorometil) iridin- 2H) ; 3.82 (s, 3H) ; 2-il] piperidin-4-amina 4.10 (m, 1H) 4.7 (d, (Intermediario 209) 2H) ; 6.85 (s, 1H) ; 7.56 (s, 1H); 7.85 (d, 1H) ; 11.68 (s, 1H) • 1.35 (m, 2H) ; 1.77 (m, 406 Sal de clorohidrato de 2H) ; 2.10 (s, 3H) ; 6- (4-Aminopiperidin-l- 3.10 (m, 2H) ; 4.12 (m, il) nicotinamida 1H) ; 4.45 (d, 2H) ; (Intermediario 210) 6.82 (brs, 1H) ; 7. 18 (d, 1H) ; 7.71 (s, 1H) ; 7.92 (s, 1H); 7.99 (dd 1H) ; 8.58 (d, 1H) ; 11.69 (s, 1H) . 1.13 (m, 2H) ; 1.53 (m, 443 Sal de clorohidrato de 2H) ; 1.87 (s, 3H) ; 1- ( 6-Bromopiridin-2- 2.67 (m, 2H) ; 3.70 (m, il) piperidin-4-amina 1H) ; 3.92 (df 2H) ; (Intermediario 211) 6.50 (d, 1H) ; 6.60 (d, 1H) ; 6.67 (d, 1H) ; .17 (dd, 1H) ; 7.49 (d H) ; 11.40 (s, 1H) 283 Ejemplos 70-73 Los siguientes compuestos se sintetizaron por un método análogo al del Ejemplo 54 usando 4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de pentafluorofenilo (Intermediario 17) y los materiales de partida dados en la tabla de abajo. 284 E emplo 70 : 4-Bromo-5-metil-N- [1- (2-pirimidinil) -4-piperidinil] -lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 71j 2- (4-{ [ (4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-piperidinil) -6-metil-4-pirimidincarboxilato de metilo Ejemplo 72: 4-Bromo-5-metil-N- [1- (7H-purin-6-il)piperidin-4-il] -lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 73j 6-(4-{ [ (4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-piperidinil) -2-cloro-4-pirimidincarboxilato de metilo Ej emplo 1H RMN d m/z SM 70 1.17 (m, 2H); 1.62 (m, 365 Sal de clorohidrato de 2H) ; 1.97 (s, 3H) ; 2.95 l-Pirimidln-2- (m, 2H) ; 3.84 (m, 1H) ; ilpiperidin- -amina 4.19 (d, 2H); 6.64 (d, (Intermediario 214) 1H); 7.09 (d, 1H) ; 7.4 (s, 1H) ; 7.8 (d, 1H) ; 8.34 (d, 1H) ; 11.68 (s, 1H) . 71 1.45 (m, 2H) ; 1.85 (m, 438 Sal de clorohidrato de 2- 2H) ; 2.10 (s, 3H) ; 2.35 (4-aminopiperidin-l-il) -6- (s, 3H); 2.97 (m, 2H) ; metilpirimidin-4- 3.82 (s, 3H); 4.10 (m, carboxilato de metilo 1H) ; 4.7 (d, 2H) / 6.85 (s, (Intermediario 215) 1H); 7.56 (s, 1H) ; 7.85 (d, 1H) ; 11.68 (s, 1H) - 285 Ejemplos 74-85 Los siguientes compuestos se sintetizaron por un método análogo al del Ejemplo 45, partiendo del ácido 2-(4-{[(4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6-cloroisonicotinico (Ejemplo 44) y las aminas comercialmente disponibles dadas en la tabla de abajo. 286 Ejemplo 74j 2- (4-{ [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2- il) carbonil] amino} -1-piperidinil) -6-cloro-N-ciclopropilisonicotinamida Ejemplo 75j 2- (4-{ [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-piperidinil) -6-cloro-N-metilisonicotinamida Ejemplo 76j 2-{ [2-(4-{ [ (4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-piperidinil) -6-cloroisonicotinoil] amino}acetato de metilo Ejemplo 77j 2- (4-{ [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-piperidinil) -6-cloro-N-hidroxiisonicotinamida Ejemplo 78: 4-Bromo-N- {1- [6-cloro-4- (hidrazinocarbonil) -2-piridinil] -4-piperidinil} -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 79j -Bromo-N- (1- { 6-cloro-4- [ (4-metil-l-piperazinil) carbonil] -2-piridinil} -4-piperidinil) -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 80j 4-Bromo-N- (1- { 6-cloro-4- [ (2,2-dimetilhidrazino) carbonil] -2-piridinil} -4-piperidinil) -5-me il-lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 81: 4-Bromo-N- { 1- [6-cloro-4- (4-morfolinilcarbonil) -2-piridinil] -4-piperidinill-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 82j 2- (4- { [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-piperidinil) -6-cloro-N,N-dimetilisonicotinamida 287 Ejemplo 83 : 2- (4-{ [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-piperidinil) -6-cloro-N-metoxi-N-met-ilisonicotinamida Ejemplo 8_4j 2- (4-{ [ (4-Bromo-5-me.il-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino } -1-piperidinil) -6-cloro-N- [3- (4-morfolinil) propil] isonicotinamida Ejemplo 85j 2- (4- { [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-piperidinil) -6-cloro-N- [2- (4-morfolinil) til] isonicotinamida Ej em lo Amina ¾ RMN d m/z 74 Ciclopropilamina 0.28 (m, 2H) ; 0.40 (m, 2H) ; 482 0.97 (m, 2H) ; 1.6 (m, 2H) ; 1.87 (s, 3H) ; 2.51 (m, 1H) ; 2.69 (m, 2H) ; 3.60 (m, 1H) ; 4.18 (d, 2H) ; 3.69 (s, 1H) ; 3.91 (d, 2H) ; 6.43 (s, 1H) ; 6.58 (s, 1H) ; 6.78 (s, 1H) ; 7.36 (d, 1H) ; 8.21 (d, 1H) ; 11.26 (s, 1H) 75 Metilamina 1.59 (m, 2H) ; 2.01 (m, 2H) ; 456 2.32 (s, 3H) ; 2.96 (m, 1H) ; 3.27 (m, 2H) ; 4.18 (m, 1H) ; 4.41 (d, 2H) ; 6.99 (d, 1H) ; 7.12 (s, 2H) ; 7.33 (s, 1H) / 7.92 (d, 1H) ; 8.79 (d, 1H) ; 11.81 (s, 1H) 288 Ej emplo Amina RMN d m/z 76 TAmino-Éster 1 56 (m, 2H) ; 1.91 (m, 2H) ; 512 metilo del 2 15 ( s , 3H) ; 3.14 (m, 2H) ; ácido acético- 3 41 ( s 3H) ; 3.69 (m, 1H) ; 4 08 (m, 2H) ; 4.4 (m, 2H) HC1 6. 85 (m, 1H) ; 7.07 (s, 1H) ; 7 94 (d, 1H) ; 11.81 (s, 1H) 77 Hidroxilamina . 1 27 (m, 2H) ; 1.7 (m, 2H) ; 457 HC1 2. 03 3H) ; 2.84 (m, 2H) ; 3. 88 (m, 1H) ; 4.07 (d, 2H) ; 6. 68 (d, 1H) ; 6.76 (s, 1H) ; 6. 93 ( s / 1H) ; 7.60 (d, 1H) ; 9. 12 (d, 1H) ; 11.27 (s, 1H) ; 11.47 (s ; 1H) 78 Hidrazina 1. 29 (m, 2H) ; 1.71 (m, 2H) ; 456 2. 03 ( s , 3H) ; 2.89 (m, 2H) ; 2. 69 [m, 2H) ; 3.87 (m, 1H) ; 4. 13 d, 2H) ; 5.48 (brm, 2H) ; 6. 69 d, 1H) ; 6.84 (s, 1H) ; 7. 05 s , 1H) ; 7.64 (d, 1H) ; 9. 95 d, 1H) ; 11.55 (s, 1H) 79 1-metil- 1. 35 m, 2H) ; 1.78 (m, 2H) ; 525 piperazina 2. 09 s , 3H) ; 2.75 (s, 3H) ; 2. 96 m, 4H) ; 3.95 (m, 1H) ; 4. 17 ( d, 2H) ; 4.41 (m, 1H) ; 6. 61 ( d, 1H) ; 6.76 (m, 2H) ; 7. 72 ( d, 1H) ; 11.60 (s, 1H) 289 Ej emplo Amina XH RMN d m/z 80 N, -dimetil 1.36 (m, 2H) ; 1.78 (m, 2H) ; 485 hidrazina 2.09 (s, 3H) ; 2.54 (s, 6H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.31 (m, 2H) ; 4.10 (m, 1H) ; 4.33 (d, 2H) ; 6.76 (d, 1H) ; 6.85 (s, 1H) ; 7.03 (s, 1H) ; 7.71 (d, 1H) ; 9.55, (s , 1H); 11. 62 (s, 1H) 81 Morfolina 1.32 (m, 2H) ; 1.75 (m, 2H) ; 512 2.07 (s, 3H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.12 (m, 2H) ; 3.22 (m, 2H) ; 3.30 (m, 2H) ; 3.47 (m, 4H) ; 3.94 (m, 1H) ; 4.05 (m, 1H) ; 4.16 (m, 2H) ; 6.57 (s, 1H) ; 6.74 (m, 2H) ; 7.67 (d, 1H) ; 11.60 (s , 1H) 82 Dimetilamina 1.51 (m, 2H) ; 1.92 (m, 2H) ; 468 2.26 (s, 3H) ; 3.01 (s, 3H) ; 3.09 (s, 3H) ; (m, 2H) ; 3.15 (m, 21H) ; 3.44 (d, 4H) ; 4.10 (m, 1H) ; 4.36 (dr 2H); 6.73 (s, 1H) ; 6.93 (d, 2H) ; 7.87 (d, 1H) ; 11.78 (s, 1H) 290 Ej emplo Amina RMN d m/ z 83 0, N-Dimetil- 1 35 (m, 2H) ; 1.76 (m, 2H) ; 486 hidroxilamina 2 11 (s, 3H) ; 2.95 (m, 2H) ; 3. 20 (s, 3H) ; 3.56 (s, 3H) ; 3 95 (m, 1H) ; 4.19 (d, 2H) ; 6. 67 (s, 1H) ; 6.77 (s, 1H) ; 6. 88 (s, 1H) ; 7.71 (d, 1H) ; 11.64 (s , 1H) 84 3- orfolin-4-il- 1. 33 (m, 2H) ; 1.70 (m, 4H) ; 569 propilamina 2. 08 (s, 3H) ; 2.94 (m, 4H) ; 3. 24 (m, 2H) ; 3.38 (m, 2H) ; 3. 51 (m, 6H) ; 3.87 (m, 2H) ; 4. 12 (m, 1H) ; 6.74 (s, 1H) ; 6. 91 (s, 1H) ; 7.04 (s 1H) ; 7. 61 ( s 1H) ; S 3.66 (d, 1H) ; 11 .51 (s , 1H) 85 2-Morfolin-4-il- 1. 24 'm, 2H) ; 1.66 (m, 2H) ; 555 etilamina 2. 05 's, 3H) ; 2.93 (m, 4H) ; 3. 24 m, 2H) ; 3.4 (m, 8H) ; 3. 79 m, 2H) ; 4.13 (m, 1H) ; 6. 71 s, 1H) ; 6.88 (s, 1H) ; 7. 04 s, 1H) ; 7.66 (d, 1H) ; 8. 78 m, 1H) ; 11.58 (s , 1H) 291 Ejemplos 86-88 Los siguientes ejemplos se sintetizaron por un método análogo al del Ejemplo 48 de los materiales de partida dados en la tabla de abajo.
Ejemplo 86: 4-Bromo-5-me i1-N- { 1- [4- (1H-1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-5-il) -2-piridinil] -4-piperidinil }-lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 87: 4-Bromo-N- {1- [6-cloro-4- (lH-l,2,3,4-tetrazol-5-il) -2-piridinil] -4-piperidinill-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 88: 3 , -dicloro-N- {1- [6-cloro-4- (1H-1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-5-il) -2-piridinil] -4-piperidinil} -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Ej emplo 2H RMN d m/z SM 86 1.30 (m, 2H); 1. 7 (m, 2H) ; 1.93 433 4-Bromo-N- [1- (4-ciano- (s, 3H); 2.83 (ir , 2H); 3.8Í 3 (m, 2-piridinil) -4- 1H); 4.29 (m, 2H); 6.64 (d, piperidinil] -5-metil- 1H); 6.8 (s, 1H) ; 6.99 (s, 1H); lH-pirrol-2- 7.27 (s, 1H); 7.7 (d, 1H); carboxamida (Ejemplo 11.54 (s, 1H) 64) 87 1.24 (m, 2H) ; 1.66 (m, 2H) ; 467 4-Bromo-N- [1- (6-cloro- 1.99 (s, 3H) ; 2.88 (m, 2H); 4-ciano-2-piridinil) - 3.84 (m, 1H) ; 4.08 (d, 1H) ; 4-piperidinil] -5- 6.55 (s, 1H) ; 6.96 (s, 1H); metil-lH-pirrol-2- 7.16 (s, 1H) ; 7.53 (d, 1H) ; carboxamida (Ejemplo 11.28 (s, 1H) 59) 292 Ejemplos 89-95 Los siguientes compuestos se hicieron de conformidad a el método para el ejemplo 18, para acoplar el derivado de amina de 1- [4- (aminocarbonil) -6-cloropiridin-2-il] piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo (Intermediario 16) con el ácido carboxilico relevante dado en la tabla de abajo.
Ejemplo 89: 2- (4 -{ [ (4-Acetil-3-ciano-5-metil-lH-pirrol' -2-il) carbonil] amino} -1--piperidinil) -6-cloroisonicotinamida Ejemplo 90 : 2-Cloro-6-(4-{ [ (3-ciano-5-etil-lH-pirrol--2-il) carbonil] amino} -1--pineridinil) sonicotinamida Ejemplo 91 : 2- (4-{ [ (4-Bromo-3-ciano-5-etil-lH-pirrol--2-il) carbonil] amino} -1--piperidinil) -6-cloroisonicotinamida Ejemplo 92 : 2- (4- { [ (4-Bromo-3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-pineridinil) -6-cloroisonicotinamida 293 Ejemplo 93: 2-Cloro-6- (4- { [ (3-ciano-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-piperidinil) isonicotinamida Ejemplo 94j 2-Cloro-6- (4-{ [ (5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-piperidinil) isonicotinamida Ej emplo Ácido ¾ RMN d m/z 89 Ácido 4-Acetil~3- 1.36 (m, 2H) ; 1.79 (m, 429 ciano-5-metil-lH- 2H) ; 2.32 (s, 6H) ; 2.89 pirrol- (m, 2H) ; 3.8Í 3 (m, 1H) ; 2-carboxilico 4.12 (m, 2H) ; 6.86 (s, ( comercíalmente 1H) ; 7.07 (s, 1H) ; 7.47 disponible) (s, 1H) ; 7.92 (m, 2H) ; 12.36 (s, 1H) 90 Ácido 3-ciano-5- 0.96 (t, 3H) ; 1.29 (m, 401 etil-lH-pirrol-2- 2H) ; 1.70 (m, 2H) ; 2.90 carboxílico (m, 2H) ; 3.14 (m, 2H) ; (Intermediario 31) 3.81 (m, 1H) ; 4.02 (d, 2H) ; 6.14 (s, 1H) ; 6.77 (s, 1H) ; 6.96 (s, 1H) ; 7.50 (s, 1H) ; 7.65 (m, 1H) ; 11.70 (s, 1H) 294 Ej emplo Ácido ½ RMN d Itl/z 91 Ácido 4-Bromo-3- 1.14 (t, 3H) ; 1.51 (m, 481 ciano-5-etil-lH- 2H) ; 1.89 (m, 2H) ; 2.61 pirrol-2-carboxilico (ni, 2H) ; 3.12 (m, 2H) ; (Intermediario 33) 4.22 (m, 3H) ; 6.93 (s, 1H) ; 7.17 (s, 1H) ; 7.69 (s, 1H) ; 8.05 (s, 1H) ; 8.17 (m, 1H) ; 12.39 (s, 1H) 92 Ácido 4-Bxomo-3- 1.15 (m, 2H) ; 1. 60 (m, 2H); 467 ciano-5-metil-lH- 1.88 (m, 3H) ; 2. 72 (m, 2H); pirrol-2-carboxilico 3.70 (m, 1H); 3. 91 (m, 2H); (Intermediario 34) 6.59 (s, 1H); 6. 89 (s, 1H); 7.33 (s, 1H); 7. 65 (d, 1H); 7.85 (m, 1H) ; 12. 06 (s, 1H) 93 Ácido 3-ciano-5- 1.31 (m, TA) ; 1.74 (m, 389 metil-lH-pirrol-2- 2H) ; 2.07 (s, 3H) ; 2.96 carboxilico (m, 2H) ; 3.89 (m, 1H) ; (Intermediario 32) 4.07 (d, 2H) ; 6.09 (s, 1H) / 6.78 (d, 1H) ; 7.00 (s, 1H) ; 7.58 (s, 1H) ; 7.71 (s, 1H) ; 7.99 (s, 1H) ; 11.88 (s, 1H) 295 E emplo 95 : 3 , 4-dicloro-N- [1- (6-cloro-4-cianopiridin-2-il) piperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó del ácido 3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 3) y sal del clorohidrato de 2- ( 4-aminopiperidin-l-il) -6-cloroisonicotinonitrilo (Intermediario 203) en una manera análoga al Ejemplo 18. EM (ES, M+H) : 411, 413 para C17Hi6Cl3N50.
Ejemplos 96 y 97 Los siguientes compuestos se hicieron por un método análogo al del Ejemplo 18 usando la sal de clorohidrato de 1-(3-nitropiridin-2-il) iperidin-4-amina (Intermediario 39) como un material de partida. 296 Ejemplo 96 : 4 , 5-dicloro-N- [1- (3-nitro-2-piridinil) -4- plperidinil] -lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 97: 4-Bromo-5-isopropil-N- [1- ( 3-nltro-2-pirldinil) -4-piperidinil] -lH-pirrol-2-carboxamida Ejemplo 98j 3 , 4-dicloro-N- [1- (6-cloro-2-piridinil) -4-piperidinil] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 42 partiendo de la sal de clorohidrato de [1- ( 6-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il] amina 297 (Intermediario 212; 1 mmol) y ácido 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 3,1 mmol). E (ES) : 410 (MH+) para Ci6H17Cl3N40 ½ RMN d: 1.38 (m, 2H) ; 1.76 (m, 2H) ; 2.10 (s, 3H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.92 (m, 1H) ; 4.10 (m, 2H) ; 6.57 (d, 1H) ; 6.71 (d, 1H) ; 7.08 (d, 1H) ; 7.42 (m, 1H) ; 11.71 (s, 1H) . Ejemplo 99: 2-Cloro-6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-piperidinil) -N- [2- (4-morfolinil) etil] isonicotinamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 18 de la sal de clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il) -6-cloro-N- (2-morfolin-4-iletil) isonicotinamida (Intermediario 218) y ácido 3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 3) . EM (ES) : 543 (MH+) para C23H29C13N60 . ¾ RMN d: 1.42 (m, 2H) ; 1.86 (m, 2H) ; 2.13 (s, 3H) ; 3.04 (m, 4H) ; 3.22 (m, 2H) ; 3.40 (m, 8H) ; 3.93 ( , 3H) ; 4.13 (m, 2H) ; 3.96 (m, 2H) ; 6.89 (s, 1H) ; 7.09 (s, 1H) ; 7.21 (d, 1H) ; 8.76 (d, 1H) ; 11.84 (s, 1H) . Ejemplo 100: 2-Cloro-6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-piperidinil) -N- [3- (4-morfolinil)propil] isonicotinamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 99 partiendo de la sal de clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il) -6~cloro-N- (3-morfolin-4- 298 ilpropil) isonicotinamida (Intermediario 219) y ácido 3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 3) . EM (ES) : 559 (MH+) para C24H31CI3 6O3. ½ RMN d: 1.28 (m, 2H) ; 1.69 (m, 4H) ; 1.92 (5, 3H) ; 2.76 (m, 6H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.21 (m, 2H) ; 3.37 (d, 2H) 3.72 (m, 3H) ; 3.96 (m, 2H) 6.61 (s, 1H) ; 6.87 (s, 1H) ; 7.00 (s, 1H) ; 8.49 (d, 1H) ; 11.63 (s, 1H) . Ejemplo 101: 3 , 4-dicloro-N- [1- (6-cloro-4-{ [2- (metilamino) -2-oxoetil] sulfanil}-2-piridinil) -4-piperidinil] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 18 partiendo de la sal de clorohidrato de 2-{ [2- (4-aminopiperidin-l-il) -6-cloropiridin-4-il] tio}-N-metilacetamida (Intermediario 220) y ácido 3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 3). EM (ES) : 492 (MH+) para C19H22CI3N5O2S . ½ RMN d: 1.41 (m, 2H) ; 1.79 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 2.54 (s, 3H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.64 (s, 2H) ; 3.89 (m, 2H) ; 4.12 (m, 1H) ; 6.51 (s, 1H) 6.59 [s, 1H) ; 7.11 (s, 1H) ; 8.08 (m, 1H) ; 11.90 (s, 1H) . Ejemplo 102: 4-Bromo-N- [1- (6-cloro-4- { [2- (metilamino) -2-oxoetil] sulfanil}-2-piridinil) -4-piperidinil] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó por un método análogo al del Ejemplo 18 partiendo de la sal de clorohidrato de 2- 299 { [2- (4-aminopiperidin-l-il) -6-cloropiridin-4-il] tio } -N-metilacetamida (Intermediario 220) y ácido 4-bromo-5-metil- lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 18). EM (ES) : 502 (MH+) para CigHzsBrCI sOzS . 1H RMN d: 1.33 (m, 2H) ; 1.70 (m, 2H) ; 2.07 (s, 3H) ; 2.41 (s, 3H) ; 2.58 (m, 2H) ; 3.64 (s, 2H) ; 3.89 (m, 2H) ; 4.17 (m, 1H) ; 6.42 (s, 1H) ; 6.62 (s, 1H) ; 6.71 (s, 1H) ; 7.67 (s 1H) ; 7.97 (m, 1H) ; 11.51 (s, 1H) . Ejemplo 103: 2-ciano-6- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-piperidinil) isonicotinamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 18 partiendo de la sal de clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il) -6-cianoisonicotinamida (Intermediario 198) y ácido 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 3) . EM (ES) : 423 (MH+) para CisHiaClsNsOs . 1H RMN d: 1.36 (m, 2H) ; 1.64 (m, 2H) ; 2.01 (s, 3H) ; 2.17 (m, 2H) ; 2.90 (m, 2H) ; 4.08 (m, 2H) ; 4.32 (m, 3H) ; 7.05 (d, 1H) ; 7.67 (s, 1H) ; 8.06 (s, 1H) ; 11.73 (s, 1H) . Ejemplo 104 : 2- (4-{ [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} -1-piperidinil) -3-hidroxi-l-piridiniumolato El TEA anhidro (0.23 mi, 1.65 mmol) se agregó a el éster de tert-butilo del ácido piperidin-4-il-carbámico (300 mg, 1.65 mmol) y éster de 2-cloro-piridinil-3-ilo del ácido tiofen-2-carboxilico (Intermediario 43, 119 mg, 0.5 mmol) en 300 NMP anhidro (2 mi) . La mezcla se calentó en una botella de presión a 165°C durante 18 h. La solución café se dividió entre EtOAc y agua y la fase orgánica se lavó varias veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar 2-{4- [ ( tert-butoxicarbonil ) amino] piperidin-l-il }piridin-3-iltiofen-2-carboxilato (170 mg, CLEM: 420) . Este compuesto se trató con ácido clorhídrico 4N en dioxano durante 45 minutos, el solvente se removió in vacuo y se secó para dar el 2- ( 4-aminopiperidin-l-il ) piridin-3-il tiof en-2-carboxilat.o como un sólido blanco. El sólido blanco (0.421 mmol) se disolvió en NMP anhidro (3 mi), y pentafluorofenil 4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato (Intermediario 17) (75 mg, 0.21 mmol) se agregó seguido por TEA (64 µ?, 0.46 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y la mezcla cruda se filtró y se purificó por CLAR s emi-preparativa eluyendo con CH3CN/H20 (0.1% de TFA) para dar el compuesto del título (30 mg) (oxidación espontánea e hidrólisis para dar el compuesto del título presentado) . EM (ES) : 398 (MH+) para C16Hi9BrN03. ñ RMN d: 1.29 (m, 2H) ; 1.47 (m, 2H) ; 1.82 (s, 3H) ; 3.72 (m, 1H) ; 3.90 (m, 2H) ; 6.47 (d, 1H) ; 6.78 (m, 1H) ; 7.07 (m, 1H) ; 7.42 (d, 1H) ; 7.57 (d, 1H) ; 9.16 (m, 3H) ; 11.32 (s, 1H) . 301 Ejemplo 105 : 4-Bromo-N- [1- (6-metoxi-2-piridinil) -4-piperidinil] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El tert-butil [1- ( 6-cloropiridín~2-il) piperidin-4-il] carbamato (Intermediario 66) (300 mg, 0.99 mmol) se disolvió en una solución de metoxido de sodio 0.5 M en MeOH (9 mi, 4.45 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se puso a reflujo durante 72 h. El solvente se removió in vacuo, se extrajo con EtOAc luego se lavó con agua. La fase orgánica se concentró in vacuo y se trató con ácido clorhídrico 4N en dioxano (10 mi) durante 2 h. El solvente se removió in vacuo y se secó para remover el exceso de ácido clorhídrico. El sólido se disolvió en NMP (3 mi) y se agregaron pentafluorofenil 4 -brorno -5 -met il- ??-pirr ol-2 -carboxilato (Intermediario 17) (80 mg, 0.216 mmol) y TEA (137 pl, 0.9 mmol) . la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y la mezcla se purificó por CLAR semi-preparativa usando un gradiente de 15-95% CH3CN/H20 (0.1% de TFA) para dar el compuesto del título (23 mg) . EM (ES) : 395 (MH+) para 017?2??G?402. E RMN d: 1.31 (m, 2H) ; 1.67 (m, 2H) ; 2.03 (s, 3H) ; 2.78 (m, 2H) ; 3.67 (s, 3H) ; 3.87 (m, 1H) ; 4.10 (d, 2H) ; 5.97 (d, 1H) ; 6.24 (d, 1H) ; 6.77 (d, 1H) ; 7.32 (t, 1H) ; 7.63 (d, 1H) ; 11.54 (s, 1H) . 302 Ejemplo 106: -Bromo-N- { 1- [6-cloro-4- (5-oxo-2 f 5-dihidro- 1,3, 4-oxadiazol-2-il) piridin-2-il]piperidin-4-il-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El TEA (0.10 mi, 0.70 mmol) y el clorohidrato de 5-[2- ( -aminopiperidin-l-il ) -6-cloropiridin-4-il] -1,3, 4-oxadiazol-2(5H)-ona (Intermediario 51, 0.10 g, 0.33 mmol) se agregaron a una solución de pentafluorofenil 4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato (Intermediario 17) (0.12 g, 0.33 mmol) en DMA (2 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se purificó por CLAR semi-preparativa eluyendo con agua/acetonitrilo y las mezclas de TFA para dar el compuesto del titulo (18 mg) . EM (ES) : 480 (MH+) para Ci8HlsClBrN603. ½ RMN d: 1.42 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) ; 2.16 (s, 3H) ; 3.05 (m, 2H) ; 4.02 (m, 1H) ; 4.29 (d, 2H) ; 6.84 (d, 1H) ; 6.93 (s, 1H) ; 7.11 (s, 1H) ; 7.79 (d, 1H) ; 11.70 (s, 1H) ; 12.96 (s, 1H) .
Ejemplo 107: 4-Bromo-N-{l- [ (4-broitio-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] -4-piperidinil } -5-metil-lH-pirrol-2-earboxamida El compuesto del titulo se obtuvo como un producto durante la síntesis del Ejemplo 44 (69 mg) . EM (ES) : 471 (MH+) para C17H2oBr2N 02. ?? RMN d: 1.34 (m, 2H) ; 1.74 (m, 2H) ; 1.93 (s, 3H) ; 2.02 (s, 3H) ; 2.84 (m, 2H) ; 3.93 (m, 1H) ; 4.26 (d, 2H) ; 6.40 (d, 1H) ; 6.78 (d, 1H); 7.73 (d, 1H) ; 11.48 (s, 1H) . 303 Ejemplo 108: 3 , -dicloro-N-{ 1- [6-cloro-4- (5-oxo-4 , 5-dihidro- 1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -2-piridinil3 -4-piperidinil } -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El N, N' -Carbonildimidazol (0.021 g, 0.13 mmol) se agregó a una solución agitada de 3, 4-dicloro-N-{ 1- [ 6-cloro-4- (hidrazinocarbonil) piridin-2-il] iperidin-4-il } -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 309) (30 mg, 0.06 mmol) en DMF (2 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se filtró y se purificó por CLAR semi-preparativa eluyendo con mezclas de CH3CN/H20 (0.1% de TFA) para dar el compuesto del titulo (15 mg) . EM (ES) : 471 (MH+) para Ci8H17Cl3 603 - XH RMN 6: 1.47 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) ; 2.15 (m, 3H) ; 3.06 (m, 2H) ; 4.01 (m, 1H) ; 4.18 (d, 2H) / 6.87 (s, 1H) ; 7.02 (s, 1H) / 7.20 (d, 1H) 11.91 (s, 1H) ; 12.87 (s, 1H) . Ejemplo 109: 1- [4- (Aminocarbonil) -6-cloro-2-piridinil3 -4-piperidinil 4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato La 2-cloro-6- (4-hidroxipiperidin-l-il) isonicotinamida (Intermediario 62; 123 mg, 0.48 mmol), ácido 4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 18) (98 mg, 0.48 mmol) y trifenilfosfina (138 mg, 0.53 mmol) se agitaron en THF anhidro y se enfriaron a 0°C. El DEAD (83 pl, 0.53 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se filtró, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in 304 vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc/hexano (4:1) para proporcionar el compuesto del titulo (11 mg) . EM (ES) : 441 (MH+) para C17Hi8B ClN403. aH RMN 5 : 1.69 (n, 2H); 1.97 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 3.58 (m, 2H) ; 3.91 (m, 2H) ; 5.18 (m, 1H); 6.86 (d, 1H) ; 7.03 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); 8.17 (s, 1H) ; 12.08 (s, 1H) . Ejemplo 110: 1- [ 6-Cloro-4- ( lH-tetrazol-5-il ) piridin-2-iljpiperidin-4-il 4 -bromo-5-me il-lH-pirrol-2 -carboxilat o El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 48 partiendo del l-(6-cloro-4-cianopiridin-2-il) piperidin-4-il- -bromo- 5 -metil-1 H-pirrol-2-carboxilato (Ejemplo 330) . EM (ES) : 468 (MH+) para Ci7H17BrCl 702. 2H RMN d: 1.69 (m, 2H); 1.97 (m, 2H); 2.24 (s, 3H); 3.58 (m, 2H) ; 3.91 (m, 2H); 5.18 (m, 1H); 6.86 (d, 1H) ; 7.03 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.73 (d, 1H); 8.17 (s, 1H) ; 12.08 (s, 1H) . E emplo 111 : 3 , 4 -dicloro-N- {l-[6-cloro-4-(l,2f4-oxadiazol-3-il) -2 -piridinili-4-piperidinil } -5 -me il -lH-pirrol-2 -carboxamida La dii sopropil etilaraina (0.04 mi, 0.46 mmol) , ???? (0.03 g, 0.23 mmol) y HATU (0.08 g, 0.23 mmol) 305 se agregaron a una solución agitada del ácido 3,4-dicloro-5~metil-lH~pirrol-2-carboxílico (Intermediario 3, 0.04 g, 0.23 mmol) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 5 minutos y el clorohidrato 1 - [ 6-cl oro- - (l,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il] piperi din- -amina (Intermediario 56) (0.074 g, 0.23 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh y se filtró y se purificó por CLAR s emi-preparati a eluyendo con mezclas de CH3CN/H20 (0.1% de TFA) para dar el compuesto del título (100 mg) . EM (ES) : 457 (MH+) para Ci8Hi7Cl3N602 - XR RMN d: 1.50 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) ; 2.13 (s, 3H) ; 3.09 (m, 2H) / 4.04 (m, 1H) ; 4.20 (d, 2H) ; 7.08 (s, 1H) ; 7.20 (d, 1H) ; 7.28 (s, 1H) ; 9.80 (s, 1H) ; 11.91 (s, 1H) . Ejemplo 112 : 1- [6-Cloro-4- (1,2, 4-oxadiazol-3-il) -2-piridinil] -4-piperidinil 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato El BF3. Et20 (0.1 mol) se agregó a una solución de l-{4- [amino ( hidroxiimino ) met il- 6-cloropiridin- 2 -il}piperidin-4-il 3, 4 -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato (Ejemplo 114) (0.07 g, 0.15 mmol) en 1,1, 1-trietoxietano (1.0 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se purificó por CLAR semi-preparat iva 306 eluyendo con mezclas de CH3CN/H20 (0.1% de TFA) para dar el compuesto del titulo (21 mg) . EM (ES) :458 (MH+) para CisHisC^NsC^ . ½ RMN d: 1.66 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 3.67 (m, 2H) ; 3.79 (m, 2H) ; 5.18 (m, 1H) ; 7.09 (s, 1H) ; 7.31 (s, 1H) ; 9.80 (s, 1H) ; 12.23 (s, 1H) . Ejemplo 113: 2-Cloro-6- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino } -1-piperidinil) -N-metoxiisonicotinamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 45 partiendo del ácido 2-cloro-6- ( 4- { [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol~2-il ) carbonil] amino }piperidin-l-il ) isonicotinico (Ejemplo 153) y clorohidrato de metoxilamina . EM (ES) : 462 (MH+) para Ci8H2oCl3 503. ¾ RMN d: 1.46 (m, 2H) ; 1.84 (m 2H) ; 2.15 (s, 3H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.68 (s, 3H) ; 4.00 (m, 1H) ; 4.16 (d, 2H) ; 6.82 (s, 1H) ; 7.04 (s, 1H); 7.19 (d, 1H) ; 11.91 (s, 1H) . E emplo 114 : 1- { 4- [Amino (hidroxiimino)met l] -6-cloro-2-piridinil] -4-piperidinil 3 , 4-dicloro-5-me- il-lH-pirrol-2-carboxilato El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 47 del 1- ( 6-cloro-4-cianopiridin-2-il) iperidin-4-il 3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2~carboxilato (Ejemplo 308) . EM (ES) : 446 (MH+) para Ci7H18Cl3N503. 307 2H RMN d: 1.48 (m, 2H) ; 1.72 (m, 2H) ; 2.04 (s, 3H) ; 3.43 (m, 2H) ; 3.60 (d, 2H) ; 5.01 (m, 1H) ; 6.72 (s, 1H) ; 6.90 (s, 1H) ; 7.35 (s, 2H) ; 9.91 (s, 1H) ; 12.09 (s, 1H) . Ejemplo 115 : N- [1- (4-Acetil-6-cloro-2-piridinil) -4-piperidinil] -3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 18 partiendo de la sal de clorohidrato 1- [2- ( 4-aminopiperidin-l-il) -6-cloropiridin-4-il] etanona (Intermediario 197) y el ácido 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 3) . EM (ES) : 431 (MH+) para C18H19CI3N4O2. ½ RMN d: 1.46 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) ; 2.14 (s, 3H) ; 2.55 (s, 3H) ; 3.05 (m, 2H) ; 4.00 (m, 1H) 4.21 (d, 2H) ; 6.94 (s, 1H) ; 7.18 (s, 1H) ; 7.21 (s, 1H) ; 11.91 (s, 1H) . Ejemplo 116 : N- [1- (4-Acetil-6-cloro-2-piridinil) -4-piperidinil] -4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 42 partiendo de la sal de clorohidrato de 1- [2- (4-aminopiperidin-l-il) -6-cloropiridin-4-il] etanona (Intermediario 197) y el ácido 4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 18). EM (ES) : 441 (MH+) para C18H2oBrCl 502 - ¾ RMN d: 1.38 (m, 2H) ; 1.80 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 2.57 (s, 3H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.97 (m, 1H) ; 4.26 (d, 2H) ; 6.78 (s, 1H) ; 6.94 (s, 1H) ; 7.18 (s, 1H) ; 7.73 (d, 1H) ; 11.64 (s, 1H) . 308 Ejemplo 117: 2-Cloro-N-metoxi-6- (4-{ [ (5-metil-lH-pirrol-2- il) carbonil] amino} -1-piperidinil) isonicotinamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 45 partiendo del ácido 2-cloro-6- (4- { [ (5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l- il) isonicotinico (Ejemplo 332) y el clorohidrato de metoxilamina . EM (ES) : 392 (MH+) para C18H22BrClN503. ½ RMN d: 1.36 (m, 2H) ; 1.76 (m, 2H) ; 2.12 (s, 3H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.66 (s, 3H) ; 3.96 (m, 1H) ; 4.20 (m, 2H) ; 5.72 (s, 3H) ; 6.59 (s, 1H); 6.81 (s, 1H) ; 7.03 (s, 1H) ; 7.56 (d, 1H) ; 11.11 (s, 1H) ; 11.92 (s, 1H) . Ejemplo 118: N-{1- [6-_¾mino-2- (metilsulfañil) -4-pirimidinil] -4-piperidinil} -3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida La diisopropiletilamina (0.21 mi, 1.25 mmol) y HATU (0.239 g, 0.63 mmol) se agregaron a una solución agitada de ácido 3r 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 3) (0.122 g, 0.63 mmol) en DMF (2 mi). La solución resultante se agitó durante 5 minutos, el clorohidrato de 6- (4-amino-piperidin-l-il) -2- (metiltio) irimidin-4-amina (Intermediario 46) (0.2 g, 0.63 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla cruda se filtró y se purificó por CLAR semi-preparativa eluyendo con CH3CN/H20 (0.1% de TFA) para dar el producto del titulo (42 mg) . 309 E (ES) : 417 (MH+) para C16H2oCl2 6OS . ¾ RMN d: 1.22 (m, 2H) ; 1.61 (m, 2H) ; 1.92 (s, 3H) ; 2.84 (m, 2H) ; 3.78 (m 4H) ; 5.25 (s, 1H) ; 5.52 (s, 1H) ; 6.50 (m, 2H) ; 11.72 (s, 1H) . Ejemplo 119 : N- { 1- [6- (Acetilamino) -2- (metilsulfanil) -4-pirimidinil] -4-piperidinil } -3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 118 partiendo del clorohidrato de N- [ 6- (4-aminopiperidin-l-il) -2- (metiltio) pirimidin-4-il] acetamida (Intermediario 69) y ácido 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 3) . EM (ES) : 456 (MH+) para C16H2oCl2N6OS . ½ RMN d: 1.39 (m, 2H) ; 1.78 (m, 2H) ; 1.99 (s, 3H) ; 2.10 (s, 3H) ; 2.36 (s, 3H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.95 (m, 1H) ; 4.23 (m, 2H) ; 7.09 (s, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 7.50 (q, 1H) ; 8.46 (dd, 1H) ; 10.31 (s, 1H) ; 11.88 (s, 1H) . Ejemplo 120 : N- { 1- [6- (Acetilamino) -2- (metilsulfinil) -4-pirimidinil] -4-piperidinil} -3 , -dicloro-5-metil-lH-pir ol-2-carboxamida El mCPBA (0.11 g, 0.133 mmol) se agregó a una solución agitada de N-{ 1- [ 6- (acetilamino) -2- (metiltio) pirimidin-4-il] piperidin-4-il } -3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 119), 0.15 g, 0.33 mmol) en DCM (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr y se 310 purificó por CLAR semi-preparativa eluyendo con CH3CN/H20 (0.1% de TEA) para proporcionar el compuesto del titulo (5 mg) . EM (ES): 473 (MH+) para Ci8H22Cl2 603S . ½ RMN d: 1.42 (m, 2H) ; 1.86 (m, 2H) ; 2.06 (s, 3H) ; 2.13 (s, 3H) ; 2.76 (s, 3H) ; 4.02 (m, 4H) ; 7.21 (d, 1H) ; 7.42 (s, 1H) ; 10.81 (s, 1H) ; 11.94 (s, 1H) . Ejemplo 121 : N- {1- [6- (Acetilam no) -2- (metilsulfonil) pirimidin-4-il]piperidin-4-il} -3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 120 partiendo de la N-{l-[6- (acetilamino) -2- (metilsulfinil) -4-pirímidinil] -4-piperidinil } -3, 4-dicloro-5~metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 120) . EM (ES): 489 (MH+) para Ci8H22Cl2 604S . ¾ RMN d: 1.48 (m, 2H) ; 1.87 (m, 2H) ; 2.08 (s, 3H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.13-3.26 (m, 2H) ; 3.29 (s, 3H) ; 4.04 (m, 2H) ; 4.18 (m, 1H) ; 7.20 (d, 1H) ; 7.51 (s, 1H) ; 10.89 (s, 1H) ; 11.93 (s, 1H) . Ejemplo 122: 4-Bromo-5-metil-N-{l- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]piperidin-4-il} -lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 1 por acoplar el clorohidrato de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida 311 (Intermediario 57) con l-metil-lH-imidazol-2-carbaldehido (comercialmente disponible) . EM (ESP) : 380.1 (M+H) para Ci6H22B 50. ?? RMN d: 1.45 (m, 2H) ; 1.72 (d, 2H) ; 2.04 (p?, 2H) ; 2.12 (s, 3H) ; 2.75 (d, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 3.65 (s, 3H) 3.72 (m, 1H) ; 6.74 (s, 1H); 6.81 s, 1H) ; 7.00 (s, 1H) ; 7.69 (d, 1H) ; 11.62 (s, 1H) . Ejemplo 123: 2- (4-{ [ (4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1 , 3-tiazol-4-carboxilato de etilo El clorohidrato de 4-Bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2 -carboxamida (Intermediario 57, 0.41 g, 1.27 mmol) , bicarbonato de sodio (0.42 g, 1.78 mmol) y 2-bromo-l , 3-tiazol-4-carboxilato de etilo (0.30 g, 1.27 mmol) se combinaron en DMF (5 mi) bajo nitrógeno y se calentó a 50°C durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (75 mi) y agua (10 mi) . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo vacio. La purificación por cromatografía instantánea (MeOH/DCM, 10%) proporciono 275 mg del compuesto del título. EM (ESP) : 439.2 (M-H) para C17H2iBrN403 S . aH RMN d: 1.28 (t, 3H) ; 1.56 (m, 2H) ; 1.87 (d, 2H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.18 (t, 2H) ; 3.81-4.10 (m, 3H) ; 4.24 312 (q, 2H) ; 6.83 (s, 1H); 7.71 (s, 1H) ; 7.81 (d, 1H) ; 11.54 ( s , 1H) . Ejemplo 124: 4-Bromo-5-metil-N- [1- (1 , 3-tiazol-2-il) piperidin-4-il] -lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 123 por acoplar el clorohidrato de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 57) con 2-bromo-l, 3-tiazol (comercialmente disponible) . EM (ESP): 369.1 (M+H) para C14H17BrN4OS . Jñ RMN d: 1.57 (m, 2H) ; 1.86 (d, 2H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.16 (t, 2H) ; 3.87-4.10 (m, 3H) ; 6.82 (s, 1H) ; 6.86 (s, 1H) ; 7.19 (s, 1H) ; 7.81 (d, 1H) ; 11.68 (s, 1H) . Ejemplo 125: N- [1- (1 , 3-Benzotiazol-2-il)piperidin-4-il] -4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-oarboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 123 por acoplar el clorohidrato de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 57) con 2-bromo-l , 3-benzotiazol (comercialmente disponible) . EM (ESP): 419.1 (M+H) para C18H19BrN4OS . ¾ RMN d: 1.58 (q, 2H) ; 1.91 (d, 2H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.31 (t, 2H) ; 3.95-4.15 (m, 3H) ; 6.82 (s, 1H) ; 7.07 (t, 1H) ; 7.28 (t, 1 H) ; 7.47 (d, 1 H) ; 7.76-7.82 (m, 2H) ; 11.70 (s, 1H) . 313 Ejemplo 126 : 5- (4-{ [ (4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 123 por acoplar el clorohidrato de la 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pírrol-2-carboxamida (Intermediario 57) con el éster del ácido 5-cloro- [1, 3, 4] tiadiazol-2-carboxílico (Demaree, P et . al. Can. J. Chem 1977, 55 (2) 243-50) . E (ESP) : 442.0 (M+H) para C16H2oBrN503S . ¾ RMN d: 1.32 (t, 3H) ; 1.58 (m, 2H) ; 1.92 (d, 2H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.41 (t, 2H) ; 3.85-4.10 (m, 3H) ; 4.36 (q, 2H) ; 6.82 (s, 1H) ; 7.82 (d, 1H) ; 11.70 (s, 1H) . Ejemplo 127 : 2- (4-{ [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1 , 3-tiazol-5-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 123 por acoplar el clorohidrato de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 57) con la 2-bromo-l, 3-tiazol-5-carboxamida (J. . Chem. Soc. 1952, 74, 5799) . EM (ESP): 412.0 (M+H) para Ci5H18BrN502S . ½ RMN d: 1.54 (m, 2H) ; 1.86 (d, 2H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.21 (t, 2H) ; 3.87-4.10 (m, 3H) ; 6.82 (s, 1H) ; 7.16 (s, 1H) ; 7.64 (s, 1H) ; 7.79 (s, 1H) ; 7.81 (d, 1H) ; 11.69 (s, 1H) . 314 Ejemplo 128: ácido 5- (4- { (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-carboxilico El compuesto del titulo se sintetizó del 5-(4-{[(4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1, 3, -tiadiazol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 126) por un método análogo al del Ejemplo 31. EM (ESP): 414.0 (M+H) para C^H^Br sOsS . ¾ RMN d: 1.58 (m, 2H) ; 1.87 (d, 2H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.28 (t, 2H) ; 3.88 (d, 2H) ; 4.01 (m, 1H) ; 6.82 (s, 1H) ; 7.84 (d, 1H) ; 8.82 (s, 1H) ; 11.71 (s, 1H) . Ejemplo 129: ácido 2- (4- { [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -1 , 3-tiazol-4-carboxilico El compuesto del titulo se sintetizó del 2-(4-{[(4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-4-carboxilato de etilo (Ejemplo 123) por un método análogo al del Ejemplo 31. EM (ESP): 413.0 (M+H) para Ci5Hi7BrN403S . ½ RMN d: 1.56 (m, 2H) ; 1.86 (d, 2H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.17 (t, 2H) ; 3.90 (d, 2H) ; 4.00 (m, 1H) ; 6.83 (s, 1H) ; 7.64 (s, 1H) ; 7.85 (d, 1H); 8.20 (s, 1H) ; 11.72 (s, 1H) . Ejemplo 130: 4-Bromo-N- [1- (4-ciano-l , 3-tiazol-2-il)piperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 123 por acoplar el clorohidrato de 4- bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 57) con el 2-bromo-l, 3-tiazol~4-carbonitrilo (Tetrahedron Lett. 1977, 18 (21), 1813). EM (ESP): 394.0 (M+H) para Ci5Hi6BrN5OS . 1H RMN d: 1.56 (m, 2H) ; 1.88 (d, 2H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.24 (t, 2H) ; 3.89 (d, 2H) ; 4.02 (m, 1H) ; 6.82 (s, 1H) ; 7.81 (d, 1H) ; 7.98 (s, 1H) ; 11.69 (s, 1H) . Ejemplo 131: 4-Bromo-5-metil-N- [1- (l-metil-lH-tet.razol-5-il) piperidin-4-il] -lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 123 por acoplar el clorohidrato de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 57) con el 5-bromo-l-metil-lH-tetrazol (Can. J. Chem. 1971, 49, 2139) . EM (ESP): 368.0 (M+H) para Ci3H18BrN70. ½ RMN d: 1.66 (m, 2H) ; 1-85 (d, 2H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.10 (t, 2H) 3.64 (d, 2H) ; 3.89 (s, 3H) ; 3.99 (m, 1H) ; 6.85 (s, 1H) ; 7.84 (d, 1H) ; 11.68 (s, 1H) . Ejemplo 132: 4-Bromo-M- (1- (5-ciano-l, 3-tiazol-2-il)piperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 123 por acoplar el clorohidrato de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pxrrol-2-carboxamida (Intermediario 57) con el 2-bromo-l, 3-tiazol-5-carbonitrilo (Tetrahedron Lett. 1977, 21, 1813). 316 EM (ESP): 394.0 (M+H) para Ci5H16BrN5OS . ½ RMN d: 1.56 (m, 2H) ; 1.90 (d, 2H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.35 (t, 2H) ; 3.97 (d, 2H) ; 4.05 (m, 1H) ; 6.82 (s, 1H) ; 7.82 (d, 1H) ; 8.04 (s, 1H) ; 11.70 (s, 1H) . Ejemplo 133 : 2- (4- { [ (4-Bromo-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1 , 3-tiazol-4-carboxantida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 123 por acoplar el clorohidrato de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 57) con la 2-bromo-l, 3-tiazol-4-carboxamida (J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5799) . EM (ESP): 412.0 (M+H) para Ci5Hi8BrN502S . aH RMN d: 1.57 (m, 2H) ; 1.86 (d, 2H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.18 (t, 2H) ; 3.90-4.10 (m, 3H) ; 6.82 (s, 1H) ; 7.39 (s, 1H) ; 7.40 (s, 1 H) ; 7.46 (s, 1H) ; 7.81 (d, 1H) ; 11.68 (s, 1H) . Ejemplo 134: 6-cloro-4- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-ll) quinolina-2-carboxila-bo Una solución del clorohidrato de 3, 4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1; 59 mg, 0.21 mmol) , 4, 6-dicloroquinolin-2-carboxilato de metilo (FR Alexandre, et. al., Tetrahedron 2003, 59:1413; 57 mg 0.22 mmol) y diisopropiletilamina (0.10 mi) en DMF (2.0 mi) se calentó en un reactor de microondas a 180 °C durante 30 minutos. La reacción se diluyó con 50 mi de EtOAc, luego se extrajo con 25 mi de NaOH 1N, 2 x 25 mi de agua, se secó sobre 317 MgS04 anhidro y se concentró in vacuo. El sólido crudo se cromatografio instantáneamente a través de un gel de sílice neutral usando EtOAc como el eluyente para dar 37 mg del compuesto del título; la cristalización de MeOH dio un sólido blanco. EM (ES+) : 494.95/496.95/498.90 para C22H21CI3 4O3. ½ RMN d: 1.85 (m, 2H) ; 1.954 (m, 2H) ; 2.10 (s, 3H) ; 2.98 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; 3.85 (s, 3H) ; 3.97 (m, 1H) ; 7.24 (d, 1H, J = 7.91); 7.50 (s, 1H) ; 7.75 (m, 1H) ; 7.87 (s, 1H) ; 8.02 (d, 1H, J = 9.04) ; 11.93 (s, 1H) . Ejemplo 135 : 4-Bromo-5-metil-N- (l-{ [4- (trifluorome il) -1H-indol-2-ilj carbonil}piperidin-4-il) -lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por un método análogo al del Intermediario 2 por acoplar el clorohidrato de 4-bromo-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 57) con el ácido 4- (trifluorometil) -lH-indol-2-carboxílico (J. Ara. Chem. Soc. 1957, 79, 1745). EM (ESP) : 497.0 (M+H) para C2iH2oBrF3N402. ½ RMN d: 1.50 (q, 2H) ; 1. 93 (d, 2H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.23 (m, 2H) ; 4.07 (m, 1H) ; 4.40 (m, 2H) ; 6.77 (s, 1H) ; 6.83 (s, 1H) ; 7.37 (t, 1H) ; 7.46 (d, 1H) ; 7.74 (d, 1H) ; 7.83 (d, 1H) ; 11.70 (s, 1H) ; 12.23 (s, 1H) . Ejemplo 136: 4-Bromo-N- { 1- [6-cloro-4- (1H-1 , 2 , 3 , 4-tetraazol-5-il) -2-piridinil] -4-piperidin.il] -N,5-dimetil-lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por un método 318 análogo al del Ejemplo 18 partiendo de la 1- [ 6-cloro-4- ( 1H-tetrazol-5-il) piridin-2-il] -N-metilpiperidin-4-amina (Intermediario 64) y pentafluorofenil 4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato (Intermediario 17). EM (ES) : 481 (M+H) para Ci8H2oBrlN80. ½ RMN 5: 1.54 (m, 4H) ; 2.04 (s, 3H) ; 2.72 (s, 3H) ; 2.95 (t, 2H) ; 4.21 (d, 2H) ; 4.46 (t, 1H) ; 6. 30 (s, 1H) ; 7.01 (s, 1H) ; 7.17 (s, 1H) ; 11. 29 (s, 1H) . Ejemplo 137: 4-Bromo-N- { 1- [6-cloro-4- (2-metil-2H-l ,2 , 3 , 4-tetraazol-5-il) -2-piridinil] -4-piperidinil}-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 42 partiendo de la 1- [6-cloro-4- (1-metil-lH-tetrazol-5-il ) piridin-2-il] -N-metilpiperidin-4-amina (Intermediario 65) y pentafluorofenil 4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato (Intermediario 17). EM (ES) : 481 (M+H) para Ci8H2oBrClN80. ¾ RMN d: 1.49 (m, 2H) ; 1.87 (m, 2H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.11 (m, 2H) ; 4.06 (m, 1H) ; 4.31 (m, 2H) ; 4.34 (s, 3H) ; 6.82 (s, 1H) ; 7.07 (s, 1H) ; 7.16 (s, 1H) ; 7.78 (d, 1H) ; 11.68 (s, 1H) . E emplo 138 : 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}pineridin-l-il) -4- (hidroxime il) -1 , 3-tiazol-5-carboxilato de etilo El 2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il ) -4- (metoximetil) -1, 3-tiazol- 319 5-carboxilato de etilo (Ejemplo 276; 50 mg; 0.105 mmol) se disolvió en DCM anhidro y se enfrió a -78 °C. Se agregó tribromuro de boro 1 /DCM (105 µ?; 0.105 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -78 °C durante 15 minutos, luego a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con agua y se secó sobre Na2SC>4. La fase orgánica se concentró in vacuo dando el compuesto del titulo (20 mg) . EM (ES) MH+: 461 para C18H22CI2N4O4S . ¾ RMN d: 1.16-1.19 (t, 3H) ; 1.56-1.61 (brs, 2H) ; 1.84-1.87 (d, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.24 (t, 2H) ; 3.88 (d, 2H) ; 4.00 (brs, 1H) ; 4.11-4.13 (q, 2H) ; 4.55 (s, 1H) ; 7.21-7.23 (d, 1H) ; 11.91 (s, 1H) . Ejemplo 139: ácido 2- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6- [2- (dimetilamino) etoxi] isonicotinico El sodio (155 mg, 6.74 mmol) y el 2- (dimetilamino) etanol (0.677 mi, 6.74 mmol) se agitaron juntos en DMF (1.5 mi). El 2-cloro-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isonicotinato de metilo (Ejemplo 333; 200 mg, 0.449 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche, luego hasta llegar a temperatura ambiente y se hizo ácida con 10% de HC1. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua, luego con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto deseado. 320 El producto crudo se purificó por CLAR de fase inversa eluyendo con mezclas de agua/acetonitrilo/TFA para proporcionar el producto deseado (60 mg) . EM (ES) : 484 (MH+) para C2iH27Cl2N504. XH RMN d: 1.57 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 2.85 (s, 6H) ; 3.09 (m, 2H) ; 4.07 (m, 1H) ; 4.24 (m, 2H) ; 4.55 (m, 2H) ; 6.46 (s, 1H) ; 6.83 (s, 1H); 7.20 (d, 1H); 9.52 (brs, 1H) ; 11.98 (s, 1H) ; 13.41 (brs, 1H) . Ejemplos 140-147 Los siguientes compuestos se sintetizaron por un método análogo al del Ejemplo 139, partiendo del 2~cloro-6- ( 4- { [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isonicotinato de metilo (Ejemplo 333) y los alcoholes comercialmente disponibles dados en la tabla de abajo. Ejemplo 140: ácido 2-butoxi-6- (4- [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isonicotínico Ejemplo 141: ácido 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piper din-l-il) -6- (2-metoxietoxi) isonicotinico Ejemplo 142: ácido 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6- (2-hidroxyetoxi) isonicotinico Ejemplo 143: ácido 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6- [2- (2- 321 hidroxietoxi) etoxi] isonicotinico Ejemplo 144: ácido 2- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6- [2- (2-metoxietoxi) etoxilisonicotínico Ejemplo 145: ácido 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6- (2-isopropoxietoxi) isonicotinico Ejemplo 146: ácido 2- [2- (Alliloxi) etoxi] -6- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isonicotinico Ejemplo 147: ácido 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6- (2-morfolin-4-iletoxi) isonicotinico E emplos Alcohol ½ RMN d m/z 140 butan-l-ol 0.94 (t, 3H); 1.44 (m, 2H) ; 1.61 (m, 469 2H); 1.76 (m, 2H) ; 1.95 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 3.15 (ra, 2H) ; 4.05 (ra, 1H); 4.24 (m, 2H) 6.38 (s, 1H); 6.76 (s, 1H); 7.23 (d, 1H); 11.98 (s, 1H); 13.31 (brs, 1H) . 322 Ej emplos Alcohol ¾ RMN d m/z 141 2-metoxi 1.38 (m, 2H) ; 1.67 (m, 2H) ; 1.98 (s, 471 etanol 3H); 2.84 (m, 2H) ; 3.10 (s, 3H) ; 3.45 (m, 2H) ; 3.85 (m, 2H) ; 3.99 (m, 2H) ; 4.17 (m, 2H) ; 6.19 (s, 1H) ; 6.57 (s, 1H); 7.02 (d, 1H) ; 11.76 (s, 1H) ; 13.12 (s, 1H) . 142 Etilen 1.56 (m, 2H) ; 1.60 (m, 2H) ; 2.17 (s, 457 glicol 3H); 2.57 (m, 2H) ; 3.69 (m, 2H) ; 4.04 (m, 1H) ; 4.24 (ir., 4H) ; 6.38 (s, 1H); 6.75 (s, 1H) ; 7.21 (d, 1H) ; 11.96 (s, 1H); 13.31 (brs, 1 H) . 143 2,2'- 1.63 (m, 2H) ; 1.93 (m, 2H) ; 2.24 (s, 501 oxldietanol 3H); 3.13 (m, 2H) ; 3.53 (m, 4H) ; 3.79 (m, 2H) ; 4.07 (m, 1H) ; 4.25 (m, 2H) ; 4.39 (m, 2H) ; 6.45 (s, 1H) ; 6.82 (s, 1H) ; 7.27 (d, 1 H) ; 12.02 (s, 1H) ; 13.38 (brs, 1H) . 44 2- (2-metoxi 1.56 (m, 2H) ; 1.85 (m, 2H) ; 2.16 499 etoxi) (s, 3H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.23 (s, etanol 3H); 3.45 (m, 2H) ; 3.54 (m, 2H) / 3.71 (m, 2H) ; 4.03 (m, 1H) ; 4.18 (m, 2H) ; 6.37 (s, 1H) ; 6.75 (s, 1H) ; 7.20 (d, 1H) ; 11.95 (s, 1H) ; 13.31 (brs, 1H) . 323 Ej emplos Alcohol ¾ RMN d m/z 145 2- 1.31 (m, 6H) ; 1.79 (m, 2H) ; 2.08 515 isopropoxi (m, 2H) ; 2.40 (s, 3H) ; 3.29 (m, etanol 2H) ; 3.79 (q, 1H) ; 3.90 (m, 2H) ; 4.26 {m, 1H) ; 4.45 (m, 2H) ; 4.53 (m, 2H) ; 6.60 (s, 1H) ; 6.98 (s, 1H) ; 7.43 (d, 1H) ; 12.1E (s, 1H) ; 13.54 (brs, 1H) . 146 2- 1.67 (m, 2H) ; 1.96 (m, 2H) ; 2.28 497 (alliloxi ) (s, 3H) ; 3.17 (m, 2H) ; 3.81 (t, etanol 2H) ; 4.09 (m, 2H) ; 4.11 (m, 1H) ; 4.29 (m, 2H) ; 4.46 (m, 2H) ; 5.26 (dd, 1H) ; 5.34 (dd, 1H) ; 5.98 (m7 1H) ; 6.49 (s, 1H) ; 6.86 (s, 1H) ; 7.43 (d, 1H) ; 12 .06 (s, 1H) ; 13.41 (brs, 1H) . 147 2-morfolin- 1.54 (m, 2H) ; 1.65 (m, 1H) ; 1.87 526 4-lletanol (m, 2H) / 2.19 (s, 3H) / 2.46 (m, 4H) ; 2.67 (m, 2H) ; 2.99 (m, 1H) ; 3.05 (m, 2HJ ; 3.57 (m, 4H) ; 4.04 (m, 1H) ; 4.18 (m, 2H) ; 4.33 (m, 2H) ; 6.36 (s, 1H) ; 6.75 (s, 1H) ; 7.37 (d, 1H) . 324 Ejemplo 148: 2-tert-Butoxi-2-oxoetil 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6- (2-metoxietoxi) isonicotinato El cloroacetato de tert-butilo (28 mg, 0.190 mmol) se agregó a una solución del ácido 2- ( 4- { [ ( 3 , 4-dicloro-5-metil- lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -6- (2-metoxietoxi ) isonicotínico (60 mg, 0.127 mmol) (Ejemplo 141) en DMF (2 mi) , seguido por la adición de fluoruro de cesio (47 mg, 0.313 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr. La mezcla se filtró y se purificó por CLAR eluyendo con mezclas de agua/acetonitrilo/TFA para proporcionar el producto deseado (20 mg) . EM (ES) : 585 (MH+) para C26H3 CI2 4O7. ½ RMN d: 0.96 (s, 9H) 1.37 (m, 2H) ; 1.67 (m, 2H) ; 1.97 (s, 3H) ; 2.85 (m, 2H) ; 3.09 (s, 3H) ; 3.44 (m, 2H) ; 3.84 (m, 1H) ; 3.99 (m, 2H); 4.14 (m, 3H) ; 5.73 (s, 1H) ; 6.16 (s, 1H) ; 6.55 (s, 1H) ; 7.00 (d, 1H) ; 11.75 (s, 1H) .
Ejemplo 149: 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6- [2- (dimetilamino) etoxi] -N-metoxiisonicotinamida El compuesto del titulo se preparó como se describe por el ejemplo 8 del ácido 2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il ) -6- [2- 325 ( dimet i lamino ) etoxi ] i s oni cotinico (Ejemplo 139) y clorohidrato de O-met ilhidroxilamina . EM (ES) : 513 (MH+) para C22H30CI2 6O4. 1n RMN d: 1.56 (m, 2H); 1.88 (m, 2H) ; 2.17 (s, 3H); 2.85 (s, 6H) ; 3.08 (m, 2H); 3.70 (s, 3H); 4.19 (m, 1H) ; 4.52 (d, 2H); 4.54 (m, 2H) ; 6.34 (s, 1H) ; 6.69 (s, 1H) ; 7.20 (d, 1H) ; 11.85 (s, 1H) ; 11.98 (s, 1H) . Ejemplo 150: ácido 2- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -6- [2- (propioniloxi ) etoxi] i sónicotínico El ácido 2- ( 4- { [ ( 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il ) carbonil ] amino }piperidin-l-il) -6- ( 2 -hidroxietoxi ) isonicotinico (Ejemplo 142) (199 mg, 0.435 mmol) se disolvió en DCM (3 mi) . El cloruro de propanoilo (37.83 µ?, 0.435 mmol) se agregó gota a gota y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar el producto deseado. El producto crudo se disolvió en DMSO y se purificó por CLAR de fase inversa, eluyendo con mezclas de agua/acetonitrilo/TFA para proporcionar el producto deseado (35 mg) . EM (ES) : 513 (MH+) para C22H26CI2N4O6. 326 1R RMN d: 1.01 (t, 3H) ; 1-57 (m, 2H) ; 1.87 (m, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 2.31 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 4.05 (m, 1H) ; 4.23 (m, 2H) ; 4. 33 (m, 2H) ; 4.44 (m, 2H) ; 6.40 (s, 1H) ; 6.79 (s, 1H) ; 7.43 (d, 1H) ; 12.17 (s, 1H) ; 13.62 (m, 1H) . Ejemplo 151: 2 - ( 4 - { [ ( 3 , 4 -dicloro-5-metil -lH-pirrol -2 -il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -N-metoxi-6- (metilsulfonil) isonicotinamida La 2 - (4 - { [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino } piperidin-l-il ) -N-met oxi - 6- (metilsulfinil ) isonicotinamida (Ejemplo 152) (90 mg, 0.185 mmol) se disolvió en DCM anhidro (5 mi) . El mCPBA (32 mg, 0185 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla cruda se diluyó y se lavó con 10% de tiosulfato de sodio, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El aceite café se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetonitrilo/agua (0.1% de TFA) para dar el compuesto del título (11 mg) . EM (ES) (M+H) : 504 para CigH^C^ sOsS . XH RMN d: 1.53 (m, 2H) ; 1.83 (m, 2H) ; 2.03 (s, 3H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.12 (s, 3H) ; 3.62 (s, 3H) ; 4.07 (m, 1H) ; 4.28 (m, 2H) ; 7.16 (d, 1H) ; 7.30 (s, 2H) ; 11.87 (s, 1H) ; 12.05 (s, 1H) . 327 Ejemplo 152: 2- (4- { [ (3 , 4-dieloro-5-metil-lH-pirrol-2 -il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N-metoxi-6- (metilsulfinil ) isonicotinamida El 2 - (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) - 6- (metilsulf inil ) i s oni co inat o de metilo (Ejemplo 334; 200 mg, 0.422 mmol) se disolvió en THF anhidro (5 mi) y se trató con hidróxido de litio 2N (10 mi) con agitación durante 45 minutos. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se hizo ácida con HC1 1N. La solución acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar el derivado ácido como un sólido café (CLEM mostró un pico de 459) . Este ácido (95 mg, 0.207 mmol) se trató con clorohidrato de metoxiamina (17.3 mg, 0.207 mmol) en una manera análoga al Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del titulo (30 mg) . 1E RMN d: 1.58 (m, 2H) ; 1.92 (m, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 2.80 (s, 3H) ; 3.18 (m, 2H) ; 3.76 (s, 3H) ; 4.12 (m, 1H) ; 4.29 (m, 2H) ; 7.08 (s, 1H) ; 7.22 (d, 1H) ; 7.34 (s, 1H) ; 11.96 (s, 1H) ; 12.17 (s, 1H) . 328 Ejemplo 153: ácido 2-Cloro-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isonicotinico El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga al Ejemplo 44 del 2-cloro-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l~il) isonicotinato de metilo (Ejemplo 333) . E (ES) (M+H) : 431 para Ci7H17Cl3 403. ¾ RMN d: 1.64 (m, 2H) ; 2.00 (m, 2H) ; 2.46 (s, 3H) ; 3.46 (m, 2H) ; 4.40 (m, 1H) ; 4.55 (m, 2H) ; 7.21 (s, 1H) ; 7.27 (s, 1H) ; 7.59 (d, 1H); 12.13 (s, 1H) ; 14.06 (brs, 1H) . Ejemplo 154: ácido 2-{2- [ (tert-Butoxicarbonil) amino] etoxi} -6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) pirimidin-4-carboxílico El hidruro de sodio (0.097 g, 4.02 mmol) se agregó a una solución agitada de 2- idroxietilcarbamato de tert-butilo (0.62 mi, 4.02 mmol) en THF a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C y se calentó a temperatura ambiente. El 2-cloro-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5~metil-lH-pixrol-2-il ) carbonil] amino }piperidin-l-il) irimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6, 0.30 g, 0.67 mmol) se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se apagó con agua (10 mi) y el THF se removió bajo presión reducida. La solución acuosa se hizo ácida con HC1 1N y se extrajo con EtOAc. Ele xtracto combinado se lavó con agua y salmuera, se 329 secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un aceite café el cual se purificó por se purificó por CLAR de fase inversa semi-preparativa eluyendo con acetonitrilo/agua (0.1% de TFA) . E (ES) MH+: 557 para C23H3oCl2 605. 1H RMN 5: 1.36 (s, 9H) ; 1.53 (m, 2H) ; 1.89 (m, 2H) ; 2.16 (s, 3H) ; 3.20 (m, 2H); 3.27 (m, 2H) ; 4.09 (m, 1H) ; 4.24 (t, 2H) ; 4.53 (brs, 2H) ; 7.00 (t, 1H); 7.05 (s, 1H) ; 7.23 (d, 1H) ; 11.96 (s, 1H) . Ejemplo 155-162 Los siguientes compuestos se sintetizaron por un método análogo al del Ejemplo 154 partiendo de alcoholes comercialmente disponibles y hidruro de sodio, y se hace reaccionar el alcoxido generado in situ con 2-cloro-6- ( 4- { [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) pirimidin-4-carboxilato de metil (Ejemplo 6) . Los alcoholes comercialmente disponibles se dan en la tabla de abajo. Ejemplo 155: ácido 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- (2-metoxietoxi) irimidin-4-carboxilico Ejemplo 156: ácido 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2- [2-(metiltio) etoxi] pirimidin-4-carboxilico Ejemplo 157: ácido 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2- (2-morfolin-4- 330 iletoxi ) pirimidin-4-carboxilico Ejemplo 158: ácido 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- (2-hidroxietoxi) pirimidin-4-carboxílico Ejemplo 159: ácido 2-Butoxi-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) irimidin-4-carboxílico Ejemplo 160: ácido 2- (2-Aminoetoxi) -6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) pirimidin-4-carboxílico Ejemplo 161: ácido 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- [2- (dimetilamino) etoxi] pirimidin-4-carboxílico Ejemplo 162: ácido 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2- [3- (dimetilamino) propoxi] irimidin-4-carboxilico Ej emplo Alcohol ¾ RMN d m/z 155 2-metoxi 1.54 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) ; 2.16 472 etanol (s, 3H) ; 3.18 (m, 2H) ; 3.2 3 (s, 3H) ; 3.62 (t, 2H ; 4. 08 (brs, 1H) ; 4.33 (m, 2H) ; 4.37 (t, 2H) ; 7.03 (s, 1H) ; 7 .22 (d, 1H) ; 11.96 (s, 1H) . 331 Ej emplo Alcohol ¾ RMN d m/z 156 2- (metiltio) 1.53 (m, 2H) ; 1.89 (m, 2H) ; 2.13 488 etanol (s, 3H) ; 2.16 (s, 3H) ; 2.82 (t, 2H) ; 3.19 (t, 2H) ; 4.09 (brs, 1H) ; 4.35 (m, 2H) ; 4.42 (t, 2H) ; 7.04 (s, 1H) ; 7.23 (d, 1H) ; 11.96 (s, 1H) . 157 2-morfolin-4- 1.52 (m, 2H) ; 1.95 (m, 2H) ; 2.16 527 iletanol (s, 3H) ; 3.20 (t, 2H) ; 3.56 (brs, 2H) ; 3.73 (brs, 2H) ; 3.94 {brs, 2H) ; 4.09 (brs, 2H) ; 4.35 (brs, 3H) ; 4.61 (brs, 4H) ; 7.10 (s, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 12.01 (s, 1H) . 158 Etilen glicol 1.52 (m, 2H) ; 1.87 (m, 2H) ; 2.15 458 (s, 3H) ; 3.17 (t, 2H) ; 3.66 (t, 2H) ; 4.07 (m, 1H) ; 4.26 (t, 2H) ; 4.35 (brs, 2H); 7.02 (s, 1H) ; 7.21 (d, 1H) ; 11.95 (s, 1H) . 159 butan-l-ol 0.92 (t, 3H) ; 1.39 (m, 2H) ; 1.53 470 (m, 2H) ; 1.67 (m, 2H) ; 1.80 (m, 2H) ; 2.16 (s, 3H) ; 3.22 (m, 2H) ; 4.10 (m, 2H) ; 4.28 (t, 2H) ; 4.45 (brs, 1H) ; 7.05 (s, 1H) ; 7.23 (d, 1H) ; 11.97 (s, 1H) . 332 Ejemplo 163: ácido 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2- [2- (metilsulfonil) etoxi]pirimidin-4-carboxilico El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 14 partiendo del ácido 6-(4-{[(3,4- 333 dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- [2- (metiltio) etoxi] pirimidin-4-carboxilico (Ejemplo 156) . E (ES) MH+: 520 para Ci9H23Cl2 505S . ¾ RMN d: 1.54 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) ; 2.16 (s, 3H) ; 3.00 (s, 3H); 3.14 (t, 2H) ; 3.55 (m, 2H) ; 4.03 (m, 1H) ; 4.28 (m, 2H) ; 4.55 (t, 2H) ; 7.01 (s, 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 11.90 (s, 1H) . Ejemplos 164-168 Los siguientes compuestos se sintetizaron por un método análogo al del Ejemplo 8 partiendo de los derivados de ácido carboxílico correspondientes y clorohidrato de metoxilamina . Los derivados de ácido carboxílico de partida se dan en la tabla de abajo. Ejemplo 164 : 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N-metoxi-2- (2-metoxietoxi) irimidin-4-carboxamida Ejemplo 165: 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N-metoxi-2- [2- (metiltio) etoxi] i imidin-4-carboxamida Ejemplo 166: 2-Butoxi-6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N-metoxipirimidin-4-carboxamida Ejemplo 167: 6- (4-{ [ (3 , -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- [2- (dimetilamino) etoxi] - -metoxipirimidin-4-carboxamida 334 Ejemplo 168: 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- (2-hidroxietoxi) -N-metoxipirimidin-4-carboxamida Ej emplo EM ½ RMN d m/z 164 Ácido 6-(4-{[(3,4- 1.52 (m, 2H) ; 1.88 (mf 501 dicloro-5-metil-lH- 2H); 2.16 (s, 3H) ; 3. 21 pirrol-2-il) carbonil] (t, 2H) ; 3.28 (s, 3H) ; amino}piperidin-l-il) - 3.61 (t, 2H) ; 3.66 (s, 2- (2- metoxietoxi) 3H) ; 4.08 (m, 1H) ; 4.33 pirimidin-4- (m, 2H) ; 4.41 (t, 2H) ; carboxilico 6.96 (s, 1H) ; 7.22 (d, (Ejemplo 155) 1H) ; 11.84 (brs, 1 H) ; 11.96 (s, 1H) . 165 Ácido 6-(4-{[(3,4- 1.52 (m, 2H) ; 1.88 (m, 517 dicloro-5-metil-lH- 2H) ; 2.13 (s, 3H) ; 2.16 pirrol-2-il) carbonil] (s, 3H) ; 2.81 (t, 2H) ; amino }piperidin-l-il) - 3.17 (t, 2H) ; 3.67 (s, 2- [2- 3H); 4.08 (m, 1H) ; 4.31 (metiltio) etoxi] (m, 2H) ; 4.44 (t, 2H) ; pirimidina-4- 6.97 (s, 1H) ; 7.22 (d, carboxilico (Ejemplo 1H) ; 11.84 (brs, 1H) ; 156) 11.96 (s, 1H) . 335 Ej emplo EM ¾ RMN d m/z 166 Ácido 2-butoxi-6- (4- 0.92 (t, 3H); 1.40 (m, 499 { [ (3, 4-dicloro-5-metil- 2H) ; 1.51 (m, 2H) ; 1.66 lH-pirrol-2- (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) ; il) carbonil] 2.16 (s, 3H) ; 3.17 (t, amino }piperidin- 2H) ; 3.66 (t, 3H) 4.08 1-il ) pirimidin-4- (m, 1H) ; 4.27 (t, 2H) ; carboxilico (Ejemplo 4.38 (brs, 2H) ; 6.95 (s, 159) 1H) ; 7.22 (d, 1H) ; 11.81 (brs , 1H) ; 11.96 (s, 1H) . 167 Ácido 6- (4-{ [ (3,4- 1.50 (m, 2H) ; 1.89 (m, 514 dicloro-5-metil-lH- 2H) ; 2.16 (s, 3H) 2.83 pirrol-2-il) carbonil] (s, 3H) ; 2.85 (s, 3H) ; amino }piperidin-l-il) - 3.19 (t, 2H) ; 3.69 (s, 2-[2- 3H) ; 4.08 (m, 1H) ; 4.31 (dimetilamino) (m, 2H) ; 4.65 (t, 2H) ; etoxi] pirimidin-4- 7.03 (s, 1H) ; 7.20 (d, carboxilico (Ejemplo 1H) ; 11.85 (s, 1H) ; 161) 11.97 (s, 1 H) ; 2H pico de agua de bajo de la carga 336 Ej emplo EM ½ RMN d m/z 168 Ácico 6-(4-{[(3,4- 1.52 (m, 2H) ; 1.88 (m, 487 dicloro-5-metil-lH- 2H) ; 2.16 (s, 3H) ; 3.17 pirrol-2-il) carbonil] (t, 2H) ; 3.67 (s, 3H) ; amino }plperidln-l-il) - 3.68 (t, 2H) ; 4.10 (m, 2- (2- 1H) ; 4.30 (t, 2H) ; 4.35 hidroxietoxi ) pirimidin- (m, 2H) ; 6.96 (s, 1H) ; 4-carboxilico (Ejemplo 7.21 (d, 1H) ; 11.81 (s, 158) 1H) ; 11.95 (s, 1H) Ejemplo 169 : 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- (2 , 3-dihidroxipropoxi) -N-me-boxipirimidin-4-carboxamida La 6- ( 4- { [ ( 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2- [ (2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il) metoxi] -N-metoxipirimidin- 4 -carboxamida (Ejemplo 313; 0.60 g, 1.08 mmol) se disolvió en THF/agua (4:1; 2.5 ml ) y se enfrió a 0°C. La TFA (0.1 ml ) se agregó a la solución la cual luego se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se neutralizo con hidroxido de amonio concentrado y el THF se removió in vacuo. La mezcla se diluyó con agua (4 ml) , se 337 extrajo con DCM, y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio. La mezcla se concentró in vacuo y el producto crudo se purificó por cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (0.1% de TFA) (33 mg) . EM (ES) MH+: 517 para C20H26CI2N6O6. 1ñ RMN d: 1.52 (m, 2H); 1.88 (m, 2H) ; 2.16 (s, 3H); 3.18 (t, 2H) ; 3.43 (d, 2H); 3.67 (s, 3H); 4.08 (m, 1H) ; 4.17 (m, 2H); 4.30 (m, 2H); 4.35 (m, 1H) ; 6.96 (s, 1H) ; 7.22 (d, 1H); 11.81 (s, 1H); 11.96 (s, 1H) . Ejemplo 170: 6- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l -il ) -N-metoxi -2 - [2- (metilsulfonil) etoxi ] pirimidin-4 -carboxamida La 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino } pipe idi - 1-il ) -N-metoxi- 2- [2- (metilti o ) etoxi ] pirimidin- 4 -carboxamida (Ejemplo 165, 0.10 g, 0.19 mmol) se suspendió en DCM (5 mi) y se enfrió a 0°C. El mCPBA (0.067 g, 0.387 mmol, 70%) se agregó, luego la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Un equivalente adicional de mCPBA se agregó y la mezcla se agitó durante la noche. Una solución de sulfito de sodio (5%, 3 mi) se agregó y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y el extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio 338 y se concentró para dar un sólido blanco el cual se purificó por cromatografía de fase inversa eluyendo con (20% a 75% de acetonitrilo en agua, 0.1% de TFA) proporcionando el compuesto del título (44 mg) . EM (ES) MH+: 549 para C20H26C12N606S . XH RMN d: 1.52 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 3.05 (s, 3H) ; 3.18 (t, 2H); 3.60 (t, 2H); 3.67 (s, 3H) ; 4.10 (m, 1H) ; 4.32 (m, 2H) ; 4.64 (t, 2H) ; 7.00 (s, 1H) ; 7.21 (d, 1H); 11.86 (s, 1H) ; 11.95 (s, 1H) . Ejemplo 171: 6- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il ) carbonil ] amino } ineridin-l-il) -H-metoxi-2 - { 2 - [ (metilsulfonil) amino] e oxi } pirimidin- 4 -carboxamida El cloruro de metan sulfonilo (0.032 mi, 0.412 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 2- (2-aminoet oxi )-6-(4-{ [(3, 4 -di clo ?-5-metil- IH-pirrol -2-il) carbonil] amino } piperidin-l-il ) -N-met oxipirimidin-4-carboxamida (Ejemplo 319, 0.20 g, 0.412 mmol), TEA (0.11 mi, 0.824 mmol) y DMF (3 mi) a 0°C. La reacción se agitó durante 15 minutos a 0°C luego se apagó con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. Esto se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un sólido café, el cual se purificó por CLAR de fase inversa (30% a 35% de acetonitrilo en agua, 0.1% de TFA) proporcionando el 339 compuesto del título (70 rag) . EM (ES) MH+: 564 para C2oH27Cl2 706S . *? RMN d: 1.52 (m, 2H); 1. 88 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 2.93 (s, 3H) ; 3.18 (t, 2H); 3.29 (m, 2H); 3.67 (s, 3H) ; 4.20 (m, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.34 (t, 2H); 6.98 (s, 1H) ; 7.23 (m, 2H) ; 11.82 (s, 1H); 11.97 (s, 1H) . Ejemplo 172: 6- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino } piperidin-l-il ) -N-me oxi-2 -oxo-2 , 3-dihidropirimidin- -carboxamida El compuesto del título se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 partiendo del ácido 6- (4-{ [ (3, ~dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino } piperidin-l-il) -2-oxo-2, 3-dihidropirimidin- -carboxí lico (Ejemplo 173) y clorohidrato de metoxilamina . EM (ES) MH+: 443 para C17H2oCl2N604. 1ñ RMN d: 1.54 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.25 (m, 2H) ; 3.71 (s, 3H); 4.10 (m, 2H) ; 4.39 (br s, 1H) ; 6.55 (s, 1H); 7.24 (d, 1H); 11.97 (s, 1H) ; 12.11 (s, 1H) ; 1H pico de agua de bajo de la carga. Ejemplo 173: ácido 6- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-oxo-2 ,3-dihidropirimidin-4-carboxilico El compuesto del título se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 154 partiendo de 2-furilmetanol 340 (comercialmente disponible) y hidruro de sodio, y se hace reaccionar el alcoxido generado in situ con 2-cloro-6- ( 4 - { [ (3, 4 -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 -il) carbonil] amino }piperidin-l-il) pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6) . La purificación del material crudo por CLAR de fase inversa resulto en hidrólisis del producto deseado para formar el compuesto del titulo. EM (ES) MH+; 414 para C16Hi7Cl2N504 -1H RMN d: 1.54 (m, 2H) 1.90 (m, 2H) ; 2.16 (s, 3H) ; 3.26 (m, 2H) ; 3.71 (s, 3H) ; 4.09 (m, 2H) ; 4.49 (br s, 1H) ; 6.68 (s, 1H) ; 7.24 (d, IB) ; 11.97 (s, 1H) ; 1H pico de agua de bajo de la carga. Ejemplo 174: ácido 2- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -6-metoxi irimidin- -carboxílico El hidróxido de litio (2 M, 4 mi) se calentó hasta 40°C y una solución de 2 - ( - { [ ( 3 , -dicloro-5 -metil-lH-pirrol-2-il ) carbonil] amino } piperidin- 1 -i 1 ) -6-me t oxipi rimidin- 4 -carboxi lat o de metil (Ejemplo 315, 0.30 g, 0.68 mmol) en MeOH se agregó. La temperatura de reacción se incremento a 60°C y esto se agitó a esta temperatura durante 3 h. El MeOH se removió, la solución acuosa se enfrió hasta 0°C y luego se hizo ácida con HC1 1N . El precipitado se 341 colectó por filtración por succión y se lavó con EtOAc para dar el compuesto del titulo (0.13 g) . EM (ES) MH+: 428 para CI7Hi9Cl2N504 - E RMN d: 1.54 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 3.24 (t, 2H) ; 3.89 (s, 3H) ; 4.04 (m, 1H) ; 4.49 (d, 2H) ; 6.50 (s, 1H) ; 7.22 (d, 1H) ; 11.97 (s, 1H) ; 13.23 (s, 1H) . Ejemplo 175: 2 - ( 4 - { [ ( 3 , 4 -dicloro-5-metil-lH-pirrol -2 -il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -N , 6-dimetoxipirimidin-4-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 partiendo del ácido 2 - (4 - [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino } piperidin-l-il ) - 6-met oxipirimidin-4-carboxilico (Ejemplo 174) y clorohidrato de metox i lamina . EM (ES) MH+: 457 para C18H22C12 604. 1ñ RMN d: 1.51 (m, 2H) ; 1.87 (m, 2H) ; 2.16 (s, 3H) ; 3.11 (t, 2H) ; 3.69 (s, 3H) ; 3.86 (s, 3H) ; 4.06 (m, 1H) ; 4.67 (brs, 2H) ; 6.45 (s, 1H) ; 7.20 (d, 1H) ; 11.83 (s, 1H) ; 11.96 (s, 1H) . Ejemplo 176: ácido 2 - (Butiltio) - 6- (4 - { [ ( 3 , 4 -dicloro -5-metil-lH-Pirrol-2~il) carbonil] amino }piperidin-l-il) pirimidin- 4-carboxilico Una suspensión de hidruro de sodio (239.5 mg, 342 9.98 mmol) en THF (5 mi) se enfrió hasta 0°C y se trató con una solución de 1-butanetiol (1.0 g, 0.011 mol) en THF (5 mi) . La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente lentamente. La concentración bajo presión reducida bio un sólido blanco (1.02 g) , el cual se presume que es la sal de sodio del tilo. El 2 -cloro- 6- ( 4 - { [ ( 3 , 4 -di cloro- 5 -met i 1 -lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il ) pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6) (500 mg, 1.12 mmol) y la sal de sodio del tiol (627 mg, 5.6 mmol) se combinaron en DMF (12 mi) y se calentaron a 90 °C bajo nitrógeno durante Ih. Durante el enfriamiento hasta temperatura ambiente, la solución de reacción se diluyó con EtOAc y agua y luego se hizo ácida con HC1 1N . La porción acuosa se extrajo con EtOAc y las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentron bajo presión reducida para dar un aceite café. Algo del material crudo se purificó por CLAR preparatoria usando un gradiente de 20-60% de acetonitrilo/agua (0.1% de TFA) para dar la sal TFA del compuesto del titulo (50 mg) . EM (ES+ ) : 486.22, 488.22. 1H R N d: 0.83 (tr 3H); 1.32 (m, 2H) ; 1.4 (m, 2H) ; 1.58 (m, 2H) ; 1.81 (m, 2H) ; 2.10 (s, 3H) ; 3.0 (t, 2H) ; 3.14 343 (m, 2H) ; 4.04 (m, 2H) ; 4.27 (m, 1H) ; 6.98 (s, 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 11.90 (s, 1 H) ; el protón de ácido carboxílico no es visible. Ejemplos 177-181 Los siguientes compuestos se sintetizaron por un método análogo al del Ejemplo 176 de tioles comercialmente disponibles e hidruro de sodio por hacer reaccionar la sal de sodio generada in situ con 2-cloro-6- ( - { [ (3, 4-dicloro-5-nietil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) pirimidin- 4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6) . Los tioles relevantes se dan en la tabla de abajo. Ejemplo 177: ácido 2- ({2- [ (tert-Butoxi carbonil) amino] etil}tio) -6- (4- { [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] airtino} piperidin-1-il) irimidin-4-carboxilico Ejemplo 178 : ácido 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2- [(2,3-dihidroxipropil) tio] pirimidin-4-carboxilico Ejemplo 179: ácido 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- (isobutiltio) irimidin-4-carboxilico Ejemplo 180: ácido 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2- (isopropiltio) piriitddin-4-carboxilico Ejemplo 181: ácido 2- (tert-Butiltio) -6- (4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) pirimidin-4 -carboxilico 344 Ej emplo Material de ¾ MN d m/z partida 177 N- (2- 1.25 (m, 2H) ; 1.30 (s, 9H) ; 1.49 571 mercaptoetil) (m, 2H) ; 1.83 (m, 2H) ; 2.11 (s, carbamato de 3H) ; 3.03 (m, 2H) ; 3.18 (m, 2H) ; tert-butilo 4.05 (m, 2H) ; 4.27 (m, 1H) ; 6.99 (s, 1H) ; 7.0 (t, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 11.91 (s, 1H) ; protón de ácido carboxilico no visible 178 3-mercapto- 1.48 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H) ; 2.10 504 1, - (s, 3H) ; 2.91 (d, 2H) ; 2.96 (d, propanediol 2H) ; 3.14 (m, 2H) ; 3.6 (m, 1H) ; 4.03 (m, 2H) ; 4.29 (m, 1H) ; 7.00 (5, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 11.90 (s, 1H) ; protón de ácido carboxilico no visible 79 2-metil-l- 0.90 (d, 6H) ; 1.46 (m, 2H) ; 1.84 484 propanetiol (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 2.91 (d, 2H) ; 3.15 (m, 2H) ; 3.7-4.3 (multipletos traslapados, 4H) ; 7.00 (s, 1H) ; 7.17 (d, 1H) ; 11.90 (s, 1H) ; protón de ácido carboxilico no visible 345 Ejemplos 182-185 Los siguientes compuestos se sintetizaron por un método análogo al del Ejemplo 8 por acoplar los ácidos en la tabla de abajo con clorohidrato de metoxilamina. Ejemplo 182: 2- ( { 4- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6- [ (metoxiamino) carbonil]pirimidin-2-il} tio) etilcarbamato de tert-butilo Ejemplo 183: 2- (Butiltio) -6- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH- pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N-metoxipirimidin- 346 4-carboxamida Ejemplo 184 : 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- (isopropiltio) -N-metoxipirimidin-4-carboxamida Ejemplo 185: 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- [ (2-hidroxietil) tiol-N-metoxipirimidin-4-carboxamida Ej emplo Ácido 1H RMN d m/z 182 Ácido 2-({2- [ (tert- 1.38 (m, 2H) ; 1.46 600 butoxicarbonil ) (s, 9H) ; 1.60 (m, amino] etil } tio) -6- (4- 2H) ; 1.94 (m, 2H) ; {[(3,4- dicloro-5 -metil- 2.23 (s, 3H) ; 3.1 (m, lH-pirrol-2- il) carbonil] 2H) ; 3.24 (m, 2H) ; amino }piperidin-l- 4.15 (m, 2H) ; 4.39 il ).pirimidin-4- (m, 1H) ; 7.11 (s, carboxilico 1H) ; 7.3 (doblete y (Ejemplo 177) triplete traslapado, 2H) ; 11.85 (s, 1H); 12.03 (s, 1H) . 347 Ej emplo Ácido XH RMN d m/z 183 Ácido 2- (butiltio) ~6- (4- 0.81 (t, 3H) ; 1.33 513 { [ (3, 4-dicloro-5~metil- (m, 2H) ; 1. 5 (m, 2H) ; lH-pirrol-2- 1.57 (m, 2H) ; 1.81 il) carbonil] amino} (m, 2H) ; 2.10 (s, piperidin-l- 3H) ; 3.01 <t, 2H) ; il)pirimidin-4- 3.15 (m, 2H) ; 3.61 carboxilico (s, 3H) ; 4.05 (m, (Ejemplo 176) 2H) ; .21 (m, 1H) ; 6.92 (s, 1H) ; 7.18 (d, 1H) ; 11.68 (s, 1H) ; 11.90 (s, 1H) . 184 Ácido 6-(4-{[(3,4- 1.27 (d, 6H) ; 1.48 501 dicloro-5-metil-lH- (m, 2H) ; 1.81 (m, pirrol-2-il) carbonil] 2H) ; 2.10 (s, 3H) ; amino }piperidin-l-il ) -2- 3.12 (m, 2H) ; 3.88 (isopropilthio) pirimidin- (m, 1H) ; 4.03 (m, 4-carboxilico (Ejemplo 2H) ; 4.27 (m, 1H) ; 180) 6.92 (s, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 11.68 (brs, 1 H) ; 11.90 (3, 1H) . 348 Ejemplos 186-189 Los siguientes compuestos se sintetizaron por un método análogo al del Ejemplo 10 por oxidizar los tioeteres en la tabla de abajo con mCPBA. Ejemplo 186: 2- ( { 4- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino]piperidin-l-il) -6- [ (metoxiamino) carbonil]pirimidin-2-il}su,lfonil) etilcarbama-bo de tert-butilo Ejemplo 187: 2-Butilsulfonil) -6- (4- [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N-metoxipirimidin-4-carboxamida 349 Ejemplo 188 ; 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- (isopropilsulfonil) -N-me-toxipirimidin-4-carboxamida Ejemplo 189: 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- [ (2-hidroxietil) sulfonil] -N-metoxipirimidin-4-carboxamida Ej emplo Material de ¾ RMN d m/z partida 186 Ejemplo 182 1.11 (t, 2H) ; 1.30 (s, 9H) ; 634 1.53 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.22 (m, 2H) ; 3.71 (m, 2H) ; 4.08 (m, 2H) ; 4.58 (m, 1H) ; 6.97 (t, 1H) ; 7.17 (d, 1H) ; 7.41 (s, 1H) ; 11.89 (s, 1H) ; 11.92 ( s, 1H) . 187 Ejemplo 183 0.81 (t, 3H) ; 1.37 (m, 2H) ; 545 1.55 (m, 2H) ; 1.86 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.2 (m, 2H) ; 3.6 (m, 2H) ; 3.66 (s, 3H); 4.08 (m, 2H) ; 4.55 (m, 1H) ; 7.17 (d, 1H) ; 7.39 (s, 1H); 11.91 (s, 1H); 11.97 (s, 1H) 350 Ej emplo Material de 1H RMN d m/z partida 188 Ejemplo 184 1.16 (d, 6H) 1.53 (m, 2H) ; 531 1.87 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.24 (m, 2H) ; 3.66 (s, 3H) ; 4.08 (m, 2H) ; 4.25 (m, 1H) ; 4. 55 (m, 1H) ; 7.17 (d, 1H) ; 7.39 (s, 1H); 11.91 (s, 1H) ; 11.95 (s, 1H) . 189 Ejemplo 185 1.49 (m, 2H) ; 1.87 (m, 2H) ; 535 2.11 (s, 3H) ; 3.23 (m, 2H) ; 3.66 (s, 3H) ; 3.76 " (t, 2H) ; 4.08 (m, 2H) ; 4.60 (m, 1H) ; 7.17 (df 1H) ; 7.38 (s, 1H) ; 11.67 (s, 1H) ; 11.91 (s, 1H) ; 11.96 (s, 1H) .
Ejemplo 190: 6 - (4-{ [ (3,4 -dicloro-5-metil -lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- (isopropiltio)piriniidin-4-carboxamida El ácido 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2- (isopropiltio) pirimidin-4-carboxilico (Ejemplo 180; 200 mg, 0.423 mmol) , solución de amonio (2 M en MeOH, 0.43 mi, 0.846 mmol), ??? (0.06 mi, 351 0.423 mmol) , y HATU (161 mg, 0.42 mmol) se combinaron en DMF (3 ml ) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc y agua, y la porción orgánica se lavó secuencialmente con HC1 1N, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera. La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar un sólido blanco opaco (312 mg) . El material crudo se purificó por CLAR preparatoria usando un gradiente de 40-70% de acetonitrilo/agua (0.1% de TFA) durante 14 minutos para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco . E (ES-) : 469.06, 471.18. ½ RMN d: 1.27 (d, 6H) ; 1.49 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H) ; 2.10 (s, 3H) ; 3.12 (m, 2H) ; 3.86 (m, 3H) ; 4.04 (m, 2H) ; 4.25 (m, 1H) ; 6.97 (s, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 7.68 (s, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 11.90 (s, 1H) . Ejemplo 191: 6- (4- { [ (3 , 4 -dicloro-5 -metil-lH-pirrol -2 -il) carbonil] amino } pipe idin- 1 -il ) -H-metoxi-2-pirrolidin-1 -ilpirimidin-4-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 partiendo del ácido 6 - ( 4- { [ ( 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-pirrolidin-l-ilpir imidin- 4 - carboxi lico (Ejemplo 335) y clorohidrato 352 de metoxilamina . EM (ES") : 494.67, 496.66. XH RMN d: 1.49 (m, 2H) ; 1.85 (m, 6H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.17 (m, 2H) ; 3.67 (s, 3H) ; 3.7 (m, 4H) ; 4.04 (m, 2H) ; 4.28 (m, 1H) ; 6.67 (s, 1H) ; 7.17 (d, 1H) ; 11.86 (s, 1H) ; 11.91 (s, 1H) . Ejemplo 192 : 3 , 4-dicloro-N- { 1- [2-cloro-6- (hidrazinocarbonil) pirimidin-4-il}piperidin-4-il} -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El 2-cloro-6-(4-{[(3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil}piperidin-l-il) pirimidin- 4 -carboxilato de metilo (Ejemplo 6) (500 mg, 1.12 mmol), hidrazina (0.035 mi, 1.12 mmol), y TEA (0.16 mi, 1.12 mmol) se combinaron en DMF (3 mi) y se agitaron a temperatura ambiente. Dentro de 1.5 h, un precipitado blanco duro se formó. La reacción se agitó durante otros 30 minutos, y luego el precipitado se colectó por filtración por succión para dar 377 mg del compuesto del titulo. 100 mg del material crudo se purificaron por CLAR preparatoria, usando un gradiente de 40-70% acetonitrilo /agua (0.1% de TFA) durante 14 minutos para dar 23 mg del compuesto del titulo. EM (ES-) : 446.21, 448.20. 1H RMN d: 1.47 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H); 3.1 (m, 2H) ; 4.06 (m, 2H); 4.35 (m, 2H); 4.77 (m, 1H) ; 7.16 (d, 1H); 7.18 (s, 1H); 9.85 (m, 1H) ; 11.91 353 (s, 1H) . Ejemplo 193: N-Allil-2-cloro-6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin- 1 -il ) irimidin-4-earboxamida El 2-cloro- 6- ( 4 - { [ ( 3 , 4 -dicloro-5-metil- lH-pirrol- 2-il ) carbonil] amino }piperidin-l-il) irimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6) (100 rag, 0.224 ramol) en THF anhidro (3 mi) se trató con allilamina (0.025 mi, 0.336 mmol), tert-butoxido de sodio (32.29 mg, 0.336 mmol), Pd ( Dppf ) 2Cl2-complej o DCM (9.14 mg, 0.0112 mmol) y Dppf (18.61 mg, 0.0336 mmol) . La reacción se calentó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró para dar un sólido color rojizo. El material crudo se purificó por CLAR preparatoria, usando un gradiente de 35-75% de acetonitrilo/agua (0.1% TFA) para dar 12 mg sólido cáfe pálido. EM (ES") : 471.47. ½ RMN d: 1.47 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.18 (m, 2H) ; 3.79 (t, 2H) ; 4.02 (m, 2H) ; 4.3 (m, 1H) ; 5.02 (t, 2H) ; 5.8 (m, 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 7.24 (s, 1H) ; 8.7 (t, 1H) ; 11.91 (s, 1H) . 354 Ejemplo 194: ácido 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-piperazin-l-ilpirimidin- 4-carboxílico El compuesto del título se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 310 partiendo del 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro- 5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2-piperazin-l-ilpirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 317) y hidróxido de litio 2N. EM (ES") : 480.29, 482.28. ½ RMN d: 1.41 (m, 2H) ; 1.81 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.08 (m, 4H) ; 3.75 (m, 4H) ; 4.01 (m, 2H) ; 4.23 (m, 2H) ; 4.48 (m, 1H) ; 6.68 (s, 1H) ; 7.14 (d, 1H) ; 8.71 (m, 1H) ; 11.92 (s, 1H) ; protón de ácido carboxilico no visible. Ejemplo 195 : 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -N-metoxi-2-piperazin-l-ilpirimidin-4-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 partiendo del ácido 6- (4-{ [ (3, -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2-piperazin-l-ilpirimidin~4-carboxílico (Ejemplo 194) y clorohidrato de metoxilamina . EM (ES-) : 509.70, 511.67. ¾ RMN d: 1.41 (m, 2H) ; 1.81 (mf 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.06 (m, 4H) ; 3.63 (s, 3H) 3.75-4.0 (multipletos traslapados, 6H) ; 4.23 (m, 2H) ; 4.55 (m, 1H) ; 6.62 (s, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 8.75 355 (m, 1H) ; 11.69 (s, 1H) ; 11.93 (s, 1H) . Ejemplo 196: ácido 6- (4- [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonillamino}piperidin-l-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) pirimidin-4-carboxilico El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 310 partiendo de 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol~2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 318) y hidróxido de litio 2N. EM (ES") : 494.31, 496.3. ? RMN d: 1.44 (m, 2H) ; 1.83 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; -2.4 (s, 3H) ; 3.17 (m, 4H) ; 3.6-4.1 (multipletos traslapados, 8H) ; 4.38 (m, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 7.27 (s, 1H) ; 11.91 (s, 1H) . Ejemplo 197 : 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N-metoxi-2- (4-metilpiperazin-1- l) irimidin-4-carboxamida El compuesto del título se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 partiendo del ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il ) carbonil] amino } piperidin-1-il) -2- (4-metilpiperazin-l-il) pirimidin-4-carboxílico (Ejemplo 196) y clorohidrato de metoxilamina . EM (ES-) : 523.72, 525.65. 1H RMN d: 1.44 (m, 2H) ; 1.81 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 2.76 (s, 3H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.39 (m, 2H) ; 3.63 (s, 3H) ; 3.9 (m, 2H) ; 4.23 (m, 2H) ; 4.55 (m, 1H) ; 4.77 (m, 2H) ; 6.64 356 (s, 1H) ; 7.13 (d, 1H) ; 7.27 (s, 1H) ; 11.71 (s, 1H) ; 11.92 (s, 1H) . Ejemplo 198 : 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] aminolpiperidin-l-il) -6- (etilsulfonil) -N-metoxipirimidin-4-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 10 partiendo de la 2-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6- (etiltio) -N-metoxipirimidin-4-carboxamida (Ejemplo 203) y mCPBA. EM (ES") : 517.62, 519.61. ¾ RMN d: 1.13 (t, 3H) ; 1.44 (m, 2H) ; 1.85 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.14 (m, 2H) ; 3.41 (q, 2H) ; 3.67 (s, 3H) ; 4.05 (m, 2H) ; 4.77 (m, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 7.34 (s, 1H) ; 11.92 (s, 1H) ; 12.16 (s, 1H) . Ejemplo 199: 3 , 4-dicloro-N- [1- (2-cloro-6-cianopirimidin-4-il)piperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Una solución de reserva de trimetilsilil polifosfato (preparada de conformidad a Yokoyama, Masataka; Yoshida, Sayaka; Imamoto, Tsuneo.
Synthesis, 1982, 7, 591-592) se preparó por combinar P2O5 (10 g) y hexametildisiloxano (25 mi) en tolueno anhidro (50 mi) y se calentó la mezcla a 80°C hasta que esto se volvió una solución clara (alrededor de 45 minutos) . La 2 -Cl oro- 6- ( 4 - { [ ( 3 , 4-dicloro- 5 -met il- 357 lH-pirrol-2-il ) carbonil] amino } piperidin- 1 -il ) pirimidin-4 -carboxamida (Ejemplo 37, 2.1 g, 4.8 mmol) se trató con trimetilsilil polifosfato (80 mi), y la reacción se calentó a 80°C durante 5 h, después de lo cual la reacción se completo alrededor de 50%. No hay reacción adicional aparente después de agregar más trimetilsilil polifosfato y se dejó agitar la reacción durante 2.5 días adicionales. Durante el enfriamiento a temperatura ambiente, la reacción se concentró bajo presión reducida hasta que más del solvente se removió. El liquido resultante se trituró con EtOAc y agua para formar un precipitado café, el cual fue mayormente el precursor de amida. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. Alrededor de 20 mg se purificaron por CLAR preparatoria, usando un gradiente de 35-75% de acetonitrilo/agua (0.1% de TFA) , mientras el resto se llevo a cabo sin purificación adicional. EM (ES") : 436.17 , 438.16. 1R RMN d: 1.51 (m, 2H); 1.9 (m, 2H) ; 2.12 (s, 3H); 3.28 (m, 2H) ; 4.06 (m, 2H) ; 4.43 (m, 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 7.64 (s, 1H) ; 11.93 (s, 1H) . 358 Ejemplo 200 : N- (l-{6- [ (Z) -Amino (hidroxiiminojmetil] -2- cloropirimidin-4-il}piperidin-4-il) -3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida La 3,4-dicloro~N-[l-(2-cloro- 6-ciano irimidin- 4 -il)piper±d±n-4-il]~ 5 -met il- ??- irrol -2 -carboxamida (Ejemplo 199, 150 rag, 0.36 mmol) , clorohidrato de hidroxilamina (25 mg, 0.36 mmol) y TEA (0.05 mi, 0.36 mmol) se combinaron en MeOH (5 mi) , y la reacción se calentó a 80°C durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La porción acuosa se extrajo con EtOAc, y las porciones orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y se concentraron para dar un sólido amarillo pálido. El material crudo se purificó por CLAR preparatoria, usando un gradiente de 35-75% de acetonitrilo/agua (0.1% de TFA) para dar 53 mg del compuesto del titulo. EM (ES+) : 446.06, 448.05. 1H RMN d: 1.50 (ia, 2H) ; 1.84 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.16 (m, 2H) ; 4.06 (m, 2H) ; 4.21 (m, 1H) ; 7.08 (s, 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 10.36 (brs, 1H) ; 11. 91 (s, 1H) . Ejemplo 201: 2- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6- (et.ilt.io) pirimidin-4-carboxilato de metilo El compuesto del titulo se sintetizó por un 359 método análoso al Ejemplo 9 por acoplar 2-cloro-6- ( etiltio ) pirimidin-4-carboxilato de metil (Intermediario 96) con clorohidrato de 3 , 4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1) . EM (ESP) : 472.56 (M+H) para ??9?23?12 5?3 S . ? RMN d: 1.31 ( t , 3H); 1.52 (m, 2H); 1.90 (d, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 3.05-3.25 (m, 4H); 3.83 (s, 3H) ; 4.10 (m, 1H) ; 4.57 (d, 2H); 6.95 (s, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 12.0 ( s , 1H) . Ejemplo 202; ácido 2- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 -il ) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6-(etiltio) pirimidin- -carboxílico El compuesto del titulo se sintetizó del 2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH~pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6- ( etiltio ) pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 201) por un método análogo al Ejemplo 31. EM (ESP) : 458.2 (M+H) para C18H21CI2 5O3S . 1R RMN d 1.25 ( t , 3H); 1.50 (m, 2H) ; 1.85 (d, 2H); 2.11 (s, 3H) ; 3.03-3.20 (m, 4H) ; 4.05 (m, 1H) ; 4.20 (br s, 1H) ; 4.54 (d, 2H); 6.86 (s, 1H) ; 7.14 (d, 1H); 11.90 ( s, 1H) . 360 Ejemplo 203: 2- (4- { [ (3 , 4~dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -6- (etiltio) -N-metoxipirimidin-4-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 partiendo del ácido 2 - (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -6- ( et i 1tio ) pirimidin- 4 - carboxilico (Ejemplo 202) y clorohidrato de met oxilamina . EM (ESP) : 487.5 (M+H) para Ci9H24Cl2 603S . 1H RMN d: 1.24 (t, 3H); 1.46 (m, 2H) ; 1.82 (d, 2H); 2.11 (s, 3H) ; 3.02-3.11 (m, 4H); 3.62 (s, 3H) ; 4.05 (m, 1H) ; 4.60 (d, 2H); 6.83 (s, 1H) ; 7.14 (d, 1H); 11.83 ( s, 1H) ; 11.90 (s, 1H) . Ejemplo 204: 2-Cloro-6- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -N- (metilsulfonil ) pirimidin- -carboxamida Una solución de met ansulfonamida (40 mg, 0.44 mmol) y D F (0.5 mi) se agregó a una suspensión de hidruro de sodio (95%) (11 mg, 0.44 mmol) y DMF (0.5 mi) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Una solución de 2-cloro-6- (4-{ [ (3, 4 - di cloro- 5 -met il-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) pirimidin- 4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6, 47 mg, 0.11 mmol) en 361 DMF (1 mi) se agregó gota a gota a la mezcla durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y durante 3 h a 60°C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa preparativa (gradiente agua/acetonitrilo, 10-90%) para proporcionar el compuesto del titulo (14 mg) . EM (ESP): 507.3 (M-H) para Ci7Hi9Cl3N604S . 1H RMN d: 1.49 (m, 2H) ; 1.86 (d, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.20 (m, 2H) ; 3.29 (s, 3H) ; 4.05 (m, 2H) ; 4.45 (m, 1H) ; 4.60-4.80 (br s, 1H) ; 7.17 (d, 1H) ; 7.30 (s, 1H) ; 11.91 (s, 1H) . Ejemplo 205: ácido 2-Butil-6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il)pirimidin-4-carboxílico El ácido (6- {4- [ (tert-Butoxicarbonil ) amino] piperidin-1-il } -2-butilpirimidin-4-carboxilico) (Intermediario 100) se trató con HC1 4N /dioxano como se describe por el Intermediario 70. La sal de clorohidrato resultante, la sal del clorohidrato del ácido 6- ( 4-aminopiperidin-l-il) -2-butilpirimidin-4-carboxilico se acopló a el ácido 3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 3) en una manera análoga al Ejemplo 29 para dar el compuesto del titulo . EM (ES) (M+H) : 454 para C20H25CI2 5O3. ½ RMN 5: 0.95 (t, 3H) ; 1.36 (m, 2H) ; 1.56 (m, 2H) 1.71 (m, 362 2H) ; 1.96 (m, 2H) ; 2.15 (s, 3H) ; 2.80 (m, 2H) ; 3.36 (b, 2H) ; 4.18 (m, 1H) ; 4.52 (m, 2H) ; 7.15 (s, 1H) ; 7.29 (d, 1H) ; 12.01 (s, 1H) . Ejemplos 206-208 Los siguientes compuestos se sintetizaron por un método análogo al del Ejemplo 29 del ácido 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 3) y los materiales de partida indicados. Ejemplo 206: ácido 2-Ciclopropil-6- (4- [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carboni] amino}piperidih-l-il)pirimidin-4-carboxilico Ejemplo 207: ácido 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-isopropilpirimidin-4-carboxilico Ejemplo 208: 2-tert-Butil-6- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il)pirimidin-4-carboxilico Ej emplo Material de partida ½ RMN d m/z 206 Clorohidrato del ácido 1.22 (m, 4H) ; 1.65 (m, 438 6- ( 4-aminopiperidin-l- 2H); 2.00 (m, 2H) ; 2.71 il)-2 ciclopropil (s, 3H) ; 3.36 (m, 4H) ; pirimidin-4- 3.93 (m, 2H); 4.12 (m, 1 carboxilico H) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.35 (Intermediario 172) (s, 1H) ; 11.97 (s, 1H) . 363 Ejemplo 209-217 Los siguientes compuesto se prepararon por un método análogo al de la N-{1- [6-amino-2- (metilsulfañil) -4-pirimidinil] -4-piperidinil } -3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 118) partiendo del ácido 3 , -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 3) y los intermediarios se muestran en la tabla de abajo. 364 Ejemplo 209: 5- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol -2-il) carbonil] amino}piperidin-l-ll) iofen-2-carboxilato de metilo Ejemplo 210: 5- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-itietil-lH-pirrol' -2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-furato de metilo Ejemplo 211: 3- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol--2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) enzoato de metilo Ejemplo 212: 3-bromo-5- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol--2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il)benzoate de metilo Ejemplo 213: 5- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol--2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) nicotinato de etilo Ejemplo 214: 5- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol--2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) nicotinato de metilo Ejemplo 215 : 6- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol--2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il)piridin-2-carboxilato de metilo . Ejemplo 216: 3- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol--2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -5-morfolin-4-ilbenzoato de metilo Ejemplo 217: 3- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-¦2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -5-benzoato de metilo 365 Ej emplo Material de ¾ RMN d m/z partida 209 Intermediario 110 1.65-1.78 (m, 2H); 1.91-1.95 (m, 416 2H) ; 2.20 (s, 3H); 3.11-3.19 (m, 2H); 3.62-3.67 (m, 2H); 3.74 (s, 3H) ; 4.01 (m, 1H); 6.24 (d, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.54 (d, 1H); 11.98 (s, 1H). 210 Intermediario 111 1.56-1.67 (m, 2H); 1.87-1.96 (m, 400 2H); 2.18 (s, 3H); 3.04 (t, 2H); 3.67-3.71 (m, 5H); 3.98 (m, 1H) ; 5.5 (d, 1H); 7.25--7.29 (m, 2H); 11.96 s, 1H) . 211 Intermediario 112 1.61-1.71 (m. 2H); 1.90-1.94 (m, 410 2H); 2.18 (s, 3H); 2.94 (t, 2H); 3.70-3.75 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.96 (m, 1H); 7.23 -7.70 (m, 5H); 11.96 (s, 1H) . 212 Intermediario 113 1.57-1.68 (m, 2H); 1.87-1. 91 (m, 489 2H); 2.18 (s, 3H); 2.99 (t, 2H); 3.76-3.80 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.98 (m, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.38- 7.43 (m, 3H); 11.9 (s, 1H). 366 Ej emplo Material de ½ RMN d m/z partida 213 Intermediario 114 1.33 (t, 3H) ; 1.57 -1.73 (m, 425 2H) ; 2.08 -2.12 (m, 2H) ; 2.20 (s, 3H) ; 2.94 -3.03 (m, 2H) ; 3.62-3.66 (m, 2H) ; 4.09 (m, 1H) ; 4.32 (q, 2H) ; 6.52 (d, 1H) ; 7.70 (s, 1H) ; 8.39 (s, 1H) ; 8.60 (s, 1H) ; 9.26 (s, 1H) . 214 Intermediario 115 1.59-1.72 (m, 2H) ; 1.90-•1.93 411 (m, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 3.00 (t, 2H); 3.80--3.85 (m, 2H) ; 3.87 (s, 3H) ; 3.99 (m, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 7.70 (s, 1H) ; 8.46 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) ; 11.96 (s, 1H) . 215 Intermediario 116 1.48-1.59 (m, 2H) ; 1.87-1.90 411 (m, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 3.05 (t, 2H) ; 3.83 (s, 3H) ; 4.05 (m, 1H) ; 4.27--4.32 (m, 2H) ; 7.12 (d, 1H) ; 7.22 (d, 1H) ; 7.28 (d, 1H) ; 7.68 (t, 1H) ; 12.09 (s, 1H) . 367 Ej emplo Material de ¾ RMN d m/z partida 216 Intermediario 117 1.63 (m, 2H) ; 1.88 (d, 2H) ; 495 2.16 (s, 3H) ; 2.88 (t, 2H) ; 3.04-3.19 (m, 4H) ; 3.62-3.76 (m, 6H) ; 3.80 (s, 3H); 3.86- 3.99 (m, 1H) ; 6.74 (s, 1H) ; 6.91 (s, 1H) ; 6.98 (s, 1H) ; 7.22 (d, 1H) ; 11.94 (s, 1H) . 217 Intermediario 118 1.53-1.73 (q, 2H) ; 1.89 (d, 508 2H); 2.17 (s, 3H); 2.30-2.47 (m, 2H) ; 2.57 -2.80 (m, 4H) ; 2.88 (t, 3H) ; 3.04-3.25 (m, 4H) ; 3.69 (d, 2H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.85-4.03 (m, 1H) ; 6.74 (s, 1H) ; 6.92 (s, 1H) ; 6.97 (s, 1H) ; 7.22 (d, 1H) ; 11.94 (s, 1H) .
Ejemplo 218: 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -4-metil-l , 3-tiazol-5-carboxilato de etilo El clorohidrato de 3 , 4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1; 0.500 g, 2.00 mmol) , 2-bromo-4-metil-lf 3-tiazol-5-carboxilato de etilo 368 (0.625 g, 2.00 mmol) y bicarbonato de sodio (0.336 g, 2.00 mmol) se agitaron en DMF (5 mi) . La reacción se calentó hasta 50°C durante la noche. La solución se diluyó por la adición de agua y las capas resultantes se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x), y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. Los hexanos se agregaron a el material crudo y el precipitado se filtró y se enjuagó con EtOAc para dar el compuesto del titulo como un sólido beige (0.273 g). EM (ESP): 445 (MH+) para Cia^C^ ^S . aH RMN ( CDCI3 ) d: 1.32 (t, 3H); 1.62-1.72 (m, 2H); 2.12 (dd, 2H) ; 2.27 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 3.27 (dt, 2H) ; 4.11 (d, 2H) ; 4.13-4.33 (m, 3H); 6.57 (d, H); 9.41 (brs, 1H) .
Ejemplos 219 y 220 El siguiente ejemplo se preparó por el procedimiento general del ejemplo 218 usando clorohidrato de 3 , 4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1) y el haluro apropiado. 369 Ejemplo 219: 5- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-p±rrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo Ejemplo 220: 3 , 4-dicloro-N- { 1- [5- (etiltio) -1 , 3 , 4-tiadiazol-2-il]pineridin-4-il } -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Ej emplo Haluro XH RMN d m/z 219 5-cloro-l, 3, 4- 1.29 (t, 3H) ; 1.73 (m, 2H) ; 418 tiadiazol-2- 1.93 (d, 2H) ; 2.16 (s, 3H) ; carboxilato de 3.31--3.45 (oculto por pico etilo H20, 2H) ; 3.99 (d, 2H) ; 4.00- 4.16 (m, 1H); 4.34 (q, 2H) ; 7.28 (d, 1H) ; 11.95 (brs, 1H) . 220 2-bromo-5- 1.29 (t, 3H) ; 1.66 (m, 2H) ; 420 (etiltio) -1, 3, 4- 1.88 (d, 2H) ; 2.16 (s, 3H) ; tiadiazol 3.09--3.28 (traslapado con ( Intermediario pico H20 2H) / 3.77 (d, 2H) ; 67) 3.91-¦4.14 (m, 1H) ; 7.27 (d, 1H) ; 11.93 (brs, 1H) . 370 E emplos 221 y 222 : Derivados de sulfoxido y s lfona de 3 , 4-dicloro-N-{ 1- [5- (etiltio) -1 , 3 , 4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il} -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida La 3, 4-dicloro-N-{ 1- [5- (etiltio) -1, 3, 4~tiadiazol-2-il] piperidin-4-il } -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Ej emplo 220; 2.873 g, 6.80 mmol) se agitó en DCM (42 mi) y se enfrió a -15°C. El mCPBA (2.51 g, 10.2 mmol) se agregó, y la mezcla de reacción se agitó a -15°C durante 1 hora, luego se calentó a temperatura ambiente. La mezcla amarilla se lavó con 5% de tiosulfato de sodio (3x), 50% de bicarbonato de sodio (1 x) y salmuera (lx), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró para dar una mezcla de productos. El sólido amarillo se purificó además por CLAR semi-preparativa (solución amortiguadora de acetonitrilo/agua (20: 80 — 95: 5)) para dar 1 pico como el sulfoxido (0.040 g) y pico 2 como la sulfona ( 0.025 g) . Ejemplo 221: 3 , -dicloro-N- { 1- [5- (etilsulfinil) -1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida EM (ESP) : 436 (MH+) para C15H19CI2N5O2S2. ¾ RMN d: 1.17 (t, 3H) ; 1.69 (m, 2H) ; 1.92 (dd, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 3.07-3.25 (m, 2H) ; 3.36-3.54 (m, 2H) ; 3.82-3.98 (m, 2H) ; 371 3.98-4.14 (m, 1H) 7.28 (d, 1H) ; 11.96 (s, 1H) . Ejemplo 222 : 3 , 4-dicloro-N-{l- [5- (etilsulfonil) -1,3,4-tiadiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida EM (ESP) : 452 (MH+) para C15H19Cl2 503S2. ½ RMN d: 1.23 (t, 3H) ; 1.70 (m, 2H) ; 1.93 (dd, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 3.44 (t, 2H) ; 3.55 (q, 2H) ; 3.93 (d, 2H) ; 4.01-4.19 (brs, 1H) ; 7.28 (d, 1H) ; 11.97 (s, 1H) . Ejemplo 223: ácido 5- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] mino}piperidin-l-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-carboxilico El 5- ( 4- { [ ( 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 219; 0.530 g, 1.2 mmol) y hidróxido de litio (0.117 g, 4.9 mmol) se agitó en dioxano (5 mi) y agua (0.5 mi) y se calentó a 50°C durante 30 minutos. La solución se hizo ácida (pH 4) usando HC1 1N resultante en un precipitado. Los sólidos se colectaron y purificaron usando CLAR semi-preparativa para dar el compuesto del titulo (0.025 g) · EM (ESP): 404 (MH+) para C^HasCMsOsS . ¾ RMN d: 1.62 (d, 2H) ; 1.86 (d, 2H) : 2.16 (s, 3H) ; 3.11-3.27 (m, 2H) ; 3.78 (d, 2H) ; 3.93-4.08 (m, 1H) ; 7.55 (d, 1H) . 372 Ejemplo 224: 3 , 4-dicloro-5-metil-N- [1- (1 ,3 , 4-tiadiazol-2- il) piperidin-4-il] -lH-pirrol-2-carboxamida El ácido 5- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-carboxilico (Ejemplo 223/ 0.250 g, 0.60 mmol) se agitó en 10 mM de acetato de amonio (pH 8) (15 mi) y acetonitrilo (15 mi) durante la noche. La mezcla se concentró luego el residuo se agitó en acetonitrilo y se filtró. El sólido se disolvió en DMSO y se purificó usando CLAR semi-preparativa (10% de acetato de amonio: agua/acetonitrilo (20: 80-95: 5)) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.092 g) . E (ESP) : 360 ( H+) para C13Hi5Cl2N5OS . ' XR RMN d: 1.56-1.71 (m, 2H) ; 1.87 (d, 1H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.11-3.51 (traslapado con el pico H20, 2H) ; 3.84 (d, 2H) ; 3.89-4.09 (m, 1H) ; 7.97 (brs, 1H) ; 8.79 (s, 1H) . Ejemplo 225: ácido 4- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) quinolin-2-carboxilico El 4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (Intermediario 2) (280 mg, 0.74 mmol) se suspendió en 5 mi de HC1 4.0 M en dioxano y se agitó durante 2 h, luego se evaporó in vacuo para dar un sólido café, el cual se disolvió en 20 mi de DMF. El ácido 4-Bromoquinolin-2-carboxilico (188 mg, 0.74 mmol) (preparado por el procedimiento de Y Kato, et. al., Tetrahedron Lett 2001, 42: 4849-51), y bicarbonato de 373 sodio ( 554 mg , 6.6 mmol) se agregaron y la solución resultante se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación durante 20 h. Durante el enfriamiento hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con 25 mi de agua, se ajustó el pH 4 usando HC1 concentrado, se filtró y el filtrado se extrajo con cloroformo (2 x 25 mi) . El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo hasta un sólido amarillo, el cual se suspendió en 10 mi de MeOH y se colectó por filtración por succión, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (64 mg) . p.f. 254-256 °C. EM (ES) : 448.10/450.10 ( MH+ ) para C21H20CI2N4O3. XH RMN d: 1.73 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 2.30 (s, 3H); 3.03 (m, 2H) ; 3.G-3.5 (br m, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.94 (m, 1H) ; 7.13 (m, 1H) ; 7. 35 (s, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.85 (m, 1H) ; 7.97 (m, 1H); 11.82 (s, 1H) . Ejemplo 226: ácido 3- ( 4 - { [ ( 3 , 4-dicloro-5 -metil- 1H-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isoxazol-5-carboxílico El compuesto del titulo se preparó por medio del procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a partir de 182 mg (0.5 mmol) del clorohidrato de 3 , 4-dicloro-5-metil-N-piperidin- -il - IH-pirrol -2 -carboxamida 374 (Intermediario 1) y 103 mg (0.54 mmol) de ácido 3-bromoi s oxa zol- 5 - carboxilico (Intermediario 120), para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco , (65 mg ) . p.f. 232-234°C (EtOAc) . EM (ES) 343.19/345.24 (M-C02) MW 387.23 para Ci5H16Cl2 404. 1H RMN d: 1.52 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.91 (m, 1H) ; 3.20 (m, 2H) ; 3.68 (m, 1H); 4.06 (m, 1H) ; 4.11 (d, 1H, J = 6.0 Hz) ; 4.26 (m, 1H); 7.29 (d, 1H, J = 6.0 Hz); 12.03 (s, 1H) . Ejemplo 227: ácido 2- ( - { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil ] amino } piperidin-1 -il ) -1,3-tiazol -5 -carboxilico El 2 - ( 4- { [ ( 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] ami o }piperidin-l-il)-l,3- tiazol-5-carboxilato de metilo (Ejemplo 320, 250 mg, 0.60 mmol) se disolvió en THF (3 mi) . La solución de hidróxido de litio 2N en agua (3 mi, 6.00 mmol) se agregó y la mezcla se puso a reflujo durante 1 hr. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se hizo ácida con una solución de HC1 al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua dos veces, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto deseado. El material 375 crudo se disolvió en DMF y se purificó por CLAR de fase inversa semi-preparativa eluyendo con acetonitrilo/agua (0.1% de TEA) . La fracción deseada se colectó y se concentró proporcionando el compuesto del titulo (28 mg) . EM (ES) : 403 (MH+) para Ci5Hi6Cl2N403S . ½ RMN d: 1.73 (m, 2H) ; 1.99 (m, 2H) ; 2.22 (s, 3H) ; 3.36 (m, 2H) ; 3.57 (m, 2H) ; 4.14 (m, 1H) ; 7.27 (d, 1H) ; 7.77 (s, 1H) ; 11.97 (s, 1H) ; 12.64 (s, 1H) . Ejemplo 228: ácido 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -1 , 3-tiazol-4-carboxílico El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga al Ejemplo 227 del 2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-4-carboxilato de etilo (Ejemplo 336) . EM (ES) : 403 (MH+) para CisHigC^N^S . ¾ RMN d: 1.44 (m, 2H) ; 1.66 (m, 2H) ; 1.95 (s, 3H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.62 (m, 2H) ; 3.80 (m, 1H) ; 7.04 (d, 1H) ; 7.40 (s, 1H) ; 11.74 (s, 1H) . Ejemplo 229: 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -N-metoxi-l , 3-tiazol-5-carboxamida El ácido 2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilico (Ejemplo 227, 100 mg, 0.25 mmol) se hace reaccionar con 376 clorohidrato de metoxilamina de conformidad a el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del titulo (30 mg) . EM (ES) : 432 (MH+) para Ci6Hi9Cl2N503S . ¾ RMN d: 1.54 (m, 2H) ; 1.78 (m, 2H) ; 2.07 (s, 3H) ; 3.24 (m, 2H) ; 3.57 (brs, 4H) ; 3.86 (m, 2H) ; 4.02 (m, 1H) ; 7.16 (d, 1H) 7.62 (s, 1H) 11.47 (s, 1H) ; 11.86 (s, 1H) . Ejemplo 230: 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N-metoxi-1 , 3-tiazol-4-carboxamida Se preparó en una manera análoga al Ejemplo 229 partiendo del ácido 2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino} piperidin-l-il) -l,3-tiazol-4-carboxílico (Ejemplo 228). EM (ES): 432 (MH+) para CaeHigClz sOsS. ¾ RMN d: 1.54 (m, 2H) ; 1.76 (m, 2H) ; 2.05 (s, 3H) ; 3.04 (m, 2H) ; 3.54 (s, 3H); 3.79 (m, 2H) ; 3.93 (m, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 7.32 (s, 1H) ; 11.24 (s, 1H) ; 11.84 (s, 1H) . Ejemplo 231: 3 , 4-dicloro-N- { 1- [5- (hidrazinocarbonil) -1 , 3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El ácido 2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino } piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilico (Ejemplo 227, 100 mg, 0.240 mmol) se disolvió en DMF (1 mi) e hidrazina (500 µ?^ 16.0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y se purificó por CLAR de fase inversa semi-preparativa eluyendo 377 con acetonitrilo/agua (0.1% de TFA) (36 mg) . EM (ES) : 417 (MH+) para C15H18CI2 6O2S ½ RMN d: 1.62 (m, 2H) ; 1.89 (m, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 3.29 (m, 2H) ; 3.47 (m, 2H) ; 3.89 (m, 2H) ; 4.04 (m, 1H) ; 7.26 (d, 1H) ; 7.80 (s, 1H) ; 9.92 [brs, 1H) ; 11.97 (s, 1H) Ejemplo 232 : 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N- (metilsulfonil) -1,3-tiazol-5-carboxamida El ácido 2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilico (Ejemplo 227; 0.160 g, 0.397 mmol) se suspendió en tolueno (3 mi) y cloruro de tionilo (0.288 mi, 3.97 mmol) se agregó gota a gota temperatura ambiente. La solución se puso a reflujo durante 1 h. El exceso de cloruro de tionilo y tolueno se removieron in vacuo. El precipitado formado se disolvió en dioxano y se agregó metan sulfonamida (0.075 g, 0.794 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante 0.5 h después de lo cual se agregó DBU (0.119 mi, 0.794 mmol) . La mezcla se agitó durante lh adicional a temperatura ambiente se hizo ácida con una solución de HC1 al 10%. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se cocnentró in vacuo. La mezcla cruda se disolvió en DMSO, y se purificó por CLAR de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (0.1% de TFA) para proporcionar el producto deseado. (15 mg) . 378 EM (ES) 480 (MH ) para Ci6Hi9Cl2N504S2. ½ RMN d: 1.58 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 3.32 (m, 5H) ; 3.94 (m, 2H) ; 4.09 (m, 1H) ; 7.30 (d, 1H) ; 8.13 (s, 1H) ; 11.92 (brs, 1 H) ; 11.98 (s, 1H) . Ejemplo 233: 3,4-dicloro-5-metil-N-{l- [5- (lH-tetrazol-5-il) - I , 3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}-lH-pirrol-2-carboxamida A una solución de 3, 4-dicloro-N- [1- (5-ciano-l, 3-tiazol-2-il) piperidin-4-il] -5~metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 321, 0.100 g, 0.26 mmol) en DMF (3 mi) se agregó azida de sodio (0.169 g, 2.60 mmol) seguido por la adición de cloruro de amonio (0.139 gr 2.60 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 120 °C durante 3 hrs. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó por CLAR de fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua (0.1% TFA) (0.025 g) . EM (ES) : 427 (MH+) para Ci5Hi6Cl2NaOS . 1H RMN d: 1.60 (m, 2H) ; 1.86 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.27 (m, 2H) ; 3.88 (m, 2H) ; 4.01 (m, 1H) ; 7.36 (d, 1H) ; 7.79 (s, 1H) ; II.91 (s, 1H) . Ejemplo 234: 3,4-dicloro-5-mstil-N-{l- [5- (lH-tetrazol-5-il) -1 , 3-tiazol-2-il] iperidin-4-il } -lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga al Ejemplo 233 de la 3, 4-dicloro-N- [1- (4-ciano-l, 3-tiazol-2-il) piperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 337) . EM (ES) : 427 (MH+) para C15H16Cl2N8OS 379 XH RM d: 1.61 (m, 2H) ; 1.86 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.20 (m, 2H) ; 3.90 (m, 2H); 4.00 (m, 1H) ; 7.23 (d, 1H) ; 7.59 (s, 1H) ; 11.92 (s, 1H) . Ejemplo 235 : N- (1- { 4- [ (Z) -Aniño (hidroxiimino) me il] -1 , 3— faiazol-2-il}piperidin-4-il) -3 , 4-dicloro-5^met¿l-lH^irrol-2-carboxairLÍda ? una solución de 3, -dicloro-N- [1- (5-ciano-l,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 321, 0.100 g, 0.26 mmol) en MeOH (2 mi) se agregó TEA (50 uL, 0.26 mmol) seguido por la adición de clorohidrato de hidroxilamina (0.0182 g, 0.26 mmol) y se trató como se describe en el Ejemplo 47 para proporcionar el compuesto del titulo (0.049 g) . EM (ES) : 417 (MH+) para C15H18Cl2 602S . ½ RMN d: 1.63 (m, 2H) ; 1.91 (m, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 3.32 (m, 2H) ; 3.89 (m, 2H) ; 4.07 (m, 1H) ; 7.27 (d, 1H) ; 7.88 (s, 1H) ; 10.46 (s, 1H) ; 11.98 (s, 1H) . Ejemplo 236: N- (1- { 4- [ (E) - ino (hidroxiimino) metil] -1 , 3-tiazol-2-il }piperidin-4-il) -3 , -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Se preparó en una manera análoga al Ejemplo 235 de la 3, 4-dicloro-N- [1- (4-ciano-l, 3-tiazol-2-il)piperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 337) . EM (ES) : 417 (MH+) para C15H18C12 602S . XH RMN d: 1.62 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 3.23 (m, 2H) ; 3.94 (m, 2H) ; 4.07 (m, 1H) ; 7.29 (d, 1H) ; 7.82 (s, 1H) ; 8.84 (brs, 2H) ; 11.11 (s, 1H) ; 12.00 (s, 1H) . 380 Ejemplo 237: ácido 2- (4-{ [ (3, 4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -4- (hidroxime il) -1,3-tiazol-5-carboxílico El compuesto del' titulo se preparó en una manera análoga al Ejemplo 31 del 2- (4-{ [ (3, -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-11) carbonil] amino }piperidin-l-il) -4- (hidroximetil) -1, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 138) . ñ RMN d: 1.59-1.67 (m, 1H) ; 1.89-1.93 (d, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 3.23-3.29 (t, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 3.23-3.29 (t, 2H) ; 3.91 (d, 2H) ; 4.07 (brs, 1H) ; 4.58 (s, 2H) ; 7.28-7.30 (d, 1H) ; 11.98 (s, 1H) . Ejemplo 238: ácido 2- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -4- [ (2-metoxietoxi) mefcil] -1 , 3-tiazol-5-carboxilico Se preparó en una manera análoga al Ejemplo 129 partiendo del clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- [ (2-metoxietoxi) metil] -1, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermediario 126) y el ácido 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 3) . El producto de éster se sometió a hidrólisis usando LiOH/THF a 65 °C. EM (ES) (M+H) : 493 para Cigí^C^NíOsS . aH RMN 5 : 1.71 (m, 2H) ; 1.91 (m, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 3.22 (s, 3H) ; 3.44 (b, 2H) ; 3.57 (m, 2H) ; 3.80 (m, 1H) ; 3.94 (m, 2H) ; 4.07-4.29 (m, 2H) ; 4.52 (m, 2H) 7.15 (s, 1H) ; 7.30 (d, 1H) ; 381 12.03 (s, 1H) . Ejemplos 239-241 Los siguientes compuestos se prepararon en una manera análoga al Ejemplo 238 usando el ácido 3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 3) y los materiales de partida dados en la tabla de abajo. Ejemplo 239: ácido 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrolil) carbonil] amino}piperidin-l-il) -4- (trifluorometil) -1 , 3-tiazol-5-carboxílico Ejemplo 240: ácido 4-butil-2- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-ntatil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1 , 3-tiazol-5-carboxilico Ejemplo 241: ácido 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -4- (metoximetil) -1 , 3-tiazol-5-carboxílico Ej emplo EM ¾ RMN d m/z 239 Sal de clorohidrato de 1.71 (m, 2H) ; 1.90 (m, 471 2- (4-aminopiperidin-l- 2H) ; 2.15 (s, 3H) ; il) -4- (trifluorometil) - 3.06 (b, 2H) ; 3.93 (m, 1, 3-tiazol-5- 2H) ; 4.12 (m, 1H) ; carboxilato de etilo 7.40 (dr 1H) ; 11.33 (Intermediario 78) (s, 1H) ; 13.43 (b, 1H) . 382 Ej emplo EM ¾ RMN d m/z 240 Clorohidrato de 2- (4- 1.42 (m, 2H) ; 1.67 (m, 447, aminoplperidin-l-il ) -4- 2H) ; 1.95 (s, 3H) ; 451 (metoximetil) -1, 3- 3.09 (m, 5H) ; 3.67 (m, tiazol-5-carboxilato de 2H) ; 3.82 (m, 1H) ; etilo 4.34 (s, 2H) ; 7.08 (d, (Intermediario 79) 1H) ; 11.74 (3, 1H); 12.54 (s, 1H) 241 Sal de clorohidrato de 1.29 (s, 9H); 1.58 (m, 459 2- (4-aminopiperidin-l- 2H) ; 1.93 (m, 2H) ; il) -4-butil-l, 3-tiazol- 2.11 (s, 3H) ; 3.32 (m, 5-carboxilato de etilo 2H) ; 4.17 (m, 2H) ; 4. (Intermediario 80) 21 (m, 1H) ; 7.06 (s, 1H) ; 7.18 (d, 1H) ; 12.02 (s, 1H) Ejemplo 242: ácido 4- [ (Acetiloxi)metil] -2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonilamino}piperidin-l-il) -1,3-tiazol-5-carboxílico El ácido 2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino } piperidin-l-il ) -4- (hidroximetil ) -1, 3-tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 237; 100 mg, 0.23 mmol) se disolvió en piridina (2 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó anhídrido acético (21.8 µ?, 0.230 mmol) y la mezcla se agitó 383 a temperatura ambiente durante lh. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SC> y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo (40 mg) . EM (ES) MH+: 477 para CiaR^oO^OsS ¾ RMN d: 1.60-1.63 (m, 2H) ; 1.86-1.91 (m, 4H) ; 2.03 (s, 2H) ; 2.18 (s 3H); 3.16-3.24 (t, 2H) ; 3.83-3.87 (d, 2H) ; 4.02-4.03 (s, 1H) ; 5.25 (d, 1H) . Ejemplo 243: ácido 4- [ (butiriloxi)metil] -2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1 , 3-¦biazol-5-carboxilico El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga al Ejemplo 242 del ácido 2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -4- (hidroximetil) -1, 3-tiazol-5-carboxilico (Ejemplo 237) y anhídrido butanoíco. EM (ES) MH+: 503 para C20H24CI2N4O5S xñ RMN d: 0.88-0.92 (t, 3H) ; 1.54-1.59 (m, 2H) ; 1.61-1.67 (m, 2H) ; 1.89-1.92 (d, 2H) 2.18 (s, 3H) ; 2.30-2.33 (t, 2H) ; 3.25-3.31 (t, 2H) ; 3.89-3.92 (d, 2H) 4.07 (m, 1H) ; 4. 58 (s, 2H) ; 5.3 (s, 2H); 7.27-7.29 (d, 1H) ; 11.98 (s, 1H) ; 12.84 (s, 1H) - Ejemplo 244: ácido 4-{ [ (2-Carboxibenzoil) amino]metil}-2- (4-( (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1 , 3--biazol-5-carboxilico El 2- ( 4- { [ ( 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino) piperidin-l-il) -4- [ (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro- 384 2H-isoindol-2-il) metil] -1, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 277; 194 mg, 0.32 mmol) en THF anhidro (2 mi) se agregó LiOH 2N (0.82 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 . La mezcla se hizo ácida a un pH 3 y el precipitado que se formó, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo (160 mg) . EM (ES) MH-f- : 580 para C24H23Cl2N506S ½ RMN d: 1.71-1.73 (d, 2H) ; 1.96-1.99 (d, 2H) ; 2.23 (s, 3H) ; 3.23 (s, 1H) ; 3.31-3.37 (brs, 3H) ; 4.01-4.03 (d, 2H) ; 4.13 (m, 1H) ; 4.67 (s, 2H) ; 7.37-7.39 (d, 1H) ; 7.54-7.69 (m, 3H) ; 7.76-7.78 (d, 1H) / 12.06 (s, 1H) ; 12.88 (s, 1H) . Ejemplo 245: ácido 2- (4- [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -4- [ (1 , 3-dioxo-l , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il) ntetil] -1 , 3-tiazol-5-carboxilico El ácido 4-{ [ (2-Carboxibenzoil) amino]metil } -2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilico (Ejemplo 244; 100 mg; 0.17 mmol) se agitó con HC1 4N/Dioxano (3 mi) a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla se concentró in vacuo y el sólido resultante se purificó por CLAR de fase inversa eluyendo con mezclas de soluciones amortiguadoras de agua/acetonitrilo/ammonium acétate dando el compuesto del titulo (31 mg) . EM (ES) MH+: 564 para C24H2iCl2N505S 385 ½ RMN d: 1.55-1.60 (m, 2H) ; 1.79-1.81 (d, 2H) ; 2.29 (s, 3H) ; 3.03-3.08 (t, 2H) / 3.61-3.64 (d, 2H) ; 3.98-3.99 (m, 1H) ; 5.13 (s, 2H) ; 7.88-7.89 (d, 1H) ; 7.94-8.01 (m, 4H) . Ejemplo 246: 4- (aminometil) -2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] aminoJpiperidin-l-il) -1 , 3-tiazol-5-carboxilato de etilo El 2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -4- [ (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil] -1, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 277; 1.43 g, 2.42 mmol) en EtOH (10 mi) se agregó hidrato de hidrazina (0.174 mi; 3.63 mmol) y se puso a reflujo durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo, se diluyó con DCM y se hizo ácida con HC1 al 10%, se lavó con H20. El precipitado se filtró y se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo (600 mg) . EM (ES) MH- : 461 para a18?23¾?5?33 E emplo 247 : ácido 4- (Aminometil) -2- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonillamino}piperidin-l-il) -1 , 3-tiazol-5-carboxílico El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga al Ejemplo 31 del 4- (aminometil) -2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 246) y LiOH/THF.. EM (ES) MH+: 434 para CleHlsCl2 503S 386 ¾ RMN d: 1.42-1.57 (d, 2H) ; 1.63 (s, 6H) ; 1.75-1.83 (d, 2H) ; 2.10 (s, 3H) ; 3.03-3.10 (t, 2H) ; 3.74-3.79 (m, 4H) ; 3.93 (m, 1H) ; 8.22 (d, 1H) ; 9.32 (brs, 1H) . Ejemplo 248: ácido 4- ( { [Amino (imino) metil] amino}metil) -2- (4- { [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1 , 3-tiazol-5-carboxilico El 4- (aminometil) -2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 246) (300 mg, 0.652 mmol) se disolvió en NMP (2 mi). El [ (Z ) -lH-pirazol-l-ilmetililiden] biscarbamato de di-tert-butilo (1.01 g, 3.26 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a 50°C durante 18 h (CLEM: 702,705). Se agregó HC1 4N/Dioxano (10 mi) y la mezcla se calentó a 50°C durante 5 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo del material se diluyó con EtOAc, se lavó con bicarbonato de sodio. La capa orgánica se filtró y se secó sobre Na2SC>4 y se concentró in vacuo para dar el etil éster (320 mg) : (CLEM: 502,505). El etil éster (185 mg, 0.3 mmol) se disolvió en THF (3 mi) y LiOH 2N (1.84 mi, 3.6 mmol) se calentó a 50°C durante 4 h . El solvente se removió in vacuo y el residuo del material se hizo ácido a un pH 3. El precipitado se filtró, se lavó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo proporcionando el compuesto del titulo (47 mg) . EM (ES) MH+: 434 para Ci7H2iCl2N703S . ½ RMN d: 1.61 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) 2.15 (s, 3H) ; 3.14 (t, 2H) ; 3.82-3.84 (d, 2H) ; 4.00 (brs, 1H) ; 4.40 (s, 2H) ; 6.60 387 (s, 2H) ; 7.33 (d, 1H) / 8.12 (s, 1H) ; 12.09 (s, 1H) . Ejemplo 249: ácido 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -4- { [ (metilsulfonil) aminolmetil } -1 , 3-tiazol-5-carboxilico El 4- (aminometil) -2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l~il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 246; 312 mg, 0.677 mmol) se disolvió en DCM y se agregó cloruro de metansulfonilo (65 µ?; 0.844 mmol) lentamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con DCM, el pozo se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo como un aceite espeso café ligero (350 mg) - (LCEM (ES) MH+ : 538) . El producto de etil éster se hidrolizo con hidróxido de litio/THF en una manera análoga al Ejemplo 31 para dar el compuesto del titulo (30 mg) . E (ES) MH+: 512 para C17H21CI2N5O5S2. ½ RMN d: 1.51-1.60 (q, 2H) ; 1.82-1.85 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 2.79 (s, 3H) ; 3.14-3.21 (t, 2H) ; 3.83-3.86 (d, 2H) ; 4.00 (s, 1H) ; 4.40 (s, 2H) ; 7.29 (d, 1H) ; 12.00 (s, 1H) . Ejemplo 250 : ácido 4- ( { [ (tert-butilamino) carbonil] amino}metil) -2- (4- { [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1 , 3-tiazol-5-carboxilico El 4- (aminometil) -2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino )piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato 388 de etilo (Ejemplo 246; 200 mg; 0.424 mmol) se disolvió en DCM (4 mi). El isocianato de tert-butilo (130 mg; 1.28 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se removió in vacuo y el éster (215 mg) , CLEM: 561 se trató con LiOH/THF en una manera análoga al Ejemplo 31 para dar el compuesto del titulo (290 mg) . EM (ES) MH+: 533 para C2iH28Cl2 60S . ½ RMN d: 1.21 (s, 9H) ; 1.60-1.68 (m, 2H) ; 1.90-1.93 (m, 2H) ; 2.18 (s, 3H); 3.25-3.28 (m, 2H) ; 3.95-3.98 (d, 2H) ; 4.05-4.10 (m, 1H) ; 4.34 (s, 2H) ; 5.92 (s, 1H) ; 6.06 (s, 1H) ; 7.49-7.51 (d, 1H) . Ejemplo 251: ácido 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -4- ({ [ (etilamino) carbonil] amino}metil) -1 , 3-tiazol-5-carboxilico El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga al Ejemplo 250 del 4- (aminometil) -2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 246) y etil isocianato . EM (ES) MH+: 506 para C19H24Cl2 60S . 1H RMN d: 0.95-1.00 (t, 3H) ; 1.60-1.69 (m, 2H) ; 1.91 (m, 2H) ; 2.18 (s, 3H); 2.97-3.04 (q, 2H) ; 3.20-3.24 (t, 2H) ; 3.90-3.94 (d, 2H) ; 4.05-4.06 (m, 1H) ; 4.34 (s, 2H) ; 6.13 (brs, 1H) ; 6.42 (brs, 1H) ; 7.41-7.44 (d, 1H) . 389 Ejemplo 252: ácido 4- [ (Butirilamino)metil] -2- (4-{ [ (3,4- dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l- il) -1 , 3-tiazol-5-carboxilico El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga al Ejemplo 242 del ácido 4- (aminometil) -2- (4-{ [ (3, 4-dicloro- 5-metil-lH-pirrol-2-il ) carbonil] amino }piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilico (Ejemplo 247) y anhídrido butanoico. EM (ES) MH+: 504 para C20H25CI2N5O4S ½ R N d: 0.77-0.81 (t, 3H) ; 1.40-1.48 (m, 2H) ; 1.53-1.59 (m, 2H) ; 1.82-1.85 (d, 2H) ; 2.00-2.04 (t, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.16-3.20 (t, 2H) ; 3.84-3.87 (d, 2H) ; 3.97-4.02 (m, 1H) ; 4.37-4.38 (d, 2H) ; 7.26-7.28 (d, 1H) ; 8.02 (s, 1H) ; 11.98 (brs, 1H) ; 12.64 (brs, 1H) . Ejemplo 253: ácido 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -4-{ [ (t trahidrof-uran-3-ilcarbonil) amino]metil} -1 , 3-tiazol-5-carboxilico El 4- (aminometil) -2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino)piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 246; 200 mg; 0.434 mmol) se disolvió en DMF anhidro (2 mi). El HATU 165 mg; 0.434 mmol) se agregó seguido por diisopropiletilamina (149 µ?, 0.868 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y el ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico (50 mg; 0.434 mmol) y la reacción se agitaron a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, el pozo se lavó con agua, se secó 390 sobre a2S0 y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco (220 mg) - (LCEM (ES) MH+: 558, 561) . El producto etil éster se hidrolizo con hidróxido de litio/THF en una manera análoga al Ejemplo 31 para dar el compuesto del titulo (25 mg) . EM (ES) MH+: 533 para C21H25CI2 5O5S . XH RMN d: 1.68 (m, 2H) ; 1.92-1.97 (m, 3H) ; 2.00-2.07 (m, 2H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.97-3.07 (m, 1H) ; 3.22-3.30 (m, 2H) ; 3.66-3.72 (m, 2H) ; 3.74-3.79 (m, 1H) ; 3.86-3.94 (m, 2H) ; 4.08 (m, 1H) ; 4.47-4.49 (d, 1H) ; 7.59-7.62 (d, 1H) ; 9.05 (s, 1H) . Ejemplo 254: ácido 2- (4-{ [ (3 , -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1 , 3-tiazol-5-sulfónico La 3, -dicloro-5-metil-N- [1- (1, 3-tiazol-2-il) piperidin- 4-il] -lH-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 329; 692 mg, 1.93 mmol) se disolvió en DCM anhidro. El ácido clorosulfónico (513 pl, 7.7 mmol) se agregó lentamente y la mezcla se calentó a 60°C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta 0°C y agua se agregó, después de lo cual un sólido café se separó.
Este se filtró y el pozo se lavó con agua, se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo (393 mg) . EM (ES) MH+: 441 para Ci4H16Cl2 04S2. ½ RMN d: 1.83 (m, 2H) ; 2.06 (m, 2H) ; 2.28 (s, 3H) ; 3.46 (m, 2H) ; 3.94 (m, 3H) ; 7.10 (s, 1H) ; 7.41 (d, 1H) ; 12.19 (s, 1H) . 391 Ejemplo 255 : N-{1- [5- (Aminosulfonil) -1 , 3-tiazol-2- il)piperidin-4-il} -3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- carboxamida Se agregó amonio 0.5 M/dioxano (10 mi, 5 mmol) a el ácido 2- ( 4 - { [ ( 3 , -dicloro-5-metil~lH-pirrol-2-il ) carbonil] amino }piperidin-l-il)-l,3-tiazol-5-sulfónico (Ejemplo 254; 100 mg, 0.226 mmol) en una botella de presión. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El exceso de solvente se removió in vacuo y el sólido café se secó in vacuo para dar el compuesto del titulo (56 mg) . EM (ES) MH+: 438 para C14H16CI2 4O4S2. ¾ RMN d: 1.75 (m, 2H) ; 1.92 (m, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 3.27 (m, 2H) ; 3.86 (m, 2H) ; 4.10 (m, 1H) ; 7.01 (s, 1H) ; 7.14 (d, 1H) ; 7.34 (s, 2H); 12.07 (s, 1H) . Ejemplo 256 : 3 , 4-dicloro-N-{l- [5- (hidroximetil) -1,3,4-tiadiazol-2-il] piperidin-4-il } -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Una solución de 5- ( 4- { [ ( 3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 219, 280 mg, 0.65 mmol) en THF (5 mi) se enfrió hasta 0°C y se trató con hidruro de diisobutilaluminio (1.3 mi, 1.95 mmol) gota a gota durante 5 min. La reacción se mantuvo en un baño de hielo y se permitió calentar lentamente a temperatura ambiente mientras se agitó 392 durante la noche. El CL-EM indico que la reacción se completó. La reacción se apagó con sal de Rocelle acuoso, y la mezcla resultante se diluyó con EtOAc (10 mi) y se agitó vigorosamente durante 2 h. Las capas se separaron y la porción acuosa se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron, y se concentraron para dar un aceite anaranjado pálido. El material crudo se purificó por CLAR preparatoria (35-75% CH3CN/H20, 0.1% de TFA, 14 min . ) para dar 17 mg del compuesto del titulo. EM (ES+) : 390.07 para Ci4H17Cl2N502S . ¾ RMN d: 1.6 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.21 (t, 2H) ; 3.96 (m, 3H) ; 7.2 (d, 1H) ; 11.9 (s, 1H) . Ejemplo 257: ácido 3-Quinolincarboxilico , 1- [4- [ [ (3 , -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonillaminol-1-p peridinil] -1 , 4-dihidro-4-oxo- , etil éster Una solución de N- (l-aminopiperidin-4-il) -3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 89, 400 mg, 1.4 itimol) y (2Z) -3-etoxi-2- (2-fluorobenzoil ) acrilato de etilo (WO 2000040561 Al, 370 mg, 1.4 mmol) en 20 mi de EtOH se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la dilución con 100 mi de agua, los sólidos se filtraron y se secaron in vacuo. Los sólidos se suspendieron en 20 mi de dioxano que contiene DBU (300 µ?) y la mezcla se calentó en una reactor de microondas a 120 °C durante 3 horas. El solvente se removió 393 y el residuo se disolvió en EtOAc antes de lavarse con agua y salmuera. El secado (MgS04) y la remosión del solvente seguido por trituración con EtOAc caliente dio 160 mg del producto como un sólido blanco. EM (ES): 491.0 (M+H)+, EM (ES): 489.2 (M-H)~. ?? RMN d: 1.31 (t, J=7.16 Hz, 3H) ; 1.78-2.12 (m, 4H) ; 2.14-2.30 (m, 3H); 3.12 (s, 2H) ; 3.34-3.50 (m, 2H) ; 4.05 (s, 1H) ; 4.14-4.37 (m, 2H) ; 7.26 (d, J=7.72 Hz, 1H) ; 7.49 (t, J=7.54 Hz, 1H) ; 7.71-7.95 (m, 1H) ; 8.07-8.31 (m, 2H) ; 8.97 (s, 1H) ; 12.04 (s, 1H) . Ejemplo 258: ácido 1- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -4-oxo-l , 4-dihidroquinolin-3-carboxílico Una suspensión del ácido 3-quinolincarboxilico, l-[4- [ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino] -1-piperidinil] -1, 4-dihidro-4-oxo-, etil éster (Ejemplo 257,67 mg, 0.14 mmol) en 5 mi de MeOH y 150 µ? (0.15 mmol) de NaOH 1N acuoso se calentó a 80 °C durante 40 minutos en un reactor de microondas. Una solución HC1 1N acuosa (150 µ?) se agregó proporcionando una masa del precipitado sólido. La mezcla se toma en agua caliente y el material insoluble se filtró para proporcionar 19 mg del producto como un sólido blanco. EM (ES): 463 (M+H)+, EM (ES): 461 (M-H)". ¾ RMN d: 2.03 (s, 4H) ; 2.19 (s, 3H) ; 3.18 (s, 2H) ; 3.53 (s, 394 2H) ; 4.09 (s, 1H) ; 7.25 (s, 1H) ; 7.69 (s, 1H) ; 8.01 (s, 1H) ; 8.39 (s, 2H) ; 9.37 (s, 1H) ; 11.82-12.44 (m, 1H) ; 15.25 (s, 1H) . Ejemplo 259 : 3 , 4-dicloro-N- [1- (3-formil-lH-pirrol-1-il) iperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Una mezcla de N- (l-aminopiperidin-4-il) -3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 89; 67 mg, 0.14 mmol) , 2 , 5-dimetoxitetrahidrofuran-3-carbaldehido (100 µ?, 4.2 mg) , y acetato de sodio (0.35 g, 4.1 mmol) en 30 mi de ácido acético se calentó a 70°C durante 2 horas. El solvente se removió y el residuo se dividió entre EtOAc y Na2C03 acuoso. El material insoluble se removió por filtrado a través de tierra diatomácea, se enjugado a través de EtOAc. El EtOAc del filtrado se separó y se lavó con agua y salmuera. El secado (MgSO/j) y la remosión del solvente da un sólido café gue se purificó por cromatografía de fase normal (100% de DCM con gradiente de elución a 2% de MeOH en DCM) para dar un material que se trituró con éter para proporcionar 110 mg de un sólido blanco. EM (ES): 369 (M+H)+, EM (ES): 367.2 (M-H)". ¾ RMN d: 1.65-1.89 (m, 2H) ; 1.90-2.11 (m, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 3.15 (dd, J=7.06, 3.30 Hz, 4H) ; 3.92 (s, 1H) ; 6.44 (dd, J=3.01, 1.88 Hz, 1H) ; 7.15-7.27 (m, 1H) ; 7.31 (d, J=7.72 Hz, 1H) ; 7.89 (t, J=1.88 Hz, 1H) ; 9.62 (s, 1H) ; 12.00 (s, 1H) . 395 Ejemplo 260 : 3, 4-dicloro-N- (l-{3- [ (E) - (hidroxiimino)metil] -lH-pirrol-l-il}piperidin-4-il) -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida Una solución de 3, 4-dicloro-N- [1- (3-formil-lH-pirrol-l-il) piperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 259, 151 mg, 0.41 mmol) y 50% de hidroxilamina acuoso (55 µ?, 0.83 mmol) en 5 mi de EtOH se calentó a 80°C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. El secado (MgS04) y el removido del solvente dio un sólido que se purificó por CLAR de fase inversa (30-55% de gradiente CH3CN en agua con 0.1% de TFA) para dar el producto como una mezcla de isómeros geométricos. EM (ES): 384 (M+H)+, EM (ES): 282 (M-H)~. ¾ RMN d: 1.78 (m, 1H) ; 1.94 (m, 2H) ; 2.2 (s, 3H) ; 2.95-3.24 (m, 4H) ; 3.91 (m, 1H) ; 6.1-6.3 (2d, 1H) ; 6.9 y 7.1 (2s, 1H) ; 7.16 (s, 1H); 7.22-7.41 (m, 1H) ; 7.6 y 7.9 (2s, 1H) ; 10.9 y 10.4 (2s, 1H) ; 12.0G (s, 1H) . Ejemplo 261: ácido 1- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -lH-pirrol-3-carboxilicoacid Las soluciones de 3, 4-dicloro-N- [ 1- ( 3-formil-lH-pirrol- 1-il) piperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Ej emplo 259, 90 mg, 0.24 mmol) en 10 mi de acetona y KMN04 (39 mg, 0.24 mmol) en 3 mi de agua se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Debido a la conversión incompleta, las soluciones de KMn04 (15 y 20 mg) en 3 mi de 396 agua se agregaron a intervalos de 5 horas. La mezcla se apagó con aHS03 acuoso y se dividió entre EtOAc y agua. El EtOAc se separó y se lavó con salmuera. El secado (MgS04) y la remoción del solvente dio el producto como un sólido blanco. EM (ES): 384 (M+H)+, EM (ES): 282 (M-H)". XH RMN d: 1.79 (d, J=3.58 Hz, 2H) ; 1.86-2.04 (m, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 3.11 (d, J=3.39 Hz, 4H) ; 3.77-4.05 (m, 1 H) ; 6.22-6.42 (m, 1H) ; 7.05 (t, J=2.45 Hz, 1 H) ; 7.31 (d, J=7.72 Hz, 1H) ; 7.58 (s, 1H) ; 11.96 (d, J=31.65 Hz, 2H) . Ejemplo 262: ácido 1- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isoquinolin-3-carboxilico En una mezcla de 20 mi THF, 5 mi H20, y 1 mi de NaOH (ac) al 50% en peso se disolvió 1- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) isoquinolin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 301; 70 mg) . La solución se agitó a 80°C durante 1 hr. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se hizo ácida con HC1 diluido (ac) . La fracción de EtOAc se aisló, en cuyo momento un sólido blanco se precipitó de la solución. El sólido se colecta por filtración y se lavó con acetonitrilo para proporcionar 50 mg de producto sólido blanco. EM (ES) : 447 (M+H) + . 1H RMN d: 1.90 (s, 2H) ; 1.98-2.12 (m, 2H) ; 2.19 (s, 3H) ; 3.14 (m, 2H) ; 3.82 (m, 2H) ; 4.04 (s, 1H) ; 7.31 (m, 1 H) ; 7.77 (m, 2H) ; 8.06-8.21 (m, 2H) ; 12.02 (s, 1H) ; 12.79 (s, 1H) . 397 Ejemplo 263: ácido 1- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -4-metoxiisoquinolin-3-carboxilico En un recipiente sellado a alta presión con un revestimiento de Teflón se combinó l-cloro-4-metoxiisoquinolin-3-carboxilato de etilo (EP 650961 Al; 390 mg, 1.55 mmol) , Trifluoroacetato de 4-{ [ (3, -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidinio (Intermediario 86; 1.7 g, 4.4 mmol), y K2C03 (2.2 g) en 20 mi de tert-butanol . El recipiente se calentó a 170°C con agitación durante 8 horas. La solución se concentró por evaporación rotatoria y se reconstituyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó 4x con H20, y se secó sobre gS0. El 1- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -4-metoxiisoquinolin-3-carboxilato de etilo crudo se purificó por Si de fase inversa proporcionando 20 mg del éster intermediario. El éster de etilo luego se hidrolizó como en el Ejemplo 262 para proporcionar 13.5 mg producto final sólido blanco. EM (ES): 477 (M+H)+, EM (ES): 475 (M-H) XH RMN d: 1.81-1.97 (m, 2H) ; 2.01 (s, 2H) ; 2.14-2.26 (m, 3H) ; 3.06 (t, J=11.30 Hz, 2H); 3.71 (m, 2H) ; 3.93 (s, 3H) ; 4.03 (s, 1H) ; 7.40 (m, 1H) ; 7.73-7.89 (m, 2H) ; 8.10-8.22 (m, 2H) ; 12.12 (s, 1H) . 398 Ejemplo 264 : 1- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2 , 7-naftiridin-3-carboxilato de etilo En un recipiente sellado a alta presión con un revestimiento de Teflón se combinó el l-cloro-2 , 7-naf iridin-3-carboxilato de etilo (280 mg, 1.18 mmol) , Trifluoroacetato de 4-{ [ (3, -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidinio (Intermediario 86; 957 mg) , y K2CO3 (1.25 g) en 15 mi de tert-butanol . El recipiente se calentó a 170°C con agitación durante 8 horas. La solución se concentró por evaporación rotatoria y se reconstituyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó 4x con H20, y se secó sobre MgS04. El producto se purificó en Si de fase inversa para proporcionar 36 mg sólido blanco. EM (ES) : 476 (M+H) +. XH RMN d: 1.82-1.95 (m, 2H) ; 1.99-2.11 (1, 2H) ; 2.14-2.22 (m, 3H) ; 3.23-3.33 (m, 2H) ; 3.98-4.14 (m, 2H) ; 4.37 (m, 1H) ; 7.33 (d, J=7.54 Hz, 1 H) ; 7.97 (d, J=5.28 Hz, 1 H) ; 8.05 (s, 1H) ; 8.75 (d, J=5.28 Hz, 1H) ; 9.41 (s, 1H) ; 12.01 (s, 1H) . Ejemplo 265: ácido 1- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2 , 7-naftiridin-3-carboxilico Como se describe para la síntesis del Ejemplo 262, el 1-(4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -2, 7-naftiridin-3- 399 carboxilato de etilo (Ejemplo 264; 30 mg) se hidrolizó para proporcionar 9.1 mg de sólido amarillo. EM (ES): 448 (M+H)+, EM (ES): 446 (M-H)~. ¾ RMN d: 1.80-1.94 (m, 2H) ; 1.98-2.12 (m, 2H) ; 2.19 (s, 3H) ; 3.24-3.36 (m, 2H) ; 4.07 (d, J=13.57 Hz, 3H) ; 7.31 (d, J=8.29 ??, 1H) ; 7.95-8.09 (m, 2H) ; 8.73 (d, J=5.28 Hz, 1H) ; 9.43 (s, 1H) ; 12.02 (s, 1H) . Ejemplo 266: 4-(4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) quinazolin-2-carboxilato de etilo Como se describe para la síntesis del Ejemplo 264, el 4-cloroquinazolin-2-carboxilato de etilo (690 mg) , trifluoroacetato de 4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidinio (Intermediario 86; 1.7 g) , y K2CO3 (1.7 g) en 20 mi de tert-butanol se combinaron para proporcionar 662 mg de sólido gris. EM (ES) : 476 (M+H)+. ½ RMN 6: 1.34 (t, J=7.16 Hz, 3H) ; 1.79 (m, 2H) ; 2.01 (s, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 4.17 (s, 1H) ; 4.33-4.46 (m, 4H) ; 7.33 (d, J=7.54 Hz, 1H) ; 7.68 (d, J=6.03 Hz, 1H) ; 7.88-7.98 (m, 1H) ; 8.06 (d, J=9.04 Hz, 1 H) ; 12.03 (s, 1 H) . Ejemplo 267: ácido 4- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) quinazolin-2-carboxilico Como se describe para la síntesis del Ejemplo 262, el 4-(4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- 400 11) carbonil] amino }piperidin-l-il) quinazolin-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 266; 100 mg) se hidrolizó para proporcionar 32 mg de sólido blanco. EM (ES): 448 (M+H)+, EM (ES): 446 (M-H)~. ¾ RMN d: 1.60-1.75 (m, 2H) ; 1.75-1.90 (m, 2H) ; 2.15-2.24 (s, 3H) ; 3.70-3.86 (m, 2H) ; 4.23 (m, 1H) ; 4.53 (m, 2H) ; 7.41 (d, J=7.54 Hz, 1H) ; 7.69 (t, J=7.16 Hz, 1H) ; 7.92-8.04 (m, 2H) ; 8.10 (d, J=8.29 Hz, 1H) ; 12.11 (s, 1H) . Ejemplo 268: 4-amino-2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato de metilo Una suspensión de N-ciano-4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin~l-carbimidotioato de metilo (Intermediario 91, 1.78 g, 4.8 mmol) y mercaptoacetato de metilo (0.43 mi, 4.8 mmol) con TEA (1. 2 mi, 8.6 mmol) en MeOH se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta 50% de volumen, el precipitado se filtró completamente y el sólido se lavó con MeOH y se secó. EM (ES) : 432 (M+H)+. 1H RMN d: 1.54-1.69 (m, 2H) ; 1.90 (dd, J=12.62, 2.83 Hz, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 3.16-3.31 (m, 2H) ; 3.61 (s, 3H) ; 3.87 (d, J=14.69 Hz, 2H) ; 3.99-4.14 (m, 1H) ; 6.84 (s, 2H) ; 7.29 (d, J=7.91 Hz, 1H) ; 11.98 (s, 1H) . 401 Ejemplo 269: 3, 4-dicloro-N- [1- ( 5-ciano-4-metoxi-l, 3-tiazol-2-il) piperidin-4-il] -5-metll-lH-plrrol-2-carboxamida Una suspensión de N- [l-.(aminocarbonotioil) piperidin-4-il] -3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 95, 0.22 g, 0.7 mmol) y cloro (ciano) acetato de tert-butilo (0.12 g, 0.7 mmol) en MeOH se calentó hasta 80 °C en el reactor de microondas durante 40 minutos. El producto se precipitó y se filtró completamente. EM (ES) : 414 (M+H)+. ¾ RMN d: 1.57-1.72 (m, 2H) ; 1.93 (dd, J=12.81, 3.01 Hz, 2H) ; 2.18 (s, 3H); 3.28-3.43 (m, 2H) ; 3.80-3.94 (m, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 4.01-4.15 (m, 1 H) ; 7.31 (d, J=7.72 Hz, 1 H) ; 12.00 (s, 1H) . Ejemplo 270: 3 , 4-dicloro-N- [1- (5-ciano-4-hidroxi-l , 3-tiazol-2-il)piperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El yodotrimetilsilano (0.02 mi, 0.13 mmol) se agregó a una suspensión de 3 , 4-dicloro-N- [1- ( 5-ciano-4-metoxi-l, 3-tiazol-2-il) piperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 269, 0.04 g, 0.1 mmol) en DCM:CHC13 (1:1). Después de la agitación durante una hora, la reacción se completó. La división con EtOAc y agua, el secado de la porción orgánica con MgS04 y el concentrado proporcionan un aceite amarillo el cual, después de triturar con éter, dio un sólido amarillo. EM (ES) : 400 (M+H)+. XH RMN d: 1.65 (s, 2H) 1.84-1.95 (m, 2H) ; 2.08-2.20 (m, 3H) ; 402 3.77-3.90 (m, 2H) ; 4.09 (s, 2H) ; 4.41 (s, 1H) ; 7.25-7.39 (i, 1H) ; 12.00 (d, J=5.84 Hz, 1H) ; 12.48 (s, 1 H) . Ejemplo 271 : 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-ciano-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1 , 3-tiazol-5-carboxilato de metilo El TEA (0.06 mi, 0.5 mmol) se agregó a una solución de 2- (4-aminopiperidin-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato de metilo (Intermediario 134, 0.1 g, 0.5 mmol)) en THF, anhidro. A esto se le agregó cloruro de 3 , -dicloro-5-ciano-lH-pirrol-2-carbonilo (Intermediario 132, 0.1 g, 0.5 mmol) como una solución en THF anhidro. Después de agitar 15 minutos, el THF se removió. El producto se dividió con EtOAc y agua. La porción orgánica se secó con MgS04 y se concentró hasta un aceite amarillo. La trituración con éter seguido por filtración proporciona un sólido color canela. EM (ES) : 428 (M+H) + ¾ RMN d: 1.65 (s, 2H) ; 1.87 (s, 2H) ; 3.09 (s, 1 H) ; 3.25-3.40 (m, 2H) ; 3.75 (s, 3H) ; 3.95 (d, J=13.75 Hz, 2H) ; 7.87 (s, 2H) . Ejemplo 272: ácido 2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-ciano-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1 , 3-tiazol-5-carboxilico El compuesto del titulo se preparó por un procedimiento análogo al Intermediario 3 partiendo de 2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-ciano-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il ) -1, 3-tiazol-5-carboxilato de metilo (Ejemplo 271) . La mezcla de 403 reacción se concentró para remover el MeOH. El agua se agregó y el pH se ajustó hasta pH 4 con NaHC(¾ . El producto se extrajo con CHC13 : isopropanol (3:1). El secado (MgS04) y la remoción del solvente proporcionan un sólido · blanco . Se secó en una pistola de secado a 75 °C bajo vacío. EM (ES) : 414 (M+H) +. ½ RMN d: 1.66 (s, 2H) ; 1.91 (s, 2H) ; 3.36 (s, 2H) ; 3.94 (d, J=13.38 Hz, 2H) ; 4.09 (s, 1H) ; 7.76-7.91 (m, 1H) ; 8.04 (d, J=7.72 Hz, 1H) ; 12.64 (s, 1H) ; 13.86 (s, 1H) . Ejemplo 273: 4- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-ciano-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) quinolin-2-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al Ejemplo 271 partiendo del cloruro de 3,4-dicloro-5-ciano-lH-pirrol-2-carbonilo (Intermediario 132) y clorohidrato de 4- (4-aminopiperidin-l-il) quinolin-2-carboxilato de metilo (Intermediario 136) . ¾ RMN d: 1.95 (d, J=15.82 Hz, 2H) ; 2.99-3.14 (m, 2H) ; 3.38 (q, J=6.97 Hz, 2H) ; 3.54-3.69 (m, 2H) ; 3.94 (s, 4H) ; 7.55 (s, 1H) ; 7.69 (t, J=7.63 Hz, 1H) ; 7.76-7.86 (m, 1 H) ; 7.96-8.11 (m, 2H) . Ejemplo 274: ácido 4- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-ciano-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) quinolin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al Intermediario 3 partiendo con 4- (4-{ [ (3, 4-dicloro- 404 5-ciano-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) quinolin-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 273) y siguiendo el procedimiento de trabajo del Ejemplo 272. EM (ES) (M+H)+: 458 ½ RMN d: 1.93 (s, 2H) ; 2.05 (s, 2H) ; 3.27 (s, 2H) ; 3.77 (s, 2H) ; 4.12 (s, 1H) ; 7.56 (s, 1H) ; 7.69 (s, 1H) ; 7.85 (s, 1H) ; 8.05 (s, 1H); 8.18 (d, J=8.67 Hz, 2H) . Ejemplo 275: N-Metoxi 8-fluoro-4- (4- { [ (3 , -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) cpiinolin-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó del ácido 8-fluoro- - (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperi din-1 -il) quinolin-2-carboxilico (Ejemplo 280) y clorohidrato de O-metilhidroxilamina por medio del procedimiento descrito por el Ejemplo 8. EM (ES+) : 494/496 para C22H22CI2F 5O3 ½ RMN 5: 1.88 (m, 2H) ; 2.06 (m, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 2.98 (m, 2H) ; 3.50 (m, 2H) ; 3.69 (s, 3H) ; 4.04 (m, 1H) ; 7.42 (m, 2H) ; 7.59 (s, 1H) ; 7.72 (m, 1H) 8.13 (s, 2H) Ejemplo 276: 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -4- (metoximetil) -1 , 3-tiazol- 5-carboxila-fco de etilo El compuesto del titulo se preparó del ácido 3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 3) y clorohidrato de 2- ( 4-aminopiperidin-l-il) -4- (metoximetil) - 405 1, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermediario 36) en una manera análoga al Ejemplo 29. EM (ES) (M+H) : 474 para C19H24Cl2 404S Ejemplo 277 : 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piper din-l-il] -4- [ (1, 3-dioxo-l , 3-di idro-2H-isoindol-2-il) metil] -1 , 3-t±azol-5-carboxilato El compuesto del título se preparó de ácido 3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 3) y clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il) -4- [ (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-2H-isoindol~2-il) metil] -1, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermediario 77) en una manera análoga al Ejemplo 29. EM (ES) (M+H) : 593 para C26H25CI2N5O5S Ejemplo 278: ácido 6-cloro-4- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) uinolin-2-carboxilico El 6-cloro-4- (4-{ [ ( 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) quinolin-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 134; 20 mg) se disolvió en 6 mi de 2:1 THF/MeOH, 0.20 mi de NaOH 1 N se agregó y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Después de la neutralización con 0.25 mi de HC1 1 N, la reacción se diluyó con 5 mi de agua y se filtró. El sólido se lavó con agua y se seca bajo vacío, dando 18.4 mg de un sólido granular amarillo ligero. EM (ES+) : 480.94/482.94/484.94 para C2iHi9Cl3 403 406 XH RMN d: 1.81 (m, 2H) ; 1.94 (m, 2H) ; 2.09 (s, 3H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.25 (s, 1H) ; 3.50 (m, 2H) ; 4.00 (m, 1H) ; 7.23 (d, 1H, J = 7.54); 7.48 (s, 1H) ; 7.74 (d, 1H, J = 9.04); 7.88 (s, 1H) ; 8.02 (d, 1H, J = 9.04); 11.93 (s, 1H) . Ejemplos 279-283 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al del Ejemplo 278.
Ejemplo Compuesto ¾ RMN d m/z SM (ES+) 279 8-Metoxi~4- (4-{ [ (3, 4- 1.86 (m, 2H); 1.99 (m, 477/ Ejemplo dicloro-5-metil-lH- 2H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.05 479 323 pirrol-2- (m, 2H); 3.56 (m, 2H) ; il) carbonil]amino} 3.94 (s, 3H); 4.00 (m, piperidin-1- 1H) ; 3.9-4.5 (v br s, il) quinolin-2- 1H); 7.21 (m, 1H) ; 7.29 carboxilico (m, 1 H); 7.52 (m, 3H) ; 11. 97 (s, 1H) 407 Ejemplo Compuesto ¾ RMN 5 m/z SM (ES÷) 280 8~Fluoro-4- (4-{ [ (3, 4- 1.86 (ni, 2H); 2.03 (m, 465/ Ejemplo dicloro-5-metil-lH- 2H); 2.14 (s, 3H); 3.06 467 324 pirrol-2-il) carbonil] (m, 2H) ; 3.59 (m, 2H); amino}piperidin-1- 3.87 (s, 3H); 4.01 (m, il) quinolin-2- 1H); 7.56 (m, 3H); 7.80 carboxílico (m, 1H) 281 Ácido 6-fluoro-4- 4- 1.91 (m, 2H); 2.03 (m, 465/ Ej emplo { [3, 4-dicloro-5- 2H); 2.18 (s, 3H); 3.14 467 325 metil-lH-pirrol-2- (m, 2H) ; 3.61 (m. 2H) ; il) carbonil] mino} 4.05 (m, 1H); " 7.31 d, 1 piperidin-l-il ) H, J = 7.5); 7.58 (s, quinolin-2- 1H); 7.68 (m, 1H); 7.80 carboxilico (m, 1 H); 8.20 (m, 1H); 12.03 (s, 1H) 282 Ácido 8-cloro-4-( 4- 1.85 (m, 2H); 2.02 (ra, 481/ E emplo { [ (3,4-dicloro-5- 2H); 2.14 (s, 3H); 3.06 483 326 metil-lH-pirrol-2- (m, 2H) ; 3.57 (n, 2H); il) carbonil] amino} 3.93 (s, 3H); 3.99 (m, piperidin-l- 1H); 7.36 (d, 1H, J = il) quinolin-2- 7.5); 7.55 (s, 1H); 7.58 carboxilico (m, 1H); 7 93 (m, 2H) 408 Ejemplo 284 : 5- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- il) carbonil] amino }piperidin-l-il) nicotinamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 partiendo del ácido 5-(4-{[(3,4- dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l- il) nicotinico (Ejemplo 291) y una solución de amoniaco en MeOH. EM (ESP) (MH+) : 396 para C17H19C12N502 ¾ RMN d: 1.60-1.73 (m, 2H) ; 1.89-1.92 (m, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 2.98 (t, 2H) ; 3.79-3.84 (m, 2H) ; 3.97 (m, 1 H) ; 7.33 (d, 1H) ; 7.51 (s, 1 H) ; 7.69 (s, 1H) ; 8.09 (s, 1H) ; 8.41-8.44 (m, 2H) ; 12.04 (s, 1H) . · 409 Ejemplo 285 : 5- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH~pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il] -N-metoxinicotinamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 partiendo del ácido 5-(4-{[(3,4-d±cloro-5-met±l-lH-pirrol-2-±l) carbonil] amino }piperidin-l-il) nicotinico (Ejemplo 291) y clorohidrato de metoxilamina . E (ESP) (MH+) : 426 para C^iC^NsOs JH MN d: 1.59-1.70 (m, 2H) ; 1.89-1.92 (m, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 2.99 (t, 2H); 3.72 (s, 3H) ; 3.79-3.84 (m, 2H) ; 4.00 (m, 1H) ; 7.25 (d, 1H); 7.56 (s, 1H) ; 8.27 (s, 1H) ; 8.47 (d, 1H) ; 11.85 (s, 1H) ; 11.96 (s, 1 H) .
E emplo 286: 4- (4-{ [ (3 , -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -N-metoxipiridin-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 partiendo del ácido 4- (4- { [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il ) carbonil] amino}piperidin-l-il) piridin-2-carboxílico (Ejemplo 293) y clorohidrato de metoxilamina. EM (ESP) (MH+) : 426 para CxgHziClz sOa ¾ RMN d: 1.52-1.62 (m, 2H) ; 1.87-1.95 (m, 2H) ; 2.17 (s, 3H) ; 3.11 (t, 2H); 3.67 (s, 3H) ; 3.93-3.98 (m, 2H) ; 4.07 (m, 1H) ; 7.01 (m, 1H); 7.26 (d, 1H) ; 7.39 (d, 1H) ; 8.15 (d, 1H) ; 11.82 (s, 1H) ; 11.97 (s, 1H) . 410 Ejemplos 287-294 Los siguientes ejemplos se prepararon por un método análogo al del Ejemplo 310 partiendo del éster e hidróxido de litio 2N. 411 Ej Compuesto ½ RMN d M/z SM (M+l) 289 Ácido 3-(4-{[(3,4- 1.60-1.79 (m, 2H) ; 470 Ej emplo dicloro-5-metil-lH- 1.87-2.00 (m, 2H) ; 296 pirrol-2- 2.18 (s, 3H) ; 2.69- il) carbonil] amino} 2.84 (m, 1H) ; 2.99 (t, piperidin-l-il ) -5- 2H) ; 3.21-3.38 (m, (2,3- 4H) ; 3.89-4.04 (m, dihidroxipropil ) 2H) ; 7.06-7.46 (m, benzoico 4H) ; 11.57 (s, 1 H) . 290 Ácido 5- (4-{ [ (3,4- 1.72-1.89 (m, 2H) ; 2.06- 440 Ej emplo dicloro-5-metil-lH- 2.13 (m, 2H); 2.21 (s, 297 pirrol-2- 3H); 3.00 (t, 2H); 3.62- il) carbonil] amino } 3.71 (m, 2H); 4.07 (m, piperidin-l-il) 1H); 7.70 (s, 2H) ; 7.88 isoftálico (s, 1 H) . 91 Ácido 5-(4-{[(3,4- 1.60-1.71 (m, 2H) ; 397 Ej emplo dicloro-5-metil-lH- 1.89-1.98 (m, 2H) ; 214 pirrol-2- 2.17 (s, 3H) ; 3.06 (t, il) carbonil] amino } 2H) ; 3.85-3.90 (m, piperidin-l-il ) 2H) ; 4.04 (m, 1 H) ; nicotinico 7.38 (d, 2H) ; 7.88 (s, 1H) ; 8.46 (s, 1H) ; 8.57 (s, 1 H) ; 12.10 (s, 1H) . 412 Ej Compuesto ¾ RMN d M/z SM (M+l) 292 Ácido 6- (4-{ [ (3,4- 1.48-1.63 (m, 2H) ; 1.86- 397 Ej emplo dicloro-5-metil-lH- 1.90 (m, 2H); 2.17 (s, 215 pirrol-2- 3H); 3.05 (t, 2H) ; 4.03 il) carbonil] amino } (m, 1 H); 4.13-4.36 (m, 2H); 7.10 (d, 1H) ; 7.21- piperidin-l-il ) 7.29 (m, 2H); 7.67 (m, piridin-2- 1H); 11.96 (s, 1H) 12.65 carboxílico (br s, 1H) . 293 Ácido 4-(4-{[(3,4- 1.55-1.67 (m, 2H) ; 1.93- 397 Ej emplo dicloro-5-metil-lH- 1.99 (m, 2H); 2.18 (s, 299 pirrol-2- 3H) ; 3.31-3.39 (m, agua il) carbonil] amino } traslapada, 2H) ; 4.13- 4.18 (m 3H); 7.15 (d, piperidin-l-il) 1H); 7.41-7.56 (m, 2H) ; piridin-2- 7.99 (d, 1H); 12.14 (s, 1 carboxilico H) . 294 1-óxidc del ácido 1.55-1.70 (m, 2H) ; 1.80- 413 Ej emplo 5-(4-{ [ (3,4- 1.93 (m, 2H); 2.17 (s, 300 dicloro-5-metil-lH- 3H); 3.03 (t, 2H) ; 3.75- pirrol-2- 3.85 (m, 2H); 4.00 (m, 1 H); 7.20-7.33 (p, 2H) ; il) carbonil] amino } 7.90 (s, 1H); 8.17 (s, piperidin-l-il) 1H); 12.01, s, 1H) ; 13.73 nicotinico (brs, 1H) . 413 Ejemplos 295-300 Los siguientes compuestos se prepararon por un método análogo al del Ejemplo 118 partiendo del ácido 3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 3) y los intermediarios se muestran en la tabla abajo.
Ej Compuesto 1H RMN d +l SM 295 Ácido metil 3-alil- 1.60-1.70 (m, 2H); 450 Intermediario 5-(4-{ [ (3,4- 1.86-1.93 (m, 2H) ; 2.17 143 dicloro-5-metil-lH- (s, 3H); 2.93 (t, 2H) ; pirrol-2- 3.37 (d, 2H); 3.68-3.73 il) carbonil] (m, 2H); 3.82 (s, 3H) / amino}piperidin-l- 3.96 (m, 1 H); 5.05- il) benzoico 5.14 (m, 2H); 5.94 (m, 1H); 7.20-7.33 (m, 4H) ; 11.95 (s, 1 H) . 296 3-(4-{ [ (3,4- 1.55-1.71 (m, 2H) ; 484 Intermediario dicloro-5-metil-lH- 1.88-1.94 (m, 2H) ; 2.17 144 pirrol-2-il) (s, 3H); 2.76 (m, 1 H) ; carbonil] amino } 2.90 (t, 2H); 3.22-3.33 piperidin-l-il) -5- (m, 3H); 3.57-3.70 (m, (2,3- 4H); 3.81 (s, 3H) ; dihidroxipropil) 3.92-3.96 (m, 2H) ; 7.10 benzoato de metilo (s, 1 H); 7.25-7.35 (m, 3H) ; 11.97 (s, 1H) . 414 Ej Compuesto ½ RMN d M+l SM 297 5-(4~{ [(3, 4- 1.60 -1.70 (m, 2H) ; 468 Intermediario dicloro-5-metil-¦1H- 1.91 -1.98 (m, 2H) ; 145 pirrol-2- 2.17 (s, 3H) ; 3.00 il) carbonil] (t, 2H) ; 3.76--3.81 amino } piperidin- 1- (m, 2H) ; 3.87 (5, il) isoftalato 6H) ; 4.00 (m, 1H) ; de dimetilo 7.25 (d, 1H) ; 7.71 (s, 2H) ; 7.87 (s, 1H) ; 11.95 (s, 1H) 298 2-(4-{ [ (3,4- 1.65--1.76 (m, 2H) ; 468 Intermediario dicloro-5-metil-1H- 1.90--1.98 (m, 2H) ; 146 pirrol-2- 2.18 (s, 3H) ; 2.87 il) carbonil] (t, 2H) ; 3.24--3.28 amino}piperidin-1- (m, 2H) ; 3.85 (s, il) tereftalato de 3H) ; 3.87 (s, 3H) ; dimetilo 3.91 (m, 1H) ; 7.29 (d, 1H) ; 7.53--7.69 (m, 3H) ; 11.97 (s, 1H) . 415 Ej Compuesto XH RMN d M+l SM 299 4-(4~{ [ (3,4- 1.47-1.63 (m, 2H) ; 411 Intermediario dicloro-5-metil-lH- 1.87-1.92 (m, 2H) ; 147 pirrol-2- 2.17 (s, 3H) ; 3.13 il) carbonil] (t, 2H) ; 3.85 (s, amino} iperidin-1- 3H) ; 3.95 -4.06 (m, il) piridin-2- 2H) ; 4.09 (m, 1H) ; carboxilato 7.08 (m, 1H) ; 7.23 de metilo (d, 1H); 7.47 Cs, 1H) ; 8.24 (d, 1H) ; 11.96 (s, 1H) . 300 1-óxido de 5- (4- 1.50-1.66 (m, 2H) ; 427 Intermediario { [ (3, 4-dicloro-5- 1.85-1.88 (m, 2H) ; 148 metil-lH-pirrol-2- 2.17 (s, 3H) ; 3.04 il ) carbonil] amino} (t, 2H) ; 3.78- 3.83 }piperidin-l-il) (m, 2H) ; 3.87 (s, nicotinato 3H) ; 4.00 (m, 1 H) ; de metilo 7.23 (d, 1 H) ; 7.35 (s, 1H); 7.93 (s, 1H) ; 8.18 (s, 1H) ; 11.96 (s, 1 H) . 416 Ejemplo 301 : 1- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isoquinolin-3-carboxilato de metilo En un recipiente sellado a alta presión con un revestimiento de Teflón se combinó el l-cloroisoquinolin-3-carboxilato de metilo (Intermediario 86; 450 mg, 2 mmol) , (1.7 g, 4.4 mmol), y K2C03 (1.7 g) en 20 mi de tert-butanol . El recipiente se calentó a 155 °C con agitación durante 3 horas. La solución se concentró por evaporación rotatoria y se reconstituyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó 4x con ¾0, y se secó sobre MgSOa. El producto crudo se purificó por Si instantánea y 100 mg de sólido amarillo se colectaron. EM (ES): 461 (M+H) +, EM (ES): 459 (M-H)~. XH RMN d: 1.89 (m, 2 H) 2.03 (s, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.06-3.21 (m, 2 H) 3.89 (s, 2 H) 4.05 (s, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.79 (s, 2 H) 8.11 (m, 2 H) 8.19 (s, 1 H) 12.02 (s, 1 H) . Ejemplo 302 : 5- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 42 al acoplar el 5-{4-[(tert-butoxicarbonil) amino]piperidin-l-il}-l, 3, 4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo (Intermediario 160) con ácido 3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 3) . El de-BOC y acoplamiento deberán ser etapas separadas. 417 EM (ESP): 402.0 (?+?) para Ci5Hi7Cl2N504 ¾ RMN d: 1.57 (m, 2H) ; 1.86 (d, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.02 (m, 2H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.84 (d, 2H) ; 3.96 (m, 1H) ; 7.19 (d, 1 H) ; 11.91 (s, 1H) . Ejemplo 303 : 3 , 4-dicloro-N-{l- [5- (hidroximetil) -1,3,4-oxadiazol-2-illpiperidin-4-il} -5-mebil-lH-pirrol-2-carboxamida El hidruro de diisobutilaluminio (0.94 mi, solución 1 M en tolueno, 0.94 mmol) se agregó gota a gota a una solución de 5- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il ) -1, 3, 4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 302) (95 mg, 0.24 mmol) en THF (8 mi) a 0°C. La mezcla resultante se permitió que se entibiara lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El tartrato de potasio sodio (15 mi, solución acuosa al 10%) y EtOAc (100 mi) se agregaron a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó vogorosamente durante 1 hora. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó por CLAR de fase inversa preparativa (gradiente agua/acetonitrilo, 10-95%) para proporcionar 45 mg del compuesto del titulo. EM (ESP): 374.0 (M+H) para C14H17CI2N5O3 XH RMN d: 1.55 (m, 2H) ; 1.83 (d, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.13 (t, 2H) ; 3.74 (d, 2H) ; 3.94 (m, 1H) ; 4.38 (s, 2H) ; 5.80 (br s, 418 1H) ; 7.19 (d, 1H) ; 11.90 (s, 1H) . Ejemplo 304: Ácido 5- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-carboxilico El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 310 usando 5- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 302) . EM (ESP): 388.0 (M+H) para C14H15Cl2 504 ½ RMN d: 1.55 (m, 2H) ; 1.81 (d, 2H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.10 (t, 2H) ; 3.72 (d, 2H) ; 3.94 (m, 1H) ; 7.31 (d, 1H) ; 6.80-7.40 (br.s, 2H) . Ejemplo 305: 3 , -Dioloro-5-metil-N- [1- (1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il)piperidin-4-il] -lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 310 usando 5- ( 4- { [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il ) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo (Ejemplo 302) (espontáneamente ocurrió la descarboxilación durante la hidrólisis) . EM (ESP) : 344.2 (M+H) para Ci3H15Cl2 502 Ejemplo 306: 3 , 4-Dicloro-5-metil-N- {1- [2- (metiltio)pirimidin-4-il3piperidin-4-il} -lH-pirrol-2-carboxamida La 3, 4-dicloro-N- [1- (2-cloropirimidin-4-il) piperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (Ejemplo 307, 200 mg, 0.515 mmol) y tiometóxido de sodio (108.2 mg, 1.545 mmol) se combinaron en DMF (12 mi) y se calentaron a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavóron con salmuera, se secaron sobre a2=04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido color durazno (200 mg, 0.499 mmol, 97% de rendimiento) que se usó sin purificación adicional . EM (ES-) : 398.12, 400.05 para Ci6Hi9Cl2N5OS ¾ RMN d: 1.25 (m, 2H) ; 1.62 (m, 2H) ; 1.93 (s, 3H) ; 2.17 (s, 3H) ; 2.86 (m, 2H) ; 3.83 (m, 1H) ; 4.07 (m, 2H) ; 6.35 (d, 1H) ; 7.00 (d, 1H); 7.76 (d, 1H) ; 11.72 (s, 1H) E emplo 307 : 3 , 4-Dicloro-N- [1- (2-cloropirimidin-4-il) piperidin-4-il] -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El clorohidrato de 3 , 4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1, 650 mg, 2.08 mmol), 2 , 4-dicloropirimidina (309.7 mg, 2.08 mmol), y Et3N (0.6 mi, 4.16 mmol) se combinaron en DMF (12 mi) y se calentaron a 90 °C bajo nitrógeno durante 1.5 h. Durante el enfriamiento hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron, y la porción acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavóron con salmuera, se secaron sobre a2SÜ4, se filtraron, y 420 se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido café ligero. El material crudo se trituró con MeOH frío y se filtró para dar 458 mg (1.18 mmol, 57%) del producto del titulo . EM (ES-): 386.09, 388.03, 389.83 para C15H15C13N50 ½ RMN d: 1.60 (m, 2H) ; 1.93 (m, 2H) ; 2.23 (s, 3H) ; 3.22 (m, 2H) ; 4.17 (m, 2H) ; 4.34 (m, 1H) ; 6.94 (d, 1H) ; 7.27 (d, 1H) ; 8.12 (d, 1H); 12.02 (s, 1H) Ejemplo 308: 3 , 4-Dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato de 1- (6-cloro-4-cianopiridin-2-il)piperidin-4-ilo El ácido 3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 3, 164 mg, 0.84 mmol) se disolvió en THF anhidro (3 mi). El 2-cloro-6- (4-hidroxipiperidin-l-il ) isonicotinonitrilo (Intermediario 26), 200 mg, 0.84 mmol) se agregó, luego DEAD (133 µ?, 0.84 mmol) se agregó gota a gota seguido por trifenilfosfina (221 mg, 0.84 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró, se filtró y se purificó por CLAR de fase inversa semi-preparativa eluyendo con CH3CN/agua (0.1% TFA) . (135 mg) . EM (ES, M+H) : 413 para C17H15CI3 4O2 ¾ RMN d: 1.63 (m, 2H) ; 1.80 (m, 2H) ; 2.08 (s, 3H) ; 3.70 (m, 4H) ; 5.21 (m, 1 H) ; 7.14 (s, 1H) ; 7.32 (s, 1H) ; 12.12 (s, 1H) 421 Ejemplo 309 : 3 , 4-dicloro-N- { 1- [6-cloro-4- (hidrazinocarbonil)piridin-2-il]piperidin-4-il} -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida La diisopropiletilamina (0.043 mi, 0.25 mmol), ???? (0.048 g, 0.12 mmol) y HOAT (0. 017 g 0.12 mmol) se agregaron a una solución agitada de ácido 2-cloro-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro- 5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) isonicotinico (Ejemplo 153; 0.055 g, 0.12 mmol) en DMF (2 mi) . La solución resultante se agitó durante 5 mins y la hidrazina (0.04 mi, 0.12 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, se dividió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua dos veces más. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del titulo (30 mg) . EM (ES) : 445 (MH+) para C17Hi9Cl3N602 Ejemplo 310: ácido 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] mino}piperidin-l-il) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-carboxílico El 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH~pirrol-2-il) carbonil] amino } piperidin-l-il ) -2-morfolin-4-ilpirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 9, 224 mg, 0.45 mmol) se disolvió en MeOH (5 mi) . El hidróxido de litio 2N (2 mi) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se hizo 422 ácida con HC1 1 N y se extrajo con EtOAc (3x50 mi), se secó sobre Na2S0 y se concentró in vacuo para proporcionar 200 mg del compuesto del título. EM (ESP): 483.4 (M+H) para C20H24CI2 6O4 Ejemplo 311: ácido 6- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-metoxipirimidin-4-carboxilico El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 312 usando 2-cloro-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il ) carbonil] amino }piperidin-l-il) irimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6) y metóxido de sodio. EM (ES) : 428 (M+l) para C^HigC^NsOa ½ RMN d: 1.54 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) ; 2.16 (s, 3H) ; 3.20 (t, 2H) ; 3.86 (s, 3H) ; 4.10 (m, 1H) ; 4.40 (m, 2H) 7.05 (s, 1 H) ; 7.24 (d, 1 H) ; 11. 97 (s, 1 H) . Ejemplo 312: ácido 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-etoxipirimidin-4-carboxílico La solución de etóxido de sodio (1 mi, 3.0 mmol, 21 % en peso en EtOH) se agregó a una solución agitada de 2-cloro-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6, 0.40 g, 0.89 mmol) en DMF (1.5 mi). La reacción se agitó durante la noche, luego se apagó con agua 423 (2 mi) y el EtOH se removió bajo presiones reducidas. La solución acuosa resultante se hizo ácida con HC1 1 N (pH ~2) y el producto precipitado se colecta por filtración por succión (0.07 g) . ½ RMN d: 1.28 (t, 3H) ; 1.49 (m, 2H) ; 1.86 (m, 2H) ; 2.15 (s, 3H) ; 3.16 (t, 2H) ; 4.07 (m, 1H) ; 4.27 (q, 2H) ; 4.29 (m, 2H) ; 6.99 (s, 1H) ; 7.19 (d, 1H) ; 11.95 (s, 1H) Ejemplo 313 : 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- [ (2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il) metoxi] -N-metoxipirimidin-4-carboxamida El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 partiendo del ácido 6-(4-{[(3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- [ (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) metoxi] irimidin-4-carboxilico (Ejemplo 314) y clorohidrato de metoxilamina . EM (ES) MH+: 557 para C23H3oCl2 606 Ejemplo 314 : 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- [ (2 , 2-dimetil-l ,3-dioxolan-4-il) metoxi]pirimidin-4-carboxilico El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 154 partiendo de (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) MeOH (comercialmente disponible) e hidruro de sodio, y haciendo reaccionar el alcóxido generado in situ con 2-cloro-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- 424 il) carbonil] amino }piperidin-l-il) pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6). EM (ES) MH+: 528 para C22H27Cl2 50s Ejemplo 315: 2- (4-{ [ (3, -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- ±1) carbonil]andjio}piperidin-l-il) -6-met>xipirimidin-4-^rhoxila-l-o de metilo El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 6 partiendo del clorohidrato de 3, 4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1) y 2-cloro-6-metoxipirimidin-4-carboxilato de metilo (Intermediario 88) . EM (ES) MH+: 442 para C^iC^NsO* Ejemplo 316 : 6- (4-{ [ (3,4-dic oro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil]anino}piperidin-l-il) -2^irrolidin-l-ilpirinddin-4-carboxllato de metilo El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 9 partiendo de 2-cloro-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] andno}piperidin-l-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 6), pirrolidina, y TEA. EM (ES-) : 479.34, 481.34 Ejemplo 317: 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-piperazin-l-ilpirimidin- 4-carboxilato de metilo El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 9 partiendo de 2-cloro~6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] airdno}piperidin-l-il)pirimidin-4- 425 carboxilato de metilo (Ejemplo 6) , piperazina, y TEA. EM (ES") : 494.60, 496.59 Ejemplo 318: 6- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- (4-metilpiperazin-l- il) pirimidin-4-carbo3-ilato El compuesto del título se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 9 partiendo de 2-cloro-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) pirimidin-4- carboxilato (Ejemplo 6), 1-metilpiperazina, y TEA. EM (ES-): 508.61, 510.60 Ejemplo 319: 2- (2--¾minoetoxi) -6- (4-{ [ (3, -dicloro-5^meil-lH-pirrol-2-il) carbonil]andno}piperidin-l-il) -N-itietoxipirimidin-4- rhoxamida El conpuesto del título se sintetizó por un método análogo al Intermediario 70 partiendo del 2- ( {4- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidín-l-il) -6- [ (metoxiamino) carbonil]pirimidin-2-il}oxi) etilcarbamato de tert-butilo (Ejemplo 322) . EM (ES) Wt: 486 para C^HaC^ ^ Ejenplo 320: 2- (4-{ [ (3,4-dicloro-5-me il-lH-pirrol-2-il) carbonil]aTnino}piperidin-l-il) -1,3-tiazol-5-rarboxilato de metilo El clorohidrato de 3, 4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1, C.300 g, 0.961 mmol) se disolvió en NMP (3 mi). El TEA (267 µ?, 1.922 mmol) se agregó seguido por la adición de 2-bromo-l, 3-tiazol-5~carboxilato de metilo (0.213 g, 0.961 mmol) a temperatura ambiente. Usando un 426 Sintetizador de Microondas Smith, la mezcla se sometió microondas de modo sencillo a 150 °C durante 20 minutos y se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto deseado. (432 mg) . EM (ES) : 417 (MH+) para C16H18CI2 4O3S ½ RMN d: 1.70 (m, 2H) ; 1.97 (m, 2H) ; 2.24 (s, 3H) ; 3.39 (m, 2H) ; 3.81 (s, 3H) ; 4.03 (m, 2H) ; 4.13 (m, 1H) ; 7.34 (d, 1H) ; 7.93 (s, 1H) ; 12.03 (s, 1H) Ejemplo 321 : 3 , 4-dicloro-N- [1- (5-ciano-l , 3-tiazol-2-il)piperidin-4-il3 -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida A una solución del clorohidrato de 3, 4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1; 0.330 g, 1.058 mmol) en NMP (2 mi) se le agregó TEA (0.150 mi, 1.058 mmol) seguido por la adición de 2-bromo-l,3-tiazol-5-carbonitrilo (preparado de conformidad con F. Campagna et al. Tet. Lett, 1977, 21, 1815-1816) (0.200 g, 1.058 mmol) a temperatura ambiente. Usando un Sintetizador de Microondas Smith, la mezcla se sometió a microondas de modo sencillo a 150°C durante 20 minutos. La mezcla cruda se diluyó con EtOAc y se lavó con agua varias veces. Los extractos se combinaron secos sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar el producto deseado. (0.450 g) . EM (ES) : 384 (MH+) para C15Hi5Cl2 5OS ¾ RMN d: 1.77 (mr 2H) ; 1.98 (m, 2H) ; 2.24 (s, 3H) ; 3.47 (m, 2H) ; 4.02 (m, 2H) ; 4.16 (m, 1 H) ; 7.36 (d, 1 H) ; 8.09 (s, 1 427 H) ; 12.03 (s, 1 H) Ejemplo 322: 2- ( { 4- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -6- [ (metoxiamino) carbonil]pirimidin-2-il}oxi)etilcarbamato El compuesto del titulo se sintetizó por un método análogo al del Ejemplo 8 partiendo del ácido 2-{2-[(tert-butoxicarbonil) amino] etoxi } -6- (4- { [ (3 , -diclo o-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-i1) pirimidin-4-carboxilico (Ejemplo 154) y clorohidrato de metoxilamina . EM (ES) MH+: 586 para C24H33Cl2 706 Ejemplos 323-328 Los siguientes ásteres se prepararon por un método análogo al del Ejemplo 134 a partir del clorohidrato de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1) y los materiales de partida indicados.
Ej Compuesto ¾ BM d m/z SM (ES+) 323 8-metoxi-4- (4- 505/507 4-cloro-8- { [ (3,4-dicloro-5- metoxiquinolin- metil-lH-pirrol -2- 2-carboxilato il) carbonil] amino} (Intermediario piperidin-l-il) 137) quinolín-2- carboxilato de etilo 428 Ej Compuesto ¾ RM d m/z SM (ES+) 324 8-fluoro-4- (4- 1.98 (m, 2H) 479/481 4-cloro-8- { [ (3, 4-dicloro~5- 2.03 (m, 2H) fluoroquinolin-2- metil-lH-pirrol-2- 2.18 (s, 3H) carboxilato de 3.11 (m, 2H) il) carbonil] amino} metilo 3.33 (s, 1H) piperidin-1- ( Intermediario 3.60 (m, 2H) il) quinolin-2- 138) 3.94 (s, 3H) carboxilato de 4.03 (m, 1H); metilo 7.34 (m, 1 H) ; 7.62 (m, 2H); 7.83 (m, 1H); 12.02 (s, 1 H) 325 6-f luoro-4- (4- 1.92 (m, 2H) 495/497 4 -cloro- 6- { [ (3, 4~dicloro-5- 2.03 (m, 2H) fluoroquinolin-2- metil-lH-pirrol-2- 2.18 (s, 3H) carboxilato de 3.11 (m, 2H) il) carbonil] amino} metilo 3.60 (m, 2H) piperidin-l-il) ( Intermediario 3.94 (s, 3H); quinolin-2- 140) 4.05 (m, 1 H) ; carboxilato de 7.32 (d, 1 H, J metilo = 7.5) ; 7.60 (s, 1H); 7.63 (m, 1 H); 7.99 (m, 2H); 12.01 (s, 1 H) 429 Compuesto ¾ RMN d ra/z SM (ES+) 8-cloro-4- (4- 1.92 (m, 2H); 2.03 ES+ 4,8- { [ (3, 4-dicloro-5- (m, 2H); 2.18 (s, 495/497 dicloroquinolin-metil-lH-pirrol-2- 3H) ; 3.11 (m, 2H); 2-carboxilato de il) carbonil] amino} 3.60 (m, 2H); 3.94 metilo piperidin-l-il ) (s, 3H); 4.05 (m, (Intermediario quinolin-2- 1H); 7.32 (d, m, 141) carboxilato de J= 7.5) ; 7.53 (m, metilo 1H) ; 7.60 (m, 2H); 7.99 (m, 2H); 12.01 (s, 1H) 8-metil-4- (4- 1.91 (m, 2H); 2.04 ES+ 4-cloro-8-metil- { [ (3, 4-dicloro-5~ (m, 2H); 2.17 (s, 475/477 quinolin-2-metil-lH-pirrol-2- 3H) ; 2.72 (s, 3H); carboxilato de il) carbonil] amino} 3.05 (m, 2H); 3.55 metilo piperidin-l-il ) (m, 2H); 3.93 (s, (Intermediario quinolin-2- 3H); 4.03 (m, 1H); 139) carboxilato de 7.32 (m, 1H); 7.59 metilo (m, 3H); 7.86 (m, 1H); 12.01 (s, 1 H) 430 Ejemplo 329 : 3 , 4-dicloro-5-metil-N- [1- (1 , 3-tiazol-2-il) piperidin-4-il] -lH-pirrol-2-carboxamida El clorohidrato de 3, 4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1; 1 g, 3.2 mmol) se disolvió en NMP (10 mi). El bromotiazol (2.65 g; 16 mmol) se agregó seguido por la adición de N, N-diisopropiletilamina (2.75 mi, 16 mmol). Usando un Sintetizador de Microondas Smith, la mezcla se sometió microondas de modo sencillo a 150 °C durante un total de 3 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó bien con agua, NaHC03, salmuera. La fase orgánica 431 se secó sobre a2S04 y se concentró in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido café (692 mg) . E (ES) MH+: 361 para C14H16Cl2N4OS 1H RMN d: 1.78 (m, 2H) ; 1.98 (m, 2H) ; 2.26 (s, 3H) ; 3.28 (m, 2H) ; 3.95 (m, 2H) ; 4.12 (m, 1 H) ; 6.93 (d, 1H) ; 7.22 (s, 1 H) ; 7.31 (d, 1H) ; 12.10 (s, 1 H) . Ejemplo 330: 1- (6-Cloro-4-cianopiridin-2-il)piperidii--4-il-4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga al Ejemplo 308 a partir de 2-cloro-6- (4-hidroxipiperidin-l-il) isonicotinonitrilo (Intermediario 26) y ácido 4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxílico (Intermediario 18). EM (ES)M+H: 425 para C17HiSBrClN40 Ejemplo 331: 2-(4-{ [5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6-cloroisonicotinato de metilo El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga al Ejemplo 18 partiendo del ácido 5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 29) y sal del clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il) -6-cloroisonicotinato de metilo (Intermediario 93). EM (ES, M+H) : 376 para C18H21CIN4O3 Ejemplo 332: ácido 2-cloro-6- (4-{ [ (5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isonicotínico El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga 432 al Ejemplo 44 partiendo de 2- (4-{ [5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6-cloroisonicotinato de metilo (Ejemplo 331) . EM (ES, M+H) : 362 para C17H19C1N403 Ejemplo 333: 2-cloro-6- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isonicotinato de metilo El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga al Ejemplo 18 partiendo del ácido 3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 3) y sal del clorohidrato de 2- ( 4-aminopiperidin-l-il) -6-cloroisonicotinato de metilo (Intermediario 93) . EM (ES, M+H) : 445, 447 para C18Hi9Cl3N403 Ejemplo 334 : 2- (4-{ [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -6- (metilsulfinil) isonicotinato de metilo El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga al Ejemplo 6 partiendo del clorohidrato de 3, 4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1) y 2-cloro-6- (metilsulfinil ) isonicotinato de metilo (Intermediario 84). EM (ES, M+H) : 473, 471 para C19H22CI2N4O4S Ejemplo 335: ácido 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2-pirrolidin-l-ilpirimidin-4-carboxilico El compuesto del titulo se sintetizó por un método 433 análogo al del Intermediario 3 partiendo de 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -2- pirrolidin-1-ilpirimidin-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 316) . EM (ES): 465.3 (M-H) para C2oH24Cl2 603 ¾ RMN d: 1.5 (q, 2H) ; 1. 86 (br s, 4H) ; 2.11 (s, 3H) ; 3.21 (t, 2H) ; 3.49 (br s, 4H) ; 3.6-4.5 (m, 6H) ; 6.84 (s, 1 H) ; 7.16 (d, 1H) ; 11.93 (s, 1H). Ejemplo 336: 2- (4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil]anino}piperidin-l-il) -l,3-tdazol-4-r^rhoxilato de etilo El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga al Ejemplo 320 a partir del clorohidrato de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1) y 2-bromo-l,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (comercialmente disponible) . EM (ES) M+H: 431, 433 para C^od^OS Ejemplo 337: 3,4-dicloro-N- [1- (4-ciano-l,3-tiazol-2-il)piperidin-4-il3 -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó como se describe por el Ejemplo 321 a partir del clorohidrato de 3,4-dicloro-5-metil-N-piperidin-4-il-lH-pirrol-2-carboxamida (Intermediario 1) y 2-bromo-l,3-tiazol-4-carbonitrilo (preparado como se describe en J. P . Chem. Soc. 1952, 74, 5799) . EM (ES) (M+H) 384 para C15H15CI2N5OS ½ RMN d: 1.69-1.77 (m, 2H) ; 1.98 (dd, 2H) ; 2.24 (s, 3H) ; 3.42 (m, 2H); 3.97 (d, 2H) ; 4.10-4.16 (m, 1 H) ; 7.34-7.36 (d, 1 H) ; 8.09 (s, 1 H) ; 12.03 (s, 1H) . 434 Ejemplo 338: ^Bromo-N- [1- (4-oianopiridin-2-il)piperidin.-4-ilj -5-metil-lH-pirrol-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó en una manera análoga al Ejemplo 18 a partir del ácido 3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilico (Intermediario 3) y sal del clorohidrato de 2- (4-aminopiperidin-l-il) isonicotinonitrilo (Intermediario 208). EM (ES) : 412 (M+H) para Ci7Hi6Cl3N50 Ejemplo 339 : 4- [ (tert-butilamino) carbón!!] -2- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}pipecidin-l-il) -1 , 3-tiazol-5-rarhoxilato de etilo Ejemplo 340: ácido 5— biazolcarboxilico , 4-ciano-2- [4- [ [ (3 , -dicloro-5-nietil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino] -l^iperidinil] - , éster de etilo Una solución de 2- {4- [ (tert-butoxicarbonil) amino] piperidin-l-il}-4-ciano-l,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Intermediario 223) (1.9 g) y 15 mi TEA. en 20 mi de DCM se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el residuo se tomó en DCM y se lavó con a2C03 acuoso y salmuera. El secado (MgS04) y la remoción del solvente dio 920 mg de un aceite oscuro. A una solución de 880 mg (3.1 mol) del aceite y diisopropiletilamina (0.7 mi, 3.8 mmol) se le agregó cloruro de 3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carbonilo (Intermediario 224) (800 mg, 3.8 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 'durante la noche. Se agregó cloruro de 3 , 4-dicloro~5-metil-lH-pirrol-2-carbonilo adicional (100 mg) , y la agitación continuó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. 435 El secado (MgS04) y la remoción del solvente dio un aceite el cual se procesó por cromatografía en gel de sílice (DCM seguido por gradiente de elución hasta 5% MeOH en DCM) . Durante la desprotección TFA, la reacción de isobutileno con el grupo nitrilo se observó -la mezcla se llevó a cabo. El material principal se aisló y se procesó por cromatografía por CLAR de fase inversa (45-65% gradiente de CH3CN en agua con TFA al 0.1%) . Dos materiales se aislaron. El primer compuesto eluido fue el Ejemplo 339: EM (ES): 530.1 (M+H)+1, 528.2 (M-H)"1 1H RMN d: 1.22 (t, J=7.06Hz, 2H) ; 1.32 (s, 9H) ; 1.63 (s, 2H) ; 1.91 (s, 3H); 2.18 (s, 3H) ; 3.34 (s, 2H) ; 4.1 (m, 1 H) ; 3.90 (s, 2H) ; 4.18 (q, J=7.16Hz, 2H); 7.30 (d, J=7.54Hz, 1 H) ; 8.01 (s, 1H) ; 11.99 (s, 1H) . El segundo compuesto eluido fue el Ejemplo 340: EM (ES): 456.0 (M+H)+1, 454.1 (M-H)-1 ¾ RMN d: 1.28 (t, J=7.06Hz, 3H) ; 1.55-1.75 (m, 2H) ; 1.82-2.02 (m, 2H) ; 2.18 (s, 3H); 3.33-3.52 (m, 2H) ; 3.85-4.02 (m, 2H) ; 4.04 (s, 1 H) ; 4.30 (q, J=7.10Hz, 2H); 7.29 (d, J=7.72Hz, 1 H) ; 11.80-12.17 (m, 1H) . Ejemplo 341: ácido 4-ciano-2- (4-{ [ (3,4-dicloro-5-iti il-lH-pirrol-2-il) carbonil]amino}piperid-ui-l-il) -1,3-tiazol-5-carboxilico Una solución de 4- [ ( tert-butilamino) carbonil] -2- (4- { [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 340; 140 mg, 0.31 mol) y LiOH 2 N en agua (0.93 mi, 1.86 mmol) en 6 mi de 1:1 THF: MeOH se calentó a 80°C durante 30 min en un reactor de microondas. El HC1 1 N 436 (1.86 mi) se agregó y la mezcla se diluyó con agua. El material preciptiado se filtró y se enjuagó bien con agua. El secado deel precipitado in vacuo dio 105 mg de producto. EM (ES) : 428.0 (M+H) ¾ R N d: 1.67 (s, 1H) ; 1.80-2.04 (m, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 3.33 (s, 2H).; 3.89 (s, 2H) ; 4.06 (d, J=5.09Hz, 1H) ; 7.30 (s, 1H) ; 12.03 (s, 1H) ; 13.92 (s, 1H) . Ejemplo 342: ácido 4- [ (tert-butilamino) carbonil] -2- (4- { [ (3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1 , 3-tiazol-5-carboxilico Una solución de ácido 5-tiazolcarboxilico, 4-ciano-2- [4- [ [ ( 3 , 4-dicloro-5-metil~lH-pirrol-2-il ) carbonil] amino] -1-piperidinil] éster de etilo (Ejemplo 339; 186 mg, 0.35 mmol) y LiOH 2 N en agua (0.35 mi, 0.7 mmol) en 6 mi de MeOH se calentó a 80°C durante 30 min en un reactor de microondas.
El HC1 1 N (0.7 mi) se agregó y la mezcla se diluyó con agua.
El material precipitado se filtró, se enjuagó bien con agua y se secó in vacuo para dar 164 mg del producto. EM (ES) : 502.1 (M+H) ¾ RMN d: 1.20-1.57 (m, 9H) ; 1.66 (s, 2H) ; 1.90 (s, 2H) ; 2.18 (s, 3H) ; 3.34 (s, 2H) ; 4.00 (s, 3H) ; 7.31 (d, J=7.72Hz, 1H) ; 12.01 (s, 1 H) ; 16.06 (sr 1H) . Ejemplos 343-346 Los siguientes ejemplos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 223 partiendo de los materiales indicados. 437 Ej R ½ RMN d +l SM 343 Ácido 2- (4-{ [ (3, 4- 1.62 (q, 2H) ; 417 2-(4-{ [ (3,4- dicloro-5-metil- 1.89 (d, 2H) ; dicloro-5-metil- lH-pirrol-2- 2.16 (s, 3H) ; lH-pirrol-2- il) carbonil] amino} 2.91 (t, 2H) ; il) carbonil] amino} piperidin-l-il) - 3.55 (s, 3H) ; piperidin-l-il) -4- 4-metil-l, 3- 3.69 (d, 2H) ; metil-1, 3-tiazol- tiazol-5- 3.87-4.04 (m, 5-carboxilato carboxilico 1H) ; 7.26 (d, (Ejemplo 218) de 1H) ; 11.95 (s, etilo 1H) . 344 Ácido 3- (4-{ [ (3, 4- 1.65 (q, 2H) ; 396 3-(4-{ [ (3,4- dicloro-5-metil- 1.89 (d, 2H) ; dicloro-5-metil- lH-pirrol-2- 2.16 (s, 3H) ; lH-pirrol-2- il) carbonil] amino} 2.91 (t, 2H) ; il) carbonil] amino} piperidin-l-il) 3.70 (d, 2H) ; piperidin-l-il) benzoico 3.83-4.04 (m, benzoato de 1H) ; 7.17-7.27 metilo (Ejemplo (m, 2H) ; 7.27- 211) 7.40 (m, 2H) / 7.45 (s, 1 H) ; 11.94 (s, 1H) . 438 Se hace constar que con esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

439 Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .
1. Un compuesto de la fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (1) caracterizado porque: es O u NR5; Y es hidrógeno; R1 se selecciona de R^-a, R^, R^-c, Rxd, R^-e y R^-f; R1a es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 4 a 7 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces 0-0 o S-S) , en donde un grupo -C¾- puede opcionalmente ser reemplazado por -C(0)-, un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el S-óxido, y un átomo de nitrógeno en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el N-óxido, y en donde el anillo puede ser opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes 440 independientemente seleccionados de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (2-6C) , alquinilo (2- 6C) , alquilo -CO(l-6C), alquilo -COO(l-6C) (opcionalmente substituido con ¾lquilo -COO(l-6C)), trifluorometilo, C0NRsR7, -OCONR6R7, -N(R7)C0R6, -CONHCH (C02R7) R6, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halo, ciano, nitro, -COO alquilo (1-6C) , -OCO alquilo (1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxialcoxi (1-4C)-, alqueniloxi (2-4C) , trifluorometilo, -CONR6R7, carboxi, -NHC(0)0 alquilo (1-4C) , -OCONR6R7, -C (=N0H) alquilo (1-4C) , -C (=N0H) NR6R7, -NHC (=NH) NR6R7, -NHC (0) NR6R7, -NHC(O) alquilo (1-4C) , -NHC (0) heterociclilo, -NHC (0) arilo, -NHS(0)p alquilo (1-4C), -S(0)p alquilo (1-4C) , -S (0) pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo] , cicloalquilo (3-6C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de alquilo (1-6C) y los substituyentes opcionales descritos para alquilo (1-6C) en la presente), -0 alquilo (1-6C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo (1-4C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes como se describe por alquilo (1-6C) anteriormente) , heterociclilo, arilo, -NHC (0)0 alquilo ( 1-4C) , -C (=N0R7) alquilo (1-4C) , C (=N0R7)NR6R7, -S(0)pNR6R7, -S(0)p alquilo ( 1-4C) C0NHR7, NR7S (0)pNR6R7, -NR7S(0)p alquilo (1-4C) , -NR7S (0) -arilo, 441 C(0)NHS(0)p alquilo (1-4C) , -C (O) NHS (O) p-arilo, -NR6R7, CH2CH(C02R6)OH, -alquilo (1-4C) CH (NR6R7) C02R6 y -alquilo (1-4C) CH (NR6R7) CO (NR6R7) ; en donde cualquier grupo arilo o heterociclilo en cualquiera de los valores precedentes para los substituyentes en R1a puede opcionalmente ser substituido por 1 6 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C) , halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) , haloalquilo (1-4C) -, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -COalquilo (1-4C) , -COOalquilo (1-4C) , -C(0)NH2, -C(0)NH alquilo (1-4C) , -C (0) [dialquilo (1-4C) ] , -S(0)2NH2, S (0)2NHalquilo (1-4C) y -S (O) 2N [dialquilo (1-4C) ] ; R1b es un anillo heterociclico biciclico de 8-10 miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces 0-0 u S-S) , en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por -C(0)-, un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el S-óxido, y un átomo de nitrógeno en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el N-óxido, y en donde el anillo puede ser opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de los substituyentes listados para el R1a de arriba; 442 í^c es un anillo de fenilo, substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de los substituyentes listados por el í^a de arriba; R2d se selecciona de -Cí^R^-a, -0(0)?½, -OR3^, S{ )qp a (en donde q es 1 ó 2) ; Rae se selecciona de -CH2 i>, -C(0)Rxb, -Oí^b, SfOJqR^ (en donde q es 1 ó 2); R2f se selecciona de -CH2R1c, -C (0) R1c-OR1c, S (0) qE^c (en donde q es 1 ó 2 ) ; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , halo, ciano, fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , ciclopropilo, alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , halo, hidroxi, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -C0 alquilo ( 1-6C) , y alcoxi ( 1-6C) ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alquenilo (2-4C) , alquinilo (2-4C) , nitro, hidroxi, halo, ciano, cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-6C) cicloalquilo (3-6C) , halo alquilo (1-4C) -, difluorometilo, trifluorometilo, -C0 alquilo ( 1-6C) , y alcoxi (1-6C) ; R6 es independientemente cada que se presenta se selecciona de hidrógeno, alquilo ( 1-4C) , alquenilo (3-4C) , cicloalquilo (3-6C) , -alquilo (1-4C) C (0) Oalquilo (1-4C) , hidroxi, amino, -NHalquilo (1-4C) , - [dialquilo ( 1-4C) ] , 443 alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1- 4C) alcoxi (1-4C) , alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C) -, alquiltio (1- 4C) alquilo (1-4C) -, hidroxialquilo (1-4C) -, -alquilo (1-4C) H2, -alquilo (1-4C) NHalquilo (1-4C) , -alquilo (1-4C)N [dialquilo (1- 4C) ] , y -alquilheterociclilo (1-4C) ; R7 independientemente cada que se presenta se selecciona de hidrógeno y alquilo (1-6C) ; o R6 y R7 pueden junto con el nitrógeno al cual se unen formar un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente substituido con 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) , alquenilo(2-4C) , alquinilo (2-4C) , hidroxi, alcoxi (1-4C), halo, ciano, nitro, carboxi, hidroxi alquilo (1-4C) -, alcoxi (1-4C) alquilo (1-4C)-, haloalquilo (1-4C) -, difluorometilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, formilo, -COalquilo (1-4C) , -COOalquilo (1-4C) , -C(0)NH2, -C (O) NHalquilo (1-4C) , -C (O) N [dialquilo (1-4C) ] , S(0)2NH2, -S (O) 2NHalquilo (1-4C) , -S (O) 2N [dialquilo (1-4C) ] y -S (0)p alquilo (1-4C) ; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2.
2. El compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es O.
3. El compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es NR5. 444
4. El compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 se selecciona de i^a, R¾, l^c y RLd; R^a. es un anillo heterociclico saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces 0-0 u S-S) , en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por -C(0)-, un átomo de azufre en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el S -óxido, y un átomo de nitrógeno en el anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar el N- xido, y en donde el anillo puede ser opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (2-6C) , -C0 alquilo (1-6C) , -C00 alquiltrifluorometilo (1-6C) , -CONR6R7, -N(R7)C0R6, halo, hidroxi, carboxi , alquilo (1-6C) [opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, -0C0 alquilo (1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi (1-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C), -NHC(0)0 alquilo (1-4C) , -NHC (=NH) NR6R7 , -NHC (O) NR6R7 , NHC (0) alquilo (1-4C) , -NHC (O) heterociclilo , -NHC (0) arilo , -NHS(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, - 445 NHS02R6, -NR6R7, y heterociclilo] , cicloalquilo (3-6C), -0 alquilo ( 1-6C) ( opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes como se describen por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo ( 1-4C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes como se describe para alquilo (1-6C) anteriormente), heterociclilo, -NHC(0)0 alquilo (1-4C) , -C ;=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=N0R7) NR6R7, S(0)p alquilo (1-4C) CONHR7, -C(0)NHS(0)p alquilo ( 1-4C) y -NR6R7; en donde cualquier grupo arilo o heterociclilo en cualquiera de los valores precedentes para · los substituyentes en R1a pueden opcionalmente ser substituidos por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) y carboxi; R1b es un anillo heterociclico biciclico de 10 miembros que contiene 1, 2 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados de S y N (con la condición de que tal anillo no contiene los enlaces S-S) , en donde un grupo -CH2- puede opcionalmente ser reemplazado por -C(0)- y en donde el anillo es substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de los substituyentes listados por el R1a de arriba; R1c es un anillo de fenilo, substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de los substituyentes listados por el R1a de arriba; R2d se selecciona de -CH2R1a y -C(0)R1a. 446
5 . El compuesto de la fórmula ( I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1-4 , caracterizado porque R2 se selecciona de alquilo ( 1-4C) , halo y ciano .
6 . El compuesto de la fórmula ( I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se revindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1-5 , caracterizado porque R3 se selecciona de hidrógeno , alquilo ( 1-4C) , halo , ciano y -C0 alquilo ( 1- 6C ) .
7 . El compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se revindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , halo y ciano.
8. El compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se revindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque: R6 independientemente cada que se presenta se selecciona de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alquenilo (3-4C) , cicloalquilo (3-6C) , alquilo (1-4C) (0) 0 alquilo (1-4C) , hidroxi, amino, - [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi ( 1-4C) y -alquilheterociclilo ( 1-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-6C) ; o R6 y R7 pueden junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterociclilo de 5 ó 6 miembros , opcionalmente substituido con 1 6 2 substituyentes independientemente seleccionado de alquilo ( 1-4C ) . 447
9. Un compuesto de la fórmula céuticamente aceptable del mismo: caracterizado porque: R1 se selecciona de R1a, R¾, Rxc y R1d; en donde R1a es piridinilo, N-oxopiridinilo, pirimidinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, triazinilo, pirrolidinilo, tienilo, furanilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo o pirrolilo, en donde R2a puede ser opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de: nitro, ciano, sulfo, formilo, hidroxiiminometilo, alquenilo (2-6C) , -C0 alquilo (1-6C), -C00 alquilo (1-6C) , trifluorometilo, -CONR6R7, N(R7)CORs, halo, hidroxi, carboxi, alquilo (1-6C) [opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, -0C0 alquilo (1-4C) , alcoxi (1-6C) , alcoxi(l-4C) alcoxi (1-4C) , hidroxi alcoxi (1-4C) , alqueniloxi (2-4C) , -NHC (O) 0 alquilo ( 1-4C) , -NHC (=NH) NR6R7, -NHC (0) NR6R7, -NHC (0) alquilo (1-4C) ,
NHC (0) tetrahxdrofuranilo, -NHC (0) fenilo, -NHS(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)p alquilo (1-4C) , -S(0)pNR6R7, -NHS02R6, -NR6R7, 448 morfolino, 1, 3-oxo-l, 3-dihidro-2H-isoindolilo y 1,3-dioxolanilo] , ciclopropilo, -0 alquilo (1-6C) (opcionalmente substituido por 1 ó 2 substituyentes como se describen por alquilo (1-6C) anteriormente), -S(0)p alquilo (1-4C) (opcionalmente substituido por 1 6 2 substituyentes como se describen por alquilo (1-6C) anteriormente), tetrazolilo, 2-oxo-l, 3, -oxadiazolilor 1,2,4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, -NHC(0)0 alquilo (1-4C) , -C (=N0R7) alquilo (1-4C) , -C (=N0R7) NR6R7, -S(0)p alquilo (1-4C)CONHR7, -C{0)NHS(0)p alquilo (1-4C) y -NR6R7; en donde cualquier fenilo, tetrahidrofuraniol, morfolino, 1, 3-oxo-l, 3-dihidro-2H-isoindolilo, 1, 3-dioxolanilo, tetrazolilo, 2-oxo-l, 3, 4-oxadiazolilo, 1,2, 4-oxadiazolilo, morfolino, piperazinilo, pirrolidinilo, en cualquiera de los valores precedentes para los substituyentes en pueden opcionalmente ser substituidos por 1 ó 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquilo (1-4C) y carboxi; R¾ es P^b es quinolinilo, purinilo, benzotiazolilo, indolilo, 4-oxoquinolinilo, 2 , 7-naftiridinilo o quinazolinilo, y en donde R1b puede ser opcionalmente substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de los substituyentes listados por el Rxa de arriba; R1c es un anillo de fenilo, substituido por 1, 2 ó 3 substituyentes independientemente seleccionados de los substituyentes listados por el R-'-a de arriba; R-'-d se selecciona de -CH2R1a y -C(0)R1a; R2 se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, cloro y ciano; 449
R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, cloro, bromo, ciano y -CQ e; R4 se selecciona de hidrógeno, cloro, metilo, etilo y ciano; R5 es hidrógeno o metilo; R6 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno, alquilo (1-4C) , alquenilo (3-4C) , ciclopropilo, -alquilo (1- 4C)C(0)Oalquilo(l-4C) , hidroxi, amino, -N [dialquilo (1-4C) ] , alcoxi (1-4C) y -alquilmorfolino(l-4C) ; R7 es independientemente cada que se presenta seleccionado de hidrógeno y alquilo (1-4C) ; o R6 y R7 pueden junto con el nitrógeno al cual se enlazan formar piperazinilo o morfolino substituido opcionalmente con 1 6 2 substxtuyentes seleccionados independientemente de alquilo (1-4C) ; p es (independientemente cada que se presenta) 0, 1 ó 2. 10. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se selecciona de: 2-cloro-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil]amino}piperidin-l-il) -N-metoxipirirrúdin-4-carboxamida; 2-cloro-6-(4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) isonicotinamida; 1- [4- (aminocarbonil) -6-cloro-2-piridinil] -4-piperidinil 4-bromo-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato; l-{ 4- [amino (hidrcxiimino)metil] -6-cloro-2-piridinil}-4-piperidinil 3, -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-carboxilato; ácido 2-butoxi-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2- 450 il) carbonil] amino }piperidin-l-il) isonicotinico; ácido 2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -6- (2-metoxietoxi) isonicotinico; 2- (4-{ [ (3,4-dicloro-5-metil-lH-pirrol~2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -N-metoxi-6- (metilsulfonil) isonicotinamida; ácido 2- (butiltio) -6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino }piperidin-l-il) pirimidin-4-carboxilico; ácido 2- (tert-butiltio) -6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] amino }piperidin-l-il) pirimidin-4-carboxilico; ácido 2-tert-butil-6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2 il) carbonil] aiiiino}piperidin-l-il)piriinidin-4-carboxilico; ácido 4- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) quinolin-2-carboxilico; ácido 2- ( 4- { [ ( 3 , 4~dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxílico; ácido 2- ( 4- { [ ( 3 , 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol~2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-4-carboxilico; ácido 6-cloro-4- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol~2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) quinolin-2-carboxilico; 5- (4-{ [ (3, -dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) -N-metoxinicotinamida; ácido 6- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol~2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) iridin-2-carboxilico; ácido 4- [ (tert-butilamino) carbonil] -2- (4-{ [ (3, 4-dicloro- 451 5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -1, 3-tiazol-5-carboxilico; ácido 2- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino}piperidin-l-il) -4-metil-l, 3-tiazol-5-carboxilico; y ácido 3- (4-{ [ (3, 4-dicloro-5-metil-lH-pirrol-2-il) carbonil] amino }piperidin-l-il) benzoico . 11. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo cuyo proceso (en donde los grupos son variables, a menos de que se especifique de otra manera, como se define en la reivindicación 1) está caracterizado porque comprende: a) para los compuestos de la fórmula (I) donde es NR5; hacer reaccionar un ácido de la fórmula (2a) : (en donde R es hidrógeno o un grupo protector adecuado) o un derivado activado del mismo; con una amina de la fórmula (3a) ; o (3a) b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (4a) : (4a) con un compuesto de la fórmula (5a) : X-R1 (5a) en donde X es un grupo desplazable; c) para los compuestos de la fórmula (I) donde W es 0; se hace reaccionar un ácido de la fórmula (2a) o una derivado activado del mismo, con un alcohol de la fórmula (6a); o (6a) y posteriormente si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); ii) remover cualquier de los grupos protectores; iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.
12. El compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque es para el uso en un método de tratamiento de un 453 cuerpo humano o animal por terapia.
13. Un método para producir un efecto antibacterial en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1-10.
14. Un método para la inhibición de la girasa de ADN bacterial en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1-10.
15. Un método para tratar una infección bacterial en una animal de sangre caliente, tal como el ser humano, que necesita de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaicones 1-10.
16. El compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-10 caracterizado porque es para uso como un medicamento. 454
17. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-10 en la manufactura de un medicamento para el uso en la producción de un efecto anti-bacterial en una animal de sangre caliente tal como el ser humano.
18. El uso de un conpuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1-10 en la manufactura de un medicamento para el uso en inhibición de la girasa de ADN bacterial en un animal de sangre calienta tal como el ser humano .
19. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1-10 en la manufactura de un medicamento para el uso en el tratamiento de una infección bacterial en un animal de sangre caliente tal como un ser humano.
20. El compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1-10 caracterizado porque es para el uso en la producción de un efecto antibacterial en un animal de sangre caliente tal como un ser humano .
21. El compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en 455 cualesquiera de las reivindicaciones 1-10 caracterizado porque es para su uso en la inhibición de la girasa de ADN bacterial en un animal de sangre caliente tal como el ser humano .
22. El compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1-10 caracterizado porque es para uso en el tratamiento de infección bacterial en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.
23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1-10 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
24. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1-10, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable para su uso en la producción de un efecto anti-bacterial en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
25. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1-10, en asociación con 456 un excipiente o portador farmacéticamente aceptable para su uso en la inhibición de la girasa de M)N bacterial en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
26. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones 1-10, en asociación con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una infección bacterial en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.
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