TW200526626A - Chemical compounds - Google Patents

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Oluyinka Morenike Green
Kenneth Gregory Hull
Haihong Ni
Sheila Irene Hauck
George Byron Mullen
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Description

200526626 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於證明抗菌活性之化合物，其势、务 泰 為活性成分之醫藥組合物，作為醫藥之應 s其作 ^ q及在製、生 治療溫血動物如人類細菌感染之醫藥上之A m x ^用於 %用。尤复太 明係關於用於治療溫血動物如人類細菌磯仇 /、不發 嘁木之化合私 好為使用此等化合物製造用於治療溫血動物如 〜’更 染之醫藥上之應用。 ；員、、、田菌感 【先前技術】 國際微生物機構持續的對抗生素抗性 之 株對目前所用抗菌劑之對抗無效表達嚴重 發展可能導致 菌 通常， 細菌之病源體可分成Gram-陽性或Gram-陰桃+ ^ 病源體 同時有效對抗Gram-陽性和Gram-陰性病源體、、舌卜生 合物通常視同具有寬廣之活性。本發明化合物被、T ^化 效對抗Gram-陽性及特定Gram-陰性病源體。 可 具有 有
Gram-陽性病源體（例如，金音6站 、巴匍萄球菌 (Staphylococci)，大腸菌（Enterococci)，鏈球菌（Strept〇 及分枝桿菌（mycobacteria))特別重要，因為抗菌株之發^ 不容易治療，且一旦存在後不容易自醫院之環境根除。該 抗菌株之貫例為抗新青黴素之金黃葡萄球菌（mrsa)、抗 新青黴素之凝結酶陰性葡萄球菌（MRCNS)、抗盤尼西林之 肺炎鍵球函及多重抗腸球鹵⑶$介％〜所）。 臨床上有效該抗Gran-陽性抗菌株之最終治療抗生素為 萬古黴素（vancomycin)。萬古黴素為糖氨酸，且會產生各 95806.doc 200526626 種毋性，包含腎毒性。另外且最重要的是，對萬古黴素及 其他之抗菌抗性已出現。該抗性以穩定速率增加，使此等 藥劑在治療Gram-陽性病源體之效力愈來愈低。如今亦具 有對藥劑呈現增加之抗性，如β_内醯胺、喹琳酮及用於治 療上呼吸道感染（亦因特定之Gram_陰性菌株包含 H.influenzae αηά M，catarrhalis造氟、之欠環內麁族。 因此，為了克服廣泛分布之多藥劑抗性有機體之衝擊， 持續的需要發展新穎抗生素，尤其是新穎之作用機構及/ 或含有新的醫藥基團。 脫氧核糖糖酸（DNA)促旋酶為可控制細胞中DNA拓樸學 狀態之拓樸異構酶之Η型族群之成員（Champ〇ux，j. j.; 2001· Ann· Rev· Biochem· 7〇··369·413)。拓樸異構酶利 用來自腺苷三磷酸酯（ATP)水解之游離能量而藉由在dna 中導入暫時之雙股破裂、經該破裂催化該股遷移並再度封 閉該DNA而改變DNA拓樸學。DNA促旋酶為細菌中必=且 • 保守之酵素且在其將負的超螺旋導入DNA之能力方面在拓 樸異構酶中顯得獨特。該酵素由兩個次單元所構成：由 訂以及灯Μ所編碼、形成a^2四聚錯合物。促旋酶之a次 單元（GyrA)涉及0>1入破裂及再封閉且含有保守之酪胺酸殘
基，其可在股遷移期間形成與DNA2暫時共價鍵結。該B 次單元（GyrB)則催化ATP水解並與a次單元相互作用而使 來自水解之能量轉譯成酵素中之構型改變，其可使股-遷 移及DNA再封閉。 ^ 細菌中另—保守且必須之11型拓樸異構酶稱為拓樸異構 95806.doc 200526626 酶ιν，其主要負責分離複製期間產生之鏈聯密閉之環狀細 菌染色體。此酵素與DNA促旋酶緊密關聯且具有自與 Gyr A及GyrB具同源性之次單元所形成之類似四聚物結 構。促旋酶與拓樸異構酶IV間之總體序列相同性在不同細 菌物種中相當高。因此，可標的細菌II型拓樸異構酶之化 合物具有抑制細胞中兩種標的DNA促旋酶及拓樸異構酶IV 之潛力；如既有之峻琳酮抗菌劑之例（Maxwell，A. 1997, Trends Microbiol. 5:102_109) 〇 DNA促旋酶為抗菌劑（包含喳啉酮及香豆素）之充分有效 標的。該竣琳酮（如希普氟沙辛（ciprofloxacin))為寬譜抗菌 劑，其可抑制DNA破裂及酵素之重聚活性並捕捉與DNA共 價複合之 GyrA 次單元（Ddica，K·，及 X. Zhao，1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61:377-392)。此類抗菌劑成 員亦可抑制拓樸異構酶IV且結果，該等化合物之主要標的 在物種之間變化。雖然峻p林酮為成功之抗菌劑，主要藉標 的（DNA促旋酶及拓樸異構酶IV)中突變作用產生之抗性在 多種有機體中逐漸成為問題，包含金色鏈黴菌（& 及肺炎鏈球菌（iSVrepMcoccw 此）（Hooper，D.C·， 2002，The Lancet Infectious Diseases 2:530-538)。此夕卜， 作為化學類之喳啉酮具有毒性副作用，包含避免其使用於 孩童之關節病（Lipsky，B.A.及 Baker，C.A·，1999，Clin. Infect. Dis. 28:352-364)。再者，如QTc間隔之延長作用所 預測，對心臟毒性之潛力已被引述為喳啉酮之考量毒性。 有數種已知之DNA促旋酶之天然產物與ATP結合競爭 95806.doc 200526626
GyrB 次單元（Maxwell，A.及 Lawson，D.M. 2003，Curr. 丁opics in Med. Chem. 3:283-303)。香豆素為由鏈黴菌屬所 單離之天然產物，其實例為新生黴素、氯黴素及香豆黴素 A1。雖然該等化合物為DNA促旋酶之強效抑制劑，但由於 其在真核細胞中之毒性及於革蘭氏陰性細菌中之不良滲透 性而使治療利用性受到限制（Maxwell，A. 1997, Trends Microbiol. 5:102-109)。可標的GyrB次單元之另一類天然 產物之化合物為環禮琳啶，其單離自菲律賓鏈黴素 {Streptomyces /z7/j9ew5,/ts,)(Watanabe5 J·等人，1994，J· Antibiot. 47:32-36)。儘管抗DNA促旋酶之強效活性，但環 嘧啉啶為不良之抗菌劑，僅顯示對有些真菌細菌物種具有 活性（Nakada，N，1993，Antimicrob. Agents Chemother. 37:2656-2661) ° 可標的該DNA促旋酶之B次單元之合成抑制劑為本技藝 已知。例如，含香豆素之化合物述於專利申請號WO 99/35 1 55，5,6-雙環雜芳族化合物述於專利申請號WO 02/060879及比唑化合物述於專利申請號WO 01/52845(US 專利 US 6,608,087) ° 本發明者已經發現可用於抑制DNA促旋酶之新穎類型化 合物。 【發明内容】 因此，本發明提供式（1)之化合物或其醫藥可接受性鹽 95806.doc 200526626
其中 W為〇或NR5 ; Y為氫； R1 係選自 R】a、R!b、R!C、Rid、R!e&Rlf ; h為含有1、2、3或4個獨立選自〇、SAN雜原子之4至7 貝飽和、部分不飽和或不飽和雜環環（其條件為該環不含 〇-〇或S-S鍵）’其中之_CH2_基可視情況以_c(〇)_置換環 硫原子可視情況氧化，形成S-氧化物，且環氮原子可視情 況氧化形成N-氧化物，且其中該環可視情況以i、2或3個 獨立選自以下之取代基取代：硝基、氰基、硫基、甲醯 基、羥基亞胺基甲基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、-C0(1-6C) 烷基、_C00(1-6C)烷基（視情況以-C00(1-6C)烷基取代）、 三氟曱基、-CONR6R7、-OCONR6R7、-N(R7)COR6、-C0NHCH (C02R7)R6、鹵基、羥基、羧基、（1-6C)烷基[視情況以1或 2個獨立選自羥基、鹵基、氰基、硝基、-COO(l-6C)烷 基、-0C0(1-4C)烷基、（1-6C)烷氡基、（1-4C)烷氧基（1-4C) 烧氧基、經基（1-4C)院氧基、（2-4C)烯基乳基、二氟甲 基、-CONR6R7、羧基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、-〇CONR6R7 、-C(=N0H)(1-4C)烧基、-C(=NOH)NR6R7、-NHC(=丽)NR6R7 95806.doc -10- 200526626 、-NHC(0)NR6R7、-NHC(0)(1-4C)烷基、-NHC(O)雜環 基、-NHC(O)芳基、-NHS(0)p(l-4C)烷基、-S(0)p(l-4C)烷 基、-S(0)pNR6R7、-NHS02R6、-NR6R7及雜環基之取代基 取代]、（3-6C)環烷基（視情況以1或2個選自以下之取代基 取代：（1-6C);)：完基及之前之（1_6C)烧基所述之選用取代 基）、-0(1-6C)烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述 之取代基取代）、-S(0)p(l-4C)烷基（視情況以1或2個之前 之（1-6C)烷基所述之取代基取代）、雜環基、芳基、-NHC (0)0(1-4C)烷基、-C(=NOR7)(l-4C)烷基、-C(=NOR7)NR6R7 、-S(0)pNR6R7、-S(0)p(l-4C)烷基CONHR7、-NR7S(0)pNR6R7 、-NR7S(0)p(l-4C)烷基、-NR7S(0)p-芳基、-C(0)NHS(0)p(l-4C) 烷基、-C(0)NHS(0)p-芳基、-NR6R7、-CH2CH(C02R6)OH 、-(1-4C)烷基 CH(NR6R7)C02R6 及-(1-4C)烷基 CH(NR6R7) CO(NR6R7); 其中R1 a上取代基之任一前述基準中任何芳基或雜環基均 可視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代：（1-4C)烷 基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、羥基、（1-4C)烷氧基、鹵 基、氰基、硝基、羧基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烧氧基 (1-4C)烷基-、鹵基（1-4C)烷基-、二氟曱基、三氟甲基、三 氟甲氧基、曱醯基、-CO(l-4C)烷基、-COO(l_4C)院基、 -C(0)NH2、-(：(0)ΝΗ(1-4(：)烷基、-C(0)N[二（1-4C)烷 基]、-S(0)2NH2、-S(0)2NH(1-4C)烷基及-S(0)2N[二（1-4C) 烷基]; R%為含有1、2、3或4個獨立選自〇、S及N雜原子之8-10 95806.doc -11 - 200526626 員雙環雜環（其條件為該環不含〇_〇或^鍵），其中之· ch2-基可視情況以_c⑼·置換，環硫原子可視情況氧化形 成S-氧化物’且ί衣氮原子可視情況氧化形成N_氧化物，且 其中該環可視情況以1、2或3個獨立選自以上R!a所列之取 代基取代；
Rk為以1、2或3個獨立選自以上所列取代基取代之苯 環； R d係選自-CH2R a、-(^(0)11、、一OR、、sCCOqR、（其中 q為 1 或 2);
Rk係選自-C^Wb、/(CORh、-OR%、S(0)qR〗b(其中 1 或 2); 係選自-CH^c、-CCC^Rk、-or1。、S(0)qRic(其中 q為 1 或 2); R2係選自氫、（1- 4C)烧基、環丙基、（2-4C)烯基、（2-4C)块 基、i基、氰基、氟曱基、二氟甲基及三氟曱基； R3係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔 基、ii基、羥基、氰基、氟曱基、二氟甲基、三氟甲 基、-CO(l-6C)烷基及（1-6C)烷氧基； R4係選自氫、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、硝 基、羥基、鹵基、氰基、（3-6C)環烷基、-(1-6C)烷基（3-6C) 環烷基、鹵基（1-4C)烷基-、二氟甲基、三氟甲基、-CO(l-6C) 烷基及（1-6C)烷氧基； R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烷基、（3-4C)烯基、 (3_6C)環烷基、-(1-4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、羥基、胺 95806.doc -12- 200526626 基、-NH(1-4C)烷基、-N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烷氧基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基（1-4C) 烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基-、（1-4C)烷基硫基（1-4C) 烷基-、羥基（1-4C)烷基-、_(i_4C)烷基NH2、-(1-4C)烷基 NH(1-4C)烷基、-(1-4C)烷基 N[二（1-4C)烷基]及-(1-4C)烷 基雜環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（1-6C)烷基； 或R6與R7可與其所附接之氮一起形成視情況以1或2個獨立 ® 選自以下取代基取代之5或6-員雜環基環：（1-4C)烷基、 (2_4C)烯基、（2-4C)炔基、羥基、（1-4C)烷氧基、鹵基、氰 基、硝基、羧基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷 基-、鹵基（1-4C)烷基-、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧 基、曱醯基、-CO(l-4C)烷基、-COO(l-4C)烷基、-C(0)NH2 、-C(〇)NH(l_4C)烷基、-C(0)N[二（1-4C)烷基]、-S(0)2NH2 、-S(0)2NH(1-4C)烷基、-S(0)2N[二（1-4C)烷基]及 _S(〇) φ P(1-4C)烷基； r5係選自氫及（1-4C)烷基； P為（在各出現處無關）0、1或2。 【實施方式】 本發明另一具體例係提供式（1)化合物或其醫藥可接受 性鹽，其中： W為0或NR5 ; y為氫或曱基；
Rl 係選自 R、、Wb、Rk、RM、R、及 Rif ; 95806.doc -13- 200526626 R、為含有1、2、3或4個獨立選自Ο、S及N雜原子之4至7 員飽和、部分不飽和或不飽和雜環環（其條件為該環不含 0-0或S-S鍵），其中該環可視情況以1、2或3個獨立選自以 下之取代基取代：硝基、氰基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔 基、-CO(l-6C)烷基、-COO(l-6C)烷基、-〇(卜60)烷基、 三氟甲基、-CONR6R7、_0C0NR6R7、·Ν(Κ7)〇〇Κ/、 -C0NHCH(C02R7)R6、鹵基、羥基、羧基、（H)烷基[視 情況以1或2個獨立選自以下取代基取代：羥基、鹵基、氰 基、硝基、-COO( 1-6C)烷基、-0(1-6C)烷基、三氟甲基、 -CONR6R7、叛基、-NHC(0)0(1-4C)炫基、-C(=N0H)(1-4C) 烷基、-C(=NOH)NR6R7、-S(0)P(1-4C)烷基、-S(0)pNR6R7 、-NR6R7及雜環基{視情況以1或2個獨立選自（丨-40)烧基、 (2-4C)烯基、（2-4C)炔基、羥基、（1-4C)烷氧基、鹵基、 氰基、硝基、魏基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烧氧基（1-4C) 烷基-、鹵基（1-4C)烷基-、二氟甲基、三氟甲基、三氣甲 氧基、曱醯基、-C0(1-4C)烷基、-COO(l-4C)炫基、-C(0)NH2 、-C(0)NH(1-4C)炫基、-C(0)N[二（1-4C)烧基]、-S(0)2NH2 、-S(0)2NH(1-4C)烧基、-S(0)2N[二（1-4C)烧基]及-S(0) p(l-4C)烷基之取代基取代）]’ 雜環基[視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代：（1_4C) 烷基、（2-4C)烯基、（2_4C)炔基、羥基、（1-4C)烷氧基、函 基、氰基、硝基、魏基、經基（1-4C)烧基、烧氧基 (1-4C)烷基_、鹵基（1-4C)烷基—、二氟甲基、二氟曱基、二 氟曱氧基、曱酿基、-C〇(l-4C)烧基、-C00(1-4C)烧基 95806.doc -14- 200526626 -C(〇)NH2、-C(0)NH(1-4C)烷基、-C(〇)N[二（1-4C)烷 基]、-S(0)2NH2、-S(0)2NH(1-4C)烷基、-S(0)2N[二（1-4C) 烷基]及-S(0)p(l-4C)烷基]、 芳基[視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代：（1-4C) 烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、羥基、（1-4C)炫氧基、函 基、氰基、硝基、羧基、羥基（1-4C)烧基、（1-4C)炫氧基 (1-4C)烷基、鹵基（1-4C)烷基、二氟甲基、三氟甲基、三 氟甲氧基、甲醯基、-CO(l-4C)烷基、-COO(l-4C)统基、
-C(0)NH2、-C(0)NH(1-4C)烷基、-C(0)N[二（1-4C)院 基]、-S(0)2NH2、-S(0)2NH(1-4C)烷基、-S(0)2N[二（1-4C) 烷基]及-S(0)p(l-4C)烷基]、-NHC(0)0(1-4C)烷基、 -C(=NOR7)(l-4C)烷基、-C(=NOR7)NR6R7、-S(0)p(l-4C)烷 基（視情況以羥基取代）、-S(0)pNR6R7、-S(0)p(l-4C)院基 CONHR7、-NR7S(0)pNR6R7、-NR7S(0)p(l-4C)烷基、-NR7S (0)p-芳基、-C(0)NHS(0)p(l-4C)烷基、-C(0)NHS(0)p-芳 基、-NR6R7、-CH2CH(C02R6)0H、-(1-4C)烷基 CH(NR6R7) C02R6及-(1-4C)烷基 CH(NR6R7)CO(NR6R7);
Rh為含有1、2、3或4個獨立選自Ο、S及N雜原子之8-10 員雙環雜環（其條件為該環不含〇-〇或S-S鍵），其中該環可 視情況以1、2或3個獨立選自以上R1 a所列之取代基取代； Rk為以1、2或3個獨立選自以上R1 a所列取代基之取代基 取代之苯環； RM係選自、-ΟΚΛ、SCCOqR、（其中 q為 1 或 2); 95806.doc -15- 200526626 R、係選自-C^Wb、-CCC^R、、-OR%、SCCOql^b(其中 q為 1 或 2);
Wf係選自-CH^Rk、-CCC^Wc、-〇ρΛ、SCCOqRk(其中 q為 1 或 2); R2係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔 基、鹵基、氟甲基、二氟甲基及三氟曱基；
R3係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔 基、鹵基、經基、氰基、氟甲基、二氟曱基、三氟曱 基、-CO(l-6C)烷基及（1-6C)烷氧基； R4係選自氫、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、硝 基、經基、鹵基、氰基、（3-6C)環烧基、-(1-6C)烧基（3-6C) 環烷基、鹵基（1-4C)烷基、二氟甲基、三氟曱基、-CO(l-6C) 烷基及（1-6C)烷氧基；
R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烷基、（3-6C)環烷 基、-(1-4C)烷基 C(0)0(1-4C)烷基、羥基、胺基、（1-4C) 烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C) 烷氧基（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基-、（1-4C) 烧基硫基（1-4C)烧基-、經基（1-4C)烧基-、-(1-4C)烧基 NH2、-(1-4C)烷基 NH(1-4C)烷基、-(1-4C)烷基 N[二（1-4C) 烷基]及-(1-4C)烷基雜環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（1_6C)烷基； 或R6與R7可與其所附接之氮一起形成視情況以1或2個獨立 選自以下取代基取代之5或6_員雜環基環：（1-4(：)烷基、 (2-4C)烯基、（2_4C)炔基、羥基、（1_4〇烷氧基、鹵基、氰 95806.doc -16- 200526626 基、硝基、羧基、羥基Ο-40)烧基、（丨-40)烧氧基（丨-40)烧 基-、鹵基（1-4C)烷基-、二氟甲基、三氟甲基、三氟曱氧 基、甲醯基、-CO(l-4C)烷基、-COO(l-4C)炫基、-C(0)NH2 、-C(0)NH(1-4C)烷基、-C(0)N[二（1-4C)烷基]、-S(0)2NH2 、-S(0)2NH(1-4C)烧基、-S(0)2N[二（1-4C)烧基]及-S(O) p(l-4C)烷基； R5係選自氮及（1-4C)烧基， p為（在各出現處無關）〇、1或2 ° 因此本發明提供式（1)之化合物或其醫藥可接受性鹽’ 其中： W為Ο或NR5 ; Y為氫； R1係選自 R、、R^b、R1。、RM、Rk及R!f ; R!a為含有1、2、3或4個獨立選自〇、S及N雜原子之4至7 員飽和、部分不飽和或不飽和雜環環（其條件為該環不含 0-0或S-S鍵），其中該環可視情況以1、2或3個獨立選自以 下之取代基取代：硝基、氰基、（2-6c)烯基、（2_6C)^ 基、-CO(l-6C)烧基、-COO(l-6C)炫基（視情況以 _COO(l-6C) 烷基取代）、三氟甲基、-CONR6R7、-〇C〇NR6R7、-N(R7) COR6、-C0NHCH(C02R7)R6、鹵基、經基、緩基、〇-6C) 烷基[視情況以1或2個獨立選自羥基、鹵基、氰基、梢 基、-COO(l-6C)烷基、-OCO(l-4C)烷基、（1-6C)烷氧基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基（1-4C)烷氧基、（2-4C)蛾 基氧基、三氟甲基、-CONR6R7、羧基、-nhc(o)o(mc) 95806.doc -17- 200526626 烷基、-OCONR6R7、-C(=NOH)(l-4C)烷基、-C(=NOH) NR6R7、-S(0)p(l-4C)烷基、-S(0)pNR6R7、-NHS02R6、-NR6R7 及雜環基之取代基取代]、（3-6C)環烷基（視情況以1或2個 獨立選自（1-6C)烷基及之前之（1-6C)烷基所述之選用取代 基取代）、-0(1-6C)烷基（視情況以1或2個之前之（1_6C)烷基 所述之取代基取代）、-S(0)p(l-4C)烷基（視情況以1或2個 之前之（1-6C)烷基所述之取代基取代）、雜環基、芳基、 -NHC(0)0(1-4C)烷基、-C(=NOR7)(l-4C)烷基、-C(=NOR7) NR6R7、-S(0)pNR6R7、-S(0)p(l_4C)烷基 CONHR7、-NR7S (C〇pNR6R7、-NR7S(〇)P(1-4C)烧基、-Nr7S(0)P-芳基、 -C(0)NHS(0)p(l-4C)烷基…C(0)NHS(0)P-芳基、-NR6R7 、-CH2CH(C〇2R6)〇H、烧基CH(NR R )C〇2R 及-(1-4C) 烷基CH(NR6R7)CO(NR6R7);其中r1上取代基之前述任何 值中之任何芳基或雜環基可視情況經1或2個獨立選自（2-4c) 烯基、（2-4C)炔基、羥基、（1-4C)烷氧基、鹵基、氰基、 硝基、羧基、羥基（1-4C)烷基、（1_4C)烷氧基（1_4C)烷基― 、鹵基（1-4C)烷基-、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、 曱醯基、-CO(卜4C)烷基、-COOG-W)烧基、丽2、 -C(0)NH(1-4C)烷基、-C(〇)N[二（卜4€)烷基]、-S(0)2NH2、 -S(0)2NH(1-4C)烷基及_S(0)2N[二（1-4C)烷基]之取代基取 代； R〗b為含有1、2、3或4個獨立選自〇、S&N雜原子之8-10 員雙環雜環（其條件為該環不含0-0或84鍵）’其中該環係 以1、2或3個獨立選自以上R!a所列之取代基取代； 95806.doc -18- 200526626
Rk為以1、2或3個獨立選自以上R1 a所列之取代基取代之 苯環； 係選自、-CCCOf^a、-OR、、SCCOql^a(其中 q為 1 或 2);
Rk係選自-CK^Wb、-CCC^I^b、-ORS、SCCOqR^b(其中 q為 1 或 2);
Rk係選自-CE^Rk、-(3(0)1^0、-ORk、SCCOqR^c(其中 q為 1 或 2); R2係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔 基、i基、氟甲基、二氟曱基及三氟甲基； R3係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔 基、i基、羥基、氰基、氟甲基、二氟曱基、三氟甲 基、-CO(l-6C)烷基及（1_6C)烷氧基； R4係選自氫、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、硝 基、羥基、鹵基、氰基、（3-6C)環烷基、-(1-6C)烷基（3-6C) 環烷基、鹵基（1-4C)烷基-、二氟甲基、三氟甲基、_CO(l-6C) 烷基及（1_6C)烷氧基； R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烷基、（3-4C)烯基、 (3-6C)環烷基、-(1-4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、羥基、胺 基、-NH(1-4C)烷基、-N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烷氧基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基（1-4C) 烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基-、（1-4C)烷基硫基（1-4C) 烷基-、羥基（1-4C)烷基-、-(1-4C)烷基NH2、-(1-4C)烷基 NH(1-4C)烷基、-(1-4C)烷基 N[二（1-4C)烷基]及-(1-4C)烷 95806.doc -19- 200526626 基雜環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（1-6C)烷基； 或R6與R7可與其所附接之氮一起形成視情況以1或2個獨立 選自以下取代基取代之5或6-員雜環基環：（1-4C)烷基、 (2-4C)烯基、（2-4C)炔基、羥基、（1-4C)烷氧基、鹵基、氰 基、硝基、羧基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷 基-、鹵基（1-4C)烧基-、二氟甲基、三氟甲基、三氟曱氧 鲁 基、甲醯基、-CO(l-4C)烷基、-COO(l-4C)烷基、-C(0)NH2 、-C(0)NH(1-4C)烷基、-C(0)N[二（1-4C)烷基]、-S(0)2NH2 、-S(0)2NH(1-4C)烷基、-S(0)2N[二（1-4C)烷基]及-S(0)p (1-4C)烷基； R5係選自氫及（1-4C)烷基； P為（在各出現處無關）〇、1或2。 該說明書中之烷基一詞包含直鏈與支鏈烷基，但提及之 個別烧基如丙基僅針對直鏈型態。類似慣例用於其他屬性 φ 之名詞。除非另有說明，否則烷基伊詞較好指具有1 _6個 碳原子，較好1-4個碳原子之鏈。該說明書中，烯基、炔 基及環烯基一詞包含所有位置及幾何異構物。 該說明書中之烷氧基一詞意指與氧原子鍵聯之先前定義 之烧基。 當遠用之取代基係選自〇、1、2或3個基時，需了解該定 義包含選自特定基團之一之所有取代基，或選自特定取代 基之二或多個之取代基。類似之慣例可用於選自〇、丨或2 個基團’ 1、2或3個取代基及1或2個基團之取代基。 95806.doc -20- 200526626 需了解當取代基含有在烷基鏈上之二個取代基，且其中 二者均以雜原子鍵聯（例如二烷氧基取代基）時，則此等二 取代基不為在烷基鏈之相同碳原子上之取代基。需了解不 %定之化合物不屬本發明之部分。 其係依循本說明書中特定取代積極基團之特殊與適用之 標準。此等標準可適用於之前或之後揭示之任一定義及具
體例為避免疑慮’各列出之種類均代表本發明特殊且獨 立之目的。 其中f與R7可與其所附接之氮一起形成5或卜員雜環基 環"之該，，5或6_員雜環基環"為飽和，部分飽和或完全不^ 和之單環環，其原子之一為R6及R7附接之氮原子，且其他 原子為所有碳原子，或彼等為碳原子且丨、2或3個雜原子 係選自氮、硫或氧，其中之_ch2_基可視情況以_c⑼-置 換，且裱氮原子或環硫原子可視情況氧化，形成N-及/或 S-氧化物。”可與其所附接之氮—起形成_•員雜 環基環，，之實例與適用標準為哌畊基及嗎啉基。 ’’含有1、2、3或4個獨立選自〇、雜原子之4至7員 飽和、部分不飽和或不飽和雜環環（其條件為該環不含〇_〇 或S-S鍵），其中之偶_基可視情況以_c(〇)_置換，環硫原 子可視情況氧化，形成S_氧化物’且環氮原子可視情況氧 化形成N-氧化物，，之特殊實例包含吡啶基、队氧基吡啶 基、喷咬基”塞唾基”塞二唾基、四唾基、咪唾基、三畊 基，啶基”塞吩基、呋d南基、嘮二唾基、異十坐基、 口号唑基及吡咯基。 土 95806.doc 200526626 /含f卜2、3或4個獨立選自〇、S及N雜原子之8] %雜％(其條件為該環不含〇_〇或s_s鍵），其中之π _美 可視情況以-C(〇)-詈拖，卢汾広7 2_ 土 )奐衣爪原？可視'清況氧化形成S-氧 物，且環氮原子可視情況氧化形成N-氧化物，，之特殊杂 例包含p奎琳基、嘻σ人其 贫、，， 、 Μ 不7基、本开噻唑基、嘀哚基、4_氧代喹 林基、2，7 -秦σ定基及峻唾ρ林基。
:衷基為含有5至7個原子，且其令卜2、3或4個環原子 係4自IL、硫或氧（除非另有說明，否則為碳或氮鍵聯）之 飽和、部分飽和或不飽和，視情況取代之單環環，其中 …2尸基可視清況以·0(0)-置換，環硫原子可視情況氧化 ^氧化4勿i j衣氮原子可視情況氧化形成义氧化物。 ’、s 土司之貫例及適用之標準為嗎琳根、嗎啉基、哌啶 根、派σ定基、峨σ穿其、^ 斤 足土 吡疋_Ν_氣化物、吡喃基、吡咯
基、味唾基、ρ塞。坐美、4八I 丞至暴嚜吩基、二噚茂烷基、噻二唑基、 哌井基、異嘍唑啶基、三唑基、四唑基、吡咯啶基、卜咢
唾咬酉同基、5L坐酉同基、硫嗎琳基”比洛琳基、均派畊 土 ’5氧雜哌啶基、3-氧代吡唑啉_5-基、四氫吡喃 基、四風硫'比喃基、卜氧代四氫硫咐喃基、1，1-二氧代四 氫瓜比南基、嚯啶基、吡畊基、噠畊基、吡唑基、吡唑啉 土 〃可垒基、4_氧代吡啶基、2-氡代吡咯啶基、4-氧代 噻唑啉基、呋喃基、嘍吩基”号唑基、呤二唑基、2-[(5_ 氧代）小氧雜_3,4-二嗤基]及Η氧雜-2,4·二嗤基]。 、適用之雜環基為嗎ρ林根、嗎琳基、錢根、略咬基、吡 咬基”比喃基、·基、^基Κ基、4吩基”塞二 95806.doc -22- 200526626 土 U、吳嘆。坐。定基、U，4-三唾基、四唑基、叶匕 洛咬基、硫嗎琳基”比^林基、均㈣基、W.二氧雜娘 。定基…密咬基、^井基、噠啡基”比唾基”比唾淋基、異 Μ基、4·氧代_基、2_氧代料。定基、*•氧代^坐琳 基、呋嚼基、喧吩基、吟唑基、以^号二。坐基、口^号 二唾基、2-[(5_氧代）氧雜_3,4·二唾基]及3伐雜_2,4_二 唑基]。
慣用之雜環基為呤唑基、丨，^-吟二唑基、崎二唾 基、2-[(5-氧代）_丨_氧雜」，心二唾基]、3_[氧雜_2,4_二唑 基]、四唑基、嘍唑基、嘍二唑基、吡啶基、咪唑基、呋 喃基、嘧吩基、嗎啉、嘧啶基、吡畊基、噠畊基、吡唑 基、0比唾琳基及Π辰啡基。 作為飽和或部分飽和環之雜環基用適合選用之取代基除 非另有說明，否則定義為i、2或3個獨立選自以下之取代 基··鹵基、氰基、羥基、（1_4C)烷基、（1_4C)烷氧基及（1-4C) 烧基S(0)b(其中b為〇、1或2)。作為飽和或部分飽和環之 ”雜環基M用更適合之取代基為1、2或3個獨立選自以下之 取代基：氟、氯、氰基、羥基、甲基、乙基、甲氧基、甲 基硫基、曱基亞硫基及甲基磺醯基。 作為不飽和環之雜環基用適合選用之取代基除非另有說 明，否則為1、2或3個選自以下之取代基：鹵基、氰基、 硝基、胺基、羥基、（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷 基 S(0)b(其中 b為 〇、；[或 2)、n_((1-4C)烧基）胺基及N，N-((1-4C) 烷基）2胺基。作為不飽和環之”雜環基”用更適合之取代基 95806.doc -23- 200526626 為1、2或3個獨立選自以下之取代基：氟、氯、氛基、確 基月女基、曱基胺基、二甲基胺基、經基、甲基、乙基、 甲氧基、甲基硫基、甲基亞硫基及甲基磺醯基。 為避免疑慮，雜環基之選用取代基一般為環之碳原子上 之取代基，但若適用亦可在N原子上’例如N_氧基吡啶。 (雜環基）（1-4〇烷基之實例為嗎啉甲基、嗎啉乙基、嗎 啉基甲基、嗎啉基乙基、哌啶甲基、哌啶乙基、哌啶基甲 基、哌啶基乙基、咪唑基甲基 '咪唑基乙基、四唑基甲 基、四唑基乙基、噚唑基甲基、嘮唑基乙基、i，3,4_噚二 峻基甲基、l，2，Pf二嗤基甲基、….吟二唾基乙基”比 啶基甲基、吡啶基乙基、呋喃基甲基、呋喃基乙基、卜塞 吩基）甲基、（違吩基）乙基、吡，井基甲基、吡_基乙基、哌 畊基甲基及哌畊基乙基。 方基為含有3_12個碳原子，且其中之_Ch2_基可視情況 以-c(0)-置換之部分飽和或不飽和、單或雙環碳環。最佳 之芳基為含有5或6個原子之單環環，或含有9或1〇個原子 之雙環環。依另-目的’芳基為全部不飽和之環。適用之 芳基基準包含環戊稀基、環己烯基、苯基、莕基、茚滿基 或1-氧代茚滿基。芳基之實例為視情況取代之苯基及萘 基。 芳基（1.4C)烧基之實例為T基、苯乙基、茶甲基及茶乙 基。 (1-4C)烷基之實例包含曱基、乙基、丙基、丁基、第三 丁基及異丙基；（1-6C)烷基之實例包含(l4c)烷基、戊基 95806.doc -24- 200526626 及己基；（2-4C)烯基之實例包含乙烯基、丙烯基、烯丙 基、丁-2-烯基及丁-3-烯基；（3_4C)烯基之實例包含丙烯 基、烯丙基、丁-2-烯基及丁-3_烯基；（2-6C)烯基之實例包 含（2-4C)烯基、戊-2-烯基、戊_3烯基及己_5_烯基；（2_4(^炔 基之貫例包含乙炔基、丙-2-炔基、丁 _2_炔基及丁 -3-炔 基，（2-6C)炔基之貫例包含（2-4C)炔基、戊-3-炔基及己-4-快基，（1-6C)烧氧基及C)烧基之實例包含甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基及戊 氧基；（1-4C)烷氧基之實例包含甲氧基、乙氧基及丙氧 基；（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基之實例包含甲氧基甲基、乙 氧基甲基、甲氧基已基及丙氧基甲基；（3-6C)環烷基之實 例包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基；-(1-6C)烷基 (3-6C)環烷基之實例包含環丙基甲基、環丙基乙基、環丁 基甲基、環戊基甲基及環己基曱基；鹵基之實例包含氟、 氯及溴；鹵基（1-4C)烷基之實例包含氟甲基、氟乙基、氯 曱基、氣乙基及溴甲基；羥基（1-4C)烷基及羥基（i-6C)烷 基之實例包含羥基曱基、1-羥基乙基、2_羥基乙基及3-羥 基丙基；（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基及（1-6C)烷氧基-(1-6C) 烷氧基之實例包含甲氧基曱氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙 氧基乙氧基及3-甲氧基丙氧基；（1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧 基-(1-4C)烷氧基隻實例包含2-(曱氧基甲氧基）乙氧基、2-(2-曱氧基乙氧基）乙氧基、3-(2-甲氧基乙氧基）丙氧基及2-(2_甲氧基乙氧基）乙氧基；（1-4C)烷基S(0)p-(其中p為〇、1 或2)之實例包含甲基硫基、乙基硫基、甲基亞硫基、乙基 95806.doc -25- 200526626 亞硫基、曱基磺醯基及乙基磺醯基；（1-4C)烷基硫基（1-4C) 烷基之實例包含甲基硫基乙基、甲基硫基甲基、乙基硫基 甲基、丙基硫基曱基及丙基硫基乙基；氰基（1-4C)烷基之 實例包含氫基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基及3-氰基丙 基；-CO(l-4C)烷基之實例包含曱基羰基、乙基羰基、丙 基羰基、異丙基羰基及第三丁基羰基；-CO(l-6C)烷基之 實例包含-CO(l-4C)烷基及戊基羰基；_c〇0(l-4C)烷基之 實例包含曱氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧 基羰基及第三丁氧基羰基；-COO(l-6C)烷基之實例包 含-COO(l-4C)烷基及戊氧基羰基；_〇c〇(l—4C)烷基之實例 包含曱基裁基氧基、乙基裁基氧基、丙基幾基氧基、異丙 基羰基氧基及第三丁基羰基氧基；_〇CO(l-6C)烷基之實例 包含-OCO(l-4C)烷基及戊基羰基氧基；_(i_4C)烷基 COO(l-4C)烷基之實例包含甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基 甲基、甲氧基羰基乙基、丙氧基羰基甲基、異丙氧基羰基 甲基及第三丁氧基羰基甲基；_NH(1-4C)烷基之實例包含 甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基及丁基胺基；-N[二U-4C) 烷基]之實例包含N，N-二甲基胺基、N-甲基-N-乙基胺基、 N，N-二乙基胺基及n，N_二丙基胺基；-(1-4C)烷基NH(1-4C) 烧基之實例包含甲基胺基甲基、乙基胺基甲基、甲基胺基 乙基、丙基胺基甲基及異丙基胺基曱基；_(1_4C)烷基N[二 (1-4C)烧基]之實例包含N，N_二曱基胺基甲基、n，N-二甲基 胺基乙基、N-甲基-N-乙基胺基曱基及二甲基胺基丙基； -CONH(l-4C)烧基之實例包含甲基胺基羰基、乙基胺基羰 95806.doc -26- 200526626 基、丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基及第三丁基胺基羰 基；-CON[二（1-4C)烷基]之實例包含N-二甲基胺基羰基及 N-甲基-N-乙基胺基羰基；-S(〇)2NH(l-4C)烷基之實例包含 N-甲基胺基磺醯基及N-乙基胺基磺醯基；-S(0)2N[二（Ια)烷基]之實 例包含n，N-二甲基胺基磺 醯基、 Ν,Ν-二乙基 胺基磺醯基及Ν-曱基-Ν-乙基胺基磺醯基；-S(0)p(l-4C)烷 基之實例包含曱基硫基、甲基亞硫基、甲基磺醯基、乙基 硫基、丙基硫基、異丙基硫基、乙基亞硫基及乙基磺 醯基；-NHC(0)(1-4C)烷基之實例包含乙醯基胺基及丙醯 基胺基；-NHC(O)雜環基之實例包含嘧啶-2-基羰基胺基及 哌畊-1-基羰基胺基；-NHC(O)芳基之實例包含芊醯基胺基 及莕-3-基羰基胺基；-NHS(0)p(l-4C)烷基之實例包含曱完 績醞基胺基及異丙基石黃醢基胺基。 該說明書中係使用複合名詞敘述包括超過一個官能基之 基團，如-(1-4C)烷基S〇2(l-4C)烷基。該名詞係依據熟習 各成份部分之技藝者了解之意解釋。例如，烧基 S〇2(l-4C)烷基包含-甲基磺醯基甲基、-甲基績醯基乙 基、-乙基磺醯基甲基及-丙基磺醯基丁基。 式（1)化合物可形成穩定之酸或鹼鹽，且化合物以鹽投 藥之情況較為適當，且醫藥可接受性鹽可藉由如了述之慣 用方法製備。 適用之醫藥可接受性鹽包含酸加成鹽如甲燒石黃酸鹽、甲 苯磺酸鹽、α-甘油磷酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、棒樣酸 鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽及（較差）氫溴酸鹽。亦適用者為 95806.doc -27- 200526626 與磷酸及硫酸形成 鹼全, 依另目的，適用之鹽為鹼鹽如 鹼孟屬鹽，例如鈉鹽， 鹽例如：乙胺臣 i屬鹽例如鈣或鎂鹽，有機胺 a例如—乙胺、嗎啉、N_甲基 因、二爷基胺、n，n_ 〔基哌。疋、普卡 f A d ^ ^Βάζ 丁土 *、叁·(2_羥基乙基）胺、Ν- 甲基d-葡糖胺及胺基酸如 子或陰離子之價可有和、… 加入之官能基及陽離 醫樂可接受性鹽為鈉鹽。 罕1之
然而’為使鹽在製備 I備社中易於分離，較好為較不溶於 谷射之鹽，不管其是否為醫藥可接受性。 丰發明中需了解式⑴化合物或其鹽可呈現互變之現 象’且本說明書中圖示之式僅代表可能之互變體形式之 一。需了解丰發明涵蓋任—呈現舰促旋酶之互變❹ 式，且不受限於圖示之式中所用之任一互變體形式。本說 明書中圖示之式僅代表可能之互變體形式之一且須了解 说明書涵蓋圖示化合物之所有可能之互變體形式，不只是 已經可成顯不於本文圖中者。 熟習本技藝者應了解某些式⑴化合物含有不對稱取代 之碳及/或硫原子，且因此可能以光學活性及消旋體形式 存在且分離。部分化合物可能呈現多態。f 了解本發明涵 蓋任一消旋體、光學活化、多態或立體異構物形式或其混 合物，此等形式均具有可用於抑制DNA促旋酶之性質，熟 習本技藝者了解如何製備光學活化態（例如，藉由以再結 晶技術使消旋態離析，藉由自光學活化起始物質合成，藉 由對掌性合成，藉由酵素離析，藉由生物轉換，或藉由使 95806.doc -28- 200526626 用對掌性靜態相之層析分離），及如何藉由隨後敘述之標 準試驗測定DNA促旋酶之抑制效力。 亦々了解某些式⑴化合物及其鹽可以溶劑化以及未溶 d化之形式存在，例如水合形式。需了解本發明涵蓋抑制 DNA促旋酶之所有該溶劑化形式。 之七所述本發明者已經發現可良好抑制DNA促旋酶 之化口物等級。此等一般均具有良好之物理及/或醫藥動 以生。以下化合物帶有較佳之醫藥及/或醫藥動態性質。 最佳之本發明化合物包括式⑴之化合物或其醫藥可接 受性鹽’纟中之取代基鼓以以其他及上面提及之其 他取代基均具有之如揭示之標準，或任一下列之標準（其 可與之則或之後之任一定義適當的使用广 本發明之一具體例係提供式（1)化合物，另一具體例係 提供式（1)化合物之一醫藥可接受性鹽。 依本^明之一目的，〜為〇。依另一目的，w為NR5。 依其一具體例，R1係選自R!a。 依另一具體例，R1係選自Rlb。 依另一具體例，R1係選自Rlc。 依另一具體例，R1係選自RM。 依另一具體例，R1係選自Rie。 依另一具體例，R1係選自R】f。 依”目的，Ra為含1、2、3或4個獨立選自〇、^N 雜原子之5員雜裱環（其條件為該環不含或鍵）。依 另目的11 a為含1、2或3個獨立選自〇、S&N雜原子之 95806.doc 200526626 員雜％ % (其條件為該 的A為含…個獨立選自ο: :鍵)。依另-目 (其條件為該環不含Q_s ^㈣子之5員雜環環 個獨立選自〇、s及 一 ，·依另一目的，以^為含！ 依其-目的，R、為二子之5員雜環環。 雜原子之6員雜~/、3或4個獨立選自 另一目的，件為該環不含〇_〇或S_S鍵）。依
"雜環環(其Cl、:?個獨立選自〇、一^ 的，〜』;、=::含Μ或S_S鍵)。依另-目 (其條件為該環不含〇4=咖雜原子之6員雜環環 個獨立選自〇、s及:： 依另一目的，為含1 、 及^雜原子之6員雜環環。 基作=之基環適用基準包含咬喃基， ^ " Τ Λ基、咪唑基、噻唑基、三唑基、四唑 :h乳代-3,4-二唑基、2·氧代仆氧雜4 氧雜〜坐基、…—基。 土]
作為員雜環環適用基準包含嗎4基、硫嗎琳 土、峨咬基、•基、三P井基、派咬基及派呼基。 作為R、之6-員雜環基環適用基準包含嗎琳基、硫嗎啉 基吡啶基、峨啶_基（例如峨。定_2(ih)_嗣卜㈣基、嘧 ㈣基（例如°密°^_)·酮）、三#基、㈣基及^井基/ /、他適用之R a基準為咪唑基、嘧啶基、吡啶基、口塞唑 基、二畊基、吡咯基、嘍二唑基及四唑基。 R]a為含有1、2、3或4個獨立選自〇、SAN雜原子之5或 6員飽和、部分不飽和或不姊雜環環（其條件為該環不含 95806.doc -30- 200526626 〇-〇或s-s鍵)，盆中夕w ± 八中之-CHr基可視情況以<(〇)_置 硫原子可視情況氧化， 、衣 形成S_乳化物，且環氮原子可滿_ 況氧化形成N_氧化物。 月 R a為峨π疋基、N-氧代峨咬基…密咬基"塞唾基、喧二 唾基、㈣基、㈣基、三絲、㈣録”塞吩基、： 咱基、噚二唑基、異唠唑基、嘮唑基或吡咯基。
Rk為含有1、2、3或4個獨立選自〇、S&N雜原子之5或 6員飽和、部分不飽和或不飽和雜環環（其條件為該環不含 〇-〇或S_S鍵）’其中之_CH；2_基可視情況以_c(〇)_置換，環 硫原子可視情況氧化，形成s_氧化物，且環氮原子可視情 況氧化形成N-氧化物，且其中該環可視情況以丨、2或3個 獨立選自以下之取代基取代··硝基、氰基、硫基、甲醯 基、羥基亞胺基曱基、（2-6C)烯基、-CO(l-6C)烷基、
-C00(1_6C)烧基、三氟曱基、_c〇NR6R7、_n(r7)cor6、 鹵基、羥基、羧基、（1-6C)烷基[視情況以1或2個獨立選自 羥基、-OCO(l-4C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C) 烷氧基、羥基（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基氧基、-NHC(O) 〇(l-4C)烷基、-NHC(=NH)NR6R7、-NHC(0)NR6R7、-NHC (0)(1-4C)烷基、-NHC(O)雜環基、-NHC(O)芳基、-NHS (0)p(l-4C)烷基、-S(0)p(l-4C)烷基、_S(0)pNR6R7、 -NHS02R6、-NR6R7及雜環基之取代基取代]， (3-6C)-環烷基、-〇(l-6C)烷基（視情況以1或2個之前之 (1-6C)烷基所述之取代基取代）、-S(0)p(l-4C)烷基（視情況 以1或2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取代）、雜環 95806.doc 31 - 200526626
基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、_c( = NOR7)(1-4C)烷基、 -C(=NOR7)NR6R7、-S(0)P(1-4C)烧基 CONHR7、-C(0)Is[HS (〇)p(l-4C)烷基及-NR6R7 ; 其中R1 a上取代基之任一前述基準中任何芳基或雜環基 均可視情況以1或2個獨立選自（1-4C)烷基及羧基之取代基 取代。 R1 a為吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、嘧唑基、違二 唑基、四唑基、咪唑基、三畊基、吡咯啶基、嘍吩基、呋 咱基、氧雜二嗤基、異P号嗤基、吟σ坐基或ρ比略基，其中該 可視情況以1、2或3個獨立選自以下之取代基取代：硝 基、氰基、硫基、甲醯基、羥基亞胺基甲基、（2-6C)烯 基、-CO(l-6C)烷基、-COO(l-6C)烷基、三氟曱基、 -CONR6R7、-N(R7)COR6、鹵基、羥基、羧基、（1-6C)烷基 [視情況以1或2個獨立選自羥基、-0C0(1-4C)烷基、（1-6C) 烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基（1-4C)烷氧基、 • (2-4C)烯基氧基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、-NHC(=NH) NR6R7、-NHC(0)NR6R7、-NHC(0)(1-4C)烷基、-NHC(O) 四氫呋喃基、-NHC(O)苯基、-NHS(0)p(l-4C)烷基、-S(O) P(i-4C)烷基、-S(0)pNR6R7、-NHS02R6、-NR6R7、嗎啉 基、1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異㈤哚基及1，3-二嘮茂烷基 之取代基取代]、環丙基、-〇(l-6C)烷基（視情況以1或2個 之前之（1-6C)烷基所述之取代基取代）、-MCOpU-40)烷基 (視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取代）、 四唑基、2-氧代-1，3,4-嘮二唑基、1，2,4·嘮二唑基、嗎啉 95806.doc -32- 200526626 根、哌畊基、吡咯啶基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、-C(=NOR7) (1-4C)烷基、-C(=NOR7)nr6R7、-S(0)p(1_4C)烷基 CONHR7、-C(0)NHS(0)p(l-4C)烷基及-NR6R7 ; 其中R a上之取代基之任一前述基準中之任何苯基、四 氫吱喃基、嗎啉基、1，3_二氧代-i，3_二氫-2H-異啕哚基、 1，3·二呤茂烷基、四唑基、2_氧代-丨，3,4_氧雜二唑基、
1,2,4-呤一唑基、嗎琳基、哌畊基、吡咯啶基均可視情況 以1或2個獨立選自（1_4C)烷基及羧基之取代基取代。
依其一目的，Wb為含1、2、3或4個獨立選自〇 雜原子之8員雜環環（其條件為該環不含〇_〇或3_§鍵）。^ 另目的，Rb為含1、2或3個獨立選自〇、S&N雜原子： 8員雜％% (其條件為該環不含〇_〇或鍵）。依另一丨 的，R b為含1或2個獨立選自〇、S&N雜原子之8員雜環J (其條件為該環不含〇_〇或s_s鍵)。依另一目的，為含 獨立迖自Ο、S及N雜原子之8員雜環環。
八目的，R b為含1、2、3或4個獨立選自〇、s及 ㈣子之9員雜環環（其條件為該環不含⑽或s韻）” 目的’ 為含卜2或3個獨立選自0、S及N雜原子； 貝，雜環環(其條件為該環不含〇卿^ 、尺七為含1或2個獨立撰白n (其條件A 、自〇、§及>1雜原子之9員雜環3 、件為5亥壤不含〇 _ Q式 個獨立選自o、s及熟 。依另—目的，Rb為含 N雜原子之9員雜環環。 依^其一目的，盘人】 雜原子之丨。員雜環二 =、3或4個獨立選自… 一條件為該環不含0-0或S-S鍵）。4 95806.doc -33 - 200526626 另目的，Rlb為含1、2或3個獨立選自Ο、S及N雜原子之 W員雜環環（其條件為該環不含0_0或s_s鍵）。依另一目 2，R b為含1或2個獨立選自〇、s&n雜原子之⑺員雜環 裱（其條件為該環不含〇_〇或13鍵）。依另一目的，為 s 1個獨立選自0、S&N雜原子之1〇員雜環環。 作為R!b實例之含1、2、3或4個獨立選自〇、SAN雜原 子之8-1 〇員雙環雜環（其條件為該環不含〇_〇或s_s鍵）包含 φ 例如含有含一個氮原子及視情況含1-3個選自氧、留及氮 另外雜原子之5-或6-原雜芳基環之雙環苯并-稠合系統。該 %系統之特定實例包含例如啕哚、苯并呋喃、苯并嘧吩、 苯并咪唑、苯并嘧唑、苯并異噻唑、苯并嘮唑、苯并異呤 唑、喳啉、喳呤啉、喳唑啉、酞畊、丨，‘苯并啰啩及噌 啉。該環系統之其他實例為上述實例之異構物，如異喳啉 及/、彡丨”木’應了解该環糸統之參考例將涵蓋該等異構物。
Rlb為含1、2或4個獨立選自S及N雜原子之1〇員雙環雜環 •(其條件為該環不含S-S鍵），且其中之-CH2·基可視情況 以-C(〇)_置換。 為喳啉基、嘌呤基、苯並嘧唑基、吲哚基、4-氧代 + "林基、2,7-莕啶基或喳唑啉基。 R b為含1、2或4個獨立選自S及N雜原子之1〇員雙環雜環 (其條件為該環不含S-S鍵），且其中之-CHy基可視情況 以<(〇)·置換，其中該環可視情況以1、2或3個獨立選自 以下之取代基取代··硝基、氰基、硫基、甲醯基、經基亞 胺基曱基、（2-6C)烯基、-CO(l-6C)烷基、_C00(1-6C)烧 95806.doc -34- 200526626 基、三氟甲基、_CQNR6R7、_n(R7)COR6、鹵基、羥基、 羧基、（1-6C)烷基[視情況以1或2個獨立選自羥基、-OCO (1-4C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、 羥基（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基氧基、-NHC(0)0(1-4C)炫 基、-NHC(=NH)NR6R7、-NHC(0)NR6R7、-NHC(〇)(卜4C) 烷基、-NHC(O)雜環基、-NHC(O)芳基、-NHS(0)P(1_4C) 烷基、-S(0)p(l_4C)烷基、_S(0)pNR6R7、-NHSO2R6、 -NR6R7及雜環基之取代基取代]， (3-6C)-環烷基、-〇(l-6C)烷基（視情況以1或2個之前之 (1-6C)烷基所述之取代基取代）、-S(〇)p(l-4C)烷基（視情況 以1或2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取代）、雜環 基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、-C( = NOR7)(l_4C)烷基、
-C(=NOR7)NR6r7、-S(0)p(l-4C)烷基 CONHR7、-C(0)NHS (0)p(l-4C)烷基及-NR6R7 ; 其中R1 a上取代基之任一前述基準中任何芳基或雜環基 均可視情況以1或2個獨立選自（1-4C)烧基及叛基之取代基 取代。 R1!)為喳啉基、嘌呤基、苯并嘧唑基、吲哚基、4-氧代 喹啉基、2,7-莕啶基或喳唑啉基，其中該Rlb可視情況以 1、2或3個獨立選自以下之取代基取代··硝基、氰基、硫 基、甲醯基、羥基亞胺基甲基、（2_6C)烯基…C0(1-6C)烧 基、-coo(i-6c)烷基、三氟甲基、_conr6r7、-n(r7) COR6、鹵基、羥基、羧基、（P6C)烧基[視情況以1或2個 獨立選自羥基、-〇CO(l-4C)烷基、U-6C)烷氧基、（1-4C) 95806.doc -35- 200526626 烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基（i-4C)烷氧基、（2-4C)烯基氧 基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、-NHC(=NH)NR6R7、-NHC(O) NR6R7、-NHC(0)(1-4C)炫基、-NHC(O)四氳吱喃、·NHC(O) 苯基、-NHS(0)p(l-4C)烷基、-S(0)p(l-4C)烷基、-S(〇) pNR6R7、-NHS02R6、-NR6R7、嗎 4 基、1，3-二氧代-1，3-二 氫-2H-異啕哚基及1，3-二噚茂烷基之取代基取代]、環丙 基、-0(1-6C)烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述 之取代基取代）、-S(0)p(l-4C)烷基（視情況以1或2個之前
之（1-6C)烷基所述之取代基取代）、四唑基、2-氧代-1，3,4-氧雜二唑基、1，2,4·噚二唑基、嗎啉基、哌啡基、吡咯啶 基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、-C(=NOR7)(l-4C)烷基、-C(=NOR7) NR6R7、-S(0)p(l-4C)烷基 CONHR7、-C(0)NHS(0)p(l-4C) 烷基及-NR6R7 ;
其中R a上之取代基之任一前述基準中之任何苯基、 氫呋喃基、嗎啉基、1，3-二氧代_丨，3_二氫_211_異吲哚基 1，3-二呤茂烷基、四唑基、2_氧代_丨，3,4_氧雜二唑基 1，2,4-呤二唑基、嗎啉基、哌畊基、吡咯啶基均可視情 以1或2個獨立選自（1_4C)燒基及縣之取代基取代。 作為Α之8·10員雜環環之其他實例包含在二環中含 原子之5/5_、5/6及6/6雙環環系統。作為之8·10員雜 環之其他實例包含具有至少—個橋接頭說及視情況之另 1-3個遥自氧、硫及氮雜原子之雙環雜芳基環。 該環系統之特定實例句人 S例如嘌呤基、莕啶基、吡啶 [2,3-d]嘧啶基、嘧啶并「 比定 疋开K5♦密咬基、令呆口井 95806.doc -36 - 200526626 基弓1坐基、印滿·2_基、叶β坐基、咐口各 a 口垒养Π 4 h 1丨 L，2 - c ] 口往、口定、p比 扣，4姊“、1H★各并[3,4烟。定、喧二。 峨口疋、1H“米。坐并⑽帅比咬、氣， 香豆辛、贫丑， 咬咱开’。定、 本开吡喃、嘧唑并[4,5_b]嘧啶、吡咬其d kl t3(2H),、m"密开[2,崎比 吡咯养ΙΊ，π L ’」L 可井·7(6Η)__、瓜 [，外比略”比洛并[2，υΜ唾、1Η+坐
二各1Ηβ咪唑并[1，2-a]咪唑、1Ή，3Η_吡咯并[l，2-cl〆 坐 1H-味唾并[l55_a]n # τ J£ Γ5 1 hi # I L，z bJ 異 3 唑、咪口坐
，]嚜唑、咪唑并[2，l-b]嘍唑、吲哚喷、 、， 外匕σ定、咪唾并H s 〃 米哇弁[1,2-a] 开[l，5-a]p比咬、说唾并[1 $ 井、咐„各并ri2 Η— [’5aNb°定、㈣并 谷开[l，2-c]嘧啶、吡咯并 咯并[l，2-a]嘧啶 ，-a]吡呼、吡 啶、咪唑并[l，2-a]喷啶、咪唑并 一 [1，5#比 嘧啶、咪唑并^ 2_b 、咪唑并n，5_a] 4 呀、s_ 二唑[4,3_
[…㈣及㈣并咖心。該環系統J 例包含例如并[2“養 =:實 4二 他特定實例為咪唾…或味嗤并喧 口坐，如喷崎其「< 1 u、 〜小王开P塞 Γ5〗bl ~4 J·，噻唑、味唑并[2，1_小塞唑、咪唑并 f5，】_b卜坐或咪唾并[2，！帅㈠。 上开 作為R!b之8-1〇員雜環 — -去A邦八+、 之其他貫例包含其令環之一哎 -者…或全部飽和之次 l，M，M，9a-六氫吨 ？丨木啉、 疋开[2，l-c][l，4]噚畊 _8 | 1，2,3,5,8,8心六氫咪唑并 J 了开L基、 开[1，5小比口定：基、！，5,8,8a，氫号 95806.doc 37- 200526626 哇并[3，钟比咬-7-基、丨，5,6,7,8，^氫十坐并[认 -7-基、97βΗ3Η，5Η]-….二氫^各朴^等哇+基、 (7aS)[5H]-l，2,3,7a-四氫峨咯并[咪唑 _6_ 基、 (7a’H，5H]-l，7a-二氫，比，各并n，2cj^坐冬基、[纽紐] ㈣并H，2-CJ十坐-6-基、[5Η]·2,3•二氫咐嘻并[…】咪哇 -6-基、[3H，5H]-t各并[uo塞哇 _6_基、[3η，5η]_17κ
氫吡咯并[12-cM嗤-6·基、[5Η]_Ρ比咯并fl，2_c]味唑_6_基、 [1 H]_3,4,8,8a-四氫吡咯并[2，1-C]呤畊基、8心 四氫哼唑并[3,4-a]比訂_7_基、[3Η]_5,8_二氫嘮唑并[3,4响 吡啶-7-基及5,8-二氫咪唑并[l55_a]吡啶-7_基。 命名見於例如”雜環化合物（具有橋接頭氮之系 ^)MW.L.Mosby (Interscience Publishers Inc.,^^)? 1961, 第1及2部t。
Rb適用基準之其他實例見於ar· Katritzky及a.F. Pozharskii之雜環化學手冊，第二版中。
Ri之適用基準為喹啉基、嘌呤基、苯并嘧唑基及巧丨哚 基。 依其一目的之RM係選自_CH2Ria。 依另一目的之RM係選自_C(〇)Ria。 依另一目的之RM係選自_〇Ria。 依其他目的之R]d係選自s(〇)qRia(其中q為1或2)。 R d係選自 ΤΗΑ、或 。 依其一目的之R〗e係選自_CH2Rib。 依另一目的之R〗e係選自_c(〇)Rib。 95806.doc -38- 200526626 依另一目的之R]e係選自-〇Rib。 依其他目的之Rk係選自s(0)qRib(其中q為1或2)。 依其一目的之係選自_CH2Ric。 依另一目的之Wf係選自_c(〇)Ric。 依另一目的之係選自-0Ric。 依其他目的之Wf係選自S(0)qRic(其中q為1或2)。 依其一目的，R1含有一個選自之前或之後之任一目的或 具體例中所列選用取代基之取代基。依另一目的，Ri含有 二個選自之前或之後之任一目的或具體例中所列選用取代 基之取代基。依又一目的之R1未經取代。 依其一目的，R1(其中R1係選自Ria、Rib、Ric、Rid、 R、及Wf)之選用取代基係選自以下之取代基：硝基、氰 基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、_CO(l-6C)烷基、-COO(l-6C) 烷基、-0(1-6C)烷基、三氟曱基、-CONR6R7、-OCONR6R7 、-n(r7)cor6、-conhch(co2r7)r6、鹵基、羥基、羧 基、（1-6C)烧基[視情況以1或2個獨立選自經基、鹵基、氰 基、硝基、-COO(l-6C)烷基、-0(1-6C)烷基、三氟甲基、 -CONR6R7、羧基-NHC(0)0(1-4C)烷基、-C(=NOH)(l-4C) 烷基、-C(=NOH)NR6R7、-S(0)p(l-4C)烷基、-s(o)pnr6r7 、-NR6R7之取代基取代]、雜環基[視情況以1或2個獨立遂 自（1-4C)烷基、羥基、（1-4C)烷氧基、鹵基、氰基、硝 基、羧基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、鹵 基（1-4C)烷基、二氟曱基、三氟甲基、三氟曱氧基、（1-4C) 烷基羰基、（1-4C)烷氧基羰基、-C(0)NH2、-C(0)NH(1-4C) 95806.doc -39- 200526626 烷基、-C(0)N[二（1-4C)烧基]、-S(0)2NH2、-S(0)2NH(1-4C) 烷基、-S(0)2N[二（1-4C)烷基]及-S(0)p(l-4C)烷基之取代 基取代]， 芳基[視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代：（UC) 烷基、羥基、（1-4C)烷氧基、鹵基、氰基、硝基、羧基、 羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、鹵基（1-4C)嫁 基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、（丨·40)烧基幾 基、（1-4C)烷氧基羰基、-C(〇)NH2、-C(0)NH(1-4C)炫 _ 基、-C(0)N[二（1-4C)烷基]、-S(0)2NH2、-S(0)2NH(1-4C) 烷基、-S(0)2N[二（1-4C)烷基]及 _S(0)p(l-4C)烷基]， -NHC(0)0(1-4C)烷基、-C( = NOR7)(l-4C)烷基、 -C(=NOR7)NR6R7、-S(0)p(l-4C)烷基（視情況以羥基取 代）、-S(0)pNR6R7、-S(0)p(卜 4C)烷基 CONHR7、 -NR7S(0)pNR6R7、-NR7S (0)p(l-4C)烷基、-NR7S(0)p-芳 基、-C(0)NHS(0)p(l-4C)烷基、-C(0)NHS(0)p-芳基、 -NR6R7、-CH2CH(C02R6)0H、-(1-4C)烷基 CH(NR6R7) 鲁 C02R6 及-(1-4C)烧基 ch(nr6r7)co(nr6r7)。 依另一目的，R1(其中R1係選自Rla、Rlb、Rlc、Rld、 R!e及Wf)之選用取代基係選自以下之取代基：硝基、氰 基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、-CO(l-6C)烷基、-COO(l-6C) 烷基、-0(1-6C)烷基、三氟甲基、-CONR6R7、-OCONR6R7 、-n(r7)cor6、-conhch(co2r7)r6、鹵基、羥基、羧 基、（1-6C)烷基[視情況以1或2個獨立選自羥基、i基、 -COO(l-6C)烷基、-〇(l-6C)烷基、三氟曱基、-CONR6R7 95806.doc -40- 200526626 、-NHC(0)0(1-4C)炫基、-C(=N〇H)(1-4C)烧基、_C(=N〇H) NRf、-S⑼p(卜4C)烧基、-S_NR6r7、-NR6R7之取代 基取代]， 雜環基[視情況以1或2個獨立選自（1-4C)烧基、經基、 (1-4〇燒氧基、函基、氰基、硝基、叛基、經基（1·4⑽ 基、鹵基（1-4C)炫基、二氣甲基、三氟甲基、三敗甲氧 基、（1-4C)烷基羰基、（1_4C)烷氧基紅基、_C(〇)NH2、 -C(0)NH(1-4C)烷基、_c(〇)N[二（1_4C)烷基]、_S(〇)2NH2 φ
# 、-S(0)2NH(1-4C)炫基、_S(〇)2N[二（l-4Cm 基]及-S(0)P (1-4C)烷基之取代基取代]’ 芳基[視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代：（1_4C) 烷基、羥基、（1-4C)烷氧基、鹵基、氰基、硝基、羧基、 羥基（1-4C)烷基、鹵基（1_4C)烷基、二氟甲基、二氟甲 基、三氟甲氧基、（1-4C)烷基羰基、（1-4C)烷氧基羰基、 -C(0)NH2、-C(〇)NH(l-4C)炫基、-C(〇)N[—（1-4C)烧 鲁 基]、-S(0)2NH2、-S(0)2NH(1-4C)烷基、-S(0)2N[二（1-4C) φ 烷基]及-S(0)p(卜4C)烷基]，-NHC(0)0(1-4C)烷基、 -C(=NOR7)(l-4C)烧基、-C(=NOR7)NR6R7、-S(0)P(1-4C)烧 基（視情況以羥基取代）、_S(0)pNR6R7、-S(0)p(l-4C)炫基 CONHR7、-NR7S(0)pNR6R7、-NR7S(0)p(l-4C)烷基、 -NR7S(0)p-芳基、-C(0)NHS(0)p(l-4C)烷基、-C(0)NHS (0)p-芳基及-NR6R7。 依另一目的，R1(其中R1係選自R、、Wb、R1。、RM、
Rk及Wf)之選用取代基係選自以下之取代基：硝基、氰 95806.doc -41 - 200526626 基、-CO(l-6C)烷基、-COCKUC)烷基、-0(1-6C)烷基 三氟甲基、_c〇NR6R7、-〇c〇NR6R7、-n(r7)c〇R6、 -conhch(co2r7)r6、鹵基、羥基、羧基、〇-6C)烷基[祝 情況以1或2個獨立選自羥基、鹵基、-COO(l-6C)烷恭、 -0(1-6C)烷基、三氟甲基、-CONR6R7、-S(0)p(l-4C)嫁 基、_S(0)pNR6R7及-NR6R7之取代基取代]， 雜環基[視情況以1或2個獨立選自（i-4C)烷基、羥基、 (1-4C)烷氧基、鹵基、氰基、硝基、羧基、鹵基（卜4〇炫 基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基之取代基取代]’ 芳基[視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代：（卜 4C)烧基、羥基、（1-4C)烧氧基、鹵基、氰基、瑣基、魏 基、鹵基（1-4C)烷基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧 基]， -NHC(0)0(1-4C)炫基、-CpNOVXMC)烷基、-C(=NOR7) NR6R7、-S(0)p(卜4C)烷基（視情況以羥基取代）、-S(O) pNR6R7、-S(0)p(卜 4C)烷基 CONHR7、-NR7S(0)pNR6R7、 -NR7S(0)p(l-4C)烷基、-NR7S(0)p-芳基、-C(0)NHS (0)p(l-4C)烷基、-C(0)NHS(0)p-芳基及-NR6R7。 依另一目的，R1(其中R1係選自Rla、RS、Rk、RM、 R】e及Wf)之選用取代基係選自以下之取代基：硝基、氰 基、-CO(l-6C)烷基、-COO(l-6C)烷基、_〇(l_6C)烷基、 三氟甲基、-CONR6r7、-OCONR6R7、-N(R7)C〇R6、 -C0NHCH(C02R7)R6、鹵基、羥基、羧基、（1-6C)烷基、 雜環基、芳基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、-C(=NOR7)(l-4C) 95806.doc -42- 200526626 烷基、-C(=NOR7)NR6R7、-S(0)P(1-4C)烷基（視情況以羥基 取代）、-S(0)pNR6R7、-S(0)p(l-4C)烷基 CONHR7、-NR7S (0)pNR6R7、-NR7S(0)p(l-4C)烷基、-NR7S(0)p-芳基、 -C(0)NHS(0)p(卜 4C)烷基、-C(0)NHS(0)p-芳基及 -NR6R7。
依另一目的，Ri(其中R1係選自R】a、R]b、R1。、RM、 R1 e及R1 f)之選用取代基係選自以下之取代基：硝基、氰 基、-CO(l-6C)烧基、-COO(l-6C)烧基、-0(1-6C)燒基、 三氟曱基、_conr6R7、_〇c〇nr6r7、_N(R7)COR6、鹵 基、羥基、羧基、（uc)烧基、雜環基、芳基、-NHC(0) 0(1-4C)烧基、-C(=NOR7)(l-4C)烷基、-C(=NOR7) NR6R7、_s(o)p(卜4C)烷基（視情況以羥基取代）、-s(〇) pNR6R7、_S(〇)P(卜4C)烷基 CONHR7、-NR7S(0)PNR6R7、 -nr7S(〇)p(1-4C)烷基、-nr7s(〇)p-芳基及-nr6r7。 依另一目的，R1(其中Rl係選自Rla、Rlb、Rlc、Rld、 R1 e及R1 f)之選用取代基係選自以下之取代基：硝基、氮 基、-co(i-4C)烷基、-coo^-40)烧基、-0(1.40)烧基、 三氟甲基、-conr6R7、-n(r7)c〇R6、氟、氯、溴、羥 基、竣基、（卜6C)烷基、雜環基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、 -C(=NOR7)(l-4C)炫基、_C(=NOR7)NR6r7、义0)〆1-40)烧 基（視情況以羥基取代）、-S(〇)P(1-4C)烧基C〇NHR7及 -NR6R7。 依另一目的’ Rl(其中Rl係選自Rla、Rlb、Rlc、Rld、 R!e及Rif)之選用取代基係選自以下之取代基：硝基、氰 -43- 95806.doc 200526626 基、-CO(l-6C)烷基、-COO(l-6C)烧基（視情況以_c00(卜4C) 烷基取代）、三氟甲基、-CONR6R7、-〇C〇NR6R7、 COR6、-conhch(co2r7)r6、鹵基、羥基、羧基、（卜6C) 烷基[視情況以1或2個獨立選自羥基、鹵基、氰基、硝 基、-COO(l-6C)烷基、-OCO(l-4C)烷基、（1-6C)烧氧基 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯 基氧基、三氟甲基、-conr6r7、羧基、-nhc(o)o(mc〇 烷基、_〇C〇NR6R7、-C(=NOH)(卜 4C)院基、_C(=N〇H) NR6R7、·3(0)ρ(1-40)烷基、-S(0)pNR6R7、-NHS02R6、 -NR6R7及雜環基之取代基取代]， (3-6C)環烷基（視情況以1或2個獨立選自（UC)烧基及之 前之（1-6C)烷基所述之選用取代基取代）、-00-60烧基（視 情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取代）’ -S(0)p(l-4C)烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烧基所 述之取代基取代）、雜環基、_NHC(0)0(1-4C)烧基、 C(=NOR7)(l-4C)烧基、_C(=NOR7)NR6r7、_S(0)pNR6R7 、-NR7S(0)p(l-4C)烷基、-NR.S(0)p-芳基、-C(0)NHS(0)p (1-4C)烷基、-C(0)NHS(0)p-芳基及-NR6R7 ; 其中R1 a上取代基之任一前述基準中之任何雜環基或芳 基均可視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代：（1-4C) 烧基、羥基、（1-4C)烧氧基、鹵基、氰基、硝基、叛基、 經基（1-4C)烧基、（1-4C)烧氧基（1-4C)烧基、鹵基（1-4C)烧 基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲龜基、-C0(1-4C) 烷基、-C00(1-4C)烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH(1_4C)烷 95806.doc -44- 200526626 基、-C(0)N[二（1-4C)烷基]、_S(〇)2NH2、-S(0)2NH(MC〇 烷基及-S(0)2N[二（1-4C)烷基]。 依另一目的，R1(其中R1係選自Rla、Rlb、r1c、、 Rk及Wf)之選用取代基係選自以下之取代基：硝基、氣 基、-CO(l-6C)烷基、-CO〇(l-6C)烷基（視情況以-COO(l-4C) 烷基取代）、三氟甲基…CONR6R7、-OCONR6R7、-N(K7) COR6、-C0NHCH(C02R7)R6、鹵基、羧基、（UC)烷基[祝 情況以1或2個獨立選自羥基、鹵基、氰基、硝基、_CC>C> (1-6C)烷基、_0C0(1-4C)烷基、（1-6C)烧氧基、（1-4C)嫁 氧基（1_4C)烷氧基、羥基U-4C)烷氧基、（2-4C)烯基氧基、 三氟曱基、-CONR6R7、羧基、-NHC(0)0(1-4C)烧基、 -OCONR6R7、·ο(=νοη)(ι-4〇烷基、-c(=noh)nr6r7、 -S(0)p(l-4C)烷基、-S(〇)pNR6R7、-NHS02R6、-NR6R7及 雜環基之取代基取代]’ (3-6C)環烷基（視情況以1或2個獨立選自（1-6C)烧基及之 前之（1-6C)烷基所述之選用取代基取代）、-0(1_6C)烷基（祝 情況以1或2個之前之（1 -6 c)烧基所述之取代基取代）、 -8(0片（1-4(^)烷基（視情況以1或2個之前之（1-6<^)烧基所述 之取代基取代）、雜環基、烧基、 -C(=NOR7)(l-4C)烷基、-C(=NOR7)NR6R7、-S(0)pNR6R7 、-NR7S(0)p(l-4C)烷基、_C(0)NHS(0)p(l-4C)烧基及 -nr6r7 ; 其中R1 a上取代基之任一前述基準中之任何雜環基或务 基均可視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代：（1-4C) 95806.doc -45- 200526626 烧基、（1-4C)烧氧基、鹵基、氰基、琐基、魏基、經基（1-4C) 烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、鹵基（1-4C)烷基、二氟甲 基、三氟曱基及三氟甲氧基。 依另一目的，R1(其中R1係選自R、、RS、Rk、RM、 R】e及Wf)之選用取代基係選自以下之取代基：硝基、氰 基、-CO(l-6C)烷基、-COO(l-6C)烷基（視情況以-COO(l_4C) 烷基取代）、三氟甲基、-CONR6R7、-〇CONR6R7、-N(R7) COR6、鹵基、羧基、（1-6C)烷基[視情況以1或2個獨立選 自羥基、鹵基、-COO(l-6C)烷基、-〇CO(l-4C)烷基、（1-6C) 烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基（1-4C)烷氧基、 (2-4C)烯基氧基、三氟甲基、-CONR6R7、羧基、-NHC(O) 0(1-4C)烷基、-OCONR6R7、-C( = NOH)(l-4C)烷基、 -C(=NOH)NR6R7、-S(0)p(l-4C)烷基、-S(0)pNR6R7、 -nhso2r6、-NR6R7及雜環基之取代基取代]、（3_6C)環烷 基（視情況以1或2個獨立選自（1-6C)烷基及之前之（1-6C)炫 基所述之選用取代基取代）、-0(1 _6C)烷基（視情況以1或2 個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取代）、-WcOpG·40)烧 基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取 代）、雜環基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、-C(=NOR7)(l-4C)烧 基、-C(=NOR7)NR6R7、-S(0)pNR6R7、-NR7S(0)p(l-4C)烷 基、-C(0)NHS(0)p(l-4C)烷基及-NR6R7; 其中R1 a上取代基之任一前述基準中之任何雜環基或芳 基均可視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代：（卜4(：) 烷基、（1-4C)烷氧基、鹵基、氰基、硝基、羧基、鹵基（1_4C) 95806.doc -46- 200526626 烷基、二氟曱基、三氟甲基及三氟甲氧基。 依另一目的，R1(其中R1係選自R、、Ri、R1。、RM、 R〗e及Wf)之選用取代基係選自以下之取代基··硝基、氰 基、硫基、曱醯基、羥基亞胺基曱基、（2-6C)烯基、 -CO(l-6C)烷基、-COO(l-6C)烷基、三氟甲基、-CONR6R7 、-N(R7)COR6、鹵基、羥基、羧基、（1-6C)烷基[視情況以 1或2個獨立選自羥基、·〇：00(1-4(：)烷基、（1-6C)烷氧基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯 基氧基、三氟曱基、-CONR6R7、-NHC(0)0(1-4C)烧基、 -NHC(=NH)NR6R7、-NHC(0)NR6R7、-NHC(0)(卜4C)烧 基、-NHC(O)雜環基、-NHC(O)芳基、-NHS(0)p(l-4C)烷 基、-S(0)p(l-4C)烷基、-S(0)pNR6R7、-NHS02R6、-NR6R7 及雜環基之取代基取代]、（3-6C)-環烷基、-〇(l-6C)烧基 (視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取代）、 -S(0)p(l-4C)烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述 之取代基取代）、雜環基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、 -C(=NOR7)(l-4C)烷基、-C(=NOR7)NR6R7、-S(0)p(l-4C)烷 基 CONHR7、-C(0)NHS(0)p(l-4C)烷基及-NR6R7 ; 其中R1 a上取代基之任一前述基準中任何芳基或雜環基 均可視情況以1或2個獨立選自（1-4C)烷基及羧基之取代基 取代。 依另一目的，R1(其中R1係選自RS、R1!)、R】c、RM、 Rk及Rjf)之選用取代基係選自以下之取代基··硝基、氰 基、硫基、甲醯基、羥基亞胺基甲基、（2-6C)烯基、 95806.doc -47- 200526626 -CO(l-6C)烷基、-COO(l-6C)烷基、三氟曱基、_CONR6R7 、_n(r7)cor6、函基、羥基、羧基、（UC)烷基[視情況以 1或2個獨立選自羥基、-COO(l-4C)烷基、（1-6C)烷氧基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基（1_4C)烷氧基、（2_4C)烯 基氧基、-NHC(0)0(1_4C)烷基、_NHC( = NH)NR6R7、 _NHC(0)NR6R7、·ΝΗ(：(0)(1-4(：)烷基、-NHC(O)四氫呋喃 基、-NHC(O)苯基、-NHS(0)p(l-4C)烷基、_S(0)p(l-4C)烷 基、·8(0)ρΝΙ16Ι17、-NHS02R6、-NR6R7、嗎啉基、1，3-二 氧代-1，3-二氫-2H-異啕哚基及1，3-二嘮茂烷基之取代基取 代]、環丙基、-0(1-6C)烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C) 烷基所述之取代基取代）、-S(0)p(l-4C)烷基（視情況以1或 2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取代）、四唑基、2-氧 代-1，3,4-氧雜二唑基、1，2,4-崎二唑基、嗎啉基、哌_ 基、吡咯啶基、-NHC(0)0(1_4C)烷基、-C(=NOR7)(l-4C) 烷基、-C( = NOR7)NR6R7、-S(〇)p(l-4C)烷基 CONHR7、 -C(0)NHS(0)p(l-4C)烷基及-NR6R7 ; 其中R1 a上之取代基之任一前述基準中之任何苯基、奴 氫呋喃基、嗎啉基、1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異啕哚基、 1，3-二噚茂烷基、四唑基、2-氧代-1，3,4-哼二嗅基、1，2,4 -口号二ϋ坐基、嗎P林根、派P井基、！7比洛咬基均可視情況以1或2 個獨立選自（1-4C)烷基及羧基之取代基取代。 依另一目的，R1係以2個取代基取代，其中之一取代基 係選自羧基、-C0NHS02Me及-CONHR6(其中之R6係選自 之前或之後之任一目的或具體例中所列之任一基準），真 95806.doc -48- 200526626 其中其他取代基係選自（1_6C)烷基[視情況以1或2個獨爻邊 自以下之取代基取代：羥基、鹵基、氰基、硝基、-c〇0 ^ 6C)烧基、-OCO(l-4C)烷基、（UC)烷氧基、（1-4C)嫁 氧基（1-4C)炼氧基、羥基（1-4C)烷氧基、（2_4C)烯基氧基、 一-田 a、-conr6r7、羧基、烧基、 二氣曱基
_〇c〇nr6r7、-C(=NOH)(l-4C)炫基、-C(=NOH)NR6R7、 -S(0)P(1-4C)烷基、-S(〇)PNR6R7、-NHS02R6、-NR6R7 及 雜環基]…〇(l-6C)烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基 所述之取代基取代）、-S(0)P(1_4C)烷基（視情況以1或2個 之前之（1_6C)烷基所述之取代基取代），其中“及尺7係逡自 之前或之後任一目的或具體例中所列之任一基準。 依另一目的，R1係以2個取代基取代，其中之一取代基 係選自羧基、_CONHS〇2Me及-conhr6(其中之r6係選自 -OMe、氫、胺基及3-4C烯基）；且其中其他取代基係遂自 (1-6C)烷基[視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代· 羥基、鹵基、氰基、硝基、-COOG·60)烷基、-0<::0(卜4<：：) 烷基、（1-6C)烷氧基、（14C)烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基 (1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基氧基、三氟甲基、-CONR6R7、 羧基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、-OCONR6R7、-C(=NOH)(l-4C) η 烷基、-C(=NOH)NR6R7、-S(0)p(l-4C)烷基、-S(0)pNR6R 、-NHS02R6、-NR6R7及雜環基]、-0(1-6C)烷基（視情況以 1或2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取代）、-S(0)p(l-4C：) 烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取 代），其中R6及R7係選自之前或之後任一目的或具體例中 95806.doc -49- 200526626 所列之任一基準。 依另一目的，R1係以2個取代基取代’其中之一取代基 係選自羧基、-CONHS〇2Me及-CONHR6(其中之R6係選自 -OMe、氫、胺基、（3-4C)烯基及-S02Me);且其中其他取 代基係選自（1-6C)烷基[視情況以1或2個獨立選自以下之取 代基取代··經基、鹵基、氰基、石肖基、-COO(l-6C)炫 基、-OCO(l-4C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C) 烷氧基、羥基（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基氧基、三氟甲 基、-CONR6R7、羧基、-NHC(0)0(1_4C)烷基、_〇CONR6R7 、-C(=NOH)(l-4C)烷基、-C(=NOH)NR6R7、-S(0)p(l-4C) 烷基、-S(0)pNR6R7、-NHS02R6、_NR6R7及雜環基]、 -0(1-6C)烧基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烧基所述之取 代基取代）及-S(0)p(l -4C)烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C) 烷基所述之取代基取代），其中R6係選自氫及（1-4C)烧基， 且R7為氫或甲基，或其中R6及R7 —起形成哌啶、嗎啉或 旅喷環，該環可視情況在所用之碳或氮原子上以甲基取代 (其條件為氮原子不會因此四級化），且碳原子可視情況氧 化形成羰基。 R1係選自R!a、R!b、R!c及RM ;其中 R!a為含有1、2、3或4個獨立選自〇、S&N雜原子之$或 6員飽和、部分殘和或不飽和雜環環（其條件為該環不含 〇-〇或s-s鍵），其中之-Ch2·基可視情況以_c⑼-置換，環 硫原子可視情況氧化，形成s氧化物，且環氮原子可視情 況乳化形成N-氧化物，且其中該環可視情況以卜2或3個 95806.doc -50- 200526626
獨立選自以下之取代基取代：确基、氰基、硫基、曱醯 基、羥基亞胺基甲基、（2-6C)烯基、-COG-SC)烷基、 -coo(i-6C)烷基、三氟甲基、-c〇nr6r7、-N(R7)COR6、 鹵基、羥基、羧基、（UC)烧基[視情況以1或2個獨立選自 羥基、-OCO(l-4C)烷基、（1-6C)烧氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C) 烷氧基、羥基（1-4C)烧氧基、（2-4C)烯基氧基、-NHC(O) 0(1-4C)烷基、-NHC(=NH)NR6R7、-NHC(0)NR6R7、-NHC (0)(1-4C)烷基、-NHC(O)雜環基、-NHC(O)芳基、-NHS (〇)p(l-4C)烷基、-S(〇)P(l-4C)烷基、-S(0)PNR6R7、-NHS02R6 、-NR6R7及雜環基之取代基取代]、（3_6C)_環烷基、-0(1-6C) 烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取 代）、-S(0)p(l-4C)烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基 所述之取代基取代）、雜環基、-NHC(0)0(1_4C)烷基、 -C(=NOR7)(l-4C)烷基、-C(=NOR7)NR6R7、-S(0)p(l-4C)烷 基 CONHR7、-C(0)NHS(0)p(l-4C)烷基及-NR6R7 ;
其中R1 a上取代基之任一前述基準中之任何芳基或雜環 基均可視情況以1或2個獨立選自（1-4C)烷基及羧基之取代 基取代；
Rh為含1、2或4個獨立選自S及N雜原子之10員雙環雜環 環（其條件為該環不含S-S鍵），其中-CH2-基可視情況以 -C(O)-置換，且其中該環可視情況以1、2或3個獨立選自 上述I^a所列取代基之取代基取代；
Rk為以1、2或3個獨立選自以上R、所列取代基之取代 基取代之苯環； 95806.doc -51 - 200526626 RM 係選自-CHzR、及·0(0)ΚΛ。
Rt係選自R、、R】b、Rk及RM ;其中 R、為吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、4唑基、p塞二 唾基、四唾基、咪唑基、三畊基、说17各啶基、p塞吩基、吱 咱基、p号二嗤基、異17号嗤基、”号σ坐基或说洛基’其中§亥 R1 a可視情況以1、2或3個獨立選自以下之取代基取代：石肖 基、氰基、硫基、曱醯基、羥基亞胺基曱基、（2_6C)烯 基、-CO(l-6C)烷基、-COO(l-6C)烷基、三氟甲基…CONR6R7 、-N(R7)COR6、鹵基、羥基、羧基、（1-6C)烷基[視情況以 1或2個獨立選自羥基、-OCO(l-4C)烷基、（1-6C)烷氧基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯 基氧基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、-NHC( = NH)NR6R7、 _NHC(0)NR6R7、-NHC(0)(1-4C)烷基、-NHC(O)四氫呋喃 基、-NHC(O)苯基、-NHS(0)p(l-4C)烷基、-S(0)p(l-4C)烷 基、-S(0)pNR6R7、-NHS02R6、-NR6R7、嗎啉根、1，3-二 氧代-1，3-二氫-2H-異啕哚基及1，3-二哼茂烷基之取代基取 代]、環丙基、-〇(UC)烧基（視情況以1或2個之則之（UC) 烷基所述之取代基取代）、-S(0)p(l-4C)烷基（視情況以1或 2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取代）、四唑基、2·氧 代_1，3,4_崎二唑基、1，2,4-崎二唑基、嗎啉根、哌畊基、 吡咯啶基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、-C(=NOR7)(l_4C)烷 基、-C(=NOR7)NR6R7、-S(0)P(1-4C)烷基 CONHR7、_C(0) NHS(0)p(l-4C)烷基及-NR6R7 ; 其中R1 a上之取代基之任一前述基準中之任何苯基、四 95806.doc -52- 200526626 風咬喃基、嗎琳基、U-二氧代-1，3·二氫-2H-異喇哚基、 1，3-一％茂烷基、四唑基、2_氧代_丨，3,4·氧雜二唑基、 1 ’2,4-噚一唑基、嗎啉基、哌畊基、吡咯啶基均可視情況 以1或2個獨立選自（1_4C)烷基及羧基之取代基取代； RS為喳啉基、嘌呤基、苯並嘧唑基、峭哚基、心氧代 口奎淋基、2,7-莕啶基或喳唑啉基，且其中該Rib可視情況以 1、2或3個獨立選自以上Ria所列取代基取代；
R]c為以1、2或3個獨立選自以上R1 a所列取代基之取代 基取代之苯環；
Rh係選自-〇11211、及_€：(0)11、。 依其一目的，R2係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵 基、氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。 依另一目的，R2係選自（1-4C)烷基、環丙基、鹵基及三 II甲基。
依另一目的，R2係選自（1-4C)烧基、鹵基及三氣甲基。 依另一目的，R2係選自（1-4C)烷基、氯及溴。 依另一目的，R2係選自（1-4C)烧基、鹵基及氰基。 依另一目的，R2係選自甲基、乙基、異丙基及氣。 依另一目的，R2係選自甲基、乙基、異丙基、氯及氰 基。 依其一目的，R3係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵 基、氰基、氟曱基、二氟甲基、三氟甲基及-CO(l-4C)烷 基。 依另一目的，R3係選自氫、（1-4C)烧基、鹵基、乱基、 95806.doc -53- 200526626 三氟甲基及-CO(l-4C)烷基。 依另一目的，R3係選自氫、U-40)烷基、鹵基、氰基、 三氟甲基及-COMe。 依另一目的，R3係選自氫、U-4。）烷基、鹵基、氰基 及-CO(l-6C)烷基。 依另一目的，R3係選自氫、甲基、乙基、氯、溪、氰 基、三氟甲基及-COMe。 依又一目的，R3係選自氫、甲基、乙基、氣、溴、氰基 ’及-COMe。 依其一目的，R4係選自氮、（1-4C)燒基、硝基、說基 鹵基、氰基、鹵基（1-4C)烷基、二氟甲基、三氟甲基、 -CO(l-4C)烷基及（1-4C)烷氧基。 依另一目的，R4係選自氫、（1-4C)烷基、鹵基、氰基、 鹵基（1-4C)烷基、二氟甲基、三氟甲基及_CO(l-4C)烷基。 依另一目的，R4係選自氫、（1-4C)烷基、鹵基、氰基、 p 氟甲基、二氟曱基、三氟曱基及-CO(l-4C)烷基。 依另一目的，R4係選自氫、（1-4C)烷基、鹵基、氰基、 三氟甲基及-COMe。 依另一目的，R4係選自氫、（1-4C)烷基、鹵基及氰基。 依另一目的，R4係選自氫、曱基、乙基、氯、漠、氰基 及-COMe。 依又一目的，R4係選自氫、曱基、乙基、氣、溴及氰 基。 另一目的中，R4係選自氫、氯、曱基、乙基及氰基。 95806.doc -54- 200526626 作為鹵基（1-4C)烷基之R4較佳基準為氟甲基。 依其一目的’ R5為氫或甲基。 依其一目的，R5為氫。依另一目的，R5為曱基。 依其一目的，R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烷 基、（3-6C)環烷基、-(1-4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、羥 基、胺基、-NH(1-4C)烷基、-(N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烷 氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷 基-、羥基（1-4C)烷基-、-(1-4C)烷基 NH2、-(1-4C)烷基 NH(1_4C)烷基、-(1-4C)烷基 N[二（1-4C)烷基]及-(1-4C)烷 基雜環基。 依另一目的，R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烷 基、（3-4C)烯基、（3-6C)環烷基、-(1-4C)烷基 C(0)0(1-4C) 烷基、羥基、胺基、-NH(1-4C)烷基、-(N[二（1-4C)烷 基]、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷 氧基（1-4C)烷基-、羥基（i_4C)烷基-、_(1-4C)烷基NH2、 -(1-4C)烷基 NH(1-4C)烷基、-(1-4C)烷基 N[二（1-4C)烷基] 及-(1-4C)烷基雜環基。 依另一目的，R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)炼 基、（3-6C)環烷基、-(1-4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、羥 基、胺基、-NH(1-4C)烷基、-(N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)炼 氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基-、羥基（1-4C)烷基-及-(卜4C) 烷基雜環基。 依另一目的，R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)炫 基、（3-4C)烯基、（3_6C)環烷基、-(1-4C)烷基 C(0)0(1-4C) 95806.doc -55 - 200526626 烷基、羥基、胺基、-NH(1-4C)烷基、-(N[二（1-4C)烷 基]、（1-4C)烧氧基、（1-4C)烧氧基（1-4C)烧基-、經基（1-4C) 烷基-及-(1-4C)烷基雜環基。 依另一目的’ R6在各出現處係獨立選自氫、G-4C)烧 基、環丙基、_(卜4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、胺基、 -NHMe、-NMe2、（1-4C)烧氧基及-(1-4C)烧基雜環基。
依另一目的’ R6在各出現處係獨立選自氫、（l_4c)烧 基、（3-4C)烯基、環丙基、-(1-4C)烷基C(0)〇(i_4C)烷 基、胺基、-NHMe、-NMe2、（1-4C)烷氧基及-(1-4C)烷基 雜環基。 依另一目的，R6在各出現處係獨立選自氫、烷 基、環丙基、-(1-4C)烷基C(0)0Me、胺基、-NHMe、 -NMe2、（1-4C)烷氧基及_(i_4C)烷基雜環基。 依另一目的，R6在各出現處係獨立選自氫、（1_4C)烷 基、烯丙基、環丙基、-0-40烷基C(0)0Me、胺基、 -NHMe、-NMe2、（1-4C)烷氧基及-(1-4C)烧基雜環基。 當R6為-(1-4C)烷基雜環基時，雜環基較好選自嗎啉基、 旅咬基、哌畊基、硫嗎4基及四氫吡喃基。該雜環基可視 情況以甲基取代。 R在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烧基、（3_4C)稀 基、（3-6C)環烷基、-(i_4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、羥 基、胺基、-N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烷氧基及_(1-4〇烷 基雜環基。 R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烷基、（3_4C)烯 95806.doc -56- 200526626 基、環丙基、-(1-4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、羥基、胺 基、-N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烷氧基及-(1-4C)烷基嗎淋 基。 依另一目的，R6與R7與其所附接之氮一起形成視情況以 1或2個獨立選自以下取代基取代之5或6-員雜環基環：（1-4C) 烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、羥基、（1-4C)烷氧基、鹵 基、氰基、硝基、羧基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基 (1-4C)烷基、鹵基（1-4C)烷基、二氟甲基、三氟甲基、三 氟甲氧基、曱醯基、-CO(l-4C)烷基羰基、（1-4C)烷氧基羰 基、-C(0)NH2、-C(0)NH(1-4C)烷基、-C(0)N[二（1-4C)烷 基]、-S(0)2NH2、-S(0)2NH(1-4C)烷基、_S(0)2N[二（1-4C) 烷基]及-S(0)p(l-4C)烷基。 依另一目的，R6與R7與其所附接之氮一起形成視情況以 1或2個獨立選自以下取代基取代之5_員雜環基環·· G—4C) 烷基、羥基、（1-4C)烷氧基、鹵基、氰基、硝基、羧基、 羥基（1-4C)烷基、（1_4C)烷氧基（1-4C)烷基、鹵基（1-4C)烷 基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基。 依另一目的，R6與R7與其所附接之氮一起形成視情況以 1或2個獨立選自以下取代基取代之5•員雜環基環：（i_4c) 烧基、經基、（1_4C)烷氧基、鹵基、氰基、硝基及羧基。 依另一目的，R6與R7與其所附接之氮一起形成視情況以 1或2個獨立選自（14C)烷基及鹵基取代之5_員雜環基環。 依另一目的，R6與R7與其所附接之氮一起形成視情況以 1或2個獨立選自以下之取代基取代之5-員雜環基環：曱醯 95806.doc 200526626 基、（1-4C)烷基羰基、（1-4C)烷氧基羰基、-C(0)NH2、 -C(0)NH(1-4C)烷基、-C(0)N[二（1-4C)烷基]、-S(0)2NH2 、-S(0)2NH(1-4C)烷基、-S(0)2N[二（1-4C)烷基]及-S(0)p (1-4C)烷基。 依另一目的，R6與R7與其所附接之氮一起形成視情況以 1或2個獨立選自以下取代基取代之6-員雜環基環：（1-4C) 烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、羥基、（1-4C)烷氧基、鹵 基、氰基、硝基、羧基、羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基 (1-4C)烷基、鹵基（1-4C)烷基、二氟曱基、三氟曱基、三 氟甲氧基、甲醯基、-CO(l-4C)烷基羰基、（1-4C)烷氧基羰 基、-C(0)NH2、-C(0)NH(1-4C)烷基、_C(0)N[二（1-4C)烷 基]、-S(0)2NH2、-S(0)2NH(1-4C)烷基、-S(0)2N[二（1-4C) 烷基]及-S(0)p(l-4C)烷基。 依另一目的，R6與R7與其所附接之氮一起形成視情況以 1或2個獨立選自以下取代基取代之6-員雜環基環：（1-4C) 烷基、羥基、（1-4C)烷氧基、鹵基、氰基、硝基、羧基、 羥基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、鹵基（1-4C)烷 基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基。 依另一目的，R6與R7與其所附接之氮一起形成視情況以 1或2個獨立選自以下取代基取代之6_員雜環基環··（1_4C) 烧基、羥基、（1-4C)烷氧基、鹵基、氰基、硝基及羧基。 依另一目的，R6與R7與其所附接之氮一起形成視情況以 1或2個獨立選自（1_4C)烷基及鹵基取代之6-員雜環基環。 依另一目的，R6與R7與其所附接之氮一起形成視情況以 95806.doc -58- 200526626 1或2個獨立選自以下取代基取代之6-員雜環基環··甲醯 基、_(1-4C)烷基羰基、（1-4C)烷氧基羰基、_c(〇)NH2、 -C(0)NH(1-4C)烷基、_C(0)N[二（1-4C)烷基]、,〇)2蘭2 、-S(0)2NH(1-4C)烧基、-S(0)2N[二（i.4C)烧基]及-S(〇)p (1-4C)烷基。 當R及R7與其所附接之氮一起形成5 -員雜環環時，該環 之適用基準為ρ比洛σ定、p比嗤、四π坐、味σ坐、p米嗤啦及三 唑。其他適用之基準為其中之環碳原子經氧化形成羰基之 前述環，如2 - p比洛σ定S同。 當V及R7與其所附接之氮一起形成弘員雜環環時，該環 之適用基準為嗎啉基、哌啶基、哌畊基、硫嗎啉基及四氫 吡啶基。其他適用之基準為其中環碳原子氧化形成羰基之 前述環，如2-哌啶酮、2-哌畔酮及2_四氫吡啶酮。 R6與R7可與其所附接之氮一起形成視情況以丨或2個獨立 選自（1-4C)烷基之取代基取代之5或6_員雜環基環。 R ’、R可與其所附接之氮一起形成視情況以i或2個獨立 選自（H)絲之取代基取狀”基或嗎琳基。 依其-目的，R7在各出現處係獨立選自氮及〇_4c)烧 基。 依本發明另—目的，R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C) 烷基、（3-4C)烯基、（3_6C)環院基、·（ι〇院基c⑼叩, …土 &基月女基、[二（κ)烧基]、（1_4C)烧氧基及 -(1-4C)烧基雜環基。 R7在各出現處係獨立選自氫及（1.6C)烧基； 95806.doc -59- 200526626 或R6與R7可與其所附接之氮一起形成視 乂优滑况以1或2個獨 立選自（1-4C)烧基之取代基取代之5-或6-員雜環美产 依其一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： Y為Η ; W為Ο ; R1係選自κΛ及κΛ ;
R2係選自氳、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氟甲基、二氣 曱基及三氟甲基； R係選自氫、（1-4C)院基、環丙基、鹵基、氰基、氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基及-CO(l-4C)烷基； R係選自氫、（1-4C)烷基、鹵基、氰基、鹵基〇_4C)烷 基、二氟甲基、三氟甲基及-CO(l-4C)烷基； R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烷基、（3_6C)環烷 基、-(1-4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、羥基、胺基、-NH(1-4C) 烧基、-N[二（1-4C)烷基]、（i_4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C) 烧氧基、羥基（1-4C)烷基及-(1-4C)烷基雜環基； 7 釐 R在各出現處係獨立選自氫及（1-4C)烷基。 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： Y為Η ; W為〇 ; R係選自視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代之 及κΛ :硝基、氰基、-C〇(卜6C)烷基、-co〇(i-6C)烷 95806.doc 200526626
基（視情況以-COO(l-4C)烷基取代）、三氟甲基、-conr6r7 、-OCONR6R7、-N(R7)COR6、-conhch(co2r7)r6、鹵 基、羥基、羧基、（1-6C)烷基[視情況以1或2個獨立選自羥 基、鹵基、氰基、硝基、-C00(1-6C)烷基、_OCO(l-4C)烧 基、（1-6C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基（1-4C) 烷氧基、（2-4C)烯基氧基、三氟甲基、-CONR6R7、羧基、 -NHC(0)0(1-4C)烷基、-〇CONR6R7、-C(=NOH)(l-4C)烷 基、-C(=NOH)NR6R7、-S(0)p(l-4C)烷基、-S(0)pNR6R7 、-NHS02R6、-NR6R7及雜環基之取代基取代]、（3-6C)-環 烷基（視情況以1或2個選自以下之取代基取代：（1-6C)烧基 及之前之（1-6C)烷基所述之選用取代基）、-〇(l_6C)烷基（視 情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取代）、 -S(0)p(l-4C)烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述 之取代基取代）、雜環基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、 -C(=NOR7)(l-4C)烷基、-C(=NOR7)NR6R7、-S(0)pNR6R7 、-NR7S(0)p(l-4C)烧基、-NR7S(0)p-芳基、-C(0)NHS(0) p(l-4C)烷基、-C(0)NHS(0)p-芳基及-NR6R7 ; 其中R1 a上取代基之任一前述基準中任何雜環基或芳基均 可視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代：（1-4C)烧 基、經基、（1-4C)烧氧基、鹵基、氰基、硝基、緩基、羥 基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基-、鹵基（1-4C)烷 基-、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲醯基、 -CO(l-4C)烷基、-COO(l-4C)烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH(1-4C) 烷基、_C(〇)N[二（1-4C)烷基]、-S(0)2NH2、-S(0)2NH(1-4C) 95806.doc -61 - 200526626 烷基及-S(0)2N[二（1-4C)烷基]; R2係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氣甲基、二氣 甲基及三氟甲基； R3係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氰基、氟曱 基、二氟曱基、三氟曱基及-CO(l-4C)烷基； R4係選自氫、（1-4C)烷基、鹵基、氰基、鹵基（le4C)烷 基、二氟甲基、三氟甲基及-CO(l-4C)炫I ; R6在各出現處係獨立選自氫、炫基、（3-4C)婦基、 (3-6C)環烷基、-(1-4C)烷基C(0)0(1-4C)垸基、羥基、胺 基、-NH(1-4C)烷基、-N[二（1-4C)烷基]、Ο·4。烧氧基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、羥基（1_4C)烷基及-(1-4C)烷基雜 環基； R7在各出現處係獨立選自氫及G-40)烷基；且 p為（在各出現處獨立）〇、1或2。 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： Y為Η ; W為Ο ; R1係選自視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代之 R、及 RS ··硝基、氰基、-CO(l-6C)烷基、-COO(l-6C)烷 基、-0(1-6C)烷基、三氟甲基、-conr6r7、-oconr6r7 、-n(r7)cor6、-conhch(co2r7)r6、鹵基、羥基、羧 基、（1-6C)烷基、雜環基、芳基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、 -C(=NOR7)(l-4C)烷基、-C(=NOR7)NR6R7、-S(0)P(1-4C)烷 95806.doc -62- 200526626 基（視情況以羥基取代）、-S(0)pNR6R7、-S(0)p(l-4C)烷基 CONHR7、-NR7S(0)pNR6R7、-NR7S(0)p(l-4C)烷基、 -NR7S(0)p-芳基、-C(0)NHS(0)p(l-4C)烷基、-C(0)NHS (〇)p-芳基及-NR6R7 ; R2係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氟甲基、二氟 甲基及三氟甲基； R3係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氰基、氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基及-CO(l-4C)烷基； R4係選自氫、（1-4C)烷基、鹵基、氰基、鹵基（1-4C)炫 基、二氟曱基、三氟甲基及-CO(l-4C)烷基； R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烷基、（3-6C)環嫁 基、-(1-4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、羥基、胺基、-ΝΗ(1-4〇 烷基、-(Ν[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基 (1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基及-(1-4C)烷基雜環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（1-4C)烷基；且 ρ為（在各出現處獨立）0、1或2。 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥町接 受性鹽，其中： Υ為Η ; W為0 ; R1係選自視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代之 Rk 及 Rh :硝基、氰基、-CO(l-6C)烷基、-COO(l_6C)嫁 基（視情況以-COO(l-4C)烷基取代）、三氟曱基、-CONR6!1 、-oconr6r7、_N(R7)COR6、鹵基、羧基、（uc)烷基[祝 95806.doc -63- 200526626 情況以1或2個獨立選自經基、鹵基、-C〇〇(l-6C)炫基 -OCO(l-4C)烷基、（1.60)院氧基、（丨·40)烧氧基嫁 氧基、經基（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基氧基、三氟曱基、 -CONR6R7、羧基…NHC(0)0(1-4C)烷基…〇C〇NR6r7、 -C(=NOH)(l』C)炫基、-C(=NOH)NR6R7、-S(0)P(1-4C)嫁 某、-S(〇)pNW…NHs〇2R6、-NR6R7及雜環基之取代基 取代]、（3-60-環烷基（視情況以1或2個選自以下之取代基 取代：（1-6C)烷基及之前之d-6C)院基所述之選用取代 基）、-0(1-6C)烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烧基所述 之取代基取代）、-S(0)p(l-4C)烷基（視情況以1或2個之前之 (1-6C)烷基所述之取代基取代）、雜環基、_ΝΗ<：：(〇)〇(1-4〇烧 基、-c(=nor7)(i-4C)烧基、-c(=nor7)nr6r7、-s(0)pNr6r7 、-NR7S(0)p(1-4C)烧基、-C(0)NHS(0)P(1-4C)烧基及 -nr6r7 ; 其中rS上取代基之任一前述基準中任何雜環基或芳基均 可視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代·（ 1 - 4 C)烧 基、（1-4C)烧氧基、鹵基、氰基、硝基、魏基、鹵基（1—4C) 烷基-、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基； R2係選自氮、（1-4C)烧基、環丙基、鹵基、氟甲基、'一氟 甲基及三氟曱基； R3係選自氫、（1_4C)烷基、環丙基、鹵基、氰基、氟甲 基、二氟曱基、三氟曱基及-cod-40)烷基； R4係選自氫、烧基、鹵基、亂基、鹵基G-4C)烧 基、二氟甲基、三氟甲基及/0(1 _4C)嫁基； 95806.doc -64- 200526626 R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烷基、（3-4C)烯基、 (3-6C)環烷基、-(1-4C)烷基C(0)0(1-4C)烧基、經基、胺 基、-NH(1-4C)烷基、_N[二（1-4C)烷基]、（WC)烧氧基、 (1-4C)烧氧基（1-4C)烧基、羥基（1-4C)烷基及-(H)烷基雜 環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（1-4C)炫基；且 p為（在各出現處獨立）〇、1或2。 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： Y為Η ; W為Ο ; R1係選自視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代之 R、及 RS :硝基、氰基、-CO(l-4C)炫基、-COW1-40)烧 基、-0(1-4C)烷基、三氟甲基、-C〇NR6R7、_N(R 、 氟、氯、溴、羥基、羧基、（1-4C)烷基、雜環基…NHC(0) 〇(l-4C)烧基、-C(=NOR7)(l-4C)炫基、-C(=NOR7)NR6R 、-S(0)p(l-4C)烷基（視情況以羥基取代）、-3(〇)1)(1-4(：：)烷 基 CONHR7及-NR6R7 ; R2係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氟甲基、一氟 曱基及三氟曱基； R3係選自氫、（l-4Cm基、環丙基、函基、氰基、氣甲 基、二氟甲基、三氟甲基及-CO(l-4C)烧基， R4係選自氫、（1-4C)烧基、鹵基、氰基、氣甲基、一氣甲 基、三氟曱基及-CO(l-4C)烷基； 95806.doc -65- 200526626 R6在各出現處係獨立選自氫、烷基、（3-6C)環烷 基、-(1-4C)烧基C(〇)〇(i_4〇燒基、經基、胺基…NH(1-4C) 烧基、-(N[二（1-4C)烷基]、（丨_4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基 (1-4C)烷基、羥基（丨-4〇烷基及-(1-4C)烷基雜環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（1-4C)烷基；且 p為（在各出現處獨立）〇、1或2。 依另一具體例係提供一種式之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： Y為Η ; W為Ο ; R1係選自視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代之咪 唾基、嘧啶基、吡啶基、，塞唑基、三畊基、吡咯基、噬二 U坐基、四唑基、喳啉基、嘌呤基、苯并嘍唑基及啕哚基： 硝基、氰基、-CO(l-4C)烷基、-COO(l-4C)烷基、-0(1-4C) 烷基、三氟曱基、-CONR6R7、-N(R7)COR6、氟、氣、 溴、羥基、羧基、（1-4C)烷基、雜環基、-NHC(0)0(1-4C) 烷基、-C(=NOR7)(l-4C)烷基、-c(=nor7)nr6r7、-s(0)p (1-4C)烷基（視情況以羥基取代）、-S(0)p(l-4C)烷基 CONHR7及-NR6R7 ; R2係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氟甲基、二氟 曱基及三氟甲基； R3係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氰基、氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基及-CO(l-4C)烷基； R4係選自氫、（1-4C)炫基、鹵基、氰基、氟甲基、二氟甲 95806,doc -66- 200526626 基、三氟甲基及_CO(l-4C)烷基； R6在各出現處係獨立選自氫、0-40烷基、（>6C)環炫 基、-(1-4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、羥基、胺基、-NH(1_4C) 烷基、-(N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烧氧基、（MC)炫氧基 (1-4C)烷基、羥基（14C)烷基及_(1_4C)烧基雜環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（1-4C)烧基；且 p為（在各出現處獨立）〇、1或2。 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： Y為Η ; W為Ο ; R1係選自咪唑基、嘧啶基、说σ定基、嘧唑基、三啫基、口比 17各基、ρ塞二ϋ坐基、四嗤基、4 Ρ林基、σ票呤基、苯并Ρ塞上基 及W哚基；該等基係以2個取代基取代，其中之〆取代基 係選自竣基、-C0NHS02Me及-CONHR6，且其中其他取代 基係選自（1-6C)烷基[視情況以1或2個獨立選自輕基、函 基、氰基、硝基、-coog^c)烧基、-〇co(1-4C)炫基、 (1-6C)烧氧基、（1-4C)烧氧基（1-4C)烧乳基、經基（1 4C)炫 氧基、（2-4C)烯基氧基、三氟曱基、-CONR6R7、羧基 -NHC(0)0(1-4C)烧基、-〇C〇NR6R7、-C(一N0H)(1-4C)炫 基、-S(0)p(MC)烷基、-S(0)pNR6R7、-NHS02R6、-NR6R7 及雜環基之取代基取代]、-〇(l -6C)烧基（視情況以1或2個 之前之（1-6C)炫基所述之取代基取代）及-S(〇)P(HC)烧基 (視情況以1或2個之前之（丨-6〇烧基所述之取代基取代）； 95806.doc -67- 200526626 R係選自氫、（1-4C)烧基、環丙基、鹵基、氟曱基、二敦 甲基及三氟曱基； R3係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氰基、氟甲 基、二氟甲基、三氟曱基及-CO(l-4C)烷基； R4係選自氫、（1-4C)烷基、鹵基、氰基、氟曱基、二氟甲 基、三氟甲基及-CO(l-4C)烷基； R6在各出現處係獨立選自氫、（1_4C)烷基、（3-4C)烯基、 (3-6C)環烷基、-(1-4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、羥基、胺 基、-NH(1_4C)烷基、_(N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烷氧基、 (1-4C)烷氧基（MC)烷基、羥基（1-4C)烷基及-(1-4C)烷基雜 環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（1_4C)烧基；且 P為（在各出現處獨立）〇、1或2。 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中·· Y為Η ; W為〇 ; R1係選自視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代之咪 唾基、嘧啶基、吡啶基、嘧唑基、三U井基、吡咯基、嘧二 唾基、四唑基、4啉基、嘌呤基、苯并ρ塞唑基及丨哚基： 硝基、氰基、-CO(l-4C)烷基、-C00(1-4C)烷基、-0(1-4C) 烧基、三氟甲基、-CONR6R7、-N(R7)COR6、氟、氯、 溴、羥基、羧基、（1-4C)烷基、雜環基、_NHC(0)0(1-4C)
烧基、-C(=NOR7)(l-4C)烧基、_C(=NOR7)NR6r7、_S(0)P 95806.doc -68 - 200526626 (1-4C)烷基（視情況以羥基取代）、_s(〇)p(1_4C)烷基 CONHR7及-Nr6r7 ; R2係選自（1-4C)烷基、氣及溴； R3係選自氫、曱基、乙基、氯、溴、氰基、三氟甲基及 -COMe ； R4係選自氫、甲基、乙基、氯、溴、氰基及_C〇Me ; R6在各出現處係獨立選自氫、（丨_4〇)烷基、環丙基、-(1-4C) 烧基 C(0)〇Me、胺基、-NHMe、-NMe2、（1-4C)烷氧基及 -(1-4C)烷基雜環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（1_4C)烷基；且 p為（在各出現處獨立）〇、1或2。 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： Y為Η ; W為〇 ; R1係選自咪唑基、嘧啶基、吡啶基、嘧唑基、三畊基、吡 咯基、ρ塞二唾基、四嗤基、ρ奎琳基、嘌吟基、苯并嘆σ坐基 及吲哚基；該等基係以2個取代基取代，其中之一取代基 係選自羧基、-C0NHS02Me及-CONHR6(其中R6係選 自-OMe、氫、胺基及3-4C烯基）；且其中其他取代基係選 自（1-6C)烷基[視情況以1或2個獨立選自羥基、鹵基、氰 基、硝基、-COO(l-6C)烷基、-OCO(l-4C)烷基、（1-6C)烧 氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基（1-4C)烷氧基、 (2-4C)稀基氧基、三氟甲基、-CONR6R7、魏基、-]SfHC(〇) 95806.doc -69- 200526626 0(1-4C)烷基、-OC〇NR6R7、-C( = NOH)(l-4C)烷基、 -C( = N〇H)NR6R7、 -S(〇)p(i-4C)烧基、-S(0)pNR6R7、 -NHS〇2R6、-NR6R7及雜環基之取代基取代;J、-0(1-6C)烷 基（視情況以1或2個之前之（le6C)烷基所述之取代基取代） 及-S(0)p(l-4C)烷基（視情況以個之前之（1-6C)烷基所 述之取代基取代）； R2係選自（1-4C)烷基、氯及溴； R3係選自氫、甲基、乙基、氯、溴、氰基、三氟甲基及 -COMe ; R4係選自氫、曱基、乙基、氯、溴、氰基及_c〇Me ; R6在各出現處係獨立選自氫、G-4C)烷基、烯丙基、環丙 基、-(1-4C)烷基 C(0)0Me、胺基、-NHMe、-NMe2、（1-4C) 烷氧基及-(1-4C)烷基雜環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（i_4C)烷基；且 P為（在各出現處獨立）〇、1或2。 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： Y為Η ; W為〇 ; R係選自視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代之咪 唑基、嘧啶基、吡啶基、噻唑基、三畊基、吡咯基、噻二 唑基、四唑基、喹啉基、嘌呤基、苯并ρ塞唑基及啕哚基： 硝基、氰基、-CO(l-4C)烧基、-COO(1_4cm基…〇(1-4c) 烷基、二氟曱基、-CONR6R7、氟、氯、溴、羥基、羧 95806.doc -70- 200526626 基、（1-4C)烷基、雜環基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、 -C(=N〇H)NR6R7、-S(0)p(l-4C)烷基（視情況以羥基取 代）、-S(0)p(l-4C)烷基CONHMe及-NR6R7 ; R2係選自（1-4C)烷基、氯及溴； R3係選自氫、甲基、乙基、氯、溴、氰基、三氟曱基及 -COMe ； r4係選自氫、甲基、乙基、氣、溴、氰基及-COMe ;
R6及r7與其所附接之氮一起形成視情況以1或2個獨立選自 以下之取代基取代之5-或6-員雜環基環：（1-4C)烷基、羥 基、U-4C)烷氧基、鹵基、氰基、硝基、羧基、羥基（i_4C) 烧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、鹵基（1-4C)烷基、二氟曱 基、二氣甲基及三氟甲氧基；且 P為（在各出現處獨立）0、1或2。 依其一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： γ為Η ; W為Ν汉5 ; R係選自及Rlb ; R係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氟甲基、二氟 甲基及三氟甲基； R係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氰基、氟曱 基、二氣甲基、三氟曱基及_C〇(1_4C)烷基； R係選自氫、（1-4C)烷基、鹵基、氰基、鹵基（1-4C)烷 其、一 >« 土、一氟甲基、三氟甲基及-C〇(1-4C)烷基； 95806.doc -71 - 200526626 R5為氫或甲基； R6在各出現處係獨立選自氳、（1-4C)烷基、（3-6C)環烷 基、-(1-4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、羥基、胺基、-NH(1-4C) 烷基、-(N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基 (1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基及-(1-4C)烷基雜環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（丨-4。）烷基。 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： Y為Η ; W 為 NR5 ; R1係選自視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代之 R】a及R〗b :硝基、氰基、-CCKUC)烧基、-C00(1-6C)烧 基（視情況以-C00(1-4C)烷基取代）、三氟甲基、-conr6r7 、-oconr6r7、-n(r7)cor6、_conhch(c〇2R7)r6、鹵 基、經基、羧基、（1-6C)烷基[視情況以1或2個獨立選自羥 基、鹵基、氰基、硝基、-COOG·60)烧基…0C0(1_4C)烧 基、（1-6C)烧氧基、（1-4C)烧氧基（1-4C)院乳基、經基（1-4C) 烷氧基、（2-4C)烯基氧基、三氟甲基、-C〇Nr6r7、羧基 -NHC(0)0(1-4C)烧基、-〇C〇NR6R7、-C(=NOH)(l-4C)烧 基、_c(=n〇H)NR6R7、-S(0)p(l-4C)烷基、-S(0)pNR6R7 、_NHS02I16、-nr6r7及雜環基之取代基取代]、（3-6C)環 烷基（視情況以1或2個選自以下之取代基取代：（1_6C)炫基 及之前之（1-6C)烷基所述之選用取代基）、-0(1-6C)烷基（視 情況以1或2個之前之基所述之取代基取代） -72- 95806.doc 200526626 -S(0)p(l-4C)烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述 之取代基取代）、雜環基、-NHC(0)〇(i-4C)烷基、 -C(=NOR7)(l-4C)烷基、-C(=NOR7)NR6R7、-S(;0)pNR6R7 、-NR7S(〇)p(l-4C)烷基、-NR7S(0)p-芳基、-C(0)NHS(0) p(l-4C)烷基、_C(0)NHS(0)p-芳基及-NR6R7 ; 其中R1 a上取代基之任一前述基準中任何雜環基或芳基均 可視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代：（1-4C)烷 基、輕基、（1-4C)烧氧基、函基、氰基、确基、緩基、經 基（1-4C)烷基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烧基-、鹵基（1-4C)烷 基-、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲醯基、 -CO(l-4C)烷基、_COO(l_4C)烧基、-C(0)NH2、-C(0)NH (1-4C)烷基、_C(〇)N[二（1-4C)烧基]、-S(0)2NH2、-S(0)2 NH(1-4C)炫基及-S(〇)2N[二烧基]; R2係選自氫、（le4C)烷基、環丙基、鹵基、氟曱基、二氟 甲基及三氟甲基； R3係選自氫、GdC)烷基、環丙基、鹵基、氰基、氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基及-C0(1-4C)烧基； R4係選自氫、（1-4C)烧基、函基、乳基、函基（1-4C)烧 基、二氟曱基、三氟曱基及-COG-4C)烧基； R5為氫或甲基； R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烧基、（3-4C)烯基、 (3-6C)環烷基、-Ο·4。）烷基C(0)0(1-4C)烧基、經基、胺 基、-NH(1-4C)烷基、-(N[二（1-4C)炫基]、（1-4C)烧氧基、 (1_4C)烧氧基（1-4C)烧基、輕基（1-4C)炫*基及-(1-4C)烧基雜 95806.doc -73- 200526626 環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（1-4C)烷基；且 p為（在各出現處獨立）0、1或2。 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： Y為Η ; W 為 NR5 ; R1係選自視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代之 R】a 及 R1!):硝基、氰基、-CO(l-6C)烷基、-COO(l-6C)烷 基-0(1-6C)烷基、三氟甲基、-CONR6R7、-OCONR6R7、 _N(R7)COR6、-conhch(co2r7)r6、鹵基、羥基、羧基、 (1-6C)烷基、雜環基、芳基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、 -C(=NOR7)(l-4C)烷基、-C(=NOR7)NR6R7、-S(0)p(l-4C)烷 基（視情況以羥基取代）、-S(0)pNR6R7、-S(0)p(l-4C)烷基 CONHR7、-NR7S(0)pNR6R7、-NR7S(0)p(l-4C)烷基、-NR7S (〇)P-芳基、-C(0)NHS(0)p(l-4C)烷基、-C(0)NHS(0)p-芳 基及-NR6R7 ; R2係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氟甲基、二氟 曱基及三氟曱基； R3係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氰基、氟甲 基、二氟曱基、三氟甲基及-CO(l-4C)烷基； R4係選自氫、（1-4C)烷基、鹵基、氰基、鹵基（1-4C)烷 基、二氟曱基、三氟曱基及-CO(l-4C)烷基； R5為氫或曱基； 95806.doc -74- 200526626 R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烧基、（3_6<：)5辰烧 基、_(1_4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、羥基、胺基…NH(K4C) 烷基、-(N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烷氧基、（卜4C)烷氧基 (1-4C)烷基、羥基（1_4C)烷基及-(1-4C)烷基雜環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（丨_4(：)烧基；且 p為（在各出現處獨立）〇、1或2。 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： Y為Η ; W為 NR5 ; R1係選自視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代之 R】a 及 Ri ··硝基、氰基、-C0(1-6C)烷基、/00(1-6^^)烧 基（視情況以-coo(i-4c)烷基取代）、三氟曱基、-conr6r7 、-OCONR6R7、-N(R7)COR6、鹵基、魏基、（1-6C)烧基[視 情況以1或2個獨立選自經基、鹵基、-C〇0(1-6C)烧基、 -OCO(l-4C)烷基、（1-6C)烷氧基、（卜4C)烧氧基（1_4C)院 氧基、經基（1-4C)烧氧基、（2-4C)烯基氧基、二氟甲基
-CONR6R7、線基-NHC(0)0(1-4C)烧基、-OCONR R <(=ΝΟΗ)(ΐΙ)烧基、-C(=NOH)NR6R7、-S(〇)P(l-4C)烧 基、_s(0)pNR6R7、-NHS02R6、-NR6R7及雜環基之取代基 取代]、（3-6C)瓖烷基（視情況以1或2個選自以下之取代基 取代：（1-6C)烷基及之前之烷基所述之選用取代 基）、-0(1-6C)烷基（視情況以1或2個之前之（1-6〇烷基所述 之取代基取代）、-M0)〆1 _4C)烷基（視情況以1或2個之則之 95806.doc -75- 200526626 (1-6C)烧基所述之取代基取代）、雜環基、_NHC(0)0(1-4C)烧 基、-C(=NOR7)(l-4C)烷基、-C(=NOR7)NR6R7、-S(0)pNR6R7 、-NR7S(0)p(l-4C)烧基、-C(0)NHS(0)p(l-4C)烷基及 -nr6r7 ; 其中R、上取代基之任一前述基準中任何雜環基或芳基均 可視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代··（i_4C)烷 基、（1-4C)烷氧基、鹵基、氰基、硝基、羧基、羥基（1-4C) 烷基、二氟甲基、三氟甲基及三氟甲氧基； R2係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氟甲基、二氟 曱基及三氟甲基； R係選自氫、（1-4 C)烧基、環丙基、鹵基、氰基、氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基及-CO(l-4C)烷基； R4係選自氫、（1-4C)烷基、鹵基、氰基、鹵基（1-4C)烷 基、二氟甲基、三氟甲基及-CO(l-4C)烷基； R5為氫或甲基； R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4〇烷基、（3-4C)烯基、 (3-6C)環烷基、_(i_4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、羥基、胺 基、_NH(1-4C)烷基、-(N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烷氧基、 (1-4C)烷氧基（1_4〇烷基、羥基（1-4C)烷基及-(卜4C)烷基雜 環基； r7在各出現處係獨立選自氫及（1-4C)烷基；且 P為（在各出現處獨立）〇、1或2。 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： 95806.doc 200526626 Y為Η ; W 為 NR5 ; R1係選自視情況以1或2個獨立選自以下取代基取代之Rla 及Wb :硝基、氰基、-COG·40)炫基、-cooowc)烷 基、-〇(i-4C)烧基、三氟甲基、-conr6r7、-N(R7)COR6、 氟、氣、溴、羥基、羧基、（1-4C)烷基、雜環基、-NHC (0)0(1-4C)烷基、-C(=NOR7)(l-4C)烷基、，C(=NOR7) NR6R7、-S(0)P(1-4C)烷基(視情況以羥基取代）、-S(0)p(l_4C) 烷基 CONHR7及-NR6R7 ; R2係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氟甲基、二氟 甲基及三氟甲基； R3係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氰基、氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基及-CO(l-4C)烷基； R4係選自氫、（1-4C)烷基、鹵基、氰基、氟甲基、二氟甲 基、三氟甲基及-CO(l-4C)烷基； R5為氫或甲基； R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烷基、（3-6C)環烷 基、-(1-4C)烷基C(0)〇(l-4C)烷基、羥基、胺基、-NH(1-4C) 烷基、-(N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基 (1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基及（1-4C)烷基雜環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（丨_4〇烷基；且 p為（在各出現處獨立）0、1或2。 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： 95806.doc -77- 200526626 Y為Η ; W為 NR5 ; R1係選自視情況以1或2個獨立選自以下取代基取代之咪峽 基、癌σ定基、p比咬基、遠唾基、三畊基、说洛基、P塞二冰 基、四唆基、p奎P林基、嘌呤基、苯并P塞嗤基及P?丨嗓基：石肖 基、氰基、-CO(l-4C)烷基、-COO(l-4C)烷基、_〇(l-4C) 烷基、三氟甲基、-CONR6R7、-N(R7)COR6、氟、氯、 溴、羥基、羧基、（1-4C)烷基、雜環基、-NHC(0)0(1-4C) •烷基、_C(=NOR7)(l-4C)烷基、_C(=NOR7)NR6R7、_S(0)P (1-4C)烷基（視情況以羥基取代）、-S(0)p(l-4C)烷基 CONHR7及-NR6R7 ; R2係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氟曱基、二氟 甲基及三氟甲基； R3係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氰基、氟甲 基、一^亂甲基、三氣曱基及- CO(l - 4C)烧基， | R4係選自氫、（1-4C)烷基、鹵基、氰基、氟甲基、二氟甲 基、三氟曱基及-CO(l-4C)烷基； R5為氫或曱基； R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烷基、（3-6C)環烷 基、-(1-4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、羥基、胺基、-NH(1-4C) 烷基、-(N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基 G-4C)烷基、羥基（i_4C)烷基及-(1-4C)烷基雜環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（1-4C)烷基；且 P為（在各出現處獨立）〇、1或2。 95806.doc -78- 200526626 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： Y為Η ; W 為 NR5 ; R1係選自味唾基、嘴σ定基、咐。定基、p塞。坐基、三呼基、叶匕 嘻基、碟二σ坐基、四嗤基、4：琳基、嘌呤基、苯并遠σ坐基 及W哚基；該等基係以2個取代基取代，其中之一取代基 係選自羧基、-C0NHS02Me及-CONHR6，且其中其他取代 基係選自（1-6C)烧基[視情況以1或2個獨立選自經基、鹵 基、氰基、硝基、-COO(l-6C)烷基、-OCO(l-4C)烷基、 (1_6C)烧氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基（1-4C)烧 氧基、（2-4C)烯基氧基、三氟甲基、-CONR6R7、羧 基·NHC(0)0(1-4C)烷基、_OCONR6R7、-C(=NOH)(l-4C) 烷基、-C(=NOH)NR6R7、-S(0)p(l-4C)烷基、-S(0)pNR6R7 、-NHS02R6、-NR6R7及雜環基之取代基取代]、-0(1-6C) 烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取 代）及-S(0)p(l-4C)烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基 所述之取代基取代）； R2係選自氫' (1-4C)烧基、環丙基、鹵基、氟甲基、二氟 甲基及三氟甲基； R3係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、鹵基、氰基、氟曱 基、二氟曱基、三氟甲基及-CO(l-4C)烷基； R4係選自氫、（1-4C)烧基、鹵基、氰基、氟甲基、二氟甲 基、三氟甲基及-CO(l-4C)烷基； 95806.doc -79- 200526626 R5為氫或甲基； R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烷基、（3-4C)烯基、 (3-6C)環烷基、-(1-4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、羥基、胺 基、-NH(1-4C)烷基、-(N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烷氧基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷基、羥基（1-4C)烷基及-(1-4C)烷基雜 環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（1-4C)烷基；且 p為（在各出現處獨立）0、1或2。 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： Y為Η ; W為 NR5 ; R1係選自視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代之咪 嗤基、密ϋ定基、P比σ定基、P塞吐基、三啡基、P比洛基、P塞二 唾基、四峻基、Ρ奎琳基、嗓吟基、苯并Ρ塞峻基及Μ丨嗓基·· 硝基、氰基、-CO(l-4C)烷基、-COO(l-4C)烷基、-0(1-4C) 烷基、三氟曱基、-CONR6R7、-N(R7)COR6、氟、氣、 溴、羥基、羧基、（1-4C)烷基、雜環基、_NHC(0)0(1_4C) 烷基、-C(=NOR7)(l-4C)烷基、-C(=NOR7)NR6R7、-S(0)p (1-4C)烷基（視情況以羥基取代）、-S(0)p(l-4C)烷基 CONHR7及-NR6R7 ; R2係選自（1-4C)烷基、氣及溴； R3係選自氫、甲基、乙基、氣、溴、氰基、三氟甲基 及-COMe ; 95806.doc -80- 200526626 R4係選自氫、甲基、乙基、氯、溴、氰基及-COMe ; R5為氫或甲基； R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、-(1-4C) 烷基C(0)OMe、胺基、_NHMe、-NMe2、（1-4C)烷氧基及 -(1-4C)烷基雜環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（1-4C)烷基；且 p為（在各出現處獨立）0、1或2。 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥4接 受性鹽，其中： Y為Η ; W 為 NR5 ; R1係選自咪唑基、嘧啶基、吡啶基、嘧唑基、三畊基、毗 口各基、魂二吐基、四ϋ坐基、4 p林基、σ票吟基、苯并p塞咏基 及啕哚基；該等基係以2個取代基取代，其中之一取代碁 係選自羧基、-C0NHS02Me及-CONHR6(其中R6係選自 -OMe、氫、胺基及3-4C烯基）；且其中其他取代基係選自 (1-6C)烷基[視情況以1或2個獨立選自羥基、鹵基、氰基、 硝基、-COO(l-6C)烷基、-OCO(l-4C)烷基、（1-6C)烷氧 基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基（1-4C)烷氧基、（2-4C) 烯基氧基、三氟甲基、-CONR6R7、羧基、-nhc(o)o(M〇 烷基、-OCONR6R7、-C(=NOH)(l-4C)烷基、-C(=NOH)NR6R7 、-S(0)p(l-4C)烷基、-S(0)pNR6R7、-NHS02R6、-NR6R7 及雜環基之取代基取代]、-οο-60)烷基（視情況以i或2個 之前之（1-6C)烧基所述之取代基取代）及-s(〇)P(i-4C)^* 95806.doc -81 - 200526626 (視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取代）； R2係選自（1-4C)烷基、氯及溴； R3係選自氫、曱基、乙基、氣、溴、氰基、三氟甲基及 -COMe ； R係選自氫、甲基、乙基、氯、溴、氰基及_c〇Me ; R5為氫或甲基； R在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烷基、烯丙基、環丙 基、-(1-4C)烷基 C(0)0Me、胺基、-NHMe、-NMe2、（1-4C) 烧氧基及-(1-4C)烷基雜環基； R在各出現處係獨立選自氫及（i_4C)烷基；且 P為（在各出現處獨立）〇、1或2。 依另一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫藥可接 受性鹽，其中： γ為Η ; W 為 NR5 ; 係id自視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代之口米 嗤基、哺啶基、吡啶基、嘧唑基、三畊基、吡咯基、噻二 "坐基、四唾基、喹啉基、嘌呤基、苯并嘧唑基及啕哚基： 硝基、氰基、-CO(l-4C)烷基、-COO(l-4C)烷基、_0(1-4C) 燒基、三氟甲基、-CONW、氟、氣、溴、羥基、羧 基、（1-4C)烷基、雜環基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、 c(〜NOrIgwc)烷基、、-S(0)p(l-4C)烷 基（視情況以羥基取代）、4(0414(3)烷基C〇NHMe 及-NR6R7 ; 95806.doc -82 - 200526626 R2係選自（1-4C)烷基、氯及溴； R3係選自氫、甲基、乙基、氣、演、氛基、三敦甲基及 -COMe ； R4係選自氫、曱基、乙基、氯、漠、氮基及_c〇Me ; R5為氫或曱基； R及R與其所附接之氮一起形成視情況以丨或2個獨立選自 以下之取代基取代之5-或6-員雜環基環：（1_4C)烷基、羥 基、（1-4C)烧氧基、_基、氰基、硝基、羧基、羥基（n) 烷基、（1_4C)烷氧基（1-4C)烷基、鹵基gwc)烷基、二氟甲 基、三氟甲基及三氟甲氧基；且 P為（在各出現處獨立）〇、1或2。 依本發明之一具體例係提供一種式（丨）之化合物或其醫 藥可接受性鹽，其中： R1係選自R、、Ri、Rk及RM ;其中 R、為含有1、2、3或4個獨立選自〇、S&N雜原子之5或 6員飽和、部分不飽和或不飽和雜環環（其條件為該環不含 〇-〇或S-S鍵）’其中之-CH2·基可視情況以_c(〇)_置換，環 硫原子可視情況氧化形成S-氧化物，且環氮原子可視情況 氧化形成N-氧化物’且其中該環可視情況以1、2或3個獨 立選自以下之取代基取代：硝基、氰基、硫基、甲醯基、 經基亞胺基曱基、（2-6C)烯基、-C0(1-6C)烷基、-C00(1-6C) 燒基、三氟甲基、-CONR6R7、-N(R7)COR6、鹵基、經 基、魏基、（1-6C)烧基[視情況以1或2個獨立選自經基、 -OCO(l-4C)烷基、（1-6C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（i-4C)烷氧 95806.doc -83- 200526626 基、羥基（1-4C)烷氧基、（2-4C)烯基氧基、-NHC(0)0(1-4C) 烷基、-NHC(=NH)NR6R7、-NHC(0)NR6R7、-NHC(0)(1-4C) 烷基、_NHC(0)雜環基、-NHC(O)芳基、-NHS(0)p(l-4C) 烷基、_S(0)p(l-4C)烷基、-S(0)pNR6R7、-NHS02R6、-NR6R7 及雜環基之取代基取代]、（3-6C)-環烷基、-0(1-6C)烷基 (視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取代）、 -S(0)p(l-4C)烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述 之取代基取代）、雜環基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、-C(=NOR7) (1-4C)烷基 ' -C(=NOR7)NR6R7、-S(0)p(l-4C)烷基 CONHR7 、-C(0)NHS(0)p(l-4C)烷基及-NR6R7 ; 其中R1 a上取代基之任一前述基準中之任何芳基或雜環基 均可視情況以1或2個獨立選自（1-4C)烷基及魏基之取代基 取代； I^b為含1、2或4個獨立選自S及N雜原子之1〇員雙環雜環 環（其條件為該環不含S-S鍵），其中-CHr基可視情況以 -C(O)-置換。且其中該環可視情況以1、2或3個獨立選自 上述R、所列取代基之取代基取代；
Rk為以1、2或3個獨立選自以上所列取代基之取代 基取代之苯環； RM 係選自 及 <(ο)κΛ ; R2係選自（1-4C)烷基、鹵基及氰基； R3係選自氫、（1-4C)烷基、鹵基、氰基及-COG^C)烧 基； R4係選自氫、（1-4C)烷基、鹵基及氰基； 95806.doc -84- 200526626 R5係選自氫及（1-4C)烷基； R6在各出現處係獨立選自氫、⑴4C)烷基、（3-4C)烯 基、（3-6C)環烷基、-〇_4C)烷基c(〇)〇(i-4C)烷基、羥 基、胺基、-(N[二（1_4〇烷基]、（1-4C)烷氧基及-(1-4C)烷 基雜壤基； R7在各出現處係獨立選自氫及（1-4C)烷基； 或R6及R7與其所附接之氮一起形成視情況以1或2個獨立 選自（1-4C)烷基之取代基取代之5_或6-員雜環基環：且 P為（在各出現處獨立）〇、；[或2。 依本發明之一具體例係提供一種式（1)之化合物或其醫 藥可接受性鹽，其中： R1係選自Rk、Ri、Rk及R〗d ;其中 R a為峨σ定基、N ·氧代ίί比σ定基、U密σ定基、P塞u坐基、p塞二 唾基、四唑基、咪唑基、三畊基、吡咯啶基、p塞吩基、咬 咱基、吟二唑基、異噚唑基、呤唑基或吡咯基，其中該 R]a可視情況以1、2或3個獨立選自以下之取代基取代：硝 基、氰基、硫基、甲醯基、羥基亞胺基甲基、（2_6C)烯 基、-CO(l-6C)烷基、-COO(l-6C)烷基、三氟甲基、 _C〇NR6R7、-N(R7)COR6、鹵基、羥基、羧基、（1-6C)烷基 [視情況以1或2個獨立選自羥基、-〇CO(l-4C)烷基、（1-6C) 烧氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基（1-4C)烷氧基、 (2-4C)烯基氧基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、-NHC(=NH) NR6R7、-NHC(0)NR6R7、-NHC(0)(1-4C)烷基、-NHC(O) 四氫氟喃基、-NHC(O)苯基、-NHS(0)p(l-4C)烷基、 95806.doc -85- 200526626
-S(0)p(l-4C)烷基、-S(0)pNR6R7、-NHS02R6、-NR6R7、 嗎啉基、1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚基及1，3-二噚茂 烷基之取代基取代]、環丙基、-〇(l-6C)烷基（視情況以1或 2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取代）、-S(0)p(l-4C)烷 基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烷基所述之取代基取 代）、四唑基、2-氧代-1，3,4-吟二唑基、1，2,4-嘮二唑基、 嗎啉根、哌畊基、吡咯啶基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、 -C(=NOR7)(l-4C)烷基、-C(=NOR7)NR6R7、-S(0)p(l-4C)烷 基 CONHR7、-C(0)NHS(0)p(l-4C)烷基及-NR6R7 ; 其中R1 a上之取代基之任一前述基準中之任何苯基、四氫 呋喃基、嗎啉基、1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異4丨哚基、 1，3 -二”号茂烧基、四。坐基、2-氧代-1，3，4-氧雜二嗤基、 1，2,4-噚二唑基、嗎啉根、哌畊基、吡咯啶基均可視情況 以1或2個獨立選自（1-4C)烷基及羧基之取代基取代；
為喹啉基、嘌呤基、苯并嘧唑基、吲哚基、4_氧代 口奎ρ林基、2,7-萘啶基或ρ奎唑琳基，且其中該Rib可視情況以 1、2或3個獨立選自上述Ria所列取代基之取代基取代； R c為以丨、2或3個獨立選自以上Rla所列取代基之取代 基取代之苯環； 係選自 _CH2Ria&_c(〇)Rla ; R係選自甲基、乙基、異丙基、氣及氰基； R係選自氫、甲基、乙基、氯、溴、氰基及-COMe ; 係選自氫、氯、曱基、乙基及氰基； R為氫或甲基； 95806.doc -86 - 200526626 R在各出現處係獨立選自氫、（1_4C)烷基、（34C)烯 基、環丙基、-(1_4C)烷基C(0)0(1_4C)烷基、羥基、胺 基、-(N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烷氧基及-(1-4C)烷基嗎啉 基； 7 » R在各出現處係獨立選自氫及烷基； 或R及R7與其所附接之氮一起形成視情況以1或2個獨立 k自（1-4C)烧基之取代基取代之旅呼基或嗎琳基； φ P為（在各出現處獨立）〇、1或2。 本發明較佳之化合物為實例之化合物，此等實例之每一 實例均提供本發明另一無關之目的。本發明另外之目的亦 包括任二或多個實例之化合物。 特殊之實例為實例 U，2〇，1〇9, 114，140, 141，151，176, ⑻，208, 225, 227, 228, 278, 285, 292, 342, 343及 344，或 其醫藥可接受性鹽。 實施方法 • 本發明另外之目的係提供製備式（υ化合物或其醫藥可 接受性鹽之方法。 若非市售，則如上述所述般之程序所需起始物質可藉由 選自標準有機化學技術、與合成已知結構上類似之化:物 類似之技術、或與上述製成類似之技術或實例中所述之程 序之程序製備。 需了解上述合成方法之許多起始物質為外購及/或在科 學文獻中廣泛的提出，或針對反應條件及試劑之一般指 引，可使用科學文獻中提出之方法適用者，由市售之= 95806.doc -87- 200526626 化合物製備。讀者可進一步參考j〇hn Wiley & Sons 1 992出 版之Jerry March著先進有機化學（Advanced Organic Chemistry)，第 4版。 亦應了解本文中提及之某些反應可能需要/期望保護化 合物中之任一敏感之基團。需要或期望保護之例以及該保 護用適用之方法為熟習本技藝者已知。可依據標準實務使 用t貝用之保護基（說明見T.W. Greene，有機合成之保護基 φ (Pr〇tective Groups in Organic Synthesis), John Wiley and Sons，1991) 〇 經基之適用保護基實例為例如醯基，例如烷醯基如乙醯 基’芳醯基例如苯甲醯基，矽烷基如三甲基矽烷基或芳基 甲基例如爷醢基。上述保護基之去保護條件需隨著選用之 保濩基而變。因此，例如烷醢基或芳醯基可藉由例如以適 用之鹼水解移除，例如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰或鈉。 或者，矽烷基如三甲基矽烷基可藉由例如氟化物或藉由酸 φ 水洛液移除；或芳基甲基如苄基可藉由例如在觸媒如鈀/ 碳存在下氫化移除。 胺基例如下文中式（2a)之RX之適用保護基為例如醯基， 例如烷醯基如乙醯基，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧 基技基或第三丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基例如苄基氧基 板基，或芳醯基例如苯甲醯基。上述保護基所需之去保護 條件Ik著選用之保護基而變。因此，例如醯基如烷醯基或 烷氧基羰基或芳醯基可藉由例如以適用之鹼例如鹼金屬氫 氧化物如氫氧化鋰或鈉水解移除。或者，醯基如第三丁氧 95806.doc -88- 200526626 基羰基可藉由例如以適用之酸處理移除，例如鹽酸、硫酸 或破酸或三氟乙酸，且芳基甲氧基羰基如苄基氧基羰基可 藉由例如在觸媒如鈀/碳上氫化，或以路易斯酸例如叁（三 氟乙酸鹽）硼處理移除。一級胺適用之其他保護基為例如 二苯甲醯基，其可藉由以烧基胺例如二甲基胺基丙基胺或 2-羥基乙胺或以聯胺處理處理移除。 保濩基可在合成中之任何方便階段，使用化學技藝中習 φ 知之慣用技術移除，或可在最後之反應步驟或操作過程中 移除。 上述參考文獻以及伴隨之實例以及本文之實例中所含及 參考之資訊可使用且適宜製備所需之起始物質及產物。 因此，本發明亦提供者為式〇)之化合物及其醫藥可接 文性鹽可藉由如下之方法製備（其中之變數均如以上定 義，除非另有說明）： 本發明另一目的係提供一種製備式（1)化合物或其醫藥 φ 可接受性鹽之方法，該方法（其中R2、R3、R4均如式（1)之 定義，除非另有說明）包括： a)使式（2)之酸
(其中Y為Η或適用之保護基）或其活化衍生物，與式㈠）之 95806.doc -89- 200526626 胺反應；或
(3) h2n b)使式（2)之酸或其活化之竹生物與式（4)之酸（在旅σ定之氮 上適當的保護）反應，移除保護基，接著與式（5)之化合物 反應：
(4)
X-R1 (5) 其中X為可置換之基；或 c)使式（2)之酸或其活化衍生物與式（6)之醇反應·，或
(6) ΗΟ
式（7)之醇（在哌啶之氮上 接著與式（8)之化合物反 d)使式（2)之酸或其活化衍生物與 適當的保護）反應，移除保護基，
95806.doc -90- 200526626
HO
X—R】 (8) ⑺ 其中X為可置換基；且隨後若需要： i) 將式（1)化合物轉化成式（1)之另一化合物； ii) 移除任何保護基；
Hi)形成醫藥可接受性鹽。 X為可置換基，X之適用基準為例如氯、溴或碘基。 上述反應之特殊反應條件如下。 式（2)之酸及式（3)或式（4)之胺均可在適用之偶合試劑存 在下偶合在一起。可使用技藝中已知之標準肽偶合試劑作 為適用之偶合試劑，或例如在驗例如三乙胺、二異兩基乙 胺、峨σ定或2,6-二烧基说σ定如2,6-二甲基ρ比唆或2,6-二第= 丁基吡啶存在下使用HATU、羰基二咪唑、1-乙基_3_(3_二 曱基胺基丙基）羰二醯亞胺鹽酸鹽（EDCI)及二環己基_碳二 醯亞胺（DCCI)，視情況在觸媒如1-羥基-7-氮雜苯并三唾、 HO AT、二甲基胺基被η定或4- ρ比洛咬基ρ比淀存在下進行。 適用之溶劑包含二曱基乙醯胺、二氯甲烷、Ν-甲基吡洛咬 酮、四氫呋喃及二曱基甲醯胺。偶合反應一般可在〇〇c至 40°C之溫度下進行。 式（2)之酸之適用活化衍生物包含活化酯例如五氟苯 酯、酸鹵化物例如酸氯化物及酸氟化物。此等類型化合物 與月女之反應為技藝中習知，例如可在如上述之驗存在下及 如上述適用之溶劑中反應。該反應一般可在〇。〇至4(rc之 95806.doc -91 - 200526626 溫度下進行。 式（2)之化合物可藉由市售由官能基化製傷經取 咯化合物，或為已知之化合物，$藉由技藝中已知之之呲 製備’例# Y=H可ϋ由反應圖！中所示之方法製肖。之方去
反應圓1 例如，式⑽之化合物（r3為以且以印可藉由以溪化劑 如N-演丁二醯亞胺及技藝中已知之其他漠化劑，在惰性有 機氣化溶劑如二氯甲烷或U-二氯乙烷中，使式(9)之化合 物/臭化，接著以鹼水溶液如氫氧化鈉水溶液處理製備。 例如，式⑴）之化合物（RW均為氣）可藉由以氣化劑 Μ醯氣及技藝中已知之其他氣化試劑，在惰性有機氯化 =劑如四氣化碳、二氣曱烷或丨，2-二氣乙烷中使式（9)之化 ^物氯化，接著以鹼水溶液如氫氧化鋰/甲醇水溶液處理 製備。或者可使用二乙醚替代氣化溶劑。單一氣化之化合 物可依類似之方式形成。 通#，當式（11)之化合物接著自反應混合物沉澱時可使 用四氯化碳（ecu)作為溶劑。在四氣化碳中使用磺醯氣， 95806.doc -92- 200526626 將式（9)化合物轉化成化合物（11)之方法為新穎’且構成本 發明另依無關之目的。 化合物（9)亦可依循Curran，Τ· P·; Keaney，Μ· T·，有機化 學期刊（/价发C7^ni) 1996，61 (25)，9068中所述之程序’ 以一液型程序製備。 含其他官能基之式（2)化合物可藉由與上述反應圖1中說 明類似之方法製備’或藉由技藝中已知之方法（例如見雜 環化學（Heterocyclic Chemistry)，4th Ed.，J.A· Joule 及 K· Mills， Blackwell Science;雜環化學（Heterocyclic Chemistry)，T.L. Gilchrist, Adison Wesley Longman，1997) 製備，或藉由隨後之實例中說明之方法製備。 式（3)之化合物係藉由技藝中已知之方法製備，或可藉 由使式（4)之化合物（如下式（4-P)所示之胺氮上適當的保護） 與式（5 )之化合物偶合製備。
P、 〇 (4-P) 熟習者因此可了解為形成式（1)化合物： 或者使式（4)及（5)化合物之適當保護形式一起反應，形成 式（3)之化合物，接著（若需要在去保護後）與式（2)之化合物 偶合； 或者使式（4)化合物之適當保護形式與式（2)之化合物偶 合’接著（若需要在去保護後）與式（5)之化合物反應。 95806.doc -93- 200526626 式⑷化合物為* 中已知之方法製備。 或可藉由技藝 式（5)化合物為市售， X為技藝中p立 中已知之方法製傷。 或可藉由技藝 r 二二
反應囷2
A及B係選自碳及氮，因 或哺ϋ定衍生物。 此式（5a)之化合物可為苯基、吡啶
Ra為式（1)定義中之環取代基。 式（3)之化合物（其中R1為另一雜夢 、 力雜％，例如三畊、卩塞唑及 口塞二唑）可藉由類似之方法製備。 以上所示偶合反應之適用保護基為例如胺基甲酸醋飽和 基如Boc(第三丁氧基羰基）或技藝中已知或之前提及之其 他適用保護基。 95806.doc -94· 200526626 式（3)之化合物（其中R1為苯基或雜環如呋喃、嘧吩或吡 啶）可藉由使式（4)化合物之經保護形式（亦卽式（4-P)之化合 物）與適用之式（5)化合物偶合製備，例如當X為鹵基如Br 時，可使用技藝中已知之把催化之胺化反應（例如見
Hartwig, J.F.; Angew. Chem. Int. Ed, 1998y 37, 2046-2067,
Topics in Chemistry, 219, 2002, Alex R. Muci; Stephen L.
Buchwald; Artis Klapars等人2001，123， 7727-7729)。該方法說明於以下反應圖中。 • · BOCNH-/ ^m + Br - Ar -► BOCNHH^ N»Ar
N一/ Pd(OAc)25 BINAP (4-P) (5) Cs2C03 (3)
甲苯 100°C
Ar=苯基、p比咬、吱味、p塞吩 或者，可使用式（4)化合物之前驅物，例如，疊氮化物 或縮酸衍生物如以下所示者。
式（3)之化合物（其中R1為另一種雜環，例如嘧唑）亦可藉 由式（4)化合物之適當（N-保護）衍生物之環化反應製備。R1 為嘧唑之該方法說明於以下反應圖中，其中式（12)化合物 之硫蔦衍生物係與鹵二羰基（13)(其中R為之前定義之R1上 之選用取代基）反應，獲得式（14)之經N-保護之化合物。較 好該反應可在醇溶劑如甲醇或以醇中進行，且較好在高溫 95806.doc -95- 200526626 下進行。N-保護之基（以下說明用反應圖中為B〇c基）可在 於技藝中適用之條件下移除。
上述式（2)化合物與式（6)化合物之反應（方法c)或式（巧化 合物之反應（方法d)可例如使用偶合劑如三苯基膦及二乙基 偶氮二甲酸酯（DEAD)或技藝中習知之其他試劑進行，以 馨 促進自旨鍵之形成。 式（6)之化合物可如上述般藉由使式之化合物與式（8) 之化合物反應形成 當式（8)之化合物為X_Rid、x_Rie或X-Rif(其中Rld至尺彳 均如之前定義，且含有CH2基）時，與式（4)或（7)化合物（需 要時可經保護）之偶合較好使用還原性胺化反應，使用試 劑如針對RM之反應圖3中所示之三乙酿氧基删氫化鈉進 行。 鲁
P是保護基
反應囷3
R 依據反應圖4，式⑴之化合物可與親核基（例如犯及 -OH及R-NH2)合併，式⑴之其他化合物： 95806.doc -96- 200526626
反應圖4
Ra為式（1)定義中之取代基。
或者，當反應圖4中之B為碳時，對等之反應可在親核基 為ROH時在鹼金屬如鈉或鉀存在下於回流條件下進行。 本赉明另一目的係提供製備式（1)化合物或其醫藥可接 受性鹽之方法，該方法（其中之變數為式〇)中之定義，除 非另有說明）包括： a)針對其中W為NR5之式（1)化合物；使式（2a)之酸：
(2a) (其中為氫或適用之保護基）或其活化衍生物與下式⑼ 之胺反應：或
(3a) b)使式（4a)之化合物 958〇6.d〇( 97- 200526626
與式（5a)之化合物反應： X-R1 (5a)
其中X為可置換之基： C)針對其中界為〇之式（1)化合物；使式（2a)之化合物或其 活化衍生物與下式（6a)之醇反應：或
且隨後若需要：
i) 將式（1)4匕合物轉化成式（1)之另一化合物； ii) 移除任何保護基； iii) 形成醫藥可接受性鹽。 X ;、、、可置換基，X之適用基準為例如氯、溴或碘基。 合成中間物之製程條件及所屬反應圖提供於如上。 需了解本發明化合物中如上述反應圖中之Ra般說明 種環取代基，例如環之取代基之部分可藉由標準 取代反應導人，或可在上述提及製程之前或隨後 慣用之官能基改質產生’且此等均包含於本發明之製 95806.doc -98 - 200526626 的中。導入該環取代基所用之試劑為市售，或可藉由技藝 中已知之方法製備。或者，其中R1已經被取代之起始物質 可外購。 將取代基導入R1之環中可將式（1)之一化合物轉化程式 (1)之另一化合物。該反應及改質包含例如藉由芳系取代反 應導入取代基，使取代基還原，使取代基烷化，使取代基 氧化，使取代基酯化、使取代基醯胺化，形成雜芳基環。 參 該程序之試劑及反應條件均為化學技藝中習知。芳系取代 反應之特殊實例包含導入烷氧化物，重氮化反應接著導入 硫醇基、醇基、！i素基。改質之實例包含··烧基硫基氧化 成頑基亞硫基或烷基確醯基。 移除任何保護基且形成醫藥可接受性鹽均屬使用標準技 術之普通有機化學之技巧。此等步驟之其他資料已經附加 於上。 當需要本發明化合物之光學活化形<時，丨可藉由使用 # &學活化起始物質（藉由例如非對稱性的進行適用之反應 步驟）進行上述程序之一製備，或藉由使用標準程序使化 合物或中間物之消旋形式分解製備，或藉由使非立體显構 物（若產生時）層析分離製備。亦可使用酵素化技術製備光 學活化化合物及/或中間物。 同樣的’當需要本發明化合物之純幾何異構物時，可使 用純的幾何異構物作為起始物質進行上述程序之一製備， 或藉由使用標準程序使幾何異構物或中間物之混合物分解 95806.doc -99- 200526626 依據本發明其他特點将 — 體之大、土 他賴糸楗供错由治療處置人類或動物身 /所用之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽。 ^月者發現本發明化合物可抑制細菌膽入促旋酶，且 口此其抗菌作用受到矚目。 本毛明其他特點係提供使需要該治療之溫血動物如人類 至生抗菌作用之方法’該方法包括對該動物投予治療有效 里之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽。
據本t明其他特點係提供一種抑制需要該治療之溫血 動物如人類細菌DNA促旋酶之方法，該方法包括對該動物 投予治療有效量之之前定義之式⑴化合物或其醫藥 性鹽。 本發明另一特點係提供治療需要該治療之溫血動物如人 類細菌感^之方法，該方法包括對該動物投予治療有效量 之之别定義之式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明另一特點為用作醫藥用之式化合物或其醫藥 可接受性鹽。較好該醫藥為抗菌劑。 通㊉此為可用作醫藥以在溫血動物如人類中產生抗菌作 用之式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽。 通韦此為可用作醫藥以抑制溫血動物如人類中細菌Dna 促旋酶之式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽。 尤其此為可用作醫藥以治療溫血動物如人類細菌感染之 式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽。 依據本發明另一目的係提供式（1)化合物或其醫藥可接 受性鹽在製造在溫血動物如人類中產生抗菌作用所用醫藥 95806.doc -100- 200526626 之應用 依據本毛月另一目的係提供式（丨）化合物或其醫藥可接 又性鹽在製造抑制溫血動物如人類之細菌dna促旋酶所用 醫藥之應用。 + 口此，依據本發明另一目的係提供式（丨）化合物或其醫 藥可接又ϋ鹽在製造治療溫血動物如人類細菌感染所用醫 藥之應用。 - ★依據本發明另―目的係提供在溫血動物如人類中產生抗 菌作用之式(1)化合物或其醫藥可接受性鹽。 ★依據本發明另_目的係提供在抑制溫血動物如人類之細 菌DNA促方疋酶所用之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽。 因此，依據本發明另_目的係提供在料溫血動物如人 類:田菌感木所用之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽。 孫：使用式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽(此後於該段中
係關於醫藥組合物，，本發明化人& Μ、A 1 w Μ A 物）治療性（包含預防）處置 為醫華、動物’尤其H㈣染，其通f係依據作 為醬条、、且3物之標準醫藥實務調配。 荜另一目的係提供—種包括式⑴化合物或其醫 生鹽及醫藥可接受性稀釋劑或載劑之醫藥組合 本發明另—目的係提供 DNA促旋酶 動物如人類細菌 定義之式η 受性佐藥或載劑併用之之前 式⑴化合物或其醫藥可接 本發明* u y ± 又旺孤之遥樂組合物。 目的係提供用於治療溫血動物如人類細菌感 95806.doc 200526626 染之包括與醫藥可接香,降 又丨生佐樂或載劑併用之之前定義之式 (1)化合物或其醫藥可技森 杀了接文性鹽之醫藥組合物。 本發明之組合物可為適 μ _ ^ ^ 、服之形式（例如錠劑、喉 片、硬負或軟質膠囊、皮 或油性懸浮液、乳液、可分散 粉末或細顆粒、糠％4、 7〆甘卓背J )、局部使用之形式（例如乳 霜、軟膏、凝膠、或太M +、i & — 次水丨生或油性溶液或懸浮液）；吸入投 藥用形式（例如細微粉末或液態氣溶膠）、吹氣投藥形式（例 如細微粉末）或非經腸胃投藥用形式（經靜脈、頰内、肌肉 内或肌肉内投藥用之消毒尤 月t水性或油性溶液，或直腸投藥用 栓劑）。 本發明組合物可藉由慣用戽 和田丨貝用枉斤，使用技藝中習知之慣用 醫藥賦型劑製備。因此，口 、 服使用之組合物可含有例如一 或多種調色劑、增甜劑、調味劑及/或保存劑。 錠劑調配物適用之醫藥可接受性赋型劑包含例如惰性稀 釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，細粒及崩解劑如 玉米澱粉或藻膠酸；結合劑如澱粉；潤滑劑如硬脂酸鎂、 硬脂酸或滑石；保存劑如對_羥基苯甲酸乙酯或丙酯，及 抗氧化劑如抗壞血酸。錠劑調配物可未經包衣或經包衣， 或者改善其崩解，接著使活性成分於腸胃道中吸收，或者 改善其安定性及/或外觀，二情況均使用技藝中習知之慣 用包衣劑及程序。 口服使用之組合物可為其中之活性成分係與惰性固態稀 釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合之硬質膠囊，或為 ”中之活性成分與水或油如花生油、液態鏈烷或撖欖油混 95806.doc -102- 200526626 合之軟質膠囊。 水性懸浮液通常含有盘下列忐八 ± / 己另卜夕丨j成分一起之細微粉末狀活性 成分··-或多種懸浮劑，如缓基甲基纖維素納、甲基纖維 素、經基丙基甲基纖維素、藻膠酸納、聚乙稀基4㈣ 酮、特拉康斯滕及阿拉伯膠，分散或潤濕劑如㈣_ 氧烷與脂防酸之縮合產物（例如聚氧伸乙基硬之酸醋），或 %氧乙烷與長鏈脂肪系醇例如十七伸乙基氧基十四烷醇之 細合產物，或環氧乙烧與由脂肪酸及己糖醇如聚氧伸乙基 山梨糖醇單油酸酯衍生之部分酯類之縮合產物，或環氧乙 烷與由脂肪酸及己糖醇酸酐如聚伸乙基山梨糖醇單油酸酯 何生之部分酯類之縮合產物。水性懸浮液亦可含一或多種 保存诏（如對-羥基苯甲酸乙酯或丙酯），抗氧化劑（如抗壞 血酸）、調色劑、調味劑及/或增甜劑（如蔗糖、糖精或天冬 醯苯丙胺酸酯）。 油狀懸浮液可藉由使活性成分懸浮在植物油（如花生 油撖欖油、芝麻油或椰油）或礦物油（如液態鏈烧）中調 配。油狀懸浮液亦可含增稠劑如蜜蠟、硬質鏈烷或鯨醇。 亦可添加如上述之增甜劑及調味劑以提供美味之口服製 劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑如抗壞血酸保存。 適用於藉由添加水製備水性懸浮液用之可分散粉末及細 顆粒一般含有與分散或潤濕劑、活性劑與一或多種保存劑 起之活性成分。適用之分散或潤濕劑及懸浮劑已經列舉 於上。亦可含有額外之佐藥如增甜劑、調味劑及調色劑。 本發明之醫藥組合物亦可為水包油乳液形式。油相可為 95806.doc 200526626 植物油如撖欖油或花生油，或礦物油如液態鏈烷獲此等人 -種之混合物。$用之乳化劑可為例如天然膠如阿拉伯膠 或特拉康斯膝，天然填脂如大豆、印填脂，由脂肪酸與己 糖醇酸酐（例如山梨糖醇酐單油酸酯）衍生之部分酯類之酯 及《亥邛刀s曰與環氧乙烷如聚氧伸乙基山梨糖醇酐單油酸酯 之綃合產物。乳液亦可含增甜劑、調味劑及保存劑。 糖漿及甘草劑可與增甜劑調配，如甘油、丙二醇、山梨 _ *醇、天冬醯苯丙胺酸S旨或蔗糖，且亦可含有鎮靜劑、保 存劑、調味劑及/或調色劑。 醫藥組合物亦可為消毒注射水性或油性懸浮液，其可依 據已知程序使用—或多種之前提及之適用分散或潤濕劑及 懸浮劑調配。消毒注射製劑亦可為在無毒非經腸胃可接受 之稀釋劑或溶劑中之消毒注射溶液或懸浮液，例如溶於 1，3-丁二醇中之溶液。 藉由吸入投藥之組合物可為或為含細微固體之氣溶膠或 • 為液態液滴之經安排可分布活性成分之慣用加壓氣溶膠之 形式。慣用之氣溶膠推進劑如可揮發氟化烴或烴均可使 用，且氣溶膠裝置為安排可分布計量量活性成分之裝置。 調配用進一步資料讀者可參考Pergamon Press 199〇之補 充醫藥化學第 5 冊第 25.2(C〇rwin Hansch; Chaiman 〇f Editorial Board) 〇 與一或多種賦型劑併用製造單一劑型之活形成份量需要 依治療之素主及特殊之投藥路徑而變。例如，人類口服投 藥用調配物一般含有例如〇_5毫克至2克之與適當及合宜量 95806.doc -104- 200526626 之成3L J (其可在全部組合物之約5至約％%間改變）化合之 活性劑。單位劑型-般含有約1毫克至約500毫克之活性成 分。針對投藥路徑及劑量攝取⑽咖〇f麗 _ Dosage Regimes)之進—步資料，讀者可參考卩叫刪 P卿之補充醫藥化學第5冊第25 3(c〇rwin h職^
Chairman of Editorial Board)。
除本發明化合物外，本發明之醫藥組合物亦含有一或多 種選自臨床使用之抗菌劑（例如，大環内醋族、苯复嗣、 β-内酿胺或胺基糖甘）及/或抗感染劑（例如抗真菌用三嗤或 兩性徽素）之已知藥物或與其共投藥（同日夺、依序或分開）。 =可包含衫青黴素二納，例如密蘿頻（me▼叫或 =憑(=penem)以使其療效更為廣泛。本發明化合物亦 ::二二可增加滲透性之蛋白質_)產物或流_ 生=與之共投藥，以改善其對—細菌及抗微 生物劑細菌之活性。
如上述，所述特殊疾病之治療或預防性處置所需劑量量 Γ車著Γ之宿主、投藥之路#及欲治療疾病之嚴重性而 文。較好所用之每曰劑量範圍為i，毫克/公斤。秋 曰劑量需隨著治療之宿主、投藥之路徑及：Μ 重性而變。因此，最佳之劑4 。病之嚴 業醫師決定。 …由…療任-特定病患之開 式（1)化合物或其醫藥可接受性越 外，亦可用作評估對實驗用動物如;H治療用醫藥 鼠及鼠類抑制DNA促旋酶作用之活體外及活體内= 95806.doc -105- 200526626 之發展與標準化之醫藥工具，作為新穎治療劑之研究部 分。 除上述其他醫藥組合物、製程、方法、應用及醫藥製造 特點外，本說明書亦敘述本發明化合物之其他或較佳之具 體例。 酵素效力試驗方法
針對GyrB ATPase活性之抑制，使用鉬酸銨/孔雀綠為主 之石粦酸鹽债測分析（Lanzetta，Ρ· A·，L. J. Alvarez，P. S. Reinach 及 O. A. Candia，1979，100: 95-97)試驗化合物。分 析係在含有以下之100微升反應中之多凍版中進行：在二 甲亞颯中之50 mM TRIS緩衝液，pH 7·5，75 mM乙酸銨， 5 · 5 mM氣化鎮，0 · 5 mM乙二胺四乙酸，5 %甘油，1 mM 1，4-二硫代-DL-蘇糖醇、200 nM胎牛血清蛋白，16 gg/ml 魚圭魚精液DNA，4 nM 五.cw·/ GyrA，4 nM Co// GyrB，250 μΜ ATP及化合物。反應係以150微升含有1.2 mM孔雀綠鹽 酸鹽，8.5 mM鉬酸銨四水合物及1 Μ鹽酸之鉬酸銨/孔雀綠 4貞測試劑中終止反應。該版係在625 nm之吸收版讀取機上 讀取，且使用含二甲亞颯（2%)之反應作為0%抑制及含新 生黴素（2 μΜ)反應作為100%抑制對照計算百分比抑制值。 化合物效力係以自在10種不同化合物濃度存在下進行之反 應測定之IC5G測量為準。 實例之化合物一般之IC5G<20微克/毫升。。 細菌敏感性試驗方法 化合物係在液態介質中，藉由敏感性試驗試驗抗微生物 95806.doc -106- 200526626 活性。將化合物溶於二甲亞颯中，且於敏感性分析中1〇次 重複稀釋n分析巾所用之有機體係在適用之壤勝介質 中成長隔夜，接著懸浮於適合有機體成長之液態介質中。 懸洋液為0·5 McFarland，且進一步以相同液體介質進行i 比If倍之稀釋，以製備1〇〇微升之最終有機體懸浮液。版 在項取之則，在37 C之適當條件下培養24小時。最小抑制 濃度測定為可降低成長8〇%或更多之最低藥物濃度。
實例130對抗鏈鎖狀球菌肺炎之MIC為2微克/毫升。 本發明以以下非限制用實例說明，其中除非另有說明， 否則均如下： ⑴蒸發係以旋轉蒸發在真空中進行，且操作程序係以過 濾移除殘留固體後進行； (η)操作係在周圍溫度下進行，一般為18_26它，且不排 除空氣’除非另有說明，或者熟習本技藝者在惰性氣體中 操作； φ (⑴）笞柱層析（以快速程序）係用於純化化合物。且在 MerckKieselge!矽膠（Art· 9385)上執行，除非另有說明； (iv) 產率僅為說明用，未必為最大之可達成點，· (v) 本發明最終產物之結構一般係以NMR及光技術確認 [質子核磁共振光譜一般係以DMSO-d6測定，除非另有說 明，其係使用Bruker DRX-300光譜儀，在場強度為3〇〇 MHz下操作。化學轉換係以四甲基矽烷作為内標0等）以 ppm下磁場紀錄，且峰之多重峰顯示為：s，單峰，^，雙 峰；AB或dd ,雙峰之雙峰；dt，三峰之雙峰；加]，多峰 95806.doc -107- 200526626 之雙峰；t，三峰；m，多峰；br，寬峰；快速原子衝擊 (FAB)質量光譜數據一般係使用Platform光譜儀（由 Micromass提供）以電子喷霧取得，且若適用則收集正離子 數據及負離子數據]，或使用裝置Sedex 75ELSD之Agilent 1100系列1^/]\480，依人？(：1模式操作，且若適當則收集正 離子數據及負離子數據；光學旋轉係在589 nm及20°C下針 對甲醇中 7.6 mM，使用 Perkin Elmer Polarimeter 341; REVERSE PHASE HPLC (使用 YMC Pack ODS-AQ(100x20 mmID，S-5微米粒徑，12 nm孔徑進行）測定； (vi) 各中間物係針對後續階段純化成所需之標準，且足夠 詳細的特性化，以確定結構正確，純度係以HPLC、TLC 或NMR分析，且特性係以紅外線光譜（IR)、質譜或NMR光 譜適當的測定； (vii) 其中係使用以下之簡寫： DMF為N，N_二甲基甲醯胺；DMA為N，N-二曱基乙醯 胺；TLC為薄層層析；HPLC為高壓液體層析；MPLC為中 壓液體層析；DMSO為二甲亞楓；CDCI3為含重氫之氣 仿；MS為質譜；ESP(或ES)為電子喷佈；EI為電子衝擊； CI為化學離子化；APCI為大氣壓化學離子化；EtOAc為乙 酸乙酯；MeOH為甲醇；DEAD為二氧基偶氮二甲酸酯； DIEA為二異丙基乙胺；mCPBA為間-氣過氧基苯曱酸； TFA為三氟乙酸；HATU為N-[(二甲基胺基：ΜΗ，2,3-三偶氮 并[4,5-1)-]1?比咬-1-基亞甲基]*^-甲基曱烧錄六氟鱗酸鹽]^-氧化物；ΗΟΑΤ為1-羥基-7-氮雜苯并三唑；EDC為1-(3-二 95806.doc -108- 200526626 甲基月女基丙基)_3_乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽；丁EA為三乙 胺，nmp為各; pd(dba)為雙（二亞爷基乙酉同） 鈀，Dppf為丨，1’-雙（二苯基膦）二茂鐵；THF為四氫呋嘀； EtOH為乙醇，LCMS為液體層析/質譜；為二氣雜 雙裱[5.4.〇]十一-7_烯；DCM為二氯甲烷； (viii)溫度為 〇°c ;
Gx) Smith Microwave Synthesizer係指使用微波能在短時間 内加熱有機反應之裝置，其係依據廠商之指示使用，且自
Personal Chemistry Uppsala AB獲得；及 (X) Kugelrohr蒸餾係指一片蒸餾液體且使用空氣浴烘箱溫 度加熱敏感化合物之裝置；其係依據廠商指示使用，且自
Buchi, Switzerland或 Aldrich，Milwaukee，USA獲得。 中間物1 : 3,4-二氣-5·甲基-N_哌啶-4-基-1]9_吡咯-2_甲釀胺 鹽酸鹽 4-{[(3,4-二氣-5_甲基_111_吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶_1_甲 酸第三丁酉旨（中間物2，1·978克，5.257莫耳）以含4 M HC1 之二’烧（20毫升）處理，且使反應在室溫攪拌丨处。減壓 濃縮反應混合物，獲得粉紅色固態所需物質（1 61克，產率 98%) ° MS (ES·): 274·〇8, 276.08，CnH15C12N30 4 NMR δ: 1·71 (m，2H); 1.95 (m，2H); 2.18 (s，3H); 2.99 (m，2H); 3.27 (m，2H); 3.99 (m，1H); 7.64 (d，1H); 8.67 (brs，I H); 12.16 (s，1H)。 中間物2 ·· 4_{丨(3,4-二氣甲基-1H_吡咯_2_基）擬基】胺基} 95806.doc -109- 200526626 旅啶-1-甲酸第三丁輯
於DMF(20毫升）中合併3,4_二氣_5_甲基]&比洛_2_甲酸（中 間物3，3.0克，〇.〇16莫耳）、4_胺基哌啶-；1_甲酸第三丁酯 (3.1克’ 0·016莫耳）及Et3N(2.2毫升，0.032莫耳），且於N2 中攪拌5分鐘。一次添加ΗΑτυ(6·47克，〇 〇17莫耳），且使 反應在室溫下攪拌5 h。反應混合物以EtOAc及Η20稀釋。 有機相以1 N HC1洗滌，且已Et0Ac洗滌合併之水溶液部 分。合併之有機物部分依序以飽和NaHC〇3及飽和化匸丨洗 滌，以MgSCU脫水，經過濾且減壓濃縮，獲得棕色固體。 藉由以EtOAc/己烷分散分離出大部分之粗物質，獲得灰白 色固體。剩餘之物質在以3:1，2:1及1:1 Et〇Ac/己烷溶離 之矽膠上層析，獲得淡棕色固體，將其分散於EtOAc中， 經收集且與其他分散之物質合併，獲得全部丨·978克之所 需產物。 MS (ES-): 374.33, 376.34，C16H23Cl2N3〇3 !H NMR 6: 1.16 (s5 9H); 1.20 (m3 2H); 1.53 (m5 2H); 1.93 (s，3H); 2.65 (m，2H); 3.65 (m，3H); 6.97 (d，1H); 11.72 (s, 1H) ， 中間物3 : 3,4-二氣-5-甲基-iH-吡咯-2-甲酸 將3,4_二氯甲基4H-吡咯-2-曱酸乙酯（中間物4，7·765 克，0.03496莫耳）溶於MeOH(80毫升）中’且將dcm(i〇* 升）緩慢添加於2 N LiOH之70°C溶液（1〇5毫升，〇·21莫耳） 中。2 h後，使反應混合物冷卻至室溫，再於冰浴中冷 卻，接著以2 N HC1酸化。混合物在〇。〇下授拌1匕， 磨 且過 95806.doc -110- 200526626 紫色固體’以水洗滌且凍乾隔夜，獲得4314克（〇〇222莫 耳，產率64%)所需產物。 MS (ES ): 192.13, 194.13，C6H5C12N02 JH NMR5: 2.17 (s5 3H) 中間物4 : 3,4-二氣-5-f基-1H-吡咯_2-甲酸乙酯 在氮氣中使含5-甲基- lH-p比洛-2-甲酸乙酯（中間物20)(7.00 克’ 〇·0457莫耳）之四氯甲烷（30毫升）溶液冷卻至〇°C。以 針刺穿裝置中所用之橡膠薄膜，且於25分鐘内滴加 S〇2Cl2(7.8毫升，0.096莫耳）。反應混合物於1 h内形成漿 料。以抽氣過濾收集固體，以冷四氣甲烷洗滌，且真空乾 燥隔夜，獲得桃色固態標題產物（7·84克，〇〇353莫耳，產 率 77%)。 MS (ES-): 222.00, 224.00，c8H9C12N02 !H NMR δ: 1.34-1.40 (t3 3H); 2.28 (s5 3H); 4.32-4.38 (m? 2H) 中間物5 : 4-曱氧基_3_氧代丁酸乙酯 依與中間物123類似之方式，自2,2-二甲基q，3·二哼烷-4,6-一酮及甲氧基乙醯氣起始製備標題化合物。 MS (APCI) MH+: 161，162，C7H1204 lH NMR(CDC13) δ: 1.12-1.26 (t, 3H); 3.26 (s, 3H); 3.51 (s, 2H); 4.03-4.16 (brs, 4H) 中間物6 : 2-氯-4-〒氧基-3-氧代丁酸乙酯 依與中間物124類似之方式，自仁曱氧基_3·氧代丁酸乙酯 (中間物5)及硫醢氯起始製備標題化合物。 95806.doc -111 - 200526626 MS (APCI) MH+: 193^95^ C7HnC104 NMR CDC13 δ: 1.10-1.12 (t) 3H); 3.22 (s5 3H); 3.22 (Sj 3H); 4.22-4.25 (s，2H); 4.08-4.19 (q，2H); 4.48 (s，1H) 中間物7 ·· N-(2,6-二氣嘧啶_4_基）乙醯胺 使4-胺基-2,6-二氣嘧啶（500毫克，3〇5毫莫耳）於乙酸酐 (1〇宅升）中回流3 h。冷卻至室溫後，使反應混合物於冰浴 中冷卻，且以10% NaHC〇3水溶液鹼化至pH8。使相分離， 且以EtOAc萃取水相部分二次。合併之有機部份以 脫水且濃縮，獲得灰白色固體（5〇3 7毫克，2 44毫莫耳， 產率80%)。 MS (ES ): 204.08, 206.08 J C6H5C12N30 ]H NMR δ: 2.15 (s5 3H); 8.07 (s5 1H); 11.56 (brs5 1H) 中間物8 : 4_氣-5-甲基_1H-p比略_2-甲酸 將氫氧化鋰（2 Μ，4毫升）升溫至5〇〇c，且於其中添加含私 氯-5-甲基-1H-吡咯-2_甲酸乙酯（中間物9，〇·3〇克，毫 莫耳）之MeOH溶液。反應加熱至8〇它，且攪拌二小時。移 除MeOH且使水溶液冷卻至〇°c，且以3〇%HCl酸化。過漁 沉澱之產物（0.23克，92%)且乾燥。 a MS (ES): 160 (M+l)，C6H6C1N02 !H NMR (CDCI3) δ: 2.25 (s5 3H); 6.85 (s? 1 H)； 8.98 (brs 1H) S’ 中間物9 : 4-氣_5-曱基-1H_吡咯-2-甲酸乙酿 將N-氯丁二醯亞胺（0.67克’ 5_08毫莫耳）添加於含甲美 111-外1：洛-2 -甲酸乙酯（中間物20)(0.65克，4·23毫莫耳）之= 95806.doc -112- 200526626 即oumh反應且騎4 h，接著細 。〇:下倒入含2NNaOH(20毫升)之燒杯中。使層分離且以氣 仿⑹萃取水層。合併之有機萃取液以硫酸鎂脫水且遭 縮。所得灰白色固體以快速層析（己院/Et0AC，16:_ 化，獲得白色固態標題產物（0·3克，38%)。 MS (ES): 188 (M+l)，C8H1()C1N02
Ή NMR (CDC13) δ: 1.34 (t, 3H)； 2.27 (Sj 3H); 4.30 (q> 2H)· 6.76 (s, 1H); 9.07 (brs, 1H) ’ 中間物10 : 4-溴-5·乙基·1Η_吡咯_2_甲酸 以與中間物8類似之方法，自4_溪_5_乙基·m㈣”酸 乙酯（中間物11)合成該中間物。 MS (ES): 218 (M+l)，C7H8BrN2 H NMR (CDCI3) δ: 1 11 ft 3W、· 1《/1 / ^ V 3’ ·"（t，3H)，2·54 (q，2H); 6.67 (s，1H); 11.94 (brs，1H); 12.38 (s，1H) 中間物11 : 4-溴-5_乙基-iH-吡咯甲酸乙酯 在〇C下，將N-溴丁二醯亞胺（5·86克，〇〇33莫耳）添加於 含5-乙基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（中間物12，5 〇克，〇 〇3莫 耳）之DCM(85毫升）溶液中，且使反應攪拌3〇分鐘，再倒入 含2 N HaOH(50毫升）之冰冷燒杯中。使層分離且以 DCM(x3)萃取水層。合併之有機萃取液以水及食鹽水洗 滌，以硫酸鎂脫水且濃縮。所得深棕色固體以快速層析 (己烷/EtOAc，l〇:l)純化，獲得白色固態標題產物（5〇克， 68%) ° MS (ES): 247 (M+l)，c9H12BrN02 95806.doc -113 - 200526626 ^ NMR (CDC13) δ: 1.04 (t? 3H); 1.14 (t) 3H)； 2.46 (q5 2H); 4.10 (q? 2H); 6.64 (s5 1H); 8.68 (brs? 1H) 中間物12 : 5-乙基-1H-外1;略-2·甲酸乙g旨 將無水EtOH(6毫升）添加於含21 wt%乙氧化鈉之Et〇H溶液 (0.33毫升，1.05毫莫耳）中，接著在氮氣中逐步添加 三氣-1-(5_乙基-1H-峨咯_2_基）乙酮 7>α似厂/9%，03) (2.1克，8·75毫莫耳）。所得黃色溶液在 室溫下揽拌30分鐘。接著濃縮反應獲得淡橘色油狀物。將 鹽酸（3 Μ，2.5毫升）及乙醚（8毫升）添加於油中，且使層分 離。水層以乙醚（χ2)萃取，且以飽和碳酸氫鈉溶液及食鹽 水洗務有機萃取液’以硫酸鎂脫水且濃縮，獲得白色固離、 所需產物（1.27克，86%)。 MS (ES): 168 (M+l) ^ C9H13N02 lU NMR (CDCI3) δ: 1.18 (t? 3H); 1.27 (t5 3H); 2.59 (q? 2H); 4.23 (q，2H); 5.89 (s，1H); 6.64 (s，1H); 8.68 (brs，1H) 中間物13 ·· 4-氣基-5 -甲基-1H-外b嘻-2_甲酸 將氫氧化鋰（2 N，2毫升）升溫至4〇°C，且添加含4-氰基_5_ 甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（中間物14，0.16克）之2毫升 MeOH溶液中。反應溫度逐漸上升至9〇°c，且使反應在該 溫度下攪拌2 h。接著移除MeOH，使剩餘之水溶液冷卻至 0°C，且以3 M HCl(pH〜2)酸化。以EtOAc萃取酸性溶液， 合併之有機萃取液以硫酸鎂脫水且濃縮，獲得棕色固體 (0.07克，粗）。 MS (ES): 151 (M+l)，C7H6N202 95806.doc -114- 200526626 H NMR δ: 2.33 (s5 3H); 7.01 (s? 1H); 12.47 (s? 1H) 中間物14 : 4·氪基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將4_甲醯基甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（中間物15，0.2 克’ 1,1毫莫耳）及羥基胺鹽酸鹽（0.08克，1.1毫莫耳）溶於 EtOH(10：fe升）中，且回流15 h。真空濃縮混合物，獲得黃 色固體’將其溶於DMF(5毫升）中，接著在〇 °C下添加 SOC12(0.35毫升）。反應完全後真空移除溶劑，且將殘留物 分配在水及EtOAc中。使層分離且以EtOAc萃取水層二 次。合併之有機萃取液以MgS〇4脫水且濃縮，獲得棕色固 體（0.16克，粗）。 MS (ES): 179 (M+l)，C9H1()N202 中間物15 : 4-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 在〇°C下將三甲氧基曱烷（1.18毫升，10·78毫莫耳）添加於 含5-甲基·1Η_吡咯-2-甲酸乙酯（中間物20)(0.5克，3·26毫莫 耳）之TFA(2.5毫升）溶液中。反應在該溫度下攪拌分鐘， 接著以冷水（20毫升）終止反應。使層分離，且以Et〇Ac^ 取水層。合併之有機萃取液以硫酸鎂脫水且濃縮，以快速 層析（10%至20%EtOAc/己烷，0.25克）純化，獲得黃色固 體。 MS (ES): 182 (M+l) ，C9HnN03 NMR (CDC13) δ: 1.37 (t，3H); 2.61 (s5 3H); 4.34 (q 2H); 7.24 (s5 1H); 9.51 (brs5 1H); 9.88 (s? 1H) 中間物16 : l-【4-(胺基羰基）-6_氣吡啶-2-基】哌啶-4_基胺基 甲酸第三丁酯 95806.doc -115- 200526626 將哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯（500毫克，2·62毫莫耳）溶 於無水N，N、二曱基乙醯胺（4毫升）中。添加2,6-二氯億蒋驗 醯胺（522毫克，2·62毫莫耳），接著添加n，N-二甲基異丙基 乙胺（465微升，2.62毫莫耳）。使用史密斯微波合成器 (Smith Microwave Synthesizer)，使混合物在 150°C 下進行 單一模式微波20分鐘。添加H2〇(50毫升）及EtOAc(l00毫 升），EtOAc層經洗滌（4x50毫升），以NaJO4脫水且真空濃 縮，獲得棕色固態標題產物（760毫克）。 MS (ES，M+H): 355，C16H23C1N403 H NMR δ· 1·42 (m，2H); 1.53 (s，9H); 1.94 (m，2H); 3·12 (m，2H); 3.45 (s，1H); 3.70 (m，1H); 4·34 (m，2H); 7.07 (s， 1H); 7.26 (s，1H); 7.81 (s，1H); 8.49 (s，1H) 中間物17 : 4·溴-5_甲基-1H-吡咯-2-甲酸五氣苯g旨 將4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸（中間物18，2.16克，10.59 毫莫耳）溶於THF(10毫升）中。添加五氟酚及edc(2.03克， 10.59毫莫耳），且使混合物在室溫下攪拌6 h。真空移除溶 劑’且添加Et〇Ac(50毫升）。有機相以水、1〇0/。 Na2S04(2x25毫升）、水（50毫升）及食鹽水（5〇毫升）洗滌， 以NaJO4脫水且真空濃縮，獲得灰白色固態標題化合物 (2.23克）。 MS (ESI，M+H): 368,371，C12H5BrF5N02 HNMR δ: 2.39 (s5 3H); 7.46 (d，1H); 12.06 (s，1H) 19FNMRδ··-151.5至-192·7PPm 中間物18 : 4-溴-5-甲基比洛-2-甲酸 95806.doc -116- 200526626 將4-溴-5 -甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（中間物19，16.5克， 71.09毫莫耳）溶於無水THF(l〇〇毫升）中，且在7〇。〇下添加 於2 N氫氧化鋰之預加熱溶液（5〇〇毫升）中。混合物在7〇。〇 下加熱4 h，真空移除溶劑，使粗水溶液在冰浴中冷卻， 且以3 N HC1緩慢酸化。沉澱物以EtOAc(3xl〇〇毫升）萃 取’有機萃取液以水、食鹽水洗滌且以Na2S04脫水，以脫 色焦炭處理lh ’以矽藻土過濾且真空濃縮。過濾棕色固體 且以正己烧充分洗滌且真空乾燥。（13克）。 MS (APCI，M+H): 205，C6H6BrN02 ]HNMR δ: 2.27 (s5 3H); 6.74 (d? 1H); 12.06 (s? 1H); 12.57 (s, 1H) 中間物19: 4淡-5-甲基_1H_峨嘻_2 -甲酸乙醋 將5 -曱基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯（中間物2〇，12·3克，〇·8〇3 毫莫耳）溶於無水DCM中，且冷卻至_5〇c。添加Ν_溴丁二 醯亞胺（14.23克，0.0803毫莫耳），且使反應攪拌1〇分鐘， φ 再倒入冰冷卻之2 Ν氫氧化鈉（500毫升）中。棕色溶液以
EtOAc(2xl50毫升）萃取，合併之有機萃取液以水、食鹽水 洗滌，且以NadCU脫水，接著真空濃縮，真空乾燥獲得柠 色固體（16.5克）。 不 MS (ES，M+H): 233 ，C8H10BrNO2 ^ NMR δ: 1.32 (t? 3H); 2.1 (s? 3H): 4.371 (q? 2H)； 6.23 (d 1H); 11.54 (s，1H) ’ 中間物20: 5·甲基-lH-v比略甲酸乙醋 將鈉（2.79克，0.121¾莫耳）溶於無水Et〇H(1〇〇亳升）中 95806.doc '117- 200526626 接著以小部分添加2,2,2-三氣-1-(5 -甲基- lH-p比嘻-2-基）乙 酮（中間物21，22.5克，0.099毫莫耳）。使深棕色溶液在室 溫下攪:拌3 0分鐘，接著真空濃縮至小體積。混合物於冰& 中冷卻，且緩慢添加3 N HC1，再以乙趟（3x100毫升）萃 取。乙醚萃取液以10% NaHC〇3、水及食鹽水洗滌，以 NaJCU脫水且真空濃縮，獲得棕色固態標題化合物〇5〇4 克）。 籲 !H NMR δ: 1.32 (t? 3H); 2.1 (s5 3H); 4.371 (q? 2H); 5.96 (dd5 1H): 6.78 (dd5 1H); 11.67 (s, 1H) 依另一種程序’係依據Curran，Τ· P·; Keaney，Μ· T·，有機 化學期刊（J Ckmj 1996，61 (25)，9068單槽合成5-甲 基_111-吡咯-2-甲酸乙酯（中間物20)。 中間物21 : 2,2,2_三氣_1-(5-甲基-1H_吡咯-2-基）乙酮 於1 h内將含2_甲基-1H-吡咯（中間物22，1〇克，〇.123毫莫 耳）之無水乙醚（30毫升）滴加於含三乙醯氣（29克，〇16毫 φ 莫耳）之無水Et2〇(100毫升）攪拌溶液中。混合物再攪拌1 h ’接著經由滴加漏斗緩慢添加k2c〇3(1〇克/30毫升）。有 機相以Na2S〇4脫水，且以脫色焦炭（3克）在室溫下處理3〇 分鐘。濃縮所得紫色溶液，且分散於正己烷中，獲得紫色 固態標題化合物（16.72克）。 ]H NMR (CDC13) δ: 2.36 (s5 3H); 6.04 (dd? 1H); 7.45 (dd, 1H); 10.344 (s，1H) 中間物22 : 2-甲基-1H-吡咯 將氫氧化鉀（50克，0.89毫莫耳）添加於含乙二醇（75〇毫升） 95806.doc -118- 200526626 及H比各2_甲駿（50克，0·53毫莫耳）之溶液中。以15分 鐘緩慢添加聯胺水合物（37毫升，0.745毫料）。使反應混 a物在90 C下回流9〇分鐘。混合物冷卻至室溫，且添加冷 水（250¾升）。水性混合物以DCM(25〇毫升）萃取。有機相 ' X (250耄升）洗滌，以他2§〇4脫水且真空濃縮。經 Kugelrohr蒸餾獲得透明無色液態標題化合物（29.75克）。 H NMR δ· 2·1 (s，3H); 5.77 (s，1H); 5.9 (dd，1H); 6.25 (dd， 1H); 10.54 (s5 1H) 中間物23 : 2_;4-(第三丁氧基羰基）胺基哌啶一-基·“氣異 於驗酸甲酯 將旅唆基胺基甲酸第三丁酯（972毫克，4.85毫莫耳）溶 於無水NMP(5毫升）中。添加2,6-二氯異菸鹼酸甲酯（中間 物24，1克，4·85毫莫耳），接著添加TEA(675微升，4·85毫 莫耳）。混合物在15 0 °C之微波條件下加熱1 〇分鐘。添加水 (50毫升）及EtOAc(100毫升），以固態NaCl處理水相，且以 EtOAc(4xlOO毫升）萃取。EtOAc層經脫水，真空濃縮且以 快速層析（以己烷：EtOAc(4:1)溶離）純化，獲得灰白色固態 標題產物（1 · 4克）。 MS (ES，M+H): 370 ，C17H24C1N304 ]H NMR δ: 1.38 (m5 2H); 1.49 (s5 9H); 1.93 (m? 2H); 2.29 (m，1H); 3.17 (m，2H); 3.48 (s，1H); 3·94 (s，3H); 4.38 (m， 2H); 7.02 (s, 1H); 7.31 (s? 1H); 7.81 (s5 1H); 8.49 (s5 IH) 中間物24 : 2,6-二氣異菸鹼酸甲酯 將2,6-二氯異菸鹼酸（5克，26.04毫莫耳）懸浮於無水甲苯 95806.doc -119- 200526626 (75毫升）中。添加硫醯氯（19毫升，260.4毫莫耳），且使混 合物加熱至回流4 h。移除過量之硫醯氯，且真空移除溶 劑。添加無水MeOH(25毫升），且使反應再攪拌4 h。真空 移除溶劑，且真空乾燥後獲得白色固體（4.8克）。 MS (APCI，M+H): 206，C7H5C12N02 NMR δ: 4.10 (s，3H); 8.15 (s，2H) 中間物25 : 4·(1，3·二氧代-1，3-二氫_2H-異吲哚_2基）-3-氧 代丁酸乙酯 依與中間物123類似之方式，自2,2-二甲基_1，3_二嘮烷·4,6-二酮及（1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異啕哚-2-基）乙醯氯起始 製備標題化合物。 MS (APCI) MH+: 276, 277，C14H13 N05 !H NMR (CDC13) δ: 1.18-1.22 (t? 3H); 3.85 (s? 2H); 4.10- 4.13 (q5 2H); 4.71 (s5 2H); 7.89-7.93 25 (brs? 4H) 中間物26 · 2 -氣- 6- (4 -經基旅咬-1_基）異於驗赌 將2,6-二氯異菸鹼腈（2〇〇毫克，1.15毫莫耳）及4-羥基哌咬 (U7毫克，1·15毫莫耳）溶於NMP(3毫升）中。添加TEA(160 /(放升 ’ 1 · 15 宅莫耳）。使用 Smith Microwave Synthesizer， 使混合物在150T：下進行單模微波20分鐘。以EtOAc萃取棕 色混合物，且以水（3x15毫升）洗滌。有機相以Na2S04脫水 且真空濃縮（250毫克）。 MS (ES? M+H): 238 ^ CnH12ClN3〇 中間物27 : 3 -氰基·5 -乙基- lH-ρ比洛_2-甲酸甲g旨 將3-氰基-5-乙基-1H-吡咯-2-甲酸（中間物31)(500毫克）溶於 95806.doc -120- 200526626 無水THF(5毫升）中，且冷卻至〇它。添加（三甲基矽烷基） 重氮甲烷7乙醚（2毫升）。使混合物在室溫及氮氣中攪拌1 h。真空移除溶劑，且添加MeOH。使混合物再攪拌15分 鐘，真空移除溶劑，且真空乾燥固體，獲得標題化合物 (580毫克）。 MS (ES) MH'· 177，C9Hi〇N202 中間物28 : 3-氰基-5_甲基吡咯_2_甲酸甲酯 以與中間物27類似之程序，自弘氰基_5_甲基]&吡咯_2_曱 酸（中間物32)製備標題化合物。 # MS (ES)MH'· 164，C8H8N2〇2 中間物29 ·· 5 -甲基比洛-2 -甲酸 以與中間物18類似之方法，自5_甲基_m•吡咯_2_甲酸乙酯 (中間物20)製備標題化合物。 MS (ES): 250 (MH)二聚物，c6H7N02 NMR δ: 2.24 (S, 3H); 5.92 (s, 1H); 6.68 (s, 1H); 11.55 (S，1H); 12.05 (S，1H) 中間物30 : 5·乙基·ιη·ρ比洛-3-腈 _ 將硤乙烧（3.99克，25.61毫莫耳）添加於含卜異氰基曱烧磺 酏基-4-曱基-苯（5克，25 61毫莫耳）之無水毫升）溶 液中。使混合物冷卻至-78t，且於15分鐘内滴加第三丁 氧化鉀(31毫升之™F中1M溶液’ 31毫莫耳)。使混合物於 1 h内升溫至室溫。加水（50毫升），以乙鱗萃取溶液，且以 Na2S04脫水且蒸發至乾。所得掠色油狀物不需經純化使 用。所得1-(1-異氰基-丙烷_1_磺醯基）_4_甲基-苯（4.29克， 95806.doc -121 - 200526626
19·05毫莫耳）及丙醯腈（1.26毫升，ΐ9·〇5毫莫耳）於無水 THF(20毫升）中攪拌。使混合物冷卻至〇°c，且滴加含第三 丁氧化鉀之THF(38.1毫升，38.1毫莫耳）。使混合物加熱至 回流2 h，接著在室温下靜置隔夜，再真空濃縮。將 EtOAc(30毫升）添加於棕色固體，且使混合物在室溫下授 拌數小時，經過濾且以EtOAc充分洗滌固體。真空濃縮 EtOAc溶液，且以快速層析（以EtOAc/正己烷混合物；3:2) 純化，獲得標題化合物（〇·856克）。
MS (APCI，M+): 119，121，C7H8 N2 H NMR (CDC13) δ: 1.43 (m? 3H); 2.79 (m? 2H); 6.24 (s5 1H); 7.35 (s，1H); 8.91 (s，1H) 中間物31 · 3 -氟基-5-乙基- ijj-p比略-2_甲酸
在暗處將含硝酸銀（1·41克，8·3毫莫耳）之水（1〇〇毫升）添加 於含5-乙基-2-甲醯基·1Η_吡咯_3_腈（中間物58)(819毫克， 5·53毫莫耳）之1 ^^氫氧化鈉（1〇〇毫升）中。混合物於暗處 1 〇〇 C下加熱1 h。反應混合物冷卻至室溫且以65%硝酸水 溶液酸化。黃/棕色溶液以EtOAc萃取，以硫酸納脫水且真 空辰縮，獲得標題化合物（6〇〇毫克）。 H NMR δ: 1.03 (m5 3H); 2.37 (m5 2H); 6.39 (d, 1H); 8.03 (brs，1H); 12.45 (s，1H) 中間物32 : 3-氱基_5_甲基-1H-吡咯_2_曱酸 ，自5-甲基-2-甲醯基-1H-吡咯-3-1998, 41(6) 808-820)製備標題化 以與中間物3 1類似之程序 腈（製備：从以· 合物。 95806.doc -122- 200526626 H NMR δ: 2.26 (s, 3H); 6.46 (d, 1H); 12.58 (s, 1H); 13.47 (brs，1H) 中間物33 : 4-溴-3-氰基-5-乙基_1H-吡咯-2-甲酸 在〇°C下，將N-溴丁二醯亞胺（289毫克，1.63毫莫耳）添加 於含3 -氰基-5-乙基- lH-p比洛-2 -甲酸甲酯（中間物27，290毫 克，1.63毫莫耳）之無水DCM攪拌溶液中。混合物倒入2 N 氫氧化鈉冷卻溶液（15毫升）中，且以DCM萃取。合併之萃 取液以水（2x 1 5毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲 得小量標題化合物。將水相酸化，以EtOAc萃取，且真空 濃縮，獲得乳狀棕色固態標題化合物（240毫克）。 ]H NMR δ: 1.03 (m5 3H); 3.46 (m? 2H); 13.16 (s? 1H); 13.82 (brs，1H) 中間物34 : 4_溴-3-氰基_5-甲基-1H-吡咯-2_曱酸 以與中間物33類似之程序，自3-氰基-5-曱基-1H-吡咯-2-甲 酸甲酯（中間物28)製備標題化合物。 NMR δ·· 2.03 (m，3H); 13.05 (s，1H) 中間物35 ·· 2-氣-4_(1，3-二氧代-1，3_二氫-2H-異嘀嗓_2_基） 3-氧代丁酸乙酯 以與中間物124似之方式，自4-(1,3-二氧代二氫- 2H-異啕哚-2-基）-3-氧代丁酸乙g旨（中間物25)及硫醯氯製備標 題化合物。 MS (APCI) MH+: 313，C14H12C1N05 ]H NMR (CDC13) δ: 1.24-1.33 (t5 3H)； 4.20-4.28 (q? 2H); 4.43 (q，2H); 4.88 (s，2H); 5.07 (s，1H); 5.76 (s，1H); 6.0 95806.doc -123- 200526626 (s3 1H); 7.88-7.96 (brs? 6H) 中間物36 : 2-(4"胺基哌啶-1-基）-4·(甲氧基甲基）-l，3·嘧唑-甲酸乙酯鹽酸鹽 以與中間物126類似之方式，自[1-(胺基羰基硫基）哌啶_4_ 基]胺基甲酸第三丁酯（中間物125)及2-氯_4_甲氧基·3_氧代 丁酸乙醋（中間物6)製備標題化合物。
MS (ES) (M+H): 300,3(H，c13H22C1N303S 中間物37 ·· 4-溴-5-異丙基-ΐυ-吡咯-2-甲酸 中間物37係以Elder，Τ等人办1989，19 (5&6) 763_767及在本文提出供參考之Keiiy， TR等人 Tetrahedron.1984, 40 (22) 4569合成。 中間物38 :丨1-(3·硝基吡啶·2-基）哌啶-4-基]胺基甲酸第三 丁酯 將無水ΤΕΑ( 0.76宅升’ 5.49毫莫耳）添加於含旅π定基-胺 基甲酉文苐二丁 S曰（1克’ 5¾莫耳）及2 -氣-3-石肖基-ρ比σ定（0.791 克’ 5毫莫耳）之無水ΝΜΡ(3毫升）中。使用Smith Microwave Synthesizer，使混合物在i5〇°c下進行單一模式 微波10分鐘。將栋色溶液分配在EtOAc及水中，且以水洗 滌有機相數次，以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲得黃色固態 標題化合物（1.35克）。 MS (ES): 323 (MH+)，C15H22N404 iHNMR δ: 1.37 (s，9H); 1.48 (m，2H); 1·96 (m，2H); 3_18 (m，2H); 3.7 (m，1H); 3.86 (m5 2H); 7·05 (m，2H); 8.33 (m， 2H) 95806.doc -124- 200526626 中間物39 ·· 1_(3_確基被咬_2_基）娘咬冰胺鹽酸鹽 將含4 N鹽酸之二吟烧溶液（1G毫升）添加於含π-(3-石肖基,比 咬=基）㈣_4_基]胺基甲酸第三丁酉旨（中間物％; 13克， 4.2¾莫耳）中。混合物在室溫及氮氣下授拌^ h。真空移除 溶劑，獲得黃色粉末狀標題化合物（5〇〇毫克）。 MS (APCI): MH+ 222，CuH15N302 H NMR δ·1.76 (m，2H); 2·1〇 (m，2H); 3.18 (m，2H); 3·82
(m5 12H); 3. 3.83 (m? 2H); 7.02 (m5 1H); 8.39 (m5 1H); 8.48 (m，1H); 9.32 (b，2H) 中間物4〇 : 2,6_二氣_〜(2令林_4备乙基）·異菸鹼醯胺 將HATU(989毫克，2.6毫莫耳）、h〇AT(354毫克，2.6毫莫 耳）及DIEA(907微升，5.21毫莫耳）添加於含2，卜二氯異菸 鹼酸（500¾克，2.60毫莫耳）之無水DMA(4毫升）攪拌溶液 中。使混合物攪拌1〇分鐘，隨後添加嗎淋_4_基乙胺（42〇 微升’ 2·86毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌12 h，且將混 合物为配在EtOAc及水中。EtOAc層以水充分洗滌，以硫 酸鈉脫水且真空濃縮，獲得油狀標題化合物（83〇毫克）。 MS (ES) MH+： 304 中間物41 : 2-(2,6-二氣-峨啶-4·基硫基）·Ν_曱基-乙醯胺 將含2,6-二氯-吡啶_4_基胺〇克，6·13毫莫耳）之濃鹽酸（5毫 升）冷卻至0°C。緩慢添加含硝酸鈉（465毫克，6.75毫莫耳） 之水（10毫升），且使溫度保持在5°C以下。混合物在低溫下 攪拌20分鐘。緩慢添加沐甲基氫硫基乙醯胺（645毫克， 6.13毫莫耳），在低溫下攪拌1〇分鐘，且在9〇°C下加熱1 95806.doc -125- 200526626 h。使黃色溶液冷卻，且以EtOAc萃取，以水洗滌，真空乾 燥且以矽膠層析（以EtOAc/己烧混合物溶離）純化，獲得標 題化合物（855毫克）。 ]H NMR δ: 2.55 (s5 3H); 3.94 (s5 2H); 7.55 (s5 2H) 中間物42 : {l-[4_(胺基羰基）-6-氰基吡啶-2-基】哌啶-4-基} 胺基甲酸第三丁酯 在氬氣下將{1 - [4-(胺基幾基）-6-氯咐咬_2-基]旅咬-4-基}胺 φ 基甲酸第三丁酯（中間物16)(100毫克，0.282毫莫耳）、氫 化銅（101毫克，1.13毫莫耳）、Pd(dba)(1〇3毫克，〇 U毫莫 耳）及Dppf(250毫克，〇·45毫莫耳）置於無水二噚烷（5毫升） 中。使混合物在100°C下加熱5 h，接著以EtOAc(20毫升） 稀釋且經矽藻土過濾。混合物以碳酸氫鈉（2χ2〇毫升）、食 鹽水（20毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水且真空濃縮。棕色殘留 物以快速層析（以DCM及MeOH混合物溶離）純化，獲得棕 色固態標題化合物（61毫克）。 φ MS (ES): 346 (MH+)，Ci7H23N503 ]H NMR δ: 1.27 (m5 2H); 1.38 (s5 9H); 1.78 (m5 2H); 3.03 (m5 2H); 3.52 (m? 1H); 4.24 (m5 2H); 7.79 (s5 1H); 8.22 (s? 1H) 5 中間物43 :噻吩-2-甲酸2-氣吡啶-3-酯 將ΤΕΑ(1·2^升，8.49毫莫耳）添加於含2-氯-3-吡啶醇 克，7.72¾莫耳）及2-ρ塞吩碳醯氣（113克，7.72毫莫耳）之 無水甲苯（10毫升）中。混合物在1〇〇。〇下加熱25分鐘。真空 移除溶劑，且使混合物分配在Et0Ac及水中，以水（χ1)洗 95806.doc -126- 200526626 條，以硫酸納脫水且真空乾燥，獲得油狀物，將其分散於 正己烷中，獲得灰白色固態標題化合物（185克）。 H NMR δ· 7.42 (m，1H); 7.70 (m，1H); 8 〇9 (m，1H); 8 14 (m, 1H), 8.26 (m5 1H); 8.52 (m, 1H) 中間物44 : N-[6-氣-2-(甲基硫基）嘧啶_4基乙醯胺 將乙酸酐（10.4毫升，〇.U毫莫耳）添加於6_氯 -2-(甲基硫基） 噹啶-4-胺（2.5克，〇.〇1莫耳）中，且使反應混合物在135它 φ 下回流5 h。反應混合物冷卻至室溫，且以飽和碳酸氫鈉 溶液（20毫升）鹼化至pH7。混合物分配在Et〇Ac及水中，有 機層以水及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水且濃縮，獲得標題 化合物（2.62克）。
MS (ES): 218 (MH+)，C7H8C1N03S 中間物45 ·· l-[6-胺基_2_(甲基硫基）嘧啶基】哌啶4-基胺 基甲酸第三丁 S旨 將ΤΕΑ(0·243毫升，1.74毫莫耳）及6_氣_2_(甲基硫基）嘧啶_ φ 4-胺（0·309克，1 ·74毫莫耳）添加於含娘啶-4-基胺基曱酸第 二丁酯（0.35克，1.74毫莫耳）之>JMP(4毫升）溶液中。使用 Smith Microwave Synthesizer，使混合物在 i5(rc 下進行單 一模式微波90分鐘。混合物分配在水及Et〇Ac中，且以水 洗滌（x2)。有機相以硫酸鎂脫水且濃縮，獲得標題化合物 (0.294克）。
MS (ES) (MH+): 340，C16H26N4〇2S 中間物46 ·· 6-(4-胺基哌啶-1_基）_2_(甲基硫基）嘧啶胺鹽 睃鹽 95806.doc -127- 200526626 將3 4 N鹽酉夂之_p亏燒毫升）添加於含卜[6_胺基冬（〒基 石瓜基）ώ疋4-基]哌啶_心基胺基甲酸第三丁酯（中間物c， 0.29¾克’ 0.86¾莫耳）中。使混合物在室溫下攪拌％分 鐘。真空移除溶劑，獲得標題化合物（238毫克）。
MS (ES) (MH+)： 240 , C10H17N5S 中間物47:2,6.二氣4甲氧基4子基_異於驗酿胺 將 HATU(1.97 克，5·20 毫莫耳）、H〇AT(7〇7 毫克，5·2〇 毫莫 耳）及DIEA(1.77毫升，1〇·5毫莫耳）添加於含2,6_二氣異菸 驗酸（1克’ 5.2G毫莫耳）之無水聊（5毫升）中。使混合物 攪拌5分鐘，接著一次添加氺甲基甲氧基胺鹽酸鹽（5〇7毫 克，5·20毫莫耳），隨後添加DIEA(800微升，5·2毫莫耳）。 使反應授拌30分鐘，再將粗產物分配在Et〇Ac(5〇毫升）及 水（50¾升）中，有機相以水（3χ5〇毫升）洗滌。有機相以硫 酸鈉脫水且真空濃縮。粗產物以快速層析（以Et〇Ac:正己 烷（2:3)溶離）純化，獲得標題化合物（112克）。 MS (APCI，M+H): 235，C8H8C12N202 ]H NMR δ: 3.29 (s, 3H); 3.61 (s5 3H); 7.77 (s5 2H) t間物48 : 1_(2,6_二氣吡啶基）乙酮 使έ 2,6 一氣甲氧基甲基-異終驗醯胺（中間物47， 80¾克3.3¾莫耳）之無水乙醚（13毫升）冷卻至。 滴加含甲基鋰（二乙醚中16 M溶液）（5·2毫升，8·3毫莫 耳）。混合物在-78t：下攪拌丨h，且以氯化銨溶液終止反 應，接著升溫至室溫。反應混合物以水（2〇毫升）稀釋，且 以乙醚（2x30毫升）萃取，以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲得 95806.doc 200526626 標題化合物（575毫克）。 MS (APCI，M+H): 191，C7H5C120 !H NMR δ: 2.66 (s5 3H); 7.96 (s5 2H) 中間物49 : l-【6-氣_4-(聯胺基羰基）吡啶_2_基】哌啶_4_基胺 基甲酸第三丁酯 將聯胺（0.55毫升，17.0毫莫耳）添加於含2_{4_[(第三丁氧 基幾基）胺基]哌啶_1_基卜6-氯異菸鹼酸甲酯（中間物23， 0.15克，0.40毫莫耳）之異丙醇（3毫升）溶液中。混合物在室 溫下授拌隔夜’接著真空移除異丙醇，獲得標題產物〇3〇 毫克）。 MS (ES，MH): 370,368，C17H25Cl2N4〇3 中間物50 : l-[6-氣-4-(5-氧代_2,5_二氫-M，心呤二唑_2_基） 吡啶基】哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酉旨 將N，N’-羰基二咪唑（0.12克，0.82毫莫耳）添加於含卜^·氣· 4-(聯胺基羰基）吡啶-2-基]略啶-4-基胺基甲酸第三丁醋（中 間物49, 0.15克，0.41毫莫耳）之DMF(3毫升）溶液中。L合 物在室溫下擾拌隔夜’再以半製備性HPLc(7 CH3CN/H2〇(0.1%TFA)混合物溶離）純化，獲得標題化人物 (0.125 克）。 MS (ES，MH): 396,394，C18H23ClN4〇4 中間物51 : 5-[2-(4-胺基哌啶_1-基）_6_氣吡啶基】^ 3 4 呤二唑-2(5Η)-酮鹽酸骧 ’ 將含4 Ν鹽酸之二哼烷（3毫升）添加於含ι_[6_胺基_5 ^ 代-2,5·二氫-1，3,4-哼二唑-2-基）吡啶_2_基]哌啶基胺基 95806.doc -129- 200526626 甲敲弟二丁酿(中間物5〇’ 〇12毫克，Ο.”毫莫耳)中。使 混合物在室溫下攪拌45分鐘，接著直命 合物(1〇〇毫克)。 ，獲仔標題化 MS (ES，MH): 296,294，C13H15ClN4〇2 中間物52 : 4-{【(4-溴_5_甲 啶-1-甲酸第三丁酯 基-1H-哺咯_2基）幾基】胺基}旅 依與中間物2類似之方法， (中間物18)製備標題化合物 MS (ESP)： 386.1 (M+H)，
自4_溴甲基_1H_p比咯-2·甲酸 0
Ci6H24BrN303 H NMR δ: 1.34 (m, 2H); 1.41 (s, 9H)； 1.74 (d, 2H); 2.13 (s, 3H); 2.84 (m, 2H); 3.92 (m, 3H)； 6.81 (s, 1H); 7.^5 (d 1H); 11.67 (s，1H) 5 中間物53 : 氣-4·氫基p比咬-2-基）旅咬基胺基甲酸第 三丁酯
將ΤΕΑ(0·20毫升，h44毫莫耳)及2,6_二氯異菸鹼腈(〇25 克，1.44毫莫耳）添加於含哌啶冰基胺基甲酸第：丁酯 (0.28克’ 1.44毫莫耳）之NMP(2毫升）溶液中。使用Smith Microwave Synthesizer，使混合物在150°C下進行單一模式 微波10分鐘。粗混合物分配在水及Et〇 Ac中，且以水洗济 (x2)。合併萃取液，以MgS〇4脫水且濃縮，獲得標題化合 物（400毫克）。 MS (ES): 337 (MH+)，C17H22C1N302 中間物54 : 1·{4-胺基（羥基亞胺基）甲基卜6-氣吡啶_2•基）哌 啶-4_基胺基甲酸第三丁酯 200526626 將ΤΕΑ(0.24毫升，1.78毫莫耳）添加於 、3 虱-4-氫基吡 口定士基W定-4-基胺基甲酸第三丁酉旨（中間物& 〇4克 ^毫莫耳）之Μ_(2毫升）溶液中，接著添加經基胺趟酸 鹽（0.82克，U9毫莫耳）。使混合物回流4 h，接著真空移 除溶劑，獲得所需產物（410毫克）。 …工 MS (ES): 370 (MH+)，C17H25ClN4〇3 中間物5S :
4-基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下將三氟醚酸硼（0·1毫升）添加於含丨_{4_[胺基（羥基 亞胺基）甲基]-6-氯吡啶-2-基}哌啶基胺基甲酸第三丁酯 (中間物54)(0.254克，0.69毫莫耳）之丨山卜三乙氧基乙^ (1.5毫升）溶液中。使混合物回流1〇分鐘。混合物在矽膠上 以快速層析（以（正己烷：Et0Ac ; 7〇:3〇)溶離）純化，獲得 標題化合物（50毫克）。 MS (ES) : 380 (MH+)，C18H23C1N403
中間物56 : 1·[6-氣-4-(1,2,4-呤二唑-3-基）吡啶基]哌啶_ 4-胺鹽酸鹽 將1 -[6-氣-4-(1，2,4-呤二唑-3-基）吡啶-2-基]哌啶-4-基胺基 甲酸第三丁酯（中間物55)(50毫克，013毫莫耳）溶於含4 N HC1之二吟烧（2毫升）中。使混合物在室溫下攪拌2 h。真空 /辰細〉谷劑’獲得標題化合物，該化合物可未經進一步純化 使用（74毫克）。 MS (ES): 280 (MH+)，C13H15C1N40 中間物57 : 4-溴_5_甲基_N_旅唆-4-基_1H-p比洛_2_甲醯胺鹽 95806.doc -131 - 200526626 酸鹽 依與中間物1類似之方 吡咯 2基]胺基酸第三丁醋（中間物52)製備標題- 合物。 MS (ESP): 286.1 (M+H) ^ CnH16BrN30 'H NMR δ: 1.36 (m? 2H); 1.74 (d5 2H)· 2 iw , Λ 2·13 (s，3H); 2·83 (m，2H); 3.85-4.05 (m，3H); 6.81 (s，1H). 77…
11.66 (s51H) H)，7.75 (d，1H);
中間物58 · 5·乙基_2-甲酿基洛_3_腈
將POCl3(3·3毫升，35.67毫莫耳）添加於u-二氯乙燒（4毫 升）中，接著極緩慢的添加DMF(2 75毫升，35 67毫莫耳）。 使混合物在室溫下攪拌〜10分鐘。滴加含5_乙基_ih-吡咯_ 3二腈(中間物30, 856毫克’ 7.13毫莫耳⑷，二氣乙烷(2 笔升）’且使混合物在8〇t下加熱〜3〇分鐘。使混合物冷卻 至室溫’添加乙酸鈉(2.5克/5毫升），且使混合物攪拌！卜 棕/黑色乳液以DCM(4x50毫升）萃取。合併之有機相以水 (2x50毫升）洗務，以>^〇4脫水且真空濃縮，獲得標題化 合物（819毫克）。 Ή NMR (CDCI3) δ: !.52 3H); 2.81 (m, 2H); 6.46 (s. 1H); 9.65 (s，1H); 9.96 (s，1H) 中間物59 : 4,5-二氣吡咯_2_甲酸乙酯 依與中間物20類似之方式，自2,2,2_三氣小(4,5_二氣_ih_ t各-2·基）乙_(中間物60)製備標題化合物。 MS (ES): ΜΗ' 207, 209，C7H7ci2N〇2 95806.doc •132- 200526626 中間物60 : 2,2,2_三氣-1-(4,5-二氣-1H-吡咯-2-基）乙酮 在〇°C下，於含磺醯氣（11.3毫升，0·14莫耳）之乙醚（5毫升） 溶液中添加含2,2,2-三氯-1-(1Η-吡咯-2-基）乙酮（15.0克， 〇·07莫耳）之二乙醚（ίο毫升）溶液。使混合物在室溫下攪拌 隔夜。真空移除溶劑。粗混合物分配在乙醚及1〇%K2c〇3 水溶液中。真空濃縮有機相，且在矽膠上快速層析（以梯 度（2-5%Et〇Ac/己烷）溶離）純化，獲得標題化合物（17.〇 克）。 !H NMR (500 MHz3 CDC13) δ: 7.42 (d5 1H); 13.85 (s? 1H) 中間物61 : 4,5_二氣-1H·吡咯_2-甲酸 在室溫下，將氫氧化鋰水溶液N，0.80毫升，〇·16莫耳） 添加於含4,5-二氣-1H-吡咯-2-曱酸乙酯（中間物59，7.0 克’ 0.033莫耳）之THF(15毫升）擾拌溶液中。使混合物於2 天内在50°C下攪拌8 h。反應混合物以i〇%HCl溶液酸化至 pH〜2 ’且分配在Et〇Ac及水中。有機層以MgS〇4脫水且真 空、/辰縮，獲得標題化合物（4· 〇克）。 MS(ES): ΜΗ· 178 5 C5H3C12N02 H NMR (500 MHz) δ: 7.06 (s, 1H); 12.43 (s, 1H); 13.43 (s? 1H) ， 中間物62 : 2-氣-6-(4-經基旅咬小基）異终驗酿胺 依與中間物26類似之方式，自2,6-二氯異菸鹼醯胺及4_羥 基哌啶（二者均為市售）製備標題化合物。 MS (LCMS): 255 中間物63 · 2-氣·6-[4·(曱基胺基）旅咬+基】異菸驗酿胺 95806.doc 200526626 ；，-一氯異菸鹼腈（1.28克，7.38毫莫耳）及〇ΙΕΑ(3·85毫 升）添加於含哌啶_4_酮（1克，7·38毫莫耳）之無水DMA(8毫 升）中。使用 Smith Microwave Synthesizer，使混合物在 150 °C下進行單一模式微波2〇分鐘二批次。合併該二批次且以
EtOAc(l〇〇^升）稀釋，且以水（3以〇毫升）洗滌。有機相以
NazSO4脫水且真空濃縮，獲得棕色固態相對應之 示J差之夤里（236)]2-氣-6-(4·氧代哌啶基）異菸鹼腈 (1.58克）。 將甲基胺（2·65毫升，5·3毫莫耳）添加於含2-氣-6-(4-氧代旅 啶-1-基）異菸鹼腈（中間物26; 500毫克，212毫莫耳）之無 水THF(4毫升）溶液中。使混合物攪拌3〇分鐘，且添加三乙 醯氧基爛氫化納（674毫克，3.18毫莫耳）。混合物在室溫下
攪拌18 11，接著真空濃縮，以EtOAc稀釋，且以1 N
NaOH、水及食鹽水洗滌。有機相以Na2s〇4脫水，再真空 /辰縮，獲彳于栋色由狀物，使之真空乾燥，獲得標題化合物 (507毫克）。 MS (ES): 251，C12H15C1N4 H NMR δ· 1_21 (m，2H); ι·9〇 (m，2H); 2.32 (s，3H); 2.61 (m，1H)，3.12 (m，2H); 4.14 (m，2H); 7.10 (s，1H); 7.39 (s， 1H) 中間物64 · l-(6·氣-4-(lH-四嗤-5-基）峨咬-2_基）·Ν_甲基哌 啶-4_胺 將f氮化鈉（131¾克，2.02毫莫耳）&NH4C1(1〇8毫克， 2·02毫莫耳）添加於含2·氯_6·[4_(甲基胺基冰唆小基]異菸 95806.doc 200526626 驗酿胺（中間物63，507毫克，2.02毫莫耳）之無水DMF(3毫 升）溶液中。混合物於氮氣中及120°C下加熱1 h，LCMS顯 不期望之質量。混合物經過濾且以半製備用hplc(以乙腈/ 水（0.1%TFA)溶離）純化，且真空濃縮標題化合物，獲得吸 濕性棕色固體（220毫克）。 MS (ES): (MH+)294，C12H16C1N7 中間物65 : l-【6-氣-4-(l_甲基-1H-四嗤基）p比咬-2·基】-N- I 曱基旅咬_4_胺 將疊氮化鈉（225毫克，3.47毫莫耳）及氣化銨（186毫克， 3.47毫莫耳）添加於含2,6-二氯異菸鹼腈（5〇〇毫克，2 89毫 莫耳）之無水DMF(3毫升）溶液中。使混合物於氮氣中及12〇 C下加熱1 h。混合物冷卻至室溫，且添加k2c〇3(798毫 克，5.78毫莫耳）。使所得混合物攪拌3〇分鐘，隨後添加碘 曱烧（270被升’ 4·33晕莫耳）。使混合物在室溫下攪拌1 $ h，以EtOAc稀釋且以水及食鹽水洗滌。有機相以Na2S〇4 φ 脫水且真空濃縮，獲得棕色固體2,6-二氣-4-(2-甲基-2H-四 唑-5-基）吡啶（486毫克）。將哌啶—4-基胺基甲酸第三丁酯 (87毫克，〇·44毫莫耳）&DIEA(76微升，〇·44毫莫耳）添加 於合2,6-二氯-4-(2-甲基-2Η-四唑-5-基）吡啶（1〇〇毫克， 0.44毫莫耳）之無水NMp(2毫升）溶液中。使用油 Microwave Synthesizer，使混合物在15〇π下進行單一模式 微波15分鐘，以EtOAc(25毫升）稀釋且以水（4χ25毫升）洗 滌。有機相以NajCU脫水且真空濃縮，獲得棕色固體。該 樣品以4 N HC1/二吟烧（8毫升）處理45分鐘。減屡移除溶 95806.doc -135- 200526626 劑，且使物質於真空中乾燥。 MS (ES): MH+294，C12H16C1N70 中間物66 ·丨1_(6_氣咐咬-2-基）旅咬-4-基]胺基甲酸第三 丁酯 在室溫下，將ΤΕΑ(0·13毫升，〇·99毫莫耳）及2,6_二氯吡啶 (0.14克，0.99毫莫耳）添加於含旅啶基胺基甲酸第三丁 酯（0.20克，0_99毫莫耳）之ΝΜΡ(2毫升）溶液中。使用Smith Microwave Synthesizer，使混合物在15(rc下進行單一模式 微波30分鐘。混合物以Et0Ac稀釋，且以水洗條三次。有 機相以硫酸鎂脫水且濃縮，獲得標題化合物（3〇〇毫克 MS (ES) : 337 (MH+)，C17H22C1N302 中間物67: 2-淡-5-(乙基硫基）-1，3,4-p塞二唾 將第三丁基腈（2.20毫升，丨.91克，18·5〇毫莫耳）滴加於含 演化銅（11)(3.32克’ 14.86毫莫耳）之乙腈（3〇毫升）混合物 中。添加含5-(乙基硫基）-l，3,4-p塞二嗤—2-胺（2.00克，12 40 毫莫耳）之乙腈（66毫升）溶液，且使混合物在以它下加熱。 約三小時後，使混合物冷卻，以水稀釋且以乙醚萃取。有 機相經脫水（MgSCU)且真空濃縮。粗物質以快速層析（使用 10%EtOAc/己烷）純化，獲得2.15克標題產物。 MS (ESP): 226 (MH+)，C4H5BrN2S2 中間物68 · {1-[6-(乙醯基胺基）-2-(甲基硫基）喷唆基】娘 啶_4_基}胺基甲酸第三丁酯 在室溫下，將ΤΕΑ(0·32毫升，2.28毫莫耳）及^[心氯_2_(曱 基硫基）嘧啶-4-基]乙醯胺（中間物44，〇·5〇克，2 28毫莫 95806.doc -136- 200526626 耳）添加於含哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯（0.46克，2·28毫 莫耳）之ΝΜΡ(2宅升）溶液中。使用Smith Microwave Synthesizer，使混合物在150°C下進行單一模式微波ι〇分 鐘。混合物分配在水及EtOAc中。使層分離且以水洗滌有 機層超過二次。有機相以硫酸鎂脫水且濃縮，獲得標題化 合物（816毫克）。
MS (ES) : 381 (MH+)，CI8H28N403S
中間物69 : N-【6-(4-胺基哌啶-1-基）-2-(甲基硫基）嘧啶-4_ 基]乙醯胺 將{1·[6_(乙醢基胺基）-2-(曱基硫基）哺啶_4_基]哌咬1基} 胺基甲酸第三丁酯（中間物68)(816毫克，215毫莫耳）溶於 4 N HC1/二呤烷（1〇毫升）中。混合物在室溫下攪拌2 真 空濃縮移除過量之4 N HC1/二噚烷，獲得淡黃色固態標題 化合物（790毫克）。
MS (ES) : 281 (MH+)，C13H2GN4OS
中間物70 : 2-(4-胺基哌啶-〗-基）-6_氣異菸鹼醯胺鹽酸鹽 將4 N HC1/二崎烧溶液（6毫升）添加於含丨_[4_(胺基鲈芙）（ 氯吡啶-2-基]哌啶-4-基胺基曱酸第三丁酯（中間物η 耄克，0.282毫莫耳）中。使混合物在室溫下攪拌卯分鐘 真空移除溶劑，且添加無水乙醚（25毫 ) 異空移除》 劑，且使所得淡黃色固體真空乾燥數小時， ” ^ k传灰白色f 態標題化合物（8 7毫克）。 MS (ES): 255 ^ CnH15ClN40 巾 NMR δ: 1.56 (m，2H); 2.08 (m，2H); 2.35 2H); 3.27 95806.doc -137- 200526626 (m，1H); 4.35 (m，2H); 7.00 (s，1H); 7.21 (s，1H); 7.68 (s， 1H); 7.90 (s，1H); 8,20 (b，3H) 中間物71 : 4-氣-5-乙基_1H-吡咯-2-甲酸 依與中間物8類似之方法，自4-氣-5-乙基-1H-吡咯-2-甲酸 乙酯（中間物72)製備標題化合物。 MS (ESP): 172.1 (M-H)，C7H8C1N02 中間物72 : 4-氣-5-乙基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 依與中間物9類似之方法，自5-乙基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 (中間物12)製備標題化合物。 MS (ESP): 200.1 (M-H)，C9H12C1N02 中間物73 : 3,4_二氯_5_乙基_1H-吡咯-2-甲酸 依與中間物8類似之方法’自3，4 ·二氯-5 -乙基-1Η -外b p各-2 -曱酸乙酯（中間物74)製備標題化合物。 MS (ESP): 208.1 (M + H)，C7H7C12N02 中間物74 : 3,4_二氣-5·乙基·1Η-吡咯-2-甲酸乙酯 依與中間物4類似之方法，自5-乙基-1Η-吡咯-2-甲酸乙酯 (中間物12)製備標題化合物。 MS (ESP): 234.1 (M-H) ^ C9HiiC12N〇2 中間物75 : 4·氣-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸 依與中間物8類似之方法，自4-氯-3,5-二甲基-1Η·吡咯-2-甲酸乙酯（中間物76)製備標題化合物。 MS (ESP): 172 (M-H)，C7H8C1N02 中間物76 : 4-氣-3,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 依與中間物9類似之方法，自3,5-二曱基-1H-吡咯-2-甲酸 95806.doc -138- 200526626 乙酯（市售）製備標題化合物。 MS (ESP): 200 (M-H)，C9H12C1N02 中間物77 : 2-(4•胺基哌啶-1基分4-[(1，3_二氧代j，3-二氣 211-異啕哚·2_基）甲基】·1，3-嘍唑甲酸乙酯鹽酸鹽 依與中間物丨26類似之方式，自[丨_(胺基羰基硫醯基）哌啶· 4-基]胺基甲酸第三丁酯（中間物125)及2_氯-4_(1，3_二氧代 1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基）-3-氧代丁酸乙酯（中間物35)製備 標題化合物。 MS (ES) (M+H)+: 416 ’ C2〇H23C1N404S 中間物78-80 依與中間物126類似之方式，自[1-(胺基羰基硫醯基）哌咬_ 4-基]胺基甲酸第三丁酯（中間物125)及下列起始物質製備 以下化合物。 中間物 化合物 M/Z SM 中間物78 2-(4-胺基派σ定-1-基）-4-(三氣曱基）-1，3-ρ塞 唑_5_甲酸乙酯鹽酸 鹽 323 2-氣-4,4,4-三氟-3-氧 代丁酸乙酯（市售） 中間物79 2-(4-胺基哌啶-1-基）-4- 丁基-1，3 -p塞 ϋ坐-5-甲 酸乙酯鹽酸鹽 300， 301 2-溴-3-氧代庚酸乙酯 (中間物6) 中間物80 2-(4-胺基旅咬-1-基）-4 -丁基-1，3-口塞嗤-5-甲 酸乙酯鹽酸鹽 311 2-溴-3-氧代庚酸乙酯 (中間物85) 中間物81 ·· 2-(4-胺基哌啶-1-基）-1，3-嘧唑_5_甲醯胺鹽酸鹽 依與中間物1類似之方法，自1-[5-(胺基羰基 95806.doc -139- 200526626 基]哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯（中間物82)製備標題化合 物。
MS (ESP): 227 (M+H)，C9H14N4OS 中間物82 : 1-[5-(胺基羰基）-l，3-嘍唑-2_基】哌啶_4-基諸基 甲酸第三丁酯 依與中間物38類似之方法，藉由使哌啶-4-基胺基甲酸第三 丁酯（市售）與2_溴-1，3-嘧唑-5-甲醯胺（乂 1952, 7( 5799)偶合製備標題化合物。 MS (ESP): 327 (M+H)，CI4H22N403S 中間物83 : 2 -氣- 6-(甲基硫基）異於驗酸甲g旨 將2,6-«一氣異於驗酸甲S旨（300¾克’ 1.45毫莫耳）溶於無水 DMF中。添加硫代曱氧化鈉（1〇2毫克，1.45毫莫耳），且使 混合物在室溫下撲;掉4 h。混合物以EtOAc稀釋且以水 (X 3 )、食鹽水（X1)洗丨條’以硫酸納脫水且真空濃縮，獲得 標題化合物（294毫克）。
MS (ES) (M+H): 218 > C8H8C1N02S lU NMR δ: 2.73 (s5 3H); 4.04 (t, 3H); 7.64 (s5 1H); 7.79 (s5 1H) 中間物84 : 2-氣-6-(甲基亞磺醯基）異菸鹼酸甲酯 將2-氯-6-(甲基硫基）異於鹼酸曱酯（中間物μ，290毫克）溶 於無水DCM(5毫升）中，添加mCPBA(345毫克）且使混合物 在室溫下攪拌90分鐘。混合物以EtOAc稀釋且以水、1〇〇/〇 硫代硫酸鈉、水及食鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水。真空漢 縮混合物，且以快速層析（以EtOAc:己烷（7:3)溶離）純化， 95806.doc -140- 200526626 獲得標題化合物（1 29毫克）。
MS (ES) (M+H): 224，C8H8C1N03S NMR δ: 2.97 (s? 3H); 4.04 (s? 3H); 8.06 (s5 lH)； 8.29 (s 1H) ’ 中間物85 : 2-溴-3-氧代庚酸乙酯 將3-氧代庚酸乙酯（中間物94; 5克，29〇3毫莫耳）溶於無 水CH3CN(75毫升）中，且冷卻至〇〇c。添加CuBr2，接著添 φ 加（羥基（甲苯磺醯基氧基）碘基）苯（K〇Ser，s試劑）。使混^ 物於1 h内升溫至室溫，隨後以水（100毫升）終止反應。藍 色〉谷液以DCM萃取，且以水、食鹽水充分洗滌合併之有機 相，以NadCU脫水且真空濃縮。粗物質以快速層析（以 1〇%-50%己烷/Et0Ac之梯度溶離）純化，接著以〖叫士〇1^ 蒸餾，獲得標題化合物（3·5克）。 H NMR δ: 0.75-0.93 (m? 3H); 1.13-1.25 (m3 5H); 1.38-1.64 (m，2H); 2.43-2.50 (m，2H); 3.5-3.69 (s，2H); 5.54 (s，1H) φ 中間物86:4-{[(3,4-二氣-5-甲基_111-吡咯-2_基）羰基】胺 基}哌啶三氟乙酸鹽 於含4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111-吡咯_2-基）羰基]胺基}哌啶-1-曱酸第三丁酯（中間物2，2·9克，7.7毫莫耳）之15毫升 DCM溶液中添加15毫升TFA。溶液在室溫下攪拌3〇分鐘， 接著減壓蒸發掉溶劑。獲得定量產量之固態深色產物。 JHNMR δ: 1.61-1.76 (m5 2H); 1.91-2.03 (m? 2H); 2.18 (s? 3H); 2.96-3.10 (m，2H); 3.30 (m，2H); 4_01 (m，1H); 11.98 (s，1H) 95806.doc -141 - 200526626 中間物87 : 3,4-二氣-5-甲基-N-(l-亞硝基哌啶-4_基）-1Η-吡 咯-2_甲醯胺 將含NaN〇2(1.7克，24.6毫莫耳）之20毫升水溶液添加於含 4_{[(3,4-二氯-5-曱基-11^吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶三氟 乙酸鹽（中間物86，4克，ΐ〇·3毫莫耳）及400微升乙酸之60 毫升1:1 EtOH-H2〇溶液中。混合物加熱至9〇。〇1 h。冷卻 至室溫後，添加200毫升水。以過濾收集白色固體，且真 空乾燥（2.8克）。 MS (APCI): 305 (M+H)+ ^ C11H14C12N402 !H NMR δ: 1.31-1.54 (m5 1 H); 1.63-1.80 (m? 1H); 1.80- 1.98 (m, 1H); 1.96-2.16 (m5 1 H); 2.18 (s5 3H); 2.85-3.16 (m，1H); 3.76-4.05 (m，1H); 4.07-4.33 (m，1H); 4.49-4.81 (m5 2H); 7.33 (d5 J=7.72 Hz? 1H); 12.00 (s5 1H) 中間物88 : 2-氯-6-甲氧基嘧啶-4·甲酸甲醋 將含〇·5 Μ甲氧化納之MeΟΉ溶液緩慢添加於含2,二氣tj密 咬-4-甲酸甲酯（〇·30克，1·45毫莫耳）之Me〇H(2毫升）溶液 中。形成白色沉澱物，且使之再攪拌15分鐘。以過遽收集 產物（0.20克）。 MS (ES) MH+: 203，C7H7C1N203 1h NMR δ: 3.90 (s，3H); 4.01 (s，3H); 7.44 (s，1H) 中間物89 : N-(l-胺基哌咬-4D-3,4_二氣士甲基 咯-2-甲醯胺 將含20%TiCl3(36毫升，27毫莫耳）之水溶液添加於含3,4_ 一氣-5 -曱基亞硝基旅°定-4-基比洛_2_曱醢胺（中 95806.doc -142- 200526626 間物87’ 2.8克’ 9.2毫莫耳）之古儿A/r a 旲斗）之60笔升MeOIi溶液中。偉、、曰 合物加敎至7〇〇Γ彳h。、失丄tvt / C1 h添加Na2C〇3水溶液使混合物鹼性 化’經過以MeOH洗濟之石々签+、奋 . 所 和、之矽，桑土過濾，直到不再溶離出物 質為止。」農縮〉慮液，且以NaC1使殘留之水溶液飽和，接著 乂 DCM十取6次。合併之有機層經脫水（MgS〇4)且移除溶 劑，獲得米色固態產物。 / MS (ES): 291 (M+H)+ ，H NMR 5： ^43'1·70 2H); 1.76 (s, 2H); 2.03-2.36 (m? 5H), 2.83 (s5 2H); 3.18-3.54 (m, 2H); 3.68 (s, 1H); 7.11 (d, J=7.54 Hz5 1H); 11.95 (s, 1H) 中間物90 : 3,4_二氣-5_甲基_N•哌啶基·1H•吡咯-2_甲 醯胺 將4_{[(3,4·二氯·5-甲基·1Η·吡咯_2·基）羰基]胺基}哌啶三 氟乙酸鹽（中間物86，6·07克）懸浮於水（100毫升）中。於其 中添加100毫升CHC13:異丙醇（3:1)及飽和Na2CO3(50毫 升）°分離有機部份，且以100毫升CHC13:異丙醇（3:1)洗滌 水性部分五次。合併有機部份，以MgS04脫水且濃縮，獲 得黃色固體（2.73克，64%)。 lH NMR δ: 1.22-1.53 (m? 2H); 1.76 (dd5 1=12.34, 3.11 Hz5 2H); 2.17 (S? 3H); 2.50-2.62 (m5 2H); 2.81-3.02 (m5 2H); 3.62-3.97 (m，1H); 7.11 (d，J=7.72 Hz，1H) 中間物91 : N-氰基_4_{[(3,4_二氯-5-甲基-1H-吡咯-2_基）幾 基]胺基}哌啶-1-碳亞醯胺基硫代酸甲酯 使含3,4-二氣-5-曱基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-曱醯胺（中間 95806.doc -143 - 200526626 物90，2·73克，10毫莫耳）及氰基二硫代亞胺基碳酸二f酯 (1.61克，10毫莫耳）之二氯乙烷溶液加熱至回流5小時。反 應混合物濃縮成橘色油狀物，在矽膠上以快速層析（自 100%DCM至5%MeOH/DCM之梯度溶離）純化，獲得2 25克 (61%)標題化合物。 MS (ES): 374 (M+H)+ NMR δ: 1.53-1.67 (m，2H); 1.93 (dd，J=13.56, 3·〇1Ηζ 2H); 2.18 (s，3H); 2.67-2.75 (m，3H); 3.31-3.44 (m，2H); 4.03-4.16 (m，IH); 4.33 (d，J=13.75 Hz，2H); 7·32 (d J=7.72 Hz，1H); 12.06 (s，1H) 中間物92 · 2,6-二氧代-1，2,3,6-四氫喷咬甲路單水人物 依循 Johnson等人（Johnson, Treat Β·; Schroeder，Elmer F j dm· C/zem· 1931，53，1989-1994)之程序製備標題化合 物（9.53 克）。 !H NMR δ: 6.75 (brs, 2H); 9.60 (s? 1H); 10.61 (s? 1R). 10.99 (s，1H) 中間物93 : 2-(4-胺基哌啶-1-基）-6-氣異菸鹼酸甲酯鹽酸鹽 將2-;4-(第三丁氧基羰基）胺基哌啶―丨·基_6_氣異菸驗酸甲酉旨 (中間物23，1.81克，4.9毫莫耳）溶於4 N HC1/二。号烧（2〇〇 毫升）中。混合物在室溫下攪拌2 h。真空移除溶劑，獲得 標題化合物（1 · 5克）。 MS (LCMS): 269 中間物94 : 3_氧代庚酸乙酯 依與中間物123類似之方式，自戊醯氣及2,2-二甲基_丨3 一 95806.doc 144 200526626 呤烷-4,6-二酮（二者均為市售）製備標題化合物。 巾麵R δ: 0.7-0.96 (m，3H); 1〇6_131 (m, 5Η); ΐ 36 η
(m, 2H); 2.43-2.50 (m, 2H); 3.5-3.69 (s, 2H); 3.99-4 2, ^ 2H) 2 K 中間物91 N-[M胺基碳硫代基）哌啶_4_基】_3,4_二氣 基-1H-吡咯-2-甲醢胺 甲 依與中間物125類似之程序，自3,4_二氯_5_甲基_N_哌啶4 基-1H-吡咯-2-甲醯胺（中間物9〇, 〇·5克，2毫莫耳）起始ς 備標題化合物。產物經濃縮成固體，在矽膠上以快速管杈 (自0-5%MeOH/DCM梯度溶離3〇分鐘）純化。純化獲得白色 固體（0.22克）。 NMR δ·· 1.41-1.56 (m，2H); 1.80 (dd5 J=12.81，3.20 Hz， 2H); 2.17 (s，3H); 3.08-3.22 (m，2H); 3.96-4.11 (m，ih); 4.43(d，J=15.07Hz，2H);7.27(d，J=7.72Hz，lH);7.32- 7.47 (m，2H); 11.96 (s，1H) 中間物96 : 2-氣-6-(乙基硫基）嘧啶_4_甲酸甲酯 在氮氣及0°C下，將含乙烷硫醇（0.30克，4.8毫莫耳）之 THF(1毫升）溶液滴加於含2,6·二氣嘧啶-4-甲酸甲酯（丨克， 4.8毫莫耳）、THF(8毫升）及ΤΕΑ(0·49克，4.8毫莫耳）溶液 中。使混合物攪拌2 h，且緩慢升溫至室溫。混合物以 EtOAc(50毫升）及水（1〇毫升）稀釋。分離有機層，以硫酸納 脫水，經過濾且真空濃縮，獲得標題化合物（11克）。
MS (ESP): 431 (M+H)，C8H9C1N202S 4 NMR δ: 1.38 (t，3H); 3.29 (q，2H); 3.96 (s，3H); 7.97 (s， 95806.doc -145- 200526626 1H) 中間物97 · 4 -氣-2-丁基-6-曱基嘯唆 使用 Papet，Anne-Lure 等人之「合竑1993 (5)， 478-481)，自2-丁基-6-甲基嘧啶-4-醇（中間物98，4克， 32.85¾莫耳）製備標題化合物。 MS (ES) (M + H): 184，C9H13C1N2
NMR δ: 1.10 (m，3H); 1.57 (m，2H); 1.80 (m，2H); 2.37 (s，3H); 2.99 (m，2H); 6.67 (s5 1H) 中間物98 : 2 -丁基_6-甲基，咬-4-醇 依改良程序，使用含鈉（1.62克）之無水EtOH(50毫升）作為 驗（如 Salimbeni，Aldo 等人 J· Med· C/zem. (1995)，38(24), 4806-20中所述），以乙醯基乙酸乙酯（3·〇5克）處理戊亞醯 胺醯胺鹽酸鹽（3.2 克）（依 Garigipati，R. S·; ζ 扣 1990，31 (14)，1969製備），獲得標題化合物（4·〇4克）。 MS (ES) (M + H): 166，C9H14N20 H NMR δ: 0.80 (m，3H); 1.31 (m，2H); 1.63 (m，2H); 2.25 (s，3H); 2.41 (m，2H); 6.29 (s，1H) 中間物99 : [l-(2_丁基-6-甲基嘧啶-4-基）哌咬-心基】胺基甲 酸第三丁酯 依與中間物38類似之方式，自4-氯-2-丁基甲基嘧啶（中 間物97)及旅咬-4-基胺基甲酸第三丁 g旨起始製備。 MS (ES) (M + H): 349，C19H32N402 4 NMR δ: 0.93 (m，3H); 1.33 (m，2H); ΐ·45 (s 9H); 1 70 (m，2H)，1·82 (m，2H); 2·02 (m，1H); 2.25 (s，3H). 2 61 (m .λ ΑίΛ- 200526626 4H); 3.03 (m, 2H); 3.39 (m, 2H); 3.66 (m, 1H); 4.20 (m, 2H); 6.58 (s? 1H); 6.93 (d5 1H); 6.29 中間物100 : 6_{4_[(第三丁氧基羰基）胺基】哌啶小基}_2 丁 基嘧啶-4-甲酸 將[1-(2 -丁基-6-甲基吻11定_4-基）旅π定_4_基]胺基甲酸第三丁 酉曰（1 · 0 8克）（中間物9 9 )>谷於無水p比。定（2 5毫升）中。添加二氧 化硒（1.72克），且使混合物在120°c下加熱4 h。黑色溶液 以水（40宅升）稀釋’經石夕藻土床過遽。濾液以1 n JJC1酸化 且以EtOAc萃取，以水洗務，以硫酸納脫水且真空濃縮。 粗物質以快速層析（以三氯甲烷/Me〇H/氫氧化銨（9:1:1)溶 離）純化’獲得標題化合物（241毫克）。 MS (ES) (M+H): 378，C19H30N4O4 H NMR δ· 0·74 (t，3H); 1.12 (m，4H); 1.20 (s，9H); 1 49 (m，2H); 1.65 (m，2H); 2.54 (m，1H); 2.9 (m，2H); 3.45 (m， 2H); 4.18 (m5 2H); 6.69 (d5 1H); 6.82 (s? 1H) 中間物101至109係以下列一般方法製備： 合併下表中所示之4-(N-BOC胺基）-哌啶（1.00當量，5〇〇毫 莫耳）、乙酸鈀（11)(0.10當量）、8爪八卩（消旋-2,2，-雙（二苯 基膦基）-1，1聯萘，0· 10當量）、碳酸铯（1 _40當量）及芳基 鹵化物起始物質（1.00當量）。使固體除氣且置於氬氣中。 添加甲苯（10毫升）且使混合物在100°c下攪拌約16 h。混合 物經過濾，且真空濃縮濾液。粗產物以矽膠管柱層析純 化。 下表中所示中間物101至109之芳基鹵化物起始物質為市 200526626 售，除6-溴外1： ϋ定-2-甲酸甲酯（中間物158)及5-溴違吩-2-甲 酸曱酯（中間物159)外，此二者均藉由市售酸之酯化形成。 中間物101 : 5-{4-丨（第三丁氧基叛基）胺基】旅咬基}遠吩_ 2-丁基嘧啶-4·曱酸 中間物102 : 5-{4-[(第三丁氧基羰基）胺基】哌啶-i-基卜2-糠 酸甲醋 中間物103 : 3-{4-【（第三丁氧基羰基）胺基]哌啶-l-基}苯甲 酸甲酯 中間物1〇4 : 3-溴_5-{4-[(第三丁氧基羰基）胺基】哌啶-1-基} 苯甲睃甲酯 中間物105 : 5-{4-[(第三丁氧基羰基）胺基】哌啶-l-基}菸鹼 酸乙酯 中間物106 : 5-{4_[(第三丁氧基羰基）胺基】哌啶-l-基}菸鹼 酸曱酯 中間物107 : 6-{4-丨（第三丁氧基羰基）胺基】哌啶-l-基}吡啶· 2-曱酸甲酯 中間物108 : 3-{4·[(第三丁氧基羰基）胺基】哌啶-1-基卜5_嗎 啉-4·基苯甲酸甲酯 中間物109 : 3_{4_【（第三丁氧基羰基）胺基]哌啶-1-基卜5·(4-甲基哌啶_1_基）苯甲酸甲酯 中間物 芳基ii化物起始物質 !Η NMR δ m/z 101 5-溴嘍吩-2-曱酸甲 酯（中間物159) 1.38 (s，9H); 1·43-1·53 (m，2H); 1.78-1.81 (m， 2H); 3.00 (t，2H); 3.45 (m， 11-1); 3.55-3.60 (m5 2H); 一 341 95806.doc -148- 200526626 3.70 (s5 3H); 6.17 (d5 1H); 6.90 (d，1H); 7.49 (d，1H)_ 102 5 - >臭-2 -糖酸曱酉旨 1.32-1.43 (m? 11 H); 1.75-1.77 (m，2H); 2.91 (t，2H); 3.42 (m5 1H); 3.61-3.65 (m，2H); 3.68 (s，3H); 5.43 (d，1H); 6·89 (d，1H); 7.21 (d，1H)· 325 103 3-溴苯甲酸甲酯 1.38 (s，9H); 1.42-1.51 (m，2H); 1.78-1.82 (m, 2H); 2.77 (t5 2H); 3.40 (m? overlapping with water, 1 H); 3.65-3.70 (m，2H); 3.82 (s，3 H); 6.86 (d，1 H); 7.22 (m? 1 H); 7.33 (d5 2H); 7.43 (br s，1H)· 335 104 3,5-二溴苯曱酸曱 酯 1.38 (s5 9H); 1.43-1.48 (m, 2H); 1.76-1.79 (m， 2H); 2.84 (t? 2H); 3.43 (m5 1 H); 3.70-3.74 (m，2H); 3.83 (s，3H); 6.85 (d，1H); 7.35 (br s，2H); 7.39 (s， 1H). 413, 415 105 5 -漠於驗酸乙酉旨 1.33 (t，3H); 1.39 (s，9H); 1.43-1.52 (m5 2H); 1.79-1.83 (m，2H); 2.86 (t，2H); 3.39 (m5 1H); 3.75-3.79 (m5 2H); 4.33 (q? 2H); 6.88 (d，1 H); 7.65 (m，1 H); 8.45 (m，1 H); 8.53 (m，1 H). 350 106 5-溴菸鹼酸甲酯 1.26-1.34 (m，2H); 1.38 (s，9H); 1.76-1.80 (m， 2H); 2.91 (t，2H); 3.49 (m， 1 H); 3.82 (s5 3H); 4.25-4.30 (m5 2H); 6.84 (d? 1H); 7.07 (d，1H); 7.26 (d， 1H); 7.65 (t? 11-1). 336 107 6-溴吡啶-2-甲酸曱 1.26-1.34 (m，2H); 1.39 336
95806.doc -149- 200526626 108 酯（中間物158) 3·溴 _5·{4-[(第三丁 氧基羰基）胺基]哌 啶_1-基}苯甲酸曱 酯（中間物104)
109 3 -漠·5-{4-[(第三丁 氧基緣基）胺基]旅 啶-1-基}苯甲酸曱 酯（中間物104) 2H)；2.9l(t5 2H);3\50(mϋ 2 (s，3H); 4·26)， 4-30 (m? 2H); 6.85 (d rdH)i； m°8 (dj 1 H); 7*?26 (t，1H)· 11 (d，2H); 2.72 (t，2H) · .77 ϋΗ3、·15 (m，4H); 3:31 3H); 3.34-3.47 (m n J)； 3.64 (d5 2H); 3.58^3 74 (m5 4H)； 3.79 (s5 3H)· 卜70 (s，1H); 6.84 (d ’ H)； 6.89 (Sj 1H); 6.93 (s 420 1 · 5 · I · · ? ·，η)2 4 3η)η ^Llr^y Thx · 5 ，·，τκχ Η 3 、—sn、^/3 1 I τι π 1 1 ? ΤΓ ΤΗΑ 5 5 1 S 4 1 s d 5 5 rsi ， 3^n2s79) 5 -5404 · 5 · 5 • \ly · · · \*—/ \mly 1 Η 2 3 3 Η Η 227\k-c^211 ” οο τ_^ γο ， ， lx ^、ΓΝΐ ΓΌ xr i /ri ， d 7
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中間物110-118係依循與中間物46所用類似之程序 7 ’以過 量含4 N HC1之THF處理，使中間物1〇1至1〇9去保護製備 所得粗物質不需進一步純化使用。 中間物110: 5-(4-胺基旅咬-1_基）〃塞吩-2-甲酸甲g旨鹽酸鹽 MS (APCI) (MH+): 241，CnHuNWd ; SM :中間物 1〇1 中間物111 : 5-(4-胺基旅唆-1-基）〃塞吩-2-糖酸甲g旨鹽後鹽 MS (ES) (MH+): 225，CnH16N203 ; SM :中間物1〇2 中間物112 : 3-(4-胺基哌啶-1-基）苯甲酸甲酯鹽酸鹽 MS (ES) (MH+): 235，C13H18N202 ; SM :中間物1〇3 中間物113 : 3-(4 -胺基旅咬-1-基）-5 -奥苯甲酸甲醋鹽酸鹽 95806.doc -150- 200526626 MS (ESP) (M，MH+2): 313, 315，C13H17BrN2〇2 ; SM :中間 物104 中間物114 : 5-(4-胺基派咬-1-基）终驗酸乙醋鹽酸鹽 MS (ESP) (MH+): 250，C13HI9N3〇2 ; SM :中間物105 中間物115 : 5-(4-胺基旅咬-1-基）於驗酸甲酿鹽酸里 MS (ESP)· (MH ): 236 ’ C12H17N3〇2 ; SM:中間物1〇6 中間物116 ·· 6-(4 -胺基派咬-1_基）旅唆_2_甲睃甲醋藍酸鹽 鲁 MS (ESP) (MH+): 236，C12H17N3〇2 ; SM :中間物107 中間物117 · 3-(4 -胺基旅唆-1-基）-5-嗎淋_4_基苯甲酸甲g旨 鹽酸鹽 MS (ESP): 320 (MH+)，C17H25N3〇3 ; SM :中間物1〇8 中間物118 ·· 3-(4-胺基派咬-1-基）-5·(4 -甲基旅咬-1-基）苯甲 酸甲酯鹽酸鹽 MS (ESP)·· 333 (ΜΗ+)，C18H28N4〇2 ; SM :中間物 1〇9 中間物119 : 3-淡異号嗤-5-甲酸乙g旨 φ 將二溪曱酸肪（407毫克，2·〇7毫莫耳）（經由JC Rohloff等 人，Tetrahedron Lett 1992，33:3113-6之程序製備）及丙酸 乙酉旨（311毫克，3_17毫莫耳）溶於1〇毫升5〇%Et〇H水溶液 中。在攪拌下於1 h内滴加含243毫克（2.43毫莫耳）碳酸氫 鉀之5毫升水溶液。所得溶液再攪拌4 h，以25毫升水稀 釋’且以氣仿（3x25毫升）萃取。合併之有機萃取液以硫酸 納脫水’且真空遭縮成無色油狀物，345毫克（產率78%)之 5-及4-甲酸酯之7:1混合物。 ^NMRCCDCls) δ: 1.34 (t3 3H5 J = 7.16Hz)5 4.30 & 4.37 95806.doc 151 200526626 (2q，2H，J = 7.16 Hz)，6.92 & 8 81(2s，m，比例 7:ι) 中間物120 : 3•溪異p号唾j甲酸 使含442¾克（2·〇毫莫耳）3-溴異噚唑巧_甲酸乙酯（中間物 119)及5.0毫升i N氫氧化鈉之1〇毫升Μ_溶液在周圍溫度 下攪拌5 h ’接著以6.0晕升丨㈣酸酸化，以25毫升水稀釋 且以EtOAc(3x25宅升）萃取。合併之有機萃取液以硫酸鎂 脫水，且真空濃縮，獲得白色固態標題化合物（31〇毫克）。 MS. 0.30 (ES-) 189.99/191.99/193.17 ； C4H2BrN03 191.97 ]H NMR δ: 7.46 (s5 1H) 中間物121 : 6_胺基吡啶_2_甲酸甲醋 將6-胺基吡啶-2-甲酸（5.0克，36毫莫耳）溶於50毫升Me〇H 中。於其中添加溶於50毫升MeOH中之乙醯氣（9.0毫升， 126毫莫耳）。使反應加熱至回流隔夜。濃縮成橘色油狀 物，且分配於EtOAc及水中。有機部份以食鹽水洗滌，經 脫水（MgS04)且濃縮成黃色固體。 ]H NMR δ: 3.79 (s5 3H); 6.32 (s, 21-1)； 6.64 (d5 J=8.29 Hz5 1H); 7.18 (d，J=7.35 Hz, 1H); 7.51 (dd，J=8.29, 7.35 Hz， 1H) 中間物122 ·· 6_胺基峨咬-2 -甲酸甲醋i_氧化物鹽酸鹽 將6-胺基吡啶-2-曱酸曱酯（中間物121，3.3克，22毫莫耳） 溶於丙顧J中，且於其中添加含mCPBA(5.9克，23_5毫莫耳） 之丙酮溶液。攪拌隔夜後，移除丙酮且將殘留物懸浮於3 >^11(：1中。過濾沉澱物，獲得110：1鹽（3.57克，87%)。 MS (ES): 169 (M+H)+ 95806.doc -152- 200526626 ]H NMR δ: 3.91 (S? 3H); 7.20 (dd? J=7.25? 1.60 Hz, 1H)； 7.39 (dd，J=8.85, 1.70 Hz，1H); 7.82 (dd，J=8.95, 7.25 Hz， 1H) 中間物123 : 4-(2-甲氧基乙氧基）-3-氧代丁酸乙酯 將2,2-二甲基-1，3-二嘮烷-4,6-二酮（1.72克）懸浮於無水吡 啶（20毫升）中，且冷卻至〇°c。緩慢添加（2-甲氧基乙氧基） 乙醯氣（2克）。使混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物倒入2 N HC1(30毫升）中，且以DCM(x3)萃取。合併之有機相以 水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水且真空濃縮。將橘色油狀 物溶於EtOH(20毫升）中，且回流7 h。真空移除溶劑，且 棕色油狀物經Kugelrohr蒸餾，獲得無色油狀標題化合物 (1.55克）。 MS (ES) (M+H): 204，C9H1605 ]H NMR (CDC13) δ: 1.58 (m5 2H); 1.92 (m5 2H); 2.18 (s, 3H); 2.80 (s，3H); 3.18 (m，2H); 3.76 (s. 3H); 4.12 (m，1H); 4.29 (m，2H); 7.08 (s，1H); 7.22 (d，1H); 7.34 (s，1H); 11.96 (s，1H); 12.17 (s，1H) 中間物124 ·· 2-氣-4-(2-甲氧基乙氧基）-3-氧代丁酸乙酯 將4-(2-甲氧基乙氧基）-3-氧代丁酸乙酯（中間物123)(〇·5克） >谷於無水DCM(5宅升）中。在室溫下滴加硫酿氯（々go毫 克）。使混合物攪拌6 h。粗混合物以EtOAc(50毫升）稀釋， 且以水及食鹽水充分洗務，以硫酸納脫水且真空漢縮，多被 得淡橘色油狀標題化合物（414毫克）。 MS (ES) (M+H): 238，C9H15C105 95806.doc > 153- 200526626 1h NMR (CDC13) δ: 1.70 (m，3H); 3·70 (s，3H); 4.18 (m， 4H); 4.62 (m3 2H); 4.71 (s5 1H) 中間物125 : [1-(胺基羰基硫基）哌啶_4-基】胺基甲酸第三 丁酯 將哌啶-4-基胺基曱酸第三丁酯（5.5克）溶於無水DCM(75毫 升）中。在室溫下以小量添加H-芴-9-基甲基以硫代氰酸碳 酸酯（Fmoc異硫代氰酸酯，7.75克），隨卽形成白色沉澱 物。混合物在室溫下攪拌90分鐘。真空移除溶劑，且以 10%哌啶/MeOH(100毫升）處理粗混合物12 h。真空濃縮混 合物，且分散於正己烧中。過濾白色結晶物質，以正己烧 充分洗滌，且真空乾燥，獲得標題化合物（6.55克）。
MS (ES) (M+H): 260，C12H21N302S lH NMR δ: 1.24 (m5 2H); 1.38 (s5 9H); 1.67 (m? 2H); 2.99 (m，2H); 3.33 (m，1H); 4.15 (m，2H); 6.52 (d，1H); 7·72 (s， 2H) 中間物126 : 2-(4-胺基哌啶-1-基）-4-(2-曱氧基乙氧基）甲 基- l，3-p塞嗤-5_甲酸乙醋鹽酸|| 將[1 -(月女基基硫基）旅σ定-4 -基]胺基甲酸第三丁 g旨（中間物 125，400毫克）溶於無水价011(5毫升）中。添加2-氯-4_(2_甲 氧基乙氧基）-3-氧代丁酸乙酯（中間物124，368毫克），且 使混合物在90°C下加熱18 h。偵測到部分移除B〇c基團。 真空移除溶劑且乾燥之物質乙4 N HC1/二埽烷處理2 h。真 空移除溶劑，獲得棕/黃色固體，使之乾燥獲得標題化合 物，其可不需進一步純化使用（508毫克）。 95806.doc -154- 200526626 MS (ES) (M+H): 343，C15H24C1N304S 中間物127 ·· 6-疊氮基吡啶-2-曱酸甲酯1-氧化物 將6-胺基吡啶-2-曱酸曱酯1 -氧化物鹽酸鹽（中間物丨22， 3.34克，16毫莫耳）溶於10%HC1(水溶液）中，且冷卻至5 °C。使溫度維持在5°C以下滴加NaNCh水溶液（L5克，21毫 莫耳）。攪拌15分鐘後，使溫度維持在5 °C以下滴加NaN3水 溶液（1.4克，21毫莫耳）。反應在5°C下攪拌30分鐘，且緩 慢升溫至室溫。產物以DCM萃取，接著使水層驗化（使用 50%NaOH至pH13)，接著再以DCM萃取。經脫水（MgS04) 且移除溶劑，獲得黃色油狀物（2.6克，82%)。 〗HNMR δ: 3.89 (s，3H); 7.61 (dd，1H); 7.78 (dd，J=8.85, 1.70 Hz, I H); 8.02 (dd5 J=8.95, 7.25 Hz, 1H) 中間物128 : 5_氰基-1-經基-1H_p比略_2-甲酸甲醋 使含6-疊氮基峨。定-2-甲酸甲酯1-氧化物（中間物i27，2.6 克，13毫莫耳）之異丙醇以氮氣充氣泡2〇分鐘，接著加熱 至回流16 h。濃縮溶液成為紅色油狀物（2.55克，99%)。 ]HNMR δ: 3.81 (s, 3H); 6.75 (d5 J=4.90 Hz5 1H); 6.87 (d, J=4.90 Hz, 1H) 中間物129: 5_氰基- lH-p比洛-2-甲酸甲酿 將含20%TiCl3之水溶液（25毫升，32毫莫耳）添加於含5-氰 基-1-羥基-1H-吡咯-2-曱酸甲酯（中間物128，2.55克，15毫 莫耳）之MeOH溶液中。反應加熱至外溫為7〇〇C3 h。濃縮 反應混合物以移除MeOH，且將殘留物分配在EtOAc及水 中。有機部份以MgSCU脫水且濃縮成橘色油狀物。 95806.doc -155- 200526626
升溫至室溫。 " 1吹τ軸（甲間物129，0.95克，6·3毫 DCM中，且冷卻至〇〇c。滴加ΤΕΑ且攪拌數 加S〇2Cl2。反應在〇t下攪拌2〇分鐘，接著 反應混合物以水稀釋且萃取。有機部份以 φ MgS〇4脫水且濃縮成黃色固體（1.32克，96%) ^ΝΜΚδ: 3.80-3.91 (m5 3H); 14.25 (s5 1H) 中間物131 : 3,4-二氣_5_氰基-1H•吡咯-2_甲酸
甲酸曱酯（中間物130)起始製備標題化合物。 ]H NMR δ: 14.02 (s? 1 Η) 中間物132 · 3,4_二氣-5-氰基-1Η·ρ比洛-2-碳醜氣 將3,4-二氯-5-氰基-1Η-吡咯-2-甲酸（中間物131，〇·9克， • 〇·2莫耳）溶於過量硫醯氯（5毫升）中，且加熱至回流3〇分 鐘。濃縮反應混合物，且將殘留物溶於THF中且濃縮 (x2)。將固體（〇·82克，89%)泵浦至乾且在氬氣下儲存。 ]H NMR (CDCI3) δ: 12.39 (s? 1H) 中間物133 ·· 2-{4-【（第三丁氧基羰基）胺基】哌啶基卜一 嘧唑-5-甲酸甲酯 將哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯（4·5克，22毫莫耳）、2_溴_ 1，3-嘧唑-5-甲酸曱酯（5·〇克，22毫莫耳）及二異丙基乙胺 (3.8毫升，22毫莫耳）懸浮於無水DMF中，且加熱至外溫 200526626 130°C 1·5 h。移除DMF且將固體分配在EtOAc及水中。合 併之有機萃取液以食鹽水洗滌，以MgS04脫水且濃縮成黃 色固體（7.05克，94%)。 NMR δ: 1.34-1.41 (m5 9H); 1.41-1.47 (m5 2H); 1.82 (dd5 J=12.81，2.83 Hz，2H); 3.15-3.28 (m，2H); 3·54 (s，1H); 3.74 (s5 3H); 3.83-3.95 (m5 2H); 6.93 (d5 J=7.72 Hz5 1H); 7.85 (s，1H) 中間物134 : 2-(4-胺基哌啶-1-基）-1，3-嘧唑-5-甲酸甲酯 將2-{4-[(第三丁氧基羰基）胺基]哌啶-1-基卜丨，3-嘧唑-5-甲 酸甲酯（中間物133，6.92克，20毫莫耳）溶於過量4 M HC1/ 二呤烷中。數分鐘後形成白色沉澱物，且1 h後反應完 全。過濾沉殿物，以乙洗務且乾燥，獲得二鹽酸鹽，單 水合物（6.03克，96%)。再將固體溶於飽和NaHC03中，且 以DCM連續萃取隔夜。有機部份以MgS04脫水且濃縮，獲 得白色固體（3.84克，83%)。 • ]H NMR δ: 1.19-1.33 (m? 2H); 1.57 (s5 2H); 1.70-1.83 (m5 2H); 2.76-2.89 (m5 1H); 3.12-3.25 (m5 2H); 3.74 (s5 3H); 3.87 (dt，J=13.09, 3.72 Hz，2H); 7.84 (s，1H) 中間物135 : 4_H·[(第三丁氧基羰基）胺基】哌啶4_基}喳啉_ 2_甲酸曱酯 依與中間物1 33類似之程序，以4_氣喳啉甲酸甲酯（w〇 9505378)起始’製備標題化合物。產物在石夕膠上快速管柱 (〇—5%，MeOH/DCM)純化，接著自jgtOAc再結晶。 ]H NMR δ: 1.37-1.44 (m, 9H); 1.63-1.78 (m? 2H); 1.93 (s? 95806.doc -157- 200526626 1H); 1.98 (d5 J-7.54 Hz? 1H); 2.96 (t? J=ll.ll Hz5 2H); 3·56 (d，J=12.25 Hz，3H); 3.93 (s，3H); 7.03 (d，J=7.54 Hz， 1H)5 7.52 (s5 1H)； 7.64^7.74 (m5 1H); 7.80 (td5 J=7.635 1.32 Hz, 1H); 7.99 (d5 J-7.91 Hz5 1H);8.07 (d, J=7.54 Hz5 1H) 中間物136 · 胺基哌啶-1-基）喹啉-2-甲酸甲酯鹽酸鹽 依與中間物134類似之程序，自4_{4_[(第三丁氧基羰基）胺 基]派咬-1-基}峻琳_2_甲酸曱酯（中間物135)起始製備標題 φ 化合物。獲得單鹽酸鹽產物。 H NMR δ: 1.89 (d5 J-10.17 Hz, 2H); 2.19 (s, 2H); 3.45-❿ 3.60 (m, 3H); 4.Ο5 (Sj 3H); 4.24 (d5 J=13.00 Hz? 2H); 7.59 (s5 1H); 7.75 (t5 J=：7e63 Hz5 1H); 7.97-8.05 (m? 1H); 8.12 (d，J—8.48 Hz，1H); 8.34 (d，J=8.48 Hz，1H); 8.60 (s，2H) 中間物137-142 以下峻淋係經由 FR Alexandre 等人，Tetrahedr〇n 2003, 59: 1413之方法製備。 φ 中間物137 · 氣·8_甲氧基喳淋_2_甲酸乙酯 中間物138 · 4·氣-8-氟峻淋_2·甲酸甲酯 ® 中間物139: 4-氣甲氧基喹啉_2_曱酸曱酯 中間物140 · 4-氯-6-氟ρ奎淋_2_甲酸曱酯 中間物141 · 4,8-二氣峻p林甲酸甲酯 中間物142 : 2·氣·ι»号唑-4-甲酸乙酯 在氮氣下將1·7〇毫升（14·3毫莫耳）之确酸第三丁醋添加 於含1.65克（12·3毫莫耳）氣化銅⑼之5〇毫升乙月青懸浮液 中。所传懸㊉液加熱至75。〇，接著於2()分鐘内逐步添加 -1 . 200526626 1_60克（10.2¾莫耳）2 -胺基ρ号嗤-4-甲酸乙醋（G Crank & MJ Foulis，J Med Chem 1971，14:1075-1077)(氣體釋出）。在搜 拌30分鐘後，使反應冷卻至周圍溫度，以5〇毫升^⑴^稀 釋，且以水（2x25毫升）萃取。有機層以MgS04脫水且真空 濃縮成深色油狀固體。經由使用己烷與EtOAc之3:1混合物 之中性矽膠快速層析，獲得127克（71%)標題化合物，使 之自己烧再結晶成白色針狀物。
m/z (ES+): 176/177
H NMR (CDC13) δ: 1.47 (t5 3Η? J = 7.16); 4.48 (q5 2H5 J = 7.16); 6.92 & 8.28 (s5 1H) 中間物143至148 下表中之以下化合物係依中間物46中所用類似程序，藉由 以過量4 N HC1/THF處理中間物149至154去保護製備。所 得粗物質不需進一步純化使用。 中間物 化合物 MS(ESP)(MH+)
SM
中間物 143 中間物 144 中間物 146 3-浠丙基-5-(4·胺基派。定 基）苯甲酸甲酯鹽酸鹽 — ~ --- -(4-胺基哌啶-1-基） (2,3-二羥基丙基）_苯甲酸 甲酯鹽酸鹽 -------_ 胺基哌啶_丨_基）異苯二 酸二甲酯鹽酸鹽 ------ 2-(4-胺基派。定-基）對苯二 酸二甲酯鹽酸鹽 — 275 for C16H22N2O： 309 for Ci6H24N2〇4 中間物 149 中間物 150
293 for Ci5H20N2〇4 293 for C15H20N2O4 中間物 151 中間物 152 中間物 147 4-(4-胺基哌咬小基）说啶一 236 for C,2H17N3〇2 中間物 153 95806.doc -159- 200526626 2-甲酸甲酯鹽酸鹽 中間物 148 5-(4-胺基哌啶-1 -基）菸鹼酸 甲酯1-氧化物鹽酸鹽 252 for Ci2H17N3〇3 中間物 154 中間物149 : 3-烯丙基-5-{4-丨（第三丁氧基羰基）胺基】哌啶-1-基}苯甲酸甲酯 稱重5-{4-[(第三丁氧基羰基）胺基]哌啶-i-基}苯甲酸甲酯 (中間物104，300毫克，0.73毫莫耳）、叁（二苄叉丙酮）二 鈀（0)(26毫克，0.03毫莫耳）、三呋喃基膦（14毫克，〇.〇6毫 莫耳）於瓶中，且置於氬氣中。添加NMP(3毫升），接著滴 加烯丙基三丁基錫（0.25毫升，0.80毫莫耳）。使混合物在 l〇〇°C下攪拌。64 h後，以EtOAc稀釋混合物，且依序以水 接著以食鹽水洗滌。有機相以MgS04脫水且濃縮至乾。粗 物質在石夕膠（使用25%EtOAc/己烧）上層析純化，獲得174毫 克標題產物。 MS (ESP) (MH+): 375，C21H3〇N204 〗H NMR δ: 1·38 (s，9H); 1·42_1·51 (m，2H); 1·78]·81 (m， 2H); 2·76 (t，2H); 3.34-3.40 (m 重疊之水，3H); 3.64-3.68 (m，2H); 3.81 (s，3H); 5.04-5.13 (m，2H); 5.94 (m, 1H); 6.86 (d，1H); 7.05 (s，1H); 7.17 (s，1H); 7.28 (s，1H) 中間物150 : 3-{4·[(第三丁氧基羰基）胺基]哌啶-l基卜5-(2,3-一經基丙基）苯甲酸甲酿 使用J.Org. Chem· 1992, 5 7, 2768中所述方法，自3-烯丙基-5-{4-[(第三丁氧基羰基）胺基]哌啶-卜基}苯甲酸甲酯（中間 物149)及AD-混合物β製備標題化合物。 95806.doc -160- 200526626 MS (ESP) (MH+)·· 409，C21H32N206 4 NMR (CDC13) δ: 1.47 (s，9H); ! 51-1 55 (m 重疊之水， 2H); 1.89 (t5 1H); 2.05-2.09 (m? 3H); 2.71-2.80 (m? 2H); 2.82-2.92 (m，2H); 3.53 (m，1H); 3 65-3 75 (m, 4H); 3 9〇 (s，3H); 3.97 (m，1H); 4.48 (m，ih); 6.98 (s，1H); 7.38 (s， 1H); 7.48 (s5 1H) 中間物151至154 φ 以下化合物係依據一般方法製備··合併4-(N-BOC胺基）-哌 啶（1.00當量，5.00毫莫耳）、乙酸鈀（π)(〇1〇當量）、 βζναρ(消旋_2,2’_雙（二苯基膦基）_151，_聯萘（〇1〇當量）、碳 酸鉋（1.40當量）及芳基_(1.〇〇當量）。使固體除氣且置於氬 氣中。添加甲苯（ίο毫升）且使混合物在1〇〇〇c下攪拌約16 h。混合物經過濾，且真空濃縮濾液。粗產物以矽膠快速 層析純化。 中間物 化合物 !H NMR δ M+l SM 中間物 151 5-(4-第三丁氧 基幾基胺基旅 啶-1-基）異苯二 酸二甲酯 1.37 (s5 9H); 1.42-1.50 (m5 2H); 1.76-1.87 (m，2H); 2.85 (t， 2H); 3.45 (br s，1H overlapping with water peak); 3.66-3.79 (m，2H); 3.85 (s， 6H); 6.84 (m，1H); ’ 7.66 (s，2H); 7.85 (s， 1H). 393 5-溴異苯 二酸二 甲酯 中間物 152 2-(4-第三丁氧 基羰基胺基哌 啶-1-基）對苯二 酸二甲酯 1.46(s，9H);l_54-1.67 (m5 2H); 2.03-2.07 (m5 2H); 2.88 (t? 2H); 3.28-3.33 (m5 ’ 2H); 3.61 (m, 1H)； 393 溴對苯 二酸二 曱酉旨 200526626 3_91 (s，3H); 3.93 (s 3H); 4.50 (m? 1H)； 7·60,7·74 (m5 3H): 中間物 153 4-(4-第三丁氧 基羰基胺基哌 ϋ定-1 -基）p比π定_ 2-甲酸甲酯 1·45 (s，9H); TTsTTbT s5 1H); 2.00-2.04 (m 3H); 3.07 (t? 2H)； 3.72(m，lH);3.76-3.92 (m，2H); 3.97 (s 3H); 4.51 (br s，1H)· ’ 6.76 (m，1 H); 7·55 ’ (d，1H); 8.34 (d，ιΗ)· 336 中間物 155 中間物 154 5-(4-第三丁氧 基幾基胺基略 ϋ定-1 -基）於驗酸 甲酯1-氧化物 1.46(s，9H);1.5i_ 1.56(m，2H);2.〇5_ 2.10 (m, 2H); 2.99 (t 2H); 3.65-3.69 (m ’ 2H); 3.95 (s5 3H)；5 4.48 (m? 1H); 7.42 (s 1H); 8.00 (s5 1H)； ’ 8.35 (s, 1H). 5 352 中間物 156 中間物155 : 4-块峨咬-2-甲酸甲醋 如中間物101 -10 9所述般，自相對應之甲酸製備。 MS (ESP) (MH+): 264，C7H6IN02 中間物156 : 5-溴菸鹼酸甲酯-1-氧化物 將含 mCPBA(70%，4.46克，18.11 毫莫耳）之 DCM〇〇〇毫升） 溶液添加於含5-溴菸鹼酸甲酯（3.11克，15·〇9毫莫耳）之 DCM(l〇〇毫升）溶液中。在室溫下攪拌數小時後，添加（逐 次）額外之1^?6八（6.6克，26.77毫莫耳），使反應完全。4 天後’反應混合物依序以飽和碳酸氫納溶液，接著以水洗 滌。有機相以MgSCU脫水且濃縮至乾。粗物質在石夕膠（使 用50%Et〇Ac/己烷至l〇〇%EtOAc)層析純化，獲得116克標 題化合物。 95806.doc -162- 200526626 MS (ESP) (M+，MH2+): 232, 234，C7H6BrN03 ]H NMR δ: 3.89 (s? 3H); 7.95 (s, 1H); 8.52 (s? 1H)； 8.85 (s5 1H) 中間物157 ·· [2-({4_【（第三丁氧基羰基）胺基】哌啶-1-基}幾 基）聯胺基】（氧代）乙酸甲S旨 在〇°C下將哌啶-4_基胺基甲酸第三丁酯（市售）（1.0克，5.0 毫莫耳）、ΤΕΑ(2·0克，20毫莫耳）及DCM(30毫升）滴加於含 碳醯氯（20%)之甲苯（市售）（1〇毫升，〜20毫莫耳）中。使所 得混合物緩慢升溫至室溫，且攪拌隔夜。過濾混合物移除 固態物質，且減壓濃縮濾液，獲得胺基曱醯氣（1·2克）。合 併粗胺基曱醯氣（1.2克，5.0毫莫耳）、ΤΕΑ(0·70毫升，5 〇 毫莫耳）、聯胺基（氧代）乙酸甲酯（0.59克，5毫莫耳，參 考·· J· Med· Pharm· Chem. 1961，vol· 4，（2)，ρ· 259)及 THF(20毫升），且在6(rC下加熱24 h。使混合物冷卻至室 溫，且減壓濃縮。粗殘留物以快速管柱層析（DCM/丙酮， 比例5:1，含l%Me〇H)純化，獲得462毫克標題化合物。 MS (ESP): 345·1 (M+H)，C14H24N406 !H NMR δ: 1.03 (m, 2H); 1.44 (s, 9H); 1.73 (d, 2H); 2.85 (t, 2H);3.45 (m,lH);3.85 (s5 3H); 25 3.92 (d, 2H); 6.94 (d，1H); 8·72 (s，1H); 10.48 (s，1H) 中間物158 ·· 6-溴吡啶-2-甲酸甲酯 使6-溴皮考林酸（411毫克，2.03毫莫耳）於無水Me〇H(6毫 :)中聚料化。添加濃硫酸(0.3毫升），起始殘留溶液在室 溫下攪拌約3 h。添加Et0Ac，接著添加飽和碳酸氫鈉溶 200526626 液。使相分離，有機相以水洗滌，以MgS04脫水且濃縮至 乾。粗S旨類（3 1 3毫克）不需經進一步純化使用。 MS (ESP) (M，MH+2) 216, 218，C7H6N02 中間物159 : 5-溴p塞吩-2-甲酸甲酯 如中間物1 5 8所述般，自相對應之甲酸製備。
MS (APCI) (M，MH+2) 221，223，C6H5Br02S 中間物160 : 5-{4-[(第三丁氧基羰基）胺基]哌啶_1_基卜 1，3,4-噚二唑-2-甲酸甲酯 合併ΤΕΑ(0·20毫升，1.34毫莫耳）、對-甲苯磺醯氣（255毫 克，1.34毫莫耳）、[2-({4-[(第三丁氧基羰基）胺基]哌啶-1-基}羰基）聯胺基](氧代）乙酸曱酯（中間物157)(460毫克， 1.34毫莫耳）及DCM(8毫升），且攪拌隔夜。混合物以 DCM(150毫升）稀釋且以水（10毫升）洗滌。分離有機相，以 硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮。粗殘留物以快速管柱層析 (DCM/丙酮，比例8:1，含l%MeOH)純化，獲得342毫克標題 化合物。 MS (ESP): 326·9 (M+H)，C14H22N405 NMR δ: 1.46 (s，9H); 1.50 (m，2H); 1.89 (d，2H); 3·29 (t，2H); 3·57 (m，1H); 3.92 (d，2H); 3·95 (s，3H); 7·02 (d， 1H) 中間物161及162 以下化合物係依與中間物98類似之方式，自乙醯基乙酸乙 酯及所列之SM啟始製備。所得之粗物質不需進一步純化 使用。 200526626 中間物 化合物 中間物 2-環丙基_ 161 醇 中間物 162 4-醇 中間物163-165 Μ/Ζ ---^^---- SM - 151 ' ----- 環丙烷甲醢亞胺醯 胺鹽酸鹽 - 167 --一 ~^ 2,2·二甲基丙醯亞 胺醯胺 以下化合㈣依與中間物97類似之方式，自所列之㈣醇 中間物 -—-—--- 化合物 Μ/Ζ 中間物 163 4·氣-2-環丙 基-6-甲基。密 啶 168 < 1 _間物 164 -------_ 4-氣-2·異丙 基-6 -甲基u密 啶 170 t間物 165 2-第三丁基-4-氣-6-甲基 口密σ定 ^7· / ( l2? (d，6H); ---^ 2-環丙基-6-曱 基。密咬-4-醇（中 間物161) 2-異丙基-6-曱 基嘧啶-4-醇（市 售） 2-第三丁基一6_ 甲基ϋ密σ定-4-醇 (中間物162) 中間物166-168 以下化合物係依與中間物99類似之方式， 甲酸第三丁酯及所列之SM起始製備。 M/Z 332 哌啶-4-基胺基 中間物 化合物 中間物 [1-(2-¾ 丙 166 基-6-甲基嘧 17定-4-基）娘 σ定-4 -基]胺
1Η NMR ‘氯-2-環丙基 6-甲基嘴咬（中 間物163) 95806.doc -165- 200526626 基曱酸第三 丁醋 中間物 167 [1-(2-異丙 基-6 -甲基17密 °定基）ϋ底 咬-4-基]胺 基甲酸第三 丁酉旨 334 1.23 (d? 6H)； 1.4 (s? 9H); 2.26 (s3 3H); 3·20 (q， 1H); 3.09 (m， 2H); 3.43 (m， 2H); 3.67 (m， 3H); 4.46 (m， 2H); 6.56 (s，1 H); 7.1 (d，1H) 4_氯-2-異丙基-6-甲基，咬（中 間物164) 中間物 168 [1-(2-第三丁 基-6-曱基嘧 °定-4-基）π底 啶-4-基]胺 基曱酸第三 丁酯 349 1·33 (s，9H); 1.44-1.51 (s5 9H); 1.89 (m? 2H); 2.35 (s， 3H); 3.09 (m， 2H); 3.43 (s， 2H); 3.67 (m? 1H); 4.46 (m5 2H); 6.64 (s， 1H); 6.9 (d，1H) 第三丁基-4-氣"* 6 -甲基。密σ定 (中間物165) 中間物169-171
以下化合物係依與中間物1 〇〇類似之方式，自所列之S]VI起 始製備。 中間物 ------- 化合物 Μ/Ζ SM 中間物 169 6_{4-[(第三丁氧基羰基） 胺基]哌啶-1-基}_2_環丙 基嘧啶-4-曱酸 363 [1-(2-環丙基-6-甲 基嘧啶-4-基）哌啶-4_基]胺基甲酸第三 丁酯（中間物166) 中間物 170 6-{4·[(第三丁氧基羰基） 胺基]σ辰咬-1-基}-2-異丙 基嘧啶-4-甲酸 364 [1-(2-異丙基-6-甲 基嘧咬-4-基）旅唆-4-基]胺基甲酸第三 丁酯（中間物167) 中間物 6-{4-[(第三丁氧基羰基） 378 [1-(2-第三丁基-6-
200526626 171 4=l· π ^ --—----- 肢签」π 口疋-1-基卜2_第三 丁基哺0定-4 -曱酉曼 甲基嘧。定-4-基）略 啶-4-基]胺基甲酸第 三丁酯（中間物168) 中間物172-174 以下化合物係依與中間物7〇類似之方式，自所列之§]^起 始製備。
中間物 化合物 M/Z SM 中間物 172 ^丙基嘧啶-4-甲酸鹽酸 鹽 ~ ---- 263 6-{4-[(第三丁氧基 羰基）胺基]略啶-1-基卜2 -環丙基VI密咬-4-甲酸（中間物169) 中間物 173 6-(4-胺基π辰啶_丨_基）_2_ 異丙基嘧啶-4-甲酸鹽酸 鹽 264 6-{4-[(第三丁氧基 羰基）胺基]旅Π定-1-基卜2-異丙基哺唆-4-甲酸（中間物no) _間物 174 6-(4-胺基派咬_丨_基）_2_ 第二丁基哺咬-4-曱酸鹽 酸鹽 ----~__ 278 6-{4-[(第三丁氧基 幾基）胺基]派淀-1 -基卜2-第三丁基p密 啶-4-甲酸（中間物 171) -------- 中間物175-195
以下化合物係依與中間物16類似之方式，自哌啶_心基胺基 甲酸第三丁酯及所列之鹵雜芳基起始物質起始製備。
409 氰基甲基 異菸驗酸乙酯
2二{4-[(第三丁氧基羰基） 胺基]哌啶-1-基卜3_氰基 ^甲基異菸鹼酸乙酯 ------- 氰基吡啶-2-基）哌 °定-4-基]胺基曱酸第三丁 303 2 -氣終驗腊 200526626 酯 中間物 177 (1 -峻琳-2 -基旅°定-4 -基） 胺基甲酸第三丁酯 328 2 -氣ρ奎琳 中間物 178 [1_(6_甲氧基-3-瑣基吡 ϋ定-2 -基）旅唆-4 -基]胺基 曱酸第三丁酯 353 2-氣-6-甲氧基-3-硝 基说σ定 中間物 179 [1-(4-乙醯基-6-氣吡啶-2-基）哌啶-4-基]胺基曱 酸第三丁酯 353 1-(2,6-二氣吡啶-4-基）乙酮 中間物 180 {1-[6-(三氟曱基）吡啶-2-基]哌啶-4-基}胺基甲酸 第三丁酯 346 2-氯-6·(三氟甲基） 吡啶 中間物 181 {1-[3-(胺基羰基）-6-(三 氟曱基）吡啶-2_基]哌啶-4-基}胺基曱酸第三丁酯 391 2-氣-6-(三氟曱基） 於驗醯胺 中間物 182 {1-[3-氰基-6-(三氟甲基） 叶匕σ定-2 -基]旅ϋ定-4 _基}胺 基曱酸第三丁酯 371 2-氣-6-(三氟甲基） 於驗腈 中間物 183 [1-(3-氣吡啶-2-基）哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯 313 2，3 -二氯p比σ定 中間物 184 [1-(4-氰基吡啶-2-基）哌 啶-4_基]胺基甲酸第三丁 酯 303 2-氣異菸鹼腈 中間物 185 {1-[5-(三氟曱基）吡啶-2-基]哌啶-4-基}胺基甲酸 第三丁酯 347 2-氣-5_(三氟曱基） 外匕咬 中間物 186 {1-[5-(胺基羰基）吡啶-2-基]派σ定-4_基}胺基甲酸 第三丁酯 321 6-氣菸鹼醯胺 中間物 187 [1 -(6-漠说咬-2-基）旅°定-4-基]胺基甲酸第三丁酯 357 2,6-二溴吡啶
95806.doc -168- 200526626 中間物 188 6-{4-[(第三丁氧基羰基） 胺基]哌啶-4 -基卜2 -氣菸 驗酸 357 - ---^^ 2，6 -二氯於驗酸 中間物 189 (1-rr密π定-2-基旅咬-4-基） 胺基曱酸第三丁酯 278 2-氯嘧啶 中間物 190 2-{4-[(第三丁氧基羰基） 胺基]娘。定基卜6 -甲基 癌°定-4-甲酸曱酉旨 349 2-氯-6-甲基。密咬_4、 甲酸甲酯 中間物 191 [1-(7H-嘌呤-6-基）哌啶-4-基]胺基甲酸第三丁酯 318 6-氯-7Η-嗓呤 中間物 192 6-{4-[(第三丁氧基羰基） 胺基]哌啶-1-基}-2-氣嘧 啶-4-甲酸甲酯 270 2,6-二氣嘧啶-4-甲 酸甲酯 中間物 193 [1-(6-氣-4-{[(2-嗎琳-4-基乙基）胺基]毅基} ρ比咬-2-基）哌啶-4-基]胺基甲 酸第三丁酯 468 2,6-二氯-Ν-(2-嗎 淋-4·基乙基）-異菸 鹼醯胺（中間物40$ 中間物 194 [1-(6-氣-4_{[(3-嗎啉-4-基丙基）胺基]幾基}批σ定-2-基）哌啶-4-基]胺基甲 酸第二丁酉旨 481 : 2,6* -—氣-Ν - (3 -嗎 淋-4-基丙基）·異終 驗醯胺（中間物196) 中間物 195 Π-(6-氣-4-{[2-(甲基胺 基）-2-氧代乙基]硫代}吡 啶-2-基）哌啶_4-基]胺基 曱酸第三丁酯 415 ： 2-(2,6-二氣 ρ比咬-4-基硫基）-Ν-甲基乙 醯胺（中間物41) 中間物196 : 2,6_二氣-Ν-(3·嗎啉-4-基-丙基）-異菸瞼醯胺 依中間物40之程序，由3_嗎啉_4_基_丙烷-卜胺及2,6-二氣 異於鹼酸（一者均為市售）製備標題化合物。 MS (ES)(M+H)：318，c13H17C12N3〇2 中間物197-220 95806.doc 200526626 以下化合物係依與中間物70類似之方式，自下列31^製 備。所得粗物質可不需經進一步純化使用 中間物 化合物 M/Z SM 中間物 197 1-[2-(4-胺基哌啶-1-基Ρ 6-氣峨咬-4-基]乙酮鹽酸 鹽 253 [1-(4-乙醯基-6-氣 吡啶-2_基）哌啶-4-基]胺基曱酸第三丁 酯（中間物179) 中間物 198 2-(4-胺基哌啶-1-基）-6- 氰基異菸鹼醯胺鹽酸鹽 246 {1-[4-(胺基幾基）-6-乱基说。定-2 -基]旅 啶-4-基}胺基曱酸 第三丁酯（中間物 42) 中間物 199 2-(4-胺基哌啶-1·基）·3-氰基-6-甲基異於驗酸乙 酯鹽酸鹽 308 2_{4-[(第三丁氧基 羰基）胺基]哌啶-1-基}-3 -氰基-6-甲基 異菸鹼酸乙酯（中間 物 175) 中間物 200 2-(4-胺基旅咬-1-基）於驗 腈鹽酸鹽 202 Π-(3-氰基吡啶-2-基）哌啶-4-基]胺基 曱酸第三丁酯（中間 物 176) 中間物 201 1 琳-2-基派咬-4-胺鹽 酸鹽 228 (1-0奎琳-2-基旅°定-4-基）胺基甲酸第三 丁酯（中間物177) 中間物 202 1 - (6 -曱氧基-3 -硝基ρ比咬-2_基）旅σ定-4-胺鹽酸鹽 253 [1-(6-甲氧基-3-硝 基外b σ定-2-基）派°定-4-基]胺基曱酸第三 丁酯（中間物178) 中間物 203 2-(4-胺基哌啶-1-基）_6_ 氣異菸鹼腈鹽酸鹽 237 1-(6 -氣-4-鼠基叶匕 。定-2-基）旅咬-4 -基 胺基甲酸第三丁酯 (中間物53) 95806.doc ❿ -170- 200526626 中間物 204 1-[6-(三氟甲基）吡啶-2-基]哌啶-4-胺鹽酸鹽 246 {1-[6-(三氟甲基）吡 σ定-2-基]旅σ定-4-基} 胺基甲酸第三丁酯 (中間物180) 中間物 205 2-(4-胺基哌啶-1-基）-6- (三氟曱基）異菸鹼醯胺 鹽酸鹽 291 {1-[3-(胺基羰基）-6-(三氟曱基）吡啶-2-基]旅σ定-4 -基}胺基 曱酸第三丁酯（中間 物 181) 中間物 206 2 - (4 -胺基派咬-1 -基）-6 _ (三氟甲基）菸鹼腈鹽酸 鹽 271 {1-[3 -氰基- 6-(二氟 甲基）吡啶-2-基]哌 啶-4-基}胺基曱酸 第三丁酯（中間物 182) 中間物 207 1-(3-氯吡啶-2-基）哌啶-4_胺鹽酸鹽 213 [1-(3-氣吡啶-2-基） 哌啶-4-基]胺基甲酸 第三丁酯（中間物 183) 中間物 208 2-(4-胺基哌啶-1-基）異菸 驗腈鹽酸鹽 202 [1-(4-氰基吡啶-2-基）旅σ定-4 -基]胺基 甲酸第三丁酯（中間 物 184) 中間物 209 1-[5-(三氟曱基）吡啶-2-基]旅咬-4-胺鹽酸鹽 247 {1-[5-(三氟甲基）吡 σ定-2-基]旅咬-4-基} 胺基甲酸第三丁酯 (中間物185) 中間物 210 6-(4-胺基哌啶-1-基）菸鹼 醯胺鹽酸鹽 221 {1-[5-(胺基羰基）吡 σ定-2-基]旅唆-4-基} 胺基甲酸第三丁酯 (中間物186) 中間物 211 1 - (6 - >臭批咬-2 -基）派。定-4-基]胺鹽酸鹽 257 [1-(6-溴吡啶-2-基） 旅σ定-4-基]胺基甲酸 第三丁酯（中間物 187) 95806.doc -171 - 200526626 中間物 212 [1-(6 -氣说。定-2-基）旅。定-4-基]胺鹽酸鹽 213 [1-(6-氣吡啶-2-基） 哌啶-4-基]胺基甲酸 第三丁酯（中間物 66) 中間物 213 6-(4 -胺基旅ϋ定-1-基）-2_ 氣菸鹼酸鹽酸鹽 257 6-{4_[(第三丁氧基 羰基）胺基]旅σ定-4-基}-2-氣菸鹼酸（中 間物188) 中間物 214 1 _。密唆-2-基旅α定-4-胺鹽 酸鹽 278 (1-癌咬-2-基略咬-4-基）胺基曱酸第三 丁酯（中間物189) 中間物 215 2 - (4 -胺基旅σ定-1 -基）-6 _ 甲基嘧啶-4-甲酸甲酯鹽 酸鹽 249 2-{4-[(第三丁氧基 罗炭基）胺基]旅咬-1 - 甲酸甲酯（中間物 190) 中間物 216 1-(7Η-嘌呤-6-基）哌啶-4- 胺鹽酸鹽 218 [1-(7H-嘌呤-6-基） 哌啶-4-基]胺基甲酸 第三丁酯（中間物 191) 中間物 217 6-(4-胺基旅淀-1-基）-2_ 氯嘧啶-4-甲酸甲酯鹽酸 鹽 270 6-{4-[(第三丁氧基 羰基）胺基]哌啶-1-基}-2-氣嘴唆-4-甲 酸甲酯（中間物192) 中間物 218 2-(4 -胺基派σ定-1-基）-6_ 氣-Ν - (2 -嗎琳-4 -基乙基） 異菸鹼醯胺鹽酸鹽 368 [1-(6-氯-4-{[(2-嗎 p林-4-基乙基）胺基] 美炭基} ?比σ定-2 -基）旅 啶-4-基]胺基甲酸第 三丁酯（中間物193) 中間物 219 2 - (4 -胺基派。定-1 -基）-6_ 氯-1^-(3-嗎琳-4-基丙基） 異菸鹼醯胺鹽酸鹽 381 [1-(6-氣-4-{[(3-嗎 ρ林-4 -基丙基）胺基] 域基}说17定-2 -基）旅 咬-4-基]胺基曱酸第 三丁酯（中間物194) 95806.doc -172- 200526626 中間 220 物 2_{[2-(4 -胺基旅咬-l-基）-6-氣p比。定-4-基]硫 基丨-N-甲基乙醯胺鹽酸 鹽 315 [1-(6-氣-4-{[2-(曱 基胺基）-2-氧代乙 基]硫代}被咬-2 _基） 哌啶-4-基]胺基甲酸 第三丁酯（中間物 195) 中間物221 : 2,4_二溴-1，3-嘧唑-甲酸乙酯
在惰性氣體下’將含14毫升1.6 N正丁基鋰之己烷溶液緩 十叉添加於在乾冰/丙酮浴中冷卻之含二異丙基乙胺（3.1毫 升’ 22毫莫耳）之8〇毫升THF溶液中。使溶液升溫至〇艺， 再冷卻至-70°C。添加含2,5-二溴嘧唑之20毫升THF溶液， 且使混合物攪拌30分鐘，再添加氣甲酸乙酯（2· 1毫升，22 毫莫爾）。升溫至室溫後，以NaHC03水溶液終止反應，且 以EtOAc稀釋。分離EtOAc且以水及食鹽水洗滌。經脫水 (MgSOO且移除溶劑，獲得油狀物，以層析（1:1己烷_ DCM，接著以l〇〇%DCM之梯度溶離）純化，獲得4·5克緩慢 固化之油狀產物。 MS (ES): 316 (M+H) ]H NMR (CDC13) δ: 1.4 (t5 3H); 4.4 (q5 2H) 中間物222 : 4-溴_2-{4-【（第三丁氧基羰基）胺基]哌啶-l-基塞峻-5_甲酸乙酯 使含2,4-二 >臭-1，3 -違°坐-甲酸乙酉旨（中間物221)(4.5克’ 14.3 毫莫耳）、胺基甲酸4-哌啶-1，1-二甲基乙酯（2.86克，14·3毫 莫耳）及二異丙基乙胺（2.6毫升，14·5毫莫耳）之45毫升二呤 烷溶液在100 °C下加熱4 h。將混合物分配在EtOAc及水 中。分離EtOAc且以食鹽水洗滌。經脫水（MgS04)且移除 95806.doc -173- 200526626 溶劑，獲得油狀物，使之在矽膠（1:1己烷-DCM，接著至 100%DCM，再至8%MeOH/DCM之梯度溶離）上層析純化， 獲得2.1克產物。 MS (ES): 378, 380 (M+H) 咕 NMR δ: 1.24 (t，J=7.06Hz，3H); 1.33-1.47 (m，11H); 1.80 (s，2H); 3.13-3.31 (m，2H); 3.54 (s，1H); 3·83 (s，2H); 4.19 (q，J=7.10Hz，2H); 6.95 (d，J=7.91 Hz，1H) 中間物223 : 2-{4-【（第三丁氧基羰基）胺基】哌啶-1-基}-4·氰 基·1，3·嘧唑-5-甲酸乙酯 在微波反應器中，使含4-溴-2_{4-[(第三丁氧基羰基）胺基] 哌啶-1_基}-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯（中間物222)(1.3克，2.9毫 莫耳）、Zn(CN)2(250毫克，2.2毫莫耳）、叁（二苄又丙酮）二 鈀（0)(125毫克，0.13毫莫耳）及1，1，-雙（二苯基膦基）二茂鐵 (151毫克，13毫莫耳）之20毫升DMF溶液在氬氣及130°C下 加熱1 h。移除溶劑且將殘留物置於EtOAc中，且以水及食 鹽水洗滌。經脫水（MgS04)且移除溶劑，獲得油狀物，使 之在矽膠（DCM，接著成為5%MeOH/DCM之梯度溶離）上層 析純化，獲得1 _9克黃色固態產物。 ]H NMR δ: 1.28 (t5 J=7.06Hz? 3H); 1.31-1.52 (m? 11H); 1.72-1.95 (m，2H); 3.19-3.33 (m，2H); 3.54 (s，1H); 3.89 (d， J=13.19Hz5 2H); 4.29 (q5 J=7.16Hz5 2H); 6.95 (s, 1H) 中間物224 ·· 3,4-二氣_5-甲基-1H-吡咯-2-碳醯氣 使含3,4-二氣·5·曱基-1H-吡咯-2-碳醯氣（中間物3)之5〇毫 升SOCh溶液在回流下加熱3〇分鐘。移除溶劑且使殘留物 95806.doc -174- 200526626 於真空中乾燥。 】H NMR (CDC13) δ: 9.0 (s，1H); 2.4 (s，3H) 實例 實例1 : 2-[(4-{[(3,4-二氯-5-甲基_111_吡咯-2-基）艘基]胺 基}旅°定-1-基）甲基]-1-甲基-1Η-咪嗤-4-基胺基甲酸第二丁 酯
使含3,4-二氯-5-甲基旅啶-4-基_1Η-吡咯-2-甲醯胺鹽酸 鹽（中間物1，243毫克，0.777毫莫耳）及2-τ醯基_丨_曱基_ 1Η-咪唑-4_基胺基甲酸第三丁酯（w〇 〇3/〇〇2567) (175毫 克’ 0.777毫莫耳）之THF(15毫升）混合物在室溫下攪拌1〇分 4里。接者以一部分添加二乙酿氧基侧氯化納（494毫克， 2.33毫莫耳），且使反應混合物在室溫下攪拌16 h。反應混 合物以EtOAc及1 〇%Na：2C〇3水溶液稀釋。水層以EtOAc萃 取，合併之有機部份以食鹽水洗滌，以Na2S04脫水，經過 濾且減壓濃縮，獲得398毫克淡黃色固體，將其1〇〇毫克溶 於 DMS0中，且以使用 20_95%CH3CN/H2O(0.1%TFA)梯度 之製備用HPLC純化，獲得標題化合物之TFa鹽。 MS (ES) 483.30, 485.37，C21H30Cl2N6O3 NMR δ: 1.55 (s，9H); 1.95 (m，2H); 2.09 (s，3H); 2.32 (s， 3H); 3.18 (m，2H); 3.43 (m，2H); 3.67 (s，3H); 3·93 (m， 1H); 4.38 (s，2H); 7_36 (d，1H); 7.99 (s，1H); 11.89 (brs， 1H) 實例2 : 3,4-二氣-5-甲基-N-{l-[2_(甲基磺醯基）嘧啶-4-基】 哌啶-4-基}-111-吡咯-2-甲醯胺 95806.doc -175- 200526626 以70%mCPBA(250毫克，i毫莫耳）處理含3,4•二氯曱基_ Ν-{1-[2-(甲基硫基）嘧啶_4_基]哌啶_4_*}_1H—吡咯_2•甲醯 胺（實例306，200毫克，〇·5毫莫耳）之無水DCM(8毫升）懸 浮液。所彳于溶液在氮氣中攪拌丨h，接著以DCM稀釋，且 以10%NaHC〇3水溶液洗務。水性部分以DCM萃取一次， 合併之有機部份以食鹽水洗條，以Naj。4脫水，經過濾且 減壓濃縮’獲得21 5毫克灰白色固體。粗物質以使用2〇_ 60%乙腈/水（0.1%TFA)梯度之製備用HPLC純化，獲得標題 化合物之TFA鹽（103.1毫克）。 鲁 MS (ES，，）： 430.1 1，432.11，C16H19C12N503S 巾 NMR S: 1.29 (m，2H); 1.66 (m，2H); 1.92 (s，3H); 2.94 (m，2H); 3.04 (s，3H); 3.21 (m，2H); 3·84 (m，1H); 6.87 (d， 1H); 7.02 (d，1H); 8.07 (d，1H); 11.73 (s，1H) 實例3 : 3,4-二氣-5-甲基-N-{1-丨2-(甲基亞磺醯基）嘧啶-4-基】哌啶-4-基}-111-吡咯-2-甲醯胺 在0°C下以70%mCPBA(77.6毫克，0.314毫莫耳）處理含3，心 二氯-5-甲基-Ν-{1-[2-(甲基硫基）,唆-4-基]旅唆-4-基}_11^_ 吡咯-2-甲醯胺（實例306，114.6毫克，0.2863毫莫耳）之無 水DCM(5毫升）懸浮液。反應在0°C擾拌30分鐘，接著以 10% Na2S〇3水溶液驟冷，使相分離且以DCM萃取水性部 分。合併之有機部份以Na^O3水溶液及食鹽水稀釋，以 N a2 S Ο 4脫水’經過遽且減壓濃縮’獲得黃色油狀物，以使 用 20_60%CH3CN/H20(0.1%TFA)梯度之製備用 HPLC純化， 獲得標題化合物之TFA鹽（67_0毫克）。 95806.doc •176· 200526626
MS (ES) 414.15, 416.15，C16H19C12N502S 1h NMR δ: 1.43 (m，2H); 1.81 (m，2H); 2.07 (s，3H); 2.69 (s，3H); 3.06 (m，2H); 4.02 (m，2H); 4.22 (m，1H); 6.85 (d， 1H); 7.16 (d，1H); 7.81 (d，1H); 11.87 (s，1H) 實例4 : N-[l-(6-胺基-2-氣喊咬-4-基）派咬-4-基】-3,4_二氣_ 5 -甲基-1Η - p比略-2 -甲酿胺 於DMF(15毫升）中合併3,4_二氯—5-曱基-Ν-旅啶-4-基-1Η-吡 _ 咯-2-甲醯胺鹽酸鹽（中間物1，500毫克，1.6毫莫耳）、4-胺 基-2,6-二氯嘧啶（262毫克，1.6毫莫耳）及Et3N(0.45毫升， 3.2毫莫耳）’且在l〇〇C及氮氣中加熱1 h。冷卻至室溫 後，反應以EtOAc及水稀釋。以EtOAc萃取水相二次，且 以食鹽水洗滌合併之有機部份，以Na2S04脫水，經過遽且 減壓濃縮’獲得棕色油狀物。於油中添加約1毫升DMF， 接著缓慢加水。經分散且以過濾收集，獲得淡棕色固體 (212耄克）’ 66克粗物質以使用20-60% CH3CN/H2〇 • (0.1%TFA)梯度之製備用HPLC純化，獲得標題化合物之 TFA鹽（21毫克）。 MS (ES) 401.12, 403.13, 405.13，C15H17C13N60 H NMR δ: 1.38 (m，2H); 1·76 (m，2H); 2·1〇 (s，3H); 2.97 (m，21-1); 3.94 (m，IH); 4.35 (m，2H); 5·66 (s，2H); 6.68 (m，1H); 7·12 (d，1H); 11.89 (s，1H) 實例5 : 乙醯基胺基）_2_氣嘧啶-4-基}哌啶_4_基卜 3,4-二氣-5-甲基-111>峨哈-2-甲醯胺 於DMF(6毫升）中合併3,4_二氣甲基_N_哌啶吡 95806.doc -177- 200526626
咯-2-甲醯胺鹽酸鹽（中間物i，280毫克，0.896毫莫耳）、 N-(2,6-二氣嘧啶-4_基）乙醯胺（中間物7，184.5毫克，0.896 毫莫耳）及ΤΕΑ(0·25毫升，1.79毫莫耳），且在l〇〇°C氮氣中 加熱1 h。冷卻至室溫後，反應以EtOAc及水稀釋。使相分 離，以EtOAc萃取水相二次。以食鹽水洗滌合併之有機部 份，以NazSO4脫水，經過濾且減壓濃縮，獲得棕色液體 (仍存有部份DMF)，且以水分散。所得淡棕色固體（76毫 克）以使用20-60%CH3CN/H2O(0.1%TFA)梯度之製備用 HPLC純化，獲得標題化合物之TFA鹽（20毫克）。 MS (ES-)·· 445.14, 447.14, 448.14，C17H19C13N602 NMR δ: 1.45 (m，2H); 1.82 (m，2H); 2.01 (s，3H); 2·1ΐ (s，3H); 3.09 (m，2H); 4.04 (m，2H); 4.22 (m，1H); 7.15 (d， 1H); 7.30 (s，1H); 10.67 (s，1H); 11.90 (s，1 H) 實例6 : 6_(4-{[(3,4_二氣-5_甲基-1H·吡咯-2-基）羰基]胺基} 哌啶-1-基）嘧啶-4-甲酸甲酯
在氣氣下，將含2,4-^一氣°密°定-6-甲酸甲g旨（市售）（〇·95克， 4.6毫莫耳）之DMF(5毫升）溶液滴加於含3,4_二氣-5-甲基 哌啶-4-基-1H-吡咯-2-甲醯胺鹽酸鹽（中間物！，〇·43克， 4.6¾莫耳）及ΤΕΑ(0·92克，9·2毫莫耳）2DMF(1〇毫升）溶液 中。所得混合物在室溫下攪拌丨h。將水（50毫升）添加於攪 拌之反應混合物中，收集沉殿之物質且以水/乙腈（1 : 1，1 $ 宅升）洗滁’獲得1 ·9克標題化合物。分析用樣品以逆相 HPLC(水/乙腈梯度，20-95%)純化。 MS (ESP): 446.3 (Μ+Η)，C17H18Cl3N5〇3 95806.doc -178- 200526626 H NMR δ: 1.73-1.83 (m? 2H); 2.14 (d5 2H); 2.39 (s5 3H)； 3·40-3·52 (m，2H); 4·09 (s，3H); 54.30-4.45 (m，2H); 4 60’ 4.80 7.46 (d? 1 H); 7.60 (s? 1H)； 12.2 (s? 1H) 實例7 · 6·(4·{【(3’4·二氣甲基基)幾基】胺基} 哌啶-1-基）-2_(甲基硫基）嘧啶-4_甲酸 在氮氣下，將硫代甲氧化綠275克，3·94毫莫耳）添加於 含6-(4·{[(3,4-二氣甲基洛1基）幾基]胺基}派 1-基”密啶_4_甲酸甲酯（實例6，〇·44克，〇·99毫莫耳）之 DMF(3^升）溶液中。所得混合物在室溫下攪拌18匕。添加 水（5毫升）及1 N HC1(5毫升）終止反應，接著#Et〇Ac(1〇〇 毫升）稀釋，且分離有機相。水相以EtOAc(30毫升）萃取， 且以食鹽水洗滌合併之有機層，以NkSO4脫水，經過濾且 真空濃縮。粗殘留物以製備用逆相HPLC(水/乙腈梯度， 10-95%)純化，獲得275毫克標題化合物。
MS (ESP): 444.3 (M+H)，C17H19C17N503S !H NMR δ: 1.40-1.60 (m，2H); 1.80 (d，2H); 2·06 (s，3H); 2.39 (s5 3H); 3.09 (t5 2H); 4.0-4.15 20 (m5 1H); 4.1〇.4.5〇 (m，2H); 5·50-6·50 (br s，1H); 6·90 (s，1H); 7.11 (d，1H); 11.85 (s，1H) 實例8 ·· 6-(4-{【(3,4-二氯_5-甲基_1H_吡咯-2-基）羰基】胺基} 哌啶-1-基）-N_甲氧基-2_(甲基硫基）嘧啶_4_甲醯胺 在氮氣下，將HATU(197毫克，0.52毫莫耳）添加於含 TEA(0.14 毫升，1.0 毫莫耳）、6-(4-{[(3，心二氣-5-曱基 _1H_ 吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1-基）-2-(甲基硫基）嘧啶-4_甲酸 95806.doc -179- 200526626 (實例7，230毫克，0·52毫莫耳）及甲氧基胺鹽酸鹽（43毫 克，0.52毫莫耳）之DMF(3毫升）溶液中。所得混合物在室 溫下擾拌隔夜，再以EtOAc(50毫升）及水（1〇毫升）稀釋，且 分離有機相。有機相以1 N HC1(5毫升）、飽和NaHC03溶液 (5毫升）及食鹽水（5毫升）洗務。水層以EtOAc(25毫升）逆萃 取。合併之有機層以NaaSCU脫水，經過濾且真空濃縮，獲 得400毫克粗產物，以製備用逆相HPLC(水/乙腈梯度，SO-pS%)純化 ，獲得200毫克標題化 合物。 MS (ESP): 473.3 (M+H)，C18H22C12N603S 4 NMR δ_· 1.42-1.52 (m5 2H); 1.80_1·88 (m，2H); 2.10 (s， 3H); 2·44 (s，3H); 3·16 (t，2H); 3.61 (s，3H); 4.00-4.14 (m， 1H); 4.20-4.50 (m, 2H); 6.94 (s5 1H); 7.16 (d5 1H); 11.70 (s，1H); 11.90 (s，1H) 實例9 ·· 6_(4-{[(3,4-二氯-5甲基-111_吡咯-2-基）羰基】胺基} 旅咬-1-基）-2-嗎琳-4-基喊咬_4_甲酸甲g旨 在氮氣下使含6-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}哌啶-1-基）嘧啶-4-曱酸曱酯（中間物6，300毫克， 0·ό7毫莫耳）、嗎啉（58毫克，0.67毫莫耳）及ΤΕΑ(0.09毫 升，0.67¾莫耳）之DMF(3毫升）溶液在6〇°c下挽拌4 h。使 混合物冷卻至室溫且以EtOAc (75毫升）及水（1〇毫升）稀釋。 分離有機層’以NaJO4脫水，經過濾且真空濃縮，獲得 320毫克標題化合物。分析用樣品以逆相Ηριχ(水/乙腈梯 度，20-95%)純化。 MS (ESP): 497.4 (M+H)，C21H26C12N604 95806.doc -180- 200526626 NMR δ·· 1.40-1.58 (m，2H); 1.81 (d，2H); 2·1〇 (s，3H); 3.06 (t5 2H); 3.58 (br s? 8H); 3.75 20 (s? 3H); 3.95-4.10 (m? 1H); 4.15-4.40 (m，2H); 6.65 (s，1H); 7.16 (d，1H); 11.90 (s，1H) 實例10 : 6_(4-{丨(3,4_二氣-5-甲基-1H-吡咯-2·基）羰基】胺 基}略咬-1_基）-]^-甲氧基-2_(甲基續酿基）嘯咬-4_甲醯胺 將mCPBA(70%，104毫克，0.42毫莫耳）添加於含6_(4_ {[(3,4-一 N-曱氧基-2-(曱基硫基）嘧啶_4_甲醯胺（實例8，1〇〇毫克， 0.21毫莫耳）之DCM(15毫升）懸浮液中，且使所得混合物授 拌3 h。反應混合物以DCM(50毫升）稀釋，以飽和Na2C03 溶液（10毫升）洗務，以Na2S〇4脫水，經過濾且真空濃縮。 殘留物以逆相HPLC(水/乙腈梯度，15-95%)純化。 MS (ESP): 505.3 (M+H)，C18H22C12N605S ]HNMR δ: 1.45-1.62 (m5 2H); 1.88 (d5 2H); 2.11 (s5 3H); 3.15-3.35 (m，2H); 3.33 (s，3H); 3.66 (s，3H); 4.02-4.18 (m， 2H); 4.45-4.70 (m，1H); 7.18 (d，1H); 7.40 (s，1H); 11.91 (s，1 H); 11.98 (s，1H) 實例11 ·· 2-氣-6-(4_{[(3,4-二氣甲基_1H-吡咯-2-基）羰 基】胺基}哌啶-1-基）_N-甲氧基嘧啶_4-甲醯胺 依與實例8類似之方法，自2-氯-6-(4-{[(3,4-二氯_5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1-基）嘧啶-4-甲酸（實例32) 及曱氧基胺鹽酸鹽合成標題化合物。 MS (ESP): 461.2 (M+H)，C17H19Cl3N6〇3 95806.doc -181 - 200526626 H NMR δ: 1.45-1.59 (m，2H); 1.89 (d，2H); 2.15 (s，3H): 3.12-3.30 (m? 2H); 3.65 (s? 3H); 4.04-4.17 (m? 2H)； 4.35. 4.62 (m5 1H); 7.20 (d，1H); 7.26 (s，1H); 11.95 (s，2H) 實例l2 : 6-(4-{丨(3,4_二氣士甲基-111_11比咯_2-基）幾基】胺 基}哌啶基）甲氧基-2_嗎啉-4-基嘧啶-4-甲醯胺 依與實例8類似之方法，自卜二氯-5_甲基]丨吡 咯-2·基）羰基]胺基丨哌啶嗎啉_4_基嘧啶甲酸（實 例310)及甲氧基胺鹽酸鹽合成標題化合物。 MS (ESP): 512.4 (Μ+Η)，C21H27C12N704 NMR δ: 1·4(Μ·65 (m，2H); 1.81 (d，2H); 2.10 (s，3H); 3.03 (t5 2H); 3.50-3.70 (m5 8H); 3·62 (s，3H); 3·9(Μ.10 (m， 1H); 4.15-4.32 (m，2H); 6.57 (s，1H); 7.15 (d，1H); li.61 (s，1H); 11.90 (s，1H) 實例 13 · 2-氣-6-(4·{[(3,4-二氣-5_ 甲基 _1H_ 外b 略·2-基）幾 基]胺基}旅啶_1_基）_Ν_(2-嗎琳-4-基乙基）嘧啶-4- 甲醯 在氮氣下，使含6-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）魏 基]胺基}哌啶-1-基）嘧啶-4-曱酸甲酯（實例6，380毫克， 0_85毫莫耳）、2-嗎啉_4_基乙胺（222毫克，1·70毫莫耳）及 ΤΕΑ(0·12毫升，0.85毫莫耳）之DMF(3毫升）溶液在60°C下 攪拌1 8 h。使混合物冷卻至室溫且以EtOAc(75毫升）及水 (10毫升）稀釋。分離有機層，以Na2S〇4脫水，經過濾且真 空濃縮。以逆相HPLC(水/乙腈梯度，5-95%)純化，獲得 110毫克標題化合物。 MS (ESP): 544.5 (M+H)，C22H28C13N703 95806.doc -182- 200526626 NMR δ·· 1.40-1.55 (m，2H); 1·88 (d，2H); 2.11 (s，3h) 2.95-3.30 (m，6H); 3.40-3.65 (m5 6H); 3_70-4·50 (m，5h) 7·18 (d，1H); 7.26 (s，1H); 8.86 (t，1H); 11.94 (s，1H) 實例I4 : 6_(4·{[(3,4-二氣甲基-1H-吡咯I基）幾基】胺 基}旅咬-1-基）-2-(甲基續醜基）鳴咬甲酸 在0°C下將mCPBA(70%，164毫克，〇·67毫莫耳）添加於含 6-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶^ 基）-2-(甲基硫基）嘧啶-4-甲酸（實例7，ι51毫克，〇 34毫莫 耳）之DCM(15毫升）懸浮液中，且使所得混合物授拌3匕 反應混合物以DCM(50毫升）稀釋，以NadCU脫水，經過、廣 且真空濃縮。殘留物以逆相HPLC(水/乙腈梯度，5_95%)純 化’獲得3 2毫克標題化合物。 MS (ESP)·· 476.1 (M+H)，C17H19C12N505S 4 NMR δ·· 1.45-1.59 (m，2H); 1.89 (d，2H); 2.11 (s，3η)· 3.10-3.30 (m，2H); 3.27 (s，3H); 4.00-4.15 (m，2H); 4 48’ 4·70 (m，1H); 7.18 (d，1H); 7.46 (s，1H); 11.92 (s，1H)· 13.80 (s，1H) 5 實例15 : 6-(4-{[(3,4_二氣-5-甲基_1H-吡咯-2_基）幾基】胺 基}哌啶-1_基）-心甲氧基-2_(甲基亞磧醯基）嘧啶_4_甲醯胺 在〇°C下將rnCPBA(70%，86毫克，0·35毫莫耳）添加於含6_ (4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-外匕洛-2-基）魏基]胺基}17辰。定_1_ 基）甲氧基-2-(甲基硫基）痛啶-4-甲醯胺（實例8，166毫 克’ 〇_35毫莫耳）之DCM(12毫升）懸浮液中，且使所得混合 物攪拌2 h。反應混合物以DCM(50毫升）稀釋，乙Na2S〇3溶 95806.doc -183- 200526626 液（5%，10毫升）洗滌，以NazSCU脫水，經過濾且真空濃 縮。以逆相HPLC(水/乙腈梯度，10-95%)純化，獲得45毫 克標題產物。
MS (ESP): 489.1 (M+H)，C18H22C12N604S 4 NMR δ: 1.40-1.60 (m，2H); 1.88 (d，2H); 2.11 (s，3H); 2.84 (s，3H); 3.21 (t，2H); 3.64 (s，3H); 4.00-4.15 (m，2H); 4.40-4.80 (m5 1H); 7.18 (d5 1H); 7.25 (s5 1H); 11.91 (s5 2H) 實例16 : 6-(4_{【(3,4·二氣_5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-2-[(2-羥基乙基）硫基】嘧啶-4-甲酸 鲁 在氮氣中，使含6-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1Η-吡咯-2-基）羰 基]胺基}哌啶-1-基）嘧啶-4-曱酸曱酯（實例6，150毫克， 〇_34毫莫耳）、20氫硫基乙醇（31毫克，0.40毫莫耳）及碳酸 鉀（139毫克，1.01毫莫耳）之DMF(3毫升）懸浮液在65°C下 攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫且以EtOAc(75毫升）及1 N HC1(3毫升）稀釋。分離有機層，以Na2S04脫水，經過濾且 真空濃縮。以逆相HPLC(水/乙腈梯度，1〇_95%)純化，獲 · 得39毫克標題化合物。
MS (ESP): 474.2 (M + H)，C18H21C12N504S NMR δ·· 1.40-1.55 (m，2H); 1.83 (d，2H); 2.11 (s，3H); 3.07-3.20 (m5 4H); 3.52，3.62 (m，2H); 4.00-4.40 (m，5H); 7.00 (s，1H); 7.16 (d，1H); 11.90 (s，1H) 實例17 : 6-(4_{[(3,4-二氣_5_甲基-1H_吡咯_2_基）羰基I胺 基}旅咬-1-基）-2-[(2 -經基乙基）硫基】喊唆甲酸甲醋 該標題化合物亦自實例16分離。 95806.doc -184- 200526626 MS (ESP): 488.2 (M+H)，C19H23Cl2N5〇4S lU NMR δ: 1.40-1.55 (m? 2H); 1.84 (d? 2H); 2.11 (s? 3H); 3.05-3.22 (m，4H); 3.56 (t，2H); 4.00-4.40 (m，4H); 7.00 (s， I H); 7.16 (d，1H); 11.91 (s，1H) 實例18 : 2-氣-6-(4-{[(4-氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺 基}旅咬-1-基）異於驗醯胺 在室溫下，將二異丙基乙胺（0.34毫升，2.0毫莫耳）、 EDC(0.121 克，0.63 毫莫耳）及 η〇ΑΤ(0·086 克，0.63 毫莫耳） 添加於含4-氯-5-甲基-1Η-吡咯_2_甲酸（中間物8，0.1克， 0.63毫莫耳）之DMF(2毫升）攪拌溶液中。使所得溶液攪拌 15分鐘，接著添加含2-(4-胺基哌啶-1-基）-6-氯異菸鹼醯胺 鹽酸鹽（中間物70，0.19克，0.75毫莫耳）之3毫升DMF溶 液。2小時後濃縮反應，且將殘留物分配在水及Et〇AC中。 水層以EtOAc(x2)萃取，合併之有機層以1 n HC1、水及食 鹽水洗滌’再以硫酸鎂脫水且真空濃縮。殘留物以逆相層 析（水/乙腈梯度，20-95%)純化，獲得白色固態標題產物。 MS (ES): 396 (M + l)，C17H19C12N502 NMR δ: 1.46 (m? 2H); 1.82 (m5 2H); 2.13 (s? 3H); 3.04 (t，2H); 4.03 (m，1H); 4.25 (m，2H); 6.74 (s，1H); 6_97 (s， 1H); 7.19 (s5 1H); 7.69 (m? 2H); 8.15 (s5 1H); 11.59 (brs? 1H) 實例19 : 2_(4_{丨(4_溪_5-乙基-1H-吡咯-2-基）幾基】胺基}旅 咬-1-基）_6_氣異於驗醯胺 在室溫下，將二異丙基乙胺（0.28毫升，1.64毫莫耳）、 95806.doc -185- 200526626 EDC(〇.〇88克，（M6毫莫耳）及H〇AT(〇 〇63克，〇 46毫莫耳） 添加於含4-溴-5-乙基-1H-吡咯-2-甲酸（中間物1〇，〇1克， 0.46毫莫耳）之DMF(1.5毫升）攪拌溶液中。使所得溶液攪拌 30分鐘，且添加含2-(4-胺基哌啶-氣異菸鹼醯胺鹽 酸鹽（中間物70, 0.14克，0.55毫莫耳）之3毫升DMF溶液。 反應擾拌隔夜，接著真空濃縮，且將殘留物分配在水及 EtOAc中。水層以Et0Ac(x2)萃取，合併之有機層以i n HC1、水及食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水且真空濃縮。殘留 物以逆相層析純化，獲得白色固態所需產物。 ⑩ MS (ES): 456 (M+l)，C18H21BrClN5〇2 !H NMR δ: 1.09 (t, 3H); 1.47 (m? 2H); 1.82 (m5 2H); 3.04 (t，2H); 3.30 (q，2H); 4.03 (m，1H); 4.25 (m, 2H); 6.79 (s， 1H); 6.97 (s，1H); 7.19 (s，1H); 7.69 (s，1H); 7.76 (d，1H); 8.15 (s? 1H); 11.64 (brs, 1H) 實例 20 · 2 -氣-6-(4-{[(3,4-二氣 _5_ 子基- lH-p比洛-2-基）幾 基】胺基}哌啶-1-基）異菸鹼醯胺 在室溫下，將二異丙基乙胺（0.063毫升，0.37毫莫耳）、 EDC(〇.〇95 克，〇·31 毫莫耳）及 ΗΟΑΤ(0·042 克，0.31 毫莫耳） 添加於含3,4-二氣-5-甲基-1Η-吡咯-2-曱酸（中間物3，0.060 克’ 0.31毫莫耳）之DMF(1.0毫升）攪拌溶液中。使所得溶液 攪拌30分鐘，且添加含2-(4-胺基哌啶-1-基）-6-氣異菸鹼醯 胺鹽酸鹽（中間物70，0.096克，0.37毫莫耳）之1毫升DMF 溶液。反應攪拌隔夜，接著真空濃縮，且將殘留物分配在 水及EtOAc中。水層以EtOAc(x2)萃取，合併之有機萃取液 95806.doc -186- 200526626 以1 N HCl、水及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水且真空濃 縮。殘留物以逆相層析純化，獲得白色固態所需產物（4〇 毫克）。 MS (ES): 431 (M+l)，C17H18Cl3N5〇2 H NMR δ·· 1.56 (m，2H); 1_88 (m，2H); 2·17 (s，3H); 3·11 (t，2H); 4·1〇 (m，1H); 4·25 (m，2H); 6.97 (s，1H); 7.18 (s， 1H)； 7.23 (d5 1H); 7.69 (s5 1H); 8.14 (s5 1H); 11.95 (s? 1H) ^ • 實例21 : 2•氣·6-(4_{[(4-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基】 胺基}哌啶-1-基）異菸鹼醯胺 在室溫下，將二異丙基乙胺（〇1毫升，〇·56毫莫耳）、 EDC(0.09 克，0.46 毫莫耳）及 η〇ΑΤ(〇·〇64 克，〇·46 毫莫耳） 添加於含4-氰基-5-甲基-1Η-吡咯-2-甲酸（中間物13，〇〇7 克，0.47毫莫耳）之DMF(1.5毫升）攪拌溶液中。使所得溶液 攪拌30分鐘，且添加含2_(4_胺基哌啶」·基）_6_氯異菸鹼醯 胺鹽酸鹽（中間物70, 〇·16克，〇·56毫莫耳⑷毫升Ο·溶 ，液。使反應攪拌隔夜，接著真空濃縮，且將殘留物分配在 水及Et〇Ac中。水層以Et〇Ac(x2)萃取，合併之有機層以艾 n Ηα、水及食鹽水錢，以MgS〇4脫水且真空漠縮曰。殘 留物以逆相層析純化，獲得白色固態所需產物（丨3毫克）。 MS (ES)·· 387 (M+l)，C18H】9C1N602 ]H NMR δ: 1.48 (m3 2H); 1.84 (m, 2H); 2.31 (s? 3H); 3.05 (t5 2H); 4.04 (m5 1H); 4.26 (m5 2H); 6.98 (s? 1H)； 7.03 (s? 1H); 7.19 (s，1H); 7.69 (s，1H); 7.98 (d，1H); 8.15 (s，1H); 12.23 (s5 1H) ’ ? 95806.doc -187- 200526626 實例22 : 2_氣-6-(4_{[(4-氣-5_乙基_iH-吡咯-2_基）幾基】胺 基}哌啶-1-基）異菸鹼醯胺 依與實例18類似之方法，使2-(心胺基哌啶-^基）_6-氯異菸 驗酿胺鹽酸鹽（中間物7〇)與心氣乃-乙基_1]9[-吡咯_2_曱酸 (中間物71)偶合合成標題化合物。 MS(ES):410(M+1). c18h21ci2n5o2 H NMR δ: 1.10 (t5 3H)； 1.45 ^ 2h); 1.83 (m? 2H); 2.54
(q，2H); 3.04 (t，2H); 4.03 (m，1H); 4.27 (m，2H); 6.73 (d， 1H)? 6.97 (S? 1H); 7.19 (s5 1H)； 7.69 (s5 1H); 7.76 (d5 1H); 8· 1 5 (s，1H); 11.57 (s，1H) 實例23 · 2-氣-6-(4-{[(3，S-二曱基Μ”比洛基）叛基】胺 基}哌啶_1_基）異菸鹼醯胺 終驗酿胺鹽酸鹽（中間物7〇)及3,5•二甲基_ih-吡咯_2_甲酸 (市售）合成標題化合物。 ms(ES):476 (m+1)，Ci8H22Cin5〇2 NMR δ· 1.46 (m，2H); 1·87 (m，2H); 2 13 (s，3H); 2 19 (，H)，3·〇9 (t，2H); 4·〇3 (m，1H); 4.23 (m，2H); 5.63 (s， )’ 6 97 (S，1H); 7·00 (d，叫；7.19 (s，1H); 7.69 (s，1H); 8.15 (s, 1H); 10.69 (s，ih) 依與貫例18類似之方 认长 乃去’使1(4-胺基哌啶-1-基）-6-氣異菸 鹼醯胺鹽酸鹽丨φ 間物70)及3,4_二氣-5-乙基-1H-吡咯-2-甲 J 2氣-6-(4_川3,4-二氣-5-乙基-1H-吡咯-2-基）羰 基】胺基}娘咬小基）異於驗酿胺 95806.doc 200526626 酸（中間物73)偶合合成標題化合物。 MS (ES): 446 (M+l)，C18H20Cl2N5O2 ]H NMR δ: 1.12 (t5 3H); 1.56 (m5 2H); 1.87 (m? 2H); 2.56 (q，2H); 3.11 (t，2H); 4.06 (m，1H); 4.24 (m，2H); 6.97 (s， 1H); 7.18 (s5 1H); 7.25 (d，1H); 7.69 (s，1H); 8.14 (s，1H); 11.92 (s，1H) 實例25.2-氣-6-(4_{[(3-乙基-4,5-二甲基-111-17比洛-2_基）幾> 基]胺基}哌啶-1-基）異菸鹼醯胺 依與實例18類似之方法，使2-(4-胺基哌啶-1-基）-6-氯異菸 鹼醯胺鹽酸鹽（中間物70)及3-乙基-4,5-二甲基-1H-吡咯-2-曱酸（市售）偶合合成標題化合物。 MS (ES): 404 (M+l)，C20H26Cl3N5O2 ]H NMR δ: 0.97 (t, 3H); 1.43 (m52^H); 1.82 (s? 3H); 1.90 (m? 2H); 2.08 (s5 3H); 2.65 (q. 2H); 3.07 (t5 2H); 3.99 (m? 1H); 4.22 (m? 2H); 6.96 (s5 1H); 7.06 (d5 1H); 7.18 (s5 1H); 7.68 (s，1H); 8_14 (s，1 H); 10.48 (s，1 H) 實例26: 2 -氣- 6- (4-{[(3,4-二乙基-5 -甲基-1H - π比洛_ 2 -基）擬 基]胺基}哌啶-1-基）異菸鹼醯胺 依與實例18類似之方法，使2-(4-胺基哌啶-1-基）-6-氯異菸 鹼醯胺鹽酸鹽（中間物70)及3,4-二乙基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸（市售）偶合合成標題化合物。 MS (ES): 418 (M+l)，C21H28C1N502 JH NMR δ: 0.94- 1.04 (m5 6H); 1.43 (m5 2H); 1.90 (m? 2H); 2.08 (s? 3H); 2.28 (q? 2H); 2.63 (q5 2H); 3.07 (t? 2H); 4.08 95806.doc -189- 200526626 (m，1H); 4.20 (m, 2H); 6.96 (s，1H); 7.07 (d，ιΉν 八 /·18 (s 1H); 7.66 (s，1H); 8·14 (s，1H); 10.51 (s，1H) ’ 實例 27 : 2-氣-6-(4_{[(4_氣-3,5·二甲基-1H_吡哈 暴）幾 基]胺基}哌啶-1-基）異菸鹼醯胺 依與實例18類似之方法，使2_(4_胺基哌啶-1-基）_6_氣異菸 驗酿胺鹽酸鹽（中間物70)及4-氣-3,5-二甲基-1H-吡略甲 酸（中間物75)偶合合成標題化合物。 φ MS (ES): 408 (M-l)，c18H21C12N502 lR NMR δ: lA1 (m? 2H); 1.87 (m? 2H) ? 2.16 (s5 3H)； 3.10 # (t，2H); 4.00 (m，ih); 4.21 (m，2H); 6.96 (s，1H); 7.18 (s， !H); 7.68 (s5 1H)； 8.14 (s5 1H); 11.17 (s? 1H) 實例28 ·· 2•氣_6_(4-{【(4-氮基_3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基）羰 基]胺基}哌啶_1_基）異菸鹼醯胺 依與實例18類似之方法，使2_(4_胺基哌啶-^基）-^氣異菸 驗酿胺鹽酸鹽（中間物70)及4-氰基-3,5-二甲基-1H-吡咯-2· φ 甲酸（市售）偶合合成標題化合物。
Ms (ES)·· 399 (M-l)，C19H21C1N602 H NMR δ: 1.48 (m5 2H); 1.86 (m? 2H); 2.25 (s? 3H); 2.28 (s，3H); 3.08 (t，2H); 4.00 (m，1H); 4.21 (m，2H); 6.96 (s5 1H)； 7.18 (s5 1H)； 7.40 (d5 1H); 7.68 (s? 1H); 8.13 (s5 1H); U.77 (s，1H) 實例29 : 2-(M[(3,4·二氣_5_甲基-1H_吡咯·2_基）羰基]胺 基}哌啶-1-基）_1，3^塞唑-5-甲醯胺 在至'凰下，將二異丙基乙胺（0.19毫升，1.12毫莫耳）、 95806.doc -190- 200526626 EDC(0.098克，〇·51毫莫耳）及肋八丁(〇 〇7〇克，〇 5ι毫莫耳） 添加於含3,4-二氯-5-甲基吡咯-2-甲酸（中間物3，〇 j 克，0.51毫莫耳）2DMF(15毫升）攪拌溶液令。使所得溶液 攪袢30分鐘，且添加2_(4_胺基哌啶_丨_基）塞唑巧·甲醯 胺鹽酸鹽（中間物81 , 〇·163克，〇·62毫莫耳）。使反應在室 溫下槐拌隔夜。使反應攪拌隔夜，接著真空濃縮，且將殘 留物分配在水及EtOAc中。水層以EtOAc萃取，合併之有 機層以1 N HC1、水及食鹽水洗滌，以MgS〇4脫水且真空 濃縮。殘留物以逆相層析（水/乙腈梯度，20-95%)純化，獲 得白色固態所需產物（50毫克）。
MS (ES): 402 (M+l)，C15H17Cl2N5〇2S 'Η NMR δ: 1.58 (m? 2H); 1.82 (m5 2H); 2.11 (s5 3H); 3.17 (t，2H); 3·81 (m，2H); 3·97 (m，1H); 7.07 (brs，1H); 7.20 (d， 1H); 7.61 (brs，1H); 7·71 (s，1H); 11.90 (s，1 H) 實例30 : 2-(4-{[(3,4-二氣-5-乙基-1H-吡咯-2-基）羰基1胺 基}11 底唆-1-基）-l,3-p塞嗤·5-甲醯胺 依與實例29類似之方法，使3,4-二氯-5-乙基-1Η-吡咯-2-曱 酸（中間物73)與2-(4-胺基哌啶-卜基）-1，3-噻唑-5-甲醯胺鹽 酸鹽（中間物81)偶合合成標題化合物。
MS (ES): 416 (M+l)，C16H19Cl2N5〇2S 4 NMR δ: 1·11 (t，3H); 1.66 (m，2H); 1.89 (m，2H); 2.56 (q5 2H); 3.24 (t, 2H); 3.81 (m? 2H)； 4.06 (m5 1H); 7.14 (brs5 1H); 7.31 (d，1H); 7.71 (brs，1H); 7.78 (s，1H); 11.94 (s， 1H) 95806.doc 191 200526626 實例31 : 6-(4-{丨(4-溴_5_甲基-1H-吡咯基）羰基】胺基}哌 啶-1_基）-2-氣嘧啶-4-甲酸 將氫氧化鋰（2 Μ，4毫升）升溫至40°C，且添加含6-(4_ {[(4->臭-5 -甲基-1 Η-ρ比17各-2-基）幾基]胺基}略咬-1 _基）_2_氣嘴。定_ 4-甲酸曱酯（實例73，0.180克，0.3 94毫莫耳）之Me OH溶 液。反應在4 0 C下视摔3 0分鐘。移除μ e Ο Η且使水溶液冷 卻至0°C，以6 M HC1使其酸化。酸性溶液以EtOAc萃取， _ 以MSs〇4脫水且濃縮，獲得粉紅色固體（0.15克，86%)。分 析用樣品以逆相11?1^(乙腈/水（〇」％丁？八），20-95%)純化。 MS (ES): 443 (M+l)，C16H17BrClN5〇3 H NMR δ: 1.45 (m，2H); 1·88 (m，2H); 2·12 (s，3H); 3.17 (m, 2H); 3.81 (m5 2H); 4.06 (m5 1H); 6.79 (s5 1H); 7.37 (s? 1H); 7·76 (d，1H); 11.67 (s，1H) 實例32 : 2·氣_6-(4_{[(3,4-二氣甲基-1H-吡略基）幾 基】胺基}哌啶-1-基）嘧啶-4-甲酸 φ 依與實例31類似之方法，自6-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基·1Η-吡 略-2-基）幾基]胺基}派ϋ定小基）哺D定甲酸甲酉旨（實例6)合 成標題化合物。 MS (ES): 432 (M+l)，C16H16Cl3N5〇3 ]H NMR δ: 1.57 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.21 (m, 2H); 4.11 (m, 1H); 4.36 (m, 2H)； η 12 (d, 1 H); 7.33 (s, 1 H); 11.96 (s5 1H) 實例33 : 6_(4_{[(4_澳_5_甲基.哺以基成基】胺基}旅 啶-1-基）-2-氣甲氧基嘧啶-4-甲醯胺 95806.doc -192- 200526626 依與只例8類似之方法，使6·(心{[(心漠_5-甲基七卜各 基）羰基]胺基}哌啶_丨_基）_2_氯嘧啶_4_甲酸（實例3ι)與甲氧 基胺鹽酸鹽（市售）偶合合成標題化合物。 MS (ES): 473 (M+l) , C17H20BrClN6O3 H NMR δ: 1.43 (m5 2H); l.85 (m? 2H); 2.10 (s? 3H)； 3.24 (m，2H); 3.16 (t，3H); 4.06 (m，1H); 4.71 (m，2H); 6·79 (s， 1H); 7.26 (s，1H); 7.74 (d，1H); 11.65 (s，1H); 11.94 (s，1H)
實例34 · 6-(4-{[(4-演·5·甲基.1H巧比洛·2_基）擬基】胺基卜辰 啶-1-基）甲氧基_2_(曱基硫基）嘧啶甲醯胺 依與實例8類似之方法，使6_(4_川4_溴_5_甲基-1Η_吡咯1 基）¾基]胺基}派。定小基）_2·(甲基硫基）σ密啶I曱酸（實例 35)與曱氧基胺鹽酸鹽（市售）偶合合成標題化合物。
MS (ES): 484 (M+l) , C18H23BrN603S H NMR δ: 1.38 (m5 2H); 1.84 (m，2H); 2.11 (s，3H); 2.50 (s，3H); 3.10 (t，2H); 3.67 (s，3H); 4.03 (m，1H); 4.37 2H); 6.78 (s，1H); 6.95 (s，1H); 7.74 (d，1 H); 1ΐ·66 (s 1H); 11.75 (s，1H) 實例35 : 6-(4·{[(4_漠-5_甲基_1H_吡咯-2-基）羰基]胺基}n辰 咬-1-基）-2-(曱基硫基）喊咬甲酸 依與實例7類似之方法，自6_(4-{[(4-溴-5-曱基-1H-吡咯·2_ 基）羰基]胺基}哌啶-1-基）-2-氣嘧啶-4-甲酸甲酯（實例73)合 成標題化合物。
MS (ES): 455 (M+l) , CI7H2〇BrN503S 1h NMR δ: 1.44 (m，2H); 1.86 (m, 2H); 2·12 (s，3H); 2 46 95806.doc -193- 200526626 (s, 3H); 3.12 (t,2H); 4.06 (m lH);4 36 (mj2H)；6 79 (s j H); 7.06(8,^7.75 (d，lH);U 67(s，iH);ii 66(s，叫 實例36 ·· 6-(4-{[(4-演-5-甲l比洛_2基）幾基】胺基冰 咬-1-基）·2-氣嘧咬-4-甲醜胺 依與實例8類似之方法，使6_(4_{[(4_漠_5_甲基吡咯-2_ 基）羰基]胺基}哌啶-1 -基）-2-氯嘧啶_4_曱酸（實例3 1}與含2 Μ氨之MeOH偶合合成標題化合物。 MS (ES): 443 (M+l)，Cl6HuBrC1N6〇2 NMR δ: 1·45 (m，2H); i 9〇 (m，2H); 2 12 (s，3h); m (t, 2H); 4.06 (m, 1H); 4.39 (m, 2H)； 6.79 (s, 1H)· 7 30 (s 1H); 7.79 7.83 (s5 ! H)； 7.95 (s, 1H); 1! .68 (s, 1H； 實例37 : 2-氣-6-(4_U(3,4-二氯_s_甲基.峨嘻_2_基）幾 基]胺基}旅咬-1-基）喊唆·4 -甲越1胺： 依與實例8類似之方法，使孓氯^⑷爪3,4-二氣^甲基_ 1Η-ρ比嘻-2-基）戴基]胺基}派σ定-1-基）。密π定甲酸（實例32) 與含2 Μ氨之MeOH偶合合成標題化合物。 MS (ES): 431 (M+l)，C16Hi7C13N602 NMR δΜ.56 (m，2H); 1_9〇 (m，2H); 2·16 (s5 3H); 3·30 (t，2H); 4·12 (m，1H); 4.36 (m，2H); 7.23 (d，1H); 7.30 (s，1 H); 7.82 (s，1H); 7.94 (s，1H); 11.97 (s，1H) 實例38 : 6-(4-{[(4-淡-5_甲基-1H-吡咯-2_基）羰基】胺基}哌 啶_1_基）-2-(甲基硫基）嘧啶-4_甲醯胺 依與實例8類似之方法，使6-(4-{[(4-溴-5-甲基]η-吡洛-2-基）裁基]胺基}旅σ定-1 -基）-2-(甲基硫基）哺。定-4-甲酸（實例 95806.doc -194- 200526626 3 5)與含2 Μ氨之MeOH(市售）偶合合成標題化合物。
MS (ES): 454 (M+l)，C17H21BrN602S lU NMR δ: 1.43 (m5 2H); 1.88 (m5 2H); 2.12 (s5 3H); 2.46 (s，3H); 3.11 (t，2H); 4.04 (m，1H); 4.45 (brs，2H); 6.78 (s， I H); 7_04 (s，1H); 7.74 (s，2H); 7.93 (s，1H); 11.67 (s，1 H) 實例39 : 6_(4-{[(3,4_二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基】胺 基}哌啶-1·•基）-N，2-二甲氧基嘧啶-4-甲醯胺 依與實例8類似之方法，自6-(4·{[(3,4-二氯-5-甲基比 咯-2-基）羰基]胺基}哌啶基）_2_甲氧基嘧啶-4-甲酸（實例 311) 及曱氧基胺鹽酸鹽合成標題化合物。 MS (ES): 457 (M+l)，C18H22C12N604 NMR δ: 1.52 (m，2H); 1.88 (m，2H.); 2.16 (s，3H); 3.17 (t，2H); 3.67 (s5 3H); 3.87 (s，3H); 4.09 (m，1H); 4·32 (m， 2H); 6.96 (s，1H); 7·22 (d，1H); 11.81 (s，1H); 11·96 (s，lH) 實例4〇 ·· 6_(4_{[(3,4_二氣-5-甲基_1H-吡咯-2-基）幾基】胺 基}哌啶-1-基）·2·乙氧基_N-甲氧基嘧啶-4-甲醯胺 依與實例8類似之方法，自6-(4-{[(3，4-二氣-5-甲基- lH^b 咯-2-基）羰基]胺基}哌啶_丨_基）_2-乙氧基嘧啶-4-甲酸（實例 312) 及甲氧基胺鹽酸鹽合成標題化合物。 MS (ES): 471 (M+l)，C19H24Cl2N604 NMR δ: 1.28 (t，3H); 1·52 (m，2H); 1.88 (m, 2H); 2·16 (s，3H); 3.16 (t，2H); 3.66 (s，3H); 4·09 (m，1H); 4·32 (m， 2H); 4.32 (q，2H); 6.95 (s，1H); 7.22 (d，1 H); ll.80(s，1 H); 11.96 (s，1H) 95806.doc -195- 200526626 實例 41 : 3,4_ 二氣-甲氧基·1，3,54^2·基）旅 啶-4-基卜2-甲基_1Η•吡咯_2_ I ^WL β^ζ :3 ’4_氯_6_曱氧基三口井（市售）（〇〇5克毫 ^耳）之DMF(0.5^：升）溶液添加於含κ二氯小甲基養旅 二4基lHw比π各曱酿胺鹽酸鹽（中間物卜克u 笔莫耳）及ΤΕΑ(0·06克，〇·64毫莫耳kDMF(15毫升）溶液 中。所得⑧合物纟室溫下攪拌1 h，㈣以水稀釋且以 • Ac十取。水，谷液操作過程中，或沉澱出部分產物，且 ?由氣過遽收集。有機萃取液以硫酸鎂脫水，經過遽且濃 縮’獲得含小量雜質之所需產物。 MS (ESP)：419(M+1)，C15H17C13N602 H NMR δ· 1.54 (m，2H); 1.90 (m，2H); 2·16 (s，3H); 3.10 (t5 2H); 3.88 (t5 3H); 4.08 (m5 1H); 4.45 (t5 2H); 7.25 (d5 !H); 12.01 (S) 1H) 實例42 : 2-(4-{[(4-溪_5·甲基-1H_峨洛I基）幾基】胺基}旅 ，咬_1-基）-6_氣異於驗醯胺 將4 N HC1/二呤烷（1〇毫升）添加於丨_[4_(胺基羰基）_6_氣吡 唆-2-基]派咬-4-基胺基甲酸第三丁酯（中間物16，1〇〇毫 克’ 0.282毫莫耳）中。使混合物在室溫下攪拌9〇分鐘。真 空移除溶劑，且添加無水乙醚（25毫升）。真空移除溶劑， 且使所得淡棕色固體真空乾燥數小時。LCMS顯示純的產 物2-(4-胺基旅σ定-i_基氣異於驗醯胺鹽酸鹽（ms M+H .255)。將五氣苯基4-漠-5-甲基- IH-p比略·2 -甲酸酯（中 間物17)(104毫克，〇·282毫莫耳）及N，N-二異丙基乙胺（98 95806.doc -196- 200526626 微升，0.564毫莫耳）添加於含2_(4_胺基哌啶基氯異 菸鹼醯胺鹽酸鹽（82毫克，0.282毫莫耳）之無水〇?4八(4毫 升）中。使混合物在室溫下攪拌18h，經過濾且以半製備性 HPLC(使用CH3CN/H2〇(0.1%TFA))純化，獲得標題化合物 (28毫克）。 MS (ES，M+H): 442，C17H19C1N502 NMR δ·· 1·25 (m，2H); 1.62 (m，2H); 1.93 (s，3H); 2·83 (m，2H); 3.88 (m，1H); 4.29 (m，2H); 6·64 (d，1H); 6.8 (s， 1H); 6.99 (s，1H); 7.47 (s，1H); 7·78 (s，1H); 7.96 (s，1H)· 11.54 (s，1H) 實例43 : 2_(4-{[(4-溴-5_甲基_1H-吡咯_2_基）羰基】胺基}哌 咬-1-基）-6-氣異於驗酸甲醋 將五氟苯基4-溴-5 -甲基-1H-吡咯-2-曱酸酯（中間物17， 1.81克，4.90毫莫耳）及TEA(682微升，4.9毫莫耳）添加於 含2-(4-胺基哌啶-1-基）-6-氯異菸鹼酸甲酯鹽酸鹽（中間物 93，1.5克，4.90毫莫耳）之無水DMA(10毫升）中。使混合 物在室溫下攪拌18 h，接著分配在EtOAc及水中。有機層 以水洗務’以Na2S〇4脫水且真空濃縮。固態物質以快速芦 析（以EtOAc/正己烷混合物（7:3)溶離）純化，獲得掠色固，能 標題化合物（1.7克）。 MS (ES，M+H): 456，C18H2—BrClN403 〗HNMR δ: 1.39 (m，2H); 1.82 (m, 2H); 2.11 (s，3H); 3 〇〇 (m，2H); 3.86 (s，3H); 3.99 (m，1H); 4.23 (d，2H); 6.80 (d 1H); 6.96 (s5 1H); 7.21 (s5 1H); 7.73 (d? 1H); 11.26 (s, lH) 95806.doc -197- 200526626 實例44 · 2-(4_{[(4冬5_甲基_m•说洛_2基）幾基】胺基卜辰 啶-1-基）-6-氣異菸鹼酸 將2·(4-{[(4ϋ甲基·1Ή”比嘻·2_基）魏基]胺基卜辰咬小 基）-6-氯異於鹼酸甲酯（實例43，17克，3·72毫莫耳）溶於 THF(10宅升）中。添加2錢氧化經（1〇毫升），且使反應在 室溫下授拌3 h。混合物以（n HC1酸化，且以Et〇Ac(3x5〇 宅升）％取，以NaaSCU脫水且真空濃縮。 MS (ES，M+H)·· 442，Cl7Hl8BrN4〇3 H NMR δ: 1.29 (m5 2H)； l.72 (m? 2H); 2.04 (s5 3H); 2.91 (m，2H); 3.89 (m，1H); 4.13 (d，2H); 6.70 (d，1 H); 6.84 (s， 1H); 7.10 (s，1 H); 7.65 (d5 1H); 11.26 (s，1H) 實例45 : 2_(4_{[(4-澳_5-甲基咯i基）幾基】胺基}旅 啶-1-基）-6-氣-N-甲氧基異菸鹼醯胺 在無水DMF(3毫升）中攪拌含2_(4_{[(4_溴-5 -甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1-基）氯異菸鹼酸（實例44，15〇毫 克，0.34毫莫耳）、HATU(129毫克，〇.34毫莫耳）、 11〇八丁(46.25毫克，0,34毫莫耳）、队1^二異丙基乙胺（116微 升’ 0.68毫莫耳）3〇分鐘。添加甲基胺鹽酸鹽（28 4毫克， 0.340毫莫耳）、n，N-二異丙基乙胺（58微升，0.340毫莫 耳）。使混合物在室溫下攪拌1 8 h，且過濾粗物質，再以半 製備性逆相HPLC(以CH3CN/H2O(0.1 %TFA)溶離）純化（23毫 克）。 MS (ES，M+H)·· 472，C18H21BrClN503 ^NMR δ: 1.36 (m, 2H); 1.78 (m? 2H); 2.08 (s5 3H); 2.96 95806.doc -198- 200526626 (m，2H); 3·66 (s，3H); 3.96 (m，1H); 4.17 (d，2H); 6.76 (d，1 H); 6.82 (S? 1 H); 7.02 (s5 1 H); 7.71 (d5 1 H); 11.63 (s5 1H); 11.92 (s，1H) ’ 實例46 : 3,4-二氣_N-(l-{6-氣-4-[(iE)_N，基乙亞醯胺基】 叶匕咬-2-基}旅咬-4-基）_5-曱基-lH-p比洛_2_甲醯胺 將Ν·[1-(4 -乙醯基-6 -氣外t17定-2_基）派u定基]·34_二氯5甲 基-1Η-峨咯-2-甲醯胺（實例115)(49毫克，〇·114毫莫耳）溶 於EtOH(2毫升）中。添加吡啶（74微升，0.913毫莫耳），接 著添加羥基胺鹽酸鹽（63.4毫克，0.913毫莫耳）。使混合物 在室溫下攪拌隔夜。產物以半製備性逆相hplc(以 CH3CN/H2O(0.1%TFA)溶離）純化。（28毫克）。 MS (ES，M+H): 446，C18H20C13N502 NMR δ: 146 (m? 21-1); 1.83 (s5 3H); 2.10 (s? 3H); 2.15 (s，3H); 3_02 (m，2H); 3.99 (m, 1H); 4.17 (d，2H); 6.83 (s， 1H); 6.91 (s，1H); 7.20 (s，1 H); 11.65 (s，1 H); 11.93 (s， 1H) 實例47 : N-(l_{4_[胺基（羥基亞胺基）甲基卜6_氣-2-吡咬 基}-4-哌啶基）-3,4-二氣-5-甲基-1H_吡咯-2-甲醯胺 將3,4-二氣-N-〇(6-氯-4-氰基吡啶-2-基）哌啶-4-基]曱 基-1H-吡咯-2-甲醯胺（實例95，150毫克，0.362毫莫耳）溶 於MeOH(5毫升）中，且添加TEA(100微升，0.724毫莫耳）。 添加羥基胺鹽酸鹽（25.2毫克，0.362毫莫耳），且使混合物 回流1 h。真空移除溶劑，將所得沉澱物溶於dmSO中，且 以半製備性逆相HPLC(以CH3CN/H20(〇.1%TFA)溶離）純 95806.doc -199- 200526626 化。（80毫克）。 MS (ES，M+H): 447，C17HI9C13N602 NMR δ: 1.35 (m5 2H); 1.73 (m5 2H)； 2.06 (s3 3H); 2.94 (m，2H); 3"89 (m，1H); 4.07 (d，2H); 6.04 (brm，2H); 6.78 (s，1 H); 6.95 (s，1H); 7.13 (d，1H); 9.98 (s，1H); 11.85 (s， 1H) 實例48 : l-[6-氣-4-(1Η·四嗤-5·基）旅唆-4-基3,4-二氣-5-甲 基-1Η - p比洛· 2 -甲酸酿 將1-(6-氯-4-氰基吡啶-2-基）哌啶-4-基3,4-二氯-5-甲基-1Η-吡咯-2-甲酸酯（實例308，64毫克，0.154毫莫耳）、疊氮化 鈉（12毫克，0.185毫莫耳）及氣化銨（8.3毫克，0.154毫莫 耳）溶於無水DMF(2毫升）中，且使混合物在12〇。(：下加熱8 h。過濾混合物，且以半製備性逆相HPLC(以 CH3CN/H2O(0.1%TFA)溶離）純化（48 毫克）。 MS (ES，M+H): 456，C17H16C13N702 NMR δ: 1·67 (m，2H); 1·91 (m，2H); 2.16 (s，3H); 3.66 (m，2H); 3.79 (m，2H); 5.19 (m，1H); 7.17 (s，1H); 7.39 (s， 1H); 12.24 (s? 1H)
甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-
咯-2_甲醯胺鹽酸鹽（中間物1，191毫克 -5 -石肖 • 5, 1967, 641 ; 126 _N-哌啶-4·基-1H-吡 匕，〇·61毫莫耳）之i- 95806.doc -200- 200526626 曱基-2-吡咯啶酮（1.5毫升）混合物中。他m。 1更用Smith
Microwave Synthesizer，使混合物在150°C下進行單一权弋 微波30分鐘。添加EtOAc且以水（2x)洗滌溶液。分離有機 相，以MgSCU水且真空濃縮。粗物質在矽膠上層析（使用 50%EtOAc/己烷溶離）純化，獲得158毫克標題化合物。 MS (ESP): 401 (MH+)，Ci5H18C12N603 !H-NMR δ: 1.73-1.86 (m5 2H); 1.97-2.01 (m5 2H); 2.25 (s 3H); 3.18 (t5 2H); 3.56-3.64 (m, 2H); 3.71 (s5 3H); 4.08 (m5 1H); 7.34 (d? 1H); 8.02 (s, 1H); 12.19 (s? 1H) 實例50 : 3,4-二氣-5_甲基-N-[l-(l_甲基-4-硝基_lH_咪唑-2- 基）旅咬_4-基]-1Η-〃比略_2_甲酿胺 使用與實例52類似之程序，自2_溴-^甲基_4_硝基_1H-咪唑 (G.B· Barlin，J. C/2㈣· 6W· B，1967, 641)起始製備逼調產 物。 MS (ESP)·· 401 (MH+)，C15H18C12N603 ]H-NMR δ: 1.76-1.86 (m? 2H); 1.98-2.01 (m5 2H); 2.26 (s5 3H)5 3.02 (t5 2H); 3.42-3.52 (m overlapping water, 2H); 3.65 (s，3H); 4.03 (m，1H); 7.35 (d，1H); 8·28 (s，1H); 12.06 (s，1H) 實例 51 : 2_ 曱基-(2S)-4-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）叛基]胺基}旅咬-1-基）p比洛咬_1，2_二甲酸i-第三丁醋 於1，2-二氣乙烧（3_5毫升）中授拌N-BOC-反式-4-經基脯 胺酸甲酉旨（0.20克，0.81 χπΜ)及3,4-二氣-5-甲基旅淀-4-基-1H-吡咯-2-曱醯胺（中間物1之游離鹼，〇16克，0.81 95806.doc -201 - 200526626 mM)。添加二乙醯氧基硼氫化鈉（〇.24克，Μ ^μ)，接著 添加乙酸（0.05耄升）。使反應在氮氣及室溫下攪拌隔夜， 接著以乙醚稀釋且以1 N氫氧化鈉洗滌。有機相以食鹽水 洗滌，以MgS〇4脫水且濃縮，獲得橘色油狀物。該油狀物 使用EtOAc層析’獲得淡黃色固態所需產物。 MS (ESP): 503 (MH+) , C22H32C12N405 ^-NMR (CDC13) δ: 1.39及 1·45 (2s，9H，旋轉體）；1.71_ 1.92 (m? 1H); 1.92-2.10 (m, 2H); 2.10-2.34 (m? 5H); 2.41- 2.61 (m，IH); 2.67-2.94 (m，3H); 3.21 (t，1H); 3.71 (s，3H); 3.81-4.01 (m，2H); 4.19-4.31 (m，1H); 6.58 (d，1H); 9.59 (brs，1H) 實例52 · 4_(4-{[(3,4_ 一氣-5_甲基-1H -口比洛-2-基）幾基】胺 基}哌啶-1-基）-L_脯胺酸甲酯 在室溫下，於含4 N鹽酸之二嘮烷（4·0毫升）中授拌2-甲基-(2S)-4-(4-{[(3,4 -二氯-5-甲基基）幾基]胺基}略 啶-1·基）吡咯啶-1，2-二甲酸1-第三丁酯（實例51，0.16克， 0.32 mM)20分鐘。濃縮橘色混合物，接著溶於小量 MeOH/DCM中，以DCM稀釋且以碳酸氫鈉洗滌。有機層以 MgS04脫水，經過濾且濃縮，獲得橘色固體（〇·130克）。 MS (ESP): 403 (MH+)，C17H24Cl2N4〇3 丨H-NMR (CDC13) δ: 1.51-1.70 (m，2H); 1.70-1.82 (m，1H); 1.89-2.04 (m5 2H); 2.18-2.34 (m5 5H); 2.36-2.48 (m? 1H); 2.77-3.01 (m，4H); 3.07-3.20 (m，1H); 3.72 (s，3H); 3.77- 3·95 (m，2H) 95806.doc -202- 200526626 實例53 : 4_(4-{[(3,4-二氣-5_甲基_1H-p比略-2_基）幾基】胺 基）11 底咬-1-基）-L-proline 將2N氫氧化經溶液加熱至70°C。溶液中添加含4-(4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-丨-基）-]^脯胺 酸甲酯（實例52，0.081克，0.20 mM)之乙腈（1.1毫升）及水 (0.4毫升），且在70 °C下攪拌10分鐘，接著於周圍溫度下攪 拌20分鐘。添加1 N鹽酸，且使用EtOAc萃取微量雜質。水 g 層經束乾獲得橘色固體，以HPLC (以 CH3CN/H20(〇.1%TFA)溶離）純化。收集相關部分，經濃縮 且凍乾，獲得淡橘色固態所需產物（0.039克）。 MS (ESP): 389 (MH+)，C16H22C12N403 ^-NMR (D20) δ: 1.80-2.02 (m? 2H); 2.11-2.33 (m5 6H); 2.85-3.04 (m，1H); 3.15-3.41 (m，2H); 3.48-3.73 (m，3H); 3.92 (t，1H); 4.04-4.20 (m，2H); 4.27 (t，1H) 實例54 : 4·淡-5-甲基-N-[ 1-(3-破基-2-p比唆基）-4-旅咬 I 吡咯_2_甲醯胺 將1-(3-墙基p比咬-2-基）旅。定-4-胺鹽酸鹽（中間物39)(41毫 克，1·35毫莫耳）及TEA(37微升，1.35毫莫耳）添加於含五 氟苯基4-溴-5-曱基-1H-吡咯-2-甲酸酯（中間物17) : (50毫 克，1.35毫莫耳）之無水DM A(1毫升）中。使混合物在室温 下攪拌隔夜。過濾粗混合物且以半製備性HPLC(使用 CH3CN/H2〇(0.1%TFA)溶離）純化，獲得黃色固態標題化合 物（26毫克）。 MS (ES) MH+: 410，C16H18Br N5〇3 95806.doc -203 - 200526626 HNMR3:1.25(m，2H);l53(m，2H);i79(s，3H);282 (m，2H)，3.43 (m，2H); 3.74 (m，ih); 6.4 (d，1H); 6·83 (m， 1H)? 7.58 (d, 1H); 7.96 (d? iH)； 8.16 (d5 1H); 11.39 (s5 1H) 實例55-69 以下化合物係以與實例54類似之方法，自五氟苯基心溴_5· 甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯（中間物17)及下表中所列之起始物 質起始合成。 實例55-69 : 實例55 : 2-(4_{[(4_溴甲基-1H>吡咯基）羰基】胺基卜I 哌啶基）_3_氰基-6_甲基異菸鹼酸乙酯 實例56 : 4-溴-N-【l-(3•氱基_2_吡啶基）-4-哌啶基】-5_甲基-1Η - 〃比鳴* - 2 -甲胺 實例57 : 4-溴-5-甲基-Ν-[1_(2-喳啉基）-4_哌啶基】-111_吡 咯-2-甲醯胺 實例58 : 4_漠_Ν_[1-(6_甲氧基_3_確基-2-p比淀基）_4_旅咬 基]-5 -甲基· 1Η - π比洛-2 -甲醜胺 實例59: 4 -溪-N-[l-(6 -氯-4-氣基-2-〃比咬基）-4-旅咬基】-5-曱基_1H-吡咯-2-甲醯胺 實例60 : 4-淡-5-甲基-N-{1_【6_(三氟甲基）-2-p比咬基】-4-旅 啶基}-1Η-吡咯-2-甲醯胺 實例61 : 2-(4-{[(4·溴-5-甲基-1H·吡咯-2-基）羰基】胺基}·1-哌啶）-6-(三氟曱基）菸鹼醯胺 實例62 ·· 4-溴-Ν-{1-[3-氰基-6-(三氟甲基）-2•吡啶基】_4_哌 啶基}-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺 95806.doc -204- 200526626 實例63 : 4-溴-&[1-(3-氣_2-吡啶基）-4-哌啶基】-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺 實例64 · 4->臭-〜-[1_(4-氣基-2-p比咬基）-4旅咬基]_5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺 實例65 : 4-溴-5-甲基-Ν-{1-[5-(三氟甲基）吡啶-2-基】哌啶-4-基}-111-吡咯-2-甲醯胺 實例66 : 6-(4-{【(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基卜1-哌啶）菸鹼醯胺 實例67 : 4-溴-N-[l-(6-溴吡啶-2-基）哌啶-4-基】-5-甲基_1H-吡咯-2-甲醯胺 實例68 : 4-溴-N-[l-(6-氣_2_吡啶基）-4-哌啶基】-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺 實例69· 6-(4-{[(4 -溪-5 -甲基-1H-P比洛-2-基）幾基】胺基}-1- 哌啶）-2-氣菸鹼酸 實例 !H NMR δ m/z SM 55 1.5 (t，3H); 1.8 (m，2H); 2·1 (m，2H); 2·3 (s，3H); 2.6 (s? 3H); 3.3 (m? 2H); 4.2 (m，1H); 4.4 (m，2H); 4-6 (m，2H); 7.0 (d，1H); 7.4 (s，1H); 11.6 (s，1H). 474 2- (4-胺基旅咬-l -基）- 3- 乳基-6-甲基異於驗 酸乙酯鹽酸鹽（中間物 199) 56 I. 5 (m，2H); 1.8 (m，2H); 2.1 (s，3H); 3.1 (m，2H); 3.3 (m，2H); 3.9 (m，1H); 4.41 (m, 2H); 6·8 (d，1H); 6.9 (d，1H); 7.8 (d，1H); 8.0 (d5 1H); 8.4 (d5 1H); II. 6 (s5 1H). 388 2_(4_胺基娘咬-l-基） 菸鹼腈鹽酸鹽（中間物 200) 95806.doc -205 - 200526626 57 1.4 (m，2H); 1.8 (m，2H); 2.0 (s? 3H); 3.1 (m5 2H); 2.9 (m? 2H); 4.0 (m, 1H); 4.4 (m，2H); 6.6 (d，1H); 7.3 (m5 1H); 7.8 (brm5 4H); 8.2 (m，1H); 8.4 (d， 1H); 1 1 .6 (s? 1H). 415 1 - 口奎琳-2 -基略σ定-4 -胺 鹽酸鹽（中間物201) 58 1.5 (m，2H); 1.8 (m, 2H); 2.0 (s，3H); 3.0 (m，2H); 3.7 (m，2H); 3.8 (s，3H); 3.9 (m，1H); 6.2 (d，1H); 6.7 (s，1H); 6.9 (d，1H); 8.2 (d，1H); 11.6 (s，1H)· 440 1-(6-甲氧基-3-硝基吡 唆-2-基）旅咬-4-胺鹽 酸鹽（中間物202) 59 1.30 (m, 2H); 1.7 (m，2H); 1.93 (s，3H); 2.83 (m， 2H); 3.88 (m5 1H); 4.29 (m，2H); 6.64 (d，1H); 6.8 (s，1H); 6.99 (s，1H); 7.27 (s，1H); 7.7 (d，1H); 1 1.54 (s? Lh). 420 2-(4 -胺基旅咬-1-基）_ 6-氯異菸鹼腈鹽酸鹽 (中間物203) 60 1.29 (m, 2H); 1_70 (m， 2H); 1.97 (s? 3H); 2.86 (m，2H); 3.89 (m，1H); 4.13 (m，2H); 6.92 (s， 1H); 7.09 (d5 1H); 7.61 (m，2H); 11.58 (s，1H)· 433 1- [6·(三氟甲基）吡啶- 2- 基]哌啶胺鹽酸鹽（中 間物204) 61 1.43 (m，2H); 1.72 (m， 2H); 2.03 (s5 3H); 2.91 (m，2H); 3.75 (m，3H); 6.70 (s，1H); 7·08 (s，1H); 7.61 (d，1H); 7.75 (d，2H); 7.91 (m，1H); 11.54 (s， 1H). 476 2-(4 -胺基旅σ定-1-基）-6-(三氟甲基）菸鹼醯胺 鹽酸鹽（中間物205) 62 1.43 (m，2H); 1.78 (m， 2H); 1.99 (s? 3H); 2:96 (m，2H); 3.91 (m，1H); 4.22 (m，1H); 6.63 (s， 1H); 7.16 (d，1H); 7.66 (d， 1H); 8.24 (d5 1H); 11.50 458 2-(4-胺基旅σ定-1 -基）_ 6-(三氟甲基）菸鹼腈鹽 酸鹽（中間物206) 95806.doc -206- 200526626 (s5 1H). 63 I. 5 8 (m5 2H); 1.76 (m5 2H); 2.00 (s? 3H); 2.2.71 (m，2H); 3.61 (d，2H); 3.84 (m3 1H); 6.75 (s? 1H); 6.91 (s，1H); 7.66 (m，1H); 8.03 (m，1H); II. 55 (s5 1H). 399 1-(3-氯吡啶-2-基）哌 咬-4-胺鹽酸鹽（中間物 207) 64 I. 17 (m，2H); 1.62 (m， 2H); 1.97 (s5 3H); 2.95 (m，2H); 3.84 (m, 1H); 4.19 (d，2H); 6.64 (d，1H); 7.09 (d，1H); 7.4 (s，1H); 7.8 (d，1 H); 8.34 (d，1H); II. 68 (s，1H)· 389 2-(4-胺基哌啶-1-基） 異菸鹼腈鹽酸鹽（中間 物 208) 65 1·45 (m，2H); 1.85 (m， 2H); 2.10 (s，3H); 2.35 (s， 3H); 2.97 (m5 2H); 3.82 (s，3H); 4.10 (m，1H); 4.7 (d, 2H); 6.85 (s，1H); 7.56 (s，1H); 7.85 (d，1H); 11.68 (s，1H)· 1- [5-(三氟甲基）吡啶- 2- 基]哌啶-4-胺鹽酸鹽 (中間物209) 66 1·35 (m，2H); 1.77 (m， 2H); 2.10 (s5 3H); 3.10 (m，2H); 4.12 (m，1H); 4.45 (d? 2H); 6.82 (brs5 1H); 7.18 (d，1H); 7.71 (s5 1 H); 7.92 (s5 1H); 7.99 (dd 1H); 8.58 (d5 1H); 11_69 (s，1H)· 406 6-(4-胺基旅。定-1-基） 菸鹼醯胺鹽酸鹽（中間 物 210) 67 1.13 (m5 2H); 1.53 (m5 2H); 1.87 (s5 3H); 2.67 (m，2H); 3.70 (m, 1H); 3.92 (d，2H); 6.50 (d，1H); 6.60 (d 1H); 6.67 (d5 1H); 7.17 (dd5 1H); 7.49 (d 1H); 11.40 (s，1H)· 443 1 - (6 -〉臭 σ定-2 -基）略 啶-4-胺鹽酸鹽（中間物 211) 68 1.28 (m，2H); 1.68 (m， 2H); 2.02 (s5 3H); 2.83 399 [1-(6-氯吡啶-2-基）哌 咬-4-基]胺鹽酸鹽（中 95806.doc .207- 200526626 (m，2H); 3.87 (m，1H); 4.09 (d，2H); 6.52 (d，1H); 6.70 (m5 2H); 7.41 (m， 1H); 7.63 (d5 1H); 11.52 (s，1H) 間物212) 69 1.27 (m3 2H); 1.72 (m? 2H); 2.01 (s, 3H); 2.94 (m，2H); 3.90 (m，1H); 4.18 (d，2H); 6.69 (s，1H); 6.76 (d5 1 H); 7.65 (d5 1H); 7.88 (d5 1H); 11.55 (s5 1H); 12.53 (s5 1H). 443 6-(4-胺基哌啶基）-2-氯菸鹼酸鹽酸鹽（中 間物213) —-—- 實例70-73 以下化合物係依實例54類似之方法，使用五氟苯基心溴 甲基-1H-吡咯-2-甲酸酯（中間物17)及下表中所列之起始物 質合成。 實例70 : 4-溴-5-甲基-Ν·【1-(2-嘧啶基）-4-哌啶卜比咯-2-甲醯胺 實例71 : 2-(4-{[(4-溴-5-甲基-lH-it比略-2-基）羰基】胺基}-1-哌啶基）_6_甲基-4-嘧啶甲酸甲酯 實例72 : 4_溴_5_甲基-N-[1-(7H-嘌呤-6-基）哌啶-4-基】_1H-吡咯-2_甲醯胺 實例73 : 6-(4-{丨(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基】胺基}-1- 哌啶基）_2_氣-4-嘧啶甲酸甲酯 實例 !H NMR δ m/z SM 70 1·17 (m，2H); 1.62 (m， 2H); 1.97 (s5 3H); 2.95 (m5 2H); 3.84 (m5 1H); 4.19 (d，2H); 6.64 (d，1H); 7.09 (d，1H); 7.4 (s，1H); 7.8 (d5 1H): 8.34 (d, 1H); 365 1-嘧啶-2-基哌啶-4-胺 鹽酸鹽（中間物214) 95806.doc -208 - 200526626 71 dsivi;㈣QWC孙 2 ο 74.6.7.1， S，1 9 ·，·，.，s • . 、y、^/ 、^/ /V (2 2 H H H 8 5 XK- 3 2 1 6 -4 T_1 xha 5 5 5. • p p s d SI 1X 2 3 /v /_\ /_\ 11 (s5756 ,58247: m3 · · ? · ? ϋΗ)Η) 5 ;h-l Η Η 8 ) ττ_ ， 1 Η2ΗΠ1 1.29 (m，2H); 1.77 (m， 2H); 2.05 (s，3Η);3·99 (m， 1H); 4.96 (m，2H); 6.60 (d5 1H); 7.55 (s5 1H); 7.96 (d，1H); 8.13 (d，1H); 8.86 (brs，2H); 11.46 (s，1H); 12.76 (brs，1H) 406 2-(4-胺基哌啶·卜基）— 6一曱基嘧啶-4-曱酸曱 酯鹽酸鹽（中間物215) —-- (7H_嘌呤基）哌 啶-4-胺鹽酸鹽（中間彩 216) 73 1.21 (m5 2H); 1.71 (m5 2H); 1.91 (s，3H); 2.97 (m，2H); 3.30 (m，2H); 3.67 (s，3H); 3.92 (m， 1H); 6.49 (s，1H); 7.16 (s， 1H); 7.53 (d5 1H); 11.46 (s，1H) 458 2-氯哺咬-4-甲酸甲酯 鹽酸鹽（中間物217) 實例74-85 以下化合物係依與實例45類似之方法，自2_(4_{[(4_溴_5_ 甲土 比σ各基）羰基]胺基}哌啶-1-基）-6-氯異菸驗酸 (實例44)及下表巾 ― • 表中所不之市售胺起始合成。 ㈣74 2 (4_ίί(4-溪_5-甲基比洛-2-基）幾基I胺基}-1- 哌啶基)-6-氣{環丙基異菸鹼醢胺 實例 75 · 2-(4_{丨^、、& c 11(4_/昊_5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基】胺基}-1- 旅唆基）-6·氣|甲基異終驗醯胺 例76 2_{【2-(4-{[(4_溴_5-甲基_1H_吡咯-2-基）羰基]胺 基} 1 °底^基）+氣異於驗醯基】胺基}乙酸甲酯 95806.doc -209- 200526626 實例77 : 2-(4-{[(4-溪-5_甲基-1H_,比洛_2_基）幾基】胺基}小 旅唆基）-6 -氣-N-經基異於驗釀胺 實例78 : 4-溴-Ν-{1-[6-氣-4八聯胺基羰基）吡啶基】_4_哌 咬基}-5-甲基-1H-P比洛-2-甲醜胺 實例79 : 4·溴-N-(l-{6-氣_4-[(‘甲基哌畊基）羰基卜2-吡 咬基}-4-旅咬基）-5-甲基-lH-p比洛_2_甲酿胺 實例80 : 4-溴-N-(l_{6-氯-4-[(2,2-二甲基聯胺基）叛基】-2- 口比咬基}-4-旅咬基）-5-甲基-1Η_ρ比洛-2-甲酿胺 實例81 : 4-溪-Ν-{1-[6-氣-4_(4-嗎Ρ林基獄基）-2-ρ比咬基】-4- 哌啶基}-5-甲基-1Η-吡咯-2-甲醯胺 實例82 : 2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1Η-吡咯-2-基）羰基】胺基卜1-哌啶基）-6-氣-Ν，Ν-二甲基異菸鹼醯胺 實例83 : 2-(4-{[(4-溴-5-甲基_1Η-吡咯-2-基）羰基]胺基卜1-哌啶基）-6-氣-Ν-甲氧基-Ν-甲基異菸鹼醯胺 實例84 : 2-(4-{【(4-溴-5_甲基_1H-吡咯-2-基）羰基】胺基}-1_ 哌啶基）-6-氣-N-[3-(4-嗎啉基）丙基】異菸鹼醯胺 實例85 : 2-(4-{丨(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}_1_ 哌啶基>6-氣-N-【2-(4-嗎啉基）乙基】異菸鹼醯胺 實例 胺 NMR δ m/z 74 環丙基胺 0.28 (m5 2H); 0.40 (m5 2H); 0.97 (m，2H); 1.6 (m，2H); 1.87 (s， 3H); 2.51 (m, 1 H); 2.69 (m5 2H); 3.60 (m，1H); 4.18 (d，2H); 3.69 (s，1H); 3.91 (d，2H); 6.43 (s，1H); 6.58 (s，1H); 6.78 (s， 1H); 7.36 (d，1H); 8.21 (d，1H); 11.2 6 (s5 1H) 482 95806.doc -210- 200526626 75 甲基胺 1.59 (m，2H); 2.01 (m，2H); 2.32 (s，3H); 2·96 (m，1H); 3·27 (m， 2H); 4.18 (m5 1H); 4.41 (d? 2H); 6.99 (d? 1H); 7.12 (s? 2H); 7.33 (s，1H); 7.92 (d，1H); 8.79 (d， 1H); 11.81 (s，1H) 456 76 胺基-乙酸曱 酯.HC1 1.56 (m，2H); 1.91 (m，2H); 2.15 (s，3H); 3.14 (m，2H); 3.41 (s， 3H); 3.69 (m，1H); 4.08 (m，2H); 4.4 (m? 2H); 6.85 (m5 1H); 7.07 (s，1H); 7.94 (d，1H); 11.81 (s， 1H) 512 77 羥基胺.HC1 1.27 (m，2H); 1.7 (m，2H); 2.03 (s，3H); 2.84 (m，2H); 3.88 (m， 1H); 4.07 (d5 2H); 6.68 (d5 1H); 6.76 (s5 1H); 6.93 (s? 1H); 7.60 (d，1H); 9.12 (d，1H); 11.27 (s， 1H); 11.47 (s; 1H). 457 78 聯胺 1.29 (m，2H); 1.71 (m，2H); 2.03 (s，3H); 2.89 (m，2H); 2.69 (m， 2H); 3.87 (m? 1H); 4.13 (d? 2H); 5.48 (brm，2H); 6.69 (d，1H); 6.84 (s，1H); 7.05 (s，1H); 7.64 (d，1H); 9·95 (d，1H); 11.55 (s， 1H) 456 79 1_甲基-哌畊 1.35 (m? 2H); 1.78 (m? 2H); 2.09 (s，3H); 2.75 (s，3H); 2.96 (m， 4H); 3.95 (m5 1H); 4.17 (d3 2H); 4.41 (m，1H); 6.61 (d，1H); 6.76 (m，2H); 7.72 (d，1H); 11.60 (s5 1H) 525 80 N，N-二曱基聯 胺 1.36 (m，2H); 1.78 (m，2H); 2.09 (s，3H); 2.54 (s，6H); 2.94 (m， 2H); 3.31 (m5 2H); 4.10 (m? 1H); 4.33 (d? 2H); 6.76 (d5 1H); 6.85 (s，1H); 7.03 (s，1H); 7.71 (d， 1H); 9.55,（s，1H); 11.62 (s，1H) 485 81 嗎琳 1.32 (m? 2H); 1.75 (m5 2H); 2.07 (s，3H); 2.92 (m，2H); 3.12 (m， 512 95806.doc -211 - 200526626
2H); 3.22 (m，2H); 3.30 (m，2H); 3.47 (m，4H); 3.94 (m，1H); 4.05 (m, 1H); 4.16 (m，2H); 6·57 (s， 1H); 6.74 (m? 2H); 7.67 (d? 1H); 11.60 (s，1H) 82 二甲基胺 1.51 (m，2H); 1.92 (m，2H); 2.26 (s，3H); 3.01 (s，3H); 3.09 (s， 3H); (m，2H); 3.15 (m，21H); 3.44 (d，4H); 4.10 (m，1H); 4.36 (d，2H); 6.73 (s，1H); 6.93 (d， 2H); 7.87 (d，1H); 11.78 (s，1H) 468 83 〇，N-二甲基-羥 基胺 1.35 (m，2H); 1.76 (m，2H); 2.11 (s，3H); 2.95 (m，2H); 3.20 (s5 3H); 3.56 (s，3H); 3.95 (m, 1H); 4.19 (d? 2H); 6.67 (s5 1H); 6.77 (s，1H); 6.88 (s，1H); 7.71 (d， 1H); 11.64 (s，1H) 486 84 3 -嗎。林-4 -基-丙 胺 I. 33 (m，2H); 1.70 (m，4H); 2.08 (s，3H); 2.94 (m，4H); 3.24 (m， 2H); 3.38 (m, 2H); 3.51 (m，6H); 3.87 (m，2H); 4.12 (m，1H); 6·74 (s, 1H); 6·91 (s，1H); 7.04 (s 1H); 7.61 (s 1H); 8.66 (d5 1H); II. 51 (s，1H)· 569 85 2 -嗎p林-4 -基-乙 胺 1.24 (m? 2H); 1.66 (m? 2H); 2.05 (s，3H); 2.93 (m，4H); 3.24 (m， 2H); 3.4 (m，8H); 3_79 (m，2H); 4.13 (m，1 H); 6.71 (s，1H); 6.88 (s，1H); 7.04 (s 1H); 7.66 (d， 1H); 8.78 (m，1H); 11.58 (s， 1H). 555 實例86_88 以下實例係依實例48類似之方法，自下表中所列起始物質 合成。 實例 86 : 4_ 溴-5-甲基-饵-{1-[4-(111-1，2,3,4-四唑-5_基）_2-吡 啶基】-4-哌啶基}-1Η-吡咯-2-甲醯胺 95806.doc -212- 200526626 實例 87 ·· 4-溴-N_{1_[6-氣-4-(1Η_1，2,3,4_ 四唑 _5_ 基）_2·^比唆 基卜4-哌啶基}·1Η-吡咯-2-甲醢胺 實例 88 : 3,4_二氣·Ν_{1_[6-氣 _4-(1Η-1，2,3,4-四峻 _5-基）_2_ 吡啶基]-4-哌啶基}-5-甲基-1Η-吡咯-2-甲醯胺 實例 NMR δ m/z SM 86 1.30 (m，2H); 1.7 (m， 2H); 1.93 (s? 3H); 2.83 (m，2H); 3.88 (m，1H); 4.29 (m，2H); 6.64 (d， 1H); 6·8 (s，1H); 6.99 (s， 1H); 7.27 (s5 1H); 7.7 (d5 1H); 11.54 (s，1H). 433 4-溴 吡啶基）-4-哌啶基]_5_ 甲基-lH-p比洛-2-甲醯 胺（實例64) 87 I. 24 (m，2H); 1.66 (m， 2H); 1.99 (s, 3H); 2.88 (m? 2H); 3.84 (m? 1H); 4.08 (d，1H); 6.55 (s， 1H); 6.96 (s，1H); 7.16 (s5 1H); 7.53 (d5 1H); II. 28 (s，1H). 467 4·溴-N-[l-(6 -氣-4-氰 基-2 -此σ定基）-4 -旅π定 基]-5_曱基- lH-p比洛_ 2-甲醯胺（實例59) 88 1.32 (m，2H); 1.71 (m， 2H); 2.04 (s5 3H); 2.97 (m，2H); 3.88 (m，1H); 4.13 (d5 2H); 6.97 (s, 1H); 7.15 (d5 1H); 7.29 (s，1H); 11_58 (s，1H). 457 3,4-二氯-Ν-[1-(6·氯-4 -氮基？比17定-2 -基]旅 ^定-4-基}-5 -甲基-1Η-吡咯-2-甲醯胺（實例 95) 實例89-95 以下化合物係依實例18之方法，使1-[4-(胺基羰基）_6-氣外匕 啶-2-基]哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯（中間物16)之胺衍生 物與下表中所列之相關甲酸偶合製備。 實例89 : 2-(4-{丨(4-乙酿基-3-氰基-5-甲基_1H-吡咯基）擬 基1胺基卜1-哌啶基）-6-氯異菸鹼醯胺 95806.doc -213- 200526626 實例90 · 2 -氣- 6·(4-{[(3_氣基-5 -乙基_1Η-ρ比洛-2_基）幾基] 胺基}-1-哌啶基）異菸鹼醯胺 實例91 : 2-(4-{[(4-溴-3-氰基-5-乙基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基卜1-哌啶基）-6-氣異菸鹼醯胺 實例92 : 2_(4-{[(4-溴-3-氰基-5-甲基-1H·吡咯-2·基）羰基] 胺基}-1-哌啶基）-6-氣異菸鹼醯胺 實例93 : 2_氣_6_(4·{[(3_氰基_5_甲基-1H-吡咯-2_基）羰基】 胺基}-1-哌啶基）異菸鹼醯胺 實例94 : 2-氣-6-(4-{[(5-甲基-1Η-吡咯-2-基）羰基】胺基卜1_ 哌啶基）異菸鹼醯胺 實例 酸 lH NMR δ m/z 89 4 -乙酿基-3 -氣 基-5 -甲基-1Η _ 吡咯-2-甲酸 (市售） 1.36 (m5 2H); 1.79 (m, 2H); 2.32 (s，6H); 2·89 (m，2H); 3.88 (m， 1H); 4.12 (m，2H); 6.86 (s，1H); 7.07 (s，1H); 7.47 (s，1H); 7.92 (m，2H); 12.36 (s，1H) 429 90 3-氰基-5-乙基-1Η-吡咯-2-甲 酸（中間物31) 0.96 (t5 3H); 1.29 (m? 2H); 1.70 (m，2H); 2.90 (m，2H); 3.14 (m， 2H); 3.81 (m，1H); 4.02 (d，2H); 6.14 (s，1H); 6.77 (s，1H); 6.96 (s，1H); 7.50 (s，1H); 7.65 (m， 1H); 11.70 (s，1H)· 401 91 4-溴-3-氰基-5-乙基-1Η-吡咯-2-甲酸（中間物 33) 1.14 (t，3H); 1.51 (m，2H); 1.89 (m，2H); 2.61 (m，2H); 3.12 (m， 2H); 4.22 (m，3H); 6.93 (s，1H); 7.17 (s，1H); 7.69 (s，1H); 8.05 (s，1H); 8.17 (m，1H); 12.39 (s， 1H). 481 92 4-溴-3-氰基-5-甲基-lH-p比咯- 1.15 (m? 2H); 1.60 (m? 2H); 1.88 (m5 3H); 2.72 (m5 2H); 3.70 (m5 467 95806.doc -214- 200526626 2-甲酸（中間物 34) 1H); 3.91 (m，2H); 6·597ΓΤη); 一 6.89 (s3 1H); 7.33 (s5 1H)； 7.65 (d，1H); 7·85 (m，1 H); 12.06 (s， 1H). 93 3 -氮基-5 -曱基_ 111_吡咯-2-甲 酸（中間物32) 1.31 (m，2H); 1.74 (tn，2H); 2.07 (s，3H); 2.96 (m，2H); 3.89 (m， 1H); 4_07 (d，2H); 6.09 (s，ih); 6·78 (d，1H); 7.00 (s，1H); 7.58 (s5 1H); 7.71 (s? 1H); 7.99 (s5 1H); 11.88 (s5 1H). 389 94 5-曱基-1H-吡 咯-2-甲酸（中 間物29) 1.33 (m5 2H); 1.70 (m? 2H); 2.09 (s, 3H); 2.88 (m5 2H); 3.95 (m3 1H); 4.18 (m? 2H); 5.70 (s? 1H); 6.49 (d，1H); 6.88 (s，1H); 7.14 (s，1H); 7.49 (m，2H); 8.05 (s， 1H); 11.03 (s5 1H). 362 實例95 : 3,4-二氣_N_U_(6氣_4_氣基吡啶基）旅啶_4_ 基】-5-曱基-1H-峨略_2_甲酿胺 依與實例18類似之方式，自3,心二氯_5_甲基·m_吡咯_2_甲 酉夂（中間物3)及2_(4_胺基哌咬小基）_6·氣異菸鹼腈鹽酸鹽 (中間物203)製備標題化合物。 MS (ES，M+H): 411,413，C17H16C13N50 實例96及97 以下化合物係依與實例18類似之方式，使用丨兴弘硝基咐 =),7-4_胺鹽酸鹽(中間物39)作為起始物質製備。 賞例96.4，S_二氣 ”比略_2-甲醜胺 力基-2·㈣基）_4_旅咬基叩· 實例97 :扣漶ς s 1 * 異丙基硝基-2-吡啶基）-4·哌啶 基】-1Η-吡咯_2_ I CSQOL JJSs 95806.doc -215 - 200526626
，HNMR5：1·38 2H)i1·76 (- ^H); 2,〇(Ss 3 4
(m, 2H);3.92 (m, 1H); 4.10(m, 2H); 6.57 (d, !H). 6 ； 1 ^ 1H); 7.08 (d, 1H); 7.42 (rn，1H);n 71(s ih) ，·（ ’ 實例9”…-(4.’4_二氣_5_甲基:lH_咐…)擬 基]胺基}小旅咬基）_N仆⑷嗎啦基）己基】異終驗酿胺 依與實例18類似之方法，自2♦胺基㈣小基）冬氯_N_ (2♦林-4-基乙基）異終驗酿胺鹽酸鹽（中μ物218)及3,4_二 氣-5-曱基-1Η-Ρ)^-2-曱酸（中間物3)合成標題化合物。 MS (ES)·· 543 (ΜΗ+)，C23H29Cl3N6〇3 H NMR δ: 1.42 (m，2H); i 86 (m，2H); 2 13 (s，3H); 3 〇4 95806.doc -216- 200526626 (m, 4H); 3.22 (m, 2H)； 3.40 (m, 8H); 3.93 (m, 3H); 4.13 (m, 2H); 3.96 (m，2H); 6 89 (s, m); 7 〇9 (s，ih); 7 2i (d，间; 8.76(d, 1H); U.84 (s, 1H) 實例100: 2-氣_6_(4_{[(3,4_二氣·s_甲基_1H吡咯·2基）羰 基】胺基}-1-哌啶基）_Ν•丨3_(4_嗎啉基）丙基】異菸鹼醯胺 依與實例99類似之方法，自2-(4-胺基哌啶-1_基）-6_氣-Ν_ (3-嗎啉-4-基丙基）異菸鹼醯胺鹽酸鹽（中間物219)及3,4_二 氯-5-甲基-1Η-吡咯_2_甲酸（中間物3)起始合成標題化合 物。 MS (ES): 559 (ΜΗ+)，C24H31Cl3N6〇3 NMR δ·· 1·28 (m，2H); 1.69 (m，4H); 1.92 (s，3H); 2.76 (m，6H); 3.05 (m，2H); 3·21 (m，2H); 3·37 (d，2H); 3.72 (m， 3H); 3.96 (m? 2H); 6.61 (s5 1H); 6.87 (s5 1H); 7.00 (s5 1H); 8.49(d，1H); 11.63 (s，1H) 實例101 : 3,4_二氣-N_{l-(6·氣_4_{[2-(甲基胺基）_2_氧代乙 基】琉基比咬基）_4-派咬基}-5-甲基比略_2-甲酿胺 依與實例1 8類似之方法，自2-{[2-(4-胺基派咬-卜基）-6-氣 吡啶-4-基]硫基}-N-甲基乙醯胺鹽酸鹽（中間物220)及3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-曱酸（中間物3)起始合成標題化合 物。
MS (ES): 492 (MH+)，C19H22C13N502S NMR δ: 1.41 (m5 2H); 1.79 (m5 2H); 2.11 (s? 3H); 2.54 (s, 3H); 2.92 (m, 2H); 3.64 (s5 2H); 20 3.89 (m5 2H); 4.12 (m，1H); 6.51 (s，1H); 6.59 (s，1H); 7.11 (s ih); 8.08 (m， 95806.doc -217- 200526626 1H); 11.90 (s? 1H) 實例102 · 4_漠_^-(1_/^条』r 气[2-(甲基胺基）-2-氧代乙基j 硫基比咬基）如底咬基Mm比洛j甲醯胺 依與實例18類似之方法’自2_{[2似基㈣小基）冬氯 ^定冰基]硫基冰甲基乙酿胺鹽酸鹽（中間物220)及4|
比p各2甲i (中間物丨8)起始合成標題化合物。 MS (ES): 502 (MH^)，C19H23BrClN5〇2S
(’ ）’ 2·58 (m，2H); 3·64 (s，2H):3.89 (m，2H); 4·17 (m， 1H). 6.42 (s5 1H)5 6.62 (s? 1H); 6.71 (s, ih)； 7.67 (s 1H); 7.97 (m，1H); 11·51 (s，1H) 實例1〇3 · 2_氣基"6普川3,4-二氣-5-甲基-111“比洛-2-基） 羰基】胺基卜1-哌啶基）異菸鹼醯胺 依與實例18類似之方法，自2_(‘胺基哌啶_丨_基）_6_氰基異 菸鹼醯胺鹽酸鹽（中間物198)及3,4-二氯_5_甲基_1H-吡咯_ 2-曱酸（中間物3)起始合成標題化合物。 MS (ES): 423 (MH+)，c18H18C12N5〇2 ]H NMR δ: 1.36 (m5 2H); 1.64 (m? 2H); 2.01 (S) 3H); 2.17 (m5 2H); 2.90 (m, 2H); 4.08 (m5 2H); 4.32 (m5 3H); 7.05 (d5 1H); 7.67 (s，1H); 8.06 (s，1H); 11.73 (s，ih) 實例104 ·· 2_(4-{【(4-溴-5_甲基-1H_吡咯_2_基）羰基】胺基}_ 1-哌啶基）-3-羥基_ι_吡啶鑌酸鹽 將無水TEA(0·23毫升，1.65毫莫耳）添加於含哌啶_4_基_胺 基曱酸第二丁酯（3〇〇毫克，ι·65毫莫耳）及嘧吩_2·甲酸-2- 95806.doc -218· 200526626 氯-吡啶-3-酯（中間物43，119毫克，0.5毫莫耳）之無水 NMP(2毫升）中。使混合物在壓力瓶中165°C下加熱18 h。 將棕色溶液分配在EtOAc及水中，且以水、食鹽水洗滌有 機相數次，以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲得2-{4-[(第三丁 氧基羱基）胺基]旅σ定-1 -基}峨咬-3-基p塞吩-2-甲酸酯（170毫 克，LCMS:420)。該化合物以含4Ν鹽酸之二嘮烷處理45分 鐘，真空移除溶劑，且經脫水，獲得白色固態2-(4-胺基哌 啶-1-基）吡啶-3-基嘧吩-2-甲酸酯。將該白色固體（0.421毫 莫耳）溶於無水NMP(3毫升）中，且添加五氟苯基溴-5·甲 基-1H-吡咯-2-甲酸酯（中間物17)(75毫克，0.21毫莫耳）， 接著添加TEA(64微升’ 0.46毫莫耳）。使混合物在室溫下 擾拌18 h，過濾粗混合物且以半製備性hplc(以 CH3CN/H2O(0.1%TFA)溶離）純化，獲得標題化合物（3〇毫 克）（自動氧化且水解’獲得出現之標題化合物）。 MS (ES)·· 398 (MH+)，C16H19BrN403 H NMR δ: 1.29 (m? 2H); 1.47 (m5 2H); 1.82 (s5 3H); 3.72 (m，1H); 3.90 (m，2H); 6.47 (d5 1H); 6.78 (m，1H); 7.07 (m， 1H)，7.42 (d，1H); 7.57 (d，1H); 9.16 (m，3H); 11.32 (s，1H) 實例105 ·· 4-溴-N_[1-(6-甲氧基吡啶基）_4哌啶基】5-甲 基_1Η-ρ比洛_2-甲醯胺 在至下將[1-(6-氣吡啶基）哌啶_4_基]胺基甲酸第三丁 西曰（中間物66)(300毫克，〇·99毫莫耳）溶於含0·5 Μ曱氧化納 之MeOH’合液(9毫升’ 4 45毫莫耳)中，且使混合物回流72 h。真空移除溶劑，以Et〇Ac萃取再以水洗務。真空濃縮有 95806.doc 200526626 機相’且以4 N鹽酸/二4烧（i〇毫升）處理2 h。真空移除溶 劑且經乾燥，移除過量之鹽酸。將固體溶於Nmp(3毫升） 中，且添加4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸五氟苯酯（中間物 17)(80毫克，0.216毫莫耳）及TEA(137微升，〇·9毫莫耳）。 混合物在室溫下攪拌2 h，以半製備性HPLC(使用15-95%CH3CN/H2〇(0.1%TFA)梯度）純化，獲得標題化合物（23 毫克）。 MS (ES): 395 (MH+)，C17H21BrN402 ]H NMR δ: 1.31 (m? 2H); 1.67 (m5 2H); 2.03 (s5 3H);2.78 (m, 2H); 3.67 (s，3H); 3.87 (m，1H); 15 4.10 (d，2H); 5.97 (d，1H); 6.24 (d5 1H); 6.77 (d，1H); 7.32 (t，1H); 7.63 (d， 1H); 11.54 (s，1H) 實例 106 : 4-溴-]^{1-[6_氣-4_(5-氧代-2,5_二氩 _1，3,4-嘮二 唑-2-基）吡啶-2-基】哌啶_4_基卜5-甲基-1H_吡咯_2_甲醯胺 將ΤΕΑ(0·10毫升，0.70毫莫耳）及5·[2_(心胺基哌啶-^基卜 6-氯吡啶-4-基]-1，3,4-崎二唑_2(5Η)-酮鹽酸鹽（中間物5 !， 0·10克，0·33毫莫耳）添加於含4_溴-5-甲基-1H-吡咯-2-曱酸 五乳苯酯（中間物17) (0.12克，〇·33毫莫耳）之dm A (2毫升） 溶液中。使混合物在室溫下攪拌隔夜，且以半製備性 HPLC(以水/乙腈及TFA混合物溶離）純化，獲得標題化合 物（18毫克）。 MS (ES): 480 (MH+)，C18H18ClBrN603 ^ NMR δ: 1.42 (m? 2H); 1.84 (m? 2H); 2.16 (s3 3H); 3.05 (m，2H); 4.02 (m，1H); 4.29 (d，2H); 6.84 (d，1H); 6.93 (s， 95806.doc -220- 200526626 1H); 7.11 (s5 1H)； 7.79 (d ,, 5 H)? H.70 (s? 1H); 12.96 (s? 1H) 實例107 : 4•溴.…[“(扣溴 '果甲基-1H-吡咯-2-基）羰基】_扣 旅咬基]_5_甲基-1H吡咯-2_甲醜胺 標題化合物為實例44之合成過財之副產物（69毫克）。 MS (ES):471 (MH+) > C,7H20Br2N4〇2
lHNMR6：1-34(- 2H)^·74 (m,21-1);1.93 (s, 3H); 2.02 (S，3H); 2.84 ㈨ 2H); 3.93 ㈨ m); 4.26 (d，2H); 6.4〇 (d 1H)； 6.78 (d5 1 H); 7.73 (d5lH);li.48 (s, 11-1) 實例 108 : 3,4-二氣 _〜{1_丨6_氣_4_(5氧代 _2s二氫 _i34_ 噚二唑-2-基）-2-吡啶基】_4_哌啶基卜5_甲基_1H_吡咯_2甲 醯胺 將N，N’-羰基二咪唑（0·021克，〇13毫莫耳）添加於含3,4_二 氣-Ν-{ 1-[6-氯-4_(聯胺基幾基风啶_2-基]派啶_4_基卜5-甲 基_111-吡咯-2-曱醯胺（實例309)(3〇毫克，〇〇6毫莫耳）之 DMF(2宅升）撥拌溶液中。使混合物在室溫下授拌6卜。過 濾混合物且以半製備性HPLC(以CH3CN/H2〇(〇.i%tfa)混 合物溶離）純化，獲得標題化合物（15毫克）。 MS (ES):471 (MH+)，C18H17C13N603 1 H NMR δ: 1.47 (m5 2H); 1.84 (m5 2H); 2.15 (m? 3H); 3.06 (m，2H); 4.01 (m，1H); 4.18 (d，2H); 6.87 (s，1H); 7.02 (s， 1H); 7.20 (d，1H); 11.91 (s，1H); 12.87 (s，1H) 實例109 : l-[4-(胺基羰基）-6-氣-2-吡啶基】-4-哌啶基4_溴_ 5-甲基-1H-竹b洛-2_曱酸酯 於無水THF中攪拌2-氣-6-(4-羥基哌啶-1 -基）異菸鹼醯胺（中 95806.doc -221 - 200526626 間物62，123毫克，0.48毫莫耳）、4-溴-5-甲基-1H-峨洛-2-曱酸（中間物18)(98毫克，〇·48毫莫耳）及三苯基膦（138毫 克，〇·53毫莫耳），並冷却至0°C。添加DEAD(83微升， 0.53毫莫耳）且使混合物在室溫下攪拌18 h。過濾、混合物， 以E t Ο A c稀釋且以水洗(條’以硫酸納脫水且真空濃縮。隹 產物以快速層析（以EtOAc/己烷（4:1)溶離）純化，獲得標題 化合物（11毫克）。
MS (ES):441 (MH+)，C17H18BrClN403 iHNMR δ: 1.69 (m，2H); 1_97 (m，2H); 2.24 (s，3H)· 3 58 (m，2H); 3.91 (m，2H); 5.18 (m，1H); 6.86 (d5 1H); 7 〇3 (s 1H); 7.25 (s，1H); 7.73 (d，1H); 8.17 (s，1H); 12.08 (s，1H) 實例110 : l-[6-氣-4_(1H_四唑-5·基）被啶·2_基冰。定_4_其4 溴-5 -曱基- lH-p比洛-2 -甲酸醋
依與實例48類似之方法，自1_(6_氣_4_氰基吡啶·2•基）听 啶-4-基-4-漠-5-甲基-11^比洛-2-甲酸酉旨（實例3 3〇)合成 化合物。 標題 MS (ES):468 (MH+) ^ C17H17BrClN702 士丽以 δ·· 1.69 (m，2H); 1.97 (m. 2H); 2.24 (s，3Ή). 3 (m, 2H); 3.91 (m, 2H); 5.18 (m，ih); 6.86 (d5 1Η); 7 〇3 ( 1H); 7.25 (s，1H); 7.73 (d，1H); 8.17 (s5 1H); 12.08 (s，1Ή) 實例111 : 3,4-二氣_〜{1_[6_氣-4(1，24-哼二唑_3_基卜1吡 啶基】-4-哌啶基}-5-甲基-1H_吡咯_2_甲醯胺 在室溫下，將二異丙基乙胺（0.04毫升，〇·46毫莫耳）， ΗΟΑΤ(0·03克，0.23毫莫耳）ΛΗΑτυ(〇 〇8克，〇 23毫莫耳） 95806.doc •222- 200526626 添加於含3,4-二氣-5-曱基-111十各_2_甲酸（中間物3,〇〇4 克’ 0.23毫莫耳）之DMF(2毫升）攪拌溶液令。使所得溶液 攪拌5分鐘，且添加1_[6_氯-4_(1，2,4_噚二唑_3_基）吡啶_2-基]哌啶-4-胺鹽酸鹽（中間物56)(〇.〇74克，〇23毫莫耳）。使 混合物在室溫下攪拌i h，經過濾且以半製備性HpLc(以 CHAN/^CKO.P/qTFA)混合物溶離）純化，獲得標題化合物 (100毫克）。
MS (ES):457 (MH+)，C18H17Cl3N6〇2 'H NMR δ: 1.50 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.13 (s, 3H); 3.09 (m, 2H); 4.04 (m, 1H); 4.20 (d, 2H); 7.08 (s, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.28 (s，1H); 9.80 (s，1H); 11.91 (s，1 H) 實例112 : l-[6-氣-4-(l，2,4-噚二唑·3_基）_2_吡啶基】_4_哌啶 基3,4-二氣-5-甲基-1H-外b洛-2-甲酸酶 在室溫下將BF3.Et2〇(0.1毫升）添加於含ι_{4-[胺基（經基亞 月女基）甲基]-6 -氣p比。定-2-基}派17定-4-基3,4-二氣-5_曱基-1Η_ 吡咯-2-甲酸酯（實例114)(0.07克，0.15毫莫耳）之丨，丨，；!-三乙 氧基乙烧（1 · 0耄升）溶液中。使混合物在室溫下搅拌1 h。 混合物以半製備性HPLC(以CH3CN/H2O(0.1%TFA)混合物 溶離）純化，獲得標題化合物（21毫克）。 MS (ES):458 (MH+)，C18H16C13N503 ]H NMR δ: 1.66 (m5 2H); 1.90 (m? 2H); 2.17 (s? 3H); 3.67 (m，2H); 3.79 (m. 2H); 5.18 (m，1 H); 7.09 (s，1H); 7·31 (s， 1H); 9.80 (s，1 H); 12.23 (s，1H) 實例 113 : 2-氣-6_(4-{[(3,4·二氣 甲基-1H_吡咯 基）羰 95806.doc -223 - 200526626 基]胺基}-l-哌啶基）-N-甲氧基異菸鹼醯胺 依與實例45類似之方法，自2-氣-6-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-卜基）異菸鹼酸（實例丨53)及 甲氧基胺鹽酸鹽起始合成標題化合物。 MS (ES): 462 (MH+)，C18H2〇C13N503 !H NMR δ: 1.46 (m5 2H); 1.84 (m5 2H); 2.15 (s, 3H); 3.05 (m，2H); 3.68 (s，3H); 4.00 (m，1H); 4.16 (d，2H); 6.82 (s， IH); 7.04 (s5 1H); 7.1 9 (d? 1H); 11.91 (s3 1H) 實例114 : l-{4-[胺基（羥基亞胺基）甲基卜6-氯吡啶-2-基}哌 啶-4·基3,4-二氣-5_甲基·ιη_吡咯-2-甲酸酯 依與實例47類似之方法，自氯-4-氰基吡啶_2_基）哌 啶-4-基3,4·二氯-5 -甲基-1Η-吡洛-2-甲酸酯（實例308)合成 標題化合物。 MS (ES): 446 (ΜΗ+)，C17Hi8C13N503 4 NMR δ: 1.48 (m，2H); 1.72 (m，2H); 2.04 (s，3H); 3.43 (m，2H); 3.60 (d，2H); 5.01 (m，1H); 6·72 (s，1H); 6.90 (s， 1H); 7.35 (s，2H); 9.91 (s, 1H); 12.09 (s，1H) 實例115 : N-[l_(4-乙醯基-6-氣-2·吡啶基）_4-哌啶基】-3,4-二氣-5-甲基- 比嘻-2-甲醯胺 依與貫例1 8類似之方法，自^[2-(4-胺基派°定-1 -基）-6-氯口比 17定-4-基]乙嗣鹽酸鹽（中間物197)及3，4-二氯-5-甲基- lH-p比 洛-2-甲酸（中間物3)起始合成標題化合物。 MS (ES)·· 431 (MH+)，c18H19C13N402 ^ NMR δ: 1.46 (m, 2H); 1.84 (m5 2H); 2.14 (s, 3H); 2.55 95806.doc 200526626
(S, 3H); 3.05 (m, 2H); 4.〇〇 (m, 1H)； 4.21 (d, 2m. 1TT、 ^ ? 6 Q ^ lH); 7.18 (s，lH); 7.21 (s, lH); u 9l (s，lH) 實例116 : N-[l_(4_乙醯基_6-氣吡啶基）_4_哌啶基 5-曱基-1H-吡咯-2_曱醯胺 卜44枭 依與實例42類似之方法，自卜口气各胺基哌啶4_基 啶-4-基]乙酮鹽酸鹽（中間物197)及4_溴_5-曱基氣叫 甲酸（中間物18)起始合成標題化合物。 MS (ES): 441 (MH+) , C,8H2〇BrClN502 lHNMR5：1-38(^2H^.S〇(m,2H);2.11(s 3m (S，3H); 2.99 (m，2H); 3·97 加 1H); 4 % (d _ 卟 2·5:1H); 6·94 (S，1H); 7.18 (s，7·73 (d.旧).，6.78(s 1H) U-64 (s 實例117 : 2·氣-N-甲惫Jt < 〒乳基+(4_{[(5·曱基_1H•吨 基]胺基}_1_哌啶基）異菸鹼醯胺 '"基）幾 依與實例45類似之方法， ^ ^ 自 2·^_6-(4-{[(5_ 甲基-1H-吡咯 _ 土）〜土]月女基丨哌义-；^基）異菸鹼酸（實例Μ”及甲氧基胺 鹽酸鹽起始合成標題化合物。 MS (ES): 392 (MH+) , Cl8H22BrciN5〇3 H NMR δ: 1.36 (m，2H)· 1 76 〆 〇 ’，176 (m，2H); 2·12 (s，3H); 2·96 (m? 2H); 3.66 (s? 3HV 3 / )，· 6 (m，1H); 4.20 (m，2H); 5.72 (s， 3H)； 6.59 (s5 1H)； 6.81 (s 1HV 7 n,, 〇，iH)，7.03 (s，ih); 7·56 (d 1H); H-ll (s? 1H)； n.92 (Sj 1H) 實例 118 : N-{1_[6-胺基 _2 (甲基硫基）-4-,咬基】-4-旅咬 甲基 _1Hi 洛 ϊ 9SWL (s.
95806.doc '225 - 200526626 將二異丙基乙胺（〇·2ι亳并 笔开，1.25¾ 莫耳）及 HATU(0.239 克，0.63¾莫耳）添加於含-翕$田且1 各一乳-5-甲基-1 Η-p比口各-2_甲酸 (中間物 3)(0.122克，〇 6：{喜# ^ 兄山63笔莫耳）之DMF(2毫升）攪拌溶液 中。使所得溶液攪拌5分鐘，添加6_(心胺基^定小基）·1 (甲基硫基）哺咬I胺鹽酸鹽（中間物46)(〇.2克，〇·63毫莫 耳）’且使混合物在室溫下授掉18 h。㈣粗混合物，且以 半製備性HPLC(以CH3CN/H2〇(〇.i%TFA)溶離）純化，獲得 標題產物（42毫克）。 X于
MS (ES):417(MH+)5 C16H2〇C12N6OS ^ >iMR δ: 1.22 (m，2H); 1·61 (m，2H); 1.92 (s，3H); 2·84 (m，2H); 3.78 (m 4H); 5.25 (s，1H); 5.52 (s，1H); 6·5〇 (m， 2H); 11.72 (s5 1H) ’ 實例119 : N-{l-[6-(乙醯基胺基(甲基硫基广‘嘧啶基卜 4-哌啶基}-3,4-二氣-5_甲基-1H-吡咯·2_甲醯胺 依與實例118類似之方法，自Ν_[6-(4•胺基哌啶_丨_基(甲 基硫基）哺咬-4-基]乙醯胺（中間物69)及3,心二氯-5_甲基_ 1Η-ρ比咯-2-曱酸（中間物3)起始合成標題化合物。
MS (ES): 456 (ΜΗ+)，Cl6H2()Cl2N6OS NMR δ: 1.39 (m，2H); 1.78 (m，2H); 1.99 (s，3H); 2·1〇 (s，3H); 2.36 (s，3H); 2.99 (m，2H); 3.95 (m5 1H); 4.23 (m 2H); 7.09 (s，1H); 7.15 (d，1H); 7.50 (q，1H); 8.46 (dd，1H)· 10.31 (s，1H); 11.88 (s，1H) 實例120 : N-{l-[6-(乙醯基胺基）_2_(甲基亞磺醯基）_4•嘧啶 基】-4-哌啶基}_3,4_二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺 95806.doc -226- 200526626 將mCPBA(0.11克，〇·133毫莫耳）添加於含N_{卜[6 —(乙醯基 胺基）-2-(甲基硫基）-4-嘧啶基]-4-哌啶基卜3,4_二氯_5_甲 基-1H-吡咯-2-甲醯胺（實例η9)(〇·15克，〇·33毫莫耳）之 DCM(2毫升）攪拌溶液令。使混合物在室溫下攪拌3 h，且 以半製備性HPLC(以CH3CN/H2〇(0.1%TFA)溶離）純化，獲 得標題化合物（5毫克）。
MS (ES)·· 473 (MH+)，Cl8H22Cl2N603S 】H NMR δ: 1·42 (m，2H); 1·86 (m，2H); 2·〇6 (s，3H); 2.13 (s? 3H); 2.76 (s5 3H); 4.02 (m5 4H); 7.21 (d3 1H); 7.42 (s5 1H); 10.81 (s? 1 H); 11.94 (s3 1 H) 實例121 ·· N-{l-【6-(乙醯基胺基）_2-(甲基磺醯基）-4_嘧啶 基】-4-哌啶基}·3,4_二氣·5_甲基-1H-毗咯-2·曱醯胺 依與實例120類似之方法，自n-{1-[6-(乙醯基胺基）-2-(曱 基亞確醯基）-4-嘧啶基]-4-哌啶基}-3,4_二氣-5 -甲基-1H-吡 咯-2-甲醯胺（實例120)起始合成標題化合物。
MS (ES): 489 (MH+) . C18H22C12N604S H NMR δ: 1.48 (m，2H); 1·87 (m，2H); 2.08 (s，3H); 2.14 (s，3H); 3.13-3.26 (m，2H); 3.29 (s，3H); 4.04 (m，2H); 4.18 (m，1H); 7.20 (d，1H); 7.51 (s，1H); 10.89 (s，1H); 11.93 (s， 1H) 實例122 : 4·溴_5-甲基_Ν_{1·[(ι_曱基_1H-咪唑_2_基）甲基】 哌啶_4_基-1H-吡咯_2_甲醯胺 依與實例1類似之方法，使乒溴甲基_N_哌啶基]小吡 略-2-甲醯胺鹽酸鹽（中間物57)與丨_甲基_1H-咪唑_2-曱醛 95806.doc -227- 200526626 (市售）偶合合成標題化合物。 MS (ESP): 380.1 (M+H)，Ci6H22BrN5〇 NMR δ: 1.45 (m，2H); L72 (d，2H); 2 〇4 (m，2H); 2 12 (s，3H); 2·75 (d，2H); 3.50 (s，2H); 3.65 (s，3H); 3·72 (m， 1H); 6.74 (s，1H); 6.81 (s，1H); 7.00 (s，1H); 7 69 (d，1H); 11.62 (s，1H) 實例123 · 2-(4-{[(4->臭-5-甲基_1H-吡咯_2_基）羰基】胺基}哌 啶-1-基）-1,3-嘧唑-4-甲酸乙_ 在氮氣中，於DMF(5毫升）中合併4_溴_5_甲基_N_哌啶_4_ 基-1H-吡咯-2-甲醯胺鹽酸鹽（中間物57，〇·41克，127毫莫 耳）、妷酸氫鈉（0.42克，1.78毫莫耳）及2_溴_1，3_嘍唑_4_甲 酸乙酯（0.30克，1.27毫莫耳），且在5(rc下加熱18 h。混合 物冷卻至室溫，且以EtOAc(75毫升）及水（1〇毫升）稀釋。分 離有機層，以硫酸鈉脫水，經過濾且真空濃縮。以快速層 析（MeOH/DCM，10%)純化，獲得2乃毫克標題化合物。
MS (ESP): 439.2 (M-H) ^ C17H21BrN403S H NMR δ: 1.28 (t，3H); 1·56 (m，2H); 1.87 (d，2H); 2.14 3H); 3.18 (t5 2H); 3.81-4.10 (m? 3H); 4.24 (q5 2H); 6.83 1 H); 7.71 (s, 1H); 7.81 (d, 1H); 11.54 (s5 1H) 實{】124 4-/臭-5-甲基-]^-【1-(1，3〇塞峻-2-基）11辰咬冰基卜 1H-吡咯-2-甲醯胺 依與實例23類似之方法，使4_漠_5•甲終派啶_4_基* 甲醯胺鹽酸鹽（中間物57)與2_漠-土 合合成標題化合物。 ）偶 95806.doc 200526626
MS (ESP): 369.1 (M+H) ^ C14H17BrN4OS ]H NMR δ: 1.57 (m5 2H); 1.86 (d3 2H); 2.14 (s5 3H); 3.16 (t，2H); 3.87-4.10 (m，3H); 6.82 (s，1H); 6.86 (s，1H); 7.19 (s，1H); 7·81 (d，1H); 11.68 (s，1H) 實例125 : Ν-[1·(1，3_苯并嘧唑-2-基）哌啶-4-基]-4_溴-5_甲 基-1H-吡咯-2-曱醯胺 依與實例123類似之方法，使4-溴_5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-甲醯胺鹽酸鹽（中間物57)與2-溴-1，3-苯并嘧唑（市 售）偶合合成標題化合物。 MS (ESP): 419.1 (M+H)，C18H19BrN4OS ]H NMR δ: 1.58 (q? 2H); 1.91 (d? 2H); 2.14 (s5 3H); 3.31 (t5 2H); 3.95-4.15 (m，3H); 6·82 (s，1 H); 7.07 (t，1H); 7.28 (t， 1H); 7.47 (d，1H); 7.76-7.82 (m，2H); 11.70 (s，1H). 實例126 : 5_(4-{[(4-淡-5-f基-1H_吡咯-2_基）擬基】胺基}哌 啶-1_基）-l，3,4-嘧二唑-2-甲酸乙酯 依與實例123類似之方法，使4-溴-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-口比洛-2-曱醢胺鹽酸鹽（中間物57)與5 -氣-[1，3,4>塞二β坐-2-甲酸酯（Demaree，Ρ等人 C 亂丄 CTzem· 1977, 55(2) 243-50) 偶合合成標題化合物。 MS (ESP): 442.0 (M+H) ^ C16H20BrN5〇3S H NMR δ: 1.32 (t，3H); 1.58 (m，2H); 1.92 (d，2H); 2.14 (s? 3H); 3.41 (t? 2H); 3.85-4.10 (m5 3H)； 4.36 (q? 2H); 6.82 (s，1H); 7.82 (d，1H); 11.70 (s，1 H) 實例127 : 2-(4_{[(心溪-5-甲基_11!_吡咯士基）羰基】胺基}哌 95806.doc -229- 200526626 疫-l-基）-1，3-〃塞唾-2-甲醯胺 依與貫例123類似之方法，使心溴巧基—N-旅咬-4-基 吡咯-2-甲醯胺鹽酸鹽（中間物57)與2_溴-塞唑_5-甲醯胺 〇/· Am· Chem. Soc· 1952, 74, 5 799)偶合合成標題化合物。
MS (ESP): 412.0 (M+H)，C15H18BrN502S JH NMR δ: 1.54 (m3 2H); 1.86 (d? 2H); 2.14 (s5 3H)； 3.21 (t，2H); 3·87,4·1〇 (m，3H); 6.82 (s，1 H); 7.16 (s，1H); 7·64 . (s，1H); 7.79 (s5 1 H); 7.81 (d，1 H); 11.69 (s，1H) 實例128 : 5-(4-{[(4_澳_5甲基_1H_，比咯_2_基）幾基]胺基}哌 咬-1_基）-1，3,4-嘧二唑_2_甲酸 依與實例31類似之方法，自5-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-毗咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1-基）_1，3,4·嘧二唑-2-甲酸乙酯（實例 126)合成標題化合物。
MS (ESP): 414.0 (M+H)，C14H16BrN503S NMR δ: 1.58 (m，2H); 1.87 (d，2H); 2·14 (s，3H); 3.28 _ (t，2H); 3.88 (d，2H); 4.01 (m，1H); 6.82 (s，1H); 7.84 (d， 1H); 8.82 (s5 1 H); 11.71 (s5 1H) 實例129 : 2-(4-{[(4-溴_5-甲基-1H·吡咯-2-基）羰基】胺基}哌 咬-1·基）-l，3-p塞嗤-4-甲酸 依與實例31類似之方法，自2-(4-{[(4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1-基）-1,3-嘍唑-4-甲酸乙酯（實例123) 合成標題化合物。
MS (ESP): 413.0 (M+H)，C15H17BrN403S lH NMR δ: 1.56 (m5 2H); 1.86 (d5 2H); 2.14 (s5 3H); 3.17 95806.doc -230- 200526626 (t，2H); 3.90 (d，2H); 4.00 (m，1H); 6.83 (s，1H); 7.64 (s， 1H); 7.85 (d5 1H); 8.20 (s5 1H); 11.72 (s? 1H) 實例 130 · 氣基-1，3_p塞嗤-2-基）旅咬-4-基]-5- 甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺 依與實例123類似之方法，使4-溴-5-甲基-N-哌啶_4-基-1H-吡咯-2-甲醯胺鹽酸鹽（中間物57)與2-溴-1，3-嘧唑-4-腈 (Tetrahedron Lett. 1977，iS (2】），1813)偶合合成標題化合 物。 MS (ESP): 394_0 (M+H)，C15H16BrN5OS !H NMR δ: 1.56(m，2H); 1.88 (d，2H); 2.14 (s，3Ε1)3·24 (t， 2H); 3.89 (d5 2H): 4.02(m? 1H); 6.82 (s? 1H); 7.81 (d? 1H); 7.98 (s，1H); 11.69 (s，1H) 實例131 : 4_溴_5_甲基-N-[l_(l-甲基_1H_四唑-5-基）哌啶· 4-基]-1Η-吡咯-2-曱醯胺 依與實例123類似之方法，使4-溴-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-甲醯胺鹽酸鹽（中間物57)與5-溴-1-甲基-1H-四唑 (^：_./.67^771.1971，49,2139)偶合合成標題化合物。 MS (ESP): 368.0 (M+H)，C13H18BrN70 ]H NMR δ: 1.66 (m5 2H); 1.85 (d? 2H): 2.14 (s5 3H); 3.10 (t，2H); 3.64 (d，2H); 3.89 (s，3H); 3.99 (m，1H); 6.85 (s， 1H); 7.84 (d，1H); 11.68 (s，lH) 實例132 : 4_溴项-[1-(5-氰基-1，3^塞唑-2-基）哌啶_4-基】_5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺 依與實例123類似之方法，使4-溴-5-甲基·Ν_哌啶-4·基-1H- 95806.doc -231 - 200526626
外匕洛-2-曱醯胺鹽酸鹽（中間物57)與2-漠-1，3〃塞唆-5-腈 (Tetrahedron Lett· 1977, 21，1813)偶合合成標題化合物。 MS (ESP): 394.0 (M+H)，C15H16BrN5OS ]H NMR δ: 1.56 (m? 2H); 1.90 (d5 2H); 2.14 (s? 3H); 3.35 (t，2H): 3.97 (d，2H); 4.05 (m，1H); 6.82 (s，1 H); 7.82 (d， 1H); 8.04 (s? 1H); 11.70 (s5 1H) 實例133 ·· 2-(4_{丨(4_溴_5·甲基-1H-吡咯-2-基）羰基】胺基}哌 啶-1-基）-1,3-嘧唑-4-甲醯胺
依與實例123類似之方法，使4-溴-5-甲基-N-旅唆-4-基-1H-外匕洛-2-曱醯胺鹽酸鹽（中間物57)與2-漠-l，3-p塞吐-4-甲醯胺 (V· jw· C/zem·心c· 1952, 74, 5799)偶合合成標題化合物。 MS (ESP): 412.0 (M+H)，C15H18BrN502S !H NMR δ: 1.57 (m? 2H); 1.86 (d, 2H); 2.14 (s? 3H); 3.18 (t? 2H); 3.90-4.10 (m? 3H); 6.82 (s5 1 H); 7.39 (s, 1H); 7.40 (s，1H); 7.46 (s, 1H); 7.81 (d，1H); 11.68 (s，1H) 實例 134 ·· 6-氣 _4_(4_{[(3,4·二氣 甲基 比咯-2_基）幾 基】胺基}哌啶_1-基>奎，林-2-甲酸甲醋 使含3,4-一氣-5-甲基-N-派°定-4-基-1H-叶(：σ各-2-甲醯胺鹽酸 鹽（中間物1，59毫克，0.21毫莫耳）、4,6-二氣4 4-2-甲酸 甲酯（FR Alexandre等人，Tetrahedron 2003，59 ·· 1413，57 毫克，0·22毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇1〇毫升）iDMF(2〇 毫升）溶液於微波反應器中加熱至l80°c 30分鐘。反應以5〇 毫升EtOAc稀釋，再以25毫升1 N NaOH、2x25毫升水洗 務，以MgS〇4脫水且真空濃縮。粗固體經中性矽膠快速層 95806.doc -232- 200526626 析（使用EtOAc作為溶離液）純化，獲得37毫克標題化合 物，自MeOH再結晶，獲得白色固體。 MS(ES + ): 494.95/496.95/498.90，C22H21C13N403 ]H NMR δ: 1.85 (m5 2H); 1.954 (m? 2H); 2.10 (s5 31-1); 2.98 (m，2H); 3.49 (m，2H); 3_85 (s，3H); 3.97 (m，1H); 7.24 (d，1H，J = 7.91); 7.50 (s，1H); 7·75 (m，1H); 7.87 (s， 1H); 8.02 (d，1H，J = 9.04); 11.93 (s，1H) 實例135 : 4-溴-5-甲基-N_(l_{[4_(三氟甲基）-lH_嘀哚-2-基】 羰基}哌啶-4-基）-1Η-吡咯-2-甲醯胺 依與中間物2類似之方法，使4-溴-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡咯-2-曱醯胺鹽酸鹽（中間物57)與4-(三氟甲基哚· 2-甲酸(V. dm· C/zem· Soc· 1957, 79，1745)偶合合成標題化 合物。 MS (ESP): 497.0 (M+H)，C21H20BrF3N4O2 !H NMR δ: 1.50 (q5 2H); 1.93 (d? 2H); 2.14 (s? 3H); 3.23 (m，2H); 4.07 (m，1H); 4.40 (m，2H); 6.77 (s，1H); 6.83 (s， 1H); 7.37 (t5 1H); 7.46 (d5 1H); 7.74 (d5 1H); 7.83 (d5 1H); 11.70 (s，1H); 12.23 (s，1H) 實例 136 : 4_溴-〜{1_[6_ 氣-4_(111-1，2,3,4_四唑-5-基）-2-吡 啶基】-4-哌啶基}_Ν，5·二甲基·1Η_吡咯-2-甲醯胺 依與實例1 8類似之方法，自1 -(6-氯·4-( 1 Η-四峻-5·基）4。定-2-基）-Ν-曱基哌啶-4-胺（中間物64)及4-溴-5-甲基-1Η-吡咯-2-曱酸五氟苯酯（中間物17)起始合成標題化合物。
MS (ES): 481 (M+H)，C18H20BrClN8O 95806.doc - 233 - 200526626 H NMR δ: 1.54 (m? 4H); 2.04 (s5 3H)； 2.72 (s5 3H); 2.95 (t? 2H); 4.21 (d，2H); 4.46 (t，1H); 6.30 (s，1H); 7.01 (s，1H); 7.17 (s，1H); 11.29 (s，1H) 實例 137 : 4-溴_N-{1-[6-氣-4-(2-甲基-2H-1，2,3,‘四唑 基）-2-吡啶基M-哌啶基卜5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺 依與貫例42類似之方法，自1_[6_氯_4_(1_曱基-1H -四唾- 5-基）吡啶-2-基]-N-甲基哌啶-4-胺（中間物65)及4-溴-5-甲基一 1H-说洛-2-甲酸五氟苯酯（中間物ι7)起始合成標題化合 物〇 MS (ES): 481 (M+H)，C18H20BrClN8〇 NMR δ: 1.49 (m，2H); 1.87 (m，2H); 2.14 (s，3H); 3.11 (m, 2H); 4.06 (m5 1H); 4.31 (m? 2H); 4.34 (s? 3H); 6.82 (s5 1H); 7.07 (s，1H); 7.16 (s，1H); 7.78 (d，1H); 11.68 (s，1H) 實例138 : 2-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基】胺 基}11底咬-1-基）-4-(經基甲基）·1，3_，塞嗤-5·甲酸乙酯 將2-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-11^比略-2-基）羰基]胺基}派咬-1-基）-4-(曱氧基甲基）_1，3_噻唑_5_甲酸乙酯（實例276，50 毫克，0.105毫莫耳）溶於無水DCM中，且冷卻至-78°C。滴 加1 Μ三溴化硼/DCM(105微升，0.105毫莫耳）。使混合物 在-7 8 °C下攪拌15分鐘，接著在室溫下攪拌4 h。混合物以 DCM稀釋，以水洗滌且以Na2s〇4脫水。真空濃縮有機相， 獲得標題化合物（20毫克）。
MS (ES) MH+: 461，C18H22C12N404S ]H NMR δ: 1.16-1.19 (t? 3H); 1.56-1.61 (brs5 2H); 1.84-1.87 95806.doc -234- 200526626 (d，2H); 2·11 (s，3H); 3.24 (t，2H); 3.88 (d，2H); 4.00 (brs， 1H); 4.11-4.13 (q，2H); 4.55 (s，1H); 7.21-7.23 (d，1H); 11.91 (s5 1H) 實例139 : 2_(4-{[(3,4_二氣-5_曱基·1H_吡咯基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-6-[2-(二甲基胺基）乙氧基】異菸鹼酸 使鈉（155¾克，6.74毫莫耳）及2-(二甲基胺基）乙醇（〇·677 毫升，6.74毫莫耳）於DMF(1.5毫升）中攪拌在一起。添加2_ 氯-6-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌 咬-1 -基）異知驗酸甲S旨（實例333，200毫克，〇_449毫莫 耳）。使反應混合物回流隔夜，接著回溫至室溫，且以 10%HC1酸化。將反應混合物分配在EtOAc及水中。有機層 以水洗滌，再以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水且濃縮，獲得 所需產物。粗產物以逆相HPLC(以水/乙赌/TFA混合物溶 離）純化，獲得所需產物（60毫克）。 MS (ES): 484 (MH+)，C21H27C12N504 lH NMR δ: 1.57 (m? 2H); 1.88 (m5 2H); 2.17 (s5 3H); 2.85 (s，6H); 3.09 (m，2H); 4.07 (m，1H); 4.24 (m5 2H); 4.55 (m， 2H); 6.46 (s? 1H); 6.83 (s5 1H); 7.20 (d5 1H); 9.52 (brs5 1H); 11.98 (s5 1H); 13.41 (brs, 1H) 實例 140-147 以下化合物係依與實例139類似之方法，自2-氯-6-(4-{[(3,4-二氣_5_曱基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1-基）異 菸鹼酸甲酯（實例333)及下表中所列市售之醇起始合成。 實例 140 : 2_ 丁氧基-6-(4_{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2- 95806.doc -235 - 200526626 基）羰基]胺基}哌啶-1-基）異菸鹼酸 實例141 : 2-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-6-(2-甲氧基乙氧基）異菸鹼酸 實例142 : 2-(4·{【(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺 基}旅咬-1-基）-6-(2-經基乙氧基）異於驗酸 實例143 : 2-(4-{【(3,4·二氣-5_甲基-1H-吡咯_2_基）羰基】胺 基}旅咬-1-基）-6_【2-(2-經基乙氧基）乙氣基]異於驗酸 實例144 : 2_(4·{[(3,4-二氣-5甲基-1H-吡咯-2-基）羰基1胺 基}旅咬-1-基）-6 -丨2-(2 -甲氧基乙氧基）乙氧基]異终驗酸 實例145 : 2-(4·{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基】胺 基}派淀-1-基）-6-(2 -異丙氧基乙氧基）異於驗酸 實例146 ·· 2[2-(烯丙基氧基）乙氧基】-6_(4-{[(3,4-二氣-5-甲 基-1H-吡咯-2-基）羰基】胺基}哌啶-1-基）異菸鹼酸 實例147 : 2-(4_{[(3,4-二氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺 基}旅咬-1-基）-6-(2 -嗎琳-4-基乙氧基）異终驗酸 實例 醇 lU NMR δ m/z 140 丁-1-醇 0.94 (t，3H); 1·44 (m，2H); 1·61 (m，2H); 1.76 (m，2H); 1.95 (m， 2H); 2.22 (s? 3H); 3.15 (m? 2H); 4.05 (m，1H); 4.24 (m，2H); 6.38 (s，1H); 6.76 (s，1H); 7_23 (d， 1H); 11.98 (s，1H); 13.31 (brs，1 H) 469 141 2-甲氧基乙醇 1.38 (m，2H); 1.67 (m，2H); 1.98 (s，3H); 2.84 (m，2H); 3.10 (s， 3H); 3.45 (m，2H); 3.85 (m，2H); 3.99 (m? 2H); 4.17 (m5 2H); 6.19 (s，1H); 6.57 (s，1H); 7.02 (d， 1H); 11.76 (s9 1H); 13.12 (s? 471 95806.doc -236- 200526626 1H). 142 乙二醇 1.56 (m5 2H); 1.60 (m? 2H); 2.17 (s，3H); 2_57 (m，2H); 3.69 (m， 2H); 4·04 (m，1H); 4.24 (m，4H); 6.38 (s，1H); 6.75 (s，1H); 7.21 (d, 1H); 11.96 (s，1H); 13.31 (brs，1H) 457 143 2,2’-氧代二乙 醇 1.63 (m? 2H); 1.93 (m, 2H); 2.24 (s，3H); 3.13 (m，2H); 3.53 (m， 4H); 3.79 (m，2H); 4.07 (m， 1H); 4.25 (m，2H); 4.39 (m，2H); 6.45 (s，1H); 6.82 (s，1H); 7.27 (d，1H); 12.02 (s，1 H); 13·3 8 (brs5 1H). 501 144 2-(2-曱氧基乙 氧基）乙醇 1.56 (m，2H); 1.85 (m，2H); 2.16 (s，3H); 3.06 (m，2H); 3.23 (s， 3H); 3.45 (m5 2H); 3.54 (m? 2H); 3.71 (m，2H); 4.03 (m，1H); 4.18 (m，2H); 6.37 (s，1H); 6.75 (s， 1H); 7.20 (d3 1H); 11.95 (s? 1H); 13.31 (brs5 1H). 499 145 2 -異丙氧基乙 醇 1.31 (m，6H); 1.79 (m，2H); 2·08 (m5 2H); 2.40 (s5 3H); 3.29 (m5 2H); 3.79 (q? 1 H); 3.90 (m? 2H); 4.26 (m，1H); 4.45 (m，2H); 4.53 (m，2H); 6.60 (s，1H); 6.98 (s， 1H); 7.43 (d，1H); 12.18 (s，1H); 13.54 (brs，1H)· 515 146 2-(稀丙基氧 基）乙醇 1.67 (m，2H); 1.96 (m, 2H); 2.28 (s，3H); 3.17 (m，2H); 3.81 (t， 2H); 4.09 (m5 2H); 4.11 (m? 1H); 4.29 (m，2H); 4.46 (m，2H); 5.26 (dd5 1H); 5.34 (dd5 1H); 5.98 (m，1H); 6.49 (s，1H); 6.86 (s， 1H); 7.43 (d，1H); 12.06 (s，1H); 13.41 (brs，1H). 497 147 2 -嗎?林-4 -基乙 醇 ！ 1.54 (m5 2H); 1.65 (m5 1H); 1.87 , (m，2H); 2.19 (s，3H); 2.46 (m， 4H); 2.67 (m，2H); 2.99 (m，1H); 526 95806.doc -237 - 200526626 3.05 (m5 2H); 3.57 (m5 4H); 4.04 " (m，1H); 4·18 (m，2H); 4.33 (m， 2H); 6.36 (s，1H); 6.75 (s，1H); 7.37 (d，1H). 實例148 : 2-(4-{[(3,4·二氣-5-甲基-1H_p比咯-2_基）擬基】胺 基}派咬-1-基）-6-(2-甲氧基乙氧基）異於驗酸2-第三丁氧基_ 2 -氧代乙醋 將氯乙酸第三丁酯（28毫克，0.190毫莫耳）添加於含2-(4-{[(3,4-二氯-5 -甲基- lH-p比洛-2-基）羰基]胺基}旅咬-1-基）_ 6-(2-曱氧基乙氧基）異於驗酸（60毫克，〇·ΐ27毫莫耳）（實例 141)之DMF(2毫升）溶液中，接著添加氟化鉋（47毫克， 0.3 13毫莫耳）。所得混合物在室溫下攪拌24 h。過濾混合 物且以HPLC(以水/乙腈/TFA混合物溶離）醇化，獲得所需 產物（20毫克）。 MS (ES)·· 585 (MH+)，C26H34C12N407 !H NMR δ: 0.96 (s5 9H); 1.37 (m5 2H); 1.67 (m, 2H); 1.97
(s，3H); 2.85 (m，2H); 3.09 (s，3H); 3.44 (m，2H); 3.84 (m，I H); 3.99 (m5 2H); 4.14 (m5 3H); 5.73 (s? 1H); 6.16 (s5 1H); 6.55 (s? 1 H); 7.00 (d5 1H); 11.75 (s? 1H) 實例149 : 2-(4-{【(3,4·二氣_5_甲基-1H-吡咯_2_基）幾基1胺 基}娘啶-1-基）-6-[2-(二甲基胺基）乙氧基】_N-甲氧基異菸鹼 醯胺 如貫例8所述般’自2_(4_{[(3,心二氯_5_甲基”比嘻士基） 振基]胺基}哌啶-1-基）-6-[2-(二甲基胺基）乙氧基]異菸鹼酸 (實例139)及〇-甲基羥基胺鹽酸鹽製備標題化合物。 95806.doc •238 · 200526626 MS (ES): 513 (MH+)，C22H3gC12N6〇4 ，HNMR5：1·56 ^ (m, 2H)； 2.17(Sj3H).285 (s, 6H); 3.08 (m, 2H); 3.70 (s, 3H); 4.19 (m, 1H)； 4.52 (d, 2H); 4.54 (m, 2H); 6.34 (s, 1H)； 6.69 (s, 1H)； 7.20 (d, 1H)! 11.85 (s5 1H); 11.98 (s5 1H) ’ 實例150: 2-(4-{[(3,4-二氣-S.甲基.峨洛_2基）幾基】胺 基}哌啶-1-基）-6-[2-(丙醯基氧基）乙氧基]異菸鹼酸 • 將2*{[(3,心二氯比洛-2-基）幾基]胺基}σ辰咬_ 1-基）-6-(2-羥基乙氧基）異菸鹼酸（實例142)(丨99毫克， 0.435毫莫耳）溶於DCM(3毫升）中。滴力口丙酿氣（η· 升晕莫耳），且使所得混合物在室溫下攪拌2·5匕。 混合物以EtOAc稀釋且以水洗滌。水相#Et〇Ac萃取，合 併之有機相以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲得所需產物。粗 產物溶於DMSO中，且以逆相HPLC(以水/乙腈/tfa混合物 溶離）純化，獲得所需產物（35毫克）。 • MS (ES)·· 513 (MH+)，C22H26C12N406 NMR δ: 1.01 (t, 3H); 1.57 (m? 2H); 1.87 (m? 2H); 2.17 (s5 3H); 2.31 (m5 2H); 3.07 (m5 2H); 4.05 (m? 1 H); 4.23 (m? 2H); 4.33 (m，2H); 4.44 (m，2H); 6.40 (s，1H); 6.79 (s，1H); 7.43 (d，1H); 12.17 (s，1H); 13.62 (m，1H) 實例151 : 2_(4_{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-N-甲氧基-6-(甲基磺醯基）異菸鹼醯胺 將2-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1-基）-N-甲氧基-6-(甲基亞磺醯基）異菸鹼醯胺（實例152)(90 95806.doc -239- 200526626 毫克，0·185毫莫耳）溶於無水DCM(5毫升）中。添加 mCPBA(32^克，0.185¾莫耳）’且使混合物在室温下授摔 12 h。粗混合物經稀釋且以1〇%硫代硫酸鈉、水食鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水且真空濃縮。棕色油狀物以快速層析 (以乙腈/水（0.1%TFA)溶離）純化，獲得標題化合物（n* 克）。
MS (ES) (M+H): 504，Ci9H23C12N505S φ NMR δ: 1.53 (m5 2H); 1.83 (m? 2H); 2.03 (s5 3H); 2.97 (m，2H); 3.12 (s，3H); 3.62 (s，3H); 4.07 (m，1H); 4.28 (m， 2H); 7.16 (d, 1H); 7.30 (s? 2H); 11.87 (s? 1H); 12.05 (s5 1H) 實例152: 2-(4·{【(3,4_二氣_5_甲基_1H峨咯_2基成基】胺 基}哌啶-1-基）-N-甲氧基-6-(甲基亞磺醢基）異菸鹼醯胺 將2-(4- {[(3,4-二氯-5-甲基-1H★各_2_基）叛基]胺基} n底咬_ 1-基）-6-(甲基亞磺醯基）異菸鹼酸甲酯（實例334，2⑻毫 克，0.422毫莫耳）溶於無水THF(5毫升）中，且在攪拌下以2 • N氫氧化鋰（10毫升）處理45分鐘。混合物以冰浴冷卻且以叉 N HC1酸化。水溶液以Et〇Ac萃取。有機層以水洗務，以 硫酸納脫水且真空濃縮，獲得棕色固態之料生物（lcms 顯示高峰為459)。該酸（95毫克，〇2〇7毫莫耳）依與實㈣ 類似之方式，以甲氧基胺鹽酸鹽(173毫克，〇·2〇7毫莫耳） 處理’獲得標題化合物（3〇毫克）。 MS (ES) (M+H)： 488 > CI9H23C12N5〇4s ]ΗΝΜΚδ: L58 (m? 2H); 192 (m? 2h)； 2 i8(^ 3h^ 2 8〇 (s，3H);3.18(m，2H);3.76(s，3H);4i2(m iH);4 29 (m， 95806.doc 200526626 2H); 7.08 (s, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.34 (s, 1H); 11.96 (s, 1H); 12.17 (s，1H) 實例 153 : 2_氣-6-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H_ 吡咯 _2_基）羰 基】胺基}哌啶-1-基）異菸鹼酸 依與實例44類似之方式，自2_氣·6_(4_{[(3,‘二氯_5_甲基_ 1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶基）異菸鹼酸甲酯（實例 3 3 3)製備標題化合物。 MS (ES) (M+H): 431，C17H17C13N403 NMR δ: 1.64 (m5 2H); 2.00 (m5 2H); 2.46 (s5 3H); 3.46 (m, 2H); 4.40 (m? lH); 4.55 (m5 2H); 7.21 (s5 1H); 7.27 (s5 1H); 7.59 (d，1H); 12·13 (s，1H); 14.06 (brs，1H) 實例154 : 2_{2-[(第三丁氧基羰基）胺基】乙氧基} 6_(4_ {[(3,4-二氣-5-甲基·1Η-吡咯-2_基）羰基】胺基}哌啶基）嘧 咬-4-甲酸 在〇°C及氮氣下將氫化鈉（0.097克，4.02毫莫耳）添加於含2_ 罗里基乙基胺基甲酸第三丁酯（〇·62毫升，4.02毫莫耳）之THF 攪拌溶液中。使混合物在〇。〇下攪拌15分鐘，且升溫至室 溫。將6-(4-{[(3,4-二氯-5-甲-吡咯基）羰基]胺基} 哌啶-1-基）嘧啶-4-曱酸曱酯（實例6，〇·30克，0.67毫莫耳） 添加於反應混合物中，且使所得混合物攪拌隔夜。反應以 水（10毫升）終止且減壓移除THF。水溶液以1 N HC1酸化且 以EtOAc萃取。合併之萃取液以水及食鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水，經過濾且濃縮，以半製備性逆相HPLC(以乙腈/水 (0.1 %TFA)溶離）純化，獲得棕色油狀物。 95806.doc -241 - 200526626 MS (ES) ΜΗ : 557 ’ C23H3〇Cl2N6〇6 ]H NMR δ: 1.36 (s5 9H); 1.53 (m5 2H); 1.89 (m? 2H)； 2 j (s，3H); 3.20 (m，2H); 3.27 (m，2H); 4.09 (m，1H); 4 24 2H); 4.53 (brs，2H); 7.00 (t5 1H); 7.05 (s，1 H); 7·23 (d(t， H); 11.96 (s，1H) 5 1 實例 155-162 以下化合物係依與實例154類似之方法，自市售夕^ 曰Φ吾之醇及氫 化鈉起始，且使產生之烧氧化物就地與二氣$ 甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶―丨-基）嘧啶甲酸甲酯 (實例6)反應合成。市售之醇列於下表中。 實例155 : 6-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基·ιη-吡咯-2-基）羰基】胺 基}11底唆-1-基）-2-(2-甲氧基乙氧基）嘴咬甲酸 實例156 : 6·(4_{[(3,4-二氣-5-甲基-1H_吡咯基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-2-[2_(甲基硫基）乙氧基]嘧啶-4_甲酸 實例157 : 6-(4-{[(3,4-二氣_5_甲基_ih_吡咯_2_基）羰基]胺 基}°底啶-1-基）-2-(2-嗎淋-4-基乙氧基）嘧啶-4-甲酸 實例158 : 6-(4_{[(3,4_二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）戴基】胺 基}哌啶-1-基）-2-(2-羥基乙氧基）嘧啶甲酸 實例 159 ·· 2_ 丁氧基·6-(4_{[(3,4_ 二氣-5-甲基-1H-吡咯 基）幾基]胺基}旅咬-1-基）嚷咬-4-甲酸 實例160 : 2-(2•胺基乙氧基）-6-(4_{[(3,‘二氣-5-甲基-1Η-咐1洛-2-基）戴基】胺基}旅咬_1-基）,咬曱酸 實例161 : 6-(4_{[(3,4-二氣_5_曱基_1Η吡咯冬基）羰基】胺 基}旅唆-1-基）-2-[2-(二曱基胺基）乙氧基]喊咬-4-甲酸 95806.doc •242- 200526626 實例162 : 6-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯_2_基）羰基】胺
基}哌啶-1-基）-2-[3-(二甲基胺基）丙氧基】嘧啶-4-甲酸 實例 醇 ]H NMR δ m/z 155 2-甲氧基乙醇 1.54 (m，2H); 1.88 (m，2H); 2·16 (s，3H); 3.18 (m，2H); 3.28 (s， 3H); 3.62 (t5 2H); 4.08 (brs5 1H); 4.33 (m? 2H); 4.37 (t? 2H); 7.03 (s，1H); 7_22 (d，1H); 11.96 (s，1H)· 472 156 2-(甲基硫基） 乙醇 1.53 (m5 2H); 1.89 (m3 2H); 2.13 (s5 3H); 2.16 (s5 3H); 2.82 (t? 2H); 3.19 (t，2H); 4.09 (brs， 1H); 4.35 (m，2H); 4.42 (t，2H); 7.04 (s，1H); 7.23 (d，1H); 11.96 (s，1H). 488 157 2 -嗎?林-4 -基乙 醇 1.52 (m? 2H); 1.95 (m? 2H); 2.16 (s，3H); 3.20 (t，2H); 3.56 (brs， 2H); 3.73 (brs，2H); 3.94 (brs， 2H); 4.09 (brs，2H); 4.35 (brs， 3H); 4.61 (brs，4H); 7.10 (s， 1H); 7.25 (d，1H); 12.01 (s，1H)· 527 158 乙二醇 1.52 (m，2H); 1.87 (m，2H); 2.15 (s，3H); 3.17 (t，2H); 3.66 (t， 2H); 4.07 (m，1H); 4.26 (t，2H); 4.35 (brs，2H); 7.02 (s，1H); 7.21 (d，1H); 11.95 (s，1H). 458 159 丁 -1-醇 0.92 (t5 3H); 1.39 (m3 2H); 1.53 (m，2H); 1.67 (m，2H); 1.80 (m， 2H); 2.16 (s5 3H); 3.22 (m? 2H); 4.10 (m，2H); 4.28 (t，2H); 4.45 (brs5 1H); 7_05 (s，1H); 7.23 (d， 1H); 11.97 (s，1H) 470 160 3-(二甲基胺 基）丙-1-醇 1.52 (m，2H); 1.89 (m，2H); 2.02 (m，2H); 2.16 (s，3H); 2_80 (s， 3H); 2.81 (s? 3H); 3.18 (m? 4H); 4.09 (m，1H); 4.31 (t，2H); 4.58 499 95806.doc -243 - 200526626 (m，2H); 7.05 (s，1H); 7.21 (d， 1H); 9.36 (brs? 1H); 11.98 (s, 1H). 161 2-胺基乙醇 1.53 (m，2H); 1.91 (m，2H); 2.17 (s，3H); 3.21 (m，4H); 4.13 (m， 1H); 4.35 (brs，2H); 4.43 (t， 2H); 7.10 (s5 1H); 7.22 (d, 1H); 7.96 (brs，2H); 11.98 (s，1H). 457 162 2-(二曱基胺 基）乙醇 1.52 (m5 2H); 1.92 (m? 2H); 2.16 (s，3H); 2.85 (s，6H); 3.21 (t， 2H); 3.49 (brs，2H); 4.10 (m， 1H); 4.33 (brs，2H); 4.58 (m， 2H); 7.11 (s5 1H); 7.23 (d5 1H); 9.88 (brs，1H); 11.99 (s，1H)· 48^
實例163 : 6_(4-{【(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基】鞍 基}哌啶·1_基）-2_[2-(甲基磺醯基）乙氧基】嘧啶-4·甲酸 依與實例14類似之方法，自6-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1Η-吨 咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1-基）-2-[2-(甲基硫基）乙氧基],密 啶-4-甲酸（實例156)起始合成標題化合物。
MS (ES) MH、520，C19H23C12N506S NMR δ·· 1.54 (m，2H); 1.88 (m，2H); 2·16 (s，3H); 3·〇〇 (s，3H); 3.14 (t，2H); 3·55 (m，2H); 4.03 (m5 1H); 4·28 (m 2H); 4.55 (t，2H); 7.01 (s，1H); 7.16 (d，1H); 11.90 (s，m) 實例 164-168 以下化合物係依與實例8類似之方法，自相對應之羧酸衍 生物及曱氧基胺鹽酸鹽起始合成。起始之叛酸衍生物列^ 95806.doc -244- 200526626 胺 實例165 ·· 6_(4_{[(3,4_二氣-5-甲基_1H_吡咯基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）甲氧基-2-[2-(甲基硫基）乙氧基】嘧啶-4-甲 醯胺
實例 166 : 2-丁氧基-6-(4-{[(3,4_二氣_5-甲基_lH-^ϊ比洛-2-基）羰基】胺基}哌啶-l-基）-N-甲氧基嘧啶-4-甲醯胺 實例167 : 6-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺 基}哌啶-1-基）-2-[2-(二甲基胺基）乙氧基]-N-甲氧基嘧啶-4-甲醯胺 實例168 : 6-(4_{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-2-(2-羥基乙氧基）-N-甲氧基嘧啶-4-甲醯胺 實例 SM lU NMR δ m/z 164 6-(4-{[(3,4-二 氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}旅唆-1 -基）-2-(2-甲氧基 乙氧基）嘧啶-4· 甲酸（實例155) I. 52 (m5 2H); 1.88 (m? 2H); 2.16 (s, 3H); 3.21 (t, 2H); 3·28 (s，3H); 3-61 (t，2H); 3.66 (s，3H); 4·08 (m，1H); 4.33 (m，2H); 4.41 (t，2H); 6.96 (s5 1H); 7.22 (d? 1H); II. 84 (brs，1H); 11.96 (s， 1H). 501 165 6-(4-{[(3,4-二 氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}哌啶-1 -基）-2-[2-(甲基 硫基）乙氧基]嘧 啶-4-甲酸（實例 156) I. 52 (m? 2H); 1.88 (m5 2H); 2.13 (s5 3H); 2.16 (s? 3H); 2.81 (t5 2H); 3.17 (t, 2H); 3.67 (s，3H); 4.08 (m，1H); 4.31 (m? 2H); 4.44 (t? 2H); 6.97 (s，1H); 7.22 (d，1H); II. 84 (brs，1H); 11.96 (s， 1H). 517 166 2- 丁氧基-6-(4-{[(3,4-二氣-5- 〇·92 (t，3H); 1_40 (m, 2H); 1.51 (m，2H); 1.66 (m，2H); 499 95806.doc -245 - 200526626 甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺 基}娘。定-1-基） 嘧啶-4-甲酸（實 例 159) 1.88 (m，2H); 2.16 (s，3H); 3.17 (t5 2H); 3.66 (t5 3H); 4.08 (m，1H); 4.27 (t，2H); 4.38 (brs，2H); 6.95 (s，1H); 7.22 (d，1H); 11.81 (brs， 1H); 11.96 (s，1H) 167 6-(4-{[(3,4-二 氯-5-甲基-1H-外匕p各-2 -基）幾基] 胺基}哌啶“-基）-2-[2-(二甲 基胺基）乙氧基] 嘧啶-4-曱酸（實 例 161) I. 50 (m，2H); 1.89 (m，2H); 2.16 (s，3H); 2.83 (s，3H); 2.85 (s5 3H); 3.19 (t5 2H); 3.69 (s，3H); 4.08 (m，1H); 4.31 (m? 2H); 4.65 (t5 2H); 7.03 (s? 1H); 7.20 (d? 1H); II. 85 (s，1H); 11.97 (s，1H); 2H包埋在水峰之下 514 168 6-(M[(3,4-二 氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}哌啶-1 -基）_2-(2-沒基乙 氧基）嘧啶-4-甲 酸（實例158) 1·52 (m，2H); 1·88 (m，2H); 2·16 (s，3H); 3.17 (t，2H); 3.67 (s，3H); 3.68 (t，2H); 4·10 (m，1H); 4.30 (t，2H); 4.35 (m5 2H); 6.96 (s, 1H); 7.21 (d，1H); 11.81 (s，1H); 11.95 (s，1H) 487 實例169 : 6-(4·{【(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-2-(2,3-二羥基丙氧基）-N-甲氧基嘧啶-4·甲 醯胺 _ 將6-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111^比洛-2-基）幾基]胺基}旅口定-1-基:)-2-[(2,2-二曱基-1，3-二嘮茂烷_4_基）甲氧基]-N-甲氧 基嘧唆-4 -甲醯胺（實例3 1 3，0.60克，1 ·〇8毫莫耳）溶於THF/ 水（4 : 1，2.5毫升）中，且冷卻至〇它。於溶液中添加 TFA(0.1毫升），接著緩慢升溫至室溫，且攪拌隔夜。混合 物濃氫氧化銨中和，且真空移除THF。混合物以水（4毫升） 稀釋，以DCM萃取，有機層以硫酸鎂脫水。真空濃縮混合 95806.doc -246- 200526626 物，粗產物以逆相層析（以乙腈/水（O.P/jFA)溶離）純化（33 毫克）。 MS (ES) MH+: 517，C2〇H26C12N606 ]H NMR δ: 1.52 (m5 2H); 1.88 (m? 2H); 2.16 (s5 3H); 3.18 (t5 2H); 3.43 (d，2H); 3.67 (s，3H); 4.08 (m，1H); 4.17 (m 2H); 4.30 (m，2H); 4.35 (m，1H); 6·96 (s，1H); 7.22 (d，1H); 11.81 (s，1H); 11.96 (s，1H) 實例170· 6-(4-{[(3，4 - 一氣甲基-1H- p比嘻-2-基）幾基】胺 基}哌啶-1-基）_N-甲氧基-2-【2-(甲基磺醯基）乙氧基】嘧啶_4_ 甲醯胺 將6-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1士吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶_ 1-基）-N-甲氧基-2-[2-(甲基硫基）乙氧基]π密κ曱醯胺（實 例165，0.10克，0.19毫莫耳）懸浮於DCM(5毫升）中，且冷 卻至0°(：。添加111€?6八(0.067克，〇.3 87毫莫耳，7〇%)，接 著使反應升溫至室溫，且攪拌4 h。添加另一等量之 mCPBA，且使混合物攪拌隔夜。添力口亞石荒酸納溶液(5y 3毫升），且使層分離。水相以EtOAc萃取，合併之有機其 取液以硫酸鎂脫水且濃縮，獲得白色固體，以逆相層析 (以20%至75%乙腈/水（0.1%TFA)溶離）純化，獲得標題化人 物（44毫克）。
MS (ES) MH+: 549，C2〇H26Cl2N6〇6S 1h NMR δ: 1·52 (m，2H); 1.88 (m，2H); 2·15 (s，3Η)· 3 〇5 (s，3H); 3.18 (t，2H); 3.60 (t5 2H); 3.67 (s，3H); 41〇 1H); 4.32 (m5 2H); 4.64 (t，2H); 7.00 (s，1H); 7 21 (d ih)， 95806.doc -247- 200526626 11.86 (s，1H); 11.95 (s，1H) 實例171 : 6-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯_2_基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）甲氧基-2-{2-[(甲基磺醯基）胺基】乙氣基} 嘧啶-4-甲醯胺
在0°C下，將甲烷磺醯氯（0·032毫升，〇.4丨2毫莫耳）滴加 含2-(2-胺基乙氧基）-6-(4·{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡^各 基）羰基]胺基}哌啶-1·基）-Ν-甲氧基嘧啶-4-甲醯胺（實例 參 319,0.20克，〇.412毫莫耳）、丁£人(0.11毫升，〇 824毫莫 耳）及DMF(3毫升）之溶液中。反應在〇°C攪拌15分鐘，且以 水終止反應。水相以EtOAc萃取，以飽和碳酸氫鈉溶液、 水及食鹽水洗滌。以硫酸鈉脫水且濃縮，獲得棕色固體， 以逆相HPLC(30至35%乙腈/水，〇.l%TFA)純化，獲得標題 化合物（70毫克）。
MS (ES) MH+: 564，C20H27Cl2N7O6S ]H NMR δ: 1.52 (m? 2H); 1.88 (m5 2H); 2.16 (s5 3H); 2.93
0 (s，3H); 3·18 2H); 3·29 (m，2H); 3.67 (s，3H); 4.20 (m，i H); 4·32 (m，2H); 4.34 (t，2H); 6.98 (s，1H); 7.23 (m，2H); 11.82 (s，1 H); 11.97 (s，1H) 實例】72·· 6-(4_{i(3,4-二氣·甲基_1H^略·2基）幾基】胺 基}旅咬-1-基）-Ν-甲氧基·2_氧代_2,3_二氫啦咬_4_甲醢胺 依與實例8類似之方法，自6例[(3,4_二氣_5甲基Μ吡 洛-2-基m基]胺基}旅咬+基）_2_氧代m定冬甲 酸(實例173)及甲氧基胺鹽酸鹽起始製備標題化合物。 MS (ES)MH+：443. C17H20C12N6〇4 95806.doc -248 ^ 200526626 ΉΝΜΚ δ：1.54 (m, 2Η);1.9〇 (m? 2Η)； 2 i?(sj 3η)； ^ (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 4.10 2Η); 4.39 (br s, 11-1)； 6.55 (s，1Η); 卿在 水峰之下。 實例173 · 6-(4-{[(3,4·二氣_5_甲基峨略_2基）幾基】胺 基}哌啶-1-基）-2-氧代_2,3_二氫嘧啶_4甲酸 依與實例1 5 4類似之方法，自2味& A田辟γ 目2-呋喃基甲醇（市售）及氫化鈉
起始，且使產生之貌氧化物與6_(4-{[(3,4_二氯_5_甲基·ιη_ 吡口各-2-基）幾基]胺基}娘。定+基）„密咬·心甲酸甲醋（實例6) 就地反應合成標題化合物。所需產物經水解獲得之粗物質 以逆相HPLC純化，形成標題化合物。 MS (ES) ΜΗ+: 414，C16H17C12N504 ^ NMR δ: 1.54 (m, 2H); 1.90 (m5 2H); 2.16 (s? 3H); 3.26 (m，2H)，3.71 (s，3H); 4.09 (m5 2H); 4.49 (br s，1H); 6.68 (s，1H); 7·24 (d，1H); 11.97 (s，1H);1H埋在水峰之下。 實例174 : 2_(4-{丨(3,4_二氣甲基-in-吡咯-2_基）幾基】胺 基}旅咬· 1 -基）-6 -甲氧基吨咬-4 -甲酸 將氫氧化鋰（2 Μ，4毫升）升溫至40 °C，且添加含2-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-丨-基^ 6-甲氧基喊σ定-4 -甲酸甲酯（實例3 15，0.30克，〇·68毫莫耳） 之M e Ο Η溶液。反應溫度上升至6 0 C，且使之在該溫度下 擾拌3 h。移除MeOH且使水溶液冷卻至〇它，接著以1 ν HC1酸化。以抽氣過濾收集沉殿物，且以EtOAc洗滌，獲 得標題化合物（0.1 3克）。 95806.doc -249 - 200526626 MS (ES) MH+: 428 ’ C17H19C12N504 4 丽尺 δ: 1.54 (m，2H); ΐ·9〇 (m，21-1); 2.17 (s，3H); 3.24 (t，2H); 3.89 (s，3H); 4.04 (m，1H); 4.49 (d，2H); 6.50 (s， 1H); 7.22 (d，1H); 11.97 (s，ih); 13.23 (s，1H) 實例175 ·· 2-(4-{[(3,4-二氣-5_甲基-1H_吡咯_2_基）羰基】胺 基}派咬小基）_N，-6_二甲氧基嘧咬-4_甲醯胺 依與實例8類似之方法，自2_(4_{[(3,4_二氣_5_甲基_m-吡 咯-2-基）羰基]胺基}哌啶_丨_基）甲氧基嘧啶甲酸（實例 174)及甲氧基胺鹽酸鹽起始合成標題化合物。 MS (ES) MH+·· 457，C18H22C12N604 lH NMR δ: 1.51 (m, 2H); 1.87 (m, 2H); 2.16 (s, 3H); 3.1 1 (t，2H); 3.69 (s，3H); 3.86 (s，3H); 4.06 (m，1H); 4.67 (brs， 2H); 6.45 (s，1H); 7.20 (d，1 H); 11.83 (s，1H); 11.96 (s，1 H) 實例176 ·· 2-(丁基硫基）_6-(4-{【(3,4-二氣_5-甲基-1H-吡略- 2-基）擬基】胺基}旅咬-1-基）哺咬-4-甲酸 將含氫化鈉（239.5毫克，9.98毫莫耳）之THF(5毫升）懸浮液 冷卻至0°C，且以含1-丁烷硫醇（1.0克，0.11毫莫耳）之 THF(5毫升）溶液處理。使反應混合物緩慢升溫至室溫。減 壓濃縮，獲得白色固體（1.02克），其被認為為6-(4_{[(3,4_ 二氯-5·甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1-基）嘧啶_4_ 甲酸甲酯（實例6)(500毫克，I·〗2毫莫耳）之鈉鹽，且在 DMF(12毫升）中與硫醇之鈉鹽（627毫克，5.6毫莫耳）合 併，且在90°C及氮氣下加熱1 h。冷卻至室溫後，反應混 95806.doc -250- 200526626 合物以EtOAc及水稀釋’且以1 N HC1酸化。水性部分以 EtOAc萃取，合併之有機部份以硫酸鈉脫水，經過減且減 壓濃縮，獲得棕色油狀物。部分粗物質以製備性HPLC(使 用20-60%乙腈/水（0.1%TFA)梯度）純化，獲得標題化合物 之TFA鹽（50毫克）。 MS (ES+): 486.22, 488.22 ]H NMR δ: 0.83 (t? 3H); 1.32 (m5 2H); 1.4 (m? 2H)· 1 58 (m, 2H)’ 1.81 (m, 2H), 2· 10 (s, 3H); 3.0 (t，2H); 3 14 (m 2H); 4.04 (m，2H); 4.27 (m，1H); 6.98 (s，1H); 7·16 (d，1H); 11.90 (s，1H);未發現羧酸質子。 實例 177-181 以下化合物係依與實例176類似之方法，自市售硫醇及氫 化納藉由使所得之鈉鹽與6-(4-{[(3,4_二氣-5-甲基-1H_吡 ϋ各-2-基）羰基]胺基}哌啶-1-基）嘧啶_4-甲酸甲g旨（實例6)就 地反應合成標題化合物。相關之硫醇列於下表中。 • 實例177 : 2-({2_[(第三丁氧基羰基）胺基I乙基}硫基）-6-(4- {[(3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基】胺基}哌啶_1_基）嘧 咬-4-曱酸 實例178 · 6-(4-{[(3,4-二氣_5_甲基-1H-P比洛-2-基）幾基】胺 基}派咬-1-基）-2-丨(2,3-一經基丙基）硫基】喊唆-心甲酸 實例179· 6-(4-{【(3,4_二氣-5-甲基-1H-P比略-2-基）擬基】胺 基}旅唆-1-基）-2_(異丁基硫基）,咬-4 -甲酸 實例180 : 6_(4_{【(3,4_二氣-5_甲基_1H-吡咯_2_基）擬基】胺 基}哌啶-1-基）-2-(異丙基硫基）嘧啶-4-甲酸 95806.doc -251 - 200526626 實例181 : 2_(第三丁基硫基）-6-(4-{丨(3,4_二氣甲基_1H_ 吡咯-2-基）羰基】胺基}哌啶-1_基）嘧啶-心甲酸 實例 起始物質 --------— ]H NMR δ ----—---- m/z 177 N-(2-氫硫基乙 基）胺基曱酸第 三丁酯 1·25 (m，2H); 1·3〇 (s，9m. 1 49 (m, 2H);1.83 (^2H)；2/u (s4； 3H); 3.03 (m，2H); 3.i8 (m，2H); 4.05 (m，2H); 4·?二(巧，lH); 6 99 (s，1H); 7.0 (t，1H); 7·ι5 (d， 1H); 11.91 (s，1H);未見到’魏酸 質子 571 178 3-氫硫基-1，2-丙二醇 1·48 (m，2H); 1.82 (m，2H); 2.10 (s，3H); 2.91 (d，2H); 2·96 (d， 2H); 3·14 (m，2H); 3.6 (m，1H); 4.03 (m，2H); 4·29 (m，1H); 7.00 (s，1H); 7.15 (d，1H); 11.90 (s， 1H);未見到羧酸質子 504 179 2-甲基-1·«丙燒 硫醇 0.90 (d，6H); l·46 (m，2H); 1·84 (m，2H); 2.11 (s，3H)，2.91 (d， 2H); 3.15 (m, 2H); 3.7^4.3 (overlapping multiplets，4H)， 7.00 (s；l H)；7.17(d, 1H); 11.90 (s，1H);未見到羧酸質子 484 180 ^ -丙烧硫醇 1.28 (d，6H); 1.49 (m，2H); 1.82 (m，2H); 2·1〇 (s，3H); 3·14 (m， 2H); 3.77 (m，1H); 4.04 (m，2H); 4.28’（m，1H); 6.99 (s，1H); 7.18 (d，1H); 11.93 (s，1H);未見到 羧酸質子 472 181 弟二丁基疏醇 1.43 (m，4H); 1·5〇 (s，9H); 1·82 (m，2H); 2·1〇 (s，3H); 3.11 (m， 2H); 4.05 (m，2H); 4.24 (m，1H); 6.98 (s5 1H)； 7.16 (d5 1H); 11.90 (s，1H);未見到羧酸質子 484 95806.doc 200526626 實例 182-185 以下化合物係依與實例8類 貝U之方法，使下表中所列之 與甲氧基胺鹽酸鹽偶合合成。 < 實例182:胺基甲叫(4例[(3,4_二氣|甲基_1H_P比略_ 2-基m基】胺基}旅咬小基）_6_丨（甲氧基胺基m基】錢_2· 基）硫基}乙酯
實例 183 ·· 2-( 丁基硫基）_6_(4_{[(3,‘二氣甲基吡咯· 2-基）艘基】胺基}娘咬小基）養甲氧基峨咬甲醯胺 實例184 : 6-(4-{丨(3,4-二氣-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-2-(異丙基硫基）-Ν-甲氧基嘧啶-4-甲醯胺 實例185 : 6-(4-{【(3,4_二氣·5_甲基-1Η-吡咯-2_基）羰基]胺 基}哌啶-1-基）-2-[(2-羥基乙基）硫基】-Ν-甲氧基嘧啶-4-甲 醯胺 實例 酸 !H NMR δ m/z 182 2-({2-[(第三丁 氧基羰基）胺 基]乙基}硫 基）冬(4-{[(3，4-二氯-5-曱基-lHw比咯-2-基）羰基]胺 基}旅唆-1-基） 嘧啶-4-曱酸 (實例177) 1.38 (m5 2H); 1.46 (s, 9H); 1.60 (m5 2H); 1.94 (m? 2H); 2.23 (s? 3H); 3.1 (m，2H); 3.24 (m, 2H); 4.15 (m5 2H); 4.39 (m5 1H); 7.11 (s，1H); 7.3 (三峰及雙峰重疊， 2H); 11.85 (s，1H); 12.03 (s，11-1) 600 183 2-(丁基硫基）-6，(M[(3,4-二 氣-5-曱基-1H-峨p各-2 -基）幾 0.81 (t，3H); 1·33 (m，2H); 1_5 (m，2H); 1.57 (m，2H); 1.81 (m， 2H); 2.10 (s? 3H); 3.01 (t? 2H); 3.15 (m? 2H); 3.61 (s? 3H); 4.05 (m，2H); 4.21 (m，1H); 6.92 (s，1 513 95806.doc >253 - 200526626
基]胺基}哌啶-1-基）嘧啶-4-甲 酸（實例176) H); 7·18 (d，1 H); 11.68 (s，ll^ 11.90 (s，1H) 〜^^ 184 6-(4-{[(3,4_二 氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰 基]胺基}旅°定-1-基）-2-(異丙 基硫基）嘧啶-4-甲酸（實例 180) --—------' ------- 1_27 (d，6H); 1.48 (m，2H); 1.81 (m5 2H); 2.10 (s，3H); 3.12 (m， 2H); 3.88 (m? 1H); 4.03 (m5 2H)； 4.27 (m，1H); 6·92 (s，1H); 7.15 (d，I H); 11.68 (brs，1 H); 11.90 (s，1H) 5〇i 185 6-(M[(3,4-二 氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰 基]胺基}旅啶-1-基:)-2-[(2-羥 基乙基）硫基] 嘧啶-4-甲酸 (實例16) --------—------------ !-44 (m? 2H); 1.82 (m, 2H); 2.11 (s，3H); 3.1-3.16 (三峰及多峰重 疊，4H); 3.55 (t，2H); 4·02 (m， 2H); 4.26 (m，1H); 6.94 (s，1H); 7」5 (d，1 H); 11.67 (s，1 H); U.9〇 (s，1H) 5〇l 實例 186_189 ^~~ ~~-
以下化合物係依與實例10類似之方法以mCpBA使表中之
硫鍵氧化合成。
實例186 :胺基甲酸2俱(M[(34二氣冬甲基_ih”比嘻_ 2-基m基】胺基}旅咬小基）+[(甲氧基胺基m基】料·2_ 基）磺醯基}乙酯 實例187 · 2-( 丁基續釀基）_6♦川3,心二氣·5_甲基仰“比 洛-2-基m基】胺基}錢+基)_Ν_甲氧基㈣_4_甲酿胺 實例188 · 6·(4·{[(3,4·二氣j甲基-lH4洛_2·基）叛基】胺 基}底啶1基）-2-(異丙基續醜基卜&甲氧基响咬-心甲酿胺 實例189 : 6普{[(3,4-二氣+甲基-心比洛|基）緩基】胺 95806.doc -254- 200526626 基}哌啶-1-基）_2-[(2_羥基乙基）磺醯基】_Ν甲氧基嘧啶_4甲 醯胺 實例 起始物質 186 實 ^3〇(S} 9H)> Η), 1.88 (γπ, 2H)j 2.11 λ 97(m，2H); 4·08 4.58 (m5 1H); 6.97 (t5 1H)· 717 (d 1H);7.41 (s5 1H); 11.89(s 1HV 11.92 (s，1H) 1H)， 187
實例183 2);上 ^V11);2·11 (S，3H); 3」 (m5 2H)? 3.6 (m5 2H); 3.66 (s 3H)· im8 (m^ 1 H) f 17 (d5 1H); 7.39 (s, 1 H); IL 91 (s i ttV 11.97 (s, 1H) U，1 H)， 545
531 2^^116^5^53 (ms 2H>> 1-87 (m, h ϋ A ?H); 3·24 (m，2H); 3.66 189 l^H); 11.91 (s^lH)； 11.95 (s，1H) (s? 535
(t ?m24 n?V2H)； 3,66 (Sj 3H)^ 3·76 7517^h 2H)； 4,60 1H)^ ^H); 11.91 (s^H); 11.96^(s? 1H)' 實例190 · 6-(4-{[(3,4_二氣j甲基·1H〇比略j·基）幾基】堪 基}哌啶-1-基）-2-(異丙基硫基）嘧啶甲醯胺 於DMF(3毫升）中合併6例[(M•二氯_5·甲基·心比洛_2 基）羰基]胺基}哌啶-1-基）-2-(異丙基硫基）嘧啶_4_甲酸（實 例180 ’ 200毫克，0.423耄莫耳）、氨水溶液（Me〇H中： Μ，0.43 毫升，0.846 毫莫耳）、ΤΕΑ(0·〇6 毫升，〇.423 毫莫 耳）及HATU(161毫克，0·42毫莫耳），且在室溫下攪拌1匕、 95806.doc -255 - 200526626 反應以EtOAc及水稀釋’有機部份依序以1 n HC1、飽和碳 酸氫鈉及食鹽水洗滌。有機部份以硫酸鈉脫水，經過淚且 濃縮，獲得灰白色固體（312毫克）。粗物質以製備性 HPLC(使用40_70%乙腈/水（0.1%TFA)梯度）於14分鐘内純 化，獲得白色固態標題化合物。 MS (ES-): 469.06, 471.18 !H NMR δ: 1.27 (d5 6H); 1.49 (m5 2H); 1.82 (m5 2H); 2.10 . (s，3H); 3.12 (m，2H); 3.86 (m，3H); 4.04 (m，2H); 4 25 (m, 1H); 6.97 (s5 1H); 7.15 (d5 1H); 7.68 (s? 1H)； 7.78 (s? 1H)· 11.90 (s, 1H) 實例191 : 6-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯_2-基）艘基】胺 基}11 底咬_1_基）-N-甲氧基_2_外I;洛咬_1_基变唆甲醜胺 依與實例8類似之方法，自6_(4_{[(3,4·二氣_5_甲基_ih-吡 咯-2-基）羰基]胺基}哌啶_丨_基）_2_吡咯啶基嘧啶_4_曱酸 (實例335)及曱氧基胺鹽酸鹽合成標題化合物。 | MS (ES-): 494.67, 496.66 巾 NMR δ: 1.49 (m，2H); 1.85 (m，6H); 2·η (s，3H); 3 17 (m，2H); 3.67 (s，3H); 3.7 (m，4H); 4.04 (m, 2h); (μ ⑽， 1H); 6.67 (s，1H); 7.17 (d，1H); 11.86 (s，1H); U 91 (s，m) 實例192 : 3,4_二氣_Ν·{1_丨2_氯_6_(聯胺基羰基）嘧啶_4基] 哌啶-4-基卜5-甲基-iH-吡咯甲醯胺 於DMF(3毫升）中合併6_(M [(3，心二氣ι甲基_心比洛| 基）羰基]胺基}哌啶_丨_基）嘧啶-4_甲酸甲酯（實例⑻毫 克，1,12耄莫耳）、聯胺（〇.03 5毫升，1.12毫莫耳）及 95806.doc 200526626 ΤΕΑ(0·16毫升，1.12毫莫耳），且在室溫下攪拌。ι ·5小時 内形成白色沉澱物。使反應再攪拌30分鐘，接著以抽氣過 濾收集沉澱物，獲得377毫克標題化合物，1〇〇毫克粗物質 以製備性HPLC(使用40-70%乙腈/水（〇· 1 %TFA)梯度）於14分 鐘内純化，獲得23毫克標題化合物。 MS (ES'): 446.21? 448.20 NMR δ·· 1.47 (m，2H); 1.84 (m，2H); 2.1 1 (s，31]); • (m，2H); 4.06 (m，2H); 4.35 (m，2H); 4.77 (m，1H); 7.16 (d， 1H); 7.18 (s? 1 H); 9.85 (m? 1H); 11.91 (s5 1H) 實例 193 : N-烯丙基·2_ 氣 _6_(4-{[(3,4-二氣-5_ 甲基-imb 略_2_基）擬基】胺基}旅咬-1_基）,咬-4_甲酿胺 以烯丙基胺（0.025毫升，0.336毫莫耳）、第三丁氧化鈉 (32.29 毫克，0.336 毫莫耳）、Pd(Dppf)2Cl2-DCM 錯合物 (9.14毫克，0.0112毫莫耳）及Dppf(18.61毫克，0.0336毫莫 耳）處理含6-(4_{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺 | 基}哌啶-1-基）嘧啶-4-甲酸甲酯（實例6)(100毫克，0.224毫 莫耳）之無水THF(3毫升）。反應在80°C下加熱2 h。反應混 合物經矽藻土過濾且濃縮濾液，獲得鐵銹色固體。粗物質 以製備性HPLC(使用3 5-75%乙腈/水（0.1%TFA)梯度）純化， 獲得12毫克淡棕色固體。 MS (ES'): 471.47 ]H NMR δ: 1.47 (m? 2H); 1.84 (m5 2H); 2.11 (s? 3H); 3.18 (m，2H); 3.79 (t，2H); 4·02 (m，2H); 4.3 (m，1H); 5.02 (t， 2H); 5.8 (m5 1H); 7.16 (d5 1H); 7.24 (s5 1 H); 8.7 (t5 1H); 95806.doc - 257 - 200526626 11.91 (s，1H) 實例194 · 6_(4-{【(3,4-二氣甲基-1H_吡咯基）羰基】胺 基}哌啶_1-基）-2-哌畊-基嘧啶甲酸 依與實例310類似之方法，自6_(4_{[(3,4_二氯_5_甲基_m_ 吡咯-2-基）幾基]胺基}旅啶小基»辰基嘧啶_心甲酸 甲酯（實例3 17)及2 N氫氧化鋰起始合成標題化合物。 MS (ES〇: 480.29, 482.28 •咕 S: h41 (m，2H); 1·81 (m，2H); 2 u (s，3H); 3 〇8 (m5 4H); 3.75 (m? 4H); 4.01 (m? 2H); 4.23 (m3 2H); 4.48 (m 1H); 6.68 (s，1H); 7.14 (d5 1H); 8.71 (m，1H); 11.92 (s， 1H);未發現羧酸質子 ’ 實例195 : 6-(4-{[(3,4-二氣_S_甲基·1H峨洛-2基）幾基】胺 基}哌啶-1-基）-N-甲氧基-2-哌畊基嘧啶_4_甲醢胺 依與實例8類似之方法，自6_(4_{[(3,4_二氯i甲基_m•吹 咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-丨-基）。—哌畊_丨_基嘧啶甲酸（實 • 例194)及甲氧基胺鹽酸鹽起始合成標題化合物。 MS (ES-): 509.70, 51 1.67 ^ΝΜΚδ: 1.41 (m5 2^;1.81(^ 2H); 211(^ 3R)； 3 ^ (m，4H); 3.63 (s，3H); 3.75-4.0 (重複多重峰，6H); 4 23 加， 2H); 4.55 (m5 1 H); 6.62 (s5 iH)； 7.15 (d5 1H)； 8.75 (m5 1 H); 11.69 (s，1H); 11.93 (s，iH) 實例196: 6-(4-{[(3,4·二氣甲基·峨洛_2基成基】胺 基}旅咬-1-基）-2-(4-甲基娘畊_；i_基）嘧咬_4_甲酸 依與實例310類似之方法，自6_(4_{[(3,4_二氣_5_甲基-ih_ 95806.doc -258 - 200526626 峨口各-2-基）獄基]胺基}派咬小基）_2_(4_甲基旅呼-卜基）口密 咬_4_曱酸甲_ (實例318)及2 N氫氧化鐘起始合成標題化合 物0 MS (ES-): 494.31，496.3 !H NMR δ: 1.44 (m，2H); 1·83 (m，2H); 2 i ! (s，3H);〜2 4 (s，3H)，3.17 (m，4H); 3·6-4·1 (重複多重峰，8H); 4 38 (m， 1H); 7.15 (d，1H); 7.27 (s5 1H); 11.91 (s，1H) 實例197 · 6-(4][(3,4_二氣_5_甲基_1H_吡咯_2-基）羰基I胺 基}旅唆-1-基）-N_曱氧基-2-(4-甲基n底畊基）喊咬甲 醯胺 依與實例8類似之方法，自6_(4_{[(3,4_二氯曱基 咯-2-基）羰基]胺基}哌啶_丨_基）_2_(4_甲基哌畊_丨_基）嘧啶_ 4-甲酸（實例196)及甲氧基胺鹽酸鹽起始合成標題化合物。 MS (ES-)·· 523.72, 525.65 JH NMR δ: 1.44 (m3 2H); 1.81 (m5 2H); 2.11 (s? 3H); 2.76 (s，3H); 2.94 (m，2H); 3.06 (m，2H); 3.39 (m，2H); 3·63 (s， 3H); 3.9 (m5 2H); 4.23 (m5 2H); 4.55 (m? 1H); 4.77 (m5 2H); 6.64 (s，1H); 7.13 (d，1H); 7.27 (s，1H); 11.71 (s5 ih); 11.92 (s，1H) 實例198 : 2_(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2_基）羰基】胺 基}旅啶-1-基）-6-(乙基磺醯基）-N-甲氧基嘧啶-4-甲醯胺 依與實例10類似之方法，自2-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡 略-2·基）羰基]胺基}哌啶-1-基）-6-(乙基硫基）-Ν-曱氧基嘧 咬-4-曱酿胺（實例2〇3)及mCpBA起始合成標題化合物。 95806.doc -259 - 200526626 MS (ES·): 517.62, 519.61 ]H NMR δ: 1.13 (t3 3H); 1.44 (m5 2H); 1.85 (m? 2H); 2.11 (s5 3H); 3.14 (m5 2H); 3.41 (q5 2H); 3.67 (s5 3H); 4.05 (m? 2H); 4.77 (m5 1H); 7.15 (d? 1 H); 7.34 (s5 1H); 11.92 (s? 1H); 12.16 (s，1H) 實例199 ·· 3,4-二氣·Ν-【1-(2-氣-6-氰基嘧啶-4-基）哌啶-4-基】·5·曱基-1Η-吡咯-2-甲醯胺 三甲基石夕烧基多石粦酸鹽（依據Yokoyama，Masataka; Yoshida，
Sayaka; Imamoto, Tsuneo. 1982, 7，591-592製備） 之原料溶液係藉由在無水甲苯（50毫升）中合併P5〇5(i〇克） 及六甲基二矽烷氧（25毫升），且使混合物在80°C下加熱， 直到變成透明溶液為止（約45分鐘）。以三甲基石夕烧基多填 酸鹽（80毫升）處理2_氣-6-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基]胺基}旅。定-1·基）嘧啶-4-曱醯胺（實例37，2.1 克’ 4 · 8宅莫耳）’且使反應在8 〇 下加熱5 h，此時反應約 5 0%完全。添加更多三曱基矽烷基多磷酸鹽後出現進一步 反應，且使反應再攪拌2.5天。冷卻至室溫後，減壓濃縮 反應直到一除大部分溶劑為止。剩餘之液體分散於Et〇Ac 及水中，形成棕色沉澱物，其大部分為醯胺前驅物。過濾 混合物’且減壓濃縮濾液，獲得黃色固態標題化合物。約 2〇毫克以製備性HPLC(使用35-75%乙腈/水（0.1%TFA))純 化’其餘未經進 ' —步純化使用。 MS (ES·): 436.17, 438.16 H NMR δ: 1.51 (m3 2H); 1.9 (m5 2H); 2.12 (s? 3H); 3.28 95806.doc -260- 200526626 (m，2H); 4.06 (m，2H); 4.43 (m，1H); 7.16 (d，1H); 7·64 (s， 1H); 11.93 (s5 1H) 實例200 : N-(l-{6-[(Z)-胺基（羥基亞胺基）甲基卜2_氣嘧啶-4-基}哌啶-4-基）-3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-f醯胺
於MeOH(5毫升）中合併3,4·二氣-Ν-[1·(2-氣-6-氰基嘧啶-4-基）略淀-4·基]-5-曱基-1Η-吡咯-2-曱醯胺（實例199，150毫 克，〇·36毫莫耳）、羥基胺鹽酸鹽（25毫克，0.36毫莫耳）及 ΤΕΑ(0·05毫升’ 〇·36毫莫耳），且使反應在8(rc下加熱2 h °反應以EtOAc稀釋且以水洗滌。水性部分以Et〇AC萃 取’合併之有機部份經脫水（硫酸鈉）、過濾且濃縮，獲得 淡頁色固體。粗物質以製備性hplc(使用35_75%乙腈/水 (0.1%TFA)梯度）純化，獲得53毫克標題化合物。 MS (ES+): 446·06, 448.05 H NMR δ. 1.50 (m? 2H)； l.84 (m? 2H); 2.11 (s? 3H); 3.16
(m，2H); 4.06 (m，2H); 4.21 (m，1H); 7.08 (S，1H); 7.16 (d， 1H)； 10.36 (brs, 1H)； U.91 (s> m) 實例2〇1 · 2_(M【(3,4_二氣-5-甲基-1H-峨哈_2_基）幾基I胺 基}派咬1基）·6-(乙基琉基）吻咬_4-甲酸甲酯 依與實例9類似之方、本 ^ 使2 -氯-6 -(乙基硫基）。密17定-4 -甲酸 甲酯（中間物96)與3 4 - > ’ 一氣”5 -甲基-Ν-。辰啶-4-基-1Η-吡口各-2 -曱醯胺鹽酸鹽（中間 VT間物1)偶合合成標題化合物。 MS (ESP): 472·56 (M+m , 1 ，c19h23ci2n5o3s Η NMR δ: 1·31 (t 3m / 5 1.52 (m，2H); 1·90 (d，2H); 2·17 (s，3H); 3.05-3.25 (m 4m ，4H); 3.83 (s，3H); 4.10 (m，1H); 4.57 95806.doc '261 . 200526626 (d，2H); 6.95 (s，1H); 7.25 (d，1H); 12.0 (s，iH) 實例2〇2 : 2-(4-{[(3,4-二氣甲基-lH-p比洛-2-基）艘基】胺 基}旅咬-1-基）-6-(乙基硫基）峨咬-4-甲酸 依與實例31類似之方法，自2-(4-{[(3,4-二氯_5_甲基-1H-吡 嘻-2-基）罗厌基]月女基}旅咬-1-基）-6-(乙基硫基）17密17定-4-甲酸甲 酯（實例201)合成標題化合物。 MS (ESP): 458.2 (M+H)，C18H21C12N503S 4 NMR δ: 1.25 (t，3H); 1.50 (m，2H); 1·85 (d，2H); 2.11 (s， 3H); 3.03-3.20 (m，4H); 4.05 (m，1H); 4.20 (br s，1H); 4.54 (d3 2H); 6.86 (s5 1H); 7.14 (d5 1H); 11.90 (s5 1H) 實例203 : 2-(4_{【(3,4-二氣-5_甲基-111·吡咯-2-基）羰基】胺 基}派咬-1-基）-6-(乙基硫基甲氧基喊咬_4_甲醯胺 依與實例8類似之方法，自2-(4·{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡 咯-2-基）羰基]胺基丨哌啶基）_6_(乙基硫基）嘧啶-4_甲酸 (實例202)及曱氧基胺鹽酸鹽合成標題化合物。
MS (ESP): 487.5 (M+H)，C丨9H24C12N603S NMR δ: 1.24 (t? 3H); 1.46 (m5 2H); 1.82 (d? 2H); 2.11 (s? 3H); 3.02-3.11 (m5 4H)； 3.62 (s5 3H); 4.05 (m5 1 H); 4.60 (d，2H); 6.83 (s，1H); 7.14 (d，1H); 11.83 (s，1H); 11.90 (s， 1H) 實例 2〇4 : 2·氣-6-(4_{[(3,4-二氣-5_ 甲基-1H-吡咯-2-基）羰 基]胺基}旅咬-1-基）_N_(甲基磺醯基）嘧啶甲醯胺 在氮氣下，將甲烷磺醯胺（4〇毫克，〇·44毫莫耳）及dmf(0.5 毫升）之溶液添加於含氫化鈉（95%)(11毫克，〇·44毫莫耳） 95806.doc -262- 200526626 及DMF(G.5毫升）之懸浮液中。使混合物在室溫下㈣2〇分 鐘。於5分鐘内將含6_(4_{[(3,4_二氯_5_甲基_ΐΗ4洛_2_基） 羰基2胺基}哌啶_丨_基）嘧啶_4_甲酸甲酸（實例6, π毫克， 〇. 11毫莫耳）之DMF( 1毫升）溶液滴加於混合物中。使混合 物在室溫下授拌} h，且在6(rc下攪拌3 h。使混合物冷卻 至至皿且減壓/辰縮。粗殘留物以製備性逆相HpLC(水/乙 腈梯度，10-90%)純化，獲得標題化合物（14毫克
MS (ESP): 507.3 (M-H) ’ C17H19C13N6〇4s *H NMR δ: 1.49 (m, 2H); 1.86 (d5 2H)； 2.11 (s, 3H); 3.20 (m, 2H); 3.29 (s, 3H); 4.05 (m5 2H)； 4.45 (m, 1H); 4.60- 4.80 (br s, lH);7.17(d. 1H); 7.30 (s, iH)； 11.91 (s, 1H) 實例⑽：2- 丁基_6_(4_{[(3,4_二氣_s_甲基_iH_p比洛_2基） 羰基]胺基}哌啶-1-基）嘧啶_4_甲酸 如中間物70所述般，以4 N HC1/二啰烷處理6_{4_[(第三丁 氧基羰基）胺基]哌啶_；μ基卜2_丁基嘧啶_4_甲酸（中間物 100)依與貫例29類似之方法，使所得鹽酸鹽6_(4_胺基哌 啶-1-基>2-丁基嘧啶_4_曱酸鹽酸鹽與3,4_二氣_5_曱基_1Η 一 吡咯-2-甲酸（中間物3)偶合，獲得標題化合物。 MS (ES) (Μ+Η): 454，c2〇H25C12N5〇3 H NMR δ: 0.95 (t? 3H); 1.36 (m? 2H); 1.56 (m, 2H); 1.71 (m? 2H); 1.96 (m3 2H)； 2.15 (s? 3H)； 2.80 (m5 2H); 3.36 (b5 2H); 4.18 (m? 1H); 4.52 (m? 2H)； 7.15 (s? 1H); 7.29 (d5 1H); 12.01 (s, 1H) 實例 206-208 95806.doc -263 - 200526626 以下化合物係依與實例29類似之方法，自3,心一氣-5 -甲 基-1H-吡略曱酸（中間物3)及所示之起始物質合成。 實例206:2-環丙基-6_(4^[(3,4-二氯-5-甲基_111-吡嚷-2-基）羰基]胺基}旅啶基）嘧啶_4-甲酸 實例207 : 6_(4-{[(3,4_二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基】胺 基}旅咬-1-基）-2·異丙基嘧啶_4_甲酸 實例 208 : 2-第三丁基-6_(4-{[(3,4_二氣-5-甲基-1H-吡咯-2- 基）羰基】胺基}旅唆4-基）嘧咬甲酸 實例 起始物質 lU NMR δ m/z 206 6-(4-胺基π辰咬 基）-2-環丙基喷。定-4-曱酸鹽酸鹽（中間 物 172) 1.22 (m，4H); 1·65 (m，2H); 2.00 (m? 2H); 2.71 (s? 3H); 3.36 (m，4H); 3.93 (m， 2H); 4.12 (m，1 H); 7.25 (d， 1 H); 7.35 (s，1H); 11.97 (s，1H) 438 207 6-(4-胺基11辰11定_1_ 基）-2_異丙基哺。定_ 4_曱酸鹽酸鹽（中間 物 173) 1.29 (d5 6H); 1.68 (m? 2H); 2.02 (m，2H); 2.22 (s，3H); 3.31 (m，1H); 3.54 (m，2H); 4.26 (m，2H); 4_21 (m，1 H); 7.27 (d，1H); 7.43 (s， 1H); 12.12 (s，1 H) 440 208 6-(4-胺基旅。定 基）-2-第三丁基嘧 啶-4-甲酸鹽酸鹽（中 間物174) 1.29 (s，9H); 1.58 (m，2H); 1.93 (m，2H); 2.11 (s，3H); 3.32 (m5 2H); 4.17 (m5 2H); 4.21 (m，1H); 7.06 (s，1H); 7.18 (d? 1H); 12.02 (s3 1H) 454 實例 209-217 以下化合物係依與N_ { ^[卜胺基-2•(甲基硫基嘧啶基]_ 4_略咬基}_3，心二氣曱基-；11^吡咯_2_甲醯胺（實例118)類 似之方法，自3,4-二氯_5_曱基-1H-吡咯-2_曱酸（中間物3) 95806.doc 200526626 及下表所示之中間物起始製備標題化合物。 實例 209 : 5-(4-{[(3,4·二氣甲篡 甲基_1H-吡咯-2_基）羰基】胺 基}哌啶_1_基）嘧吩-2-曱酸甲酯 實例210 : 5-(4-{[(3,4_二氣·S_甲基_1H_吡咯_2_基）羰基】胺 基}旅淀-l -基）-2 -糖酸甲S旨 實例2Π : 3-(M[(3,4-二氣^甲基比咯_2_基）叛基】胺 基}哌啶-1-基）苯甲酸甲酯
實例 212 : 3-溴 _5-(4-{[(3,4-二氣 _5-甲基 _1Η-吡咯 _2_基）羰 基】胺基}哌啶-1-基）苯甲酸甲酯 實例213 : 5_(4-{丨(3,4-二氣-5·甲基·1Η-吡咯基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）菸鹼酸乙酯 實例214 : 5_(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1Η_吡咯基）羰基】胺 基}哌啶_1_基）菸鹼酸甲酯 實例215 : 6·(4-{[(3,4-二氣_5_甲基吡咯基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）吡啶-2-甲酸甲醋 實例216 : 3-(4·{[(3,4-二氣-5-甲基-1Η-吡咯-2-基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-5-嗎啦_4_基苯曱酸甲酿 實例217 : 3-(4_{[(3,4-二氣-5-甲基-1H_吡咯_2_基）羰基】胺 基}σ底唆-1-基）-5_(4-甲基旅呼基）苯甲酸甲醋 實例 起始物質 ]H NMR δ m/z 209 中間物110 1.65-1.78 (m，2H); 1.91-1.95 (m， 2H); 2.20 (s5 3H); 3.11-3.19 (m5 2H); 3.62^3.67 (m? 2H); 3.74 (s3 3H)； 4.01 (m5 in)； 6.24 (d5 1H); 7.30 (d5 1H)； 7.54 (d, 1H); 11.98 (s，1H)· 416 95806.doc -265 - 200526626 210 中間物111 I. 56-1.67 (m，2H); 1.87-1.96 (m， 2H); 2.18 (s5 3H); 3.04 (t5 2H); 3.67-3.71 (m5 5H); 3.98 (m5 1H); 5.5 (d5 1H); 7.25-7.29 (m? 2H); II. 96 s，1H)· 400 211 中間物112 1·61·1·71 (m，2H); 1.90-1.94 (m， 2H); 2.18 (s5 3H); 2.94 (t5 2H); 3.70-3.75 (m，2H); 3.84 (s，3H); 3.96 (m? 1H); 7.23-7.70 (m? 5H); 11.96 (s，1H)· 410 212 中間物113 1.57-1.68 (m5 2H); 1.87-1.91 (m5 2H); 2.18 (s? 3H); 2.99 (t5 2H); 3.76-3.80 (m，2H); 3.85 (s，3H); 3.98 (m，1H); 7.25 (d，1H); 7.38-7.43 (in? 3H); 11.9 (s? 1H). 489 213 中間物114 1.33 (t5 3H); 1.57-1.73 (m，2H); 2.08-2.12 (m3 2H); 2.20 (s? 3H); 2.94-3.03 (m，2H); 3.62-3.66 (m， 2H); 4.09 (m5 1H); 4.32 (q? 2H); 6.52 (d，1H); 7.70 (s，1H); 8.39 (s，1H); 8.60 (s，1H); 9.26 (s， 1H). 425 214 中間物115 1.59-1.72 (m，2H); 1.90-1.93 (m， 2H); 2.18 (s，3H); 3.00 (t，2H); 3.80-3.85 (m，2H); 3.87 (s，3H); 3.99 (m5 1H); 7.25 (d? 1H); 7.70 (s，1H); 8.46 (S，1H); 8_57 (s， 1H); 11.96 (s，1H)_ 411 215 中間物116 1.48-1.59 (m，2H); 1.87-1.90 (m， 2H); 2.17 (s5 3H); 3.05 (t? 2H); 3.83 (s5 3H); 4.05 (m? 1H); 4.27-4.32 (m5 2H); 7.12 (d5 1H); 7.22 (d，1H); 7.28 (d，1H); 7.68 (t， 1H); 12.09 (s5 1H). 411 216 中間物117 1.63 (m，2H); 1.88 (d，2H); 2.16 (s, 3H); 2.88 (t5 2H); 3.04-3.19 (m5 4H); 3.62-3.76 (m5 6H); 3.80 (s，3H); 3.86-3.99 (m，1 H); 6.74 (s，1 H); 6.91 (s，1H); 6.98 (s， 495 95806.doc -266 - 200526626 1H); 7.22 (d，1H); 11.94 (s，1H)· 217 中間物11 8 1.53-1.73 (q，2H); 1.89 (d，2H); 2.17 (s, 3H); 2.30-2.47 (m3 2H); 2.57-2.80 (m，4H); 2.88 (t，3H); 3.04-3.25 (m? 4H); 3.69 (d? 2H); 3.80 (s，3H); 3.85-4.03 (m，1H); 6.74 (s，1H); 6.92 (s，1H); 6.97 (s，1H); 7.22 (d，1H); 11.94 (s， 1H). 508 實例218 : 2-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-4•甲基-1,3-嘧唑_5_甲酸乙酯 使3,4-二氯-5-甲基-N-哌啶-4-基-1H-吡洛-2-曱醯胺鹽酸鹽 (中間物1，0.500克，2.00毫莫耳）、2-溴-4-甲基-1，3-嘧唑-5-甲酸乙酯（0.625克，2.00毫莫耳）及碳酸氫鈉（〇·336克， 2.00毫莫耳）在DMF(5毫升）中攪拌。反應加熱至50°C隔 夜。溶液加水稀釋，且分離所得之層。水層以EtOAc(3x) 萃取’合併有機層，以無水硫酸鎂脫水，經過濾且濃縮。 粗物質中添加己烧，過濾沉澱物，且以Et〇Ac洗務，獲得 米色固態標題化合物（0.273克）。
MS (ESP): 445 (MH+)，C18H22C12N403S NMR (CDC13) δ: 1.32 (t? 3H)； 1.62-1.72 (m? 2H); 2.12 (紙 2H); 2.27 (s，3H); 2.55 (s5 3H); 3.27 (dt，2H); 4.11 (d， 2H); 4.13-4.33 (m，3H); 6.57 (d，1H); 9.41 (brs，1H) 實例219及220 以下實例係依實例218之一般程序，使用3,4_二氣_5·甲基- N_旅啶_4-基比咯-2-甲醯胺鹽酸鹽（中間物丨）及適當之 鹵化物製備。 95806.doc -267- 200526626 基}旅唆_1-基）-1，3,4_嘧二唑_2-甲酸乙酯 實例 220 : 3,4_ 二氣 _N_{1_[5(乙基硫基 m，3,4 嘧二唑 _2_ 基]旅咬-4-基}-5_曱基-1Η-吡咯甲醯胺 實例 ~~^--—_ 鹵化物 ------------ lR NMR δ m/z • 219 5 -氣-1，3,4·ρ塞二嗤 _ 2-甲酸乙酯 1.29 (t, 3H); 1.73 (m 2HV 1·93 (d，2H); 2.16 (s 3H)· 3.31-3.45 (被 Η20 峰遮蔽 2H); 3.99 (d，2H); 4·〇。- ’ 4.16 (m，1H); 4.34 (q 2H); 7.28 (d3 1H)； n：95 (brs，1H)· 418 220 2 -演-5 -(乙基硫 基）-1，3,4-ρ塞二唾 (中間物67) 1.29 (t，3H); 1.66 (m5 2H); 1.88 (d，2H); 2.16 (s，3H); 3.09-3.28 (與 H20峰重疊 2H); 3·77 (d，2H); 3.91- ’ 4·14 (m，1H); 7.27 (d， 1H); 11.93 (brs，1 H). 420 實例221及222 : 3,4-二氣_Ν-{1-[5-(乙基硫基）-13,4-嘧二唑_2_基】哌啶-4-基}_5_甲基-1H-吡咯-2·»甲醯胺之亞砜及颯衍生物 在DCM(42毫升）中攪拌3,4-二氯-Ν-{1-[5·(乙基硫基）-1，3,4-嘧二唑·2-基]哌啶-4-基}-5-甲基-1Η-吡咯-2-甲醯胺（實例 220，2.873克，6.80毫莫耳），且冷卻至-15 °C。添加 mCPBA(2.51克，10.2毫莫耳），且使反應混合物在-15°C下 攪拌一小時，接著升溫至室溫。黃色混合物以5%硫代硫 酸鈉（3x)、50%碳酸氫鈉（lx)及食鹽水（lx)洗滌，以無水硫 酸鎂脫水，經過濾且濃縮，獲得產物之混合物。黃色固體 95806.doc -268 - 200526626 以半製備性HPLC(乙腈/水緩衝液（2〇:80">95:5)進一步純 化，獲得高峰1之亞颯（0.040克）及高峰2之颯（0.025克）。 實例221 : 3,4-二氣-Ν-{1-[5-(乙基亞磺醯基）-1，3,4〜塞二唑-2-基]旅咬-4-基}-5-甲基-1H-吡洛-2_曱醯胺 MS (ESP): 436 (MH+)，C15H19C12N502S2 ^NMR δ: 1.17 (t5 3H); 1.69 (m? 2H); 1.92 (dd5 2H); 2.17 (s，3H); 3.07-3.25 (m，21-1); 3.36-3.54 (m，2H); 3.82-3.98 (m5 2H); 3.98-4.14 (m，1H); 7.28 (d，1H); 11·96 (s，1H) 實例 222 · 3,4_ 二氣-N-{l_[5-(乙基項酿基）_l，3,4_n塞二嗤-2-基】旅咬_4_基}_5_甲基_1Η·ρ比洛-2-甲醜胺 MS (ESP): 452 (ΜΗ+)，C15H19C12N503S2 !H NMR δ: 1.23 (t? 3H); 1.70 (m5 2H); 1.93 (dd, 2H); 2.17 (s, 3H); 3.44 (t, 2H); 3.55 (q? 2H); 3.93 (d5 2H); 4.01-4.19 (brs，1H); 7.28 (d，1H); 11.97 (s，1H) 實例223 : 5_(4_{[(3,4·二氣甲基-1H-吡咯-2_基）羰基]胺 基}哌啶-1-基）-l，3,4-嘧二唑-2_甲酸 使5-(4·{[(3,4-二氣·5-甲基-1H-吡咯-2-基）幾基]胺基}哌啶-1·基）-1，3,4_噻二唑-2-曱酸乙酯（實例219，0.530克，1.2毫 莫耳）及氫氧化鋰（〇·117克，4.9毫莫耳）於二嘮烷（5毫升）及 水（0·5毫升）中攪拌，且加熱至50°C 30分鐘。溶液使用1 Ν HC1酸化（pH4)，形成沉澱物。收集固體且使用半製備性 HPLC純化，獲得標題化合物（〇〇25克
MS (ESP): 404 (MH+)，C14H15C12N503S NMR δ: 1.62 (d5 2H); 1.86 (d? 2H): 2.16 (s5 3H); 3.11-95806.doc -269- 200526626 3.27 (m，2H); 3.78 (d，2H); 3.93-4.08 (m，1H); 7.55 (d，1H) 實例 224 ·· 3,4-二氣 甲基 _n-[1-(i，3,4_疃二唑 基）哌啶 _ 4-基】-1H-p比哈· 2-甲酿胺 使5-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶_ 1-基）-l，3,4-噻二唑-2-甲酸（實例223，0·250克，0.60毫莫 耳）在10 mM乙酸銨（ρΗ8)(15毫升）及乙腈（15毫升）中攪拌隔 仪。濃縮混合物’再使殘留物於乙腈中授拌且過滤。固體 φ 溶於DMSO中，且使用半製備性HPLC(l〇%乙酸銨：水/乙腈 (20:80^95:5))純化，獲得白色固態標題化合物（〇〇92克）。
MS (ESP): 360 (MH+)，C13H15C12N50S ]H NMR δ: 1.56-1.71 (m5 2H); 1.87 (d5 1H); 2.14 (s5 3H); 3.11-3.51 (與 H20 峰重疊，2H); 3.84 (d，2H); 3.89-4.09 (in， 1H); 7.97 (brs，1 H); 8.79 (s，1H) 實例225 : 4_(4_U(3,4_二氣-5-甲基-1H-吡咯·2_基）羰基]胺 基}旅咬-1-基）ρ奎琳_2_甲酸 • 將心{[(3,4-二氯曱基-iH-吡咯-2-基）羰基]胺基”辰啶一-甲酸第三丁酯（中間物2)(280毫克，〇·74毫莫耳）懸浮於5毫 升4·0 M HC1/二噚烷中，且攪拌2 h，接著真空蒸發，獲得 棕色固體，將其溶於20毫升DMFf。添加4•溴喹啉·2_曱酸 (188毫克，〇·74毫莫耳）（經由 γ Kat〇 等人，Tetrahedr〇n 2001，42:4849-51之程序製備）及碳酸氫鈉（554毫克，66毫 莫耳）’且使所得溶液在氮氣中攪拌加熱2〇 h。冷卻至周圍 溫度後，反應以25毫升水稀釋，使用濃HC1調整至pH4， 經過濾且以氯仿（2x25毫升）萃取濾液。合併之有機萃取液 95806.doc -270- 200526626 以硫酸鈉脫水且真空濃縮成黃色固體，使之懸浮於ι〇毫升
MeOH中，且以抽氣過滤收集，獲得黃色固態標題化合物 (64毫克）。 m.p. 254-256°C. MS(ES): 448.10/450.10 (MH+) , C21H20Cl2N4O3 ^ΝΜΚδ: 1.73 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 2.30 (s, 3H); 3.03 (m, 2H); 3.0-3.5 (br m, 1H); 3.55 (m, 2H); 3.94 (m> 1H)· 7.13 (m, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.47 (m, ! H); 7.85 1H)| 7_97 (m，1 H); 11.82 (s，1H) ’ 實例226 : 3-(4-{丨(3,4-二氯·5-甲基_1H吡咯_2基）羰基】胺 基}哌啶_1_基）異噚唑-5-甲酸 依實例1中所述程序，自182毫克（0.5毫莫耳）3,4•二氯d甲 基-N-哌啶吡咯_2_甲醯胺鹽酸鹽（中間物1)及工们 宅克（〇·54毫莫耳）3_溴異嘮唑_5_甲酸（中間物12〇)製備標題 化合物，獲得白色固態標題化合物（65毫克）。 m.p. 232-234 °C (EtOAc) MS(ES) 343.19/345.24 (M-C02) MW 38? 23
Ci5H16C12N4〇4 NMR δ: 1.52 (m5 2H); 1.88 (m? 2H); 2.22 (Sj 3H); 2 91 (m, 1H); 3.20 (m5 2H); 3.68 (m? 1 H); 4.06 (m? 1H); 4.u (d 1H5 J = 6.0 Hz); 4.26 (m5 1H); 7.29 (d5 1 H5 j . 6 〇 Hz); 12.03 (s5 1H) ’ 實例227: 2_(4·{[(3,4_二氣_5_甲基_m•峨洛基）幾基]胺 基}旅咬-1-基）-1，3-嘍唑_5_甲酸 95806.doc -271 - 200526626 將2·(4-{[(3,4-二氯-5-甲基“Η-吡咯-2_基）羰基]胺基}哌啶_ 1-基）-l，3-p塞唾-5-甲酸甲S旨（實例320，250毫克，〇·6〇毫莫 耳）溶於THF(3毫升）中。添加2 Ν氫氧化納/水（3毫升，6.00 毫莫耳），且使混合物回流1 h。混合物冷卻至室溫，且以 10%HC1溶液酸化。混合物以EtOAc萃取，有機層以水洗滌 二次，以硫酸鈉脫水且濃縮，獲得所需產物。粗物質溶於 DMF中，且以半製備性逆相HPLC(以乙腈/水（〇.1〇/〇TFA)溶 離）純化。收集所需餾份且濃縮，獲得標題化合物（28毫 克）。
MS (ES): 403 (MH+)，C15H16C12N403S !H NMR δ: 1.73 (m5 2H); 1.99 (m5 2H); 2.22 (s? 3H); 3.36 (m5 2H); 3.57 (m，2H); 4.14 (m，1 H); 7.27 (d，1H); 7.77 (s， 1H); 11.97 (s? 1H); 12.64 (s5 1H) 實例228 : 2-(4-{丨(3,4·二氣-5_甲基-1H-吡咯-2-基）羰基】胺 基}哌啶·1·基）-l，3-嘧唑-4-甲酸 依與實例227類似之方式，自2-(4-{[(3,4 -一氣-5-甲基-1H·* 吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1-基）-1，3-嘧唑-4-甲酸乙酯（實 例336)製備標題化合物。
MS (ES): 403 (MH+)，C15H16Cl2N4〇3S 'H NMR δ: 1.44 (m5 2H); 1.66 (m5 21-1); 1.95 (s5 3H); 2.93 (m，2H); 3.62 (m，2H); 3.80 (m，1H); 7.04 (d，1H); 7.40 (s， 1H)； 11.74 (s, 1H) 實例229 : 2_(4-{【(3,4-二氣-5_甲基-1H·吡咯-2-基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-1^-甲氧基-1，3-嘧唑-5-甲醯胺 95806.doc -272- 200526626 依實例8中所述程序，使2_(4-{[(3,4_二氯彳_甲基-1Η-吡咯_ 2-基）羰基]胺基}哌啶-丨_基塞唑-5-甲酸（實例227， 1〇〇毫克’ 0.25毫莫耳）與甲氧基胺鹽酸鹽反應，獲得標題 化合物（30毫克）。
MS (ES): 432 (ΜΗ+)，C16H19C12N503S NMR δ: 1.54 (m? 2H); 1.78 (m5 2H); 2.07 (s5 3H); 3.24 (m，2H); 3.57 (brs，4H); 3.86 (m，2H); 4.02 (m，1 H); 7_16 (d，1 H); 7.62 (s，1H); 11.47 (s，1 H); 11.86 (s，1H) 實例230 : 2-(4_{[(3,4-二氣-5-曱基_1H_吡咯-2-基）羰基]胺 基}哌啶-1-基甲氧基-1，3-嘧唑-4-甲醯胺 依與實例229類似之方式，自2-(4·{[(3,4-二氣-5-甲基-1H_ 吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1_基）_1，3〇塞唑-4-甲酸（實例 228)起始製備。
MS (ES)·· 432 (MH+)，C16H19C12N503S NMR δ: 1.54 (m5 2H); 1.76 (m? 2H); 2.05 (s? 3H); 3.04 (m，2H); 3.54 (s，3H); 3.79 (m，2H); 3.93 (m，1H); 7.15 (d， 1H); 7.32 (s5 1H); 11.24 (s5 1H); 11.84 (s5 1H) 實例231 : 3,4-二氯-Ν·{1-[5-(聯胺基羰基）_1，3_嘧唑_2-基I 哌啶-4-基}-5-甲基-1H_吡咯-2-甲醯胺 將2-(4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶_ 1-基）-1，3^塞唑-5 -甲酸（實例227，1〇〇毫克，0.240毫莫耳） 溶於DMF(1毫升）及聯胺（500微升，16.0毫莫耳）中。使混 合物在室溫下攪拌2 h。過濾混合物，且以半製備性逆相 HPLC(以乙腈/水（〇.i%TFA)溶離）純化（36毫克）。 95806.doc -273 - 200526626
MS (ES): 417 (MH+)，C15H18C12N602S lU NMR δ: 1.62 (m? 2H); 1.89 (m? 2H); 2.17 (s? 3H); 3.29 (m，2H); 3.47 (m，2H); 3.89 (m，2H); 4.04 (m，1H); 7.26 (d， 1 H); 7.80 (s，1H); 9.92 (brs5 1H); 11.97 (s，lH) 實例232 : 2·(4-{[(3,4-二氣-5_甲基_1H_吡咯-2-基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）·Ν-(甲基磺醯基）-1，3-噻唑-5-甲醯胺 將2-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1士吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶_ 1-基）-1，3^塞唑-5-甲酸（實例227，0.160克，0.397毫莫耳） 懸浮於甲苯（3毫升）中，且在室溫下滴加硫代醯氯（0.288毫 升，3.97毫莫耳）。使溶液回流1 h。真空移除過量之硫代 醯氣及甲苯。形成之沉澱物溶於二嘮烷中，且添加曱烷磺 醯胺（0·075克，0.794毫莫耳）使。使混合物在1〇〇它下授拌 〇·5 h，隨後添加DBU(0.119毫升，0.794毫莫耳）。於室溫 下再攪拌1 h之混合物以10%HC1溶液酸化。混合物以 EtOAc萃取，且以水洗滌。有機層以硫酸納脫水且真空濃 縮。粗混合物溶於DMS0中，且以逆相HPLC(以乙腈/水 (0-l%TFA)溶離）純化，獲得所需產物（15毫克）。 MS (ES)·· 480 (MH+)，C16H19C12N504S2 〗H NMR δ: 1.58 (m, 2H); 1.90 (m, 2H); 2.18 (s，3H); 3·32 (m，5H); 3.94 (m，2H); 4·09 (m，1H); 7·30 (d，1H); 8.13 (s， 1H); 11.92 (brs，1H); 11·98 (s，1H) 實例 233 : 3,4-二氣-5-甲基 _N-{l-[5-(lH-四唑-5-基）-l，3-嘧 唑-2-基】哌啶_4-基}-111_吡咯-2-甲醯胺 在至/皿下’於含3,4 - 一 ；ΙΙ-Ν-[1-(5 -氰基-1，3-口塞吐-2 -基）口底 95806.doc -274- 200526626 啶-4-基]-5 -曱基-1H-吡咯-2-甲醯胺（實例321，0.100克， 0.26毫莫耳）之DMF(3毫升）溶液中添加疊氮化納（〇. 1 69克， 2.60毫莫耳），接著添加氯化銨（0.139克，2.60毫莫耳）。使 反應在120°C下搜拌3小時。反應混合物冷卻至室溫，經過 濾且以逆相HPLC(以乙腊/水（〇.l%TFA)溶離）純化（0.025 克）。
MS (ES)·· 427 _+)，Ci5H16C12N8OS
NMR δ: 1.60 (m5 2H); 1.86 (m, 2H); 2.11 (s, 3H); 3.2y
(m5 2H); 3.88 (m? 2H); 4.01 (m5 15 1H); 7.36 (d5 1H): 7.79 (s5 1H); 11.91 (s5 1H) 實例234 : 3,4·二氣-5-甲基·Ν-{1-[5-(1Η-四唑I基）山3〇塞 唑-2-基】哌咬_4_基卜iH_吡咯甲醯胺 依與實例233類似之方式，自3,4_二氣七例4_氰基-u•遠 嗤-2-基）旅咬_4_基]-5_甲基.咐咯·2_甲酿胺（實例μ乃製 備標題化合物。
MS (ES): 427 (MKT)，Ci5h16C12N8OS
(m5 2H); 3.90 (m, 2H); 4.00 (m5 1H); 7.23 (d5 1H); 7 59 (s 1H); 11.92 (s5 1H) ， 實例235:Ν·(1_{4_叫胺基（經基亞胺基）甲基】塞唾_ 2-基}派咬-4_基）_3,4_二氣_5_甲基巧心比洛_2·甲酿胺 於含3,4_二氣例吵氰基」，3”塞唾^基）旅唆冰基]^甲 基_1Η·⑷-甲醯胺(實例321，0.100克，0.26毫莫耳)之 Me〇H(2 *升）溶液巾添加ΤΕΑ(5峨升，q 2㈣耳），接著 95806.doc -275 - 200526626 添加羥基胺鹽酸鹽（0.0182克，0.26毫莫耳），且如實例47 中所述般處理，獲得標題化合物（0.049克）。
MS (ES): 417 (MH+)，C15Hi8C12N602S iNMR δ: 1.63 (m，2H); 1.91 (m，2H); 2.17 (s，3H); 3 32 (m，2H); 3·89 (m，2H); 4.07 (m，1H); 7.27 (d，1H); 7.88 (s 1H); 10.46 (s，1H); 11.98 (s，1H) 實例236 : N-(1-{4_[(E)·胺基（經基亞胺基）甲基】嘍唾_ φ 2-基}旅咬-4-基）-3,4-二氣-5·甲基-ij£-吡咯-2-甲醯胺 依與實例235類似之方式，自3,4_二氯心氰基'夂喧 唾-2-基）旅咬-4-基]-5-甲基]H-吡咯甲醯胺（實例337)製 備。 MS (ES)·· 417 (MH+)，Ci5H18C12N6〇2S 4 NMR δ: 1·62 (m，2H); 1.90 (m，2H); 2 18 (s，3H); 3.23 (m，2H); 3.94 (m，21-1); 4.07 (m，1H); 7 29 (d，1H); 7·82 (s，1H); 8.84 (brs，2H); 11.11 (s，1H); 12 〇〇 (s，1H) # 實例237 · 2_(4]丨(3,4·二氣甲基_1H_吡咯-2-基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-4-(羥基甲基hn，、嘍唑_5_甲醯胺 依與實例31類似之方式，自2-(4·{[(3,4_二氣-5_甲基_旧_吡 咯-2-基）羰基]胺基}哌啶_：u基）_4•(羥基甲基嘍唑-5_ 曱酸乙酯（實例138)製備標題化合物。 MS (ES) MH+: 433，C16H18Cl2N4〇4S H NMR δ· 1.59-1.67 (m，1 H); l 89_193 (d，2H); 218 (s， 3H)5 3.23-3.29 (t, 2H); 2.18 (s5 3H); 3 23-3.29 (t? 2H); 3.91 (d，2H)，4.07 (brs，1H); 4.58 (s，2H); 7 28_7 3〇 (d，m); 95806.doc -276- 200526626 11.98 (s，1H) 實例238 : 2-(4-{[(3,4-二氣_5·甲基-1H-吡咯_2_基）幾基】胺 基}旅咬-1-基）·4_[(2-甲氧基乙氧基）甲基卜1，3”塞唾甲酸 依與實例129類似之方式，自2-(4-胺基哌咬·丨-基^^-甲 氧基乙氧基）曱基-1，3-嘍唑-5-甲酸乙酯鹽酸鹽（中間物126) 及3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-曱酸（中間物3)製備。酯產 物在65°C下使用LiOH/THF進行水解。
MS (ES) (M+H)·· 493，C19H24C12N405S 丨H NMR δ·· 1.71 (m，2H); 1.91 (m，2H); 2.17 (s，3Η); 3·22 (s，3H); 3.44 (b5 2H); 3.57 (m，2H); 3.80 (m，1H); 3 94 (m， 2H); 4.07-4.29 (m5 2H); 4.52 (m，2H); 7.15 (s，1H); 7·3〇 (d， 1H);12.03 (s? 1H) 實例 239-241 以下化合物係依與實例238類似之方式，使用3,4_二氣_5_ 甲基-1H-吡咯-2_甲酸（中間物3)及下表中所列之起始物質 製備。 實例239 · 2-(4-{[(3,4·二氣-5-甲基·1Η-ρ比洛基）幾基】胺 基}哌啶-1-基）_4_(三氟甲基）-1，3_嘧唑-5-甲酸 實例 240 ·· 4-丁基-2-(4-{[(3,4-二氣-5_甲基-lH-吡咯-2·基） 羰基】胺基}哌啶-1-基）-1，3-嘧唑-5-甲酸 實例241 : 2-(4_{[(3,4_二氣_5_甲基·1Η_吡咯_2_基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）_4_(甲氧基甲基）-1,3-嘧唑-5·甲酸 實例 起始物質 NMR δ m/z 95806.doc -277- 200526626 239 2-（4-胺基派π定_i-基）-4-(三氟甲基）· 1，3-嘍唑-5-甲酸乙 酯鹽酸鹽（中間物 78) 1.71 (m5 2H); 1.90 (m， 2H); 2.15 (s? 3H); 3.06 (b5 2H); 3.93 (m? 2H); 4.12 (m，1H); 7.40 (d，1H); IL 33 (s，1H); 13.43 (b，1H). 471 240 2-(4-胺基旅α定_ 1 -基）-4-丁基-l，3-P塞 唑-5 -甲酸乙酯鹽 酸鹽（中間物79) 1·42 (m，2H); 1.67 (m， 2H); 1.95 (s，3H); 3.09 (m，5H); 3.67 (m，2H); 3.82 (m? 1 H); 4.34 (s5 2H); 7.08 (d? 1 H); 11.74 0, 1H); 12.54 (s，1H) 447, 451 241 2-(4-胺基哌啶_1_ 基）-4-丁基-1，3-嘧 唑·5-甲酸乙酯鹽 酸鹽（中間物80) !-29 (s5 9H); 1.58 (m? 2H); 1.93 (m，2H); 2.11 (s，3H); 3.32 (m，2H); 4.17 (m，2H); 4.21 (m， 1H); 7.06 (S? 1H); 7.18 (d5 1H); 12.02 (s，1H) 459 實例242 : 4-[(乙醯基氧基）甲基卜2-(4气丨(3,4_二氣甲基_ 1H-吡咯-2-基）羰基】胺基}哌啶-^基）^，^嘧唑-5_甲酸 將2-(4·{[(3,4-二氣-5-甲基-1H·吡咯_2_基）幾基]胺基}略咬· 1-基）-4-(羥基甲基）-ΐ，3-嘧唑-5_甲醯胺（實例237，100毫 克’ 0.23¾莫耳）溶於p比咬（2毫升）中，且冷卻至〇。〇。添加 乙酸酐（21.8微升，0.230毫莫耳），且使混合物在室溫下攪 拌1 h。混合物以EtOAc稀釋且以水洗滌。有機層以Na2S〇4 脫水且真空濃縮，獲得標題化合物（4〇毫克）。
MS (ES) MH+·· 477，C18H20C12N4〇5S ]H NMR δ: 1.60-1.63 (m5 2H); 1.86-1.91 (m5 4H); 2.03 (s5 2H); 2.18 (s? 3H); 3.16-3.24 (t5 2H); 3.83-3.87 (d5 2H); 4.02-4.03 (s，1H); 5.25 (d，1 H) 實例243 : 4-[(丁基氧基）甲基卜2_(4-{[(3,4-二氣_5_甲基- 95806.doc -278 - 200526626 1H-峨洛-2-基）幾基】胺基}娘唆+基）〜_邊嗤_5_甲酸 依與實例242類似之方式，自2参（[(3,4_二氣·5_甲基. 吡口各-2-基）幾基]胺基}派咬]_基）_4_(經基甲基^，^塞峻-5-甲醯胺（實例237)及丁酸軒製備標題化合物。
MS (ES) MH+: 503，C2〇H24Cl2N4〇5S ^NMR δ: 0.88-0.92 (t5 3H)； ! .54.2 59 (m? 2Η);
(m5 2H); 1.89-1.92 (d? 2H)；2.l8(s? 3H); 2.30-2.33 (t5 2H); 3·25-3·31 (t，2H); 3·89-3·92 (d，2H); 4 〇7 (m，lH); 4 58 (s， 2H); 5.3(s，2H); 7.27-7.29 (d，1H); ιι·98 (s，1H); 12·84 (s， 1H) 實例244 : 4-{[(2-羧基芊醯基）胺基]甲基卜2-(4 j【(3,心二氯_ 5_甲基·1H_吡咯-2_基）戴基】胺基}派啶β1_基塞唑-5-甲酸 於含2-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-吡洛-2-基）幾基]胺基}旅 啶-1-基）-4-[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異 p?| 哚-2-基）甲基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯（實例277，194毫克，〇·32毫莫耳）之 無水THF(2毫升）中添加2 N LiOH(0_82毫升）。且使混合物 在室溫下攪拌4 h。將混合物酸化至pH3，且以水稀釋形成 之沉澱物，且以EtOAc萃取，以NaaSO4脫水且真空濃縮， 獲得標題化合物（160毫克）。
MS (ES) MH+: 580，C24H23C12N506S !H NMR δ: 1.71-1.73 (d5 2H); 1.96-1.99 (d5 2H); 2.23 (s? 3H); 3.23 (s，1H); 3.31-3.37 (brs，3H); 4.〇l_4.03 (d，2H); 4.13 (m，1H); 4.67 (s，2H); 7.37-7.39 (d，1H); 7.54-7.69 (m， 95806.doc -279- 200526626 3H); 7.7(5-7.75 (d，1H); 12.06 (s，1H); 12.88 (s，1H) 實例245 : 2-(4-{[(3,4-二氣_5_甲基-1H_吡咯基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-4·[(1，3_二氧代el，3-二氫_2H_異喵哚_2_基）甲 基】-1,3-嘧唑-5-甲酸 在室溫下使4-{[(2-羧基苄醯基）胺基]曱基}_2_(4_{[(3,4_二 氣-5-曱基-1H-批洛-2-基）羰基]胺基丨哌啶^^基^^嘧唑― 5-甲酸（貫例244 ’ 1〇〇毫克，〇17毫莫耳）與* n HC1/二嘮烷 (3毫升）攪拌8 h。真空濃縮混合物，且所得固體以逆相 HPLC(以水/乙腈/乙酸銨緩衝混合物溶離）純化，獲得標題 化合物（31毫克）。
MS (ES) MH+: 564，c24H21C12N505S ]H NMR δ: 1.55-1.60 (m? 2H); 1.79-1.81 (d? 2H); 2.29 (s5 3H); 3.03-3.08 (t, 2H); 3.61-3.64 (d5 2H); 3.98-3.99 (m? 1H); 5.13 (s, 2H); 7.88-7.89 (d, 1H); 7.94-8.01 (m5 4H) 實例246 : 4-(胺基甲基卜2-(44【(3,4_二氣_5_甲基-1H-吡咯_ 2-基）羰基】胺基}哌啶-1基）4,3^塞唑甲酸乙酯 於含2·(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌 啶-1-基）-4-[(1，3-二氧代-1，3_二氫-2Η-異啕哚-2-基）曱基]-1，3-嘧唑_5_甲酸乙酯（實例277，1.43克，2.42毫莫耳之 EtOH(10毫升）中添加聯胺水合物（0174毫升，3.63毫莫 耳），且回流14 h。反應混合物冷卻至室溫，且真空濃縮， 以DCM稀釋且以i〇%HCl酸化，以H20洗滌。過濾沉澱物且 真空乾燥，獲得標題化合物（600毫克）。
MS (ES) MH+: 461，C18H23C12N503S 95806.doc -280- 200526626 實例247 · 4-(胺基甲基）2-(4_{丨(3,4-二氣-5_甲基-lH"^比嘻- 2-基）幾基】胺基}旅唆-l-基广l，3-lϊ塞嗤-5_甲酸 依與實例31類似之方式，自4_(胺基甲基）_2-(4-{[(3,4-二 氣-5 -甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶基）―丨，％嘧唑_ 5-甲酸乙酯（實例246)及LiOH/THF製備標題化合物。 MS (ES) MH+·· 434，C16H19C12N503S H NMR δ: 1.42-1.57 (d，2H); 1.63 (s，6H); 1.75-1.83 (d， . 211); 2.10 (s，3H); 3.03-3.10 (t，2H); 3.74-3.79 (m，4H); 3.93 (m5 1H); 8.22 (d5 1H); 9.32 (brs, 1H) 實例248 ·· 4-({[胺基（亞胺基）甲基】胺基}甲基）-2-(4-{丨(3，扣 二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶_1β基）4,3〜塞 唑-5-甲酸 將4-(胺基甲基）-2-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰 基]胺基}哌啶-1-基）-1，3-嘍唑-5 -甲酸乙酯（實例246)(300毫 克，0.652毫莫耳hSKNMP(2毫升）中。添加[(Ζ)]Η-吡咯-私 1-基亞甲基]雙胺基甲酸二第三丁酯（1〇1克，3·26毫莫 耳）’且使混合物在50°C下攪拌18 h(LCMS:702,705)。添加 4 N HC1/二呤烷（1〇毫升），且使混合物在5〇〇c下加熱5 h。 真空移除溶劑，且以EtOAc稀釋殘留物質，以碳酸氫那洗 滌。過濾有機層，以NaaSO4脫水，且真空濃縮，獲得乙酯
(320 毫克）：（LCMS:502,506)。溶於 THF(3 毫升）及 2 N
LiOH(1.84毫升，3.6毫莫耳）中乙酯（185毫克，〇·3毫莫耳） 在50°C下加熱4 h。真空移除溶劑且使殘留物酸化至ph3。 過濾沉澱物，以水洗滌，以EtOAc萃取，以Na2S04脫水且 95806.doc -281 - 200526626 真空》辰細’獲得標題化合物（47毫克）。
MS (ES) MH+: 434，C17H21Cl2N7〇3S JH NMR δ: 1.61 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 3.14 (t，2H); 3.82-3.84 (d，2H); 4.00 (brs，1H); 4 4’〇 (s，’2H); 6.60 (s，2H); 7.33 (d，1H); 8.12 (s，1H); 12.09 (s，1H) 實例249 : 2-(4-{[(3,4_二氣-5-甲基_1H_吡咯j基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-4-m甲基磺醯基）胺基】甲基} 13嘍唑_5_ 曱酸 將4-(胺基曱基）-2_(4_m3,4_二氯_5_甲基-丨士吡咯—厂基）羰 基]胺基}哌啶-1-基）_1，3_嘍唑_5_曱酸乙酯（實例246，312毫 克，0.677毫莫耳）溶於DCM中，且緩慢添加甲烷磺醯氣（65 微升，0.844毫莫耳）。反應在室溫下攪拌16 h，以DCM稀 釋，以水充分洗滌，以NaJO4脫水且真空濃縮，獲得淡棕 色黏稠油狀標題化合物（350毫克）-(LCMS(ES)MH+:538)。 乙酯產物依與實例3 1類似之方式，以氫氧化鐘/thf水解， 獲得標題化合物（30毫克）。 MS (ES) MH+: 512，C17H21C12N505S2 ]H NMR δ: 1.51-1.60 (q3 2H); 1.82-1.85 (m5 2H); 2.11 (s5 3H); 2.79 (s，3H); 3.14-3.21 (t，2H); 3.83-3.86 (d，2H); 4.00 (s，1H); 4.40 (s5 2H); 7.29 (d，1H); 12.00 (S，1H) 實例25〇 : 4-({[(第三丁基胺基）羰基】胺基}甲基）_2·(4_ {[(3,4_二氣-5-曱基-111-吡咯-2-基）羰基】胺基}哌啶-1-基）-1，3-嘧唑-5-甲酸 將4-(胺基曱基）-2-(4-{[(3,4-二氯-5-曱基-111-吡咯-2-基）羰 95806.doc -282- 200526626 基]胺基}旅咬-1 -基）-1，3-p塞唾-5-甲酸乙酯（實例246，200毫 克，0.424毫莫耳）溶於DCM(4毫升）。添加異氰酸第三丁酉旨 (130毫克，1.28毫莫耳），且使混合物在室溫下攪拌1 h。 真空移除溶劑，且酯（215毫克）(LCMS:561)依與實例31類 似之方式，以LiOH/THF處理，獲得標題化合物（29〇毫 克）。
MS (ES) MH+: 533，C21H28C12N604S
NMR δ: 1.21 (s5 9H); 1.60-1.68 (m5 2H); 1.90-1.93 (m5 2H); 2.18 (s5 3H); 3.25-3.28 (m? 2H); 3.95-3.98 (d3 2H); 4.05-4.10 (m，1H); 4.34 (s，2H); 5.92 (s，1H); 6.06 (s，1H); 7.49-7.51 (d，1H) 實例251 : 2-(4-{【(3,4-二氣-5-甲基-1H_吡咯·2_基）羰基】胺 基}旅唆-1_基）-4-({[(乙基胺基基）擬基】胺基}甲基）-1，3-|1塞 唑-5-甲酸 依與實例250類似之方式，自4-(胺基甲基）-2-(4-{[(3,4-二 氣-5-曱基-1Η-^洛-2-基）幾基]胺基}旅°定-1-基）-1，3-ρ塞σ坐-5-曱酸乙酯（實例246)及異氰酸乙酯至備標題化合物。
MS (ES) ΜΗ+: 506，C19H24C12N604S NMR δ: 0.95-1.00 (t3 3H); 1.60-1.69 (m5 2H); 1.91 (m5 2H); 2.18 (s5 3H); 2.97-3.04 (q5 2H); 3.20-3.24 (t5 2H); 3.90-3.94 (d? 2H); 4.05-4.06 (m5 1H); 4.34 (s? 2H); 6.13 (brs，1H); 6.42 (brs，1H); 7.41-7.44 (d，1H) 實例252 ·· 4·[(丁炔基胺基）甲基]_2-(4_{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基1胺基}哌啶-1-基）-1，3-嘧唑-5-甲酸 95806.doc · -283 - 200526626 依與實例242類似之方式，自4-(胺基甲基）·2-(4-{[(3,4-二 氯-5-甲基-1Η-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1_基唾_ 5-甲酸（實例247)及丁酸酐製備標題化合物。
MS (ES) MH+: 504，C2〇H25C12N504S NMR δ: 0.77-0.81 (t，3H); 1.4CM.48 (m，2H); 1.53-1.59 (m，2H); 1.82-1.85 (d，2H); 2.00-25 2.04 (t? 2H); 2.11 (s 3H); 3.16-3.20 (t，2H); 3.84-3.87 (d，2H); 3.97-4.02 (m • 1H); 4.37-4.38 (d，2H); 7.26-7.28 (d，1H); 8.02 (s，1H)· 11.98 (brs，1H); 12.64 (brs，1H) 實例253:2-(4_{[(3,4_二氣_5-甲基_111-外匕洛-2_基）幾基】胺 基}哌啶-1-基）-4-{[(四氫呋喃-3-基羰基）胺基】甲基卜is喳 唑-5-甲酸 將4-(胺基甲基）-2-(4-{[(3,4-二氯-5 -甲基-1H_吡咯-2·基）幾 基]胺基}旅啶-1-基）-1，3-嘍唑-5-曱酸乙酯（實例246，2〇〇毫 克，0.434毫莫耳）溶於無水DMF(2毫升）中。添加 籲 HATU(165宅克’ 0·434毫莫耳）’接著添加二異丙基乙胺 (149微升，0.868毫莫耳）。反應混合物攪拌1〇分鐘，且使 四氫呋喃_3-甲酸（50毫克，0.434毫莫耳）及反應在室溫下 攪拌2.5 h。混合物以EtOAc稀釋，以水充分洗務，以 NaJO4脫水且真空濃縮，獲得灰白色固態標題化合物（22〇 宅克）-(LCMS(ES)MH+:5 5 8,561)。乙g旨產物依與實例3 1類 似之方式’以氫氧化鐘/THF水解，獲得標題化合物（25毫 克）。
MS (ES) MH+: 533，C21H25C12N505S 95806.doc -284- 200526626 ^ NMR δ: 1.68 (m，2H); 1.92-1.97 (m，3H); 2.00-2.07 (m 2H); 2·25 (s，3H); 2.97-3.07 (m，1H); 3.22-3.30 (m，2H)· 3.66-3.72 (m，2H); 3.74-3.79 (m，1H); 3·86_3·94 (m，2H)· 4.08 (m，1H); 4.47-4.49 (d，1H); 7.59-7.62 (d，1H); 9.05 (s 1H) 實例254 : 2-(4-{[(3,4-二氣_5-甲基-1H-吡咯-2_基）幾基】胺 基}旅咬-1-基塞嗤·5·續酸
將3,4-二氣-5 -曱基-Ν-[1_(1，3-ρ塞唾-2_基）。辰。定-心基 咯-2-甲醯胺（實例329，692毫克，1.93毫莫耳）溶於無水 DCM中。緩慢添加氣磺酸（5 13微升，7.7毫莫耳），且使、、曰 合物在60°C下攪拌2 h。混合物冷卻至〇。(：，且加水，此時 分離出棕色固體。經過濾且以水充分洗滌，真空脫水，赛 得標題化合物（3 9 3毫克）。 MS (ES) MH+: 441，C14H16C12N404S2 *H NMR δ: 1.83 (m, 2H); 2.06 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.46
(m, 2H); 3.94 (m, 3H); 7.10 (s, 1H); 7.41 (d5 1H); 12.19 (s 1H) ’ 實例255 : N-{l-[5-(胺基磺醯基M，3_嘧唑_2基】哌啶心 基}-3,4_二氣-5-甲基·1Η-吡咯_2_甲醯胺 將〇·5 Μ氨水/二噚烷（10毫升，5毫莫耳）添加於含2_(‘ {[(3,4_二氣_5·甲基-1H4m)幾基]胺基基）_ 績酸（實例254’ 1〇〇毫克’ 〇 226毫莫耳）之:壓 瓶中。使混合物在室溫下授拌“。真空移除過量溶劑， 且真空乾燥棕色固體’獲得標題化合物⑼毫幻。 95806.doc -285 - 200526626 MS (ES) MH+: 438，C14HI6Cl2N4〇4S2 Ή NMR δ: 1.75 (m, 2H); 1.92 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 3.27 (m，2H); 3.86 (m，2H); 4.10 (m, 1H); 7.01 (s，1H); 7.14 (d， 1H); 7.34 (s，2H); 12.07 (s，1H) 實例256 : 3,4·二氣·N_{1_[5_(羥基曱基）嘧二唑_2_ 基】旅咬-4-基}-5-甲基-1H·峨洛-2-甲醯胺 將含5·(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1Η-峨咯-2-基）幾基]胺基}旅 . 啶小基）·1，3,4·嘧二唑I甲酸乙酯（實例219，28〇毫克， 0.65毫莫耳）之THF(5毫升）溶液冷卻至，且以氫化二異 丙基紹（1.3毫升，毫莫耳）逐滴處理5分鐘。反應以冰 浴維持且使之緩慢升溫至室溫，同時攪拌隔夜。lc_ms顯 不反應完全。反應以R〇chelle鹽水溶液終止反應，且以 分，且劇烈攪拌2 h。使層分 卜。合併之有機部份經脫水 獲得淡橘色油狀物。粗物質
EtOAc(10毫升）稀釋所得混合物 離’且以EtOAc萃取水性部分 (Na2S04)、過濾且真空濃縮，岁 以製備性HPLC(35-75%CH3CN/H20(〇.1%TFA)，14分鐘）純 化，獲得17毫克標題化合物。 ’
MS (ES+): 390.07 ^ C14H17Cl2N5〇2S 1H NMR & h6 (m，2H); U2 (m，2H); 2.U (s，3H); 3.21 (t， 2H); 3.96 (m，3H); 7.2 (d，1H); 11.9 (s，1H) 實例257: 3+林敌酸二氣士甲基银峨洛i 基m基】胺基卜1-旅啶基氧代-乙酯 使含N-(l-胺基旅咬-4·基）_3,心二氯甲基-瓜吨略士甲
1.4毫莫耳）及（2Ζ)-3_乙氧基 95806.doc 200526626 (2 -氟爷醯基）丙烯酸乙醋（WO 2000040561 Al，370毫克， 1·4毫莫耳）之20毫升EtOH溶液在室溫下攪拌2 h。以ι00毫 升水稀釋後，過遽固體且真空脫水。將固體懸浮於2〇毫升 含DBU(300微升）之二嘮烷中，且使混合物在i2(rc之微波 反應器中加熱3 h。移除溶劑且將殘留物溶於Et〇Ac中，接 著以水及食鹽水洗滌。經脫水（MgS〇4)且移除溶劑，接著 以熱EtOAc分散，獲得160毫克白色固態產物。 MS (ES): 491.0 (M+H)+? MS (ES): 489.2 (M-H)' NMR δ: 1.31 (t5 J=7.16 Hz? 3H); 1.78-2.12 (m5 4H); 2.14- 2.30 (m，3H); 3.12 (s，2H); 3.34-3.50 (m，2H); 4.05 (s，1H); 4.14-4.37 (m，2H); 7.26 (d，J=7.72 Hz，1H); 7.49 (t，J=7.54 Hz，1H); 7.71-7.95 (m，1H); 8.07-8.31 (m，2H); 8.97 (s，1H); 12.04 (s，1H) 實例258 : 1_(4_{[(3,4-二氣甲基_1H-吡咯_2_基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-4-氧代-1，4-二氫喳琳-3-甲酸 使含3-喳啉羧酸1-(4-{[(3,4-二氯-5-曱基-1^吡咯-2-基）羰 基]胺基}-1-哌啶基）-1，4-二氫-4-氧代-乙酯（實例257，67毫 克，0.14毫莫耳）之5毫升MeOH及150微升（0.15毫莫耳）1 N NaOH水溶液在80°C微波反應器中加熱40分鐘。添加1 N HC1( 150微升），獲得大量固體沉澱物。將混合物置於熱水 中，且過濾不溶物質，獲得19毫克白色固態產物。 MS (ES): 463 (M+H)+? MS (ES): 461 (Μ-Η)' ]H NMR δ: 2.03 (s5 4H); 2.19 (s5 3H); 3.18 (s, 2H); 3.53 (s5 2H); 4.09 (s，1H); 7.25 (s，1H); 7.69 (s，1H); 8.01 (s，1H); 95806.doc -287 - 200526626 8.39 (s，2H); 9.37 (s，1H); 11.82-12.44 (m，1H); 15.25 (s， 1H) 實例259 : 3,4_二氣甲醯基吡咯^-基）哌啶·‘ 基]-5-曱基-1H-P比洛-2-甲酿胺 使含N-(l_胺基哌啶_4•基）-3,4-二氯-5 -甲基-1H-吡咯-2-甲 醯胺（中間物89，67毫克，0.14毫莫耳）、2,5-二甲氧基四氫 吱喃-3-甲酸（1〇〇微升，4.2毫克）及乙酸鈉（〇·35克，4.1毫莫 耳）之30毫升乙酸混合物在70 下加熱2 h。移除溶劑且將 殘留物分配在EtOAc及Na2C03水溶液中。經過以EtOAc洗 務之石夕漆土過濾移除不溶物質。分離Et〇Ac及濾液，且以 水及食鹽水洗滌。經脫水（MgS04)且移除溶劑，獲得棕色 固體’以正常相層析（IOOq/oDCM至2%MeOH/DCM梯度溶 離）純化’獲得之物質以乙醚分散，獲得丨丨〇毫克白色固 體。 MS (ES): 369 (M+H)' MS (ES): 367.2 (M-H)· 咕 NMR δ: 1.65-1.89 (m，2H); 1.90-2.1 1 (m，2H); 2.18 (s， 3H); 3.15 (dd5 J=7.06? 3.30 Hz? 4H); 3.92 (s5 1H); 6.44 (dd5 J=3.01，1.88 Hz，1H); 7.15-7.27 (m，1H); 7.31 (d，J=7.72 Hz，1H); 7.89 (t，J=1.88 Hz，1H); 9.62 (s，1H); 12.00 (s5 1H) 實例260 : 3,4-二氣-N-(l-{3-【(E)-(羥基亞胺基）甲基卜1H_吡 咯_1_基}哌啶-4-基）-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺 使含3,4 -二氣-N-[l-(3 -曱醯基-1H-P比洛-1·基）旅σ定-4 -基]-5-甲基-1Η-吡咯-2-曱醯胺（實例259，151毫克，0.41毫莫耳） 95806.doc - 288 - 200526626 及50%經基胺水溶液（55微升，〇·83毫莫耳）之5毫升EtOH溶 液在80°C下加熱30分鐘。混合物以EtOAc稀釋且以食鹽水 洗滌。經脫水（MgSCU)且移除溶劑，獲得固體，以逆相 HPLC(30_55%梯度之CH3CN/水（0.1%TFA))純化，獲得幾何 異構物混合物之產物。 MS (ES): 384 (M+H)+5 MS (ES): 282 (M-H) 'H NMR δ: 1.78 (m5 1H); 1.94 (m5 2H); 2.2 (s5 3H); 2.95- 3.24 (m，4H); 3.91 (m，1Η);6·1-6·3 (2d，1H); 6.9及 7.1 (2s， 1H); 7.16 (s3 1H); 7.22-7.41 (m? 1H); 7.6 and 7.9 (2s5 1H); 10·9及 10.4 (2s，1H); 12.00 (s，1H) 實例261 : l-(4-{[(3,4·二氣_5-甲基-1H_吡咯_2-基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-1Η-吡咯-3-甲睃 合併含3,4-二氯-N-[l-(3-甲醯基-1H-吡咯-1-基）哌啶-4-基]-5-甲基_1H-吡咯-2-曱醯胺（實例259，90毫克，0.24毫莫耳） 之10毫升丙酮溶液及含KMn04(39毫克，0·24毫莫耳）之3毫 升水’且在周圍溫度下攪拌隔夜。因為轉化不完全，因此 在5小時内添加含ΚΜη04(15及20毫克）之3毫升水溶液。混 合物以NaHS03水溶液終止反應，且分配在EtOAc及水中。 分離EtOAc層，且以食鹽水洗滌。經脫水（MgS〇4)且移除 溶劑’獲得白色固態產物。 MS (ES): 384 (M+H)+, MS (ES): 282 (M-H)~ ]H NMR δ: 1.79 (d? j=3.58 Hz? 2H); 1.86-2.04 (m5 2H); 2.18 (s，3H); 3.11 (d，J=3-39 Hz，4H); 3.77-4.05 (m，1H); 6.22-6.42 (m5 1H); 7.05 (t，J=2.45 Hz，1H); 7.31 (d，J=7.72 95806.doc -289- 200526626
Hz，1H); 7.58 (s，1H); 11.96 (d，J=31.65 Hz，2H) 實例262 : 1-(4-^(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2_基）羰基】胺 基}旅唆-1-基）異p奎琳-3-甲酸 將卜(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶_ 1-基）異喹啉-3-甲酸甲酯（實例301，70毫克）溶於含20毫升 THF、5毫升H20及1毫升50%NaOH(aq)混合物中。使溶液 在80°C下攪拌1 h，溶液冷卻至室溫，以EtOAc稀釋且以稀 HCl(aq)酸化。分離EtOAc部分，此時自溶液沉澱出白色固 體。以過濾收集固體，且以乙腈洗滌，獲得50毫克固態產 物。 MS (ES): 447 (M+H)+ ]H NMR δ: 1.90 (s5 2H); 1.98-2.12 (m? 2H); 2.19 (s5 3H); 3.14 (m，2H); 3.82 (m，2H); 4.04 (s，1H); 7.31 (m，1H); 7.77 (m? 2H); 8.06-8.21 (m5 2H); 12.02 (s5 1H); 12.79 (s5 1H) 實例263 : 1-(4-{丨(3,4_二氱-5_甲基_1H-吡咯-2-基）羰基】胺 基}旅啶-1-基）-4-甲氧基異峻淋_3-甲酸 在含鐵氟龍内襯之密封高壓容器中，將丨-氣·‘甲氧基異峻 淋-3-甲酸乙酯（EP 650961 A卜390毫克，1.55毫莫耳）、4- {[(3，心二氯-5-甲基-1H_吡咯_2_基）羰基]胺基丨哌啶三氟乙 酸鹽（中間物86，1_7克，4.4毫莫耳）及K2C〇3(2.2克）合併於 20毫升第三丁醇中。容器在17〇。〇下攪拌加熱8 h。旋轉蒸 發濃縮溶液，且以Et0Ac重組。有機層以h2〇洗滌四次， 且以MgS04脫水。粗二氣_5_甲基]H_吡咯| 95806.doc 200526626 基）羰基]胺基}哌啶-1-基）_4-甲氧基里喳 , . 书i φ八t体甲酸乙酯以 逆相Si純化，獲得20毫克中間物g旨。該 J ^ G酯再如實例262 般水解，獲得13.5毫克固態最終產物。 MS (ES): 477 (M+H)+，MS (ES): 475 (M-H)- ]H NMR δ: 1.81-1.97 (m, 2H); 2.01 (s, 2H)； 2.14-2.26 (m, 3H); 3.06 (t，J=ll.30 Hz，2H); 3.71 (m，2H); 3.93 (s, 3H);
4.03 (s，m); 7.40 (m，1H); 7·73·7·89 (m，2H); 8 i〇 8 22’ (m，2H); 12.12 (s，1H) 實例264 : l-(4_{[(3,4_二氣_5_甲基_ih_吡咯_2_基）叛基】胺 基}哌啶·1-基）-2,7-蓁啶·3-甲酸乙酯 在含鐵氟龍内襯之密封高壓容器中，將1-氯_2,7-蔡咬_3_甲 酸乙酯（280毫克，1·18毫莫耳）、4-{[(3,4_二氣_5_甲基-1Η-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶三氟乙酸鹽（中間物86，957毫 克）及Κπ〇3(1·25克）合併於15毫升第三丁醇中。容器在17〇 °C下授拌加熱8 h。旋轉蒸發濃縮溶液，且以EtO Ac重組。 有機層以HA洗滌四次，且以MgS〇4脫水。產物以逆相Si 純化，獲得36毫克白色固體。 MS (ES): 476 (M+H) + ]H NMR δ: 1.82-1.95 (m? 2H); 1.99-2.11 (m5 2H); 2.14-2.22 (m，3H); 3_23_3·33 (m，2H); 3·98_4·14 (m，2H); 4·37 (m， 1H); 7.33 (d5 J=7.54 Hz, 1H); 7.97 (d, J=5.28 Hz? 1H); 8.05 (s，1H); 8.75 (d，J=5.28 Hz，1H); 9.41 (s，1H); 12.01 (s，1H) 實例265 : l-(4-{[(3,4-二氣_5-甲基-1H-吡咯_2-基）羰基】胺 基}哌啶-1_基）-2,7-荅啶_3-甲酸 95806.doc -291 - 200526626 如實例262之合成所述般，使卜（4-{[(3,4-二氣_5-曱基-1H-叶匕洛-2-基）羰基]胺基}^π定-1-基）-2,7 -茶咬-3-曱酸乙醋（實 例264，30毫克）水解，獲得9.1毫克黃色固體。 MS(ES):448 (M+H)+，MS(ES):446 (M-H). NMR δ: 1.80-1.94 (m5 2H); 1.98-2.12 (m5 2H)； 2.19 (s? 3H); 3.24-3.36 (m，2H); 4·07 (d，J=13.57 Hz，3H); 7.31 (d， J=8.29 Hz，1H); 7·95-8·09 (m，2H); 8·73 (d，j=5 28 Hz， 1H); 9.43 (s，1H); 12.02 (s，1H) 實例266 : 4_(4_{[(3,4-二氣-5-甲基-1H_吡咯_2_基）擬基】胺 基}旅咬-1-基）p奎嗤琳-2-甲酸乙酯 如實例264之合成所述般，使於2〇毫升第三丁醇中合併心 氣喳唑啉-2-甲酸乙酯（69〇毫克）、4-{[(3,4-二氣_5_甲基_ 1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶三氟乙酸鹽（中間物％，17 克）及K2C〇3(1.7克），獲得662毫克灰色固體。 MS (ES): 476 (M+H)+ ]H NMR δ: 1.34 (t3 J=7.16 Hz? 3H); 1.79 (m5 2H); 2.01 (s? 2H); 2.18 (s，3H); 4.17 (s，1H); 4.33-4.46 (m，4H); 7.33 (d， J-7.54 Hz，1H); 7.68 (d，JT=6.03 Hz，1H); 7.88-7.98 (m， 1H); 8.06 (d，J=9.04 Hz，1H); 12.03 (s，1H) 實例267 : 4-(4-{丨(3,4-二氣_5_甲基·1Η-吡咯_^基）羰基】胺 基}111辰唆-1-基奎嗤啦-2-甲酸 如實例262之合成所述般，使4_(4_{[(3,4_二氯_5_甲基 吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶_丨_基）喳唑啉_2_甲酸乙醋（實例 266，1〇〇毫克）水解，獲得32毫克白色固體。 95806.doc -292- 200526626 MS (ES): 448 (M+H) + , MS (ES): 446 (M-H)' ]H NMR δ: 1.60-1.75 (m5 2H); 1.75-1.90 (m5 2H); 2.15-2.24 (s，3H); 3.70-3.86 (m，2H); 4.23 (m，1H); 4.53 (m，2H); 7.41 (d，J=7.54 Hz，1H); 7.69 (t，J=7.16 Hz，1H); 7·92_8·04 (m，2H); 8.10 (d，J=8.29 Hz，1H); 12.11 (s，1H) 實例 268 : 4-胺基-2-(4-{[(3,4-二氣 _5-甲基-1H-吡咯-2-基） 羰基】胺基}哌啶-1-基）-1,3-嘧唑-5-甲酸甲酯 使含1^-氰基-4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基]胺 基}哌啶-1-碳亞醯胺基硫代酸甲酯（中間物91，1.78克，4.8 宅莫耳）、氫硫基乙酸甲S旨（0_43毫升，4.8毫莫耳）及 ΤΕΑ(1·2毫升，8.6毫莫耳）之MeOH懸浮液在室溫下攪拌隔 夜。反應混合物濃縮至50%體積，過濾沉澱物，以Me〇H 洗滌固體且乾燥。 MS (ES): 432 (M+H)+ ]H NMR δ: 1.54-1.69 (m5 2H); 1.90 (dd, J=12.625 2.83 Hz, 2H); 2.18 (s，3H); 3.16-3.31 (m，2H); 3.61 (s，3H); 3.87 (d， J=14.69 Hz，2H); 3.99-4.14 (m，1H); 6.84 (s，214); 7.29 (d， J=7.91Hz，1H); 11.98 (s，1H) 實例269 · 3,4-二氣-N-[l_(5-氪基-4-曱氧基434塞嗤基） 0底咬-4_基]-5·甲基-1H-峨洛-2-甲醯胺 使含N-[l-(胺基碳硫代基）哌啶_4_基]_3,4-二氣曱基-1H-叶匕洛-2-甲酿胺（中間物95，0.22克，〇·7毫莫耳）及氣（氰基） 乙酸第三丁醋（0.12克，0.7毫莫耳）iMe〇H懸浮液在微波 反應器中加熱至80°C 40分鐘。沉澱出產物且過渡。 95806.doc -293 - 200526626 MS (ES): 414 (M+H) + NMR δ·· L57-1.72 (m，2H); h93 (dd，j=12 8i，3 〇iHz， 2H); 2.18 (s5 3H); 3.28-3.43 (m5 2H); 3.80-3.94 (m 2H)· 3.97 (s，3H); 4.01-4.15 (m，1H); 7·31 (d，Ρ7·72 Hz，1H); 12.00 (s，1H) 實例270 : 3,4-二氣-N-[l-(5_氦基-4-羥基4,3-噻唑_2_基）哌 咬-4-基】-5 -甲基_1Η·ρ比洛-2·甲酿胺
將碘三甲基矽烷（〇·〇2毫升，〇13毫莫耳）添加於含3,4 氣-N-[l-(5-氰基-4-甲氧基-1，3_嘧唑_2_基）哌啶_4_基]_5_甲 基_1Η-吡咯-2-曱醯胺（實例269，0.04克，〇」毫莫耳）之 DCM:CHC13(1:1)之懸浮液中。攪拌一小時後反應完全。分 配在EtOAc及水中，有機部份以MgS〇4脫水且濃縮，獲得 黃色油狀物，分散於乙醚中後獲得黃色固體。 MS (ES): 400 (M+H)+ ^HNMR δ: 1.65 (s? 2H)； 1.84^.95 (m5 2H); 2.08-2.20 (m, 3H); 3.77-3.90 (m5 2H)； 4.09 (s? 2H); 4.41 (s? 1H); 7.25- 7.39 (m，1H); 12.00 (d，J=5.84 Hz，1H); 12.48 (s，1H) 實例271 : 2-(4-{[(3,4-二氣_5ee氰基吡咯_2_基）羰基】胺 基}旅咬-1-基）-1，3-〃塞唑-5-甲酸甲酿 將TEA(0.06t升，〇.5耄莫耳）添加於含2_(4_胺基派。定-卜 基）-1，3-嘧唑-5-曱酸曱酯（中間物134，〇1克，〇·5毫莫耳） 之無水THF溶液中。於其中添加3,4-二氣_5_氰基吡咯_ 2_碳醯氣（中間物132，（Μ克，〇·5毫莫耳）之無水THF溶 液。攪拌15分鐘後，移除THF。產物分配在Et〇Ac及水 95806.doc -294- 200526626 中。有機部份以MgS04脫水且濃縮，獲得黃色油狀物。以 乙分散’接著過濾，獲得褐色固體。 MS (ES): 428 (M+H)+ 'HNMR δ: 1.65 (s? 2H); 1.87 (s, 2H); 3.09 (s5 1H); 3.25- 3.40 (m，2H); 3.75 (s，3H); 3.95 (d，J=13.75 Hz，2H); 7.87 (s，2H) 實例272 : 2-(4-{[(3,4_二氣-5-氰基-1H-吡咯-2-基）羰基】胺 基}旅唆-1·基）·1，3_τι塞嗤-5·甲酸 依與中間物3類似之程序，自孓（4-{[(3,4_二氯·氰基-1Η_ ρ比洛-2-基）羰基]胺基}哌啶基）_丨，3_嘧唑_5_甲酸甲酯（實 例271)起始製備標題化合物。濃縮反應混合物移除 MeOH。加水且以NaHC〇3將pH調整為ρΗ4。產物以CHCl3: 異丙醇（3:1)萃取。經脫水（MgS〇4)且移除溶劑，獲得白色 固體。在真空中於75°C烘乾槍中乾燥。 MS (ES): 414 (M+H)+ ^匪汉 δ: 1.66 (s，2H); 1.91 (s，2H); 3.36 (s，2H); 3·94 (d， J=13.38 Hz5 2H); 4.09 (s, lH); 7.76-7.91 (m? 1H); 8.04 (d? J=7.72 Hz5 1H); 12.64 (Sj 1H); 13.86 (s5 1H) 實例273 · 4_(4-{[(3,4_二氣_5_氰基_1H_吡咯_2_基）羰基】胺 基}旅咬-1-基）p奎琳-2-甲酸甲醋 依與實例271類似之程序，自3,4•二氣_5_氰基m2_ 碳酿氣（中間物132)及4-(4_胺基哌啶基）喳啉_2_甲酸甲酯 鹽酸鹽（中間物136)製備標題化合物。 !HNMR δ: 1.95 (d, J=l5.82 Hz, 2H); 2.99-3.14 (m, 2H); 95806.doc 200526626 3.38 (q，J=6.97 Hz，2H); 3.54-3.69 (m，2H); 3·94 (s，4H); 7.55 (s，1H); 7.69 (t，J=7.63 Hz，1H); 7.76-7.86 (m，1H); 7.96-8.11 (m? 2H) 實例274 : 4-(4-{[(3,4·二氣-5-氰基-1H-吡咯-2_基）羰基】胺 基}旅咬·1-基）p奎u林-2-甲酸 依與中間物3類似之程序，以4-(4_{[(3,4_二氯氰基-1H-叶匕洛-2-基）羰基]胺基}哌啶-丨_基）喹啉甲酸甲酯（實例 273)起始’接著進行實例272之程序製備標題化合物。 MS (ES) (M+H)'· 458 lfi NMR δ·· 1.93 (s5 2H); 2.05 (s5 2H); 3.27 (s，2H); 3.77 (s， 2H); 4.12 (s，1H); 7.56 (s，1H); 7.69 (s，1H); 7.85 (s，1H); 8.05 (s? 1H); 8.18 (d5 J=8.67 Hz, 2H) 實例 275 : 8-氟 _4_(4·{[(3,4_ 二氣甲基-iH-吡咯 _2·基）擬 基】胺基}旅咬-1-基），奎琳_2-甲酿胺 依實例8所述程序，自8_氟-4-(4-{[(3,心二氯-5-甲基-1H_吡 洛-2-基）羰基]胺基} π辰啶-^基）峻淋甲酸（實例280)及〇-甲基羥基胺鹽酸鹽製備標題化合物。 MS(ES+): 494/496，C22H22C12FN503 ^NMR δ: 1.88 (m5 2H); 2.06 (m5 2H); 2.17 (s, 3H); 2.98 (m，2H); 3.50 (m，2H); 3.69 (s，3H); 4.04 (m，1H); 7.42 (m， 2H); 7.59 (s，1H); 7.72 (m，1H); 8.13 (s，2H) 實例276 : 2_(4-{【(3,4-二氣_5·甲基_1H-毗咯基）羰基1胺 基}哌啶-1-基）-4-(甲氧基甲基）-i，3-嘧唑-5-甲酸乙酯 依與實例29類似之方式，自3,4-二氣_5_曱基-1H-说洛曱 95806.doc •296- 200526626 (胺基哌咬基)-Μ甲氧基甲基η,μ 甲义乙醋鹽酸鹽(中間物％製備標題化合物。 MS(ES)(M+H):474, Cl9H24Cl2N4〇4S 實例 277 : 2_(4-{[(3 4--齑 ς 田# ，一 _甲基_1Η_吡咯-夂基）羰基】胺 基冰咬小基）-4·[(1，3-二氧代二氫-2Η-異•朵_2_基）甲 基】-1，3-遠唑·5-甲酸乙酯 依與實例29類似之方式，自3 4_一 5 —虱-5 -甲基-1Η-吡咯·2-甲
酸（中間物3)及2·(4_胺基派咬小基）冰[(1，3_二氧代门-二 氫抓異心_2_基)甲基Η，3鸲…酸乙酿鹽酸鹽 間物7 7)製備標題化合物。
MS (ES) (Μ+Η): 593，C26H25Cl2N5〇5S 實例278 : 6-氣·4_(Μ[(3,4_二氣_5_甲基_1H-吡咯2基）羰 基】胺基}派咬_1_基）峻琳-2-甲酸 將6_氣·4_(Μ[(3,4_二氯I甲基_1H-吡咯冬基）幾基]胺基} 旅啶-1-基）喹啉-2-甲酸甲酯（實例134，20毫克）溶於6毫升 2:lTHF/MeOH中，添加0.20毫升1 N NaOH，且使所得产 在周圍溫度下攪拌20 h。以0.25毫升1 N HC1中和後，以5 毫升水稀釋反應且過濾。固體以水洗滌且真空乾燥，獲得 18.4毫克淡黃色細微固體。 MS(ES+): 480.94/482.94/484.94，C21H19C13N403 NMR δ: 1.81 (m，2H); 1.94 (m，2H); 2.09 (s，3H); 3 〇7 (m，2H); 3.25 (s5 1H); 3.50 (m，2H); 4.00 (m，1H); 7·23 (d 1H，J = 7.54); 7.48 (s，1H); 7.74 (d，1H，J = 9.04); 7·88 (s 1H); 8.02 (d，1H，J = 9.04); 11.93 (s，1H) 95806.doc -297- 200526626 實例 279-283 以下化合物係依與實例278類似之方法製備。 實例 化合物 ]H NMR δ m/z (ES+) SM 279 8-甲氧基-4-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺 基}旅°定-1 -基） 喹啉-2-甲酸 1.86 (m，2H); 1.99 (m， 2Η);2·14 (s，3H); 3_05 (m，2H); 3.56 (m，2H); 3.94 (s，3H); 4.00 (m， 1H); 3.9-4.5 (v br s? 1H); 7.21 (m，1H); 7.29 (m，1 H); 7.52 (m，3H); 11.97 (s，1H) 477/ 479 實例 323 280 化合物：8 -氣-4-(4-{[(3,4-二 氯-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}哌啶-1 -基）喳啉-2-甲酸 1.86 (m，2H); 2.03 (m， 2H); 2.14 (s，3H); 3.06 (m，2H); 3.59 (m，2H); 3.87 (s，3H); 4.01 (m， 1H); 7.56 (m，3H); 7.80 (m5 1H) 465/ 467 實例 324 281 6-氟-4-(4-{[(3,4_ 二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺 基}哌啶-1-基） 喹啉-2-曱酸 1.91 (m，2H); 2.03 (m， 2H); 2.18 (s5 3H); 3.14 (m，2H); 3.61 (m，2H); 4.05 (m，1H); 7.31 (d， 1H，J = 7.5); 7.58 (s， 1H); 7.68 (m，1H); 7.80 (m，1H); 8.20 (rn，1H); 12.03 (s5 1H) 465/ 467 實例 325 282 8-氣-4-(4-{[(3,4_ 二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺 基}旅0定-1-基） 喹啉-2-曱酸 1.85 (m, 2H); 2.02 (m， 2H); 2.14 (s5 3H); 3.06 (m，2H); 3.57 (m，2H); 3.93 (s，3H); 3.99 (m， 1H); 7.36 (d，1H，J = 7.5); 7.55 (s? 1 H); 7.58 (m，1 H); 7.93 (m，2H) 481/ 483 實例 326 283 :2-(4·{[(3,4-二 氣-5-曱基_1Η· 吡咯-2-基）羰基] 1.60 (m，2H); 1.86 (m， 2H); 2.18 (s，3H); 3.16 (m，2H); 3.89 (m，2H); 4.02 (m，1H); 7_27 (d， 387/ 389 實例 328 95806.doc - 298 - 200526626 胺基}旅咬-1 -基）$唑-4-曱酸 1H，J = 7_7); 8.22 (s， 1H); 11.99 (s，1H); 12.72 (br s，1H) 實例284 · 5-(4-{[(3,4_二氣_5_甲基- lH-p比洛_2_基）叛基]胺 基}旅咬_1_基）終驗醯胺 依與實例8類似之方法，自5-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡 咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-^基）菸鹼酸（實例291)及含氨之 MeOH溶液起始製備標題化合物。 MS (ESP) (MH+)·· 396，C17H19C12N502 !H NMR δ: 1.60-1.73 (m5 2H); 1.89-1.92 (m, 2H); 2.17 (s? 3H); 2.98 (t5 2H); 3.79-3.84 (m, 2H); 3.97 (m5 1H); 7.33 (d? 1H); 7.51 (s，1H); 7.69 (s，1H); 8.09 (s，1H); 8.41-8.44 (m， 2H); 12.04 (s5 1H) 實例285 : 5-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H·吡咯-2·基）羰基]胺 基}哌啶-1-基）-心甲氧基菸鹼醯胺 依與實例8類似之方法，自5-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡 咯-2-基）羰基]胺基}哌啶_ 基）菸鹼酸（實例29丨）及甲氧基 胺鹽酸鹽合成標題化合物。 MS (ESP) (MH)+: 426，C18H21C12N503 NMR δ: 1.59-1.70 (m，2H); 1.89-1.92 (m，2H); 2.17 (s， 3H); 2.99 (t，2H); 3.72 (s，3H); 3.79-3.84 (m，2H); 4.00 (m， 1H); 7.25 (d，1H); 7.56 (s，1H); 8.27 (s，1H); 8.47 (d，1H); 11.85 (s5 1H); 11.96 (s5 1H). 實例286· 4_(4-{【(3,4-二氣_5·甲基- lH-p比略_2-基）幾基】胺 基}11 底咬-1-基）-N_甲氧基p比咬-2-甲醯胺 95806.doc -299 - 200526626 依與實例8類似之方法，自4-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡 咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1 -基）吡啶_2_甲酸（實例293)及甲 氧基胺鹽酸鹽合成標題化合物。 MS (ESP) (MH+): 426，C18H21C12N503 NMR δ: 1.52-1.62 (m? 2H); 1.87-1.95 (m? 2H); 2.17 (s? 3H); 3.11 (t5 2H); 3.67 (s5 3H); 3.93-3.98 (m5 2H); 4.07 (m? 1H); 7.01 (m? 1H); 7.26 (d? 1H); 7.39 (d5 1H); 8.15 (d5 1H); • 11.82 (s，1H); 11.97 (s，1H) 實例 287-294 _ 依與實例3 10類似之方法，自酯及2 N氫氧化經起始製備標 題化合物。 實例 化合物 ]H NMR δ m/z (M+l) SM 287 3-溴-5-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2 -基）幾基]胺 基}哌啶-1-基） 苯甲酸 1.53-1.72 (m，2H); 1.82-1.95 (m3 2H); 2.17 (s? 3H); 2.97 (t? 2H); 3.71-3.84 (m, 2H); 3.98 (m5 1H); 7.26 (d? 1H); 7.36 (s? 2H); 7.43 (s，1H); 12.02 (s， 1H); 13.19 (br s， 1H). 474, 476, (M， M+2) 實例212 288 化合物：3-稀 丙基-5 -(4_ {[(3,4-二氣-5- 甲基- lH-p比π各-2 -基）獄基]胺 基定-1-基） 苯甲酸 1.53-1.75 (m5 2H); 1.83-1.98 (m，2H); 2.17 (s，3H); 2.90 (t，2H); 3.27-3.44 (m overlapping water, 2H); 3.61-3.78 (m，2H); 3.95 (m，1H); 5.00-5.20 (m, 2H); 5.94 (m， 436 實例295 95806.doc -300- 200526626 1H); 7.05 (s，1H); 7.18 (s5 1H); 7.26 (d，1H); 7.32 (s， 1H); IL 97 (s，1H); 12.78 (br s5 1H). 289 化合物：3-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺 基}旅σ定-1 -基）-5-(2,3-二羥基 丙基）苯甲酸 1.60-1.79 (rn，2H); 1.87-2.00 (m，2H); 2.18 (s5 3H); 2.69-2.84 (m, 1H); 2.99 (t，2H); 3.21-3.38 (m，4H); 3.89-4.04 (m，2H); 7.06-7.46 (m，4H); 11.57 (s， 1H). 470 實例296 290 化合物：5-(4-{[(3,4_ 二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺 基}哌啶-1-基） 異苯二酸 1.72-1.89 (m5 2H); 2.06-2.13 (m5 2H); 2.21 (s，3H); 3.00 (t5 2H); 3.62-3.71 (m，2H); 4.07 (m，1 H); 7.70 (s, 2H); 7.88 (s，1H). 440 實例297 291 化合物：5-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺 基}旅咬-1-基） 於驗酸 1.60-1.71 (m，2H); 1.89-1.98 (m，2H); 2.17 (s? 3H); 3.06 (t，2H); 3.85-3.90 (m，2H); 4.04 (m，1 H); 7.38 (d，2H); 7.88 (s，1H); 8.46 (s，1H); 8.57 (s， 1H); 12.10 (s? 1H). 397 實例214 292 化合物：6-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺 基定-1-基） 外匕。定-2 -甲酸 1.48-1.63 (m，2H); I. 86-1.90 (m5 2H); 2.17 (s5 3H); 3.05 (t，2H); 4.03 (m， 1H); 4.13-4.36 (m， 2H); 7.10 (d，1H); 7.21-7.29 (m5 2H); 7.67 (m，1H); II. 96 (s5 1H); 12.65 (br s，1H). 397 實例215 95806.doc -301 - 200526626 293 化合物：4-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1 Η-ρ比洛-2-基）羰基]胺 基}旅啶-1-基） 外匕°定-2 -甲酸 1.55-1.67 (m? 2H); 1.93-1.99 (m，2H); 2.18 (s3 3H); 3.31-3.39 (m? overlapping water， 2H); 4.13-4.18 (m， 3H); 7.15 (d，1H); 7.41-7.56 (m, 2H); 7.99 (d, 1H); 12.14 (s，1H)· 397 -^---- 實例299 294 化合物·· 5-(4-{[(3,4-二氣-5- 甲基-1H-吡咯_ 2 -基）幾基]胺 基}哌啶-1-基） 菸鹼酸1-氧化 物 1.55-1.70 (m，2H); 1.80-1.93 (m，2H); 2.17 (s，3H); 3.03 (t5 2H); 3.75-3.85 (m? 2H); 4.00 (m5 1H); 7.20-7.33 (m， 2H); 7.90 (s? 1H); 8.17 (s，1H); 12.01，s，1H); 13.73 (br s，1H)· 413 實例3〇〇 實例 295-300
以下化合物係依與實例118類似之方法，自3,4-二氯_5•甲 基-1H-被洛-2-甲酸（中間物3)及下表中所示之中間物起始 製備。 實例 化合物 JH NMR δ M+l SM 295 3-稀丙基-5-(4-{[(3,4-二 氣-5-甲基- 111-叶匕口各-2- 基）羰基]胺 基}哌啶-1 -基）苯甲酸 1.60-1.70 (m5 2H); 1.86-1·93 (m5 2H); 2.17 (s， 3H); 2.93 (t5 2H); 3.37 (d，2H); 3.68-3.73 (m， 2H); 3.82 (s, 3H); 3.96 (m5 1H); 5.05-5.14 (m5 2H); 5.94 (m，1H); 7.20-7.33 (m5 4H); 11.95 (s5 1H). 450 中間物143 296 化合物：3-(4-{[(3,4-二 1.55-1.71 (m? 2H); 1.88-1·94 (m，2H); 2.17 (s， 484 中間物144 95806.doc 200526626 氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺 基} °瓜唆-1 -基）-5-(2,3-二羥基丙基） 苯甲酸 3H); 2.76 (m? 1H); 2.90 (t，2H); 3.22-3.33 (m， 3H); 3.57-3.70 (m，4H); 3.81 (s3 3H); 3.92-3.96 (m，2H); 7.10 (s，1H); 7.25-7.35 (m5 3H); 11.97 (s，1H)· 297 化合物：5-(4_{[(3,4_二 氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺 基}旅σ定-1 -基）異苯二酸 二甲酯 1.60-1.70 (m3 2H); 1.91-1_98 (m，2H); 2.17 (s， 3H); 3.00 (t? 2H); 3.76-3.81 (m，2H); 3.87 (s， 6H); 4.00 (m5 1H); 7.25 (d，1H); 7.71 (s，2H); 7.87 (s，1H); 11.95 (s5 1H) 468 中間物145 298 化合物：2 _ (Μ[(3,4-二 氯-5-甲基-1Η-吡咯-2-基）羰基]胺 基}旅°定-1 -基）對苯二酸 二甲酯 1.65-1.76 (m5 2H); 1.90-1.98 (m，2H); 2.18 (s， 3H); 2.87 (t5 2H); 3.24-3.28 (m，2H); 3.85 (s， 3H); 3.87 (s5 3H); 3.91 (m，lH);7.29(d，lH): 7.53-7.69 (m，3H); 11.97 (s，1H). 468 t間物146 299 化合物：4-(4_{[(3,4·二 氣-5 -甲基- 1Η _ 口比 口各-2 - 基）羰基]胺 基}旅咬-1 -基）ρ比17定-2 -曱酸甲酯 1.47-1.63 (m5 2H); 1.87-1.92 (m，2H); 2.17 (s， 3H); 3.13 (t, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.95-4.06 (m， 2H); 4.09 (m? 1H); 7.08 (m，1H); 7.23 (d，1H); 7.47 (s，1H); 8.24 (d， 1H); 11.96 (s，1H). 411 中間物147 300 化合物：5-(4-{[(3,4-二 氣-5-甲基-1心吡咯-2-基）羰基]胺 1.50-1.66 (m5 2H); 1.85--1.88 (m，2H); 2.17 (s， 3H); 3.04 (t5 2H); 3.78-3.83 (m，2H); 3.87 (s， 3H); 4.00 (m5 1H); 7.23 (d，1H); 7.35 (s，1H); 427 中間物148 95806.doc -303 - 200526626 基} 13辰咬-1 - 7-93 (s? 1Η)71ΤΓΓΓ^ 基）菸鹼酸甲 酉旨1-氧化物 1H); 11.96 (s5 1H). 實例301 : 1-(M[(3,4_二氣_5_甲基_1H-吡咯_2_基）羰基】胺 基}哌啶-1_基）異喹啉-3·甲酸甲酯 在含鐵氟龍内襯隻密封高壓容器中，將^氣異喳啉_3_甲酸 甲酯（中間物86，450毫克，2毫莫耳）、（1·7克，4·4毫莫耳） 及K2C〇3(1.7克）合併於20¾升第三丁醇中。容器在下 • 攪拌3 h。旋轉蒸發濃縮溶液，且以Et〇Ac重組。有機層以 H20洗滌四次且以MgS〇4脫水。粗產物以快速以純化，且 收集到100毫克黃色固體。 MS (ES): 461 (M+H)+，MS (ES): 459 (M-H)· H NMR δ: 1.89 (m， 2 H); 2.03 (s，2 H); 2.19 (s，3 H); 3.06- 3.21 (m，2 H); 3.89 (s，2 H); 4.05 (s，ih); 7.33 (s，1H); ，iH); 12.02 (s，1H)
1H); 11.91 (s，1H) 7.79 (s, 2 H); 8.11 (m，2 H); 8.19 (s， 實例 302 : 5_(4_{[(3,4-二氣 _5-甲盖 _ 95806.doc -304- 200526626 實例303 · 3,4-二氣專{1-[5侦基甲基卜u，心号二唉七 基】哌啶—4-基卜5_甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺 在〇 c下，將氫化二異丙基乙胺（〇 94毫升，甲苯中i馗溶 液，〇_94宅升）滴加於含5普{[(3,心二氯冬甲基_ih ”比口各· 2-基）幾基]胺基}旅咬_1_基）_1，3,4_今二嗤-2_甲酸甲酯（實例 302)(95 ¾克，〇·24毫莫耳）之THF(8毫升）溶液中。使所得 混合物緩慢升溫至室溫，且攪拌隔夜。反應混合物中添加 Φ 酒石酸鉀鈉（15毫升，10%水溶液）及EtOAc(100毫升），且 使所得混合物劇烈攪拌丨h。分離有機相，以硫酸鈉脫 水’經過濾且濃縮。粗殘留物以製備性逆相HPlc(水/乙腈 梯度，10-95%)純化，獲得45毫克標題化合物。 MS (ESP): 374·0 (M+H)，C14H17C12N503 4 NMR δ: 1·55 (m，2H); 1.83 (d，2H); 2.11 (s，3H); 3.13 (t， 2H); 3.74 (d，2H); 3.94 (m，1H); 4.38 (s，2H); 5·80 (br s， 1H); 7.19 (d，1H); 11.90 (s，1H) 參 實例304 ·· 5-(4_{[(3,4-二氣·5_甲基_1H_吡咯i基〉羰基】胺 基}旅咬-1-基）-1，3,4-〃号二嗤-2-甲酸 依與實例310類似之方法，使用5-(4-{[(3,4_二氯-5-甲基-1Η-ρ比117各-2-基）幾基]胺基}派n定-1-基）_ι，3,4·ρ号二0坐-甲酸 甲酯（實例302)合成標題化合物。 MS (ESP): 388.0 (M+H)，C14H15C12N504 4 NMR δ: 1.55 (m，2H); 1.81 (d，2H); 2·11 (s，3h); 3·1〇 (t， 2H); 3.72 (d，2H); 3.94 (m，1H); 7.31 (d，1H); 6.80-7.40 (br. s5 2H) 95806.doc 305 - 200526626 實例3〇5 : 3,4_二氣_5_曱基-崎二唑-2-基）哌啶-4 -基]-1Η - π比鳴·· 2 -甲酿胺 依與實例3 10類似之方法，使用5_(4_{[(3,4-二氯-5 -曱基-1 Η-ρ比洛-2-基）魏基]胺基}略。定-1_基）_ 1，3,4_$二ϋ坐-2 -甲酸 曱酯（實例3 02)(水解過程中發生自動脫羧酸化）合成標題化 合物。 MS (ESP): 344.2 (M+H)，C13H15C12N502 實例306 ·· 3,4-二氣_5_甲基-N-{1-[2-(甲基硫基）嘧啶-4-基】 旅咬-4-基}-111-1»比略-2-曱醯胺 在DMF(12毫升）中合併3,4-二氣-5-甲基-N-[l-(2-氯嘧啶-4-基）派K基>5-曱基-in-吡咯-2-甲醯胺（實例307，200毫 克’ 〇·515毫莫耳）及硫代甲氧化鈉（108.2毫克，1.545毫莫 耳），且在90 °C下加熱丨h。反應混合物冷卻至室溫，以 EtOAc及水稀釋。使相分離，水相以以〇^萃取三次。合 併之有機部份以食鹽水洗滌，以NhSO4脫水，經過濾且減 壓濃縮，獲得桃紅色固體（2〇〇毫克，〇·499毫莫耳，產率 97 /〇)，其可不需進一步純化使用。 、
MS (ES ): 398.12, 400.05，C16H19C12N50S lH NMR δ: h25 (m，2H); 1.62 (m，2H); 1.93 (s，3H); 2.17 (s5 3H)? 2.86 (m5 2H)； 3.83 (m? 1H); 4.07 (m5 2H); 6.35 (d? 1H)，7·00 (d，1H); 7·76 (d，1 H); 11.72 (s，1H) 實例3〇7 · 3,4_二氣-N_U_(2-氣嘧啶-4-基）哌啶-4-基】_S_甲 基-lH-p比略_2-甲醯脸 I tSQjgl 於腫？（12$升）中合併3,4-二氣-5_曱基-N4K基比 95806.doc 200526626 咯-2-曱醯胺鹽酸鹽（中間物1，650毫克，2.08毫莫耳）、 2,4-二氣嘧啶（309.7毫克，2.08毫莫耳）及£13>1(0.6毫升， 4.16毫莫耳），且在90°(：氮氣中攪拌1.511。冷卻至室溫 後，以EtOAc及水稀釋反應。使相分離，且以EtOAc萃取 水性部分二次。合併之有機部份以食鹽水洗滌，以Na2S04 脫水，經過濾且減壓濃縮，獲得淡棕色固體。粗物質以冷 MeOH分散且過濾，獲得458毫克（1.18毫莫耳，57%)標題 產物。 MS (ES_): 386.09, 388.03, 389.83，C15H16C13N50 ]H NMR δ: 1.60 (m5 2H); 1.93 (m, 2H); 2.23 (s? 3H); 3.22 (m，2H); 4.17 (m，2H); 4.34 (m，1H); 6.94 (d，1H); 7.27 (d， 1H); 8.12 (d，1H); 12.02 (s，1H) 實例3〇8 : 1-(6-氣_4_氰基〃比咬基）旅咬-4_基3,4_二氯 甲基-1H_吡咯_2-甲酸酯 將3，4 -二氣-5-甲基- lH-p比17各-2-甲酸（中間物3，164毫克， 〇·84毫莫耳）溶於無水THF(3毫升）中。添加2_氣-6-(4-羥基 哌啶-1-基）異菸鹼腈（中間物26，200毫克，〇.84毫莫耳）， 再滴加DEAD(133微升，0.84毫莫耳），接著添加三苯基膦 (22 1毫克，0_84毫莫耳）。使混合物在室溫下搅拌1 § h。濃 縮混合物，經過濾且以半製備性逆相HPLC(以CH3CN/水 (0.1%TFA)溶離）純化（135毫克）。 MS (ES，M+H): 413, C17H15C13N402 NMR δ: 1·63 (m，2H); 1·80 (m，2H); 2.08 (s，3H); 3·70 (m，4H); 5.21 (m，1H); 7.14 (s，1H); 7.32 (s，iH); 12.12 (s， 95806.doc -307 - 200526626 1H) 實例309 ·· 3,4-二氣氣-4_(聯胺基羰基）吡啶基】 哌啶-4-基卜5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺 將二異丙基乙胺（0 043毫升，〇·25毫莫耳）、hATU(〇 〇48 克，0.12毫莫耳）及η〇ΑΤ(0.017克，0.12毫莫耳）添加於含 2-氣-6-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2_基）羰基]胺基}哌 口定·1-基）異菸鹼酸（實例153，〇 〇55克，〇12毫莫耳）之 DMF(2毫升）攪拌溶液中。使所得溶液攪拌5分鐘且添加聯 胺（0.04毫升，〇· 12毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌14 ^， 分配在水及EtOAc中。使層分離且以水洗滌有機層二次以 上。有機相以硫酸鎂脫水且濃縮，獲得標題化合物（3〇毫 克）。 MS (ES) : 445 (MH+)，C171119C13N602 實例310 : 6-(4_{[(3,4_二氣_5_甲基-1H_吡咯基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-2-嗎啉-4-基嘧啶_4_甲酸 將6-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1 -基）-2-嗎淋-4-基嘧咬-4-曱酸甲酯（實例9，224毫克，0.45 毫莫耳）溶於MeOH(5毫升）中。添加2 N氫氧化鋰（2毫升）， 且使反應在室溫下攪拌3 h。混合物以1 N HC1酸化，且以 EtOAc(3x50毫升）萃取，以NazSO4脫水且真空濃縮，獲得 200毫克標題化合物。 MS (ESP): 483.4 (M+H)，C20H24Cl2N6O4 實例311 ·· 6-(4-{[(3,4-二氣_5_甲基-1H-吡咯_2_基）擬基】胺 基}哌啶-1-基）-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸 95806.doc - 308 - 200526626 依與實例312類似之方法，使用6_(4.，4_二氯_5_尹基 1Η+各基）幾基]胺基}娘。定_】.基）^定冰甲酸甲醋（實例 6)及甲氧化鈉合成標題化合物。 MS (ES): 428 (Μ+1)，c17h19ci2n5o4 ΉΝΜΚδ:!^ (m, 2H);1>88 (mj 2H); 216(Sj 3h)； 3 2〇 (t, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.1〇 (m, 1H); 3〇 4.40 (m, 2H)； 7.05 (s’ 1H); 7.24 (d，1H); 11.97 (s，1H)
實例 312 : 6_(4_{ff3 4_ -条广 m * (，一氣甲基-1H-吡咯_2_基）羰基J胺 基}哌啶-1-基）_2-乙氧基嘧啶^甲酸 將乙氧化納溶液（1毫升，3騎莫耳，_t2iwt%)添加 =合6装(4_{[(3,4_二氯_51基_則洛_2_基）幾基]胺基卜底 口定-1-基）嘧啶-4-甲酸甲gb，杳 知（貫例6，〇·40克，〇·89毫莫耳）之 DMF(1.5毫升）攪拌溶液 a、μ 中。反應攪拌隔夜，再以水（2毫 升）終止反應，且減壓救^ ^ ΗΓ1, „ ^ 移除Et〇H。所得水溶液以1 Ν HCKpH〜2)酸化，且以抽
Μς 祝過濾收集沉澱之產物（0.07克）。 MS (ES): 442 (M+l) , n rr 1 ； Ll8H2iCl2N5〇4 H NMR δ: 1.28 (t5 3H)； ! 4q , ( -49 (m? 2H); 1.86 (m? 2H); 2.15 (s，3H)，3·16 (t，2H); 4 9m arw (m，1H); 4.27 (q，2H); 4.29 (m， 2H)； 6.99 (s51H); 7.19 (d lm ^ 會彻 1，1H); 11.95 (s，1H) 貫例 313 · 6-(4-{[(3,4- - a r Ά 一氣甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺 基}哌啶-1_ 基）-2-[(2,2_二 N-甲氧基錢_4甲酸Ψ“，3_二吟茂燒I基）甲氧基】- 依與實例8類似之方法， 咯-2 其、、，山貧 1 -(-{[(3,4-二氣-5-曱基-111-吡 土）叛基]胺基}哌。定_ i ^基）-2-[(2,2-二甲基-1，3-二呤茂 95806.doc '309- 200526626 燒-4-基）甲氧基]嘧啶_4-甲酸（實例3 14)及甲氧基胺鹽酸鹽 起始合成標題化合物。 MS (ES) MH+: 557，C23H3〇C12N606 實例314 : 6-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基I胺 基}旅咬-1_基）-2-[(2,2-二甲基-1，3-二哼茂烷_4-基）甲氧基】 嘧啶-4-甲酸
依與實例154類似之方法，自（2,2_二甲基巧，％二噚茂烷 基）MeOH(市售）及氫化鈉起始，且使當場產生之烷氧化物
與6-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶- 1-基）嘧啶-4-曱酸甲酯（實例6)反應合成標題化合物。 MS (ES) MH+: 528，C22H27Cl2N5〇6 實例315 · 2-(4-{[(3,4_二氣甲基-1H吡咯-2基）羰基】月 基}哌啶-1-基）-6-甲氧基嘧啶·4_甲酸甲酯
依與實例6類似之方法，自3,二氯_5_甲基*哌啶_4基 1Η-吡咯-2-甲醯胺鹽酸鹽(中間物”及入氣冬甲氧基·定 酸甲醋（中間物88)起始合成標題化合物。 MS(ES)MH+:442, Cl8H2lCl2N5〇4 實例316 · 6-(4-{【(3,4-二氣_s_甲基1H吡咯_2基)羰基” 基}旅咬-1-基）-2-峨略基吻咬_4_甲酸甲酯 依與實例9類似之方法，自6例[(3,4_二氯_5•甲基I: 各土）&基]胺基卜底0定-1-基）喷啶_4_甲酸甲西旨（實例6) 峨略咬及TEA起始合成_化合物。 MS (ES》·· 479.34, 481.34 實例317 95806.doc •310- 200526626 基}°辰咬-1-基）-2-旅啩-1-基喊唆-4-甲酸甲酯 依與實例9類似之方法，自6-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-吡 咯-2-基）羰基]胺基}哌啶基）嘧啶—4-甲酸甲酯（實例6)、 哌畊及TEA起始合成標題化合物。 MS (ES〇: 494.60, 496.59 實例318 : 6-(4-{[(3,4-二氣-5_甲基-1H-吡咯_2·基）羰基】胺 基}哌啶-1-基）-2-(4_甲基哌畊_1_基）嘧啶-4-甲酸甲醋 _ 依與實例9類似之方法，自6-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1Η-吡 略" 2 -基）幾基]胺基}娘σ定-1 _基）ϋ密Τ7定-4 -甲酸甲g旨（實例6 )、 1-甲基哌畊及TEA起始合成標題化合物。 MS (ES'): 508.61, 510.60 實例319: 2-(2-胺基乙氧基）-6-(4-{【(3，4_二氣-5-甲基·1 Η- 吡咯-2-基）羰基】胺基}哌啶_1·基）-Ν_甲氧基嘧啶甲酿胺 依與中間物70類似之方法，自2-{(4-(4-{[(3，4-二氣-5-曱 基-1 Η-p比洛-2-基）Μ基]胺基}旅π定_ 1 _基）_6_[(甲氧基胺基） _ Jk基]σ密咬-2-基）氧基}乙基胺基曱酸第三丁 §旨（實例M2)起 始合成標題化合物。 MS (ES) ΜΗ+: 486，C19H25C12N704 實例32〇: 2_(4-{[(3,4_二氯_5_甲基·1Η_ρ比洛_2_基）擬基】胺 基}0辰咬-1-基）-1，3-違嗤-5-甲酸甲酯 將3,4-二氯-5-甲基-Ν-旅咬-4-基- -2 -甲醯胺鹽酸鹽 (中間物1，0.3 00克，0.961毫莫耳）溶於NMP(3毫升）中。在 室溫下添加TEA(267微升，1.922毫莫耳），接著添加2_漠_ 1，3-噻唑-5-甲酸甲酯（0.213克，0.961毫莫耳）。使用Smith 95806.doc • 311 - 200526626
Microwave Synthesizer，使混合物在150°c下進行單一模弋 微波20分鐘，且分配在水及Et〇Ac中。有機層以水洗務， 合併之有機相以硫酸鎂脫水且濃縮，獲得所需產物（432毫 克）。
MS (ES)·· 417 (MH+)，Ci6H18C12N403S 4 NMR δ: 1·70 (m，2H); 1.97 (m，2H); 2.24 (s，3Η); 3·39 (m，2H); 3.81 (s，3H); 4·03 (m，2H); 4.13 (m，1H); 7 34 (d， 1H); 7.93 (s5 1H); 12.03 (s5 1H) 實例 321 · 3,4_一 氯-N-[1_(5-|L 基 _1，3_遠唾 _2_基）派咬-4_ 基]-5-曱基-1H-吡咯-2-甲醯胺 在室溫下，於含3,4-二氣-5-甲基哌啶-4-基-IH-p比π各-2-甲醯胺鹽酸鹽（中間物1，0.330克，1·〇58毫莫耳）2NMp(2 毫升）溶液中添加ΤΕΑ(0·150毫升，1.058毫莫耳），接著添 加 2-溴-1，3-ρ塞嗅-5-腈（依F. Campagna等人，Γβ/· 1如，1977 21，1815-1816 製備）(0.200 克 ’ 1.058 毫莫耳）。使用 smith
Microwave Synthesizer，使混合物在150。〇下進行單一模式 微波20分鐘。粗混合物以EtOAc稀釋，且以水洗務數次。 合併之萃取液以硫酸鎮脫水且濃縮，獲得所需產物（〇 ·450 克）。
MS (ES): 384 (MH+)，C15H15C12N50S 'η NMR δ: 1.77 (m5 2H); 1.98 (m5 2H); 2.24 (s? 3H); 3.47 (m，2H); 4.02 (m，2H); 4.16 (m，1H); 7.36 (d，1H); 8.09 (s， 1H); 12.03 (s，IH) 實例322 : 2-{(4-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-P比洛_2_基）擬基】 95806.doc -312- 200526626 胺基”底咬_1_基）_6-[(甲氧基胺基）羰基】嘧啶_2_基）氧基}乙 基胺基甲酸第三丁醋 依與實例8類似之方法，自2-{2-[(第三丁氧基羰基）胺基]乙 氧基卜6-(心{[(3,4·二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基} 哌啶-1-基）嘧啶甲酸（實例154)及甲氧基胺鹽酸鹽起始合 成標題化合物。 MS (ES) MH+: 586，C24H33C12N706 實例 323-328 以下之酯係依與實例134類似之方法，自3,4-二氣-5-甲基-N-旅啶-4-基-1H-吡咯-2-曱醯胺鹽酸鹽（中間物1)及所列之 起始物質製備。 實例 化合物 lU NMR δ m/z (ES+) SM 323 8-曱氧基-4-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1 Η-ρ比洛-2-基）羰基]胺 基}哌啶-1-基） 峻# -2-甲酸乙 酯 505/507 4-氣-8-甲氧 基p奎琳-2 -甲 酸乙酯（中間 物 137) 324 8_ 氣-4-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1H - ρ比洛-2-基）羰基]胺 基}哌啶-1-基） 喳啉-2-甲酸甲 酯 1.98 (m，2H); 2.03 (m，2H); 2.18 (s， 3H); 3.11 (m5 2H); 3.33 (s5 1H); 3.60 (m，2H); 3.94 (s， 3H); 4.03 (m5 1H); 7.34 (m，1H); 7.62 (m，2H); 7.83 (m， 1H); 12.02 (s，1H) 479/481 4-氯-8-氟喹 琳-2-甲酸曱 酉旨（中間物 138) 325 6-氣-4-(4- 1.92 (m5 2H); 2.03 495/497 心氯-6-氟4 95806.doc -313- 200526626
{[(3,4-二氯-5-甲基-lHw比咯-2-基）羰基]胺 基}旅°定-1-基） 喹啉_2-甲酸甲 酯 (m5 2H); 2.18 (s， 3H); 3.11 (m5 2H); 3·60 (rrn，2H); 3.94 (s5 3H); 4.05 (m，1H); 7.32 (d， 1H? J = 7.5); 7.60 (s，1H); 7_63 (m， 1H); 7.99 (m，2H); 12-01 (s，1H) 酉旨（中間物 140) 326 8·氣-4_(4-{[(3,4·二氣-5-甲基-1Η-吡咯-2-基）羰基]胺 基}派σ定-1 -基） 喹啉-2-甲酸甲 酯 1.92 (m，2H); 2.03 (m，2H); 2.18 (s， 3H); 3.11 (m，2H); 3.60 (m，2H); 3.94 (s，3H); 4.05 (m， 1H); 7·32 (d，1H，J =7.5); 7.53 (m， 1H); 7.60 (m5 2H); 7.99 (m, 2H); 12.01 (s，1H) ES + 495/497 4,8-二氣p套 琳-2 -甲酸甲 酯（中間物 141) 327 8 一甲基-4-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1H-峨咯-2-基）羰基]胺 基}哌啶-1-基） 喹啉-2-甲酸甲 酯 1.91 (m5 2H); 2.04 (m，2H); 2.17 (s， 3H); 2.72 (s, 3H); 3.05 (m，2H); 3.55 (m，2H); 3.93 (s， 3H); 4.03 (m，1H); 7.32 (m5 1H); 7.59 (m，3H); 7.86 (m， 1H); 12.01 (s，1H) ES + 475/477 4-氣-8-甲基 p奎琳-2-甲酸 甲酯（_間物 139) 328 2-(4-{[(3,4-二 氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰 基]胺基}娘。定-1-基）嘮唑-4-甲 酸乙酯 1.26 (t，3H，J = 7.1); 1.60 (m5 2H); I. 88 (m5 2H); 2.18 (s5 3H); 3.17 (m5 2H); 3.90 (m5 2H); 4.02 (m? 1H); 4.24 (q，2H，J = 7.2); 7.27 (d，1 H，J = 7.9); 8.31 (s5 1H); II. 99 (s? 1H) 415/417 2-氯-巧唾-4-曱酸乙酯（中 間物142) 實例329 : 3,4_二氣_5_甲基-N-[l-(l，3-嘧唑-2_基）哌啶-4- 基卜1H-吡咯-2-甲醯胺 95806.doc -314- 200526626 將3,4-二氯-5-甲基L定m比洛_2_甲酿胺鹽酸鹽 (中間物1，1克，3.2¾莫耳）溶於ΝΜρ(ί〇毫升）中。添加溴 屢維65克，！6毫莫耳），接著添加Ν，Ν_二異丙基乙胺 (2.75毫升，16毫莫耳）。使用Smith
Synthesizer，使混合物在⑽下進行單一模式微波全部3 h。混合物以E魏稀釋且以水、NaHc〇3及食鹽水洗務。
有機相以一脫水且真空濃縮，獲得棕色固態標題化合 物（692毫克）。
MS (ES) MH+·· 361，C14H16Cl2N4〇S ]HNMR5：1.78 (m, 2H);1.98 (m, 2H); 2.26 (s? 3H)； 3 28 1H); 7.31 (d，1H); 12.10 (s，1H) 實例330 : i ·(6·氯_4_氰基㈣_2·基）娘心4_基4U·甲基-1Η - p比嘻-2 -甲酸醋
依與實例則類似之方式，自2_氣·6狗里基〇底咬-卜基）異 於驗腈（中間物26)及4_演-5-甲基_1H★各_2_甲酸（中間物 1 8)製備標題化合物。 MS (ES)M+H: 425 » C17H16BrClN40 =例331 : 2_(4條曱基楊抓2_基）幾基】胺基财+ 基）-6-氣異菸鹼酸曱酯 :與實例18類似之方式，自5_甲基，蛛2-甲酸(中間 29)及2_(4_胺基旅咬]_基）冬氣異终驗酸曱醋鹽酸鹽（中 間物93)起始製備標題化合物。 · MS (ES，M+H): 376，C18H21C1N403 95806.doc -315- 200526626 實例332 : 2-氣-6-(4-{[(5-甲基-lH-p比洛-2-基）幾基】胺基}〇辰 啶-1-基）異菸鹼酸 依與實例44類似之方式，自2-(4-{[(5-甲基-1H-吡咯_2_基） (實例331)起始製 幾基]胺基}旅淀-1 -基）-6-氣異終驗酸曱酯 備標題化合物。 MS (ES，M+H): 362，C17H19C1N403
實例333 : 2-氣_6-(4-{【(3,4_二氣_5_曱基_111_吡咯_2_基）幾 基】胺基}哌啶-1_基）異菸鹼酸甲酯
依與實例18類似之方式，自3,4-二氯-5-甲基·1Η-吡咯·2甲 酸（中間物3)及2-(4-胺基哌啶-ΐ_基）_6_氯異菸鹼酸甲酯鹽酸 鹽（中間物93)起始製備標題化合物。 |夂 MS (ES，M+H): 445,447，C 18H 19C13N403 實例334 : 2-(4-{【(3,4·二氣_S_曱基_1H•吡咯_2_基）羰基】坡 基}哌啶-1-基）-6-(曱基亞磺醢基）異菸鹼酸甲酯
依與實例6類似之方式，自3,4_二氣_5_甲基_n_哌啶哨·基 1H-吡咯-2-甲醯胺鹽酸鹽（中間物^及^氣…气曱基亞硭土' 基）異於鹼酸甲酯（中間物84)起始製備標題化合物。
MS (ES,M + H): 473,471，Cl9H22Cl2N404S 實例 33S : 6_(M[(3,4_ 二氣 _s_f *_1Hh2 基瑋基 基}旅咬-1-基）-2-峨略咬+基嚷咬心甲酸酯 依與實例似之方法’自6例[(3,4•二氣士甲 哈_2-基）_胺基‘定]•基⑷比㈣]•基㈣4甲^ 甲西旨（實例316)起始製備標題化合物。 ^ MS (ES)： 465.3 (M-H), C2〇H24Cl2N6〇3 95806.doc -316- 200526626 NMR δ: 1.5 (q，2H); 1·86 (br s，4H); 2.11 (s，3H); 3·21 (t? 2H); 3.49 (br s? 4H); 3.6-4.5 (m5 6H); 6.84 (s5 1H); 7.16 (d，1H); 11.93 (s，1H) 實例336 : 2-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基- lH-p比略-2-基）擬基]胺 基}哌啶-1-基嘧唑-4-甲酸乙酯
依與實例320類似之方式，自3,4-二氣-5-甲基-N-哌咬-4· 基-1H-吡咯-2-曱醯胺鹽酸鹽（中間物1)及2_溴-丨^違唾-心 甲酸乙S旨（市售）製備標題化合物。
MS (ES)M+H: 431，433，C17H20Cl2N4O3S 實例印：3,4-二氯-N-[l-(4氰基嘍唑_2_基）痕咬_4 基】-5-甲基-1H-P比洛-2-甲酿胺 依與實例321類似之方式，自3,4_二氯_5·甲糞
土 口定 A 傷）製備 標題化合物 基-1H-吡咯-2-甲醯胺鹽酸鹽（中間物1)及2_填〜1 3 、… 腈(依，版CW 1952, "，5799中所迷般製
MS (ES) (M+H)： 384 ? C15H]5Cl2N5〇S
36 (丨
JH NMR5: 1.69-1.77 (m5 2H); 1.98 (dd? 2H)· 2 24 W(MH);3.97(d，2H);41G_4 l6(m iH)|7. 4(s，3K 1H); 8.09 (s5 1H); 12.03 (s? 1H) .切· 實例 338 : 4-溪“ I ^ 甲基 (_氣基峨咬-2-基）娘咬_4_ lH-p比嘻_2_甲醮胺 -基】-5 :與實例㈣似之方式，自3,4_二氯_” 酸（中間物3)及2_(4 w I呲咯·2 β 95806.doc -317- 200526626 MS (ES): 412 (M+H)，C17H16C13N50 實例3：59 : ‘[(第三丁基胺基）羰基卜八(4-{[(3,扣二氣_5甲 基-1H-吡咯_2_基）羰基】胺基}哌啶_]μ基嘧唑甲酸乙 酯 實例340 : 5•嘧唑甲酸4_氰基_2-[4_[丨(3,‘二氣_5_甲基 峨洛·2-基）羰基】胺基卜1_旅咬基】乙酯
使含2-{4-[(苐二丁氧基幾基）胺基]旅咬-1·基卜心氰基_ι，3_ 嘧唑-5-曱酸乙酯（中間物223)(1·9克）及15毫升tFa之2〇毫升 DCM溶液在室溫下攪拌隔夜。移除溶劑且將殘留物置於 DCM中，以NaaCO3及食鹽水洗滌。經脫水（MgS〇4)且移除 溶劑’獲得920毫克暗棕色油狀物。於溶液中添加88〇毫克 (3.1毫莫耳）油狀物，且添加二異丙基乙胺（〇·7毫升，3·8毫 莫耳）及3,4-二氣-5-曱基-1Η-吡咯-2-碳醯氣（中間物 224)(800毫克’ 3.8毫莫耳），且使混合物在室溫下擾拌隔 夜。添加額外之3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-碳醯氣（1〇〇毫 克）’且持續授拌2 h。混合物以EtOAc稀釋，且以水及食 鹽水洗滌。經脫水（MgS04)且移除溶劑，獲得油狀物，在 矽膠上層析（DCM接著以5%MeOH/DCM梯度溶離）純化。 TFA去保護過程中，會發現異丁烯與腈基反應_混合物一樣 被帶出。分離主要物質且以逆相HPLC(45-65%CH3CN/水 之梯度（0.1 %TFA))純化。分離二物質。第一種溶離之化合 物為實例339 : MS (ES): 530.1 (M+H)+15 528.2 (M-H)-1 NMR δ: 1.22 (t，J=7.06 Hz，2H); 1.32 (s，9H); 1.63 (s， 95806.doc -318- 200526626 2H); 1.91 (s? 3H); 2.18 (s? 3H); 3.34 (s5 2H); 4.1 (m? 1H); 3.90 (s，2H); 4.18 (q，j=716 Hz，2H); 7.30 (d，J=7.54 Hz， 1H); 8.01 (s5 1H); 11.99 (s5 1H) 第二種溶離之化合物為實例340 : MS (ES): 456.0 (M+H)+1? 454.1 (M-H)'1 NMR δ: 1.28 (t? J=7.06 Hz5 3H); 1.55-1.75 (m? 2H); 1.82-2.02 (m，2H); 2.18 (s，3H); 3.33-3.52 (m，2H); 3.85-φ 4·〇2 (m，2H); 4.04 (s，ih); 4.30 (q，J=7.1〇 Hz，2H); 7.29 (d? J=7.72 Hz5 1H); 11.80-12.17 (m5 1H) 實例 341 : 4-氰基 _2_(4-{[(3,4_ 二氣-5-曱基吡咯-2-基） 幾基】胺基}旅唆-1-基）-1,3-p塞唑-5-甲酸
使含5-嘧唑甲酸4-氰基-2-(4-{[(3,4-二氯-5 -甲基-1H-吡咯_ 2·基）羰基]胺基}-i-哌啶基）乙酯（實例34〇，ι4〇毫克，〇·3ι 毫莫耳）及2 N LiOH/水（0.93毫升，1.86毫莫耳）之6毫升1:1 THF.MeOH溶液在80°C微波反應器中加熱3〇分鐘。添加！ N _ HC1 (1 · 86宅升）’且以水稀釋混合物。過遽沉殿之物質，且 以水充分洗滌。真空乾燥沉澱物，獲得1〇5毫克產物。 MS (ES)： 428.0 (M+H) ]HNMR δ： 1.67 (s5 1H); 1.80-2.04 (m? 2H); 2.18 (s5 3H)； 3.33 (s，2H); 3·89 (s，2H); 4.06 (d，J=5.〇9 Hz，1H); 7·30 (s， 1H); 12.03 (s5 1H); 13.92 (s5 1H) 實例342 · 4-[(第二丁基胺基）獄基卜2-(4-{[(3,4 _二氣甲 基比略_2-基）幾基】胺基}痕唆-1-基塞峻甲駿 使含4-[(第三丁基胺基）羰基]_2_(4_{[(3,4_二氣曱基_ih_ 95806.doc -319- 200526626 毗咯-2-基）羰基]胺基}哌啶嘧唑_5_甲酸乙酯（實 例339，186毫克，0.35毫莫耳）及2 N Li〇H/水（〇 35亳升， 〇·7毫莫耳）之6毫升MeOH溶液在8〇°C微波反應器中加熱30 分鐘。添加1 N HC1(0.7毫升），且以水稀釋混合物。過漉 沉澱之物質，且以水充分洗滌。真空乾燥獲得164毫克產 物。 MS (ES): 502.1 (M+H) NMR δ: 1.20-1.57 (m5 9H); 1.66 (s5 2H); 1.90 (s5 2H); 2.18 (s，3H); 3.34 (s，2H); 4.00 (s，3H); 7·31 (d，J=7.72 Hz， 1H); 12.01 (s5 1H); 16.06 (s? 1H) 實例 343-346 以下化合物係依實例223之程序，自所示之起始物質製 備0 實例 R ]H NMR δ M+l SM 343 2-(4_{[(3,4_二 氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰 基]胺基}旅σ定-1 -基）-4-甲基-1，3-嘧唑_5_甲 酸 1.62 (q5 2H); 1.89 (d，2H); 2.16 (s， 3H); 2.91 (t5 2H); 3·55 (s，3H); 3.69 (d，2H); 3.87-4.04 (m，1H); 7.26 (d， 1H); 11.95 (s5 1H). 417 2-(4-{[(3,4·二 氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}咬-1 -基）-4-甲基-1，3-嘍唑-5-甲酸乙 酯（實例218) 344 3-(4_{[(3,4-二 氣-5-曱基-1H-吡咯-2-基）羰 基]胺基}哌啶-1 -基）苯甲酸 1.65 (q? 2H); 1.89 (d，2H); 2.16 (s， 3H); 2.91 (t，2H); 3.70 (d? 2H); 3.83-4.04 (m5 1H); 7.17-7.27(m，2H);7.27-7.40 (m5 2H); 7.45 (s，1H); 11.94 (s5 396 3-(M[(3,4-二 氣-5 -甲基-1H- 吡咯-2-基）羰基] 胺基}旅σ定-1 -基）苯曱酸甲酯 (實例211 95806.doc -320- 200526626 1H). 345 3- (4-{[(3,4-二 氣-5-甲基-1H-外匕洛-2 -基）魏 基]胺基}哌啶-1-基）-5-嗎啉- 4- 基苯甲酸 1.63-1.85 (q5 2H); 1.90-2.06 (m5 2H); 2.13 (s? 3H); 3.05-3.23 (m? 6H); 3.59 (d，2H); 3.71 (bs， 4H); 3.89-4.02 (m? 1H); 6.94 (s，1H); 7.13 (s，1H); 7.19 (s，1H). 481 3-(4-{[(3,4,二 氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基] 胺基}略唆-1 -基）-5-嗎啉-4-基 苯甲酸甲酯（實 例 216) 346 3-(4-{[(3,4-二 氯-5-甲基-ΙΗ-叶匕洛-2 -基）罗炭 基]胺基} °底σ定-1-基）-5-(4-甲 基旅1:7井-1 -基） 苯曱酸 1.51-1.73 (m5 2H); 1.80-3H); 2.53 (s5 4H); 2.81 (s5 3H); 2.87-3.01 (m5 3H); 3.04-3.24 (m? 2H); 3.39-3.56 (m，2H); 3.65 (d5 2H); 6.76 (s，1H); 6.94 (s， 1H); 7.04 (s，1H)_ 495 3普{[(3,4-二 氯-5-甲基-1H-叶匕17各-2 -基）獄基] 胺基}哌啶-1 -基）-5-(4-甲基哌 畊-1-基）苯甲酸 甲酯（實例217)
95806.doc 321 -

Claims (1)

  1. 200526626 十、申請專利範圍： 1·—種式⑴之化合物或其醫藥可接受性鹽
    其中 w為〇或NR5 ; Y為氫； R1係選自 、RS、R、、Rl(i、Rle&Rlf ; fa為含有i、2、3或4個獨立選自〇、雜原子之4至7 員飽和、部分不飽和或不飽和雜環環（其條件為該環不含 〇-〇或S-S鍵），其中之-CHr基可視情況以<(〇)_置換， %硫原子可視情況氧化形成s_氧化物，且環氮原子可視 情況氧化形成N-氧化物，且其中該環可視情況以丨、2或 3個獨立選自以下之取代基取代：硝基、氰基、硫基、 甲醯基、羥基亞胺基甲基、（2-6C)烯基、（2-6C)炔基、 -CO(l-6C)烧基、-COO(l-6C)烷基（視情況以-coogjc) 烧基取代）、三氟甲基、-CONR6R7、_〇c〇NR6R7、 -n(r7)cor6、-conhch(co2r7)r6、鹵基、羥基、羧 基、（1-6C)烧基[視情況以1或2個獨立選自經基、鹵基、 乱基、石肖基、_C00(1-6C)烧基、-0C0(1-4C)烧基、（1-6C) 烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基（ijC)烷氧 95806.doc 200526626 基-、（2-4C)烯基氧基、三氟甲基、-CONr6r7、魏基、 -NHC(0)0(1-4C)^^ ' -OCONR6R7^ -C(=NOH)( 1-4C)^ 基、-c(=noh)nr6R7、-nhc(=nh)nr6r7、-NHC(0)NR6R7 、-NHC(〇Xl-4C)烷基、-NHC(O)雜環基、-NHC(O)芳 基、-NHS(0)p(l-4C)院基、-S(0)p(l-4C)烧基、-S(0)pNR6R7 、-NHS02R6、-NR6R7及雜環基之取代基取代]、（3-6C)· 環烧基（視情況以1或2個選自以下之取代基取代：（uc) 烧基及之前之（1-6C)烧基所述之選用取代基）、-〇(l-6C) 烷基（視情況以1或2個之前之（1 - 6 C)烧基所述之取代基取 代）、_S(0)p(l-4C)烷基（視情況以1或2個之前之（1-6C)烷 基所述之取代基取代）、雜環基、芳基、-NHC(0)〇(1-4C) 烷基、-C(=NOR7)(l-4C)烷基、-〇(=^0以7州^、-S(0)pNR6R7、-S(0)p(l-4C)烷基 CONHR7、-NR7S(〇) PNR6R7、-NR7S(0)p(l-4C)烷基、-NR7S(0)p-芳基、-C(0)NHS (0)p(l-4C)烷基、-C(0)NHS(0)p-芳基、-NR6R7、-CH2CH (C02R6)0H、_(1-4C)烧基 CH(NR6R7) C02R6 及-(1-40¾ 基 CH(NR6R7)CO(NR6R7); 其中R1 a上取代基之任一前述基準中任何芳基或雜環基均 可視情況以1或2個獨立選自以下之取代基取代··（1-4C)烷 基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、羥基、（1-4C)烷氧基、鹵 基、氛基、石肖基、竣基、經基（1-4C)烧基、（1-4C)炫氣 基（1-4C)烷基-、鹵基（1-4C)烷基-、二氟甲基、三氟甲 基、三氟甲氧基、甲醯基、-C0(1-4C)烷基、-COO(l-4C) 烷基、-C(0)NH2、-C(0)NH(1-4C)烷基、-C(0)N[二（1-4C) 95806.doc -2 - 200526626 烷基]、_S(〇)2NH2、_S(〇)2NH(l-4C)烧基及-S(0)2N[二 (1-4C)烷基]; R%為含有i、2、3或4個獨立選自〇、S&N雜原子之 員雙裱雜環（其條件為該環不含〇_〇或s_s鍵），其中之_ CHr基可視情況以_c(〇)_置換，環硫原子可視情況氧化 形成s-氧化物，且環氮原子可視情況氧化形成n_氧化 物’且其中該環可視情況以1、2或3個獨立選自以上R〗a 所列之取代基取代； R c為以1、2或3個獨立選自以上r1 a所列取代基取代之笨 環； Wd係選自、-ORk、SCC^ql^a(其中 q 為1或2); R、係選自-CH^Wb、、-OWb、SCCOqWb(其中 q 為1或2); Wf係選自、-〇R】c、SCCOqWc(其中 q 為1或2); R2係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、（2-4C)烯基、（2-4C) 炔基、鹵基、氰基、氟甲基、二氟甲基及三氟甲基； R3係選自氫、（1-4C)烷基、環丙基、（2-4C)烯基、（2-4C) 炔基、鹵基、羥基、氰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、-CO(l-6C)烷基及（1-6C)烷氧基； R4係選自氫、（1-4C)烷基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、硝 基、羥基、鹵基、氰基、（3_6C)環烷基、-(WC)烷基（3-6C) 環烷基、鹵基（1-4C)烷基-、二氟甲基、三氟甲基、 95806.doc 200526626 •CO(l-6C)烷基及（1-6C)烷氧基； R6在各出現處係獨立選自氫、G·40)烷基、（3-4C)婦 基、（3-6C)環烷基、-(1-4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、經 基、胺基、-NH(1_4C)烷基、_N[二（1-4C)烷基]、（1-4C) 烷氧基、（1-4C)烷氧基（MC)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C) 烷氧基（1-4C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烧基-、（1-4C) 烷基硫基（1-4C)烷基-、羥基（1-4C)烷基-、-(1-4C)烧基 NH2、-(1-4C)烷基 NH(1_4C)烷基、-(1-4C)烷基 N[二（1-4C) 烷基]及-(1-4C)烷基雜環基； R7在各出現處係獨立選自氫及0_6C)烧基； 或R6與R7可與其所附接之氮一起形成視情況以1或2個獨 立選自以下取代基取代之5或6-員雜環基環：（1-4C)烧 基、（2-4C)烯基、（2-4C)炔基、羥基、（1-4C)烷氧基、鹵 基、氰基、硝基、羧基、羥基（1_4C)烷基、（1-4C)烧氧 基（1-4C)烷基-、鹵基（1-4C)烷基-、二氟甲基、三氟甲 基、三氟曱氧基、曱醯基、-CO(l-4C)烷基、_COO(l-4C) 烷基、_C(0)NH2、-C(0)NH(1-4C)烷基、_C(0)N[二（1-4C) 烷基]、-S(0)2NH2、-S(0)2NH(1-4C)烷基、-s(o)2n[二 (1-4C)烷基]及-S(0)p(l-4C)烷基； R5係選自氫及（1-4C)烷基； P為（在各出現處無關）0、1或2。 2. 如請求項1之式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽，其中之 W為0 〇 3. 如請求項1之式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽，其中之 95806.doc 200526626 W 為 NR5。 4.如請求項1-3之式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽，其中 之R1係選自R、、Rh、R]c及RM，其中 R1 a為含有1、2、3或4個獨立選自〇、S及N雜原子之5 或6員飽和、部分不飽和或不飽和雜環環（其條件為該琢 不含〇-〇或s-s鍵），其中之-ch2-基可視情況以-c(0)-置 換，環硫原子可視情況氧化形成S -氧化物’且壞氮原子 可視情況氧化形成N-氧化物，且其中該環可視情況以 1、2或3個獨立選自以下之取代基取代：硝基、氰基、 硫基、甲醯基、羥基亞胺基甲基、（2-6C)烯基、-CO(卜 6C)烷基、-COO(l-6C)烷基三氟甲基、-CONR6R7、-N(R7)COR6、鹵基、羥基、羧基、（卜6C)烷基[視情況以1 或2個獨立選自羥基、-OCO(l-4C)烷基、（1-6C)烷氧基、 (1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基（1-4C)烷氧基、（2-4C) 烯基氧基、-NHC(0)0(1-4C)烷基、_NHC(=NH)NR6R7、-NHC(0)NR6R7、-NHC(0)(1-4C)烷基、-NHC(O)雜環 基、-NHC(O)芳基、-NHS(0)p(l-4C)烷基、-S(0)p(l-4C) 烷基、-S(0)pNR6R7、-NHS02R6、-NR6R7及雜環基之取 代基取代]、（3-6C)·環烷基、-O(UC)烷基（視情況以1或 2個之前（1-6C)烷基所述之取代基取代）、炫 基（視情況以1或2個之前（1-6C)烷基所述之取代基取 代）、雜環基、-NHC(0)0(1-4C)烧基、_c(=nor7)(1_4C) 烷基、-C(=NOR7)NR6R7、-SCOX1-40)烧基 conhr7 … C(0)NHS(0)p(l-4C)烷基及-NR6R7 ;其中上取代基之 95806.doc 200526626 任^述基準中任何芳基或雜環基均可視情況以1或2個 獨立垃自（i_4c)烷基及羧基之取代基取代； 為含有1、2或4個獨立選自S&N雜原子之1〇員雙環 雜％(其條件為該環不含s_s鍵），其中_cH2_基可視情況 X C(〇)_置換，且其中該環可視情況以^2或3個獨立選 自上述Rla所列取代基之取代基取代； R C為以1、2或3個獨立選自以上Ria所列取代基之取代 基取代之苯環； R d係選自 _CH2Ria&_c(〇)Rla。 5·如睛求項丨_3中任一項之式（1)化合物或其醫藥可接受性 鹽，其中之R2係選自（1_4C)烷基、鹵基及氰基。 6·如印求項1-3中任一項之式（丨）化合物或其醫藥可接受性 鹽’其中之R3係選自氳、（1_4C)烷基、_基、氰基 及-C Ο (1 - 6 C)烧基。 7·如請求項1-3中任一項之式（1)化合物或其醫藥可接受性 鹽’其中之R4係選自氫、烷基、鹵基及氰基。 8·如請求項1-3項任一項之式⑴化合物或其醫藥可接受性 鹽，其中 R6在各出現處係獨立選自氫、（1-4C)烷基、（3_4C)烯 基、（3-6C)環烷基、_(le4C)烷基c(〇)〇(l-4C)烷基、羥 基、胺基、-N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烷氧基及-(1-4C)烷 基雜環基； R7在各出現處係獨立選自氫及（1-6C)烷基； 或R6與R7可與其所附接之氮一起形成視情況以1或2個 95806.doc 200526626 獨立選自（1·4⑽基之取代基取代之_•員雜環基環 一種式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽；
    其中 R1係選自R!a、R%、Rk及RM ;其中 Rk為吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、嘧唑基、違 二嗤基、四嗤基、咪嗤基、三畊基、吡咯啶基、噻吩 基、呋咱基、嘮二唑基、異噚唑基、咩唑基或吡咯基， 其中該R、可視情況以1、2或3個獨立選自以下之取代基 取代：石肖基、氰基、硫基、曱醯基、經基亞胺基曱基、 (2_6C)烯基、-CO(l-6C)烷基、-COO(l—6C)烷基三氟甲 基、_conr6r7、_N(R7)COR6、鹵基、羥基、緩基、（1-6C) 烷基[視情況以1或2個獨立選自羥基、_〇CO(l-4C)烷基、 (1-6C)烷氧基、（1-4C)烷氧基（1-4C)烷氧基、羥基（1-4C)烷 氧基、（2-4C)烯基氧基、-NHC(0)0(1_4C)烷基、-NHC (=NH)NR6R7、-NHC(0)NR6R7、-NHC(0)(1-4C)烷基、 -NHC(O)四氫呋喃基、-NHC(O)苯基、-NHS(0)p(l-4C) 烷基、-S(0)p(l-4C)烷基、-S(0)pNR6R7、-NHS02R6、 -NR6R7、嗎啉基、1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異啕哚基及 1，3-二噚茂烷基之取代基取代]、環丙基、-〇(l-6C)烷基 95806.doc 200526626 (視情況以1或2個之剷之（1-6C)烧基所述之取代基取 代）、-S(0)p(l-4C)烧基（視情況以1或2個之前之（i_6c)院 基所述之取代基取代）、四唑基、2-氧代_1，3,4-$二唾 基、1，2，4 -崎二峻基、嗎琳根、旅ττ井基、p比洛σ定基、 -NHC(0)0(1-4C)烷基、-C( = NOR7)(l-4C)烷基、 _C( = NOR7)NR6r7、_S(0)p(i_4C)烷基 CONHR7、 -C(0)NHS(0)p(l-4C)烷基及-NR6R7 ; 其中R、上之取代基之任一前述基準中之任何苯基、 四氫呋喃基、嗎啉基、1，3-二氧代- i，3-二氫-2H-異p?丨哚 基、1，3_二噚茂烷基、四唑基、2·氧代―丨允‘氧雜二唑 基、1，2，4 - 17号一^坐基、嗎琳根、σ底P井基、p比略咬基均可 視情況以1或2個獨立選自（1-4C)烷基及羧基之取代基取 代； R]b為喳啉基、嘌呤基、苯并，塞唑基、ρ?丨哚基、‘氧代 4 ρ林基、2,7-莕咬基或峻唾琳基，且其中該Rh可視情況 以1、2或3個獨立選自上述Ria所列取代基之取代基取 代； R c為以1、2或3個獨立選自以上Ria所列取代基之取代 基取代之苯環； RM 係選自 _CH2Ria 及 _c(〇)Rla ; R2係選自甲基、乙基、異丙基、氣及氰基； r3係選自氫、曱基、乙基、氣、溴、氰基及-COMe ; R4係選自氫、氯、甲基、乙基及氰基； R5為氫或曱基； 95806.doc 200526626 R0在各出現處係獨立選自氫、（丨_4(：：)烷基、（3-4c)埽 基、環丙基、-(1_4C)烷基C(0)0(1-4C)烷基、羥基、胺 基、-(N[二（1-4C)烷基]、（1-4C)烷氧基及-(1-4C)烷基雜 環基； R7在各出現處係獨立選自氫及U—4C)烷基； 或R6及R7與其所附接之氮一起形成視情況以1或2個獨 立選自（1-4C)烷基之取代基取代之哌畊基或嗎啉基； P為（在各出現處獨立）〇、1或2。 10· 種遥自以下之式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽： 2·氣-6-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基]胺基} 派咬-l-基）曱氧基π密唆_4_甲醯胺； 2-氣-6_(4-{[(3,4_二氯-5-甲基-1H·吡咯-2-基）羰基]胺基} 旅°定-1 -基）異於驗醯胺； ^[4-(胺基羰基）-6-氣-2-基吡啶基]-4-哌啶基4-溴-5 -甲基-IH-p比洛·2_甲酸酯； ^ {4-[胺基（羥基亞胺基）甲基]-6-氣-2-吡啶基}-4-哌啶基 3,4_二氣-5-甲基-1Η_ρ比洛-2-甲酸S旨； 2-丁氧基-6-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-1Η-吡咯-2-基）幾基]胺 基}派°定-1 -基）異终驗酸； 2-(4-{[(3,4-二氣_5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶- 1- 基）-6-(2-甲氧基乙氧基）異菸鹼酸； 2- (4-{[(3,4-二氯-5-甲基-1^1-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1 -基）-N-甲氧基- 6-(甲基石黃醯基））異於驗醢胺； 2-(丁基硫基）_6-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰 95806.doc -9- 200526626 基]胺基}哌啶-1-基）嘧啶-4-甲酸； 2-(第三丁基硫基）-6-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111-吡咯-2-基）被基]胺基}旅咬-1-基）♦咬-4-曱酸； 2-第二丁基-6_(4-{[(3,4 -二氣-5-甲基- lH-p比洛-2-基）多炭基] 胺基}哌啶-1-基）嘧啶_4_甲酸； 4-(4-{[(3,4-二氯-5-曱基-111-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1 -基）p奎啦_4_曱酸； 2-(4-{[(3,4-二氯-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶- 1- 基）-1，3_噻唑-5-甲酸； 2- (4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1-基）-1，3·噻唑-4-甲酸； 6-氣-4-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基_1H-吡咯-2-基）羰基]胺基} 哌啶-1-基）喳啉-2-曱酸； 5·(4_{[(3,4-二氣-5-甲基-1H-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶- 1-基）甲氧基於驗醯胺； 6-(4-{[(3,4-二氣-5-甲基-111-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶- 1- 基）ρ比咬-2-曱酸； 4 [(弟二丁基胺基）幾基]_2-(4-{[(3,4 -二氣-5-甲基-1H·外匕 各-2-基）夢炭基]胺基}略11定-1-基）-l，3-p塞σ坐-5-甲酸， 2- (4-{[(3,4-二氯-5-曱基-111-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶-1-基）-4-曱基-ΐ，3-嘧唑-5-甲酸；及 3- (4-{[(3,4-二氣_5_甲基-1Η-吡咯-2-基）羰基]胺基}哌啶· 1 -基）苯甲酸。 11 一種製備式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽（其中之變化 95806.doc -10- 200526626 基除非另有說明均如請求項1之說明）之方法，包括： a)針對其中…為取5之式⑴化合物；使式（2a)之酸：
    (2a)
    (其中RX為氫或適用之保護基）或其活化衍生物與式（3a)之 胺反應：或
    (3a)
    b)使式（4a)之化合物：
    與式（5a)之化合物反應： X-R1 (5a) 其中X為可置換之基： C)針對其中w為Ο之式（1)化合物；使式（2a)之化合物或 95806.doc -11 - 200526626 其活化衍生物與式（6a)之 醇反應··或 XX, (6a) 且隨後若需要： i) 將式⑴化合物轉化成式⑴之另—化合物； ii) 移除任何保護基； iii) 形成醫藥可接受性鹽。 12.如請求項1至3中任一項之式⑴化合物或其醫藥可接受性 鹽，其係用於以療法治療人類或動物體之方法。 13·如請求項1至3中任一項 貝疋式（1)化合物或其醫藥可接受性 鹽，其係用作醫藥。 14. 一種如請求項1至3中任_ ^ 員之式（1)化合物或其醫藥可接 受性鹽之應用，其係用於製造^、、w 表k在/m血動物如人類中產生 抗菌作用之醫藥。 1 5 ·如請求項1至3中任一項之彳M、 貝之式（1)化合物或其醫藥可接受性 鹽之應用，其係用於製造抑制、、西‘毹从丄 艸制，里血動物如人類細菌DNA 促旋酶之醫藥。 16. 如請求項1至3中任一項之式入 飞（）化。物或其醫藥可接受性 鹽之應用，其係用於製造治疼、、西a私从丄 σ黡，麗血動物如人類細菌感染 之醫藥。 17. 如請求項⑴中任-項之式⑴化合物或其醫藥可接受性 鹽，其係用於使溫血動物如人類產生抗菌作用。 95806.doc -12- 200526626 18. 如请求項1至3中任一項之式⑴化合物或其醫藥可接受性 鹽，其係用於抑制溫血動物如人類之細菌dna促旋酶。 19. 如請求項1至3中任一項之式⑴化合物或其醫藥可接受性 鹽，其係用於治療溫血動物如人類細菌感染。 20. -種醫藥組合物，該組合物包括如請求項⑴中任一項 之式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽，及醫藥可接受性稀 釋劑或載劑。 2 1 · —種醫藥組合物，該組合物包括如請求項工至3中任一項 之式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽，以及用於在溫血動 物如人類中產生抗菌作用之醫藥可接受性佐藥或載劑。 22· —種醫藥組合物，該組合物包括如請求項1至3中任一項 之式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽，以及用於抑制溫血 動物如人類細菌DNA促旋酶之醫藥可接受性佐藥或載 劑。 23 · —種醫藥組合物，該組合物包括如請求項1至3中彳一 、 τ 一 項 之式（1)化合物或其醫藥可接受性鹽，以及用於治療溫血 動物如人類細_感染之醫樂可接受性佐藥或載劑。 95806.doc -13- 200526626 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    95806.doc
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