BR112021009198A2 - composto 1,3,4-oxadiazolona e produto farmacêutico - Google Patents

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Hirotaka Kamitani
Hisaaki Zaimoku
Yoshinari Haruta
Takeo Kikuchi
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Abstract

composto 1,3,4-oxadiazolona e produto farmacêutico. a presente invenção refere-se a um composto tendo atividade de inibição de pim. exemplos do composto de acordo com a presente invenção incluem um composto 1,3,4-oxadiazolona representado pela fórmula [-1], um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo. o composto de acordo com a presente invenção tem atividade de inibição de pim. devido ao fato de ter a atividade de inibição de pim, o composto de acordo com a presente invenção é útil como um agente terapêutico para lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, etc.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTO 1,3,4-OXADIAZOLONA E PRODUTO FARMACÊUTICO".
CAMPO DA TÉCNICA
[001] A presente invenção refere-se a um composto 1,3,4- oxadiazolona e a um produto farmacêutico.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
[002] As proteínas cinases são enzimas que fosforilam proteínas e controlam várias funções biológicas tais como proliferação, sobrevi- vência, diferenciação e organogênese celular. A família PIM cinase inclui proteínas cinases que fosforilam um grupo serina e um grupo treonina e consiste em três tipos: PIM1, PIM2 e PIM3. Embora as pro- teínas substrato e funções reconhecidas por PIM1, PIM2 e PIM3 se sobreponham, diferenças em tecidos de expressão entre elas são re- conhecidas. As funções de PIM cinases são conhecidas estar envolvi- das em transcrição e tradução e controlar proliferação e sobrevivência celular (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 1). Também, diferente de outras cinases que requerem fosforilação para ativação, PIM cinases são caracterizadas por serem constitutivamente ativadas. É conhecido que a expressão de PIM cinases é induzida por citocinas e fatores de crescimento, e a indução por citocinas é media- da pela via JAK/STAT. Ainda, ela é também conhecida compartilhar substratos tais como BAD e 4EBP1 com a via PI3K/AKT envolvida em sobrevivência celular (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PA- TENTÁRIO 2). Uma vez que PIM cinases agem a jusante da via JAK/STAT e compartilham substratos com a via PI3K/AKT como acima descrito, inibidores de PIM são considerados ter uma eficácia de fár- maco similar àquela de inibidores para as duas vias acima.
[003] Estudos em camundongos deficientes em gene reportaram que camundongos deficientes em triplo gene PIM1, PIM2 e PIM3 têm tamanhos individuais reduzidos, mas são viáveis (vide, por exemplo,
DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 3). Portanto, inibidores de PIM são presumidos ter um bom perfil de segurança. Ainda, PIM cinases são conhecidas estar envolvidas em resposta imune e reação inflamatória, e são esperadas ser eficazes para distúrbios imunes e doenças infla- matórias em consideração do perfil de segurança de inibidores de PIM. Especificamente, PIM cinases são consideradas ser eficazes para do- enças tais como esclerose múltipla (vide, por exemplo, DOCUMENTO PATENTÁRIO 1), artrite reumatoide (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 4), alergia alimentar (vide, por exemplo, DOCU- MENTO NÃO PATENTÁRIO 5), asma (vide, por exemplo, DOCU- MENTO NÃO PATENTÁRIO 6), lúpus eritematoso sistêmico (vide, por exemplo, DOCUMENTO PATENTÁRIO 1, DOCUMENTO NÃO PA- TENTÁRIO 4), nefrite lúpica (vide, por exemplo, DOCUMENTO PA- TENTÁRIO 1, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 4), doença inflama- tória do intestino (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁ- RIO 7), colite ulcerativa (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PA- TENTÁRIO 8), dermatite atópica (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 9), síndrome linfoproliferativa autoimune (vide, por exemplo, DOCUMENTO PATENTÁRIO 1), doença pulmonar obstruti- va crônica (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 10), doença das vias aéreas alérgica (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 11), granulomatose eosinofílica com poliangiite (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 9), síndrome hipereosinofílica (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁ- RIO 9), corioamnionite (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PA- TENTÁRIO 12), espondilite anquilosante (vide, por exemplo, DOCU- MENTO NÃO PATENTÁRIO 4), miastenia grave (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 13), psoríase (vide, por exemplo, DOCUMENTO PATENTÁRIO 14).
[004] PIM cinases foram reportadas ser altamente expressas em uma ampla faixa de cânceres hematológicos e cânceres sólidos e es- tão envolvidas em patogênese.
Por exemplo, câncer de próstata (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 15), câncer de cólon (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 16, DOCU- MENTO NÃO PATENTÁRIO 17), câncer esofageal (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 18, DOCUMENTO NÃO PATEN- TÁRIO 19), câncer ovariano (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 20), câncer uterino (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 21, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 22, DO- CUMENTO NÃO PATENTÁRIO 23), câncer renal (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 24), câncer de fígado (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 25), câncer pancreático (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 26), câncer gástrico (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 27), câncer de mama (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁ- RIO 28), câncer de pulmão (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 29, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 30), câncer de cabeça e pescoço (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATEN- TÁRIO 31), glioma (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATEN- TÁRIO 32, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 33), osteossarcoma (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 34, DOCU- MENTO NÃO PATENTÁRIO 35, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 36), câncer de bexiga (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PA- TENTÁRIO 37), leucemia linfocítica aguda (vide, por exemplo, DO- CUMENTO NÃO PATENTÁRIO 38), leucemia mieloide aguda (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 39), leucemia linfocí- tica crônica (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 40), leucemia mieloide crônica (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 41), linfoma de célula B (vide, por exemplo, DOCU- MENTO NÃO PATENTÁRIO 42, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO
43, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 44), mieloma múltiplo (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 45, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 46), linfoma de célula T (vide, por exemplo, DOCU- MENTO NÃO PATENTÁRIO 47), câncer de pele (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 48), sarcoma de Kaposi (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 49), linfoma de Hodgkin (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 50), tumor mi- eloproliferativo (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 51), carcinoma cístico adenoide (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 52), sarcoma de Ewing (vide, por exemplo, DO- CUMENTO NÃO PATENTÁRIO 53), leucemia de célula T adulta (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 54), mesotelioma (vi- de, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 55), leucemia promielocítica aguda (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATEN- TÁRIO 56), coriocarcinoma (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 57), lipossarcoma (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 58), neuroblastoma (vide, por exemplo, DOCU- MENTO NÃO PATENTÁRIO 59), seminoma (vide, por exemplo, DO- CUMENTO NÃO PATENTÁRIO 60), linfoma linfoblástico (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 46) etc., são conhecidos. Devido ao acima, inibidores de PIM são úteis para o tratamento des- ses cânceres.
[005] Além disso, PIM cinases estão localizadas a jusante da via JAK/STAT, e então podem ser esperadas ser eficazes para doenças em que uma anormalidade é encontrada na via JAK/STAT. Exemplos de tais doenças incluem doença de Crohn, síndrome do intestino irritá- vel, pancreatite, diverticulite, doença de Basedow, artrite reumatoide juvenil, osteoartrite, artrite psoriática, vasculite, tireoidite autoimune, dermatite, escleroderma, leucoplaquia, doença enxerto-versus- hospedeiro, síndrome de Sjögren e glomerulonefrite.
[006] PIM cinases são também conhecidas estar envolvidas em doenças infecciosas. Por exemplo, para infecção pelo vírus Epstein- Barr e síndrome hemofagocítica em que o vírus Epstein-Barr é conhe- cido estar envolvido (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATEN- TÁRIO 61), influenza (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PA- TENTÁRIO 62), hepatite C (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 63), salmonelose (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 64), infecção pelo vírus do herpes (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 65), infecção vaginal por trichomonas (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 66), erliquiose granulocítica humana (vide, por exemplo, DOCUMEN- TO NÃO PATENTÁRIO 67). Ainda, PIM cinases foram também repor- tadas contribuir para as condições patológicas de anemia aplástica (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 68), ateroscle- rose (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 69, DO- CUMENTO NÃO PATENTÁRIO 70), hipertensão pulmonar (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 71), diabetes (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 69, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 70), próstata aumentada (vide, por exemplo, DOCU- MENTO NÃO PATENTÁRIO 72), doença de Alzheimer (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 73) sugerindo a utilidade de inibidores de PIM.
[007] PIM cinases foram reportadas ter um efeito inibidor de pro- dução de autoanticorpo (vide, por exemplo, DOCUMENTO PATEN- TÁRIO 1). Portanto, PIM cinases podem ser esperadas ser eficazes para síndrome de nefrose, polimiosite, dermatomiosite, doença do te- cido conectivo mista, cardiomiopatia dilatada, púrpura trombocitopêni- ca idiopática, púrpura trombocitopênica trombótica, pênfigo, penfigoide e neuromielite óptica, em todas autoanticorpos estão envolvidos.
LISTA DE CITAÇÃO [DOCUMENTO PATENTÁRIO]
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[0063] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 55] Mawas e outros, Int. J. Oncol., 2017, 50, 1029-1034.
[0064] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 56] Zhang e outros, Pharmacol. Rep., 2017, 69, 1270-1281.
[0065] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 57] Mary Photini e ou- tros, Exp. Cell Res., 2017, 359, 275-283.
[0066] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 58]nga e outros, Int. J. Exp. Pathol., 2010, 91, 34-43.
[0067] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 59] Brunen e outros,
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[0068] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 60] Jimenez-Garcia e outros, Sci. Rep., 2016, 6, 38079.
[0069] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 61] Rainio e outros, Virology, 2005, 333, 201-206.
[0070] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 62] de Vries e outros, Eur. Respir. J., 2015, 45, 1745-1748.
[0071] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 63] Park e outros, J. Virol., 2015, 89, 10073-10086.
[0072] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 64] Rogers e outros, Sci. Signal., 2011, 4, rs9.
[0073] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 65] Cheng e outros, PLoS Pathog., 2009, 5, e1000324.
[0074] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 66] Sutcliffe e outros, PLoS Pathog., 2012, 8, e1002801.
[0075] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 67] Lee e outros, Ge- nomics, 2006, 88, 496-503.
[0076] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 68] Chiocchetti e ou- tros, Haematologica, 2005, 90, 1453-1462.
[0077] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 69] Wang e outros, Oncotarget, 2017, 8, 88320-88331.
[0078] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 70] Kaneto e outros, Mediators Inflamm., 2010, 2010, 453892.
[0079] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 71] Paulin e outros, Circulation, 2011, 123, 1205-1215.
[0080] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 72] He e outros, Med. Oncol., 2009, 26, 303-308.
[0081] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 73] Velazquez e ou- tros, Mol. Neurodegener., 2016, 11, 52.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
[0082] Um outro objetivo da presente invenção é prover um com- posto tendo atividade inibidora de PIM cinase.
[0083] Como um resultado de estudos intensivos, os inventores constataram que um composto 1,3,4-oxadiazolona representado pela fórmula geral[1] que segue ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, que pode ser no presente docu- mento referido como um "composto da presente invenção", tem ativi- dade inibidora de PIM cinase, e chegaram à presente invenção.
[0084] Isto é, são descritos no presente documento os (item 1) a (item 14) que seguem. (Item 1)
[0085] Um composto 1,3,4-oxadiazolona da fórmula [-1]: [Quím. 1] em que X1 é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, quando X1 é um átomo de carbono, R1 é um átomo de hi- drogênio, um átomo de halogênio, alquila, alquenila, um grupo carbo- cíclico não aromático, di-haloalquila, tri-haloalquila, alcóxi, di- haloalcóxi, tri-haloalcóxi, alquilsulfonila, ciano, um grupo carbocíclico aromático ou um grupo heterocíclico aromático, quando X1 é um átomo de nitrogênio, R1 não existe, R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, al- quila, um grupo carbocíclico não aromático, tri-haloalquila, pentafluor- sulfanila (SF5), ciano, amino ou nitro,
R1 e R2 combinam opcionalmente com átomos adjacentes para formar um anel indazol, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou alquila, X4 é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, quando X4 é um átomo de carbono, R4 é um átomo de hi- drogênio, um átomo de halogênio ou alquila, quando X4 é um átomo de nitrogênio, R4 não existe, ambos X1 e X4 não são átomos de nitrogênio ao mesmo tempo, L é uma ligação, um alquileno, um alquenileno, um alquini- leno ou um grupo representado por L-1, L-2, L-3 ou L-4: [Quím. 2]
em que a ligação no lado esquerdo de cada grupo é ligada a A na fór- mula [-1], a ligação no lado direito de cada grupo é ligada a um anel B na fórmula [-1], R11, R13 e R14 são, cada um, um átomo de hidrogênio ou alquila, R12 é um átomo de hidrogênio, alquila, mono-haloalquila, di- haloalquila, ou tri-haloalquila, R13 é um átomo de hidrogênio ou alquila, Y é O, S ou -NR15-(R15 é um átomo de hidrogênio ou alquila) e m é 0, 1 ou 2, R1 e R15 (se L for L-2 e Y for -NR15-) combinam com átomos adjacentes para formar um grupo representado por z-1, z-2 ou z-3: [Quím. 3]
em que R21 é um átomo de hidrogênio, oxo (=O)ou um alcóxi-imino (=N-O-R23), n é 1 ou 2 e R22 é um átomo de hidrogênio ou alquila, A representa aminoalquilamino, um grupo heterocíclico não aromático, um grupo carbocíclico não aromático, um grupo carbocícli- co aromático, um grupo heterocíclico aromático ou 1,3-diox-2-ila, o grupo heterocíclico não aromático para A é opcionalmen- te substituído com um ou dois grupos selecionados do grupo consis- tindo nos (1) a (7) que seguem: (1) amino (-NH2), (2) alquila, (3) aminoalquila, (4) alquila substituída com amino e hidróxi, (5) halogênio, (6) alquilcarbonila, e (7) alcoxicarbonila, o grupo carbocíclico não aromático para A é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados do grupo consistindo nos (1) a (15) que seguem: (1) amino, (2) alquila, (3) alquilamino substituído com um grupo carbocíclico não aromático, (4) tri-haloalquilamino, (5) hidroxialquila, (6) aminoalquila, (7) hidróxi, (8) monoalquilamino,
(9) hidroxialquilamino, (10) alcoxicarbonila, (11) carboxila, (12) carbamoíla, (13) acetamida (Me-C(=O)-NH-), (14)piperazinila, e (15) alquilamino, o grupo carbocíclico aromático para A é opcionalmente substituído com um grupo selecionado do grupo consistindo em (1) a (4) que segue: (1) aminoalquila, (2) aminoalcóxi, (3) alcóxi substituído com piperidina, e (4) alcoxicarbonilaminoalquila, o grupo heterocíclico aromático para A é opcionalmente substituído com um grupo piperazinila, e A e L são selecionados de qualquer um dos casos (a) a (h) que seguem: (a) quando L é uma ligação, A é aminoalquilamino, um grupo heterocíclico não aromáti- co, um grupo carbocíclico aromático ou um grupo heterocíclico aromá- tico, (b) quando L é um alquileno, A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo car- bocíclico não aromático, (c) quando L é um alquenileno, A é um grupo heterocíclico não aromático, (d) quando L é um alquinileno, A é um grupo heterocíclico não aromático, (e) quando L é L-1,
A é um grupo heterocíclico não aromático, um grupo carbo- cíclico não aromático ou um grupo carbocíclico aromático, (f) quando L é L-2, A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo car- bocíclico não aromático, (g) quando L é L-3, A é um grupo heterocíclico não aromático, e (h) quando L é L-4, A é um grupo heterocíclico não aromático, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo. (Item 2)
[0086] O composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com o Item 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que X1 é um átomo de carbono e X2 é um átomo de car- bono. (Item 3)
[0087] O composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com o Item 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que L é uma ligação, um alquileno, um alquenileno, um alquinileno, L-1 ou L-2. (Item 4)
[0088] O composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que A é aminoalquilamino, um grupo he- terocíclico não aromático, um grupo carbocíclico não aromático, um grupo carbocíclico aromático ou um grupo heterocíclico aromático. (Item 5)
[0089] O composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
ou um solvato do mesmo, em que L é uma ligação, L-1 ou L-2. (Item 6)
[0090] O composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que A e L são qualquer um dos grupos (aa), (ee) e (ff) que seguem: (aa) quando L é uma ligação, A é aminoalquilamino, um grupo heterocíclico não aromático, um grupo carbocíclico aromático ou um grupo heterocíclico aromático, (ee) quando L é L-1, A é um grupo heterocíclico não aromá- tico ou um grupo carbocíclico não aromático, ou (ff) quando L é L-2, A é um grupo heterocíclico não aromá- tico ou um grupo carbocíclico não aromático. (Item 7)
[0091] O composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que L é L-2 e A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo carbocíclico não aromático. (Item 8)
[0092] O composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com o Item 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que L é L-2, m é 0, Y é -NR15- e A é um grupo heterocícli- co não aromático ou um grupo carbocíclico não aromático. (Item 9)
[0093] O composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que o grupo heterocíclico não aromático para A é piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, azepanila, azocanila, 1,3-dioxanila, tetraidro- furanila, 6-azaespiro[2.5]octanila, 3,9-diazaespiro[5.5]undecanila, 2,7-
diazaespiro[3.5]nonan-7-ila, 7-azaespiro[3.5]nonanila, 3- azabiciclo[3.2.1]octanila ou 2-azaespiro[3.3]heptan-6-ila, o grupo carbocíclico não aromático para A é cicloexanila, ciclopentila, ciclobutenila, biciclo[2.2.1]heptanila, bici- clo[1.1.1]pentanila, cuban-1-ila ou 2-azaespiro[3.3]heptanila, o grupo carbocíclico aromático para A é fenila, e o grupo heterocíclico aromático para A é piridila. (Item 10)
[0094] O composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com o Item 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que X1 é um átomo de carbono, R1 é um átomo de halogênio, di-haloalquila, tri-haloalquila, di-haloalquila ou tri-haloalcóxi, R2 é um átomo de halogênio ou tri-haloalquila, R3 é um átomo de hidrogênio, X4 é um átomo de carbono, R4 é um átomo de hidrogênio, L é L-2, m é 0, Y é NR15, R15 é um átomo de hidrogênio, R12 é um átomo de hidrogênio ou alquila, e A é piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, azepanila, azocani- la, 1,3-dioxanila, tetraidrofuranila, 6-azaespiro[2.5]octanila, 3,9- diazaespiro[5.5]undecanila, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-ila, 7- azaespiro[3.5]nonanila, 3-azabiciclo[3.2.1]octanila ou 2- azaespiro[3.3]heptan-6-ila. (Item 11)
[0095] O composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, em que o composto 1,3,4-oxadiazolona é qualquer um dos compostos (1) a (254) que seguem: (1) 5-{3-[(4-aminobutil)amino]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (2) 5-{3-[(3-aminopropil)amino]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (3) 5-{3-[(5-aminopentil)amino]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (4) 5-{3-[(6-aminoexil)amino]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (5) 5-{3-[(6-aminoexan-2-il)amino]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (6) 5-{3-[4-(aminometil)piperidin-1-il]-4-clorofenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (7) 4-[2-cloro-5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]piperazino- 1-carboxilato de terc-butila, (8) 5-[4-cloro-3-(piperazin-1-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (9) 5-[3-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (10) 5-{3-[4-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (11) 5-{3-[3-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (12) 5-{4-[4-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-1H-indazol-6-il}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (13) 5-{3-[4-(1-amino-2-metilpropan-2-il)piperidin-1-il]-4- (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (14) 5-{3-[4-(2-amino-1-hidroxietil)piperidin-1-il]-4-(trifluormetil)fenil}- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona,
(15) 5-[3-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (16) 5-[3-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (17) {[2’-cloro-5’-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)[1,1’-bifenil]-3- il]metil}carbamato de terc-butila, (18) 5-[3’-(aminometil)-6-cloro[1,1’-bifenil]-3-il]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona, (19) {[5'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2'-(trifluormetil)[1,1'- bifenil]-4-il]metil}carbamato de terc-butila, (20) 5-[4'-(aminometil)-6-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-3-il]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (21) 5-[3'-(aminometil)-6-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-3-il]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (22) 5-[4'-(2-aminoetil)-6-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-3-il]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (23) 5-{4'-[(piperidin-4-il)metóxi]-6-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-3-il}-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (24) 5-[4'-{[(2S)-1-aminopropan-2-il]oxi}-6-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-3-il]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (25) 5-{3-[5-(piperazin-1-il)piridin-3-il]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (26) 5-{3-[2-(piperidin-4-il)etil]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (27) 5-[3-{2-[(1r,4s)-4-aminocicloexil]etil}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (28) 5-[3-{2-[(2r,5r)-5-amino-1,3-dioxan-2-il]etil}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (29) 5-{3-[(piperidin-4-il)etinil]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona,
(30) 5-{3-[(E)-2-(piperidin-4-il)ethenil]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (31) 5-{4-cloro-3-[(piperidin-4-il)amino]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (32) 5-(3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (33) 5-(3-{[(1s,4s)-4-aminocicloexil]amino}-4-clorofenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (34) 5-[3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (35) 5-(3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-4-bromofenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (36) 5-[3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-5-fluor-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona , (37) 5-[3-{[(1r,4r)-4-(aminometil)cicloexil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (38) 5-[3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-4-(trifluormetóxi)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (39) 5-[3-{[(1r,4r)-4-(1-aminoetil)cicloexil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (40) 5-(3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-4-cloro-5-fluorfenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (41) 5-{3-[4-(aminometil)anilino]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (42) 5-{3-[(6-azaespiro[2.5]octan-1-il)amino]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (43) 5-{3-[(6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)amino]-4-(trifluormetil)fenil}- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (44) 5-[3-{[(1r,4r)-4-(2-aminoetil)cicloexil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (45) 5-[3-{[(1S)-7-azaespiro[3.5]nonan-1-il]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-
1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (46) 5-[3-{[(1R)-7-azaespiro[3.5]nonan-1-il]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (47) 5-(4-cloro-3-{[(piperidin-4-il)metil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (48) 5-[3-{[(piperidin-4-il)metil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (49) 5-[4-cloro-3-({[(3R)-pirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (50) 5-(4-bromo-3-{[(piperidin-4-il)metil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (51) 5-[3-{metil[(piperidin-4-il)metil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (52) 5-[3-{[1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (53) 5-[3-({[(3S)-piperidin-3-il]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (54) 5-[3-({[(3R)-piperidin-3-il]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (55) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (56) 5-[3-{[1-(piperidin-4-il)propil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (57) 5-[3-{[(4-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (58) 5-[3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (59) 5-[3-{[(1R)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (60) 5-[3-{[2-(piperidin-3-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-
oxadiazol-2(3H)-ona, (61) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)-4-clorofenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (62) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (63) 5-[3-({1-[(1r,4r)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (64) 5-[3-{[2-(piperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (65) 5-[3-{[2-(piperazin-1-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (66) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)-4-(trifluormetóxi)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (67) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)-4-metilfenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (68) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)-4-bromofenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (69) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (70) 5-[3-{[2-(4-metilpiperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (71) 5-[2-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)[1,1'-bifenil]-4-il]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (72) 5-[3-({2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (73) 5-[3-({2-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (74) 5-[3-({[(1s,4s)-4-aminocicloexil]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (75) 5-[3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-
1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (76) 5-(4-cloro-3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (77) 5-(4-cloro-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (78) 5-(4-bromo-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (79) 5-(3,4-dicloro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (80) 5-(4-fluor-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (81) 5-[3-{[1-(piperidin-4-il)propan-2-il]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (82) 5-(4-metóxi-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (83) 5-(4-bromo-3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (84) 5-(4-cloro-3-metil-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (85) 4-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-{[(1S)-1-(piperidin-4- il)etil]amino}benzonitrila, (86) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)-4-cloro-5-fluorfenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (87) 5-(4,5-dicloro-2-fluor-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (88) 5-(4-cloro-2,5-difluor-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (89) 5-(3,4-difluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (90) 5-[4-(difluormetil)-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil]-1,3,4-
oxadiazol-2(3H)-ona, (91) 5-(4-cloro-3-nitro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (92) 5-(3-amino-4-cloro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (93) 5-(4,5-dicloro-2-metil-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (94) 5-(4-cloro-2-metil-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (95) 5-(4-cloro-2-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (96) 5-(2,4-dicloro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (97) 5-(3-bromo-4-cloro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (98) 5-(3-cloro-4-metil-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (99) 5-(3-fluor-4-metil-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (100) 5-(4-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-1H-indazol-6-il)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (101) 5-[4-cloro-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-5- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (102) 5-(4-cloro-3-ciclopropil-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (103) 5-(3-cloro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4-[(propan-2- il)óxi]fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (104) 5-(3-cloro-4-metóxi-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (105) 5-(3-cloro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4-
oxadiazol-2(3H)-ona, (106) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (107) 5-[3-(pentafluor-λ6-sulfanil)-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (108) 5-[3-{[(4-fluorpiperidin-4-il)metil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (109) 5-[3-{[(3-fluorpiperidin-3-il)metil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (110) 2-cloro-5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-{[(1S)-1- (piperidin-4-il)etil]amino}benzonitrila, (111) 5-[3-({(1R)-1-[(1r,4R)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (112) 5-(2-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}piridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (113) 5-[3-{[(1R)-2,2-difluor-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (114) 5-[6-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-5-(trifluormetil)piridin-2-il]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (115) 5-[3-{[1-(4-metilpiperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (116) 5-(4-{[(4-fluorpiperidin-4-il)metil]amino}-1H-indazol-6-il)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (117) 5-[3-({2-[(1r,4r)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (118) (1r,4r)-4-{[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (trifluormetil)anilino]metil}cicloexano-1-carboxilato de terc-butila, (119) ácido (1r,4r)-4-{[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (trifluormetil)anilino]metil}cicloexano-1-carboxílico, (120) 5-[3-({[(1r,4r)-4-(hidroximetil)cicloexil]metil}amino)-4-
(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (121) (1r,4r)-4-{[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (trifluormetil)anilino]metil}cicloexano-1-carboxamida, (122) 5-[3-{[(4-etilpiperidin-4-il)metil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (123) 5-(4-cloro-3-fluor-5-{[(4-fluorpiperidin-4-il)metil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (124) 5-{4-bromo-1-[(piperidin-4-il)metil]-1H-indazol-6-il}-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (125) 5-[3-{[(1S)-1-(4-fluorpiperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (126) 5-[3-({[(3S,4R)-3-fluorpiperidin-4-il]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (127) 5-[3-({[(3S,4S)-3-fluorpiperidin-4-il]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (128) 5-[4-(metanossulfonil)-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (129) 5-[3-fluor-5-{[(4-fluorpiperidin-4-il)metil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (130) 5-{3-[{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}(metil)amino]-4- (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (131) 5-[3-({[(1r,4r)-4-(metilamino)cicloexil]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (132) 5-[3-(metil{[(1r,4r)-4-(metilamino)cicloexil]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (133) 5-[3-{[(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (134) 5-[3-({1-[(3S)-pirrolidin-3-il]propan-2-il}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (135) 5-[3-({[(1R,3s,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil}amino)-4-
(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (136) 5-[3-({1-[(3R)-pirrolidin-3-il]propan-2-il}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (137) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (138) 5-[3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)propil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (139) 5-(4-cloro-3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)propil]amino}fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (140) 5-[3-{[(1R)-2,2-difluor-1-(4-fluorpiperidin-4-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (141) 5-[3-({[(3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (142) 5-[3-{[(1S)-1-(7-azaespiro[3.5]nonan-2-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (143) 5-[3-{[(2-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (144) 5-[3-{[(1S)-1-(4-metilpiperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (145) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-aminociclobutil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (146) 5-[4-(trifluormetil)-3-{[(1R)-2,2,2-trifluor-1-(piperidin-4- il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (147) 5-[4-(trifluormetil)-3-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-(piperidin-4- il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (148) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-clorofenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (149) 5-[3-{[(1S)-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (150) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil]etil}amino)-5-
fluor-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (151) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (152) 5-[3-{[(1R)-2-fluor-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (153) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (154) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-bromofenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (155) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etil}amino)- 4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (156) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,5S,8s)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etil}amino)- 4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (157) 5-[3-{[(1S)-1-(azepan-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (158) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil]etil}amino)-4- clorofenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (159) 5-[3-fluor-5-{[(1S)-1-(4-fluorpiperidin-4-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (160) 5-[3-fluor-5-{[(1R)-2-fluor-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (161) 5-[3-{2-[(2r,5r)-5-amino-1,3-dioxan-2-il]ciclopropil}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (162) 5-[3-{[(1S)-1-(azocan-5-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (163) 5-[3-{[(1R)-2,2-difluor-1-(4-fluorpiperidin-4-il)etil]amino}-5-fluor-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (164) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil]etil}amino)-5- fluor-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (165) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-aminociclobutil]etil}amino)-5-fluor-4-
(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (166) 5-[3-({[(1R,3S)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (167) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4- metoxifenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (168) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil]etil}amino)-4- clorofenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (169) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-cloro-2,5- difluorfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (170) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (171) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-bromo-4- clorofenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (172) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4- metilfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (173) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-etóxi-5- fluorfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (174) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4,5- diclorofenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (175) 5-{3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4- [(propan-2-il)óxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (176) 5-[3-({[(1S,3R)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (177) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-cloro-5- fluorfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (178) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-aminociclobutil]etil}amino)-4-cloro-5- fluorfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (179) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-aminociclobutil]etil}amino)-4,5- diclorofenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (180) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-aminociclobutil]etil}amino)-5-fluor-4-
(trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (181) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]propil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (182) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-aminociclobutil]etil}amino)-5-bromo-4- clorofenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (183) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-aminociclobutil]etil}amino)-4-cloro-5- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (184) N-[(1S,3R)-2,2-dimetil-3-{[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2-(trifluormetil)anilino]metil}ciclobutil]acetamida (185) 5-[3-{[(1S)-1-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (186) 5-[3-({(1S)-1-[(2S,3R)-4-aminocuban-1-il]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (187) 5-[3-{[(1S)-1-(4-aminobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (188) 5-[3-({(S)-1-[(2S, 5R)-5-aminotetraidro-2H-piran-2-il]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (189) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(metilamino)cicloexil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (190) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(metilamino)cicloexil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (191) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-aminocicloexil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (192) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(metilamino)ciclobutil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (193) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(etilamino)cicloexil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (194) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-aminocicloexil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (195) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(etilamino)ciclobutil]etil}amino)-4-
(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (196) 5-[3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3- [(ciclopropilmetil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (197) 5-[3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2,2,2- trifluoretil)amino]cicloexil}etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (198) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]propil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (199) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-aminociclopentil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (200) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-aminociclopentil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (201) 5-[3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2-hidroxietil)amino]cicloexil}etil]amino}- 4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (202) 5-[3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4- (trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (203) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(metilamino)ciclobutil]etil}amino)- 4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (204) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(metilamino)cicloexil]etil}amino)-4- (trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (205) 5-(4-cloro-3-{[metil(piperidin-4-il)amino]metil}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (206) 5-[3-fluor-5-{[(1S)-1-(4-metilpiperidin-4-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (207) 5-[3-fluor-5-{[(1S)-1-(4-metilpiperidin-4-il)etil]amino}-4- (trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (208) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(metilamino)ciclobutil]etil}amino)- 4-(trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (209) 5-[3-{[(1S)-2-fluor-1-(4-fluorpiperidin-4-il)etil]amino}-4-
(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (210) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (211) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (212) 5-[4-(difluormetóxi)-3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (213) 5-[4-(difluormetóxi)-3-fluor-5-{[(1S)-1-(4-metilpiperidin-4- il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (214) 5-[4-(difluormetóxi)-3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4- il]etil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (215) 5-(3-{[(1-acetilpiperidin-4-il)(metil)amino]metil}-4-clorofenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (216) 5-[4-(difluormetóxi)-3-fluor-5-({(1S)-1-[(2R,4R)-2-metilpiperidin-4- il]etil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (217) 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (218) 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il]etil}amino)-4- (trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (219) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il]etil}amino)-4- (trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (220) 5-[4-(difluormetóxi)-3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4- il]etil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (221) 5-[4-cloro-3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4- il]etil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (222) 5-[4-cloro-3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4- il]etil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (223) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-fluorpiperidin-4-il]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (224) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-fluorpiperidin-4-il]etil}amino)-4-
(trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (225) 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-etilpiperidin-4-il]etil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (226) 5-[3-({(1S)-1-[(3R,4R)-3-etilpiperidin-4-il]etil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (227) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-fluorpiperidin-4-il]etil}amino)-4- metilfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (228) 5-[3-fluor-4-metil-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4- il]etil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (229) 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-etilpiperidin-4-il]etil}amino)-5-fluor-4- metilfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (230) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-ciclopropil-5- fluorfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (231) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-etil-5- fluorfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (232) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4-(prop- 1-en-2-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (233) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4- (propan-2-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (234) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}sulfanil)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (235) 5-{4-bromo-3-[(piperidin-4-il)metóxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona, (236) 5-{4-bromo-3-[1-(piperidin-4-il)etóxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona, (237) 5-(3-{1-[(1r,4r)-4-aminocicloexil]etoxi}-4-bromofenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (238) 5-(3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metoxi}-4-bromofenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (239) 5-{3-[1-(piperidin-4-il)etóxi]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-
2(3H)-ona, (240) 5-[3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metoxi}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (241) 5-(3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metoxi}-4-clorofenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (242) 5-(4-cloro-3-{[(1s,3s)-3-(piperazin-1-il)ciclobutil]metoxi}fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (243) 5-(3-{[(1s,4s)-4-aminocicloexil]metoxi}-4-clorofenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (244) 5-(1-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (245) 5-fluor-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il]etil}-7-(5-oxo-4,5- di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3-di-hidroquinolin-4(1H)-ona, (246) 5-[(4E)-5-fluor-4-(metóxi-imino)-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3- metilpiperidin-4-il]etil}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (247) 5-(4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-6-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (248) 5-{8-fluor-4-[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-6-il}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (249) 5-(4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}-8-fluor-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (250) 5-{(2R)-8-fluor-2-metil-4-[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]-3,4-di-hidro- 2H-1,4-benzoxazin-6-il}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (251) 5-{(2S)-8-fluor-2-metil-4-[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]-3,4-di-hidro- 2H-1,4-benzoxazin-6-il}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (252) 5-[(2S)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}-8-fluor-2-metil-3,4- di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (253) 5-[(2R)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}-8-fluor-2-metil-3,4- di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona,
(254) 5-{9-fluor-5-[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]-2,3,4,5-tetraidro-1,5- benzoxazepin-7-il}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. (Item 12)
[0096] Uma composição farmacêutica compreendendo o composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, como um ingrediente ativo. (Item 13)
[0097] Um inibidor de PIM cinase compreendendo o composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, como um ingrediente ativo. (Item 14)
[0098] Um agente terapêutico para esclerose múltipla, artrite reu- matoide, alergia alimentar, asma, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, dermatite atópica, síndrome linfoproliferativa autoimune, doença pulmonar obs- trutiva crônica, doença da via aérea alérgica, granulomatose eosinofí- lica com poliangiite síndrome hipereosinofílica, corioamnionite, espon- dilite anquilosante, miastenia grave, psoríase, câncer de próstata, cân- cer de cólon, câncer esofageal, câncer ovariano, câncer uterino, cân- cer renal, câncer de fígado, câncer pancreático, câncer gástrico, cân- cer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, glioma, osteossarcoma, câncer de bexiga, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide agida, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, linfoma de célula B, mieloma múltiplo, linfoma de célula T, câncer de pele, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, tumor mieloproliferativo, carcinoma adenoide cístico, sarcoma de Ewing, leucemia de célula T adulta, mesotelioma, leucemia promielocítica aguda, coriocarcinoma, lipossarcoma, neuroblastoma, seminoma, linfoma linfoblástico, infec-
ção pelo vírus Epstein-Barr, síndrome hemofagocítica em que o vírus Epstein-Barr é conhecido estar envolvido, influenza, hepatite C, sal- monelose, infecção pelo vírus do herpes, infecção vaginal por tricho- monas, erliquiose granulocítica humana, anemia aplástica, ateroscle- rose, hipertensão pulmonar, diabetes, próstata aumentada ou Doença de Alzheimer em todas as quais PIM cinase está envolvida, o agente terapêutico compreendendo o composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo ou um solvato do mesmo, como um ingrediente ativo.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[0099] O composto de fórmula [-1] ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou o solvato do mesmo tem um efeito inibidor de PIM cinase, e então é útil como um agente terapêutico para doenças em que PIM cinases estão envolvidas (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, etc.)
MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
[00100] O significado de cada termo como no presente documento usado é descrito abaixo. A menos que de outro modo especificado, cada termo é usado no mesmo significado quando usado sozinho ou em combinação com outros termos.
[00101] "Átomo de halogênio" se refere a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.
[00102] Exemplos de "alquila" incluem alquila linear ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 8 átomos de car- bono e mais preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos es- pecíficos de "alquila" incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, sec-pentila, 1- etilpropila, 1,2-dimetilpropila, terc-pentila, 2-metilbutila, isopentila, ne- opentila, n-hexila, sec-hexila, 1-etilbutila, isoexila, neoexila, 1,1- dimetilbutila, texila, 2-etilbutila, 1,2,2-trimetilpropila, 2,2-dimetilbutila, n-
heptila, isoeptila, n-octila e isooctila.
[00103] "Alquenila" se refere a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado tendo uma ou mais ligações duplas em qualquer posição e tendo 2 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 8 átomos de car- bono, mais preferivelmente 2 a 6 átomos de carbono, e ainda mais preferivelmente 2 a 10 átomos de carbono. Exemplos específicos de "alquenila" incluem vinila, allila, propenila, isopropenila, butenila, isobu- tenila, prenila, butadienila, pentenila, isopentenila, pentadienila, hexe- nila, isohexenila e hexadienila.
[00104] Exemplos das porções alquilas de "monoalquilamino", "al- quilsulfonila" e "alquilcarbonila" incluem a mesma "alquila" que descrito acima.
[00105] "Amino" se refere a -NH2.
[00106] "Monoalquilamino" se refere a um grupo em que um átomo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio de um grupo amino é substituído pela "alquila" acima. Exemplos específicos de "monoalqui- lamino" incluem metilamino, etilamino e isopropilamino.
[00107] "Hidroxialquila" se refere a um grupo em que um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono da "alquila" acima é substitu- ído por um grupo hidróxi. Exemplos específicos de "hidroxialquila" in- cluem hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila, 1-hidroxipropila e 2- hidroxipropila.
[00108] "Aminoalquila" se refere a um grupo em que um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono da "alquila" acima é substitu- ído por um grupo amino. Exemplos específicos de "aminoalquila" in- cluem aminometila, 1-aminoetila, 2-aminoetila, 1-aminopropila, 2- aminopropila e 3-aminopropila.
[00109] "Alquilamino substituído com um grupo carbocíclico não aromático" se refere a um grupo em que um átomo de hidrogênio liga- do a um átomo de carbono da alquila de alquilamino é substituído por um grupo carbocíclico não aromático descrito abaixo. Exemplos de "alquilamino substituído com um grupo carbocíclico não aromático" incluem metilamino substituído com ciclopropila.
[00110] "Hidroxialquilamino" se refere a um grupo em que um áto- mo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio de um grupo amino é substituído pela "hidroxialquila" acima.
[00111] "Alquilcarbonila" significa um grupo em que a "alquila" aci- ma é ligada a um grupo carbonila. Exemplos de "alquilcarbonila" inclu- em metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, isopropilcarbonila, terc-butilcarbonila, isobutilcarbonila, sec-butilcarbonila, pentilcarbonila, isopentilcarbonila e hexilcarbonila.
[00112] "Mono-haloalquila" se refere a um grupo em que um átomo de hidrogênio da "alquila" acima é substituído pelo "halogênio" acima. Exemplos específicos de "mono-haloalquila" incluem fluormetila, clo- rometila e fluoretila.
[00113] "Di-haloalquila" se refere a um grupo em que dois átomos de hidrogênio da "alquila" acima são substituídos pelos "halogênios" acima. Exemplos específicos de "di-haloalquila" incluem difluormetila, diclorometila e difluoretila.
[00114] "Tri-haloalquila" se refere a um grupo em que três átomos de hidrogênio da "alquila" acima são substituídos pelos "halogênios" acima. Exemplos específicos de "tri-haloalquila" incluem trifluormetila, triclorometila e trifluoretila.
[00115] "Tri-haloalquilamino" se refere a um grupo em que um áto- mo de hidrogênio ligado ao átomo de nitrogênio de um grupo amino é substituído pela "tri-haloalquila" acima. Exemplos específicos de "tri- haloalquilamino" incluem trifluormetilamino e trifluoretilamino.
[00116] "Alcóxi" se refere a um grupo em que a "alquila" acima é ligada a um átomo de oxigênio. Exemplos de "alcóxi" incluem alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 8 átomos de carbono e preferivelmente
1 a 6 átomos de carbono. Exemplos específicos de "alcóxi" incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi, n-hexilóxi, n-heptilóxi e n-octilóxi.
[00117] "Aminoalcóxi" se refere a um grupo em que um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono do "alcóxi" é substituído por um grupo amino. Exemplos específicos de "aminoalcóxi" incluem ami- nometila, 1-aminoetila, aminometóxi, 2-aminoetóxi e 3-aminopropóxi.
[00118] "Alcoxicarbonila" se refere a um grupo em que um "alcóxi" acima é ligado a um grupo carbonila. Exemplos de "alcoxicarbonila" incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopro- poxicarbonila, terc-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec- butoxicarbonila, pentoxicarbonila, isopentoxicarbonila e hexiloxicarbo- nila.
[00119] Exemplos das porções alcóxi de "alcoxicarbonila", "alcoxi- carbonilamino", "alcoxicarbonilaminoalquila" e "alcóxi-imino" incluem o mesmo "alcóxi" que descrito acima.
[00120] Exemplos de "alquileno" incluem um alquileno tendo um grupo hidrocarboneto divalente linear ou ramificado tendo 1 a 6 áto- mos de carbono. Exemplos específicos de "alquileno" incluem metile- no, etileno e propileno.
[00121] Exemplos de "alquenileno" incluem um alquileno tendo um grupo hidrocarboneto divalente linear ou ramificado tendo 2 a 6 áto- mos de carbono. Exemplos específicos de "alquenileno" incluem vini- leno, propenileno, butenileno e pentenileno.
[00122] "Alquinileno" inclui um grupo hidrocarboneto divalente linear tendo uma ou mais ligações triplas em qualquer uma das posições e tendo 2 a 8 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 6 átomos de car- bono e mais preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono. Esses grupos podem ter ainda uma ligação dupla em qualquer posição. Exemplos de "alquinileno" incluem etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno e hexinileno.
[00123] "Oxo" se refere um oxigênio de ligação dupla (=O).
[00124] "Imino" se refere a um grupo atômico divalente (=NH) obti- do através da remoção de dois átomos de hidrogênio de amônia (NH3).
[00125] "Alcóxi-imino" se refere a um grupo em que um átomo de hidrogênio do "imino" acima é substituído pelo "alcóxi" acima. Exem- plos específicos de "alcóxi-imino" incluem metóxi-imino, 2-etóxi-imino e 3-propóxi-imino.
[00126] Exemplos de "grupo carbocíclico" incluem um grupo hidro- carboneto saturado que é um grupo monocíclico a tricíclico e tem 3 a 20 átomos de carbono e incluem grupos carbocíclicos aromáticos e grupos carbocíclicos não aromáticos.
[00127] Exemplos de "grupo carbocíclico aromático" incluem um grupo hidrocarboneto aromático que é um grupo monocíclico a tricícli- co e tem 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos específicos de "grupo carbocíclico aromático" incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1-antrila, 2- antrila, 9-antrila, 1-fenantrila, 2-fenantrila, 3-fenantrila, 4-fenantrila e 10-fenantrila. Dentre elas, fenila é preferida.
[00128] Exemplos de "grupo carbocíclico não aromático" incluem um grupo hidrocarboneto não aromático cíclico que é um grupo tricícli- co monocíclico. Exemplos específicos de "grupo carbocíclico não aro- mático" incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloep- tila e ciclooctila.
[00129] O "grupo carbocíclico não aromático" acima pode ser um grupo hidrocarboneto em ponte. Exemplos do grupo hidrocarboneto em ponte incluem biciclo[2.2.1]heptanila (por exemplo, biciclo[2.2.1]heptan-1-ila, bici- clo[2.2.1]heptan-2-ila, biciclo[2.2.1]heptan-7-ila), biciclo[1.1.1]pentanila (por exemplo, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila, bici- clo[1.1.1]pentan-2-ila),
biciclo[4.1.0]heptanila (por exemplo, biciclo[4.1.0]heptan-1-ila, bici- clo[4.1.0]heptan-2-ila, biciclo[4.1.0]heptan-3-ila, biciclo[4.1.0]heptan-7- ila), biciclo[2.2.2]octanila (por exemplo, biciclo[2.2.2]octan-1-ila, bici- clo[2.2.2]octan-2-ila), biciclo[3.1.1]heptanila (por exemplo, biciclo[3.1.1]heptan-1-ila, bici- clo[3.1.1]heptan-2-ila, biciclo[3.1.1]heptan-3-ila, biciclo[3.1.1]heptan-6- ila), ou cuban-1-ila.
[00130] O "grupo carbocíclico não aromático" acima pode ser um grupo espirocíclico. Exemplos do grupo espirocíclico incluem espiro[3.3]heptanila (por exemplo, espiro[3.3]heptan-1-ila, espi- ro[3.3]heptan-2-ila),espiro[4.4]nonanila (por exemplo, espi- ro[4.4]nonan-1-ila, espiro[4.4]nonan-2-ila), espiro[5.5]undecanila (por exemplo, espiro[5.5]undecan-1-ila, espiro[5.5]undecan-2-ila, espi- ro[5.5]undecan-3-ila) ou espiro[2.5]octanila (por exemplo, espiro[2.5]octan-1-ila, espi- ro[2.5]octan-4-ila, espiro[2.5]octan-5-ila, espiro[2.5]octan-6-ila).
[00131] Exemplos do "grupo heterocíclico aromático" incluem um anel aromático que é monocíclico a tricíclico, tem 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre como átomos constituintes e tem 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos específicos de "grupo heterocíclico aromático" incluem furila (por exemplo, 2-furila, 3-furila), tienila (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila), pirrolila (por exemplo, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila), imidazolila (por exemplo, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila), pirazolila (por exemplo, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila), triazolila (por exemplo, 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-
triazol-4-ila), tetrazolila (por exemplo, 1-tetrazolila, 2-tetrazolila, 5-tetrazolila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila), isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila), oxadiazolila (por exemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-ila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila), tiadiazolila (por exemplo, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,3- tiadiazolila), isotiazolila (por exemplo, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5-isotiazolila), piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila, 4-piridazinila), pirimidinila (for exemplo 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila), pirazinila (por exemplo, 2-pirazinila), benzotiadiazolila (por exemplo, 1,2,3-benzotiadiazol-4-ila, 1,2,3- benzotiadiazol-5-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-5- ila), benzotiazolila (por exemplo, benzotiazol-2-ila, benzotiazol-4-ila, benzo- tiazol-5-ila, benzotiazol-6-ila, benzotiazol-7-ila), indolila (por exemplo, indol-3-ila, indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, in- dol-7-ila), benzotiofenila (por exemplo, 1-benzotiofen-2-ila, 1-benzotiofen-3-ila, 1- benzotiofen-4-ila, 1-benzotiofen-5-ila, 1-benzotiofen-6-ila, 1- benzotiofen-7-ila), 1,1-dioxo-1-benzotiofenila (por exemplo, 1,1-dioxo-1-benzotiofen-2-ila, 1,1-dioxo-1-benzotiofen-3-ila, 1,1-dioxo-1-benzotiofen-4-ila, 1,1-dioxo- 1-benzotiofen-5-ila, 1,1-dioxo-1-benzotiofen-6-ila, 1,1-dioxo-1- benzotiofen-7-ila), quinolila (quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, qui- nolin-6-ila, quinolin-7-ila, quinolin-8-ila) ou 1,3-benzoxazol-2-ila.
[00132] Exemplos de "grupo heterocíclico não aromático" incluem um grupo cíclico monocíclico ou policíclico não aromático tendo um ou mais heteroátomos idênticos ou diferentes selecionados dentre átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre dentro de um anel do mesmo. Exemplos específicos de "grupo heterocíclico não aromático" incluem oxetanila (por exemplo, 2-oxetanila, 3-oxetanila), azetidinila (por exemplo, 2-azetidinila, 3-azetidinila), tetraidropiranila (por exemplo, 2-tetraidropiranila, 3-tetraidropiranila, 4- tetraidropiranila), 1,4-dioxanila (por exemplo, 1,4-dioxan-2-ila), 1,3-dioxanila (por exemplo, 1,3-dioxan-2-ila, 1,3-dioxan-4-ila, 1,3- dioxan-5-ila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila), piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4- piperidinila), piperazinila (por exemplo, 1-piperazinila, 2-piperazinila, 3-piperazinila), azepanila (por exemplo, 1-azepanila, 2-azepanila, 3-azepanila, 4- azepanila), azocanila (por exemplo, 1-azocanila, 2-azocanila, 3-azocanila, 4- azocanila, 5-azocanila), homopiperidinila (por exemplo, 2-homopiperidinila, 3-homopiperidinila, 4-homopiperidinila), morfolinila (por exemplo, 2-morfolinila, 3-morfolinila, 4-morfolinila), tiomorfolinila (por exemplo, 2-tiomorfolinila, 3-tiomorfolinila, 4- tiomorfolinila), ou tetraidrofurila (2-tetraidrofurila, 3-tetraidrofurila).
[00133] O "grupo heterocíclico não aromático" acima pode ser um grupo cíclico em ponte. Exemplos do grupo cíclico em ponte incluem 3-azabiciclo[3.2.1]octanila (por exemplo, 3-azabiciclo[3.2.1]octan-1-ila, 3-azabiciclo[3.2.1]octan-2-ila, 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, 3-
azabiciclo[3.2.1]octan-6-ila, 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila), quinuclidinila (por exemplo, quinuclidin-2-ila, quinuclidin-3-ila, quinucli- din-4-ila) ou 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanila (por exemplo, 6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptan-1-ila, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-2-ila, 6- oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-ila, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-7- ila).
[00134] O "grupo heterocíclico não aromático" acima pode ser um grupo espirocíclico. Exemplos do grupo espirocíclico incluem 6-azaespiro[2.5]octan-1-ila (por exemplo, 6-azaespiro[2.5]octan-1-ila, 6-azaespiro[2.5]octan-4-ila, 6-azaespiro[2.5]octan-5-ila), 3,9-dazaespiro[5.5]undecan-1-ila (por exemplo, 3,9- dazaespiro[5.5]undecan-1-ila, 3,9-dazaespiro[5.5]undecan-2-ila, 3,9- dazaespiro[5.5]undecan-3-ila), 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-1-ila (por exemplo, 2,7- diazaespiro[3.5]nonan-1-ila, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ila, 2,7- diazaespiro[3.5]nonan-5-ila, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-6-ila, 2,7- diazaespiro[3.5]nonan-7-il) 7-azaespiro[3.5]nonanila (7-azaespiro[3.5]nonan-1-ila, 7- azaespiro[3.5]nonan-2-ila, 7-azaespiro[3.5]nonan-5-ila, 7- azaespiro[3.5]nonan-6-ila) ou 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanila (2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-1-ila, 2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-3-ila, 2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-7-ila).
[00135] Daqui em diante, cada símbolo na fórmula [-1] é descrito.
[00136] X1 na fórmula [-1] é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio. Um átomo de carbono é preferido.
[00137] Quando X1 é um átomo de carbono, R1 é um átomo de hi- drogênio, um átomo de halogênio, alquila, alquenila, um grupo carbo- cíclico não aromático, di-haloalquila, tri-haloalquila, alcóxi, di-
haloalcóxi, tri-haloalcóxi, alquilsulfonila, ciano, um grupo carbocíclico aromático ou um grupo heterocíclico aromático. Um átomo de halogê- nio, alquila, di-haloalquila, tri-haloalquila, alcóxi, di-haloalcóxi, alquilsul- fonila, ciano e tri-haloalcóxi são preferidos, um átomo de halogênio, tri- haloalquila, di-haloalcóxi e tri-haloalcóxi são mais preferidos e um átomo de halogênio, tri-haloalquila e tri-haloalcóxi são ainda mais pre- feridos.
[00138] Como a "átomo de halogênio" para R1, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de flúor são preferidos, e um átomo de cloro e um átomo de flúor são mais preferidos.
[00139] Como a "alquila" para R1, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00140] Como a "alquenila" para R1, alquenila tendo 2 a 4 átomos de carbono é preferida.
[00141] Como o "grupo carbocíclico não aromático" para R1, um grupo monocíclico carbocíclico não aromático tendo 3 a 8 átomos de carbono é preferido.
[00142] Como a "di-haloalquila" para R1, di-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00143] Como o "tri-haloalquila" para R1, tri-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00144] Como o "alcóxi" para R1, alcóxi tendo 1 a 6 átomos de car- bono é preferido.
[00145] Como o "di-haloalcóxi" para R1, di-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00146] Como o "tri-haloalcóxi" para R1, tri-haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferido.
[00147] Como o "alquilsulfonila" para R1, alquilsulfonila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00148] Como o "grupo carbocíclico aromático" para R1, fenila é preferida.
[00149] Como o "grupo heterocíclico aromático" para R1, piridila é preferida.
[00150] R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, al- quila, um grupo carbocíclico não aromático, tri-haloalquila, tri- haloalcóxi, pentafluorsulfanila (SF5), ciano, amino ou nitro. Um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, alquila, tri-haloalquila, tri- haloalcóxi, amino e nitro são preferidos, e um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio e tri-haloalquila são mais preferidos.
[00151] Como o "átomo de halogênio" para R2, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de flúor são preferidos.
[00152] Como a "alquila" para R2, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00153] Como o "grupo carbocíclico não aromático" para R2, um grupo monocíclico carbocíclico não aromático tendo 3 a 8 átomos de carbono é preferido.
[00154] Como a "tri-haloalquila" para R2, tri-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00155] Como a "alquila" para R3, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00156] X4 é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio.
[00157] Quando X4 é um átomo de carbono, R4 é um átomo de hi- drogênio, um átomo de halogênio ou alquila.
[00158] Como o "alquila" para R4, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00159] L é uma ligação, um alquileno, um alquenileno, um alquini- leno ou um grupo representado por L-1, L-2, L-3 ou L-4: [Quím. 4]
em que a ligação no lado esquerdo de cada grupo é ligada a A na fór- mula [-1], a ligação no lado direito de cada grupo é ligada a um anel B na fórmula [-1], R11, R13 e R14 são, cada um, um átomo de hidrogênio ou alquila, R12 é um átomo de hidrogênio, alquila, mono-haloalquila, di- haloalquila ou tri-haloalquila e Y é O, S ou -NR15-(R15 é um átomo de hidrogênio ou alquila, e m é 0, 1 ou 2).
[00160] Como o "alquileno" para L, um alquileno linear ou ramifica- do tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferido.
[00161] Como o "alquenileno" para L, um alquenileno linear ou ra- mificado tendo 2 a 6 átomos de carbono é preferido.
[00162] Como o "alquinileno" para L, um alquinileno linear ou rami- ficado tendo 2 a 6 átomos de carbono é preferido.
[00163] R11 para L-1 é um átomo de hidrogênio ou alquila.
[00164] Como a "alquila" para R11, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00165] R12 para L-2 é um átomo de hidrogênio, alquila, mono- haloalquila, di-haloalquila ou tri-haloalquila.
[00166] Como a "alquila" para R12, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00167] Como a "mono-haloalquila" para R12, mono-haloalquila ten- do 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00168] Como a "di-haloalquila" para R12, di-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00169] Como a "tri-haloalquila" para R12, tri-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00170] m para L-2 é 0, 1 ou 2. 0 e 1 são preferidos.
[00171] Y para L-2 é O, S ou -NR15- e R15 é um átomo de hidrogê- nio ou alquila.
[00172] R13 para L-3 é um átomo de hidrogênio ou alquila.
[00173] R13 é um átomo de hidrogênio ou alquila.
[00174] Como a "alquila" para R13, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00175] Como a "alquila" para R14, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00176] A é aminoalquilamino, um grupo heterocíclico não aromáti- co, um grupo carbocíclico não aromático, um grupo carbocíclico aro- mático, um grupo heterocíclico aromático ou 1,3-diox-2-ila.
[00177] Como o aminoalquilamino para A, aminoalquilamino tendo 1 a 8 átomos de carbono é preferido.
[00178] Como o grupo heterocíclico não aromático para A, pirroli- dinila, piperidinila, piperazinila, azepanila, azocanila, 1,3-dioxanila, te- traidrofuranila, tetraidropiranila, 6-azaespiro[2.5]octanila, 3,9- diazaespiro[5.5]undecanila, 2,7-diazaespiro[3.5]nonanila, 7- azaespiro[3.5]nonanila, 3-azabiciclo[3.2.1]octanila e 2- azaespiro[3.3]heptanila são preferidos.
[00179] Como o grupo carbocíclico não aromático para A, ciclobuti- la, ciclopentila, cicloexila, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[1.1.1]pentanila, cuban-1-ila e espiro[3.3]heptanila são preferidos.
[00180] Como o grupo carbocíclico aromático para A, fenila é prefe- rida.
[00181] Como o grupo heterocíclico aromático para A, piridila é pre- ferida.
[00182] O grupo heterocíclico não aromático para A é opcionalmen- te substituído com um ou dois grupos selecionados do grupo consis- tindo nos (1) a (8) que seguem: (1) amino,
(2) alquila, (3) aminoalquila, (4) alquila substituída com amino e hidróxi, (5) halogênio, (6) alquilcarbonila, e (7) alcoxicarbonila.
[00183] Como o substituinte com o qual o grupo heterocíclico não aromático para A é opcionalmente substituído, amino, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e substituída com amino e hi- dróxi, um halogênio e monoalquilamino tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferidos.
[00184] Como a "alquila" com a qual o grupo heterocíclico não aro- mático para A é opcionalmente substituído, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00185] Como a porção alquila da "aminoalquila" com a qual o gru- po heterocíclico não aromático para A é opcionalmente substituído, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00186] Como a porção alquila da "alquila substituída com amino e hidróxi" com a qual o grupo heterocíclico não aromático para A é opci- onalmente substituído, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é prefe- rida.
[00187] Como a porção alquila da "monoalquilamino" com a qual o grupo heterocíclico não aromático para A é opcionalmente substituído, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00188] Como a porção alquila da "alquilcarbonila" com a qual o grupo heterocíclico não aromático para A é opcionalmente substituído, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00189] Como a porção alcóxi da "alcoxicarbonila" com a qual o grupo heterocíclico não aromático para A é opcionalmente substituído,
alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00190] O grupo carbocíclico não aromático para A é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados do grupo consistindo nos (1) a (15) que seguem: (1) amino, (2) alquila, (3) alquilamino substituído com um grupo carbocíclico não aromático, (4) tri-haloalquilamino, (5) alquila substituída com hidróxi, (6) aminoalquila, (7) hidróxi. (8) monoalquilamino, (9) hidroxialquilamino, (10) alcoxicarbonila, (11) carboxila, (12) carbamoíla, (13) acetamida (Me-C(=O)-NH-), (14)piperazinila, e (15) alquilamino.
[00191] Como o substituinte com o qual o grupo carbocíclico não aromático para A é opcionalmente substituído, amino, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, hidróxi e monoalquilamino tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferi- dos.
[00192] Como a "alquila" com a qual o grupo carbocíclico não aro- mático para A é opcionalmente substituído, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00193] Como o grupo carbocíclico não aromático da "alquila substi- tuída com um grupo carbocíclico não aromático" com a qual o grupo carbocíclico não aromático para A é opcionalmente substituído, um grupo monocíclico carbocíclico não aromático tendo 3 a 8 átomos de carbono é preferido.
[00194] Como a alquila do "tri-haloalquilamino" com a qual o grupo carbocíclico não aromático para A é opcionalmente substituído, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00195] Como a alquila da "alquila substituída com hidróxi" com a qual o grupo carbocíclico não aromático para A é opcionalmente subs- tituído, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00196] Como a alquila da "aminoalquila" com a qual o grupo car- bocíclico não aromático para A é opcionalmente substituído, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00197] Como a alquila do "monoalquilamino" com a qual o grupo carbocíclico não aromático para A é opcionalmente substituído, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00198] Como a alquila do "hidroxialquilamino" com a qual o grupo carbocíclico não aromático para A é opcionalmente substituído, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00199] Como o alcóxi da "alcoxicarbonila" com a qual o grupo car- bocíclico não aromático para A é opcionalmente substituído, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00200] O grupo carbocíclico aromático para A é opcionalmente substituído com um grupo selecionado do grupo consistindo nos (1) a (4) que seguem: (1) aminoalquila, (2) aminoalcóxi, (3) alcóxi substituído com piperidinila, e (4) alcoxicarbonilaminoalquila.
[00201] Como a alquila da "alquila substituída com amino" com a qual o grupo carbocíclico aromático para A é opcionalmente substituí- do, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00202] Como o alcóxi do "alcóxi substituído com amino" com o qual o grupo carbocíclico aromático para A é opcionalmente substituí- do, alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferido.
[00203] Como o alcóxi do "alcóxi substituído com piperidinila" com o qual o grupo carbocíclico aromático para A é opcionalmente substituí- do, alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferido.
[00204] Como o alcóxi da "alcoxicarbonilaminoalquila" com a qual o grupo carbocíclico aromático para A é opcionalmente substituído, alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferido.
[00205] Como a alquila da "alcoxicarbonilaminoalquila" com a qual o grupo carbocíclico aromático para A é opcionalmente substituído, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00206] A e L são selecionados de qualquer um dos casos (a) (h) que seguem: (a) quando L é uma ligação, A é aminoalquilamino, um grupo heterocíclico não aromáti- co, um grupo carbocíclico aromático ou um grupo heterocíclico aromá- tico, (b) quando L é um alquileno, A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo car- bocíclico não aromático, (c) quando L é um alquenileno, A é um grupo heterocíclico não aromático, (d) quando L é um alquinileno, A é um grupo heterocíclico não aromático, (e) quando L é L-1, A é um grupo heterocíclico não aromático, um grupo carbo- cíclico não aromático ou um grupo carbocíclico aromático, (f) quando L é L-2, A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo car-
bocíclico não aromático, (g) quando L é L-3, A é um grupo heterocíclico não aromático, e (h) quando L é L-4, A é 1,3-dioxa-2-ila substituída com um grupo amino.
[00207] Mais especificamente, os compostos da presente invenção incluem compostos mostrados na Tabela 1 abaixo:
Tabela 1
Processo de Preparação a-1 Processo de Preparação a-2 Processo de Preparação a-3
Processo de Preparação b Processo de Preparação c Processo de Preparação d
Processo Processo de de Preparação Preparação ee Processo de Preparação f-1 Processo de Preparação f-2
Processo de Preparação g Processo de Preparação h Processo de Preparação i-1
1i-1 R21 = oxo) 1i-2 (R21 = alquiloxima)
Processo de Preparação i-2 Processo de Preparação l-j Processo de Preparação lk
(na tabela, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R22, Y, m e n são como aci- ma definido, A1 é alquila e é como definida para a alquila do "aminoal- quilamino". A2 é um grupo heterocíclico não aromático, A3 é um grupo carbocíclico não aromático, A4 é um grupo heterocíclico aromático e
A5 é um grupo carbocíclico aromático. O "A2 ou A3" representa um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo carbocíclico não aro- mático, o "A4 ou A5" representa um grupo heterocíclico aromático ou um grupo carbocíclico aromático e o "A2 o A3 o A5" representa um grupo heterocíclico não aromático, um grupo carbocíclico não aromáti- co ou um grupo carbocíclico aromático).
[00208] Em um composto 1a-1, como a alquila de aminoalquilamino para A1, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida, e amino- propilamino, aminobutilamino, aminopentilamino, aminoexilamino e aminoexan-2-ilamino são mais preferidos. Como X1, um átomo de car- bono é preferido, e como R1, tri-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de car- bono é preferida. Como R2, um átomo de halogênio, tri-haloalquila ten- do 1 a 6 átomos de carbono e tri-haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferidos e tri-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é mais preferida. Como R3, um átomo de hidrogênio é preferido. Como X4, um átomo de carbono é preferido, e como R4, um átomo de hidro- gênio é preferido.
[00209] Em um composto 1a-2, como A2, grupos heterocíclicos não aromáticos são preferidos e, dentre eles, piperidinila, piperazinila, 3,9- diazaespiro[5.5]undecan-3-ila e 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-ila são preferidos. Como o grupo com a qual o grupo carbocíclico não aromá- tico para A2 é opcionalmente substituído, amino, aminoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilamino tendo 1 a 6 átomos de car- bono e alcoxicarbonila tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferidos. Como X1, um átomo de carbono é preferido, e como R1, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um halogênio, e tri-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferidos. Como R2, um átomo de hidrogênio é preferido. Ainda, R1 e R2 podem combinar com átomos adjacentes para formar um anel indazol, e essas modalidades são também moda- lidades preferidas. Como R3, um átomo de hidrogênio é preferido. Co-
mo X4, um átomo de carbono é preferido, e como R4, um átomo de hi- drogênio é preferido.
[00210] Em um composto 1a-3, como o grupo carbocíclico aromáti- co para A5, fenila é preferida, e como o grupo heterocíclico aromático para A4, piridila é preferida. Como o grupo com o qual o grupo carbo- cíclico aromático para A4 é opcionalmente substituído, aminoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, aminoalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono e substituído com pipe- ridinila, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e alcoxicarbonilamino- alquila que é alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferidos, e como o grupo com o qual o grupo heterocíclico aromático para A5 é opcionalmente substituído, piperazinila é preferida. Como X1, um áto- mo de carbono é preferido, e como R1, um halogênio e tri-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferidos. Como R2, um átomo de hidrogênio é preferido. Como R3, um átomo de hidrogênio é preferido. Como X4, um átomo de carbono é preferido, e como R4, um átomo de hidrogênio é preferido.
[00211] Em um composto 1b, como o grupo heterocíclico não aro- mático para A2, piperidinila é preferida. Como X1, um átomo de carbo- no é preferido, e como R1, tri-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbo- no é preferida. Como R2, um átomo de hidrogênio é preferido. Como R3, um átomo de hidrogênio é preferido. Como X4, um átomo de car- bono é preferido, e como R4, um átomo de hidrogênio é preferido.
[00212] Em um composto 1c, como o grupo heterocíclico não aro- mático para A2, piperidinila e 1,3-dioxanila são preferidas, e como o grupo carbocíclico não aromático para A3, um grupo carbocíclico mo- nocíclico não aromático de 3 a 8 membros é preferido, e cicloexila é mais preferida. Como X1, um átomo de carbono é preferido, e como R1, tri-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida. Como R2, um átomo de hidrogênio é preferido. Como R3, um átomo de hidro-
gênio é preferido. Como X4, um átomo de carbono é preferido, e como R4, um átomo de hidrogênio é preferido.
[00213] Em um composto 1d, como o grupo heterocíclico não aro- mático para A2, piperidinila é preferida. Como X1, um átomo de carbo- no é preferido, e como R1, tri-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbo- no é preferida. Como R2, um átomo de hidrogênio é preferido. Como R3, um átomo de hidrogênio é preferido. Como X4, um átomo de car- bono é preferido, e como R4, um átomo de hidrogênio é preferido.
[00214] Em um composto 1e, como o grupo heterocíclico não aro- mático para A2, piperidinila, 6-azaespiro[2.5]octan-1-ila e 7- azaespiro[3.5]nonan-1-ila são preferidos, e como o grupo carbocíclico não aromático para A3, um grupo carbocíclico monocíclico não aromá- tico de 3 a 8 membros e espiro[3.3]heptanila são preferidos, e cicloexi- la e espiro[3.3]heptanila são mais preferidos. Como o grupo carbocícli- co aromático para A5, fenila é preferida.
[00215] Em um composto 1e, como o grupo com o qual o grupo he- terocíclico não aromático para A2 é opcionalmente substituído, 1 a 3 grupos selecionados do grupo consistindo em amino, aminoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e hidróxi são preferidos.
[00216] Em um composto 1e, como o grupo com o qual o grupo carbocíclico aromático para A5 é opcionalmente substituído, aminoal- quila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida.
[00217] No composto 1e, como X1, um átomo de carbono é preferi- do, e como R1, a halogênio, tri-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de car- bono, e tri-haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferidos. Como R2, um átomo de hidrogênio é preferido. Como R3, um átomo de hidrogênio é preferido. Como X4, um átomo de carbono é preferido, e como R4, um átomo de hidrogênio é preferido.
[00218] Em um composto 1f-1, como A3, um grupo carbocíclico monocíclico não aromático de 3 a 8 membros é preferido. Como o grupo com o qual o grupo carbocíclico monocíclico não aromático de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído, amino é preferido. Como X1, um átomo de carbono é preferido, e como R1, tri-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida. Como R2, um átomo de hidrogê- nio é preferido. Como R3, um átomo de hidrogênio é preferido. Como X4, um átomo de carbono é preferido, e como R4, um átomo de hidro- gênio é preferido.
[00219] Em um composto 1f-2, como o grupo heterocíclico não aromático para A2, pirrolidinila, piperidinila, 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8- ila, 7-azaespiro[3.5]nonan-2-ila, 2-azaespiro[3.3]heptan-6-ila, azepani- la, azocanila e tetraidropiranila são preferidas, 3-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-ila, 2-azaespiro[3.3]heptan-6-ila, pirrolidinila e piperidinila são mais preferidas, e piperidinila é ainda mais preferida. Como o grupo carbo- cíclico não aromático para A3, um grupo carbocíclico monocíclico não aromático de 3 a 8 membros, biciclo[1.1.1]pentan-1-ila, cuban-1-ila e biciclo[2.2.1]heptan-1-ila são preferidos, e ciclobutila e cicloexila são preferidas.
[00220] No composto 1f-2, como o grupo com o qual o grupo hete- rocíclico não aromático para A2 é opcionalmente substituído, um áto- mo de halogênio e alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferi- dos.
[00221] No composto 1f-2, como o grupo com a qual o grupo carbo- cíclico não aromático para A3 é opcionalmente substituído, 1 a 3 gru- pos selecionados do grupo consistindo em amino, aminoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, hidróxi e alquila são preferidos.
[00222] No composto 1f-2, como X1, um átomo de carbono é prefe- rido. Como R1, um átomo de halogênio, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, di-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, tri-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, di-haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, tri-haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono e alquilsulfonila tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferidos, um átomo de halogênio, di-haloalquila tendo 1 a 6 áto- mos de carbono, tri-haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, di- haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono e tri-haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono são mais preferidos, e um átomo de halogênio, tri- haloalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono e tri-haloalcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono são ainda mais preferidos. Como R2, um átomo de hidrogênio e um átomo de halogênio são preferidos. Como R3, um átomo de hidrogênio é preferido. Como X4, um átomo de carbono é preferido, e como R4, um átomo de hidrogênio é preferido. Como m, 0 e 1 são preferidos, e 0 é mais preferido. Como R12, um átomo de hi- drogênio e alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono são preferidos, al- quila tendo 1 a 6 átomos de carbono é mais preferida e alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono é ainda mais preferida.
[00223] Em um composto 1f-3, como A3, um grupo carbocíclico monocíclico não aromático de 3 a 8 membros é preferido. Como o grupo com o qual o grupo carbocíclico monocíclico não aromático de 3 a 8 membros é opcionalmente substituído, amino é preferido. Como X1, um átomo de carbono é preferido, e como R1, tri-haloalquila é pre- ferida. Como R2, um átomo de hidrogênio é preferido. Como R3, um átomo de hidrogênio é preferido. Como X4, um átomo de carbono é preferido, e como R4, um átomo de hidrogênio é preferido.
[00224] No composto 1f-3, como o grupo heterocíclico não aromáti- co para A2, pirrolidinila, piperidinila e piperazinila são preferidas, e pi- peridinila é mais preferida. Como o grupo carbocíclico não aromático para A3, um grupo carbocíclico monocíclico não aromático de 3 a 8 membros é preferido. Ciclobutila e cicloexila são mais preferidas, e ci- cloexenila é ainda mais preferida.
[00225] No composto 1f-3, como o grupo com o qual o grupo carbo- cíclico não aromático para A2 é opcionalmente substituído, amino e piperazinila são preferidos.
[00226] Em um composto 1g, como o grupo heterocíclico não aro- mático para A2, piperidinila é preferida, e como o grupo com o qual o grupo carbocíclico não aromático para A2 é opcionalmente substituído, acetila é preferida. Como R2, um átomo de hidrogênio é preferido. Co- mo R3, um átomo de halogênio é preferido. Como X4, um átomo de carbono é preferido, e como R4, um átomo de hidrogênio é preferido.
[00227] Nos compostos 1i-1 e 1i-2, como o grupo heterocíclico não aromático para A2, piperidinila é preferida, e como o grupo com o qual o grupo carbocíclico não aromático para A2 é opcionalmente substituí- do, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono é preferida. Como X1, um átomo de carbono é preferido, e como R1, tri-haloalquila é preferida. Como R2, um átomo de hidrogênio é preferido. Como R3, um átomo de hidrogênio é preferido. Como X4, um átomo de carbono é preferido, e como R4, um átomo de hidrogênio é preferido.
[00228] Em A de um composto 1i-3, um grupo carbocíclico monocí- clico não aromático de 3 a 8 membros é preferido. Como o grupo com o qual o grupo carbocíclico monocíclico não aromático de 3 a 8 mem- bros é opcionalmente substituído, amino é preferido. Como X1, um átomo de carbono é preferido, e como R1, um átomo de halogênio é preferido. Como R2, um átomo de hidrogênio é preferido. Como R3, um átomo de hidrogênio é preferido. Como X4, um átomo de carbono é preferido, e como R4, um átomo de hidrogênio é preferido.
[00229] O composto da presente invenção pode ser preparado a partir de um composto conhecido ou de um intermediário facilmente sintetizável, por exemplo, de acordo com o método que segue, Exem- plos descritos abaixo ou um método conhecido. Na preparação do composto da presente invenção, no caso em que um material de parti- da tem um substituinte que afeta a reação, a reação é geralmente rea- lizada após proteção do material de partida com um grupo de proteção adequado antecipadamente através de um método conhecido. O gru- po de proteção pode ser removido através um método conhecido após a reação.
[00230] O composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com a presente invenção pode ser usado como é para produtos farmacêuticos, e tam- bém pode ser usado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, ou solvato do sal de acordo com um método conhecido. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de áci- dos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sul- fúrico, ácido fosfórico e ácidos orgânicos tais como ácido acético, áci- do málico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ben- zenossulfônico e ácido metanossulfônico, sais com metal alcalino tais como lítio, potássio e sódio, sais com metal alcalino-terroso tais como magnésio e cálcio e sais com base orgânica tais como sais de amônio. Esses sais podem ser formados através de métodos bem conhecidos na técnica.
[00231] Por exemplo, um sal cloridrato do composto 1,3,4- oxadiazolona da presente invenção pode ser preparado dissolvendo o composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com a presente invenção em uma solução de cloreto de hidrogênio em álcool, uma solução de clo- reto de hidrogênio em acetato de etila, uma solução de cloreto de hi- drogênio em 1,4-dioxana, uma solução de cloreto de hidrogênio em ciclopentila metil éter ou uma solução de cloreto de hidrogênio em éter de dietila.
[00232] Alguns dos compostos da presente invenção podem ter um carbono assimétrico, e os respectivos estereoisômeros e misturas dos mesmos estão todos incluídos na presente invenção. Os estereoisô- meros podem ser preparados, por exemplo, por meio de resolução óp- tica a partir do seu racemato de acordo com um método conhecido usando um ácido opticamente ativo (por exemplo, ácido tartárico, áci- do dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido 10-canforossulfônico, etc.), utilizando sua basicidade, ou usando um composto opticamente ativo preparado antecipadamente como um material de partida. Além disso, os estereoisômeros também podem ser preparados por resolu- ção óptica usando uma coluna quiral ou por síntese assimétrica.
[00233] A fórmula [-1] da presente invenção não é limitada a um isômero específico, mas inclui todos os isômeros e racematos possí- veis. Método de preparação para o composto da presente invenção
[00234] O Composto[1] da presente invenção e um sal do mesmo podem ser preparados a partir de um composto conhecido per se ou um intermediário que é facilmente preparável a partir do composto co- nhecido, de acordo com o método que segue, Exemplos descritos abaixo ou um método conhecido.
[00235] Se os solventes, reagentes e materiais de partida usados em cada etapa nos métodos de preparação que seguem estiverem disponíveis comercialmente, esses produtos disponíveis comercial- mente podem ser usados como são. Além disso, o composto obtido ou o material de partida usado em cada etapa no método de preparação que segue podem formar um sal e podem ser convertidos através de um método conhecido em outro tipo de sal ou uma forma livre. Alterna- tivamente, quando o composto obtido ou o material de partida usado em cada etapa no método de preparação que segue é uma forma livre, ele pode ser convertido no sal desejado através um método conheci- do. Exemplos de tais sais incluem aqueles similares aos sais descritos acima para o composto da presente invenção.
[00236] Na preparação do composto da presente invenção, quando o material de partida tem um substituinte capaz de afetar a reação, um grupo de proteção pode ser introduzido nestes substituintes através de um método previamente conhecido, e o composto-alvo pode ser obtido removendo o grupo de proteção após a reação, se necessário. Para tal introdução de um grupo de proteção e remoção do grupo de proteção, por exemplo, as condições descritas em Wuts e Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4ª edição, John Wiley & Sons Inc., 2006 ou P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3ª edição, Thieme, 2005, podem ser selecionadas e usadas conforme apropriado.
[00237] O composto obtido em cada etapa dos métodos de prepa- ração que seguem pode ser isolado ou purificado de acordo com um método convencional, tal como extração com solvente, concentração, destilação, sublimação, recristalização, reprecipitação, cromatografia e similar. Alternativamente, o composto também pode ser usado na pró- xima etapa como uma mistura de reação ou um produto bruto.
[00238] A menos que especificado de outra forma, a reação em ca- da etapa nos métodos de preparação que seguem é conduzida de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, tais como métodos conforme descrito em "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2a Ed. de R. C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999; The Chemical Society of Japan, "Experimen- tal Chemistry", 4a edição, Maruzen, 1992; L. Kuerti e B. Czako, "Strate- gic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis", traduzido por Kiyoshi Tomioka, Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc., 2006; e G. S. Zweifel e M.H. Nantz, "Modern Organic Synthesis: An Introduc- tion", traduzido por Tamejiro Hiyama, Kagaku-Dojin Publishing Com- pany, Inc., 2009, ou métodos de maneiras similares como descrito nos Exemplos, de modo que esses métodos são modificados ou combina- dos conforme apropriado.
[00239] O esboço do Composto[1] da presente invenção é como segue. [Quím. 5]
Etapa 1 Etapa 1’ Etapa 2 Etapa 3 em que X1, X4, R1, R2, R3, R4, A e L são como acima definido, A’ ou L’ representa um grupo que é convertido em A ou L, respectivamente, após a reação, LG é um grupo de saída, exemplos de LG incluem ha- logênios e trifluormetanossulfonato, RAA é alquila e exemplos de RAA incluem metila e etila.
[00240] Ou seja, o Composto 6, que é um intermediário do compos- to da presente invenção, é obtido através de uma reação entre Com- posto 2 e Composto 3 (Etapa 1) ou Composto 4 e Composto 5 (Etapa 1 '). Subsequentemente, a porção éster do Composto 6 é convertida no Produto Hidrazida 7 (Etapa 2), e então o Composto 1,3,4- Oxadiazolona [-1], que é o alvo, é obtido (Etapa 3).
[00241] Especificamente, o Composto[1] da presente invenção é configurado com (a) a (h) que seguem dependendo da combinação de A e L na fórmula. Ainda, dependendo do tipo de L, os anéis condensa- dos representados por z-1, z-2 e z-3 podem ser formados, e esses compostos também estão incluídos.
[00242] (a) Quando L é uma ligação, A é aminoalquilamino, um grupo heterocíclico não aromáti- co, um grupo carbocíclico aromático ou um grupo heterocíclico aromá- tico. (b) quando L é um alquileno, A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo car- bocíclico não aromático. (c) quando L é um alquenileno, A é um grupo heterocíclico não aromático. (d) quando L é um alquinileno, A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo car- bocíclico não aromático. (e) quando L é L-1, A é um grupo heterocíclico não aromático, um grupo carbo- cíclico não aromático ou um grupo carbocíclico aromático. (f) quando L é L-2, A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo car- bocíclico não aromático. (g) quando L é L-3, A é um grupo heterocíclico não aromático. (h) quando L é L-4, A é 1,3-diox-2-ila substituída com um grupo amino.
[00243] Mais especificamente, os compostos da presente invenção incluem os compostos mostrados na Tabela 1 acima.
[00244] Os métodos de preparação para os respectivos compostos nos (a) a (h) acima e z-1, z-2 e z-3 são descritos, mas o método de preparação para o composto da presente invenção não é limitado aos exemplos que seguem.
[00245] Os processos de preparação que seguem podem ser reali-
zados através dos métodos descritos abaixo.
Processo de Preparação a-1: um processo de preparação no caso on- de L é uma ligação e A é aminoalquilamino (Composto 1a-1). Processo de Preparação a-2: um processo de preparação no caso on- de L é uma ligação e A é um grupo heterocíclico não aromático (Com- posto 1a-2). Processo de Preparação a-3: um processo de preparação no caso on- de L é uma ligação e A é um grupo carbocíclico aromático ou um gru- po heterocíclico aromático (Composto 1a-3). Processo de Preparação b: um processo de preparação no caso onde L é um alquileno e A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo carbocíclico não aromático (Composto 1b). Processo de Preparação c: um processo de preparação no caso onde L é um alquenileno e A é um grupo heterocíclico não aromático (Com- posto 1c). Processo de Preparação d: um processo de preparação no caso onde L é um alquinileno e A é um grupo heterocíclico não aromático (Com- posto 1d). Processo de Preparação e: um processo de preparação no caso onde L é L-1 e A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo car- bocíclico não aromático (Composto 1e). Processo de Preparação f-1: um processo de preparação no caso on- de L é L-2, A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo carbocíclico não aromático e Y é S ou -NR14-(Composto 1f-1 ou 1f-2). [Quím. 6]
Processo de Preparação a-1
Processo de Preparação a-2
Processo de Preparação a-3
Processo de Preparação b etapa 1d
Processo de Preparação d etapa 2 em que X1, X4, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R14, A1, A2, A3, A4, A5, "A2 ou
A3" ou "A4 ou A5" é como acima definido, LG1 é um grupo de saída, exemplos de LG1 incluem os mesmos grupos que aqueles para o LG acima, PG1 é um grupo de proteção, exemplos de PG1 incluem t- butoxicarbonila e benziloxicarbonila, RAA é alquila, exemplos de RAA incluem metila e etila, e RBB e RCC representam ambos um grupo hi- dróxi ou RBB e RCC combinam para formar -O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-, -O- (CH2)3-O- ou O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-. [Quím. 7] Processo de Preparação c
Processo de Preparação e etapa 1e
Processo de Preparação f etapa 1f em que X1, X4, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R14, A1, A2, A3, A4, A5, "A2 ou A3", "A2 ou A3 ou A5", LG1 e RAA são como acima definido, RDD é al- quila e exemplos de RDD incluem metila, etila e n-butila. [Quím. 8]
etapa 3 etapa 4 em que X1, X4, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R14 e RAA são como acima defi- nido.
[00246] Processo de Preparação a-1, Processo de Preparação a-2, Processo de Preparação a-3, Processo de Preparação b, Processo de Preparação c, Processo de Preparação e Processo de Preparação f-1. Etapa 1
[00247] Essa etapa é uma etapa de obtenção de Composto 6a-1, 6a-2, 6a-3, 6c, 6d, 6e, 6f-1 ou 6f-2 ao causar uma reação de acopla- mento entre Composto 2-1 e o composto que segue, que é, Composto 8 (Processo de Preparação a-1), Composto 9 (Processo de Prepara- ção a-2), Composto 10 (Processo de Preparação a-3), Composto 11 (Processo de Preparação b), Composto 12 (Processo de Preparação c), Composto 13 (Processo de Preparação e), Composto 14a (Proces- so de Preparação f) ou Composto 14b (Processo de Preparação f), respectivamente, na presença de um metal de transição tal como pa- ládio.
[00248] Essa reação pode ser realizada nas condições normalmen- te utilizadas em reações de acoplamento utilizando metais de transi- ção. Exemplos de reações de acoplamento usando metais de transi- ção incluem reação de acoplamento Suzuki-Miyaura, reação de Stille, reação de acoplamento Sonogashira, reação de Heck e reação de acoplamento de Buckwald e outros.
[00249] Exemplos de reação de acoplamento Suzuki-Miyaura inclu-
em as reações em documentos como tal Suzuki e outros, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483, e podem ser aplicados à Etapa 1a-3 do Proces- so de Preparação a-3 acima.
[00250] Exemplos de reação de Stille incluem as reações em do- cumentos tais como Stille e outros, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 508-524, e Stille e outros, Org. Synthesys, 1990, 68, 116, e podem ser aplicadas à Etapa 1c do Processo de Preparação c acima.
[00251] Exemplos de reação de acoplamento Sonogashira incluem as reações em documentos tais como Sonogashira e outros, J. Orga- nomet. Chem., 2002, 653, 46-49, e Negishi e outros, Chem. Rev., 2003, 103, 1979-2017, podendo ser aplicadas à Etapa 1d do Processo de Preparação b acima.
[00252] Exemplos de reação de Heck incluem as reações em do- cumentos tais como Heck e outros, Org. Synth., 2005, 81, 63-76, Heck e outros, J. Org. Chem., 1972, 37, 2320-2322 e Beletskaya e outros, Chem. Rev., 2000, 100, 3009-3066.
[00253] Exemplos de reação de acoplamento de Buckwald e outros incluem as reações em documentos tais como Buckwald e outros, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 7901-7902, Buckwald e outros, Org. Synth., 2002, 78, 23-28, e Hartwig e outros, Acc. Chem. Res., 2008, 41, 1534-1544, e podem ser aplicadas à Etapa 1a-1 do Processo de Preparação a-1 acima, Etapa 1a-2 do Processo de Preparação a-2 acima, Etapa 1e do Processo de Preparação acima e/ou Etapa 1f do Processo de Preparação f acima.
[00254] A quantidade de Composto 8 para Composto 13, Composto 14a ou Composto 14b a ser usada está preferivelmente na faixa de 0,5 a 3 equivalentes molares para Composto 2-1.
[00255] O catalisador organometálico usado nesta reação não é particularmente limitado. Exemplos preferidos do catalisador organo- metálico incluem catalisadores metálicos tais como aduto de clorofór-
mio de tris (dibenzilidenoacetona)bispaládio (daqui em diante referido como "Pd2(dba)3•CHCl3"), tris (dibenzilidenoacetona)bispaládio (daqui em diante referido como "Pd2(dba))3"), tetracistrifenilfosfino paládio (daqui em diante referido como "Pd(PPh3)4"), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II)•aduto de diclorometano (daqui em diante referido como "Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2"), dicloreto de bis (trifenilfosfino)paládio (II) (daqui em diante referido como "PdCl2(PPh3)2"), [1,1'-bis (di-terc-butilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II) (daqui em diante referido como "Pd(dtbpf)Cl2), dicloreto de bis (tri- cicloexilfosfino)paládio(II) (daqui em diante referido como "PdCl2(PCy3)2"), acetato de paládio (II) (daqui em diante referido como "Pd (OAc)2") e [1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II) e misturas des- ses catalisadores de metal.
[00256] A quantidade de metal de transição a ser utilizada está pre- ferivelmente na faixa de, por exemplo, 0,01 a 0,3 equivalente molar do Composto 2-1.
[00257] Nesta etapa, uma base ou um sal pode ser usado conforme necessário. Exemplos da base ou do sal a serem usados incluem ba- ses ou sais tais como carbonato de potássio, carbonato de césio, car- bonato de sódio, bicarbonato de sódio, acetato de sódio, acetato de potássio, fosfato trissódico, fosfato tripotássico, suas soluções, trieti- lamina (daqui em diante referida como "TEA"), N,N-di- isopropiletilamina (daqui em diante referida como "DIPEA"), cloreto de lítio e iodeto de cobre (I).
[00258] A quantidade da base a ser utilizada está preferivelmente dentro da faixa de, por exemplo, 1 a 4 equivalentes molares para o Composto 2-1.
[00259] Nesta etapa, um ligante adequado pode ser usado confor- me necessário. Exemplos de ligantes que podem ser usados incluem 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (daqui em diante referido como "dppf"),
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (daqui em diante referido co- mo "Xantphos"), 2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (daqui em diante referida como" XPhos "), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (daqui em diante referida como como "BINAP"), 2-dicicloexilfosfino- 2',6'-di-isopropilbifenila (daqui em diante referida como "RuPhos"), tri- fenilfosfina (daqui em diante referida como "PPh3") e tricicloexilfosfina (daqui em diante referida como "PCy3").
[00260] A quantidade de ligante a ser utilizada está preferivelmente na faixa de, por exemplo, 1 a 5 equivalentes molares em relação ao metal de transição a ser utilizado.
[00261] O solvente a ser usado nesta etapa não é particularmente limitado, contanto que não esteja envolvido na reação, e os exemplos do solvente incluem: hidrocarbonetos tais como tolueno e xileno; éte- res tais como 1,4-dioxana, tetraidrofurano (daqui em diante referido como "THF") e dimetoxietano (daqui em diante referido como "DME"); amidas tais como N, N-dimetilformamida (daqui em diante referida co- mo "DMF"), N,N-dimetilacetamida (daqui em diante referida como "DMA") e N-metilpirrolidona (daqui em diante referida como "NMP"); álcoois, tais como etanol, 2-propanol e terc-butanol; água; e solventes mistos dos mesmo.
[00262] A temperatura de reação pode variar dependendo dos tipos da matéria-prima e do reagente a serem utilizados, e geralmente está preferivelmente na faixa de 20°C a 200°C. Além disso, um aparelho de reação de micro-ondas pode ser usado conforme necessário.
[00263] O tempo de reação pode variar dependendo do tipo de ma- terial de partida a ser utilizado e da temperatura de reação, e geral- mente está preferivelmente na faixa de 0,1 a 24 horas. Etapa 2
[00264] Essa etapa é uma reação de redução da ligação tripla de Composto 6d para obter o Composto 6b.
[00265] Esta reação é realizada reagindo o Composto 6d na pre- sença de um catalisador metálico e uma fonte de hidrogênio sob uma pressão de hidrogênio de 1 a 20 atm em um solvente inerte.
[00266] A reação não é limitada contanto que seja um catalisador metálico que é geralmente usado para a redução de ligações de car- bono insaturadas, e exemplos de tais catalisadores metálicos incluem catalisadores heterogêneos, tais como paládio-carbono, negro de pa- ládio, cloreto de paládio, hidróxido de paládio, ródio-carbono, óxido de platina, negro de platina, platina-paládio, níquel Raney e um complexo de paládio e carbono etilenodiamina.
[00267] A quantidade do catalisador metálico a ser utilizada está geralmente preferivelmente dentro da faixa de, por exemplo, 0,001 a 1000 equivalentes para Composto 6d.
[00268] Exemplos da fonte de hidrogênio incluem gás hidrogênio e formato de amônio.
[00269] No caso onde formato de amônio é usado como a fonte de hidrogênio, a quantidade do formato de amônio a ser utilizada está preferivelmente na faixa de 2 a 100 equivalentes para Composto 15d.
[00270] O solvente inerte a ser usado nesta etapa não é particular- mente limitado, contanto que não esteja envolvido na reação, e exem- plos do solvente inerte incluem hidrocarbonetos tais como tolueno e xileno, éteres tais como 1,4-dioxana, THF e DME, amidas tais como DMF, DMA e NMP, álcoois tais como etanol, 2-propanol e terc-butanol, água e solventes mistos dos mesmos.
[00271] A temperatura de reação pode variar dependendo dos tipos do material de partida e do reagente a ser utilizado, e geralmente está preferivelmente na faixa de 20 ° C a 200 ° C.
[00272] O tempo de reação pode variar dependendo do tipo de ma- terial de partida a ser usado e da temperatura de reação, e geralmente está preferivelmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
Etapa 3
[00273] Essa etapa é uma etapa de conversão de um éster de Composto 6a-1, 6a-2, 6a-3, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f-1 ou 6f-2 em Composto Hidrazida 7a-1, 7a-2, 7a-3, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f-1, 7f-2 ou 7f-3 na presen- ça de hidrazina ou um sal de hidrazina.
[00274] Exemplos da hidrazina ou sal de hidrazina a serem usados incluem monoidrato de hidrazina, cloridrato de hidrazina e sulfato de hidrazina.
[00275] A quantidade da hidrazina ou do sal de hidrazina a ser utili- zada está preferivelmente na faixa de 1 a 100 equivalentes molares para Composto 6a-1, 6a-2, 6a-3, 6b, 6c, 6d, 6e ou 6f-1.
[00276] O solvente a ser usado nesta etapa não é particularmente limitado, contanto que não esteja envolvido na reação, e exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos tais como tolueno e xileno, éteres tais como 1,4-dioxana, THF e DME, amidas tais como DMF, DMA e NMP, álcoois tais como etanol, 2-propanol e terc-butanol, água e sol- ventes mistos dos mesmos.
[00277] A temperatura de reação pode variar dependendo dos tipos de material de partida e do reagente a seres usados, e geralmente es- tá preferivelmente na faixa de 20°C a 200°C.
[00278] O tempo de reação pode variar dependendo do tipo de ma- terial de partida a ser utilizado e da temperatura de reação, e geral- mente está preferivelmente na faixa de 0,1 a 24 horas. Etapa 3
[00279] Esta etapa é uma etapa de conversão de Composto Hidra- zida 7a-1, 7a-2, 7a-3, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f-1, 7f-2 ou 7f-3 em Composto 1,3,4-Oxadiazolona 1a-1, 1a-2, 1a-3, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f-1, 1f-2 ou 1f-3, respectivamente, na presença de uma base e um reagente carbonila.
[00280] Exemplos do reagente de carbonilação a serem usados incluem N,N’-carbonildi-imidazol, trifosgênio, clorocarbonato de metila e clorocarbonato de etila.
[00281] A quantidade de reagente de carbonilação a ser utilizada está preferivelmente na faixa de 1 a 10 equivalentes molares para o composto de hidrazida que é o material de partida.
[00282] Exemplos da base a ser usada incluem carbonato de po- tássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, acetato de sódio, acetato de potássio, fosfato trissódico, fosfato tripo- tássico, suas soluções, TEA, DIPEA, piridina e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
[00283] A quantidade da base a ser utilizada está preferivelmente na faixa de 1 a 10 equivalentes molares para o composto de hidrazida que é o material de partida.
[00284] O solvente a ser usado nesta etapa não é particularmente limitado, contanto que ele não esteja envolvido na reação, e os exem- plos do solvente incluem hidrocarbonetos tais como tolueno e xileno, éteres tais como 1,4-dioxana, THF e DME, amidas tais como DMF, DMA e NMP, e solventes mistos dos mesmos.
[00285] A temperatura de reação pode variar dependendo dos tipos do material de partida e do reagente a seres usados, e geralmente es- tá preferivelmente na faixa de 20°C a 200°C. Além disso, um aparelho de reação de micro-ondas pode ser usado conforme necessário.
[00286] O tempo de reação pode variar dependendo do tipo de ma- terial de partida a ser usado e da temperatura de reação, e geralmente está preferivelmente na faixa de 0,1 a 24 horas.
[00287] Quando um grupo de proteção é introduzido como no Com- posto 1a'-1 abaixo, o composto-alvo pode ser obtido removendo o gru- po de proteção se necessário como descrito acima. O grupo de prote- ção pode ser removido com referência a Wuts e Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4ª edição, John Wiley & Sons Inc., 2006 ou P.J. Kocienski, "Protecting Grupos", 3ª edição, Thieme,
2005. [Quím. 9] em que X1, X4, R1, R2, R3, R4, A1 e PG1 são como acima definido.
[00288] Processo de Preparação f-1: um processo de preparação (Parte 2) no caso em que L é L-2, A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo carbocíclico não aromático e Y é -NR15- (Composto 1f-2).
[00289] O Composto 7f-2 também pode ser preparado através do método que segue. [Quím. 10] etapa 1 etapa 2 etapa 3 etapa 4 em que X1, X4, R1, R4, R12, R14, A2, A3, "A2 ou A3" e m são como acima definido, Y 'é -NR15-, R14 é como definido acima, LG3 é um grupo de saída, e Exemplos de LG3 incluem um átomo de bromo, um átomo de iodo e trifluormetanossulfonato. Etapa 1
[00290] Essa etapa é uma etapa de obtenção de Composto 6f-2’ através da reação do Composto 2-2 e do Composto 14b na presença de uma base em um solvente adequado.
[00291] Exemplos da base a serem usados nesta reação incluem piridina, TEA, DIPEA, carbonato de potássio e bicarbonato de sódio.
[00292] A quantidade da base a ser utilizada está preferivelmente na faixa de 1 a 10 equivalentes molares para Composto 2-2.
[00293] O solvente a ser usado não é particularmente limitado, con- tanto que não esteja envolvido na reação, e os exemplos do solvente incluem álcoois tais como isopropanol, 1-butanol e 2-metoxietanol, éte- res tais como THF e 1,4-dioxana, amidas tais como DMF, DMA e NMP, hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno, dimetilsulfóxido (daqui em diante referido como "DMSO"), acetonitrila e solventes mis- tos dos mesmos.
[00294] Nesta etapa, a temperatura de reação pode variar depen- dendo dos tipos do material de partida e do reagente a serem utiliza- dos, e geralmente está preferivelmente na faixa de 20°C a 200°C. Além disso, um aparelho de reação de micro-ondas pode ser usado conforme necessário.
[00295] O tempo de reação pode variar dependendo do tipo do ma- terial de partida a ser utilizado e da temperatura de reação, e geral- mente está preferivelmente na faixa de 1 a 24 horas. Etapa 2
[00296] Essa etapa é uma etapa de obtenção de Composto Ciano 6f-2" através da reação de Composto 6f-2’ na presença de um cianeto e um metal de transição tal como paládio em um solvente adequado.
[00297] Exemplos do cianeto a serem usados incluem cianeto de zinco, cianeto de cobre, cianeto de sódio e cianeto de potássio.
[00298] A quantidade do cianeto a ser usada está preferivelmente na faixa de 1 a 10 equivalentes molares para Composto 6f-2’.
[00299] Exemplos do metal de transição a serem usados incluem os mesmos metais de transição que aqueles para as Etapas 1 do Proces- so de Preparação a-1, Processo de Preparação a-2, Processo de Pre-
paração a-3, Processo de Preparação b, Processo de Preparação c, Processo de Preparação e Processo de Preparação f-1.
[00300] A quantidade do metal de transição a ser usada está prefe- rivelmente na da faixa de, por exemplo, 0,01 a 0,3 equivalente molar do Composto 6f-2’.
[00301] Nesta etapa, uma base ou um sal pode ser usado conforme necessário. Exemplos da base ou do sal a serem usados incluem ba- ses ou sais tais como carbonato de potássio, carbonato de césio, car- bonato de sódio, bicarbonato de sódio, acetato de sódio, acetato de potássio, fosfato trissódico, fosfato tripotássico, soluções dos mesmos, TEA, DIPEA, cloreto de lítio e iodeto de cobre(I).
[00302] A quantidade da base a ser usada está preferivelmente na faixa de, por exemplo, 1 a 4 equivalentes molares para Composto 6f- 2’.
[00303] O solvente a ser usado nesta etapa não é particularmente limitado, contanto que ele não esteja envolvido na reação, e os exem- plos do solvente incluem hidrocarbonetos tais como tolueno e xileno, éteres tais como 1,4-dioxana, THF e DME, amidas tais como DMF, DMA e NMP, álcoois tais como etanol, 2-propanol e terc-butanol, água e solventes mistos dos mesmos.
[00304] A temperatura de reação pode variar dependendo dos ti- pos do material de partida e do reagente a serem usados, e geralmen- te está preferivelmente na faixa de 20°C a 200°C. Além disso, um apa- relho de reação de micro-ondas pode ser usado conforme necessário.
[00305] O tempo de reação pode variar dependendo do tipo de ma- terial de partida a ser utilizado e da temperatura de reação, e geral- mente está preferivelmente na faixa de 0,1 a 24 horas. Etapa 3
[00306] Essa etapa é uma etapa de obtenção do Composto 6f-2"’ através de hidrólise da porção nitrila de Composto 6f-2" na presença de um ácido ou base adequado.
[00307] Exemplos do ácido a ser usado nesta etapa incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico e ácidos orgâ- nicos tais como ácido trifluoracético (daqui em diante referido como "TFA"), ácido metanossulfônico e ácido toluenossulfônico. Exemplos da base incluem bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hi- dróxido de potássio e hidróxido de lítio.
[00308] A quantidade do ácido ou base a ser usada nesta etapa es- tá preferivelmente na faixa de 1 a 10 equivalentes molares para Com- posto 6f-2". Se necessário, uma quantidade em excesso do ácido ou da base em relação ao Composto 6f-2" pode ser usada.
[00309] O solvente a ser usado não é particularmente limitado, con- tanto que ele não esteja envolvido na reação, e exemplos do solvente incluem álcoois tais como metanol, etanol e 2-propanol, éteres tais como THF, éter de dietila, 1,4-dioxana e DME, nitrilas tais como ace- tonitrila e propionitrila, cetonas tais como acetona, água e solventes mistos dos mesmos.
[00310] A temperatura de reação pode variar dependendo dos tipos do material de partida e do reagente a serem usados, e geralmente está preferivelmente na faixa de 20°C a 200°C. Além disso, um apare- lho de reação de micro-ondas pode ser usado conforme necessário.
[00311] O tempo de reação pode variar dependendo do tipo do ma- terial de partida a ser utilizado e da temperatura de reação, e está ge- ralmente preferivelmente na faixa de 0,5 hora a 4 dias.
[00312] Processo de Preparação f-2: um processo de preparação no caso onde L é L-2, A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo carbocíclico não aromático e Y é O. [Quím. 11]
etapa 1 etapa 2 etapa 3 em que X1, X4, R1, R2, R3, R4, R12, A2 ou A3, m e RAA são como acima definido. Etapa 1
[00313] Essa etapa é uma etapa de obtenção do Composto Éter 6f- 3 através de reação Mitsunobu entre Composto 2-3 e Composto 14c, e pode ser realizada de acordo com um método conhecido.
[00314] Essa etapa é geralmente realizada na presença de um rea- gente de éster de ácido azodicarboxílico e um reagente de fosfina em um solvente adequado.
[00315] A quantidade de Composto 14c a ser usada está preferi- velmente na faixa de 0,5 a 1,5 equivalente molar para Composto 2-3.
[00316] Exemplos do reagente de éster de ácido azodicarboxílico a ser usado incluem azodicarboxilato de dietila (daqui em diante referido como "DEAD"), azodicarboxilato de di-isopropila (daqui em diante refe- rido como "DIAD") e bis (2-metoxietil)azodicarboxilato (daqui em diante referido como "DMEAD").
[00317] Exemplos do reagente de fosfina a ser usado incluem trife- nilfosfina e tributilfosfina.
[00318] A quantidade do reagente éster de ácido azodicarboxílico a ser usada está preferivelmente na faixa de 1 a 2 equivalentes molares para Composto 2-3.
[00319] A quantidade do reagente fosfina a ser usado está preferi- velmente na faixa de 1 a 2 equivalentes molares para Composto 2-3.
[00320] O solvente a ser usado não é particularmente limitado, con- tanto que ele não esteja envolvido na reação, e exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos tais como tolueno e xileno, éteres tais como 1,4-dioxana, THF e DME e solventes mistos dos mesmos.
[00321] Nesta etapa, a temperatura de reação pode variar depen- dendo dos tipos de material de partida e do reagente a serem usados, e geralmente está preferivelmente na faixa de 0°C a 100°C.
[00322] O tempo de reação pode variar dependendo do tipo de ma- terial de partida a ser utilizado e da temperatura de reação, e está ge- ralmente preferivelmente na faixa de 0,5 hora a 24 horas. Etapa 2, Etapa 3
[00323] Essas etapas são etapas de conversão da porção éster de Composto 6f-3 em Composto 1,3,4-Oxadiazolona 1f-3 por meio de Composto Hidrazida 7f-3 e Composto 1,3,4-Oxadiazolona 1f-3 pode ser preparado através do mesmo método que o da Etapa 2 e da Etapa 3 do Processo de Preparação 1a acima.
[00324] Processo de Preparação g: o caso em que L é L-3 e A é um grupo heterocíclico não aromático. [Quím. 12]
etapa 1 etapa 2 etapa 3 em que X1, X4, R1, R2, R3, R4, RAA e A1 são como acima definido, LG2 é um grupo de saída e exemplos de LG2 incluem um átomo de cloro, um átomo de bromo, trifluormetanossulfonato, metanossulfonato e p- toluenossulfonato. Etapa 1
[00325] Essa etapa é uma etapa de obtenção do Composto 6g através da reação do Composto 4-1 e do Composto 9 na presença de uma base em um solvente adequado, e o Composto 6g pode ser pro- duzido através do mesmo método que o da Etapa 1 do Processo de Preparação f-1 (Parte 2).
[00326] Exemplos da base a ser usada nesta reação incluem piridi- na, TEA, DIPEA, carbonato de potássio e bicarbonato de sódio.
[00327] A quantidade da base a ser usada está preferivelmente na faixa de 1 a 10 equivalentes molares para Composto 4’.
[00328] O solvente a ser usado não é particularmente limitado, con- tanto que ele não esteja envolvido na reação, e exemplos do solvente incluem álcoois tais como isopropanol, 1-butanol e 2-metoxietanol, éte- res tais como THF e 1,4-dioxana, amidas tais como DMF, DMA e
NMP, hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno, DMSO, acetonitri- la, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano e solventes mistos dos mesmos.
[00329] Nesta etapa, a temperatura de reação pode variar depen- dendo dos tipos do material de partida e do reagente a serem utiliza- dos, e geralmente está preferivelmente na faixa de 20°C a 200°C. Também, um aparelho de reação de micro-ondas pode ser usado con- forme necessário.
[00330] O tempo de reação pode variar dependendo do tipo do ma- terial de partida a ser utilizado e da temperatura de reação, e geral- mente está preferivelmente na faixa de 1 a 24 horas. Etapa 2, Etapa 3
[00331] Essas etapas são etapas de conversão da porção éster de Composto 6g em Composto 1,3,4-Oxadiazolona 1g por meio do Com- posto Hidrazida 7g, e Composto 1,3,4-Oxadiazolona 1g pode ser pre- parado através do mesmo método da Etapa 2 e da Etapa 3 do Proces- so de Preparação 1a acima.
[00332] Processo de Preparação h: o caso em que L é L-4 e A é 1,3-diox-2-ila substituída com um grupo amino. [Quím. 13]
etapa 1 etapa 2 etapa 3 etapa 4 etapa 5 etapa 6 etapa 7 etapa 8 etapa 9 em que X1, X4, R1, R2, R3, R4, RAA, LG1 e PG1 são como acima defini- do. Etapa 1
[00333] Essa etapa é uma etapa de obtenção do Composto 16 ao causar uma reação de acoplamento entre Composto 2-1 e Composto 15 na presença de um metal de transição tal como paládio, e Compos-
to 16 pode ser preparado através do mesmo método que o das Etapas 1 do Processo de Preparação a-1, Processo de Preparação a-2, Pro- cesso de Preparação a-3, Processo de Preparação b, Processo de Preparação c, Processo de Preparação e Processo de Preparação f-1 acima. Etapa 2
[00334] Essa etapa é uma etapa de redução do Composto 16 com um agente de redução para obter Composto 17.
[00335] Exemplos do agente de redução a ser usado incluem méto- dos usando compostos complexos de hidrogênio metálico tais como boroidreto de lítio, hidretos de metal tais como hidreto de di- isobutilalumínio, diborano e boranos substituídos.
[00336] A quantidade do agente de redução a ser usado está prefe- rivelmente na faixa de 1 a 5 equivalentes molares para Composto 16.
[00337] Se necessário, um ácido orgânico tal como ácido clorídrico ou um ácido de Lewis tal como o cloreto de lítio ou complexo de trifluo- reto de boro e éter de dietila pode ser usado para esta reação.
[00338] No caso de uso de um ácido orgânico ou um ácido de Le- wis, a quantidade deste ácido a ser utilizada está preferivelmente na faixa de 1 a 5 equivalentes molares para Composto 16, e o ácido é ge- ralmente usado na mesma quantidade molar que o agente de redução a ser usado.
[00339] O solvente a ser usado nesta etapa não é particularmente limitado, contanto que ele não esteja envolvido na reação, e os exem- plos do solvente incluem álcoois tais como metanol e etanol, éteres tais como THF, 1,4-dioxana e DME, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, água e solventes mistos dos mesmos.
[00340] A temperatura de reação pode variar dependendo dos tipos do material de partida e do reagente a serem utilizados, e geralmente está preferivelmente na faixa de −10 ° C a 80 ° C.
[00341] O tempo de reação pode variar dependendo do tipo de ma- terial de partida a ser utilizado e da temperatura de reação, e geral- mente está preferivelmente na faixa de 0,1 a 24 horas. Etapa 3
[00342] Essa etapa é uma etapa de ciclopropanação da porção de ligação dupla de Composto 17 para obter o Composto 18, e o Com- posto 18 pode ser preparado com referência a, por exemplo, Simmons e outros, Org. Synth., 1961, 72-73, Simmons e outros, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5323-5324, Simmons e outros, J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 4256-4264 ou Hoveyda e outros, Chem. Rev., 1993, 93, 1307-1370.
[00343] Essa etapa é geralmente realizada na presença de um car- benoide de zinco preparado a partir de di-halometano e zinco, em um solvente adequado.
[00344] O carbenoide de zinco a ser usado nesta etapa é preparado a partir de, por exemplo, di-halometano tal como di-iodometano ou di- bromometano e zinco.
[00345] Nesta etapa, o zinco é geralmente usado como uma liga com cobre ou prata.
[00346] Exemplos de zinco a serem usados incluem zinco metálico. Dietilzinco, samário, trietilalumínio, etc., também podem ser usados ao invés de zinco.
[00347] A quantidade de di-halometano a ser usado está preferi- velmente na faixa de 1 a 10 equivalentes molares para Composto 17.
[00348] A quantidade de zinco metálico, dietilzinco, samário ou trie- tilalumínio a ser usada está preferivelmente na faixa de 0,5 a 10 equi- valentes molares para Composto 17.
[00349] Nesta etapa, se necessário, um ácido orgânico como o áci- do trifluoracético ou fosfato de dibutila pode ser usado.
[00350] A quantidade do ácido orgânico a ser usada está preferi-
velmente na faixa de, por exemplo, 0,5 a 10 equivalentes molares para Composto 17.
[00351] O solvente a ser usado não é particularmente limitado, con- tanto que ele não esteja envolvido na reação, e exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos tais como tolueno e xileno, éteres tais como 1,4-dioxana, THF e DME e solventes mistos dos mesmos.
[00352] Nesta etapa, a temperatura de reação pode variar depen- dendo dos tipos do material de partida e do reagente a serem utiliza- dos, e geralmente está preferivelmente na faixa de -20 ° C a 100 ° C.
[00353] O tempo de reação pode variar dependendo do tipo do ma- terial de partida a ser utilizado e da temperatura de reação, e geral- mente está preferivelmente na faixa de 0,5 hora a 24 horas. Etapa 4
[00354] Essa etapa é uma etapa de oxidação do grupo hidroxila do Composto 18 para obter Composto 19.
[00355] A reação não é particularmente limitada, contanto que ela possa oxidar o grupo hidroxila em aldeído. Exemplos da reação de oxidação do grupo hidroxila incluem as reações que seguem: reação de Dess-Martin usando um reagente periodinano de Dess- Martin (Dess e outros, J. Org. Chem., 1983, 48, 4155-4156, Dess e outros, Org. Synth., 2000, 77, 141-147), oxidação de Swern usando cloreto de oxalila ou DMSO (Swern e ou- tros, J. Org. Chem., 1978, 43, 2480-2482, Swern e outros, Tetrahe- dron, 1978, 73, 1651-1660), oxidação de Parik e Doering e outros, usando um complexo de trióxido de enxofre-piridina ou DMSO (Parik e outros, J. Am. Chim. Soc., 1967, 89, 5505-5507), e oxidação do cromato usando clorocromato de piridínio ou dicromato de piridínio (Coley e outros, Tetrahedron Lett., 1979, 399-402, Cheng e outros, Synthesis, 1980, 223-224).
[00356] O composto 19 pode ser preparado com referência a esses documentos.
[00357] Por exemplo, no caso de obtenção de Composto 19 através da reação de Dess-Martin, a reação de Dess-Martin é realizada no Composto 18 na presença de uma base e um reagente periodinano de Dess-Martin (daqui em diante referido como " Reagente de Dess- Martin ") em um solvente adequado.
[00358] A quantidade do reagente de Dess-Martin a ser utilizada está preferivelmente na faixa de, por exemplo, 1 a 3 equivalentes mo- lares para Composto 18.
[00359] Exemplos da base a ser usada incluem TEA, DIPEA, piridi- na e 2,6-lutidina.
[00360] A quantidade da base a ser utilizada está preferivelmente na faixa de, por exemplo, 1 a 3 equivalentes molares para Composto
18.
[00361] O solvente a ser usado nesta etapa não é particularmente limitado, contanto que ele não esteja envolvido na reação, e os exem- plos do solvente incluem hidrocarbonetos tais como tolueno e xileno, éteres tais como 1,4-dioxana, tetraidrofurano (daqui em diante referido como "THF") e dimetoxietano (daqui em diante referido como "DME"), hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano e dicloroetano, e solventes mistos dos mesmos.
[00362] A temperatura de reação pode variar dependendo dos tipos da matéria-prima e do reagente a serem utilizados, e geralmente está preferivelmente na faixa de -20°C a 40°C.
[00363] O tempo de reação pode variar dependendo do tipo do ma- terial de partida a ser utilizado e da temperatura de reação, e geral- mente está preferivelmente na faixa de 0,1 a 24 horas. Etapa 5
[00364] Essa etapa é uma etapa de reação do aldeído de Compos-
to 19 e Composto Diol 20 para obter Composto Acetal 21, e pode ser realizada com referência a, por exemplo, Wuts e Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4ª edição, John Wiley & Sons Inc., 2006 ou P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3ª edição, Thieme,
2005. Etapa 6
[00365] Essa etapa é uma etapa de clivagem da porção ftalimida de Composto 21 para obter um composto amina, e então introdução de um grupo de proteção (PG1) na porção amina do composto amina, e pode ser realizada com referência a, por exemplo, Wuts e Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4ª edição, John Wiley & Sons Inc., 2006 ou P.J. Kocienski, "Protecting Grupos", 3ª edi- ção, Thieme, 2005. Etapa 7, Etapa 8
[00366] Essas etapas são etapas de conversão da porção éster de Composto 6h em Composto 1,3,4-Oxadiazolona 1h’ por meio de Com- posto Hidrazida 7h, e Composto 1,3,4-Oxadiazolona 1h’ pode ser pre- parado através do mesmo método que o da Etapa 2 e da Etapa 3 do Processo de Preparação 1a acima. Etapa 9
[00367] Essa etapa é uma etapa de desproteção do grupo de prote- ção PG1 e pode ser realizada com referência a, por exemplo, a Wuts e Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4ª edição, John Wiley & Sons Inc., 2006 ou P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3ª edição, Thieme, 2005.
[00368] Processo de Preparação i-1: um método de preparação no caso em que L é L-2, Y é -NR15- e R1 e R15 combinam com átomos ad- jacentes (no caso onde, em z-1, R21 é oxo ou alquil oxima). [Quím. 14]
etapa 1 etapa 2 etapa 3 etapa 4 etapa 5 em que X4, R2, R3, R4, R12, R23, RAA, A4, m, LG1 e PG1 são como aci- ma definido. Etapa 1
[00369] Essa etapa é uma etapa de reação do Composto 2-4 e Composto Amino 14d para obter o Composto Cíclico 6i-1, e o Com- posto Cíclico 6i-1 pode ser preparado através do mesmo método que o da Etapa 1 do Processo de Preparação f-1 (Parte 2). Etapa 2, Etapa 3
[00370] Essas etapas são etapas de conversão da porção éster de Composto 6i em Composto 1,3,4-Oxadiazolona 1i-1 por meio de Com- posto Hidrazida 7i-1, e Composto 1,3,4-Oxadiazolona 1i-1 pode ser preparado através do mesmo método que o da Etapa 2 e da Etapa 3 do Processo de Preparação 1a acima. Etapa 4
[00371] Essa etapa é uma etapa de conversão do Composto 7i-1 em Composto Oxima 7i-2 através da reação da fração cetona de Composto 7i-1 com uma O-alquil-hidroxilamina na presença de uma base em um solvente adequado.
[00372] Exemplos da O-alquil-hidroxilamina a serem usados incluem O-metil-hidroxilamina e O-etil-hidroxilamina.
[00373] A quantidade da O-alquil-hidroxilamina a ser utilizada está preferivelmente na faixa de 1 a 10 equivalentes molares para Compos- to 7i-1.
[00374] Exemplos da base a ser usada nesta reação incluem piridi- na, TEA, DIPEA, carbonato de potássio e bicarbonato de sódio.
[00375] A quantidade da base a ser utilizada está preferivelmente na faixa de 1 a 10 equivalentes molares para Composto 7i-1.
[00376] O solvente a ser usado não é particularmente limitado, con- tanto que ele não esteja envolvido na reação, e os exemplos do sol- vente incluem álcoois tais como isopropanol, 1-butanol e 2- metoxietanol, éteres tais como THF e 1,4-dioxana, amidas tais como DMF, DMA e NMP, hidrocarbonetos tais como benzeno e tolueno, di- metilsulfóxido (daqui em diante referido como "DMSO"), acetonitrila e solventes mistos dos mesmos.
[00377] Nesta etapa, a temperatura de reação pode variar depen- dendo dos tipos do material de partida e do reagente a serem usados, e geralmente está preferivelmente na faixa de 20°C a 200°C. Também, um aparelho de reação de micro-ondas pode ser usado conforme ne- cessário.
[00378] O tempo de reação pode variar dependendo do tipo de ma- terial de partida a ser usado e da temperatura de reação, e está prefe- rivelmente na faixa de 1 a 24 horas. Etapa 5
[00379] Essa etapa é uma etapa de conversão da porção hidrazida de Composto 7i-2 em 1,3,4-Oxadiazolona 1i-2, e 1,3,4-Oxadiazolona
1i-2 pode ser preparada através do mesmo método que o da Etapa 3 do Processo de Preparação 1a acima.
[00380] Processo de Preparação i-2: um método de preparação no caso em que L é L-2, Y é -NR15- e R1 e R15 combinam com átomos ad- jacentes (no caso onde, em z-1, R21 é um átomo de hidrogênio). [Quím. 15] etapa 1 etapa 2 etapa 3 em que X4, R2, R3, R4, R12, RAA, A2 ou A3 e m são como acima definido, LG3 é um grupo de saída e exemplos de LG3 incluem um átomo de cloro, um átomo de bromo, trifluormetanossulfonato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Etapa 1
[00381] Essa etapa é uma etapa de obtenção de Composto 6i-2 através da reação de Composto 2-5 e Composto 23 na presença de uma base em um solvente adequado, e o Composto 6i-2 pode ser produzido através do mesmo método da Etapa 1 do Processo de Pre- paração g. Etapa 2, Etapa 3
[00382] Essas etapas são etapas de conversão da porção éster de Composto 6i-2 em Composto 1,3,4-Oxadiazolona 1i-3 por meio de Composto Hidrazida 7i-3, e Composto 1,3,4-Oxadiazolona 1i-3 pode ser preparado através do mesmo método da Etapa 2 e da Etapa 3 do Processo de Preparação 1a acima.
[00383] Processo de Preparação j-1: um método de preparação (Parte 1) no caso em que L é L-2, Y é -NR15- e R1 e R15 combinam com átomos adjacentes (no caso de z-2). [Quím. 16] etapa 1 etapa 2 etapa 3 etapa 4 etapa 5 em que X4, R2, R3, R4, R12, R22, RAA, A2 ou A3, m, n e LG1 são como acima definido, PG2 é um grupo de proteção e Exemplos de PG2 inclu- em benzila e p-metoxibenzila. Etapa 1
[00384] Essa etapa é uma etapa de obtenção de Composto 24 através de uma reação de acoplamento entre Composto 2-6 e Com- posto 14d na presença de um metal de transição tal como paládio, e Composto 24 pode ser preparado através do mesmo método que o da Etapa 1 do Processo de Preparação f.
Etapa 2
[00385] Essa etapa é uma etapa de desproteção do grupo de prote- ção PG2 e pode ser realizada com referência a, por exemplo, Wuts e Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4ª edição, John Wiley & Sons Inc., 2006 ou P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3ª edição, Thieme, 2005. Etapa 3
[00386] Essa etapa é uma etapa de obtenção do Composto 6j usando o Composto 26, que é um agente de alquilação, no Composto 25 na presença de uma base, e pode ser realizada de acordo com um método conhecido per se.
[00387] Exemplos do agente de alquilação a ser usado incluem 1,2- dibromoetano e 1,3-dibromopropano.
[00388] A quantidade do agente de alquilação a ser usado está pre- ferivelmente na faixa de 2 a 3 equivalentes molares para Composto
25.
[00389] Os exemplos da base a ser usada incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbo- nato de césio, bicarbonato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de só- dio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e DBU.
[00390] A quantidade de base a ser utilizada está preferivelmente na faixa de 2 a 5 equivalentes molares para Composto 25.
[00391] O solvente de reação não é particularmente limitado, con- tanto que ele não esteja envolvido na reação, e exemplos do solvente da reação incluem amidas tais como DMF e DMA, éteres tal como THF, nitrilas tais como acetonitrila, DMSO e solventes mistos dos mesmos.
[00392] A temperatura de reação pode variar dependendo dos tipos do material de partida e do reagente a serem usados, e geralmente está preferivelmente na faixa de 20°C a 150°C.
[00393] O tempo de ração pode variar dependendo do tipo do mate- rial de partida a ser usado e da temperatura de reação, e está preferi- velmente na faixa de 0,5 hora a 24 horas. Etapa 4, Etapa 5
[00394] Essas etapas são etapas de conversão da porção éster de Composto 6j em Composto 1,3,4-Oxadiazolona 1j por meio de Com- posto Hidrazida 7j, e Composto 1,3,4-Oxadiazolona 1j pode ser prepa- rado através do mesmo método que o da Etapa 2 e da Etapa 3 do Processo de Preparação 1a acima.
[00395] O Composto 6j acima pode ser também preparado através do método que segue. Método de preparação para o Composto 6j [Quím. 17] etapa 1 etapa 2 etapa 5 etapa 5 em que X4, R2, R3, R4, R12, R22, RAA, A2 ou A3, m, n, PG1 e LG1 são como acima definido. Etapa 1
[00396] Essa etapa é uma etapa de obtenção do Composto Éter 27 através de reação Mitsunobu entre Composto 2-7 e Composto 26, e o Composto Éter 27 pode ser preparado através do mesmo método da
Etapa 1 do Processo de Preparação f-2. Etapa 2
[00397] Essa etapa é uma etapa de desproteção do grupo de prote- ção PG2 e pode ser realizada com referência a, por exemplo, a Wuts e Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4ª edição, John Wiley & Sons Inc., 2006 ou P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3ª edição, Thieme, 2005. Etapa 3
[00398] Essa etapa é uma etapa de obtenção do Composto 6j atra- vés de uma reação de acoplamento intramolecular de Composto 28 na presença de um metal de transição tal como paládio, e o Composto 6j pode ser preparado através do mesmo método da Etapa 1 do Proces- so de Preparação f.
[00399] Processo de Preparação k: um método de preparação no caso em que L é L-2, Y é -NR15- e R1 e R15 combinam com átomos ad- jacentes (no caso de z-3). [Quím. 18] etapa 1 etapa 2 etapa 3 em que R2, R3, R4, R12, RAA, A2 ou A3 e m são como acima definido.
Etapa 1
[00400] Essa etapa é uma etapa de obtenção do Composto Éter 6k através de reação de Mitsunobu entre Composto 2-8 e Composto 29, e o Composto Éter 6k pode ser preparado através do mesmo método da Etapa 1 do Processo de Preparação f-2. Etapa 2, Etapa 3
[00401] Essas etapas são etapas de conversão da porção éster de Composto 6k em Composto 1,3,4-Oxadiazolona 1k através de Com- posto Hidrazida 7k, e Composto 1,3,4-Oxadiazolona 1k pode ser pre- parado através do mesmo método que o da Etapa 2 e da Etapa 3 do Processo de Preparação 1a acima.
[00402] O composto da presente invenção tem atividade inibidora de PIM cinase como mostrado em exemplos de teste descritos abaixo. Além disso, uma vez que o composto da presente invenção tem ativi- dade inibidora de PIM cinase, o composto da presente invenção tem um efeito antidistúrbio imune, um efeito anti-inflamatório e um efeito anticâncer.
[00403] Portanto, o composto da presente invenção ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado como um agente preventivo ou um agente terapêutico para doenças nas quais PIM ci- nases estão envolvidas.
[00404] Exemplos das doenças às quais o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser aplicado incluem esclerose múltipla (vide, por exemplo, DOCUMENTO PATENTÁRIO 1), artrite reumatoide (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 4), alergia alimentar (vide, por exemplo, DOCU- MENTO NÃO PATENTÁRIO 5), asma (vide, por exemplo, DOCU- MENTO NÃO PATENTÁRIO 6), lúpus eritematoso sistêmico (vide, por exemplo, DOCUMENTO PATENTÁRIO 1, DOCUMENTO NÃO PA- TENTÁRIO 4), nefrite lúpica (vide, por exemplo, DOCUMENTO PA-
TENTÁRIO 1, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 4), doença inflama- tória do intestino (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁ- RIO 7), colite ulcerativa (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PA- TENTÁRIO 8), dermatite atópica (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 9), síndrome linfoproliferativa autoimune (vide, por exemplo, DOCUMENTO PATENTÁRIO 1), doença pulmonar obstruti- va crônica (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 10), doença das vias aéreas alérgica (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 11), granulomatose eosinofílica com poliangiite (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 9), síndrome hipereosinofílica (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁ- RIO 9), corioamnionite (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PA- TENTÁRIO 12), espondilite anquilosante (vide, por exemplo, DOCU- MENTO NÃO PATENTÁRIO 4), miastenia grave (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 13), psoríase (vide, por exemplo, DOCUMENTO PATENTÁRIO 14), câncer de próstata (vide, por exem- plo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 15), câncer de cólon (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 16, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 17), câncer esofageal (vide, por exemplo, DOCUMEN- TO NÃO PATENTÁRIO 18, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 19), câncer ovariano (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁ- RIO 20), câncer uterino (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PA- TENTÁRIO 21, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 22, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 23), câncer renal (vide, por exemplo, DOCUMEN- TO NÃO PATENTÁRIO 24), câncer de fígado (vide, por exemplo, DO- CUMENTO NÃO PATENTÁRIO 25), câncer pancreático (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 26), câncer gástrico (vi- de, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 27), câncer de mama (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 28), câncer de pulmão (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATEN-
TÁRIO 29, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 30), câncer de cabeça e pescoço (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 31), glioma (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 32, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 33), osteossarcoma (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 34, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 35, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 36), câncer de bexiga (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 37), leucemia linfocítica aguda (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 38), leucemia mieloide aguda (vide, por exemplo, DO- CUMENTO NÃO PATENTÁRIO 39), leucemia linfocítica crônica (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 40), leucemia mieloi- de crônica (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 41), Linfoma de célula B (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATEN- TÁRIO 42, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 43, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 44), mieloma múltiplo (vide, por exemplo, DOCUMEN- TO NÃO PATENTÁRIO 45, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 46), Linfoma de célula T (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATEN- TÁRIO 47), câncer de pele (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 48), Sarcoma de Kaposi (vide, por exemplo, DOCU- MENTO NÃO PATENTÁRIO 49), Linfoma de Hodgkin (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 50), tumor mieloprolifera- tivo (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 51), carci- noma cístico adenoide (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PA- TENTÁRIO 52), Sarcoma de Ewing (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 53), leucemia de célula T adulta (vide, por exem- plo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 54), mesotelioma (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 55), leucemia promielocí- tica aguda (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 56), coriocarcinoma (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 57), lipossarcoma (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁ-
RIO 58), neuroblastoma (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PA- TENTÁRIO 59), seminoma (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 60), linfoma linfoblástico (vide, por exemplo, DOCU- MENTO NÃO PATENTÁRIO 46), infecção pelo vírus Epstein-Barr e síndrome hemofagocítica em que o vírus Epstein-Barr é conhecido es- tar envolvido (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 61), influenza (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 62), hepatite C (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 63), salmonelose (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁ- RIO 64), infecção pelo vírus do herpes (vide, por exemplo, DOCU- MENTO NÃO PATENTÁRIO 65), infecção vaginal por trichomonas (vi- de, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 66), erliquiose granulocítica humana (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PA- TENTÁRIO 67). Ainda, PIM cinases foram também reportadas contri- buir para as condições patológicas de anemia aplástica (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 68), aterosclerose (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 69, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 70), hipertensão pulmonar (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 71), diabetes (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 69, DOCUMENTO NÃO PATEN- TÁRIO 70), próstata aumentada (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 72), Doença de Alzheimer (vide, por exemplo, DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 73).
[00405] O composto da presente invenção pode ser usado como um agente terapêutico para vários distúrbios como descrito acima, por exemplo, para mamíferos tais como humanos, camundongos, camun- dongos, coelhos, cachorros, gatos, vacas, cavalos, porcos e macacos quando o composto da presente invenção é misturado com um carre- ador farmacologicamente aceitável ou similar para preparar uma com- posição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,001% a 99,5% e prefe-
rivelmente 0,1% a 90% do composto da presente invenção.
[00406] A dose como um produto farmacêutico é preferivelmente ajustada levando em consideração condições tais como idade, peso, tipo e gravidade da doença do paciente, via de administração, tipo de composto da presente invenção, seja ou não um sal, e o tipo de sal. Em geral, a quantidade eficaz do composto da presente invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para adulto, no ca- so de administração oral, está preferivelmente na faixa de 0,01 mg a 5 g/dia, preferivelmente 1 mg a 500 mg/dia. Em alguns casos, uma quantidade menor pode ser suficiente ou uma quantidade maior pode ser necessária. Normalmente, a dosagem pode ser administrada uma vez ao dia ou pode ser dividida e administrada várias vezes ao dia ou, no caso de administração intravenosa, a dosagem pode ser adminis- trada de forma rápida ou sustentável dentro de 24 horas.
[00407] Um ou mais átomos de hidrogênio, carbono e/ou outros no composto da presente invenção podem ser substituídos por um isóto- po dos mesmos. Exemplos de tais isótopos incluem 2H, 3H, 11 C, 13 C, 14 15 18 17 31 32 35 18 123 36 C, N, O, O, P, P, S, F, Ie Cl, isto é, hidrogênio, car- bono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, iodo e cloro. O com- posto substituído com esse isótopo pode ser útil como um produto farmacêutico e inclui todos os compostos radiomarcados do composto da presente invenção.
[00408] A presente invenção é descrita em mais detalhes com refe- rência aos, mas não está limitada aos, Exemplos Comparativos, Exemplos e Exemplos de Teste que seguem.
[00409] As abreviações que seguem são usadas nos Exemplos. TFA: Ácido trifluoracético Pd-C: Paládio-carbono Pd2(dba)3: Tris(dibenzilidenoacetona)bispaládio Pd(PPh3)4: Tetracis trifenilfosfino paládio
PdCl2(PPh3)2: Dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) Pd(OAc)2: Acetato de paládio(II) Xantphos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno BINAP: 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila PPh3: Trifenilfosfina Boc2O: Dicarbonato de di-terc-butila HATU: Hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio HBTU: hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’- tetrametilurônio THF: Tetraidrofurano DME: Dimetoxietano DMF: Dimetilformamida DMSO: Dimetilsulfóxido NMP: N-metilpirrolidona DIPEA: N,N-di-isopropiletilamina TEA: Trietilamina BH3-THF: Complexo de borano-tetraidrofurano CDCl3: Clorofórmio deuterado TLC: Cromatografia de camada fina MS: Espectrometria de massa LCMS: Cromatografia líquida de alto desempenho-Espectrometria de massa ESI: Ionização por Pulverização de elétrons M: Concentração molar (mol/L)
[00410] MS foi realizada usando LCMS. ESI foi usado como um mé- todo para ionização. Os valores observados da espectrometria de massa são expressos como m/z.
[00411] As condições para LCMS são as que seguem: Instrumento: Sistema ACQUITY UPLC MS / PDA (Waters)
Espectrometria de massa: detector Waters 3100 MS Detector de matriz de fotodiodos: detector ACQUITY PDA (comprimen- to de onda detectado por UV: 210-400nm) Coluna: Acquity BEH C18, 1,7μm, 2,1x50mm Taxa de fluxo: 0,5mL / min Temperatura da coluna: 40°C Solvente; A: ácido fórmico 0,1%/H2O (v/v; o mesmo daqui em diante) B: de ácido fórmico 0,1%/acetonitrila
[00412] O espectro de 1H RMN foi obtido usando o Espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear JNM-ECS400 (JEOL RESONAN- CE Ltd.). Os picos observados foram mostrados como valores de des- locamento químico δ (ppm) (s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, brs = singleto amplo, m = multipleto, dd = dupleto duplo, dt = tripleto duplo).
[00413] No experimento usando micro-ondas, Initiator 60 foi usado (Biotage), o qual pode atingir uma temperatura de 40-250°C e uma pressão de até 20 bar.
[00414] Os compostos descritos no presente documento foram no- meados usando o software de nomenclatura ACD/NAME® (Advanced Chemistry Development Inc.) de acordo com as regras de nomenclatu- ra da IUPAC, ou ChemBioDraw (versão 14.0, Cambridge Soft), ou no- meados de acordo com a nomenclatura IUPAC.
[00415] Em um nome de composto, os descritores "r" e "s" (minús- culos) se referem à estereoquímica do átomo de carbono pseudoassi- métrico de acordo com as regras IUPAC. Referência Exemplo 1: [2-Metil-2-(piperidin-4-il)propil] carbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de [2-metil-2-(piridin-4-il)propil]carbamato de terc-butila
[00416] TEA (0,51 mL) e Boc2O (0,84 mL) foram adicionados a uma solução de 2-metil-2-(piridin-4-il)propan-1-amina (0,50 g) em dicloro- metano (5 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após monitorar o consumo do material de partida em TLC, a solução de re- ação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purifi- cado através de cromatografia em coluna de sílica gel para prover o composto título (0,61 g). MS (m/z): 251,3 [M + H] + [Etapa 2] Preparação de [2-metil-2-(piperidin-4-il)propil]carbamato de terc-butila
[00417] A uma solução de [2-metil-2-(piridin-4-il)propil]carbamato de terc-butila (0,60 g) obtido na Etapa 1 em metanol (9,75 mL), após des- gaseificação, ácido clorídrico 6M (0,48 mL) e óxido de platina(IV) (60 mg) foram adicionados com agitação em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio. O interior do sistema de reação foi substituído por hidrogênio e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. Após monitorar o consumo do material de partida em TLC, a solução de reação foi filtrada em Celite (marca re- gistrada) contendo bicarbonato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, então hexano foi adicionado para suspender o resíduo e o precipitado foi co- letado através de filtragem para prover o composto título (0,54 g). MS (m/z): 257,3 [M + H]+ Exemplo de Referência 2: [2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-(piperidin-4- il) etil] carbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-(1-hidróxi-2-nitroetil)piperidino-1-carboxilato de benzila
[00418] Nitrometano (0,22 mL) e terc-butóxido de potássio (0,23 g) foram adicionados a uma solução de 4-formilpiperidino-1-carboxilato de benzila (0,50 g) em THF (6,25 mL) e terc-butanol (6,25 mL) sob res- friamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Ácido acético foi adicionado à solução de reação e a solução de reação foi diluída com acetato de etila. Então, a camada orgânica foi lavada com água e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica para prover o composto título (0,59 g). [Etapa 2] Preparação de 4-(1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2- nitroetil)piperidino-1-carboxilato de benzila
[00419] Imidazol (0,13 g) e terc-butildimetilclorosilano (0,29 g) foram adicionados a uma solução de 4-(1-hidróxi-2-nitroetil)piperidino-1- carboxilato de benzila (0,25 g) obtido na Etapa 1 em DMF (1,25 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A solução de reação foi diluída com bicarbonato de sódio aq. saturado e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, então o solvente foi removido sob pressão redu- zida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel para prover o composto título (0,25 g). [Etapa 3] Preparação de 4- 2-amino-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi} etil)piperidino-1-carboxilato de benzila
[00420] Cloreto de amônio (16 mg) e pó de ferro (0,33 g) foram adi- cionados a uma solução de 4-(1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2- nitroetil)piperidino-1-carboxilato de benzila (0,25 g ) obtido na Etapa 2 em etanol (0,25 mL) e água (0,5 mL) e a mistura foi agitada a 80°C por 3 horas. Os insolúveis foram filtrados em Celite (marca registrada) e a Celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com água e seco em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o composto título (0,20 g). [Etapa 4] Preparação de 4-(2,2,3,3,10,10-hexametil-8-oxo-4,9-dioxa-7- aza-3-silaundecan-5-il)piperidino-1-carboxilato de benzila
[00421] O composto título (0,24 g) foi obtido como descrito no
Exemplo de Referência 1, Etapa 1, usando 4-(2-amino-1-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}etil)piperidino-1-carboxilato de benzila ( 0,20 g) ob- tido na Etapa 3, ao invés de 2-metil-2-(piridin-4-il)propan-1-amina. [Etapa 5] Preparação de [2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(piperidin-4- il)etil] carbamato de terc-butila
[00422] A uma solução de 4-(2,2,3,3,10,10-hexametil-8-oxo-4,9- dioxa-7-aza-3-silaundecan-5-il)piperidino-1-carboxilato de benzila (0,24 g) obtido na Etapa 4 em metanol (4,40 mL), após desgaseificação, Pd- C 10% (24 mg) foi adicionado com agitação em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio e a mistura foi agitada em temperatura am- biente sob atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A solução de reação foi filtrada em Celite (marca registrada) e, em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o composto título (0,16 g). MS (m/z): 359,4 [M + H]+ Exemplo de Referência 3: {1-[(1r,4r)-4-Aminocicloexil]etil}carbamato de benzila [Etapa 1] Preparação de [(1r,4r)-4-acetilcicloexil]carbamato de terc- butila
[00423] Brometo de metilmagnésio (1M em éter de dietila, 5,24 mL) foi adicionado a uma solução de {(1r, 4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila (0,60 g) em éter de dietila (8 mL) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após monitorar o consumo do material de partida em TLC, a solução de reação foi diluída com cloreto de amônio aq. saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel para prover o composto título (0,41 g). [Etapa 2] Preparação de [(1r,4r)-4-(1-aminoetil)cicloexil]carbamato de terc-butila
[00424] Acetato de amônio (0,65 g) e ciano tri-hidridoborato de só- dio (80 mg) foram adicionados a uma solução de [(1r,4r)-4- acetilcicloexil]carbamato de terc-butila (0,25 g) obtida na Etapa 1 em metanol (5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Hidróxido de sódio aq. 2M foi adicionado à solu- ção de reação para tornar a solução de reação básica e, em seguida, a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgâ- nica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o composto título (0,38 g). [Etapa 3] Preparação de (1-{(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil} etil)carbamato benzila
[00425] DIPEA (0,29 mL) e cloroformato de benzila (0,15 mL) foram adicionados a uma solução de [(1r,4r)-4-(1- aminoetil)cicloexil]carbamato de terc-butila (0,20 g) obtida na Etapa 2 em diclorometano (5 mL) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e 30 minutos. Bi- carbonato de sódio aq. saturado foi adicionado à solução reacional e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o composto título (0,30 g). [Etapa 4] Preparação de {1-[(1r,4r)-4-aminocicloexil]etil} carbamato de benzila
[00426] Cloreto de hidrogênio (4M em 1,4-dioxana, 3 mL) foi adicio- nado a (1-{(1r,4r)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil)carbamato de benzila (0,30 g) obtido na Etapa 3 e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente por 20 minutos. A solução de reação foi tornada bási- ca com hidróxido de sódio aq. 2M e extraída com clorofórmio. A cama-
da orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o composto título (0,20 g). Exemplo de Referência 4: {2-[(1r,4r)-4-Aminocicloexil]etil} carbamato de benzila [Etapa 1] Preparação de (2-{(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil)carbamato de benzila
[00427] O composto título (0,21 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 3, usando [(1r,4r)-4-(2- aminoetil)cicloexil]carbamato de terc-butila (0,20 g) ao invés de [(1r,4r)-4-(1-aminoetil)cicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de {2-[(1r,4r)-4-aminocicloexil]etil}carbamato de benzila
[00428] O composto título (90 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 4, usando (2-{(1r,4r)-4 [(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil)carbamato de benzila (0,21 g) obtido no Exemplo de Referência 4, Etapa 1, ao invés de (1-{(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil)carbamato de benzila. MS (m/z): 277,2 [M + H] Exemplo de Referência 5: (1S)-1-Amino-7-azaespiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de (1E)-1-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[00429] Uma solução de 1-oxo-7-azaespiro[3,5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (0,50 g) e (S)-(-)-2-metil-2- propanossulfinamida (0,41 g) em ortotitanato de tetraetila (1,53 g) foi agitada a 60°C de um dia para o outro. A solução de reação diluída com acetato de etila e água foi adicionada à mesma. A solução de re- ação foi filtrada em Celite (marca registrada) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatogra-
fia em coluna de sílica gel para prover composto título (0,60 g). [Etapa 2] Preparação de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil] amino}- 7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[00430] Boroidreto de sódio (0,13 g) foi adicionado a uma solução de (1E) -1-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (0,60 g) obtido na Etapa 1 em THF (8,36 mL) e água (0,44 mL) a -80 ° C, e a mistura foi agitada por 4 horas enquanto aumentando a temperatura de −80 ° C para a temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com clo- reto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel para prover composto título (465 mg) e (1R) -1-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (23 mg). A estereo- química foi atribuída (opcionalmente) pela bioatividade e semelhança estrutural estabelecida. [Etapa 3] Preparação de (1S)-1-amino-7-azaespiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila
[00431] Cloreto de hidrogênio (4M em solução de 1,4-dioxana, 0,354 mL) foi adicionado a uma solução de (1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (465 mg) obtida na Etapa 2 em metanol (2,7 mL) sob resfri- amento com gelo, e a mistura foi agitada durante 3 horas. Hidróxido de sódio aq. saturado 2M foi adicionado à solução de reação para tornar a solução de reação básica, e então a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e então o solvente foi removido sob pressão reduzida para pro- ver o composto título (311 mg). Exemplo de Referência 6: (1R)-1-Amino-7-azaespiro[3.5]nonano-7-
carboxilato de terc-butila
[00432] O composto título (14 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando (1R)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil] amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (23 mg) obtido no Exemplo de Referência 5, Etapa 2, ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-7- azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato terc-butila. Exemplo de Referência 7: {(1S,4r)-4-[(1S)-1-aminoetil] cicloexil} car- bamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidoil}cicloexil]carbamato de terc-butila
[00433] O composto título (20,9 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 1, usando [(1r,4r)-4- acetilcicloexil]carbamato de terc-butila (15,4 g) obtido no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, ao invés de 1-oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de {(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil] amino} etil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[00434] Uma suspensão de dicloro(p-cimeno)rutênio(II), um dímero (3,72 g), 2-amino-2-metil-1-propanol (1,16 mL) e Peneira molecular de 4A (20,9 g) em 2-propanol (140 mL) foi desgaseificada e agitada a 80°C por 30 minutos sob atmosfera de argônio. Subsequentemente, terc-butóxido de potássio (3,4 g) foi adicionado a uma solução de [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidoil}cicloexil]carbamato de terc-butila (20,9 g) obtida na Etapa 1 em 2-propanol (70 mL) com agitação a 50°C, e a mistura foi agitada por 3 horas. A solução de reação foi filtrada em Celite (marca registrada) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel para prover o composto título (17,4 g).
[Etapa 3] Preparação de {(1S,4r)-4-[(1S)-1- aminoetil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[00435] O composto título (8,5 g) foi obtido como descrito no Exem- plo de Referência 5, Etapa 3, usando {(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]cicloexil}carbamato de terc-butila (17,4 g) obtido na Etapa 2 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 8: {(1R,4r)-4-[(1R)-1- Aminoetil]cicloexil}carbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidoil}cicloexil]carbamato de terc-butila
[00436] O composto título (6,0 g) foi obtido como descrito no Exem- plo de Referência 7, Etapa 1, usando (R)-(+)-2-metil-2- propanossulfinamida ao invés de (S)-(-)-2-metil-2- propanossulfinamida. [Etapa 2] Preparação {(1R, 4r)-4-[(1R)-1-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil] amino}etil]cicloexil} carbamato de terc-butila
[00437] O composto título (4,8 g) foi obtido como descrito no Exem- plo de Referência 7, Etapa 2, usando [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(R)-2- metilpropano-2-sulfinil] etanoimidoil}cicloexil]carbamato de terc-butila (6,0 g) obtido na Etapa 1 ao invés de [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidoil}cicloexil] carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de {(1R,4r)-4-[(1R)-1- aminoetil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[00438] O composto título (2,7 g) foi obtido como descrito no Exem- plo de Referência 5, Etapa 3, usando {(1R,4r)-4-[(1R)-1{[(R)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]cicloexil}carbamato de terc-butila (4,8 g) obtido na Etapa 2 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 9: 4-[(1R)-1-Amino-2,2-difluoretil]piperidino-1-
carboxilato de benzila [Etapa 1] Preparação de 4-[(E)-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino- }metil] piperidinp-1-carboxilato de benzila
[00439] O composto título (1,15 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 1, usando 4-formilpiperidino-1- carboxilato de benzila (1,0 g) ao invés de 1-oxo-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de 4 -[(1R)-2,2-difluor-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil] amino}etil]piperidino-1-carboxilato de benzila
[00440] Uma solução de 4-[(E)-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino} metil] piperidino-1-carboxilato de benzila (1,15 g) obtida na Etapa 1 e (difluormetil) trimetilsilano (0,90 mL ) em THF (10 mL) foi adicionada em gotas a uma suspensão de terc-butóxido de potássio (0,74 g) em THF (10 mL) a -78 ° C, e a mistura foi agitada por 2 horas enquanto aumentando a temperatura para 0 ° C. A solução de reação foi diluída com cloreto de amônio aq. saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e, então o sol- vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado atra- vés de cromatografia em coluna de sílica gel para prover o composto título (164 mg). [Etapa 3] Preparação de 4-[(1R)-1-amino-2,2-difluoretil]piperidino-1- carboxilato de benzila
[00441] O composto título (104 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando 4-[(1R)-2,2-difluor-1-{[(S)- 2-metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de benzila (164 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato terc-butila. Exemplo de Referência 10: 4-(1-Aminoetil)-4-metilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00442] O composto título (0,60 g) foi obtido como descrito no
Exemplo de Referência 3, Etapa 2, usando 4-acetil-4-metilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila (0,66 g) (por exemplo, sintetizado de acordo com o método descrito em WO2013/182546 A1) ao invés de (1r,4r)-4- acetilcicloexil]carbamato de terc-butila. Exemplo de Referência 11: [(1r,4r)-4-(Sulfanilmetil)cicloexil]carbamato de terc-butila
[00443] Carbonato de potássio (96 mg) foi adicionado a uma solu- ção de S-({(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)etanotioato (100 mg) (por exemplo, sintetizado de acordo com o método descrito no WO2013/007765 A1) em metanol (0,6 mL) e a mistura foi agitada a 50° C por 2 horas. Ácido clorídrico 2M foi adicionado à solução de reação para tornar a solução de reação ácida, e então a solução de reação foi extraída com éter de dietila. A camada orgânica foi seca, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o composto título (70 mg). Exemplo de Referência 12: 4-[(1S)-1-Aminoetil]-4-fluorpiperidino-1- carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-fluor-4-[(E)-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino} metil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00444] O composto título (4,19 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 1, usando 4-fluor-4-formilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila (4,34 g) ao invés de 1-oxo-7- azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de 4-fluor-4-[(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil] piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00445] Uma solução de 4-fluor-4-[(E)-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil] imino}metil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g) obtida na Etapa 1 em tolueno (10 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de metil lítio (1,14M em éter de dietila, 10,5 mL) em tolueno (50 mL) com agitação a -80 ° C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. Cloreto de amônio aq. saturado foi adicionado à solução de reação e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina sa- turada e seca em sulfato de sódio anidro. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o composto título (2,13 g). [Etapa 3] Preparação de 4-[(1S)-1-aminoetil]-4-fluorpiperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00446] O composto título (1,49 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando 4-fluor-4-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (2,13 g) obtido na Etapa 2 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 13: [(1r,4r)-4- (aminometil)cicloexil]metilcarbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de {(1r,4r)-4- [(dibenzilamino)metil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[00447] Uma mistura de cloridrato de [(1r,4r)-4-(aminometil)cicloexil] carbamato de terc-butila (150 mg), carbonato de potássio (235 mg), brometo de benzila (194 mg) e acetonitrila (5 mL) foi agitada em 75°C por 17 horas. A solução de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina sa- turada e seca sulfato de sódio anidro e, em seguida, o solvente foi re- movido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cro- matografia em coluna de sílica gel para prover o composto título (208 mg). [Etapa 2] Preparação de {(1r,4r)-4- [(dibenzilamino)metil]cicloexil}metilcarbamato de terc-butila
[00448] Hidreto de sódio 60% (24 mg) foi adicionado a uma solução de {(1r,4r)-4-[(dibenzilamino)metil]cicloexil}carbamato de terc-butila (205 mg) obtida na Etapa 1 em DMF (3 mL) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. Em se-
guida, iodometano foi adicionado (214 mg) à mistura e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2,5 horas. Hidreto de sódio 60% (120 mg) e iodometano (456 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada mais em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada à solução de reação sob resfriamento com gelo e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o composto título (192 mg). [Etapa 3] Preparação de [(1r,4r)-4-(aminometil)cicloexil]metilcarbamato de terc-butila
[00449] O composto título (101 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 2, Etapa 5, usando {(1r,4r)-4- [(dibenzilamino)metil]cicloexil}metilcarbamato de terc-butila (185 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de 4-(2,2,3,3,10,10-hexametil-8-oxo-4,9- dioxa-7-aza-3-silaundecan-5-il)piperidino-1-carboxilato de benzila. Exemplo de Referência 14: (3S)-3-(2-Aminopropil)pirrolidino-1- carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de (3S)-3-{2-[metóxi(metil)amino]-2- oxoetil}pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[00450] HATU (915 mg), cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (235 mg) e DIPEA (0,69 mL) foram adicionados a uma solução de áci- do [(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]acético (460 mg) em DMF (4 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgâ- nica foi lavada com bicarbonato de sódio aq. saturado e solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. Em seguida, o solven- te foi removido sob pressão reduzida para prover o composto título (545 mg). [Etapa 2] Preparação de (3S)-3-(2-oxopropil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[00451] O composto título (340 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, usando (3S)-3-{2-[metóxi(metil) amino]-2-oxoetil}pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (545 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de {(1r,4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de (3S)-3-(2-aminopropil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[00452] O composto título (300 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 2, usando (3S)-3-(2- oxopropil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (340 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de [(1r, 4r)-4-acetilcicloexil]carbamato de terc-butila. Exemplo de Referência 15: (3R)-3-(2-aminopropil)pirrolidino-1- carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de (3R)-3-{2-[metóxi(metil)amino]-2- oxoetil}pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[00453] O composto título (545 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 14, Etapa 1, usando ácido [(3R)-1-(terc- butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]acético (460 mg) ao invés de ácido [(3S)-1- (terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il] acético. [Etapa 2] Preparação de (3R)-3-(2-oxopropil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[00454] O composto título (380 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, usando (3R)-3-{2- [metóxi(metil)amino]-2-oxoetil}pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (545 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de {(1r,4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de (3R)-3-(2-aminopropil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
[00455] O composto título (190 mg) foi obtido como descrito no
Exemplo de Referência 3, Etapa 2, usando (3R)-3-(2- oxopropil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (380 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de [(1r, 4r -4-acetilcicloexil]carbamato de terc-butila. Exemplo de Referência 16: {(1S,3R)-3-[(1S)-1-aminoetil]-2,2- dimetilciclobutil} carbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de [(1S,3R)-3-acetil-2,2- dimetilciclobutil]carbamato de terc-butila
[00456] Difenilfosforil azida (5,3 mL) e TEA (4,3 mL) foram adicio- nados a uma suspensão de ácido (1S,3R)-3-acetil-2,2- dimetilciclobutano-1-carboxílico (3,5 g) (por exemplo, sintetizado de acordo com o método descrito no Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 3934-3940) em terc-butanol (40 mL), e a mistura foi agitada a 85 ° C por 15 horas. Bicarbonato de sódio aq. saturado foi adicionado à so- lução de reação e a solução de reação foi extraída com acetato de eti- la. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e o sol- vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado atra- vés de cromatografia em coluna de sílica gel para prover o composto título (1,4 g). [Etapa 2] Preparação de [(1S,3R)-2,2-dimetil-3-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidoil}ciclobutil]carbamato de terc-butila
[00457] O composto título (700 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 1, usando [(1S,3R)-3-acetil-2,2- dimetilciclobutil]carbamato de terc-butila (1,4 g) obtido na Etapa 1 ao invés de 1-oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de {(1S, 3R)-2,2-dimetil-3-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]ciclobutil}carbamato de terc-butila
[00458] O composto título (450 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 7, Etapa 2, usando [(1S,3R)-2,2-dimetil-3- {(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]etanoimidoil}ciclobutil]carbamato de terc-butila (500 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de [(1r,4r)-4-{(1E)-
N-[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]etanoimidoil}cicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de {(1S,3R)-3-[(1S)-1-aminoetil]-2,2- dimetilciclobutil}carbamato de terc-butila
[00459] O composto título (300 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando {(1S,3R)-2,2-dimetil-3- [(1S)-1- {[(S )-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]ciclobutil}carbamato de terc-butila (450 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 17: 4-[(1S)-1-aminopropil]piperidino-1- carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-[(E)-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}metil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00460] O composto título (5,0 g) foi obtido como descrito no Exem- plo de Referência 8, Etapa 1, usando 4-formilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (4,0 g) ao invés de [(1r,4r)-4-acetilcicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de 4-[(1S)-1-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}propil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00461] Brometo de etil magnésio (3M em éter de dietila, 10,6 mL) foi adicionado em gotas a uma solução de 4-[(E)-{[(R)-2-metilpropano- 2-sulfinil]imino}metil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (5,0 g) obti- do na Etapa 1 em diclorometano (64 mL) a -78°C, e a mistura foi agi- tada na mesma temperatura por 15 minutos. Subsequentemente, a mistura foi agitada por 2 horas enquanto aumentando a temperatura de -78°C para 0°C. Cloreto de amônio aq. saturado foi adicionado à solução de reação e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina satura- da e seca em sulfato de magnésio anidro, e então o solvente foi remo-
vido sob pressão reduzida para prover o composto título (5,4 g). [Etapa 3] Preparação de 4-[(1S)-1-aminopropil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00462] O composto título (3,6 g) foi obtido como descrito no Exem- plo de Referência 5, Etapa 3, usando 4-[(1S)-1-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}propil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (5,4 g) obtido na Etapa 2 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 18: 4-[(1R)-1-amino-2,2-difluoretil] 4- fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-[(1R)-2,2-difluor-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil] amino} til]-4-fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00463] O composto título (390 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 9, Etapa 2, usando 4-[(E)-{[(S)-2-metilpropano- 2-sulfinil] imino}metil] piperidino-1-carboxilato de benzila (1,15 g) e 4- fluor-4-[(E)- {[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}metil]piperidino-1- carboxilato de terc-butila (500 mg) obtido no Exemplo de Referência 12, Etapa 1, ao invés de (difluormetil)trimetilsilano. [Etapa 2] Preparação de 4-[(1R)-1-amino-2,2-difluoretil]-4- fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00464] O composto título (78 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando 4-[(1R)-2,2-difluor-1-{[(S)- 2-metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]-4-fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (320 mg) obtido no Exemplo de Referência 18, Etapa 1, ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-7- azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 19: 4-(aminometil)-3-metilpiperidino-1- carboxilato de benzila [Etapa 1] Preparação de [(3-metilpiridino-4-il)metil] carbamato de terc- butila
[00465] O composto título (236 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 1, Etapa 1, usando 1-(3-metilpiridino-4- il)metanoamina (150 mg) ao invés de 2-metil-2-(piridin-4-il)propan-1- amina. [Etapa 2] Preparação de [(3-metilpiperidin-4-il)metil] carbamato de terc- butila
[00466] O composto título (46 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 1, Etapa 2, usando [(3-metilpiridin-4- il)metil]carbamato de terc-butila (220 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de [2-metil-2-(piridin-4-il)propil]carbamato de terc-butila. MS (m/z): 229,3 [M + H]+ [Etapa 3] Preparação de 4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3- metilpiperidino-1-carboxilato de benzila
[00467] O composto título (186 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 3, usando [(3-metilpiperidin-4- il)metil]carbamato de terc-butila (110 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de [(1r,4r)-4-(1-aminoetil)cicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de 4-(aminometil)-3-metilpiperidino-1-carboxilato de benzila
[00468] O composto título (109 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 4, usando 4-{[(terc- butoxicarbonil)amino]metil}-3-metilpiperidino-1-carboxilato de benzila (186 g) obtido na Etapa 3 ao invés de (1 - {(1r, 4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil} etil)carbamato de benzila. Exemplo de Referência 20: 2 -[(1S)-1-aminoetil]-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 2-[(E)-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}metil]-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[00469] O composto título (342 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 8, Etapa 1, usando 2-formil-7-
azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (364 mg) ao invés de [(1r,4r)-4-acetilcicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de 2-[(1S)-1-{[(R -2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila
[00470] O composto título (341 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 17, Etapa 2, usando brometo de metil magné- sio e 2-[(E)-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}metil]-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (342 mg) obtido no Exemplo de Referência 20, Etapa 1. [Etapa 3] Preparação de 2-[(1S)-1-aminoetil]-7-azaespiro[3.5]nonano- 7-carboxilato de terc-butila
[00471] O composto título (249 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando 2-[(1S)-1-{[(R)-2- metilpropano-2-sulfinil] amino}etil]-7-azaespiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila (341 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de (1S)- 1-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-azaespiro[3,5]nonano-7- carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 21: 4-(Aminometil)-2-metilpiperidino-1- carboxilato de benzila [Etapa 1] Preparação de [(2-metilpiridin-4-il)metil]carbamato de terc- butila
[00472] O composto título (256 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 1, Etapa 1, usando 1-(2-metilpiridin-4- il)metanoamina (150 mg) ao invés de 2-metil-2-piridin-4-il)propan-1- amina. MS (m/z): 223,2 [M + H]+ [Etapa 2] Preparação de [(2-metilpiperidin-4-il)metil] carbamato de terc- butila
[00473] O composto título (252 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 1, Etapa 2, usando [(2-metilpiridino-4- il)metil]carbamato de terc-butila (256 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de [2-metil-2-(piridin-4-il)propil] carbamato de terc-butila. MS (m/z): 229,3 [M + H]+ [Etapa 3] Preparação de 4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-2- metilpiperidino-1-carboxilato de benzila
[00474] O composto título (248 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 3, usando [(2-metilpiperidin-4-il)metil] carbamato de terc-butila (252 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de [(1r,4r)-4-(1-aminoetil)cicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de 4-(aminometil)-2-metilpiperidino-1-carboxilato de benzila
[00475] O composto título (209 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 4, usando 4-{[(terc- butoxicarbonil)amino]metil}-2-metilpiperidino-1-carboxilato de benzila (248g) obtido na Etapa 3 ao invés de (1- {(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil)carbamato de benzila. Exemplo de Referência 22: 4-[(1S)-1-aminoetil]-4-metilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-metil-4-{(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidoil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00476] O composto título (320 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 1, usando 4-acetil-4-metilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila (580 mg) ao invés de 1-oxo-7- azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de 4-metil-4-[(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil] amino}etil] piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00477] O composto título (180 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 7, Etapa 2, usando 4-metil-4-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidoil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila (320 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidoil}cicloexil]carbamato de terc-butila.
[Etapa 3] Preparação 4-[(1S)-1-aminoetil] 4-metilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00478] O composto título (107 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando 4-metil-4-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (180 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 23: {(1R,3s)-3-[(1S)-1- Aminoetil]ciclobutil}carbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de {(1s,3s)-3- [metóxi(metil)carbamoil]ciclobutil}carbamato de terc-butila
[00479] O composto título (44,7 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 14, Etapa 1, usando ácido (1s,3s)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino] ciclobutano-1-carboxílico (36,3 g) ao invés de ácido [(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]acético. MS (m/z): 259,6 [M + H]+ [Etapa 2] Preparação de [(1s,3s)-3-acetilciclobutil]carbamato de terc- butila
[00480] O composto título (33,8 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, usando {(1s,3s)-3- [metóxi(metil)carbamoil]ciclobutil} carbamato de terc-butila (44,7 g) ob- tido na Etapa 1 ao invés de {(1r,4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de [(1s,3s)-3-{(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidoil}ciclobutil]carbamato de terc-butila
[00481] O composto título (24 g) foi obtido como descrito no Exem- plo de Referência 5, Etapa 1, usando [(1s,3s)-3- acetilciclobutil]carbamato de terc-butila (32,8 g) obtido na Etapa 2 ao invés de 1-oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de {(1R,3s)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2-
sulfinil] amino}etil]ciclobutil}carbamato de terc-butila
[00482] O composto título (11,2 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 7, Etapa 2, usando [(1s,3s)-3-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidoil}ciclobutil] carbamato de terc-butila (23,4 g) obtido na Etapa 3 ao invés de [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidoil}cicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 5] Preparação de {(1R,3s)-3-[(1S)-1- aminoetil]ciclobutil}carbamato de terc-butila
[00483] O composto título (7,2 g) foi obtido como descrito no Exem- plo de Referência 5, Etapa 3, usando {(1R,3s)-3-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]ciclobutil} carbamato de terc-butila (11,2 g) obtido na Etapa 4 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 24: 4-[(1R)-1-Amino-2,2,2-trifluoretil]piperidino- 1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-{(1E)-2,2,2-trifluor-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidoil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00484] O composto título (640 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 1, usando 4-(trifluoracetil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (1,26 g) ao invés de 1-oxo-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de 4-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00485] tri-sec-Butilboroidreto de lítio (1M em THF, 1,6 mL) foi adi- cionado a uma solução de 4-{(1E)-2,2,2-trifluor-N-[(S)-2-metilpropano- 2-sulfinil]etanoimidol}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (300 mg) obtido na Etapa 1 em THF (8 mL) sob resfriamento com gelo, e a mis- tura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. Cloreto de amônio aq. saturado foi adicionado à solução de reação e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfa-
to de magnésio anidro e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (133 mg). [Etapa 3] Preparação de 4-[(1R)-1-amino-2,2,2-trifluoretil]piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00486] O composto título (76 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando 4-[(1R)-2,2,2-trifluor-1- {[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (133 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 25: 4-[(1S)-1-Amino-2,2,2-trifluoretil]piperidino- 1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00487] Boroidreto de sódio (30 mg) foi adicionado a uma solução 4-{(1E)-2,2,2-trifluor-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidol}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (300 mg) ob- tida no Exemplo de Referência 24, Etapa 1, em THF (8 mL) e água (0,16 mL) a -50°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. Cloreto de amônio aq. saturado foi adicionado à solução de re- ação e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A cama- da orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (111 mg). [Etapa 2] Preparação de 4-[(1S)-1-amino-2,2,2-trifluoretil]piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00488] O composto título (67 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando 4-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-{[(S)-
2-metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc- butila (111 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 26: 6-[(1S)-1-Aminoetil]-2- azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 6-[(E)-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}metil]-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila
[00489] O composto título (371 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 8, Etapa 1, usando 6-formil-2- azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (400 mg) ao invés de [(1r,4r)-4-acetilcicloexil]carbamato de terc-butila. MS (m/z): 329,6 [M+H]+ [Etapa 2] Preparação de 6-[(1S)-1-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila
[00490] O composto título (364 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 20, Etapa 2, usando 6-[(E)-{[(R)-2- metilpropano-2-sulfinil]imino}metil]-2-azaespiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila (371 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de 2- [(E)-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}metil]-7-azaespiro[3.5]nonano- 7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de 6-[(1S)-1-aminoetil]-2-azaespiro[3.3]heptano- 2-carboxilato de terc-butila
[00491] O composto título (239 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando 6-[(1S)-1-{[(R)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]-2-azaespiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila (364 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de (1S)- 1-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila. MS (m/z): 241,2 [M+H]+ Exemplo de Referência 27: 4-[(1R)-1-Amino-2-fluoretil]piperidino-1-
carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-[(E)-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}metil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00492] O composto título (10,9 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 1, usando 4-formilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila (10 g) ao invés de 1-oxo-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de 4-[(1R)-2-(benzenossulfonil)-2-fluor-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00493] Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,1 M em THF, 2.5 mL) foi adicionado em gotas a uma solução de 4-[(E)-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}metil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (800 mg) obti- do na Etapa 1 e fluormetilfenil sulfona (462 mg) em THF (13 mL) a - 80°C sob atmosfera de argônio, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. Cloreto de amônio aq. saturado foi adicionado à solução de reação e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e então o solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o composto título (1,26 g). MS (m/z): 491,7 [M+H]+ [Etapa 3] Preparação de 4-[(1R)-2-fluor-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00494] Magnésio (1,2 g) foi adicionado a uma solução de 4-[(1R)- 2-(benzenossulfonil)-2-fluor-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (1,2 g) obtida na Etapa 2 em metanol (24 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Cloreto de amônio aq. saturado foi adicionado à solução de reação e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidr, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o compos-
to título (283 mg). [Etapa 4] Preparação de 4-[(1R)-1-amino-2-fluoretil]piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00495] O composto título (201 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando 4-[(1R)-2-fluor-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (283 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 28: {(1R,3S)-3-[(1S)-1-Aminoetil]-2,2- dimetilciclobutil}carbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de (1S,3R)-3-acetil-2,2-dimetilciclobutano-1- carboxilato de metila
[00496] Iodometano (15,1 mL) foi adicionado a uma suspensão de ácido (1S,3R)-3-acetil-2,2-dimetilciclobutano-1-carboxílico (34,3 g) e carbonato de césio (78,8 g) em DMF (300 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. Água foi adicionada à solução de reação e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (37,2 g). [Etapa 2] Preparação de (1S,3R)-3-acetamido-2,2-dimetilciclobutano- 1-carboxilato de metila
[00497] (1S,3R)-3-Acetil-2,2-dimetilciclobutano-1-carboxilato de me- tila (15,0 g) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em DME (250 mL) e azida de sódio (15,9 g) foi adicionada à solução com agitação a -78°C sob atmosfera de argônio. Então, ácido metanossulfônico (63,4 mL) foi adicionado em gotas à mistura e a mistura foi agitada por 15 horas en- quanto aumentando a temperatura de -78°C para a temperatura ambi- ente. A solução de reação foi neutralizada através da adição de amô-
nia aquosa 28% em gotas à mesma sob resfriamento com gelo e en- tão extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro e então o solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o composto título (15,0 g). [Etapa 3] Preparação de ácido (1S,3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]- 2,2-dimetilciclobutano-1-carboxílico
[00498] Ácido clorídrico 4M (164 mL) foi adicionado a (1S,3R)-3- acetamido-2,2-dimetilciclobutano-1-carboxilato de metila (32,7 g) obti- do na Etapa 2 e a mistura foi agitada a 100°C por 8 horas. Sob resfri- amento com gelo, a solução de reação foi neutralizada através da adi- ção de hidróxido de sódio aq. 13M (50 mL) à mesma, então DMF (180 mL), TEA (45,7 mL) e Boc2O (41,4 mL) foram adicionados à solução de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 ho- ras. Ácido clorídrico 5% foi adicionado à solução de reação e a solu- ção de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (39,4 g). [Etapa 4] Preparação de {(1R,3S)-3-[metóxi(metil)carbamoil]-2,2- dimetilciclobutil}carbamato de terc-butila
[00499] O composto título (33,4 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 14, Etapa 1, usando ácido (1S,3R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilciclobutano-1-carboxílico (39,4 g) ob- tido na Etapa 3 ao invés de ácido [(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin- 3-il]acético. [Etapa 5] Preparação de [(1R,3S)-3-acetil-2,2- dimetilciclobutil]carbamato de terc-butila
[00500] O composto título (3,2 g) foi obtido como descrito no Exem- plo de Referência 3, Etapa 1, usando {(1R,3S)-3-
[metóxi(metil)carbamoil]-2,2-dimetilciclobutil}carbamato de terc-butila (8,0 g) obtido na Etapa 4 ao invés de {(1r,4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 6] Preparação de [(1R,3S)-2,2-dimetil-3-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}ciclobutil]carbamato de terc-butila
[00501] O composto título (2,2 g) foi obtido como descrito no Exem- plo de Referência 5, Etapa 1, usando [(1R,3S)-3-acetil-2,2- dimetilciclobutil]carbamato de terc-butila (3,2 g) obtido na Etapa 5 ao invés de 1-oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 7] Preparação de {(1R,3S)-2,2-dimetil-3-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]ciclobutil}carbamato de terc-butila
[00502] O composto título (760 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 7, Etapa 2, usando [(1R,3S)-2,2-dimetil-3- {(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}ciclobutil]carbamato de terc-butila (2,2 g) obtido na Etapa 6 ao invés de [(1r,4r)-4-{(1E)-N- [(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}cicloexil]carbamato de terc- butila. [Etapa 8] Preparação de {(1R,3s)-3-[(1S)-1-aminoetil]-2,2- dimetilciclobutil}carbamato de terc-butila
[00503] O composto título (520 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando {(1R,3S)-2,2-dimetil-3- [(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]ciclobutil}carbamato de terc-butila (760 mg) obtido na Etapa 7 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 29: (1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-Benzil-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etano-1-amina [Etapa 1] Preparação de (R)-N-{(E)-[(1R,5S,8r)-3-benzil-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]metilideno}-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00504] O composto título (133 mg) e (R)-N-{(E)-[(1R,5S,8s)-3-
benzil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]metilideno}-2-metilpropano-2- sulfinamida (397 mg) foram obtidos como descrito no Exemplo de Re- ferência 8, Etapa 1, usando 3-benzil-3-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carbaldeído (791 mg) (por exemplo, sintetizado de acordo com o mé- todo descrito no WO2006035303 A1) ao invés de [(1r,4r)-4- acetilcicloexil]carbamato de terc-butila e purificação do resíduo obtido através de cromatografia em coluna de sílica gel. MS (m/z): 333,3 [M+H]+ Composto título: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,92 (d, 1H), 7,34-7,19 (m, 5H), 3,50 (s, 2H), 2,79-2,71 (m, 2H), 2,49-2,45 (m, 1H), 2,44-2.35 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 3H), 1,17 (s, 9H) (R)-N-{(E)-[(1R,5S,8s)-3-benzil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il]metilideno}-2-metilpropano-2-sulfinamida: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,42 (d, 1H), 7,32-7,17 (m, 5H), 3,47 (s, 2H), 2,64 (q, 1H), 2,56-2,47 (m, 4H), 2,45-2,37 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,22 (s, 9H) [Etapa 2] Preparação de (R)-N-{(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-benzil-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etil}-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00505] O composto título (124 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 20, Etapa 2, usando (R)-N-{(E)-[(1R,5S,8r)-3- benzil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]metilideno}-2-metilpropano-2- sulfinamida (133 mg) obtida na Etapa 1 ao invés de 2-[(E)-{[(R)-2- metilpropano-2-sulfinil]imino}metil]-7-azaespiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de (1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-benzil-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etano-1-amina
[00506] O composto título (92 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando (R)-N-{(1S)-1-[(1R,5S,8r)- 3-benzil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etil}-2-metilpropano-2-sulfinamida (124 mg) obtida na Etapa 2 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2-
sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 30: (1S)-1-[(1R,5S,8s)-3-benzil-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etano-1-amina [Etapa 1] Preparação de (R)-N-{(1S)-1-[(1R,5S,8s)-3-benzil-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etil}-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00507] O composto título (280 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 20, Etapa 2, usando (R)-N-{(E)-[(1R,5S,8s)-3- benzil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]metilideno}-2-metilpropano-2- sulfinamida (397 mg) obtida no Exemplo de Referência 29, Etapa 1, ao invés de 2-[(E)-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}metil]-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de (1S)-1-[(1R,5S,8s)-3-benzil-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etano-1-amina
[00508] O composto título (201 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando (R)-N-{(1S)-1-[(1R,5S,8s)- 3-benzil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etil}-2-metilpropano-2-sulfinamida (280 mg) obtida na Etapa 1 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 31: 4-[(1S)-1-aminoetil]azepano-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-[(E)-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}metil]azepano-1-carboxilato de terc-butila
[00509] O composto título (524 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 8, Etapa 1, usando 4-formilazepano-1- carboxilato de terc-butila (600 mg) ao invés de [(1r,4r)-4- acetilcicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de 4-[(1S)-1-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]azepano-1-carboxilato de terc-butila
[00510] O composto título (450 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 20, Etapa 2, usando 4-[(E)-{[(R)-2-
metilpropano-2-sulfinil]imino}metil]azepano-1-carboxilato de terc-butila (524 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de 2-[(E)-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}metil]-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de 4-[(1S)-1-aminoetil]azepano-1-carboxilato de terc-butila
[00511] O composto título (281 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando 4-[(1S)-1-{[(R)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]azepano-1-carboxilato de terc-butila (450 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. MS (m/z): 243,3 [M+H]+ Exemplo de Referência 32: Trifluormetanossulfonato de {(1r,4r)-4- [(terc-butoxicarbonil)amino]cicloexil}metila
[00512] Anidrido trifluormetanossulfônico (1,35 mL) foi adicionado em gotas a uma solução de [(1r,4r)-4-(hidroximetil)cicloexil]carbamato de terc-butila (1,72 g) e piridina (0,73 mL) em diclorometano (75 mL) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma tempera- tura por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão re- duzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (2,43 g). Exemplo de Referência 33: 5-[(1S)-1-aminoetil]azocano-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 5-formilazocano-1-carboxilato de terc-butila
[00513] terc-Butóxido de potássio (1M em THF, 1,98 mL) foi adicio- nado a uma mistura de 5-oxoazocano-1-carboxilato de terc-butila (225 mg), cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (679 mg) e THF (8 mL) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambien- te por 1 hora. Subsequentemente, ácido clorídrico 1M (3,96 mL) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. Bicarbonato de sódio aq. saturado foi adicionado à solução de reação e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, então o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o compos- to título (238 mg). [Etapa 2] Preparação de 5-[(E)-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}metil]azocano-1-carboxilato de terc-butila
[00514] O composto título (238 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 8, Etapa 1, usando 5-formilazocano-1- carboxilato de terc-butila (238 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de [(1r,4r)-4-acetilcicloexil]carbamato de terc-butila. MS (m/z): 345,6 [M+H]+ [Etapa 3] Preparação de 5-[(1S)-1-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]azocano-1-carboxilato de terc-butila
[00515] O composto título (255 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 20, Etapa 2, usando 5-[(E)-{[(R)-2- metilpropano-2-sulfinil]imino}metil]azocano-1-carboxilato de terc-butila (238 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de 2-[(E)-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}metil]-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de 5-[(1S)-1-aminoetil]azocano-1-carboxilato de terc-butila
[00516] O composto título (140 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando 5-[(1S)-1-{[(R)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]azocano-1-carboxilato de terc-butila (255 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 34: [(1S,3R)-3-(Aminometil)-2,2- dimetilciclobutil]carbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de {[(1R,3S)-3-acetil-2,2- dimetilciclobutil]metil}carbamato de benzila
[00517] TEA (6,6 mL) e difenilfosforil azida (8,2 mL) foram adiciona- dos a uma suspensão de ácido [(1S,3S)-3-acetil-2,2- dimetilciclobutil]acético (5.80 g) em tolueno (63 mL) e a mistura foi agi- tada a 70°C por 30 minutos. Então, álcool benzílico (3,9 mL) foi adicio- nado à mistura e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 5 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica gel para prover o composto título (7,20 g). [Etapa 2] Preparação de {[(1R,3S)-3-acetamido-2,2- dimetilciclobutil]metil}carbamato de benzila
[00518] O composto título (5,28 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 28, Etapa 2, usando {[(1R,3S)-3-acetil-2,2- dimetilciclobutil]metil}carbamato de benzila (7,19 g) obtido na Etapa 1 ao invés de (1S,3R)-3-acetil-2,2-dimetilciclobutano-1-carboxilato de metila. [Etapa 3] Preparação de N-[(1S,3R)-3-(aminometil)-2,2- dimetilciclobutil]acetamida
[00519] O composto título (3,23 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 2, Etapa 5, usando {[(1R,3S)-3-acetamido-2,2- dimetilciclobutil]metil}carbamato de benzila (5,28 g) obtido na Etapa 2 ao invés de 4-(2,2,3,3,10,10-hexametil-8-oxo-4,9-dioxa-7-aza-3- silaundecan-5-il)piperidino-1-carboxilato de benzila. [Etapa 4] Preparação de N-{(1S,3R)-3-[(dibenzilamino)metil]-2,2- dimetilciclobutil}acetamida
[00520] O composto título (2,48 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 13, Etapa 1, usando N-[(1S,3R)-3- (aminometil)-2,2-dimetilciclobutil]acetamida (1,60 g) obtida na Etapa 3 ao invés de cloridrato de [(1r,4r)-4-(aminometil)cicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 5] Preparação de {(1S,3R)-3-[(dibenzilamino)metil]-2,2-
dimetilciclobutil}carbamato de terc-butila
[00521] O composto título (2,54 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 28, Etapa 3, usando N-{(1S,3R)-3- [(dibenzilamino)metil]-2,2-dimetilciclobutil}acetamida (2,48 g) obtido na Etapa 4 ao invés de (1S,3R)-3-acetamido-2,2-dimetilciclobutano-1- carboxilato de metila. [Etapa 6] Preparação de [(1S,3R)-3-(aminometil)-2,2- dimetilciclobutil]carbamato de terc-butila
[00522] O composto título (1,29 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 2, Etapa 5, usando {(1S,3R)-3- [(dibenzilamino)metil]-2,2-dimetilciclobutil}carbamato de terc-butila (2,54 g) obtido na Etapa 5 ao invés de 4-(2,2,3,3,10,10-hexametil-8- oxo-4,9-dioxa-7-aza-3-silaundecan-5-il)piperidino-1-carboxilato de benzila. Exemplo de Referência 35: N-[(1R,3S)-3-(aminometil)-2,2- dimetilciclobutil]acetamida [Etapa 1] Preparação de {[(1S,3R)-3-acetil-2,2- dimetilciclobutil]metil}carbamato de benzila
[00523] O composto título (13,6 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 34, Etapa 1, usando ácido [(1R,3R)-3-acetil- 2,2-dimetilciclobutil]acético (10,0 g) ao invés de ácido [(1S,3S)-3-acetil- 2,2-dimetilciclobutil]acético. [Etapa 2] Preparação de {[(1S,3R)-3-acetamido-2,2- dimetilciclobutil]metil}carbamato de benzila
[00524] O composto título (10,6 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 28, Etapa 2, usando {[(1S,3R)-3-acetil-2,2- dimetilciclobutil]metil}carbamato de benzila (13,6 g) obtido na Etapa 1 ao invés de (1S,3R)-3-acetil-2,2-dimetilciclobutano-1-carboxilato de metila. [Etapa 3] Preparação de N-[(1R,3S)-3-(aminometil)-2,2-
dimetilciclobutil]acetamida
[00525] O composto título (6,5 g) foi obtido como descrito no Exem- plo de Referência 2, Etapa 5, usando {[(1S,3R)-3-acetamido-2,2- dimetilciclobutil]metil}carbamato de benzila (10,6 g) obtido na Etapa 2 ao invés de 4-(2,2,3,3,10,10-hexametil-8-oxo-4,9-dioxa-7-aza-3- silaundecan-5-il)piperidino-1-carboxilato de benzila. Exemplo de Referência 36: {(1S,4r)-4-[(1S)-1- aminopropil]cicloexil}carbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de [(1r,4r)-4-propanoilcicloexil]carbamato de terc-butila
[00526] O composto título (450 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, usando brometo de etil magnésio ao invés de brometo de metil magnésio. [Etapa 2] Preparação de [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]propanimidoil}cicloexil]carbamato de terc-butila
[00527] O composto título (300 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 1, usando [(1r,4r)-4- propanoilcicloexil]carbamato de terc-butila (450 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de 1-oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de {(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}propil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[00528] O composto título (115 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 7, Etapa 2, usando [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]propanimidoil}cicloexil]carbamato de terc-butila (300 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}cicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de {(1S,4r)-4-[(1S)-1- aminopropil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[00529] O composto título (70 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando {(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2-
metilpropano-2-sulfinil]amino}propil]cicloexil}carbamato de terc-butila (112 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 37: {3-[(1S)-1-aminoetil]biciclo[1.1.1]pentan-1- il}carbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de {3- [metóxi(metil)carbamoil]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}carbamato de terc- butila
[00530] O composto título (960 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 14, Etapa 1, usando ácido 3-[(terc- butoxicarbonil)amino]biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxílico (850 mg) ao invés de ácido [(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]acético. [Etapa 2] Preparação de (3-acetilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butila
[00531] O composto título (790 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, usando {3- [metóxi(metil)carbamoil]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}carbamato de terc- butila (960 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de {(1r,4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação (3-{(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidol}biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butila
[00532] O composto título (493 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 1, usando (3- acetilbiciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butila (500 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de 1-oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de {3-[(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}carbamato de terc-butila
[00533] O composto título (444 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 7, Etapa 2, usando (3-{(1E)-N-[(S)-2-
metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butila (493 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de [(1r,4r)-4-{(1E)- N-[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}cicloexil]carbamato de terc- butila. [Etapa 5] Preparação de {3-[(1S)-1-aminoetil]biciclo[1.1.1]pentan-1- il}carbamato de terc-butila
[00534] O composto título (302 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando {3-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]biciclo[1.1.1]pentan-1-il}carbamato de terc-butila (444 mg) obtido na Etapa 4 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 38: {4-[(1S)-1-Aminoetil]cuban-1-il}carbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de {4-[metóxi(metil)carbamoil]cuban-1- il}carbamato de terc-butila
[00535] O composto título (440 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 14, Etapa 1, usando ácido 4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cubano-1-carboxílico ao invés de ácido [(3S)-1- (terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]acético. [Etapa 2] Preparação de [4-acetilcuban-1-il]carbamato de terc-butila
[00536] O composto título (358 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, usando {4- [metóxi(metil)carbamoil]cuban-1-il}carbamato de terc-butila (440 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de {(1r,4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de [4-{(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidol}cuban-1-il]carbamato de terc-butila
[00537] O composto título (427 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 1, usando [4-acetilcuban-1-
il]carbamato de terc-butila (358 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de 1- oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de {4-[(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]cuban-1-il}carbamato de terc-butila
[00538] O composto título (361 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 7, Etapa 2, usando [4-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}cuban-1-il]carbamato de terc-butila (427 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}cicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 5] Preparação de {4-[(1S)-1-aminoetil]cuban-1-il}carbamato de terc-butila
[00539] O composto título (259 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando {4-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]cuban-1-il}carbamato de terc-butila (361 mg) obtido na Etapa 4 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 39: {4-[(1S)-1-Aminoetil]biciclo[2.2.1]heptan-1- il}carbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de {4-[metóxi(metil)carbamoil]- biciclo[2.2.1]heptan-1-il}carbamato de terc-butila
[00540] O composto título (231 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 14, Etapa 1, usando ácido 4-[(terc- butoxicarbonil)amino]biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico (255 mg) ao invés de ácido [(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]acético. [Etapa 2] Preparação de (4-acetilbiciclo[2.2.1]heptan-1-il)carbamato de terc-butila
[00541] O composto título (183 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, usando {4- [metóxi(metil)carbamoil]biciclo[2.2.1]heptan-1-il}carbamato de terc- butila (231 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de {(1r,4r)-4-
[metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de {4-[(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]biciclo[2.2.1]heptan-1-il}carbamato de terc-butila
[00542] (S)-(-)-2-Metil-2-propanossulfinamida (219 mg) e ortotitana- to de tetraetila (494 mg) foram adicionados a (4- acetilbiciclo[2.2.1]heptan-1-il)carbamato de terc-butila (183 mg) obtido na Etapa 2, e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 60°C. Subsequentemente, THF (4 mL) foi adicionado à mistura, boroidreto de sódio (55 mg) foi adicionado à mistura a -50°C e a mistura foi agita- da por 4 horas enquanto aumentando a temperatura para a temperatu- ra ambiente. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e água foi adicionada à mesma. A solução de reação foi filtrada em Celi- te (marca registrada) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (130 mg). [Etapa 4] Preparação de {4-[(1S)-1-aminoetil]biciclo[2.2.1]heptan-1- il}carbamato de terc-butila
[00543] O composto título (90 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando {4-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]biciclo[2.2.1]heptan-1-il}carbamato de terc-butila (130 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 40: {(1S,4r)-4-[(1S)-1- Aminoetil]cicloexil}metilcarbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de {(1r,4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}metilcarbamato de terc-butila
[00544] O composto título (1,68 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 13, Etapa 2, usando {(1r,4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila (2,0 g) ao invés de {(1r,4r)-4-[(dibenzilamino)metil]cicloexil}carbamato de terc- butila. [Etapa 2] Preparação de [(1r,4r)-4-acetilcicloexil]metilcarbamato de terc-butila
[00545] O composto título (1,35 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, usando {(1r,4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}metilcarbamato de terc-butila (1,68 g) obtido na Etapa 1 ao invés de {(1r,4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de metil[(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidoil}cicloexil]carbamato de terc-butila
[00546] O composto título (1,69 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 1, usando [(1r,4r)-4- acetilcicloexil]metilcarbamato de terc-butila (1,35 g) obtido na Etapa 2 ao invés de 1-oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de metil-{(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano- 2-sulfinil]amino}etil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[00547] O composto título (1,5 g) foi obtido como descrito no Exem- plo de Referência 7, Etapa 2, usando metil-[(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}cicloexil]carbamato de terc-butila (1,69 g) obtido na Etapa 3 ao invés de [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}cicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 5] Preparação de {(1S,4r)-4-[(1S)-1- aminoetil]cicloexil}metilcarbamato de terc-butila
[00548] O composto título (880 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando metil-{(1S,4r)-4-[(1S)-1- {[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]cicloexil}carbamato de terc- butila (1,5 g) obtido na Etapa 4 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila.
Exemplo de Referência 41: {(1S,3R)-3-[(1S)-1- aminoetil]cicloexil}carbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de {(1S,3R)-3- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[00549] O composto título (1.50 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 14, Etapa 1, usando ácido (1R,3S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexano-1-carboxílico (1,23 g) ao invés de áci- do [(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]acético. [Etapa 2] Preparação de [(1S,3R)-3-acetilcicloexil]carbamato de terc- butila
[00550] O composto título (850 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, usando {(1S,3R)-3- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila (1,50 g) obti- do na Etapa 1 ao invés de {(1r,4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de [(1S,3R)-3-{(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidol}cicloexil]carbamato de terc-butila
[00551] O composto título (700 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 1, usando [(1S,3R)-3- acetilcicloexil]carbamato de terc-butila (850 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de 1-oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de {(1S,3R)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[00552] O composto título (555 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 7, Etapa 2, usando [(1S,3R)-3-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}cicloexil]carbamato de terc-butila (700 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}cicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 5] Preparação de {(1S,3R)-3-[(1S)-1- aminoetil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[00553] O composto título (250 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando {(1S,3R)-3-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]cicloexil}carbamato de terc-butila (555 mg) obtido na Etapa 4 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 42: {(1S,4r)-4-[(1S)-1- Aminoetil]cicloexil}etilcarbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de {(1S,4r)-4-[(1S)-1- (dibenzilamino)etil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[00554] O composto título (1,72 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 13, Etapa 1, usando {(1S,4r)-4-[(1S)-1- aminoetil]cicloexil}carbamato de terc-butil (1,0 g) obtido no Exemplo de Referência 7, Etapa 3, ao invés de cloridrato de [(1r,4r)-4- (aminometil)cicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de {(1S,4r)-4-[(1S)-1- (dibenzilamino)etil]cicloexil}etilcarbamato de terc-butila
[00555] O composto título (170 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 13, Etapa 2, usando {(1S,4r)-4-[(1S)-1- (dibenzilamino)etil]cicloexil}carbamato de terc-butila (400 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de {(1r,4r)-4- [(dibenzilamino)metil]cicloexil}carbamato de terc-butila e iodoetano ao invés de iodometano. [Etapa 3] Preparação de {(1S,4r)-4-[(1S)-1- aminoetil]cicloexil}etilcarbamato de terc-butila
[00556] O composto título (95 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 2, Etapa 5, usando {(1S,4r)-4-[(1S)-1- (dibenzilamino)etil]cicloexil}etilcarbamato de terc-butila (170 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de 4-(2,2,3,3,10,10-hexametil-8-oxo-4,9-dioxa-7- aza-3-silaundecan-5-il)piperidino-1-carboxilato de benzila. Exemplo de Referência 43: {(1R,3S)-3-[(1S)-1-
aminoetil]cicloexil}carbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de {(1R,3S)-3- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[00557] O composto título (1,33 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 14, Etapa 1, usando ácido (1S,3R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexano-1-carboxílico (1,1 g) ao invés de ácido [(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]acético. [Etapa 2] Preparação de [(1R,3S)-3-acetilcicloexil]carbamato de terc- butila
[00558] O composto título (780 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, usando {(1R,3S)-3- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila (1,33 g) obti- do na Etapa 1 ao invés de {(1r,4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de [(1R,3S)-3-{(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidol}cicloexil]carbamato de terc-butila
[00559] O composto título (883 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 1, usando [(1R,3S)-3- acetilcicloexil]carbamato de terc-butila (777 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de 1-oxo-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de {(1R,3s)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[00560] O composto título (630 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 7, Etapa 2, usando [(1R,3S)-3-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}cicloexil]carbamato de terc-butila (883 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}cicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 5] Preparação de {(1R,3S)-3-[(1S)-1- aminoetil]cicloexil}carbamato de terc-butila
[00561] O composto título (375 mg) foi obtido como descrito no
Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando {(1R,3S)-3-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]cicloexil}carbamato de terc-butila (630 mg) obtido na Etapa 4 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 44: {(1R,3S)-3-[(1S)-1- Aminoetil]ciclopentil}carbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de {(1R,3S)-3- [metóxi(metil)carbamoil]ciclopentil}carbamato de terc-butila
[00562] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 14, Etapa 1, usando ácido (1S,3R)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]ciclopentano-1-carboxílico ao invés de ácido [(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]acético. [Etapa 2] Preparação de [(1R,3S)-3-acetilciclopentil]carbamato de terc- butila
[00563] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, usando {(1R,3S)-3- [metóxi(metil)carbamoil]ciclopentil}carbamato de terc-butila obtido na Etapa 1 ao invés de {(1r,4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de {(1R,3S)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]ciclopentil}carbamato de terc-butila
[00564] O composto título (336 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 39, Etapa 3, usando [(1R,3S)-3- acetilciclopentil]carbamato de terc-butila (368 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de (4-acetilbiciclo[2.2.1]heptan-1-il)carbamato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de {(1R,3S)-3-[(1S)-1- aminoetil]ciclopentil}carbamato de terc-butila
[00565] O composto título (225 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando {(1R,3S)-3-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]ciclopentil}carbamato de terc-butila
(336 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 45: {(1S,3R)-3-[(1S)-1- aminoetil]ciclopentil}carbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de {(1S,3R)-3- [metóxi(metil)carbamoil]ciclopentil}carbamato de terc-butila
[00566] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 14, Etapa 1, usando ácido (1R,3S)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]ciclopentano-1-carboxílico ao invés de ácido [(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]acético. [Etapa 2] Preparação de [(1S,3R)-3-acetilciclopentil]carbamato de terc- butila
[00567] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, usando {(1S,3R)-3- [metóxi(metil)carbamoil]ciclopentil}carbamato de terc-butila obtido na Etapa 1 ao invés de {(1r,4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de {(1S,3R)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]ciclopentil}carbamato de terc-butila
[00568] O composto título (215 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 39, Etapa 3, usando [(1S,3R)-3- acetilciclopentil]carbamato de terc-butila (314 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de (4-acetilbiciclo[2.2.1]heptan-1-il)carbamato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de {(1S,3R)-3-[(1S)-1- aminoetil]ciclopentil}carbamato de terc-butila
[00569] O composto título (135 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando {(1S,3R)-3-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]ciclopentil}carbamato de terc-butila (215 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila.
Exemplo de Referência 46: 4-[(1S)-1-amino-2-fluoretil]-4- fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-[(1R)-2-(benzenossulfonil)-2-fluor-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]-4-fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00570] O composto título (1,33 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 27, Etapa 2, usando 4-fluor-4-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (900 mg) obtido no Exemplo de Referência 12, Etapa 2, ao invés de 4- [(E)-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}metil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de 4-fluor-4-[(1S)-2-fluor-1-{[(S)-2-metilpropano- 2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00571] O composto título (300 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 27, Etapa 3, usando 4-[(1R)-2- (benzenossulfonil)-2-fluor-1-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]-4- fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (1,33 g) obtido na Etapa 1 ao invés de 4-[(1R)-2-(benzenossulfonil)-2-fluor-1-{[(S)-2-metilpropano- 2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de 4-[(1S)-1-amino-2-fluoretil]-4-fluorpiperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00572] O composto título (165 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando 4-fluor-4-[(1S)-2-fluor-1- {[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (300 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 47: (3S,4S)-4-[(1S)-1-Aminoetil]-3- metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila ou (3R,4R)-4-[(1S)-1- aminoetil]-3-metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[Etapa 1] Preparação de 4-[metóxi(metil)carbamoil]-3-metilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00573] O composto título (4,62 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 14, Etapa 1, usando ácido 1-(terc- butoxicarbonil)-3-metilpiperidino-4-carboxílico (cis/trans = 4/1, 4,1 g) (por exemplo, sintetizado de acordo com o método descrito no WO2010/013037 A1) ao invés de ácido [(3S)-1-(terc- butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]acético. [Etapa 2] Preparação de 4-acetil-3-metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00574] O composto título (3,98 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, usando 4-[metóxi(metil)carbamoil]- 3-metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (4,62 g) obtido na Etapa 1 ao invés de {(1r,4r)-4-[metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de (3S,4S)-3-metil-4-{(1E)-N-[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}piperidino-1-carboxilato de terc- butila ou (3R,4R)-3-metil-4-{(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidol}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00575] (S)-(-)-2-Metil-2-propanossulfinamida (1,04 g) e ortotitanato de tetraetila (3,27 g) foram adicionados a 4-acetil-3-metilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila (1,45 g) obtido na Etapa 2 e a mistura foi agi- tada a 60°C de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e água foi adicionada à mesma. A solução de re- ação foi filtrada em Celite (marca registrada) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatogra- fia de coluna de sílica gel para prover o composto título (683 mg) e (3R,4R)-3-metil-4-{(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidol}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (609 mg). Es- tereoquímica foi atribuída (opcionalmente) através da bioatividade e similaridade estrutural estabelecida. [Etapa 4] Preparação de (3S,4S)-3-metil-4-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00576] O composto título (426 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 7, Etapa 2, usando (3S,4S)-3-metil-4-{(1E)-N- [(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (683 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de [(1r,4r)-4-{(1E)-N- [(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}cicloexil]carbamato de terc- butila. [Etapa 5] Preparação de (3S,4S)-4-[(1S)-1-aminoetil]-3-metilpiperidino- 1-carboxilato de terc-butila
[00577] O composto título (291 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando (3S,4S)-3-metil-4-[(1S)-1- {[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (426 mg) obtido na Etapa 4 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 48: (3R,4R)-4-[(1S)-1-Aminoetil]-3- metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila ou (3S,4S)-4-[(1S)-1- aminoetil]-3-metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de (3R,4R)-3-metil-4-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00578] O composto título (350 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 7, Etapa 2, usando (3R,4R)-3-metil-4-{(1E)-N- [(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (609 mg) obtido no Exemplo de Referência 47, Etapa 3, ao invés de [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidol}cicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 5] Preparação de (3R,4R)-4-[(1S)-1-aminoetil]-3-metilpiperidino- 1-carboxilato de terc-butila
[00579] O composto título (237 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando (3R,4R)-3-metil-4-[(1S)-1- {[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (350 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 49: 4-[(1S)-1-aminoetil]-2-metilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-[metóxi(metil)carbamoil]-2-metilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00580] O composto título (73,5 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 14, Etapa 1, usando ácido 1-(terc- butoxicarbonil)-2-metilpiperidino-4-carboxílico (57,8 g) ao invés de áci- do [(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]acético. [Etapa 2] Preparação de 4-acetil-2-metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00581] O composto título (54,7 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, usando 4-[metóxi(metil)carbamoil]- 2-metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (73,5 g) obtido na Etapa 1 ao invés de {(1r,4r)-4-[metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de 2-metil-4-[(1S)-1-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00582] (R)-(+)-2-Metil-2-propanossulfinamida (35,7 g) e ortotitanato de tetraisopropila (193 g) foram adicionados sequencialmente a 4- acetil-2-metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (54,7 g) obtido na Etapa 2 e a mistura foi agitada a 70°C por 12 horas. Subsequentemen- te, THF (453 mL) foi adicionado à mistura, tri-sec-butilboroidreto de lítio (1M em THF, 453 mL) foi adicionado à mistura a -78°C e mistura foi agitada por 2 horas enquanto aumentando a temperatura de -78°C para a temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com ace- tato de etila e água foi adicionada à mesma. A solução de reação foi filtrada em Celite (marca registrada) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (85 g). [Etapa 4] Preparação de 4-[(1S)-1-aminoetil]-2-metilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00583] O composto título (39,5 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando 2-metil-4-[(1S)-1-{[(R)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (85 g) obtido na Etapa 3 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 50: 2-Amino-3,7-anidro-6-[(terc- butoxicarbonil)amino]-1,2,4,5,6-pentadesóxi-L-arabino-heptitol [Etapa 1] Preparação de {(3R,6S)-6-[metóxi(metil)carbamoil]oxan-3- il}carbamato de terc-butila
[00584] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 14, Etapa 1, usando ácido 2,6-anidro-5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3,4,5-tridesóxi-L-eritro-hexônico ao invés de áci- do [(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]acético. [Etapa 2] Preparação de [(3R,6S)-6-acetiloxan-3-il]carbamato de terc- butila
[00585] O composto título (450 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, usando {(3R,6S)-6- [metóxi(metil)carbamoil]oxan-3-il}carbamato de terc-butila obtido na Etapa 1 ao invés de {(1r,4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de 3,7-anidro-6-[(terc-butoxicarbonil)amino]- 1,2,4,5,6-pentadeóxi-2-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-L-arabino- heptitol
[00586] O composto título (240 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 49, Etapa 3, usando [(3R,6S)-6-acetiloxan-3- il]carbamato de terc-butila (450 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de 4- acetil-2-metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de 2-amino-3,7-anidro-6-[(terc- butoxicarbonil)amino]-1,2,4,5,6-pentadeóxi-L-arabino-heptitol
[00587] O composto título (90 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando 3,7-anidro-6-[(terc- butoxicarbonil)amino]-1,2,4,5,6-pentadeóxi-2-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}-L-arabino-heptitol (240 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 51: (3S,4R)-4-[(1S)-1-Aminoetil]-3- fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de (3S,4R)-3-fluor-4-(hidroximetil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00588] Cloreto de hidrogênio (2M em metanol, 4 mL) foi adicionado a uma solução de [(3S,4R)-1-benzil-3-fluorpiperidin-4-il]metanol (1,2 g) (por exemplo, sintetizado de acordo com o método descrito no WO2006/069287 A1) em metanol (20 mL). Após desgaseificação, Pd- C 10% (500 mg) foi adicionado à mistura com agitação em temperatu- ra ambiente sob atmosfera de argônio e a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente sob atmosfera de hidrogênio de média pressão (0,4 MPa) de um dia para o outro. Bicarbonato de sódio aq. saturado e Boc2O (1,9 mL) foram adicionados à solução de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Os insolúveis foram fil- trados, então o filtrado foi diluído com acetato de etila e a camada or- gânica foi lavada com solução salina saturada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cro- matografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (900 mg). [Etapa 2] Preparação de(3S,4R)-3-fluor-4-[(E)-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}metil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00589] 2-Hidróxi-2-azaadamantano (29 mg) e iodobenzenodiaceta- to (2,46 g) foram adicionados a uma solução de (3S,4R)-3-fluor-4- (hidroximetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (890 mg) obtido na Etapa 1 em diclorometano (7,6 mL) e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente. Após monitoramento do consumo do material de par- tida em TLC, carbonato de sódio aq. saturado e tiossulfato de sódio aq. saturado foram adicionados à solução de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reação foi extraída com diclorometano e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Uma solução de (R)-(+)-2-metil-2-propanossulfinamida (694 mg) em diclorometano (7,6mL) foi adicionada ao resíduo obtido, e orto- titanato de tetraisopropila (3,3 mL) foi adicionado à mistura sob resfri- amento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e água foi adicionada à mesma. A solução de reação foi filtrada em Celite (marca registrada) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (575 mg). [Etapa 3] Preparação de (3S,4R)-3-fluor-4-[(1S)-1-{[(R)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00590] O composto título (353 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 20, Etapa 2, usando (3S,4R)-3-fluor-4-[(E)- {[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino}metil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (575 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de 2-[(E)-{[(R)-2- metilpropano-2-sulfinil]imino}metil]-7-azaespiro[3.5]nonano-7- carboxilato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de (3S,4R)-4-[(1S)-1-aminoetil]-3-fluorpiperidino-
1-carboxilato de terc-butila
[00591] O composto título (250 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando (3S,4R)-3-fluor-4-[(1S)-1- {[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (353 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 52: (3S,4S)-4-[(1S)-1-Aminoetil]-3- etilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila ou (3R,4R)-4-[(1S)-1- aminoetil]-3-etilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-etilpiperidino-4- carboxílico
[00592] 3-Etinilpiridino-4-carboxilato de metila (876 mg) foi dissolvi- do em metanol (10,9 mL). Após desgaseificação, ácido clorídrico 2M (4,1 mL) e óxido de platina (87,6 mg) foram adicionados à solução com agitação em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio de média pressão (0,4 MPa) de um dia para o outro. A solução de rea- ção foi filtrada em Celite (marca registrada) e então o solvente foi re- movido sob pressão reduzida. Boc2O (1,87 mL) e hidróxido de sódio aq. 2M (16.3 mL) foram adicionados sequencialmente ao resíduo e a mistura foi agitada a 80°C por 1 hora. Ácido clorídrico foi adicionado à solução de reação e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, então o solvente foi removido sob pressão reduzida, hexano foi adicionado ao resíduo obtido para suspender o resíduo e o precipitado foi coleta- do através de filtragem para prover o composto título (870 mg). [Etapa 2] Preparação de 3-etil-4-[metóxi(metil)carbamoil]piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00593] O composto título (960 mg) foi obtido como descrito no
Exemplo de Referência 14, Etapa 1, usando ácido 1-(terc- butoxicarbonil)-3-etilpiperidino-4-carboxílico (870 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de ácido [(3S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]acético. [Etapa 3] Preparação de 4-acetil-3-etilpiperidino-1-carboxilato de terc- butila
[00594] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 3, Etapa 1, usando 3-etil-4-[metóxi(metil)carbamoil]piperidi- no-1-carboxilato de terc-butila obtido na Etapa 2 ao invés de {(1r,4r)-4- [metóxi(metil)carbamoil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de (3S,4S)-3-etil-4-{(1E)-N-[(R)-2-metilpropano- 2-sulfinil]etanoimidol}piperidino-1-carboxilato de terc-butila ou (3R,4R)- 3-etil-4-{(1E)-N-[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00595] O composto título (490 mg) e (3R,4R)-3-etil-4-{(1E)-N-[(R)- 2-metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}piperidino-1-carboxilato de terc- butila (430 mg) foram obtidos como descrito no Exemplo de Referência 47, Etapa 3, usando 4-acetil-3-etilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila obtido na Etapa 3 ao invés de 4-acetil-3-metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila. Estereoquímica foi atribuída (opcionalmente) através da bioatividade e similaridade estrutural estabelecida. [Etapa 5] Preparação de (3S,4S)-3-etil-4-[(1S)-1-{[(R)-2-metilpropano- 2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00596] (3S,4S)-3-Etil-4-{(1E)-N-[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidol}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (490 mg) ob- tido na Etapa 4 foi dissolvido em THF (6,8 mL) e tri-sec-butilboroidreto de lítio (1M em THF, 2,7 mL) foi adicionado à solução a -78°C, e a mis- tura foi agitada enquanto aumentando a temperatura de -78°C para a temperatura ambiente. Após monitoramento do consumo do material de partida em TLC, cloreto de amônio aq. saturado foi adicionado à solução de reação e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e en- tão o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (472 mg). [Etapa 6] Preparação de (3S,4S)-4-[(1S)-1-aminoetil]-3-etilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00597] O composto título (240 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando (3S,4S)-3-etil-4-[(1S)-1- {[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (472 mg) obtido na Etapa 5 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 53: (3R,4R)-4-[(1S)-1-aminoetil]-3- etilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila ou (3S,4S)-4-[(1S)-1- aminoetil]-3-etilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de (3R,4R)-3-etil-4-{(1E)-N-[(R)-2-metilpropano- 2-sulfinil]etanoimidol}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00598] O composto título (352 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 52, Etapa 5, usando (3R,4R)-3-etil-4-{(1E)-N- [(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (430 mg) obtido no Exemplo de Referência 52, Etapa 4, ao invés de (3S,4S)-3-etil-4-{(1E)-N-[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidol}piperidino-1-carboxilato de terc-butila. [Etapa 5] Preparação de (3R,4R)-4-[(1S)-1-aminoetil]-3-etilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00599] O composto título (190 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando (3R,4R)-3-etil-4-{(1E)-N- [(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]etanoimidol}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (352 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}-7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 54: 4-[(1s,3s)-3- (Hidroximetil)ciclobutil]piperazino-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-[(1s,3s)-3- (metoxicarbonil)ciclobutil]piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[00600] 3-Oxociclobutano-1-carboxilato de metila (1,0 g) foi dissol- vido em diclorometano (31 mL), 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina (1,7 g) foi adicionada à solução, triacetoxiboroidreto de sódio (3,3 g) foi adicionado à mistura sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Cloreto de amônio aq. saturado foi adicionado à solução de reação e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (2,0 g). MS (m/z): 299,.2 [M+H]+ [Etapa 2] Preparação de 4-[(1s,3s)-3-(hidroximetil)ciclobutil]piperazino- 1-carboxilato de terc-butila
[00601] Boroidreto de sódio (101 mg) foi adicionado a uma solução de 4-[(1s,3s)-3-(metoxicarbonil)ciclobutil]piperazino-1-carboxilato de terc-butila (200 mg) obtido na Etapa 1 em metanol (1,3 mL), e a mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Clore- to de amônio aq. saturado foi adicionado à solução de reação e a so- lução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resí- duo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (125 mg). MS (m/z): 271,2 [M+H]+ Exemplo de Referência 55: 4-{(1S)-1-[(2-Hidroxietil)(2-nitrobenzeno-1- sulfonil)amino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-{(1S)-1-[(2-nitrobenzeno-1-sulfonil)amino]-
etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00602] Cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila (1,07 g) foi adicionado a uma mistura de 4-[(1S)-1-aminoetil]piperidino-1-carboxilato de terc- butila (1,0 g), bicarbonato de sódio (736 mg), água (9 mL) e THF (9 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A so- lução de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, então o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromato- grafia de coluna de sílica gel para prover o composto título (860 mg). [Etapa 2] Preparação de 4-{(1S)-1-[(2-hidroxietil)(2-nitrobenzeno-1- sulfonil)amino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00603] 2-Bromoetanol (598 mg) e carbonato de potássio (662 mg) foram adicionados a uma solução de 4-{(1S)-1-[(2-nitrobenzeno-1- sulfonil)amino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (330 mg) obti- do na Etapa 1 em NMP (1,6 mL) e a mistura foi agitada a 80°C. Após monitoramento do consumo do material de partida em TLC, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (100 mg). Exemplo de Referência 56: [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2-hidroxietil)(2- nitrobenzeno-1-sulfonil)amino]etil}cicloexil]carbamato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2-nitrobenzeno-1- sulfonil)amino]etil}cicloexil]carbamato de terc-butila
[00604] O composto título (1,41 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 55, Etapa 1, usando {(1S,4r)-4-[(1S)-1- aminoetil]cicloexil}carbamato de terc-butila (1,0 g) obtido no Exemplo de Referência 7, Etapa 3, ao invés de 4-[(1S)-1-aminoetil]piperidino-1- carboxilato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2-hidroxietil)(2-
nitrobenzeno-1-sulfonil)amino]etil}cicloexil]carbamato de terc-butila
[00605] O composto título (140 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 55, Etapa 2, usando [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2- nitrobenzeno-1-sulfonil)amino]etil}cicloexil]carbamato de terc-butila (200 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de 4-{(1S)-1-[(2-nitrobenzeno-1- sulfonil)amino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 57: 4-[(1S)-1-{(2-Hidroxipropil)[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-{(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidol}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00606] O composto título (106 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 1, usando 4-acetilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila (73,2 g) ao invés de 1-oxo-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de 4-[(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00607] O composto título (91 g) foi obtido como descrito no Exem- plo de Referência 7, Etapa 2, usando 4-{(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidol}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (90 g) obtido na Etapa 1 ao invés de [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]etanoimidol}cicloexil]carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de 4-[(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]](prop- 2-en-1-il)amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00608] O composto título (1,54 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 13, Etapa 2, usando 4-[(1S)-1-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g) obtido no Exemplo de Referência 57, Etapa 2, e brometo de alila. [Etapa 4] Preparação de 4-[(1S)-1-{(2-hidroxipropil)[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00609] BH3-THF (0,9 M em THF, 3 mL) foi adicionado a uma solu- ção de 4-[(1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil](prop-2-en-1-il)amino}- etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (500 mg) obtido na Etapa 3 em THF (2,7 mL) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. Subsequentemente, tetraidrato de perborato de sódio (1,03 g) foi adicionado à mistura e a mistura foi agi- tada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com solu- ção salina saturada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sí- lica gel para prover o composto título (77 mg) e seu isômero, 4-[(1S)-1- {(3-hidroxipropil)[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1- carboxilato de terc-butila (271 mg). Exemplo de Referência 58: [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2-hidroxipropil)(2- nitrobenzeno-1-sulfonil)amino]etil}cicloexil]carbamato de terc-butila
[00610] [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2-Hidroxietil)(2-nitrobenzeno-1- sulfonil)amino]etil}cicloexil]carbamato de terc-butila (240 mg) obtido no Exemplo de Referência 56, Etapa 2, óxido de propileno (98 mg), car- bonato de potássio (155 mg) e DMF (1,1 mL) foram agitados a 80°C por 24 horas. A solução de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o re- síduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (71 mg). Exemplo de Referência 59: 3-({4-[(terc- butoxicarbonil)amino]butil}amino)-4-(trifluormetil)benzoato de etila
[00611] Tolueno (2 mL) foi adicionado a 3-iodo-4- (trifluormetil)benzoato de etila (145 mg), (4-aminobutil)carbamato de terc-butila (91 mg), BINAP (55 mg), carbonato de césio (286 mg) e Pd(OAc)2 (10 mg). Após desgaseificação, a mistura foi agitada a 110°C sob atmosfera de argônio por 12 horas. A solução de reação foi deixada descansar para esfriar e então foi purificada através de cro- matografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (135 mg). Exemplo de Referência 69: 4-(4-{2-[(terc- butoxicarbonil)amino]etil}piperidin-1-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H- indazol-6-carboxilato de metila [Etapa 1] Preparação de 4-bromo-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H- indazol-6-carboxilato de metila
[00612] 2-(Clorometóxi)etil trimetilsilano (1,1 mL) foi adicionado a uma mistura de 4-bromo-1H-indazol-6-carboxilato de metila (1,58 g), carbonato de potássio (942 mg) e DMF (12 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca em sulfa- to de sódio anidro, então o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (1,01 g). [Etapa 2] Preparação de 4-(4-{2-[(terc- butoxicarbonil)amino]etil}piperidin-1-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H- indazol-6-carboxilato de metila
[00613] O composto título (52 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 59 usando 4-bromo-1-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-indazol-6-carboxilato de metila (80 mg) obti- do na Etapa 1 ao invés de 3-iodo-4-(trifluormetil)benzoato de etila e [2- (piperidin-4-il)etil]carbamato de terc-butila ao invés de (4- aminobutil)carbamato de terc-butila. Exemplo de Referência 74: 3’-{[(terc-Butoxicarbonil)amino]metil}-6- cloro[1,1’-bifenil]-3-carboxilato de etila
[00614] 1,4-Dioxana (3 mL) foi adicionada a 4-cloro-3-iodobenzoato de etila (150 mg), ácido (3-{[(terc-
butoxicarbonil)amino]metil}fenil)borônico (127 mg), Pd(PPh3)4 (56 mg) e bicarbonato de sódio aq. saturado (1 mL). Após desgaseificação, a mistura foi agitada a 100°C sob atmosfera de argônio por 2 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, então o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromato- grafia de coluna de sílica gel para prover o composto título (101 mg). Exemplo de Referência 78: 4-({[5’-(Metoxicarbonil)-2’- (trifluormetil)[1,1’-bifenil]-4-il]oxi}metil)piperidino-1-carboxilato de terc- butila [Etapa 1] Preparação de ácido 4’-hidróxi-6-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-3- carboxílico
[00615] O composto título (414 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 74, usando 3-bromo-4-(trifluormetil)benzoato de metila (500 mg) ao invés de 4-cloro-3-iodobenzoato de etila e ácido (4-hidroxifenil)borônico ao invés de ácido (3-{[(terc- butoxicarbonil)amino]metil}fenil)borônico. [Etapa 2] Preparação de 4’-hidróxi-6-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-3- carboxilato de metila
[00616] Ácido sulfúrico concentrado (0,1 mL) foi adicionado a uma solução de ácido 4’-hidróxi-6-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-3-carboxílico (350 mg) obtido na Etapa 1 em metanol (4 mL) e a mistura foi agitada a 65°C por 4 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo obtido e o precipitado foi co- letado através de filtragem e seco para prover o composto título (320 mg). [Etapa 3] Preparação de 4-({[5’-(metoxicarbonil)-2’-(trifluormetil)[1,1’- bifenil]-4-il]oxi}metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00617] Bis(2-metoxietil)azodicarboxilato (24 mg) foi adicionado a uma solução de 4’-hidróxi-6-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-3-carboxilato de metila (20 mg) obtida na Etapa 2, 4-(hidroximetil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (22 mg) e PPh3 (27 mg) em THF (0,7 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (20 mg). Exemplo de Referência 79: 4’-({(2S)-1-[(terc- butoxicarbonil)amino]propan-2-il}óxi)-6-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-3- carboxilato de metila
[00618] O composto título (20 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 78, Etapa 3, usando [(2R)-2- hidroxipropil]carbamato de terc-butila ao invés de 4- (hidroximetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 81: 4-{2-[5-(metoxicarbonil-2- (trifluormetil)fenil]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-{[5-(metoxicarbonil-2- (trifluormetil)fenil]etinil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00619] DMF (2 mL) foi adicionado a 3-bromo-4- (trifluormetil)benzoato de metila (406 mg), 4-etinilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila (300 mg), iodeto de cobre (20 mg), Pd(PPh3)4 (83 mg) e TEA (2 mL). Após desgaseificação, a mistura foi agitada a 50°C sob atmosfera de argônio por 4 horas. A solução de reação foi diluída com água e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, então o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi puri- ficado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (180 mg). MS (m/z): 412,7 [M+H]+ [Etapa 2] Preparação de 4-{2-[5-(metoxicarbonil-2- (trifluormetil)fenil]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00620] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 2, Etapa 5, usando 4-{[5-(metoxicarbonil-2- (trifluormetil)fenil]etinil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila obtido na Etapa 1 ao invés de 4-(2,2,3,3,10,10-hexametil-8-oxo-4,9-dioxa-7-aza- 3-silaundecan-5-il)piperidino-1-carboxilato de benzila. Exemplo de Referência 82: 4-{[5-(metoxicarbonil-2- (trifluormetil)fenil]etinil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00621] O composto título (121 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 81, Etapa 1, usando [(1r,4r)-4- etinilcicloexil]carbamato de terc-butila (300 mg) ao invés de 4- etinilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 83: 3-(2-{(1r,4s)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil)-4-(trifluormetil)benzoato de metila
[00622] O composto título (100 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 1, Etapa 2, usando 3-({(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}etinil)-4-(trifluormetil)benzoato de metila (126 mg) obtido no Exemplo de Referência 82 ao invés de [2-metil-2- (piridin-4-il)propil]carbamato de terc-butila. Exemplo de Referência 84: 3-[(E)-2-{5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-1,3- dioxan-2-il}etenil]-4-(trifluormetil)benzoato de metila [Etapa 1] Preparação de 3-[(1E)-3-oxoprop-1-en-1-il]-4- (trifluormetil)benzoato de metila
[00623] DMF (7,1 mL) foi adicionado a 3-bromo-4- (trifluormetil)benzoato de metila (500 mg), dietil acetal de acroleína (690 mg), carbonato de potássio (366 mg), cloreto de potássio (132 mg), acetato de tetrabutilamônio (1,07 g) e Pd(OAc)2 (20 mg). Após desgaseificação, a mistura foi agitada a 90°C sob atmosfera de argô- nio por 3 horas. A solução de reação foi filtrada em Celite (marca re- gistrada) e então diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 2M e solução salina saturada. O solvente foi removido sob pressão reduzida, então o resíduo foi purificado atra- vés de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (250 mg). [Etapa 2] Preparação de 3-{(E)-2-[5-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol- 2-il)-1,3-dioxan-2-il]etenil}-4-(trifluormetil)benzoato de metila
[00624] 2-(1,3-Di-hidroxipropan-2-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (321 mg) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (92 mg) foram adicio- nados a uma solução de 3-[(1E)-3-oxoprop-1-en-1-il]-4- (trifluormetil)benzoato de metila (250 mg) obtida na Etapa 1 em tolue- no (4,8 mL) e a mistura foi agitada a 140°C por 6 horas. A solução de reação foi deixada descansar para esfriar, então bicarbonato de sódio foi adicionado à solução de reação e a solução de reação foi filtrada em Celite (marca registrada). O solvente foi removido sob pressão re- duzida, e então o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gl para prover o composto título (291 mg). [Etapa 3] Preparação de 3-[(E)-2-{5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3- dioxan-2-il}etenil]-4-(trifluormetil)benzoato de metila
[00625] Monoidrato de hidrazina (13 mg) foi adicionado a uma solu- ção de 3-{(E)-2-[5-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-1,3-dioxan- 2-il]etenil}-4-(trifluormetil)benzoato de metila (124 mg) obtido na Etapa 2 em THF (1,3 mL), a mistura foi agitada a 60°C, então acetato de hi- drazida (25 mg) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada na mesma temperatura. Após monitoramento do consumo do material de partida em TLC, Boc2O (65 mg) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada na mesma temperatura. Após monitoramento do consumo do material de partida em TLC, a solução de reação foi diluída com aceta- to de etila e então a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. Então, o solvente foi re- movido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cro- matografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (71 mg). Exemplo de Referência 85: 4-{(E)-2-[5-(Metoxicarbonil)-2- (trifluormetil)fenil]etenil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-[(E)-2-(tributilestanil)etenil]piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00626] Tributil estanho hidrogenado (334 mg) foi adicionado a 4- etinilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (200 mg), PdCl2(PPh3)2 (34 mg) e THF (4,8 mL). Após desgaseificação, a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio por 2 horas. A solu- ção de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (440 mg). [Etapa 2] Preparação de 4-{(E)-2-[5-(metoxicarbonil)-2- (trifluormetil)fenil]etenil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00627] Tolueno (4,8 mL) foi adicionado a 4-[(E)-2- (tributilestanil)etenil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (383 mg) ob- tido na Etapa 1, 3-bromo-4-(trifluormetil)benzoato de metila (325 mg), cloreto de lítio (81 mg) e Pd(PPh3)4 (55 mg). Após desgaseificação, a mistura foi agitada a 110°C sob atmosfera de argônio de um dia para o outro. A solução de reação foi deixada descansar para esfriar e então foi purificada através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (150 mg). Exemplo de Referência 90: ácido 4-bromo-3-({(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}amino)benzoico [Etapa 1] Preparação de 4-bromo-3-({(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}amino)benzoato de etila
[00628] O composto título (127 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 59 usando 4-bromo-3-iodobenzoato de etila (200 mg) ao invés de 3-iodo-4-(trifluormetil)benzoato de etila e [(1r,4r)- 4-aminocicloexil]carbamato de terc-butila ao invés de (4-
aminobutil)carbamato de terc-butila. MS (m/z): 441,2 [M+H]+ [Etapa 2] Preparação de ácido 4-bromo-3-({(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}amino)benzoico
[00629] Hidróxido de sódio aq. 2M (0,43 mL) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-3-({(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}amino)benzoato de etila (127 mg) obtido na Etapa 1 em etanol (2 mL) e a mistura foi agitada a 70°C por 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água e a diluição foi neutralizada adicionando ácido clorídrico 1M à mesma. O precipitado resultante foi coletado através de filtragem para prover o composto título (52 mg). MS (m/z): 413,2 [M+H]+ Exemplo de Referência 91: 3-({(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetil)benzoato de metila
[00630] DMSO (3 mL) foi adicionado a 3,5-difluor-4- (trifluormetil)benzoato de metila (160 mg), [(1r,4r)-4- aminocicloexil]carbamato de terc-butila (286 mg) e carbonato de po- tássio (276 mg) e a mistura foi agitada a 110°C por 2 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e então a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e en- tão o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de síli- ca gel para prover o composto título (100 mg). MS (m/z): 435,3 [M+H]+ Exemplo de Referência 126: 2-[({(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)amino][1,1’-bifenil]-4-carboxilato de etila
[00631] O composto título (47 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 74 usando 4-bromo-3-[({(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)amino]benzoato de etila (52 mg) obtido no Exemplo de Referência 123 ao invés de 4-cloro-3-
iodobenzoato de etila e ácido fenilborônico ao invés de ácido (3-{[(terc- butoxicarbonil)amino]metil}fenil)borônico. MS (m/z): 453,4 [M+H]+ Exemplo de Referência 130: Ácido 3-({(1S)-1-[1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetil)benzoico [Etapa 1] Preparação de 4-{(1S)-1-[5-bromo-3-fluor-2- (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00632] NMP (13 mL) foi adicionado a 5-bromo-1,3-difluor-2- (trifluormetil)benzeno (4,8 g), 4-[(1S)-1-aminoetil]piperidino-1- carboxilato de terc-butila (3,0 g) e bicarbonato de sódio (3,3 g) e a mis- tura foi agitada a 120°C por 5 horas. A solução de reação foi diluída com água e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (3,3 g). [Etapa 2] Preparação de 4-{(1S)-1-[5-ciano-3-fluor-2- (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00633] Uma mistura de 4-{(1S)-1-[5-bromo-3-fluor-2- (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (2,4 g) obtida na Etapa 1, cianida de zinco (601 mg) e Pd(PPh3)4 (591 mg) em DMF (15 mL) foi desgaseificada e então agitada a 120°C sob atmosfe- ra de argônio por 2 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (2,0 g). [Etapa 3] Preparação de ácido 3-({(1S)-1-[1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetil)benzoico
[00634] Hidróxido de sódio aq. 5,8M (25 mL) foi adicionado a uma solução de 4-{(1S)-1-[5-ciano-3-fluor-2-
(trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g) obtido na Etapa 2 em etanol (25 mL) e a mistura foi agitada a 70°C por 2 horas. A solução de reação foi neutralizada por ácido clorídrico sob resfriamento com gelo e então extraída com acetato de etila. A cama- da orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida pa- ra prover o composto título (2,0 g). Exemplo de Referência 137: 4-{(1S)-1-[2-Metóxi-5- (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 4-metóxi-3- [(trifluormetanosulfonil)óxi]benzoato de metila
[00635] O composto título (850 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 32 usando 3-hidróxi-4-metoxibenzoato de me- tila (515 mg) ao invés de. [Etapa 2] Preparação de 4-{(1S)-1-[2-metóxi-5- (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00636] O composto título (41 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 59 usando 4-metóxi-3- [(trifluormetanosulfonil)óxi]benzoato de metila (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 137, Etapa 1, ao invés de 3-iodo-4- (trifluormetil)benzoato de etila e 4-[(1S)-1-aminoetil]piperidino-1- carboxilato de terc-butila ao invés de (4-aminobutil)carbamato de terc- butila. MS (m/z): 449,7 [M+H]+ Exemplo de Referência 142: 4-{(1S)-1-[2,3-Dicloro-6-fluor-5- (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de ácido 4,5-dicloro-2-fluor-3-iodobenzoico
[00637] Ácido 4,5-dicloro-2-fluorbenzoico (500 mg) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (4 mL) e N-iodossuccinimida (600 mg) foi adicionada à solução sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A solução de reação foi adicio-
nada à água gelada e o precipitado resultante foi coletado através de filtragem para prover o composto título (750 mg). [Etapa 2] Preparação de 4,5-dicloro-2-fluor-3-iodobenzoato de metila
[00638] O composto título (734 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 78, Etapa 2, usando ácido 4,5-dicloro-2-fluor- 3-iodobenzoico (750 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de ácido 4’- hidróxi-6-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-3-carboxílico. [Etapa 3] Preparação de 4-{(1S)-1-[2,3-dicloro-6-fluor-5- (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00639] O composto título (23 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 59 usando 4,5-dicloro-2-fluor-3-iodobenzoato de metila (50 mg) obtido no Exemplo de Referência 142, Etapa 2, e 4- [(1S)-1-aminoetil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila. MS (m/z): 449,7 [M+H]+ Exemplo de Referência 147: 4-{(1S)-1-[3-Amino-2-cloro-5- (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00640] O composto título (16 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 2, Etapa 5, usando 4-{(1S)-1-[2-cloro-5- (metoxicarbonil)-3-nitroanilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (30 mg) obtido no Exemplo de Referência 146 ao invés de 4- (2,2,3,3,10,10-hexametil-8-oxo-4,9-dioxa-7-aza-3-silaundecan-5- il)piperidino-1-carboxilato de benzila. Exemplo de Referência 158: 4-[(1S)-1-{3-Cloro-5-(metoxicarbonil)-2- [(propan-2-il)óxi]anilino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 3-cloro-4-hidróxi-5-iodobenzoato de metila
[00641] 3-Cloro-4-hidroxibenzoato de metila (2,0 g) foi dissolvido em diclorometano (50 mL), N-iodossuccinimida (2,5 g) e cloreto de ti- tânio(IV) (1,85 g) foram adicionados à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. A solução de reação foi diluída com bicarbonato de sódio aq. saturado e extraída com diclorometano.
A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o compos- to título (1,65 g). [Etapa 2] Preparação de 3-cloro-5-iodo-4-[(propan-2-il)óxi]benzoato de metila
[00642] 2-Bromopropano (276 mg) foi adicionado a uma solução de 3-cloro-4-hidróxi-5-iodobenzoato de metila (350 mg) obtida na Etapa 1 e carbonato de potássio (310 mg) em DMF (3 mL) e a mistura foi agi- tada a 100°C por 9 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina sa- turada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e então o resí- duo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (157 mg). [Etapa 3] Preparação de 4-[(1S)-1-{3-cloro-5-(metoxicarbonil)-2- [(propan-2-il)óxi]anilino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00643] O composto título (95 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 59 usando 3-cloro-5-iodo-4-[(propan-2- il)óxi]benzoato de metila (156 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de 3- iodo-4-(trifluormetil)benzoato de etila e 4-[(1S)-1-aminoetil]piperidino-1- carboxilato de terc-butila ao invés de (4-aminobutil)carbamato de terc- butila. Exemplo de Referência 165: 4-{(1S)-1-[2-Cloro-3-ciano-5- (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00644] O composto título (20 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 130, Etapa 2, usando 4-{(1S)-1-[3-bromo-2- cloro-5-(metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila (160 mg) obtido no Exemplo de Referência 152 ao invés de 4- {(1S)-1-[5-bromo-3-fluor-2-(trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1- carboxilato de terc-butila.
Exemplo de Referência 176: 4-Bromo-1-{[1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il]metil}-1H-indazol-6-carboxilato de metila
[00645] O composto título (122 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 78, Etapa 3, usando 4-bromo-1H-indazol-6- carboxilato de metila (150 mg) ao invés de 4’-hidróxi-6- (trifluormetil)[1,1’-bifenil]-3-carboxilato de metila. Exemplo de Referência 181: 4-{[5-(Etoxicarbonil)-3-fluor-2- (trifluormetil)anilino]metil}-4-fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 3,5-difluor-4-(trifluormetil)benzoato de etila
[00646] DMF (0,1 mL) foi adicionado a uma solução de ácido 3,5- difluor-4-(trifluormetil)benzoico (2,0 g) em diclorometano (40 mL), clo- reto de oxalila (1,12 mL) foi adicionado em gotas à mistura sob resfri- amento com gelo e a mistura foi agitada por 1 hora. Então, etanol (20 mL) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pres- são reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (1,95 g). [Etapa 2] Preparação de 4-{[5-(etoxicarbonil)-3-fluor-2- (trifluormetil)anilino]metil}-4-fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00647] O composto título (73 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 91 usando 3,5-difluor-4-(trifluormetil)benzoato de etila (150 mg) obtido no Exemplo de Referência 181, Etapa 1, e 4- (aminometil)-4-fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 182: 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)(metil)amino]-4- (trifluormetil)benzoato de metila [Etapa 1] Preparação de 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)amino]-4-(trifluormetil)benzoato de metila
[00648] O composto título (56 mg) foi obtido como descrito no
Exemplo de Referência 59 usando 3-bromo-4-(trifluormetil)benzoato de metila (65 mg) e [(1r,4r)-4-(aminometil)cicloexil]carbamato de terc- butila. MS (m/z): 431,7 [M+H]+ [Etapa 2] Preparação de 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)(metil)amino]-4- (trifluormetil)benzoato de metila
[00649] Uma mistura de 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)amino]-4-(trifluormetil)benzoato de metila (56 mg), formaldeído (solução aquosa 37%, 0,63 mL), ácido acético (0.5 mL) e acetonitrila (3 mL) foi agitada em temperatura ambi- ente por 15 minutos. Então, cianotri-hidridoborato de sódio (522 mg) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada na mesma temperatura de um dia para o outro. Bicarbonato de sódio aq. saturado foi adicio- nado à solução de reação e a solução de reação foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina satura- da e seca em sulfato de sódio anidro e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatogra- fia de coluna de sílica gel para prover o composto título (22 mg). MS (m/z): 445,7 [M+H]+ Exemplo de Referência 184: 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- Butoxicarbonil)(metil)amino]cicloexil}metil)(metil)amino]-4- (trifluormetil)benzoato de metila
[00650] O composto título (82 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 13, Etapa 2, usando 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)(metil)amino]cicloexil}metil)amino]-4- (trifluormetil)benzoato de metila (70 mg) obtido no Exemplo de Refe- rência 183 ao invés de {(1r,4r)-4- [(dibenzilamino)metil]cicloexil}carbamato de terc-butila. MS (m/z): 459,7 [M+H]+ Exemplo de Referência 207: (1R,5S,8r)-8-{(1S)-1-[5-(Metoxicarbonil)-
2-(trifluormetil)anilino]etil}-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 3-({(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-benzil-3- azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etil}amino)-4-(trifluormetil)benzoato de metila
[00651] O composto título (54 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 59 usando 3-iodo-4-(trifluormetil)benzoato de metila (110 mg) e (1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-benzil-3-azabiciclo[3.2.1]octan- 8-il]etano-1-amina obtidos no Exemplo de Referência 29. MS (m/z): 447,7 [M+H]+ [Etapa 2] Preparação de (1R,5S,8r)-8-{(1S)-1-[5-(metoxicarbonil)-2- (trifluormetil)anilino]etil}-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc- butila
[00652] O composto título (734 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 51, Etapa 1, usando 3-({(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3- benzil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etil}amino)-4-(trifluormetil)benzoato de metila (750 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de [(3S,4R)-1-benzil-3- fluorpiperidin-4-il]metanol. MS (m/z): 357,2 [M+H]+ Exemplo de Referência 211: àcido 3-({(1S)-1-[1-(terc-butoxicarbonil)-4- fluorpiperidin-4-il]etil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetil)benzoico [Etapa 1] Preparação de 3-bromo-5-fluor-4-(trifluormetil)benzonitrila
[00653] Nitrito de isoamila (0,41 mL) foi adicionado a uma mistura de 3-amino-5-fluor-4-(trifluormetil)benzonitrila (480 mg), brometo de cobre(II) (630 mg) e acetonitrila (10 mL) e a mistura foi agitada a 60°C por 8 horas. Ácido clorídrico foi adicionado à solução de reação e a solução de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgâni- ca foi lavada com solução salina saturada e então o solvente foi remo- vido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de croma- tografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (580 mg). [Etapa 2] Preparação de 4-{(1S)-1-[5-ciano-3-fluor-2- (trifluormetil)anilino]etil}-4-fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00654] O composto título (135 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 59 usando 3-bromo-5-fluor-4- (trifluormetil)benzonitrila (117 mg) obtida no Exemplo de Referência 211, Etapa 1, e 4-[(1S)-1-aminoetil]-4-fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila obtida no Exemplo de Referência 12. [Etapa 3] Preparação de ácido 3-({(1S)-1-[1-(terc-butoxicarbonil)-4- fluorpiperidin-4-il]etil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetil)benzoico
[00655] O composto título (140 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 73, Etapa 3, usando 4-{(1S)-1-[5-ciano-3-fluor- 2-(trifluormetil)anilino]etil}-4-fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (133 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de 4-{(1S)-1-[5-ciano-3-fluor-2- (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila. Exemplo de Referência 213: 3-(2-{(2r,5r)-5-[(terc- Butoxicarbonil)amino]-1,3-dioxan-2-il}ciclopropil}-4- (trifluormetil)benzoato de metila [Etapa 1] Preparação de 3-[(1E)-3-hidroxiprop-1-en-1-il]-4- (trifluormetil)benzoato de metila
[00656] Boroidreto de sódio (73 mg) foi adicionado a uma solução de 3-[(1E)-3-oxoprop-1-en-1-il]-4-(trifluormetil)benzoato de metila (500 mg) obtida no Exemplo de Referência 84, Etapa 1, em etanol (9,7 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A so- lução de reação foi diluída com cloreto de amônio aq. saturado e extra- ída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (600 mg). [Etapa 2] Preparação de 3-[2-(hidroximetil)ciclopropil]-4- (trifluormetil)benzoato de metila
[00657] Sob esfriamento com gelo, uma solução de TFA (0,44 mL) em diclorometano (5,8 mL) foi adicionada em gotas a uma solução de dietilzinco (1M em hexano, 5,8 mL) em diclorometano (5,8 mL), então di-iodometano (1,54 g) foi adicionado e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 30 minutos. 3-[(1E)-3-Hidroxiprop-1-en-1-il]-4- (trifluormetil)benzoato de metila (300 mg) obtido no Exemplo de Refe- rência 213, Etapa 1, foi adicionado à solução de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada à solução de reação e a solução de reação foi filtrada em Celite (marca registrada). O filtrado foi extraído com acetato de etila, a camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e então o solven- te foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (160 mg). [Etapa 3] Preparação de 3-(2-formilciclopropil)-4-(trifluormetil)benzoato de metila
[00658] 1,1,1-Triacetóxi-1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona (regente de Dess-Martin) (495 mg) foi adicionada a uma solução de 3- [2-(hidroximetil)ciclopropil]-4-(trifluormetil)benzoato de metila (160 mg) obtida no Exemplo de Referência 213, Etapa 2, em diclorometano (5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após monito- ramento do consumo do material de partida em TLC, a solução de re- ação foi diluída com bicarbonato de sódio aq. saturado e então extraí- da com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de só- dio anidro e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (159 mg). [Etapa 4] Preparação de 3-{2-[5-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)-1,3-dioxan-2-il]ciclopropil}-4-(trifluormetil)benzoato de metila
[00659] O composto título (235 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 84, Etapa 2, usando 3-(2-formilciclopropil)-4- (trifluormetil)benzoato de metila (159 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de 3-[(1E)-3-oxoprop-1-en-1-il]-4-(trifluormetil)benzoato de metila. [Etapa 5] Preparação de 3-(2-{5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3- dioxan-2-il}ciclopropil}-4-(trifluormetil)benzoato de metila
[00660] Boroidreto de sódio (34 mg) foi adicionado a uma solução de 3-{2-[5-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)-1,3-dioxan-2- il]ciclopropil}-4-(trifluormetil)benzoato de metila (215 mg) obtido na Etapa 4 em 2-propanol (1.92 mL) e água (0.32 mL) e a mistura foi agi- tada sob resfriamento com gelo por 2 horas. Ácido acético (2,26 mL) foi adicionado à solução de reação e a mistura foi agitada a 60°C por 30 minutos. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzi- da, THF (2,3 mL), bicarbonato de sódio (190 mg) e Boc2O (296 mg) foram adicionados ao resíduo obtido e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente. Após monitoramento do consumo do material de par- tida em TLC, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzi- da e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (14 mg). Exemplo de Referência 215: 4-{(1R)-2,2-Difluor-1-[3-fluor-5- (metoxicarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]etil}-4-fluorpiperidino-1- carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 3-bromo-5-fluor-4-(trifluormetil)benzoato de metila
[00661] O composto título (500 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 211, Etapa 1, usando 3-amino-5-fluor-4- (trifluormetil)benzoato de metila (1,12 g) ao invés de 3-amino-5-fluor-4- (trifluormetil)benzonitrila. [Etapa 2] Preparação de 4-{(1R)-2,2-difluor-1-[3-fluor-5- (metoxicarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]etil}-4-fluorpiperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00662] O composto título (171 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 59 usando 3-bromo-5-fluor-4-
(trifluormetil)benzoato de metila obtido no Exemplo de Referência 215, Etapa 1, e 4-[(1R)-1-amino-2,2-difluoretil]-4-fluorpiperidino-1- carboxilato de terc-butila (125 mg) obtido no Exemplo de Referência
18. Exemplo de Referência 228: 3-[({(1S,3R)-3-[Acetil(terc- butoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilciclobutil}metil)amino]-4- (trifluormetil)benzoato de metila [Etapa 1] Preparação de 3-({[(1S,3R)-3-acetamido-2,2- dimetilciclobutil]metil}amino)-4-(trifluormetil)benzoato de metila
[00663] O composto título (298 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 59 usando 3-bromo-5-fluor-4- (trifluormetil)benzoato de metila (399 mg) e N-[(1R,3S)-3-(aminometil)- 2,2-dimetilciclobutil]acetamida obtida no Exemplo de Referência 35. MS (m/z): 373,2 [M+H]+ [Etapa 2] Preparação de 3-[({(1S,3R)-3-[acetil(terc- butoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilciclobutil}metil)amino]-4- (trifluormetil)benzoato de metila
[00664] O composto título (200 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 1, Etapa 1, usando 3-({[(1S,3R)-3-acetamido- 2,2-dimetilciclobutil]metil}amino)-4-(trifluormetil)benzoato de metila (298 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de 2-metil-2-(piridin-4-il)propan-1- amina. Exemplo de Referência 244: 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc- Butoxicarbonil)(metil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila [Etapa 1] Preparação de 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(2-nitrobenzeno-1- sulfonil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4-(trifluormetil)benzoato de metila
[00665] Cloreto de hidrogênio (2M em metanol, 2 mL) foi adicionado a 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}etil]amino}- 4-(trifluormetil)benzoato de metila (100 mg) obtido no Exemplo de Re-
ferência 197 e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, THF (2 mL), bicarbonato de sódio (61 mg) e cloreto de 2- nitrobenzenossulfonila (80 mg) foram adicionados ao resíduo obtido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (98 mg). [Etapa 2] Preparação de 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[metil(2-nitrobenzeno-1- sulfonil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4-(trifluormetil)benzoato de metila
[00666] Iodometano (13 mg) e carbonato de césio (97 mg) foram adicionados a uma solução de 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(2-nitrobenzeno- 1-sulfonil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4-(trifluormetil)benzoato de metila (30 mg) obtida no Exemplo de Referência 244, Etapa 1, em DMF (0,3 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada. O solvente foi removi- do sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (31 mg). [Etapa 3] Preparação de 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc- butoxicarbonil)(metil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila
[00667] Ácido 4-mercaptobenzoico (19 mg) e carbonato de potássio (33 mg) foram adicionados a uma solução de 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3- [metil(2-nitrobenzeno-1-sulfonil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila (31 mg) obtido na Etapa 2 em DMF (0,12 mL) e a mistura foi agitada a 90°C. Após monitoramento do con-
sumo do material de partida em TLC, a solução de reação foi diluída com água, Boc2O (66 mg) foi adicionado à solução de reação e a mis- tura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Acetato de etila foi adicionado à solução de reação, a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o compos- to título (15 mg). Exemplo de Referência 249: 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2,2,2- trifluoretil)amino]cicloexil}etil]amino}-4-(trifluormetil)benzoato de metila
[00668] Cloreto de hidrogênio (4M em 1,4-dioxana, 2 mL) foi adicio- nado a uma solução de 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4-(trifluormetil)benzoato de metila (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 161 em metanol (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A so- lução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, THF (3 mL), TEA (0,36 mL) e trifluormetanossulfonato de 2,2,2-trifluoretila (274 mg) foram adicionados ao resíduo obtido e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromato- grafia de coluna de sílica gel para prover o composto título (160 mg). Exemplo de Referência 253: 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- Butoxicarbonil)(2-hidroxietil)amino]cicloexil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila
[00669] Cloreto de hidrogênio (4M em 1,4-dioxana, 1 mL) foi adicio- nado a uma solução de 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4-(trifluormetil)benzoato de metila (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 161 em metanol (1 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A so- lução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, THF (2 mL),
TEA (0,16 mL) e 2-iodoetanol (39 mg) foram adicionados ao resíduo obtido e a mistura foi agitada a 60°C por 30 minutos. Então, Boc2O (491 mg) foi adicionado à solução de reação e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 12 horas. A solução de reação foi concentra- da sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (70 mg). Exemplo de Referência 255: ácido 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc- butoxicarbonil)(metil)amino]ciclobutil}etil]amino}-5-fluor-4- (trifluormetil)benzoico [Etapa 1] Preparação de N-[(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-bromo-3-fluor-2- (trifluormetil)anilino]etil}ciclobutil]-2-nitrobenzeno-1-sulfonamida
[00670] O composto título (1,08 g) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 244, Etapa 1, usando [(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5- bromo-3-fluor-2-(trifluormetil)anilino]etil}ciclobutil]carbamato de terc- butila (767 mg) obtido no Exemplo de Referência 217 ao invés de 3- {[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila. [Etapa 2] Preparação de [(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-bromo-3-fluor-2- (trifluormetil)anilino]etil}ciclobutil]metilcarbamato de terc-butila
[00671] Iodometano (236 mg) e carbonato de potássio (921 mg) fo- ram adicionados a uma solução de N-[(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-bromo-3- fluor-2-(trifluormetil)anilino]etil}ciclobutil]-2-nitrobenzeno-1-sulfonamida (600 mg) obtida na Etapa 1 em DMF (11 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após monitoramento do consumo do mate- rial de partida em TLC, ácido 4-mercaptobenzoico (428 mg) foi adicio- nado à solução de reação e a mistura de reação foi agitada a 80°C. Após monitoramento do consumo do material de partida em TLC, a solução de reação foi diluída com água, Boc2O (1,21 g) foi adicionado à solução de reação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente.
Após monitoramento do consumo do material de partida em TLC, ace- tato de etila foi adicionado à solução de reação, a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (396 mg). [Etapa 3] Preparação de [(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-ciano-3-fluor-2- (trifluormetil)anilino]etil}ciclobutil]metilcarbamato de terc-butila
[00672] O composto título (352 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 130, Etapa 2, usando [(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5- bromo-3-fluor-2-(trifluormetil)anilino]etil}ciclobutil]metilcarbamato de terc-butila (396 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de 4-{(1S)-1-[5-bromo- 3-fluor-2-(trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de ácido 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc- butoxicarbonil)(metil)amino]ciclobutil}etil]amino}-5-fluor-4- (trifluormetil)benzoico
[00673] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 130, Etapa 3, usando [(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-ciano-3-fluor-2- (trifluormetil)anilino]etil}ciclobutil]metilcarbamato de terc-butila (352 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de 4-{(1S)-1-[5-ciano-3-fluor-2- (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila. MS (m/z): 435,6 [M+H]+ Exemplo de Referência 257: 4-[{[2-Cloro-5- (metoxicarbonil)fenil]metil}(metil)amino]piperidino-1-carboxilato de terc- butila
[00674] 3-(Bromometil)-4-clorobenzoato de metila (400 mg) foi dis- solvido em 2-propanol (7 mL), 4-(metilamino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (423 mg) e DIPEA (0,39 mL) foram adicionados à solu- ção e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sí- lica gel para prover o composto título (447 mg). Exemplo de Referência 264: 4-{(1S)-1-[2-(Difluormetóxi)-3-fluor-5- (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila [Etapa 1] Preparação de 3-bromo-4-(difluormetóxi)-5-fluorbenzoato de metila
[00675] Clorodifluoracetato de sódio (612 mg) e carbonato de po- tássio (416 mg) foram adicionados a uma solução de 3-bromo-5-fluor- 4-hidroxibenzoato de metila (500 mg) em DMF (4 mL) e a mistura foi agitada a 100°C por 4 horas. A solução de reação foi diluída com ace- tato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e então o re- síduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (500 mg). [Etapa 2] Preparação de 4-{(1S)-1-[2-(difluormetóxi)-3-fluor-5- (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00676] O composto título (200 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 59 usando 3-bromo-4-(difluormetóxi)-5- fluorbenzoato de metila (200 mg) obtido no Exemplo de Referência 277, Etapa 1, e 4-[(1S)-1-aminoetil]piperidino-1-carboxilato de terc- butila. Exemplo de Referência 280: 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)sulfanil]-4-(trifluormetil)benzoato de metila
[00677] Uma mistura de 3-bromo-4-(trifluormetil)benzoato de metila (58 mg), [(1r,4r)-4-(sulfanilmetil)cicloexil]carbamato de terc-butila (50 mg), Xantphos (5,9 mg), DIPEA (0,07 mL), Pd2(dba)3 (4,7 mg) e 1,4- dioxana (1,2 mL) foi desgaseificada e então agitada a 90°C sob atmos- fera de argônio por 2 horas. A solução de reação foi filtrada em Celite (marca registrada) e diluída com acetato de etila e então a camada orgânica foi lavada com água. O solvente foi removido sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (33 mg). Exemplo de Referência 290: 1-({(1r,4r)-4-[(terc- Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-7- carboxilato de metila
[00678] Trifluormetanossulfonato de {(1r,4r)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}metila (491 mg) e carbonato de potássio (188 mg) foram adicionados a uma solução de 1,2,3,4- tetraidroquinolino-7-carboxilato de metila (130 mg) em DMF (1 mL) e a mistura foi agitada a 100°C por 5 horas. Trifluormetanossulfonato de {(1r,4r)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]cicloexil}metila (491 mg) e carbo- nato de potássio (188 mg) foram adicionados à solução de reação e a mistura foi agitada mais na mesma temperatura por 22 horas. A solu- ção de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado através de cro- matografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (55 mg). Exemplo de Referência 291: 4-[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazino-6- carboxilato de metila [Etapa 1] Preparação de 4-(benzilóxi)-3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}benzoato de metila
[00679] O composto título (375 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 59 usando 4-(benzilóxi)-3-bromobenzoato de metila (729 mg) e {(1S,4r)-4-[(1S)-1-aminoetil]cicloexil}carbamato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4-hidroxibenzoato de metila
[00680] O composto título (300 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 2, Etapa 5, usando 4-(benzilóxi)-3-{[(1S)-1- {(1r,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}benzoato de metila (375 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de 4-(2,2,3,3,10,10- hexametil-8-oxo-4,9-dioxa-7-aza-3-silaundecan-5-il)piperidino-1- carboxilato de benzila. MS (m/z): 393,7 [M+H]+ [Etapa 3] Preparação de 4-[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazino-6- carboxilato de metila
[00681] 1,2-Dibromoetano (48 mg) e carbonato de potássio (53 mg) foram adicionados a uma solução de 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4-hidroxibenzoato de metila (50 mg) obtida na Etapa 2 em DMF (0,64 mL) e a mistura foi agitada a 80°C de um dia para o outro. A solução de reação foi diluída com ace- tato de etila e então a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi re- movido sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (4 mg). MS (m/z): 419,6 [M+H]+ Exemplo de Referência 292: 4-{(1S)-1-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin- 4-il]etil}-8-fluor-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazino-6-carboxilato de metila [Etapa 1] Preparação de 4-{(1S)-1-[{2-[2-bromo-6-fluor-4- (metoxicarbonil)fenóxi]etil}(2-nitrobenzeno-1- sulfonil)amino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00682] O composto título (72 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 78, Etapa 3, usando 4-{(1S)-1-[(2-hidroxietil)(2- nitrobenzeno-1-sulfonil)amino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (100 mg) obtido no Exemplo de Referência 55, Etapa 2, ao invés de 4- (hidroximetil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de 4-[(1S)-1-({2-[2-bromo-6-fluor-4-
(metoxicarbonil)fenóxi]etil}amino)etil]piperidino-1-carboxilato de terc- butila
[00683] Carbonato de potássio (43 mg) foi adicionado a uma solu- ção de 4-{(1S)-1-[{2-[2-bromo-6-fluor-4-(metoxicarbonil)fenóxi]etil}(2- nitrobenzeno-1-sulfonil)amino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (72 mg) obtido na Etapa 1 em acetonitrila (0,52 mL) e a mistura foi agi- tada em temperatura ambiente por 6 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o compos- to título (41 mg). [Etapa 3] Preparação de 4-{(1S)-1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il]etil}-8-fluor-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazino-6-carboxilato de metila
[00684] Uma mistura de 4-[(1S)-1-({2-[2-bromo-6-fluor-4- (metoxicarbonil)fenóxi]etil}amino)etil]piperidino-1-carboxilato de terc- butila (41 mg) obtida na Etapa 2, Xantphos (4,7 mg), carbonato de cé- sio (53 mg), Pd2(dba)3 (3,7 mg) e tolueno (0,81 mL) foi desgaseificada e então agitada a 110°C sob atmosfera de argônio de um dia para o outro. A solução de reação foi deixada descansar para esfriar e então foi purificada através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (30 mg). Exemplo de Referência 294: (2R)-4-{(1S)-1-[1-(terc- Butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil}-8-fluor-2-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazino-6-carboxilato de metila [Etapa 1] Preparação de 4-[(1S)-1-({(2R)-2-[2-bromo-6-fluor-4- (metoxicarbonil)fenóxi]propil}[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino)etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00685] Um produto bruto contendo 4-[(1S)-1-({(2R)-2-[2-bromo-6- fluor-4-(metoxicarbonil)fenóxi]propil}[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino)etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 78, Etapa 3, usando 4-[(1S)-1-{(2-
hidroxipropil)[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}etil]piperidino-1- carboxilato de terc-butila (77 mg) obtido no Exemplo de Referência 57, Etapa 4, ao invés de 4-(hidroximetil)piperidino-1-carboxilato de terc- butila. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (98 mg) e 4-[(1S)- 1-({(2S)-2-[2-bromo-6-fluor-4-(metoxicarbonil)fenóxi]propil}[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino)etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (50 mg). Estereoquímica foi atribuída opcionalmente através da bioati- vidade e similaridade estrutura estabelecida. [Etapa 2] Preparação de 4-[(1S)-1-({(2R)-2-[2-bromo-6-fluor-4- (metoxicarbonil)fenóxi]propil}amino)etil]piperidino-1-carboxilato de terc- butila
[00686] O composto título (74 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 5, Etapa 3, usando 4-[(1S)-1-({(2R)-2-[2- bromo-6-fluor-4-(metoxicarbonil)fenóxi]propil}[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]amino)etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila (98 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de (1S)-1-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]amino}-7- azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de (2R)-4-{(1S)-1-[1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil}-8-fluor-2-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazino-6-carboxilato de metila
[00687] O composto título (50 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 292, Etapa 3, usando 4-[(1S)-1-({(2R)-2-[2- bromo-6-fluor-4-(metoxicarbonil)fenóxi]propil}amino)etil]piperidino-1- carboxilato de terc-butila (74 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de 4- [(1S)-1-({2-[2-bromo-6-fluor-4- (metoxicarbonil)fenóxi]etil}amino)etil]piperidino-1-carboxilato de terc- butila. Exemplo 1: cloridrato de 5-{3-[(4-aminobutil)amino]-4- (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
[Etapa 1] Preparação de {4-[5-(hidrazinocarbonil)-2- (trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila
[00688] Monoidrato de hidrazina (3,5 mL) foi adicionado a uma so- lução de 3-({4-[(terc-butoxicarbonil)amino]butil}amino)-4- (trifluormetil)benzoato de etila (138 mg) obtida no Exemplo de Refe- rência 59 em etanol (7,5 mL) e a mistura foi agitada a 90°C por 2 ho- ras. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e então a ca- mada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão redu- zida para prover o composto título (130 mg). MS (m/z): 391,6 [M+H]+ [Etapa 2] Preparação de {4-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-(trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila
[00689] 1,1’-Carbonildi-imidazol (60 mg) foi adicionado a uma solu- ção de {4-[5-(hidrazinocarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila (97 mg) obtido na Etapa 1 em THF (1 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o compos- to título (100 mg). MS (m/z): 417,5 [M+H]+ [Etapa 3] Preparação de cloridrato de 5-{3-[(4-aminobutil)amino]-4- (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
[00690] Cloreto de hidrogênio (2M em etanol, 2 mL) foi adicionado a {4-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila (130 mg) obtido na Etapa 2 e a mistura foi agitada a 50°C por 1 hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em éter de dietila e o precipitado foi coletado através de filtragem, lavado com éter de dietila e então seco para prover o composto título (84 mg). Exemplo 7: cloridrato de 5-{3-[(4-aminobutil)amino]-4- (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
[Etapa 1] Preparação de 4-[2-cloro-5- (hidrazinocarbonil)fenil]piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[00691] O composto título (81 mg) foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 1, usando 4-[2-cloro-5- (etoxicarbonil)fenil]piperazino-1-carboxilato de terc-butila (89 mg) obti- do no Exemplo de Referência 65 ao invés de 3-({4-[(terc- butoxicarbonil)amino]butil}amino)-4-(trifluormetil)benzoato de etila. MS (m/z): 355.2 [M+H]+ [Etapa 2] Preparação de 4-[2-cloro-5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil]piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[00692] O composto título (75 mg) foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 2, usando 4-[2-cloro-5- (hidrazinocarbonil)fenil]piperazino-1-carboxilato de terc-butila (81 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de {4-[5-(hidrazinocarbonil)-2- (trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila. Exemplo 8: cloridrato de 5-[4-cloro-3-(piperazin-1-il)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona
[00693] O composto título (55 mg) foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 3, usando 4-[2-cloro-5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil]piperazino-1-carboxilato de terc-butila (71 mg) obti- do na Exemplo 7, Etapa 2, ao invés de {4-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-(trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila. Exemplo 28: cloridrato de 5-[3-{2-[(2r,5r)-5-amino-1,3-dioxan-2-il]etil}- 4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona [Etapa 1] Preparação de [2-{(E)-2-[5-(hidrazinocarbonil)-2- (trifluormetil)fenil]etenil}-1,3-dioxan-5-il]carbamato de terc-butila
[00694] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 1, usando 3-[(E)-2-{5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,3-dioxan-2- il}etenil]-4-(trifluormetil)benzoato de metila (71 mg) obtido no Exemplo de Referência 84 ao invés de 3-({4-[(terc-
butoxicarbonil)amino]butil}amino)-4-(trifluormetil)benzoato de etila. [Etapa 2] Preparação de [2-{(E)-2-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-(trifluormetil)fenil]etenil}-1,3-dioxan-5-il]carbamato de terc-butila
[00695] O composto título (25 mg) foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 2, usando [2-{(E)-2-[5-(hidrazinocarbonil)-2- (trifluormetil)fenil]etenil}-1,3-dioxan-5-il]carbamato de terc-butila obtido na Etapa 1 ao invés de {4-[5-(hidrazinocarbonil)-2- (trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de [2-{2-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2- il)-2-(trifluormetil)fenil]etil}-1,3-dioxan-5-il]carbamato de terc-butila
[00696] O composto título (10 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 2, Etapa 5, usando [2-{(E)-2-[5-(5-oxo-4,5-di- hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(trifluormetil)fenil]etenil}-1,3-dioxan-5- il]carbamato de terc-butila (15 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de 4- (2,2,3,3,10,10-hexametil-8-oxo-4,9-dioxa-7-aza-3-silaundecan-5- il)piperidino-1-carboxilato de benzila. [Etapa 4] Preparação de cloridrato de 5-[3-{2-[5-amino-1,3-dioxan-2- il]etil}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
[00697] O composto título (5 mg) foi obtido como descrito no Exem- plo 1, Etapa 3, usando [2-{2-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2-(trifluormetil)fenil]etil}-1,3-dioxan-5-il]carbamato de terc-butila (10 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de {4-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-(trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila. Exemplo 35: cloridrato de 5-(3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-4- bromofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona [Etapa 1] Preparação de {(1r,4r)-4-[2-bromo-5- (hidrazinocarbonil)anilino]cicloexil}carbamato de terc-butila
[00698] HBTU (108 mg) e DIPEA (0,054 mL) foram adicionados a uma mistura de ácido 4-bromo-3-({(1r,4r)-4-[(terc-
butoxicarbonil)amino]cicloexil}amino)benzoico (107 mg) obtido no Exemplo de Referência 90, Etapa 2, e THF (5,2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Então, monoidrato de hidrazina (0,024 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente por 1 hora. A solução de reação foi diluída com aceta- to de etila e então a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. Então, o sol- vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado atra- vés de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (68 mg). MS (m/z): 427,2 [M+H]+ [Etapa 2] Preparação de {(1r,4r)-4-[2-bromo-5-(5-oxo-4,5-di-hidro- 1,3,4-oxadiazol-2-il)anilino]cicloexil}carbamato de terc-butila
[00699] O composto título (38 mg) foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 2, usando {(1r,4r)-4-[2-bromo-5- (hidrazinocarbonil)anilino]cicloexil}carbamato de terc-butila (68 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de {4-[5-(hidrazinocarbonil)-2- (trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila. MS (m/z): 453,2 [M+H]+ [Etapa 3] Preparação de cloridrato de 5-(3-{[(1r,4r)-4- aminocicloexil]amino}-4-bromofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
[00700] O composto título (32 mg) foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 3, usando {(1r,4r)-4-[2-bromo-5-(5-oxo-4,5-di-hidro- 1,3,4-oxadiazol-2-il)anilino]cicloexil}carbamato de terc-butila (38 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de {4-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2-(trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila. Exemplo 37: cloridrato de 5-[3-{[(1r,4r)-4-(aminometil)cicloexil]amino}- 4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona [Etapa 1] Preparação de ({(1r,4r)-4-[5-(hidrazinocarbonil)-2- (trifluormetil)anilino]cicloexil}metil)carbamato de benzila
[00701] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo 1,
Etapa 1, usando 3-{[(1r,4r)-4-({[(benzilóxi)carbonil]amino}- metil)cicloexil]amino}-4-(trifluormetil)benzoato de etila obtido no Exem- plo de Referência 92 ao invés de 3-({4-[(terc-butoxicarbonil)- amino]butil}amino)-4-(trifluormetil)benzoato de etila. [Etapa 2] Preparação de ({(1r,4r)-4-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-(trifluormetil)anilino]cicloexil}metil)carbamato de benzi- la
[00702] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 2, usando ({(1r,4r)-4-[5-(hidrazinocarbonil)-2-(trifluormetil)- anilino]cicloexil}metil)carbamato de benzila obtido na Etapa 1 ao invés de {4-[5-(hidrazinocarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de cloridrato de 5-[3-{[(1r,4r)-4- (aminometil)cicloexil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona
[00703] A uma solução de ({(1r,4r)-4-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-(trifluormetil)anilino]cicloexil}metil)carbamato de benzi- la (75 mg) obtido na Etapa 2 em metanol (5 mL), após desgaseifica- ção, Pd-C 10% (50 mg) foi adicionado com agitação em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio e a mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente sob atmosfera de hidrogênio de média pressão (0,3 MPa) por 2 horas. Os insolúveis foram filtrados, então o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo obtido foi dissolvido em me- tanol (2 mL), cloreto de hidrogênio (2M em etanol, 0,5 mL) foi adicio- nado à solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em éter de dietila e o precipitado foi coletado através de fil- tragem, lavado com éter de dietila e então seco para prover o compos- to título (45 mg). Exemplo 44: cloridrato de 5-[3-{[(1r,4r)-4-(2-aminoetil)cicloexil]amino}-
4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona [Etapa 1] Preparação de (2-{(1r,4r)-4-[5-(hidrazinocarbonil)-2- (trifluormetil)anilino]cicloexil}etil)carbamato de benzila
[00704] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 1, usando 3-{[(1r,4r)-4-(2- {[(benzilóxi)carbonil]amino}etil)cicloexil]amino}-4-(trifluormetil)benzoato de metila obtido no Exemplo de Referência 99 ao invés de 3-({4-[(terc- butoxicarbonil)amino]butil}amino)-4-(trifluormetil)benzoato de etila. [Etapa 2] Preparação de (2-{(1r,4r)-4-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-(trifluormetil)anilino]cicloexil}etil)carbamato de benzila
[00705] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 2, usando (2-{(1r,4r)-4-[5-(hidrazinocarbonil)-2- (trifluormetil)anilino]cicloexil}etil)carbamato de benzila obtido na Etapa 1 ao invés de {4-[5-(hidrazinocarbonil)-2- (trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila. MS (m/z): 505.7 [M+H]+ [Etapa 3] Preparação de cloridrato de 5-[3-{[(1r,4r)-4-(2- aminoetil)cicloexil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona
[00706] Cloreto de hidrogênio (2M em etanol, 12 mL) foi adicionado a (2-{(1r,4r)-4-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (trifluormetil)anilino]cicloexil}etil)carbamato de benzila (32 mg) obtido na Etapa 2 e a mistura foi agitada a 50°C por 4 dias. A solução de rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em éter de dietila e o precipitado foi coletado através de filtragem, lavado com éter de dietila e então seco para prover o composto título (12 mg). Exemplo 119: cloridrato de ácido (1r,4r)-4-{[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-(trifluormetil)anilino]metil}cicloexano-1-carboxílico
[00707] TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução (1r,4r)-4-{[5-(5- oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-
(trifluormetil)anilino]metil}cicloexano-1-carboxilato de terc-butila (280 mg) obtida no Exemplo 118 em diclorometano (2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo ob- tido e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o composto título (240 mg). Exemplo 120: 5-[3-({[(1r,4r)-4-(hidroximetil)cicloexil]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
[00708] BH3-THF (0,9M em THF, 0,29 mL) foi adicionado a uma so- lução de ácido (1r,4r)-4-{[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (trifluormetil)anilino]metil}cicloexano-1-carboxílico (50 mg) obtido na Exemplo 119 em THF (1 mL) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Água foi adicionada à solução de reação e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (30 mg). Exemplo 121: (1r,4r)-4-{[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (trifluormetil)anilino]metil}cicloexano-1-carboxamida
[00709] HATU (59 mg), cloreto de amônio (56 mg) e DIPEA (0,18 mL) foram adicionados a uma mistura de ácido (1r,4r)-4-{[5-(5-oxo-4,5- di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(trifluormetil)anilino]metil}cicloexano-1- carboxílico (40 mg) obtido na Exemplo 119 em DMF (2 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, então a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aq. saturado e solução salina e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (5 mg). Exemplo 149: trifluoracetato de 5 -[3-{[(1S)-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-
6-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona [Etapa 1] Preparação de 6-{(1S)-1-[5-(hidrazinocarbonil)-2- (trifluormetil)anilino]etil}-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc- butila
[00710] O composto título (118 mg) foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 1, usando 6-{(1S)-1-[5-(metoxicarbonil)-2- (trifluormetil)anilino]etil}-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc- butila (119 mg) obtido no Exemplo de Referência 214 ao invés de 3- ({4-[(terc-butoxicarbonil)amino]butil}amino)-4-(trifluormetil)benzoato de etila. [Etapa 2] Preparação de 6-{(1S)-1-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-(trifluormetil)anilino]etil}-2-azaespiro[3.3]heptano-2- carboxilato de terc-butila
[00711] O composto título (113 mg) foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 2, usando 6-{(1S)-1-[5-(hidrazinocarbonil)-2- (trifluormetil)anilino]etil}-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc- butila (118 mg) obtido na Etapa 1 ao invés de {4-[5-(hidrazinocarbonil)- 2-(trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de trifluoracetato de 5-[3-{[(1S)-1-(2- azaespiro[3.3]heptan-6-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona
[00712] TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução de 6-{(1S)-1-[5-(5- oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(trifluormetil)anilino]etil}-2- azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (90 mg) obtido na Etapa 2 em diclorometano (2 mL) e a mistura foi agitada em tempera- tura ambiente por 2 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo obtido e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solu- ção salina saturada e seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o composto título (240 mg). Exemplo 215: cloridrato de 5-(3-{[(1-acetilpiperidin-4- il)(metil)amino]metil}-4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona [Etapa 1] Preparação de 5-(3-{[(1-acetilpiperidin-4- il)(metil)amino]metil}-4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
[00713] TEA (0,088 mL) e cloreto de acetila (11 mg) foram adicio- nados a uma mistura de dicloridrato de 5-(4-cloro-3-{[metil(piperidin-4- il)amino]metil}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (50 mg) obtido na Exemplo 205 em THF (1,5 mL) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o compos- to título (26 mg). [Etapa 2] Preparação de cloridrato de 5-(3-{[(1-acetilpiperidin-4- il)(metil)amino]metil}-4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
[00714] Cloreto de hidrogênio (2M em etanol, 0,071 mL) foi adicio- nado a uma solução de 5-(3-{[(1-acetilpiperidin-4-il)(metil)amino]metil}- 4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (26 mg) obtida na Etapa 1 em etanol e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover o composto título (17 mg). Exemplo 223: cloridrato de 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3- fluorpiperidin-4-il]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona [Etapa 1] Preparação de (3S,4R)-4-{(1S)-1-[5-bromo-3-fluor-2- (trifluormetil)anilino]etil}-3-fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00715] O composto título (173 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 130, Etapa 1, usando (3S,4R)-4-[(1S)-1- aminoetil]-3-fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (110 mg) obtido no Exemplo de Referência 51 ao invés de 4-[(1S)-1-
aminoetil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila. [Etapa 2] Preparação de (3S,4R)-3-fluor-4-{(1S)-1-[3-fluor-5- (hidrazinocarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00716] Uma solução de formato de 2,4,6-triclorofenila (240 mg) em tolueno (3,6 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura de (3S,4R)-4- {(1S)-1-[5-bromo-3-fluor-2-(trifluormetil)anilino]etil}-3-fluorpiperidino-1- carboxilato de terc-butila (173 mg) obtida na Etapa 1, Xantphos (21 mg), tripropilamina (153 mg), Pd(OAc)2 (4 mg) e tolueno (3,6 mL) a 100°C sob atmosfera de argônio durante 3 horas e a mistura foi agita- da na mesma temperatura por 1 hora. A solução de reação foi concen- trada sob pressão reduzida e uma solução de monoidrato de hidrazina (130 mg) em THF (1,8 mL) foi adicionada em gotas a uma solução do resíduo obtido em THF (1,8 mL) sob resfriamento com gelo e a mistura foi agitada na mesma temperatura. Após monitoramento do consumo do material de partida em TLC, a solução de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. O solvente foi removido sob pressão reduzida para prover o composto título. [Etapa 3] Preparação de (3S,4R)-3-fluor-4-{(1S)-1-[3-fluor-5-(5-oxo- 4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1- carboxilato de terc-butila
[00717] O composto título (151 mg) foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 2, usando (3S,4R)-3-fluor-4-{(1S)-1-[3-fluor-5- (hidrazinocarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila obtido na Etapa 2 ao invés de {4-[5-(hidrazinocarbonil)-2- (trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de cloridrato de 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3- fluorpiperidin-4-il]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona
[00718] O composto título (110 mg) foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 3, usando (3S,4R)-3-fluor-4-{(1S)-1-[3-fluor-5-(5- oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (151 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de {4-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2-(trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila. Exemplo 231: cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- aminocicloexil]etil}amino)-4-etil-5-fluorfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona [Etapa 1] Preparação de [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[2-etil-3-fluor-5- (hidrazinocarbonil)anilino]etil}cicloexil]carbamato de terc-butila
[00719] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 1, usando 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4-etenil-5-fluorbenzoato de metila obtido no Exemplo de Referência 278 ao invés de 3-({4-[(terc- butoxicarbonil)amino]butil}amino)-4-(trifluormetil)benzoato de etila. [Etapa 2] Preparação de [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[2-etil-3-fluor-5-(5-oxo-4,5- di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)anilino]etil}cicloexil]carbamato de terc- butila
[00720] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 2, usando [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[2-etil-3-fluor-5- (hidrazinocarbonil)anilino]etil}cicloexil]carbamato de terc-butila obtido na Etapa 1 ao invés de {4-[5-(hidrazinocarbonil)-2- (trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- aminocicloexil]etil}amino)-4-etil-5-fluorfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
[00721] O composto título (27 mg) foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 3, usando [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[2-etil-3-fluor-5-(5-oxo- 4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)anilino]etil}cicloexil]carbamato de terc- butila obtido na Etapa 2 ao invés de {4-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-(trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila.
Exemplo 233: cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4-(propan-2-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona
[00722] O composto título (15 mg) foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 2, Etapa 5, usando cloridrato de 5-[3-({(1S)-1- [(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4-(prop-1-en-2-il)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (15 mg) obtido na Exemplo 232 ao invés de 4-(2,2,3,3,10,10-hexametil-8-oxo-4,9-dioxa-7-aza-3-silaundecan-5- il)piperidino-1-carboxilato de benzila. Exemplo 245: cloridrato de 5-fluor-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin- 4-il]etil}-7-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3-di-hidroquinolin- 4(1H)-ona [Etapa 1] Preparação de (3S,4S)-4-[(1S)-1-(7-bromo-5-fluor-4-oxo-3,4- di-hidroquinolin-1(2H)-il)etil]-3-metilpiperidino-1-carboxilato de terc- butila
[00723] Uma solução de (3S,4S)-4-[(1S)-1-aminoetil]-3- metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (118 mg) obtida no Exemplo de Referência 47, 1-(4-bromo-2,6-difluorfenil)prop-2-en-1-ona (100 mg) e bicarbonato de sódio (68 mg) em NMP (2 mL) foi agitada a 70°C por 3 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, então a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o compos- to título (104 mg). [Etapa 2] Preparação de (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-fluor-7- (hidrazinocarbonil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il]etil}-3- metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00724] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo de Referência 224, Etapa 2, usando (3S,4S)-4-[(1S)-1-(7-bromo-5-fluor-4- oxo-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)etil]-3-metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila obtido na Etapa 1 ao invés de (3S,4R)-4-{(1S)-1-[5-bromo-3- fluor-2-(trifluormetil)anilino]etil}-3-fluorpiperidino-1-carboxilato de terc- butila. [Etapa 3] Preparação de (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-fluor-4-oxo-7-(5-oxo-4,5- di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il]etil}-3- metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00725] O composto título (17 mg) foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 2, usando (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-fluor-7- (hidrazinocarbonil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il]etil}-3- metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila obtido na Etapa 2 ao invés de {4-[5-(hidrazinocarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila. [Etapa 4] Preparação de cloridrato de 5-fluor-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3- metilpiperidin-4-il]etil}-7-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3-di- hidroquinolino-4(1H)-ona
[00726] O composto título (9 mg) foi obtido como descrito no Exem- plo 1, Etapa 3, usando (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-fluor-4-oxo-7-(5-oxo-4,5-di- hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il]etil}-3- metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (17 mg) obtido na Etapa 3 ao invés de {4-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila. Exemplo 246: cloridrato de 5-[(4E)-5-fluor-4-(metoxiimino)-1-{(1S)-1- [(3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il]etil}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona [Etapa 1] Preparação de (3S,4S)-4-{(1S)-1-[(4E)-5-fluor-7- (hidrazinocarbonil)-4-(metoxiimino)-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il]etil}-3- metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00727] Uma mistura de (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-fluor-7- (hidrazinocarbonil)-4-oxo-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il]etil}-3- metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (20 mg) obtida na Exemplo
245, Etapa 2, cloridrato de O-metil-hidroxilamin (7 mg), piridina (11 mg) e etanol (1 mL) foi agitada a 70°C por 2 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com solu- ção salina saturada. O solvente foi removido sob pressão reduzida pa- ra prover o composto título. [Etapa 2] Preparação de (3S,4S)-4-{(1S)-1-[(4E)-5-fluor-4- (metoxiimino)-7-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3,4-di- hidroquinolin-1(2H)-il]etil}-3-metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00728] O composto título (7 mg) foi obtido como descrito no Exem- plo 1, Etapa 2, usando (3S,4S)-4-{(1S)-1-[(4E)-5-fluor-7- (hidrazinocarbonil)-4-(metoxiimino)-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il]etil}-3- metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila obtido na Etapa 1 ao invés de {4-[5-(hidrazinocarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila. [Etapa 3] Preparação de cloridrato de 5-[(4E)-5-fluor-4-(metoxiimino)-1- {(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il]etil}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
[00729] O composto título (4 mg) foi obtido como descrito no Exem- plo 1, Etapa 3, usando (3S,4S)-4-{(1S)-1-[(4E)-5-fluor-4-(metoxiimino)- 7-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)- il]etil}-3-metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila (7 mg) obtido na Etapa 2 ao invés de {4-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc-butila. Exemplo 252: cloridrato de 5-[(2S)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4- aminocicloexil]etil}-8-fluor-2-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona [Etapa 1] Preparação de [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[8-fluor-6- (hidrazinocarbonil)-2-metil-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4- il]etil}cicloexil]carbamato de terc-butila
[00730] O composto título foi obtido como descrito no Exemplo 1,
Etapa 1, usando 4-[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]-8-fluor-2-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazino-6-carboxilato de metila (30 mg) obtido no Exemplo de Re- ferência 296 ao invés de 3-({4-[(terc-butoxicarbonil)amino]butil}amino)- 4-(trifluormetil)benzoato de etila. [Etapa 2] Preparação de [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2S)-8-fluor-2-metil-6-(5- oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4- il]etil}cicloexil]carbamato de terc-butila
[00731] Um produto bruto contendo[(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2S)-8-fluor- 2-metil-6-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3-di-hidro-4H-1,4- benzoxazin-4-il]etil}cicloexil]carbamato de terc-butila foi obtido como descrito no Exemplo 1, Etapa 2, usando [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[8-fluor-6- (hidrazinocarbonil)-2-metil-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4- il]etil}cicloexil]carbamato de terc-butila obtido na Etapa 1 ao invés de {4-[5-(hidrazinocarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]butil}carbamato de terc- butila. O produto bruto obtido foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel para prover o composto título (12 mg) e [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2R)-8-fluor-2-metil-6-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4- il]etil}cicloexil]carbamato de terc-butila (8 mg). Estereoquímica foi atri- buída (opcionalmente) através da bioatividade e similaridade estrutural estabelecida. [Etapa 3] Preparação de cloridrato de 5-[(2S)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4- aminocicloexil]etil}-8-fluor-2-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
[00732] Cloreto de hidrogênio (2M em etanol, 5 mL) foi adicionado a [-(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2S)-8-fluor-2-metil-6-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4- il]etil}cicloexil]carbamato de terc-butila (12 mg) obtido na Etapa 2 e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover o composto título (16 mg). Exemplo 253: cloridrato de 5-[(2R)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4- aminocicloexil]etil}-8-fluor-2-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
[00733] Cloreto de hidrogênio (2M em etanol, 2 mL) foi adicionado a [-(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2R)-8-fluor-2-metil-6-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2,3-di-hidro-4H-1,4-benzoxazin-4- il]etil}cicloexil]carbamato de terc-butila (8 mg) obtido na Exemplo 252, Etapa 2, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover o composto título (16 mg).
[00734] Compostos de Exemplo de Referência e Exemplos são providos abaixo nas Tabelas 2 a 55. Na tabelas, PREx significa o No. do Exemplo de Referência onde o composto foi preparado de acordo com o método descrito no dito Exemplo de Referência usando um ma- terial de partida correspondente. Por exemplo, o composto do Exemplo de Referência que segue com a indicação de PREx No. como 1 foi preparado usando o método descrito no Exemplo de Referência 1. Além disso, nas tabelas, PEx significa No. do Exemplo onde o com- posto foi preparado de acordo com o método como descrito no dito Exemplo usando um material de partida correspondente. Por exemplo, o composto do Exemplo que com a indicação de PEx No. como 1 foi preparado usando o método descrito no Exemplo 1. Ainda, nas tabe- las, Nome Químico se refere ao nome do Exemplo de Referência (REx) ou do Exemplo (Ex). Ainda, dados significam dados analíticos instrumentais, tais como dados de espectrometria de massa (valores de m/z). Dados de 1H RMN (δ (ppm) de picos) e dados analíticos ele- mentares (composição (%) de C, H e N).
Tabela 2 REx PREx Nome Químico 3-({4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]butil}amino)-4- 59 59 (trifluormetil)benzoato de etila 3-({3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]propil}amino)-4- 60 59 (trifluormetil)benzoato de etila 3-({5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]pentil}amino)-4- 61 59 (trifluormetil)benzoato de metila 3-({6-[(terc-Butoxicarbonil)amino]hexil}amino)-4- 62 59 (trifluormetil)benzoato de metila 3-({6-[(terc-Butoxicarbonil)amino]hexan-2-il}amino)-4- 63 59 (trifluormetil)benzoato de metila 3-(4-{[(terc-Butoxicarbonil)amino]metil}piperidin-1-il)-4- 64 59 clorobenzoato de etila 4-[2-Cloro-5-(etoxicarbonil)fenil]piperazino-1- 65 59 carboxilato de terc-butila 3-{4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1-il}-4- 66 59 (trifluormetil)benzoato de etila 3-(4-{2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]etil}piperidin-1-il)-4- 67 59 (trifluormetil)benzoato de etila 3-(3-{2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]etil}piperidin-1-il)-4- 68 59 (trifluormetil)benzoato de etila 4-(4-{2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]etil}piperidin-1-il)-1- 69 69 {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-indazol-6-carboxilato de metila 3-(4-{1-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-metilpropan-2- 70 59 il}piperidin-1-il)-4-(trifluormetil)benzoato de metila 3-[4-(2,2,3,3,10,10-Hexametil-8-oxo-4,9-dioxa-7-aza-3- 71 59 silaundecan-5-il)piperidin-1-il]-4-(trifluormetil)benzoato de metila 9-[5-(Metoxicarbonil)-2-(trifluormetil)fenil]-3,9- 72 59 diazaespiro[5.5]undecane-3-carboxilato de terc-butila 7-[5-(Metoxicarbonil)-2-(trifluormetil)fenil]-2,7- 73 59 diazaespiro[3.5]nonano-2-carboxilato de terc-butila 3’-{[(terc-Butoxicarbonil)amino]metil}-6-cloro[1,1’- 74 74 bifenil]-3-carboxilato de etila
Tabela 3 REx PREx Nome Químico 4’-{[(terc-Butoxicarbonil)amino]metil}-6- 75 74 (trifluormetil)[1,1’- bifenil]-3-carboxilato de etila 3’-{[(terc-Butoxicarbonil)amino]metil}-6- 76 74 (trifluormetil)[1,1’- bifenil]-3-carboxilato de etila 4’-{2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]etil}-6- 77 74 (trifluormetil)[1,1’- bifenil]-3-carboxilato de metila 4-({[5’-(Metoxicarbonil)-2’-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-4- 78 78 il]oxi}metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4’-({(2S)-1-[(terc-Butoxicarbonil)amino]propan-2-il}óxi)- 79 79 6-(trifluormetil)[1,1’-bifenil]-3-carboxilato de metila 4-{5-[5-(Etoxicarbonil)-2-(trifluormetil)fenil]piridin-3- 80 74 il}piperazino-1-carboxilato de terc-butila 4-{2-[5-(Metoxicarbonil-2- 81 81 (trifluormetil)fenil]etil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila 3-(2-{(1r,4s)-4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil)- 83 83 4-(trifluormetil)benzoato de metila 3-[(E)-2-{5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-1,3-dioxan-2- 84 84 il}etenil]-4-(trifluormetil)benzoato de metila 4-{[5-(Metoxicarbonil-2- 82 82 (trifluormetil)fenil]etinil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila 4-{(E)-2-[5-(Metoxicarbonil)-2- 85 85 (trifluormetil)fenil]etenil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila 4-[2-cloro-5-(Etoxicarbonil)anilino]piperidino-1- 86 59 carboxilato de terc-butila 3-({(1r,4r)-4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]cicloexil}- 87 59 amino)-4-clorobenzoato de etila 3-({(1s,4s)-4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]cicloexil}- 88 59 amino)-4-clorobenzoato de etila
Tabela 4 REx PREx Nome Químico 3-({(1r,4r)-4-[(terc- 89 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}amino)-4- (trifluormetil)benzoato de etila Ácido 4-bromo-3-({(1r,4r)-4-[(terc- 90 90 butoxicarbonil)amino]cicloexil}amino)benzoico 3-({(1r,4r)-4-[(terc- 91 91 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetil)benzoato de metila 3-{[(1r,4r)-4- 92 59 ({[(Benzilóxi)carbonil]amino}metil)cicloexil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de etila 3-({(1r,4r)-4-[(terc- 93 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}amino)-4- (trifluormetil)benzoato de etila 3-{[(1r,4r)-4-(1- 94 59 {[(Benzilóxi)carbonil]amino}etil)cicloexil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de etila 3-({(1r,4r)-4-[(terc- 95 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}amino)-4-cloro-5- fluorbenzoato de metila 3-(4-{[(terc-Butoxicarbonil)amino]metil}anilino)-4- 96 59 (trifluormetil)benzoato de metila 1-[5-(Metoxicarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]-6- 97 59 azaespiro[2.5]octano-6-carboxilato de terc-butila 3-({6-[(terc-Butoxicarbonil)amino]espiro[3.3]heptan-2- 98 59 il}amino)-4-(trifluormetil)benzoato de metila 3-{[(1r,4r)-4-(2- 99 59 {[(Benzilóxi)carbonil]amino}etil)cicloexil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila (1S)-1-[5-(Metoxicarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]-7- 100 59 azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila (1R)-1-[5-(Metoxicarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]-7- 101 59 azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila 4-{[2-Cloro-5-(etoxicarbonil)anilino]metil}piperidino-1- 102 59 carboxilato terc-butila 4-{[5-(Etoxicarbonil)-2- 103 59 (trifluormetil)anilino]metil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Tabela 5 REx PREx Nome Químico (3S)-3-{[2-Cloro-5- 104 59 (etoxicarbonil)anilino]metil}pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila Ácido 4-bromo-3-({[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- 105 90 il]metil}amino)benzoico 4-({[5-(Etoxicarbonil)-2-(trifluormetil)fenil](metil)- 106 59 amino}metil)piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{1-[5-(Etoxicarbonil)-2- 107 59 (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila (3R)-3-{[5-(Etoxicarbonil)-2- 108 59 (trifluormetil)anilino]metil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (3S)-3-{[5-(Etoxicarbonil)-2- 109 59 (trifluormetil)anilino]metil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- 110 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)amino]-4- (trifluormetil)benzoato de etila 4-{1-[5-(Etoxicarbonil)-2- 111 59 (trifluormetil)anilino]propil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{[5-(Etoxicarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]metil}-4- 112 59 metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[5-(Etoxicarbonil)-2- 113 59 (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila 4-{(1R)-1-[5-(Etoxicarbonil)-2- 114 59 (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila 3-{2-[5-(Etoxicarbonil)-2-(trifluormetil)- 115 59 anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- 116 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)amino]-4- clorobenzoato de etila 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- 117 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)amino]benzoato de etila 3-[(1-{(1r,4r)-4-[(terc- 118 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil)amino]-4- (trifluormetil)benzoato de etila
Tabela 6 REx PREx Nome Químico 4-{2-[5-(Etoxicarbonil)-2- 119 59 (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila 4-{2-[5-(Etoxicarbonil)-2- 120 59 (trifluormetil)anilino]etil}piperazino-1-carboxilato de terc-butila 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- 121 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)amino]-4- (trifluormetil)benzoato de etila 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- 122 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)amino]-4- metilbenzoato de etila Ácido 4-bromo-3-[({(1r,4r)-4-[(terc- 123 90 butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)amino]benzoico 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- 124 91 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)amino]-5-fluor-4- (trifluormetil)benzoato de metila 4-{2-[5-(Etoxicarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]etil}-4- 125 59 metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila 2-[({(1r,4r)-4-[(terc- 126 126 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)amino][1,1’-bifenil]- 4-carboxilato de etila 3-[(2-{(3R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1- 127 59 il}etil)amino]-4-(trifluormetil)benzoato de etila 3-[(2-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]piperidin-1- 128 59 il}etil)amino]-4-(trifluormetil)benzoato de etila 3-[({(1s,4s)-4-[(terc- 129 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)amino]-4- (trifluormetil)benzoato de etila Ácido 3-({(1S)-1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- 130 130 il]etil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetil)benzoico 4-{(1S)-1-[2-Cloro-3-fluor-5- 131 59 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2-Cloro-5- 132 59 (etoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila Ácido 4-bromo-3-({(1S)-1-[1-(terc- 133 90 butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil}amino)benzoico
Tabela 7 REx PREx Nome Químico 4-{(1S)-1-[2,3-Dicloro-5- 134 59 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2-Fluor-5- 135 59 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{2-[5-(Etoxicarbonil)-2- 136 59 (trifluormetil)anilino]propil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2-Metóxi-5- 137 137 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2-Bromo-3-fluor-5- 138 59 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2-Cloro-5-(metoxicarbonil)-3- 139 59 metilanilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2-Ciano-5- 140 59 (etoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- 141 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)amino]-4-cloro-5- fluorbenzoato de metila 4-{(1S)-1-[2,3-Dicloro-6-fluor-5- 142 142 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2-Cloro-3,6-difluor-5- 143 142 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2,3-Difluor-5- 144 59 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2-(Difluormetil)-5- 145 59 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2-Cloro-5-(metoxicarbonil)-3- 146 59 nitroanilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[3-Amino-2-cloro-5- 147 147 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Tabela 8 REx PREx Nome Químico 4-{(1S)-1-[2,3-Dicloro-5-(metoxicarbonil)-6- 148 142 metilanilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2-Cloro-5-(metoxicarbonil)-4- 149 142 metilanilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2-Cloro-4-fluor-5- 150 59 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2,4-Dicloro-5- 151 59 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila Ácido 3-bromo-5-({(1S)-1-[1-(terc- 152 90 butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil}amino)-4-clorobenzoico 4-{(1S)-1-[3-Cloro-5-(metoxicarbonil)-2- 153 59 metilanilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[3-Fluor-5-(metoxicarbonil)-2- 154 59 metilanilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-({[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]metil}amino)-1- 155 59 {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-indazol-6-carboxilato de metila 4-{(1S)-1-[2-Cloro-5-(metoxicarbonil)-3- 156 142 (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila 4-{(1S)-1-[2-Cloro-3-ciclopropil-5- 157 126 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-[(1S)-1-{3-Cloro-5-(metoxicarbonil)-2-[(propan-2- 158 158 il)óxi]anilino}etil]piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[3-Cloro-2-metóxi-5- 159 59 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[3-Cloro-5- 160 59 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 161 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila
Tabela 9 REx PREx Nome Químico 4-{(1S)-1-[3-(Metoxicarbonil)-5-(pentafluor-λ6- 162 59 sulfanil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila 4-fluor-4-{[5-(Metoxicarbonil)-2- 163 59 (trifluormetil)anilino]metil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 3-fluor-3-{[5-(Metoxicarbonil)-2- 164 59 (trifluormetil)anilino]metil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2-Cloro-3-ciano-5- 165 165 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 3-{[(1R)-1-{(1r,4R)-4-[(terc- 166 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila 2-({(1S)-1-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4- 167 59 il]etil}amino)piridino-4-carboxilato de metila 4-{(1R)-2,2-Difluor-1-[5-(metoxicarbonil)-2- 168 59 (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de ben- zila 6-({(1S)-1-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4- 169 59 il]etil}amino)-5-(trifluormetil)piridino-2-carboxilato de metila 4-{1-[5-(Metoxicarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]etil}-4- 170 59 metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-({[1-(terc-Butoxicarbonil)-4-fluorpiperidin-4- 171 59 il]metil}amino)-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-indazol- 6-carboxilato de metila 3-[(2-{(1r,4r)-4-[(terc- 172 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil)amino]-4- (trifluormetil)benzoato de metila 3-({[(1r,4r)-4-(terc-Butoxicarbonil)cicloexil]metil}amino)- 173 59 4-(trifluormetil)benzoato de metila 4-etil-4-{[5-(Metoxicarbonil)-2- 174 59 (trifluormetil)anilino]metil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{[2-Cloro-3-fluor-5-(metoxicarbonil)anilino]metil}-4- 175 59 fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
Tabela 10 REx PREx Nome Químico 4-Bromo-1-{[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metil}- 176 176 1H-indazol-6-carboxilato de metila 4-Ffluor-4-{(1S)-1-[5-(metoxicarbonil)-2- 177 59 (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila cis-3-fluor-4-{[5-(metoxicarbonil)-2- 178 59 (trifluormetil)anilino]metil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila trans-3-Fluor-4-{[5-(metoxicarbonil)-2- 179 59 (trifluormetil)anilino]metil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2-(Metanossulfonil)-5- 180 59 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{[5-(Etoxicarbonil)-3-fluor-2- 181 181 (trifluormetil)anilino]metil}-4-fluorpiperidino-1- carboxilato de terc-butila 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- 182 182 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)(metil)amino]-4- (trifluormetil)benzoato de metila 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- 183 59 Butoxicarbonil)(metil)amino]cicloexil}metil)amino]-4- (trifluormetil)benzoato de metila 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- Butoxicarbo- 184 184 nil)(metil)amino]cicloexil}metil)(metil)amino]-4- (trifluormetil)benzoato de metila 8-{[5-(Metoxicarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]metil}-3- 185 59 azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butila (3S)-3-{2-[5-(Mebutoxicarbonil)-2- 186 59 (trifluormetil)anilino]propil}pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (1R,3s,5S)-3-{[5-(Metoxicarbonil)-2- 187 59 (trifluormetil)anilino]metil}-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de terc-butila (3R)-3-{2-[5-(Mmebutoxicarbonil)-2- 188 59 (trifluormetil)anilino]propil}pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila 3-{[(1S)-1-{(1R,3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2,2- 189 59 dimetilciclobutil}etil]amino}-4-(trifluormetil)benzoato de metila
Tabela 11 REx PREx Nome Químico 4-{(1S)-1-[5-(Metoxicarbonil)-2- 190 59 (trifluormetil)anilino]propil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2-Cloro-3-fluor-5- 191 59 (metoxicarbonil)anilino]propil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1R)-2,2-Difluor-1-[5-(metoxicarbonil)-2- 192 59 (trifluormetil)anilino]etil}-4-fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{[5-(Metoxicarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]metil}-3- 193 59 metilpiperidino-1-carboxilato de benzila 2-{(1S)-1-[5-(Metoxicarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]etil}- 194 59 7-azaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de terc-butila 4-{[5-(Metoxicarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]metil}-2- 195 59 metilpiperidino-1-carboxilato de benzila 4-{(1S)-1-[5-(Metoxicarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]etil}- 196 59 4-metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc- 197 59 Butoxicarbonil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila 4-{(1R)-2,2,2-Trifluor-1-[5-(metoxicarbonil)-2- 198 59 (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila 4-{(1S)-2,2,2-Trifluor-1-[5-(metoxicarbonil)-2- 199 59 (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 200 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4- clorobenzoato de metila 6-{(1S)-1-[5-(Metoxicarbonil)-2-(trifluormetil)anilino]etil}- 201 59 2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila 3-{[(1S)-1-{(1R,3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2,2- 202 91 dimetilciclobutil}etil]amino}-5-fluor-4- (trifluormetil)benzoato de etila 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 203 91 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-5-fluor-4- (trifluormetil)benzoato de etila
Tabela 12 REx PREx Nome Químico 4-{(1R)-2-Fluor-1-[5-(metoxicarbonil)-2- 204 59 (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila 3-{[(1S)-1-{(1S,3R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2,2- 205 59 dimetilciclobutil}etil]amino}-4-(trifluormetil)benzoato de metila Ácido 4-bromo-3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 206 90 butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}benzoico (1R,5S,8r)-8-{(1S)-1-[5-(Metoxicarbonil)-2- 207 207 (trifluormetil)anilino]etil}-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxilato de terc-butila (1R,5S,8s)-8-{(1S)-1-[5-(Metoxicarbonil)-2- 208 207 (trifluormetil)anilino]etil}-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[5-(Metoxicarbonil)-2- 209 59 (trifluormetil)anilino]etil}azepano-1-carboxilato de terc- butila 3-{[(1S)-1-{(1R,3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2,2- 210 59 dimetilciclobutil}etil]amino}-4-clorobenzoato de metila Ácido 3-({(1S)-1-[1-(terc-butoxicarbonil)-4- 211 211 fluorpiperidin-4-il]etil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetil)benzoico Ácido 3-({(1R)-1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2- 212 211 fluoretil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetil)benzoico 3-(2-{(2r,5r)-5-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-1,3-dioxan- 213 213 2-il}ciclopropil}-4-(trifluormetil)benzoato de metila 5-{(1S)-1-[5-(Metoxicarbonil)-2- 214 59 (trifluormetil)anilino]etil}azocano-1-carboxilato de terc- butila 4-{(1R)-2,2-Difluor-1-[3-fluor-5-(metoxicarbonil)-2- 215 215 (trifluormetil)anilino]etil}-4-fluorpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
Tabela 13 REx PREx Nome Químico 3-{[(1S)-1-{(1S,3R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2,2- 216 59 dimetilciclobutil}etil]amino}-5-fluor-4- (trifluormetil)benzoato de metila Ácido 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc- 217 130 butoxicarbonil)amino]ciclobutil}etil]amino}-5-fluor-4- (trifluormetil)benzoico 3-[({(1R,3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2,2- 218 59 dimetilciclobutil}metil)amino]-4-(trifluormetil)benzoato de metila 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 219 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-5-fluor-4- metoxibenzoato de metila 3-{[(1S)-1-{(1S,3R)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2,2- 220 59 dimetilciclobutil}etil]amino}-4-clorobenzoato de metila 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 221 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4-cloro-2,5- difluorbenzoato de metila Ácido 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 222 130 butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-5-fluor-4- (trifluormetóxi)benzoico Ácido 3-bromo-5-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 223 90 butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4- clorobenzoico 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 224 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-5-fluor-4- metilbenzoato de metila 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 225 158 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4-etóxi-5- fluorbenzoato de metila Ácido 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 226 90 butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4,5- diclorobenzoico 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 227 158 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-5-fluor-4- [(propan-2-il)óxi]benzoato de metila 3-[({(1S,3R)-3-[Acetil(terc-butoxicarbonil)amino]-2,2- 228 228 dimetilciclobutil}metil)amino]-4-(trifluormetil)benzoato de metila
Tabela 14 REx PREx Nome Químico Ácido 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 229 90 butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4-cloro-5- fluorbenzoico 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc- 230 59 Butoxicarbonil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4-cloro-5- fluorbenzoato de metila 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc- 231 59 Butoxicarbonil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4,5- diclorobenzoato de metila Ácido 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc- 232 130 butoxicarbonil)amino]ciclobutil}etil]amino}-5-fluor-4- (trifluormetóxi)benzoico 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 233 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}propil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila Ácido 3-bromo-5-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc- 234 90 butoxicarbonil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4- clorobenzoico Ácido 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc- 235 90 butoxicarbonil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4-cloro-5- (trifluormetil)benzoico 3-({[(1R,3S)-3-Acetamido-2,2- 236 59 dimetilciclobutil]metil}amino)-4-(trifluormetil)benzoato de metila 3-{[(1S)-1-{3-[(terc- 237 59 Butoxicarbonil)amino]biciclo[1.1.1]pentan-1- il}etil]amino}-4-(trifluormetil)benzoato de metila 3-{[(1S)-1-{4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]cuban-1- 238 59 il}etil]amino}-4-(trifluormetil)benzoato de metila 3-{[(1S)-1-{4-[(terc- 239 59 Butoxicarbonil)amino]biciclo[2.2.1]heptan-1- il}etil]amino}-4-(trifluormetil)benzoato de metila 3,7-Anidro-6-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,2,4,5,6- 240 59 pentadeóxi-2-[5-(metoxicarbonil)-2- (trifluormetil)anilino]-L-arabino-heptitol 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 241 59 Butoxicarbonil)(metil)amino]cicloexil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila
Tabela 15 REx PREx Nome Químico 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 242 59 Butoxicarbonil)(metil)amino]cicloexil}etil]amino}-5-fluor- 4-(trifluormetil)benzoato de etila 3-{[(1S)-1-{(1R,3S)-3-[(terc- 243 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc- 244 244 Butoxicarbonil)(metil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 245 59 Butoxicarbonil)(etil)amino]cicloexil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila 3-{[(1S)-1-{(1S,3R)-3-[(terc- 246 59 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc- 247 244 Butoxicarbonil)(etil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc- Butoxicarbo- 248 244 nil)(ciclopropilmetil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2,2,2- 249 249 Trifluoretil)amino]cicloexil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila Ácido 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 250 130 butoxicarbonil)amino]cicloexil}propil]amino}-5-fluor-4- (trifluormetil)benzoico 3-{[(1S)-1-{(1S,3R)-3-[(terc- 251 59 Butoxicarbonil)amino]ciclopentil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila 3-{[(1S)-1-{(1R,3S)-3-[(terc- 252 59 Butoxicarbonil)amino]ciclopentil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc-Butoxicarbonil)(2- 253 253 hidroxietil)amino]cicloexil}etil]amino}-4- (trifluormetil)benzoato de metila Ácido 3-({(1S)-1-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- 254 130 il]etil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetóxi)benzoico
Tabela 16 REx PREx Nome Químico Benzoato de 3-{[(1S)-1-{(1r,3R)-3-[(terc- 255 255 butoxicarbonil)(metil)amino]ciclobutil}etil]amino}-5-fluor- 4-(trifluormetila) Benzoato de 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 256 130 butoxicarbonil)(metil)amino]cicloexil}etil]amino}-5-fluor- 4-(trifluormetóxi) 4-[{[2-cloro-5- 257 257 (Metoxicarbonil)fenil]metil}(metil)amino]piperidino-1- carboxilato de terc-butila Benzoato de 3-({(1S)-1-[1-(terc-butoxicarbonil)-4- 258 130 metilpiperidin-4-il]etil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetila) Benzoato de 3-({(1S)-1-[1-(terc-butoxicarbonil)-4- 259 130 metilpiperidin-4-il]etil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetóxi) Benzoato de 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(terc- 260 255 butoxicarbonil)(metil)amino]ciclobutil}etil]amino}-5-fluor- 4-(trifluormetóxi) 4-Fluor-4-{(1S)-2-fluor-1-[5-(metoxicarbonil)-2- 261 59 (trifluormetil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila Benzoato de 3-({(1S)-1-[(3S,4S)-1-(terc- 262 130 butoxicarbonil)-3-metilpiperidin-4-il]etil}amino)-5-fluor- 4-(trifluormetila) Benzoato de 3-({(1S)-1-[(3R,4R)-1-(terc- 263 130 butoxicarbonil)-3-metilpiperidin-4-il]etil}amino)-5-fluor- 4-(trifluormetila) 4-{(1S)-1-[2-(Difluormetóxi)-3-fluor-5- 264 264 (metoxicarbonil)anilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2-(Difluormetóxi)-3-fluor-5- 265 264 (metoxicarbonil)anilino]etil}-4-metilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila (3S,4S)-4-{(1S)-1-[2-(Difluormetóxi)-3-fluor-5- 266 264 (metoxicarbonil)anilino]etil}-3-metilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila 4-{(1S)-1-[2-(Difluormetóxi)-3-fluor-5- 267 264 (metoxicarbonil)anilino]etil}-2-metilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-(Metoxicarbonil)-2- 268 59 (trifluormetil)anilino]etil}-3-metilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
Tabela 17 REx PREx Nome Químico (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-(Metoxicarbonil)-2- 269 59 (trifluormetóxi)anilino]etil}-3-metilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila Ácido 3-({(1S)-1-[(3S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3- 270 130 metilpiperidin-4-il]etil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetóxi)benzoico (3S,4S)-4-{(1S)-1-[2-(Difluormetóxi)-5- 271 59 (metoxicarbonil)anilino]etil}-3-metilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila Ácido 3-({(1S)-1-[(3S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3- 272 90 metilpiperidin-4-il]etil}amino)-4-clorobenzoico Ácido 3-({(1S)-1-[(3S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3- 273 90 metilpiperidin-4-il]etil}amino)-4-cloro-5-fluorbenzoico (3S,4R)-3-Fluor-4-{(1S)-1-[3-fluor-5-(metoxicarbonil)-2- 274 59 metilanilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila (3S,4S)-4-{(1S)-1-[3-Fluor-5-(metoxicarbonil)-2- 275 59 metilanilino]etil}-3-metilpiperidino-1-carboxilato de terc- butila (3S,4S)-3-Etil-4-{(1S)-1-[3-fluor-5-(metoxicarbonil)-2- 276 59 metilanilino]etil}piperidino-1-carboxilato de terc-butila 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 277 126 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4-ciclopropil- 5-fluorbenzoato de metila 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 278 126 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-4-etenil-5- fluorbenzoato de metila 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 279 126 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]amino}-5-fluor-4- (prop-1-en-2-il)benzoato de metila 3-[({(1r,4r)-4-[(terc- 280 280 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)sulfanil]-4- (trifluormetil)benzoato de metila 4-{[2-bromo-5-(Metoxicarbonil)fenóxi]metil}piperidino-1- 281 79 carboxilato de terc-butila 4-{1-[2-Bromo-5-(metoxicarbonil)fenóxi]etil}piperidino- 282 79 1-carboxilato de terc-butila
Tabela 18 REx PREx Nome Químico 4-Bromo-3-(1-{(1r,4r)-4-[(terc- 283 79 butoxicarbonil)amino]cicloexil}etóxi)benzoato de metila 4-Bromo-3-({(1r,4r)-4-[(terc- 284 79 butoxicarbonil)amino]cicloexil}metóxi)benzoato de meti- la 4-{1-[5-(Metoxicarbonil)-2- 285 79 (trifluormetil)fenóxi]etil}piperidino-1-carboxilato de terc- butila 3-({(1r,4r)-4-[(terc- 286 79 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metóxi)-4- (trifluormetil)benzoato de metila 3-({(1r,4r)-4-[(terc- 287 79 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metóxi)-4-clorobenzoato de metila 4-[(1s,3s)-3-{[2-Cloro-5- 288 79 (metoxicarbonil)fenóxi]metil}ciclobutil]piperazino-1- carboxilato de terc-butila 3-({(1s,4s)-4-[(terc- 289 79 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metóxi)-4-clorobenzoato de metila 1-({(1r,4r)-4-[(terc-Butoxicarbonil)amino]cicloexil}metil)- 290 290 1,2,3,4-tetraidroquinolino-7-carboxilato de metila 4-[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 291 291 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazino-6-carboxilato de metila 4-{(1S)-1-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil}-8- 292 292 fluor-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazino-6-carboxilato de metila 4-[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 293 292 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]-8-fluor-3,4-di-hidro- 2H-1,4-benzoxazino-6-carboxilato de metila (2R)-4-{(1S)-1-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil}- 294 294 8-fluor-2-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazino-6- carboxilato de metila (2S)-4-{(1S)-1-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil}- 295 294 8-fluor-2-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazino-6- carboxilato de metila
Tabela 19 REx PREx Nome Químico 4-[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(terc- 296 292 Butoxicarbonil)amino]cicloexil}etil]-8-fluor-2-metil-3,4- di-hidro-2H-1,4-benzoxazino-6-carboxilato de metila 5-{(1S)-1-[1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-4-il]etil}-9- 297 294 fluor-2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzoxazepino-7-carboxilato de metila Tabela 20 Ex REx Nome Químico Cloridrato de 5-{3-[(4-aminobutil)amino]-4- 1 1 (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{3-[(3-aminopuropil)amino]-4- 2 1 (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{3-[(5-aminopentil)amino]-4- 3 1 (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{3-[(6-aminoexil)amino]-4- 4 1 (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{3-[(6-aminoexan-2-il)amino]-4- 5 1 (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{3-[(4-aminometil)piperidin-1-il]-4- 6 1 clorofenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona 4-[2-Cloro-5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2- 7 7 il)fenil]piperadino-1-carboxilato de terc-butila Cloridrato de 5-[4-cloro-3-(piperadin-1-il)fenil]-1,3,4- 8 8 oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-(4-aminopiperidin-1-il)-4- 9 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{3-[4-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-4- 10 1 (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Tabela 21 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-{3-[3-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-4- 11 1 (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-{4-[4-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-1H- 12 1 indazol-6-il}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{3-[4-(1-amino-2-metilpropan-2- 13 1 il)piperidin-1-il]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-{3-[4-(2-amino-1-hidroxietil)piperidin-1- 14 1 il]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)-4- 15 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)-4- 16 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona {[2’-Cloro-5’-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2- 17 7 il)[1,1’-bifenil]-3-il]metil}carbamato de terc-butila Cloridrato de 5-[3’-(aminometil)-6-cloro[1,1’-bifenil]-3-il]- 18 8 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona {[5'-(5-Oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2'- 19 7 (trifluormetil)[1,1'-bifenil]-4-il]metil}carbamato de terc- butila Cloridrato de 5-[4'-(aminometil)-6-(trifluormetil)[1,1'- 20 8 bifenil]-3-il]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3'-(aminometil)-6-(trifluormetil)[1,1'- 21 1 bifenil]-3-il]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[4'-(2-aminoetil)-6-(trifluormetil)[1,1'- 22 1 bifenil]-3-il]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{4'-[(piperidin-4-il)metóxi]-6- 23 1 (trifluormetil)[1,1'-bifenil]-3-il}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Tabela 22 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-[4'-{[(2S)-1-aminopropan-2-il]oxi}-6- 24 1 (trifluormetil)[1,1'-bifenil]-3-il]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-{3-[5-(piperazin-1-il)piridin-3-il]-4- 25 1 (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{3-[2-(piperidin-4-il)etil]-4- 26 1 (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{2-[(1r,4s)-4-aminocicloexil]etil}-4- 27 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{2-[(2r,5r)-5-amino-1,3-dioxan-2- 28 28 il]etil}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{3-[(piperidin-4-il)etinil]-4- 29 1 (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{3-[(E)-2-(piperidin-4-il)etenil]-4- 30 1 (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{4-cloro-3-[(piperidin-4-il)amino]fenil}- 31 1 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-4- 32 1 clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(3-{[(1s,4s)-4-aminocicloexil]amino}-4- 33 1 clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-4- 34 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-4- 35 35 bromofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-5- 36 1 fluor-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1r,4r)-4- 37 37 (aminometil)cicloexil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona
Tabela 23 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-[3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-4- 38 1 (trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1r,4r)-4-(1- 39 37 aminoetil)cicloexil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-4- 40 1 cloro-5-fluorfenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{3-[4-(aminometil)anilino]-4- 41 1 (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{3-[(6-azaespiro[2.5]octan-1-il)amino]-4- 42 1 (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{3-[(6-aminoespiro[3.3]heptan-2- 43 1 il)amino]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-{[(1r,4r)-4-(2- 44 44 aminoetil)cicloexil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1S)-7-azaespiro[3.5]nonan-1- 45 1 il]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1R)-7-azaespiro[3.5]nonan-1- 46 1 il]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(4-cloro-3-{[(piperidin-4- 47 1 il)metil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(piperidin-4-il)metil]amino}-4- 48 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[4-cloro-3-({[(3R)-pirrolidin-3- 49 1 il]metil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(4-bromo-3-{[(piperidin-4- 50 35 il)metil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{metil[(piperidin-4-il)metil]amino}-4- 51 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Tabela 24 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-[3-{[1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4- 52 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({[(3S)-piperidin-3-il]metil}amino)-4- 53 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({[(3R)-piperidin-3-il]metil}amino)-4- 54 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({[(1r,4r)-4- 55 1 aminocicloexil]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[1-(piperidin-4-il)propil]amino}-4- 56 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(4-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-4- 57 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4- 58 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1R)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4- 59 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[2-(piperidin-3-il)etil]amino}-4- 60 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({[(1r,4r)-4- 61 1 aminocicloexil]metil}amino)-4-clorofenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({[(1r,4r)-4- 62 1 aminocicloexil]metil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-({1-[(1r,4r)-4- 63 1 aminocicloexil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[2-(piperidin-4-il)etil]amino}-4- 64 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-[3-{[2-(piperazin-1-il)etil]amino}-4- 65 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Tabela 25 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-[3-({[(1r,4r)-4- 66 1 aminocicloexil]metil}amino)-4-(trifluormetóxi)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({[(1r,4r)-4- 67 1 aminocicloexil]metil}amino)-4-metilfenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({[(1r,4r)-4- 68 35 aminocicloexil]metil}amino)-4-bromofenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({[(1r,4r)-4- 69 1 aminocicloexil]metil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[2-(4-metilpiperidin-4-il)etil]amino}-4- 70 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[2-({[(1r,4r)-4- 71 1 aminocicloexil]metil}amino)[1,1'-bifenil]-4-il]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-[3-({2-[(3R)-3-aminopiperidin-1- 72 1 il]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Dicloridrato de 5-[3-({2-[(3S)-3-aminopiperidin-1- 73 1 il]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-({[(1s,4s)-4- 74 1 aminocicloexil]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- 75 35 il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-(4-cloro-3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- 76 1 il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-(4-cloro-3-{[(1S)-1-(piperidin-4- 77 1 il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-(4-bromo-3-{[(1S)-1-(piperidin-4- 78 35 il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-(3,4-dicloro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- 79 1 il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Tabela 26 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-(4-fluor-3-{[(1S)-1-(piperidin-4- 80 1 il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[1-(piperidin-4-il)propan-2-il]amino}- 81 1 4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-(4-metóxi-3-{[(1S)-1-(piperidin-4- 82 1 il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(4-bromo-3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- 83 1 il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-(4-cloro-3-metil-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- 84 1 il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 4-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 85 1 2-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}benzonitrila Cloridrato de 5-[3-({[(1r,4r)-4- 86 1 aminocicloexil]metil}amino)-4-cloro-5-fluorfenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(4,5-dicloro-2-fluor-3-{[(1S)-1-(piperidin- 87 1 4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(4-cloro-2,5-difluor-3-{[(1S)-1-(piperidin- 88 1 4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(3,4-difluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- 89 1 il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona 5-[4-(Difluormetil)-3-{[(1S)-1-(piperidin-4- 90 1 il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(4-cloro-3-nitro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- 91 1 il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-(3-amino-4-cloro-5-{[(1S)-1-(piperidin- 92 1 4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(4,5-dicloro-2-metil-3-{[(1S)-1-(piperidin- 93 1 4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Tabela 27 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-(4-cloro-2-metil-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- 94 1 il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(4-cloro-2-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- 95 1 il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(2,4-dicloro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- 96 1 il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-(3-bromo-4-cloro-5-{[(1S)-1-(piperidin- 97 35 4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-(3-cloro-4-metil-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- 98 1 il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-(3-fluor-4-metil-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- 99 1 il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-(4-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}- 100 1 1H-indazol-6-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-[4-cloro-3-{[(1S)-1-(piperidin-4- 101 1 il)etil]amino}-5-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-(4-cloro-3-ciclopropil-5-{[(1S)-1- 102 1 (piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-(3-cloro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- 103 1 il)etil]amino}-4-[(propan-2-il)óxi]fenil)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-(3-cloro-4-metóxi-5-{[(1S)-1-(piperidin- 104 1 4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-(3-cloro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- 105 1 il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 106 1 aminocicloexil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-(pentafluor-λ6-sulfanil)-5-{[(1S)-1- 107 1 (piperidin-4-il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona
Tabela 28 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-[3-{[(4-fluorpiperidin-4-il)metil]amino}-4- 108 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(3-fluorpiperidin-3-il)metil]amino}-4- 109 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 2-cloro-5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- 110 1 oxadiazol-2-il)-3-{[(1S)-1-(piperidin-4- il)etil]amino}benzonitrila Cloridrato de 5-[3-({(1R)-1-[(1r,4R)-4- 111 1 aminocicloexil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-(2-{[(1S)-1-(piperidin-4- 112 1 il)etil]amino}piridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1R)-2,2-difluor-1-(piperidin-4- 113 44 il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato cloridrato de 5-[6-{[(1S)-1-(piperidin-4- 114 1 il)etil]amino}-5-(trifluormetil)piridin-2-il]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[1-(4-metilpiperidin-4-il)etil]amino}-4- 115 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(4-{[(4-fluorpiperidin-4-il)metil]amino}- 116 1 1H-indazol-6-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({2-[(1r,4r)-4- 117 1 aminocicloexil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona (1r,4r)-4-{[5-(5-Oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- 118 7 (trifluormetil)anilino]metil}cicloexano-1-carboxilato de terc-butila Ácido (1r,4r)-4-{[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol- 119 119 2-il)-2-(trifluormetil)anilino]metil}cicloexano-1- carboxílico 5-[3-({[(1r,4r)-4-(Hidroximetil)cicloexil]metil}amino)-4- 120 120 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Tabela 29 Ex PEx Nome Químico (1r,4r)-4-{[5-(5-Oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- 121 121 (trifluormetil)anilino]metil}cicloexano-1-carboxamida Cloridrato de 5-[3-{[(4-etilpiperidin-4-il)metil]amino}-4- 122 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(4-cloro-3-fluor-5-{[(4-fluorpiperidin-4- 123 1 il)metil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{4-bromo-1-[(piperidin-4-il)metil]-1H- 124 1 indazol-6-il}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1S)-1-(4-fluorpiperidin-4- 125 1 il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-({[(3S,4R)-3-fluorpiperidin-4- 126 1 il]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({[(3S,4S)-3-fluorpiperidin-4- 127 1 il]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-[4-(metanossulfonil)-3-{[(1S)-1- 128 1 (piperidin-4-il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-fluor-5-{[(4-fluorpiperidin-4- 129 1 il)metil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-{3-[{[(1r,4r)-4- 130 1 aminocicloexil]metil}(metil)amino]-4-(trifluormetil)fenil}- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({[(1r,4r)-4- 131 1 (metilamino)cicloexil]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-(metil{[(1r,4r)-4- 132 1 (metilamino)cicloexil]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8- 133 1 il)metil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona
Tabela 30 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-[3-({1-[(3S)-pirrolidin-3-il]propan-2- 134 1 il}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-({[(1R,3s,5S)-8- 135 1 azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({1-[(3R)-pirrolidin-3-il]propan-2- 136 1 il}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-amino-2,2- 137 1 dimetilciclobutil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)propil]amino}- 138 1 4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(4-cloro-3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- 139 1 il)propil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1R)-2,2-difluor-1-(4-fluorpiperidin- 140 1 4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({[(3R,4R)-3-metilpiperidin-4- 141 44 il]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1S)-1-(7-azaespiro[3.5]nonan-2- 142 1 il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-{[(2-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-4- 143 44 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1S)-1-(4-metilpiperidin-4- 144 1 il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3- 145 1 aminociclobutil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[4-(trifluormetil)-3-{[(1R)-2,2,2-trifluor-1- 146 1 (piperidin-4-il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona
Tabela 31 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-[4-(trifluormetil)-3-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1- 147 1 (piperidin-4-il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 148 1 aminocicloexil]etil}amino)-4-clorofenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Trifluoracetato de 5-[3-{[(1S)-1-(2- 149 149 azaespiro[3.3]heptan-6-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-amino-2,2- 150 1 dimetilciclobutil]etil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 151 1 aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1R)-2-fluor-1-(piperidin-4- 152 1 il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-amino-2,2- 153 1 dimetilciclobutil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 154 35 aminocicloexil]etil}amino)-4-bromofenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3- 155 1 azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1R,5S,8s)-3- 156 1 azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1S)-1-(azepan-4-il)etil]amino}-4- 157 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-amino-2,2- 158 1 dimetilciclobutil]etil}amino)-4-clorofenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona
Tabela 32 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-[3-fluor-5-{[(1S)-1-(4-fluorpiperidin-4- 159 35 il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-fluor-5-{[(1R)-2-fluor-1-(piperidin-4- 160 35 il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-{2-[(2r,5r)-5-amino-1,3-dioxan-2- 161 1 il]ciclopropil}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1S)-1-(azocan-5-il)etil]amino}-4- 162 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1R)-2,2-difluor-1-(4-fluorpiperidin- 163 1 4-il)etil]amino}-5-fluor-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-amino-2,2- 164 1 dimetilciclobutil]etil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3- 165 35 aminociclobutil]etil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({[(1R,3S)-3-amino-2,2- 166 1 dimetilciclobutil]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 167 1 aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4-metoxifenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-amino-2,2- 168 1 dimetilciclobutil]etil}amino)-4-clorofenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 169 1 aminocicloexil]etil}amino)-4-cloro-2,5-difluorfenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 170 35 aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetóxi)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Tabela 33 Ex PEx Nome Químico Dicloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 171 35 aminocicloexil]etil}amino)-5-bromo-4-clorofenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 172 1 aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4-metilfenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 173 1 aminocicloexil]etil}amino)-4-etóxi-5-fluorfenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 174 35 aminocicloexil]etil}amino)-4,5-diclorofenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-{3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 175 1 aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4-[(propan-2- il)óxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({[(1S,3R)-3-amino-2,2- 176 1 dimetilciclobutil]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 177 35 aminocicloexil]etil}amino)-4-cloro-5-fluorfenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3- 178 1 aminociclobutil]etil}amino)-4-cloro-5-fluorfenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3- 179 1 aminociclobutil]etil}amino)-4,5-diclorofenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3- 180 35 aminociclobutil]etil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 181 1 aminocicloexil]propil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3- 182 35 aminociclobutil]etil}amino)-5-bromo-4-clorofenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3- 183 35 aminociclobutil]etil}amino)-4-cloro-5-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Tabela 34 Ex PEx Nome Químico N-[(1S,3R)-2,2-dimetil-3-{[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4- 184 7 oxadiazol-2-il)-2- (trifluormetil)anilino]metil}ciclobutil]acetamida Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3- 185 1 aminociclobutil]etil}amino)-4-cloro-5-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(2S,3R)-4-aminocuban-1- 186 1 il]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-{[(1S)-1-(4- 187 1 aminobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato cloridrato de 6-amino-3,7-anidro-1,2,4,5,6- 188 1 pentadeóxi-2-[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2- il)-2-(trifluormetil)anilino]-L-arabino-heptitol Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 189 1 (metilamino)cicloexil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 190 1 (metilamino)cicloexil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3- 191 1 aminocicloexil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3- 192 1 (metilamino)ciclobutil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 193 1 (etilamino)cicloexil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3- 194 1 aminocicloexil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona
Tabela 35 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3- 195 1 (etilamino)ciclobutil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3- 196 1 [(ciclopropilmetil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2,2,2- 197 1 trifluoretil)amino]cicloexil}etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 198 35 aminocicloexil]propil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3- 199 1 aminociclopentil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3- 200 1 aminociclopentil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2- 201 1 hidroxietil)amino]cicloexil}etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- 202 35 il)etil]amino}-4-(trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(1s,3R)-3- 203 35 (metilamino)ciclobutil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 204 35 (metilamino)cicloexil]etil}amino)-4-(trifluormetóxi)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-(4-cloro-3-{[metil(piperidin-4- 205 1 il)amino]metil}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Tabela 36 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-[3-fluor-5-{[(1S)-1-(4-metilpiperidin-4- 206 35 il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-fluor-5-{[(1S)-1-(4-metilpiperidin-4- 207 35 il)etil]amino}-4-(trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(1s,3R)-3- 208 35 (metilamino)ciclobutil]etil}amino)-4-(trifluormetóxi)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1S)-2-fluor-1-(4-fluorpiperidin-4- 209 1 il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3- 210 35 metilpiperidin-4-il]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3R,4R)-3- 211 35 metilpiperidin-4-il]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[4-(difluormetóxi)-3-fluor-5-{[(1S)-1- 212 1 (piperidin-4-il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[4-(difluormetóxi)-3-fluor-5-{[(1S)-1-(4- 213 1 metilpiperidin-4-il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-[4-(difluormetóxi)-3-fluor-5-({(1S)-1- 214 1 [(3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il]etil}amino)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(3-{[(1-acetilpiperidin-4- 215 215 il)(metil)amino]metil}-4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-[4-(difluormetóxi)-3-fluor-5-({(1S)-1- 216 1 [(2R,4R)-2-metilpiperidin-4-il]etil}amino)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona
Tabela 37 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4- 217 1 il]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4- 218 1 il]etil}amino)-4-(trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3- 219 35 metilpiperidin-4-il]etil}amino)-4-(trifluormetóxi)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[4-(difluormetóxi)-3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3- 220 1 metilpiperidin-4-il]etil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-[4-cloro-3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3- 221 35 metilpiperidin-4-il]etil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-[4-cloro-3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3- 222 35 metilpiperidin-4-il]etil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3- 223 223 fluorpiperidin-4-il]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3- 224 223 fluorpiperidin-4-il]etil}amino)-4-(trifluormetóxi)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-etilpiperidin-4- 225 223 il]etil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(3R,4R)-3-etilpiperidin-4- 226 223 il]etil}amino)-5-fluor-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3- 227 1 fluorpiperidin-4-il]etil}amino)-4-metilfenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona
Tabela 38 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-[3-fluor-4-metil-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3- 228 1 metilpiperidin-4-il]etil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-etilpiperidin-4- 229 1 il]etil}amino)-5-fluor-4-metilfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 230 1 aminocicloexil]etil}amino)-4-ciclopropil-5-fluorfenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 231 231 aminocicloexil]etil}amino)-4-etil-5-fluorfenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 232 1 aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4-(prop-1-en-2- il)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4- 233 233 aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4-(propan-2-il)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-({[(1r,4r)-4- 234 1 aminocicloexil]metil}sulfanil)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{4-bromo-3-[(piperidin-4-il)metóxi]fenil}- 235 1 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{4-bromo-3-[1-(piperidin-4-il)etóxi]fenil}- 236 1 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(3-{1-[(1r,4r)-4-aminocicloexil]etoxi}-4- 237 1 bromofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metoxi}-4- 238 1 bromofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{3-[1-(piperidin-4-il)etóxi]-4- 239 1 (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metoxi}-4- 240 1 (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
Tabela 39 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-(3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metoxi}-4- 241 1 clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-(4-cloro-3-{[(1s,3s)-3-(piperazin-1- 242 1 il)ciclobutil]metoxi}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(3-{[(1s,4s)-4-aminocicloexil]metoxi}-4- 243 1 clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Dicloridrato de 5-(1-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}- 244 1 1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-fluor-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin- 245 245 4-il]etil}-7-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3- di-hidroquinolin-4(1H)-ona Cloridrato de 5-[(4E)-5-fluor-4-(metoxiimino)-1-{(1S)-1- 246 246 [(3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il]etil}-1,2,3,4- tetraidroquinolin-7-il]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-(4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}- 247 1 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona Cloridrato de 5-{8-fluor-4-[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]-3,4- 248 1 di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona Cloridrato de 5-(4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}- 249 1 8-fluor-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{(2R)-8-fluor-2-metil-4-[(1S)-1- 250 1 (piperidin-4-il)etil]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il}- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{(2S)-8-fluor-2-metil-4-[(1S)-1- 251 1 (piperidin-4-il)etil]-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il}- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Tabela 40 Ex PEx Nome Químico Cloridrato de 5-[(2S)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4- 252 252 aminocicloexil]etil}-8-fluor-2-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-[(2R)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4- 253 253 aminocicloexil]etil}-8-fluor-2-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Cloridrato de 5-{9-fluor-5-[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]- 254 1 2,3,4,5-tetraidro-1,5-benzoxazepin-7-il}-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona
Tabela 41 No.
Dados Exemplo 1 MS (ESI+) m/z: 317,3 (M+H)+ 2 MS (ESI+) m/z: 303,3 (M+H)+ 3 MS (ESI+) m/z: 331,2 (M+H)+ 4 MS (ESI+) m/z: 345,1 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 345,1 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H19F3N4O2•HCl 5 Calculado (%) C: 47,31 H: 5,29 N: 14,71 Encontrado (%) C: 47,17 H: 5,20 N: 14,58 6 MS (ESI+) m/z: 309,2 (M+H)+ 7 MS (ESI+) m/z: 381,2 (M+H)+ 8 MS (ESI+) m/z: 281,2 (M+H)+ 9 MS (ESI+) m/z: 329,3 (M+H)+ 10 MS (ESI+) m/z: 357,3 (M+H)+ 11 MS (ESI+) m/z: 357,3 (M+H)+ 12 MS (ESI+) m/z: 329,7 (M+H)+ 13 MS (ESI+) m/z: 385,2 (M+H)+ 14 MS (ESI+) m/z: 373,3 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 383,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C18H21F3N4O2•HCl 15 Calculado (%) C: 51,62 H: 5,29 N: 13,38 Encontrado (%) C: 51,47 H: 5,13 N: 13,27
Tabela 42 No.
Dados Exemplo 16 MS (ESI+) m/z: 355,2 (M+H)+ 17 MS (ESI+) m/z: 400,4 (M-H)- 18 MS (ESI+) m/z: 302,2 (M+H)+ 19 MS (ESI+) m/z: 436,2 (M+H)+ 20 MS (ESI+) m/z: 336,2 (M+H)+ 21 MS (ESI+) m/z: 336,2 (M+H)+ 22 MS (ESI+) m/z: 350,2 (M+H)+ 23 MS (ESI+) m/z: 420,1 (M+H)+ 24 MS (ESI+) m/z: 380,1 (M+H)+ 25 MS (ESI+) m/z: 392,3 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 342,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H18F3N3O2•HCl 26 Calculado (%) C: 50,87 H: 5,07 N: 11,12 Encontrado (%) C: 50,93 H: 5,18 N: 11,04 27 MS (ESI+) m/z: 356,2 (M+H)+ 28 MS (ESI+) m/z: 360,1 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 338,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H14F3N3O2•HCl + 0,7H2O 29 Calculado (%) C: 49,74 H: 4,28 N: 10,88 Encontrado (%) C: 49,70 H: 3,92 N: 10,94 30 MS (ESI+) m/z: 340,5 (M+H)+ 31 MS (ESI+) m/z: 295,2 (M+H)+ 32 MS (ESI+) m/z: 309,2 (M+H)+ 33 MS (ESI+) m/z: 309,2 (M+H)+ 34 MS (ESI+) m/z: 343,3 (M+H)+ 35 MS (ESI+) m/z: 353,1 (M+H)+ 36 MS (ESI+) m/z: 361,3 (M+H)+ 37 MS (ESI+) m/z: 357,3 (M+H)+ 38 MS (ESI+) m/z: 359,3 (M+H)+ 39 MS (ESI+) m/z: 371,3 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 327,1 (M+H)+ Valor de análise elementar como C14H16ClFN4O2•HCl + 1,7H2O 40 Calculado (%) C: 42,70 H: 5,22 N: 14,23 Encontrado (%) C: 42,92 H: 5,00 N: 14,31
Tabela 43 No.
Dados Exemplo 41 MS (ESI+) m/z: 349,5 (M-H)- 42 MS (ESI+) m/z: 355,1 (M+H)+ 43 MS (ESI+) m/z: 355,6 (M+H)+ 44 MS (ESI+) m/z: 371,6 (M+H)+ 45 MS (ESI+) m/z: 369,2 (M+H)+ 46 MS (ESI+) m/z: 369,2 (M+H)+ 47 MS (ESI+) m/z: 309,2 (M+H)+ 48 MS (ESI+) m/z: 343,2 (M+H)+ 49 MS (ESI+) m/z: 295,2 (M+H)+ 50 MS (ESI+) m/z: 353,2 (M+H)+ 51 MS (ESI+) m/z: 357,3 (M+H)+ 52 MS (ESI+) m/z: 357,3 (M+H)+ 53 MS (ESI+) m/z: 343,3 (M+H)+ 54 MS (ESI+) m/z: 343,3 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 357,3 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H19F3N4O2•HCl + 0,4H2O 55 Calculado (%) C: 48,04 H: 5,24 N: 14,01 Encontrado (%) C: 48,05 H: 5,26 N: 14,39 56 MS (ESI+) m/z: 371,3 (M+H)+ 57 MS (ESI+) m/z: 357,3 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 357,7 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H19F3N4O2•HCl + 0,3H2O 58 Calculado (%) C: 48,26 H: 5,21 N: 14,07 Encontrado (%) C: 48,02 H: 5,00 N: 14,07 59 MS (ESI+) m/z: 357,3 (M+H)+ 60 MS (ESI+) m/z: 357,3 (M+H)+ 61 MS (ESI+) m/z: 323,3 (M+H)+ 62 MS (ESI+) m/z: 289,3 (M+H)+ 63 MS (ESI+) m/z: 371,3 (M+H)+ 64 MS (ESI+) m/z: 357,3 (M+H)+ 65 MS (ESI+) m/z: 358,3 (M+H)+ 66 MS (ESI+) m/z: 373,3 (M+H)+
Tabela 44 No.
Dados Exemplo 67 MS (ESI+) m/z: 303,3 (M+H)+ 68 MS (ESI+) m/z: 367,2 (M+H)+ 69 MS (ESI+) m/z: 375,3 (M+H)+ 70 MS (ESI+) m/z: 371,3 (M+H)+ 71 MS (ESI+) m/z: 365,3 (M+H)+ 72 MS (ESI+) m/z: 372,3 (M+H)+ 73 MS (ESI+) m/z: 372,3 (M+H)+ 74 MS (ESI+) m/z: 357,3 (M+H)+ 75 MS (ESI+) m/z: 375,5 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H18F4N4O2•HCl Calculado (%) C: 46,78 H: 4,66 N: 13,64 Encontrado (%) C: 46,53 H: 4,85 N: 13,58 76 MS (ESI+) m/z: 341,1 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H18ClFN4O2•HCl + 2,5H2O Calculado (%) C: 42,66 H: 5,73 N: 13,27 Encontrado (%) C: 42,86 H: 5,54 N: 13,39 77 MS (ESI+) m/z: 323,1 (M+H)+ 78 MS (ESI+) m/z: 367,1 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H19BrN4O2•2HCl + H2O Calculado (%) C: 39,32 H: 5,06 N: 12,23 Encontrado (%) C: 39,04 H: 4,86 N: 12,11 79 MS (ESI+) m/z: 357,6 (M+H)+ 80 MS (ESI+) m/z: 307,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H19FN4O2•HCl + 2,8H2O Calculado (%) C: 45,81 H: 6,56 N: 14,25 Encontrado (%) C: 45,89 H: 6,28 N: 13,92 81 MS (ESI+) m/z: 371,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H21F3N4O2•HCl + 0,8H2O Calculado (%) C: 48,47 H: 5,65 N: 13,30 Encontrado (%) C: 48,27 H: 5,26 N: 13,26 82 MS (ESI+) m/z: 319,3 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H22N4O3•2HCl + 0,9H2O Calculado (%) C: 47,16 H: 6,38 N: 13,75 Encontrado (%) C: 47,30 H: 6,66 N: 13,94 83 MS (ESI+) m/z: 385,2 (M+H)+ 84 MS (ESI+) m/z: 337,2 (M+H)+ 85 MS (ESI+) m/z: 314,2 (M+H)+ 86 MS (ESI+) m/z: 341,6 (M+H)+
Tabela 45 No.
Dados Exemplo 87 MS (ESI+) m/z: 375,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H18ClFN4O2•HCl + 0,3H2O Calculado (%) C: 43,19 H: 4,49 N: 13,43 Encontrado (%) C: 42,82 H: 4,09 N: 13,31 88 MS (ESI+) m/z: 359,6 (M+H)+ 89 MS (ESI+) m/z: 325,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H18F2N4O2•HCl + 1,5H2O Calculado (%) C: 46,46 H: 5,72 N: 14,45 Encontrado (%) C: 46,18 H: 5,64 N: 14,12 90 MS (ESI+) m/z: 339,6 (M+H)+ 91 MS (ESI+) m/z: 368,2 (M+H)+ 92 MS (ESI+) m/z: 338,7 (M+H)+ 93 MS (ESI+) m/z: 371,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H20Cl2N4O2•HCl + 1,2H2O Calculado (%) C: 44,76 H: 5,49 N: 13,05 Encontrado (%) C: 44,82 H: 5,70 N: 13,08 94 MS (ESI+) m/z: 337,7 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H21ClN4O2•HCl + 1,8H2O Calculado (%) C: 47,37 H: 6,36 N: 13,81 Encontrado (%) C: 47,55 H: 6,64 N: 13,89 95 MS (ESI+) m/z: 341,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H18ClFN4O2•HCl + 0,5H2O Calculado (%) C: 46,64 H: 5,22 N: 14,51 Encontrado (%) C: 46,47 H: 5,07 N: 14,37 96 MS (ESI+) m/z: 357,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H18Cl2N4O2•HCl + 1,7H2O Calculado (%) C: 42,46 H: 5,32 N: 13,20 Encontrado (%) C: 42,61 H: 5,50 N: 13,05 97 MS (ESI+) m/z: 401,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H18BrClN4O2•2HCl + 0,3H2O Calculado (%) C: 37,53 H: 4,33 N: 11,67 Encontrado (%) C: 37,56 H: 4,46 N: 11,65 98 MS (ESI+) m/z: 337,7 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H21ClN4O2•2HCl + H2O Calculado (%) C: 44,93 H: 5,89 N: 13,10 Encontrado (%) C: 45,15 H: 5,59 N: 13,10 99 MS (ESI+) m/z: 321,7 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H21FN4O2•2HCl + H2O Calculado (%) C: 46,72 H: 6,13 N: 13,62 Encontrado (%) C: 46,45 H: 5,84 N: 13,50 100 MS (ESI+) m/z: 329,7 (M+H)+
Tabela 46 No.
Dados Exemplo MS (ESI+) m/z: 391,0 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H18ClF3N4O2•2HCl 101 Calculado (%) C: 41,44 H: 4,35 N: 12,08 Encontrado (%) C: 41,80 H: 4,48 N: 12,19 MS (ESI+) m/z: 363,7 (M+H)+ Valor de análise elementar como C18H23ClN4O2•HCl + 1,6H2O 102 Calculado (%) C: 50,50 H: 6,40 N: 13,09 Encontrado (%) C: 50,53 H: 6,50 N: 13,08 MS (ESI+) m/z: 381,7 (M+H)+ Valor de análise elementar como C18H25ClN4O3•HCl + H2O 103 Calculado (%) C: 49,66 H: 6,48 N: 12,87 Encontrado (%) C: 49,86 H: 6,62 N: 12,74 MS (ESI+) m/z: 353,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H21ClN4O3•HCl + 1,5H2O 104 Calculado (%) C: 46,16 H: 6,05 N: 13,46 Encontrado (%) C: 46,06 H: 6,39 N: 13,13 105 MS (ESI+) m/z: 323,6 (M+H)+ 106 MS (ESI+) m/z: 371,3 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 415,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H19F5N4O2S•HCl + 1,3H2O 107 Calculado (%) C: 37,99 H: 4,80 N: 11,81 Encontrado (%) C: 38,18 H: 4,75 N: 11,60 MS (ESI+) m/z: 361,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H16F4N4O2•HCl + 0,2H2O 108 Calculado (%) C: 45,00 H: 4,38 N: 13,99 Encontrado (%) C: 44,86 H: 4,06 N: 13,84 MS (ESI+) m/z: 361,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H16F4N4O2•HCl + 2,4H2O 109 Calculado (%) C: 40,95 H: 4,99 N: 12,73 Encontrado (%) C: 41,09 H: 4,89 N: 12,53 110 MS (ESI+) m/z: 348,2 (M+H)+ 111 MS (ESI+) m/z: 371,3 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 290,2 (M+H)+ Valor de análise elementar como C14H19N5O2•2HCl + H2O 112 Calculado (%) C: 44,32 H: 6,10 N: 18,42 Encontrado (%) C: 44,40 H: 6,28 N: 18,38 MS (ESI+) m/z: 393,3 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H17F5N4O2•HCl + 0,7H2O 113 Calculado (%) C: 43,54 H: 4,43 N: 12,69 Encontrado (%) C: 43,57 H: 4,20 N: 12,87
Tabela 47 No.
Dados Exemplo 114 MS (ESI+) m/z: 358,1 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 371,7 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H21F3N4O2•HCl + 0,7H2O 115 Calculado (%) C: 48,68 H: 5,62 N: 13,36 Encontrado (%) C: 48,90 H: 6,01 N: 13,33 116 MS (ESI+) m/z: 333,1 (M+H)+ 117 MS (ESI+) m/z: 371,6 (M+H)+ 118 MS (ESI+) m/z: 442,7 (M+H)+ 119 MS (ESI+) m/z: 386,6 (M+H)+ 120 MS (ESI+) m/z: 372,6 (M+H)+ 121 MS (ESI+) m/z: 385,6 (M+H)+ 122 MS (ESI+) m/z: 371,1 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 345,5 (M+H)+ Valor de análise elementar como C14H15ClF2N4O2•HCl + 0,4H2O 123 Calculado (%) C: 43,29 H: 4,36 N: 14,42 Encontrado (%) C: 43,55 H: 4,25 N: 14,50 124 MS (ESI+) m/z: 378,5 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 375,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H18F4N4O2•HCl + 0,1H2O 125 Calculado (%) C: 46,58 H: 4,69 N: 13,58 Encontrado (%) C: 46,43 H: 4,71 N: 13,64 126 MS (ESI+) m/z: 361,6 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 361,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H16F4N4O2•HCl + 0,9H2O 127 Calculado (%) C: 43,62 H: 4,59 N: 13,57 Encontrado (%) C: 43,91 H: 4,52 N: 13,31 128 MS (ESI+) m/z: 367,1 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 379,1 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H15F5N4O2•HCl + 0,2H2O 129 Calculado (%) C: 43,06 H: 3,95 N: 13,39 Encontrado (%) C: 43,02 H: 3,78 N: 13,43 130 MS (ESI+) m/z: 371,6 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 371,2 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H21F3N4O2•HCl 131 Calculado (%) C: 50,19 H: 5,45 N: 13,77 Encontrado (%) C: 50,22 H: 5,27 N: 13,59
Tabela 48 No.
Dados Exemplo MS (ESI+) m/z: 385,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C18H23F3N4O2•HCl 132 Calculado (%) C: 51,37 H: 5,75 N: 13,31 Encontrado (%) C: 51,09 H: 5,39 N: 13,22 133 MS (ESI+) m/z: 369,6 (M+H)+ 134 MS (ESI+) m/z: 357,1 (M+H)+ 135 MS (ESI+) m/z: 369,6 (M+H)+ 136 MS (ESI+) m/z: 357,1 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 371,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H21F3N4O2•HCl + 0,7H2O 137 Calculado (%) C: 48,68 H: 5,62 N: 13,36 Encontrado (%) C: 48,93 H: 5,62 N: 12,98 MS (ESI+) m/z: 371,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H21F3N4O2•HCl + 0,5H2O 138 Calculado (%) C: 49,10 H: 5,57 N: 13,47 Encontrado (%) C: 49,40 H: 5,62 N: 13,07 139 MS (ESI+) m/z: 355,6 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 411,5 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H16F6N4O2•HCl + 0,3H2O 140 Calculado (%) C: 42,50 H: 3,92 N: 12,39 Encontrado (%) C: 42,59 H: 4,20 N: 12,30 141 MS (ESI+) m/z: 357,2 (M+H)+ 142 MS (ESI+) m/z: 397,6 (M+H)+ 143 MS (ESI+) m/z: 357,2 (M+H)+ 144 MS (ESI+) m/z: 371,6 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 343,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H17F3N4O2•HCl + 0,4H2O 145 Calculado (%) C: 46,68 H: 4,91 N: 14,52 Encontrado (%) C: 46,78 H: 5,17 N: 14,25 146 MS (ESI+) m/z: 411,6 (M+H)+ 147 MS (ESI+) m/z: 411,6 (M+H)+ 148 MS (ESI+) m/z: 337,3 (M+H)+ 149 MS (ESI+) m/z: 369,6 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 389,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H20F4N4O2•HCl + 1,16H2O 150 Calculado (%) C: 45,81 H: 5,27 N: 12,57 Encontrado (%) C: 46,12 H: 5,55 N: 12,17
Tabela 49 No.
Dados Exemplo MS (ESI+) m/z: 389,2 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H20F4N4O2•HCl + 0,2H2O 151 Calculado (%) C: 47,66 H: 5,03 N: 13,08 Encontrado (%) C: 47,67 H: 4,84 N: 12,78 MS (ESI+) m/z: 375,3 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H18F4N4O2•HCl 152 Calculado (%) C: 46,78 H: 4,66 N: 13,64 Encontrado (%) C: 46,91 H: 4,68 N: 13,67 MS (ESI+) m/z: 371,2 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H21F3N4O2•HCl + H2O 153 Calculado (%) C: 48,06 H: 5,69 N: 13,19 Encontrado (%) C: 48,22 H: 5,88 N: 13,09 MS (ESI+) m/z: 381,1 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H21BrN4O2•2HCl + 0,1H2O 154 Calculado (%) C: 42,14 H: 5,13 N: 12,29 Encontrado (%) C: 42,35 H: 5,22 N: 12,02 155 MS (ESI+) m/z: 383,6 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 383,2 (M+H)+ Valor de análise elementar como C18H21F3N4O2•HCl + 0,9H2O 156 Calculado (%) C: 49,69 H: 5,51 N: 12,88 Encontrado (%) C: 49,95 H: 5,78 N: 12,55 MS (ESI+) m/z: 371,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H21F3N4O2•HCl + 0,7H2O 157 Calculado (%) C: 48,68 H: 5,62 N: 13,36 Encontrado (%) C: 48,72 H: 5,55 N: 13,09 MS (ESI+) m/z: 337,5 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H21ClN4O2•HCl + 2H2O 158 Calculado (%) C: 46,95 H: 6,40 N: 13,69 Encontrado (%) C: 46,74 H: 6,33 N: 13,40 MS (ESI+) m/z: 393,5 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H17F5N4O2•HCl + 0,5H2O 159 Calculado (%) C: 43,90 H: 4,37 N: 12,80 Encontrado (%) C: 43,95 H: 4,73 N: 12,70 160 MS (ESI+) m/z: 393,6 (M+H)+ 161 MS (ESI+) m/z: 372,7 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 385,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C18H23F3N4O2•HCl + 0,6H2O 162 Calculado (%) C: 50,08 H: 5,88 N: 12,98 Encontrado (%) C: 50,06 H: 6,01 N: 12,94 163 MS (ESI+) m/z: 429,2 (M+H)+
Tabela 50 No.
Dados Exemplo MS (ESI+) m/z: 389,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H20F4N4O2•HCl + 0,7H2O 164 Calculado (%) C: 46,68 H: 5,16 N: 12,81 Encontrado (%) C: 46,85 H: 5,46 N: 12,69 MS (ESI+) m/z: 361,1 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H16F4N4O2•HCl 165 Calculado (%) C: 45,41 H: 4,32 N: 14,12 Encontrado (%) C: 45,52 H: 4,40 N: 13,90 MS (ESI+) m/z: 357,2 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H19F3N4O2•HCl + H2O 166 Calculado (%) C: 46,78 H: 5,49 N: 13,64 Encontrado (%) C: 46,70 H: 5,73 N: 13,76 167 MS (ESI+) m/z: 351,6 (M+H)+ 168 MS (ESI+) m/z: 337,5 (M+H)+ 169 MS (ESI+) m/z: 373,5 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 405,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H20F4N4O3•HCl + 0,6H2O 170 Calculado (%) C: 45,21 H: 4,95 N: 12,41 Encontrado (%) C: 45,38 H: 4,87 N: 12,15 171 MS (ESI+) m/z: 415,5 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 335,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H23FN4O2•2HCl 172 Calculado (%) C: 50,13 H: 6,19 N: 13,76 Encontrado (%) C: 50,41 H: 6,59 N: 13,49 173 MS (ESI+) m/z: 365,6 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 371,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H20Cl2N4O2•HCl + 0,4H2O 174 Calculado (%) C: 46,31 H: 5,30 N: 13,50 Encontrado (%) C: 46,15 H: 5,28 N: 13,46 MS (ESI+) m/z: 379,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C19H27FN4O3•2HCl 175 Calculado (%) C: 50,56 H: 6,48 N: 12,41 Encontrado (%) C: 50,67 H: 6,55 N: 12,34 MS (ESI+) m/z: 357,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H19F3N4O2•HCl + 1,2H2O 176 Calculado (%) C: 46,37 H: 5,45 N: 13,52 Encontrado (%) C: 46,61 H: 5,66 N: 13,75 MS (ESI+) m/z: 355,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H20ClFN4O2•HCl + 0,8H2O 177 Calculado (%) C: 47,37 H: 5,62 N: 13,81 Encontrado (%) C: 47,40 H: 5,54 N: 13,56
Tabela 51 No.
Dados Exemplo MS (ESI+) m/z: 327,5 (M+H)+ Valor de análise elementar como C14H16ClFN4O2•HCl + 1,4H2O 178 Calculado (%) C: 43,29 H: 5,14 N: 14,42 Encontrado (%) C: 43,32 H: 4,87 N: 14,39 179 MS (ESI+) m/z: 343,5 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 377,2 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H16F4N4O3•HCl + 0,8H2O 180 Calculado (%) C: 42,17 H: 4,39 N: 13,12 Encontrado (%) C: 42,32 H: 4,37 N: 12,83 181 MS (ESI+) m/z: 385,7 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 387,1 (M+H)+ Valor de análise elementar como C14H16BrClN4O2•HCl + H2O 182 Calculado (%) C: 38,03 H: 4,33 N: 12,67 Encontrado (%) C: 38,07 H: 4,38 N: 12,61 MS (ESI+) m/z: 377,1 (M+H)+ Valor de análise elementar como C15H16ClF3N4O2•HCl + H2O 183 Calculado (%) C: 41,78 H: 4,44 N: 12,99 Encontrado (%) C: 41,98 H: 4,24 N: 13,01 184 MS (ESI+) m/z: 399,3 (M+H)+ 185 MS (ESI+) m/z: 355,6 (M+H)+ 186 MS (ESI+) m/z: 391,7 (M+H)+ 187 MS (ESI+) m/z: 383,6 (M+H)+ 188 MS (ESI+) m/z: 373,5 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 385,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C18H23F3N4O2•HCl + 0,15H2O 189 Calculado (%) C: 51,04 H: 5,78 N: 13,23 Encontrado (%) C: 51,08 H: 5,86 N: 12,96 MS (ESI+) m/z: 403,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C18H22F4N4O2•HCl 190 Calculado (%) C: 49,26 H: 5,28 N: 12,77 Encontrado (%) C: 49,13 H: 5,28 N: 12,62 MS (ESI+) m/z: 371,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H21F3N4O2•HCl + 1,5H2O 191 Calculado (%) C: 47,06 H: 5,81 N: 12,91 Encontrado (%) C: 46,96 H: 5,67 N: 12,80 MS (ESI+) m/z: 357,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H14F3N3O2•HCl + 0,7H2O 192 Calculado (%) C: 49,74 H: 4,28 N: 10,88 Encontrado (%) C: 49,70 H: 3,92 N: 10,262
Tabela 52 No.
Dados Exemplo MS (ESI+) m/z: 399,8 (M+H)+ Valor de análise elementar como C19H25F3N4O2•HCl + 0,8H2O 193 Calculado (%) C: 50,79 H: 6,19 N: 12,47 Encontrado (%) C: 50,97 H: 6,18 N: 12,43 MS (ESI+) m/z: 371,2 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H21F3N4O2•HCl 194 Calculado (%) C: 50,19 H: 5,45 N: 13,77 Encontrado (%) C: 50,24 H: 5,37 N: 13,65 195 MS (ESI+) m/z: 371,6 (M+H)+ 196 MS (ESI+) m/z: 397,6 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 453,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C19H22F6N4O2•HCl 197 Calculado (%) C: 46,68 H: 4,74 N: 11,46 Encontrado (%) C: 46,59 H: 4,72 N: 11,28 198 MS (ESI+) m/z: 403,6 (M+H)+ 199 MS (ESI+) m/z: 357,6 (M+H)+ 200 MS (ESI+) m/z: 357,6 (M+H)+ 201 MS (ESI+) m/z: 415,6 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 391,5 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H18F4N4O3•HCl + 0,6H2O 202 Calculado (%) C: 43,91 H: 4,65 N: 12,80 Encontrado (%) C: 44,07 H: 4,68 N: 12,77 MS (ESI+) m/z: 375,5 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H18F4N4O2•HCl + 0,8H2O 203 Calculado (%) C: 45,20 H: 4,88 N: 13,18 Encontrado (%) C: 45,19 H: 4,73 N: 13,08 MS (ESI+) m/z: 419,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C18H22F4N4O3•HCl + 0,4H2O 204 Calculado (%) C: 46,79 H: 5,19 N: 12,13 Encontrado (%) C: 46,84 H: 5,25 N: 12,02 205 MS (ESI+) m/z: 323,3 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 389,5 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H20F4N4O2•HCl + 0,1H2O 206 Calculado (%) C: 47,86 H: 5,01 N: 13,13 Encontrado (%) C: 47,91 H: 5,20 N: 12,87 MS (ESI+) m/z: 405,5 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H20F4N4O3•HCl 207 Calculado (%) C: 46,32 H: 4,80 N: 12,71 Encontrado (%) C: 46,30 H: 4,87 N: 12,48 208 MS (ESI+) m/z: 391,5 (M+H)+
Tabela 53 No.
Dados Exemplo 209 MS (ESI+) m/z: 393,5 (M+H)+ 210 MS (ESI+) m/z: 389,5 (M+H)+ 211 MS (ESI+) m/z: 389,5 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 373,2 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H19F3N4O3•HCl + 0,5H2O 212 Calculado (%) C: 45,99 H: 5,07 N: 13,41 Encontrado (%) C: 46,00 H: 5,09 N: 13,22 MS (ESI+) m/z: 387,5 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H21F3N4O3•HCl + 0,5H2O 213 Calculado (%) C: 47,28 H: 5,37 N: 12,97 Encontrado (%) C: 47,27 H: 5,57 N: 12,77 MS (ESI+) m/z: 387,5 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H21F3N4O3•HCl + 0,4H2O 214 Calculado (%) C: 47,48 H: 5,34 N: 13,03 Encontrado (%) C: 47,67 H: 5,72 N: 12,78 215 MS (ESI+) m/z: 365,3 (M+H)+ 216 MS (ESI+) m/z: 387,5 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 371,5 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H21F3N4O2•HCl + 0,7H2O 217 Calculado (%) C: 48,68 H: 5,62 N: 13,36 Encontrado (%) C: 48,76 H: 5,60 N: 13,49 MS (ESI+) m/z: 387,2 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H21F3N4O3•HCl + 0,9H2O 218 Calculado (%) C: 46,51 H: 5,46 N: 12,76 Encontrado (%) C: 46,65 H: 5,33 N: 12,74 MS (ESI+) m/z: 405,4 (M+H)+ Valor de análise elementar como C17H20F4N4O3•HCl + H2O 219 Calculado (%) C: 44,50 H: 5,05 N: 12,21 Encontrado (%) C: 44,71 H: 5,00 N: 12,24 220 MS (ESI+) m/z: 369,5 (M+H)+ 221 MS (ESI+) m/z: 337,5 (M+H)+ 222 MS (ESI+) m/z: 355,5 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 393,5 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H17F5N4O2•HCl + 0,7H2O 223 Calculado (%) C: 43,54 H: 4,43 N: 12,69 Encontrado (%) C: 43,57 H: 4,72 N: 12,57 224 MS (ESI+) m/z: 409,5 (M+H)+
Tabela 54 No.
Dados Exemplo MS (ESI+) m/z: 403,6 (M+H)+ Valor de análise elementar como C18H22F4N4O2•HCl + 0,3H2O 225 Calculado (%) C: 48,66 H: 5,35 N: 12,61 Encontrado (%) C: 48,67 H: 5,27 N: 12,61 MS (ESI+) m/z: 403,4 (M+H)+ Valor de análise elementar como C18H22F4N4O2•HCl + 0,4H2O 226 Calculado (%) C: 48,47 H: 5,38 N: 12,56 Encontrado (%) C: 48,37 H: 5,23 N: 12,50 MS (ESI+) m/z: 339,5 (M+H)+ Valor de análise elementar como C16H20F2N4O2•2HCl + H2O 227 Calculado (%) C: 44,76 H: 5,64 N: 13,05 Encontrado (%) C: 44,94 H: 5,87 N: 12,99 228 MS (ESI+) m/z: 335,5 (M+H)+ MS (ESI+) m/z: 349,5 (M+H)+ Valor de análise elementar como C18H25FN4O2•HCl + 1,4H2O 229 Calculado (%) C: 52,72 H: 7,08 N: 13,66 Encontrado (%) C: 53,02 H: 7,15 N: 13,31 230 MS (ESI+) m/z: 361,5 (M+H)+ 231 MS (ESI+) m/z: 349,5 (M+H)+ 232 MS (ESI+) m/z: 361,5 (M+H)+ 233 MS (ESI+) m/z: 363,5 (M+H)+ 234 MS (ESI+) m/z: 374,2 (M+H)+ 235 MS (ESI+) m/z: 354,0 (M+H)+ 236 MS (ESI+) m/z: 368,2 (M+H)+ 237 MS (ESI+) m/z: 382,2 (M+H)+ 238 MS (ESI+) m/z: 368,5 (M+H)+ 239 MS (ESI+) m/z: 358,5 (M+H)+ 240 MS (ESI+) m/z: 304,5 (M+H)+ 241 MS (ESI+) m/z: 324,5 (M+H)+ 242 MS (ESI+) m/z: 365,1 (M+H)+ 243 MS (ESI+) m/z: 324,1 (M+H)+ 244 MS (ESI+) m/z: 329,5 (M+H)+ 245 MS (ESI+) m/z: 375,4 (M+H)+ 246 MS (ESI+) m/z: 404,3 (M+H)+ 247 MS (ESI+) m/z: 345,6 (M+H)+
Tabela 55 No. Dados Exemplo 248 MS (ESI+) m/z: 349,5 (M+H)+ 249 MS (ESI+) m/z: 363,5 (M+H)+ 250 MS (ESI+) m/z: 363,5 (M+H)+ 251 MS (ESI+) m/z: 363,5 (M+H)+ 252 MS (ESI+) m/z: 377,5 (M+H)+ 253 MS (ESI+) m/z: 377,5 (M+H)+ 254 MS (ESI+) m/z: 363,5 (M+H)+
[00735] Exemplos de teste biológico dos compostos da presente invenção são descritos abaixo. Exemplo de Teste 1: efeitos inibidores de serina/treonina cinase PIM1, 2, 3
1. Preparação de substâncias de teste
[00736] Cada substância de teste foi preparada para 10 mM com dimetilsulfóxido (DMSO) e diluída mais com DMSO de modo a obter concentrações de 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01 e 0,001 μm. Além disso, cada diluição foi diluída mais 33,3 vezes com um tampão de ensaio para preparar uma solução de substância de teste. A composição do tampão de ensaio era HEPES 50 mM (pH 7,0), NaN3 0,02%, albumina de soro bovino 0,01%, Ortovanadato 0,1 mM, Ditiotreitol 1 mM e MgCl2 5 mM.
2. Medição de efeitos inibidores de serina/treonina cinase PIM1, 2, 3
[00737] 5 μL de cada solução de substância de teste foram adicio- nados a placas de 384 poços (n = 2) e, em seguida, 2,5 μL de uma solução de substrato (substrato 3-biotina (Cisbio Bioassays SAS), con- centração final na solução de reação: 0, 5 μM) e 2,5 μL de uma solu- ção de ATP (nos casos de PIM1, 2, 3, as concentrações finais nas so- luções de reação foram 40, 2 e 10 μL, respectivamente) foram adicio- nados, 5 μL de cada uma das soluções de serina/treonina cinase PIM1, 2, 3 (Carna Bioscience, Inc., as concentrações finais nas solu-
ções de reação foram 0,15, 1,6 e 0,25 μg/ml, respectivamente) foram finalmente adicionados e a mistura foi reagida a 30 ° C por 30 minutos. As concentrações da substância de teste nas soluções de reação são 10000, 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 e 0,01 nM.
[00738] Em seguida, 15 μL de cada solução de detecção (Estrepta- vidina-XL665 62,5 nM (Cisbio Bioassays SAS), 0,0038test STK anti- corpo-criptato (Cisbio Bioassays SAS), HEPES 50 mM (pH 7,0), KF 0,8M, albumina de soro bovino 0,1%, ácido etilenodiaminotetracético 20 mM) foram adicionados a cada poço. Após agitação, a mistura foi reagida a 30 ° C por 1 hora. A absorbância (OD620, OD665) a 620 e 665 nm foi medida com um leitor de microplaca (SpectraMax M5e, Molecu- lar Devices, LLC).
3. Análise de resultados de medição
[00739] A análise de regressão não linear foi realizada através de um sistema SAS (SAS Institute Inc.) usando a razão (OD665/OD620) da absorbância medida para calcular a concentração da substância de teste (IC50) que inibe a atividade da serina/treonina cinase PIM1 em 50%. Os resultados são mostrados nas Tabelas 56 a 58 abaixo.
Tabela 56 No.
Exem- PIM1 No.
Exem- PIM1 No.
Exem- PIM1 plo IC50 (nM) plo IC50 (nM) plo IC50 (nM) 1 15 31 70 61 1,0 2 27 32 5,7 62 140 3 11 33 6,2 63 0,7 4 50 34 4,0 64 9,0 5 11 35 4,9 65 14 6 59 36 3,1 66 4,7 7 4100 37 2,0 67 26 8 810 38 20 68 1,4 9 45 39 2,2 69 1,1 10 6,6 40 6,2 70 4,2 11 13 41 40 71 140 12 13 42 10 72 8,4 13 30 43 9,2 73 21 14 12 44 4,2 74 2,2 15 15 45 20 75 1,4 16 53 46 290 76 1,9 17 1300 47 7,6 77 5,8 18 64 48 4,4 78 3,3 19 1500 49 18 79 0,8 20 33 50 3,7 80 56 21 160 51 14 81 4,3 22 27 52 4,2 82 71 23 110 53 15 83 1,0 24 39 54 13 84 1,1 25 180 55 0,7 85 4,7 26 12 56 7,0 86 0,6 27 4,1 57 6,0 87 1,2 28 38 58 2,0 88 2,4 29 18 59 16 89 5,4 30 24 60 13 90 21
Tabela 57 No.
Exem- PIM1 No.
Exem- PIM1 No.
Exem- PIM1 plo IC50 (nM) plo IC50 (nM) plo IC50 (nM) 91 1,5 121 120 151 1,8 92 2,6 122 6,5 152 3,3 93 36 123 8,2 153 3,1 94 8,4 124 26 154 2,4 95 11 125 2,9 155 5,8 96 6,2 126 11 156 14 97 1,2 127 21 157 3,3 98 2,0 128 82 158 3,3 99 3,9 129 8,2 159 2,8 100 1,9 130 19 160 1,2 101 2,1 131 3,0 161 29 102 36 132 17 162 8,7 103 5,0 133 8,0 163 2,0 104 4,0 134 14 164 1,7 105 12 135 29 165 2,2 106 1,5 136 16 166 2,3 107 25 137 2,2 167 3,1 108 19 138 4,0 168 10 109 28 139 2,6 169 6,5 110 3,5 140 4,1 170 1,8 111 6,4 141 7,1 171 2,0 112 600 142 11 172 2,5 113 3,6 143 14 173 10 114 8,4 144 2,9 174 1,6 115 12 145 4,0 175 17 116 4,3 146 12 176 9,6 117 31 147 23 177 0,8 118 7300 148 3,7 178 3,2 119 1800 149 9,1 179 2,0 120 590 150 2,0 180 2,2
Tabela 58 No. Exem- PIM1 No. Exem- PIM1 No. Exem- PIM1 plo IC50 (nM) plo IC50 (nM) plo IC50 (nM) 181 3,5 206 1,7 231 3,4 182 1,7 207 2,6 232 2,0 183 1,8 208 8,5 233 5,5 184 65 209 5,7 234 2,6 185 5,5 210 1,3 235 7,7 186 11 211 4,9 236 8,7 187 8,7 212 2,1 237 5,3 188 2,9 213 2,0 238 2,5 189 2,2 214 1,8 239 10 190 1,9 215 8800 240 1,9 191 11 216 3,5 241 3,7 192 2,6 217 2,8 242 10 193 6,1 218 2,9 243 4,1 194 12 219 1,8 244 11 195 8,1 220 6,1 245 4,2 196 9,2 221 7,2 246 1,9 197 140 222 2,4 247 2,8 198 3,5 223 1,6 248 10 199 3,9 224 0,8 249 4,2 200 8,5 225 1,1 250 5,7 201 8,7 226 5,4 251 12 202 1,5 227 7,7 252 6,6 203 3,6 228 4,7 253 3,0 204 3,5 229 5,1 254 15 205 290 230 3,3
[00740] Para os compostos com os números de Exemplo que se- guem, além da atividade de serina/treonina cinase PIM1 acima (IC50), as concentrações de substância de teste (IC50) que inibem atividade de serina/treonina cinase PIM2 e a atividade de serina/treonina cinase PIM3 em 50% foram calculadas. Os resultados são mostrados na Ta-
bela 59 abaixo. Tabela 59 No. Exemplo PIM1 IC50 (nM) PIM2 IC50 (nM) PIM3 IC50 (nM) 18 64 220 340 25 180 770 740 34 4,0 25 16 37 2,0 11 10 52 4,2 19 12 55 0,7 14 5,0 58 2,0 18 16 59 16 98 85 61 1,0 19 5,0 63 0,7 13 5,0 66 4,7 90 18 68 1,4 18 5,0 69 1,1 7,0 4,0 75 1,4 2,3 10 Exemplo de Teste 2: efeitos inibidores de proliferação sobre células transgênicas com PIM1, 2, 3
1. Preparação de células transgênicas com PIM1
[00741] Genes de PIM1, 2 e 3 humanos foram inseridos nos locais de multiclonagem de vetores de expressão de retrovírus pMYs-IRES- GFP, respectivamente, para preparar vetores de transferência de ge- nes. Então, cada vetor de transferência de gene foi introduzido em cé- lulas de empacotamento PLAT-E derivadas de uma linhagem celular de rim fetal humano na fase de crescimento logarítmico, usando um reagente de transfecção (FuGENE6, Promega Corporation). Uma vez que o sobrenadante da cultura de PLAT-E após a transferência do ge- ne continha partículas de vírus para a transferência do gene, o sobre- nadante da cultura foi coletado e usado como um meio para transfe- rência de gene. O meio para transferência de genes foi adicionado a uma placa revestida com RetroNectin e a placa foi incubada para fixar as partículas de vírus à placa. Então, uma linhagem de células pró-B de camundongo Ba/F3 na fase de crescimento logarítmico foi semea- da na placa e infectada com o vírus para preparar células transgênicas com PIM1, 2 ou 3 que proliferam de uma maneira dependente de PIM 1, 2 ou 3. A expressão de proteína PIM1, 2, ou 3 em cada célula foi confirmada através de Western blotting.
2. Preparação de substâncias de teste
[00742] Cada substância teste foi preparada para 10 mM com dime- tilsulfóxido (DMSO) e diluída com DMSO de modo a ter concentrações de 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3 e 1 μM. Além disso, cada diluição foi diluída mais 10 vezes com água destilada para preparar uma solu- ção de substância de teste.
3. Medição de efeitos inibidores de proliferação de célula de expressão de PIM1, 2, 3
[00743] Células que expressam PIM1, 2, 3 foram semeadas em uma placa de 96 poços e cada solução de substância de teste prepa- rada no dia seguinte foi adicionada de modo que as concentrações finais foram 10000, 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3 e 1 nM. 72 horas após a adição, 10 μL de Cell Counting Kit-8 (DOJINDO LABORATO- RIES) foram adicionados a cada poço. Após incubação por 1 a 4 ho- ras, absorbância OD450 a 450 nm foi medida. Além disso, absorção OD650 a 650 nm como comprimento de onda de referência foi medida.
4. Análise de resultados de medição
[00744] A D450-OD650 para cada condição foi calculada, e então as taxas de inibição quando OD450-OD650 de controle negativo (apenas DMSO) e OD450 - OD650 de Blank (sem células) foram definidas para 0% e 100%, respectivamente, foram calculadas. Em seguida, análise de regressão não linear foi realizada para dose logarítmica e taxa de inibi- ção usando um modelo logístico de dois parâmetros para estimar os va- lores de IC50. Os resultados do efeito inibidor da proliferação em células transgênicas com PIM1 são mostrados nas Tabelas 60 a 62 abaixo.
Tabela 60 No.
Exem- PIM1 No.
Exem- PIM1 No.
Exem- PIM1 plo IC50 (nM) plo IC50 (nM) plo IC50 (nM) 1 1900 42 270 73 570 3 7900 43 190 74 150 4 3000 44 330 75 24 5 500 45 390 76 31 6 3600 46 2600 77 180 10 630 47 820 78 170 11 330 48 1200 79 53 12 5100 49 7600 81 600 13 540 50 1800 83 75 14 1300 51 3100 84 36 15 600 52 59 85 610 16 2400 53 1600 86 61 20 4500 54 1200 87 64 22 2200 55 34 88 110 24 870 56 200 89 250 26 910 57 370 90 3800 27 200 58 33 91 210 28 3500 59 320 92 280 29 1100 60 3100 94 140 30 970 61 44 95 590 31 3300 63 28 96 380 32 410 64 1300 97 55 33 730 65 1000 98 79 34 910 66 190 99 97 35 510 67 610 100 260 36 570 68 61 101 61 37 280 69 37 103 120 38 550 70 1700 104 110 39 100 71 4200 105 550 40 440 72 920 106 19
Tabela 61 No.
Exem- PIM1 No.
Exem- PIM1 No.
Exem- PIM1 plo IC50 (nM) plo IC50 (nM) plo IC50 (nM) 107 6500 145 61 176 88 108 270 146 89 177 26 109 480 148 45 178 34 110 2100 149 380 179 23 111 140 150 9,2 180 30 113 81 151 17 181 68 114 300 152 57 182 45 115 100 153 40 183 45 116 4200 154 35 184 880 117 1300 155 92 185 87 122 220 156 160 186 2300 123 340 157 65 187 110 124 4100 158 37 188 56 125 40 159 30 189 44 126 600 160 40 190 41 127 440 161 1000 191 160 129 360 162 140 192 47 130 280 163 24 193 160 131 71 164 25 194 280 132 440 165 25 195 140 133 200 166 26 196 250 135 3500 167 94 197 1900 137 27 168 110 198 100 138 73 169 310 199 110 139 80 170 17 200 100 140 57 171 28 201 560 141 250 172 49 202 26 142 220 173 250 203 54 143 610 174 18 204 57 144 64 175 320 206 32
Tabela 62 No. Exem- PIM1 No. Exem- PIM1 No. Exem- PIM1 plo IC50 (nM) plo IC50 (nM) plo IC50 (nM) 207 50 224 7,1 240 87 208 130 225 7,6 241 79 209 100 226 83 242 2600 210 15 227 24 243 150 211 110 228 15 244 140 212 73 229 19 245 3200 213 85 230 22 246 4900 214 34 231 37 247 120 216 45 232 28 248 250 217 26 233 44 249 110 218 27 234 120 250 190 219 11 235 650 251 260 220 110 236 180 252 210 221 46 237 90 253 81 222 19 238 87 254 680 223 11 239 250
[00745] Para os compostos com os números de Exemplo que se- guem, além do efeito inibidor de proliferação acima em células trans- gênicas com PIM1, o efeito inibidor de proliferação em células trans- gênicas com PIM2 e o efeito inibidor de proliferação em células trans- gênicas com PIM3 foram calculados como IC50. Os resultados são mostrados na Tabela 63.
Tabela 63 No. Exemplo PIM1 IC50 (nM) PIM2 IC50 (nM) PIM3 IC50 (nM) 58 33 3600 570 75 24 620 120 202 26 790 78 219 11 1100 40 223 11 290 59 224 7,1 510 35 225 7,6 390 51 Exemplo de Teste 3: exame de efeito de inibição de proliferação de linfócitos usando animais de modelo de doença enxerto-versus- hospedeiro
1. Preparação de modelos animais
[00746] Camundongos BALB/c (fêmeas de 8 semanas de vida) foram sacrificados e então o baço foi removido de cada camundongo. Em se- guida, tratamento de hemólise foi realizado para isolar as células do ba- ço. As células do baço obtidas foram transplantadas intravenosamente em camundongos CB6F1 (fêmeas de 8 semanas de vida), que são ca- mundongos C57BL/6 e BALB/c F1, para preparar um modelo e a esple- nomegalia foi induzida. Para o transplante, células de baço para camun- dongos 1.2 BALB/c foram usadas para um camundongo CB6F1.
2. Preparação de substâncias de teste
[00747] Cada substância teste mostrada na Tabela 64 foi pesada e dissolvida em uma solução de metilcelulose a 0,5%, preparando assim soluções de substância teste de 0,3 a 10 mg/mL.
3. Administração de fármaco e medição do peso do baço
[00748] Um veículo (solução de metilcelulose a 0,5%) ou substância de teste foi administrado oralmente a cada camundongo CB6F1 após o transplante em uma dose de 3 a 50 mg/kg em termos de peso corpo- ral duas vezes ao dia durante 10 dias a partir do dia após o transplan- te. O camundongo foi sacrificado no 11º dia desde o início da adminis-
tração, então o baço foi removido e o peso líquido do baço foi medido. Para cada um dos camundongos CB6F1 que não foram submetidos a transplante como grupo de controle A, o peso líquido do baço também foi medido. As substâncias de teste e doses administradas são mos- tradas na Tabela 64.
4. Análise de resultados de medição
[00749] A taxa de inibição de formação de esplenomegalia quando os pesos do baço dos camundongos aos quais o veículo foi adminis- trado após o transplante e dos camundongos nos quais o transplante não foi realizado foram de 0% e 100%, respectivamente, foi calculada. Os resultados experimentais são mostrados na Tabela 64. Tabela 64 Dose (do- Taxa de Dose (do- Taxa de No. Exem- No. Exem- se única inibição se única inibição plo plo mg/kg) (%) mg/kg) (%) 25 19 10 23,3 214 58 50 41,6 20 25,3 100 39,8 10 36,3 217 6 21,7 20 41,7 75 20 27,1 3 27,7 219 97 50 33 10 33,8 106 30 39,8 3 34,1 223 125 30 45,1 10 36,8 137 30 47,5 3 22,8 224 10 27,3 10 39,1 145 20 35,6 3 18,9 225 10 33,8 10 32,3 151 20 40,3 6 16,7 227 172 20 19,3 20 32,7 10 23,7 6 36,7 177 228 20 39,2 20 33,3 10 28,4 6 14,4 202 229 20 33,5 20 35,1 10 44,9 210 20 48,4
[00750] Como mostrado na Tabela 64, todos os compostos dos
Exemplos foram verificados inibir formação de esplenomegalia no mo- delo de GVHD. A esplenomegalia no modelo de GVHD é conhecida ser causada pela proliferação de linfócitos como resultado de ativação imune. Foi demonstrado que os compostos dos Exemplos têm um efei- to imunossupressor e um efeito inibidor da proliferação de linfócitos no modelo animal. Exemplo de Teste 4: efeito inibidor sobre animais de modelo de lúpus eritematoso sistêmico e nefrite lúpica
1. Preparação de animais experimentais
[00751] Para a avaliação de substâncias de teste, foram utilizados camundongos NZB/W F1 (fêmeas de 29, 30 semanas de vida), que são camundongos modelo com lúpus eritematoso sistêmico e nefrite lúpica. Esses camundongos são um modelo animal espontâneo, e um aumento em autoanticorpos, tal como o anticorpo anti-DNA de fita du- pla, que é considerado ser uma causa de lúpus eritematoso sistêmico, e proteinúria, que é uma característica da nefrite lúpica, são observa- dos para os camundongos, e sabe-se que os camundongos morrem de nefrite.
[00752] Urina foi coletada antes do início do teste, e indivíduos com valor de concentração de albumina urinária ÷ concentração de creati- nina urinária (UACR) de 5 ou mais foram excluídos. Ainda, o título de anticorpo anti-DNA de fita dupla no sangue e o peso corporal foram medidos antes do início do teste, e 53 camundongos foram agrupados em 5 grupos de 10 ou 13 camundongos com base no título de anticor- po anti-DNA de fita dupla no sangue, idade e peso corporal. Uma vez que a morte precoce era esperada para o grupo administrado com veí- culo, o teste foi conduzido com 13 camundongos como este grupo.
2. Preparação de substâncias de teste
[00753] O Exemplo 75 e o Exemplo 202 foram usados como subs- tâncias de teste, e uma solução de metilcelulose 0,5% que é um veícu-
lo foi usada como um controle. O Exemplo 75 e o Exemplo 202 foram preparados em soluções de 1,5 e 3,0 mg/mL ao serem dissolvidos em uma solução de metilcelulose a 0,5%.
3. Administração de substâncias de teste e medição de número de in- divíduos mortos/eutanizados
[00754] Após agrupamento, a solução de metilcelulose a 0,5% ou a solução de 1,5 ou 3,0 mg/mL do Exemplo 75 ou Exemplo 202 foi ad- ministrada a cada um dos camundongos dos 7 grupos. A dose única foi definida em 10 mL por 1 kg de peso corporal e a dose foi adminis- trada duas vezes ao dia. Sob essas condições, a dose por vez é de 15,30 mg por 1 kg de peso corporal. A administração foi iniciada em camundongos com 29 ou 30 semanas de vida e realizada diariamente por 15 semanas até a idade de 44 ou 45 semanas. O número de casos de morte e eutanásia até o último dia de administração é mostrado na Tabela 65.
4. Medição e análise de título de anticorpo anti-DNA de fita dupla
[00755] Sangue foi coletado da veia da cauda de cada um de todos indivíduos sobreviventes no último dia de administração. Então, o san- gue foi centrifugado e o plasma foi separado e retirado. O plasma foi diluído 3000 vezes e o título do anticorpo anti-DNA de fita dupla foi medido através do método ELISA (Levis anti-dsDNA-mouse ELISA Kit, FUJIFILM Wako Shibayagi Corporation). A medição e a análise foram realizadas de acordo com o protocolo do estojo. A média dos títulos de anticorpos de DNA de fita dupla para cada grupo é mostrada na Tabe- la 65.
5. Medição e análise de concentração de albumina urinária e concen- tração de creatinina urinária
[00756] Todos os indivíduos sobreviventes no último dia de admi- nistração foram criados em uma gaiola de metabolismo de camundon- go (CLEA Japan, Inc.) por 16 horas e a urina foi coletada de cada indi-
víduo. Os sólidos foram removidos através de centrifugação da urina e coleta do sobrenadante. Um analisador automático (JCA-BM6050 Bi- oMajesty, JEOL Ltd.) foi usado para medir a concentração de albumina e a concentração de creatinina na urina após a centrifugação. Uma razão de albumina/creatinina urinária (UACR) foi calculada dividindo a concentração de albumina pela concentração de creatinina e indiví- duos com UACR> 20 foram definidos como indivíduos positivos para proteinúria. Além disso, para quase todos os indivíduos que morreram antes do último dia de administração, UACR> 20 foi confirmado na uri- nálise imediatamente antes da morte e, portanto, esses indivíduos fo- ram tratados como indivíduos positivos para proteinúria. O número de indivíduos positivos para proteinúria é mostrado na Tabela 65. Tabela 65 Substância Dose (do- Título de anti- Número de Número de in- de teste se única corpo anti- indivíduos po- divíduos mor- mg/kg) DNA de fita sitivos para tos/eutanizados dupla (U/mL) proteinúria Veículo ― 1571 9/13 9/13 Exemplo 75 15 423 2/10 0/10 30 306 0/10 0/10 Exemplo 202 15 568 1/10 1/10 30 112 1/10 1/10
[00757] Como fica claro na Tabela 65, o Exemplo 75 e o Exemplo 202 exibem efeitos de supressão de um aumento no título de anticorpo de anti-DNA de fita dupla, diminuindo a taxa de início de proteinúria e melhorando a taxa de sobrevivência e, portanto, têm efeitos notáveis sobre lúpus eritematoso sistêmico e nefrite lúpica.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto 1,3,4-oxadiazolona, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula [1]: [Quím. 1] em que X1 é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, quando X1 é um átomo de carbono, R1 é um átomo de hi- drogênio, um átomo de halogênio, alquila, alquenila, um grupo carbo- cíclico não aromático, di-haloalquila, tri-haloalquila, alcóxi, di- haloalcóxi, tri-haloalcóxi, alquilsulfonila, ciano, um grupo carbocíclico aromático ou um grupo heterocíclico aromático, quando X1 é um átomo de nitrogênio, R1 não existe, R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, al- quila, um grupo carbocíclico não aromático, tri-haloalquila, pentafluor- sulfanila (SF5), ciano, amino ou nitro, R1 e R2 combinam opcionalmente com átomos adjacentes para formar um anel indazol, R3 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou alquila, X4 é um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, quando X4 é um átomo de carbono, R4 é um átomo de hi- drogênio, um átomo de halogênio ou alquila quando X4 é um átomo de nitrogênio, R4 não existe, ambos X1 e X4 não são átomos de nitrogênio ao mesmo tempo,
L é uma ligação, um alquileno, um alquenileno, um alquini- leno ou um grupo representado por L-1, L-2, L-3 ou L-4: [Quím. 2]
em que a ligação no lado esquerdo de cada grupo é ligada a A na fór- mula [-1], a ligação no lado direito de cada grupo é ligada a um anel B na fórmula [-1], R11, R13 e R14 são, cada um, um átomo de hidrogênio ou alquila, R12 é um átomo de hidrogênio, alquila, mono-haloalquila, di- haloalquila ou tri-haloalquila, R13 é um átomo de hidrogênio ou alquila, Y é O, S ou -NR15-(R15 é um átomo de hidrogênio ou alquila) e m é 0, 1 ou 2, R1 e R15 (se L for L-2 e Y for -NR15-) combinam com átomos adjacentes para formar um grupo representado por z-1, z-2 ou z-3: [Quím. 3]
em que R21 é um átomo de hidrogênio, oxo (=O) ou um alcóxi-imino (=N-O-R23), n é 1 ou 2 e R22 é um átomo de hidrogênio ou alquila, A representa aminoalquilamino, um grupo heterocíclico não aromático, um grupo carbocíclico não aromático, um grupo carbocícli- co aromático, um grupo heterocíclico aromático ou 1,3-dioxa-2-ila, o grupo heterocíclico não aromático para A é opcionalmen- te substituído com um ou dois grupos selecionados do grupo consis- tindo nos (1) a (7) que seguem:
(1) amino (-NH2), (2) alquila, (3) aminoalquila, (4) alquila substituída com amino e hidróxi, (5) halogênio, (6) alquilcarbonila, e (7) alcoxicarbonila, o grupo carbocíclico não aromático para A é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos selecionados do grupo consistindo nos (1) a (15) que seguem: (1) amino, (2) alquila, (3) alquilamino substituído com um grupo carbocíclico não aromático, (4) tri-haloalquilamino, (5) hidroxialquila, (6) aminoalquila, (7) hidróxi. (8) monoalquilamino, (9) hidroxialquilamino, (10) alcoxicarbonila, (11) carboxila, (12) carbamoíla, (13) acetamida (Me-C(=O)-NH-), (14)piperazinila, e (15) alquilamino, o grupo carbocíclico aromático para A é opcionalmente substituído com um grupo selecionado do grupo consistindo nos (1) a (4) que seguem: (1) aminoalquila, (2) aminoalcóxi,
(3) alcóxi substituído com piperidinila, e (4) alcoxicarbonilaminoalquila, o grupo heterocíclico aromático para A é opcionalmente substituído com um grupo piperazinila, e A e L são selecionados de qualquer um dos casos (a) a (h) que seguem: (a) quando L é uma ligação, A é aminoalquilamino, um grupo heterocíclico não aromáti- co, um grupo carbocíclico aromático ou um grupo heterocíclico aromá- tico, (b) quando L é um alquileno, A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo car- bocíclico não aromático, (c) quando L é um alquenileno, A é um grupo heterocíclico não aromático, (d) quando L é um alquinileno, A é um grupo heterocíclico não aromático, (e) quando L é L-1, A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo car- bocíclico não aromático, (f) quando L é L-2, A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo car- bocíclico não aromático, (g) quando L é L-3, A é um grupo heterocíclico não aromático, e (h) quando L é L-4, A é um grupo heterocíclico não aromático, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.
2. Composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com a reivindi-
cação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X1 é um átomo de carbono e X2 é um átomo de carbono.
3. Composto 1,3,4-oxadiazolona, de acordo com a reivindi- cação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação, um alquileno, um alquenileno, um alquinileno, L-1 ou L -2.
4. Composto 1,3,4-oxadiazolona, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é aminoalquilamino, um grupo heterocíclico não aromático, um grupo carbocíclico não aromático, um grupo carbocíclico aromático ou um grupo heterocíclico aromático.
5. Composto 1,3,4-oxadiazolona, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação, L-1 ou L-2.
6. Composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que A e L são qualquer um dos grupos dos (aa), (ee) e (ff) que seguem: (aa) quando L é uma ligação, A é aminoalquilamino, um grupo heterocíclico não aromático, um grupo carbocíclico aromático ou um grupo heterocíclico aromático, (ee) quando L é L-1, A é um grupo heterocíclico não aromá- tico ou um grupo carbocíclico não aromático, ou (ff) quando L é L-2, A é um grupo heterocíclico não aromá- tico ou um grupo carbocíclico não aromático.
7. Composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é L-2 e A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo carbo- cíclico não aromático.
8. Composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com a reivindi- cação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é L-2, m é 0, Y é - NR15- e A é um grupo heterocíclico não aromático ou um grupo carbo- cíclico não aromático.
9. Composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o grupo heterocíclico não aromático para A é piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, azepanila, azocanila, 1,3-dioxanila, tetraidro- furanila, 6-azaespiro[2.5]octanila, 3,9-diazaespiro[5.5]undecanila, 2,7- diazaespiro[3.5]nonan-7-ila, 7-azaespiro[3.5]nonanila, 3- azabiciclo[3.2.1]octanila ou 2-azaespiro[3.3]heptan-6-ila, o grupo carbocíclico não aromático para A é cicloexanila, ciclopentila, ciclobutenila, biciclo[2.2.1]heptanila, bici- clo[1.1.1]pentanila, cuban-1-ila ou 2-azaespiro[3.3]heptanila, o grupo carbocíclico aromático para A é fenila, e o grupo heterocíclico aromático para A é piridila.
10. Composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com a reivindi- cação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que X1 é um átomo de carbono, R1 é um átomo de halogênio, di-haloalquila, tri-haloalquila, di-haloalquila ou tri-haloalcóxi, R2 é um átomo de halogênio ou tri-haloalquila, R3é um átomo de hidrogênio, X4 é um átomo de carbono,
R4 é um átomo de hidrogênio, L é L-2, m é 0, Y é NR15, R15 é um átomo de hidrogênio, R12 é um átomo de hidrogênio ou alquila, e A é piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, azepanila, azocani- la, 1,3-dioxanila, tetraidrofuranila, 6-azaespiro[2.5]octanila, 3,9- diazaespiro[5.5]undecanila, 2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-ila, 7- azaespiro[3.5]nonanila, 3-azabiciclo[3.2.1]octanila ou 2- azaespiro[3.3]heptan-6-ila.
11. Composto 1,3,4-oxadiazolona de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto 1,3,4-oxadiazolona é qualquer um dos compostos (1) a (254) que seguem: (1) 5-{3-[(4-aminobutil)amino]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (2) 5-{3-[(3-aminopropil)amino]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (3) 5-{3-[(5-aminopentil)amino]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (4) 5-{3-[(6-aminoexil)amino]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (5) 5-{3-[(6-aminoexan-2-il)amino]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (6) 5-{3-[4-(aminometil)piperidin-1-il]-4-clorofenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (7) 4-[2-cloro-5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]piperazino- 1-carboxilato de terc-butila,
(8) 5-[4-cloro-3-(piperazin-1-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (9) 5-[3-(4-aminopiperidin-1-il)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (10) 5-{3-[4-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (11) 5-{3-[3-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (12) 5-{4-[4-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-1H-indazol-6-il}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (13) 5-{3-[4-(1-amino-2-metilpropan-2-il)piperidin-1-il]-4- (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (14) 5-{3-[4-(2-amino-1-hidroxietil)piperidin-1-il]-4-(trifluormetil)fenil}- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (15) 5-[3-(3,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-il)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (16) 5-[3-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (17) {[2’-cloro-5’-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)[1,1’-bifenil]-3- il]metil}carbamato de terc-butila, (18) 5-[3’-(aminometil)-6-cloro[1,1’-bifenil]-3-il]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona, (19) {[5'-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2'-(trifluormetil)[1,1'- bifenil]-4-il]metil}carbamato de terc-butila, (20) 5-[4'-(aminometil)-6-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-3-il]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (21) 5-[3'-(aminometil)-6-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-3-il]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (22) 5-[4'-(2-aminoetil)-6-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-3-il]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (23) 5-{4'-[(piperidin-4-il)metóxi]-6-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-3-il}-1,3,4-
oxadiazol-2(3H)-ona, (24) 5-[4'-{[(2S)-1-aminopropan-2-il]oxi}-6-(trifluormetil)[1,1'-bifenil]-3-il]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (25) 5-{3-[5-(piperazin-1-il)piridin-3-il]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (26) 5-{3-[2-(piperidin-4-il)etil]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (27) 5-[3-{2-[(1r,4s)-4-aminocicloexil]etil}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (28) 5-[3-{2-[(2r,5r)-5-amino-1,3-dioxan-2-il]etil}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (29) 5-{3-[(piperidin-4-il)etinil]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (30) 5-{3-[(E)-2-(piperidin-4-il)ethenil]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (31) 5-{4-cloro-3-[(piperidin-4-il)amino]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (32) 5-(3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (33) 5-(3-{[(1s,4s)-4-aminocicloexil]amino}-4-clorofenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (34) 5-[3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (35) 5-(3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-4-bromofenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (36) 5-[3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-5-fluor-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona , (37) 5-[3-{[(1r,4r)-4-(aminometil)cicloexil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (38) 5-[3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-4-(trifluormetóxi)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona,
(39) 5-[3-{[(1r,4r)-4-(1-aminoetil)cicloexil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (40) 5-(3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]amino}-4-cloro-5-fluorfenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (41) 5-{3-[4-(aminometil)anilino]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (42) 5-{3-[(6-azaespiro[2.5]octan-1-il)amino]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (43) 5-{3-[(6-aminoespiro[3.3]heptan-2-il)amino]-4-(trifluormetil)fenil}- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (44) 5-[3-{[(1r,4r)-4-(2-aminoetil)cicloexil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (45) 5-[3-{[(1S)-7-azaespiro[3.5]nonan-1-il]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (46) 5-[3-{[(1R)-7-azaespiro[3.5]nonan-1-il]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (47) 5-(4-cloro-3-{[(piperidin-4-il)metil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (48) 5-[3-{[(piperidin-4-il)metil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (49) 5-[4-cloro-3-({[(3R)-pirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (50) 5-(4-bromo-3-{[(piperidin-4-il)metil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (51) 5-[3-{metil[(piperidin-4-il)metil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (52) 5-[3-{[1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (53) 5-[3-({[(3S)-piperidin-3-il]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona,
(54) 5-[3-({[(3R)-piperidin-3-il]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (55) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (56) 5-[3-{[1-(piperidin-4-il)propil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (57) 5-[3-{[(4-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (58) 5-[3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (59) 5-[3-{[(1R)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (60) 5-[3-{[2-(piperidin-3-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (61) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)-4-clorofenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (62) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (63) 5-[3-({1-[(1r,4r)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (64) 5-[3-{[2-(piperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (65) 5-[3-{[2-(piperazin-1-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (66) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)-4-(trifluormetóxi)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (67) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)-4-metilfenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (68) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)-4-bromofenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona,
(69) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (70) 5-[3-{[2-(4-metilpiperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (71) 5-[2-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)[1,1'-bifenil]-4-il]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (72) 5-[3-({2-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (73) 5-[3-({2-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (74) 5-[3-({[(1s,4s)-4-aminocicloexil]metil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (75) 5-[3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (76) 5-(4-cloro-3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (77) 5-(4-cloro-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (78) 5-(4-bromo-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (79) 5-(3,4-dicloro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (80) 5-(4-fluor-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (81) 5-[3-{[1-(piperidin-4-il)propan-2-il]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (82) 5-(4-metóxi-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (83) 5-(4-bromo-3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona,
(84) 5-(4-cloro-3-metil-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (85) 4-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-{[(1S)-1-(piperidin-4- il)etil]amino}benzonitrila, (86) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}amino)-4-cloro-5-fluorfenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (87) 5-(4,5-dicloro-2-fluor-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (88) 5-(4-cloro-2,5-difluor-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (89) 5-(3,4-difluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (90) 5-[4-(difluormetil)-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (91) 5-(4-cloro-3-nitro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (92) 5-(3-amino-4-cloro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (93) 5-(4,5-dicloro-2-metil-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (94) 5-(4-cloro-2-metil-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (95) 5-(4-cloro-2-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (96) 5-(2,4-dicloro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (97) 5-(3-bromo-4-cloro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (98) 5-(3-cloro-4-metil-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona,
(99) 5-(3-fluor-4-metil-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (100) 5-(4-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-1H-indazol-6-il)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (101) 5-[4-cloro-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-5- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (102) 5-(4-cloro-3-ciclopropil-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (103) 5-(3-cloro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4-[(propan-2- il)óxi]fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (104) 5-(3-cloro-4-metóxi-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (105) 5-(3-cloro-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (106) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (107) 5-[3-(pentafluor-λ6-sulfanil)-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (108) 5-[3-{[(4-fluorpiperidin-4-il)metil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (109) 5-[3-{[(3-fluorpiperidin-3-il)metil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (110) 2-cloro-5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-3-{[(1S)-1- (piperidin-4-il)etil]amino}benzonitrila, (111) 5-[3-({(1R)-1-[(1r,4R)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (112) 5-(2-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}piridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (113) 5-[3-{[(1R)-2,2-difluor-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona,
(114) 5-[6-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-5-(trifluormetil)piridin-2-il]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (115) 5-[3-{[1-(4-metilpiperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (116) 5-(4-{[(4-fluorpiperidin-4-il)metil]amino}-1H-indazol-6-il)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (117) 5-[3-({2-[(1r,4r)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (118) (1r,4r)-4-{[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (trifluormetil)anilino]metil}cicloexano-1-carboxilato de terc-butila-, (119) ácido (1r,4r)-4-{[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (trifluormetil)anilino]metil}cicloexano-1-carboxílico, (120) 5-[3-({[(1r,4r)-4-(hidroximetil)cicloexil]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (121) (1r,4r)-4-{[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (trifluormetil)anilino]metil}cicloexano-1-carboxamida, (122) 5-[3-{[(4-etilpiperidin-4-il)metil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (123) 5-(4-cloro-3-fluor-5-{[(4-fluorpiperidin-4-il)metil]amino}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (124) 5-{4-bromo-1-[(piperidin-4-il)metil]-1H-indazol-6-il}-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (125) 5-[3-{[(1S)-1-(4-fluorpiperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (126) 5-[3-({[(3S,4R)-3-fluorpiperidin-4-il]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (127) 5-[3-({[(3S,4S)-3-fluorpiperidin-4-il]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (128) 5-[4-(metanossulfonil)-3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona,
(129) 5-[3-fluor-5-{[(4-fluorpiperidin-4-il)metil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (130) 5-{3-[{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}(metil)amino]-4- (trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (131) 5-[3-({[(1r,4r)-4-(metilamino)cicloexil]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (132) 5-[3-(metil{[(1r,4r)-4-(metilamino)cicloexil]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (133) 5-[3-{[(3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (134) 5-[3-({1-[(3S)-pirrolidin-3-il]propan-2-il}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (135) 5-[3-({[(1R,3s,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (136) 5-[3-({1-[(3R)-pirrolidin-3-il]propan-2-il}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (137) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (138) 5-[3-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)propil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (139) 5-(4-cloro-3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)propil]amino}fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (140) 5-[3-{[(1R)-2,2-difluor-1-(4-fluorpiperidin-4-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (141) 5-[3-({[(3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (142) 5-[3-{[(1S)-1-(7-azaespiro[3.5]nonan-2-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (143) 5-[3-{[(2-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona,
(144) 5-[3-{[(1S)-1-(4-metilpiperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (145) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-aminociclobutil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (146) 5-[4-(trifluormetil)-3-{[(1R)-2,2,2-trifluor-1-(piperidin-4- il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (147) 5-[4-(trifluormetil)-3-{[(1S)-2,2,2-trifluor-1-(piperidin-4- il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (148) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-clorofenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (149) 5-[3-{[(1S)-1-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (150) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil]etil}amino)-5- fluor-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (151) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (152) 5-[3-{[(1R)-2-fluor-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (153) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (154) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-bromofenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (155) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etil}amino)- 4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (156) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,5S,8s)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]etil}amino)- 4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (157) 5-[3-{[(1S)-1-(azepan-4-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (158) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil]etil}amino)-4- clorofenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona,
(159) 5-[3-fluor-5-{[(1S)-1-(4-fluorpiperidin-4-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (160) 5-[3-fluor-5-{[(1R)-2-fluor-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (161) 5-[3-{2-[(2r,5r)-5-amino-1,3-dioxan-2-il]ciclopropil}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (162) 5-[3-{[(1S)-1-(azocan-5-il)etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (163) 5-[3-{[(1R)-2,2-difluor-1-(4-fluorpiperidin-4-il)etil]amino}-5-fluor-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (164) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil]etil}amino)-5- fluor-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (165) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-aminociclobutil]etil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (166) 5-[3-({[(1R,3S)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (167) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4- metoxifenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (168) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil]etil}amino)-4- clorofenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (169) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-cloro-2,5- difluorfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (170) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (171) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-bromo-4- clorofenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (172) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4- metilfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (173) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-etóxi-5- fluorfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona,
(174) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4,5- diclorofenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (175) 5-{3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4- [(propan-2-il)óxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (176) 5-[3-({[(1S,3R)-3-amino-2,2-dimetilciclobutil]metil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (177) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-cloro-5- fluorfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (178) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-aminociclobutil]etil}amino)-4-cloro-5- fluorfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (179) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-aminociclobutil]etil}amino)-4,5- diclorofenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (180) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-aminociclobutil]etil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (181) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]propil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (182) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-aminociclobutil]etil}amino)-5-bromo-4- clorofenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (183) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-aminociclobutil]etil}amino)-4-cloro-5- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (184) N-[(1S,3R)-2,2-dimetil-3-{[5-(5-oxo-4,5-di-hidro-1,3,4-oxadiazol- 2-il)-2-(trifluormetil)anilino]metil}ciclobutil]acetamida (185) 5-[3-{[(1S)-1-(3-aminobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (186) 5-[3-({(1S)-1-[(2S,3R)-4-aminocuban-1-il]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (187) 5-[3-{[(1S)-1-(4-aminobiciclo[2.2.1]heptan-1-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (188) 5-[3-({(S)-1-[(2S, 5R)-5-aminotetraidro-2H-piran-2-il]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona,
(189) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(metilamino)cicloexil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (190) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(metilamino)cicloexil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (191) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-aminocicloexil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (192) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(metilamino)ciclobutil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (193) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(etilamino)cicloexil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (194) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-aminocicloexil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (195) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(etilamino)ciclobutil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (196) 5-[3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3- [(ciclopropilmetil)amino]ciclobutil}etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (197) 5-[3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2,2,2- trifluoretil)amino]cicloexil}etil]amino}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (198) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]propil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (199) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-aminociclopentil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (200) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-aminociclopentil]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (201) 5-[3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2-hidroxietil)amino]cicloexil}etil]amino}- 4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (202) 5-[3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]amino}-4- (trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona,
(203) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(metilamino)ciclobutil]etil}amino)- 4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (204) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(metilamino)cicloexil]etil}amino)-4- (trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (205) 5-(4-cloro-3-{[metil(piperidin-4-il)amino]metil}fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (206) 5-[3-fluor-5-{[(1S)-1-(4-metilpiperidin-4-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (207) 5-[3-fluor-5-{[(1S)-1-(4-metilpiperidin-4-il)etil]amino}-4- (trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (208) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(metilamino)ciclobutil]etil}amino)- 4-(trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (209) 5-[3-{[(1S)-2-fluor-1-(4-fluorpiperidin-4-il)etil]amino}-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (210) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (211) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (212) 5-[4-(difluormetóxi)-3-fluor-5-{[(1S)-1-(piperidin-4- il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (213) 5-[4-(difluormetóxi)-3-fluor-5-{[(1S)-1-(4-metilpiperidin-4- il)etil]amino}fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (214) 5-[4-(difluormetóxi)-3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4- il]etil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (215) 5-(3-{[(1-acetilpiperidin-4-il)(metil)amino]metil}-4-clorofenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (216) 5-[4-(difluormetóxi)-3-fluor-5-({(1S)-1-[(2R,4R)-2-metilpiperidin-4- il]etil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (217) 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona,
(218) 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il]etil}amino)-4- (trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (219) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il]etil}amino)-4- (trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (220) 5-[4-(difluormetóxi)-3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4- il]etil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (221) 5-[4-cloro-3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4- il]etil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (222) 5-[4-cloro-3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4- il]etil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (223) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-fluorpiperidin-4-il]etil}amino)-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (224) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-fluorpiperidin-4-il]etil}amino)-4- (trifluormetóxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (225) 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-etilpiperidin-4-il]etil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (226) 5-[3-({(1S)-1-[(3R,4R)-3-etilpiperidin-4-il]etil}amino)-5-fluor-4- (trifluormetil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (227) 5-[3-fluor-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-fluorpiperidin-4-il]etil}amino)-4- metilfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (228) 5-[3-fluor-4-metil-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4- il]etil}amino)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (229) 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-etilpiperidin-4-il]etil}amino)-5-fluor-4- metilfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (230) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-ciclopropil-5- fluorfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (231) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-4-etil-5- fluorfenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (232) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4-(prop- 1-en-2-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona,
(233) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}amino)-5-fluor-4- (propan-2-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (234) 5-[3-({[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}sulfanil)-4-(trifluormetil)fenil]- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (235) 5-{4-bromo-3-[(piperidin-4-il)metóxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona, (236) 5-{4-bromo-3-[1-(piperidin-4-il)etóxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona, (237) 5-(3-{1-[(1r,4r)-4-aminocicloexil]etoxi}-4-bromofenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (238) 5-(3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metoxi}-4-bromofenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (239) 5-{3-[1-(piperidin-4-il)etóxi]-4-(trifluormetil)fenil}-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (240) 5-[3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metoxi}-4-(trifluormetil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (241) 5-(3-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metoxi}-4-clorofenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (242) 5-(4-cloro-3-{[(1s,3s)-3-(piperazin-1-il)ciclobutil]metoxi}fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (243) 5-(3-{[(1s,4s)-4-aminocicloexil]metoxi}-4-clorofenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, (244) 5-(1-{[(1r,4r)-4-aminocicloexil]metil}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (245) 5-fluor-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-metilpiperidin-4-il]etil}-7-(5-oxo-4,5- di-hidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,3-di-hidroquinolin-4(1H)-ona, (246) 5-[(4E)-5-fluor-4-(metóxi-imino)-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3- metilpiperidin-4-il]etil}-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-il]-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona, (247) 5-(4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}-3,4-di-hidro-2H-1,4-
benzoxazin-6-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (248) 5-{8-fluor-4-[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-6-il}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (249) 5-(4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}-8-fluor-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (250) 5-{(2R)-8-fluor-2-metil-4-[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]-3,4-di-hidro- 2H-1,4-benzoxazin-6-il}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (251) 5-{(2S)-8-fluor-2-metil-4-[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]-3,4-di-hidro- 2H-1,4-benzoxazin-6-il}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (252) 5-[(2S)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}-8-fluor-2-metil-3,4- di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (253) 5-[(2R)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-aminocicloexil]etil}-8-fluor-2-metil-3,4- di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il]-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, (254) 5-{9-fluor-5-[(1S)-1-(piperidin-4-il)etil]-2,3,4,5-tetraidro-1,5- benzoxazepin-7-il}-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto 1,3,4-oxadiazolona como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, como ingrediente ativo.
13. Inibidor de PIM cinase, caracterizado pelo fato de que compreende o composto 1,3,4-oxadiazolona como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, como ingrediente ativo.
14. Agente terapêutico para esclerose múltipla, artrite reu- matoide, alergia alimentar, asma, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, dermatite atópica, síndrome linfoproliferativa autoimune, doença pulmonar obs- trutiva crônica, doença da via aérea alérgica, granulomatose eosinofí- lica com poliangiite síndrome hipereosinofílica, corioamnionite, espon- dilite anquilosante, miastenia grave, psoríase, câncer de próstata, cân-
cer de cólon, câncer esofageal, câncer ovariano, câncer uterino, cân- cer renal, câncer de fígado, câncer pancreático, câncer gástrico, cân- cer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, glioma, osteossarcoma, câncer de bexiga, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide agida, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, linfoma de célula B, mieloma múltiplo, linfoma de célula T, câncer de pele, sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin, tumor mieloproliferativo, carcinoma adenoide cístico, sarcoma de Ewing, leucemia de célula T adulta, mesotelioma, leucemia promielocítica aguda, coriocarcinoma, lipossarcoma, neuroblastoma, seminoma, linfoma linfoblástico, infec- ção pelo vírus Epstein-Barr, síndrome hemofagocítica em que o vírus Epstein-Barr é conhecido estar envolvido, influenza, hepatite C, sal- monelose, infecção pelo vírus do herpes, infecção vaginal por tricho- monas, erliquiose granulocítica humana, anemia aplástica, ateroscle- rose, hipertensão pulmonar, diabetes, próstata aumentada ou Doença de Alzheimer em todas as quais PIM cinase está envolvida, o agente terapêutico caracterizado pelo fato de que compreende o composto 1,3,4-oxadiazolona como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sol- vato do mesmo, como um ingrediente ativo.
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